ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL

La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) es una entidad poco frecuente compuesta por un grupo
heterogéneo de tumores con altas probabilidades de curación aun en presencia de metástasis. Incluye:
• MOLA HIDATIFORME
-Completa
-Parcial
• NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL
-Mola invasora
-Enfermedad molar persistente
-Corioncarcinoma
• TUMOR DEL SITIO PLACENTARIO

Estas entidades tienen una variada posibilidad de invasión local y a distancia.

Generalmente, la ETG persistente está precedida por un embarazo molar pero puede desarrollarse a partir de
otro evento gestacional, como un aborto espontáneo o provocado, un embarazo ectópico o embarazo a término.
El desarrollo de los métodos de diagnóstico y la introducción de la quimioterapia han modificado sustancialmente
el seguimiento, el diagnóstico y el tratamiento de estos tumores.

EPIDEMIOLOGÍA. Los factores de riesgo asociados a la causa son: raza, factores geográficos (hay mayor incidencia
en ciertos países), nivel socioeconómico bajo y déficit nutricional, aunque ninguno es concluyente.
Se observa en los extremos de la vida reproductiva: adolescencia y > 40 años, entre quienes es más frecuente.

MOLA HIDATIFORME
Puede ser completa o parcial. Se diferencian por su macroscopía, histopatología y cariotipo.
• MOLA COMPLETA. Desde el punto de vista de la anatomía patológica, la mola completa carece de embrión o
tejidos fetales y las vellosidades coriónicas presentan degeneración hidrópica e hiperplasia trofoblástica difusa.
Las molas hidatiformes completas tienen cariotipo 46XX y los cromosomas son todos de origen paterno. En las
molas completas, el ovocito es fecundado por un espermatozoide haploide el que luego duplica sus propios
cromosomas, con lo que el ovocito queda sin núcleo o con un núcleo inactivado. La mayoría de las molas
completas tienen un patrón cromosómico 46XX, sólo el 10 % tienen un cariotipo 46XY, pero, aun así, el origen
sigue siendo completamente paterno. En dichos casos, un ovocito vacío es fecundado por dos espermatozoides.

CARACTERÍSTICAS MOLA COMPLETA MOLA PARCIAL

Tejido embrionario Ausente Presente
Edema y tumefacción de vellosidades coriónicas Difusa Focal
Hiperplasia trofoblástica Difusa Focal
Inclusiones coriónicas en vellosidades coriónicas Ausente Presente
Inclusiones estromales trofoblásticas Ausente Presente
• MOLA PARCIAL. Anatomopatológicamente, se caracteriza por vellosidades coriónicas de diferente tamaño, con
degeneración hidrópica focal y cavitación, hiperplasia trofoblástica focal, inclusiones trofoblásticas en el estroma
e identificación de tejidos embrionarios o fetales. La citogenética de las molas parciales muestra cariotipo con 69
cromosomas (triploides) con un set haploide extra de cromosomas paternos. Si hay feto junto con la mola parcial,
habitualmente presenta alteraciones triploides con retardo de crecimiento y malformaciones múltiples.
PRESENTACIÓN CLÍNICA. Los dos tipos de mola comparten como sintomatología el sangrado vaginal, pero
presentan luego grandes diferencias. Clínicamente, la mola parcial se presenta como un aborto en curso o
incompleto; su diagnóstico se categoriza por la anatomía patológica del material expulsado o después de un
raspado uterino evacuador. El síntoma clínico más frecuente es la metrorragia. Aproximadamente un 2-4% de las
pacientes con molas parciales pueden presentar una enfermedad o tumor molar persistente y requerir
tratamiento con quimioterapia. La mola completa, además de la metrorragia, suele manifestarse otros síntomas:
mayor tamaño uterino para la edad gestacional, hiperemesis, quistes luteínicos, toxemia, hipertiroidismo,
embolias trofoblásticas. Asimismo tiene un importante potencial de invasión local y metastásico. Después de la
evacuación uterina, la invasión local en el útero ocurre en 15% de los casos y las metástasis a distancia en el 4%.
Los signos clínicos que indican marcada proliferación trofoblástica en las molas completas son:
-Niveles de β-HCG > 100.000 UI/mL
-Agrandamiento uterino
-Quistes ováricos tecoluteínicos mayores de 6 cm.
Las pacientes que presentan algunos de estos signos tienen alto riesgo de enfermedad molar persistente. En este
caso, después de la evacuación uterina, la invasión local ocurre en el 30% de los casos y las metástasis a distancia
en el 9% de estas las pacientes de alto riesgo. La enfermedad molar persistente se define, después de la
evacuación uterina, como: presencia de determinaciones de β-HCG en meseta en cuatro determinaciones
sucesivas durante un período de tres semanas (días 1,7, 14 y 21), aumento en las determinaciones de β-HCG en
tres determinaciones sucesivas durante un período de dos semanas (días 1,7 y 14), cuando el nivel de β-HCG
permanece elevado por más de seis meses (esto no sería válido para las pacientes con niveles bajos de β-HCG sin
evidencia clínica ni por imágenes de NTG).

DIAGNÓSTICO
-Molas parciales: Diagnóstico retrospectivo (revisión anatomopatológica del material abortado). En la ecografía,
los signos son indirectos, como quistes placentarios o un aumento en el diámetro trasverso del saco gestacional.
-Molas completas: Manifestaciones clínicas + hallazgos ecográficos + niveles de β-HCG desmedidamente elevados
para la edad gestacional.

Las molas parciales cursan como un aborto, mientras que las completas se presentan como metrorragias del
primer trimestre con β-HCG y ecografía discordantes con la amenorrea. La ecografía es un método sencillo y con
alta sensibilidad para el diagnóstico de la mola completa. En molas completas, el signo patognomónico ecográfico
→ "tormenta de nieve", debido a las características sonográficas que confieren las vesículas hidrópicas.

TRATAMIENTO
Hecho el diagnóstico, la paciente debe ser evaluada cuidadosamente, por las complicaciones que pudiera
presentar: eclampsia, hipertiroidismo, anemia, sangrado o alteraciones hidroelectrolíticas. La evaluación previa a
la evacuación incluye: examen físico completo, radiografía de tórax y laboratorio completo.
Una vez descartados estos cuadros, o bien estabilizados si estaban presentes, se debe proceder a la evacuación.
Los pasos que se seguirán son: evacuación por aspirado, histerectomía y quimioterapia profiláctica:
• EVACUACIÓN POR ASPIRACIÓN. Método de elección en pacientes que desean preservar la fertilidad. Se realiza
con infusión de oxitócicos, con dilatación cervical. Se aconseja evacuación uterina bajo control ecográfico.
• HISTERECTOMÍA. En pacientes que no desean conservar su fertilidad. Debe realizarse con la mola in situ. Deben
conservarse los ovarios, aun en presencia de quistes luteínicos, que pueden ser aspirados para disminuir su
tamaño. La histerectomía elimina el riesgo asociado de invasión local pero no previene las metástasis a distancia.

• QUIMIOTERAPIA PROFILÁCTICA. La indicación de la quimioterapia previa a la evacuación uterina con la finalidad

de disminuir las persistencias molares posevacuación es controvertida. Sólo debe analizarse su utilidad en molas
completas de alto riesgo y en aquellas pacientes en quienes no se puede garantizar el seguimiento posterior.

Después de la evacuación, las pacientes Rh (-) deben recibir antiglobulina anti-RhD.

SEGUIMIENTO
El marcador por excelencia, con alta especificidad y sensibilidad, es la subunidad beta de la gonadotrofina
coriónica humana (β-HCG), ya que es un producto de secreción del trofoblasto. Es una hormona glucoproteica,
compuesta por dos cadenas polipeptídicas (alfa y beta) unidas a un carbohidrato. Puede presentar reactividad
cruzada con la hormona luteinizante (LH), debido a que comparten la cadena alfa. Esta hormona se determina por
radioinmunoanálisis, ya que es el ensayo más sensible para el seguimiento de esta patología, y es particularmente
útil para cuantificar bajos niveles de HCG, sin interferencia de los niveles fisiológicos de LH.
Después de la evacuación o la histerectomía, las pacientes deben ser seguidas semanalmente con
determinaciones de β-HCG hasta obtener tres determinaciones negativas en tres semanas sucesivas, y continuar
con dosajes mensuales hasta que éstos sean normales, durante seis meses consecutivos.
Las pacientes deben usar un anticonceptivo seguro durante todo el seguimiento con gonadotrofinas, para evitar
la posibilidad de un nuevo embarazo: anticonceptivos orales o, en su defecto, métodos de barrera.

NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL

El origen de una NTG suele ser un embarazo molar en la mayoría de los casos (60%), aunque puede suceder
después de un aborto (30%), o de un embarazo normal o embarazo ectópico (10%).
El diagnóstico puede ser histológico (coriocarcinoma), clínico (presencia de sangrado anormal), radiológico, o por
persistencia de β-HCG elevada. Ante el diagnóstico de NTG, deberán realizarse estudios para su estadificación:
-Examen físico y ginecológico completo que incluya examen de vagina.
-Laboratorio completo con hepatograma.
-RX tórax.
-Resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) de cuerpo entero (para descartar metástasis
cerebrales, hepáticas, pulmonares, etc).

ESTADIFICACIÓN
Hecho el diagnóstico de NTG, es necesario estadificar la entidad para el seguimiento y decisión terapéutica.
Se utiliza la estadificación de la FIGO, que establece cuatro estadios, según su localización:
-Estadio I: Enfermedad confinada al útero.
-Estadio II: Enfermedad se extiende a los anexos o vagina, pero se limita a estructuras genitales.
-Estadio III: Enfermedad se extiende a pulmón, con compromiso genital o sin él.
-Estadio IV: Enfermedad se extiende a otros sitios metastásicos.
 FACTOR 0 1 2 4
Edad < 40 ≥ 40 - -
Antecedente de embarazo Mola Aborto Término -
Tiempo (meses) desde fin de gestación <4 4-6 7-12 > 12
Valor β-HCG previo al tratamiento (UI/mL) < 1.000 1.000-10.000 10.000-100.000 > 100.000
Mayor tamaño tumoral, incluido tumor uterino < 3 cm 3-4 cm > 5 cm -
Sitio metástasis Pulmón Riñón/bazo Gastrointestinal Hígado/cerebro
Número de metástasis - 1-4 5-8 >8
Quimioterapia previa - - 1 droga > 2 drogas
FACTORES PRONÓSTICOS
Junto con la estadificación anatómica, se deben considerar otros elementos asociados a la enfermedad, que
conforman factores de predicción para la toma de decisiones terapéuticas y para conocer cuál es el esquema de
quimioterapia más apropiado. Se utiliza el sistema de puntaje de la OMS:

El puntaje total se obtiene sumando cada ítem evaluado por separado, y así el factor pronóstico:
-Bajo riesgo → 0-6 puntos
-Alto riesgo → 7-12 puntos

Para cada paciente deberá entonces consignarse el estadio y el puntaje pronóstico. Esta clasificación no es útil
para la enfermedad trofoblástica benigna ni para el tumor del sitio placentario.
Los sitios de metástasis más frecuentes son pulmón, vagina y pelvis.

TRATAMIENTO
• NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL DE BAJO RIESGO. Incluye la NTG no metastásica, estadio I de FIGO, y
los estadios FIGO II y III con puntajes de bajo riesgo (hasta 6). El tratamiento se basa en quimioterapia con un
agente simple. La quimioterapia de elección es el metotrexato con rescate de leucovorina (ácido fólico).
La cantidad de ciclos indicados se extenderá hasta obtener tres valores considerados negativos de β-HCG. La tasa
de curación es cercana al 100% cuando la enfermedad corresponde a estadio I. El protocolo de manejo de la
enfermedad localizada en el útero (estadios I) se basa en si la paciente desea o no mantener su fertilidad.
En pacientes que no desean preservar su fertilidad, se planteará la asociación de tratamiento quirúrgico
(histerectomía total) + quimioterapia con un agente simple. En quienes desean fertilidad se realizará sólo el
tratamiento quimioterápico. Existe un 20-25% de fallas en el tratamiento, que pueden deberse a
quimiorresistencia o a toxicidad. En dicho caso, se cambiará la droga (metotrexato) por actinomicina D, tratando
de mantener la monoquimioterapia. En pacientes resistentes a ambas drogas, se utilizará poliquimioterapia.

• NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL DE ALTO RIESGO. Este grupo incluye los estadios I, II y III de alto
riesgo (puntaje ≥ 7) y al estadio IV, cualquiera sea el puntaje. Las pacientes son manejadas con quimioterapia
primaría, utilizando combinaciones de agentes quimioterápicos. El esquema de elección es el EMA-CO: etopósido,
metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida y vincristina (Oncovin). Las quimioterapias de segunda línea son: BEP
(bleomicina, etopósido y cisplatino) y VIP (vincristina, ifosfamida y cisplatino). Las pacientes de mayor riesgo
(estadios IV) deben ser tratadas en centros de alta complejidad, por expertos en enfermedad trofoblástica, con
regímenes intensos de quimioterapia asociados al uso selectivo de la radioterapia y de la cirugía.
La histerectomía puede indicarse en la enfermedad melastásica para controlar las hemorragias uterinas o la
sepsis. En pacientes con grandes tumores, la histerectomía puede reducir la carga tumoral y limitar la necesidad
de múltiples cursos de quimioterapia. También puede ser útil en la neoplasia persistente no metastásica, con
enfermedad confinada al útero que presente quimiorresistencia, y en los tumores del sitio placentario.

SEGUIMIENTO
Todas las pacientes con antecedente de NTG deben ser seguidas de la siguiente manera:
-Realización de dosajes semanales de β-HCG, hasta lograr niveles normales por 3 semanas.
-Luego, dosajes quincenales de β-HCG por 3 meses.
-Finalmente, determinaciones de β-HCG mensuales por 12 meses.
-Implementación de un método anticonceptivo eficaz durante todo el seguimiento.

ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA QUIESCENTE

El diagnóstico se hace por la curva de β-HCG. En estos casos, la curva de β-HCG permanece estable en mesetas de
30-200 mU/L (curva de gonadotrofina quiescente). Estas curvas no se modifican con la quimioterapia y a veces
tampoco con tratamientos quirúrgicos. El significado de esta situación variará según los antecedentes del caso.
El problema radica en que esta entidad clínica puede avanzar a una enfermedad activa o invasora que requiera
tratamiento específico. En aproximadamente 30% de los casos, el cuadro se resuelve espontáneamente en un
rango de tiempo que va de los seis meses a los seis años. Es de suma utilidad el dosaje de la variante
hiperglucosilada de la β-HCG, que es producida por el citotrofoblasto invasor.

TUMOR DEL SITIO PLACENTARIO

Es una variedad poco frecuente, dentro de las ETG. No debe ser categorizado entre las NTG.
Histológicamente, está constituido principalmente de trofoblasto intermedio más unos pocos elementos
sincitiales. Produce muy bajas cantidades de β-HCG; su marcador ideal es el lactógeno placentario. Tienden a
quedar localizados en el útero y las metástasis son tardías en la evolución de la enfermedad.
En contraste con otros tumores del trofoblasto, el tumor del sitio placentario, es relativamente insensible a la
quimioterapia. Se obtienen buenos índices de curación con el diagnóstico temprano, ya que la terapéutica ideal
consiste en la resección quirúrgica completa (histerectomía total).

→ RESULTADOS TERAPÉUTICOS Y FUTURO REPRODUCTIVO

Los resultados terapéuticos son alentadores con altos índices de curación aun en los casos de enfermedad
metastásica. Respecto del futuro reproductivo, las pacientes con antecedente de mola hidatiforme tienen un
futuro reproductivo normal, no tienen mayor riesgo de complicaciones obstétricas, prenatales o intraparto en
embarazos futuros. Quienes han presentado una mola hidatiforme tienen incrementado el riesgo de futuros
embarazos molares. Al menos 1/100 pacientes tiene dos gestaciones molares.

Las paciente con NTG tratadas exitosamente con quimioterapia pueden esperar un futuro reproductivo normal.