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978-0-521-51336-4 - Cultivos alimentados por lotes: Principios y aplicaciones de los biorreactores de
semiconductores Henry C. Lim y Hwa Sung Shin
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1 Introducción a las culturas de lotes alimentados

Una célula viva de origen microbiano, vegetal o animal es esencialmente un reactor bioquímico en
expansión y división en el que tienen lugar una gran cantidad de reacciones bioquímicas catalizadas
por enzimas. Los cultivos microbianos involucran células microbianas vivas, mientras que los cultivos
de tejidos involucran células vegetales o animales vivas. Estos cultivos se pueden ejecutar, como en el
caso de reacciones químicas y bioquímicas, en tres modos operativos clásicos: discontinuo, continuo
o semicontinuo (semicontinuo). Durante las últimas tres décadas, ha habido un enorme crecimiento
en el uso de reactores semicontinuos en las industrias de fermentación, biotecnología, química y
tratamiento de desechos debido a la creciente demanda de productos químicos y especialidades y a
ciertas ventajas que brindan los reactores semicontinuos. . Los procesos por lotes y semicontinuos se
utilizan para manejar volúmenes generalmente bajos, productos de alto valor como productos de
fermentación, incluidos aminoácidos y antibióticos, productos de ADN recombinante y productos
químicos especiales. Debido a los altos valores de estos productos, la rentabilidad se puede mejorar
en gran medida incluso con mejoras marginales en el rendimiento y la productividad. Por lo tanto,
existen incentivos para optimizar las operaciones de los reactores por lotes o semi lotes.

Para un proceso por lotes o semi-lotes, el objetivo es maximizar el beneficio que se puede
obtener al final del ciclo, momento en el cual el contenido del reactor se recolecta para su
procesamiento posterior, como la separación y purificación. Por tanto, el problema se llama
optimización del punto final ya que solo los resultados finales, no los intermedios, son relevantes para el
beneficio global.

1.1 Cultivos por lotes

En una operación por lotes, todos los componentes necesarios del medio y el inóculo se agregan al
principio y no durante el período de fermentación. Por lo tanto, sus concentraciones no están
controladas, pero se permite que varíen a medida que las células vivas las absorban. Los productos,
ya sean intra o extracelulares, se recolectan solo al final de la corrida. Los controles básicos de pH,
temperatura, oxígeno disuelto y espuma se aplican durante el transcurso del cultivo por lotes. El pH,
el oxígeno disuelto y la temperatura normalmente se mantienen constantes durante el curso de la
operación del reactor discontinuo. Los únicos parámetros de optimización son la composición del
medio inicial. Sin embargo, las optimizaciones de perfil de

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2 Introducción a las culturas de lotes alimentados

la temperatura y el pH pueden conducir a un rendimiento mejorado con respecto a las operaciones

realizadas a temperatura constante y pH constante.

1.2 Culturas continuas

En una operación continua, una o más corrientes de alimentación que

contienen los nutrientes necesarios se alimentan continuamente, mientras que
la corriente efluente que contiene las células, los productos y los residuos se
elimina continuamente. Se establece un estado estable manteniendo un caudal
volumétrico igual para las corrientes de alimentación y efluentes. Al hacerlo, el
volumen de cultivo se mantiene constante y todas las concentraciones de
nutrientes permanecen en valores constantes en estado estacionario. Las
operaciones continuas de reactores son comunes en las industrias químicas.
Con la excepción de la producción de proteínas unicelulares, la producción de
cierta cerveza y los procesos de tratamiento de desechos municipales, la
industria no ha adoptado ampliamente los cultivos continuos.

1.3 Cultivos de lotes alimentados

Un cultivo por lotes alimentado es una operación semicontinua en la que los nutrientes necesarios para el crecimiento celular y la formación del producto se alimentan de forma intermitente

o continua a través de una o más corrientes de alimentación durante el transcurso de una operación por lotes de otro modo. El caldo de cultivo se recolecta generalmente solo al final del

período operativo, ya sea total o parcialmente (el resto sirve como inóculo para la siguiente corrida repetida). Este proceso puede repetirse (repetido por lotes de alimentación) varias veces si

las células son completamente viables y productivas. Por tanto, hay una o más corrientes de alimentación pero ningún efluente durante el curso de la operación. Las fuentes de carbono,

nitrógeno, fosfatos, nutrientes, precursores o inductores se introducen de forma intermitente o continua en el cultivo mediante la manipulación de las velocidades de alimentación durante la

ejecución. Los productos se cosechan solo al final de la corrida. Por lo tanto, el volumen de cultivo aumenta durante el curso de la operación hasta que el volumen está lleno. A partir de

entonces, se utiliza un modo de funcionamiento por lotes para obtener los resultados finales. Por tanto, el cultivo por lotes alimentado es una operación dinámica. Mediante la manipulación

de las tasas de alimentación, las concentraciones de nutrientes limitantes en el cultivo se pueden manipular para permanecer en un nivel constante o para seguir un perfil óptimo

predeterminado hasta que el volumen de cultivo alcance el máximo, y luego se utiliza un modo por lotes para proporcionar un final tocar. Al hacerlo así, se maximiza la concentración del

producto deseado o el rendimiento del producto al final del ciclo. Este tipo de operación se llamó primero se utiliza un modo de funcionamiento por lotes para obtener los resultados finales.

Por tanto, el cultivo por lotes alimentado es una operación dinámica. Mediante la manipulación de las tasas de alimentación, las concentraciones de nutrientes limitantes en el cultivo se

pueden manipular para permanecer en un nivel constante o para seguir un perfil óptimo predeterminado hasta que el volumen de cultivo alcance el máximo, y luego se utiliza un modo por

lotes para proporcionar un final tocar. Al hacerlo así, se maximiza la concentración del producto deseado o el rendimiento del producto al final del ciclo. Este tipo de operación se llamó

primero se utiliza un modo de funcionamiento por lotes para obtener los resultados finales. Por tanto, el cultivo por lotes alimentado es una operación dinámica. Mediante la manipulación de

las tasas de alimentación, las concentraciones de nutrientes limitantes en el cultivo se pueden manipular para permanecer en un nivel constante o para seguir un perfil óptimo

predeterminado hasta que el volumen de cultivo alcance el máximo, y luego se utiliza un modo por lotes para proporcionar un final tocar. Al hacerlo así, se maximiza la concentración del

producto deseado o el rendimiento del producto al final del ciclo. Este tipo de operación se llamó primero las concentraciones de nutrientes limitantes en el cultivo se pueden manipular para

permanecer en un nivel constante o para seguir un perfil óptimo predeterminado hasta que el volumen de cultivo alcance el máximo, y luego se utiliza un modo por lotes para proporcionar

un toque final. Al hacerlo así, se maximiza la concentración del producto deseado o el rendimiento del producto al final del ciclo. Este tipo de operación se llamó primero las concentraciones

de nutrientes limitantes en el cultivo se pueden manipular para permanecer en un nivel constante o para seguir un perfil óptimo predeterminado hasta que el volumen de cultivo alcance el

máximo, y luego se utiliza un modo por lotes para proporcionar un toque final. Al hacerlo así, se maximiza la concentración del producto deseado o el rendimiento del producto al final del

ciclo. Este tipo de operación se llamó primerocultivo alimentado por lotes o fermentación por lotes alimentados.1,2 También se conoce como Zulaufverfahren en alemán o Ryukaho2 (un

método de adición de flujo) en japonés. Obviamente, este tipo de operación es una operación de reactor semi-discontinuo que se utiliza para reacciones químicas y bioquímicas. En la

ingeniería ambiental que trata con desechos tóxicos, este tipo de operación se conoce comofill y dibujar operación o como un reactor de secuenciación por lotes. En ingeniería biomédica, el

proceso de respiración dentro y fuera del pulmón se conoce comopalo y globo, a medida que aumenta el volumen del pulmón a medida que inhalamos y disminuye a medida que exhalamos,

que es una forma de proceso de alimentación por lotes.

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1.3 Cultivos de lotes alimentados 3

1.3.1 Razones para los cultivos de lotes alimentados

El cultivo de alimentación por lotes se ha practicado desde principios de la década de 1900, cuando se
reconoció en la producción de levadura a partir de mosto de malta que la concentración de malta en el
medio tenía que mantenerse lo suficientemente baja para suprimir la formación de alcohol y maximizar el
rendimiento.3 de células de levadura. Una alta concentración de malta aceleraría el crecimiento celular, lo
que a su vez provocaría condiciones anaeróbicas que favorecerían la formación de etanol y reducirían el
rendimiento de las células de levadura. Se añadió mosto adicional a una velocidad que siempre era menor
que la velocidad a la que las células de levadura podían usarlo. Posteriormente se introdujo la alimentación
intermitente o incremental de nutrientes a un medio inicialmente diluido en la producción de levadura a
gran escala para mejorar los rendimientos de la levadura al tiempo que se evitaba la producción de etanol.4
Sin embargo, se especula que puede ser necesaria una pequeña cantidad de etanol para
garantizar la calidad de las levaduras de panadería.
Mediante la manipulación de una o más velocidades de alimentación, la operación de alimentación por
lotes puede proporcionar un medio único para regular la concentración de compuestos que controlan las
velocidades de reacción clave y, por lo tanto, puede proporcionar una ventaja definitiva sobre la operación
por lotes o continua. Si es ventajoso controlar independientemente la concentración de más de una especie,
se puede usar más de una corriente de alimentación.
También se puede demostrar que la operación de alimentación por lotes descrita anteriormente
produce un rendimiento superior (un rendimiento más alto o una productividad más alta) para
ciertas reacciones químicas y bioquímicas que exhiben un máximo en la velocidad de reacción
general o para maximizar la selectividad de un producto específico en los sistemas. de reacciones
múltiples tales como reacciones biológicas y reacciones de polimerización. Los ejemplos incluyen
reacciones enzimáticas inhibidas y reacciones autocatalíticas, reacciones en las que uno de los
productos actúa como catalizador, ciertas reacciones adiabáticas y reacciones en serie en paralelo. La
fermentación y los cultivos celulares son reacciones autocatalíticas en el sentido de que las células
producidas están a su vez produciendo células adicionales, y no es sorprendente encontrar que la
mayoría de las fermentaciones industrialmente importantes se llevan a cabo en modo de
alimentación por lotes.5–7,145,146 están disponibles en otros lugares.

1.3.2 Aplicaciones de cultivos de lotes alimentados

La primera y más antigua aplicación industrial conocida de una operación de alimentación por lotes se
introdujo después del final de la Primera Guerra Mundial. Era la producción de células de levadura en la que
se agregaba azúcar (glucosa) de manera incremental durante el curso de la fermentación para mantener un
nivel bajo de azúcar. concentración para suprimir la formación de alcohol.3 La fabricación de levadura
mediante cultivo de lotes alimentados ha pasado por una serie de mejoras y es un proceso de lotes
alimentados de importancia industrial. Este proceso fue históricamente seguido por la fermentación de
penicilina, en la que la fuente de energía (p. Ej., Glucosa) y los precursores (p. Ej., Ácido fenilacético) se
agregaron gradualmente durante el curso de la fermentación.8 para mejorar la producción de penicilina.
Antes de esta práctica, se usaba un sustrato de metabolización lenta pero más costoso, lactosa, en lugar de
glucosa en un cultivo discontinuo. El exceso de suministro de una fuente de carbono dio como resultado un
mayor crecimiento micelial y una baja formación de penicilina, mientras que el suministro insuficiente dio
como resultado un crecimiento micelial más lento y, finalmente, una formación de penicilina más lenta.

Las preguntas más importantes que se deben hacer en las operaciones de cultivo por lotes de
alimentación son qué compuestos deben administrarse y cómo deben agregarse. Las respuestas dependen

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4 Introducción a las culturas de lotes alimentados

sobre las características de los organismos utilizados. Los candidatos principales en la lista de
compuestos que pueden ser alimentados durante el curso de la operación incluyen el sustrato
limitante, inductores, precursores, una fuente de carbono, una fuente de nitrógeno, una fuente de
fosfato, inductores y otras fuentes de nutrientes. Los patrones de alimentación son de circuito abierto
o controlados por retroalimentación para mantener algunas variables clave en valores óptimos
constantes, como la tasa de crecimiento específico, el cociente respiratorio, el pH, la presión parcial
de dióxido de carbono, el oxígeno disuelto, la concentración de sustrato y algunas concentraciones
de metabolitos. Las velocidades de alimentación óptimas a veces requieren mantener estos
parámetros para seguir ciertos perfiles óptimos en lugar de mantenerlos en valores constantes.
Para maximizar la tasa de formación de células para el caso de un rendimiento de masa celular
constante, es obvio que la concentración de sustrato debe mantenerse en el valor que maximice la
tasa de crecimiento específica, Smetro, hasta que el reactor esté lleno. Por lo tanto, también es obvio
que la concentración inicial de sustrato debe serSmetro, es decir, S(0) = Smetro, y que la concentración
de sustrato debe mantenerse en Smetro durante el transcurso de la fermentación. Esto conducirá a la
concentración celular máxima al final de la ejecución. Para lograr esto, la velocidad de alimentación
debe regularse adecuadamente para mantener la concentración de sustrato constante enSmetro. Si no
es posible establecer la concentración inicial de sustrato enSmetro por una razón u otra, la
concentración de sustrato debe llevarse a este valor lo antes posible aplicando al principio la
velocidad máxima de alimentación de sustrato (S(0) < Smetro) o un período de lote (S(0)> Smetro) y luego
regular a partir de entonces para mantener la concentración de sustrato para permanecer en Smetro
hasta que el fermentador esté lleno. Una vez que el fermentador está lleno, se hace funcionar en
modo discontinuo para reducir la concentración de sustrato al nivel deseado y se recolectan las
células que contienen el producto. Esta es la base para el caso más simple de un cultivo de lote
alimentado.
Se han probado cultivos de lotes alimentados con la adición de nutrientes, precursores,
inductores u otros aditivos en laboratorios, plantas piloto y plantas industriales para la producción de
diversos productos.2,5,6,7,9 como las levaduras; antibióticos aminoácidos; ácidos orgánicos finos;
enzimas solventes alcohólicos; productos de ADN recombinante; proteinas; cultivos de tejidos, que
incluyen hibridomas y células de ovarios de hámster chino (CHO); cultivos de células de insectos; y
otros. Estos se enumeran en la Tabla 1.1.

1.3.3 Un ejemplo simple de una cultura de lotes alimentados

Consideremos un ejemplo simple para ilustrar la ventaja de controlar la concentración del

nutriente limitante. Considere el caso más simple de células en crecimiento o un proceso de
fermentación en el que la concentración de metabolitos intracelulares es proporcional a la
concentración celular, de modo que la producción de metabolitos se maximiza maximizando la
producción de masa celular. Suponga que la tasa de crecimiento específica de las células está
inhibida por el sustrato. En otras palabras, la tasa aumenta primero con la concentración de
sustrato alcanzando un valor máximo deμmetro a la concentración de sustrato de
Smetro y luego disminuye con un aumento adicional en la concentración de sustrato. En otras
palabras, la tasa es una función no monotónica de la concentración de sustrato, como se muestra en
la Figura 1.1.
Si la tasa de crecimiento específico aumenta asintóticamente con la concentración de sustrato a
un máximo, como en el caso de la cinética monotónica de tipo Monod, como se muestra en la Figura
1.2, entonces es obvio mantener la concentración de sustrato lo más alta posible para maximizar el
crecimiento específico. índice. Debido a que la tasa de crecimiento total es el producto de

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1.3 Cultivos de lotes alimentados 5

Cuadro 1.1. Varios productos producidos o intentados producir mediante técnicas de alimentación por lotes.

Producto Referencias Producto Referencias

Aminoácidos Disolventes

DOPA 10, 148 Acetona y butanol 125, 164–166

Ácido glutamico 11 a 23, 149 Glicerol 126, 167–168
Lisina 24, 25, 150, 151 1,3-propanodiol 123, 124
Tirosina 25 Vitaminas
Triptófano 26-28, 152 Riboflavina 127-129, 169
Alanina 225 Vitamina B12 130-133, 170
Antibióticos Otros
Candidina y candihexina 29 Ácido acético 134, 195-196
Cefalosporina C 30–32, 153–155 Ácido cítrico 135, 197–198
Clorotetraciclina 33 Ácido giberélico 136, 199–201
Griseofulvina 34–36 Giberelinas 137–140
Novobiocina 37 Lípidos neutros 141
Oxitetraciclina 38–39, 156 Sorbosa de sorbitol 142
Penicilina 40–75, 157–158
Rifamicina 76, 159–160
Estreptomicina 77–79, 161–162
Tetraciclina 80–81, 163
Thuringiensin 222
Levaduras de panadería 4, 82–91
Enzimas Otros
Celulasa 92–96, 171–172 Anticuerpo monoclonal ácido 5- 216
Galactosidasa 97, 173-174 aminolevulínico (ALA) 217
Isoamilasa 98–99, 175–176 Soforolípido 218
Penicilina amidasa 100, 177 Polihidroxialcanoato (PHA) 220
Ácido poligalacturónico 101 Dihidroxiacetona (DHA) 221
Trans-eliminasa Interferón humanoγ 223
Proteasa 102-104, 178-180 Glutatión 224
β-amilasa 105, 181 Ácido clavulanico 226
α-amilasa 182-187 Escuela politécnica-β-hidroxibutirato (PHB) 227
β-galactosidasa 106-107, 188-191
β-glucanasa 108, 192-194
β-glucosidasa 219
Masa de células microbianas Cultivo de células animales
Bacterias Hibridoma de la línea 230
Una bacteria 109 celular NS0 no GS 228, 229, 231
Cellulomonas sp. 110, 202 CHO 232
Protaminobact ruber 111, 112, 203
Pseudomonas 113, 204, 205
Pseudomonas AM-1 114, 206–208
Levaduras

Candida boidinii 115

Candida brassicae 116-118, 209
Candida utilis 119–120, 210–211
Metilomonas L3 212
Pichia farinosa 121
Pichia metanootermo 122, 213
Saccharomyces cerevisiae 147, 214–215

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6 Introducción a las culturas de lotes alimentados

µmetro
Tasas de crecimiento específicas, μ

Figura 1.1. Tasa de crecimiento específica no monotónica.

Smetro

Concentración de sustrato, S

la tasa de crecimiento y el volumen del fermentador, μXV, es ventajoso tener el mayor volumen de
trabajo posible desde el principio. En otras palabras, un cultivo por lotes con un volumen de trabajo
completo es lo mejor para esta situación.

1.4 Alternativas a los cultivos de lotes alimentados

Existen posibles operaciones alternativas. ¿Por qué no ejecutar como cultivo continuo con una tasa de
dilución adecuada para mantener la concentración de sustrato enSmetro, correspondiente a la tasa
máxima de crecimiento específico? Primero, asociado con un cultivo continuo está el problema de la
contaminación por otros microorganismos, el ataque de los fagos y las mutaciones potenciales
durante un largo período de operación. Además, la concentración de sustrato residualSmetro puede
ser sustancial y puede ser necesario reducirlo más para facilitar la separación o un mejor
rendimiento. Por lo tanto, se requiere un reactor adicional para reducir la concentración de sustrato,
como un fermentador continuo por lotes o de gran volumen. Además, existe evidencia de que la tasa
de producción máxima para algunos productos se puede lograr en un entorno dinámico en el que las
células deben seguir creciendo, por pequeñas que sean. Por ejemplo, un intento de reemplazar la
fermentación por lotes alimentados por un cultivo continuo no ha tenido éxito para la penicilina.144 y
antígenos bacterianos.145 Los cultivos de lotes alimentados proporcionan condiciones de crecimiento
transitorio para las células (a menudo crecimiento exponencial de las células). En esta línea de
pensamiento, es bien sabido que los datos cinéticos experimentales de un tipo de biorreactor pueden
no usarse para diseñar otro tipo de biorreactor, en particular, los datos de lotes o lotes alimentados
pueden no ser válidos para biorreactores continuos, y viceversa. . Es mejor utilizar datos
experimentales obtenidos del tipo de biorreactor que se utilizará eventualmente para evitar esta
dificultad. Se presume que esto se debe a la simplificación de las suposiciones que hacemos para un
biorreactor complejo.
Tasas de crecimiento específicas, μ

Figura 1.2. Tasa de crecimiento específico monotónico, tipo

Monod.

Concentración de sustrato, S

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Referencias 7

Por el contrario, las reacciones químicas son relativamente simples en términos de nuestro entendimiento y,
por lo tanto, los datos cinéticos obtenidos de un tipo de reactor químico generalmente son válidos para
cualquier otro tipo de reactor.

REFERENCIAS

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