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Revista europea del cáncer 102 (2018) 1mi9

Disponible en línea en www.sciencedirect.com

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revista Página de inicio: www.ejcancer.com

Investigacion original

Tratamiento y resultados de las pacientes en el Registro de

Metástasis Cerebrales en la Red de Cáncer de Mama

I. Witzel a,*, E. Laakmann a, R. Weide B, T. Neunhöffer C,

T.-J. Park-SimonD, M. Schmidt mi, PA Fasching F, T. Hesse gramo, A. Polasik h,
S. Mohrmann I, F. Würschmidt j, C. Schem k,l, C. Bechtner metro,
R. Würstlein norte, T. Fehm o, V. Möbus pag, N. Burchardi q, S. Loibl q,
V. Müller a

a University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Departamento de Ginecología, Hamburgo, Alemania

B Departamento de Oncología Ambulatoria, Koblenz, Alemania
C HELIOS Dr. Horst Schmidt Clinic Wiesbaden, Wiesbaden, Alemania
D Escuela de Medicina de Hannover, Departamento de Ginecología, Hannover, Alemania
mi Departamento de Ginecología, Centro Médico Universitario de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, Alemania
F Departamento de Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario de Erlangen, Centro Integral de Cáncer Erlangen-EMN, Universidad
Friedrich-Alexander Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Alemania
gramo Clínica Agaplesion Diakonie Rotenburg, Departamento de Ginecología, Rotenburg, Alemania
h Departamento de Ginecología y Obstetricia, Centro Médico Universitario de Ulm, Alemania
I Hospital Universitario de Duesseldorf, Departamento de Ginecología, Duesseldorf, Alemania
j Radiologische Allianz Hamburg, Hamburgo, Alemania
k University Medical Center-UKSH, Departamento de Ginecología, Kiel, Alemania
l Mammazentrum, Krankenhaus Jerusalem, Hamburgo, Alemania.
metro Frauenklinik, Memmingen Hospital, Alemania
norte Departamento de Ginecología y Obstetricia, Universidad Ludwig-Maximilian de Múnich, Alemania
o Junta de Investigación Traslacional del Grupo de Trabajo de Oncología Ginecológica (AGO-Trafo), Alemania
pag Grupo de estudio de mama del Grupo de trabajo de oncología ginecológica (AGO-B), Alemania
q German Breast Group GmbH, Neu-Isenburg, Alemania

Recibido el 2 de julio de 2018; aceptado el 3 de julio de 2018

Disponible en Internet el 9 de agosto de 2018

* Autor correspondiente: Departamento de Ginecología, Centro de Mama, Centro Médico Universitario de Hamburgo, Martinistraße 52, 20246 Hamburgo,
Alemania.
Correos electrónicos: iwitzel@uke.de (I. Witzel), e.laakmann@uke.de (E. Laakmann), weide@onkologie-koblenz.de (R. Weide), Tanja.
Neunhoeffer@helios-gesundheit.de (T. Neunhöffer), Park-Simon.tjoung-won@mh-hannover.de (T.-J. Park-Simon), marcus.schmidt @ unimedizin-
mainz.de(M. Schmidt), Peter.Fasching@uk-erlangen.de (PA Fasching), Hesse@diako-online.de (T. Hesse), arkadius.polasik @ uniklinik-ulm.de(A. Polasik),
svjetlana.mohrmann@med.uni-duesseldorf.de (S. Mohrmann), florian.wuerschmidt@radiologische-allianz.de (F. Würschmidt),
schem@mammazentrum.eu (C. Schem), christina.bechtner@klinikum-memminge n.de(C. Bechtner), Rachel.Wuerstlein@med.unimuenchen.de (R.
Würstlein), tanja.fehm@med.uni-duesseldorf.de (T. Fehm), Volker.Moebus@KlinikumFrankfurt.de (V. Möbus), Nicole. Burchardi@gbg.de (N. Burchardi),
sibylle.loibl@gbg.de (S. Loibl), vmueller@uke.de (V. Müller).

https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.07.004
0959-8049 /ª 2018 El autor (es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http: //
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
2 I. Witzel y col. / Revista Europea del Cáncer 102 (2018) 1mi9

PALABRAS CLAVE Abstracto Fondo: Las metástasis cerebrales (BM) tienen un impacto importante en la esperanza de vida y la calidad de
Metástasis cerebrales; vida de muchas pacientes con cáncer de mama. El conocimiento sobre los patrones de tratamiento y los resultados es
Cáncer de mama; limitado.
Supervivencia; Métodos: Analizamos los datos clínicos de 1712 pacientes diagnosticadas con BM por cáncer de mama
Procedimientos de diagnóstico entre enero de 2000 y diciembre de 2016 en 80 instituciones.
Resultados: La mediana de edad en el momento del diagnóstico de BM fue de 56 años (22mi90 años).
Aproximadamente el 47,8% (nZ 732) de los pacientes tenían HER2 positivo, 21,4% (n Z 328) tenían triple
negativo y el 30,8% (n Z 471) tenía receptor de hormonas (HR)mitumores primarios positivos, negativos para
HER2 (tipo luminal). La proporción de pacientes con MO positivas para HER2 disminuyó en comparación con
los años 2000mi2009 con 2010mi2015 (51%mi44%), mientras que el porcentaje de pacientes con tumores de
tipo luminal aumentó (28%mi34%; pagZ 0,0331). Los pacientes con MO en la fosa posterior fueron más a
menudo positivos para HER2 (nZ 169/314, 53,8%) que los diagnosticados de triple negativo (n Z 65/314,
20,7%) o cáncer de mama primario de tipo luminal (n Z 80/314, 25,5%), (p <0,0001). La mediana del tiempo de
supervivencia general (SG) después del desarrollo de las MO para la cohorte general fue de 7,4 meses
(intervalo de confianza [IC] del 95%: 6,7mi8,0 meses). La tasa de supervivencia a un año fue del 37,7% (IC del
95%: 35,2mi40,1). Los pacientes con tumores HER2 positivos tuvieron la mediana de SG más larga de 11,6
meses (IC del 95%: 10,0mi13,4) en comparación con 5,9 meses (IC del 95%: 5,0mi7.2) para pacientes con
apariencia luminal y 4.6 meses (95% CI: 3.9mi5.4) para pacientes con tumores triple negativos. Los pacientes
con tumores positivos para HER2 que recibieron tratamiento anti-HER2 tuvieron una mediana de SG más
prolongada que aquellos sin ellos (17,1 meses frente a 7,2 meses, p <0,0001).
Conclusiones: El pronóstico de los pacientes después de desarrollar evacuaciones intestinales varía significativamente
según el subtipo. El resultado en esta cohorte es igualmente pobre en pacientes triple negativos y HR positivos / HER2
negativos. Nuestros resultados subrayan la gran necesidad médica de mejorar las estrategias de tratamiento y
prevención de las evacuaciones intestinales en pacientes con cáncer de mama.
ª 2018 El autor (es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la
licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

1. Introducción aumento del riesgo de defecación. Las pacientes con cáncer de

Aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama
metastásico desarrollan metástasis cerebrales (MO), a pesar de las
terapias sistémicas [1]. Las evacuaciones intestinales se asocian no solo
con un pronóstico muy desfavorable en comparación con otros sitios
metastásicos, sino también con síntomas neurológicos graves que
incluyen alteraciones cognitivas y motoras. En casi todos los pacientes,
esto resulta en una reducción severa de la calidad de vida.[2]. Después
del cáncer de pulmón, el cáncer de mama es el segundo cáncer primario
más común de pacientes con evacuaciones intestinales. La incidencia de
evacuaciones intestinales es mayor que la de los tumores cerebrales
primarios.
Las mejoras en la terapia sistémica con un mejor control de la
enfermedad extracraneal probablemente explican en parte la
creciente incidencia de BM en pacientes con cáncer de mama
durante los últimos años. Esto también refleja un control
insuficiente de la propagación y el crecimiento del tumor cerebral
mediante las estrategias de tratamiento actuales. Además, las tasas
de detección de MO asintomáticas han aumentado con las técnicas
de imagen mejoradas mediante imágenes de resonancia magnética
(MRI) con contraste como método estándar para el diagnóstico de
BM.
Se han identificado varios factores de riesgo para el
desarrollo de evacuaciones intestinales después del diagnóstico
de cáncer de mama. Edad más joven, tumores primarios poco
diferenciados, estado negativo del receptor hormonal (HR) y
ganglio axilarmicáncer de mama positivo se ha asociado con
mama HER2 positivo y triple negativo tienen un mayor riesgo
de desarrollar evacuaciones intestinales que las pacientes con
tumores luminales.[3,4]. En pacientes con enfermedad
metastásica HER2 positiva o triple negativa, la prevalencia de
BM hasta 30mi40% se ha descrito [3mi5].
La mayoría de los informes actuales sobre las evacuaciones
intestinales carecen de datos detallados sobre los patrones de
tratamiento. Además, los tamaños de muestra de los estudios
publicados son limitados y los análisis con respecto a las características
de las MO en subgrupos específicos son escasos. Para mejorar el
conocimiento sobre esta cohorte clínicamente importante, iniciamos el
registro "Metástasis cerebrales en la Red de cáncer de mama de
Alemania" (BMBC, German Breast Group [GBG] 79).
2. Material y métodos
Identificamos retrospectivamente a los pacientes
diagnosticados con BM entre enero de 2000 y diciembre de
2016 en 80 instituciones participantes en Alemania. La
presencia de MO se definió con base en imágenes apropiadas
y / o hallazgos histológicos desde el año 2000. Se excluyó a los
pacientes si tenían antecedentes de otras enfermedades
malignas, sin verificación histológica del diagnóstico de cáncer
de mama o antecedentes de una enfermedad neurológica.
El proyecto es un estudio colaborativo del Centro Médico
Universitario de Hamburgo-Eppendorf, el alemán
 I. Witzel y col. / Revista Europea del Cáncer 102 (2018) 1mi9
Breast Group (GBG), el German Gynecological Oncology
Working Group-Breast (AGO-B) y el Working Group
Translational Research (AGO-Trafo). Los datos se capturaron
en un sistema de ingreso de datos remoto basado en la
web, que también se utilizó para ensayos clínicos
(MedCodes). El registro BMBC fue aprobado por todos los
comités de ética locales. Los pacientes aún en tratamiento
en la institución dieron su consentimiento informado. De los
80 sitios de estudio participantes que contribuyeron con
pacientes para este análisis, 16 (20%) estaban en un entorno
universitario, 53 (66%) eran instituciones clínicas no
universitarias y 11 (14%) estaban en un entorno de práctica
ambulatoria. Todos los sitios de estudio participantes
estaban ubicados en departamentos de ginecología u
oncología. Los pacientes se documentaron a partir de los
registros de los pacientes, y el equipo de estudio de GBG
verificó la verosimilitud y la integridad. En general,
2.1. Definición de subtipos
Un tumor se consideró positivo para HER2 si la
inmunohistoquímica arrojó una puntuación de 3þ o si la
hibridación in situ de fluorescencia mostró amplificación de la
HER2 gene. Se consideró que un paciente tenía enfermedad HR
positiva si el sitio del estudio consideraba que el tumor era HR
positivo. Basándonos en los hallazgos de tinción
inmunohistoquímica del tumor primario, definimos los subtipos
de cáncer de mama de la siguiente manera: "tipo luminal":
tumores HR positivos y HER2 negativos; 'HER2 positivo': todos
los tumores HER2 positivos; 'triple negativo': tumores HR-
negativos y HER2-negativos.
2.2. análisis estadístico
Las asociaciones entre las características clínico-patológicas y el
tratamiento se evaluaron mediante la prueba exacta de Fisher y la
prueba de chi-cuadrado para las variables categóricas. Las
diferencias en las variables continuas entre subgrupos se
investigaron utilizando WilcoxonmiMannmiPrueba de Whitney o
prueba de Kruskal-Wallis. Metástasis cerebralesmiEl intervalo libre
(BMFI) se calculó como el intervalo de tiempo (meses) desde la
confirmación histológica del cáncer de mama hasta la fecha de la
primera MO. La supervivencia global (SG) se definió como el
intervalo de tiempo (meses) desde el diagnóstico de MO hasta la
muerte. Las curvas de tiempo transcurrido hasta el evento se
calcularon utilizando el método KaplanmiMétodo de Meier y
comparación entre subgrupos con una prueba de rango logarítmico
bilateral. Se utilizaron modelos de regresión de riesgos
proporcionales de Cox univariados y multivariados para evaluar los
efectos del tratamiento y otros factores predictivos.
Todos los valores p informados son de dos caras y el
nivel de significancia se estableció en 0,05. No se realizó
ningún ajuste para pruebas múltiples. Los resultados deben
considerarse exploratorios. Los análisis se realizaron
utilizando SAS Enterprise Guide, 4.3, (SAS 9.02; SAS Institute
Inc., Cary, NC, EE. UU.).
3
3. Resultados
3.1. Características del paciente, procedimientos de diagnóstico y
terapia sistémica.
En este análisis se incluyeron 1712 pacientes (tabla 1). La mediana
de edad en el momento del diagnóstico de BM fue de 56 años (22mi
90 años). Aproximadamente el 47,8% (nZ 732) de los pacientes
tenían HER2 positivo, 21,4% (n Z 328) tenían triple negativo y el
30,8% (n Z 471) tenían tumores primarios de tipo luminal.
En 343 pacientes (20,0%), las MO fueron la primera
manifestación de enfermedad metastásica sin enfermedad
extracraneal. Con tomografía computarizada, el 30,8% de los
pacientes (nZ 528) fueron diagnosticados de MO y con resonancia
magnética (fue posible combinación de procedimientos), el 73,8%
de los pacientes (n Z 1264) fueron diagnosticados de BM; 15,6% de
los pacientes (nZ 267) no presentaban síntomas clínicos de BM en el
momento del diagnóstico. En cuanto al número de MO, el 30% de
los pacientes (nZ 458) tenía uno, 26,8% (n Z 408) tenían dos o tres y
el 43,2% (n Z 659) tenía cuatro o más evacuaciones intestinales. Las
manifestaciones más frecuentes de enfermedad extracraneal
fueron las metástasis óseas (45%), seguidas de las metástasis
pulmonares (37%) y hepáticas (36%). La mayoría de los pacientes
recibieron quimioterapia durante el curso de su enfermedad
posterior (74,8%, nZ 666), 27,9% de los pacientes (n Z 248)
recibieron tratamiento endocrino y el 53,6% (n Z 477) recibieron
terapia dirigida.
3.2. Localización de BM
Las localizaciones de las MO fueron la fosa anterior (31,1%),
seguida de la fosa posterior (22,7%) o ambas (30,6%) y la
enfermedad leptomeníngea (8,6%; tabla 1). Los pacientes con
MO en la fosa posterior tenían con mayor frecuencia HER2
positivo (nZ 169/314, 54%) que triple negativo (n Z 65/314, 21%)
o cáncer de mama primario de tipo luminal (n Z 80/314, 26%), (p
<0,0001). Los pacientes con enfermedad leptomeníngea tenían
más a menudo tumores tipo luminal (66/111, 60%) que triple
negativos (28/111, 25%) o tumores HER2 positivos menos
frecuentes (17/111, 15%; p <0,0001) (Tabla 2). Además, los
pacientes con enfermedad leptomeníngea tenían con mayor
frecuencia histología lobulillar que histología ductal (p <0,001,
datos no mostrados). No se observó correlación entre el
número de BM y el subtipo, pero los pacientes HER2 positivos
tuvieron un tamaño máximo mayor de la metástasis más
grande que otros subtipos (mediana de HER2 positiva 23 mm
en comparación con 18 o 19 mm, p <0,0001,Suplemento de la
tabla 1).
3.3. Tratamiento de las evacuaciones intestinales
En el 91% de los pacientes (1554/1712), se documentó al menos un
tratamiento local para las evacuaciones intestinales (Figura 1). En 438
pacientes (28%), la cirugía fue el primer tratamiento para las
evacuaciones intestinales. El diez por ciento de esos pacientes (35/342)
recibió radioterapia estereotáctica adicional, el 75% (256/342) recibió
radioterapia de cerebro completo y el 9% (30/342) recibió ambas.
4 I. Witzel y col. / Revista Europea del Cáncer 102 (2018) 1mi9

tabla 1
Características de los pacientes (n Z 1712).

Parámetro Categoría En general

Edad al diagnóstico de cáncer de mama (años) Mediana (rango) 51 (20mi87)

Edad al diagnóstico de BM (años) Mediana (rango) 56 (22mi90)
Subtipo de tumor (cáncer de mama primario) TNBC 328 (21,4)
Luminal como 471 (30,8)
HER2 positivo 732 (47,8)
Desaparecido 181
Subtipo de tumor de BM TNBC 59 (17,6)
Luminal como 63 (18,8)
HER2 positivo 214 (63,7)
Desaparecido 1376
Subtipo histológico de tumor primario Ductal 1243 (73,2)
Lobular 126 (7,4)
Otros 330 (19,4)
Desaparecido 13
Método de diagnóstico Solo clínico 58 (3,5)
Solo CT 301 (18,0)
Solo resonancia magnética 961 (57,5)
Clínica y TC 49 (2,9)
Clínica y resonancia magnética 125 (7,5)
Tomografía computarizada y resonancia magnética 141 (8,4)
Falta clínica y CT y MRI 37 (2,2)
40
Localización de BM Solo fosa anterior 482 (31,1)
Solo fosa posterior 352 (22,7)
Solo meninges 133 (8,6)
Fosa anterior / posterior 475 (30,6)
Fosa anterior / meninges 35 (2,3)
Fosa posterior / meninges 31 (2,0)
Todos 42 (2,7)
Desaparecido 162
Número de BM 1 458 (30,0)
2mi3 408 (26,8)
-4 659 (43,2)
Desaparecido 187
ECOG (estado de Karnofsky) en el momento del diagnóstico de BM 0 (100%) 101 (14,5)
1 (80mi90%) 313 (45,0)
2 (60mi70%) 197 (28,3)
3 (40mi50%) 64 (9,2)
4 (10mi30%) 20 (2,9)
Desaparecido 1017
MO sin metástasis extracraneales en el momento del diagnóstico de MO No 1369 (80,0)
sí 343 (20,0)
Localización de enfermedad extracraneal
Metástasis óseas 779 (45,5)
Metástasis hepáticas 616 (36,0)
Metástasis pulmonares 637 (37,2)
Metástasis cutáneas 102 (6,0)
Evacuaciones intestinales asintomáticas No 1445 (84,4)
sí 267 (15,6)
Tratamiento sistémico después del diagnóstico de evacuaciones intestinales (combinación posible)
Quimioterapia 1163 (50,1)
Antraciclina 110 (4,7)
A base de taxano 256 (11,0)
Taxano y antraciclina 23 (0,99)
Otros 774 (33,3)
Tratamiento endocrino 324 (14,0)
Tamoxifeno 58 (2,5)
Inhibidor de aromatasa 165 (7,1)
Análogos de GnRH 28 (1,2)
Otros 73 (3,1)
Terapia dirigida 836 (36,0)
Trastuzumab 267 (11,5)
Trastuzumab y pertuzumab 35 (1,5)
Lapatinib 177 (7,6)
 I. Witzel y col. / Revista Europea del Cáncer 102 (2018) 1mi9 5

Tabla 1 (continuado)

Parámetro Categoría En general

T-DM 1 70 (3,0)
Bevacizumab otros 58 (2,5) 229 (27,3)

BM, metástasis cerebrales; TNBC, cáncer de mama triple negativo; Resonancia magnética, resonancia magnética; CT, tomografía computarizada; ECOG, Grupo de Oncología
Cooperativa del Este; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas.

Tabla 2
Subtipos tumorales y localización de MO.
Localización de BM Anterior Posterior Enfermedad leptomeníngea Múltiples localizaciones Valor p
fosa Z 413) fosa Z 314) (confirmado citológicamente) (n Z 111) (norte Z 513)

Subtipo N (%) N (%) N (%) N (%) <0,0001

TNBC 79 (19,1) 65 (20,7) 28 (25,2) 123 (24,0)
HER2 positivo 199 (48,2) 169 (53,8) 17 (15,3) 235 (45,8)
Luminal como 135 (32,7) 80 (25,5) 66 (59,5) 155 (30,2)

BM, metástasis cerebrales; TNBC, cáncer de mama triple negativo.

Miles de pacientes (64%) recibieron únicamente
radioterapia. Se aplicó radioterapia estereotáctica en el 7%
(73/980), radioterapia de cerebro completo en el 89% (873/980)
y ambas en el 3% (34/980) de los pacientes. Se observó una
asociación entre el número de metástasis y el tratamiento.
Pacientes con una MO (nZ 394) recibieron con más frecuencia
cirugía con o sin radioterapia (256/394, 64%) que los pacientes
con cuatro y más MO (n Z 565) que recibieron con mayor
frecuencia solo radioterapia (513/565, 91%; p <0,0001), mientras
que esta diferencia no fue significativa para los pacientes con
dos o tres MO (datos no mostrados).
3.4. Análisis de supervivencia
La mediana de BMFI desde el diagnóstico de cáncer de mama primario
hasta el diagnóstico de BM para todo el grupo de pacientes fue de 35,0
meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: 33,0mi37,4
meses). En el análisis univariado, los pacientes con tumores
triplenegativos tuvieron el BMFI más corto con 21,0 meses
(IC del 95%: 18,5mi23,7) en comparación con los tumores
positivos para HER2 (32,4 meses, IC del 95%: 29,6mi36,1) y
tumores de tipo luminal (43,4 meses, IC del 95%: 38,4mi
50,1; p <0,0001;Tabla 3).
La mediana de SG después del desarrollo de MO para toda la
cohorte fue de 7,4 meses (IC del 95%: 6,7mi8,0 meses). La tasa de
supervivencia anual fue del 37,7% (IC del 95%: 35,2mi40,1) y la tasa
de supervivencia a 3 años fue del 9,6% (IC del 95%: 8,0mi11.3). Con
respecto a los subtipos, los pacientes con tumores HER2 positivos
tuvieron la mediana de SG más prolongada con 11,6 meses (IC del
95%: 10,0mi13,4) en comparación con 5,9 meses (IC del 95%: 5,0mi
7.2) para pacientes con apariencia luminal y 4.6 meses (95% CI: 3.9
mi5.4) para pacientes con tumores triplenegativos (Figura 2 y Tabla
3). Los pacientes HER2 positivos tenían un riesgo de muerte
significativamente menor en comparación con

Fig. 1. Tratamiento local tras el diagnóstico de MO. BM, metástasis cerebrales; WBRT, radioterapia de todo el cerebro; SRT, radioterapia
estereotáctica.
6 I. Witzel y col. / Revista Europea del Cáncer 102 (2018) 1mi9

Tabla 3
Metástasis cerebralesmiintervalo libre (BMFI) y supervivencia global (SG) para los subtipos y la cohorte completa.

Supervivencia TNBC HER2 positivo Luminal como Todos

BMFI 21,0 (18,5mi23,7) 32,4 (29,6mi36,1) 43,4 (38,4mi50,1) 35,0 (33,0mi37,4)

Mediana de supervivencia (meses, IC del
95%) BMFI a los 12 meses (%, IC del 95%) 76,5 (71,3mi80,8) 85,3 (82,3mi87,8) 84,7 (81,0; 87,8) 84,1 (82,1mi85,8)
BMFI a los 36 meses (%, IC del 95%) SG 27,5 (22,6mi32,5) 46,5 (42,6mi50,3) 56,9 (52,2mi61,4) 48,9 (46,4mi51,4)
4,6 (3,9mi5.4) 11,6 (10,0mi13,4) 5,9 (5,0mi7.2) 7,4 (6,7mi8.0)
Supervivencia mediana (meses, IC del 95%)
SG a los 12 meses (%, IC del 95%) 21,0 (16,5mi26.0) 49,5 (45,3mi53,4) 33,0 (28,5mi37,5) 37,7 (35,2mi40,1)
SG a los 36 meses (%, IC del 95%) 2,5 (1,0mi5.1) 16,1 (13,0mi19,6) 6,7 (4,4mi9,7) 9,6 (8,0mi11.3)

TNBC, cáncer de mama triple negativo; IC: intervalo de confianza.

con pacientes con otros subtipos (cociente de riesgo Z 0,493, IC del La aplicación de tratamiento sistémico tras el diagnóstico de
95%: 0,426mi0,572; p <0,0001). Los pacientes con tumores HER2 MO se asoció con una mejor supervivencia (13,0 meses [IC
positivos que recibieron tratamiento anti-HER2 después del 95%: 11,4mi14,1] versus 3,4 meses [IC del 95%: 3,1mi3,8], p
diagnóstico de BM tuvieron una mediana de SG más prolongada de <0,0001).
17,1 meses (IC del 95%: 14,4mi19,5) versus 7,2 meses sin En el análisis multivariado, la edad más joven en el primer
tratamiento (IC del 95%: 5,8mi8,7; p <0,0001). diagnóstico de MO, el subtipo triple negativo del tumor primario,
Con respecto a la localización de las MO, los pacientes con cuatro o más MO y el estado funcional bajo (Eastern Cooperative
enfermedad leptomeníngea tuvieron la supervivencia más corta Oncology Group - 2) siguieron siendo predictores de una SG más
(mediana de supervivencia 3,9 meses, IC 95% 3,0mi5,0) en corta (Cuadro complementario 2).
comparación con las metástasis parenquimatosas (fosa anterior: 8,6
meses, IC del 95% 7,1mi10,9, fosa posterior 11,6 meses, IC 95% 8,9
3.5. Tratamiento y resultados en diferentes períodos de tiempo.
mi13,6; p <0,0001).
Los pacientes sin evidencia de enfermedad extracraneal
Para detectar posibles cambios en el diagnóstico y tratamiento de
mostraron una SG más prolongada que los pacientes con
las MO a lo largo del tiempo, analizamos los datos de los pacientes
metástasis extracraneales (mediana 10,8 meses, IC del 95%: 9,1mi
que fueron diagnosticados de MO hasta finales de 2015 y
12,7, frente a 6,7 meses, IC del 95%: 6,0mi7,4; p <0,0001). Además,
analizamos dos períodos de tiempo diferentes (período de tiempo 1:
el número de evacuaciones intestinales se asoció con la SG. Los
diagnóstico entre 2000 y 2009, período de tiempo 2 :
pacientes con BM singular tuvieron la mediana de supervivencia
más larga de 11,2 meses (IC del 95%: 9,2mi14,0) en comparación
con 7,7 meses (IC del 95%: 6,2mi9,8) para pacientes con dos o tres Cuadro 4
Subtipo, diagnóstico, tratamiento de las MO y supervivencia en dos periodos de
evacuaciones intestinales y 5,7 meses (IC 95%: 4,9mi6.7) para
tiempo diferentes.
pacientes con cuatro o más BM (p <0,0001). Los pacientes
Parámetro Año de diagnóstico valor p
diagnosticados con MO asintomáticos mostraron una mediana de
2000mi2009 2010mi2015
supervivencia más prolongada de 11,9 meses (IC del 95%: 9,1mi
13,6) versus 6,7 meses (IC del 95%: 6,0mi7,4) (p <0,0001). También, N (%) N (%)
norte Z 507 norte Z 893
Subtipo
TNBC 105 (20,7) 198 (22,2)
Luminal como 144 (28,4) 303 (33,9)
HER2 positivo 258 (50,9) 392 (43,9) 0.0331
norte Z 623 norte Z 967
Método de diagnóstico
Clínico 32 (5,1) 26 (2,7) 0,0027
Connecticut 150 (24,1) 183 (18,9)
Resonancia magnética 382 (61,3) 649 (67,1)
59 (9,5)
Tomografía computarizada y resonancia magnética 109 (11,3)
norte Z 552 norte Z 817
Primer tratamiento
Solo cirugía 36 (6,5) 55 (6,7) 0,7093
Cirugía y 125 (22,6) 200 (24,5)
radioterapia
Radioterapia 391 (70,8) 562 (68,8)
solamente

Meses (IC del 95%) Meses (IC del 95%)

Mediana en general 7,6 (6,5mi9.2) 5,8 (5,0mi6.5) <0,0001
supervivencia

Fig. 2. Supervivencia global en meses tras el diagnóstico de MO para TNBC, cáncer de mama triple negativo; IC: intervalo de confianza; TNBC,
subgrupos de pacientes. TNBC, cáncer de mama triple negativo. cáncer de mama triple negativo; IC: intervalo de confianza.
 I. Witzel y col. / Revista Europea del Cáncer 102 (2018) 1mi9
diagnóstico entre 2010 y 2015; Cuadro 4). Encontramos una
disminución en los pacientes con MO positivas para HER2 (51%mi
44%) y un aumento de pacientes con tumores primarios de tipo
luminal (28%mi34%; pagZ 0.0331) en nuestra muestra. Desde 2010,
los pacientes fueron diagnosticados con más frecuencia con
resonancia magnética (61mi67%, p Z 0,027). El tratamiento local
documentado por primera vez para las evacuaciones intestinales no
cambió entre los dos períodos de tiempo. Además, la proporción de
pacientes sin evidencia de enfermedad extracraneal no cambió
(18% en 2000mi2009 frente al 20% en 2010mi2015, p Z 0,2923).
Curiosamente, la mediana del tiempo de supervivencia en la
cohorte general disminuyó entre los dos períodos de tiempo con
una mediana de supervivencia de 7,6 meses en 2000.mi2009 frente
a 5,8 meses en 2010mi2015 (p <0,0001).
4. Discusión
En esta gran cohorte de pacientes con cáncer de mama con
MO, podríamos demostrar que el subtipo del tumor primario
influye en la localización de las MO y tiene un alto impacto en el
pronóstico.
Puede parecer sorprendente que, a pesar de la mejora del
tratamiento local y sistémico para el cáncer de mama metastásico,
las tasas de supervivencia de las pacientes con BM no mejoraron
durante los últimos años, pero, por el contrario, parecen haber
disminuido ligeramente. Una explicación podría ser un mejor
control de la enfermedad extracraneal que ha llevado a una
supervivencia más prolongada, por lo que los pacientes desarrollan
evacuaciones intestinales como un signo de enfermedad más
avanzada. Además, al comparar dos intervalos de tiempo, pudimos
mostrar que la proporción de pacientes positivos para HER2 ha
disminuido, mientras que la proporción de pacientes con apariencia
luminal ha aumentado. Esto está en consonancia con otros estudios
que describen un aumento de las tasas de supervivencia para
pacientes con cáncer de mama primario HER2 positivo.[6] y un
tiempo prolongado entre el diagnóstico inicial de cáncer de mama y
el diagnóstico de evacuaciones intestinales [7]. En nuestro estudio,
los pacientes con MO HER2 positivo tenían un mejor pronóstico en
comparación con otros subtipos y, por lo tanto, la disminución de
BM HER2 positivo a lo largo del tiempo podría haber influido en las
tasas de supervivencia de toda la cohorte. La disminución en el
tiempo de supervivencia también podría explicarse por el aumento
de pacientes luminales que metastatizaron con mayor frecuencia en
las leptomeninges y, por lo tanto, tenían un pronóstico deteriorado.
Por tanto, se podría plantear la hipótesis de que las mejoras en el
tratamiento adyuvante del cáncer de mama han llevado a un
cambio dependiente del tiempo de la proporción de pacientes con
BM con diferentes subtipos del tumor primario.
Las tasas de supervivencia después de las evacuaciones
intestinales difieren según los factores pronósticos, el subtipo de
tumor, el estado funcional y el tratamiento. [2]. Observamos que el
subtipo de tumor primario tiene un alto impacto en las tasas de
supervivencia. En cuanto a otros entornos metastásicos, los
pacientes con un tumor triple negativo tenían el peor pronóstico. En
un análisis retrospectivo de 740 pacientes con BM en el momento
del diagnóstico inicial de cáncer de mama entre 2010 y 2013, el
subtipo triple negativo se asoció con una mediana de supervivencia
7
tiempo de 6 meses en comparación con 22 meses para
pacientes con subtipo HER2 positivo [8]. En el estudio
retrospectivo de Niikuraet al. con 1256 pacientes
diagnosticados con BM y tratados en 24 instituciones
japonesas, también se observó un impacto del subtipo en la
supervivencia con una mediana de supervivencia de 4,9 meses
para los pacientes con subtipo triple negativo [9].
En nuestra cohorte, los pacientes con evacuaciones intestinales
asintomáticas y un número menor de evacuaciones intestinales tuvieron
mayores tasas de supervivencia, pero este beneficio de supervivencia
podría ser el resultado de un diagnóstico más precoz. A partir de esto, no
se puede concluir que la detección precoz mediante el cribado de las MO
sea beneficiosa para todos los pacientes. Sin embargo, se debe hacer un
esfuerzo intensivo en el intento de establecer un ensayo prospectivo que
evalúe el cribado de MO en un subgrupo de pacientes con cáncer de
mama y un alto riesgo de desarrollar BM.
Varios grupos han descrito el alto riesgo a largo plazo de BM en
el subtipo HER2 [10]. Recientemente, se publicó más evidencia
sobre diferentes patrones de localización en el cerebro según los
subtipos. En una cohorte pequeña, las pacientes con cáncer de
mama HR negativo / HER2 positivo con MO tenían más
probabilidades de presentar metástasis occipitales
[11]. Laakmannet al. han publicado resultados sobre imágenes
cerebrales de 400 pacientes con cáncer de mama con BM, de
los cuales 102 tenían tumores primarios positivos para HER2, y
observaron también una correlación entre la positividad de
HER2 y metástasis en la fosa posterior [12]. Aquí, pudimos
confirmar este hallazgo en 314 pacientes con cáncer de mama
HER2 positivo en el registro BMBC. A diferencia de otros, no
pudimos observar una asociación entre el número de BM y el
subtipo. Sin embargo, encontramos que la positividad de HER2
se asoció con un diámetro más grande de la metástasis más
grande en el cerebro. Arvoldet al. describieron que los tumores
triplenegativos y de tipo luminal se asociaron con tamaños más
grandes de la MO en una cohorte de 1434 pacientes con cáncer
de mama primario, pero solo 24 pacientes desarrollaron MO
[13]. Además, observamos que los tumores de tipo luminal
metastatizaron con mayor frecuencia en las leptomeninges.
Esto también se describió en una serie de casos de pacientes
con enfermedad leptomeníngea.[14]. En nuestra cohorte
pudimos confirmar que el subtipo lobulillar invasivo se asoció
con mayor frecuencia a enfermedad leptomeníngea [14,15]. La
alta proporción de pacientes con enfermedad leptomeníngea
en el grupo de pacientes con tumores luminales también podría
explicar la SG corta de los pacientes de tipo luminal con BM en
nuestra cohorte.
La radioterapia de cerebro completo (WBRT) en comparación
con la radioterapia estereotáctica no se asocia con una mejor
supervivencia en pacientes con un número limitado de BM, pero se
asocia con efectos neurocognitivos negativos [dieciséismi18]. Como
consecuencia, la radioterapia estereotáctica sin RTTC para pacientes
con un número limitado de BM, en su mayoría definidas como hasta
cuatro lesiones, es actualmente la estrategia de tratamiento
preferida.[19,20]. Sin embargo, en nuestro conjunto de datos, la
mayoría de los pacientes recibieron RTTC. Solo una minoría de
pacientes (menos del 10%) recibió radioterapia estereotáctica, que
es menor que en otros publicados
8 I. Witzel y col. / Revista Europea del Cáncer 102 (2018) 1mi9
cohortes [21]. Esto podría explicarse por el hecho de que la mayoría
de los datos se recopilaron de forma retrospectiva y que los
pacientes fueron tratados antes de que cambiaran las pautas. Existe
una evidencia creciente de que la WBRT tiene un impacto negativo
en la supervivencia. En una cohorte sueca de 241 pacientes con
cáncer de mama con BM tratadas con WBRT en una sola institución
entre 1999 y 2012, la mediana del tiempo de supervivencia fue de
2,9 meses (2,0 meses para triple negativo, 3,5mi3,9 meses para
luminal y 4,1 meses para pacientes positivos para HER2)
[22]. Los autores explican las tasas de supervivencia cortas con la
inclusión de pacientes que podrían haber sido considerados no aptos en
diferentes condiciones. En un ensayo holandés de 1962 pacientes con
cáncer de mama con BM tratadas en 15 instituciones diferentes con
WBRT, la mediana de supervivencia también fue de solo 3,7 meses.[23].
Esto está en línea con nuestros datos que muestran tasas de
supervivencia más bajas en un entorno del mundo real en comparación
con otros ensayos con una tasa de RTTC del 70% (1193/1721 pacientes).
Una posible limitación de nuestro estudio es que los datos no se
documentaron de forma prospectiva, lo que genera un riesgo de
sesgo. Dado que las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo
con MO tienen un mejor pronóstico, puede haber un sesgo de
documentación que conduzca a un mayor registro de estas
pacientes en comparación con otros subgrupos con peor
supervivencia. Además, en Alemania, se podrían esperar 2000
pacientes con cáncer de mama con evacuaciones intestinales al año.
Por lo tanto, el estudio solo representa datos de un número
limitado de pacientes con BM en este período de estudio, lo que
puede sesgar los resultados. A pesar del gran tamaño de la cohorte,
el número de pacientes en subgrupos como los pacientes positivos
para HER2 con estrategias de tratamiento actuales sigue siendo
relativamente bajo. Sin embargo, se necesitarían varios años para
establecer un registro prospectivo o se requeriría un análisis
conjunto de datos multinacionales.
5. Conclusiones
En conjunto, presentamos los datos de la mayor cohorte de
pacientes con cáncer de mama con MO descrita hasta ahora. Los
resultados indican un cambio de BM dependiente del tiempo. Es
probable que el entorno multicéntrico también sea representativo
de otros países europeos.
Aprobación ética y consentimiento para participar
El estudio recibió la aprobación ética del Comité de Ética de
Hessen, Alemania (FF 42/2013). Todos los sitios
participantes recibieron la aprobación del comité de ética
local. Los pacientes aún en tratamiento en la institución
dieron su consentimiento informado.
Fondos
El ensayo fue un esfuerzo de colaboración de 80 sitios de estudio
participantes y fue apoyado por recursos institucionales.
Declaracion de conflicto de interes
Todos los autores declaran no tener ningún conflicto de
intereses.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Birgit Raasch del German
Breast Group por su apoyo. Agradecen a Christoph Heiss
y Gabriele Kaltenecker por incluir pacientes en el
registro.
Apéndice A. Datos complementarios
Los datos complementarios relacionados con este artículo se pueden
encontrar en https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.07.004.
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