88SEGUNDA TAREA EVALUATIVA

PRUEBA INTRA SEMESTRAL DE GENÉTICA MÉDICA. CURSO 2019-2020

FACULTAD FINLAY ALBARRÁN
Nombre y apellidos:_____Rogelio Guerreiro Correa_______
Fecha: 29 de Abril de 2020
Calificación:_________________

Mensaje antes de comenzar a contestar el examen: Estimados estudiantes,

esta tarea evaluativa simulará a la primera prueba intra semestral y lo podrá
realizar con el libro abierto. Es imprescindible haber estudiado los contenidos
de los temas del 1 al 4. La nota es individual y una vez contestada la tarea ud
lo guardará en una carpeta que será entragada al profesor en el momento
indicado.

Pregunta 1
La relación entre el sitio donde se expresa una proteína de actividad
enzimática; y el órgano donde aparecen las manifestaciones fenotípicas de su
defecto como enfermedad genética es impredecible. Además el tejido que tiene
la proteína mutante puede incluso no estar afectado. Fundamente lo anterior
tomando en cuenta la fenilcetonuria como ejemplo.
La Fenilcetonuria se produce por mutaciones en el gen que codifica la enzima
fenilalanina hidroxilasa (PAH), el cual está localizado en la región cromosómica
12q24.1.
Existe un bloqueo metabólico en la reacción de conversión de la fenilalanina
en tirosina que es catalizada por la fenilalanina hidroxilasa, que utiliza como
cofactor la tetrahidrobiopterina (THB). La tirosina es precursora de la melanina.
Además, la fenilalanina es precursor de las catecolaminas y la tiroxina. Por lo
que se acumulará la fenilalanina y la tirosina disminuirá.
Al faltar la función de la enzima se produce una deficiencia de tirosina cuyas
únicas fuentes de obtención son la dieta y la fenilalanina. Como la tirosina es
precursora de los pigmentos de la piel (principalmente de la melanina) estos no
se producen debido a la disminución de tirosina, lo cual explica los trastornos
en la pigmentación (hipopigmentación).
Al haber un bloqueo metabólico en la conversión de fenilalanina en tirosina
catalizada por la fenilalanina hidroxilasa, existen otras rutas metabólicas
alternativas, puesto que se acumula la fenilalanina y estimula a estas vías
secundarias, como una transaminasa (TA) convierte la fenilalanina en ácido
fenil-pirúvico, que por una deshidrogenada (DH) se convierte en ácido fenil-
láctico o por una descarboxilasa (DC) en ácido fenil-acético. Estos ácidos son
excretados por la orina, por esto presenta un olor peculiar y desagradable, por
la presencia de esos ácidos en la orina.
Los trastornos del sistema nervioso central, se da puesto que la fenilalanina en
este tejido es descarboxilada y produce la feniletilamina, que es un compuesto
que actúa como neurotransmisor. La entrada del aminoácido a la neurona está
facilitada por un transportador de aminoácidos que también facilita el tránsito
de la tirosina y el triptófano. La tirosina produce la tiramina (neurotransmisor) y
el triptófano produce a la serotonina. Aumento de fenilalanina y disminución de
tirosina y triptófano. Estos aminoácidos penetran de forma normal en la
neurona, pero al existir una concentración elevada de fenilalanina, este
aminoácido tiene un tránsito favorecido y produce un desbalance en la
producción de neurotransmisores en el sistema nervioso central que pueden
estar implicados en el origen de los trastornos del mismo, como las
convulsiones, trastornos de conducta, posturas inadecuadas al estar de pie o
sentado y retraso mental. El ácido fenil-pirúvico inhibe a la enzima pirúvico
descarboxilasa del cerebro, lo cual pudiera contribuir a la aparición del retraso
mental.
Las cantidades normales de fenilalanina en sangre también aumentan y
producen la hiperfenilalaninemia.
Pregunta 2
Observe la siguiente imagen. Se trata de un recién nacido de 14 días. Suponga
que es un caso que está siendo estudiado por usted en su consultorio médico
de familia.

a) Que estudios genéticos ud le propondría al genetista para estudiar el

caso? (Tenga en cuenta lo aprendido en los temas 2 y 3)
- Estudios citogenéticos en interfase.
- Estudio del cariotipo humano en células en divisiones celulares.
- Diagnóstico molecular del sexo.

b) Suponga que a usted le llega el siguiente informe cromosómico: 46,XX,

y el estudio molecular del SRY es positivo. Este resultado puede ser
posible?, Por qué?
- Si ese resultado puede ser posible porque al tiempo que los
cromosomas X e Y intercambian normalmente segmentos de la
región seudoautosómica Xp/Xp en meiosis I, en algunos casos la
recombinación genética se produce fuera de la región
 seudoautosómica, originando anomalías como, hombres XX. Los
hombres XX son fenotípicamente hombres con un cariotipo 46,XX
que en general lleva alguna secuencia de Y translocada en el brazo
corto del X. El gen SRY, que se localiza cerca del límite
seudoautosómico del cromosoma Y, está presente en hombres
46,XX, lo que implica al gen SRY en la determinación sexual
masculina.

Pregunta 3
La Mucopolisacaridosis tipo II (MPS tipo II) es un error innato del metabolismo
lisosomal. Sus manifestaciones clínicas son producto de la deficiencia de la
enzima iduronato sulfatasa, codificada por el gen IDS cuyo locus se encuentra
en el cromosoma Xq28. En una familia cubana se diagnosticaron tres
enfermos: los hermanos Juan y Ana, así como su abuelo materno Pedro.
Teniendo en cuenta los conocimientos adquiridos en los primeros temas de la
asignatura de Genética Médica, responda:
a) Proponga el patrón de herencia mendeliano de esta enfermedad
- Recesivo ligado al X.

b) Mencione tres características de este patrón.

- La condición de hemicigóticos en los varones determina la expresión
del gen recesivo, aun en una simple dosis, por lo que, los varones
expresan la enfermedad mientras que las mujeres, al ser
heterocigóticas, son portadoras sanas.
- Los varones que padecen la enfermedad, se encuentran
emparentados con mujeres portadoras.
- Las mujeres portadoras tienen 50% de probabilidad de dar hijos
varones afectados, mientras sus hijas tienen 50% de probabilidad de
ser portadoras sanas.

c) Escribe el genotipo de los individuos que deben estar afectados por esta
enfermedad
Juan: XpY
Ana: XPXp
Pedro: XpY

d) Qué explicaciones ud daría que justifiquen que Ana se encuentre

afectada- Analice todas las posibilidades y argumente su respuesta.
Existen mujeres siendo heterocigóticas, como pudiese ser el caso de Ana, que
muestran algún grado de afectación de la enfermedad, aunque menos severo que los
varones, esto está en relación con el fenómeno de inactivación del cromosoma X, que
ocurre en las células somáticas de las mujeres de manera aleatoria, pero en las mujeres
heterocigóticas para una mutación puede ser no aleatoria, y por lo tanto poseen
proporciones diferentes de células con este alelo activo o inactivo, de lo cual depende la
variación clínica o fenotípica entre ellas. Por lo que presenta expresión completa del
defecto, porque en la mayoría de sus células el cromosoma X que porta el alelo normal
es el que está inactivo: Inactivación no aleatoria desfavorable o Lyonización
desfavorable.

Pregunta 4

A continuación se muestra el árbol genealógico donde se muestra la

segreación del gen de la NF tipo 1. Se estudian dos loci de RFLP, uno B con
dos alelos 1 y 2 por encima del centrómero, y uno A también con dos alelos 1 y
2 por debajo del locus del NF1.

a) Cuál de los dos loci sería útil para el diagnóstico de la enfermedad?

El loci A sería útil para el diagnóstico de la enfermedad.

b) Cuál alelo del locus escogido por ud está en ligamiento genético

completo con el gen de la enfermedad? Fundamente

El alelo A2 del loci A que se encuentra debajo del locus del NF1,
puesto que siempre que está presente la enfermedad, los hijos han
heredado el alelo A2 del locus A lo que sugiere ligamiento entre los loci
NF1 y A, mientras que los hijos no afectados han recibido siempre el
alelo A1. Por lo que existe ligamiento genético completo entre los loci
NF1 y A, y no ligamiento o ligamiento genético incompleto entre los loci
NF1 y B al existir recombinante entre el alelo B2 del locus B y el loci
NF1, como se observa en el individuo II.6.

De esta forma se puede predecir por la presencia del alelo A2 del loci A,
que el gen de la NF1 estará presente en el individuo.

c) Qué método estamos abordando para el diagnóstico de la enfermedad?

- RFLP.

- Southern Blot.

- PCR.

d) Qué técnica molecular ud propondría para el diagnóstico de la

enfermedad?

- Marcadores de ADN, permite que se usen como marcadores para

establecer relaciones de ligamiento entre estas secuencias y genes
humanos, sobre todo para potenciar y limitar los riesgos en la
aplicación del asesoramiento genético y diagnóstico prenatal.
 e) Proponga la distancia fisica en que se encuentran los alelos de los loci A
y B? Fundamente

FR= Total de individuos con fenotipos recombinantes

Total de descendientes obtenidos

FR = 1 x 25

6 x 25

FR= 25 = 0,17

150

En conclusión, la FR= 0,17 o 17%, por tanto, entre los genes existe un
ligamiento genético incompleto, esto es cuando 2 loci se encuentran
ubicados en el mismo cromosoma a una distancia intermedia que
permite entrecruzamiento, pero limitado.

Pregunta 5

Observe el siguiente árbol genealógico de una familia donde se está

segregando el gen de una enfermedad denominada Corea de Huntington. En
dicho árbol se muestra la edad de comienzo de la enfermedad en algunos
miembros de la familia.

2
4

a) Identifique el patrón de herencia mendeliana

- Autosómico dominante.

b) Mencione los criterios que le permitieron identificar dicho patrón de

herencia?
- Las personas afectadas tienen al menos uno de sus progenitores
afectados, a menos que el gen con el efecto anormal sea resultado
de una mutación de novo.
- Las personas heterocigóticas que se casen con una persona no
afectada tiene como promedio igual número de hijos normales que
afectados (50%).
- Las hembras y los varones tienen la misma probabilidad de ser
afectados por ubicarse el gen en un cromosoma autosómico.
- El gen al necesitar una dosis para expresarse fenotípicamente, se
expresa en casi todas las generaciones, es como si el gen se
segregara de manera vertical (Herencia vertical).

c) Escriba el genotipo de los individuos I.2, II.4 y III.1

I.2 Aa
II.4 Aa
III.1 aa

d) Esquematice el cruzamiento del individuo II.4 y su pareja?

II.4 Aa x II.5 aa
Aa aa
Aa Aa aa aa

e) Que probabilidad tiene el individuo II.4 de tener un hijo con la afección?

Por qué?
Tiene una probabilidad de un 50% debido a que el individuo II.4 no se
encuentra afectado por ser portador de alelos con longitudes de
 repetición en el límite alto del rango normal (29-35 repeticiones del
CAG), que se pueden expandir durante la meiosis hasta 40 o más
repeticiones. Los alelos de la repetición CAG en el límite alto de la
normalidad que no causan la enfermedad pero que pueden ser capaces
de expandir las repeticiones hasta el rango asociado a la enfermedad
clínica se denominan premutaciones. Por lo que, el individuo presenta
una premutación, se amplifica el número de copias de esta premutación
en su gametogénesis y así, transmitir la mutación completa a sus hijos.

f) Que interferencias biológicas se pone de manifiesto en el árbol

genealógico? Por qué?

- Mutación Dinámica - Anticipación, se aplica a genes que presentan

en alguna región de su estructura tripletes de bases repetidos en un
número de veces tal, que define el alelo o gen denominado normal.
La mutación consiste en el incremento del número de veces que se
repite el triplete y su expresión está en correspondencia con este
incremento. Se trata de un gen que crece y su crecimiento tiene un
límite a partir del cual su expresión puede ser nula y causar un
defecto del desarrollo. La anticipación es la observación más
temprana, y con mayor severidad, de los síntomas, y signos en las
nuevas generaciones.
- Mosaicismo Somático, se debe a que las repeticiones expandidas
pueden continuar siendo inestables durante la mitosis en las células
somáticas, lo que da lugar a un cierto grado de mosaicismo somático
respecto al número de repeticiones en diferentes tejidos del mismo
paciente.

g) Usted puede hipotetizar a través de un fundamento molecular, el porqué

del comienzo cada vez más temprano de la enfermedad en la medida
que descendemos en las generaciones?
Si el comienzo cada vez más temprano de la enfermedad en la medida que
descienden las generaciones se debe al fenómeno de anticipación,
independientes del sexo del individuo que transmitió la mutación. Además, el
tamaño de la repetición se puede ampliar en cada transmisión, lo que da lugar
a la aparición temprana de las manifestaciones clínicas de la enfermedad en
las generaciones posteriores, lo que, a su vez, explica la anticipación.

Pregunta 6
Una pareja tiene un hijo con neurofibromatosis tipo 1 enfermedad autosómica
dominante. Ambos padres son clínicamente normales con estudio molecular en
sangre periférica negativo para cualquier mutación del gen de la
neurofibromina. Además no tienen antecedentes familiares de la enfermedad.
Teniendo en cuenta el tema 3 de la asignatura responda:
a) ¿Cuáles pueden ser las probables explicaciones de la enfermedad del hijo?
Una característica del patrón de herencia autosómico dominante es que las
personas afectadas tienen al menos uno de sus progenitores afectados, a
menos que el gen con el efecto anormal sea resultado de una mutación de
novo. Por tanto, se puede explicar la enfermedad del hijo a través de una
mutación de novo, la expresión fenotípica de un gen mutado por primera vez en
una familia, donde no existen antecedentes familiares del fenotipo clínico, y
cuando se haya descartado la penetrancia reducida y formas mínimas de
expresión variable del gen.

b)¿Cuál es el riesgo de tener una descendencia afectada para el niño con

neurofibromatosis tipo 1.?
El riesgo que presenta de tener una descendencia afectada es de un 50%, ya
que transmite el alelo mutado al 50% de sus gametos, tanto hembras como
varones tienen la misma probabilidad de ser afectados por ubicarse el gen en
un cromosoma autosómico.

c) Si al hacer un examen físico exhaustivo encontramos como hallazgo que el

padre presenta manchas café con leche en la fosa iliaca derecha con pecas
inguinales ipsilateral que llegan hasta el escroto derecho.
c.1) ¿Qué interferencia biológica se pone de manifiesto?
- Mosaicismo Germinal.
- Impronta genómica.

c.2) ¿Puede ser esta la causa del hijo afectado?

- Mosaicismo Germinal.
Si porque se trata de mutaciones que aparecen en las células germinales de
los progenitores, que a su vez originan gametos afectados con un rango de
probabilidades que depende del número de generaciones celulares germinales
con la mutación.
- Impronta genómica.
No porque la impronta genómica es un mecanismo epigenético que consiste
en la huella que deja en el genoma del nuevo individuo la contribución
cromosómica haploide materna y paterna, es decir, diferencias en la expresión
de las mutaciones que dependen del origen parental de las mismas.
 c.3) ¿Cómo explica Ud el examen molecular negativo en el padre si tiene
manchas café con leche?
La determinación de si el mosaicismo respecto a una mutación solamente
afecta a la línea de células germinales o solamente afecta a los tejidos
somáticos puede ser difícil debido a que la inexistencia de la mutación en un
subgrupo de células de tejidos somáticos fácilmente accesibles (como los
linfocitos de la sangre periférica, la piel y las células de la mucosa oral) no
garantiza que la mutación no esté presente en otras células del cuerpo,
incluyendo las germinales.
c.4) ¿Cuál es el riesgo de tener una descendencia afectada para el niño con
neurofibromatosis tipo 1 ante este nuevo elemento?
El riesgo que presenta de tener una descendencia afectada es de un 50%, ya
que transmite el alelo mutado al 50% de sus gametos, tanto hembras como
varones tienen la misma probabilidad de ser afectados por ubicarse el gen en
un cromosoma autosómico.

MUCHAS GRACIAS
COLECTIVO DE PROFESORES. GENÉTICA MÉDICA