Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

FARMACIA, 2018, Vol. 66, 1

ARTÍCULO ORIGINAL

IN VITRO METODOLOGÍA DE DISOLUCIÓN Y CONSECUENCIAS ESTIMADAS DE

LA EXTENSIÓN DE BIOEXTENSIÓN PARA FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL
SÓLIDAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA CON CLORHIDRATO DE METFORMINA

MONICA ARDELEAN 1, SILVIA MARIA STOICESCU 2 *, ANA ANDREEA STĂNESCU 1,3,

DUMITRU LUPULIASA 1,3, DIANA MARIANA STĂNICIOIU 3, FLAVIAN ȘTEFAN RĂDULESCU
3,4, DALIA SIMONA MIRON 3,5

Universidad de Medicina y Farmacia “Carol Davila”, Bucarest, Rumania

1Departamento de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacéutica, Facultad de Farmacia, 6 Traian Vuia Street, 020956
2Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico “Polizu”, Facultad de Medicina, 38-52 Gh. Calle Polizu
3Centro de Ciencias de la Droga (CedS), Facultad de Farmacia, 6 Traian Vuia Street, 020956
4Departamento de Industria de Medicamentos y Biotecnologías Farmacéuticas, Facultad de Farmacia, 6 Traian Vuia Street, 020956
5Departamento de Física e Informática Farmacéutica, Facultad de Farmacia, 6 Traian Vuia Street, 020956

* autor para correspondencia: stoicescusilvia@yahoo.com

Manuscrito recibido: agosto de 2017

Abstracto

los in vitro Las metodologías de disolución se utilizan con frecuencia como herramientas de control de calidad para la evaluación de formas farmacéuticas orales
sólidas. La guía de bioequivalencia actual emitida por la Agencia Europea de Medicamentos indica que la extensión de la bioexención para medicamentos de alta
solubilidad y baja permeabilidad se puede otorgar en base a un procedimiento muy rápido.in vitro perfil de liberación (más del 85% del contenido declarado en
la etiqueta en 15 minutos o menos). El artículo presenta los resultados de las pruebas de disolución de cuatro formas farmacéuticas sólidas de liberación
inmediata disponibles comercialmente que contienen 500 mg de clorhidrato de metformina. losin vitro La evaluación se realizó de acuerdo con la monografía
compendial y mediante la implementación de dispositivos no compendiales (canastas Palmieri, vasos Peak). Los perfiles más discriminativos se utilizaron
además para la estimación de los procesos de absorción, basados en GastroPlus incorporado.TM modelos, considerando la permeabilidad y las características
farmacocinéticas de la metformina. Teórico, elen vivo Se generaron patrones de exposición para la fracción del 85% liberada en 15 y 30 minutos y se
consideraron como referencia en la evaluación de bioequivalencia. A pesar de lain vitro diferencia en la tasa de liberación, presumiblemente relacionada con las
variables de formulación, los perfiles farmacocinéticos estimados fueron similares en términos de tasa y grado de absorción. Se puede suponer que, en ausencia
de factores que interfieran con el volumen de líquido gastrointestinal, los tiempos de tránsito o los transportadores activos, el cumplimiento de las normas del
compendio podría utilizarse como base para la concesión de bioexenciones para el clorhidrato de metformina.

Rezumat

Metodologiile de evaluare a profilelor de dizolvare in vitro sunt utiliza frecvent ca teste de control al calității pentru analiza formelor
farmaceutice solide orale. Ghidul actual de evaluare a bioechivalenței emis de Agenția Europeană a Medicamentului indică faptul că o
extensie a conceptului de tipbioexención poate fi acordată pentru substanțele cu solubilitate mare și permeabilitate redusă pe baza
profilelor de dizolvare foarte rapidă in vitromai mult de 85% din conținutul declarat în cel mult 15 minutos). Lucrarea prezintă rezultatele
testelor de dizolvare aplicate in cazul a patru forme farmaceutice solide orale cu cedare imediată autorizate, conținând 500 mg de
metformin clorhidrat. Evaluareain vitro a fost realizată conform monografiilor compendiale și prin adoptarea unor aparate
necompendiale (Cestas Palmieri, Vasijas Peak). Cele mai discriminatorii profile au fost utiliza ulterior pentru estimarea proceselor de
absorie, pe baza modelelor GastroPlusTM, considere y permeabilitatea și proprietățile farmacocinetice ale metforminului. Valorile
expunerii teoreticeen vivo au fost genere pentru valori ale fracției dizolvate de 85% en 15, respectiv 30 de minuto, encuentre considerado
ca referință în evaluarea bioechivalenței. În pofida diferenței dintre vitezele de dizolvarein vitro,
posibil corelate cu variabilele de formulare, profilele farmacocinetice estimado au fost similar in privința vitezei de absorie și a
cantității absorbite. Se poate afirmă că, în absența unor factori care să modifice volumul de fluide gastro-intestinale, timpii de
tranzit sau sistemele transport, conformitatea cu standardele compendiale poate fi utilizată pentru aplicarea procedurilor de tip
onda biológica en cazul metforminului clorhidrat.

Palabras clave: in vitro liberación, BCS clase 3, en silico modelos de absorción, bioequivalencia, ACAT, metformina

Introducción de formulaciones farmacéuticas, evaluación de rutina de la

consistencia y reproducibilidad de un lote a otro, pero
los in vitro Las pruebas de disolución de las formas farmacéuticas se
también en el monitoreo del impacto de las variables de
describen con frecuencia como una herramienta de control de
composición y fabricación en el en vivo rendimiento [1].
calidad total, con amplias aplicaciones en el desarrollo.

18
 FARMACIA, 2018, Vol. 66, 1
En condiciones específicas, se han desarrollado y
validado las relaciones matemáticas entre la fracción
liberada in vitro, utilizando aparatos de prueba
compendiales y condiciones específicas, y en vivo
parámetros de absorción o perfil farmacocinético global
[2]. Un paso clave es considerar adecuadamente las
particularidades del perfil biofarmacéutico de la (s)
sustancia (s) farmacológica (s) activa (s) y las características
específicas delin vitro condiciones de prueba. En silico Se
han implementado con éxito procedimientos de modelado
para predecir el impacto de las tasas de liberación en el
perfil de absorción de varios fármacos de alta solubilidad,
analizados además desde la perspectiva de los requisitos
específicos de disolución en los que se basa la concesión
de bioexenciones [3, 4].
La metformina es una biguanida antihiperglucémica con
considerable experiencia clínica, disponible como una variedad
de formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata
y modificada de múltiples fuentes. Es un fármaco de clase 3 del
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), con baja
permeabilidad [5, 6] y alta solubilidad, casi independiente del
pH en las condiciones fisiológicas [7]. La permeabilidad
intestinal es el paso que limita la velocidad de la absorción oral,
frecuentemente descrito como un proceso dependiente de la
concentración y del sitio [6]. Los informes disponibles sugieren
una disminución de la biodisponibilidad absoluta al aumentar
la concentración de la dosis después de la administración oral
[8]. El clorhidrato de metformina se ha descrito como un
candidato para los procedimientos de bioexención [9]. Debido
a la independencia del pH del perfil de solubilidad [7], el paso
límite de lain vitro El proceso de liberación es la desintegración,
muy afectado por la hidrodinámica impuesta por el aparato de
prueba y los parámetros operativos. Se refiere a las
metodologías de compendio específicas para las formas
farmacéuticas sólidas orales que contienen clorhidrato de
metformina, la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)
describe varios métodos dependientes de la concentración.in
vitro procedimientos de prueba. Para varios productos
farmacéuticos combinados, la prueba de disolución parece
estar determinada por las propiedades físico-químicas del
ingrediente farmacéutico activo asociado.
Para una dosis de 500 mg, se pueden realizar dos pruebas de
disolución, según la monografía específica de la USP. Cabe
destacar que los parámetros de prueba son muy diferentes,
es decir, la prueba 1 indica el uso del aparato 1 a la
máxima velocidad de rotación recomendada (100 rpm),
mientras que la prueba 2 especifica el aparato 2 al límite
inferior (50 rpm). Varios informes sobre la relación entre los
in vitro liberación y el en vivo El perfil de exposición
seleccionó las condiciones del ensayo 1 para la evaluación
comparativa de formas farmacéuticas sólidas orales en
tres medios de disolución, simulando el paso por el tracto
gastrointestinal mediante sistemas tampón acuosos, con
un pH de 1,2, 4,5 y 6,8. Con frecuencia, se observó una
liberación rápida, en muchos casos la fracción disuelta fue
superior al 85% de la cantidad etiquetada durante los
primeros 10 o 15 minutos [9-11]. Desde la perspectiva de la
bioexención [12], esto indica que
19
la formulación farmacéutica experimenta una disolución
muy rápida y el perfil biofarmacéutico asociado podría ser
similar al de las soluciones orales. Los parámetros de
prueba, especialmente la velocidad de rotación del aparato.
1, podría conducir a una disminución del carácter
discriminatorio de la metodología en términos tanto de
formulación como de variables de proceso, pero también por
el impacto esperado en el en vivo rendimiento.
Las formas sólidas de dosificación oral también contienen
cantidades considerables de excipientes. Cuando se selecciona
el aparato 2, presumiblemente se observa el efecto de cono
por desintegración de la forma de dosificación, lo que
desencadena una cantidad variable de ingrediente
farmacéutico activo disuelto en los primeros momentos dein
vitro prueba de disolución [13]. Las alternativas son aumentar
aún más la velocidad de rotación o utilizar el aparato de cesta.
En este último caso, las partículas generadas pueden adherirse
a la malla, limitando así el acceso del medio de liberación a las
partículas del principio activo farmacéutico. Para formas de
dosificación especiales, tales como supositorios, está
disponible un diseño particular del aparato 1 de la USP,
conocido como la cesta Palmieri. Las 12 ranuras rectangulares,
de 2,5 mm de ancho, ofrecen una considerable superficie
abierta, con un 52% de porosidad, y por tanto evitan la
incidencia de partículas de bloqueo [14]. Evaluaciones del
patrón hidrodinámico y aplicación en elin vitro no se han
informado pruebas de formas farmacéuticas sólidas. Otras
adaptaciones no incluidas en el compendio del aparato de
disolución utilizado actualmente están disponibles de varios
fabricantes y solo pueden implementarse con la justificación
adecuada. Los recipientes Peak de la antigua Varian
Corporation, mencionados en dos monografías de la USP,
están especialmente diseñados para evitar la acumulación de
partículas en la zona de baja tasa de participación ubicada
debajo de la paleta [15]. Los datos de la literatura disponible
sugieren una variabilidad menor en comparación con los vasos
de 1000 ml de fondo redondo del compendio y tasas de
liberación más altas, casi independientes de la velocidad de
rotación, debido al perfil hidrodinámico alterado [16]. A pesar
de la minimización de los efectos de diversos factores internos
y externos de las variaciones, se han planteado preocupaciones
sobre su carácter discriminatorio.
El presente artículo presenta los resultados de la implementación
de las dos metodologías de USP y dos variaciones no compendiales
del aparato de prueba, en la evaluación de la in vitro perfiles de
disolución para cuatro formas farmacéuticas orales sólidas de
liberación inmediata disponibles comercialmente que contienen 500
mg de clorhidrato de metformina. Uno de los objetivos fue
identificar qué condiciones de prueba podrían mostrar un carácter
más discriminatorio para el impacto de las diferencias de
composición. Además, en base a los requisitos actuales de un
patrón de disolución muy rápido para rallar la bioexención, los
productos farmacéuticos de tasa de liberación extrema se
integraron en los procedimientos de prueba de simulación de
acuerdo con los mecanismos mecanicistas recientemente
informados.en silico procedimientos, con el fin de evaluar el
impacto en el prospectado en vivo desempeño y finalmente, en la
conclusión de bioequivalencia.
 FARMACIA, 2018, Vol. 66, 1

Materiales y métodos clorhidrato estaban sujetos a in vitro prueba de disolución.

La composición cualitativa, de acuerdo con la información
Metodologías de disoluciones in vitro del etiquetado, se proporciona en la Tabla I.
Cuatro formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata
disponibles en el mercado que contienen 500 mg de metformina
Tabla I
Composición cualitativa de las cuatro formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata que contienen 500 mg de metformina
clorhidrato (según la información de la etiqueta)
Producto A B C D
Excipientes
Forma de dosificación Comprimido recubierto con película Tableta
Crosspovidona V
Glicolato de almidón de sodio V
Celulosa microcristalina V V (PH 101)
Almidón de maíz V V V
Dióxido de silicio coloidal anhidro V V
Tableta
Povidona V V (K30) V V (K30)
Prosolv HD 90 (celulosa microcristalina silicificada) V
Estearato de magnesio V V V V
Lauril Sulfato de Sodio V
Talco V
Opadry 33 G 28707 V
Opadry II High Performance 85 F18378 V
Hidroxipropil-metilcelulosa blanca V V (6 cP)
Dióxido de titanio (E 171) V V
Película
Lactosa monohidrato V
Macrogol V (6000) V
Triacetato de glicerol V
Talco V
Nota: V indica la presencia del excipiente mencionado en el composi ción, el tipo que se menciona entre paréntesis, si está disponible.

Las pruebas se realizaron en un VanKelTM Sistema de
disolución VK 7000, Varian Inc, EE. UU. Se utilizaron 1000
ml de tampón fosfato pH = 6,8 como medio de liberación.
El procedimiento de evaluación incluyó el aparato 1 (cesta
de malla 40, prueba 1) a 100 rpm y el aparato 2 (paleta,
prueba 2) a 50 rpm. Pruebas adicionales fueron
realizado como variación de la metodología estándar,
compendial. Como alternativa a las condiciones de la prueba 1,
las cestas Palmieri se utilizaron en las mismas condiciones de
prueba, mientras que para la prueba 2, PeakTM los vasos
sustituyeron a los vasos compendiales hemisféricos de 1000 ml
(Figura 1).

Figura 1.
Aparatos y condiciones de prueba utilizados para el in vitro disolución de formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata
que contiene 500 mg de clorhidrato de metformina

Se recolectaron muestras de 5 mL a los 5, 10, 15, 20, 30, 45
y 60 minutos después del inicio de la prueba a través de
filtros de cánula de 10 µm y se reemplazaron con un
volumen igual de medio fresco. Cada prueba se realizó a
37 ° C, en 6 unidades. La evaluación cuantitativa de la
cantidad liberada de clorhidrato de metformina se realizó
espectrofotométricamente, a 233 nm, utilizando un Jasco
Espectrofotómetro UV-Vis V-530 (equipado con el
software Spectra Manager para Windows 95 / NT,
versión 1.54.03).
El fosfato de sodio dibásico dihidrato, el fosfato de sodio
monobásico monohidrato y el clorhidrato de metformina
se adquirieron en Sigma Aldrich, Alemania, y fueron de

20
 FARMACIA, 2018, Vol. 66, 1

Grado analítico. Un SGW Ultraclear UV PlusTM El sistema se
utilizó para la purificación de agua.
Parámetros del modelo para evaluaciones in silico
El procedimiento utilizado para simular el en vivo exposición
después de la administración oral con GastroPlusTM El software
Simulation Plus, Inc., EE. UU., se presentó anteriormente [17].
Este enfoque se describe en varios informes centrados en la
metformina [3], pero también en otros tres compuestos
representativos de las características de BCS de clase 3, es
decir, cimetidina, atenolol y amoxicilina.
[4]. Aunque conducen a las mismas conclusiones generales
mediante la aplicación de una metodología similar, es decir, la
inclusión de propiedades biofarmacéuticamente relevantes
personales (estudios de bioequivalencia) o basadas en la literatura,
los dos informes se diferencian principalmente por los parámetros
del modelo de tránsito y absorción compartimental avanzada (ACAT).
[18], especialmente los factores de escala de absorción. Los parámetros
del modelo aplicado se detallan en la Tabla II y representan datos de la
rutinas. Después de escalar los valores de permeabilidad
de la perfusión intestinal de un solo paso en ratas [6], se
incluyó la contribución del transporte paracelular al
proceso de absorción general, ya que los estudios
realizados en monocapas de células Caco-2 enfatizaron el
hecho de que esta vía representa casi el 90% de las
cantidades permeadas [19].
Basado en el más discriminatorio in vitro metodología de
disolución, capaz de distinguir la diferencia presentada
anteriormente en la composición cualitativa, los productos A y
B con una no similitud significativa del patrón de liberación
debían incluirse en ensayos de simulación similares, con un
tamaño de muestra de 24. Para la evaluación de
bioequivalencia , los intervalos de confianza del 90% para el
cociente de la media geométrica se calcularon para los tres
principales parámetros farmacocinéticos [20, 21]:
concentración máxima (Cmáx.), área bajo datos (AUC0-
t) y área bajo curva (AUC0- ∞).

literatura o estimados, utilizando software específico

Cuadro II
En silico parámetros del modelo para el clorhidrato de metformina
Parámetro Valor
Peso molecular (g / mol) 129.17
Dosis (mg) 500
Volumen de dosis (ml) [4] Tiempo 200
de vaciado gástrico (h) [4] 0,28
Solubilidad (mg / ml, pH = 6,8) * 442,8
LogD (pH = 7,4) [5] - 1.228
pKa * 10.17
Tiempo medio de precipitación (seg) [4] 5
Coeficiente de difusión (cm2 /seg, 10-5) †
0,75
Densidad de partículas (g / mL)† 1.2
Permeabilidad efectiva, duodeno (cm / seg, 10-4) [6] 0.382
Permeabilidad efectiva, yeyuno (cm / seg, 10-4) [6] 0.327
Permeabilidad efectiva, íleon (cm / seg, 10-4) [6] Peso 0.314
corporal†
70
Volumen del compartimento central (l / kg)‡ 1,42
Aclaramiento total (l / h / kg)‡ 0,425
k12 (1 / h)‡ 0,078
K21 (1 / h)‡ 0.111
k13 (1 / h)‡ 0.039
K31 (1 / h)‡ 0,00623
*
- estimado usando GastroPlusTM; † -modelo definido; ‡ - Datos personales del estudio de bioequivalencia cruzado, de dosis única, en estado rápido, realizado el
12 sujetos caucásicos sanos; el modelado del perfil farmacocinético medio se realizó utilizando PKPlusTM módulo de GastroPlusTM

Resultados y discusión La composición fue generada por el aparato 2 (Figura 3a).

Cabe señalar que solo este procedimiento permite el
Ensayos de disolución in vitro
cálculo de los factores oficiales de diferencia y similitud,
Los resultados indican que todos los productos cumplen con los
métricas implementadas de manera rutinaria para
requisitos de la prueba 1 y 2 (no menos del 70% de la cantidad
in vitro Comparación del perfil de disolución. La fracción
etiquetada liberada en 45 minutos, respectivamente, no menos del
liberada en 15 minutos cumplió en dos casos con los
80% liberada en 30 minutos). Sin embargo, las dos metodologías
requisitos de bioexención de disolución muy rápida.
compendiales generaron diferentes velocidades de liberación,
correspondientes al perfil hidrodinámico distinto impuesto por los
dos aparatos y su velocidad de agitación. Para las condiciones de la
prueba 1, la liberación de la fracción fue superior al 90%, sin
marcada diferencia entre los cuatro productos, comprimidos
convencionales o recubiertos con película (Figura 2a). El carácter
más discriminatorio por las obvias diferencias en el nivel cualitativo

21
 FARMACIA, 2018, Vol. 66, 1

como entradas de velocidad de disolución para en silico

procedimiento de modelado. El producto A no cumplió ni con
el criterio de liberación rápida ni con el de liberación muy
rápida, siendo la fracción disuelta el 73,35% en 15 minutos y el
83,88% en 30 minutos. Para el producto B, que muestra la
disolución más rápida, la fracción liberada fue del 89,52% en 15
minutos.

a)

a)

B)
Figura 2.
Perfiles de disolución (media ± DE; N = 6) para los cuatro
formulaciones farmacéuticas
(◊, producto A; £, producto B; r, producto C; ??, producto D) usando
a) Aparato 1 de la USP (prueba 1 de la monografía específica) y
b) Canasta Palmieri. La región gris indica los criterios de aceptación de la
USP. La línea recta doble corresponde al criterio de disolución muy
rápida, la línea de puntos dobles al criterio de disolución rápida.
B)
Los dos no compendiales in vitro metodologías Figura 3.
destinadas a investigar el impacto de dos in vitro Perfiles de disolución (media ± DE; N = 6) para los cuatro
Procesos potencialmente interferentes: obstrucción de la malla formulaciones farmacéuticas
de las cestas por las partículas densas que resultan de la (◊, producto A; £, producto B; r, producto C; ??, producto D) usando
a) Aparato 2 de la USP (prueba 2 de la monografía específica) y
desintegración de las formulaciones farmacéuticas y aparición
b) PicoTM vasos. La región gris indica los criterios de aceptación de la
de los efectos de cono en la región central debajo del elemento USP. La línea recta doble corresponde al criterio de disolución muy
paleta, ambos asociados a velocidades de liberación variables rápida, la línea de puntos dobles al criterio de disolución rápida.
y / o disminuidas. De manera similar al aparato 1, el uso de
cestas Palmieri indujo patrones de liberación similares para los Modelado in silico del perfil farmacocinético
cuatro productos, con una fracción liberada ligeramente más El modelo incluyó el perfil estimado de dependencia
alta, en el caso del producto D sin recubrimiento (Figura 2b). La del pH de la solubilidad y el coeficiente de
variabilidad fue considerablemente menor (para el punto de distribución (Figura 4).
muestreo de 5 minutos, el coeficiente de variación fue 2.83%,
en comparación con
14,7% para cestas de malla 40). El picoTM Los vasos
generaron patrones de liberación de alta velocidad y baja
variabilidad, sin diferencias significativas, probablemente
debido a la desintegración acelerada de la formulación
farmacéutica y la posterior disolución rápida en la región
de participación aumentada que rodea el cono invertido
(Figura 3b).
La metodología más sensible parece ser la prueba
compendial 2 (aparato de paleta, a 50 rpm), ya que genera
Figura 4.
la mayor diferencia entre los cuatro productos evaluados.
La dependencia del pH de la solubilidad (LogS, ??) y
Cabe destacar que dos de los perfiles medios de
coeficiente de distribución (logD, £) de metformina
disolución, correspondientes a los productos A y B, fueron
(valores estimados, GastroPlusTM, versión 8.0.0002, Simulación
de particular interés y se seleccionaron Plus, Inc.)

22
 FARMACIA, 2018, Vol. 66, 1

Sus valores sugieren que la dosis considerada de

clorhidrato de metformina está completamente disuelta en
todo el rango fisiológico del pH gastrointestinal. Ningún
fenómeno de precipitación es susceptible durante las
transferencias entre compartimentos, a diferencia de los
fármacos básicos débiles [22]. El carácter hidrófilo está
determinado principalmente por la alta polaridad, con una
solubilidad mínima de 300 mg / ml (Figura 4). Estas
estimaciones estaban de acuerdo con la clasificación BCS
actual del clorhidrato de metformina, basada en sus a)
características de alta solubilidad y baja permeabilidad [4,
9].
En silico Los perfiles estimados de concentraciones
plasmáticas presentaron un promedio máximo de
0.8476 µg / mL (27.94% CV) para el producto de
referencia con una fracción teórica disuelta del 85% en
15 minutos (Figura 5).
La fracción media absorbida fue de aproximadamente
el 58% (19,67% CV), sin una dependencia significativa
del valor teórico. in vitro perfil de liberación, en el
intervalo de variación considerado. La permeabilidad a B)
través de la membrana intestinal, por procesos de Figura 5.
transferencia paracelular o transcelular, parece ser el En vivo perfiles de concentración plasmática simulados (n = 24)
factor clave para la absorción lenta e incompleta del Para el producto A (◊) y B (£) usando la fracción liberada in vitro
de acuerdo con la metodología USP test 2 a) 15 minutos yb)
clorhidrato de metformina, determinando la cinética
30 minutos. Las barras indican el intervalo de confianza del 90%. Los
de flip-flop observada [19]. El tiempo hasta la perfiles de referencia se generaron en base a bases mecánicasen
concentración máxima varió entre 2 y 5,67 h para el silico modelos de absorción, incluyendo teóricamente un 85%
perfil de referencia de disolución muy rápida y entre in vitro liberación a los 15 y, respectivamente, 30 minutos (n = 500).

2,30 y 5,48 h para el perfil de rápida disolución. Los perfiles

El impacto de la tasa de disolución en la conclusión de
farmacocinéticos confirman que la absorción estimada está
bioequivalencia.
controlada por los factores fisiológicos, más que por la variable
Basado en el cálculo del intervalo de confianza del 90%
de formulación o correlacionada.in vitro rendimiento. Con base
para las relaciones medias geométricas de prueba a
en informes anteriores [23], se puede suponer que la
producto de referencia, para cada uno de los en silico
variabilidad interindividual estimada está determinada por la
perfiles farmacocinéticos previstos, se concluyó la
variabilidad generada por el modelo en los parámetros
bioequivalencia. La Tabla III presenta los valores para las
fisiológicos del tracto gastrointestinal, especialmente los
métricas de exposición máxima y global, concentración
tiempos de tránsito (en este caso generados aleatoriamente,
máxima, respectivamente, área bajo la curva para el
20% distribución log-normal).
intervalo de muestreo teórico de 0 a 24 hy de 0 a infinito.

Cuadro III
Resultados de la comparación estadística de los estimados en vivo perfiles, basados en la fracción liberada in vitro a los 15 y
30 minutos, utilizando la metodología de prueba 2 de la USP
Referencia (n = 500) Prueba (n = 24) Parámetro GMR (%) * IC del 90%†
‡
Cmax 95,79 87,797 - 104,51
¶
A AUC0-24 96,22 86,643 - 106,85
Se disuelve muy rápidamente AUC §0- ∞ 100,2 89,046 - 112,67
(85% en 15 minutos) Cmax 102,2 92,903 - 112,47
B AUC0-24 96,32 87.287 - 106.30
AUC0- ∞ 94.02 84,247 - 104,92
Cmax 92,43 83,297 - 102,56
A AUC0-24 93,34 82,999 - 104,96
Se disuelve rápidamente AUC0- ∞ 94.01 83,107 - 106,34
(85% en 30 minutos) Cmax 96,65 86,024 - 108,59
B AUC0-24 93,45 81,37 - 107,32
AUC0- ∞ 93,62 81,275 - 107,85
*
razón de media geométrica; † intervalo de confianza, en transformado; ‡ concentración máxima; ¶ área bajo concentración plasmática de 0 a 24 horas; §
área debajo del área bajo concentración plasmática de 0 a infinito (AUC0- ∞).

23
 FARMACIA, 2018, Vol. 66, 1
La tasa de liberación, aunque no dio lugar a fracciones de
clorhidrato de metformina disueltas en 15 o 30 minutos
por encima de los límites solicitados por la bioexención, no
tuvo un impacto significativo en estos parámetros
farmacocinéticos para el producto A. El estimador puntual
más sensible para la diferencia de 16 % de la fracción
disuelta in vitro después de 15 minutos el tiempo se refleja
en el estimador puntual de concentración máxima, que
varía entre 95,79% y 102,2%.
Estudios previos utilizando en silico El modelado de los perfiles
de absorción de los fármacos BCS de clase 3 evaluó la
extensión de la bioexención incluida en las directrices de la
EMA [3, 4]. losin vitro Los perfiles de disolución se simularon o
generaron en tres condiciones pseudoluminales, utilizando las
recomendaciones del compendio. La validación del modelo se
llevó a cabo utilizando los datos clínicos disponibles [3] o
integrando fármacos estándar BCS de clase I, como metoprolol
y propranolol [4]. En el último caso, estos dos medicamentos
son parte del GastroPlus incorporado.TM base de datos. Hemos
utilizado el mismo modelo, implementando los mismos ajustes
y nivel de variación para los parámetros fisiológicos clave, pero
hemos incluido perfiles de disolución experimentales que
demostraron el carácter más discriminatorio para las variables
de formulación. El uso de un único sistema tampón acuoso con
un pH de 6,8 se justificó por los datos que sugerían la
biorelevancia de estas condiciones, lo que conducía al nivel Ain
vitro / in vivo correlaciones [2, 10]. En comparación con los
otros dos medios ácidos, proporciona la mayor solubilidad del
ingrediente farmacéutico activo, por lo tanto, una formulación
controlada.in vitro perfil de liberación. No obstante, el mismo
medio acuoso es recomendado por la monografía compendial,
por lo que se puede presumir que en este caso particular, una
herramienta de control de calidad también puede proporcionar
información relevante para laen vivo
rendimiento de la formulación.
Los valores de entrada para varias características del
clorhidrato de metformina se han seleccionado en base a los
datos de la literatura disponible. El valor de permeabilidad
yeyunal de 2,2 x 10-4 cm / s utilizado por Crison JR [3] es
considerablemente más alto que lo informado anteriormente
[5]. En su lugar, hemos incluido los datos experimentales
segmentados generados en un estudio de perfusión de un solo
paso en ratas [6]. Sin embargo, hemos incluido además el
mecanismo de transferencia paracelular como el principal
contribuyente al proceso de absorción. Esto fue apoyado por
los estudios disponibles sobre la monocapa de células Caco-2,
lo que sugiere que a una concentración de donante de 50 µm,
el eflujo basolateral representa el 7% de las cantidades totales
de metformina permeadas [19]. Además, las constantes de
velocidad entre compartimentos se generaron mediante el
análisis de datos personales generados en un estudio de
bioequivalencia cruzado, en estado rápido y de dosis única
realizado en 12 sujetos caucásicos sanos. Las funciones de los
sistemas transportadores y las transformaciones metabólicas
no se incluyeron en el modelo [9].
24
Como se concluyó anteriormente, la liberación muy rápida
parece ser un requisito restrictivo para las formulaciones
orales de liberación inmediata de fármacos con alta
solubilidad y absorción limitada por permeabilidad. Tsume
Y [4] no incluyó clorhidrato de metformina en los modelos.
Apoyando la extensión de los criterios de bioexención para
perfiles con un 85% de liberación en 45 a 60 minutos.
Además, en particular para el clorhidrato de metformina,
estudios similares han demostrado bioequivalencia basada
en los estimadores de exposición máxima y global para
tiempos para completarin vitro disolución hasta 120
minutos [3]. Los estudios actuales confirman además que,
independientemente del tiempo considerado para la
liberación del 85%, 15 o 30 minutos, el cumplimiento de los
requisitos de disolución compendial generaen vivo Perfiles
farmacocinéticos equivalentes a la referencia estimada
basada en la bioexención. El proceso de absorción se ha
asociado con el efecto farmacológico del clorhidrato de
metformina, considerando las altas concentraciones
generadas en todo el intestino delgado, la transferencia
saturable a través de las membranas biológicas y una
inhibición consecutiva del transporte de glucosa [24]. La
permeabilidad paracelular dominante y la contribución de
los transportadores "similares a OCT" se han utilizado para
la descripción de la "hipótesis de la esponja" [19]. Debido a
la alta concentración de la formulación oral actualmente
disponible que contiene clorhidrato de metformina,
500, 850 o 1000 mg, se puede suponer que, dentro de grandes
límites de in vitro velocidades de liberación, la fracción de
fármaco disponible en el intestino es capaz de saturar su
propio mecanismo de absorción. La aplicabilidad de la
extensión de la bioexención provisional se limitará a las formas
farmacéuticas sólidas orales sin excipientes que interfieran con
el tiempo de tránsito, el volumen de líquido local y los
transportadores activos [25].
Conclusiones
los in vitro La metodología aplicada a cuatro formas de dosificación
sólidas orales de liberación inmediata que contenían 500 mg de
clorhidrato de metformina generó distintos perfiles de disolución,
dependiendo de las condiciones hidrodinámicas. Las condiciones
más discriminatorias se obtuvieron utilizando la metodología de la
prueba 2 de la USP. Las fracciones experimentales disueltas se
utilizaron paraen silico modelado de los perfiles de absorción. Los
resultados confirmaron que para el fármaco considerado BCS clase
3, diferentes
in vitro tasas de liberación generadas similares en vivo
patrones farmacocinéticos. Las curvas de concentración
plasmática de referencia - tiempo se simularon utilizando un
intervalo de tiempo de 15 o 30 minutos para la liberación del
85% del ingrediente farmacéutico activo. La decisión sobre
bioequivalencia no se vio afectada por el cumplimiento de los
requisitos actuales de bioexención. Esto podría sugerir que, en
ausencia de factores que interfieran con el volumen de líquido
gastrointestinal, los tiempos de tránsito o los transportadores
activos, se podrían utilizar estándares de compendios como
base para la concesión de la bioexención.
 FARMACIA, 2018, Vol. 66, 1
Reconocimiento
Los resultados fueron generados parcialmente por el
software GastroPlus ™ proporcionado por Simulations
Plus, Inc., Lancaster, California, EE. UU.
Referencias
1. Anand O, Yu LX, Conner DP, Davit BM, Pruebas de disolución
de medicamentos genéricos: una perspectiva de la FDA.
AAPS J., 2011; 13: 328-335.
2. Balan G, Timmins P, Greene DS, Marathe PH, In vitro-in vivo
modelos de correlación (IVIVC) para metformina después de
la administración de formas de dosificación oral de liberación
modificada (MR) a voluntarios humanos sanos. J Pharm Sci.,
2001; 90: 1176-1185.
3. Crison JR, Timmins P, Keung A, Upreti VV, Boulton DW,
Scheer BJ, enfoque de bioexención para el sistema de
clasificación biofarmacéutica clase 3 compuesto
clorhidrato de metformina utilizando en silico
modelado. J Pharm Sci., 2012; 101: 1773-1782. Tsume Y,
4. Amidon GL, La extensión de la bioexención para
medicamentos BCS clase III: el efecto de la tasa de disolución
en la bioequivalencia de medicamentos de liberación
inmediata BCS clase III predicho por simulación por
computadora.Mol Pharm., 2010; 7: 1235-1243.
5. Nicklin P, Keates AC, Page T, Bailey CJ, Transferencia de
metformina a través de monocapas de células caco-2 intestinales
humanas y a través del intestino de rata. Int J Pharm.,
1996; 128: 155-162.
6. Song NN, Li QS, Liu CX, Permeabilidad intestinal de la
metformina mediante perfusión intestinal de un solo
paso en ratas. Mundial J Gastroenterol., 2006; 12:
7. 4064-4070. Bretnall AE, Clarke GS, clorhidrato de
metformina. En: Brittain HG, ed. Perfiles analíticos de
fármacos y excipientes. San Diego, California:
Academic Press, 1998: 243-293.
8. Tucker GT, Casey C, Phillips PJ, Connor H, Ward JD,
Woods HF, cinética de metformina en sujetos sanos y
en pacientes con diabetes mellitus. Br J Clin
Pharmacol., 1981; 12: 235-246.
9. Cheng CL, Yu LX, Lee HL, Yang CY, Lue CS, Chou CH, Potencial de
extensión de bioexención para medicamentos BCS clase III de alta
solubilidad y baja permeabilidad: evidencia de conexión para la
tableta de liberación inmediata de metformina. Eur J Pharm Sci.,
2004; 22: 297-304.
10. Homšek I, Parojčić J, Dačević M, Petrović L, Jovanović
D., Justificación de los criterios de bioexención de clorhidrato de
metformina basados en un estudio de bioequivalencia.
Arzneimittel- forschung, 2010; 60: 553-559.
11. Oyetunde OO, Tayo F, Akinleye MO, In vitro
estudios de equivalencia de tabletas genéricas de clorhidrato
de metformina y tabletas de clorhidrato de propranolol en
condiciones de bioexención en el estado de Lagos. Nigeria
Diss Tech., 2012; 11: 51-55.
25
12. Verbeeck RK, Musuamba FT, la directriz revisada de la
EMA para la investigación de la bioequivalencia para
formulaciones orales de liberación inmediata con
acción sistémica. J Pharm Pharm Sci., 2012; 15:
376-388.
13. Collins CC, Nair RR, Evaluación comparativa de la dinámica
de mezcla en el aparato 2 de la USP usando recipientes
USP estándar y recipientes PeakTM. Diss Tech., 1998; 5:
7-21.
14. Palmieri A, Prueba de disolución de supositorios: diseño
de aparatos y liberación de aspirina. Drug Dev Ind Phar.,
1981; 7: 2472-2459.
15. Baxter JL, Kukura J, Muzzio FJ, Variabilidad inducida por
cizallamiento en el aparato 2 de la Farmacopea de los
Estados Unidos: Modificaciones al sistema existente. AAPS J.,
2005; 7: E857-864.
16. Beckett AH, Quach TT, Kurs GS, Hidrodinámica
mejorada para aparatos de la USP 2. Diss Tech.,
1996; 5: 7-18.
17. Popa DE, Lupuliasa D, Stănescu AA, Bârcă M, Burcea-
Dragomiroiu GTA, Miron DS, Rădulescu FȘ, simulación
del en vivo exposición al ibuprofeno basado en in vitro
Perfiles de disolución de formas farmacéuticas sólidas.
Farmacia, 2014; 62 (3): 475-485.
18. Huang W, Lee SL, Yu LX, enfoques mecanicistas para
predecir la absorción oral de fármacos. AAPS J., 2009;
11: 217-224.
19. Proctor WR, Bourdet DL, Thakker DR, Mecanismos subyacentes
a la absorción intestinal saturable de metformina.
Eliminación de fármacos Metab., 2008; 36: 1650-1658.
20. Agencia Europea de Medicamentos, Comité de Medicamentos
de Uso Humano. Directriz sobre la investigación de la
bioequivalencia. 2010. www.emea. europa.eu.
21. Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, Centro de
Evaluación e Investigación de Medicamentos. Orientación para la
industria: renuncia aen vivo Estudios de biodisponibilidad y
bioequivalencia para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación
inmediata basados en un sistema de clasificación biofarmacéutica.
2000. www.fda.gov.
22. Aqel NN, Lupuleasa D, Mitu MA, Stănescu AA, Donea C,
Miron DS, Rădulescu FȘ, El impacto de las diferencias
entre las directrices reglamentarias para las pruebas in
vitro sobre los perfiles de disolución del micofenolato de
mofetilo. Farmacia, 2014; 62 (5): 942-949.
23. Marathe PH, Wen Y, Norton J, Greene DS, Barbhaiya RH,
Wilding IR, Efecto de la alteración del vaciado gástrico y la
motilidad gastrointestinal sobre la absorción de metformina.
Br J Clin Pharmacol., 2000; 50: 325-332.
24. Vidon N, Chaussade S, Noel M, Franchisseur C, Huchet
B, Bernier JJ, Metformin en el tracto digestivo.
Diabetes Res Clin Pract., 1988; 4: 223-229.
25. Blume HH, Schug BS, El sistema de clasificación
biofarmacéutica (BCS): Medicamentos de clase III: ¿mejores
candidatos para la exención BA / BE ?. Eur J Pharm Sci.,
1999; 9: 117-121.