FARMACOCINETICA.

En términos generales puede definirse la farmacocinética como el estudio de la interacción de las

sustancias químicos con los sistemas biológicos.
Antes de iniciar su descripción, será conveniente conocer grandes trazos de la evolución histórica
de esta disciplina, para comprender el trasfondo que constituye la base del conocimiento actual.

1.1 De la magia al empirismo.

Desde tiempos muy remotos, el hombre ha intentado curar sus dolencias ingiriendo sustancias
erógenas al organismo. En un principio, se establecieron poderosos lazos entre el empleo de estos
productos minerales, vegetales y animales, y la religión. Sacerdotes y brujos administraban sus
preparados en el contexto de un ritual, en un acto eminentemente mágico. Tablillas, sumerias y
hallazgos arqueológicos en escritura cuneiforme, ya mencionan algunas de estas sustancias, sobre
todo vegetales (como el ricino, el sen o la mostaza). Los papiros egipcios de Ebers y de Smith, así
como los vestigios de los indios americanos y documentos de los mallas, los incas y los aztecas,
también citas extensas relaciones de compuestos empleados con fines curativos.
Con el tiempo, se fueron conociendo las propiedades beneficiosas de las sustancias naturales, la
idea de la intervención divina o sobrenatural poco a poco fue dejando el paso a un conocimiento
empírico de las propiedades. Primero se instauraba una terapia en base a simbolismo y similitudes,
por ejemplo: para mejorar la debilidad y la anemia, se administraba hierro porque la espada
representaba la fuerza y el poder; del mismo modo, se suponía que las nueces eran beneficiosas para
el cerebro, por su semejanza a él.
La introducción paulatina del empirismo llevó añadir nuevas sustancias al bagaje terapéutico,
solamente tras una experiencia considerable, adquirida por ensayo y error. Prono se llegaron a
entender cuestiones como el binomio remedio-veneno. Esta idea condujo al concepto de que, según
el caso una sustancia neutra puede favorecer o perjudicar al organismo.
Al alcanzar la comprensión científica de esta dualidad ya en la época de la Grecia clásica surge la
palabra Phármakon. Este término se acompaña de calificativos como calmante, excelente, nociva,
perniciosa, funesta o mortal, con lo que adquiría diversos significados. El Phármakon era una
medicina curativa o nociva, era un remedio cicatrizante, una poción encantadora un filtro, un
veneno, incluso, un detergente. Es en este momento, tras aplicar un nuevo vocablo, cuando se
limitan las largas listas de sustancias a unos doscientos cincuenta.
Sin embargo, han tenido que pasar por casi dos mil años desde esta concepción hasta el momento
actual, en el que se sintetizan complejas moléculas con una acción específica sobre un receptor
determinado, basándose en modelos diseñados por ordenador, para conseguir el máximo efecto
deseable y los efectos nocivos mínimos.
Durante siglos, persistió el sistema poli farmacéutico de Galeno. Paracelso en el siglo XVI, empezó
a atacar este sistema e insistió en que los medicamentos debían someterse a investigación. La
Theríaca magna, una prescripción habitual en la época medieval, con más de un centenar de
ingredientes distintos, empezó a decaer; sin embargo aún en nuestros días parece quedar algún
vestigio de esta antigua práctica en ciertos preparados comerciales todavía vigentes.
Hasta el año 1693, no apareció la palabra “Farmacología” (la ciencia del fármaco). Samuel Dale
publicó la obra Pharmacologia seu Manductio ad Materiam Medicam; esencialmente, es una
farmacopea, es decir: un tratado de cómo preparar las sustancias curativas, puesto que, durante

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Cesar Gimbernat- Profesor Titular Cátedra Farmacología.
siglos, fue esencial que el médico poseyera un buen conocimiento de la Botánica, con el fin de
seleccionar los vegetales para preparar los remedios.

1.2 El Método Científico.

No obstante, para que la farmacología se desarrollase plenamente, fue necesario esperar al

verdadero nacimiento de la disciplina científica; es el momento en que se realiza el primer
experimento para saber porqué los medicamentos alivian los males para los que están indicados.
Esto no sucederá hasta principios del siglo XIX, a partir del método de trabajo implantado por
hombres de ciencia como Magendie.
El primer laboratorio de Farmacología lo estableció Rudolf Bucheim en Dorpat (Estonia) en 1849;
en él, estudió los purgantes, los antihelmínticos y los metales pesados. Posteriormente Carl Binz y
Oswald Schmiodeberg – el último profesor de farmacología en Estamburgo de 1872 a 1921- dieron
un impulso extraordinario a esta disciplina naciente, que se fue extendiendo por el resto de Europa y
los EEUU.
A pesar de que muchos medicamentos continuaros empleándose sobre una base puramente empírica
el establecimiento del método científico propugnado por Claude Bernard, permitió el crecimiento y
desarrollo constante de la farmacología hasta el momento actual.
En esencia, el planteamiento de Claude Bernard, se inicia con la hipótesis que surge a partir de la
observación de un problema; entonces, se establecen técnicas que permiten afirmar la hipótesis y,
además probar las técnicas. El paso siguiente consiste en la comprobación de la hipótesis y de la
interpretación de los resultados experimentales obtenidos; ello puede dar lugar a la adquisición de
nuevos conocimientos que, a su vez, generan nuevos problemas, sintetiza de esta forma el método
científico.

1.3 La farmacología Moderna.

La aplicación del método científico ha permitido determinar los mecanismos de acción de los
fármacos, las indicaciones precisas de cada compuesto, así como sus efectos nocivos. La
Farmacología comenzó como un puro reconocimiento de las plantas y de los minerales con una
acción beneficiosa determinada empíricamente, la Farmacognosia, En la actualidad posee
numerosas ramas:
1- La Farmacia, que trata de la preparación de los medicamentos.
2- La farmacocinética, se ocupa de lo que sucede al compuesto en el interior del organismo-su
absorción, distribución, metabolismo y excreción-.
3- La Farmacodinamia, estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos del medicamento sobre
el organismo, su mecanismo de acción y su interacción con los receptores.
4- La farmacología Animal, consiste en el estudio del comportamiento de los fármacos en
diversos animales. La Farmacología comparada, paralele a la animal, se ocupa de las
diferencias en la actividad del medicamento en varias especies, con el fin de ayudar a
establecer las dosis eficaces y las letales.
5- La Farmacología Clínica, estudia los efectos beneficiosos e indeseables de los fármacos,
específicamente sobre el hombre. En ella, la epidemiología clínica juega un papel
importante.
6- La Farmacoterapia, se ocupa del uso de medicamentos para prevenir y tratar las
enfermedades.

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 7- La Toxicología. Todo fármaco, aparte de sus efectos terapéuticos, puede producir algunos
efectos adversos, la toxicología estudia éstos efectos adversos así como los efectos que
producen las sustancias químicas y las drogas sobre el organismo.
8- La Epidemiología del Medicamento, se ocupa del uso racional de los fármacos en la práctica
clínica, un uso determinado por la industria farmacéutica, las autoridades sanitarias, el
médico prescriptor, el dispensador del medicamento y el usuario.

La época actual podría considerarse como la edad de oro de la terapéutica farmacológica; sin
embargo, esto conlleva una serie de peligros:
 La administración de medicamentos inútiles a causa de su desconocimiento o de
su mal conocimiento por parte del prescriptor;
 Un elevado índice de automedicación, y
 Como consecuencia de los dos puntos anteriores, un grado elevado de
intoxicación por medicamentos.

1.4 Terminología Farmacológica.

A pesar de que, algunas veces se utilizan como sinónimos es preciso dejar claro el significado de
algunos términos.
El concepto de fármaco, como se ha visto, ha ido evolucionando con el conocimiento humano;
puede ser un término tan amplio como “cualquier producto químico que afecta a los procesos
biológicos”, auque de forma más precisa, se aplica a aquella sustancia química que se administra a
un paciente con fines terapéuticos; es el principio activo.
Por medicamento, se entiende todo fármaco preparado para la administración; es el principio activo
acompañado de un determinado excipiente o vehículo.
Una especialidad farmacéutica es un medicamento con una marca comercial registrada, que
asegura la estabilidad de su composición, en cuanto a cantidad de principio activo y excipiente.
Cada especialidad farmacéutica puede estar comercializada en diversas presentaciones:
Comprimidos, cápsulas, grageas, jarabe, supositorios, inyectables, etc.
Así, por ejemplo, el principio activo”ácido acetil salicílico” (un analgésico), se prescribe a través de
la especialidad farmacéutica ASPIRINA, que se presenta en cajas de veinte comprimidos.
Por todo ello podemos decir que la Farmacología es la ciencia que estudia las interacciones entre
los seres vivos y las sustancias químicas que pueden afectarlos. Estas últimas; o sea los fármacos,
son sustancias contenidas en productos farmacéuticos empleados para modificar o explorar
sistemas fisiológicos o estados patológicos en beneficio de la persona que los recibe, esta
definición pertenece a la O M S, y es comparable a la que recibe el medicamento como todo
producto químico usado para prevenir, diagnosticar, aliviar o curar enfermedades.
Estas sustancias simples o compuestas, naturales y sintéticas pueden ser de origen mineral, animal o
vegetal y su descripción en cuanto a su origen, estructura y acción pertenece a la farmacología que
se ocupa de su estudio, ya sea experimental o clínico. Las interacciones mencionadas se denominan
Farmacocinéticas cuando se refiere a los procesos que el fármaco sufre en el organismo, y
Farmacodinámicas cuando se estudian las respuestas biológicas producidas por el fármaco.

1.5 Nomenclatura de los Fármacos.

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Cesar Gimbernat- Profesor Titular Cátedra Farmacología.
Todos los fármacos tienen un nombre químico, generalmente muy extenso, un nombre genérico
(también denominado no registrado) que se asigna al fármaco, cuando se ha comprobado su utilidad
terapéutica. Es más fácil de recordar que el anterior y son adoptados mundialmente por la OMS. Por
último, los fármacos poseen un nombre registrado, comercial o de patente, (generalmente un
nombre de fantasía) protegido legalmente en su constitución química y método de elaboración.
Ej. : Fenildimetil pirazolocia metilamina sulfanato de sodio (nombre químico).
Dipirona (nombre genérico).
Novalgina (nombre comercial o registrado).

FARMACOCINÉTICA.

Todo medicamento introducido al organismo, circula por distintos compartimentos separados entre
sí por membranas celulares. Estas membranas se comportan como barreras biológicas que permiten
el desplazamiento del fármaco, que en concentraciones variables, circula por diferentes
compartimentos. Este conjunto de procesos que condiciona la distribución del medicamento se
denomina Farmacocinética y su estudio comprende: absorción, transporte, distribución, fijación,
metabolismo y excreción, que a su vez, también determinan la presencia del fármaco en el
organismo (ciclo farmacocinético).
Este conocimiento es imprescindible para establecer la importancia de los factores que están
condicionando la concentración efectiva del fármaco administrado en la biofase, que es el lugar
específico donde va a ejercer la acción farmacológica.
Ahora bien, esa concentración en la biofase y el consiguiente efecto farmacológico, no están
estrictamente vinculadas a las dosis administradas del fármaco.
Esto es consecuencia de los procesos farmacocinéticas, variables en cada individuo; que modifican
cuali y cuantitativamente las características del fármaco administrado. Por esta razón, se prefiere
relacionar el efecto farmacológico con las concentraciones sanguíneas alcanzadas; que si bien
dependen de la cantidad administrada, permiten una relación más directa y constante entre sí. Así
mismo podemos admitir, que los fármacos logran concentraciones de equilibrio entre la sangre y los
tejidos, lo que equivale a decir que la concentración plasmática es proporcional a la concentración
tisular (Biofase). Por otra parte, si otros factores como Ph, solubilidad, grado de disociación, etc., se
mantienen constantes los niveles plasmáticos permitirán establecer con gran aproximación, la
intensidad de la respuesta farmacológica. Los aspectos mencionados casi no se tienen en cuenta
cuando estudiamos la acción farmacológica in vitro, donde la ausencia de procesos
farmacocinéticas permite relacionar directamente la respuesta producida con la concentración del
fármaco alcanzada en el líquido de perfusión que baña el órgano aislado.
Es precisamente in vivo, donde la presencia de los factores mencionados obliga a intentar
sistematizar el comportamiento de los fármacos en el organismo para correlacionar racionalmente la
cantidad presente con la respuesta terapéutica producida.
Con tal propósito se han elaborado modelos farmacocinéticas como los siguientes:

A) Modelo Monocompartimental, que admite la respuesta como función de la concentración

plasmática de la droga. Es simple y permite establecer los aspectos básicos enunciados.

Cantidad Absorción Concentración del respuesta

administrada medicamento en el terapéutica
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 organismo

Eliminación.

B) Modelo Bicompartimental, que es más útil desde el punto de vista práctico porque relacionan
linealmente las respuestas farmacológicas con la concentración de la droga libre en los tejidos, que
si bien está condicionada por las variaciones de la concentración plasmática, es la responsable
directa de la respuesta farmacológica:

Cantidad Absorción Cantidad del eliminación.

administrada FC en el plasma
(compartimiento central)

Compartimiento tisular.

Absorción

Representa el pasaje del fármaco desde el exterior al medio interno circulante ya sea sanguíneo,
linfático o intestinal. En este proceso participan dos elementos: Por un lado la membrana que
pertenece a los capilares sanguíneos o bien a las células propias del tejido en contacto con el
fármaco y, por otro, las características físico-químicas del fármaco y del medio, donde membrana y
fármaco interactúan. La membrana plasmática tiene una composición lipoproteica y el pasaje de las
diversas sustancias se va a producir cuando estas tengan un tamaño molecular, una lipo o
hidrosulubilidad, un grado de disociación y un gradiente de concentración adecuado.
Teniendo en cuenta estos factores y la constitución de la membrana, el pasaje de la misma puede
hacerse por: Difusión simple, Difusión facilitada, transporte activo. Pinocitosis y Fagocitosis.

Esquema Pág. 7

 Difusión Simple: representa el mecanismo de absorción más utilizado. En este caso la

membrana se comporta pasivamente, permitiendo el pasaje hacia adentro o afuera de cada
compartimiento, siempre a favor de un gradiente de concentración.
Las sustancias que atraviesan la membrana por este mecanismo se absorben hasta que las
concentraciones se equilibren. Este concepto es importante. Los fármacos, por este proceso
se absorben solo en cantidades limitadas por las dosis y esto supone que a mayor cantidad
administrada mayores niveles del fármaco existirían en el organismo. La absorción casi
ilimitada en este caso, se interrumpe cuando hipotéticamente se logra un equilibrio de
concentraciones en ambas partes de la membrana, circunstancia que no seria posible obtener
en la práctica. Por lo tanto cuando la absorción del fármaco se ejerce por este mecanismo,
las acciones tóxicas se producen en relación directa a las cantidades administradas. Con
respecto al fármaco, dijimos que uno de los factores que condicionan su pasaje a través de la
membrana es el “tamaño molecular”.Efectivamente, la membrana celular, solo permite el
pasaje de sustancias que no superen, un PM de 1000 Daltons y es evidente que superado esta
PM no solo se dificulta su absorción. Esto también es importante. Los fármacos por

5
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 definición deben producir acciones que modifiquen la función, pero para ello es necesario
no solo que lleguen en concentraciones suficientes para ejercer esa acción, sino que puedan
interactuar molecularmente con los componentes químicos de la membrana o citoplasma
celular. Si el tamaño molecular es elevado no podrá atravesar la membrana ni modificará su
función y tampoco podrá ejercer cambios en el funcionamiento intracelular.
La condición de ser hidro o liposoluble es también de tal importancia que podríamos
asegurar que las sustancias insolubles; en agua y lípidos son inertes del punto de vista
estrictamente farmacológico. El sulfato de bario es un compuesto insoluble, condición ésta
que no solo impide su absorción sino también lo inactiva, permitiendo por esta causa su
utilización como medio de contraste, que administrado por ingestión, permite el estudio
radiológico del aparato digestivo.
Los fármacos son en su mayoría “electrolitos” y se comportan habitualmente como ácidos y
bases débiles, es decir, en ciertas condiciones tienen capacidad moderada de disociarse en
iones electropositivos o electronegativos que determinarán su comportamiento
farmacocinética, principalmente y secundariamente en farmacodinamia.
La membrana celular rechaza moléculas con descarga positiva debido a la presencia de
cargas similares en la parte externa. El fármaco, cuyo grado de disociación está determinado
por un Pk, se encuentra más o menos disociado de acuerdo al Ph que lo rodea. Los fármacos
ácidos se disocian más en medios básicos, los fármacos básicos se disocian más en medios
ácidos.
Es así que los fármacos básicos con un elevado Pk (más de 10), son álcalis o bases fuertes
que se encuentran disociados al Ph fisiológico. Inversamente, las sustancias ácidas que
poseen un Pk bajo (menos de 3), se comportan como ácidos fuertes y se caracterizan por
estar altamente disociadas en Ph fisiológico y más aún, en presencia de un Ph elevado
(alcalino).Cabe destacar que las moléculas disociadas, es decir, con carga eléctrica, son
generalmente hidrosolubles (el agua es un electrolito), mientras que las no disociadas se
comportan como liposolubles. Es fácil, por lo tanto, comprender porque un fármaco muy
disociado que solo posee un pequeño número de moléculas liposolubles que son las más
difusibles, se absorben con dificultad y por lo tanto, los fenómenos tóxicos que puedan
ocasionar su administración, están relacionados directamente con las características
mencionadas.

 Difusión Facilitada: En la difusión simple o pasiva la membrana celular se comporta como

una capa de lípidos y agua que permite el paso de sustancias que reúnen las condiciones
mencionadas, pero sin participar activamente en el traslado de las mismas.
En ciertas ocasiones es posible observar que algunas sustancias son absorbidas a una
velocidad mayor que la supuesta, de acuerdo con las características físico-químicas. Esto es
debido a la presencia, en el interior de la membrana de macromoléculas que comportándose
como transportadoras, trasladan sustancias a uno y otro lado de la misma. Este proceso es
particularmente utilizado por la glucosa, que ingresa al glóbulo rojo a favor de un gradiente
de concentración. Este gradiente se establece en el exterior e interior al metabolizarse
continuamente la glucosa en el citoplasma globular. El ingreso de colina a la neurona es
otro ejemplo de difusión facilitada que puede ser bloqueada por sustancias que compitan
con el transportador como ocurre con los hemicolínios.
Este mecanismo de transporte facilitado no requiere de energía de metabolismo celular, ya
que la molécula transportadora o carrier se desplaza siguiendo su propio gradiente de
concentración. El fenómeno es el siguiente: La macromolécula se concentra en el lugar o
cara de la membrana, donde libera sustancia transportadora. Como el gradiente se establece
desde la zona más concentrada, el transportador vuelve para unirse a nuevas moléculas de la

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 sustancia a transportar (ver esquema). Este desplazamiento se realiza por simple difusión
dentro de la membrana, sin gasto de energía, pero a favor del gradiente de concentración de
la sustancia a transportar a ambos lados de la membrana. En este caso las acciones tóxicas
no dependen de la cantidad administrada, sino de la disponibilidad y/o saturación de los
transportadores o carriers que disponga el área de absorción.

Esquema Pág. 9

 Transporte Activo: Los mecanismos anteriores se producen a favor de un gradiente de

concentración.
La membrana, no obstante, pude ser atravesada por sustancias en contra de ese gradiente.
Este proceso que se considera activo, es utilizado para moléculas imprescindibles para la
vida celular, auque fármacos similares a éstas sustancias también podrían utilizarlo.
Este proceso activo emplea energía metabólica derivada de la transformación del ATP y
puede ser aprovechada de dos maneras: directamente para incorporar o expulsar una
determinada molécula, o bien activando una proteína transportadora del fármaco encargado
de vencer el gradiente de concentración.
El proceso explica por ejemplo: la expulsión de iones de sodio para repolarizar la
membrana, la reabsorción de glucosa, electrolitos, aminoácidos en el túbulo renal, la
recaptación de catecolaminas, la captación de yodo por la tiroides ,etc.. Tiene como
característica ser saturable como la difusión facilitada, pero se diferencia de ésta por ser
rápidamente bloqueada por inhibidores de la ATPasa como digitálicos u otros fármacos, así
como los antimetabólicos o inhibidores de la síntesis proteica.
 Pinocitosis: Los fármacos de gran tamaño molecular ingresan a la célula por un proceso
llamado pinocitosis. Este mecanismo consiste en atrapar mediante movimientos de
invaginación, partículas que se incorporen a vesículas que forman la membrana celular. La
mayor parte de las sustancias introducidas a las células por este mecanismo son
polipéptidos. El proceso inverso, es decir, la salida de las sustancias, mediante la ruptura de
estas vesículas sobre la membrana en el espacio sináptico se denomina exocitosis. No es de
gran importancia como los procesos anteriores de absorción.
 Fagocitosis: Esta consiste en movimientos ameboideos con profusión del citoplasma para
englobar partículas, generalmente sólidas como bacterias.
 Paso por espacios intercelulares: Las drogas llegan a los tejidos a través de pasos
intercelulares de endotelio que permiten su paso en gran cantidad, por el gradiente de
presión establecido entre el lado arterial del capilar y las células. El tamaño de estos
espacios es suficientemente grande para permitir sin dificultad el pasaje de los fármacos
circulantes. Se encuentran preferentemente ubicados no solo en capilares sistémicos, sino
también en el glomérulo renal y capilares linfáticos, y evidentemente la llegada de la droga
está directamente relacionada con el flujo sanguíneo local.
Los cuatro procesos más importantes (difusión simple, difusión facilitada, transporte activo
y pinocitosis) regulan el desplazamiento del fármaco en el organismo, a través de distintas
barreras biológicas representadas por la membrana de las distintas células que lo componen.

SINTESIS:

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Los fármacos o los compuestos químicos extraños al organismo atraviesan las barreras biológicas
utilizando los persistentes mecanismos que sirven para el transporte de sustancias necesarias para la
mantención y crecimiento de los órganos vivos. Este paso de solutos a través de complejas barreras
está regido por los principios generales que gobiernan el paso a través de las membranas de las
células que forman la barrera. La membrana de todas las células posee una similitud funcional
derivada de su semejante organización estructural y composición química. Actualmente se
considera que la membrana celular es una estructura que contiene una capa bimolecular de lípidos
en la que los grupos hidrófobos del lípido quedan enfrentados y los hidrófilos se alinean en ambas
superficies (ver esquema). Esta doble capa lipídica constituye la matriz de un mosaico en el que
están enclavadas las proteínas.
Los grupos iónicos fuertemente polares de las proteínas sobresalen hacia la fase acuosa y sus
residuos no polares quedan en gran parte ocultos en el interior de la membrana. Se cree que tales
proteínas de la membrana cumplen numerosas funciones importantes, tales como:
1. Contribuir a la solidez de la membrana;
2. Actuar como enzimas promoviendo reacciones químicas;
3. Actuar como proteína portadora para el transporte de sustancias a través de la membrana, y
4. Producir interrupciones de la doble capa lipídica, las cuales funcionan como poros para el
paso de materiales hidrosolubles a través de la membrana.

La forma más adecuada de definir los mecanismos que subyacen en el biotransporte es hacerlo en
términos de las fuerzas responsables del movimiento y de los requerimientos energéticos del
proceso. La energía celular necesaria para mantener la integridad y organización de la célula y de su
membrana es fundamental para todos los mecanismos. La difusión pasiva o simple no precisa gasto
de energía, y el movimiento transcurre en la dirección del gradiente de concentración y
proporcionalmente a la fuerza física dada por el gradiente. La velocidad de difusión pasiva también
es determinada por la liposolubilidad, grado de ionización y tamaño molecular del soluto. La
difusión facilitada como la difusión pasiva, no requieren gasto de energía y solo hay movimiento
cuando existe un gradiente de concentración. Se diferencia de la difusión pasiva en que las
propiedades físico-químicas de los componentes de la membrana y del soluto son suficientes para
dar cuenta de la velocidad del paso de los solutos. Por lo tanto, para explicar el fenómeno total se ha
de acudir a la hipótesis de una combinación temporal de soluto con un supuesto punto o estructura
química de la membrana: el portador. El transporte activo requiere también el concepto de paso de
la membrana mediado por potadores, pero se distingue claramente de la difusión facilitada en que el
movimiento del soluto discurre en dirección opuesta al gradiente de concentración. Por consiguiente
el transporte activo precisa una fuente de energía para el trabajo realizado al mover el soluto monte
arriba. La pinocitosis es un mecanismo de transporte que requiere también un gasto de energía de la
célula. Se distingue del anterior en que la transferencia de soluto no se hace por medio de la
combinación con un portador, sino por invaginación local de la membrana celular y separación
subsiguiente de una vesícula que contiene el soluto.
Las sustancias que no son electrolitos, con excepción de moléculas muy pequeñas o muy grandes,
pueden difundir pasivamente a través de las barreras biológicas a velocidades proporcionales a su s
coeficientes de partición lípido/agua.
Las moléculas muy pequeñas pasan más rápidamente de lo que cabria prever basándose en sus
coeficientes de partición lípido/agua, y las moléculas muy grandes más despacio. Los electrolitos
débiles entre ellos casi todos los compuestos de interés farmacológico, difunden a través de las
membranas celulares a velocidades relativamente proporcionales a su grado de ionización y al
coeficiente de partición lípido/agua de su forma no disociada. Los principios que anteceden son
aplicables por igual a sustancias de interés fisiológico y farmacológico. Muchas de las primeras no
son electrolitos como la glucosa, electrolitos débiles como los aminoácidos o fuertes como los iones

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inorgánicos. Para favorecer la entrada o salida rápida de las células de estas sustancias escasamente
liposolubles se dispone del sistema de transporte especializado: difusión facilitada y transporte
activo. Tales mecanismos pueden también involucrar sustancias de interés farmacológico, cuando la
estructura, de éstas es lo suficientemente parecida a las del soluto transferido normalmente para
permitir una combinación temporal con el mismo portador específico.
El problema de si la membrana esta o no entreverada de pequeños poros a través de los cuales
pueden difundir rápidamente las pequeñas moléculas hidrosolubles está aún por aclararse. Parece,
sin embargo, más probable que las grandes moléculas proteicas enclavadas en la doble capa de
lípidos y que atraviesan todo el espesor de la membrana proporcionen, a través de sus intersticios,
un paso directo de naturaleza hídrica. Pero en ciertas barreras biológicas parece ser que el espacio
que queda entre las células, es el que proporciona el medio de paso más rápido para algunas
sustancias. En tales barreras, el proceso de filtración, proporcional al gradiente de presión y
relacionado con el tamaño de las moléculas transferidas, puede explicar el movimiento de tales
molécula, como ocurre con el glomérulo renal.

Vías de Administración
Es el método elegido para introducir el fármaco al organismo y uno de los factores que condicionan
la absorción y por ende la concentración efectiva en la biofase. Los fármacos pueden ser
administrados para producir dos tipos de acciones: locales y sistémicas.

1. VIAS PARA PRODUCIR EFECTOS LOCALES.

 Cutánea.
 Mucosa (nariz, garganta, boca, conjuntiva, tracto genitourinario).
 Administración oral: solo para algunos casos en los que se persigue una acción
local (purgante, antiséptica).
 Subcutánea (para algunos anestésicos locales).

En ésta el fármaco alcanza la biofase sin la intervención del sistema circulatorio. Esto implica que
no se necesitaría la absorción y puede garantizarse sus acciones sin contar con los cambios que
pueden provocar la distribución, metabolismo o excreción del fármaco. A su vez es posible aplicar
en concentraciones más altas que las permitidas por otras vías

2. VIAS PARA PRODUCIR EFECTOS SISTEMICOS.

 Parenteral (subcutánea, intramuscular, endovenosa, inhalatoria, intratecal).

 Enteral (oral-digestiva, rectal, sublingual).

Esta requiere absorción, y utiliza la circulación para trasladar el fármaco hasta el parénquima
afectado por la enfermedad. Está sujeta a los procesos farmacocinéticas pero permite el acceso del
fármaco a todos los tejidos.

Absorción Digestiva o entérica.

Las características anatómicas y fisiológicas del tracto gastrointestinal ofrecen condiciones de

absorción variables. Los fármacos contenidos en las formas farmacéuticas utilizadas; ya sean
soluciones; cápsulas o tabletas, serán absorbidas teniendo en cuenta que la membrana es permeable
alas formas liposolubles y no ionizadas, y poco permeable a las formas ionizadas. Esta condición
que depende del fármaco es facilitada a su vez por los distintos Ph que posee el tracto
gastrointestinal en toda su extensión.
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Salicilatos y barbitúricos no se ionizan en el medio ácido y pueden absorberse en el estómago; así
mismo, la absorción de bases (adrenalina, quinina, amonios cuaternarios) se producirá en sectores
intestinales donde secreciones, bacterias o alimentos eleven el Ph disminuyendo la ionización y
aumentando la fracción liposoluble de la sustancia administrada.
Entre los factores que condicionan la absorción digestiva debemos mencionar también el tamaño de
las partículas; la clase de excipientes incorporados en la forma farmacéutica, los recubrimientos,
como en el caso de las grageas.
Asimismo existen factores fisiológicos como la velocidad del tránsito intestinal y la presencia de
alimentos. Algunos medicamentos forman complejos insolubles que no se absorben como ocurre
por ejemplo con las tetraciclinas. También es necesario tener en cuenta que algunos fármacos como
los opiáceos, al demorar el transito gastrointestinal, provocan una mayor permanencia de las drogas
administradas, lo que aumenta el grado de absorción. La metoclopramida al incrementar el
vaciamiento gástrico favorece la absorción de drogas que se absorben en el yeyuno ileon (véase mas
adelante).

ABSORCIÓN PARENTERAL

Con excepción de la administración endovenosa, que no requiere absorción, los fármacos

administrados por las vías intramuscular o subcutánea en formas inyectables se absorben
condicionadas por dos factores: el flujo sanguíneo local y la solubilidad del fármaco en el sitio de
absorción. El tejido muscular, por ejemplo, es muy vascularizado y la absorción de fármacos es más
rápida que la observada en el tejido adiposo (vía subcutánea). Si el flujo sanguíneo está
comprometido, como ocurre en el infarto de miocardio, se dificulta la absorción. Asimismo es
necesario señalar que si bien la liposolubilidad favorece la absorción en el sitio de la inyección, la
hidrosolubilidad es muy importante en lo que se refiere a la velocidad y cantidad absorbida. El
fármaco debe permanecer soluble en el líquido intersticial para mantenerse en solución y permitir la
absorción completa. Existen fármacos poco solubles en agua como el diacepan que no se aconseja
administrarlo por vía intramuscular.
Las preparaciones poco solubles, como ocurre con algunas soluciones de insulinas o penicilinas se
absorben lentamente. La duración del efecto farmacológico, por lo tanto se prolonga debido a la
presencia de sustancias que unidas a los fármacos mencionados, constituyen asociaciones poco
solubles que lentamente se van solubilizando en los líquidos titulares (insulina protamina, penicilina
benzatínica).
Este último proceso de solubilización en el medio acuoso que rodea a la célula, es imprescindible
para que la absorción se produzca.

BIODISPONIBILIDAD-TRANSPORTE-VIDA MEDIA-
VOLUMENDE DISTRIBUCIÓN.

Toda vez que se administra un fármaco, cualquiera sea la vía elegida una determinada cantidad no
alterada del mismo alcanza la circulación general proveniente de la forma farmacéutica utilizada.
Esta fracción que representa un porcentaje de la cantidad total administrada es lo que se denomina
biodisponibilidad.
Varios de los factores que condicionan la biodisponibilidad por ejemplo, la vía oral permite que el
fármaco pueda ser metabolizado en la luz o en la pared intestinal, en la sangre de la vena porta o
bien en el hígado antes de llegar a la circulación general. La cantidad disponible en este caso, es la
que absorbiéndose, permanece activa y estará en condiciones de ejercer la acción farmacológica
cuando adquiera concentraciones suficientes en el órgano al que está destinado.
Por otra parte, es necesario tener en cuenta que la velocidad de la absorción es un importante
componente de la biodisponibilidad y por ende del efecto farmacológico.
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En ambos casos la respuesta clínica es la resultante del tiempo que tarda el fármaco en adquirir
niveles efectivos en sangre, así como el tiempo que estos niveles permanecen por encima de las
concentraciones efectivas.

A) absorbido con rapidez y disponible.

B) Absorbido con rapidez y poco disponible.
C) Absorbido con lentitud pero más disponible

La dosis mayor (a9 logra concentraciones elevadas rápidamente. La curva (b) pertenece al mismo
fármaco, pero en una dosis inferior, que si bien logra un pico máximo en el mismo tiempo su
concentración sanguínea es la mitad. Por último, la curva (c) más lenta, su pico máximo tarda más
tiempo en ser alcanzado, pero la concentración efectiva sanguínea dura más que en el caso(a).
Este ejemplo demuestra importantes diferencias del punto de vista clínico sobretodo en fármacos
que se administran en una sola dosis como en el caso de los hipnóticos, en los cuales la duración del
efecto fundamenta; en gran medida, su elección; y depende de la forma farmacéutica y vía de
administración utilizada.

Factores que modifican la biodisponibilidad por vía digestiva:

1- Formas farmacéuticas.
 Tiempo de desintegración en la luz intestinal.
 Tiempo de disolución en el medio líquido intestinal.
 Tiempo de excipiente (excipiente con calcio o hierro dificultan la absorción de
tetraciclina).
 Estabilidad (fármaco metabolizado en el tubo digestivo).
2- Presencia de otros fármacos o alimentos.
3- Características del paciente.
 Ph de la luz intestinal.
 Velocidad del vaciado gástrico y del tránsito intestinal.
 Superficie de absorción.
 Enfermedades digestivas.
 Flujo sanguíneo del aparato digestivo.

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Bioequivalencia: Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes cuando teniendo los mismos
componentes activos, concentración, dosis y vías de administración (equivalentes del punto de vista
farmacéutico) tienen también la misma velocidad de absorción y la misma biodisponibiladad.

Distribución: Todo fármaco en el torrente circulatorio se distribuye en el organismo de dos

maneras: disuelto en el medio acuoso que representa el plasma o transportado por las proteínas.
Rara vez, por elementos figurados por la sangre.
En general las sustancias hidrosolubles son transportadas principalmente en forma libre en el
plasma, mientras que las liposolubles lo hacen unidas a las proteínas o células sanguíneas. En
general las proteínas de transporte son principalmente albúminas y en mucho menor grado las
globulinas.
La fracción unida es inactiva y se comporta como una reserva circulante del fármaco que proveen
las moléculas activas a medida que se desacopla la unión fármaco-proteína.
Asimismo los fármacos administrados pueden comportarse, en este sentido, de dos maneras:
desplazar de la unión proteica algunas sustancias fisiológicas que normalmente circulan unidas a las
proteínas, hormonas, corticoides, etc., o bien competir con otro medicamento en la unión con la
misma proteína, y de esta manera provocar un aumento no controlado de la fracción libre
originando una interacción medicamentosa. Por ejemplo: anticoagulantes orales desplazados por
otros fármacos (sulfamidas) provocan hemorragias por hipocoagulación.
La fracción circulante en forma libre es la responsable de la acción farmacológica ya que al salir de
los vasos sanguíneos puede depositarse en los tejidos, como así también metabolizarse y excretarse.
Estos hechos explican la mayor o menor duración del efecto clínico de algunos medicamentos, así
como la mayor toxicidad que depara un aumento en su concentración libre en el plasma.
El fármaco una vez en la sangre será distribuido por los compartimientos corporales y si tienes gran
afinidad por las proteínas plasmáticas permanece: en el territorio vascular hasta que se elimine.
Estos compartimentos (vascular, celular o intersticial) representan sectores orgánicos de
distribución del fármaco a los cuales accederá de acuerdo a la mayor o menor afinidad por cada uno
de ellos. Es así que las pequeñas moléculas hidrosolubles se distribuyen libremente en el agua
corporal, mientras que los fármacos liposolubles (tiopental) son distribuidos en los lípidos del
organismo.
La fijación de los fármacos a los diversos tejidos determina en realidad una disminución de la
cantidad disponible para ejercer su acción farmacológica. Los compuestos de amonio cuaternario
(electropositivos), se fijan, intensamente a los grupos electronegativos presentes en la mucosa
digestiva, disminuyendo aún más la posibilidad de absorción por ende su efecto farmacológico
sistemático.
Estos hechos obligan a aumentar las cantidades administradas del fármaco. Un ejemplo típico lo
ofrecen el uso de la cloroquina (antipalúdico), que al administrarse con este propósito, la dosis
terapéutica debe superar la cantidad que normalmente fija el hígado (300 a 700 más que en plasma)
para lograr concentraciones sanguíneas efectivas. Inversamente, la capacidad ligadora en el hígado
resulta útil, cuando la cloroquina es administrada para el tratamiento de una amebiasis intestinal,
con localización preferentemente hepática.
Al respecto es necesario tener en cuenta que los fármacos pueden ser desplazados de su unión de la
proteína tisular por otros fármacos y provocar también una interacción medicamentosa como en el
caso de la quinacrina (efectiva contra giardia) que desplaza de su unión proteica tisular a la
primaquina (antipalúdico). Esta última puede alcanzar en consecuencia concentraciones plasmáticas
diez veces superiores a las terapéuticas. Generalmente estas interacciones se producen entre
fármacos ácidos, que tienen mayor afinidad por la albúmina.

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 La Capacidad de distribución de los fármacos en el organismo está representada por la relación
existente entre la cantidad de fármaco administrado y su concentración en el plasma. Este cociente
se denomina Volumen de Distribución
( Vd: dosis/C. plasm.) y debe ser considerado como el espacio aparente disponible por el fármaco
en circulación general y en el resto de los tejidos del organismo. Este concepto es útil para conocer
la distribución del fármaco, de tal manera que, de acuerdo con la fórmula anterior, un fármaco que
representa altas concentraciones sanguíneas en relación a una dosis determinada, se distribuye poco
en el organismo y, por lo tanto, posee un bajo volumen de distribución y viceversa.
Al respecto es necesario tener en cuenta que los fármacos hidrosolubles se distribuyen
predominantemente en los líquidos extracelulares (plasma y líquido intersticial) representados por
unos doce litros. En cambio los fármacos liposolubles, que pueden atravesar las membranas
celulares sin dificultad, se distribuyen el agua corporal total (intracelular, intersticial y plasma
sanguíneo) que representa unos cuarenta litros. Si bien es cierto que este comportamiento del
fármaco es esquemático, permite deducir que solo una pequeña cantidad del fármaco administrado
llega a su punto de acción extravascular y cuanto más difusible sea, menor será la cantidad del
fármaco que llegue al receptor de áreas localizadas y mayor su distribución por zonas no requeridas
del punto de vista terapéutico.
Para ampliar conceptualmente lo expresado tengamos presente que el volumen de distribución seria
el volumen de líquido que ocupará el fármaco si la cantidad total administrada estuviera en solución
el organismo a una concentración igual a la obtenida en el plasma.

Por tanto:

Vol. Distribución (Vd) = Dosis administrada(Co)

Conc. Plasmática (Cp)

Siendo Co un valor en mg. x Kg (dosis administrada) y Cp (concentración plasmática) un valor en

mg x litro, el Vd se expresará en unidades de litro por Kg. Por ejemplo: si a un paciente de 70 Kg.
Le administramos 28 mg de una droga (0.4 mg por Kg) por vía intravenosa podemos graficar su
curva de eliminación haciendo sucesivas determinaciones de las concentraciones sanguíneas.

Concentración
Plasmática (microg.x ml.)
horas
Tiempo de extracción

1 0.6
2 0.55
3 0.46
6 0.38
9 0.22
12 0.10
24 0.05
Mediante dicha curva se puede determinar la
concentración que tendrá la droga si la administración y la distribución se hubiesen producido
simultáneamente. Esto último es necesario para anular la incidencia de otros factores
farmacocinéticas como metabolismo, excreción, etc.,
Este valor obtenido mediante la prolongación de la curva corresponde al punto mencionado (tiempo
0) y representa la concentración de la droga que nos permitirá conocer de Vd.
Concentraciones. 0,8
Mg. x ml 0,7
plasma 0,62

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 0,55
0,46
0,38
0,22
0,10
0,05
0 1 2 3 4 5 6 7 9 12 24 Tiempo

.Es así que partiendo del gráfico anterior realizado en escala semilogaritmica (en la ordenada el
logaritmo de las concentraciones y en las abcisas los tiempos de escala lineal) tenemos que Co en el
tiempo 0 es igual a 0,7 y considerando que la dosis administrada es de 28.000 microgramos:
28.000
Vd: ----------- = 40 litros.
7oo
40
Para nuestro paciente ------ = 0,57 litros x Kg.
70

Los fármacos que permanecen en el plasma debido a su elevada adsorción proteica tienen un bajo
Vd, (0,06 litros x Kg) que seria correspondiente al volumen de plasma por kilo de peso corporal.
Contrariamente los fármacos que no se adsorben a las proteínas plasmáticas pero que atraviesan los
endotelios capilares sin atravesar las membranas celulares, se distribuyen en el líquido extracelular
y por lo tanto tiene un Vd aproximado de 0,2 litros x Kg. que corresponde al volumen de este
compartimiento. Así mismo cuando el fármaco se une a su vez a las proteínas intracelulares de los
tejidos, el Vd es tan alto que demostrará una máxima distribución en el organismo.

Distribución sangre/cerebro (barrera hematoencefálica)

En realidad el pasaje de sustancias liposolubles al cerebro, se realiza con la misma velocidad que en
otros tejidos. La diferencia radica en fármacos hidrosolubles o ionizados los cuales atraviesan los
endotelios vasculares con cierta lentitud. La razón parace ser no solo, la falta de espacio intracelular
en la pared de los vasos sino también la presencia de una especie de vaina de astrositos que la
recubre, la cual debe ser atravesada para llegar a, las neuronas. Dada la alta perfusión de la masa
celular, la distribución de fármacos es muy rápida, sobretodo para sustancias liposolubles.
El LCR se forma en los plexos coroideos mediante procesos de transporte activos de solutos, pero
también puede extraer sustancias hidrosolubles hacia la sangre.
Este proceso explica la escasa concentración da fármacos polares (hidrosolubles) en los tejidos
cerebrales que puedan ser aplicados con propósitos terapéuticos (penicilina). Además justifica la
transformación de moléculas liposolubles (atropina) en hidrosolubles (metilatropina) para evitar
acciones farmacológicas sobe el SNC.

Distribución sangre/feto (barrera placentaria).

Los fármacos pueden llegar al feto utilizando los mismos mecanismos que transportan las
sustancias, que provenientes de la sangre materna, son necesarias para el desarrollo fetal. No
obstante la presencia de algunas enzimas metabolizantes y la fijación que se produce con algunos
fármacos, es posible admitir que la placenta más que una barrera es del punto de vista
farmacológico, una membrana lipídica que transfiere al feto con facilidad, la mayoría de los
fármacos que se administren a la madre.

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El fármaco puede permanecer en la circulación a una concentración determinada durante un tiempo
que es función de diversos factores, por ejemplo: PK, grado de unión a proteínas plasmáticas,
liposolubilidad, metabolismo, Vd, excreción, etc. Por lo tanto, el tiempo de permanencia y la
concentración del fármaco en el organismo deben ser conocidos para establecer la dosis y el ritmo
de administración. Para ello se ha establecido el concepto de Vida Media, que representa el tiempo
que tarda cualquier concentración del medicamento en el organismo para reducirse a la mitad. Esta
última definición se refiere a la vida media farmacocinética o biológica. La vida media también
puede ser farmacológica, y define la persistencia de la acción de un determinado fármaco, que
puede o no coincidir con la anterior. Por ejemplo: la acción hipotensora de reserpina se mantiene
mucho tiempo después de haber sido totalmente eliminada.

Eliminación de los Fármacos.

Los fármacos pueden abandonar el organismo de dos maneras:

1. En forma proporcional a la cantidad existente en el organismo, es decir, el porcentaje de

eliminación es fijo y variará por lo tanto la cantidad eliminada en relación a la existente
en ese momento en el organismo, que será cada vez menor. La curva que grafica este
proceso será de tipo exponencial y el fármaco que se eliminará de una forma
denominada cinética de primer orden y es la más frecuente.
Por ejemplo: si un medicamento tiene una vida media de dos horas, se eliminará cada
dos horas el 50% del medicamento existente en ese momento, la vida media en este caso
es independiente a la cantidad presente, ya que cualquiera sea esta, siempre disminuirá a
la mitad cada dos horas.
200
Concentración
Sanguínea. 100

50

25

12,5
0 2 4 6 8 10 hs

2. En cantidades fijas, cualquiera sea la concentración en el organismo, y este proceso de

eliminación, se denomina cinética de orden cero y se observan en medicamentos cuya
principal vía de eliminación es la biotransformación o bien cuando se han administrado
en dosis tan elevadas que saturan los mecanismos de eliminación. En este caso (dosis
muy elevadas), la vida media no depende de la cantidad existente, ya que ésta, no
modifica la cantidad eliminada, asimismo, como se mencionó los sistemas de
eliminación (metabolismo y excreción) están saturados. Al no aumentar la eliminación
(cinética de primer orden), la vida aumenta en relación a la cantidad administrada.

METABOLISMO

Los fármacos en su gran mayoría se comportan como sustancias extrañas y el organismo

las elimina mediante dos procesos: metabolismo y/o eliminación.
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 El primero de ellos es un mecanismo que produce la disminución o pérdida de la actividad,
pero en algunos casos los fármacos administrados son verdaderamente prodrogas que se
activan mediante el metabolismo. Frecuentemente el fármaco es lo suficientemente
liposoluble para absorberse, administrarse e incluso actuar de una forma determinada. Esta
característica le otorga la posibilidad de reabsorberse en los túmulos renales toda vez que
sea ultra filtrado. Por lo tanto su permanencia en el organismo sería casi infinita sino
existieran los procesos metabólicos, que no solo inactivan sino que también transforman la
molécula del fármaco en polar e hidrosoluble para facilitar su excreción renal en un tiempo
determinado.
Teniendo en cuenta las diversas vías metabólicas podemos agruparlas en dos fases:

 Fase I: Comprende reducción, oxidación e hidrólisis. Estos procesos producen

alteraciones estructurales que modifican los grupos reactivos.
 Fase II: Comprende los procesos de conjugación a los que son sometidos los
fármacos como ser unión a ácido glucurónico, sulfatos, aminoácidos, etc., que no
solo inactivan sino que también facilitan, como en la primera fase, la excreción al
disminuir la liposulubilidad.

Ambas fases pueden actuar sucesiva e independientemente. De la fase I puede pasar a la

fase II, pero la polaridad adquirida por este catabolito dificulta un nuevo paso por la fase
I. Es importante desde el punto de vista clínico la velocidad de biotransformación. La
misma es un factor determinante, no solo de la duración del efecto farmacológico
condicionado por la edad, sexo, enfermedades, diferencias genéticas, etc., sino también
de la aparición de fenómenos tóxicos ocasionados por el metabolismo lento de un
determinado fármaco.
Por otra parte, la rápida producción de metabolitos activos, cuando el fármaco es una
prodroga, puede producir la acumulación de los mismos y ocasionar reacciones propias
de una sobre dosificación.
Es importante mencionar que algunos fármacos pueden acelerar los procesos
metabólicos por un mecanismo que se denomina inducción enzimática Este fenómeno
aumenta la cantidad de enzimas disponibles que destruyen el fármaco, disminuyendo la
respuesta y facilitando la aparición de tolerancia.

Factores que modifican la biotransformación de los fármacos.

A. Genéticos (farmacogenética).

Recién nacido
B. Edad
Anciano

C. Sexo

IMAO
Inhibidores
Anticolinesterasas
D. Fármacos
Anticonvulsivos
Inductores Antimicóticos
Diuréticos
Hipnóticos

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 Benceno
Inductores Etanol
Humo de tabaco
E. Ambientales

Inhibidores Organofosforados

A- Farmacogenética:

Dos individuos iguales pueden responder en forma diferente a la administración de una

misma droga: este fenómeno puede obedecer a dos causas conocidas:

 Los fármacos pueden afectar algunas características genéticas que modifican su

propio metabolismo.
 La existencia previa de factores genéticos propios de algunos individuos que
alteran el metabolismo de las drogas.

Comenzaremos por analizar el primer caso:

--El efecto producido por una droga generalmente es el esperado, es así como un antibiótico actúa
como bactericida o bacteriostático, un barbitúrico como depresor del SNC o un curare como
relajante muscular. Sin embargo, en algunos casos se producen respuestas inesperadas y son éstas
respuestas las que deben ser explicadas por esta parte de la farmacología.
Esta respuesta inesperada puede ocurrir a veces solo cuando la droga está presente, como en el
caso de la inducción enzimática, o bien puede ocurrir como resultado de una mutación provocada
por la droga.
Por ejemplo al poner penicilina en un medio de cultivo sembrado de estafilococo dorado, es posible
comprobar que algunas células o bien toda la población bacteriana responden con distinta
sensibilidad. Este germen, en presencia del antibiótico es capaz de producir penicilaza y esta
propiedad puede caracterizar a los individuos que componen la colonia. Esta situación que provoca
resistencia bacteriana al antibiótico tiene gran importancia clínica y es un aspecto fundamental ha
considerar en la terapéutica.
En los mamíferos también se crea resistencia a las drogas; es el caso de la resistencia que se
presenta en el tratamiento anticanceroso. Se ha visto en un hecho ampliamente comprobado, que
después de un tiempo de usar estas drogas las células neoplásicas se tornan resistentes a su acción
citostática. Si estos tumores se implantan experimentalmente en ratas sanas, dan origen a tumores
que también son resistentes; esto demuestra que la resistencia en la célula neoplásica se ha
transmitido genéticamente dando lugar a otro fenómeno de resistencia por mutación, y cuyo estudio
evidentemente también pertenece a la farmacogenética.
--Veremos ahora el segundo caso, o sea aquellos factores genéticos que influyen en el metabolismo
de la droga. Es sabido que individuos de una misma raza se comportan de una manera diferente,
ante la administración de un fármaco.
En los diversos organismos, las modificaciones responsables son principalmente de índole
bioquímica, pero en algunos casos existirían fallas anatómicas, por ejemplo: en el glaucoma agudo
de ángulo estrecho tratados con midriáticos, muerte súbita en estenosis subaórtica con la
administración de digitálicos que explicarían estas respuestas inesperadas al uso de los fármacos.
Con respecto a las alteraciones bioquímicas, varios investigadores observaron que ciertas razas de
conejos resistían la ingestión de altas concentraciones de atropa belladona, vegetal de donde se

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extrae la atropina, extrayendo sangre a los conejos se comprobó la presencia de una enzima,
posteriormente llamada atropina esteraza que destruiría rápidamente a la atropina.
En humanos cuando se administra atropina por vía subcutánea se comprueba inicialmente un
descenso de la frecuencia cardiaca, por acción directa de la droga sobre el SNC, para luego
aumentar la frecuencia por efecto parasimpáticolitica. En los individuos de raza negra no se produce
el descenso inicial de la frecuencia y la dosis necesarias para producir taquicardia es más elevada
que en los de raza blanca. Esta respuesta supone una degradación de la atropina en individuos de
color, más rápido que los blancos.
Otra alteración bioquímica importante es la pseudocolinesterasa; esta es una enzima glucoproteica
que desdobla muchos medicamentos que tienen una estructura ester como la succinilcolina,
butirilcolina, procaina, etc., Como es sabido la succinilcolina es un curarizante utilizado en
anestesia .La colinesterasa presente en el plasma es capaz de inactivar hasta 120 mg de
succinilcolina en 1 minuto y ello es la causa de la fugacidad de acción. Existe una pequeña
proporción de individuos (1 cada 2000 o 3000) que poseen una colinesterasa atípica que tiene una
afinidad menor para la succinilcolina, produciendo en éstos una parálisis muscular mucho más
prolongada.
Aparte de los genéticos existen, en los sistemas hidrolíticos, anomalías en los procesos de
conjugación, como el déficit de acetilación especialmente estudiado en el metabolismo de la
isoniacida. Se ha comprobado que existen en este caso dos tipos de individuos: los inactivadotes
rápidos (inactivan la droga rápidamente) y los inactivadotes lentos. La vida media de este
antituberculoso oscila entre los 40 a 80 minutos en los acetiladores rápidos, mientras que dura 140 a
200 minutos en los acetiladores lentos.
Este hecho tiene importantes consecuencias prácticas, ya que esta diferencia metabólica se
encuentra también relacionada con la posible aparición de manifestaciones tóxicas como la
polineuritis. Esta última aparece con menor frecuencia en los acetiladores rápidos.

B-Edad: El recién nacido parece poseer capacidad para conjugar sulfatos y demetilar mediante
oxidaciones. No obstante carece de enzimas glucuroniltransferasa o uridinodifosfodehidrogenasa
del ácido glucurónico que le permitan biotransformar fármacos cuya principal vía de eliminación
sea la conjugación con glucurónico(cloranfenicol, ácido nadilíxico, etc., Así mismo el metabolismo
oxidativo, salvo lo expresado, se encuentra disminuido especialmente en prematuros.
Otro factor a tener en cuenta, es la escasa fijación a las proteínas plasmáticas de los distintos
fármacos(menor concentración proteica y/o hipoalbuminemia) y también diferencia cualitativa con
las proteínas del adulto, en su capacidad de fijación, dada la presencia por ejemplo de bilirrubina
que determina una mayor concentración libre del fármaco y una mayor oferta hepática.
En el anciano la biotransformación de fármacos está disminuida principalmente en la fracción
microsomal hepática (oxidaciones), mientras que no está mayormente afectada la actividad
extramicrosomal como la perteneciente a enzimas del tipo de las acetilasas (isoniacida) o
alcoholdehidrogenasa (etanol), que parecen ser menos afectadas por las alteraciones circulatorias y
del parénquima del hígado del anciano.

C-Sexo: Las diferencias metabólicas de los diferentes fármacos vinculados al sexo solo son
prácticamente observables en especies de roedores como la rata, donde se observa una importante
diferencia en la vía oxidativa, mayor en el macho que en la hembra. No reviste mayor importancia
en humanos, salvo la comprobación de que testosterona aumenta la actividad de oxidasas mientras
que extradiol la disminuye.
Evidentemente el embrazo crea situaciones farmacocinéticas diferentes, que en aspecto metabólico
deben ser tenidas en cuenta, el hígado materno como la placenta y el hígado fetal.

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El hígado materno puede presentar un aumento de la actividad metabólica aparentemente producido
por inducción enzimática ocasionada por la presencia de progesterona- los anticonvulsivante
(fenitoína) disminuye su actividad durante el embrazo- . La placenta por otra parte, presenta una
gran cantidad de enzimas vinculadas a neurotransmisores autonómicos y autacoides especialmente,
pero puede metabolizar diversos fármacos. El hígado fetal posee amplia actividad oxidativa que
permite degradar fármacos mediante este proceso.
Al respecto es importante mencionar que la talidomida explica su acción teratogénica al
comprobarse la aparición del metabolito responsable producido por las oxidasas del feto humano, el
cual atraviesa la placenta sin dificultad. Este hecho no se comprobó en los animales dado que el
hígado de los embriones animales no posee la capacidad oxidativa de la del feto humano.

D- Fármacos: Los fármacos pueden comportarse como estimulantes o depresores de la actividad

metabólica de nuestro organismo lo cual puede determinar modificaciones en las acciones
farmacológicas de otras drogas, como así también alterar la actividad de sustancias fisiológicas
como hormonas o neurotransmisores.
Estas acciones pueden ser aprovechadas terapéuticamente, por ejemplo, el fenobarbital aumenta el
metabolismo del dicumarol (anticoagulante) y su administración conjunta dificulta el control
terapéutico de éste último; asimismo el uso de fenobarbital puede ser de utilidad en el tratamiento
de la ictericia congénita no hemolítica del recién nacido, facilitando la inducción de enzimas que
permiten la glucuronización de la bilirrubina.
Además algunos fármacos deprimen la actividad metabólica de la cimetidina (antiulceroso) lo cual
aumentaría la actividad de aquellas hormonas que se metabolizan por oxidación como el estradiol,
incrementando sus valores sanguíneos con algunas consecuencias en varones. No obstante, la
disminución de la actividad puede ser de gran utilidad en otros casos: inhibición de la colinesterasa
o la IMAO que producen fármacos como la neostigmina o la imipramina.
La espironolactona (diurético) bloquea la síntesis de andrógenos y el ketoconazol (antimicótico)
inhibe la síntesis de esteroides al bloquear el sistema microsómico
P 450.
E- Factor ambiental: Nuestro medio ambiente principalmente en grandes ciudades, somete a nuestro
organismo a la presencia de ciertos contaminantes ambientales (benceno, humo de tabaco.
benzopireno, etanol, etc.) que pueden aumentar la actividad enzimática de la fase en el
metabolismo hepático de los fármacos. Por esta parte, el uso de organofosforado ha provocado
toxicidad en quienes las utilizan como plaguicidas por su actividad inhibitoria de la colinesterasa.

EXCRECIÓN

De acuerdo a las características físico-químicas de los fármacos pueden excretarse por diversos
emuntorios. El principal excretor es el riñón y éstas son excretadas por los mecanismos
fisiológicamente disponibles para eliminar las sustancias propias del organismo La ultra filtración
es utilizada por el fármaco libre y de acuerdo a su tamaño molecular.
La secreción tubular es principalmente utilizada por sustancias que, no obstante su unión a
proteínas, son excretadas mediante transportadores hacia la luz tubular previo desacoplamiento de
unión a proteínas.
Otros emuntorios son: Pulmón (gasas y líquidos volátiles); el Aparato Digestivo; Piel; Glándula
mamaria y en todos ellos el fármaco excretado adquiere concentraciones altas que a su vez facilita
su paso al exterior. Esta característica tiene aplicaciones clínicas ya que si el fármaco mantiene su
actividad farmacológica, ejerce su acción sobre el tejido excretor.

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Las enfermedades que alteran la función secretora de los diversos emuntorios comprometen la
depuración de los fármacos y condicionan una mayor permanencia de los mismos en la sangre y en
los tejidos a niveles que superen los valores terapéuticos admitidos.
Excreción hepática de fármacos: En general los ácidos y bases débiles incorporados a la bilis
(transporte activo) aún los unidos a proteínas plasmáticas, son nuevamente absorbidos (ciclo entero
hepático). No ocurre así con los ácidos y bases fuetes que se eliminan por las heces.

Excreción pulmonar: Solo es importante mencionar los anestésicos gaseosos, ya que no existen
fármacos con una presión de vapor tan elevada que permita su excreción por esta vía.

Excreción mamaria: La mayor parte de las drogas ingeridas o inyectadas a la madre pasan al niño
lactante, pero generalmente en cantidades inferiores a las necesarias para afectarlo. No obstante,
existen algunos ejemplos a tener en cuenta: corticoides, anticonceptivos, antitiroideos, penicilina
(hipersensibilidad), anticoagulantes, barbitúricos, etc.,

En síntesis, la biotransformación y la excreción renal y hepática son los principales mecanismos de

que dispone el organismo para poner término a las acciones de los fármacos. La eliminación de la
mayor parte de los fármacos depende de la acción conjunta de estos procesos.
Casi todos los fármacos son sustancias químicas liposolubles que atraviesan con facilidad las
barreras biológicas. Esta biodisponibilidad característica hace que puedan llegar con facilidad a los
puntos donde pueden provocar un efecto farmacológico, pero la liposulubilidad originaría
igualmente la retención indefinida de los fármacos en el organismo si este no dispusiese de medios
para convertirlos en compuestos menos liposolubles, ya que en el hígado y en el riñón no se pueden
excretar sustancias liposolubles en cantidades elevadas. Sin embargo, las reacciones experimentadas
por los fármacos durante la biotransformación originan casi invariablemente productos menos
liposolubles que los compuestos originales. Asimismo es significativo que las enzimas que catalizan
un número y variedad mayores de biotransformaciones de fármacos (las enzimas microsómicas)
actúan exclusivamente sobre sustratos liposolubles.
El riñón representa la principal vía de excreción de fármacos, si bien tal excreción puede tener lugar
a través de cualquier medio eliminado por el cuerpo. La excreción urinaria de fármacos comienza
con la filtración glomerular de cualquier agente no fijado a las proteínas plasmáticas. La
concentración final de producto en la orina evacuada esta determinada por la cuantía de su resorción
tubular renal. La rápida excreción urinaria de ciertos fármacos que son ácidos o bases orgánicas se
explica por la intervención de mecanismos de secreción tubular activa
El organismo modifica químicamente la mayoría de los fármacos mediante una reacción no
sintética o un proceso de conjugación, o una combinación de ambos. Todas estas reacciones son
catalizadas por enzimas, mucha de las cuales catalizan también procesos metabólicos normales. Las
enzimas más importantes de la biotransformación de fármacos son, con gran diferencia, las de la
fracción microsómica de las células.
Diversos procesos patológicos y agentes químicos pueden disminuir o inhibir la actividad de todas
las enzimas involucradas en la biotransformación de los fármacos. La estimulación de la actividad
enzimática mediante inducción química de la síntesis de proteínas en el momento actual solo es
conocida para los sistemas enzimáticos microsómicos.
La biotransformación de fármacos en metabolitos inactivos se puede producir mediante reacciones
sintéticas o no sintéticas. Estas últimas pueden convertir un fármaco inactivo en un agente activo, o
un agente activo en otro que muestre una actividad farmacológica inferior, igual superior o distinta.
Las consecuencias que pueden tener estos cambios potenciales de actividad y el fenómeno de la
inducción enzimática justifican el extremo cuidado con que hay que diseñar un tratamiento de larga
duración con uno o varios fármacos.

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.

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