ARTERIOESCLEROSIS

Mecanismos moleculares de la vasodilación.

La vasodilatación (la relajación de las células musculares lisas) aumenta el diámetro
luminal de los vasos y disminuye la resistencia vascular y la tensión arterial. El óxido
nítrico (NO) derivado del endotelio es uno de varios reguladores decisivos de la
homeostasis cardiovascular. Este compuesto regula el diámetro del vaso sanguíneo,
inhibe la adhesión de los monocitos a las células endoteliales disfuncionales y
mantiene un medio antiproliferativo y antiapoptó- sico en la pared vascular. El NO es
un gas vasodilatador endógeno que es sintetizado en forma continua en las células
endoteliales por la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS). Esta enzima dependiente
de Ca2+ cataliza la oxidación de L-arginina y actúa a través de la cascada de
transmisión de señales mediada por proteínas G. Las células endoteliales están
sometidas de modo constante a fuerzas de cizallamiento, la fuerza de arrastre
generada por el flujo sanguíneo. Las fuerzas de cizalla aumentan la síntesis de un
poderoso estimulante de la eNOS, el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF) y desencadena gran variedad de cambios moleculares y físicos adicionales de
la estructura y la función de las células endoteliales. Una vez que el NO es producido
por las células endoteliales se difunde a través de la membrana celular y la membrana
basal hacia la túnica media subyacente y se une a guanilato ciclasa en el citoplasma
de las células musculares lisas. Esta enzima aumenta la producción de cGMP, el cual
activa la proteína cinasa G (PKG) muscular lisa. La activación de la proteína cinasa G
ejerce un efecto negativo sobre la concentración intracelular de Ca2+ y causa la
relajación del músculo liso (Fig. 13.12). Obsérvese que el NO también es una molécula
de señalización en muchos procesos fisiológicos y patológicos. En condiciones
fisiológicas normales actúa como agente antiinflamatorio, aunque su producción
excesiva induce inflamación. El NO también participa en reacciones inmunológicas
(estimula los macrófagos para que liberen gran cantidad de NO), es un
neurotransmisor potente en el sistema nervioso y contribuye a la regulación de la
apoptosis. La patogenia de los trastornos inflamatorios de las articulaciones, el
intestino y los pulmones está vinculada con la producción excesiva local de NO. En
época reciente se han utilizado inhibidores del NO para tratar enfermedades
inflamatorias. El estrés metabólico en las células endoteliales también contribuye a la
relajación del músculo liso. Los factores de relajación derivados del endotelio incluyen
la prostaciclina (PGI2), que además de relajar el músculo liso es un potente inhibidor
de la agregación plaquetaria. La PGI2 se une a receptores de las células musculares
lisas, estimula la proteína cinasa A (PKA, proteína cinasa activada por cAMP), la cual
a su vez fosforila la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina (MLCK) e impide la
activación del complejo calcio- calmodulina. Este tipo de relajación ocurre sin cambios
de la concentración intracelular de Ca2+. El factor hiperpolarizante derivado del
endotelio (EDHF) es otro factor de relajación sintetizado en el endotelio que actúa
sobre canales de potasio dependientes de Ca2+ para causar hiperpolarización de las
células musculares lisas y su relajación
 Mecanismos moleculares de la
vasoconstricción
La vasoconstricción (contracción del músculo liso en la túnica media de las arterias
pequeñas y las arteriolas) reduce el diámetro de la luz de estos vasos y aumenta la
resistencia vascular. La vasoconstricción conduce a un aumento de la tensión arterial.
Antes se creía que la vasoconstricción era inducida principalmente por impulsos
nerviosos u hormonas circulantes. Hoy se sabe que los factores derivados del
endotelio cumplen una función importante en los mecanismos fisiológicos y
patológicos del sistema circulatorio. Los miembros de la familia de la endotelinas de
péptidos de 21 aminoácidos producidos por las células endoteliales vasculares son los
vasoconstrictores más potentes. La familia se compone de tres miembros: endotelina 1
(ET-1), endotelina 2 (ET-2) y endoteli- na 3 (ET-3). Las endotelinas actúan sobre todo
como agentes para- crinos y autocrinos y se unen a sus propios receptores en las
células endoteliales y las células musculares lisas vasculares (Fig. 13.13). La ET-1 es
el agente vasoconstrictor natural más poderoso que inter- acciona con su receptor
ETA en el músculo liso vascular. Los niveles altos de expresión del gen de la ET-1 se
asocian con muchas enfermedades que en parte son causadas por vasoconstricción
sostenida inducida por el endotelio. Entre estas enfermedades se encuentran la
hipertensión arterial sistémica (véase el Recuadro 13.2), la hipertensión pulmonar, la
aterosclerosis, la insuficiencia cardíaca congestiva, la miocardiopatía idiopática y la
insuficiencia renal. Cabe destacar que el veneno de Atractaspis engaddensis (víbora
topo, áspid cavador israelí) contiene sarafotoxina, una proteína muy tóxica que
muestra un grado muy alto de homología de secuencia con la ET-1. Después de que
se introduce en la circulación se une a receptores ETA y produce una vasoconstricción
coronaria intensa que pone en peligro la vida. Esto es llamativo porque la endotelina
es un compuesto natural del sistema vascular humano, mientras que la sarafotoxina es
una toxina en el veneno de serpiente. Los otros vasoconstrictores derivados del
endotelio comprenden el tromboxano Aj y la prostaglandina Hr El tromboxano Aj se
sintetiza a partir de la prostaglandina Hr Además, la disminución del ritmo de síntesis
de NO o la inactivación del NO por el anión superóxido (02~) tiene un efecto
estimulante sobre la contracción del músculo liso
PATOGENIA:

1.