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Revista Europea de Ciencias Farmacéuticas xxx (2014) xxx – xxx

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Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la

absorción oral de fármacos poco permeables con una ventana de
absorción en el intestino proximal: In vitro simulación experimental y
veri fi cación computacional

Sandra Cvijić a,⇑, Jelena Parojčić B, Peter Langguth a

a Departamento de Biofarmacéutica y Tecnología Farmacéutica, Instituto de Farmacia y Bioquímica, Johannes Gutenberg Universität, Staudingerweg 5, Mainz, Alemania
BDepartamento de Tecnología Farmacéutica y Cosmetología, Universidad de Belgrado, Facultad de Farmacia, Vojvode Stepe 450, Belgrado, Serbia

artículo info abstracto

Historia del artículo:
Recibido el 7 de enero 2014
Recibido en revisado
Aceptado el 8 de abril de 2014
Disponible en línea xxxx
Palabras clave:
Efecto de comida
Viscosidad
Desintegración
Disolución
Fármacos poco permeables
Simulación de absorción
La ingesta concomitante de alimentos puede disminuir la absorción oral de fármacos con permeabilidad limitada y una
ventana de absorción en el intestino proximal, debido a la disminución mediada por la viscosidad en el tiempo de
desde el 18 de marzo de 2014
desintegración de la forma de dosificación y la velocidad de disolución del fármaco. Se seleccionaron para el estudio tres
fármacos poco permeables (atenolol, clorhidrato de metformina y furosemida) con efecto alimentario negativo, y uno muy
soluble y muy permeable (tartrato de metoprolol), que sirve como control negativo.In vitro y en silico Se utilizaron
herramientas para evaluar la influencia de la viscosidad del medio sobre el bioperfecto del fármaco en condiciones de ayuno y
alimentación. Los resultados obtenidos demostraron que el aumento de la viscosidad media en presencia de alimentos es
uno de los factores clave que limitan la absorción oral de fármacos con permeabilidad limitada y absorción restringida a las
partes superiores del intestino, mientras que tiene un efecto insignificante sobre el perfil farmacocinético de fármacos con
pH- y absorción independiente del sitio. Se sugirió que el medio de disolución pH 4,6 con la adición de hidroxipropil
metilcelulosa simulara las condiciones gástricas postprandiales para fármacos cuya solubilidad en estas condiciones no es el
factor limitante para la absorción del fármaco. Además, se descubrió que la formulación del fármaco es un
factor de interferencia en relación al impacto de la viscosidad media en la velocidad y extensión de la absorción del fármaco.
2014 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

1. Introducción se proporcionó cionesMarasanapalle et al., 2009; Parojcic et al., 2008; Radwan y

La administración de un medicamento con alimentos puede resultar en una
biodisponibilidad alterada y, en consecuencia, una eficacia terapéutica y una
seguridad deterioradas del medicamento. Por estas razones, la evaluación del
efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad de los medicamentos
administrados por vía oral ha recibido una amplia atención. Se han realizado
numerosos estudios con el fin de esclarecer las cuestiones relativas a la influencia
de los alimentos en la absorción oral de fármacos, con el objetivo principal de
identificar los fármacos que se ven afectados por la presencia de alimentos (Gu y
col., 2007; Marasanapalle et al., 2011; Singh, 2005). Además, se evaluó el efecto de
diferentes tipos de alimentos sobre la fisiología del tracto gastrointestinal (GI) y la
absorción oral de fármacos (Lopes et al., 2010; Maka y Murphy, 2000; Marciani y
col., 2001), y una idea de los mecanismos de interacción entre alimentos y
medicamentos
⇑ Autor correspondiente. Dirección permanente: Departamento de Farmacéutica
Tecnología y cosmetología, Universidad de Belgrado, Facultad de Farmacia, Vojvode Stepe 450,
11221 Belgrado, Serbia. Tel .: +381 638611341; fax: +381 113972840.
Correos electrónicos: gsandra@pharmacy.bg.ac.rs (S. Cvijić), jelena.parojcic @
pharmacy.bg.ac.rs(J. Parojčić), langguth@uni-mainz.de (P. Langguth).
otros, 2013a, b, 2012). Varias revisiones también han discutido este tema,
proporcionando información valiosa sobre la interacción entre alimentos y
medicamentos (Fleisher y col., 1999; Fotaki y Vertzoni, 2010; Koziolek y col., 2013;
Lentz, 2008; Welling, 1996).
Los alimentos pueden alterar la absorción del fármaco a través de una variedad de
mecanismos, incluido el impacto en la fisiología gastrointestinal (p. Ej., Cambios
inducidos por los alimentos en el tiempo de vaciado gástrico, motilidad intestinal,
valores regionales de pH, composición del líquido intestinal, flujo sanguíneo hepático,
metabolismo luminal), solubilidad y disolución del fármaco , permeación de fármacos e
interacciones directas entre los componentes de los alimentos y las moléculas de los
fármacos. Además, los alimentos pueden actuar como una barrera física, evitando la
difusión del fármaco al sitio de absorción (Lentz, 2008; Welling, 1996; Yu y col., 2004).
Como consecuencia de estas interacciones, la ingesta concomitante de alimentos puede
mejorar (efecto positivo de los alimentos, aumento del 25% o más en el grado de
absorción del fármaco) o impedir la absorción del fármaco (efecto negativo del alimento,
disminución del 20% o más en el grado de absorción del fármaco). , o no tienen ningún
efecto sobre el rendimiento biológico del producto farmacéutico (FDA / CDER, 2002).
Fleisher y col. (1999)señaló que la tendencia general del efecto de los alimentos depende
de los medicamentos biofarmacéuticos

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2014.04.008
0928-0987 / 2014 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Negativo mediado por viscosidad efecto de los alimentos sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con una absorción
ventana en el intestino proximal: In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejps.2014.04.008
2 S. Cviji´ć y col. / European Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2014) xxx – xxx
propiedades y, por lo tanto, puede predecirse cualitativamente sobre la base del
Sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS). Los fármacos BCS de clase I son
muy solubles y se absorben bien en todo el intestino, y es poco probable que
presenten efectos alimentarios. Los fármacos BCS de clase II poco solubles a
menudo muestran una mayor exposición sistémica con los alimentos, y este
fenómeno es atribuible a una mejor solubilización del fármaco debido a
concentraciones más altas de sales biliares. Los efectos negativos de los
alimentos se observan principalmente en los fármacos BCS clase III altamente
solubles pero poco permeables, especialmente si un fármaco posee una ventana
de absorción estrecha. Los fármacos BCS de clase IV no muestran una tendencia
clara, porque el efecto general de los alimentos se regirá por un aumento de la
solubilidad del fármaco o una disminución de su permeabilidad.
La estimación del efecto cuantitativo de los alimentos es un desafío. Aunque
es el método más confiable, los estudios clínicos sobre el efecto de los alimentos,
establecidos por elFDA / CDER (2002), son costosos y consumen mucho tiempo, y
suelen ser la última opción en la fase final del desarrollo de fármacos. En este
contexto,in vitro estudios de disolución, en conjunto con en silico herramientas de
simulación, han sido reconocidas como una alternativa beneficiosa para predecir
el rendimiento biológico de un producto farmacéutico en condiciones de
alimentación (Parrott y col., 2009; Radwan y col., 2012; Zhang y col., 2011). Un
elemento clave para la predicción de productos farmacéuticosen vivo El
comportamiento es una metodología de disolución biopredictiva diseñada
adecuadamente que toma en consideración las condiciones GI específicas que
pueden afectar la disolución del fármaco y conducir a una mejora o limitación en
la biodisponibilidad del fármaco. Dado que los medios de disolución del
compendio (es decir, las soluciones tampón simples) no representan de manera
integral todos estos factores, se propusieron medios biorrelevantes que simulan
la composición de los fluidos gastrointestinales (incluida la presencia de sales
biliares y lecitina), pH y osmolalidad en ayunas y estados de alimentación (
Dressman y col., 1998; Galia et al., 1998). La composición de estos medios
evolucionó a lo largo de los años (Jantratid y col., 2008; Luner y Kamp, 2001;
Sunesen et al., 2005); sin embargo, ninguno de ellos reflejó todos los factores
relevantes que afectan la disolución del fármaco, especialmente los responsables
del efecto negativo de los alimentos (Radwan y col., 2012).
Aunque se han propuesto varios mecanismos para explicar el efecto negativo
de los alimentos, como la disminución de la solubilidad o permeabilidad del
fármaco debido a los cambios de pH en el estado de alimentación, la disminución
de la difusividad luminal y la disminución de la disolución debido al aumento de la
viscosidad media, la adsorción de los fármacos en los componentes de los
alimentos, la complejación con sales biliares, interacciones con transportadores
mediados por portadores y retraso en la tasa de vaciado gástrico (Barnwell y col.,
1993; Fleisher y col., 1999; Marasanapalle et al., 2009; Pao y col., 1998), a menudo
se encontró que la influencia de la viscosidad intraluminal elevada en la
desintegración y disolución de la forma farmacéutica es el mecanismo
predominante que gobierna la absorción de fármacos en el estado posprandial y,
por lo tanto, debe considerarse en el diseño de prueba de disolución biopredictiva
(Klein y col., 2004; Parojcic et al., 2008; Radwan y col., 2013b, 2012). En este
contexto, se recomendó la adición de un agente mejorador de la viscosidad (VEA),
como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Parojcic et al., 2008; Radwan y col., 2012
). Se han propuesto diferentes teorías para explicar los mecanismos detrás del
efecto de la viscosidad de los alimentos (Abrahamsson y col., 2004; Anwar y col.,
2005; Reppas y col., 1998a), y se han realizado algunos esfuerzos recientes para
identificar los factores clave que afectan la desintegración de la forma
farmacéutica y las propiedades de liberación del fármaco en un ambiente viscoso (
Radwan y otros, 2013a, b, 2012). Estudios deReppas y col. (1998a, b)demostraron
que los compuestos altamente solubles con una "ventana de absorción" en el
intestino proximal parecen ser los más susceptibles a cambios en el
comportamiento de absorción debido al aumento de la viscosidad intraluminal.
Radwan y col.
(2012) encontraron que la disgregación disminuida de la forma de dosificación y
la disolución del fármaco en condiciones viscosas eran los principales factores
que contribuían al efecto negativo de los alimentos sobre la absorción del
fármaco BCS de clase III, el cloruro de trospio. Se obtuvieron resultados similares
con otro fármaco de esta clase, el paracetamol, en el estudio de
Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con
una ventana de absorción en el intestino proximal:In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejps.2014.04.008
Parojcic y col. (2008). Además de estos hallazgos, se señaló que la absorción de
medicamentos también podría depender de la composición de la formulación,
enfatizando el tema de los efectos de los alimentos dependientes de la
formulación (Radwan y col., 2012; Schug y col., 2002; Zhang y col., 2011).
El objetivo de este estudio fue realizar un análisis más inclusivo de la
influencia de la viscosidad media elevada en la desintegración de la forma
farmacéutica, la disolución del fármaco y, en consecuencia, su absorción,
mediante la inclusión de fármacos modelo adicionales con diferentes propiedades
biofarmacéuticas. Se seleccionaron tres fármacos modelo que exhibían un efecto
negativo en los alimentos (atenolol, clorhidrato de metformina y furosemida) para
probar el concepto de efecto de los alimentos mediado por la viscosidad sobre el
bioperfecto de los fármacos con permeabilidad limitada y absorción en un lugar
específico en las partes superiores del intestino, mientras que el fármaco
altamente soluble y altamente permeable, el tartrato de metoprolol sirvió como
control negativo. Se utilizaron tabletas de liberación inmediata (IR) de diferentes
fabricantes para evaluar el efecto potencial de los factores de formulación en las
interacciones entre alimentos y medicamentos mediadas por la viscosidad.In vitro
Se realizaron estudios en soluciones tampón de pH 4.6 y pH 6.8 sin / con la
adición de HPMC para evaluar la desintegración de la forma de dosificación y las
propiedades de liberación del fármaco en condiciones de ayuno y alimentación, y
se utilizó simulación gastrointestinal para correlacionar in vitro datos de
disolución a los correspondientes perfiles farmacocinéticos de los fármacos
seleccionados.
2. Material y métodos
2.1. Material y formas de dosificación
Atenolol se obtuvo de AstraZeneca, Reino Unido, clorhidrato de metformina
de Hüttlin GmbH, Alemania, furosemida de Synopharm GmbH, Alemania y
tartrato de metoprolol de Sigma-Aldrich, Italia. Se adquirió
metilhidroxipropilcelulosa (Hypromellosum E4M Prem) de Fagron GmbH & Co.
KG, Alemania. El acetato de sodio trihidratado y el dihidrogenofosfato de potasio
fueron suministrados por Carl Roth (Alemania), y el hidróxido de sodio por VWR
International (Francia). Todos los demás productos químicos utilizados fueron de
calidad analítica. Las formas de dosificación investigadas incluían tabletas IR
disponibles comercialmente (tabla 1).
2.2. Preparación de medios
Las soluciones tampón, utilizadas para simular las condiciones de ayuno en
diferentes regiones de pH GI, cumplieron con el tampón acetato USP pH 4,6 y el
tampón fosfato USP pH 6,8. Para imitar las condiciones posprandiales, las
soluciones de HPMC al 1,4%, sugeridas porRadwan y col. (2012), fueron usados.
Se prepararon soluciones viscosas agregando lentamente la cantidad adecuada
de HPMC (grado E4M Premium; cumple con la especificación de Ph. Eur. 7.0; Visk
nom. 3550 mPa s (2% (m / m) TS, 20 C)), a el tampón precalentado (80 ° C) pH 4,6 o
pH 6,8 (un tercio del volumen total), mantenido en un agitador magnético.
Después de enfriar a temperatura ambiente, con agitación constante, se
agregaron dos tercios adicionales del medio frío y se agitó completamente.
2.3. Medidas reológicas
Las medidas reológicas se realizaron en un reómetro rotacional RV 12 (HAAKE,
Alemania) acoplado a un baño de agua D8 (HAAKE, Alemania), utilizando el
sistema MVDin Sensor. Todas las mediciones se realizaron por triplicado, a 37 ° C.
Los valores de viscosidad de los medios de pH 4,6 y pH 6,8 con la adición de 1,4%
de HPMC se determinaron dentro del rango de velocidad de corte de 1,29 a
660,48 s1.
 S. Cviji´ć y col. / European Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2014) xxx – xxx
tabla 1
Composición de los productos investigados.
Droga (dosis) Producto (fabricante)
Atenolol (50 mg) A1, Atenolol 50-1A Pharma fi lm comprimidos (1A
Pharma GmbH, Alemania)
A2, Atenolol AL 50 comprimidos no recubiertos
(Aliud Pharma GmbH, Alemania)
Metformina M1, Metformina AL 500 comprimidos de película
clorhidrato (Aliud Pharma GmbH, Alemania)
(500 mg) M2, tabletas de película de Glucophage (Merck
Pharma GmbH, Alemania)
Furosemida F1, Furosemid 40-1A Pharma comprimidos no
(40 mg) recubiertos (1A Pharma GmbH, Alemania)
F2, comprimidos no recubiertos de Furosemid-
ratiopharm (Ratiopharm GmbH, Alemania)
Tartrato de metoprolol MT, comprimidos no recubiertos de metoprolol
(50 mg) Sandoz (Sandoz Pharmaceuticals GmbH, Alemania)
2.4. Determinación de solubilidad
La solubilidad en equilibrio de los fármacos modelo en medios viscosos y no
viscosos a diferentes valores de pH se determinó mediante un método de
"matraces de agitación". Se colocó una cantidad excesiva de fármaco en el
viales que contienen 5 ml de cada medio analizado y se mantienen en
incubadora mantenida a 37 C durante 72 h. Las muestras se diluyeron
adecuadamente y se analizaron espectrofotométricamente UV 20
espectrofotómetro UV / Vis, PerkinElmer, EE. UU.)
longitud de onda de la absorción máxima relativa para cada fármaco. Todas las
mediciones se realizaron por duplicado.
2.5. Estudio de desintegración
El ensayo de desintegración de comprimidos se realizó según el método USP
sin discos, en un aparato de desintegración (Pharma Test PTZ 2EH, Alemania), a
37 ± 0,5 C, utilizando 800 ml de medio pH 4,6 y pH 6,8 (viscoso y no viscoso). Para
cada producto, se registró el tiempo de desintegración de seis tabletas y se
calculó el valor medio ± DE.
2.6. Estudio de disolución
Los estudios de disolución de los productos investigados se llevaron a cabo en
un aparato de paleta rotatoria (Erweka DT7R, Alemania), a 37 ± 0,5 C y una
velocidad de rotación de 50 rpm, utilizando 900 ml de varios medios de pH sin /
con la adición de HPMC. Después de cada tiempo de muestreo, las alícuotas
extraídas para el análisis se reemplazaron por el mismo volumen de medio fresco.
Las muestras extraídas se filtraron y, después de la dilución adecuada, se
ensayaron para determinar la concentración de fármaco mediante
espectrofotometría UV a la longitud de onda de la absorbancia máxima relativa.
2.7. Simulación gastrointestinal
Se utilizó el software GastroPlus ™ (versión 8.0.0002, SimulationPlus Inc.,
Lancaster, CA, EE. UU.) Para predecir la absorción oral del fármaco y estimar la
influencia de la velocidad de disolución en la biodisponibilidad del fármaco
después de la administración oral. El modelo subyacente en GastroPlus ™ es el
modelo de Tránsito y Absorción Compartimental Avanzada (ACAT) que se
establece mediante un sistema de ecuaciones de velocidad lineales y no lineales
acopladas que se utilizan para simular el efecto de las condiciones fisiológicas en
la absorción del fármaco a medida que transita a través de los compartimentos GI
sucesivos (Agoram et al., 2001). El modelo comprende tres conjuntos de factores
que influyen en la absorción del fármaco, a saber, propiedades fisicoquímicas y de
formulación del fármaco, factores fisiológicos y datos farmacocinéticos (PK) del
fármaco. Se proporciona un resumen de los parámetros de entrada empleados
para la simulación de absorción de los fármacos modelo seleccionados
Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con
una ventana de absorción en el intestino proximal:In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejps.2014.04.008
3
Composición
Almidón de maíz, gelatina, dodecilsulfato de sodio, estearato de magnesio, carbonato de magnesio básico
pesado, lactosa monohidrato, hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio
Lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, almidón de maíz pregelatinizado, dodecil
sulfato de sodio, povidona K25, dióxido de silicio coloidal
Hipromelosa, macrogol 6000, estearato de magnesio, povidona K25
Estearato de magnesio, povidona K30, hipromelosa
Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, carboximetil
almidón de sodio
Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, carboximetil almidón de sodio, povidona, dióxido de silicio
coloidal, estearato de magnesio
Hidrógeno fosfato de calcio, celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, lactosa monohidrato,
estearato de magnesio, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal
Tabla 2. Los parámetros requeridos fueronen silico predichos o tomados de la
literatura, a excepción de los valores de solubilidad y los datos de disolución, que
fueron determinados experimentalmente. Los datos de disolución obtenidos en
tampón simple pH 4.6 se utilizaron como insumos para el estado de ayuno, y en
solución HPMC al 1.4% pH 4.6 para el estado alimentado, excepto en el caso de
una coctelera furosemida, donde tanto los datos de disolución obtenidos en medios pH 4.6
filtrado como pH 6.8 sin / con la adición de 1,4% de HPMC se utilizaron como insumos
(Lambda para la simulación, debido a la solubilidad de este fármaco dependiente del pH.
en el Las simulaciones se realizaron utilizando el '' tabuladoin vitro Los datos de
disolución '' funcionan junto con la forma de dosificación '' CR integral ''. Los
valores de permeabilidad y / o distribuciones de transportadores regionales se
ajustaron para simular la "ventana de absorción" de ciertos fármacos modelo. Los
factores de escala de absorción (ASF), que escalan la permeabilidad efectiva para
tener en cuenta las variaciones en los efectos que determinan la tasa de
absorción (por ejemplo, área de superficie disponible para la absorción, efectos
del pH) a lo largo del tracto gastrointestinal, se estimaron sobre la base de la
denominada Iniciar sesiónD modelo que considera la influencia de logD de la
droga en su permeabilidad efectiva. Todos los demás parámetros fisiológicos se
fijaron en los valores predeterminados del software que representan los valores
medios de la población obtenidos a partir de los datos publicados.
2.8. análisis estadístico
Las diferencias en la solubilidad del fármaco y el tiempo de desintegración de
la tableta entre las muestras en diferentes medios se probaron para determinar
su importancia mediante el análisis de varianza (ANOVA) junto con la prueba de
comparación múltiple (prueba de Tukey). Los resultados se citaron como
significativos cuandop < 0,05.
Factor de similitud (F2) se utilizó para comparar la disolución obtenida
perfiles de F2 valor superior a 50 indicó que dos perfiles de disolución eran
estadísticamente similares (FDA / CDER, 2000).
3. Resultados
3.1. Determinación de la viscosidad
Las viscosidades medias de los medios ensayados a diferentes velocidades de
cizallamiento se presentan en Figura 1. Los resultados obtenidos demuestran que
tanto los medios viscosos pH 4,6 como pH 6,8 exhiben un comportamiento de
flujo pseudoplástico. Esto indica además que el estrés mecánico elevado en el
tracto GI después de la ingesta de alimentos puede disminuir la viscosidad inicial
del medio gástrico posprandial al que está expuesta la forma de dosificación. Los
valores de viscosidad obtenidos para las soluciones al 1,4% del grado HPMC
seleccionado estaban de acuerdo con los valores informados por
Radwan y col. (2012). Una observación adicional fue que la viscosidad de la
solución de HPMC a pH 4,6 se redujo ligeramente en comparación con el medio
viscoso a pH 6,8. Este hallazgo también está de acuerdo
4 S. Cviji´ć y col. / European Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2014) xxx – xxx

Tabla 2
Resumen de los parámetros de entrada empleados para la simulación gastrointestinal.

Parámetro Atenolol Metformina Furosemida Metoprolol

Registro de peso molecular (g / 266,34 129.16 330,75 267,37

mol)D 2,1 (pH 7,0)a 1,43 (pH 7,4)I 0,69 (pH 7,4)o 1,72 (pH 4,0)r
pagKa 9,6a 11,5I 0,59; 3,88; 9.37pag 9.39r
Permeabilidad yeyunal humana (10 4 cm / s) 0,37B 0,24j 0,48B 1,34r
Dosis (mg) 100 850 40 100
Volumen de dosis (ml) 150C 240k 200q 250mi
Solubilidad a pH 6,8 (mg / ml) Tiempo medio 29,64D 348,27D 3,61D 231,47D
de precipitación (s) Coeficiente de difusión 900mi 900mi 900mi 900mi
(10 5 cm2 /s) Densidad de partículas de 0.8186F 1,2067F 0,7289F 0.8169F
fármaco (g / ml) 1.2mi 1.2mi 1.2mi 1.2mi
Radio efectivo de partículas (lmetro) 25mi 25mi 25mi 25mi
Transportador Vmax ( 10 4 mg / s) / 4,74l / /
Transportador Kmmg / l) / 7.75l / /
Peso corporal (kg) 64C 68,1k 68,5q 75mi
FPE (%) / / / 57r
Concentración de sangre / plasma Relación 1gramo 1metro 1mi 1mi
Porcentaje libre en plasma (%) Aclaramiento, 94a 100metro 1o 88r
CL (l / h / kg) 0.106h 0,610norte 0,119q 0.408r
Volumen de distribución, VC (l / kg) Tasa 0,508h 0.578norte 0,080q 0,620r
de distribución constante, k12 (1 / h) Tasa 0,158h 1.920norte 1.392q 3.875s
de distribución constante, k21 (1 / h) Tasa 0,188h 1.030norte 2.454q 1,505s
de distribución constante, k13 (1 / h) Tasa / 0,137norte 0,200q /
de distribución constante, k31 (1 / h) / 0,237norte 0,079q /
Semivida de eliminación, t1/2 (h) 8,35F 3,80F 10.10F 4.11F
Tiempo de simulación (h) 24 24 12 24
a Valores tomados de Vogelpoel y col. (2004).
B Valor tomado de Sutcliffe y col. (1988).
C Valores tomados de Melander y col. (1979).
D Valor experimental.
mi GastroPlus ™ predeterminado.
F Estimación de GastroPlus ™.
gramo Valor tomado de Taylor y Turner (1981).
h Calculado a partir del en vivo datos (Melander y col., 1979) utilizando el software PKPlus ™
módulo.
I Valores tomados de Cheng y col. (2004).
j Valor calculado sobre la base de la permeabilidad aparente del fármaco a través de las células Caco-2
(Nicklin y col., 1996) utilizando la utilidad de conversión de permeabilidad integrada en GastroPlus ™
software.
k Valores tomados de Sambol y col. (1996).

l Valores tomados de Proctor y col. (2008).

metro Valores tomados de Tucker y col. (1981).
norte Valores tomados de Crison y col. (2012).
o Valores tomados de Granero y col. (2010).
pag En silico predice (módulo ADMETPredictor ™).
q Valores tomados de Hammarlund y col. (1984).
r Valores tomados de Tubic-Grozdanis y col. (2008).
s Valores optimizados.

con los resultados de Radwan y col. (2012). Sin embargo, excepto el papel de
Radwan y col. (2012), no ha habido otros informes con respecto a la viscosidad
600 pH 4,6 + 1,4% HPMC
dependiente del pH de las soluciones de HPMC. Por el contrario, las
pH 6,8 + 1,4% HPMC especificaciones generalmente establecen que las soluciones de HPMC son
500 estables en un amplio rango de pH y que la viscosidad de las soluciones no es
susceptible a cambios en los valores de pH. Esto se debe a la naturaleza no iónica
Viscosidad (mPa s)

del polímero de HPMC que no se ioniza al cambiar el pH de la solución, por lo que

400
la viscosidad de las soluciones correspondientes no se verá influenciada por el pH
mismo. No obstante, el comportamiento reológico de las soluciones de HPMC
300 puede verse afectado por la naturaleza y la concentración de los aditivos salinos
utilizados para preparar los medios tampón (Joshi, 2011). En este contexto, se
200 señaló que las sales comunes, como los ingredientes tampón, pueden ejercer un
efecto de salado o salado en soluciones poliméricas a través de su capacidad de
estructuración de agua (competencia entre interacciones ión-agua e interacciones
100
agua-agua), y inducir cambios de viscosidad. En presencia de sales de sal, hay
menos moléculas de agua libre disponibles para formar enlaces de hidrógeno con
0 grupos hidroxilo de cadenas de HPMC. En consecuencia, aumenta la fuerza de las
0 100 200 300 400 500 600 700
asociaciones hidrófobas entre las moléculas de HPMC, lo que da como resultado
Tasa de corte (s-1) un aumento de la viscosidad de la solución de polímero. Además, los tampones
con mayor concentración de iones de sal
Figura 1. Viscosidades de los medios a pH 4,6 y pH 6,8 con la adición de HPMC al 1,4% a diferentes
velocidades de cizallamiento.

Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con
una ventana de absorción en el intestino proximal:In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejps.2014.04.008
 S. Cviji´ć y col. / European Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2014) xxx – xxx 5

puede atraer más moléculas de agua libres, por lo que el efecto de salado será
más pronunciado. Los medios investigados en este estudio tenían diferentes 120
pH 4,6
fuerzas iónicas (0,05 M y 0,08 M para medios de pH 4,6 y pH pH 6,8
6,8, respectivamente (Kincl y col., 2004)), por lo que las discrepancias observadas
100 pH 4,6 + 1,4% HPMC

Tiempo de desintegración (min)

entre la viscosidad de la solución de HPMC en estos tampones pueden explicarse pH 6,8 + 1,4% HPMC
por el efecto de salificación más pronunciado en el pH del tampón
6.8 con mayor concentración de iones salinos en comparación con el tampón pH 80
4.6. Además, cabe señalar que los diferentes iones tienen diferente capacidad de
sal, por ejemplo, se demostró que el efecto de sal en las soluciones de HPMC fue
60
más pronunciado en el tampón fosfato USP pH 7,4 que en la solución de HCl pH
1,2 con la adición de NaCl (Joshi, 2011).
40

3.2. Determinación de solubilidad 20

Los datos de solubilidad obtenidos experimentalmente para los fármacos

0
modelo seleccionados en medios viscosos y no viscosos a diferentes valores de A1 A2 M1 M2 F1 F2 MONTE

pH se presentan en Tabla 3.
El atenolol es una base débil, con pKa 9,6 (Vogelpoel y col., 2004), Figura 2. Tiempos de desintegración (media ± DE) de los productos investigados en diferentes

indicando que el fármaco estará presente predominantemente en su ion-

medios de comunicación.

forma izada en el medio gastrointestinal. Como era de esperar, los resultados

obtenidos demostraron que la solubilidad del atenolol no se verá afectada por el
cambio de pH en el rango de pH gastrointestinal. La adición de HPMC tampoco Cuadro 4

mostró un efecto significativo sobre la solubilidad de este fármaco (p> 0,05).
La metformina es una base débil, con pKa 11,5 (Cheng y col., 2004).
Según los resultados obtenidos experimentalmente, el aumento de medios
Significación estadística de las diferencias entre los tiempos de desintegración de las tabletas en
diferentes medios (1 indica que la media de diferencia es significativa (p < 0.05), y 0 indica que la
media de la diferencia no es significativa (p> 0,05)).
Producto de fármaco factor

La viscosidad no tiene un efecto significativo sobre la solubilidad de su sal A1 A2 M1 M2 F1 F2 MONTE

hidrocloruro (p> 0,05). Sin embargo, el análisis estadístico reveló que la Cambio de pH (medios no viscosos) 000 0 0 0 1
solubilidad de este fármaco está significativamente influenciada por el cambio en Cambio de pH (medios viscosos) 111 1 0 1 0
el pH del medio de un pH de 4.6 a un pH de 6.8 (p < 0,05 para medios viscosos y Adición de HPMC (pH 4,6) Adición de 111 0 1 1 1
HPMC (pH 6,8) 111 1 1 1 1
no viscosos). Independientemente de esta observación, la dosis calculada
númerosD0 < 1) demostró que el fármaco es altamente soluble en todos los
medios empleados. Por lo tanto, no se espera que la solubilidad
ser el factor limitante para la absorción de metformina en estado pre o 3.3. Estudio de desintegración
posprandial.
Como ácido débil (pKa 3.8) (Berthod, 1999), se espera furosemida Los tiempos medios de desintegración de los productos investigados en
para exhibir solubilidad dependiente del pH en el pH gastrointestinal varios medios se muestran en Figura 2.
región. Los resultados obtenidos, que indican un aumento en la solubilidad del En medios no viscosos, todos los productos de atenolol investigados mostraron una
fármaco con el aumento del pH del medio, estuvieron de acuerdo con los valores rápida desintegración y el cambio en el pH del medio no afectó significativamente los
informados (Granero et al., 2010). La adición de HPMC también mostró un efecto tiempos de desintegración de las tabletas (Cuadro 4). Sin embargo, la desintegración de
marcado sobre la solubilidad de la furosemida (p < 0,05). Según los números de los comprimidos se retrasó significativamente en los medios que contenían HPMC,
dosis calculados para 40 mg (Concentración de comprimidos recomendada por la especialmente en el caso de los comprimidos recubiertos con película. El cambio en el
OMS (2013)) y 500 mg (dosis máxima), no se espera que la solubilidad sea el factor pH del medio, a concentraciones idénticas de HPMC, afectó significativamente los
limitante para la absorción de furosemida a pH PAG 6,8 (Tabla 3). tiempos de desintegración de ambos productos. En el caso del producto A1, el aumento
del pH de los medios viscosos casi duplicó el tiempo de desintegración (desintegración
El metoprolol es una base débil, pero generalmente se administra en forma 1,7 veces más larga). Este fenómeno podría atribuirse a la mayor viscosidad observada
de sales altamente solubles. Los resultados experimentales sobre la solubilidad de la solución de HPMC al 1,4% a pH 6,8 en comparación con el pH del medio
del tartrato de metoprolol en diferentes medios demostraron que el cambio en el correspondiente.
pH del medio y / o la adición de HPMC no tuvieron un efecto significativo 4.6. El hinchamiento del recubrimiento de la película HPMC de las tabletas A1 formó una
en esta solubilidad de la sal (p> 0,05 en todos los casos). capa de barrera de mayor viscosidad alrededor del núcleo de la tableta, que

Tabla 3
Solubilidad de los fármacos modelo en diferentes medios tampón.

Droga Solubilidad (SD) (mg / ml)

pH 4.6 pH 4,6 + 1,4% HPMC pH 6,8 pH 6,8 + 1,4% HPMC

Atenolol 30.26a (2.04) 27,75a (4.06) 29,64a (3,73) 27,37a (3.36)

Clorhidrato de metformina 425,56a (13,44) 449.06a (14.34) 348,27a (15,46) 392.12a (9.42)
Furosemida 0,16B (0,02) 0,36C (0,02) 3,61D (0,11) 4.59mi (0,03)
Tartrato de metoprolol 229,44a (17,95) 213,33a (11,59) 231,47a (13,69) 221.04a (14.04)

a Números de dosis (D0) están D0 < 1,00 (para las dosis más altas: 100 mg de atenolol, 1000 mg de clorhidrato de metformina y 100 mg de tartrato de metoprolol).
B D0 = 1,00 y D0 = 12,50 para dosis de 40 mg y 500 mg de fármaco, respectivamente.
C D0 = 0.44 y D0 = 5,52 para dosis de fármaco de 40 mg y 500 mg, respectivamente.
D D0 = 0.04 y D0 = 0,55 para dosis de 40 mg y 500 mg de fármaco, respectivamente.
mi D0 = 0.03 y D0 = 0,44 para dosis de fármaco de 40 mg y 500 mg, respectivamente.

Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con
una ventana de absorción en el intestino proximal:In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
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tiempo de desintegración prolongado de las tabletas de la película.
Presumiblemente, este efecto fue más pronunciado en la solución HPMC pH 6,8,
debido a la mayor viscosidad de este medio.
La influencia de los medios viscosos en los tiempos de desintegración de las
tabletas de metformina investigadas dependió de la composición de la
formulación. Es decir, la adición de HPMC al medio tampón prolongó ligeramente
el tiempo de desintegración del producto M1, mientras que tuvo un efecto menor
en la desintegración de las tabletas M2 (Figura 2 y Cuadro 4). El cambio en el valor
de pH en medios no viscosos no mostró ningún efecto sobre el tiempo de
desintegración de las tabletas.
Los resultados obtenidos demostraron un marcado efecto de la viscosidad del
medio sobre los tiempos de desintegración de las tabletas de furosemida
investigadas. En medios no viscosos, la desintegración de ambos productos fue
rápida y el pH del medio no tuvo ningún efecto en los tiempos de desintegración
de las tabletas, mientras que la adición de HPMC retrasó la desintegración de las
tabletas en ambos casos (Figura 2 y Cuadro 4). Se puede observar que un cambio
en el pH del medio de pH 4.6 a pH 6.8 aumentó el tiempo de desintegración del
producto F2 en medios viscosos (desintegración casi dos veces más lenta), pero
este efecto no se observó en el caso de las tabletas F1 (Cuadro 4). En cuanto a la
composición de las formulaciones investigadas, el fenómeno observado en el
caso de los comprimidos F2 podría atribuirse a la posible interacción povidona-
HPMC dependiente del pH.Chan y col. (2003)aclararon que la povidona tiene una
tendencia a reducir la pegajosidad y, en consecuencia, la viscosidad de la solución
acuosa de HPMC cuando se usa a baja concentración, debido a su capacidad para
interactuar con las cadenas de HPMC y para reducir el grado de unión entre
HPMC y HPMC. Se podría especular que el efecto anti-pegajosidad de la povidona
es más pronunciado en la solución HPMC pH 4.6, debido a la viscosidad
inicialmente más baja de este medio en comparación con la solución HPMC pH 6.8
(el efecto de salificación está presente en menor medida en la solución tampón
pH 4.6).
Según los resultados del análisis estadístico (Cuadro 4), pH
el cambio en los medios no viscosos y la adición de HPMC tuvo cierto efecto sobre
los tiempos de desintegración del producto de MT investigado. Sin embargo, era
evidente (Figura 2) que la desintegración del comprimido fue bastante rápida
(menos de 10 min) en todas las condiciones experimentales empleadas,
probablemente debido a la presencia de crospovidona superdesintegrante en la
formulación del comprimido investigada.
3.4. Estudio de disolución
Los datos de disolución de los comprimidos de atenolol en varios medios se
presentan en Fig. 3. La adición de VEA disminuyó notablemente la tasa de liberación de
atenolol. Además, se observaron diferencias significativas en la distribución de drogas.
pH 4,6 pH 6,8
pH 4,6 + 1,4% HPMC pH 6,8 + 1,4% HPMC
100
80
% Disuelto
60
40
20
0 0
0 20 40 60 80 100 120
t (min)
Fig. 3. Datos de disolución (media ± DE) obtenidos en varios soportes para productos A1
(círculos cerrados) y A2 (círculos abiertos).
Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et Alabama. Negativo mediado por viscosidad
ventana en el intestino proximal: In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejps.2014.04.008
solución de los productos A1 y A2 en todas las condiciones experimentales
ciones empleadasF2 < 50). En tampones simples, la disolución del fármaco de la
formulación A2 cumplió con especificaciones de disolución muy rápida / rápida.
cationes, mientras que en el caso de las tabletas de A1, menos del 85% de la dosis
del fármaco se disolvió después de 2 h de prueba. En medios viscosos, las
diferencias en la disolución de atenolol de las formulaciones A1 y A2 fueron
incluso más pronunciadas que en las soluciones tampón simples. Las diferencias
observadas, que indican una disolución más rápida del fármaco del producto A2,
probablemente se deben a la presencia de una película de recubrimiento en la
formulación A1. Teniendo en cuenta que el tiempo para que el recubrimiento de
la tableta se desintegre y / o se disuelva depende de la composición y viscosidad
del medio, las diferencias en la disolución del fármaco de las dos formulaciones
en medios no viscosos podrían observarse antes (en 15-30 min) que en el caso de
medios viscosos (45 a 60 min).
El valor de pH de los medios empleados no mostró un efecto significativo
sobre los perfiles de liberación del fármaco, como se esperaba, con respecto a la
solubilidad independiente del pH del atenolol en el rango de pH investigado. La
excepción fue la diferencia observada en las tasas de liberación de fármacos de A1
producto en medios viscosos a diferentes valores de pH (F2 = 48,51). Estas
diferencias probablemente fueron causadas por la desintegración prolongada de
los comprimidos de la película en solución HPMC pH 6,8.
Los resultados del estudio de disolución para tabletas M1 y M2 en varios
medios se dan en Figura 4. El pH del medio no tuvo efecto sobre los perfiles de
disolución de las tabletas M1 y las tabletas M2 en una solución tampón no viscosa.
cionesF2> 50). Sin embargo, se observaron diferencias significativas entre los
perfiles de disolución de las tabletas M2 en pH viscoso 4.6.
y medios de pH 6,8 (disolución notablemente más rápida en medio viscoso
pH 6,8; F2 = 23.30). Esta observación podría explicarse por una desintegración más
rápida de las tabletas M2 en un medio viscoso de pH 6,8 que en
el medio correspondiente pH 4,6. Aunque solo se observó una diferencia de 34 s
en el tiempo de desintegración de las tabletas M2 en estos dos medios en un
aparato de desintegración convencional, se puede postular que la diferencia en el
tiempo de desintegración de la tableta podría ser mayor en condiciones
hidrodinámicas suaves en un aparato de paletas (50 rpm), causando así mayores
discrepancias en la tasa de disolución del fármaco.
La adición de HPMC en los medios de disolución disminuyó la velocidad de
liberación del fármaco de los comprimidos M1 y los comprimidos M2 en un pH
medio de 4,6. Se observó el efecto contrario para el producto M2 en pH medio
6.8, donde la adición de HPMC aumentó la tasa de liberación del fármaco. Aunque
esta observación está de acuerdo con los resultados del estudio de
desintegración (desintegración 45 s más rápida del producto M2 en viscoso que
en tampón simple pH 6,8), efecto positivo del aumento del medio
pH 4,6 pH 6,8
pH 4,6 + 1,4% HPMC pH 6,8 + 1,4% HPMC
100
80
% Disuelto
60
40
20
0 20 40 60 80 100 120
t (min)
Figura 4. Datos de disolución (media ± DE) obtenidos en varios medios para los productos M1
(círculos cerrados) y M2 (círculos abiertos).
efecto de los alimentos sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con una absorción
 S. Cviji´ć y col. / European Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2014) xxx – xxx 7

pH 4,6 pH 6,8 Resultados del estudio de disolución para el producto MT (Figura 6) reveló que
pH 4,6 + 1,4% HPMC pH 6,8 + 1,4% HPMC la adición de HPMC disminuyó la velocidad de liberación del fármaco tanto en el
medio pH 4,6 como en el pH 6,8. Más del 85% de la dosis del fármaco disuelta en
100
30 min (disolución rápida) reveló que el valor de pH de los medios no viscosos no
tuvo ningún efecto sobre la disolución del fármaco, como se esperaba sobre la

80 base de los resultados de solubilidad del tartrato de metoprolol. Sin embargo, en

medios viscosos, la disolución fue más lenta a pH 6,8 en comparación con pH 4,6,
% Disuelto

lo que podría atribuirse a la viscosidad ligeramente superior de la solución de

60 HPMC a pH 6,8.

3.5. Simulación gastrointestinal

40

3.5.1. Atenolol

20 Las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas del atenolol, utilizado para

0 viaja a lo largo del tracto GI, valores efectivos de permeabilidad (PAGef) en
0 20 40 60 80 100
t (min)
Figura 5. Datos de disolución (media ± DE) obtenidos en varios medios para los productos F1
(círculos cerrados) y F2 (círculos abiertos).
la viscosidad en la desintegración de la tableta y la disolución del fármaco es algo
confusa y debe investigarse más a fondo.
Los resultados obtenidos para los productos de furosemida (Figura 5) indicado
que el aumento de la viscosidad de los medios de disolución disminuyó la disolución del
fármaco en todas las condiciones experimentales empleadas. El efecto de la viscosidad
del medio fue más pronunciado en el caso de las tabletas F1, lo que estuvo de acuerdo
con los resultados del estudio de desintegración (el producto F1 se desintegró más
lentamente en medios viscosos en comparación con el producto F2). Además, se
observaron diferencias significativas en la distribución de fármacos
la simulación de la absorción gastrointestinal, se describen en
Tabla 2. Para tener en cuenta los cambios en la permeabilidad a medida que el fármaco
120 diferentes regiones intestinales se ajustaron de acuerdo con los hallazgos de
Sutcliffe y col. (1988)(Cuadro 5). Los datos publicados de los estudios de
biodisponibilidad de atenolol se utilizaron para evaluar los perfiles
farmacocinéticos resultantes.
Los perfiles de absorción de fármacos simulados, basados en datos de
disolución en medios viscosos y no viscosos pH 4,6, se presentan en
Figura 7, junto con los perfiles plasmáticos medios observados en ayunas y en
estado de alimentación (Melander y col., 1979). Según el modelo de absorción
generado, la mayor parte del atenolol se absorbe en el duodeno y el yeyuno,
como se ilustra enFigura 8.
Cuadro 5
Valores efectivos de permeabilidad (PAGef) empleado para atenolol
simulación de absorción.

solución de los productos F1 y F2 en medios viscosos (F2 < 50), mientras que en Compartimiento PAGef 10 4 cm / s)
medios no viscosos los dos productos exhibieron dis-
Estómago 0
perfiles de solución. Duodeno 0.374
En tampones simples, la disolución fue generalmente más rápida y más Yeyuno 1 0.374
completa en un medio de pH 6,8 (cumplió con la especificación de disolución muy Yeyuno 2 0.374
Íleon 1 0,227
rápida), debido al aumento de la solubilidad de la furosemida a valores de pH más
Íleon 2 0,227
altos. Sin embargo, los perfiles de disolución en medios viscosos pH 4.6 y
Íleon 3 0,020
6,8 fueron similares (F2 = 68,67 y F2 = 59,28 para los productos F1 y F2, respectivamente), Intestino ciego 0
lo que indica que la difusividad del fármaco disminuyó, en lugar de Colon asc 0
que su solubilidad, fue el factor clave que gobernó la liberación del fármaco
índice.

0,9
ayuno (observado)
pH 4,6 pH 6,8 0,8 alimentado (observado)
pH 4,6 + 1,4% HPMC pH 6,8 + 1,4% HPMC
A1 pH 4,6
0,7 A2 pH 4,6
100
A1 pH 4,6 + 1,4% HPMC
0,6 A2 pH 4,6 + 1,4% HPMC
Cpag (µg / ml)

80 0,5

0.4
% Disuelto

60
0,3

40 0,2

0,1
20
0.0
0 5 10 15 20
0 t (h)
0 20 40 60 80 100 120
t (min) Figura 7. Perfiles de concentración plasmática de atenolol-tiempo, simulados sobre la base de
in vitro datos de disolución en tampón pH 4,6 sin / con la adición de 1,4% de HPMC, junto con los
Figura 6. Datos de disolución (media ± DE) obtenidos en varios medios para el producto MT. perfiles medios observados en vivo (Melander y col., 1979).

Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con
una ventana de absorción en el intestino proximal:In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejps.2014.04.008
8 S. Cviji´ć y col. / European Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2014) xxx – xxx

complejación con atenolol, podría contribuir a la reducción de la absorción del

45 fármaco en presencia de alimentos. La mejora en la tasa de absorción del
A1 pH 4,6
40 A2 pH 4,6
fármaco observada en elen vivo El estudio fue otro efecto inespecífico, lo que
A1 pH 4,6 + 1,4% HPMC significa que factores adicionales de mecanismo desconocido también podrían
35 influir en el patrón de absorción de atenolol en el estado posprandial.
A2 pH 4,6 + 1,4% HPMC
%Absorbido

30
Los perfiles generados sobre la base de los datos de disolución para tabletas de
25 película (producto A1), especialmente en medios viscosos, indicaron una disminución de
la absorción del fármaco tanto en ayunas como en estado de alimentación en
20
comparación con los datos informados por Melander y col. (1979), como lo indica
15 Mucho más bajo Cmax y el área bajo la curva (AUC) valores (Tabla 6). En ausencia de
en vivo datos de biodisponibilidad para tabletas A1, hay
10
no hay suficiente información para concluir si los perfiles de concentración
5 plasmática-tiempo después de la administración oral de este producto se parecen
a los resultantes de los datos de disolución en los medios investigados. No
0
obstante, los resultados obtenidos ilustran que la disminución de la velocidad de
disolución en medio viscoso contribuye a la disminución de la absorción del
fármaco en el estado posprandial.

Figura 8. Efecto de la velocidad de disolución sobre la absorción regional de atenolol.

En el caso del producto A2, los datos de disolución en medio no viscoso
sirvieron como un buen predictor de la absorción de atenolol en ayunas.
estado. La fracción predicha de fármaco absorbido (Fa) fue del 46,16% que está de
acuerdo con la biodisponibilidad informada en la literatura
de atenolol después de la administración oral (46-62%) (Vogelpoel y col., 2004).
Además, la disminución de la concentración plasmática en presencia de alimentos
fue bien predicha por una velocidad de disolución más lenta en medio viscoso (
Tabla 6). Sin embargo, se puede observar que el perfil simulado sobre la base de
datos de disolución en medio viscoso
divergió de la en vivo datos obtenidos en el estado alimentado (tmax se cambió a
valores más altos). Se podría especular que la diferencia
en el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima entre los valores
observados y predichos en el estado de alimentación resultó de la disminución de
la permeabilidad del fármaco en las regiones media y distal del intestino delgado
en presencia de alimento. Esta suposición está respaldada por los resultados de
Marasanapalle y col. (2009)quienes demostraron que la permeabilidad del
atenolol a través del intestino de la rata es menor en estado alimentado que en
ayunas. Otra explicación de este fenómeno fue ofrecida porBarnwell y col. (1993)
quien sugirió que la liberación de ácidos biliares, y su
3.5.2. Metformina
El mecanismo de absorción de la metformina parece ser bastante complejo,
como se demostró en varios estudios (Horie y col., 2011; Proctor y col., 2008; Song
y col., 2006; Wang y col., 2002; Zhou y col., 2007). Según los datos de la literatura,
la metformina es absorbida tanto por la vía paracelular como por la transcelular
(transporte activo), y ambos procesos parecen ser saturables. Además, se planteó
la hipótesis de que los transportadores del lado apical de los enterocitos pueden
funcionar de forma bidireccional, dependiendo de la concentración del fármaco
en la luz intestinal y en los enterocitos.
El resumen de los parámetros de entrada requeridos para la simulación de
absorción de metformina se da en Tabla 2. Con respecto a que el presunto
mecanismo complejo de la absorción de metformina no podía ser completamente
descrito por la versión actual del software, se aplicó un enfoque simplificado: se
aplicaron diferentes cursos de transporte de fármacos (captación y eflujo
transcelular apical y basolateral, y transporte paracelular apical a basolateral).
tratados como vectores, y el vector resultante representó el transporte saturable
desde el lado apical al basolateral de los enterocitos. Por lo tanto, solo se tuvo en
cuenta un proceso saturable (aflujo apical) durante

Tabla 6
Comparación de los parámetros farmacocinéticos previstos y observados entre los estados de ayuno y de alimentación. Los valores predichos se basan en datos de disolución en tampón pH 4.6.
sin / con adición de HPMC, excepto en el caso de productos de furosemida, donde se utilizaron datos de pH 4,6 y pH 6,8 para la simulación. Cmax y los valores de AUC se expresan en
lg / ml y lgh / ml, respectivamente. Los valores sin paréntesis se refieren a los perfiles de concentración plasmática media-tiempo, mientras que los valores entre paréntesis representan la media de los valores
calculado a partir de los datos individuales (cuando se dan en la literatura).

Estado de ayuno Estado de la Fed % De reducción

Cmax AUC0–1 Cmax AUC0–1 Cmax AUC0–1

Atenolol A1 0,62 6.05 0,26 2,56 58.12 57.74

A2 0,70 6,83 0,58 5.56 16,83 18.49
Observado 0,78 6,75 0,61 4,99 21,79 (11,48) 26,07 (21,10)
Metformina M1 1,42 10.19 1,16 8.26 18.31 18,94
M2 1,47 10,34 1,22 8,39 17.01 18,86
Observado 1,45 10,39 0,92 7,89 36,55 (39%) 24,06 (24%)
Furosemida F1 0,67a 2,59a 0,17a 0,77a 75,19a 70.13a
0,71B 2,66B 0,15B 0,78B 78.30B 70,78B
F2 0,70a 2,62a 0,55a 2.10a 21.29a 19,85a
0,71B 2,66B 0,53B 2.02B 24,26B 23,80B
ObservadoC 0,75 2,44 0,43 1,46 43.03 40.17
Metoprolol MONTE 0,15 1,26 0,16 1,29 6,67 2,38
Observado DAKOTA DEL NORTE

ND, no determinado en un estudio único.

a Valores predichos en
la base de la disolución la datos en medios viscosos y no viscosos pH 4,6. datos
B Valores predichos en
base de la disolución en medios viscosos y no viscosos pH 6,8.
C Debido a las pronunciadas variaciones interindividuales en los valores de AUC, el análisis estadístico no mostró diferencias significativas entre los sujetos en ayunas y los que no lo hacían; sin

embargo, hubo una tendencia hacia valores más bajos después de la ingesta de alimentos (Hammarlund y col., 1984).

Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con
una ventana de absorción en el intestino proximal:In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejps.2014.04.008
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1,6 Como era solo una hipótesis, cabe señalar que muchas sustancias dietéticas
también son sustratos de los transportadores de entrada, por lo que era
ayuno (observado)
1.4 alimentado (observado)
razonable suponer que podría producirse una competencia potencial entre la
M1 pH 4,6 absorción de metformina y el transporte intestinal de ciertos ingredientes
1.2 M2 pH 4,6 alimentarios. De hecho, cuando la expresión de los transportadores en presencia
M1 pH 4,6 + 1,4% HPMC de alimentos se estableció en cero, los perfiles resultantes se asemejaron alen
1.0 M2 pH 4,6 + 1,4% HPMC
vivo datos mejorFigura 9), y las velocidades de disolución más lentas de ambos
Cpag (µg / ml)

productos en medios viscosos pH 4.6 pudieron representar una disminución

0,8 en Cmax y valores de AUC en presencia de alimentos (Tabla 6). Sin embargo, la incapacidad del
modelo para predecir completamente el efecto negativo de los alimentos sobre la
0,6 La absorción de formina significaba que factores adicionales podrían contribuir a
la disminución de la biodisponibilidad del fármaco en presencia de alimentos.
0.4 Además,Sambol y col. (1996)no mencionó qué producto de metformina se utilizó
en su estudio, y dado que los factores de formulación pueden tener un impacto
0,2 significativo en la desintegración y disolución de la tableta, algunas de las
diferencias entre los perfiles previstos y la en vivo los datos podrían atribuirse a
0.0 diferentes tasas de liberación de metformina de las formulaciones investigadas
0 5 10 15 20
en este estudio y el estudio de Sambol y asociados.
t (h)

Figura 9. Perfiles de concentración plasmática-tiempo de metformina, simulados sobre la base de
in vitro datos de disolución en tampón pH 4,6 sin / con la adición de 1,4% de HPMC, junto con los
perfiles medios observados en vivo (Sambol y col., 1996). Las líneas de puntos finas y gruesas
representan los datos simulados tomando y no teniendo en cuenta el efecto de los
transportadores de flujo en el intestino delgado en el estado de alimentación, respectivamente.
simulaciones. La distribución regional del transportador de flujo de entrada
concentrado se ajustó para simular la "ventana de absorción" de la metformina
en las partes proximales del intestino. Los factores de distribución, que se
refieren a las proporciones de la cantidad del transportador en cada com-
parte relativa a la Vmax (velocidad máxima de transporte para el transportador)
entorno de medición, fueron las siguientes: 2 para
duodeno, yeyuno 1 y yeyuno 2 compartimentos, 1 para íleon 1 e íleon 2
compartimentos, 0,5 para íleon 3 compartimentos y 0 para ciego y
compartimentos de colon ascendente. Datos publicados delen vivo estudio (
Sambol y col., 1996) se utilizaron para evaluar el modelo generado y los perfiles
farmacocinéticos resultantes.
Perfiles de concentración plasmática-tiempo, estimados sobre la base de
in vitro Los datos de disolución en medios no viscosos dieron una buena
predicción de la absorción oral de metformina en ayunas (Figura 9 y
Tabla 6). Por otro lado, la disminución de la absorción del fármaco observada en
presencia de alimentos se subestimó cuando se utilizaron perfiles de liberación
del fármaco en medios viscosos como datos de entrada para las simulaciones.
Concentraciones plasmáticas del fármaco posprandial más bajas observadas en el
en vivo estudio indicó que el efecto de los transportadores de entrada puede
ser reducido o incluso descuidarse en presencia de alimentos. Aunque esto
50
MpH 4,6
M2 pH 4,6
M1 pH 4,6 + 1,4% HPMC
40
M2 pH 4,6 + 1,4% HPMC
%Absorbido
La distribución de absorción regional generada (Figura 10) demonio
Se ha demostrado que la metformina se absorbe a lo largo de todo el intestino,
tanto en ayunas como en condiciones de alimentación. Estos resultados están de
acuerdo con los hallazgos deVidon y col. (1988)quien sugirió que todo el intestino
es necesario para una absorción suficiente de este fármaco. Sin embargo, los
resultados de la simulación indicaron que en presencia de comida, la absorción
del fármaco en las partes proximales del intestino disminuyó.
3.5.3. Furosemida
El resumen de los parámetros de entrada empleados para la simulación de
absorción de furosemida se da en Tabla 2. La solubilidad del fármaco y el
coeficiente de difusión se ajustaron aún más para tener en cuenta el efecto de las
sales biliares naturales (opción de software integrado). Los valores de
permeabilidad regional se establecieron de acuerdo con los hallazgos deSutcliffe
y col. (1988)(Tabla 7). Datos publicados delen vivo estudio (Hammarlund y col.,
1984) se utilizaron para evaluar los perfiles farmacocinéticos generados.
Perfiles de concentración plasmática-tiempo, estimados sobre la base de
in vitro Los datos de disolución en medios no viscosos parecían subestimar la tasa
de absorción del fármaco, en comparación con el perfil de concentración
plasmática media observado. en vivo (Figura 11 y Tabla 6). Sin embargo,
considerando la faramacocinética variable de furosemida, y
el hecho de que los valores predichos para Cmax y tmax estaban en el rango de
valores individuales informados por Hammarlund y asociados
(0,52–1,7 lg / ml y 0,5-2,38 h para Cmax y tmax, respectivamente), los perfiles
previstos podrían considerarse como estimaciones razonables de
los en vivo datos observados en ayunas. Además, la fracción pronosticada de
fármaco absorbida estuvo en el rango de 53,72 a 55,05%, lo que concuerda con
los datos informados (Grahnén y col., 1984; Hammarlund y col., 1984).
Distribución de absorción regional (Figura 12) demostraron que la mayor parte de
la furosemida se absorbe

30
Tabla 7
Valores efectivos de permeabilidad empleados para furosemida
simulación de absorción.
20
Compartimiento PAGef 10 4 cm / s)

Estómago 0
10 Duodeno 0,480
Yeyuno 1 0,480
Yeyuno 2 0,480
0 Íleon 1 0,176
Íleon 2 0,176
Íleon 3 0,176
Intestino ciego 0,050
Colon asc 0,050
Figura 10. Efecto de la velocidad de disolución sobre la absorción regional de metformina.

Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con
una ventana de absorción en el intestino proximal:In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
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0,8 0,2
ayuno (observado) ayuno (observado)

0,7 alimentado (observado) MT pH 4,6

F1 pH 4,6
MT pH 4,6 + 1,4% HPMC
0,6 F2 pH 4,6
F1 pH 6,8
F2 pH 6,8
0,5
Cpag (µg / ml)

Cpag (µg / ml)

F1 pH 4,6 + 1,4% HPMC
F2 pH 4,6 + 1,4% HPMC
0.4 F1 pH 6,8 + 1,4% HPMC
0,1
F2 pH 6,8 + 1,4% HPMC
0,3

0,2

0,1

0.0
0 2 4 6 8 10 12 0.0
0 5 10 15 20
t (h)
t (h)
Figura 11. Perfiles de concentración plasmática-tiempo de furosemida, simulados sobre la base de
in vitro datos de disolución en medios pH 4.6 y pH 6.8 sin / con la adición de Figura 13. Perfiles de concentración plasmática-tiempo de metoprolol, simulados sobre la base de

1.4% HPMC, junto con los perfiles medios observados en vivo (Hammarlund y col., in vitro datos de disolución en medio pH 4.6 sin / con la adición de 1.4% HPMC, junto con el perfil
1984). medio observado en vivo en ayunasAl-Saidan y col., 2004).

absorción del fármaco en los estados pre y posprandial, cabe señalar que sólo se
50 F1 pH 4,6 encontraron diferencias insignificantes entre los perfiles predichos sobre la base
F2 pH 4,6 de los datos de disolución en medios con diferentes valores de pH. Este hallazgo
F1 pH 4,6 + 1,4% HPMC indica que no se espera que la solubilidad de la furosemida en el medio gástrico
40 F2 pH 4,6 + 1,4% HPMC sea el factor limitante para su absorción después de la administración oral de una
dosis de 40 mg del fármaco.
%Absorbido

30
3.5.4. Metoprolol
Los datos de entrada utilizados para la simulación de absorción de metoprolol
20 se resumen en Tabla 2. Perfiles de concentración plasmática-tiempo, estimados
sobre la base del modelo de absorción específico del fármaco generado, junto
con elin vitro Los datos de disolución en medios viscosos y no viscosos, se
10 presentan en Figura 13.
El metoprolol se absorbe rápida y casi completamente en el tracto
gastrointestinal, pero solo el 39-55% de la dosis del fármaco llega a la circulación
0 sistémica, debido al extenso metabolismo de primer paso (Regardh y col., 1983;
Tubic-Grozdanis et al., 2008). Dependiendo del estudio, las concentraciones
plasmáticas máximas se produjeron 1,5 a 3 h después de la administración oral
de comprimidos IR convencionales, y los valores medios oscilaron entre 0,09 y
Figura 12. Efecto de la velocidad de disolución sobre la absorción regional de furosemida. 1,66.lg / ml (Al-Saidan y col., 2004; Rekhi

en las partes proximales del intestino delgado, lo que está de acuerdo con los 100
informes de la literatura sobre la absorción específica del sitio de este fármaco ( MT pH 4,6
Clear et al., 2001). 90
MT pH 4,6 + 1,4% HPMC
Cuando se utilizaron como entradas los perfiles de liberación del fármaco obtenidos 80
en medios viscosos, se observó una disminución notable en las concentraciones
plasmáticas, pero los valores farmacocinéticos previstos divergieron de los en vivo datos 70
observados, especialmente en el caso del producto F1,
%Absorbido

60
donde reducción porcentual en Cmax y los valores de AUC fueron mucho más altos
50
que los observados en el en vivo estudio (Tabla 6). se debe notar que
Hammarlund y col. (1984)usó un producto de furosemida diferente (tabletas 40
Lasix), por lo que se podría suponer que la absorción de furosemida después de la
30
administración del producto F1 en estado posprandial se asemejaría más a los
perfiles predichos sobre la base de los datos de disolución de este producto en 20
medios viscosos. Además, la gran variabilidad inter e intraindividual en la
10
velocidad y el grado de absorción de furosemida contribuye a disminuir, al menos
en cierta medida, las diferencias entre los valores presentadosen vivo datos y los 0
perfiles farmacocinéticos predichos basados en la disolución.

En cuanto a que, en el caso de la furosemida, se evaluó la capacidad de

predicción de ambos perfiles de disolución en pH 4,6 y pH 6,8. Figura 14. Efecto de la velocidad de disolución sobre la absorción regional de metoprolol.

Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Negativo mediado por viscosidad efecto de los alimentos sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con una absorción
ventana en el intestino proximal: In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
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et al., 1997). Los resultados deYu y col. (2004)demostró que la presencia de
alimentos no tuvo ningún efecto sobre la tasa y el alcance de metoprolol
absorción (media Cmax y los valores de AUC estaban en el rango observado en los
estudios mencionados anteriormente en condiciones de ayuno). Esta
El hallazgo está de acuerdo con algunos otros informes que demuestran que se
puede esperar que una variedad de perfiles de disolución de metoprolol
produzcan perfiles farmacocinéticos equivalentes (Polli y col., 1997; Rekhi y col.,
1997; Tubic-Grozdanis et al., 2008).
Los resultados de la simulación, basados en los datos de disolución como entradas,
confirmaron los resultados informados previamente, ya que casi no hubo diferencia en
los parámetros PK predichos para los estados de ayuno y alimentación (Tabla 6). En
ambos casos, el porcentaje total de fármaco absorbido alcanzó aproximadamente el
90%, debido a la alta permeabilidad y la absorción independiente del sitio de metoprolol (
Figura 14). Se obtuvieron resultados similares por
Jobin y col. (1985)quienes demostraron que el metoprolol se absorbe bien incluso
después de la ingesta de alimentos, con aproximadamente el 80% de la dosis del
fármaco absorbida en el duodeno y el yeyuno, debido a una alta capacidad de
absorción de estos segmentos GI para el metoprolol. En general, las diferencias
observadasin vitro en este estudio fueron menos pronunciados en los perfiles
farmacocinéticos previstos, lo que indica que la absorción de metoprolol es
bastante insensible a las diferencias en las velocidades de disolución del fármaco
y, por tanto, a la presencia de alimentos.
4. Discusión
El concepto del presente estudio ilustra un enfoque paso a paso para explicar
el efecto negativo del aumento de la viscosidad del medio sobre la disminución de
la velocidad y / o extensión de la absorción oral de los fármacos modelo
seleccionados.
Los resultados de solubilidad obtenidos demostraron que la solubilidad del
fármaco puede verse afectada por la adición de HPMC, aunque el tipo y la
magnitud de este efecto dependen de las características de un fármaco en
particular. Algunos resultados anteriores han indicado que HPMC puede actuar
como un inhibidor de la precipitación y, por lo tanto, mostrar un efecto mejorador
de la solubilidad y la absorción, pero esto se observó principalmente en los casos
de compuestos poco solubles en agua (Cruañes et al., 2013; Warren et al., 2010).
Según los resultados experimentales, la solubilidad de los fármacos modelo
seleccionados en los medios tampón investigados fue
no es el factor limitante para la disolución del fármaco (D0 6 1 para las concentraciones
de dosis probadas de los fármacos investigados). Por tanto, la capacidad de
La HPMC para mejorar la solubilidad del fármaco se consideró insustancial al
interpretar el efecto de VEA en las tasas de disolución del fármaco.
Los resultados del estudio de desintegración y disolución revelaron que el
aumento de la viscosidad del medio puede tener un efecto pronunciado sobre el
tiempo de desintegración de la forma de dosificación y, en consecuencia, la
velocidad de disolución del fármaco. Sin embargo, la magnitud de este efecto
depende en gran medida de la composición de la formulación. La influencia de la
formulación y los excipientes fue especialmente observable en el caso de los
productos de atenolol, donde la presencia de recubrimiento de película de HPMC
prolongó significativamente el tiempo de desintegración del comprimido en
medios viscosos en comparación con los comprimidos no recubiertos. Las
diferencias inducidas por el pH en el tiempo de desintegración del producto de
furosemida F2 en medios viscosos también indicaron posibles interacciones
complejas de pH-HPMC-formulación que podrían influir en el comportamiento de
la tableta en medios viscosos. Por otro lado, en el caso de los comprimidos de
tartrato de metoprolol,
La influencia del aumento de la viscosidad del medio sobre la velocidad de disolución del
fármaco siguió el patrón observado en el estudio de desintegración. Es decir, la desintegración
prolongada de los comprimidos conduce inevitablemente a una disminución de la velocidad de
disolución del fármaco. Sin embargo, también se observó una disminución de la disolución en
medios viscosos en los casos en que la adición de HPMC en los medios de prueba tuvo solo un
efecto menor sobre el tiempo de desintegración de la tableta en condiciones estándar de la USP
(por ejemplo, tabletas de clorhidrato de metformina y tartrato de metoprolol). En cuanto a los
resultados obtenidos,
Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Negativo mediado por viscosidad
ventana en el intestino proximal: In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
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11
A1 A2 M1 M2 F1 F2 MONTE
100
80
% Disuelto en 15 min
60
40
y = 741,43x-1.618
20 R² = 0,7466
0
0 20 40 60 80 100 120
Tiempo de desintegración (min)
Figura 15. Relación entre los tiempos de desintegración de las tabletas y la disolución del fármaco tarifas
para los productos investigados (se eligió un punto de tiempo de 15 minutos para la correlación
porque las diferencias en las velocidades de disolución de los fármacos eran más pronunciadas
al comienzo del proceso de disolución).
Se postuló que las diferencias en el tiempo de desintegración de las tabletas en
medios viscosos frente a no viscosos podrían ser más pronunciadas en
condiciones hidrodinámicas suaves en aparatos de paletas (50 rpm) que en
aparatos de desintegración convencionales (29-32 ciclos / min), lo que provoca
una mayor discrepancias en la tasa de disolución del fármaco. La relación entre el
tiempo de desintegración de la tableta y la velocidad de disolución del fármaco al
comienzo del proceso de disolución fue bien descrita por la función de potencia,
como se ilustra enFigura 15. Este hallazgo indica que la desintegración lenta del
comprimido en medios viscosos provocaría una disolución del fármaco aún más
lenta, en las condiciones experimentales empleadas en este estudio. De acuerdo
con los resultados obtenidos, se podría especular que el tiempo de
desintegración del comprimido podría servir como indicador de la velocidad de
disolución del fármaco en medios viscosos. Aún así, ciertos valores atípicos (datos
de desintegración versus disolución para productos M1 y MT) sugieren que el
estudio de desintegración de tabletas debe realizarse en condiciones más
discriminatorias (por ejemplo, agitación menos intensiva) para correlacionar
mejor con la velocidad de disolución del fármaco.
Cuando se trata de la influencia de la desintegración de la forma farmacéutica y la disolución del fármaco en la velocidad y extensión de la absorción del fármaco, los
resultados del estudio de simulación revelaron que los perfiles de disolución, obtenidos en la solución tampón pH 4,6, se pueden utilizar para describir adecuadamente la
absorción oral de los fármacos probados en el estado de ayuno. Además, los modelos generados indicaron que la disminución de la velocidad de disolución del fármaco en un
entorno viscoso, como consecuencia de la desintegración prolongada de la forma de dosificación, daría como resultado una absorción reducida y / o retrasada. Este hallazgo se
limitó a fármacos poco permeables con absorción en un sitio específico, con respecto a que, en el caso del metoprolol, la disminución de la disolución del fármaco en medios
viscosos no tuvo ningún efecto sobre los perfiles farmacocinéticos previstos. En el caso de fármacos muy solubles y muy permeables, la absorción suele ser independiente del
sitio, y por lo tanto, bastante insensible a las diferencias en la disolución del fármaco que podrían ocurrir en presencia de alimentos, como se demostró en el caso de las tabletas
de metoprolol. Por otro lado, se espera que la disminución en la velocidad de disolución del fármaco en un ambiente viscoso que representa el estado posprandial afecte la
absorción de fármacos con permeabilidad limitada, cuya "ventana de absorción" se encuentra en las partes proximales del intestino. En estos casos, una pronta liberación de la
dosis del fármaco es un requisito previo para una absorción favorable, y cualquier retraso en la disolución del fármaco podría afectar la absorción del fármaco, porque el fármaco
se administrará distal al sitio de absorción. En el estudio presentado, se predijo la mayor disminución en la absorción del fármaco después de la ingesta de alimentos para
furosemida (F1) y atenolol (A1). bastante insensible a las diferencias en la disolución del fármaco que podrían ocurrir en presencia de alimentos, como se demostró en el caso de
las tabletas de metoprolol. Por otro lado, se espera que la disminución en la velocidad de disolución del fármaco en un ambiente viscoso que representa el estado posprandial
afecte la absorción de fármacos con permeabilidad limitada, cuya "ventana de absorción" se encuentra en las partes proximales del intestino. En estos casos, una pronta
liberación de la dosis del fármaco es un requisito previo para una absorción favorable, y cualquier retraso en la disolución del fármaco podría afectar la absorción del fármaco,
porque el fármaco se administrará distal al sitio de absorción. En el estudio presentado, se predijo la mayor disminución en la absorción del fármaco después de la ingesta de
alimentos para furosemida (F1) y atenolol (A1). bastante insensible a las diferencias en la disolución del fármaco que podrían ocurrir en presencia de alimentos, como se
demostró en el caso de las tabletas de metoprolol. Por otro lado, se espera que la disminución en la velocidad de disolución del fármaco en un ambiente viscoso que representa
el estado posprandial afecte la absorción de fármacos con permeabilidad limitada, cuya "ventana de absorción" se encuentra en las partes proximales del intestino. En estos
casos, una pronta liberación de la dosis del fármaco es un requisito previo para una absorción favorable, y cualquier retraso en la disolución del fármaco podría afectar la
absorción del fármaco, porque el fármaco se administrará distal al sitio de absorción. En el estudio presentado, se predijo la mayor disminución en la absorción del fármaco
después de la ingesta de alimentos para furosemida (F1) y atenolol (A1). Se espera que la disminución en la velocidad de disolución del fármaco en un ambiente viscoso que
representa el estado posprandial afecte la absorción de fármacos con permeabilidad limitada, cuya "ventana de absorción" se encuentra en las partes proximales del intestino. En
estos casos, una pronta liberación de la dosis del fármaco es un requisito previo para una absorción favorable, y cualquier retraso en la disolución del fármaco podría afectar la
absorción del fármaco, porque el fármaco se administrará distal al sitio de absorción. En el estudio presentado, se predijo la mayor disminución en la absorción del fármaco después de la ingesta de alim
efecto de los alimentos sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con una absorción
12 S. Cviji´ć y col. / European Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2014) xxx – xxx
comprimidos, debido a la mayor disminución en la disolución del fármaco
influenciada por el aumento de la viscosidad del medio. La absorción restringida
de estos fármacos en las partes proximales del intestino delgado también
contribuyó a la disminución de la absorción en el estado posprandial. En el caso
de la metformina, los valores farmacocinéticos previstos se vieron algo menos
afectados por la disminución de la disolución en medio viscoso, principalmente
debido a la menor influencia del aumento de la viscosidad del medio en el perfil
de disolución del fármaco, pero en parte porque el fármaco podría absorberse en
todo el intestino, como se demostró. por distribución regional de absorción para
este fármaco.
Una de las observaciones de este estudio es que los perfiles farmacocinéticos previstos para el estado
posprandial a priori divergió de los datos obtenidos en vivo en presencia de comida. Se ofrecieron varias
suposiciones para explicar las posibles razones de estas discrepancias y para proponer mecanismos
adicionales que podrían contribuir al efecto negativo de los alimentos en la absorción oral del fármaco. En
el caso de los productos con atenolol, hubo marcadas diferencias en el tiempo para alcanzar la
concentración plasmática máxima entre los valores observados y predichos en el estado de alimentación.
Por lo tanto, se especuló que la disminución de la permeabilidad del fármaco en las regiones media y
distal del intestino delgado en el estado posprandial podría inducir una disminución en el tiempo para
alcanzar la concentración plasmática máxima. El fenómeno de la tasa de absorción mejorada (aunque el
grado de absorción se redujo) cuando el fármaco se administró concomitantemente con alimentos no
quedó claro. lo que indica que otros factores pueden interactuar con la influencia de una disolución
prolongada y / o incompleta en presencia de alimentos. En el caso de las tabletas de metformina, las
predicciones basadas en datos de disolución en medio viscoso subestimaron la reducción en la absorción
del fármaco en estado de alimentación. En cuanto a que la metformina se transporta mediante un
mecanismo saturable, pero también competitivo, se planteó la hipótesis de que la influencia de los
transportadores de in fl ujo podría pasarse por alto en presencia de alimentos, debido a la competencia
potencial entre metformina y determinadas sustancias dietéticas. Los resultados de la simulación para
furosemida también revelaron cierta desviación de los datos medios observados En cuanto a que la
metformina se transporta mediante un mecanismo saturable, pero también competitivo, se planteó la
hipótesis de que la influencia de los transportadores de in fl ujo podría pasarse por alto en presencia de
alimentos, debido a la competencia potencial entre metformina y determinadas sustancias dietéticas. Los
resultados de la simulación para furosemida también revelaron cierta desviación de los datos medios
observados En cuanto a que la metformina se transporta mediante un mecanismo saturable, pero
también competitivo, se planteó la hipótesis de que la influencia de los transportadores de in fl ujo podría
pasarse por alto en presencia de alimentos, debido a la competencia potencial entre metformina y
determinadas sustancias dietéticas. Los resultados de la simulación para furosemida también revelaron
cierta desviación de los datos medios observadosen vivo, pero debe tenerse en cuenta que los datos
obtenidos en el estudio clínico fueron susceptibles a grandes variaciones inter e intraindividuales en la
velocidad y el grado de absorción, por lo que tener en cuenta estas variaciones podría disminuir las
diferencias entre los parámetros farmacocinéticos observados y previstos. Otro factor importante que
debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados obtenidos es que los productos utilizados en los
estudios clínicos, utilizados para evaluar los perfiles farmacocinéticos previstos, difieren de los productos
investigados en este estudio. Sin el realen vivo datos de biodisponibilidad para los comprimidos
investigados, sería prematuro concluir si el en silico
Los perfiles generados ilustran de manera adecuada el rendimiento biológico de los
productos investigados. Sin embargo, fue evidente que los factores de formulación
pueden tener un efecto pronunciado sobre la desintegración de la forma de dosificación
y la disolución del fármaco en un entorno viscoso y, por tanto, modular el efecto del
aumento de la viscosidad del medio en presencia de alimentos. Estos resultados parecen
oponerse a la hipótesis de que las formas farmacéuticas orales sólidas de IR, que
contienen fármacos BCS de clase III con absorción dependiente del sitio, probablemente
sean bioequivalentes en condiciones de alimentación (Yu y col., 2004). Yu y asociados
consideraron que la mayor preocupación con respecto a la influencia de la formulación
en la absorción de fármacos de BCS Clase III era la posible interacción de los excipientes
con los transportadores de flujo y de entrada, mientras que el efecto de los excipientes,
junto con el aumento de la viscosidad del medio, sobre la desintegración de la forma
farmacéutica y el fármaco. la disolución no se reconoció como un factor importante que
gobierna la absorción del fármaco en el estado de alimentación. Los resultados de este
estudio, junto con algunos resultados anteriores (Parojcic et al., 2008; Radwan y col., 2012
) demostraron que se espera que la absorción de los fármacos BCS de clase III que
presentan una absorción específica de un sitio se vea significativamente influida por la
presencia de alimentos. Este hallazgo indica además que el esquema propuesto basado
en BCS (perfiles de disolución muy rápida del producto de prueba y de referencia en pH
1.2, 4.5 y 6.8
Cite este artículo en prensa como: Cvijić, S., et al. Efecto negativo de los alimentos mediado por la viscosidad sobre la absorción oral de fármacos poco permeables con
una ventana de absorción en el intestino proximal:In vitro simulación experimental y veri fi cación computacional. EUR. J. Pharm. Sci. (2014),http://dx.doi.org/10.1016/
j.ejps.2014.04.008
medios) (EMA / CHMP, 2010; OMS, 2006) debe reconsiderarse al justificar una
bioexención para medicamentos BCS de clase III. Además, los datos de disolución
obtenidos en un medio de pH 4,6 con la adición de HPMC pueden sugerirse como
un indicador del rendimiento biológico del fármaco en el estado posprandial. Sin
embargo, más lejosen vivo estudios con los mismos productos que fueron
investigados in vitro son necesarios para demostrar si la concentración propuesta
de HPMC es realmente biorelevante o conduce a resultados excesivamente
discriminatorios. La misma sugerencia se aplica a los fármacos BCS Clase IV cuya
solubilidad en milleu gástrico posprandial no es el factor limitante para la
absorción del fármaco, como se demostró para la furosemida. En el caso de
fármacos con solubilidad limitada en el estómago posprandial, la influencia de los
alimentos en la absorción del fármaco podría ser aún más compleja, porque el
efecto neto de los alimentos dependerá de la magnitud de la influencia positiva
de las sales biliares en la solubilidad del fármaco y del efecto negativo del
aumento de la viscosidad media. en la desintegración de la forma farmacéutica.
5. Conclusión
Los resultados del presente estudio contribuyeron a resolver la compleja
cuestión del efecto negativo de los alimentos sobre la absorción oral de los
fármacos seleccionados poco permeables. Se reconoció que el aumento de la
viscosidad media en presencia de alimentos es un factor importante que gobierna
la desintegración de la forma de dosificación y, en consecuencia, la disolución y
absorción en el estado posprandial de los medicamentos caracterizados por una
permeabilidad limitada y una "ventana de absorción". Además, la formulación del
fármaco podría ser un factor de interferencia en relación con el impacto de la
viscosidad media en la velocidad y / o extensión de la absorción del fármaco. Se
sugirió que el medio de disolución a pH 4,6 con la adición de VEA simulara las
condiciones gástricas posprandiales para fármacos cuya solubilidad en estas
condiciones no es el factor limitante para la absorción del fármaco. Es más,in vitro
metodología que podría predecir el bioperfecto de los productos farmacéuticos
en presencia de alimentos, especialmente en los casos en que in vitro La
disolución está designada para servir como sustituto de los estudios clínicos de
bioequivalencia (bioexención) para medicamentos poco permeables.
Expresiones de gratitud
SC desea agradecer al Servicio Alemán de Intercambio Académico
(DAAD) por la concesión de beca para la estancia de investigación. Parte de este
trabajo se realizó en el marco del proyecto TR34007 con el apoyo del Ministerio de
Educación, Ciencia y Desarrollo Tecnológico de la República de Serbia. Este
trabajo ha recibido el apoyo de la Empresa Común Iniciativa de Medicamentos
Innovadores (http://www.imi.europa.eu) en virtud del acuerdo de subvención
núm. 115369.
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