Farmacocinética y farmacodinamia

Ciertas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los aminoglucósidos son

importantes desde el punto de vista clínico. Su acción bactericida concentración-
dependiente, junto con su importante efecto postantibiótico, permiten su administración
en una sola dosis diaria en ciertas infecciones. Su efecto sinérgico con los
antimicrobianos que actúan sobre la pared celular hace que esa combinación sea una de
las más utilizadas en infecciones graves

Absorción
Los aminoglucósidos se absorben fáciln1ente tras la administración por vía
intramuscular. En cambio, la absorción es mínima tras la administración por vías
inhalatoria, oral (salvo e1 los pacientes con procesos inflamatorios intestinales) y
cutánea (excepto en los pacientes con quemaduras o úlceras extensas).

Distribución
El volumen de distribución en adultos es de 0,2-0,4 1/kg y aumenta en pacientes con
ascitis, grandes quemados, fibrosis quística o embarazadas. Por el contrario, el volumen
de distribución disminuye en las personas obesas, por lo que la dosis debe calcularse en
relación con el peso corporal ideal. Los aminoglucósidos alcar1zan concentraciones en
orina que oscilan entre el 25 y el 100 % de las concentraciones plasmáticas.

Eliminación
El 99 o/o del fármaco se elimina en la orina sin modificaciones por filtración
glomerular, alcanzando concentraciones urinarias muy superiores a las plasmáticas. la
semivida oscila entre 1,5 y 3,5 horas en adultos con función renal dentro de la
normalidad. La semivida está prolongada en neonatos, niños y pacientes con
disminución del aclaramiento de creatinina.
La eliminación plasmática de los aminoglucósidos es un proceso trifásico. La primera
fase (fase alfa) es el resultado de la distribución del fármaco desde el espacio vascular al
extravascular, se produce rápidamente (semivida de 15-30 minutos) y no se considera
en los cálculos de dosificación. La segunda fase (fase beta) es consecuencia de la
filtración glomerular del fármaco y tiene una importancia primordial en los esquemas de
dosificación. La tercera fase de la eliminación (fase y) se debe a la liberación en la orina
del fármaco que se ha acumulado en las células tubulares renales.
Esca liberación se produce de forma prolongada y lenta (semivida de 30-100 horas o
más en algunos pacientes). La fase y no se considera en los cálculos de dosificación,
pero explica la presencia de an1inoglucósido en la orina varios días después de
suspender su administración.

Vías de administración
Las vías de administración habituales de los aminoglucósidos son la intramuscular y la
intravenosa. La pauta de administración tradicional de los aminoglucósidos es la de
dividir la dosis diaria total en 2 o 3 dosis iguales que se administran cada 8-12 horas. En
los pacientes con insuficiencia renal es necesario reducir la dosis y/o aumentar el
intervalo entre dosis, así como monitorizar los niveles plasmáticos.
Imagen
Comparación de los niveles plasmáticos obtenidos tras la administración de gentamicina
intravenosa en una pauta de dosificación tradicional (80 mg cada 8 horas) y en una
pauta de dosis única diaria [240 mg cada 24 hora). La línea umbral indica la
concentración valle por encima de la cual aumenta el riesgo de toxicidad.
Monitorización de niveles plasmáticos
La monitorización de los niveles plasmáticos de aminoglucósidos es útil, ya que si las
concentraciones plasmáticas mínimas (concentraciones valle) son alcas, aumenta el
riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad. Ade1nás, es conveniente asegurarse de que las
concentraciones plasmáticas máximas (concentraciones pico) son suficientes para
ejercer el efecto bactericida, particularmente en el trata1nienco de infecciones graves.
La 1nonicorización de los niveles plas1náticos es especialmente importante en los
pacientes con insuficiencia renal

Toxicidad
Los efectos adversos más frecuentes de los aminoglucósidos son la nefrotoxicidad y la
ototoxicidad.

Nefrotoxicidad
Es la reacción adversa más frecuente. Aparece en el 5-25 o/o de los pacientes adultos
tratados. En la mayoría de los casos la nefrotoxicidad por aminoglucósidos es
reversible. La incidencia depende de la dosis y la duración del tratamiento y de la
coexistencia de factores de riesgo añadido. La nefrotoxicidad se debe a necrosis de las
células del túbulo proximal (aunque se han demostrado también alteraciones en el
glomérulo), que es seguida de una reducción del filtrado glomerular. Suele aparecer
varios días después de iniciado el tratamiento y casi siempre es reversible al
suspenderlo, ya que las células necrosadas son sustituidas por otras sanas.

Ototoxicidad
La incidencia de ototoxicidad es muy variable (0,5-50 o/o de los pacientes tratados) . El
riesgo y la gravedad de la lesión dependen de la dosis y son mayores en los tratamientos
prolongados o repetidos, si las concentraciones plasmáticas están persistentemente
elevadas, si se asocian otros fármacos ototóxicos o cuando existe una lesión
cocleovestibular previa.

Interacciones
Algunos antiepilépticos, como la fenitoína y la carbamazepina, y los barbitúricos
pueden inducir el metabolismo hepático de las tetraciclinas y disminuir, por
consiguiente, su actividad antibacteriana. También puede producirse este efecto si se
administran con rifampicina o etanol. La efectividad de los anticonceptivos orales puede
verse disminuida si se administran junto con tetraciclinas. Las manifestaciones del daño
vestibular incluyen vértigo, alteraciones del equilibrio, náuseas, vómitos y ataxia. Los
síntomas que habitualmente se asocian al daño coclear son pérdida auditiva (primero
para los sonidos de alta frecuencia y después para los de baja) y acúfenos.

Bloqueo neuromuscular
El bloqueo neuromuscular es un efecto adverso raro pero grave. Se debe a la inhibición
de la liberación presináptica de acetilcolina en la placa motora (al disminuir la
disponibilidad presináptica de calcio) y, en mucha menor medida, al bloqueo de
receptores nicotí1icos posinápticos. Se manifiesta por debilidad de la musculatura
respiratoria, parálisis fláccida y midriasis.

Otros efectos adversos

El potencial alergénico de los aminoglucósidos es muy pequeño; no obstante, se han
descrito reacciones alérgicas cutáneas tras la aplicación cutánea de neomicina.
Administrados por vía oral pueden provocar molestias gastrointestinales, y tras la
administración cró11ica se ha descrito un síndrome de malabsorción.

Interacciones
Los aminoglucósidos pueden interferir en el efecto numerosos fármacos, ocasionando
un aumento de la ototoxicidad y la nefrotoxicidad y/o una disn1inución de su eficacia,
La administración por vía oral de altas dosis de aminoglucósidos puede disminuir los
niveles plasmáticos y los efectos de la digoxina, así como potenciar el efecto de los
anticoagulantes orales (al reducir la flora bacteriana intestina l productora de vitamina
K).

Tetraciclina
Las tetraciclinas son antibióticos naturales o semisintéticos, derivado s de diferentes
especies de Streptomyces. Introducidas en la práctica clínica en 1948, poseen actividad
frente a un amplio abanico de bacterias. La tetraciclina está considerada por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) como un medicamento esencial. Debido a sus
efectos adversos y al desarrollo de nuevas familias de antibióticos, su empleo clínico ha
disminuido en las últimas décadas.

Las tetraciclinas se clasifican en tres grupos según su momento de desarrollo y sus

características farmacocinéticas. Las de primera generación, desarrolladas entre 1948 y
1963, son los agentes menos lipófilos y los que presentan peor absorción por vía oral.
Incluye a los siguientes antibióticos: clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina,
demeclociclina, rolitetraciclina, limeciclina y metaciclina. Todos ellos se
pueden ad1ninistrar por vía oral, excepto la rolitetraciclina.
Las de segunda generación, desarrolladas entre 1965 y 1972, presentan 1nejor absorción
por vía oral y son 3-5 veces más lipófilas que las de la primera generación. A este grupo
pertenecen la doxiciclina y la minociclina. Ambas pueden administrarse por vía oral o
intra venosa.
Las de tercera generación, desarrolladas a partir de 1993, son las glicilciclinas, que
incluyen a la tigeciclina. Este antibiótico se sintetiza a partir de la modificación de la
minociclina

Mecanismo de acción
Las tetraciclinas son antibióticos con un amplio espectro de actividad frente a diversos
grupos de bacterias aerobias y anaerobias, que incluyen rickettsias, clamidias,
micoplasmas, espiroquetas, n1icobacterias e incluso algunos protozoos. Su actividad es
buena frente a bacterias grampositivas. En el caso de las bacterias anaerobias, el
porcentaje de resistencia alcanza actualmente cifras superiores al 50 %.

Mecanismo de resistencia
La resistencia de las bacterias a la acción de las tetraciclinas se produce básicamente
mediante dos mecanismos:
La primera posibilidad es el impedimento de la unión del antibiótico a su diana
terapéutica («protección ribosómica»).
La segunda posibilidad es la expulsión del antibiótico fuera de la célula mediante
bombas de expulsión. La resistencia a las tetraciclinas suele estar codificada
genéricamente en elementos móviles, como plásmidos, integrones o transposones
Indicaciones terapéuticas
Las tetraciclinas se consideran antibióticos de primera elección o una alternativa
razonable para e1 amplio abanico de infecciones. Habitualmente se administran en
cuatro dosis diarias, pero la demeclociclina y la minociclina pueden administrarse en
dos dosis diarias, y la doxiciclina en una dosis diaria. La minociclina se administra en
dosis de 50-100 mg cada I 2 horas, y la doxiciclina en dosis de 100 mg cada 12-24
horas.
La doxiciclina puede emplearse para el tratamiento de diversos microorganismos
causantes de enfermedades de transmisión sexual, también para el tratamiento de la
enfermedad de Whipple.
En Estados Unidos las tetraciclinas se recomiendan para el tratamiento de infecciones
de las vías respiratorias altas y bajas, incluidas la neumonía típica y la atípica. Debido a
la casa de resistencia de las bacterias implicadas, su empleo con esta indicación ha
disminuido drásticamente en España en las últimas décadas.
La doxiciclina se puede emplear como profilaxis para P. folciparurn resistente a la
cloroquina y, como fármaco complementario, para su tratamiento.