Macrólidos, clindamicina y cetólidos

29 S u m a th i Siva p a la sin g a m y N e a l H. S te ig b ig e l

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

MACRÓLIDOS • Penetración en el LCR: o Hemodiálisis: administrar después de
o Escasa penetración en el sistema nervioso finalizar la sesión de hemodiálisis. En la
Eritromicina
central (SNC). insuficiencia hepática no es necesario ajustar
• Dosis habitual:
• Efectos adversos. la dosis siempre gue la función renal sea
o Oral: base: 250-500 mg cada 6-12 h;
o Cardiovasculares: prolongación de QTc, normal.
máximo: 4 g/dia.
torsa d es de p o in tes, trastornos Gl, prurito, • Penetración en el LCR:
o Etilsuccinato: 400-800 mg cada 6-12 h;
eritema multiforme, vaginitis, ictérica o Escasa penetración en el SNC.
máximo: 4 g/dia.
colestásica. • Efectos adversos:
o i.v.: lactobionato: 15-20 mg/kg/día divididos
• Contraindicaciones: o Cardiovasculares: prolongación de QTc,
en 4 dosis (cada 6 h) o 500 mg-1 g cada 6 h, o en
o Precaución en pacientes con cardiopatía torsa d es de p o in tes, reacciones
infusión continua durante 24 h; máximo: 4 g/dia.
subyacente y en los gue tomen otros de hipersensibilidad.
• Insuficiencia renal o hepática:
fármacos gue puedan prolongar el • Contraindicaciones:
o En la insuficiencia renal, ligeramente
intervalo QT por la posibilidad de inducción o Precaución en pacientes con cardiopatía
dializable (5-20%); no es necesaria una dosis
de arritmias ventriculares mortales. subyacente y en los gue tomen otros
complementaria en la hemodiálisis, ni en
Hipersensibilidad a la azitromicina, fármacos gue puedan prolongar el
la diálisis peritoneal ni en la hemofiltración
a cualguier antibiótico macrólido o a intervalo QT por la posibilidad de inducción
arteriovenosa o venovenosa continua.
cualguier componente de la formulación. de arritmias ventriculares mortales.
No es necesario ajustar la dosis
Antecedentes de ictericia colestásica/ Hipersensibilidad a la claritromicina, a
en la insuficiencia hepática.
disfunción hepática asociada al uso previo cualguier antibiótico macrólido o a cualguier
• Penetración en el líguido cefalorraguídeo (LCR):
de azitromicina. componente de la formulación. Antecedentes
o Relación de concentración LCR-sangre:
• Interacciones medicamentosas: de ictericia colestásica/disfunción hepática
meninges normales: 2-13%; meninges
o Amiodarona y otros fármacos gue prolongan asociada al uso previo de claritromicina.
inflamadas: 7-25%
el intervalo QTc, guinina. • Interacciones medicamentosas:
• Efectos adversos:
• Indicaciones: o Toxicidad de colchicina, inhibidor importante
o Cardiovasculares: prolongación
o Tratamiento de otitis media aguda; de CYP3A4.
de QTc, to rsa d es de p o in tes, trastornos
faringitis/amigdalitis; neumonía adguirida • Indicaciones:
gastrointestinales (Gl); prurito; eritema
en la comunidad; enfermedad inflamatoria o Faringitis/amigdalitis; sinusitis maxilar
multiforme; ictericia colestásica.
pélvica (EIP); enfermedad ulcerosa genital aguda; agudización de bronguitis crónica;
• Contraindicaciones:
(en varones) por H a em o p h ilu s d u creyi neumonía adguirida en la comunidad;
o Precaución en pacientes con cardiopatia
(chancroide); agudizaciones bacterianas infecciones no complicadas de la piel
subyacente y en los gue tomen otros
de la enfermedad pulmonar obstructiva o de estructuras cutáneas por cepas
fármacos gue puedan prolongar el
crónica (EPOC); sinusitis bacteriana sensibles de S. a u re u s y S. p yo g e n e s;
intervalo QT por la posibilidad de inducción
aguda; prevención de la infección por infecciones micobacterianas diseminadas
de arritmias ventriculares mortales.
el complejo de M yco b a cteriu m avium por M. a viu m in tra cellu la re; prevención de
El ipersensibili dad a la eritromicina,
(sola o combinada con rifabutina) en las infecciones micobacterianas diseminadas
a cualguier antibiótico macrólido
pacientes con infección avanzada por el por el complejo de M. a vium
o a cualguier componente de la formulación.
virus de la inmunodeficiencia humana (VIEl); (p. ej., pacientes con infección avanzada
Uso concomitante con cisaprida,
tratamiento de la enfermedad por VI El); enfermedad ulcerosa duodenal por
ergotamina, terfenadina, lovastatina
diseminada por el complejo de M. avium H e lic o b a c te rp y lo r i combinada con fármacos
o simvastatina.
(combinada con etambutol) en pacientes como amoxicilina y lansoprazol u omeprazol.
• Interacciones medicamentosas:
con infección avanzada por VIH; infecciones
o Inhibidor importante de CYP3A4. CETÓLIDOS
(no complicadas) de la piel y las estructuras
• Indicaciones: • Dosis habitual en adultos:
cutáneas por Sta p h ylo co ccu s aureus,
o Infecciones por el género Bartonella, o Telitromicina 800 mg (2 comprimidos
Stre p to co ccu s p yo g e n e s o S trep to co ccu s
chancroide, granuloma inguinal, legionelosis, de 400 mg) v.o. una vez cada 24 h,
aga la ctiae; uretritis y cervicitis por
linfogranuloma venéreo, uretritis durante 7-10 días.
C h lam yd ia tra ch o m a tis o N eisseria
no gonocócica, tos ferina. • Insuficiencia renal:
g o norrhoeae.
o CIq < 3 0 ml/min, incluyendo diálisis: 600 mg
Azitromicina
Claritromicina una vez al día; cuando la insuficiencia renal
• Dosis habitual:
• Dosis habitual: se acompaña de insuficiencia hepática,
o 500 mg el día 1, seguidos por 250 mg
o Oral: 250-500 mg cada 12 h, o 1.000 mg reducir la dosis hasta 400 mg una vez
una vez al día los días 2 a 5.
(dos comprimidos de 500 mg de liberación al día.
• Insuficiencia renal o hepática:
prolongada) una vez al día durante 7-14 días. o Hemodiálisis: administrar después de la
o No es necesario ajustar la dosis. Utilizar
• Insuficiencia renal o hepática: diálisis. En la insuficiencia hepática: no
con precaución en pacientes con
o CIq < 3 0 ml/min: reducir la dosis de es necesario ajustar la dosis salvo gue haya
insuficiencia renal grave (filtrado
claritromicina en un 50%. insuficiencia renal grave.
glomerular < 1 0 ml/min).

384 ip\ o m & Di. C T T T D. ^~s todos los derechos

 3 8 4 .e1

P A L A B R A S C L A V E __________________________________
azitrom icina; cetólidos; d aritrom icina; clindam icina; eritrom icina;
lincom idna; lincosamidas; macrólidos; telitromicina

Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos


• Penetración en el LCR: • Indicaciones:
o Escasa. o Tratamiento de la neumonía adquirida
• Efectos adversos: en la comunidad (leve a moderada).
o Diarrea, cefalea, mareos, náuseas, vómitos.
Clindamicina
• Contraindicaciones:
• Dosis habitual:
o Hipersensibilidad a la telitromicina,
o Oral: 150-450 mg/dosis cada 6-8 h;
a los antibióticos macrólidos o a cualquier
dosis máxima: 1.800 mg/día.
componente de la formulación: miastenia
o i.m., i.v.: 1,2-2,7 g/día en 2-4 dosis divididas;
grave; antecedente de hepatitis y/o ictericia
dosis máxima: 4.800 mg/día.
asociado al uso de telitromicina u otros
o Insuficiencia renal: no es necesario ajustar
antibióticos macrólidos; uso concurrente
la dosis.
de colchicina (si el paciente tiene también
• Penetración en el LCR:
insuficiencia renal o hepática), cisaprida,
o Escasa.
pimozida, lovastatina o simvastatina.
• Efectos adversos:
• Interacciones medicamentosas:
o Diarrea, dolor abdominal, vaginitis.
o Inhibidor importante de CYP3A4.
Los antibióticos macrólidos (eritromicina, azitromicina y claritromicina,
entre otros) y los antibióticos lincosamidas (lincomicina y clindamicina)
no están relacionados químicamente, aunque tienen muchas propie­
dades biológicas similares en relación con sus mecanismos de acción
y resistencia, su actividad antim icrobiana y su farm acología clínica.
La eritromicina, el macrólido que se usa desde hace más tiempo, sigue
teniendo varias indicaciones terapéuticas fundamentales y en ocasiones
es útil como alternativa a la penicilina G y a otros antibióticos. La azi­
tromicina y la claritromicina tienen varias ventajas respecto a la eritro­
micina en relación con su actividad antimicrobiana, su farmacocinética,
sus menores efectos secundarios digestivos y su eficacia en determinadas
infecciones. Aunque son más costosas, han sustituido en gran medida
a la eritromicina en la práctica clínica. La azitromicina es notable entre
los macrólidos por sus interacciones medicamentosas mucho menores.
Algunos de los macrólidos tienen interesantes actividades antiinfla­
matorias que justifican la realización de más estudios para detectar
aplicaciones clínicas potencialmente importantes. Todos los antibióticos
macrólidos que se usan en clínica pueden inducir arritmias cardíacas.
Los cetólidos son una nueva clase de antibióticos derivados de la eri­
trom icina que podrían ser importantes debido a su mayor actividad
frente a muchas cepas bacterianas que son resistentes a los macrólidos.
La telitromicina, el primer miembro de esta clase que se utilizó en clínica,
se ha asociado a hepatotoxicidad infrecuente pero grave, lo que reduce
sustancialmente su utilidad clínica. El uso de la clindamicina está res­
tringido por su asociación con la colitis por Clostridium diffiále; sigue
siendo principalmente un antibiótico alternativo para el tratamiento de
varias infecciones, especialmente determinadas infecciones por anaero­
bios. Hoy en día, la lincomicina tiene principalmente interés histórico.
E R IT R O M IC IN A _______________________________________
Origen, quím ica y preparados
La eritromicina se obtuvo en 1952 de una cepa de Saccharopolyspora
erythraea (llamada originalmente Streptomyces erythreus) procedente del
suelo de Filipinas. Está formada por una mezcla de antibióticos, de los
que la eritromicina A es el componente activo. La estructura (fig. 29-1)
de la eritromicina A está formada por un anillo lactónico macrocíclico de
O
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
385
• Contraindicaciones:
o Hipersensibilidad a la clindamicina,
la lincomicina o a cualquier componente
Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos
de la formulación.
• Interacciones medicamentosas:
o Los antibióticos del grupo de las
lincosamidas pueden reducir los efectos
terapéuticos de la eritromicina.
• Indicaciones:
o Tratamiento de infecciones por bacterias
sensibles, principalmente las producidas
por anaerobios, estreptococos, neumococos
y estafilococos; enfermedad inflamatoria
pélvica (i.v.).
14 miembros (de ahí el nombre de macrólido) unido a dos porciones de
azúcar, desosamina y L-cladinosa. La eritromicina base es poco soluble
en agua, tiene un pKa de 8,8, es inactivada rápidamente por el ácido
gástrico y con frecuencia se absorbe de forma inconstante después de
su administración oral. Se han realizado preparados farmacéuticos para
su uso oral con el objetivo de reducir la destrucción por el ácido gás­
trico y favorecer una mayor absorción. Se dispone de seis preparados
de uso oral: comprimidos con cubierta entérica, granulos con cubierta
entérica en cápsulas de liberación retardada y comprimidos recubiertos
«peliculares» de la base; la sal estearato (que se forma asociada al grupo
amino de la desosamina), disponible como comprimidos peliculares; el
éster de etilsuccinato (que se forma con el grupo hidroxilo de la deso­
samina), disponible en forma de comprimidos, masticables y líquido,
y la sal laurilsulfato del éster propionflico (el estolato), disponible en
forma de comprimidos, cápsulas y líquido. Hay dos sales hidrosolubles
de eritromicina preparadas para su uso intravenoso, gluceptato de eri­
tromicina y lactobionato de eritromicina. El fármaco no se administra
por vía intramuscular debido al dolor de la inyección. La eritromicina
base también está disponible en soluciones tópicas, geles y cremas al
1,5% y al 2% para el tratamiento del acné vulgar y en pomada oftálmica
para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana y la prevención de la
conjuntivitis gonocócica y clamidiásica neonatal.
M ecanism os de acción
La eritromicina inhibe la síntesis proteica dependiente del ARN en el
paso de elongación de la cadena en microorganismos procariotas sensi­
bles. Estudios de cristalografía con rayos X indican que varios grupos
funcionales de la eritromicina A se unen a secuencias del dominio V del
ARN ribosóm ico (ARNr) 23S, que es un com ponente de la subuni­
dad 50S del ribosoma bacteriano1,2. Ese punto de unión está cerca del centro
de la peptidiltransferasa, y de esta forma se impide la elongación de la
cadena peptídica mediante el bloqueo del túnel de salida del polipép-
tido12,3 3. En consecuencia, el complejo peptidil-ARN de transferencia
(ARNt) se disocia del ribosom a1,2. Datos obtenidos de mutantes resis­
tentes a macrólidos indican que también hay interacciones importantes
entre los macrólidos y proteínas ribosóm icas específicas o bases de la
subunidad 50S cerca del centro de la peptidiltransferasa3,4.
Estudios con Escherichia cotí y Staphylococcus aureus han demos­
trado que la eritromicina también inhibe la formación de la subunidad
ribosóm ica 50S1,3,5. En algunas bacterias, la eritromicina interfiere en
la unión al ribosoma de otros macrólidos, lincomicina y cloranfenicol,
lo que indica que estos antibióticos tienen puntos de unión comunes o
superpuestos.
M ecanism os de resistencia
Disminución de la entrada en la bacteria
o salida del fármaco
Las Enterobacteriaceae tienen dism inución de la perm eabilidad de
la cubierta celular externa a los macrólidos; los sistemas acelulares y
los protoplastos de estos microorganismos son sensibles al fármaco6 8.
También tienen esta resistencia intrínseca los géneros Pseudomonas y
Acinetobacter. Además, las bombas de salida de varias familias codificadas
 cromosómicamente pueden conferir resistencia a los macrólidos y, en
algunos casos, a las lincosamidas y a la estreptogramina4. Estas bombas
obtienen su energía de la fuerza protón-m otriz o por la hidrólisis del
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
trifosfato de adenosina (ATP). Por ejemplo, la resistencia a la eritromicina
mediada por plásmidos de Staphylococcus epidermidis y S. aureus (feno­
tipo M Sb) producida por la salida activa del fármaco está codificada por
el gen msr(A) y está mediada por una proteína de unión con actividad
de adenosina trifosfatasa que actúa conjuntamente con dominios trans­
membrana adicionales para llevar a cabo las fundones transportadoras6,9.
Se ha encontrado otro sistema de salida diferente para la eritromicina y
para otros macrólidos de 14 y 15 miembros (pero no para los macrólidos
de 16 miembros, las lincosamidas ni los análogos de la estreptogramina B),
denominado fenotipo M, en cepas resistentes a eritromicina de Strep­
tococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, estreptococos del grupo C
y enterococos. Este sistema de salida es codificado por el gen mef{ A),
es transportado por mi transposón y está formado por dominios trans­
membrana a través de la membrana citoplásmica que son impulsados
por la fuerza protón-m otriz1. La resistencia del fenotipo M se expresa
en S. pneum oniae a niveles moderados con concentraciones mínimas
inhibitorias (CM I) de 1 a 64 [xg/ml.
Alteraciones del sitio diana
Las mutaciones de los genes de las proteínas ribosómicas 50S o de las
bases de dominios críticos del punto receptor del ARNr 23S confieren
resistencia a la eritromicina y a veces a otros macrólidos, lincomicina y
clindamicina; en algunas cepas, esto se asocia a disminución de la afini­
dad de unión a la eritromicina1,3,4,10'12. Este tipo de resistencia puede ser
de nivel elevado y se ha demostrado en algunas cepas de S. pneumoniae,
Helicobacter pylori, Mycobacterium avium, Bacillus subtilis, S. pyogenes,
género Campylobacter, Mycoplasma pneumoniae, E. cotí y S. aureus.
La alteración del ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S grande
mediante dimetilación de la adenina en una posición definida (el resi­
duo A2058 de una región conservada del dominio V del ARNr 23S)
se asocia a resistencia a la eritrom icina y a la mayoría de los demás
macrólidos (M ), y en ocasiones a las lincosam idas (L, lincom icina y
clindamicina) y a la estreptogramina de tipo B (SB) 1,3,12"14. Este patrón de
resistencia, denominado fenotipo MLSB, está mediado por los genes erm
(metilación del ribosoma por la eritromicina, erythromycin ribosome
methylation) de plásmidos o transposones de crom osom as que son
autotransferibles. Se han identificado muchas clases de genes erm,
de las cuales las más im portantes son las clases ermA, ermB, ermC
y ermF. La resistencia se debe a una disminución de la unión de los
antibióticos a sus puntos de unión superpuestos en el ribosoma, cuya
conformación probablemente se haya alterado mediante metilación. Es
el mecanismo más generalizado de resistencia a los macrólidos y a las
lincosamidas, y lo pueden mostrar cepas de S. aureus (particularmente
las que tienen los genes ermA o ermC), S. pyogenes (particularmente las
que tienen los genes ermA o ermB), S. pneumoniae, género Enterococcus,
Corynebacterium diphtheriae, género Campylobacter, Bacteroidesfragilis
(gen ermF), C. perfringens, género Listeria, M. pneum oniae y género
Legionella. Este fenotipo de resistencia M LSB puede ser constitutivo o
puede ser inducible por concentraciones subinhibitorias de eritromicina
o de otros macrólidos que causan inducción de la enzima mediadora.
Las lincosamidas no son inductores de este sistema. Cuando es del tipo
inducible, la resistencia a macrólidos es manifiesta, aunque con fre­
cuencia hay sensibilidad a la clindamicina in vitro; sin embargo, en este
último caso muchas veces surge resistencia in vivo mediante la selección
de mutantes que producen constitutivamente una enzima mediadora,
especialm ente en infecciones con elevada densidad bacteriana12. El
gen ermC es el principal responsable de la resistencia a la eritromicina
en cepas sensibles a meticilina de S. aureus y está localizado en plás­
midos, mientras que el gen ermA se detecta la mayoría de las veces en
S. aureus resistente a meticilina y está localizado en transposones12. Las
cepas de S. pyogenes con el gen ermB son productoras constitutivas de
metilasa, por lo que habitualmente son resistentes a los macrólidos y a la
clindamicina15. Las cepas de S. pyogenes con el gen ermA habitualmente
son productoras inducibles de metilasa que muestran de forma cons­
tante resistencia a m acrólidos y presentan resistencia sim ultánea a
macrólidos y clindamicina cuando se expone la cepa a un macrólido, o
pueden presentarla si se utiliza clindamicina para el tratamiento (debido
a la selección de mutantes constitutivas)12,15.
Inactivación del fármaco
Se ha descrito inactivación enzimàtica por fosfotransferasas de la eri­
tromicina y de algunos otros macrólidos con anillos de 14,15 y 16 miem­
bros en cepas de S. aureus, E. coli y del género Nocardia, y está codificada
por genes denominados m ph( A), m ph( B) y m ph( C)4. Los genes de la
esterasa (ere[A] y ere[B]) de los plásmidos codifican la hidrólisis de
la lactona macrocíclica de la eritromicina y se han encontrado en cepas
de E. coli, de los géneros Klebsiella, Citrobacter, Proteus y Enterobacter,
y en algunas cepas de S. aureus4.
Se han desarrollado métodos de reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) que permiten la detección relativamente rápida de los diferentes
mecanismos de resistencia a los macrólidos en aislados clínicos (estudio
genotipico)16. Una cepa bacteriana determinada puede tener más de un
tipo de mecanismo de resistencia a los macrólidos, lo que da lugar a
fenotipos resistentes complejos.
A ctividad antim icrobiana
La actividad antimicrobiana de la eritromicina tiene un espectro amplio
y se ejerce contra bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo
actinomicetos y micobacterias, además de treponemas, micoplasmas,
Chlamydia y rickettsias. Dependiendo de la concentración del fármaco,
del género bacteriano, de la fase de crecimiento y de la densidad del
inoculo, la eritrom icina puede ser principalm ente bacteriostática o
bactericida. Se favorece la muerte bacteriana por mayores co n cen ­
traciones del antibiótico, m enor densidad bacteriana y crecim iento
rápido17. La actividad de la eritromicina, que es una base débil, aumenta
mucho al aumentar el pH en el intervalo de 5,5 a 8,5 para bacterias tanto
grampositivas como gramnegativas18,19, lo que posiblemente refleje el
aumento de la entrada en la célula bacteriana del fármaco no ionizado,
que es mayor cuanto mayor es el pH.
La sensibilidad in vitro de los posibles patógenos a la eritromicina se
presenta en la tabla 29-14,14,20'31. La eritromicina es muy activa frente a la
mayoría de los neumococos y los estreptococos del grupo A aislados en
Estados Unidos; sin embargo, cada vez se han encontrado más aislados
clínicos resistentes en todo el mundo, especialmente de S. pneumoniae,
y particularmente, en esta última especie, si la cepa es resistente a peni­
cilina20,32'35. En Estados Unidos (2000-2004), la prevalencia de resistencia
a la eritromicina en cepas de S. pneumoniae era de aproximadamente un
30% 56. En otro estudio de cepas de S. pneum oniae de Estados Unidos,
aproximadamente el 37% de las cepas con resistencia intermedia a la
penicilina (concentración mínima inhibitoria [CMI], 0,12-1,0 [xg/ml) y
el 69% de las cepas con resistencia de nivel elevado a la penicilina (CM I
> 2 ,0 [xg/ml) eran resistentes a la eritromicina57. La prevalencia en Tai­
wàn de aislados clínicos de S. pneum oniae no sensibles a la eritromicina
varió del 67% al 100%34. Las cepas de S. pneumoniae muestran una resis­
tencia cruzada completa a todos los macrólidos38,39, aunque la resistencia
cruzada que se extiende desde los macrólidos hasta la clindamicina es
variable, dependiendo de si el mecanismo de resistencia es del fenoti­
po MLS b o M 39,40. El fenotipo M había sido el fenotipo predominante para
S. pneum oniae en Estados Unidos; se había detectado en el 83% de los
aislados y habitualmente se asociaba a niveles bajos de resistencia a la
eritromicina, que normalmente no se extienden a la clindamicina33,41.
Sin embargo, datos de estudios de seguimiento recientes de Estados
Unidos muestran una disminución de la prevalencia del fenotipo M y un
aumento de la prevalencia de los clones con los fenotipos M LSBy M 36,42.
El fenotipo M LSB es el predominante en la mayor parte de Europa43 y
Asia44 para S. pneum oniae y se asocia a un nivel elevado de resistencia
a la eritromicina (CM I, 128 a > 1.024 [xg/ml)41 y generalmente a resis­
tencia a la clindamicina.
Desde la primera descripción de resistencia de estreptococos del
grupo A a la eritrom icina en 19 5 545 en Reino Unido, se produjo un
rápido aumento de la resistencia a los macrólidos en la década de 1980,
que continuó en la de 19 9 0 35,46. En todo el mundo se detecta resis­
tencia de S. pyogenes a la eritromicina en aproximadamente el 7-39%
de los aislados47'49, y en Estados Unidos se han descrito menores tasas
de incidencia de resistencia a macrólidos, del 5% a casi el 7%50,51. Un
estudio longitudinal de una escuela elemental de Pittsburgh en 2001
docum entó un brote de infecciones por estreptococos del grupo A
resistentes a eritromicina producidas por un clon único; la vigilancia
de laboratorio en la comunidad circundante mostró que el 38% de los
100 aislados estudiados también eran resistentes a la eritrom icina35.
 387

TABLA 29-1 Sensibilidad in vitro* a eritrom icina, azitrom icina, claritrom icina y telitrom icina
ERITROMICINA AZITROMICINA CLARITROMICINA TELITROMICINA

Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos

MICROORGANISMO c m i 5„ CMU„ c m i 5„ CMU„ CMU„ CMU„ CMU„ CMU„
Streptococcus pneumoniae
Sensible a penicilina (C M I < 0 ,0 6 fxg/ml) 0,03 1,0 0,125 1,0 0,016 0,25 0,016 0,03
Sensibilidad intermedia a penicilina 0,03 > 6 4 ,0 0,125 > 6 4 ,0 0,03 > 6 4 ,0 0,016 0,06
(C M I = 0,12-1,0 fxg/ml)
Resistente a penicilina (C M I > 2 ,0 fxg/ml) 1,0 > 6 4 ,0 1,0 > 6 4 ,0 0,5 > 6 4 ,0 0,03 0,25
Streptococcus pyogenes < 0 ,0 6 0,06 0,12 0,25 0,03 0,06 0,015 0,015
Streptococcus agalactiae 0,06 8 0,06 0,12 0,03 0,06 0,015 0,06
Estreptococos viridans 0,12 >128 2,0 8,0 0,5 8 0,06 0,12
Género Enterococcus
Sensible a vancomicina 1 2 >8 >8 0,5 1 0,03 0,06
Resistente a vancomicina >128 >128 >8 >8 >128 >128 8 32
Staphylococcus aureus
Sensible a meticilina 0,25 >128 0,06 >128 0,06 0,25
Resistente a meticilina >128 >128 >128 >128 >128 >128 0,25 0,5
Staphylococcus epidermidis 32 >128 16 128 16 >128 0,06 >128
Corynebacterium diphtheriae 0,015 0,026 0,044 0,058 0,006 0,008 0,004 0,008
Listeria monocytogenes 0,125 0,25 1 1 0,06 0,125 0,03-0,125 0,03-0,25
Moraxella catarrhalis < 0 ,2 5 < 0 ,2 5 < 0 ,0 6 0,06 < 0 ,2 5 < 0 ,2 5 0,06 0,12
Haemophilus influenzae 4 8 1 2 8 16 1 2
Bordetella pertussis 0,03 0,06 0,03 0,06 0,06 0,06 0,015 0,03
Neisseria gonorrhoeae 0,5 2 0,12 0,25 0,25 1 0,06 0,12
Neisseria meningitidis 1 1 0,5 1 0,12 0,5 < 0 ,0 1 5 0,12
Campylobacter jejuni 0,5-2 1-4 0,25 0,12-0,5 0,5-2 1-8 — —
Helicobacter pylori 0,12 0,25 0,25 0,5 0,008 0,015 — 0,5
Mycoplasma pneumoniae < 0 ,0 1 5 < 0 ,0 1 5 < 0 ,0 1 5 0,015 < 0 ,0 1 5 < 0 ,0 1 5 0,015 < 0 ,0 1 5
Chlamydia trachomatis — < 0 ,2 5 + — 0,25+ — <0,01 5 + — —
Chlamydia pneumoniae 0,125 0,25 0,125 0,25 NA 0,03 0,06 0,25
Legionella pneumophila 0,125 0,5 0,12 0,5 0,032 0,046 0,032 0,125
Bacteroides fragilis 32 >32 >32 >32 4 8 16 32
Peptococcus, Peptoestreptococcus 2 16 1 >64 1 4 0,03 0,03
Clostridium perfringens 2 2 4 4 0,125 0,125 0,25 0,25
Género Propionibacterium < 0 ,0 6 0,5 0,125 2 < 0 ,0 6 < 0 ,0 6 < 0 ,0 6 < 0 ,0 6
Complejo de Mycobacterium avium — >64 8* — 2* — >128 >128
*C M Ic 0 (C M I qo), concentración mínima inhibitoria para el 5 0 % (9 0 % ) de los aislados (|xg/ml); los valores son los Intervalos descritos en publicaciones
de la bibliografía4'14- 0-30' 62'64'70'190- " - 301.
P ublicada com o C M I10o-
*Publlcada com o la mediana de CMI.

En Finlandia, donde había aumentado mucho del uso de eritrom i­
cina en la década de 1980 hasta 1991, en 1990 se encontró resis­
tencia a este antibiótico en hasta el 44% de los aislados clínicos de
estreptococos del grupo A en algunas com unidades52. Sin embargo,
las políticas nacionales en Finlandia redujeron el uso de los macrólidos
para las infecciones respiratorias y cutáneas en pacientes ambulatorios
después de 1991, y la resistencia a eritrom icina en aislados clínicos
disminuyó continuam ente, desde el 16,5% en 1992 hasta el 8,6% en
199653. Como ocurre con S. pneum oniae, hay resistencia cruzada de
S. pyogenes a los diversos macrólidos; sin embargo, la resistencia no
se extiende a la clindamicina si está producida por el fenotipo M 46,49.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
m eticilina el 88% eran resistentes a eritrom icina57. Además, existe la
posibilidad de aparición, durante el tratamiento en un paciente indivi­
dual, de resistencia a la eritromicina en S. aureus56'59. En estas cepas se
puede observar la aparición de resistencia de alto nivel a la eritromicina
sola, o puede haber resistencia cruzada a otros macrólidos y a lincomici-
na y clindamicina12. Los estafilococos aislados de pacientes tratados con
eritromicina pueden presentar un fenómeno que Garrod60 denominó
por primera vez resistencia disociada. Sólo una pequeña proporción
de la población de estos aislados estafilocócicos muestra resistencia
cuando se cultiva con concentraciones grandes de eritrom icina; sin
embargo, cuando hay concentraciones menores de eritrom icina, casi

En la década de 1990, el fenotipo M de resistencia de S. pyogenes a los
macrólidos había sido más prevalente en América que en la región de
Asia-Pacífico o en Europa, donde era predominante el fenotipo MLSB47;
sin embargo, un estudio de 1.885 cepas clínicas aisladas en 2002-2003
en 45 centros médicos de Estados Unidos mostró que casi el 7% eran
resistentes a macrólidos; de ellas, el 56% tenían el fenotipo M LSB y el
44%, el fenotipo M 15.
La resistencia de S. aureus a la eritromicina se puede seleccionar por
su uso en hospitales54. La mayoría de las cepas resistentes a meticilina y
muchos aislados clínicos sensibles a meticilina actualmente son resis­
tentes a este fármaco55,56. Análisis de aislados de S. aureus de pacientes
infantiles y adultos revelaron que a todas las edades las cepas que eran
sensibles a meticilina tenían una prevalencia media del 35% de resis­
© tencia a eritromicina, mientras que de las cepas que eran resistentes a
toda la población se hace resistente a la eritromicina, a otros macrólidos
y, con frecuencia, a las lincosamidas. El mecanismo de este fenómeno
ahora se conoce como el tipo inducible de resistencia MLSB, ya descrito
más arriba.
Trad icionalm ente se ha considerado que el grupo viridans de
estreptococos es en general sensible a la eritrom icina. Sin embargo,
la resistencia a los m acrólidos puede estar aumentando en algunas
áreas, con el 57,8% sensibles en N orteamérica, el 62,7% en la región
de Asia-Pacífico y el 73,7% en Europa47,61. La mayoría de las cepas de
Listeria monocytogenes y de Corynebacterium diphtheriae muestran
una sensibilidad elevada a la eritrom icina62,63. Muchas cepas de Clos­
tridium perfringens pueden tener sensibilidad tan sólo moderada64. Se ha
demostrado mía elevada actividad in vitro frente a Actinomyces israelii65
y frente a N ocardia asteroides cuando se com bina con am picilina66.
 388

La claritromicina y la azitromicina son más activas que la eritromicina interferencia con la producción de oxidantes por los neutrófilos (para la
frente a las micobacterias67. cual se encontró que la estructura fundamental era la porción de cladino-
De las bacterias gramnegativas, la eritromicina tiene actividad ele­ sa de la eritromicina91), la aceleración de la apoptosis de los neutrófilos,
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

vada frente a Bordetella pertussis 68, actividad moderada frente a Neis- la supresión de la liberación de citocinas proinflamatorias y la poten­
seria meningitidis69 y Neisseria gonorrhoeae70'71, y actividad moderada ciación de la liberación de óxido nítrico por las células endoteliales91,92.
o baja frente a Haemophilus influenzae70. La resistencia a eritromicina A nivel molecular, los macrólidos parecen modular la información a
en aislados de B. pertussis se describió por primera vez en Estados Uni­ nivel transcripcional en algunas células, com o las células epiteliales
dos en Arizona en 1994, aunque sigue siendo poco frecuente68,72. En bronquiales humanas, mediante la inhibición de dos factores de trans­
2004, sólo el 0,3% de los aislados de Campylobacter jejuni estudiados cripción, el factor nuclear kappa B (N F- k B) y la proteína activadora 1
en Estados Unidos eran resistentes (CM I > 32) a eritromicina73. No se (A P-1)93,94, moléculas ambas que son reguladores importantes de, entre
han establecido criterios de interpretación basados en un valor de corte otras, la expresión de la interleucina 8, una quimiocina que actúa como
para la eritromicina para bacterias anaerobias, aunque la eritromicina importante quimiotáctico de neutrófilos en las enfermedades crónicas
generalmente tiene mía actividad moderada frente a algunos géneros de de las vías respiratorias95. Los efectos protectores antiinflamatorios de la
anaerobios gramnegativos, como Prevotella y Porphyromonas, pero las eritromicina parecen ser un proceso lento, como muestra la necesidad
cepas de B.fragilis habitualmente son resistentes74. Las Enterobacteria - de al menos 28 días de pretratamiento con eritromicina para suprimir
ceae habitualmente son resistentes, excepto si el pH aumenta hasta 8,519. una respuesta inflamatoria en la peritonitis inducida por zimosano en
El extenso espectro de actividad de la eritrom icina tam bién se ratas96. Los macrólidos con anillo de 14 miembros han sido eficaces en
demuestra por su actividad clínicamente útil frente a microorganismos modelos animales para la prevención de la exacerbación aguda de la
tan variados como Legionella pneumophila 28, M. pneumoniae 28, Ureaplas- neumonía intersticial y la lesión pulm onar aguda, com o después del
ma urealyticum 75, algunas cepas de Rickettsia, Chlamydia trachomatis 26 uso de bleom icina21,97. Estudios in vitro han demostrado que la eri-
y C hlam ydia p n eu m on iae76. La eritro m icin a es aproxim adam ente tromicina y otros macrólidos, a concentraciones subinhibitorias, reducen
30 veces más potente frente a M. pneum oniae que el levofloxacino28 y la adherencia de diversas bacterias patógenas a las células del huésped98.
50 veces más potente que la tetraciclina77. Se han detectado variantes de
M. pneum oniae resistentes a macrólidos en casi el 20% de los aislados Farm acología clínica
clínicos de Japón78 y en algunos de China79, aunque, utilizando métodos La concentración sérica máxima alcanzada después de dosis únicas de
de PCR, en sólo 5 de 100 aislados clínicos de 1991 a 2008 en la Res­ diversos preparados de eritromicina se muestra en la tabla 2 9 -2 " 101. La
piratory Disease Branch de los Centros para el Control y la Prevención eritromicina base es destruida por el ácido gástrico, y los preparados
de Enfermedades (C D C )80. Las cepas extracelulares e intracelulares de de la base se han realizado con una cubierta resistente al ácido para
L. pneumophila muestran una sensibilidad elevada a la eritromicina28,81. retrasar la disolución del fármaco hasta que llega al intestino delgado.
Los ásteres y las sales de ásteres de eritrom icina son más estables en
O tras actividad es de la eritrom icina medio ácido, forman una suspensión estable en agua y son insípidos.
La eritromicina y otros macrólidos con anillo de 14 miembros tienen un Estas características se utilizan en la suspensión líquida para niños. La
efecto estimulante sobre la motilidad digestiva. A este respecto, la eri- eritrom icina base (se absorbe intacta), el estearato (se absorbe como
tromicina actúa como agonista del receptor de la motilina en el intestino base) y el etilsuccinato (se absorbe com o áster intacto y com o base)
y en la vesícula biliar82. Se están estudiando estos efectos procinéticos habitualmente se absorben más en ayunas, aunque un estudio mostró mi
por su posible utilidad en el tratamiento de la gastroparesia diabética83, aumento de la absorción del preparado de estearato cuando se tomaba
la gastroparesia posvagotomía94, la gastroparesia de pacientes graves con una com ida102. Después de la absorción, aproximadamente el 45%
que reciben ventilación mecánica85 y las alteraciones de la motilidad in­ del preparado de etilsuccinato está presente en el suero com o áster
testinal en lactantes pequeños86. Otros macrólidos con anillo de 14 miem­ inactivo y aproximadamente el 55%, como base activa.
bros, com o la claritrom icina, tienen efectos favorecedores de la m o­ La concentración sérica media alcanzada en ayunas con estos pre­
tilidad similares, aunque en el caso de esta última se necesita más del parados es sim ilar; sin embargo, los resultados con la base pueden
doble de la dosis de eritromicina87. No se ha estudiado bien la eficacia ser irregulares. La eritrom icina base está disponible en una cápsula
de la eritromicina como fármaco para el tratamiento de los síntomas que contiene granulos con cubierta entérica; se ha señalado que este
asociados al retraso del vaciamiento gástrico, y los datos siguen siendo preparado da mía absorción más uniforme102,103, amique algunos compri­
anecdóticos88. midos con cubierta entérica pueden ofrecer concentraciones sanguíneas
Ha habido mucho interés en las actividades antiinflamatorias de la similares104. La absorción del estolato no se ve afectada por los alimentos,
eritromicina y de otros macrólidos, propuestas por primera vez en Japón y la concentración sérica máxima alcanzada está formada por base libre
por el efecto beneficioso del tratamiento con eritromicina de pacientes (20-30% , forma activa) y estolato (70-80% , mucho menos activo); la
con panbronquiolitis difusa89,90. Entre esas actividades se incluyen la concentración de la base obtenida es similar a la que se consigue con

TABLA 29-2 Concentración sérica de eritrom icina en adultos

CONCENTRACIÓN SÉRICA MÁXIMA
PREPARADO DOSIS (MG) VÍA Horas después de la toma Concentración (|ng/ml)
B a se 250 Oral 4 0,3-1,0*
500 0,3-1,9
E ste a ra to 2 5 0 (a y u n a s ) Oral 3 0,2-1,3
5 0 0 (a y u n a s ) 3 0,4-1,8
5 0 0 (d e s p u é s d e a lim e n to ) 3 0,1-0,4+
E tils u c c in a t o 500 Oral 0,5-2,5 1,5* (0,6%
E sto la to 250 Oral 2-4 1,4-1,7
500 3,5-4 4,2* (1,1%
L a c t o b io n a t o 200 in tra v e n o s a in m e d ia ta m e n te 3-4
500 i 9,9
G lu c e p ta t o 250 In tra v e n o s a In m e d ia ta m e n te 3,5-10,7
1.000 i 9,9
* S e h a n d e s c r ito c o n c e n t r a c io n e s a lg o m a y o re s c o n a lg u n o s p r e p a ra d o s c o n c u b ie r t a e n té ric a d e s p u é s d e d o s is repetidas*'1'
+En un e s tu d io se v ie ro n c o n c e n t r a c io n e s m a y o re s (h a s ta 2 ,8 jjug/ml) c o n la t o m a del fá r m a c o d u ra n t e u n a c o m id a .
^ F á rm a co to t a l (é s te r in a c tiv o y b a s e libre).
§B a se libre.

los otros preparados orales tomados a dosis comparables en ayunas.
Hay controversia sobre el significado clínico de la forma esterificada
mucho menos activa del fármaco que está presente en el suero a una
concentración elevada. Parecería que, en el tratamiento de infecciones
de gravedad tan sólo moderada producidas por microorganismos muy
sensibles a la eritromicina, las diferencias de los resultados terapéuticos
utilizando los diversos preparados orales serían insignificantes. Com ­
paraciones clínicas escasas confirman esta sospecha105. Sin embargo, en
el tratamiento de la faringitis por estreptococos del grupo A en niños se
han descrito tasas de erradicación bacteriológica mucho mayores y tasas
menores de efectos secundarios digestivos con el preparado estolato que
con la formulación con etilsuccinato106. Los preparados intravenosos de
eritromicina consiguen concentraciones séricas mucho mayores, y se
deben utilizar para tratar infecciones graves que precisen eritromicina.
La eritromicina se distribuye en toda el agua corporal107. Los valores
de la unión a proteínas varían del 40% al 90%; sin embargo, la impor­
tancia de esta unión es dudosa. El fármaco persiste en los tejidos más
tiempo que en la sangre. Los cocientes de concentración en los tejidos y
en los líquidos corporales respecto a la concentración sérica simultánea
(habitualmente en el máximo) son los siguientes: hum or acuoso, 0,3;
ascitis, 0,4; bilis, 28; exudado del oído medio en la otitis media, 0,3 a 0,7;
líquido pleural, 0,7; líquido prostático, 0,4; líquido cefalorraquídeo sin
meningitis, 0 a 0,02, y con meningitis, 0,05 a 0,1; seno paranasal maxilar
infectado, 0,4 a 0,8, y amígdala, 0,3. Las concentraciones alcanzadas en el
oído medio en la otitis media son adecuadas para tratar las infecciones
por neumococos y por estreptococos del grupo A producidas por cepas
sensibles de estos géneros, aunque no son adecuadas para erradicar de
forma constante H. influenzaemM9. Se consiguen concentraciones ele­
vadas de eritromicina en los macrófagos alveolares110y en los leucocitos
polimorfonucleares111 en comparación con las del líquido extracelular.
Hay muy p ocos datos sobre la con cen tració n de eritro m icin a
alcanzada en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con meningitis,
e indican que dosis parenterales grandes pueden ser eficaces frente a
la infección m eníngea por m icroorganism os muy sensibles, com o
S. pneumoniae112. Los escasos datos de pacientes con artritis séptica indi­
can mala penetración en el líquido sinovial. La eritromicina atraviesa
la placenta; la concentración sérica fetal es aproximadamente el 2% de
la del suero materno, aunque se acumulan concentraciones mayores
en el tejido fetal y el líquido am niótico113. El fármaco se excreta por la
leche materna.
Hasta el 4,5% de una dosis oral y el 15% de una dosis parenteral de
eritromicina se recuperan en la orina. La concentración urinaria después
de mía dosis oral con frecuencia es elevada, aunque es bastante variable.
La eritromicina es concentrada por el hígado y excretada hacia la bilis a
concentraciones elevadas; sin embargo, sólo aproximadamente el 1,5%
de la dosis de la base y el 0,2% del éster se pueden recuperar en la bilis
en las primeras 8 horas, y parte de esa cantidad se reabsorbe en el intes­
tin o 114. Las mayores concentraciones séricas que se consiguen con el
estolato se han atribuido a una mejor absorción y una menor excreción
biliar. Después de una dosis oral se encuentran concentraciones elevadas
del antibiótico en las heces, lo que posiblemente representa el fármaco
ingerido que nunca se llegó a absorber, además de algo de fármaco que
se excretó con la bilis. Una gran proporción de fármaco absorbido se
pierde por la excreción urinaria o biliar o por la unión a los tejidos, y
también puede ser inactivado en el hígado mediante desmetilación115.
La semivida sérica normal de la eritromicina es de 1,4 horas; no obs­
tante, se mantienen concentraciones séricas elevadas durante 6 horas. En
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
pacientes anúricos, la semivida se prolonga hasta aproximadamente
5 horas, aunque generalmente no es necesario reducirla dosis en pacientes
con insuficiencia renal116,117. La eritrom icina no se elimina mediante
diálisis peritoneal ni hemodiálisis.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas producidas por la eritromicina, excepto la colitis
por C. difficile y las arritm ias ventriculares, no son potencialm ente
mortales, y, excepto las reacciones irritativas, son infrecuentes.
Entre las reacciones irritativas figuran dolor cólico abdom inal
relacionado con la dosis, náuseas, vómitos, diarrea y flatulencia; estas
reacciones se producen con más frecuencia en niños y adultos jóvenes
que en personas de mayor edad y se pueden asociar a la administración
© intravenosa u oral. Se deben a los efectos estimulantes de la motilidad
389
de la eritromicina que ya se han comentado. El revestimiento entérico
de la eritrom icina base en forma de granulos en una cápsula (p. ej.,
ERYC [Mayne Pharma, Salisbury South, Australia del Sur]) no reduce
Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos
los efectos secundarios digestivos frecuentes de la eritrom icina oral
relacionados con la dosis118. La tromboflebitis con la administración
intravenosa se puede reducir con una dilución adecuada de la dosis en al
menos 250 mi de solución y evitando las infusiones rápidas. La infusión
se debe realizar en 45-60 minutos.
Las reacciones alérgicas comprenden exantema, fiebre y eosinofilia.
La hepatitis colestásica se produce con poca frecuencia119, casi siempre
con el preparado estolato y principalmente en adultos120. El síndrome
com ienza habitualmente después de 20 días de tratam iento, aunque
aparece más rápidamente en pacientes tratados previamente, y supo­
ne la aparición de náuseas, vómitos y dolor abdominal, seguido por
ictericia, fiebre y alteración de las pruebas enterohepáticas compatibles
con hepatitis colestásica. Estos hallazgos en ocasiones se acompañan
de exantema, leucocitosis y eosinofilia. Las alteraciones desaparecen
habitualmente entre algunos días y varias semanas después de la inte­
rrupción del fárm aco, aunque pueden reaparecer rápidamente tras
su reintroducción. El síndrome parece representar una reacción de
hipersensibilidad a la estructura específica del compuesto estolato121. Sin
embargo, puede contribuir la toxicidad sobre los hepatocitos inducida
por el fármaco o sus metabolitos, así como la alergia a los componentes
del hepatocito alterados122. Se producen formas más leves del síndrome
con el estolato, y pueden ser más frecuentes en mujeres gestantes123.
Este síndrome debe distinguirse de las elevaciones falsamente positivas
de la aspartato aminotransferasa (AST) que se producen en pacientes
que toman estolato124. Esta ultima alteración se puede encontrar cuando
la AST se determina con técnicas colorimétricas y no con un método
enzimàtico, y parece deberse a una sustancia interferente presente en
la sangre asociada a la adm inistración del estolato. Se ha producido
hepatotoxicidad reversible, incluyendo ictericia, con la sal estearato y
con el éster etilsuccinato de la eritromicina125.
Se ha descrito pérdida auditiva transitoria asociada al uso de dosis
intravenosas elevadas de lactobionato de eritromicina o de dosis ele­
vadas de eritromicina oral126,127. Puede aparecer con más frecuencia en
ancianos con insuficiencia renal128,129. La ototoxicidad depende de la
concentración sérica del fárm aco130.
Se ha descrito taquicardia ventricularpolimorfa con prolongación del
intervalo QT (torsades depointes) asociada con el tratamiento intrave­
noso y oral con eritromicina131133. Se ha demostrado que el fármaco afec­
ta a la repolarización en el corazón aislado y que bloquea las corrientes
eléctricas en miocitos ventriculares de cobaya de una forma compatible
con la arritmia observada134. Se debe tener en cuenta la posibilidad de
interacción con fármacos con capacidad de prolongar el intervalo QT
(antiarrítmicos de las clases la y III) y de aumento del riesgo en presencia
de alteraciones electrolíticas o de prolongación del intervalo QT. Otro
factor importante que contribuye a la torsades de pointes asociada a los
macrólidos es la administración simultánea de inhibidores de CYP3A4
(que da lugar a un aumento de la exposición al fármaco). En un estudio
se vio que la administración simultánea de inhibidores de CYP3A4 y
de eritrom icina daba lugar a un riesgo cinco veces mayor de muerte
súbita cardíaca133. Se puede ver un análisis adicional de la posibilidad
de arritmias y muerte súbita inducidas por macrólidos en la sección de
los efectos adversos de la azitromicina.
Se puede producir sobreinfección, especialmente del tubo digestivo y
de la vagina, por el género Candida o por bacilos gramnegativos, como
con otros antibióticos.
La colitis seudom em branosa por sobrecrecim iento de Clostridium
diffìcile productor de toxinas se produce con poca frecuencia con el uso
de eritromicina135,136.
La estenosis pilórica hipertrófica del lactante se ha vinculado epide­
miológicamente a la exposición temprana a la eritromicina en niños.
Se ha planteado la hipótesis de que la eritromicina interactúa con los
receptores de la motilina para inducir contracciones gástricas y pilóricas
intensas que producen hipertrofia piló rica137,138. No hay datos co n ­
cluyentes de mi riesgo asociado a la exposición prenatal139.
Interacciones m edicam entosas
Se ha descrito incom patibilidad durante la adm inistración entre los
preparados intravenosos de eritrom icina y otros fárm acos, com o el
 390

complejo de la vitamina B y la vitamina C, cefalotina, tetraciclina, clo-

TABLA 29-3 Interacciones m edicam entosas ranfenicol, colistina, heparina, metraminol y difenilhidantoína.
con posible sig n ifica d o clínico La eritromicina puede interactuar con otros fármacos mediante la
producidas por los m acrólidos*
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

interferencia en su m etabolismo hepático por el sistema enzimàtico

FÁRMACO INTERACCIONES
Eritromicina Alcaloides ergotamínicos, alfentanilo, astemizol, bromocriptina,
buspirona, carbamazepina, ciclosporina, cilostazol, cisaprida,
clomipramina más risperidona, clozapina, colchicina,
digoxina, disopiramida, dofetilida, felodipino, fenitoína,
iidocaína, loratadina, lovastatina, metilprednisolona,
midazolam, pimozida, quinidina, repaglinida, rifabutina,
ropivacaína, saquinavir, sertralina, sildenafilo, simvastatina,
tacrolimús, teofilina, terfenadina, triazolam, valproato,
verapamilo, warfarina
Claritromicina Alcaloides ergotamínicos, carbamazepina, ciclosporina,
cisaprida, digoxina, disopiramida, disulfiram, dofetilida,
Iidocaína, loratadina, lovastatina, midazolam, pimozida,
repaglinida, rifabutina, rifampicina, ritonavir, saquinavir,
sildenafilo, simvastatina, tacrolimús, teofilina, terfenadina,
verapamilo, warfarina, zidovudina
Azitromicina Ciclosporina (un caso)
*Las interacciones generalmente producen aum ento de la concentración
de los fármacos enumerados por la interacción del macrólido con el metabolismo
hepático por el CYP-450. Las excepciones son digoxina, cuyo aum ento de la
concentración está producido por interferencia con la Inactivación de la digoxina
por la flora intestinal, y zidovudina, cuya concentración sérica puede disminuir por
m ecanismos desconocidos. La rlfamplclna y la rifabutina pueden reducir
la concentración de claritromicina, y la claritromicina puede elevar la concentración
de rifampicina y rifabutina. El ritonavir puede elevar la concentración de
claritromicina. La claritromicina puede producir una reducción moderada
de la concentración de zidovudina.
Modificada de Kim RB y los editores de Medical Letter. The Medical Letter
Handbook o f Adverse Drug Interactlons. New Rochelle, NY: The Medical
Letter on Drugs and Therapeutlcs; 2003.
del citocromo P-450 (subclase CYP3A )140,141. Esto puede deberse a que
los metabolitos de la eritromicina pueden formar complejos inactivos
con las enzimas del citocrom o P -450141,142. La consiguiente elevación
de la con cen tració n del fárm aco puede p rod ucir toxicid ad grave
(tabla 29- 3 )143. Por ejemplo, elevaciones de las concentraciones séricas
de terfenadina o astemizol han producido arritmias ventriculares graves,
y el mismo fenómeno con midazolam ha producido inconsciencia. Lo
inverso de este proceso ya se ha tratado antes (v. «Reacciones adversas»
en «Eritromicina»), de modo que los fármacos que elevan la concen­
tración de eritromicina pueden favorecer su efecto proarrítmico.
La eritrom icina puede aumentar la biodisponibilidad de la digo­
xina, posiblem ente por interferencia en su inactivación por la flora
intestinal140. La eritromicina puede inhibir los microorganismos que se
utilizan para algunas determinaciones del ácido fólico sérico. Se debe
evitar el uso secuencial de eritrom icina y clindam icina, cuando sea
posible, debido a la posibilidad de aparición de resistencia cruzada o
resistencia disociada.
Indicaciones de la eritrom icina
La eritromicina tiene pocas indicaciones de uso como fármaco de elec­
ción y algunas aplicaciones importantes como fármaco alternativo a la
penicilina G y a otros antibióticos (tabla 29-4)4,71,117,144 155. Cuando se
administra a adultos por vía oral, generalmente son preferibles prepara­
dos distintos al estolato, porque tienen menos riesgo de hepatitis coles-
tásica. La absorción, particularmente con la base con cubierta entérica y

TABLA 29-4 Principales indicaciones de uso de los m acrólidos

INFECCIONES EN LAS QUE LOS
MACRÓLIDOS SON LOS FÁRMACOS
DE ELECCIÓN
Bartonella henselae (bacilo del arañazo de gato)
Bartonella henselae o B. quintana (angiomatosis
bacilar, fiebre de las trincheras)
Bordetella pertussis
Campylobacter jejuni
Chlamydia pneumoniae (cepa T W AR)
Chlamydia trachomatis (conjuntivitis
de inclusión)3
Chlamydia trachomatis (neumonía)6
Chlamydia trachomatis (tracoma)
Chlamydia trachomatis (uretritis o cervicitis)
Difteriaf
Haemophilus ducreyi (chaneroide)
Helicobacter pylori
Neum onía por el género Legionella
Enfermedad diseminada por el complejo
de Mycobacterium avium
Com plejo de Mycobacterium avium, profilaxis
MACRÓLIDO DOSIS EN ADULTOSA
Azitromicina 5 0 0 m g v.o. el día 1, después 2 5 0 m g v.o. los días 2-5
Claritromicina 5 0 0 m g v.o. dos veces al día durante 7 -1 0 días
Eritromicina 0,5 g cuatro veces al día v.o. durante 12 semanas
Azitromicina 5 0 0 m g una vez al día v.o. durante 4 -6 sem anas (los pacientes
con endocarditis deben recibir tratamiento durante 4 -6 meses)
Eritromicina 4 0 -5 0 mg/kg/día (máximo 2 g/día) en cuatro dosis durante
14 días
Azitromicina 5 0 0 m g v.o. el día 1, después 2 5 0 m g v.o. los días 2-5
Claritromicina13 1 g/día en d os dosis divididas durante 7 días
Azitromicina 500 mg al día durante 3-7 días
Eritromicina 250 mg cuatro veces al día v.o. durante 5-7 días
Azitromicina 5 0 0 m g una vez al día v.o./i.v. durante 1-2 días,
después 5 0 0 m g v.o. una vez al día hasta finalizar 7-10 díasd
Claritromicina13 2 5 0 -5 0 0 m g d os veces al día v.o. durante 7-10 días
Eritromicina 0,5 g tres-cuatro veces al día v.o. durante 7-10 días
Eritromicina Eritromicina base o etilsuccinato 50 mg/kg/día v.o. dividido
en cuatro dosis diarias durante 14 días
Azitromicina Dosis única de 20 mg/kg hasta una dosis máxima de 1 g
Eritromicina Eritromicina base o etilsuccinato 50 mg/kg/día v.o. dividido
en cuatro dosis diarias durante 14 días
Azitromicina 1 g v.o., dosis única
Azitromicina 1 g v.o., dosis única
Infección: eritromicina 1 25-500 mg cuatro veces al día v.o. durante 14 días
Portador: eritromicina 250 mg cuatro veces al día v.o. durante 7-10 días
Azitromicina 1 g, dosis única
Claritromicina'3 (+ amoxicilina o metronidazol 5 0 0 m g dos veces al día v.o. durante 10-14 días
+ inhibidor de la bom ba de protones)
Azitromicina ± rifampicina (o una fluoroquinolona 1 g i.v. o v.o. el día 1, después 500 m g una vez al día
± rifampicina) hasta 7-10 días de duración total
Claritromicina'3 (+ etambutol ± rifabutina) 5 0 0 m g v.o. dos veces al día durante períodos variables-'
Azitromicina (+ etambutol ± rifabutina) 5 0 0 -6 0 0 m g v.o. una vez al día durante períodos variables-'
Azitromicina 1.200 m g una vez a la semana
Claritromicina13 5 0 0 m g dos veces al día
 391

TABLA 29-4 Principales indicaciones de uso de los m acrólidos (co n t.)

INFECCIONES EN LAS QUE LOS
MACRÓLIDOS SON LOS FÁRMACOS

Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos

DE ELECCIÓN MACRÓLIDO DOSIS EN ADULTOS®
Enfermedad infiltrativa pulmonar por el complejo Claritromicina1" (+ etambutol ± rlfabutlna) 5 0 0 m g dos veces al día v.o. hasta 1 año después
de Mycobacterium avíum de que el cultivo de esputo sea negativo
Azitromicina (+ etambutol ± rlfabutlna) 5 0 0 m g una vez al día v.o. hasta 1 año después
de que el cultivo de esputo sea negativo
Complejo de Mycobacterium fortuitum/chelonae Claritromicinab (+ amikacina) 5 0 0 m g dos veces al día v.o. durante 4 -6 meses
Mycoplasma pneumoniae Azitromicina 5 0 0 m g v.o. una vez al día durante 5-10 días
Claritromicina1" 2 5 0 m g v.o. dos veces al día durante 14 días
Eritromicina 0,5 g tres-cuatro veces al día v.o. durante 14-21 días
Uretritis n o gonocócica en varones Azitromicina 1 g v.o., dosis única
(C trachomatis o Ureaplasma urealyticum)
INFECCIONES EN LAS QUE LOS
MACRÓLIDOS SON UN IMPORTANTE
FÁRMACO ALTERNATIVO MACRÓLIDOS Y DOSIS EN ADULTOS® FÁRMACO DE ELECCIÓN
Infección por estreptococos Eritromicina 2 5 0 -5 0 0 m g cuatro veces al día v.o.1' Penicilina G o V
de los grupos A, C, G Azitromicina 5 0 0 m g v.o. el día 1,
después 250 mg v.o. los días 2-5
Claritromicina1" 2 5 0 m g d os veces al día v.o.1'
Infección por Streptococcus pneumoniae Eritromicina 2 5 0 -5 0 0 m g cuatro veces al día v.o.1 Penicilina G, ceftriaxona o cefotaxima
Azitromicina 5 0 0 m g una vez al día v.o.1
Claritromicina13 2 5 0 -5 0 0 m g dos veces al día v.o.1
Moraxella catarrhall's Azitromicina 5 0 0 m g v.o. el día 1, Cefuroxlma; fluoroqulnolona
después 250 mg v.o. los días 2-5
Eritromicina 2 5 0 -5 0 0 m g cuatro veces al día v.o.
Claritromicina'" 2 5 0 -500 mg dos veces al día v.o.
Haemophilus influenzae (infección respiratoria Azitromicina 5 0 0 m g v.o. el día 1, Trimetoprima-sulfametoxazol
alta y bronquitis) después 2 5 0 m g v.o. los días 2-5
Claritromicina13 2 5 0 -5 0 0 m g dos veces al día v.o.
Shigella Azitromicina 5 0 0 m g el día 1, Fluoroqulnolona
después 250 mg v.o. los días 2-5
Prevención de la infección después de cirugía 1 g v.o. de neomicina y 1 g v.o. de eritromicina base Cefoxitina o cefotetán
colorrectal a la 1, las 2 y las 11 p. m. el día antes de la cirugía
a las 8 a. m. (combinado con catarsis enérgica
desde el 2 o día antes de la operación)
Profilaxis de la fiebre reumática Eritromicina 2 5 0 m g d os veces al día v.o. Penicilina G
Carbunco Eritromicina 5 0 0 m g cuatro veces al día v.o. Ciprofloxacino, doxiciclina
durante 10 díasj
Lint ogranulom a venéreo Eritromicina 5 0 0 m g cuatro veces al día v.o. Una tetraciclina
durante 21 días
A cné vulgar Eritromicina 2 5 0 m g cuatro veces al día v.o. Una tetraciclina v.o. y diversos fárm acos tópicos
o un preparado tópico
Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) Azitromicina 500 mg v.o. durante 7-10 días' Doxiciclina, amoxlclllna, cefuroxlma axetllo
v.o 7
Babesia microti Azitromicina 5 0 0 m g el día 1 y 2 5 0 m g los días 2-7 Clindamicina + quinina
+ atovacuona 7 5 0 m g dos veces al día
'S e debe utilizar tratamiento Intravenoso en la enfermedad grave o si el tratamiento oral no es posible o fiable.
bN o se recomienda su uso en la gestación.
"En algunas áreas (p. ej., Tailandia), las cepas resistentes a macrólidos y fluoroquinolonas son ahora frecuentes.
dGravedad leve a moderada: utilizar azitromicina 500 mg v.o. el día 1 y después 2 5 0 mg v.o. los días 2-5.
'Enferm edades de lactantes.
fLa antitoxina es el principal tratamiento esencial de la enfermedad.
9Se puede interrumpir después de >1 año de tratamiento del complejo de M. avíum si el recuento de linfocitos C D 4 es > 1 0 0 células/mnr' durante 3-6 meses con terapia
antirretroviral de gran actividad (TARGA) y el paciente está asintomático.
hEI tratamiento se debe mantener durante 10 días para el grupo A.
'La resistencia a los macrólidos está aum entando y es particularmente frecuente en cepas resistentes a penicilina.
'Puede ser necesario mantener el tratamiento durante períodos prolongados hasta que se haya finalizado la vacunación en personas infectadas por vía pulmonar.
1Para el tratamiento del eritema migratorio, la parálisis no complicada del nervio facial, la cardiopatía leve y la artritis, es satisfactorio el tratamiento oral. Para otras
complicaciones neurológicas o para la cardiopatía más grave, se recomienda el tratamiento intravenoso con ceftriaxona, cefotaxima o penicilina G.

los preparados estearato y etilsuccinato en ayunas o antes de las comidas, La experiencia clínica y estudios in vitro y en cobayas indican que
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

habitualm ente es adecuada. El preparado estolato se debe evitar en
particular durante la gestación, cuando la hepatotoxicidad puede ser
más frecuente123. Cuando se necesitan concentraciones séricas mayores
en infecciones más graves que precisan tratamiento con eritromicina, el
fármaco se debe administrar por vía intravenosa.
Aunque la eritromicina sigue siendo útil para el tratamiento de las
infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad, su utilidad ha
quedado más limitada en zonas en las que la incidencia de neumococos
resistentes a penicilina se ha elevado. Estas cepas con frecuencia son re­
sistentes a la eritromicina, como ya se ha señalado36 156. El tratamiento
de la infección por M. pneum oniae con eritrom icina, igual que con
tetraciclina, acorta la evolución clínica de la infección, incluso si se inicia
en fases tardías de la evolución de la enfermedad; la desaparición radio­
© lógica de las lesiones pulmonares se produce antes con eritromicina157,158.
la eritromicina es eficaz para el tratamiento de la neumonía producida
por L. pneum ophila o Legionella m icdadei159; sin embargo, los nuevos
macrólidos, azitromicina y claritrom icina, son al menos tan activos
com o la eritrom icina in vitro, son eficaces clínicam ente y se toleran
m ejor cuando se administran por vía oral160. La Food and Drug Admi-
nistration (FDA) estadounidense ha autorizado la azitrom icina y el
levofloxacino para el tratamiento de la legionelosis, y actualmente se
considera que son preferibles a la eritromicina, especialmente cuando
se administran por vía oral149,161.
El tratamiento temprano de la tos ferina con eritromicina se asocia
a mejoría clínica, desaparición rápida de B. pertussis de la nasofaringe y
reducción de la transmisión secundaria en hogares. También se recomien­
da la eritromicina para la profilaxis postexposición de la tos ferina162,163. El
tratamiento con eritromicina de lactantes con neumonía o conjuntivitis
 392

producida por C. trachomatis tiene una eficacia de aproximadamente 15 miembros (fig. 29-2). Es, por tanto, un antibiótico azálido. La clari-
el 80%, aunque puede ser necesario un segundo ciclo de tratamiento tromicina, que tiene una estructura anular de 14 miembros, se produce
antimicrobiano164. Debido a la asociación descrita entre eritromicina oral mediante la modificación de la posición C6 del anillo lactónico de la
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

y estenosis pilórica hipertrófica del lactante (EPHL), se debe monitorizar eritromicina para que tenga un grupo metoxi (fig. 29-3). Estos cambios
a los lactantes menores de 6 semanas de edad tratados para detectar aumentan la estabilidad de estos compuestos en el ácido gástrico, lo que
síntomas y signos de EPHL138. mejora su absorción por vía oral176.
El tratamiento con eritromicina de pacientes con gastroenteritis por La azitromicina está disponible en cápsulas para uso oral a mía dosis
C. jejuni acelera la erradicación del microorganismo de las heces, aunque no equivalente a 250 mg de dihidrato de azitromicina; en comprimidos con
parece modificar la evolución clínica de la infección no complicada cuando cubierta pelicular de 250 mg, 500 mg y 600 mg; en forma de polvo para
el tratamiento se inicia 4 días o más después del inicio de los síntomas165. suspensión oral (1 g por sobre, 100 mg/5 mi, 200 mg/5 mi), y en polvo
Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento más temprano de niños para solución intravenosa (2,5 g y 500 mg). En 2005, la FDA autorizó
pequeños con disentería aguda asociada a C. jejuni acortaba la evolución una nueva formulación de azitromicina para la administración de una
de la diarrea y la excreción fecal del microorganismo166. Sin embargo, en dosis única de 2 g/60 mi para el tratamiento de la neumonía adquirida
un contexto institucional en Tailandia, donde las cepas de C. jejuni con en la comunidad y la sinusitis bacteriana aguda177. En esta formulación,
frecuencia eran resistentes a eritromicina in vitro, el tratamiento temprano la azitromicina se incorpora a microesferas de liberación sostenida que
de lactantes con diarrea producida por este microorganismo no fue útil167. liberan el fármaco lentamente. Debido a este mecanismo de liberación
La eritromicina base administrada por vía oral junto con neomicina sostenida, la mayor parte del fárm aco se libera en el tubo digestivo
el día antes de la cirugía colorrectal, y com binada con una catarsis inferior, lo que reduce los efectos secundarios digestivos y permite la
enérgica, tiene aproximadamente la misma eficacia que la adm inis­ administración de una dosis mayor.
tración de una cefalosporina parenteral inmediatam ente antes de la La claritromicina está disponible en comprimidos con cubierta peli­
cirugía en relación con la reducción de la incidencia de complicaciones cular de 250 mg o 500 mg, en comprimidos de liberación extendida de
sépticas168. No se ha demostrado ninguna ventaja para el uso de una 500 m gy en gránulospara suspensión oral (125 mg/5 mi y 250 mg/5 mi).
com binación de antibióticos orales intravenosos169. Cuando hay obs­
trucción intestinal, o si es necesaria cirugía urgente, se debe utilizar el M ecanism os de acción y resistencia
régimen antibiótico parenteral117. Un número escaso de estudios indica que la azitromicina, la claritro­
La eritromicina administrada por vía oral durante 3 meses sigue sien­ m icina y la eritrom icina se unen al mismo receptor de la subunidad
do el fármaco de elección para el tratamiento de la angiomatosis bacilar ribosóm ica 50S bacteriana e inhiben la síntesis proteica dependiente
y la peliosis hepática bacilar en pacientes inmunodeprimidos117,170. Se del ARN por el mismo mecanismo2,178. La azitromicina tiene más acti­
han descrito recurrencias, especialmente de las lesiones óseas y cutáneas vidad que los macrólidos de 14 miembros eritromicina y claritromicina
y cuando los antibióticos se administran durante menos tiempo (< 3 me­ frente a bacterias gram negativas (esp ecialm ente M. catarrhalis y
ses), particularmente en pacientes con inmuno depresión grave171. H. influenzaé), por lo que parece penetrar mej or en la cubierta externa de
Un estudio comparativo de mi número pequeño de niños con cólera a estos microorganismos179. Igual que otros macrólidos, generalmente se
los que se trató con soluciones de rehidratación mostró que el tratamiento considera que la azitromicina y la claritromicina son bacteriostáticos;
con eritromicina o trimetoprima-sulfametoxazol era eficaz y superior al sin embargo, se demuestra fácilm ente actividad bactericida in vitro
tratamiento sin un antimicrobiano172. Se puede utilizar la eritromicina frente a géneros como S. pyogenes, S. pneum oniae y H. influenzae™'179.
como antibiótico alternativo para el tratamiento del carbunco y las infec­ La actividad in vitro de los nuevos macrólidos aumenta al elevar el pH,
ciones producidas por Moraxella catarrhalis o Eikenella corrodens. La eri- igual que ocurre con la eritromicina.
tromicina no es eficaz de forma constante en el tratamiento de infecciones
producidas por H. influenzaem'm . Como se dispone de fármacos alter­
nativos más eficaces, la eritromicina no se debe utilizar en monoterapia
para el tratamiento de infecciones estafilocócicas profundas, debido a la
posibilidad de aparición de cepas resistentes durante el tratamiento59,173.
Se debe considerar que los resultados del tratamiento de la sífilis con
eritromicina durante la gestación son inciertos en el mejor de los casos;
puede que no se erradique la sífilis fetal174, y ya no se recomienda este
tratamiento si la mujer gestante con sífilis tiene antecedentes de alergia
a penicilinas164. En ocasiones, la eritromicina puede ser útil para tratar
infecciones del tracto miliario producidas por bacilos gramnegativos que
en otro caso precisarían el uso de fármacos más tóxicos175. Generalmente
se debe elevar el pH urinario hasta 8,0 o más para que el fármaco sea
eficaz a concentraciones urinarias frente a los bacilos gramnegativos.
En la panbronquiolitis difusa, una enfermedad inflamatoria crónica
de las vías respiratorias que se encuentra particularmente en Japón, hay
aumento de la supervivencia de los pacientes tratados con eritromicina
a una dosis baja (400-600 mg/día) y durante un período prolongado89.
El efecto beneficioso, como ya se ha señalado, generalmente se atribuye
a la actividad antiinflam atoria del macrólido y a su efecto reductor
de la producción de m oléculas de adhesión y de otras moléculas de
virulencia por Pseudomonas aeruginosa, que coloniza los pulmones de
estos pacientes.

A Z IT R O M IC IN A
Y C LA R IT R O M IC IIU A ________________________________
La azitromicina y la claritrom icina se desarrollaron para m ejorar las
características de la eritrom icina. Tienen m ejor absorción oral, una
semivida más prolongada, menos efectos secundarios digestivos y mayor
espectro de actividad antimicrobiana que la eritromicina.

Origen, quím ica y preparados

La azitromicina, obtenida a partir de la eritromicina, difiere en que tiene
un nitrógeno sustituido con un grupo metilo en su anillo lactónico de

Los m ecanism os de resistencia a la azitrom icina y la claritrom i-
cina son los m ism os que los de resistencia a la eritrom icina o muy
similares1,3,4. Hay resistencia cruzada completa entre eritromicina, azi­
trom icina y claritrom icina en m icroorganism os grampositivos que
muestran resistencia a la eritrom icina por el fenotipo M LSB, porque
el mecanismo de metilación ya descrito actúa en todos los macrólidos
de 14 y 15 m iembros13. La resistencia cruzada entre los macrólidos de
14 y 15 miembros también es característica del fenotipo M y se debe a
los sistemas de salida de los fármacos. En pacientes con enfermedad
ulcerosa péptica tratada con claritromicina se han detectado cepas de
H. pylori resistentes a claritromicina con mutaciones puntuales de los
genes del ARNr 23S que probablemente reducen la unión del fármaco
a su diana en el ribosom a180. Estudios adicionales de estas cepas indican
que se puede producir transferencia horizontal del gen mutado181. En
pacientes tratados con monoterapia con claritromicina o azitromicina
por infecciones diseminadas se han seleccionado mutaciones puntuales
similares en el gen del ARNr 23S asociadas a resistencia a macrólidos
en el complejo de M. aviumW2.
A ctividad antim icrobiana
La claritrom icina es muy activa frente a bacterias grampositivas, con
una actividad de dos a cuatro veces mayor que la eritromicina frente a
la mayoría de los estreptococos, incluyendo S. pneumoniae y S. pyogenes,
y frente a S. aureus sensible a m eticilina32,176,178. Sin embargo, la azi­
tromicina es aproximadamente de dos a cuatro veces menos activa que
la eritromicina frente a estos microorganismos176,178. Los estreptococos
y estafilococos resistentes a la eritrom icina también son resistentes a
la claritromicina y la azitromicina38,39,178,183. La aparición de resistencia
a m acrólidos en aislados clínicos de S. pneum oniae y S. pyogenes se
ha comentado en la sección sobre la eritrom icina. La mayoría de los
estafilococos resistentes a la m eticilina son resistentes a los nuevos
macrólidos55,56. La actividad de la claritromicina frente a muchas bac­
terias gramnegativas es similar a la de la eritrom icina4,178, aunque es
ligeramente más activa frente a M. catarrhalis. Un metabolito activo
de la claritrom icina, la 14-hidroxiclaritrom icina, tiene una actividad
ligeramente mayor que el compuesto original frente a S. aureus, S. pneu­
moniae, H. influenzae y M. catarrhalis, y es aditiva in vitro a la actividad
de la claritromicina4,183.
La azitromicina es más activa que la eritromicina y la claritromicina
frente a bacterias gramnegativas, especialmente frente a H. influenzae
y M. catarrhalis 176,184. La mayor actividad de la azitromicina frente a las
Enterobacteriaceae tiene una importancia clínica dudosa. Sin embargo,
hay que destacar que la incubación prolongada de cepas de P. aeruginosa
con macrólidos a las concentraciones que se pueden alcanzar en clínica
se asocia a disminución de la viabilidad y de la síntesis proteica185. La
azitromicina es el fármaco más potente a este respecto. Además, se ha
demostrado que los macrólidos inhiben la expresión de la percepción de
quorum de P. aeruginosa, inhibiendo de esta forma los genes regulados
por la percepción de quorum que codifican factores de virulencia, como
moléculas de adhesión, y los que producen citotoxicidad e inflamación186.
No se ha estudiado bien la correlación entre la CMI de la azitromi­
cina para N. gonorrhoeae y el fracaso terapéutico. Por tanto, no se han
establecido criterios del National Committee on Clinical Laboratory
Standards (NCCLS) para la resistencia y la sensibilidad a la eritromicina
de N. gonorrhoeae.
La azitromicina y la claritromicina tienen actividades in vitro iguales
o ligeramente mayores que las de la eritromicina frente a L. pneum o-
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
phila2s'sl. En cobayas infectadas por L. pneumophila se encontró que la
azitromicina era un tratamiento más eficaz que la claritromicina y la eri­
tromicina187. Estos tres macrólidos generalmente tienen buena actividad
frente a M. pneum oniae y C. pneum oniae2V5'm , aunque en los últimos
años se han detectado esporádicamente aislados de M. pneum oniae
resistentes a macrólidos, especialmente en Japón, como se ha visto en la
sección sobre la actividad antimicrobiana de la eritromicina. La azitro­
micina y la claritromicina tienen una actividad significativamente mayor
que la eritromicina frente a C. trachomatis y U. urealyticum26'75 y m a­
yor actividad frente a Borrelia burgdorferi™'179. Las pequeñas diferencias
de potencia in vitro entre estos macrólidos pueden no tener importan­
cia clínica en relación con la eficacia188.
Los macrólidos tienen poca actividad frente a Mycobacterium tuber­
© culosis189. Por el contrario, la claritromicina tiene mía actividad elevada
393
frente a M ycobacterium leprae y, a este respecto, es superior a la eri­
tromicina y la azitromicina183,199.
La claritrom icina y la azitrom icina tienen actividades elevadas
Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos
frente al complejo de M. avium. La claritromicina tiene una actividad
aproximadamente cuatro veces mayor que la azitromicina frente a este
microorganismo in vitro190 y es algo más activa en la ralentización de
su replicación en macrófagos humanos infectados191. Sin embargo, con
frecuencia surgen poblaciones de M. avium resistentes a macrólidos
después del tratamiento con claritromicina o azitromicina de ratones
beige infectados experimentalmente192. Estos dos macrólidos también
tienen una actividad significativa y aproximadamente igual frente a
Toxoplasma gondii en sistemas de cultivo hístico193.
Las acciones antiinflamatorias potencialmente útiles de los m acró­
lidos (aparte de su actividad antimicrobiana) ya se comentaron antes,
en «Eritromicina».
Farm acología clínica
La claritrom icina se absorbe bien después de su administración oral,
con alimentos o sin ellos, y tiene una biodisponibilidad de aproximada­
mente el 50% 178. Las concentraciones séricas máximas medias en estado
de equilibrio con dosis orales de 250 mg y 500 mg cada 12 horas son de
1 (xg/ml y de 2-3 p,g/ml, respectivamente. Las semividas de elim ina­
ción con esos dos regímenes son de 3-4 y 5-7 horas, respectivamente.
La claritrom icina experimenta un metabolismo extenso en el hígado
m ediante oxidación e hidrólisis para dar diversos com puestos, que
suponen una recuperación del 78%. El principal metabolito, 14-hidroxi-
claritrom icina, tiene actividad antibacteriana y supone el 20% de los
metabolitos178. Con la administración de una dosis oral de 250 mgcada
12 horas, aproximadamente el 20% del fármaco se excreta por la orina
sin modificaciones, y el 10-15% , com o metabolito hidroxilado. Con
una dosis de 500 mg administrada con el mismo intervalo, aproxima­
damente el 30% se excreta p o rla orina sin modificaciones y el 10-15%,
como el metabolito principal. A dosis mayores, hay cierta ausencia de
linealidad de la semivida, aparentemente debido a la saturación de los
mecanismos metabólicos, y se excreta por la orina una mayor propor­
ción de fárm aco sin m odificaciones178. Aproximadamente el 65-70%
del fármaco está unido a las proteínas séricas. En la insuficiencia renal
con aclaramiento de creatinina m enor de 30 ml/min hay un marcado
aumento de la semivida de la claritrom icina183. Se ha propuesto ajus­
tar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave, incluyendo la
recomendación de una dosis de carga de 500 mg seguida por 250 mg
una o dos veces al día, dependiendo del tipo de infección que hay que
tratar183. Cuando hay hepatopatía grave, hay aumento de la eliminación
renal de la claritro m icin a, asociado a dism inución de la elim in a­
ción m etabòlica, hasta tal punto que no se recomienda actualmente
ningún ajuste de la dosis183.
La claritromicina se distribuye ampliamente y penetra bien en diver­
sos tejidos, superando generalmente en varias veces la concentración
sérica máxima183. La concentración de claritromicina y de su metabolito
14-hidroxilado en el líquido del oído medio de niños con otitis media
aguda superó la concentración plasmática en aproximadamente nueve y
cuatro veces, respectivamente, 12 horas después de la sexta dosis cuando
el fármaco se administraba cada 12 horas194. Las concentraciones gene­
ralmente superan a la CMI de la mayoría de las cepas de los patógenos
del oído medio, excepto S. pneum oniae muy resistente a la penicilina.
Datos escasos indican una penetración mínima de la claritromicina y de
su metabolito 14-hidroxilado en el líquido cefalorraquídeo de pacientes
sin meningitis195. Las concentraciones alcanzadas fueron menores que
la CM I de los patógenos habituales asociados a la meningitis bacteria­
na, y fueron el 1-2% de la correspondiente concentración plasmática.
Igual que otros macrólidos, la claritromicina penetra bien en las células
fagocíticas196.
La biodisponibilidad total de la azitromicina después de una única
dosis de 500 mges del 37% 197. El alimento reduce la absorción en mi 50%;
por tanto, la dosis se debe tomar al menos 1 hora antes o 2 horas después
de una com ida198. El fármaco no se debe tomar simultáneamente con
antiácidos que contienen magnesio o aluminio, que reducen la velocidad
de absorción y, por tanto, la concentración sérica máxima, aunque no
modifican la magnitud de la absorción (es decir, el área bajo la curva)199.
La concentración sérica máxima después de una única dosis oral de
500 mg fue de 0,41 p,g/ml; después de una dosis de carga de 500 mg el
 día 1 seguida por 250 mg al día durante otros 4 días, fue de 0,24 (xg/ml;
después de 500 mg dos veces el día 1 seguidos por 500 mg al día otros
5 días, fue de 0,62 p,g/ml178. La concentración máxima y el área bajo la
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
curva 24 horas después de una única dosis de 2 g de azitromicina en
microesferas de liberación sostenida son dos y tres veces mayores que las
que se consiguen con 1,5 g de azitromicina convencional de liberación
inmediata administrada en 3 días (500 mg al día) o 5 días (500 mg el
día 1, seguidos por 250 mg al día), respectivamente177.
La unión de la azitromicina a las proteínas del suero varía entre el
7% y el 50%, dependiendo de la concentración del fárm aco178. La azi­
tromicina se distribuye ampliamente en los tejidos y, para la mayoría
de ellos, la concentración del fármaco supera a la del suero en 10-100 ve­
ces197, particularm ente en esputo y pulmón. En los macrófagos y los
neutrófilos alveolares se encontraron concentraciones muy elevadas200.
La extensa captación de la azitromicina por los tejidos se ha atribuido a
la captación por las células de este compuesto básico h ada el interior de
los lisosomas relativamente ácidos mediante atrapamiento iónico200. Se
encontraron concentraciones muy bajas en el líquido cefalorraquídeo de
pacientes sin meningitis y en el hum or acuoso del ojo no inflamado201.
Sin embargo, se han detectado concentraciones elevadas de azitromici-
na en el encéfalo de pacientes sometidos a resección de un tumor cere­
bral después déla administración de 500 mg por vía oral201. La semivida
media en muchos tejidos está entre 2 y 4 días197, por lo que se estima
que persiste en los tejidos una actividad antimicrobiana significativa
frente a muchos patógenos durante al menos 5 días después de un ciclo
de 5 días de tratam iento197. La semivida terminal media es de 68 horas,
compatible con la liberación lenta del fármaco desde los tejidos, seguida
por eliminación desde el compartimento vascular. Aproximadamente
el 6% de una dosis oral aparece como fármaco sin modificaciones en
la orina 1 semana después de su adm inistración, y otra proporción
pequeña es m etabolizada a com puestos inactivos, particularm ente
mediante desmetilación197. La mayor parte del fármaco que se absorbe
no es metabolizada y probablemente se elimina por las heces mediante
excreción biliar y, posiblem ente, elim inación transintestinal197. Las
concentraciones biliares de azitromicina son mayores que las séricas,
y la mayor parte del fármaco de la bilis está sin modificar197. No se dis­
pone de datos sobre el ajuste de la dosis necesario en la insuficiencia
renal y hepática grave.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas a la daritromicina y la azitromicina a las dosis
habituales han sido infrecuentes176,178,198. Los síntomas más frecuentes
son digestivos (diarrea, náuseas y dolor abdominal), y raras veces es
necesario interrumpir el tratamiento. Esto contrasta con los síntomas
abdominales relativamente frecuentes que se producen con eritromici-
na, que con frecuencia llevan al abandono del tratam iento176,178. Se ha
observado psicosis aguda o «manía» en algunos pacientes tratados con
daritrom icina131,132. Las dosis elevadas de daritromicina en animales se
han asociado a efectos teratógenos, por lo que no se recomienda el uso
de este fármaco en la gestación117. En ocasiones se observan alteraciones
de la función hepática en pacientes tratados con estos fármacos, y se
ha descrito hepatitis colestásica reversible con azitromicina202. Con las
dosis elevadas de estos fármacos que se utilizan para el tratamiento de
las infecciones por el complejo de M. avium se han descrito acúfenos,
mareos y pérdida auditiva reversible203,204. Raras veces se han producido
reacciones alérgicas graves con azitromicina.
El riesgo de torsades de pointes (una taquicardia ventricular polimor­
fa) asociada a macrólidos se relaciona con edad avanzada, sexo femenino
y uso simultáneo de otros fármacos, especialmente cisaprida205. En un
estudio retrospectivo de mía cohorte de Medicaid de Tennessee se señaló
que los pacientes que tomaban un ciclo de 5 días de azitromicina tenían
un aumento del riesgo de muerte cardiovascular de 2,88 en comparación
con los que no tomaban antibióticos, y que ese riesgo era mayor en los
pacientes que tenían riesgo elevado de enfermedad cardiovascular206.
Aunque esta observación es preocupante, la asociación definitiva entre
el aumento de la mortalidad de causa cardiovascular y la exposición
a la azitromicina no se puede basar en un diseño de cohortes retros­
pectivo, debido a la confusión residual que pueda haber influido en el
resultado207. No obstante, como consecuencia de dicho estudio la FDA
ha solicitado que se hagan cambios en la ficha técnica de la azitromicina
advirtiendo del riesgo de prolongación del intervalo QT y de arritmias
cardíacas208. Actualmente parece prudente no utilizar un antibiótico
macrólido con otro fármaco que se sepa que prolonga el intervalo QT,
y hay que tener precaución cuando se utilice un antibiótico macrólido,
incluso solo, en pacientes con una cardiopatía previa.
Interacciones m ed icam entosas
Se ha señalado que la daritrom icina produce aumento de la concen­
tración de varios fármacos que experimentan metabolismo hepático por
el sistema de CYP3A (v. tabla 29 - 3)143. Como ocurre con la eritromicina,
estas interacciones pueden producir toxicidad grave. Todavía no está
claro si las interacciones de la daritrom icina se pueden producir con
todos los fárm acos que interactúan con la eritrom icina, aunque un
abordaje clínico conservador sería considerar esa posibilidad. Estas
interacciones con el metabolismo hepático de otros fármacos no se han
documentado con la azitromicina, que no parece inducir ni unirse e
inactivar a las enzimas del CYP-450, probablemente debido a su diferen­
te estructura de azálido141,142. Como la azitromicina inhibe mínimamente
el CYP3A4, parece ser el macrólido más seguro desde la perspectiva de
las interacciones medicamentosas209.
La daritromicina puede reducir la concentración sérica de zidovu-
dina por mecanismos desconocidos cuando los dos fármacos se toman
al mismo tiempo210. Sin embargo, en otro estudio, con un diseño algo
diferente, no hubo ninguna alteración significativa de la biodisponibili-
dad de la zidovudina en voluntarios con síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA) que tomaron los fármacos con 2 horas de diferencia211.
Igual que la eritromicina, la daritrom icina ocasionalmente puede
producir toxicidad digoxínica, posiblemente por reducción del m eta­
bolismo bacteriano de la digoxina en el intestino212.
Indicaciones de la d aritro m icin a
y la azitrom icina
La daritrom icina y la azitromicina tienen varias indicaciones de uso
com o fárm aco de elección y algunas aplicaciones importantes como
fárm aco alternativo (v. tabla 2 9 -4 )4,71,117,144 155. La d aritrom icina y la
azitromicina fueron tan eficaces como otros antim icrobianos de uso
habitual cuando se utilizaron en estudios aleatorizados multicéntricos
para el tratamiento de faringitis, sinusitis, neumonía adquirida en la
comunidad (incluyendo neumonía por M. pneumoniae y C. pneumoniae)
e infecciones cutáneas156,176,178,213. Se ha considerado que la daritromicina
y la azitromicina son alternativas a la penicilina para el tratamiento de la
faringitis por estreptococos (3-hemolíticos del grupo A, especialmente
en pacientes con alergia a penicilinas214. El tratamiento con un ciclo de
10 a 14 días de d aritrom icina (250 mg dos veces al día) o p en icili­
na V K (250 mg cada 6 horas) tiene la misma eficacia178,215. La azitromicina
administrada durante 5 días (500 mg el día 1, seguidos por 250 mg al
día durante 4 días) es eficaz para la erradicación de estreptococos del
grupo A de la faringe216, aunque ciclos más cortos de tratamiento de
3 días con azitromicina se asociaron a menores niveles de erradicación
bacteriológica que un ciclo de 10 días de penicilina V 217. Un estudio
demostró que un ciclo de tratam iento de 10 días con daritrom icina
(250 mg dos veces al día) produjo más erradicación bacteriológica
que un ciclo de 5 días de azitromicina (500 mg el día 1, seguidos por
250 mg al día)218. En estudios clínicos se ha visto mía tolerabilidad y una
eficacia clínica y bacteriológica iguales o superiores para la azitromicina
(12 mg/kg, una vez al día durante 5 días) que para un tratamiento de
10 días con penicilina V en el tratamiento de la faringitis estreptocócica
pediátrica219,220. Sin embargo, se desconoce la eficacia de los ciclos cortos
de azitrom icina para la prevención de la fiebre reum ática aguda221.
Además, con la prevalencia variable de la resistencia a macrólidos en
estreptococos del grupo A, se debe poner en duda la eficacia de estos
fármacos en el tratamiento de estas infecciones cuando se desconoce la
sensibilidad del microorganismo.
La azitrom icina administrada durante 5 días y la d aritrom icina
durante 7-10 días para el tratamiento de la otitis media aguda en niños
han sido eficaces222,223. Los efectos secundarios, principalmente diges­
tivos, fueron más frecuentes con daritromicina en estos estudios, aunque
fueron similares a los de la azitromicina en un estudio que comparó
directamente ambos macrólidos223. Como ocurre con otros antimicro­
bianos, puede producirse meningitis bacteriana durante el tratamiento
oral con macrólidos de la otitis media en niños, particularmente cuando
la sensibilidad del patógeno no es óptima y la penetración del fármaco

en el líquido cefalorraquídeo es escasa224. La dosis de claritrom icina
recomendada en adultos para estas enfermedades es de 250 mg v.o. dos
veces al día durante 7-14 días, excepto en la sinusitis y la bronquitis
producidas por H. influenzae, en cuyo caso se sugieren 500 mg dos veces
al día. La dosis recomendada de azitromicina en las mismas enferm e­
dades en adultos es de 500 mg v.o. el día 1 y 250 mg los días 2-5 para
un ciclo de 5 días de tratamiento. Se utiliza el ciclo de 5 días debido a la
persistencia prolongada de concentraciones adecuadas de azitromicina
en los tejidos178. En niños, la dosis total recomendada de azitromici­
na administrada durante los cinco días es de 30mg/kg(10mg/kgeldía 1 y
5 mg/kg los días 2-5) para tratar la otitis media aguda. Actualmente, la
decisión de utilizar azitromicina o claritromicina en lugar de eritromici-
na para el tratamiento de las enfermedades ya mencionadas debe sopesar
las posibles ventajas de una incidencia baja de efectos secundarios y
una administración poco frecuente y las desventajas de la ausencia de
aumento de eficacia y un coste algo mayor. La azitromicina se puede
administrar de forma eficaz durante menos tiempo que la claritromicina,
y se puede asociar a menos trastornos digestivos, especialm ente en
niños. Sin embargo, con la elevada y creciente prevalencia de cepas de
S. pneum oniae resistente a macrólidos, se puede esperar que haya una
respuesta escasa al tratam iento de la otitis media aguda en algunos
pacientes tratados únicamente con un macrólido.
Entre las directrices disponibles para el tratam iento de pacientes
am bulatorios adultos con neum onía adquirida en la com unidad se
incluyen: el uso de un macrólido en monoterapia com o fárm aco de
primera línea en pacientes sin problemas médicos significativos y que
no hayan utilizado recientemente antimicrobianos o con el uso de un
(3-lactámico más un macrólido o una fluoroquinolona respiratoria en
pacientes con comorbilidades como cardiopatía, neumopatía o hepa-
topatía crónica, diabetes o enferm edades con inm unodepresión156.
Esta directriz ya mencionada se complica actualmente aún más en los
pacientes con cardiopatía por la preocupación por la potenciación de las
arritmias cardíacas con un macrólido o una fluoroquinolona. En estos
pacientes ambulatorios probablemente sea más seguro el uso de doxici-
clina en lugar del macrólido o una fluoroquinolona. La eritromicina
administrada por vía oral se tolera mal por sus efectos secundarios diges­
tivos; por tanto, con frecuencia se utilizan en su lugar los macrólidos
más caros, azitromicina y claritrom icina. Los tres macrólidos tienen
buena actividad frente a la mayoría de los patógenos que producen
habitualmente neumonía adquirida en la comunidad, muchas cepas de
S. pneumoniae y casi todas las cepas deM . pneumoniae, C. pneumoniae,
el género Legionella jM oraxella catarrhalis (v. tabla 29-1)32. Sin embargo,
la creciente prevalencia, ya comentada, de resistencia a los macrólidos
en cepas de S. pneumoniae, especialmente cepas resistentes a penicilina,
hace que haya que tener precaución cuando se utilice cualquiera de los
macrólidos en monoterapia cuando ese microorganismo pueda ser el
responsable de la neumonía. Esa preocupación sería máxima en ancianos
y personas con enfermedades médicas subyacentes. Los macrólidos,
con su capacidad de concentrarse intracelularmente, son eficaces frente
a patógenos intracelulares, como C. pneumoniae, el género Legionella
y C. burnetii (el microorganismo de la fiebre Q )225. El tratamiento con
m acrólidos de las infeccion es del tracto respiratorio in ferio r por
M. pneumoniae o C. pneumoniae en niños acorta la evolución clínica de la
infección226. En el tratamiento de pacientes con neumonía no neumo-
cócica, la eritromicina y la azitromicina tuvieron la misma eficacia (el
76% y el 79%, respectivamente) para la consecución de la resolución
clínica y radiológica188. La mayor semivida de la azitromicina permite
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
un tratamiento más corto; en mi estudio retrospectivo, mi ciclo de 3 días
de azitromicina (dosis diaria de 500 mg) fue tan eficaz como un ciclo de
5 días (500 mg en una única dosis el primer día, seguidos por 250 mg al
día durante 4 días) para el tratamiento de la neumonía atípica227.
El tratamiento empírico recomendado habitualmente para la neu­
m onía adquirida en la com unidad que precisa ingreso hospitalario
incluye la com binación de un m acrólido y un (3-lactám ico156. Esta
recomendación se basa en estudios observacionales que indican que
el tratamiento con esta combinación como régimen inicial se asoció a
estancias hospitalarias más breves y a una menor tasa de mortalidad
que el tratam iento con una cefalosporina sola228,229. Además, en dos
estudios retrospectivos se encontró que, en casos de neumonía neu-
mocócica bacteriémica, el tratamiento antimicrobiano dual que incluía
un m acrólido reducía la m ortalidad230,231. Un estudio de M artinez
395
y cois.232 indica que se consigue una reducción de la mortalidad con el
tratam iento com binado, que incluye un macrólido, en la neumonía
adquirida en la comunidad por S. pneumoniae, incluyendo cepas sensi­
Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos
bles a penicilina, aunque el tamaño muestral fue pequeño y el estudio
tuvo un diseño retrospectivo. El posible efecto beneficioso de la adición
de un macrólido a un (3-lactámico para el tratam iento de la neum o­
nía neu m ocócica bacteriém ica se puede deber a varios factores233,
com o sinergia antim icrobiana, atenuación inducida por macrólidos
de la producción de citocinas93, disminución de la adherencia de los
neum ococos a las células epiteliales respiratorias43 y coexistencia de
patógenos atípicos. Sin embargo, estudios in vitro no han mostrado
sinergia antimicrobiana234, y en un estudio se observó antagonismo in
vitro e in vivo (en un modelo de peritonitis múrida) entre penicilina y
eritromicina frente a S. pneumoniae, posiblemente debido a la actividad
inhibitoria de la eritromicina sobre la velocidad de crecimiento de las
bacterias, que atenuó la actividad bactericida de la penicilina235. La
resolución de este problema precisa mi estudio prospectivo aleatorizado
y controlado. Aunque los macrólidos son cada vez menos fiables para
el tratam iento de la neum onía neu m ocócica, la claritrom icina y la
azitromicina siguen siendo eficaces para el tratamiento de la neumonía
por Legionella149'156'161. La azitromicina produjo mejores resultados en
un modelo animal de esa in fección 187, y su m enor tendencia a p ro ­
ducir interacciones m edicam entosas en com paración con los otros
macrólidos le da una posible ventaja, especialmente en el tratamiento
de pacientes inmunodeprimidos, que con frecuencia reciben múltiples
fármacos, entre ellos los que experimentan metabolismo hepático por
el sistema del CYP-450. La dosis propuesta de azitrom icina en esta
enfermedad en adultos es de 500 mg v.o. o i.v. durante 5-10 días149.
B. pertussis es sensible in vitro a azitromicina y claritromicina. Ade­
más, datos de un estudio aleatorizado multicéntrico de Norteamérica
demostraron que la azitromicina era tan eficaz como la eritromicina,
se toleraba m ejor y se asociaba a un m ejor cumplimiento236. Los CDC
recomiendan el uso de azitromicina en todos los lactantes menores de
1 mes; la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina son acepta­
bles para el tratamiento de la tos ferina en personas de 1 mes de edad
o mayores237. Raras veces se ha descrito resistencia a la azitromicina,
aunque se dispone de pocos estudios sobre su eficacia clínica238. En un
estudio japonés en el que participó un número pequeño de niños con
tos ferina, un ciclo de 5 días de azitromicina y un ciclo de 7 días de
claritromicina fueron tan eficaces en la erradicación de B. pertussis en
los cultivos 1 semana después del tratamiento como el tratamiento de
los controles históricos con eritromicina durante 2 semanas146. Hasta
que se disponga de más datos de estudios clínicos en los que se evalúe
la claritromicina y la azitromicina, la American Academy o f Pediatrics
recomienda la eritromicina com o antimicrobiano de elección para el
tratamiento y la profilaxis déla tos ferina, y la claritromicina (15-20 mg/
kg/día v.o. en dos dosis divididas, con un máximo de 1 g/día, durante
10-14 días) y azitromicina (10-12 mg/kg/día v.o. en una sola dosis, con
un máximo de 500 mg/día, durante 5-7 días) como alternativas en los
pacientes que no toleren la eritromicina239.
Actualmente se considera que la claritrom icina (500 mg v.o. dos
veces al día) o la azitrom icina (500 mg v.o. una vez al día), además
del etambutol con o sin rifabutina, son los fármacos de elección para
el tratam iento de las infeccion es disem inadas por el com plejo de
M. avium en pacientes con SIDA117. La resistencia de las micobacterias
a los macrólidos se asocia a relativamente pocas mutaciones, y todas
están en genes que codifican la región de la peptidiltransferasa del ARNr
23S240. Por tanto, el uso de macrólidos en monoterapia con frecuencia se
asocia a recurrencia clínica y aparición de microorganismos resistentes
a macrólidos241. En pacientes con SIDA con recuentos de linfocitos T
CD4+menores de 100 células/mm3es eficaz la profilaxis déla infección di­
seminada por el complejo de M. avium con claritromicina (500 mg v.o.
una o dos veces al día) o azitrom icina (1.200 mg v.o. una vez a la
semana)242,243. Se ha demostrado que la profilaxis con claritromicina de
esta enfermedad prolonga la supervivencia242. Se puede interrumpir la
profilaxis con un macrólido en la infección por el complejo de M. avium
en pacientes que hayan recibido profilaxis durante al menos 1 año y cuyo
recuento de CD4+ haya aumentado hasta más de 100 células/pd con la
terapia antirretroviral de gran actividad244. En pacientes que presentan
infección diseminada a pesar de la profilaxis, con frecuencia se encuen­
tran aislados resistentes a macrólidos242.
 396
Una dosis oral única de azitromicina (20 mg/kg, hasta 1 g) es muy efi­
caz para el tratamiento del tracoma y se ha convertido en el tratamiento
de elección117,245. Una dosis oral única de 1 g de azitromicina ha sido tan
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
eficaz como un ciclo de 1 semana de doxiciclina para el tratamiento de
la uretritis y la cervicitis por C. trachomatis 150 y de la uretritis no gono-
cócica aguda (producida por C trachomatis o Ureaplasma urealyticum)
en varones246. La azitromicina (dosis oral única de 1 g) es tan eficaz como
la ceftriaxona (dosis intramuscular de 250 mg) para el tratamiento del
chancroide, y se considera que es el tratamiento de elección164. No se
recomienda una dosis única de 2 g de azitromicina como tratamiento
de la infección por N. gonorrhoeae debido a los efectos secundarios
digestivos, el coste y la preocupación por la inducción de resistencia247.
La mayoría de los pacientes con enfermedad ulcerosa péptica se pue­
den curar actualmente con ciclos cortos de antimicrobianos combinados
con un fármaco reductor del ácido, con frecuencia un inhibidor de la
bomba de protones o ranitidina citrato de bismuto248. La daritromicina
(500 mg v.o. dos veces al día), combinada con amoxicilina (1 g dos veces
al día) o metronidazol (500 mg dos veces al día) y un inhibidor de la
bomba de protones durante 10 a 14 días, es muy eficaz248“. El fracaso
con frecuencia se asocia a resistencia primaria de cepas de H. pylori
a uno de estos antim icrobianos (con más frecuencia a metronidazol
[30%] que a daritromicina [10-15%]249) o a la aparición de resistencia
secundaria, que se produce con más frecuencia si sólo se utiliza un
antimicrobiano o si se utilizan dos en presencia de resistencia primaria
a uno de ellos250,251. Se ha propuesto que el tratamiento secuencial con
5 días de un inhibidor de la bomba de protones junto con amoxicilina,
seguidos por otros 5 días del inhibidor de la bomba de protones más
daritromicina y tinidazol, ofrece la m ejor tasa de curación (=90%), de
acuerdo con un metaanálisis reciente249.
La azitrom icina es eficaz para el tratam iento de la enteritis por
Campylobacter, aunque en algunas zonas son frecuentes las cepas resis­
tentes a azitromicina (macrólidos)147,252. Se encontró que el tratamiento
con azitromicina durante 5 días era tan eficaz como el ciprofloxacino
para el tratamiento de la shigelosis en un estudio aleatorizado y con­
trolado, y se puede considerar un buen tratamiento alternativo para esa
enfermedad, especialmente en niños y en mujeres gestantes117,152.
La daritrom icina se ha utilizado con éxito en diversas infecciones
micobacterianas distintas a la tuberculosis y en infecciones produci­
das por el complejo de M. avium. Puede actuar como fármaco central
o com o alternativa en el tratam iento de infecciones producidas por
Mycobacterium chelonae255, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium
genavense y Mycobacterium kansasii117. En infecciones profundas y en
pacientes inm unodeprim idos con estas infecciones se ha propuesto
realizar el tratamiento con más de un fármaco activo para reducir la pro­
babilidad de aparición de cepas resistentes254. Se ha realizado un estudio
pequeño con daritromicina que indica su eficacia en el tratamiento de
la lepra, y puede ser un fármaco alternativo en esta enfermedad117,255.
Varios estudios indican que la daritromicina (500 mg dos veces al día
durante 21 días) y la azitromicina (durante 7-10 días) son eficaces para el
tratamiento de la mayoría de los casos de enfermedad de Lyme en fases
tempranas256,257. En mío de estos estudios se observó que la azitromici-
na (500 mg al día durante 7 días) era menos eficaz que la amoxicilina
(500 mg tres veces al día durante 20 días)257. En algunas situaciones,
como la alergia a antibióticos (3-lactámicos en mujeres gestantes o la
alergia a (3-lactámicos y tetraciclinas, la azitrom icina puede ser un
tratamiento alternativo eficaz de la enfermedad de Lyme. Sin embargo,
las directrices actuales no recomiendan los macrólidos como tratamiento
de elección de la enfermedad de Lyme258. La azitromicina (administrada
con atovacuona) es tan eficaz como la clindamicina con quinina en el
tratamiento délas infecciones por Babesia microti, un microorganismo
que produce con frecuencia coinfecciones con B. burgdorferi155. Aunque
la clindamicina con quinina sigue siendo el régimen preferido en casos
graves de babesiosis, la atovacuona más azitromicina es un régimen
terapéutico eficaz en la babesiosis no potencialmente mortal en parientes
adultos inmunocompetentes155,258.
Se ha demostrado que la azitromicina tiene una actividad antipalú­
dica similar a la de la doxiciclina en modelos animales259. Los estudios
en voluntarios humanos indicaron que la azitromicina tiene capacidad
de prevenir la infección por Plasmodium falciparum resistente a la clo-
roquina259,260. Los estudios de campo sobre el uso de azitromicina en
monoterapia para la profilaxis del paludismo demostraron una eficacia
tan sólo moderada (del 70-90% ) para P. falciparum , en comparación
con una eficacia elevada para Plasmodium vivax261'262. La azitromicina
combinada con otros antipalúdicos, como cloroquina o quinina, produce
interacciones sinérgicas in vitro262. Un estudio aleatorizado realizado
en Tailandia encontró que el tratamiento combinado con azitromicina
y artesunato o quinina era eficaz para el tratamiento del paludismo no
complicado por P. falciparum en adultos264. El efecto antipalúdico de la
azitromicina y su buen perfil de seguridad en mujeres gestantes llevaron
a la investigación del tratamiento combinado del paludismo en mujeres
gestantes de Malawi con azitromicina y sulfadoxina-pirimetamina en
comparación con artesunato y sulfadoxina-pirimetamina265. Se encontró
que ambas combinaciones eran seguras, se toleraban bien y eran eficaces.
En un estudio no controlado se trató a nueve parientes con SIDA y
criptosporidiosis crónica con azitrom icina a diversas dosis durante
30-360 días (media, 129 días); en siete hubo una respuesta clínica «com­
pleta», con disminución importante (cinco parientes) o erradicación
(dos parientes) de los parásitos en las heces266. Sin embargo, en otro
estudio pequeño de azitromicina, administrada durante períodos más
breves en la misma enfermedad, los resultados fueron malos267. En un
estudio, el uso de daritromicina como profilaxis de la enfermedad por
el complejo de M. avium ofreció una elevada tasa de protección frente
a la aparición de criptosporidiosis en parientes infectados por VIH con
inmunodepresión, mientras que no se vio ningún efecto protector en
los 54 parientes que tomaron azitrom icina268. Con la disponibilidad
en algunas comunidades de terapia antirretroviral de gran actividad
para el SIDA, la utilidad relativa de un fármaco con actividad frente a
la criptosporidiosis para la mejora de la enfermedad diarreica en estos
parientes se debe interpretar con datos de grupos control adecuados.
Ha habido mucho interés en la posible importancia de las infecciones
crónicas (especialm ente las producidas por C. pneum oniae) y, más
recientemente, en la importancia de la inflamación en sí misma en la
potenciación de la aterosclerosis y la trombosis vascular, incluyendo
la arteriopatía coronaria269. A este respecto, se ha investigado la azi-
tromicina debido a su actividad antiinflamatoria frente a C. pneumoniae
y a su capacidad de acumularse a concentraciones elevadas en las placas
ateroscleróticas270. Un estudio en un pequeño grupo de varones que
habían sobrevivido a un infarto de miocardio demostró mía disminución
significativa de los episodios cardiovasculares adversos posteriores en
los pacientes que tenían títulos elevados de anticuerpos frente a C.
pneum oniae y que recibieron azitromicina (500 mg al día durante 3 o
6 días), en comparación con mi grupo similar de varones que no recibieron
tratamiento con azitromicina271. Sin embargo, en estudios clínicos no se
ha demostrado la utilidad de los macrólidos en la prevención de los epi­
sodios recurrentes en parientes con síndromes coronarios agudos272,272.
Suponiendo que el macrólido tenga un efecto real sobre estos episodios
cardíacos, se desconoce si el resultado se relaciona con su actividad
antimicrobiana, con su actividad antiinflamatoria sobre los ateromas y
la trombogenia (ya se ha tratado antes; v. «Actividad antimicrobiana»
en «Eritromicina»), con estas dos actividades o con otros efectos des­
conocidos. En mi extenso estudio aleatorizado y controlado con placebo
de parientes estables con infarto de miocardio previo y anticuerpos IgG
frente a C. pneum oniae tratados con azitromicina durante 12 semanas y
seguidos durante una mediana de 14 meses, no se observó una reducción
significativa délas secuelas clínicas déla cardiopatía isquémica274. En un
estudio aleatorizado y controlado con placebo de 500 mg de daritrom id-
na mía vez al día durante 2 semanas en varios miles de parientes daneses
con arteriopatía coronaria estable a los que se siguió durante 3 años, no
se observó ningún efecto beneficioso del tratam iento; se observó un
aumento significativo de la mortalidad cardiovascular en los parientes
tratados con daritromicina (mi 5,1% frente a un 3,5%; p = 0,01)275. Entre
los posibles motivos del aumento de la mortalidad cardiovascular que
se vio en los que recibieron daritrom idna figuran un efecto aleatorio
inespecífico, desigualdades desconocidas del riesgo entre los dos grupos
asignados aleatoriamente y efectos proarrítm icos y de interacciones
medicamentosas de la daritromicina (amique la mortalidad cardiovas­
cular no difirió durante el primer mes de seguimiento).
Se ha evaluado la eficacia de la azitromicina en el tratam iento de
parientes con fibrosis quística (FQ ), un trastorno hereditario genético
caracterizado por colonización crónica por P. aeruginosa y agudizaciones
bacterianas recurrentes. En cuatro estudios aleatorizados y controlados
con placebo que compararon el placebo con azitromicina administrada

durante períodos de 3 a 12 meses se encontró una mejoría importante
de la función pulmonar, evaluada por el aumento del VEM S desde la
situación inicial, y mía reducción del riesgo de agudizaciones bacterianas
en los pacientes tratados con azitromicina276 279.
Se vio que el uso de azitromicina a una dosis de 250 mg una vez al
día durante un año reducía las agudizaciones en pacientes con riesgo
elevado de agudizaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPO C). Sin embargo, los pacientes también tenían más probabilidad
de sufrir pérdida de audición y de albergar microorganismos resistentes
a los macrólidos280. Es probable que los efectos beneficiosos vistos en la
FQ, la EPO C y la neumonía asociada al respirador281,282 se relacionen
no sólo con los efectos inhibidores del crecimiento bacteriano de los
macrólidos, sino también con las actividades antiinflamatorias generales
de los macrólidos o con los efectos inhibidores del fármaco sobre la pro­
ducción de factores de virulencia bacteriana de P. aeruginosa que ya se
han comentado283. La posible utilidad de los macrólidos, especialmente
la azitromicina, como fármacos antiinflamatorios relativamente seguros
que pueden ser útiles en pacientes con neumopatías crónicas graves ju s­
tifica la realización de más estudios tanto en modelos animales como
en pacientes284. El uso crónico de azitromicina en pacientes con EPO C
precisa el cribado previo para detectar prolongación del intervalo QT
y pérdida auditiva, y no se debe utilizar en los pacientes que necesiten
otros fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Se recomienda
precaución cuando se utilice en pacientes con una cardiopatía subya­
cente206. Cuando se administra crónicamente azitromicina a pacientes
con EPO C, parece que puede ser suficiente la administración tres veces
a la semana en lugar de diaria, a la vista de la prolongada semivida del
fármaco en los macrófagos. Otra advertencia procede de un reciente
estudio en el que se vio que el uso crónico de azitromicina en adultos
con FQ se asociaba con la aparición de infección por micobacterias no
tuberculosas, particularm ente M ycobacterium abscessus resistente a
múltiples fármacos. Un posible mecanismo que se propuso era que la
azitromicina puede bloquear la eliminación por los autofagosomas al
impedir la acidificación de los lisosomas, lo que atenúa la destrucción
de las micobacterias intracelulares285.
C E T Ó L ID O S ____________________________________________
Los cetólidos son una nueva clase de fármacos semisintéticos derivados
de la eritrom icina A que tienen mayor estabilidad en medio ácido y
mayor potencia antimicrobiana frente a muchas bacterias resistentes a
macrólidos. No pueden inducir el tipo de resistencia de la metilasa con el
fenotipo MLSb. La telitromicina (fiM R 3647 o Ketek), cuyo uso clínico se
autorizó en Estados Unidos en abril de 2004 y se ha utilizado en Europa
desde 2001 y en algunos países de Latinoamérica, es el primer miembro
de esta nueva clase. Sin embargo, la posibilidad, aunque infrecuente, de
hepatotoxicidad grave e incluso mortal, reconocida en 2006, ha reducido
mucho, de forma justificada, su uso.
Origen, quím ica y preparados
Los cetólidos derivan de la eritromicina A y difieren en que la porción
de L-cladinosa que está presente en la posición 3 en otros macrólidos de
14 miembros es sustituida por un grupo cetona. Ésta es la única modi­
ficación química necesaria para clasificar un fármaco como cetólido.
El nombre cetólido deriva de ceto (grupo 3-ceto) y olido (lactona)286.
La telitromicina (fig. 29-4) tiene modificaciones adicionales, como un
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
397
enlace carbamato cíclico 11,12 en lugar de dos grupos hidroxilo de la
eritromicina A. Este último anillo también tiene mía cadena lateral butil
imidazolil piridinilo. Además, un grupo hidroxilo en la posición 6 del
Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos
anillo lactónico de la telitromicina es sustituido por un grupo metoxi.
Las alteraciones de la estructura de la telitrom icina se relacionan
con sus m ejores propiedades antim icrobianas. La sustitución de la
L-cladinosa por una función 3-ceto impide la inducción de resistencia con
el fenotipo MLSB1,286,287. Además del grupo 3-ceto, la adición de un grupo
metoxi en la posición C6 de la eritromicina A impide la hemicetaliza-
ción interna, lo que hace que los cetólidos sean más estables en medio
ácido286,288. La sustitución de los grupos hidroxilo de C l r C 12 del anillo
del eritronólido A por un residuo de carbamato hace que tenga mayor
actividad antibacteriana que la eritromicina A y aumenta la estabilidad
en medio ácido286. La cadena lateral butil imidazolil piridinilo del car­
bamato cíclico es responsable de una unión más sólida a los ribosomas
y, por tanto, de una mayor potencia, así como de una disminución de
la sensibilidad a los sistemas bacterianos de salida de fármacos286,288,289.
La telitromicina está disponible en comprimidos con cubierta pelicular
de 300 mg y 400 mg.
M ecanism os de acción y resistencia
Los cetólidos, específicamente la telitromicina, tienen un mecanismo
de acción esencialm ente sim ilar al de la eritrom icina A y los demás
macrólidos, es decir, inhiben la síntesis proteica bacteriana mediante su
interacción estrecha con el punto peptidiltransferásico de la subunidad
ribosómica 50S1,2 e interfieren en la formación de la subunidad ribosómi-
ca 50S5. La diferencia entre los mecanismos de acción de la telitromicina
y de los m acrólidos radica en la naturaleza de su interacción con el
ribosoma: la telitromicina tiene mayor afinidad de unión y mecanismos
que en ocasiones pueden superar la mediación de los puntos de unión
del bucle de la peptidiltransferasa.
La molécula de ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S contiene
seis dominios estructurales diferentes; los dominios II y V son los puntos
más importantes para la interacción con macrólidos y cetólidos. Aunque
el principal punto de interacción de los macrólidos tradicionales es el
dominio V, en los nucleótidos A2058 y A 2059289, los cetólidos también
pueden interactuar con el dominio II del ARNr 23S, en el nucleóti-
do A752289. Esta interacción adicional se debe principalmente a la cadena
lateral anular heteroarom ática del carbam ato cíclico de C n -C 12. La
interacción dual entre la telitrom icina y los dominios V y II permite
una mayor afinidad de unión global para la telitromicina que para los
m acrólidos tradicionales. Esta propiedad confiere a la telitrom icina
mayor potencia y, en consecuencia, una actividad mayor y más significa­
tiva que la de los macrólidos tradicionales frente a cepas bacterianas que
tienen los tipos de resistencia M (salida del fármaco) y M LSB (metilasa
ribosómica).
Además de inhibir la síntesis proteica mediante la interferencia direc­
ta en la elongación de las cadenas polipeptídicas, la telitromicina también
puede inhibirla formación de la subunidad ribosómica 50S, y, a concen­
traciones suficientemente elevadas, al contrario que los macrólidos,
también puede inhibir la formación de la subunidad ribosómica 30S290.
La resistencia a la telitrom icina todavía es infrecuente. La telitro­
m icina es un mal inductor o mal sustrato de cepas bacterianas que
expresan mecanismos de resistencia por salida del fármaco. La CM I de
la telitromicina para estas cepas en ocasiones es mayor que para las cepas
sin bombas de salida, aunque generalmente permanece en el intervalo
terapéutico286. Los cetólidos también son malos inductores de los genes
de la metilasa M LSB, y la telitrom icina conserva una buena actividad
frente a cepas de S. pneumoniae, S. pyogenes y S. aureus con resistencia
inducible con el fenotipo MLSB, pero cepas de S. aureus que contienen un
gen erm constitutivo son resistentes286,291. De los aislados de S. pyogenes
que contienen mi gen ermB constitutivo y que, por tanto, son resistentes
a la eritromicina A, los valores de CMI para telitromicina variaron entre
4 y 64 [xg/ml292. Por el contrario, la telitromicina sigue siendo potente
frente a aislados de S. pneum oniae que tienen el gen erm constitutivo292.
Las diferencias estructurales de los cromosom as bacterianos pueden
explicar esta diferencia de actividad de la telitromicina frente a cepas que
contienen un gen erm constitutivo292. Algunas cepas bacterianas tienen
aumento de la CMI para telitromicina debido a mutaciones de las bases
del ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S o de las proteínas ribo-
sómicas; en la mayoría de los casos han sido aislados de laboratorio286,
 398
aunque pueden predecir los aislados clínicos futuros que serán resis­
tentes a los cetólidos. El género Nocardia puede inactivar la telitromicina
glucosilando o fosforilando el grupo hidroxilo del azúcar desosamina286.
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
A ctividad antim icrobiana
En comparación con los macrólidos, los cetólidos tienen mayor actividad
in vitro frente a la mayoría de las bacterias aerobias grampositivas293.
Los cetólidos tienen mayor actividad que la claritromicina y la azi-
tromicina frente a cepas de S. pneum oniae sensibles a eritromicina294.
En relación con las cepas de S. pneum oniae resistentes a eritromicina,
los cetólidos tienen mayores valores de CMI (que las cepas sensibles a
eritromicina), aunque conservan una buena actividad292. Los cetólidos
son muy activos frente a cepas de S. pyogenes resistentes a eritromicina
cuando la resistencia es del fenotipo M o del fenotipo MLSBinducible,
ami que su actividad es escasa cuando la resistencia es del fenotipo MLSB
constitutivo295. Los cetólidos tienen una actividad excelente frente a ais­
lados de S. aureus sensibles a eritromicina o con resistencia inducible a
eritromicina (incluyendo la mayoría de las cepas de S. aureus resistente
a meticilina); sin embargo, tienen poca actividad frente a aislados de
S. aureus con resistencia constitutiva a la eritromicina296. Los cetólidos son
más potentes que los macrólidos frente a aislados de Enterococcusfaecalis
sensibles a eritromicina y resistentes a eritromicina, aunque tienen poca
actividad frente a cepas de Enterococcus faecium 296.
Las Enterobacteriaceae son intrínsecamente resistentes a los macróli­
dos, y ocurre lo mismo con los cetólidos296. Sin embargo, la actividad de
los cetólidos frente a H. influenzae es similar a la de la azitromicina297.
Además, los cetólidos tienen actividad constante frente a M. catarrhalis290
y B. pertussis299. La telitromicina tiene buena actividad in vitro frente a
Propionibacterium y peptoestreptococos, aunque tiene poca actividad
frente a B. fragilis y el género Fusobacterium206.
Los cetólidos tienen una actividad similar (o ligeramente mayor)
a la de los macrólidos frente a C. pn eu m on iae, L. pn eu m op h ila y
M. pneum oniae300302.
Los cetólidos tienen poca actividad in vitro frente a M. tuberculosis y
son menos potentes que la claritromicina frente a M. avium303.
Farm acología clínica
La telitromicina se absorbe bien después de su administración oral con
alimentos o sin ellos, y tiene mía biodisponibilidad de aproximadamente
el 60% tanto en personas jóvenes como ancianas23. La concentración
máxima (CmiI) después de 7 días de administración única diaria de
800 mg de telitromicina es de aproximadamente 2,27 mg/1304, mucho
mayor que la CMI de los patógenos respiratorios habituales. La teli­
tromicina se concentra bien en el tejido extracelular y los comparti­
mentos intracelulares, como los macrófagos alveolares y los granulocitos
polimorfonucleares26. Aproximadamente el 70% de la telitromicina es
metabolizada, principalmente por el sistema enzimàtico del citocromo
P-450 3A4 en el hígado14. La semivida de eliminación es de aproxima­
damente 9,5 horas304. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal de leve a moderada, aunque cuando hay insuficiencia
renal grave la dosis se debe reducir en un 50%23.
Reacciones adversas
Los estudios clínicos precomercialización de la telitromicina indicaron
que este fármaco tenía un perfil de seguridad similar al de la claritromi­
cina y la azitromicina; los síntomas se referían principalmente al tubo
digestivo (diarrea, náuseas, vómitos)304,305. Otras reacciones adversas
observadas en aquellos estudios fueron reacciones alérgicas, colitis
seudomembranosa, eritema multiforme, visión borrosa y gastroenteritis
y vómitos graves305. La eritromicina no produjo ningún aumento signi­
ficativo del riesgo de prolongación del intervalo QT cuando se utilizaba
a dosis terapéuticas305.
Se encontraron ocasionalmente alteraciones de la función hepática en
pacientes tratados con telitromicina en estudios clínicos precomerciali­
zación, aunque se resolvían tras interrumpir el fármaco305. Sin embargo,
en 2006 se describió hepatotoxicidad grave, probablemente relacionada
con telitromicina, en tres pacientes, incluyendo uno que murió y otro
que precisó un trasplante hepático306. Revisiones posteriores de la PDA
encontraron descripciones adicionales de hepatotoxicidad grave. En
consecuencia, la PDA revisó las indicaciones de uso autorizadas del fár­
maco y exigió una ficha técnica actualizada para su uso con advertencias
reforzadas en relación con la posible hepatotoxicidad. Un análisis de
las notificaciones de reacciones adversas a la PDA desde 2005 encontró
un exceso de riesgo de hepatotoxicidad del 82% asociado al uso de
telitromicina en comparación con otros fármacos307.
Varios informes, a partir de principios de 2003, de empeoramiento
de miastenia grave en pacientes tratados con telitromicina, incluida
una muerte, llevaron a una advertencia dirigida a los médicos euro­
peos exigiendo una precaución extrema en el uso de la telitromicina
en pacientes con esa enfermedad. Los pacientes con miastenia grave
experimentaron disnea progresiva y debilidad muscular pocas horas
después de la primera dosis de telitromicina308. Se desconoce la causa
de este efecto secundario grave, aunque el efecto puede ser similar a
los problemas de la función del cuerpo ciliar que pueden producir
dificultades de la acomodación visual, que provocan visión borrosa
en personas jóvenes aparentemente sanas. En 2007, la PDA solicitó la
inclusión de una «advertencia de recuadro negro» y la contraindicación
de la telitromicina en personas con miastenia grave.
Interacciones m ed icam entosas
El uso de los cetólidos se asocia a aumento de la concentración de
varios fármacos que experimentan metabolismo hepático por el sis­
tema del citocromo P-450 3A4305. Como con algunos macrólidos,
estas interacciones pueden producir toxicidad grave. Por ejemplo, la
telitromicina ralentiza el metabolismo de la simvastatina, lo que da
lugar a un aumento de su concentración. Aunque no se ha observado
específicamente rabdomiólisis con el uso simultáneo de telitromicina y
simvastatina, se debe evitarla combinación305. Como la administración
simultánea de cisaprida con telitromicina puede dar lugar a aumento
de la concentración sérica de cisaprida y prolongación del interva­
lo QT, esta combinación también está contraindicada305. Se debe asumir
que las interacciones medicamentosas en las que está implicada la teli­
tromicina serán similares a las que se han observado con eritromicina
y claritromicina (v. tabla 29-3).
Posibles indicaciones
de la telitrom icina
La PDA autorizó inicialmente la telitromicina a mía dosis oral de 800 mg
al día para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad,
la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica, la sinusitis
aguda y la amigdalitis o faringitis por Streptococcus (3-hemolítico del
grupo A en adultos305. Sin embargo, en 2007 se eliminaron de la ficha
técnica las indicaciones autorizadas por la PDA para el tratamiento de
la agudización de la bronquitis crónica y la sinusitis bacteriana agu­
da porque se consideró que los riesgos, como trastornos visuales y
hepatotoxicidad, eran mayores que los efectos beneficiosos de su uso
en estas enfermedades. Actualmente, la telitromicina está autorizada
en la neumonía adquirida en la comunidad a una dosis de 800 mg
(2 comprimidos de 400 mg) v.o. una vez cada 24 horas durante 7-10 días.
Sin embargo, como se dispone de muchos antibióticos con mejores
perfiles de seguridad para el tratamiento de la neumonía adquirida en
la comunidad, nosotros somos de la opinión de que la telitromicina no
se debe utilizar en general para esta indicación.
En la neumonía adquirida en la comunidad, la telitromicina adminis­
trada por vía oral (800 mg al día durante 7-10 días) tiene una eficacia
comparable (tasa de curación clínica del 93-94%) a la amoxicilina (1 g
tres veces al día durante 10 días), la claritromicina (500 mg dos veces al
día durante 10 días) y el trovafloxacino (200 mg una vez al día durante
10 días)305. La telitromicina también fue eficaz en el tratamiento de la
neumonía adquirida en la comunidad en ancianos para el tratamiento de
la enfermedad grave, incluyendo la bacteriemia neumocócica305. Cuando
se analizó por patógenos, la telitromicina fue muy eficaz en pacientes
con neumonía adquirida en la comunidad producida por S. pneumoniae
resistente a penicilinas o macrólidos y por patógenos atípicos como
C. pneumoniae, Legionella y M. pneum oniae305.
LiniCOM ICIM A Y C LIN D A M IC IN A ________________
Origen, quím ica y preparados
La lincom icina se aisló en 1962 a partir de un microorganismo,
Streptomyces lincolnensis, que se obtuvo del suelo próximo a Lincoln,
Nebraska. Muchas de sus propiedades biológicas son similares a las
de la eritromicina, aunque no tiene ninguna relación desde el punto
 399

En cuarto lugar, se confiere resistencia mediante la inactivación de la

lincomicina y la clindamicina por algunos aislados de estafilococos
(incluyendo S. aureus) y del género Bacteroides que poseen mía 3-linco-

Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos

Ácido trans-L-4-n-propilhigrínico
FIGURA 29-5 Los antibióticos del grupo de las lincosamidas. En la
llncomldna, R = OH; en la cllndamlclna, R = Cl.
de vista químico, porque está formada por un aminoácido unido a un
aminoazúcar (fig. 29-5). La modificación química permitió obtenerla
clindamicina (7-cloro-7-desoxi-lincomicina) (v. fig. 29-5), con mayor
potencia antibacteriana y mayor absorción después de la administración
oral309. Como la lincomicina no tiene ventajas terapéuticas respecto a la
clindamicina, esta exposición se va a centrar en la ultima, aunque ambas
se siguen comercializando como productos farmacéuticos. Las dos son
bases débiles hidrosolubles cuando se administran en forma de sales.
La lincomicina está disponible en Estados Unidos como sal hidro-
cloruro en solución (300 mg/ml) para uso parenteral. La clindamicina
se prepara como sal hidrocloruro de la base en cápsulas de 75, 150 y
300 mg y del éster palmitato como polvo para suspensión pediátrica
(75 mg/5 mi). Se suministra como éster fosfato para uso i.m. (150 mg/ml)
e i.v. (150, 300, 600 y 900 mg/ml). También está disponible como so­
lución tópica, gel, loción, espuma o compresa (en todos los casos al 1%)
para el tratamiento del acné vulgar, y a una concentración del 2%
como crema vaginal o como óvulo vaginal (100 mg) para el tratamiento
de la vaginosis bacteriana.
M ecanism o de acción
Las lincosamidas tienen, en microorganismos sensibles, los mismos pun­
tos de unión, o puntos de unión superpuestos, a la unidad ribosómi-
ca 50S que los macrólidos y el cloranfenicol, y pueden competir con estos
fármacos por su unión1. La síntesis proteica se inhibe principalmente
en la elongación temprana de la cadena mediante la interferencia con
la reacción de transpeptidación1, posiblemente mediante el bloqueo
del punto P (donante de peptidilo). Al igual que los macrólidos, las
lincosamidas pueden estimular también la disociación del peptidil-ARNt
de los ribosomas.
M ecanism os de resistencia
Las lincosamidas tienen varios mecanismos de resistencia. El primero,
y más importante, es la alteración del ARN ribosómico 23S de la subu­
nidad ribosómica 50S mediante la mediación de la adenina1,310, que ya
se ha comentado en la sección de los macrólidos. Habitualmente está
mediado por plásmidos y confiere el tipo de resistencia MLSB, como
la que muestran algunas cepas de S. aureus, S. pyogenes y B. fragilis a la
clindamicina. Este tipo de resistencia en S. aureus está codificado por los
micina 4-clindamicina O-nucleotidiltransferasa mediada por plásmidos
que cataliza la nucleotidilación del grupo hidroxilo de la posición 4 de
la clindamicina6,315,316. Esta adenilación de las lincosamidas se asocia a
resistencia de alto nivel a la lincomicina, amique puede no detectarse re­
sistencia a la clindamicina con los métodos habituales. La adenilación
de la clindamicina se asocia a disminución de la actividad antibacteriana
y reducción de la actividad con niveles de inoculo elevados. Se han
determinado las secuencias nucleotídicas de los genes mediados por
plásmidos linA y linA', que codifican las enzimas inactivadoras315. Se
encontró un mecanismo similar, aunque no idéntico, en una cepa de
Streptococcus agalactiae que adenila la lincomicina y la clindamicina,
aunque confiere resistencia in vitro sólo frente al primer antibiótico316.
Finalmente, las Enterobacteriaceae y los géneros Pseudom onas y
Acinetobacter tienen resistencia intrínseca a la clindamicina, aparente­
mente debido a una baja permeabilidad de la cubierta celular externa
al fármaco6.
A ctividad antim icrobiana
En la tabla 29-5 se muestran los valores de sensibilidad in vitro a la clin­
damicina*. La clindamicina es más potente que la lincomicina, aunque
tiene una potencia similar a la de la eritromicina, frente a estafilococos,
neumococos, S. pyogenes y estreptococos del grupo viridans cuando las
cepas son sensibles a ambas. Sin embargo, aunque la eritromicina tiene
una actividad menos moderada frente a Enterococcus, H. influenzae y
N. meningitidis, la clindamicina generalmente es inactiva frente a estos
microorganismos a las concentraciones que se pueden conseguir en
clínica. Por el contrario, la clindamicina tiene una actividad significati­
vamente mayor que la eritromicina frente a la mayoría de las bacterias
anaerobias clínicamente importantes, particularmente B. fragilis74.
La clindamicina ha sido uno de los antibióticos más activos de que
se dispone frente a B. fragilis; sin embargo, la resistencia es actualmente
bastante elevada (=30-60%). Como se dispone de otros fármacos que
tienen mía actividad más fiable (metronidazol, piperacilina-tazobactam
y carbapenemes), el tratamiento empírico con clindamicina por una
infección por anaerobios se debe iniciar con precaución321,322. Puede
haber una variación sustancial de unos hospitales a otros y de unas
regiones geográficas a otras de la resistencia de los anaerobios a la clin­
damicina323. La resistencia de los anaerobios a la clindamicina también
TABLA 29-5 Valores de sensibilidad in vitro
a la clindam icina
CONCENTRACIÓN MINIMA
INHIBITORIA (pG/ML)
MICROORGANISMO INTERVALO CMU„
Streptococcus pneumoniae < 0 ,2 5 -> 1 2 8 < 0 ,2 5
Streptococcus pyogenes < 0 ,0 6 -> 6 4 < 0 ,0 6
E s t r e p t o c o c o s v ir id a n s < 0 ,0 6 -> 2 5 6 < 0 ,0 6 - 0 ,1 2
Enterococcus 0, 1 2 - > 8 >8
Staphylococcus aureus < 0 ,0 6 -> 8 0 ,2 5

genes ermA o ermC y, cuando es de la variedad inducible por macrólidos, Staphylococcus epidermidis < 0 ,1 2 -> 8 0,12
se caracteriza por mía «prueba D» positiva para eritromicina-clindamici- Clostridium perfringens < 0 ,0 6 -> 4 1
na, una prueba de difusión en doble disco en la que la zona de inhibición Neisseria gonorrhoeae 0 ,0 1 -6 ,3 3 ,1
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

alrededor del disco de clindamicina está atenuada en el lado que mira Haemophilus influenzae 0 ,4 -5 0 1 2 ,5
hacia el disco de eritromicina311. El mecanismo de resistencia MLSBen G ru p o de Bacteroides fragilis 0 ,0 3 -> 1 2 8 1 -3
estafilococos se produce con más frecuencia cuando la cepa posee el Bacteroides melaninogenicus < 0 ,1 -1 < 0 ,1
gen ermA que cuando tiene el gen ermC312. Con este tipo de resistencia Bacteroides thetaíotaomícron 0 ,0 6 -> 1 2 8 1 ,7 -4
en S. aureus, la exposición a clindamicina (que no es un inductor) in
G é n e ro Fusobacterium < 0 ,0 0 8 - > 16 0 ,2 5
vitro o in vivo puede producir resistencia a la clindamicina debido a la
G é n e ro Peptococcus < 0 ,1 -> 1 0 0 < 0 ,5
selección de mutantes resistentes con erm constitutivo, especialmente si
G é n e ro Peptoestreptococcus < 0 ,0 6 -> 3 2 0 ,1 2 5
el microorganismo está en un inoculo elevado312,313. En segundo lugar,
las mutaciones del ARN ribosómico bacteriano pueden conferir resis­ G é n e ro Prevotella 0 ,0 3 -> 1 2 8 0,12
tencia a la clindamicina, como se ha demostrado en algunas cepas de Mycoplasma pneumoniae 1 ,6 - 3 , 1 3 ,1

Mycobacterium smegmatis314. En tercer lugar, la alteración en particular C M Is o , c o n c e n t r a c ió n m ín im a I n h ib it o r ia p a r a e l 5 0 % d e lo s a is la d o s .

de las proteínas ribosómicas de la subunidad 50S del punto receptor

confiere resistencia a la eritromicina y con frecuencia a las lincosami­
das1; este mecanismo se ha descrito previamente para la eritromicina. ’Referencias 4 7, 49, 55, 64, 308, 317-320.
 comprende el 10-20% de los clostridios distintos a C. perfringens 324,
el 8% de los peptoestreptococos, el 9% del género Fusobacterium y el
11-31% délas cepas de Prevotella™'319. Todas las Enterobacteriaceae son
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
resistentes a la dindamicina.
La dindamicina tiene buena actividad frente a los neumococos y
los estreptococos del grupo A; sin embargo, se han encontrado más
aislados clínicos con resistencia a la dindamicina y la eritromicina en
diferentes áreas, como ya se ha señalado en «Eritromicina». Un estudio
de aislados de S. pneum oniae del oído medio y los senos paranasales de
niños infectados en Houston mostró que más del 90% de las cepas que
tenían valores de sensibilidad in vitro a las penicilinas considerados
como intermedios o muy resistentes eran sensibles a la dindamicina325.
En un estudio más reciente, el 70% de los aislados de S. pneum oniae
resistentes a eritromicina obtenidos entre 1994 y 1999 eran sensibles a la
dindamicina (CMI, <1 p,g/ml)40. En Estados Unidos, la mayoría délos
estudios realizados en la década de 1990 en cepas resistentes a macróli-
dos de S. pneumoniae y S. pyogenes encontraron que la resistencia era del
fenotipo M, que no muestra resistencia cruzada con la dindamicina39;
sin embargo, un estudio de 1.885 cepas clínicas de S. pyogenes aisladas
en 2002 y 2003 en 45 centros médicos de Estados Unidos mostró que
casi el 7% eran resistentes a macrólidos y que el 0,5% eran resistentes a
dindamicina, y que el 56% de las cepas resistentes a macrólidos tenían
el fenotipo MLSB(casi en todos los casos del tipo inducible) y el 44%, el
fenotipo M 14. Se puede esperar que aparezca resistencia durante el tra­
tamiento con dindamicina de S. pyogenes resistente a macrólidos que
inicialmente era sensible a dindamicina cuando la cepa posee el fenoti­
po MLSb inducible. Por tanto, se ha propuesto que se realice la prueba D
en S. pyogenes resistente a macrólidos para determinar la sensibilidad a
la dindamicina14. En un estudio de cepas clínicas de estreptococos del
grupo A de Italia, el 5% de 303 aislados de 1993 y aproximadamente el
17% de 799 aislados de 1995 eran resistentes a la dindamicina326.
La actividad antibacteriana de la dindamicina frente a S. pyogenes
tiene varias características que pueden ser útiles en clínica y que se
observan con menos claridad o que están ausentes en la familia de
las penicilinas. Las concentraciones subinhibitorias de dindam ici­
na reducen la encapsulación de los estreptococos del grupo A 327, la
producción de proteína M 328y de exotoxina pirógena A y la actividad
promitógena329 en cultivos en caldo de S. pyogenes. El efecto in vitro
de la dindamicina sobre la producción de diversas exoproteínas de
S. pyogenes varía con el momento de adición del compuesto, de modo que
hay aumento de la producción de algunas de ellas cuando se añade en
un momento temprano de la fase de crecimiento logarítmico e inhibi­
ción de la producción cuando se añade en la parte media de la fase de
crecimiento logarítmico330. En un modelo murino de miositis por
S. pyogenes, la administración de dindamicina fue más eficaz que la de
penicilina en la reducción del crecimiento bacteriano y la prolongación
de la supervivencia331,332.
La dindamicina sigue teniendo una actividad elevada frente a
S. aureus sensible a metidlina, pero es eficaz frente a menos cepas resis­
tentes a metidlina. La resistencia cruzada de S. aureus a lincomicina y
dindamicina es completa. Los valores de CMI in vitro de dindamicina
y eritromicina son generalmente similares en cepas de S. aureus sensibles
a ambos fármacos; sin embargo, se puede seleccionar resistencia in vitro
mediante subcultivo seriado en presencia de concentraciones subinhi­
bitorias de ambos fármacos, y aparece lentamente para la dindamicina
y más rápidamente para la eritromicina309,333. Por el contrario, se puede
seleccionar rápidamente la aparición de resistencia a dindamicina en
cepas que sean sensibles a dindamicina y resistentes a eritromicina
mediante subcultivo seriado con dindamicina. De acuerdo con estas
observaciones in vitro, se ha observado aparición de resistencia a la
dindamicina en S. aureus en pacientes tratados con dindamicina, en
particular cuando los microorganismos eran resistentes a eritromicina al
inicio del tratamiento (es decir, resistencia disociada de Garrod [fenoti­
po MLSb inducible] )309,333. Las cepas bacterianas que tienen el mecanismo
de resistencia MLSB inducible con frecuencia se pueden detectar en el
laboratorio con la prueba D, como ya se ha señalado. Esta prueba se debe
realizar cuando se plantee el tratamiento con dindamicina de una infec­
ción por S. aureus o S. pyogenes si la cepa bacteriana tiene resistencia a
los macrólidos. Una prueba D positiva indica que con frecuencia surgirá
resistencia a la dindamicina si se utiliza para el tratamiento. Un estudio
de cepas nasales de S. aureus aisladas en 2003-2004 mostró que, de 237 ce­
pas sensibles a meticilina, el 2% eran resistentes a dindamicina con
sólo un fenotipo MLSBconstitutivo y el 22,4% eran resistentes cuando
se incluían las cepas con el fenotipo MLSB inducible y constitutivo334.
En el mismo estudio, en 134 cepas resistentes a la metidlina, el 33,6%
eran resistentes a dindamicina con sólo un fenotipo MLSBconstitutivo
y el 62,4% eran resistentes cuando se incluían las cepas con el fenoti­
po MLSb inducible y constitutivo. Cuando las cepas de S. aureus resistente
a metidlina son de la variedad asociada a la comunidad (AC), la resis­
tencia a la dindamicina ha sido menos frecuente que en cepas resistentes
a metidlina asociadas al hospital335; sin embargo, la proporción de ce­
pas AC resistentes a dindamicina, con frecuencia con el fenotipo MLSB
inducible, ha aumentado336. En algunos estudios in vitro se ha demos­
trado que la actividad antibacteriana de la lincomicina y la dindamicina
es bactericida frente a S. pneumoniae, S. pyogenes y S. aureus. Su capa­
cidad lítica es similar a la de la eritromicina, por lo que probablemente
varíe con la concentración, el género bacteriano y el inoculo. Tiene una
actividad bactericida más lenta para S. aureus que las penicilinas337 y
una actividad bactericida inconstante frente a B. fragilis333. Estudios in
vitro han demostrado que la dindamicina puede suprimir la producción
de algunas proteínas de las toxinas extracelulares de S. aureus339.
La dindamicina tiene una elevada actividad in vitro frente a T. gon-
dii en fibroblastos humanos infectados340. La dindamicina y sus tres
metabolitos principales tienen efecto inhibidor sobre P. falciparum 341.
Farm acología clínica
La concentración sérica máxima que se consigue después de la adminis­
tración oral de dindamicina se produce antes que con lincomicina, y
es al menos el doble de elevada. La absorción de la dindamicina es de
aproximadamente el 90% y se retrasa ligeramente, aunque no se reduce,
por la ingesta de alimentos, mientras que la de la lincomicina disminuye
mucho309. La concentración sérica máxima media de dindamicina en
adultos después de dosis orales únicas de 150 y 300 mg se produce al cabo
de 1 hora y es de 2,5 y 3,6 p,g/ml, respectivamente; a las 6 horas es de 0,7 y
1,1 (xg/ml, respectivamente. Los ásteres palmitato de dindamicina en
suspensión para uso oral y difosfato de dindamicina para uso parenteral
se absorben en forma de áster inactivo y se hidrolizan rápidamente en
la sangre para dar la base activa. Después de la administración i.m.,
que produce poco dolor, se alcanzan concentraciones séricas máximas
medias en 3 horas, que son de aproximadamente 6 [xg/ml después de
una dosis de 300 mg y de 9 [xg/ml después de una dosis de 600 mg;
a las 12 horas, los valores son de 0,7 y 0,9 (xg/ml, respectivamente342.
En voluntarios sanos adultos, inmediatamente después de infusiones
intravenosas de 20 a 45 minutos de 600,900 y 1.200 mg de fosfato de clin-
damicina, las concentraciones séricas de base son de 10,11 y 14 (xg/ml,
respectivamente. Se han descrito concentraciones mayores después
de la infusión intravenosa en pacientes infectados en tratamiento343.
Se consideran aceptables regímenes posológicos de dindamicina i.v.
utilizando 900 mg cada 8 horas o 600 mg cada 6 horas344.
Algunos estudios han mostrado una buena penetración de las linco-
samidas en la mayoría de los tejidos, excepto por un paso clínicamente
poco significativo de dindamicina hada el líquido cefalorraquídeo,
incluso con meningitis345. La concentración ósea, en comparación con
la sérica, es particularmente elevada346. La dindamicina administrada
a mujeres gestantes atraviesa fácilmente la barrera placentaria y entra
en la circulación y los tejidos del feto113. La dindamicina se transporta
activamente hada el interior de los leucocitos polimorfonucleares y los
macrófagos347 y está presente a concentraciones relativamente eleva­
das, en comparación con la concentración sérica máxima, en abscesos
experimentales348.
La semivida normal de la dindamicina es de 2,4 horas. La mayor
parte del fármaco absorbido es metabolizada, probablemente por el
hígado, para dar productos con actividad antibacteriana variable, como
N-desmetilclindamicina (más activa que el compuesto original) y sulfó-
xido de dindamicina (menos activo), que se han detectado en la bilis
y en la orina, pero no en el suero342. Se encuentra mía elevada bioactividad
en la bilis, principalmente en forma de metabolito N-desmetilado; esto
representa una vía poco importante de excreción y explica la actividad
detectada en las heces después de la administración parenteral342,349. La
actividad de la dindamicina en las heces persiste durante al menos
5 días después de 48 horas de administración parenteral y se asocia a mía
reducción importante de la población de bacterias sensibles en el colon,
 401

que dura hasta 14 días350. La concentración de clindamicina en la bilis solución es incompatible físicamente con ampicilina, difenilhidantoína,
está muy reducida o ausente cuando hay obstrucción del colédoco351. barbitúricos, aminofilina, gluconato càlcico y sulfato magnésico.
Se encuentra una elevada bioactividad de la clindamicina, también

Capítulo 29 Macrólidos, clindamicina y cetólidos

principalmente en forma N-desmetilada, en la orina, y persiste durante
Indicaciones de la clindam icina
hasta 4 días después de una dosis única, lo que indica una liberación
Las propiedades mejoradas de actividad y absorción de la clindamicina
lenta desde los tejidos343. No se dispone de datos exactos sobre la pro­
en comparación con la lincomicina, junto con el hecho de que no se
porción de clindamicina absorbida que se excreta por la orina debido a
asocia a mayor probabilidad de toxicidad, favorecen a la primera en
las variaciones de la actividad de los metabolites y a que se desconocen
todas las indicaciones de estos antibióticos. Las lincosamidas se han
sus proporciones en la orina.
utilizado en diversas infecciones, con frecuencia con buenos resultados;
La semivida de la clindamicina está aumentada desde 2,4 hasta
sin embargo, el reconocimiento de la posibilidad de toxicidad grave o
aproximadamente 6 horas en pacientes con insuficiencia renal grave,
incluso mortal por colitis seudomembranosa y la disponibilidad de anti­
y la concentración sanguínea máxima después de la administración
bióticos alternativos más seguros actualmente deberían reducir el uso
parenteral es aproximadamente el doble que en personas sanas352. Si
de la clindamicina a pocas indicaciones como antibiótico alternativo117.
se llegan a modificar, las dosis parenterales deben reducirse a la mitad
La clindamicina es una opción alternativa para el tratamiento de
en estos pacientes. Se ha observado cierta prolongación de la actividad
infecciones externas al sistema nervioso central y en las que posible­
de la clindamicina en el suero de pacientes con hepatopatía grave353.
mente esté implicado B.fragilis u otras bacterias anaerobias resistentes
Se debe realizar una modificación importante de la dosis cuando un
a la penicilina. En concreto, se incluyen infecciones intraabdomínales o
paciente tenga simultáneamente nefropatía y hepatopatía grave. Ni la
pélvicas ginecológicas polimicrobianas. Es probable que la clindamicina
hemodiálisis ni la diálisis peritoneal eliminan cantidades significativas
sea útil cuando haya vertido de flora fecal asociado a lesión hística,
de clindamicina.
como en casos de lesión o perforación intestinal. En estas situaciones,
estudios de modelos animales experimentales con infección indican
Reacciones adversas que la clindamicina reduce la probabilidad de formación de abscesos
En mi informe de los CDC de visitas al servicio de urgencias en 2004-2006
por microorganismos fecales, especialmente B. fragilis362. En estas con­
por reacciones adversas asociadas a antibióticos, las visitas asociadas a
diciones, la clindamicina se administra con un aminoglucósido, una
clindamicina fueron de las más frecuentes, con 18,5 visitas al servicio
cefalosporina de tercera generación o aztreonam, porque es necesaria
de urgencias por cada 10.000 consultas de prescripción ambulatoria354.
una actividad adicional frente a las Enterobacteriaceae. En un estudio se
Entre las reacciones alérgicas se incluyen diversos exantemas, fiebre
encontró que el efecto beneficioso de la clindamicina para la prevención
e infrecuentes casos de eritema multiforme y anafilaxia. Se produce
o la reducción de la morbilidad por la formación de abscesos fecales
diarrea en hasta el 20% de los pacientes, que es más frecuente con la
o de otras infecciones era superior al de las penicilinas, la cefalotina
administración oral. Sin embargo, el principal efecto tóxico de la linco-
y los aminoglucósidos363. Sin embargo, en estudios comparativos de
micina y la clindamicina, que reduce mucho su uso en la actualidad, es
tratamiento de sepsis intraabdominal o pélvica se demostró que la
la aparición de colitis seudomembranosa producida por toxinas secreta­
clindamicina, la cefoxitina, el metronidazol, el imipenem, el meropenem,
das por C. difficile, que crece de forma excesiva cuando se administran
la ticarcilina más ácido clavulánico y el cloranfenicol tenían una eficacia
estos antibióticos355. En las primeras descripciones, esta infección se
similar364 366. Aunque se ha descrito una resistencia cada vez más frecuen­
observó en el 0,01-10% de los pacientes tratados con clindamicina356.
te del grupo de B.fragilis a la clindamicina321, no ha habido una buena
El síndrome puede asociarse a la administración de otros antibióticos,
documentación que la correlacione con el fracaso clínico del tratamiento,
ocasionalmente aparece sin antecedente de consumo reciente de anti­
probablemente debido a la compleja naturaleza de estas infecciones,
bióticos y se ha hecho cada vez más frecuente y grave357. Antibióticos
que habitualmente son polimicrobianas y que con frecuencia se tratan
distintos a la clindamicina, particularmente las cefalosporinas y las
con regímenes de amplio espectro combinados con drenaje mecánico.
fluoroquinolonas, que tienen menos potencia que la clindamicina
La clindamicina puede ofrecer ciertas ventajas con respecto a la
para la modificación del equilibrio normal de la microbiota intestinal
penicilina G en el tratamiento de las infecciones broncopulmonares
y que, de esta forma, permiten el sobrecrecimiento de C. difficile, se han
por anaerobios367 y, además, puede ser una alternativa en pacientes
visto implicados con más frecuencia como inductores de la infección,
alérgicos a la penicilina. En un estudio prospectivo aleatorizado de 39 pa­
porque actualmente estos antibióticos se utilizan con más frecuencia
cientes con absceso pulmonar pútrido adquirido en la comunidad, la
que la clindamicina358,369. Se describió infección por C. difficile después
clindamicina fue más eficaz que la penicilina en relación con el tiempo
del uso de crema vaginal de clindamicina en una paciente tratada por
hasta la erradicación de la fiebre y del esputo fétido y la «respuesta
vaginosis bacteriana360.
global» al tratamiento367. El estudio incluyó un número pequeño de
Se ha observado con frecuencia una elevación reversible y leve de
pacientes y tuvo algunos sesgos en el análisis369; sin embargo, se demos­
la concentración de las transaminasas, no asociada a otros datos de
tró la superioridad de la clindamicina en algunos pacientes, y puede
alteración hepática, en pacientes tratados con clindamicina, especial­
relacionarse con las observaciones de que el 15-25% de las infecciones
mente por vía parenteral. Algunos de estos casos han sido reacciones
pulmonares por anaerobios están producidas por cepas productoras de
falsamente positivas asociadas a mediciones colorimétricas más que a
(3-lactamasa de B.fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Prevotella rumi-
mediciones enzimáticas específicas309. Sin embargo, se han observado
n ic o la j Bacteroides ureolyticus, que son resistentes a la penicilina369. En
casos infrecuentes de hepatotoxicidad franca, como ictericia asociada
otro estudio también se encontró mayor tasa de fracaso con penicilina
a lesión hepatocelular361.
que con clindamicina, lo que se atribuyó a los anaerobios resistentes a la
Se han descrito casos aislados de neutropenia reversible, trombo-
penicilina370. Este estudio fue problemático porque se utilizó tratamiento
citopenia y agranulocitosis asociados al tratamiento con lincomicina
oral con la penicilina para completar el ciclo de tratamiento de algunos
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

o clindamicina; su relación con la administración del antibiótico fue

incierta.
En ocasiones se ha descrito hipotensión y cambios electrocardio-
gráficos. En raras ocasiones se ha producido parada cardiorrespiratoria
cuando se administraron rápidamente dosis intravenosas elevadas de
lincomicina. Estos efectos no se han descrito con clindamicina.
Las reacciones irritativas locales son infrecuentes con estos fármacos.
La administración intramuscular o intravenosa generalmente se tolera
bien.
Interacciones m edicam entosas
La clindamicina puede bloquearla transmisión neuromuscular y puede
potenciar la acción de otros fármacos bloqueantes143. La clindamicina
© puede reducir el efecto de la ciclosporina143. El fosfato de clindamicina en
pacientes del grupo de penicilina. Sin embargo, puede ser preferible la
clindamicina para el tratamiento de esta enfermedad, particularmente
en pacientes graves y en los que hayan respondido mal a la penicilina.
La clindamicina es útil como alternativa a la penicilina para el tra­
tamiento de las infecciones por C. perfringens. La clindamicina fue más
eficaz que la penicilina en la reducción de la mortalidad en un modelo
murino de gangrena gaseosa por C perfringens e, in vitro, en la supresión
de la actividad de la toxina alfa producida por este microorganismo371,372.
En ocasiones, la clindamicina puede ser útil para el tratamiento de
infecciones estafilocócicas, especialmente cuando el tratamiento por
vía oral es adecuado para una cepa resistente a la meticilina y cuando
hay antecedentes de alergia a (3-lactámicos de una cepa sensible a la
meticilina. Sin embargo, la menor actividad bactericida de la clindami­
cina frente a los estafilococos en comparación con los (3-lactámicos, la
 402

posibilidad real de aparición de cepas resistentes a la dindamicina en ma con dapsona384. Un reciente análisis de 82 pacientes con SIDA con
pacientes tratados y la elevada capacidad de la dindamicina de indu­ neumonía por Pneumocystis jirovecii de Copenhague, Londres y Milán,
cir colitis por C. difficile son desventajas. El problema de la aparición que se habían descrito previamente en estudios observacionales y que
Parte I Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

de resistencia a la dindamicina, que ya se ha abordado y que se ha
observado especialmente, aunque no únicamente, con cepas resis­
tentes a la eritromicina, limita mucho su eficacia como tratamiento de
infecciones estafilocócicas profundas con elevada densidad bacteriana,
particularmente endocarditis373. Se recomienda realizar la prueba D,
ya descrita, para detectar la probabilidad de aparición de resistencia
a la dindamicina cuando una cepa sea resistente a la eritromicina. En
general, la vancomicina, la daptomicina (no en caso de neumonía) o el
linezolid (para cepas resistentes a meticilina) y los (3-lactámicos (para
cepas sensibles a meticilina) son mejores opciones para el tratamiento de
las infecciones estafilocócicas. Aunque en el hueso se alcanzan concen­
traciones elevadas de dindamicina, no se ha establecido la superioridad
de la dindamicina para el tratamiento de la osteomielitis346.
El gel de clindamicina/peróxido de benzoilo por vía tópica es más
eficaz para el tratamiento del acné vulgar que la dindamicina tópica
sola374. Sin embargo, se ha descrito la aparición de colitis seudomem-
branosa asociada al uso de dindamicina tópica375. En el tratamiento
de la vaginosis bacteriana, la crema vaginal de dindamicina (al 2%)
parece ser similar al metronidazol oral (ambos administrados durante
7 días) en cuanto a eficacia e incidencia de efectos secundarios376. Ya se
ha señalado la descripción de un caso de colitis por C difficile asociada
a una crema vaginal de dindamicina360. La vaginosis bacteriana es un
factor de riesgo de parto pretérmino, y se ha demostrado que, aunque el
tratamiento intravaginal con dindamicina durante la gestación erradica
la vaginosis bacteriana, no reduce el riesgo de parto pretérmino, posi­
blemente debido a la ausencia de actividad endometrial de los fármacos
intravaginales377. Varios estudios han evaluado el uso de dindamicina
oral durante la gestación para reducir el riesgo de parto pretérmino. En
dos estudios, el tratamiento no produjo efectos beneficiosos378,379. Por
el contrario, en un estudio más reciente se observó que el tratamiento
con dindamicina oral (300 mg dos veces al día durante 5 días) en muje­
res asintomáticas con flora vaginal anormal y vaginosis bacteriana al
comienzo del segundo trimestre redujo significativamente la incidencia
de aborto tardío y parto pretérmino380. En este estudio se trató a las
pacientes con dindamicina oral en fases más tempranas de la gestación
y durante más tiempo que en estudios previos. Para complicar la inter­
pretación de los estudios antiguos sobre el uso de dindamicina en la
gestación, hay trabajos recientes de colitis por C. difficile adquirida
en la comunidad, grave e incluso mortal, en mujeres gestantes o en
el posparto, la mayoría de las cuales habían recibido recientemente
antibióticos, incluyendo en un caso el uso de dindamicina oral para el
tratamiento de la vaginosis bacteriana381.
La dindamicina es eficaz para el tratamiento de animales de expe­
rimentación y, en combinación con pirimetamina, para el tratamiento
de pacientes con toxoplasmosis del sistema nervioso central382. En un
estudio aleatorizado y controlado se encontró que el tratamiento con
pirimetamina-dindamicina en pacientes con SIDA era menos eficaz
para la prevención de las recaídas de esa enfermedad que un régimen
de pirimetamina-sulfadiazina383.
La combinación de dindamicina con primaquina es un régimen
eficaz y bien tolerado para el tratamiento de la neumonía leve o mode­
rada por Pneumocystis jirovecii en pacientes con SIDA. En un estudio
comparativo, esta combinación tuvo una eficacia similar a la de las
combinaciones de trimetoprima con sulfametoxazol y de trimetopri-
recibieron un tratamiento inicial que se cambió a otros regímenes des­
pués de al menos 5 días por escasa respuesta clínica, mostró que en los 22 pa­
cientes a los que se cambió a dindamicina con primaquina se produjo
una tasa de respuesta del 73%, comparable a la de la trimetoprima con
sulfametoxazol (67%) y superior a la de la pentamidina intravenosa
(44%)385.
La combinación de dindamicina con quinina es eficaz para el trata­
miento del paludismo por P. falciparum 117. En un estudio aleatorizado
de niños gaboneses con enfermedad grave se encontró que este régimen
utilizado durante 4 días era superior a la quinina en monoterapia durante
7 días386. También se encontró que esta misma combinación era útil para
el tratamiento de la babesiosis117,387. En mi estudio aleatorizado y con­
trolado realizado en el África subsahariana y que incluyó a 100 niños
gaboneses con paludismo por P. falciparum no complicado se encontró
que un régimen oral de 3 días de artesunato con dindamicina era muy
eficaz y que tenía mía eficacia y una seguridad al menos comparables a
las de un régimen oral de 3 días de quinina con dindamicina388.
La coexistencia de S. aureus o de gérmenes del género Bacteroides
productores de (3-lactamasa con estreptococos del grupo A se puede aso­
ciar a fracaso de la penicilina para la erradicación de estos últimos, lo que
da lugar a amigdalitis recurrente. Algunos datos indican que las tasas de
recurrencia se pueden reducir cuando se utiliza dindamicina389. En un
estudio más reciente se asignó aleatoriamente a retratamiento durante
10 días con fenoximetil penicilina o dindamicina a pacientes con faringitis
estreptocócica del grupo A en los que persistían microorganismos con el
mismo tipo de proteína T (en algunos también con síntomas y signos)
después de 10 días de tratamiento con fenoximetil penicilina390. No se
recuperaron estreptococos del grupo A de ninguno de los pacientes
tratados con dindamicina, aunque se cultivó el mismo tipo T en el 64%
de los pacientes que habían recibido tratamiento con penicilina. Sin
embargo, es probable que el uso generalizado de dindamicina en este
frecuente problema dé lugar a un número elevado de casos de colitis
por C. difficile, además de a una selección de cepas de estreptococos del
grupo A resistentes a la dindamicina.
Aunque la penicilina ha sido tradicionalmente el fármaco de elección
para el tratamiento de las infecciones por estreptococos del grupo A,
se debe considerar que la dindamicina es potencialmente más eficaz
en infecciones graves de tejidos blandos, de acuerdo con los datos, ya
comentados, sobre el tratamiento de infecciones experimentales en rato­
nes; además, la eficacia de este fármaco fue comparable a la de la penici­
lina en la reducción de la producción in vitro de varios de los factores de
virulencia del patógeno. Sin embargo, todavía no hay datos de estudios
clínicos que confirmen este efecto beneficioso de la dindamicina y, como
algunas cepas de S. pyogenes pueden ser resistentes a la dindamicina,
se debe utilizar combinada con penicilina para el tratamiento empírico
de infecciones potencialmente mortales por estreptococos del grupo A
hasta que se disponga de datos de sensibilidad391. Algunos datos in vitro
indican que la adición de penicilina a la dindamicina no antagoniza los
efectos bactericidas de esta última392.
La dosis de dindamicina en adultos depende de la localización y la
gravedad de la infección y de la situación del paciente. Las dosis orales
son habitualmente de 150-450 mg cada 6 horas y las dosis parente-
rales, administradas cada 6-12 horas, habitualmente son en total de
600-2.700 mg/día, y en ocasiones mayores.

Bibliografía seleccionada
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