ATORVASTATINA STADA COMPRIMIDOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Atorvastatina STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unin Europea recomienda para demostrar que el medicamento es intercambiable con el producto de referencia Cardyl, de Pfizer. El estudio completo(1) forma parte de la documentacin de Registro evaluada por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorizacin de Comercializacin de Atorvastatina STADA comprimidos recubiertos con pelcula EFG. MATERIAL Y MTODOS Atorvastatina STADA 10 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG, Atorvastatina STADA 20 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG y Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG son Medicamentos Genricos autorizados por la Agencia Espaola de Medicamentos en Junio de 2009, con la categora de EFG, de acuerdo con la legislacin publicada en el B.O.E. n 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). El estudio de bioequivalencia, se llevo a cabo en las instalaciones de Lotus Labs Pvt. Ltd., siguiendo las directrices que la Unin Europea recomienda para la elaboracin de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clnicos en voluntarios sanos. El estudio se llev a cabo tras el dictamen favorable del Comit tico Independiente (IEC Consultants). Se ha realizado un estudio de bioequivalencia con la mayor de las dosis, de 40 mg, al cumplir la formulaciones de 10 y 20 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos(2). Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolucin, comportamiento lineal en el rango de dosificacin teraputico y misma composicin cualitativa y cuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos. Atorvastatina se metaboliza en o-hidroxiatorvastatina y p-hidroxiatorvastatina. El primer metabolito muestra aproximadamente los mismos niveles plasmticos que atorvastatina y se considera que su efecto se suma a los efectos de la atorvastatina, mientras que el metabolito phidroxiatorvastatina se encuentra en menor cantidad. El ensayo de bioequivalencia se dise para el anlisis tanto de la atorvastatina como de sus metabolitos (o-hidroxiatorvastatina y phidroxiatorvastaina). Las caractersticas del estudio de bioequivalencia son las siguientes: N de voluntarios sanos: Tipo de estudio: Medicamento de referencia: Medicamento de ensayo: Dosis y va de administracin: 81 voluntarios sanos. Abierto, cruzado y aleatorizado tras la administracin de dosis nica en ayunas. Lipitor 40 mg comprimidos (Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Irlanda), comercializado en Espaa con la marca Cardyl. Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG. Administracin va oral nica de un comprimido conteniendo 40 mg de Atorvastatina en ayunas.

Perodo de lavado: Tiempo de muestreo: N de muestras por voluntario:

7 das entre periodos. 48 horas por periodo. 22 muestras por periodo.

RESULTADOS 1. Anlisis farmacocintico:

El anlisis farmacocintico para la determinacin de la bioequivalencia consisti en el anlisis de Atorvastatina y sus metabolitos en plasma. La variable principal del estudio fue el clculo de los parmetros farmacocinticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC0t, AUC0- y Cmax). La determinacin de atorvastatina y sus metabolitos en plasma y el anlisis farmacocintico se realizaron en las instalaciones de Lotus Labs Pvt. Ltd., utilizndose una metdica analtica validada de LC/MS/MS. Los parmetros farmacocinticos obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como media aritmtica desviacin estndar obtenida a partir de los parmetros farmacocinticos calculados para cada voluntario (n=81). Tabla 1. Atorvastatina: Medicamento Atorvastatina 40 mg comprimidos EFG Cardyl 40 mg comprimidos AUC0- (ngh/ml) 209,673 100,872 204,628 92,376 AUC0-t (ngh/ml) 205,546 100,300 199,580 90,455 Cmax (ng/ml) 40,627 21,556 37,763 22,236

Tabla 2. o-hidroxiatorvastatina: Medicamento Atorvastatina 40 mg comprimidos EFG Cardyl 40 mg comprimidos AUC0- (ngh/ml) 183,796 72,761 176,764 58,121 AUC0-t (ngh/ml) 178,114 72,531 170,783 56,884 Cmax (ng/ml) 17,039 6,651 15,844 6,557

Tabla 3. p-hidroxiatorvastatina: Medicamento Atorvastatina 40 mg comprimidos EFG Cardyl 40 mg comprimidos AUC0- (ngh/ml) 38,936 20,784 37,847 17,256 AUC0-t (ngh/ml) 34,844 18,894 33,738 15,747 Cmax (ng/ml) 1,751 0,958 1,707 + 0,863

En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmticos obtenidos a partir de la concentracin en cada tiempo de muestreo de atorvastatina, o-hidroxiatorvastatina y p-hidroxiatorvastatina para la formulacin de referencia (Cardyl 40 mg

comprimidos) y la de ensayo (Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG), obtenidas tras la administracin de una dosis oral nica de 40 mg de atrovastatina.

Figura 1.

Concentracin plasmtica media de Atorvastatina(ng/mL)

Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG Cardyl 40 mg comprimidos

Tiempo (horas)

Figura 2.
Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG
Concentracin plasmtica media de o-hidroxiatorvastatina (ng/mL)

Cardyl 40 mg comprimidos

Tiempo (horas)

Figura 3.
Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG
Concentracin plasmtica media de p-hidroxiatorvastatina (ng/mL)

Cardyl 40 mg comprimidos

Tiempo (horas)

2. Anlisis estadstico El anlisis estadstico realizado para la determinacin de la bioequivalencia, se ha basado en el anlisis de las medias de los parmetros farmacocinticos AUC0-t, AUC0- y Cmax de atorvastatina y sus metabolitos, transformados logartmicamente, mediante anlisis de la varianza (ANOVA). Utilizndose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parmetros farmacocinticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4:

Tabla 4.
Parmetros Ln(AUC0-) Ln(AUC0-t) Ln(Cmax) Intervalo aceptado (%) 80-125 80-125 80-125 Intervalo obtenido (%) Atorvastatina o-hidroxiatorvastatina p-hidroxiatorvastatina 102,00 (98,0 105,0) 103,00 (101,0 106,0) 102,00 (98,0 105,0) 102,00 (98,0 106,0) 103,00 (100,0 106,0) 102,00 (98,0 105,0) 105,00 (95,0 116,0) 108,00 (101,0 116,0) 102,00 (97,0 107,0)

CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos EFG frente a Cardyl 40 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los parmetros farmacocinticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmticas de atorvastatina y sus metabolitos, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptacin establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Atorvastatina STADA 40 mg comprimidos recubiertos con pelcula EFG y Cardyl 40 mg comprimidos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idntica eficacia y seguridad teraputica.

Referencias: (1) Randomized, open-label, two treatment, two period, two sequence, single dose, crossover, bioequivalence study of Atorvastatin 40 mg tablets and Lipitor (Atorvastatin)* 40 mg tablets of Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Ireland in healthy adult male subjects, under fasting conditions. El estudio completo se encuentra en la documentacin de Registro. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.
*Lipitor es la marca de Atorvastatina comercializada por Pfizer en otros pases de la Unin Europea, en Espaa se comercializa con la marca Cardyl.

Glosario: AUC0-t: AUC0-: Cmax: ANOVA: LC/MS/MS: IC: rea bajo la curva de concentraciones plasmticas hasta el ltimo tiempo de extraccin disponible para el que se ha determinado la concentracin. rea bajo la curva de concentraciones plasmticas extrapolada al infinito desde el ltimo tiempo de extraccin disponible. Concentracin plasmtica mxima. Anlisis de la Varianza. Cromatografa lquida acoplada a la espectrometra de masas en tndem. Intervalo de confianza.