UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN

MARCOS
Facultad de Medicina

EAP.: OBSTETRICIA

INVESTIGACIÓN DE NUEVOS
FÁRMACOS

Dr. JUAN ROJAS ARMAS

Profesor Principal

19 de octubre de 2021
Costo total
$ 1.75
billones
Impacto de la nueva tecnología en el descubrimiento de drogas
Identificación del blanco

• Un blanco es un término amplio el

cual puede ser aplicado a una
variedad de entidades biológicas, ej.
Proteínas, genes, RNA.
• Hay necesidad de encontrar una
proteína (ej. receptor) o gen asociado
con una enfermedad con el cual
interactúa una droga potencial.
Validación del blanco

• Asociación con una enfermedad específica y su

habilidad para regular los procesos biológicos →
Demostración de la relevancia del blanco en el
proceso/patogenecidad.
• Confirma que la interacción con el blanco produce
el cambio deseado en el comportamiento de la
célula enferma.
• Se consigue con modelos animales knock-out,
moléculas inhibidoras/agonistas/antagonistas,
constructos de ácidos nucleicos antisentido,
ribozimas y anticuerpos neutralizantes.
Identificación del compuesto principal

• Compuestos que interactúan con el blanco y

modulan su actividad.
• Cientos a miles de compuestos químicos son
hechos y probados.
• Solo uno de cerca de 10000 compuestos
puede alcanzar el mercado.
• Los compuestos son principalmente
identificados usando métodos de tamizaje o
diseño racional.
Tamizaje de alto rendimiento (High-
throughput Screening)
•Usado para probar un gran número de
compuestos.
Identificación del compuesto principal

Diseño de drogas basado en la estructura

• Las estructuras tridimensionales de los
compuestos de bibliotecas virtuales o
físicamente existentes son acoplados
(docked) en el sitio de unión de las
proteínas diana con estructura conocida
o predicha.
• Se evalúa la complementariedad
estérica y electrostática entre los
compuestos y la proteína diana.
Modeling Ligand binding to CYP2C19
by homology modeling and docking
Optimización del compuesto principal
• Las moléculas son químicamente modificadas y
subsecuentemente caracterizadas.
• Los compuestos principales (leads) son
caracterizados con respecto a sus propiedades:
• PD: eficacia y potencia in vitro e in vivo
• PK
• Físico-químicas
• Aspectos toxicológicos.
• La forma de cómo modificar a un compuesto
principal puede provenir del modelamiento
molecular, relación estructura actividad cuantitativa
(QSAR) y del diseño de drogas basado en la
estructura.
 Desarrollo preclínico

• Estudios preclínicos: in vitro y animales.

• Amplio rango de dosis de los compuestos son
introducidos a líneas celulares o animales para
obtener información preliminar.
• Estudios:
• Farmacodinámicos:
• Farmacocinéticos
• Toxicológicos
Ensayos in vitro claves
Desarrollo preclínico
Farmacodinamia
• CDR
• Binding, inhibición o competición (CI50)
• Parámetros fisiológicos (Ej. hemodinámicos: PA, Fc)
• Sobre órganos especiales
• Efectos a diferentes niveles
Nos informan sobre:
• Efectos de la droga a diferentes niveles: bioquímico,
molecular, subcelular, celular, tisular, órgano y
animal entero.
• Perfil de actividad de la droga
• Probable eficacia clínica
Desarrollo preclínico

Farmacocinética
• Sitio de absorción, biodisponibilidad,
interacciones en la forma farmacéutica.
• Unión a proteínas, fijación a tejidos, pasaje
al SNC, etc.
• Vías metabólicas, capacidad de inducción.
• Vías de excreción.
• Posible interacción con otros medicamentos.
• Se ensayan diferentes dosis y vías de adm.
• También se puede utilizar el modelo
matemático in silico.
Desarrollo preclínico

Estudios de toxicidad
• Dosis única o múltiples
• Diferentes vías de administración
• Diferentes especies
• Incluyen:
• Toxicidad aguda, subaguda y crónica
• Toxicidad especial
• Tolerancia local
• Los resultados no siempre son
extrapolable al hombre.
Ensayo clínico

Definición
Es todo estudio experimental
prospectivo realizado en los seres
humanos en el que se comparan el
efecto y el valor de una
intervención con respecto a un
control y en donde la asignación a
los grupos se realiza de una
manera aleatorizada.
Ensayo clínico

Objetivos
• Poner de manifiesto los efectos
farmacodinámicos o recoger datos
referentes a su farmacocinética.
• Establecer la eficacia para una indicación
terapéutica, profiláctica o diagnóstica
determinada.
• Conocer el perfil de las reacciones
adversas y establecer su seguridad.
Usos del Placebo

• Distinguir entre los efectos

farmacodinámicos, psicológicos y
debidos a las fluctuaciones o la
historia natural de una enfermedad.
• Cuando no existe tratamiento
estándar
• Cuando un comparador activo tiene
un valor terapéutico dudoso o no
demostrado
Randomización

Método que permite la asignación

aleatoria de los participantes a una
de las intervenciones.
Reduce el SESGO de selección
(inicio)
 Ramdomización simple
 Randomización en bloque
 Ramdomización estratificada
CIEGO o enmascaramiento

Método que permite la evaluación

imparcial de los eventos durante el
transcurso del ensayo

Reduce el SESGO de evaluación

(durante)
• Ciego simple
• Doble ciego
• Triple ciego
Supervisión ética de la investigación

• Los COMITÉS DE ÉTICA son esenciales para

la investigación

• Los principios éticos de la investigación

biomédica buscan el equilibrio entre el avance
de la ciencia y la protección de los derechos y
bienestar de los sujetos.

• El código de Nuremberg (1947)

• La declaración de Helsinki (1964)
• El Informe Belmont (1969)
• El Convenio de Oviedo (1997).
Fases del ensayo clínico

Fase I
• Voluntarios sanos (20-40)
• Objetivo: probar la tolerabilidad del fármaco,
seguridad, las características farmacocinéticas y
farmacodinámicas.
• Dosis inicial: 1-2% de la DE en la más sensible de las especies
estudiadas.
• Dosis máxima: 10-16% de la dosis límite que no da lugar a ningún
efecto nocivo en los estudios de toxicidad animal.
• Diseño: suele ser cruzado frente a placebo.
Fases del ensayo clínico

Fase II
• Pacientes.
• Proporcionan información preliminar sobre eficacia.
• Establecen la relación dosis-respuesta y amplían datos de seguridad.
• Controlados, enmascarados y aleatorizados.
• Fase IIa (temprana o inicial):
20-50 pacientes. Evaluar posibles efectos terapéuticos,
determinar el rango de dosis terapéuticas.
• Fase IIb (tardía o final): 200-500 pacientes. Evaluar la
eficacia terapéutica, elección definitiva de la dosis.
Fases del ensayo clínico

Fase III
• Multicéntricos internacionales.
• Objetivo: obtener evidencia definitiva o
confirmatoria de la eficacia y detectar
reacciones adversas.
• Doble ciego, controlados y aleatorizados.
• Se emplean de 2000 a 5000 pacientes.
• Una vez superada la fase III las
autoridades sanitarias aprueban el
medicamento para su
comercialización.
Fases del ensayo clínico

Fase IV
• Una vez que se han comercializado.
• Provee información adicional de eficacia y
perfil de seguridad.
• Objetivos:
- Evaluar los resultados a largo plazo.
- Evaluar nuevas indicaciones, dosis, vías de
administración.
- Detectar reacciones adversas.
• Comprende: farmacovigilancia, economía,
utilización, nuevas indicaciones.
-
+
Evidencia
Etapa de investigación de nuevos fármacos, 2021
Posición de las compañías en ID

Source: Pharmaprojects®, January 2021

Distribución de compañías de ID por país/región (2018)

Source: Pharmaprojects®, January 2021

GRACIAS