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Mejores prácticas e investigación Endocrinología clínica y metabolismo 34
(2020) 101381

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Mejores prácticas e investigación

Endocrinología clínica y
metabolismo

Síndrome de Cushing: Tratamiento y nuevos

enfoques terapéuticos
Amandine Ferriere, asistente principal a,
Antoine Tabarin, Profesor de Endocrinología, Jefe de
Departamento a ,b ,*
a
Servicio de Endocrinología, Diabetología y Enfermedades Metabólicas, CHU de Burdeos, Avenue Magellan
33600, Pessac, Francia
b
INSERM y Universidad de Burdeos, Neurocentro Magendie, U1215, Francia

artículosenfor
mación El síndrome de Cushing manifiesto es una enfermedad grave
responsable de múltiples comorbilidades y de una mayor
Historia del artículo: mortalidad. Un tratamiento eficaz es esencial para reducir la
Disponible en línea el 30 de enero
de 2020
mortalidad, mejorar las comorbilidades y la calidad de vida a largo
plazo. La resección quirúrgica de la(s) lesión(es) causante(s) suele
ser el tratamiento de primera línea y el más eficaz para normalizar
Palabras clave:
Síndrome de Cushing la secreción de cortisol. Los tratamientos sintomáticos
hipercortisolismo intenso complementarios de las comorbilidades suelen ser necesarios tanto
cirugía durante la fase activa de la enfermedad como para las
radioterapia hipofisaria comorbilidades persistentes tras el cese del hipercortisolismo. Los
adrenalectomía bilateral tratamientos de segunda línea incluyen diversos tratamientos
fármacos anticortisólicos farmacológicos, la adrenalectomía bilateral y la radioterapia de los
tumores corticotrofos. La elección de estos tratamientos es
compleja, debe realizarse en un equipo multidisciplinar de
expertos que se indiquen para cada paciente, y utilizar un enfoque
de toma de decisiones compartida.
2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos
reservados.

* Autor correspondiente. Service d'endocrinologie, Diabe'tologie et maladies me'taboliques, CHU de bordeaux, Avenue
Magellan 33600, Pessac, France. Fax: þ33 557656529.
Direcciones de correo electrónico: amandine.ferriere@chu-bordeaux.fr (A. Ferriere), antoine.tabarin@chu-bordeaux.fr (A.
Tabarin).

https://doi.org/10.1016/j.beem.2020.101381
1521-690X/© 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
2 A. Ferriere, A. Tabarin / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 34 (2020) 101381

Cuestiones sobre el tratamiento del síndrome de Cushing (SC) e importancia relativa

de los tratamientos específicos y sintomáticos

El exceso crónico de glucocorticoides da lugar a numerosas comorbilidades que deterioran la

calidad de vida y aumentan la mortalidad [1]. Las enfermedades cardiovasculares y las infecciones son
las causas más frecuentes de muerte en relación con el síndrome de Cushing [1,2]. La normalización de
la producción de cortisol es la forma más eficiente de mejorar y curar las comorbilidades relacionadas
con el hipercortisolismo. Sin embargo, puede ser necesario un largo periodo de tiempo antes de
establecer un diagnóstico etiológico definitivo y realizar un tratamiento curativo. Además, el
tratamiento curativo no siempre es factible en pacientes con un tumor causal irresecable o una lesión
secretora de ACTH oculta. En estos casos, el tratamiento sintomático de las comorbilidades (como la
hipertensión y la diabetes mellitus) es obligatorio mientras se esperan los efectos beneficiales de los
tratamientos específicos [3]. Los tratamientos sintomáticos y la prevención de complicaciones como el
tromboembolismo y las in- fecciones también son de suma importancia en el contexto del
hipercortisolismo intenso, una condición que pone en peligro la vida a corto plazo y que a menudo se
debe a tumores ectópicos secretores de ACTH [3].
Por otra parte, estudios recientes han demostrado que las complicaciones, como la diabetes, la
hipertensión, la alteración de la tolerancia a la glucosa, los déficits cognitivos y otras, pueden persistir
tras la curación del SC [4,5]. Del mismo modo, a pesar de estar curados, los pacientes con antecedentes
de enfermedad de Cushing (EC) pueden tener una tasa de mortalidad residual mayor y los pacientes
con diabetes e hipertensión persistentes están especialmente en riesgo [6,7]. Por lo tanto, el
tratamiento de las comorbilidades persistentes tras la curación es un aspecto terapéutico importante.
Un punto clave que está surgiendo actualmente es que la duración de la exposición al exceso de
cortisol puede desempeñar un papel importante en la persistencia de las comorbilidades y la esperanza
de vida tras el cese del CS [8]. Esto sugiere que la rapidez de la intervención para controlar el
hipercortisolismo es de suma importancia. Sin embargo, esto es a veces incompatible con el tiempo
necesario para establecer el diagnóstico etiológico del SC, pero la rapidez es obligatoria en el contexto
de un hipercortisolismo intenso y potencialmente mortal.

Tratamiento sintomático del síndrome de Cushing: el ejemplo de la hipertensión

La hipertensión es un factor de riesgo cardiovascular prevalente en el SC, que afecta hasta al 85% de
los adultos y al 74% de los pacientes pediátricos [9e11]. La fisiopatología de la hipertensión durante el
hipercortisolismo crónico es compleja y multifactorial e implica la activación del receptor de
mineralocorticoides por el exceso de cortisol, la activación del sistema renina-angiotensina-
aldosterona, la facilitación del efecto hipertensivo de
catecolaminas y alteración de los sistemas vasorreguladores [10]. Durante el hipercortisolismo intenso,
la capacidad de la enzima renal 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 que convierte el cortisol en
cortisona se ve desbordada, lo que desencadena un aumento de la unión del cortisol al receptor
mineralocorticoide. Este
da lugar a un estado de aparente exceso de mineralocorticoides caracterizado por un aumento de la
reabsorción tubular de sodio asociado a la expansión del volumen intravascular; y un aumento de la
pérdida urinaria de potasio con hipopotasemia.
Como se ha mencionado anteriormente, la normalización de la producción de cortisol es el principal
tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, el tratamiento antihipertensivo es obligatorio durante el
diagnóstico y mientras se espera el efecto de los tratamientos específicos. Se han propuesto algoritmos,
basados en mecanismos fisiopatológicos, para el tratamiento de la hipertensión en el síndrome de
Cushing [9]. Los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o los inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina pueden iniciarse como tratamientos de primera línea, ya que el sistema
renina-angiotensina está regulado al alza en el síndrome de Cushing. La espironolactona sola o en
combinación con otros agentes está indicada en presencia de hipopotasemia y debe administrarse por
vía intravenosa a dosis altas con suplemento de potasio en presencia de hipopotasemia profunda
asociada a hipercortisolismo intenso [12]. Cuando la presión arterial sigue sin controlarse con estos
medicamentos, debe considerarse la posibilidad de añadir bloqueantes de los canales de calcio seguidos
de alfabloqueantes.
El control del hipercortisolismo suele mejorar la hipertensión, pero la presión arterial no siempre se
normaliza. Se ha descrito una hipertensión persistente en hasta la mitad de los pacientes previamente
hipertensos en remisión [1,9,10]. Este puede ser también el caso de hasta el 20% de los pacientes
pediátricos [11]. La historia natural de la hipertensión tras la curación del SC y el tiempo de remisión
no son bien conocidos, pero la experiencia común muestra que existe una importante variabilidad3
A. Ferriere, A. Tabarin / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 34 (2020) 101381

entre los pacientes en cuanto al tiempo que tardan en

síntomas se resuelvan. Algunos estudios sugieren que la hipertensión transitoria puede persistir
durante más de 8 meses tras la curación del SC [13]. En consecuencia, el tratamiento antihipertensivo
debe reevaluarse con el fin de reducir el número y/o la dosis de medicamentos tanto en el periodo
postoperatorio temprano como a medio plazo. Es importante destacar que una mayor duración de la
hipertensión antes del tratamiento parece estar asociada a la falta de remisión, posiblemente debido al
remodelado vascular [1,9,10]. Esta observación proporciona un argumento suplementario que apoya un
tratamiento activo de la hipertensión antes de obtener el control del hipercortisolismo con
tratamientos específicos.

Tratamiento específico del síndrome de Cushing

En la gran mayoría de los casos, el SC se debe a un tumor autónomo que segrega hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) o cortisol. Por lo tanto, la resección de estos tumores "primarios" se
considera en primera instancia. Existen varias opciones secundarias cuando la extirpación del tumor
responsable no es factible, y en las últimas décadas se han producido avances significativos en el
desarrollo de "fármacos anticortisólicos" (Fig.1). Sin embargo, el tratamiento del SC sigue siendo
notablemente complejo y, en un estudio reciente, a pesar de los múltiples tratamientos, todavía no se
logró el control bioquímico en hasta el 30% de los pacientes de una gran cohorte multicéntrica [14]. Por
lo tanto, el tratamiento del SC requiere un equipo de expertos dirigido por un endocrinólogo
especializado.
Esta revisión se centrará en las distintas opciones terapéuticas en adultos en función de la etiología
del SC manifiesto.

I Tratamiento de la enfermedad de Cushing (EC)

La EC es la causa más común del SC y se debe a una secreción inapropiada y autónoma de ACTH
por un adenoma corticotropo hipofisario.

I.1 La cirugía es la piedra angular del tratamiento de la EC

La extirpación quirúrgica del adenoma hipofisario, mediante un abordaje transesfenoidal y

realizada por uncirujano experto, es la única opción terapéutica que puede ofrecer una curación
definitiva con una baja tasa de efectos adversos

Fig. 1. Objetivos terapéuticos en la enfermedad de Cushing.

efectos y es el tratamiento de primera línea para la EC. Dado que la mayoría de los adenomas
hipofisarios son microadenomas, la cirugía ideal es la adenomectomía selectiva que preserva la función
hipofisaria normal. En los pacientes en los que no se identifica ningún adenoma durante la operación,
son posibles varias opciones, entre las cuales la hipofisectomía parcial/subtotal, por ejemplo, la
extirpación de 2/3 del tejido hipofisario lateral y posterior, parece ser el mejor compromiso entre una
alta tasa de éxito y una baja tasa de hipopituitarismo relacionado con la cirugía. En manos
experimentadas, la tasa de remisión inmediata varía entre el 81 y el 89% para los microadenomas y es
menor para los macroadenomas (< 67% en la mayoría de las series, [15]). Un punto importante de
debate es si se debe realizar la cirugía en los pacientes en los que no se identifica ningún adenoma
hipofisario mediante imágenes de resonancia magnética (IRM). Varios grupos, incluido el nuestro,
están a favor de la cirugía una vez que se ha establecido el diagnóstico de EC mediante el muestreo del
seno petroso inferior bilateral [16,17]. Varios autores han demostrado claramente que el ojo del
cirujano es mucho mejor que el de la RM y que el éxito de la cirugía no difiere según los resultados de la
RM [17]. Basándose en un subconjunto de series que encontraron una tasa de curación reducida
cuando la RMN era negativa, otros grupos han sugerido enfoques alternativos, como el control del
hipercortisolismo mediante agentes farmacológicos y un seguimiento regular con RMN hipofisaria [ 3].
En nuestra opinión, aunque la tasa de éxito quirúrgico pueda estar ligeramente reducida en los
pacientes con RMN negativa, según la literatura
La cirugía sigue ofreciendo una tasa de éxito del 70e90% [17] y, lo que es más importante, todas las demás
opciones terapéuticas siguen siendo
posible en pacientes en los que la cirugía fracasa. Aparte de la hiponatremia postoperatoria transitoria,
las complicaciones se producen en menos del 5% de los casos. Sin embargo, la trombosis venosa
profunda y la tromboembolia pulmonar son frecuentes después de la cirugía hipofisaria para la EC, y se
recomienda el tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular durante el período
postoperatorio [3,18]. La aparición de hipopituitarismo se correlaciona con la extensión de la cirugía y,
en un meta-análisis reciente, la frecuencia media de hipopituitarismo parcial fue del 6,6% y el 20,2% de
los pacientes sometidos a adenomectomía selectiva o hipofisectomía parcial, respectivamente [19].
Tras una intervención quirúrgica exitosa, los pacientes experimentarán una insufiencia
corticotrópica transitoria que durará de varias semanas a meses, debido a la exposición prolongada de
los corticotrópicos normales al exceso de glucocorticoides. Por lo tanto, la medición del cortisol
plasmático en la fase postoperatoria temprana es crucial y la insufiencia corticotrópica es el marcador
temprano más reconocido de la remisión de la enfermedad, mientras que una simple "normalización"
de los valores de cortisol se asocia con un riesgo de recurrencia [ 20,21]. En un número muy limitado de
casos, la insuflación corticotrofa puede producirse después de varias semanas, por lo que es obligatorio
volver a evaluar cuidadosamente el estado endocrino tres meses después de la cirugía. Es importante
destacar que la insufiencia corticotrofa puede no producirse en pacientes tratados preoperatoriamente
con agentes anticortisólicos, ya que la normalización prolongada de los niveles de cortisol dará lugar a
la desinhibición de los corticotropos hipofisarios normales. Los cambios agudos en los niveles de
cortisol después de una cirugía exitosa se asocian a veces con un deterioro transitorio del estado
general del paciente que incluye síntomas como fatiga, mialgia, falta de energía y síntomas de
depresión que actualmente se interpretan como un "síndrome de abstinencia".
En otros lugares, y a pesar de la aparición de la insufiencia corticotrofa, el 10e30% de los pacientes pueden
experi-
de la enfermedad, a veces más de 10 años después de una intervención quirúrgica exitosa [20]. Por lo
tanto, se recomienda un seguimiento de por vida para los pacientes con EC.

I.2 Alternativas a la cirugía

La cirugía hipofisaria a veces no es factible (como en pacientes en muy mal estado), no siempre
tiene éxito o no siempre es duradera. En esta situación, los tratamientos de segunda línea incluyen una
segunda cirugía hipofisaria, radioterapia hipofisaria (XRT), "fármacos anticortisólicos" y
adrenalectomía bilateral (BLA). Cada una de estas modalidades tiene pros y contras y no existe un
tratamiento único. La elección del tratamiento de segunda línea varía en función de múltiples
parámetros, como la gravedad del hipercortisolismo, el estado tumoral, los antecedentes médicos, la
medicación concomitante, el perfil de eficacia, los deseos del paciente (deseo de fertilidad), la
disponibilidad y el coste de los tratamientos [3]. De hecho, se recomienda una toma de decisiones
compartida con la paciente y un equipo multidisciplinar experto. En la situación específica de
recurrencia de la EC tras un periodo de remisión, puede realizarse una segunda cirugía hipofisaria
basándose en la observación común de que los adenomas suelen reaparecer en la misma localización,
un hallazgo que sugiere que los corticotrofos adenomatosos residuales microscópicos permanecieron
en el margen del adenoma. Sin embargo, la
La tasa de éxito tras una segunda cirugía puede ser inferior a la de la cirugía inicial, mientras que la
prevalencia de complicaciones (principalmente hipopituitarismo) aumenta [22].

I.2.1 Radioterapia (XRT)

La XRT se utiliza principalmente como tratamiento de segunda línea. Como sus efectos
antisecretorios pueden tardar varios meses o años en producirse, es necesario asegurarse primero de
que un tratamiento médico con "fármacos anticortisólicos" es eficaz y bien tolerado antes de planificar
la RX. Los principales procedimientos son la radioterapia fraccionada convencional (CRT) y la
radiocirugía estereotáctica (SRS), incluida la radiocirugía con bisturí. En los últimos años, la SRS se ha
convertido en la modalidad de elección para los tumores de adenoma pequeños situados en las regiones
selar y paraselar, mientras que la CRT sigue estando indicada para los pacientes con tumores de gran
tamaño, extensión extraselar o proximidad a los nervios ópticos/quiasma, siendo esta última una
contraindicación para la SRS.
En un metaanálisis reciente de series importantes [23], la tasa de remisión del SC tras la TRC fue
aproximadamente similar a la conseguida con la SRS (media, 67,5% frente a 65,8%; rango, 46%e86%
frente a 26,7%e100%, respectivamente), con un tiempo medio hasta la remisión que osciló entre 7,5 y
40 meses. La recurrencia se produjo en el 8,2 y el 8,4% de los pacientes después de la CRT y la SRS,
respectivamente. El control del tumor se observó en el 88e98% de los pacientes. La gran variabilidad
en los resultados de la RX puede explicarse por el uso de criterios discutibles para la remisión y por la
limitada
tamaño de la cohorte. Utilizando criterios estrictos combinados, incluyendo la regresión de los
síntomas clínicos, la persistencia de un cortisol libre urinario (UFC) normal y concentraciones
normales de cortisol en plasma por la mañana tras una prueba de dexametasona a dosis bajas, Estrada
et al. encontraron una tasa de remisión del 83%, entre seis y 60 meses después de la CRT [ 24]. En un
reciente estudio multicéntrico que incluyó a 278 pacientes tratados con radiocirugía con bisturí de
rayos gamma, el control del hipercortisolismo, basado en la normalización del UFC, se obtuvo en el
80% de los casos y se observó una tasa de recurrencia del 18% a largo plazo [25].
El hipopituitarismo es el efecto secundario más común de la XRT y es más frecuente con la CRT en
comparación con la SRS (38,4% frente al 29,7%, [23]). Por el contrario, la neuropatía craneal se
produce casi exclusivamente con la SRS (1,5% de los pacientes [23]). En lo que respecta a la lesión
vascular y al deterioro neurocognitivo, todavía faltan datos a largo plazo y son claramente necesarios
los estudios destinados a diferenciar las secuelas de la exposición a largo plazo al exceso de cortisol
frente a los efectos adversos de la XRT. No se observaron tumores inducidos por la radiación entre las
series de SRS o CRT en el seguimiento a largo plazo [23].
Para concluir, la XRT suele estar indicada si las características oncogénicas del adenoma
corticotrofo son un problema (macroadenomas en crecimiento, remanentes postquirúrgicos de gran
tamaño). Las buenas indicaciones para la SRS son los remanentes de adenoma pequeños bien
visualizados. Debido a la frecuente aparición de hipopituitarismo, las in- dicaciones para la RSE deben
considerarse cuidadosamente en mujeres jóvenes que esperan quedarse embarazadas.

I.2.2 Tratamiento médico

El tratamiento farmacológico puede estar indicado principalmente 1) como preparación para la

cirugía hipofisaria, en pacientes con un mal estado clínico; 2) como tratamiento de primera línea en
pacientes no operables; 3) como tratamiento adyuvante en caso de fracaso quirúrgico o recidiva; y 4)
mientras se espera a que se manifieste la eficacia completa de la XRT hipofisaria.
Hay que destacar varias consideraciones sobre los "medicamentos anticortisólicos". En primer
lugar, todos los medicamentos disponibles están contraindicados o no se recomiendan en las mujeres
embarazadas. En segundo lugar, ningún fármaco tiene una potencia del 100%, pero todos pueden
inducir una insufiencia suprarrenal. Esto puede considerarse un efecto "deseable", pero es necesario un
control cuidadoso para prevenir, o anticipar, la insuficiencia suprarrenal aguda. En tercer lugar, las
fluctuaciones en la producción de cortisol son la norma en el SC [26]. En consecuencia, y al margen del
verdadero fenómeno de escape, pueden producirse variaciones en el grado de control del
hipercortisolismo debido a una hormonogénesis variable. Dado que es imposible un control bioquímico
continuo, es importante comparar los resultados de los marcadores bioquímicos con un examen clínico
detallado. En cuarto lugar, todos los fármacos pueden utilizarse en asociación para aumentar la
potencia del efecto anticortisólico y/o reducir la dosis de un determinado fármaco y limitar sus efectos
secundarios asociados. La combinación más utilizada es la de varios inhibidores de la esteroidogénesis
[12,27] que actúan sobre diferentes enzimas, por un lado (Fig. 2), y la de pasireotida con cabergolina y
ketoco- nazol [28], por otro. Por último, pueden emplearse dos estrategias de tratamiento principales:
una "estrategia de titulación" que adapta la dosis de los fármacos a un marcador bioquímico de
hipercortisolismo como la UFC o,
 Fig. 2. Sitio de acción de los inhibidores de la esteroidogénesis.

más raramente, una estrategia de "bloquear y reemplazar" que asocia dosis relativamente altas de
"fármacos anticortisólicos" para bloquear la secreción de cortisol asociada a la suplementación con
hidrocortisona. No existen datos comparativos que indiquen la superioridad de una estrategia sobre la
otra. Además, hay que tener en cuenta que la normalización de la UFC no es sinónimo de
restablecimiento de la secreción fisiológica de cortisol, y que a menudo persiste una alteración del
ritmo circadiano del cortisol en los pacientes con la UFC normalizada, como demuestra la elevación
persistente del cortisol salival nocturno (LNSC, [29]). El impacto nocivo del cortisol elevado a
medianoche ha sido demostrado previamente [30] y estudios recientes sugieren que los síntomas de
hipercortisolismo, como el aumento de peso y la hipertensión, están mejor controlados en pacientes
con UFC normalizada y cortisol a medianoche que en aquellos con UFC normalizada solamente
(presentado). Por lo tanto, el uso a largo plazo de "fármacos anticortisólicos" por sí solos en los pacientes
es cuestionable y algunos equipos de expertos consideran que el tratamiento médico debe ser un
tratamiento puente utilizado antes de una opción terapéutica que asegure el cese definitivo del
hipercortisolismo, como la XRT o la BLA.
Los "fármacos anticortisólicos" pueden clasificarse según su objetivo terapéutico (Tabla 1).

I.2.2.1 Fármacos dirigidos a la hipófisis

Estos fármacos se dirigen a los receptores celulares que pueden expresar las células adenomatosas
corticotropas. Desde una perspectiva fisiopatológica, la inhibición de la secreción de ACTH
adenomatosa es ideal; sin embargo, en la práctica, la eficacia de los fármacos dirigidos a la hipófisis
sigue siendo moderada y la tasa de control del hipercortisolismo es inferior a la obtenida con los
inhibidores de la esteroidogénesis. Hasta la fecha no existen factores predictivos de su eficacia, por lo
que es necesario un enfoque de "prueba y error". Los fármacos dirigidos a la hipófisis pueden inducir la
reducción de los remanentes del tumor y son una opción cuando existen dudas sobre las características
oncogénicas del tumor hipofisario.

Análogos de la somatostatina

La pasireotida es un análogo de la somatostatina dirigido a múltiples receptores con una alta

afinidad de unión al receptor de somatostatina SSTR-5, que se expresa en aproximadamente el
30% de los adenomas corticotropos [31]. Administrado dos veces al día por vía subcutánea, en un
amplio ensayo aleatorio doble ciego en el que participaron
Tabla 1
Principales características de los tratamientos farmacológicos del síndrome de Cushing.

Objetivo Drogas Efficiencia Tiempo de acción Principales efectos Pruebas/comentarios

adversos
Dirigido por la Pasireotide 26e40% En 1 mes Frecuente Pruebas de doble ciego
pituitaria
drogas hiperglucemia, estudios aleatorios
diarrea, cálculos Forma de acción
biliares prolongada (inyección
mensual)
Funciona mejor en el
hipercortisolismo
leve/moderado Posible
reducción del adenoma
Cabergolina 28e40% ≤ 1 mes ? Bien tolerado Estudios retrospectivos y
(astenia, náuseas) cohortes limitadas
Tratamiento de bajo
coste Posible
Fármacos dirigidos reducción del
a las suprarrenales Ketoconazol > 50%2e3 díasHepatitis citolítica adenoma Estudios
(grave < 5%), retrospectivos
trastornos Numerosas
gastrointestinales, interacciones
hipogonadismo y farmacológicas
ginecomastia Se prefiere en la mujer sobre la
Metyrapone > 50%Pocas horasHirsutismo, metirapona
acné,
hipopotasemia e Estudios retrospectivos
hipertensión a altas Múltiples píldoras en 3e4
dosis ingestas diarias
Problema en las mediciones
de cortisol para el
seguimiento
Preferido en los hombres
Mitotane75%≤≤ 3 sobre el ketoconazol
MesesNumerosos:
Estudios retrospectivos
trastornos
con pocos pacientes
gastrointestinales,
Fármaco dirigido al Retirada frecuente por
astenia, trastornos
receptor de intolerancia
neurológicos...
glucocorticoides Insufiencia suprarrenal
Mifepristona 38e60% DíasNáuseas, astenia,
Estudio prospectivo
metrorragia,
abierto/ puntos finales
hipocalemia
limitados Imposible la
monitorización
bioquímica con cortisol

162 pacientes, la pasireotida fue capaz de reducir la UFC en el plazo de un mes en la mayoría de estos
pacientes y lograr la normalización de la UFC después de tres meses en el 26% [ 32]. La normalización
de la UFC se logró con mayor frecuencia en los pacientes con hipercortisolismo leve. Durante los
estudios de seguimiento no se demostró ningún escape del fármaco. En un segundo gran ensayo con
una versión de pasireotida de liberación prolongada administrada mensualmente mediante inyección
intramuscular, aproximadamente el 40% de los pacientes con hipercortisolismo de intensidad
moderada mostraron una normalización de la UFC [33]. Se observó una contracción significativa del
adenoma en aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores evaluables.
El principal efecto adverso de la pasireotida es la aparición de hiperglucemia en aproximadamente
el 75% de los pacientes, que aparece a partir de los 15 días de la introducción del fármaco. Este efecto
secundario es independiente del control del hipercortisolismo y es secundario a la inhibición de la
secreción de insulina e incretinas. Por lo tanto, es obligatorio un control cuidadoso de la hiperglucemia
y puede estar justificado un tratamiento activo de primera línea con metformina y agonistas del
péptido-1 del glucagón, o antagonistas de la dipeptidil peptidasa-4.

Agonista de la dopamina
 La cabergolina es un agonista de la dopamina que se dirige al receptor dopaminérgico de tipo 2
(D2R) que se expresa en aproximadamente el 60% de los adenomas corticotropos [34]. En un estudio
retrospectivo francés,
La normalización de la UFC se observó en el 40% de 53 pacientes tratados con cabergolina en
monoterapia a corto plazo, y en el 28% de los pacientes a largo plazo [35]. La dosis media para
controlar la UFC fue de
2,5 mg/semana. Esta observación, junto con los informes que indican que puede producirse una
insufiencia corticotrofa durante el tratamiento con cabergolina, sugiere que algunos adenomas
corticotropos pueden ser exquisitamente sensibles al fármaco. El retraso de la acción de la cabergolina
no se ha estudiado específicamente, pero en un estudio prospectivo a corto plazo que incluía a 20
pacientes [36], la cabergolina no logró controlar el hipercortisolismo, un hallazgo que sugiere que el
efecto reductor del cortisol de la cabergolina puede ser un proceso lento. En algunos casos de
macroadenomas corticotropos se ha observado un efecto antitumoral. Los beneficios de la cabergolina
incluyen su bajo coste, su vía de administración oral y su buena tolerancia.

I.2.2.2 Fármacos dirigidos a las suprarrenales

Ketoconazol

El ketoconazol, inhibe las enzimas CYP17A1, CYP11A1 y CYP11B1. Se utiliza por vía oral con dos
administraciones al día dando dosis diarias que van de 400 mg a 1200 mg. Para una absorción óptima,
es necesaria la presencia de acidez gástrica. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores de la
bomba de protones puede
reducir su eficacia. Los estudios de pequeño tamaño sugieren que el nadir de cortisol se obtiene después
de 2e3 días
del tratamiento [37].
El mayor estudio en el que se utilizó ketoconazol en el tratamiento de la EC es un estudio
retrospectivo francés en el que participaron 200 pacientes [38]. La normalización de la UFC se obtuvo
en el 49% de los pacientes con una dosis media de ketoconazol de 600 mg/día. Esta dosis tan baja
sugiere que la infratratación era frecuente y que la efficacia del ketoconazol puede haberse
subestimado. El abandono del tratamiento es raro y se produce en menos del 20% de los casos. El
principal efecto secundario es la hepatitis citolítica mayor, que no está relacionada con el fármaco
de los pacientes [38], por lo general durante los dos primeros meses de tratamiento.
y es reversible con la disminución de la dosis o la retirada del fármaco. Otros efectos adversos comunes
son la intolerancia gastrointestinal, el hipogonadismo masculino y la ginecomastia, secundarios a la in-
hibición de la esteroidogénesis testicular que se produce a dosis inferiores a las necesarias para inhibir
la producción de cortisol. Se desconoce su prevalencia exacta, pero este efecto adverso sugiere que el
fármaco debe utilizarse preferentemente en mujeres. Es importante destacar que el ketoconazol es un
potente inhibidor del CYP3A4 y, por tanto, puede aumentar la disponibilidad de los fármacos
metabolizados a través de esta enzima. Antes de iniciar el tratamiento con ketoconazol es obligatorio
un análisis detallado del perfil farmacológico del paciente, así como una estrecha vigilancia y ajustes de
la dosis de los fármacos asociados.

Metyrapone

La metirapona es un inhibidor de las enzimas CYP11B1, CYP11B2 y CYP17A1 A, que destaca por su
rápido inicio de acción, ya que el nadir de los niveles de cortisol tras una única dosis se obtiene en
aproximadamente 2 h [39].
Un amplio estudio retrospectivo realizado en el Reino Unido [40] informó de la normalización
de la UFC o de la media de múltiples mediciones diarias de cortisol en plasma, en
aproximadamente el 50% de los pacientes. La dosis media de metirapona en este estudio fue de
sólo 1.350 mg/día, lo que indica un probable ajuste de dosis insuficiente y una infravaloración de
la eficacia del tratamiento. Las náuseas y las molestias abdominales son los efectos secundarios
más frecuentes del fármaco. La metirapona provoca la acumulación de esteroides que se
encuentran aguas arriba del bloqueo, como los precursores de la aldosterona, lo que puede
provocar edema, hipopotasemia e hipertensión a dosis elevadas del fármaco, así como la
acumulación de andrógenos responsables del hirsutismo y el acné. El drástico aumento del
precursor inmediato del cortisol, el 11-deoxicortisol, que es estructuralmente similar al cortisol,
interfiere con muchos inmunoensayos comerciales de cortisol, lo que lleva a una sobreestimación
de los niveles de cortisol. Por lo tanto, es importante controlar la respuesta del cortisol mediante
métodos de laboratorio más específicos, como la espectrometría de masas.
Mitotane

El mitotano es un fármaco adrenolítico que inhibe múltiples enzimas esteroidogénicas, incluida la

11b-hidroxilasa, e inhibe la escisión de la cadena lateral del P450 [41]. Además, el mitotano tiene un
efecto tóxico directo sobre
mitotano adrenocortical e induce una necrosis celular que puede conducir a una "adrenalectomía
química". El mitotano tiene una larga vida media debido a su acumulación en el tejido adiposo, pero la
insufiencia suprarrenal puede ser reversible tras varios meses o años de cese del tratamiento. Dado que
el mitotano es un potente inductor enzimático (CYP3A4), las dosis necesarias de suplemento de
hidrocortisona deben aumentarse en aproximadamente un tercio en algunos pacientes.
En el tratamiento de la EC se requiere una dosis menor de Mitotane en comparación con el
tratamiento del carcinoma adrenocortical (ACC). Sin embargo, el efecto anticortisólico del Mitotano se
retrasa hasta una mediana de seis meses y, en consecuencia, no es adecuado para situaciones que
requieren un control rápido de la hipersecreción de cortisol [ 42]. En un estudio retrospectivo realizado
en un solo centro, se logró el control de la EC en el 72% de los pacientes con una dosis media de
Mitotane de 2,6 g/día [42].
El mitotano provoca un aumento de los niveles de la proteína de fijación del cortisol y, por tanto, un
aumento de las concentraciones plasmáticas de cortisol. Por tanto, la monitorización del cortisol debe
realizarse mediante la medición de la UFC o la LNSC.
La principal limitación del mitotano es la frecuencia de los efectos adversos, entre los que se
incluyen trastornos gastrointestinales, astenia, erupciones cutáneas, alteraciones neurológicas,
aumento de las enzimas hepáticas, hipercolesterolemia e insufiencia tirotrópica aislada. Aunque se
tolera mejor que en las dosis más altas utilizadas para el tratamiento de la ACC, el 30% de los pacientes
puede interrumpir el tratamiento debido a la intolerancia [42]. Por último, el mitotano es un potente
teratógeno y está contraindicado durante el embarazo.

I.2.2.3 Fármacos dirigidos a los receptores de glucocorticoides

Mifepristona (RU 486)

La mifepristona es un antagonista de los receptores de glucocorticoides. El estudio SEISMIC evaluó

el efecto de la monoterapia con mifepristona en 50 pacientes, que fueron tratadas durante al menos 30
días, y encontró una mejora en la tolerancia a la glucosa y la hipertensión en el 60% y el 38% de las
pacientes, respectivamente [43]. En el estudio de extensión de la seguridad a largo plazo, un efecto
beneficial sobre la pérdida de peso persistió durante dos años más en las pacientes que siguieron con el
tratamiento [44].
Los efectos adversos de la mifepristona incluyen náuseas y fatiga (posiblemente indicativos de
insuflación suprarrenal), metrorragia y engrosamiento del endometrio en el 20% de las pacientes que
son secundarios a su acción asociada sobre el receptor de progesterona. Es importante destacar que, al
bloquear el receptor de glucocorticoides, la mifepristona eleva la secreción de ACTH y, en
consecuencia, aumenta las concentraciones de cortisol. Este aumento de cortisol puede superar la
capacidad de la enzima renal 11-HSD para inactivar el cortisol, lo que conduce a un estado de exceso
aparente de mineralocorticoides, que incluye hipopotasemia e hipertensión arterial secundaria a la
activación del receptor de mineralocorticoides por el cortisol circulante y se observa en un tercio de las
pacientes. Además, también se han descrito casos de crecimiento del adenoma corticotrofo remanente
en la EC.
Una de las complicaciones del tratamiento con mifepristona se debe a la persistencia del aumento
de las concentraciones de cortisol plasmático/urinario y de ACTH plasmática, a pesar de la reducción
del acceso del cortisol a los tejidos diana. En consecuencia, la evaluación de la efficacia se basa
exclusivamente en los síntomas clínicos y en los marcadores bioquímicos intermedios, como la glucosa
en sangre, mientras que las mediciones de cortisol en sangre y en orina son inútiles.

I.2.3 Adrenalectomía bilateral (BLA)

La BLA se realiza actualmente mediante un enfoque laparoscópico que ha reducido la tasa de

mortalidad a cerca de cero en pacientes con EC, cuando son operados en centros expertos [45].La
mayor ventaja de la BLA es su capacidad inigualable para controlar inmediatamente el
hipercortisolismo. Además, su eficacia es permanente en casi todos los pacientes. La mayor desventaja
de la BLA es la necesidad de un tratamiento de por vida.
La educación de los pacientes después de la BLA es, por lo tanto, de suma importancia. Por lo tanto, la
educación de los pacientes es de importancia primordial después de la BLA. Dicho esto, se han
notificado mejoras importantes en los síntomas clínicos y la calidad de vida en la mayoría de los
pacientes, aunque no se han comparado los resultados con los de la cirugía hipofisaria y las estrategias
de XRT/farmacológicas [46]. El riesgo del síndrome de Nelson se ha reducido drásticamente con la
disponibilidad de la RM hipofisaria. De hecho, el término "progresión del tumor corticotropo" es más
apropiado, ya que la tasa de crecimiento suele ser lenta y un aumento de tamaño manejable puede ser
detectado tempranamente por el seguimiento de la RM hipofisaria. Esto puede ocurrir en
10e40% de los pacientes [46]. Es importante destacar que algunos estudios sugieren que la progresión del
tumor corticotrofo puede
se producen tan pronto como un año después de la BLA y que la prevalencia puede "estabilizarse"
después de siete años [47]. La XRT puede utilizarse como tratamiento curativo, mientras que la XRT
preventiva después de la suprarrenalectomía es discutible y aún no ha sido validada. En la actualidad
no existe un factor predictivo bien establecido para la progresión de los tumores corticotrofos, sin
embargo, la BLA debe considerarse con precaución en pacientes jóvenes y en pacientes con tumores
hipofisarios agresivos.
El lugar de la BLA entre las terapias de segunda línea está abierto al debate. Es obligatorio en
las mujeres jóvenes tras un fracaso quirúrgico y que desean quedarse embarazadas, dada la
teratogenicidad de los fármacos disponibles. Suele proponerse si el tratamiento médico o la XRT
no son bien tolerados o son ineficaces. En caso contrario, la BLA suele considerarse como última
opción, una estrategia que puede ser perjudicial en algunas pacientes. La cuestión de si la mejora
de la morbilidad, la calidad de vida y la mortalidad a largo plazo es diferente que con otras
estrategias, como el tratamiento médico de larga duración, sigue siendo una importante cuestión
abierta, dada la naturaleza imperfecta de otros tratamientos mencionados anteriormente [46].

II Tratamiento del síndrome de ACTH ectópica (EAS)

El SAE es poco frecuente, pero con frecuencia es una afección grave debido a la intensidad del
hipercortisolismo que es responsable de numerosas comorbilidades potencialmente mortales a corto
plazo (hipertensión grave, hiperglucemia e hipopotasemia importantes, flebitis y tromboembolismo
pulmonar, psicosis por esteroides y vulnerabilidad a las infecciones, incluidos los patógenos
oportunistas). En consecuencia, el SAE debe considerarse como una emergencia endocrina, que
requiere una respuesta de emergencia tanto en términos de procedimientos diagnósticos como de
intervenciones terapéuticas. Desde el punto de vista terapéutico, tanto el tratamiento curativo como los
tratamientos sintomáticos de las comorbilidades son de importancia primordial a corto plazo,
incluyendo la anticoagulación preventiva y el tratamiento con sulfametoxazol-trimetoprima [3]. El
tratamiento etiológico consiste en la extirpación quirúrgica del tumor ectópico secretor de ACTH. En
presencia de un hipercortisolismo intenso y un SC grave, el control del hipercortisolismo antes de la
cirugía puede ser una estrategia segura. En esta situación, los inhibidores de la esteroidogénesis de
acción rápida, como el ketoconazol y la metirapona, se utilizan habitualmente, solos o asociados a dosis
elevadas. En una serie retrospectiva de 14 pacientes con SAE intenso, la asociación de altas dosis de
metyrapone y ketoconazol indujo una disminución de la mediana de la UFC de 40 a tres veces el límite
superior de la normalidad (LSN) tras una semana de tratamiento, con un 50% de
pacientes con valores normales de UFC [12]. El etomidato, utilizado habitualmente en anestesia, inhibe
eficazmente la 11-ßhidroxilasa e induce una drástica reducción de los niveles de cortisol en 48-72 horas
[48]. Administrado por vía intravenosa, este fármaco puede ser particularmente útil si la vía oral es
imposible, como puede ser el caso de la psicosis por esteroides, pero puede requerir la hospitalización
en una unidad de cuidados intensivos. Extirpación del ectópico
(EAT) puede ser imposible en pacientes con enfermedad metastásica. En esta situación, el control del
hipercortisolismo puede depender de los "fármacos anticortisólicos" mencionados anteriormente o de
la BLA. Sin embargo, un meta-análisis reciente ha destacado que la BLA conlleva una mortalidad
quirúrgica significativa en pacientes con SC grave por EAS, a pesar de la llegada de la cirugía
laparoscópica [45]. La preparación para la cirugía con "fármacos anticortisólicos" puede ser entonces
una estrategia segura. Aparte de las quimioterapias no específicas para los tumores metaestáticos no
resecables, se han utilizado varios medicamentos para controlar la secreción de ACTH. Varios informes
reconocen una inhibición drástica de la secreción de ACTH, que permite un control sostenido del
hipercortisolismo, utilizando la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa en el SAE secundario al
cáncer medular de tiroides. Este efecto antisecretor se observó en ausencia de un efecto antitumoral
[49]. Los análogos de la somatostatina octreotida y lanreotida han demostrado su eficacia a corto y
medio plazo en pequeñas series y casos clínicos, pero el control del hipercortisolismo suele ser parcial y
transitorio [50]. En una serie reciente de casos graves de
EAS, el agonista D2R cabergolina indujo el control a largo plazo del hipercortisolismo en tres de nueve
casos [51]. Una situación específica es el SAE oculto, situación en la que el SAE se vuelve
radiológicamente detectable y resecable tras meses o años de seguimiento. En esta situación, que se
asocia a un excelente pronóstico suponiendo que el hipercortisolismo esté efi cientemente controlado,
el BLA sería preocupante ya que induciría una insufi ciencia suprarrenal definitiva. Como alternativa,
algunos autores han propuesto controlar el hipercortisolismo a corto y medio plazo con inhibidores de
la esteroidogénesis y luego combinar este tratamiento con el fármaco de larga duración mitotano. Al
cabo de varios meses, el mitotano podría utilizarse como monoterapia, induciendo un control efi ciente
del hipercortisolismo, a la espera de que se identifique y elimine el EAT [27].

III Tratamiento de los tumores suprarrenales unilaterales

La curación del SC debido a los adenomas suprarrenales suele ser sencilla en manos expertas,
mediante cirugía laparoscópica mínimamente invasiva realizada por vía anterior o postero-lateral [52].
La ACC puede ser responsable del SC (en el 50e70% de los casos), a veces asociado a la hipersecreción
de
otros esteroides. El exceso de cortisol es un factor pronóstico negativo en la ACC y se asocia a una peor
supervivencia global [53]. La cirugía con intención radical, cuando es factible, es el único tratamiento
que permite la curación potencial de los CCA y su CS asociado. Para los pacientes con ACC con
enfermedad localmente avanzada o metastásica, se utilizan agentes anticortisólicos combinados con el
tratamiento con mitotano, como se ha descrito anteriormente [3]. La cirugía de citorreducción, que
reduce significativamente el volumen del tumor y la masa secretora de cortisol, puede estar indicada en
pacientes con hipercortisolismo grave o mal controlado con tratamientos farmacológicos [54].

IV Tratamiento de la hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral primaria (HMBP)

En la PBMH, el hipercortisolismo puede ser secundario a la estimulación aberrante de la corteza

suprarrenal por ligandos que activan receptores anormales expresados por las células corticales que
están acoplados a la
maquinaria del receptor de ACTH. Los receptores expresados de forma aberrante incluyen receptores
para el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), la hormona luteinizante (LH), la
vasopresina o los receptores b2adrenérgicos [55]. Los tratamientos farmacológicos que inhiben la
secreción de ligandos aberrantes o bloquean estos
En este caso se han utilizado directamente receptores anómalos (análogos de la somatostatina para
reducir la secreción de GIP, betabloqueantes para los receptores b2adrenérgicos...). Sin embargo, este
enfoque sólo produce el control del hipercortisolismo en un pequeño número de pacientes y, en la
mayoría de los casos, sólo de forma transitoria [55]. Por lo tanto, el
El tratamiento estándar para el HMBS ha sido el BLA, con el consiguiente inconveniente de la
insufiencia suprarrenal definitiva.
Dado que la capacidad esteroidogénica intrínseca de las células adenomatosas en el PBMH es
limitada, la reducción de la masa secretora mediante una suprarrenalectomía unilateral ha demostrado
ser un tratamiento eficaz, que induce la normalización de la UFC en la mayoría de los pacientes y la
insufiencia corticotrofa transitoria en un significante
número de ellas [56]. Debe planificarse un seguimiento cuidadoso para comprobar si hay recidivas. Se
justifica la realización de más estudios en los que se compare el pronóstico a largo plazo entre los
pacientes operados mediante adrenalec- tomía unilateral con alteración leve residual de la secreción de
cortisol y los pacientes insufi- cientes de adrenalina tratados mediante BLA [57].

V Enfermedad adrenocortical primaria pigmentada (PPNAD)

Como regla general, la BLA es el enfoque quirúrgico recomendado para el tratamiento de la PPNAD
en el caso de la afectación de ambas glándulas suprarrenales. Sin embargo, la adrenalectomía unilateral
puede ser un enfoque terapéutico exitoso para pacientes seleccionados con PPNAD con un fenotipo
leve [58].

VI Nuevos fármacos en CS y
perspectivas VI-1 Nuevos fármacos en CS
 En los últimos años, han empezado a surgir nuevas opciones terapéuticas, algunas de las cuales
se están evaluando actualmente en estudios de fase III:

Osilodrostat

El osilodrostat es un inhibidor de la esteroidogénesis que es un inhibidor más potente del CYP11B2 y

del CYP11B1 que la metirapona o el ketoconazol en las células adrenocorticales humanas y tiene una
vida media prolongada en comparación con la metirapona.
En un estudio prospectivo de fase II, abierto y de 22 semanas de duración (LINC-1) [ 29], el
osilodrostat, administrado por vía oral a 19 pacientes con EC, consiguió normalizar la UFC en el 79% de
los pacientes. Se observaron acontecimientos adversos en el 95% de los pacientes, pero fueron
principalmente náuseas, diarrea y astenia de grado 1e2. Evidentemente, se observó un aumento de la
producción de esteroides antes del bloqueo farmacológico, como los andrógenos, lo que provocó
hirsutismo y/o acné. También se observó insufiencia suprarrenal, pero debe considerarse como
un efecto deseable, reflexionando la potencia del fármaco en el contexto del tratamiento del SC.
Recientemente se han presentado los resultados de un estudio de fase 3 relativamente complejo
(LINC-3), que incluía un brazo aleatorio con retirada del fármaco tras un periodo de titulación en más
de 100 pacientes con EC [59]. El 53% de los pacientes había normalizado la UFC al final del periodo de
titulación de 12 semanas y, como era de esperar, el número de pacientes con UFC controlada fue
significativamente mayor en los pacientes que continuaron el tratamiento en comparación con los que
fueron cambiados al grupo de placebo (86 frente a 29% respectivamente). Los efectos adversos más
frecuentes notificados en el grupo de osilodrostat fueron náuseas (11%), anemia (8%), artralgia (8%) y
dolor de cabeza (8%). Por lo tanto, basándose en estudios prospectivos y bien diseñados, el olisodrostat
parece ser un tratamiento prometedor para el SC.

Levoketoconazol

Mientras que el ketoconazol comprende una mezcla racémica de dos enantiómeros (una forma
L y una forma D), el levoconazol (COR-003) es un enantiómero L puro que puede ser capaz de
proporcionar un bloqueo eficaz del cortisol a dosis hipotéticamente más bajas y con una tasa
mínima de disfunción hepática.
El levoketoconazol se ha investigado en un estudio de fase III de un solo brazo, abierto y multicéntrico
[60] en 94 pacientes, la mayoría con EC. La tasa de respuesta fue del 49% en los 39 pacientes cuya UFC
inicial se situaba entre dos y menos de cinco veces el ULN. Se registró un aumento importante de las
enzimas hepáticas en el 3% de los pacientes, pero fue reversible, sin secuelas clínicas, cuando se
suspendió el tratamiento. Estos resultados son bastante similares a los obtenidos con el ketoconazol
racémico. Futuros estudios podrán aportar más datos sobre los beneficios de este nuevo fármaco y
confirmar su lugar en el arsenal terapéutico del SC.

Relacorilant

Relacorilant es un antagonista selectivo de los GR que no interactúa con el receptor de la

progesterona. En un estudio de fase II, se inscribieron 130 pacientes con EC y T2D o hipertensión. El
50% logró un mejor control glucémico tras 22 semanas de tratamiento. El 64% de los pacientes con
hipertensión en la cohorte de dosis altas mostraron una reducción de la presión arterial asociada a
mejoras en la hipercoagulopatía, la resistencia a la insulina y el estado de ánimo. No se observaron
efectos adversos relacionados con los receptores de progesterona ni casos de hipopotasemia inducida
por el fármaco (https://pituitary.org/news/latest-news-and- articles/corcept-therapeutics-launches-
website-supporting-phase-3-trial-of-relacorilant-in-patients- with-cushing-s-syndrome). Relacorilant
se está sometiendo ahora a un estudio de fase III, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado,
para evaluar su seguridad y eficacia en el SC (NCT03697109).

VI-2 Posibles desarrollos farmacológicos futuros El reciente descubrimiento de mutaciones somáticas

en el gen de la ubiquitina specific proteasa 8 (USP8) en casi

la mitad de los casos de adenomas corticotrofos [61], ha aportado nuevos conocimientos sobre la
importancia de
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y sus vías de señalización descendentes a la
fisiopatología de la EC. La inhibición de la secreción de ACTH, la reducción del tamaño del tumor
y la mejora clínica fueron
 observado en modelos animales que fueron tratados con gefitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa
del EGFR. Este descubrimiento tiene posibles implicaciones terapéuticas y justifica una mayor
investigación.
La roscovitina es un inhibidor competitivo biodisponible por vía oral de las quinasas dependientes
de ciclina, enzimas que participan en la activación de la progresión del ciclo celular. Se ha descubierto
que la roscovitina tiene una profunda acción inhibidora de la pro-opio-melanocortina en células
corticotropas de cebra, murinas y humanas, e in vivo, en los niveles de ACTH en ratones xenografiados
[62]. La roscovitina se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase II en pacientes con EC
(NCT03774446).
Los antagonistas del receptor de ACTH-MC2R pueden reducir los niveles de cortisol sin los efectos
secundarios de los inhibidores de la esteroidogénesis. En un estudio in vivo se ha observado que un
compuesto concreto, el IRC-274, reduce los niveles de corticosterona circulante
(https://www.crinetics.com/wp-content/uploads/2019/03/ ENDO2019-ACTH-FINAL.pdf).
Por último, las nuevas combinaciones de fármacos existentes que pueden ejercer efectos sinérgicos
son también una opción interesante para aumentar la efi ciencia y, al mismo tiempo, reducir la dosis de
los fármacos y los efectos secundarios. Basándose en estas observaciones, actualmente se están
desarrollando moléculas quiméricas que se unen a ambos SSTR y D2R con gran afinidad [63].

Puntos de práctica

A pesar de la aparición de numerosos "fármacos anticortisólicos", la cirugía hipofisaria sigue siendo la primera línea
opción terapéutica en la enfermedad de Cushing.
Las comorbilidades asociadas al síndrome de Cushing pueden persistir tras la remisión bioquímica
del hipercortisolismo, y su tratamiento es un punto clave en la atención al paciente.
La morbilidad y la mortalidad a largo plazo de los pacientes con la enfermedad de Cushing se asocian a la
duración de la exposición al exceso de cortisol: la rápida normalización de la secreción de cortisol es
obligatoria para revertir la morbilidad y, posiblemente, reducir la tasa de mortalidad
El manejo del síndrome de Cushing requiere un tratamiento multidisciplinar e individualizado
drome de Cushing, la gravedad del hipercortisolismo, la historia clínica, los medicamentos concomitantes, las perspectivas y los dese

El hipercortisolismo intenso es una condición que amenaza la vida y una emergencia terapéutica.
Debido a la importante tasa de recidiva, es obligatorio el seguimiento de por vida tras la remisión de
Enfermedad de Cushing después de la cirugía hipofisaria.
La normalización de la UFC mediante tratamientos farmacológicos no es sinónimo de restauración de la normalidad
función fisiológica del eje hipofisario-adrenal. Los criterios de control farmacológico
del hipercortisolismo deben ser cuestionados.

Programa de investigación

Identificar la mejor estrategia de seguimiento para diagnosticar la recidiva temprana en pacientes en

remisión de la enfermedad de Cushing tras la cirugía hipofisaria.
Identificar los marcadores bioquímicos y tisulares para cuantificar la exposición individual al cortisol y la acu
ridad de los pacientes para la titulación de la dosis de las terapias médicas.
Evaluar la viabilidad y eficacia de las estrategias de "bloqueo y reemplazo" con farmacología
tratamiento de la enfermedad de Cushing tras el fracaso de la cirugía
Comparar el impacto respectivo a largo plazo de las terapias farmacológicas frente a las bilaterales
adrenalectomía en pacientes con fracaso quirúrgico/recaída de la enfermedad de Cushing.
Evaluar las nuevas terapias médicas en desarrollo.
Definir enfoques terapéuticos eficaces para mejorar los defectos cognitivos y la calidad de vida en
pacientes con antecedentes de síndrome de Cushing.
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