Bioquímica Médica (4a. Ed.) - (29 Matriz Extracelular)

CAPÍTULO
Matriz extracelular
29 Gur P. Kaushal, Alan D. Elbein† y Wayne E. Carver
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE COLÁGENOS

Tras leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
Los colágenos son las proteínas principales de la MEC
j Describir la composición, estructura y función de la matriz Los colágenos son una familia de proteínas que comprenden
extracelular (MEC) y sus componentes, como colágenos, aproximadamente el 30% de la masa proteica total del cuerpo.
proteínas no colagenosas y proteoglucanos.
Como componentes estructurales primarios de la MEC en los te-
j Perfilar la secuencia de las etapas en la biosíntesis
jidos conjuntivos, los colágenos tienen un papel importante en la
y modificación postraduccional de colágenos y elastina,
arquitectura e integridad tisulares, y actúan como intermediarios
incluyendo la estructura y la síntesis de los enlaces
cruzados. de una amplia variedad de interacciones intercelulares y entre
j Esquematizar los cometidos funcionales de la MEC las células y la matriz. Hasta la fecha se han identificado más de
en los tejidos. 25 tipos diferentes de colágenos. Están compuestos de cadenas
j Describir las vías de la biosíntesis y el recambio peptídicas relacionadas pero distintas, y varían notablemente en
de los proteoglucanos. cuanto a su distribución, organización y función en los tejidos.
j Describir la estructura y la función de las integrinas
como receptores para los componentes de la MEC.
Estructura de triple hélice de los colágenos
j Describir las patologías que afectan a los componentes
de la MEC.
La estructura de triple hélice levógira del colágeno
es exclusiva en las proteínas
Los colágenos son proteínas heterotriméricas compuestas por tres
cadenas peptídicas individuales. El sello estructural de los colágenos
INTRODUCCIÓN es su estructura de triple hélice, formada por el plegamiento de tres
cadenas peptídicas. El análisis por difracción de rayos X indica que
La matriz extracelular (MEC) es una red compleja de macromolé- tres cadenas helicoidales levógiras se enrollan una sobre la otra a
culas segregadas localizadas en el espacio extracelular. Histórica- modo de una cuerda para formar una estructura superhelicoidal
mente, se ha considerado que la MEC simplemente proporciona (fig. 29.1). La hélice levógira está más extendida que la hélice a de
un armazón tridimensional para la organización de los tejidos y las proteínas globulares, ya que su aumento por vuelta es casi el
los órganos; sin embargo, cada vez está más claro que desempeña doble y tiene sólo 3 en vez de 3,6 aminoácidos por vuelta. Cada tercer
un papel crucial en la regulación de procesos celulares básicos, aminoácido es siempre glicina, porque sólo este aminoácido, cuya
que comprenden la proliferación, la diferenciación, la migración cadena lateral es la más pequeña, cabe en la región central atestada.
La secuencia repetitiva característica del colágeno es Gly-X-Y, donde
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e incluso la supervivencia. La red macromolecular de la MEC está

compuesta de colágenos, elastina, glucoproteínas y proteogluca- X e Y pueden ser cualquier aminoácido, aunque lo más frecuente es
nos, segregados por distintos tipos de células, como fibroblastos, que X sea prolina e Y hidroxiprolina. Debido a su rotación restringida
condrocitos, osteoblastos y otras. Los componentes de la MEC se y su volumen, la prolina y la hidroxiprolina confieren rigidez a la
hallan en íntimo contacto con sus células de origen y forman un hélice. Las hélices intracatenarias e intercatenarias están estabili-
lecho gelatinoso tridimensional en el que se desarrollan las células. zadas por puentes de hidrógeno, en gran medida entre los grupos
Las proteínas en la MEC también se hallan unidas a la superficie peptídicos NH y C = O. Las cadenas laterales de los aminoácidos X
celular, de modo que transmiten señales mecánicas resultantes del e Y apuntan hacia el exterior de la hélice y, de este modo, se hallan
estiramiento y compresión de los tejidos. La abundancia relativa, la en la superficie de la proteína, donde forman interacciones laterales
distribución y la organización molecular de los componentes de con otras hélices triples o proteínas.
la MEC varían enormemente en función del tipo de tejido, la etapa
del desarrollo y el estado patológico. Las variaciones en la compo- Tipos de colágeno
sición, acumulación y organización de la MEC tienen un impacto
espectacular en las propiedades estructurales y funcionales del En la tabla 29.1 figura una lista de algunos colágenos representa-
tejido. Determinados cambios en las características de la MEC se tivos. La familia de las proteínas de colágeno puede dividirse en dos
asocian con enfermedades crónicas, como artritis, ateroesclerosis, tipos principales: los colágenos formadores de fibrillas (fibrilares)
cáncer y fibrosis. y los no fibrilares.
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Baynes, John W., and Marek H. Dominiczak. Bioquímica médica (4a. ed.), Elsevier Health Sciences Spain - T, 2015. ProQuest Ebook Central,
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CAPÍTULO 29 Matriz extracelular 381
Fig. 29.1 Estructura tridimensional del colágeno. Las hebras mo-

noméricas del colágeno adoptan una estructura terciaria a-helicoidal Fig. 29.2 Formación de la disposición escalonada en cuadrantes de
levógira. A continuación se asocian para formar una e structura cuater- las moléculas de colágeno en una fibrilla. La superposición regular
naria superhelicoidal de tres hebras dextrógira. de las terminaciones cortas no helicoidales de las cadenas de colágeno da
lugar a un patrón regular en bandas en la fibra de colágeno. Microfoto-
grafía electrónica cortesía del Dr. Trevor Gray.
Tabla 29.1 Miembros de la familia del colágeno. Clasificación
y distribución de los diferentes tipos de colágeno de una mezcla de colágenos fibrilares diferentes. Las fibrillas del
Tipo Clase Distribución
colágeno dérmico, por ejemplo, son híbridos del colágeno de tipo I
y de tipo III, y las fibrillas del estroma corneal son híbridos del
I Fibrilar Distribución amplia en piel, tendón, colágeno de tipo I y de tipo IV. El tipo I es el colágeno fibrilar más
hueso, corazón abundante y existe en una amplia variedad de tejidos; otros tienen
II Fibrilar Cartílago, córnea en desarrollo y humor una distribución tisular más limitada (v. tabla 29.1). Los colágenos
vítreo de tipo I y fibrilares relacionados forman fibrillas en bandas bien
III Fibrilar Tejido conjuntivo extensible, por ejemplo organizadas y proporcionan una gran fuerza contráctil a la piel,
piel, pulmón y sistema vascular los tendones y los ligamentos. Como se ha comentado, los coláge-
nos son heterotrímeros compuestos de tres cadenas peptídicas a
IV Malla Membranas basales, riñón, pared vascular
helicoidales diferentes (v. fig. 29.1). El heterotrímero del colágeno I
V Fibrilar Hígado, córnea y mucosa está compuesto por dos cadenas a1(I) y una cadena a2(I). Cada
VI Filamento arrosariado La mayoría del tejido conjuntivo una de estas cadenas peptídicas contiene aproximadamente 1.000
aminoácidos y un dominio de estructura triple helicoidal en la casi
IX FACIT Cartílago, humor vítreo totalidad de la longitud de la molécula. Las fibrillas de colágeno se
XI Formador de fibrillas Cartílago, hueso, placenta forman por la asociación lateral de hélices triples en una alineación
«escalonada en cuadrantes» en la que cada molécula está despla-
XII FACIT Tendones y piel embrionarios
zada aproximadamente un cuarto de su longitud en relación con
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XIII Dominio Ampliamente distribuido su vecina más próxima (fig. 29.2); la disposición escalonada en
transmembrana cuadrantes es responsable del aspecto en bandas de las fibrillas de
XIV FACIT Tendones y piel fetales colágeno en los tejidos conjuntivos. Las fibrillas están estabilizadas
por fuerzas no covalentes y entrecruzamientos intercatenarios
derivados de los residuos de lisina (v. más adelante).
FACIT, fibril-associated collagen with interrupted triple helices (colágeno
asociado a fibrillas con triples hélices interrumpidas).
Colágenos no fibrilares
Los colágenos no fibrilares formadores de enrejados
Colágenos formadores de fibrillas son componentes estructurales fundamentales
Los colágenos fibrilares proporcionan fuerza contráctil de las membranas basales
a los tendones, los ligamentos y la piel Los colágenos no fibrilares representan un grupo heterogéneo que
Los colágenos formadores de fibrillas son los tipos I, II, III, V y XI contiene segmentos de triple hélice de longitud variable, interrum-
(v. tabla 29.1). Las fibrillas de colágeno pueden formarse a partir pidos por uno o más segmentos no helicoidales intercalados (no
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esencial como filtro para las macromoléculas (v. cap. 23). La red

CONCEPTOS CLÍNICOS de proteínas de la MEC en la membrana basal restringe el paso de
OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA moléculas grandes desde la sangre a la orina. Además, la inclusión
(INCIDENCIA, 1 DE CADA de proteoglucanos de carga negativa (se describen más adelante
30.000-50.000) en este capítulo) en la membrana basal glomerular restringe
el paso de moléculas cargadas. Las alteraciones en el colágeno
Un niño de 6 años de edad ingresó en la unidad de traumatología de tipo IV en la membrana basal glomerular dan lugar a varias
porque se rompió la tibia y el peroné mientras jugaba al fútbol. Su enfermedades glomerulares, como el síndrome de Goodpas-
padre, que mide 1,80 metros, explicó que en su época de escolar se
ture y el síndrome de Alport. El síndrome de Goodpasture es
rompió las piernas 4 veces. Los dientes del padre tenían un aspecto
una enfermedad autoinmunitaria infrecuente ocasionada por la
ligeramente transparente y descolorido.
producción de anticuerpos que se unen de manera específica al
Comentario. La osteogénesis imperfecta (OI), también denomi- colágeno de tipo IV de las membranas basales. Esta enfermedad
nada enfermedad de los huesos quebradizos, es una enfermedad inflamatoria causa un deterioro progresivo de la función de la
congénita causada por múltiples defectos genéticos en la síntesis membrana basal en el riñón y, en ocasiones, en el pulmón. El
del colágeno de tipo I. Se caracteriza por fragilidad ósea, piel fina, síndrome de Alport es el resultado de mutaciones en las cadenas
dientes anormales y tendones débiles. La mayoría de los individuos de colágeno de tipo IV que ocasionan un ensamblaje en andamio
con esta enfermedad tienen mutaciones en los genes que codifican del colágeno defectuoso en el interior de la membrana basal. Los
las cadenas de colágeno a1(I) y a2(I). Muchas de estas mutaciones síntomas de estos síndromes oscilan desde la presencia de sangre
son sustituciones de una sola base que convierten la glicina de la en la orina (hematuria) a la presencia de un exceso de proteínas en
repetición Gly-X-Y en aminoácidos voluminosos, impidiendo con ello
la orina (proteinuria) y, finalmente, a insuficiencia renal.
el plegamiento correcto de las cadenas de colágeno en una triple hé-
lice y su ensamblaje para formar fibrillas de colágeno. La dominancia
del colágeno de tipo I en el hueso explica por qué los huesos se ven
afectados de modo predominante. Sin embargo, hay una variabilidad Síntesis y modificaciones postraduccionales
clínica notable, que se caracteriza por fragilidad ósea, osteopenia, de los colágenos
diversos grados de talla baja y deformidades esqueléticas progresivas.
La forma más común de OI, con una forma de presentación que en La síntesis de colágeno empieza en el retículo endoplásmico
ocasiones se interpreta de modo equivocado como malos tratos rugoso (RER)
infantiles, tiene un buen pronóstico, y las fracturas disminuyen des-
Después de la síntesis en el RER, el polipéptido de colágeno naciente
pués de la pubertad, aunque la reducción general en la masa ósea
asegura que el riesgo de por vida siga siendo elevado. Los pacientes sufre una extensa modificación, primero en el RER, luego en el
desarrollan con frecuencia sordera debido a osteoesclerosis, en parte aparato de Golgi y, por último, en el espacio extracelular, donde
por fracturas recurrentes del estribo. Los bifosfonatos (v. cap. 26), es modificado a una fibrilla de colágeno extracelular madura
que inhiben la actividad osteoclástica y, por tanto, el recambio óseo (fig. 29.3). Una cadena de polipéptido naciente, preprocolágeno,
normal, han reducido la incidencia de las fracturas. Se están llevando es sintetizada con una secuencia señal hidrofóbica que facilita la
a cabo estudios de seguimiento a largo plazo. unión de los ribosomas al retículo endoplásmico (RE) y dirige
la cadena polipeptídica creciente a la luz del RE. La modificación
postraduccional de la proteína comienza con la eliminación del
c olagenosos). Este grupo comprende los colágenos de las membranas péptido señal en el RE, produciéndose procolágeno. A continua-
basales (la familia de tipo IV), los colágenos asociados a fibrillas con ción, tres hidroxilasas diferentes añaden grupos hidroxilo a los
triples hélices interrumpidas (FACIT) y los colágenos con múltiples residuos de prolina y de lisina, formando 3- y 4-hidroxiprolinas y
dominios triple helicoidales con interrupciones, conocidos como d-hidroxilisina. Estas hidroxilasas requieren ascorbato (vitami
multiplexinas. Los colágenos no fibrilares se asocian con colágenos na C) como cofactor (fig. 29.3, paso 1). La deficiencia de vita
fibrilares y forman microfibrillas y estructuras en forma de malla o red. mina C lleva al escorbuto como consecuencia de alteraciones en
Las membranas basales son capas relativamente finas de MEC la síntesis y los entrecruzamientos del colágeno (v. cap. 11).
que se encuentran en la cara basal de las células epiteliales y Se produce la glucosilación en los enlaces O- cuando la galac-
rodeando a algunos otros tipos celulares, como los miocitos, las tosil transferasa añade residuos de galactosil a la hidroxilisina;
células de Schwann y los adipocitos. La membrana basal tiene también puede formarse un disacárido por la adición de glucosa
una serie de funciones, entre las que se incluyen el anclaje de las a la galactosil hidroxilisina por una glucosil transferasa (fig. 29.3,
células al tejido conjuntivo circundante y la filtración. paso 2). Estas enzimas tienen una estricta especificidad de sustrato
El colágeno de tipo IV se ensambla para formar una estructura para hidroxilisina o galactosil hidroxilisina y glucosilan sólo las
reticular flexible en forma de malla. Este colágeno contiene un secuencias peptídicas que se hallan en los dominios no colageno-
largo dominio triple helicoidal interrumpido por breves secuencias sos. La glucosilación de los enlaces N- también ocurre en residuos
de tipo no colágeno. Estas interrupciones en el dominio helicoidal de asparagina específicos en dominios no fibrilares. Los colágenos
bloquean la asociación continuada de dos hélices triples, las obliga no fibrilares, con mayor cantidad de dominios no helicoidales,
a encontrar otra pareja y, de este modo, contribuyen a la formación se hallan más glucosilados que los colágenos fibrilares. Así, la
de una estructura en enrejado. En el riñón, la membrana basal extensión de la glucosilación puede influir sobre la estructura
engrosada (100-200 nm de grosor) que se encuentra en la cara fibrilar, interrumpiendo la formación de fibrillas y promoviendo
basal de las células endoteliales de los capilares glomerulares es las interacciones intercatenarias requeridas para una estructura
Fig. 29.3 Biosíntesis y transformación postraducción del colágeno. El colágeno es sintetizado en el RER, modificado postraducción en el
aparato de Golgi, a continuación segregado, podado de los péptidos de extensión y, por último, ensamblado en fibrillas en el espacio extracelular.
(1) Hidroxilación de residuos de prolina y lisina. (2) Adición de oligosacáridos con enlaces O- y N-. (3) Formación de enlaces disulfuro intracatenarios
en el extremo N- de la cadena polipeptídica naciente. (4) Formación de enlaces disulfuro intercatenarios en los dominios C-terminales, que facilitan
la alineación de las cadenas. (5) Formación de tropocolágeno soluble de tres hebras y transporte a las vesículas del aparato de Golgi. (6) Exocitosis y
eliminación de los propéptidos N- y C-terminales. (7) Estadios finales del procesamiento, como asociación lateral de hélices triples, entrecruzamientos
covalentes y formación de fibras de colágeno. Gal, galactosa; Glc, glucosa; GlcNAc, N-acetilglucosamina; Man, manosa.
reticular. Los enlaces disulfuro intracatenarios e intercatenarios

se forman en los dominios C-terminales por una proteína disul- CONCEPTOS CLÍNICOS
furo isomerasa, facilitando la asociación y el plegamiento de las LATIRISMO: EL RESULTADO
cadenas peptídicas en una hélice triple (fig. 29.3, pasos 3-5). En DE LA INHIBICIÓN DE LA LISIL OXIDASA
este estadio, el procolágeno aún es soluble y contiene extensiones
adicionales no helicoidales en sus N- y C-terminales. El latirismo es una enfermedad causada por la dieta que se caracteriza
por la deformación de la columna, luxaciones articulares, desmine-
El procolágeno se modifica finalmente a colágeno ralización ósea, aneurismas aórticos y hemorragias articulares. Estos
en el aparato de Golgi problemas se desarrollan como resultado de la inhibición de la lisil
oxidasa, una enzima requerida para el establecimiento de los enlaces
Después de ensamblarse en una triple hélice, el procolágeno es

entrecruzados de las cadenas de colágeno. El latirismo puede ser
transportado desde el RER al aparato de Golgi, donde es empaqueta-
causado por la ingesta crónica de Lathyrus odoratus, semillas que
do en agregados cilíndricos en vesículas secretoras y a continuación contienen b-aminopropionitrilo, un inhibidor irreversible de la lisil
exportado al espacio extracelular por exocitosis. Las extensiones oxidasa. La penicilamina, un agente sulfhidrílico utilizado como que-
no helicoidales del procolágeno son ahora eliminadas al espacio lante en el tratamiento de la toxicidad por metales pesados, también
extracelular por proteinasas del procolágeno N- y C-terminales causa latirismo. El mecanismo puede depender de la quelación del
específicas (fig. 29.3, paso 6). A continuación, las moléculas de cobre que se requiere para la acción de la lisil oxidasa o bien de la
«tropocolágeno» se autoensamblan en fibrillas de colágeno reacción con los grupos aldehído de (hidroxi)alisina, que inhiben las
insoluble, que después son estabilizadas por la formación de en- reacciones de formación de enlaces cruzados del colágeno.
trecruzamientos intermoleculares derivados de aldehídos. La lisil
oxidasa (no confundir con la lisil hidroxilasa que participa en la
formación de hidroxilisina) desamina oxidativamente el grupo generando entrecruzamientos tanto en el interior de las moléculas
amino de las cadenas laterales de algunos residuos de lisina e hidro- triple helicoidales como entre ellas. Pueden reaccionar también con
xilisina, dando lugar a derivados aldehídicos reactivos, conocidos los grupos amino de residuos de lisina e hidroxilisina no oxidados
como alisina e hidroxialisina. Los grupos aldehído forman ahora para formar entrecruzamientos de base de Schiff (imina) (fig. 29.4).
productos de condensación aldólica con grupos aldehído vecinos, Los productos iniciales pueden redistribuirse o ser deshidratados,
Fig. 29.4 Formación de los entrecruzamientos del colágeno. La alisina (y la hidroxialisina) son precursores de la formación de entrecruzamientos
del colágeno por (A) condensación aldólica y (B) intermediarios de base de Schiff (imina).
o reducidos para formar entrecruzamientos estables, como lisino-

norleucina. Los estudios con b-aminopropionitrilo, que inhibe CONCEPTOS CLÍNICOS
la lisil oxidasa, han demostrado que la formación de los enlaces SÍNDROME DE MARFAN:
cruzados del colágeno representa un determinante principal de las RESULTADO DE MUTACIONES
propiedades mecánicas y de la fuerza de los tejidos. DEL GEN DE LA FIBRILINA
El estudio ultraestructural de las fibras elásticas muestra que la elastina
está formada por un núcleo insoluble, polimérico y amorfo recubierto
PROTEÍNAS NO COLAGENOSAS por una vaina de microfibrillas que contribuyen a la estabilidad de la
EN LA MATRIZ EXTRACELULAR fibra elástica. El constituyente preponderante de las microfibrillas es
la glucoproteína fibrilina. El síndrome de Marfan es una enfermedad
genética de los tejidos conjuntivos relativamente infrecuente, ocasio-
Elastina nada por mutaciones en el gen de la fibrilina (frecuencia, 1 de cada
10.000 nacimientos). Las personas con esta enfermedad suelen ser
Las interacciones hidrofóbicas débiles entre los residuos altas, tienen brazos y piernas largos y aracnodactilia (dedos largos,
de valina permiten la flexibilidad y extensibilidad de «de araña»). La forma leve de la enfermedad ocasiona laxitud articular,
la elastina deformidad de la columna, prolapso de la válvula mitral (predispone a
regurgitación mitral) y problemas oculares, como la luxación del cris-

A la flexibilidad requerida para la función de los vasos sanguíneos,
talino. En las personas muy afectadas, la pared aórtica tiende a la rotura
pulmones, ligamentos y piel contribuye una red de fibras elás- debido a los defectos en la formación de fibras elásticas.
ticas en la MEC de estos tejidos. La proteína predominante de las
fibras elásticas es la elastina. A diferencia de la familia de colágeno
multigénico, hay un solo gen para la elastina, que codifica un
polipéptido de 750 aminoácidos de longitud. Tiene en común con La forma monomérica soluble de elastina inicialmente sinteti-
los colágenos que es rico en residuos de glicina y prolina, pero la zada en el RER recibe el nombre de tropoelastina. Con excepción
elastina es más hidrofóbica; uno de cada siete aminoácidos es de alguna hidroxilación de la prolina, la tropoelastina no sufre
una valina. A diferencia de los colágenos, la elastina contiene es- modificaciones postraducción. Durante el proceso de ensam-
casa hidroxiprolina y no tiene hidroxilisina o cadenas de hidratos blaje en el espacio extracelular, la lisil oxidasa genera alisina en
de carbono, ni una estructura secundaria regular. Su estructura secuencias específicas: -Lys-Ala-Ala-Lys- y -Lys-Ala-Ala-Ala-Lys-.
básica consta de dominios hidrofílicos e hidrofóbicos alternados Al igual que con el colágeno, el aldehído reactivo de la alisina se
ricos en lisina y valina. Las lisinas se hallan implicadas en el en- condensa con otras alisinas o con lisinas no modificadas. La alisina
trecruzamiento intermolecular, mientras que las débiles interac- y la deshidrolisinonorleucina en diferentes cadenas de tropoelas-
ciones entre los residuos de valina en los dominios hidrofóbicos tina se condensan también para formar entrecruzamientos de
imparten elasticidad a la molécula. piridinio, estructuras heterocíclicas conocidas como desmosina
Fig. 29.5 Desmosina (entrecruzamiento multicatenario en la elastina). Los residuos de alisina y de deshidrolisinonorleucina en cadenas de elas-
tina adyacentes reaccionan para formar el polímero elástico tridimensional, con entrecruzamiento por desmosina.
o isodesmosina (fig. 29.5). Debido al modo de entrecruzamiento y la oncogénesis. La fibronectina del plasma, segregada principal
de los monómeros de elastina en los polímeros, la elastina se puede mente por los hepatocitos, carece de dos de las repeticiones de
estirar en dos dimensiones. tipo III que se encuentran en las formas de fibronectina asociadas a
las células y a la matriz. Dada su estructura de multidominio y su
capacidad para interactuar con células y con otros componentes
Fibronectina de la MEC, las alteraciones en la expresión de fibronectina afectan
a la adhesión y la migración celular, la morfogénesis embrionaria
La fibronectina y la laminina tienen múltiples lugares y la organización del citoesqueleto y de la MEC.
de unión para proteínas y proteoglucanos de la MEC Se han identificado los dominios funcionales en la fibronectina por
La fibronectina es una glucoproteína que se encuentra como un su afinidad de unión a otros componentes de la MEC, incluyendo el
componente estructural de la MEC y también en el plasma como colágeno, la heparina, la fibrina y la superficie celular. Los módulos
proteína soluble. La fibronectina es un dímero de dos subunida- de tipo I interactúan con la fibrina, la heparina y el colágeno, los mó-
des idénticas, cada una de ellas de 230 kDa, unidas por un par dulos de tipo II tienen dominios de unión al colágeno, y los módulos
de enlaces disulfuro en sus C-terminales. Cada subunidad está de tipo III están implicados en la unión a la heparina y a la superficie
organizada en dominios conocidos como dominios I, II y III, y celular. Las interacciones específicas han sido cartografiadas con
cada uno de éstos tiene varias unidades repetidas homólogas o mayor detalle, hasta tramos cortos de aminoácidos. Un péptido
módulos en su estructura primaria: hay 12 repeticiones de tipo I, corto que contiene Arg-Gly-Asp (RGD), presente en la décima
2 repeticiones de tipo II y 15-17 repeticiones de tipo III. Cada repetición de tipo III de la fibronectina, se une a la familia de proteí-
módulo se pliega independientemente, formando una estructura nas integrinas presentes en las superficies celulares; esta secuencia
«arrosariada». Se han identificado al menos 20 isoformas dife- no es exclusiva de la fibronectina, sino que también se encuentra
rentes específicas de tejido de fibronectina, todas producidas por en otras proteínas de la MEC. Otra secuencia, Pro-X-Ser-Arg-Asn
el empalme alternativo de un único ARNm precursor. El empalme (PXSRN), presente en la novena repetición de tipo III, interviene en
alternativo está regulado no sólo de modo específico por tejidos, la unión celular mediada por integrinas. La pérdida de fibronectina
sino también durante la embriogénesis, la cicatrización de heridas de la superficie de muchas células tumorales puede contribuir a su
liberación a la circulación y penetración a través de la MEC, una de celular, donde unen factores de crecimiento y otros componentes
las primeras etapas en las metástasis tumorales. de la MEC. Están compuestos de cadenas peptídicas que contie-
nen azúcares unidos por enlaces covalentes. Sin embargo, las
cadenas peptídicas de los proteoglucanos suelen ser más rígidas
Lamininas y extendidas que la porción proteica de las glucoproteínas, y
los proteoglucanos contienen cantidades mucho mayores de hi-
Las lamininas son una familia de glucoproteínas no colagenosas dratos de carbono, generalmente > 95% de hidratos de carbono.
de las membranas basales y están expresadas en formas variantes Las cadenas glucídicas son oligosacáridos lineales no ramificados
en diferentes tejidos. Son grandes moléculas heterotriméricas mucho más largos que los de las glucoproteínas y pueden con-
(850 kDa), compuestas de cadenas a, b y g. Hasta la fecha se han tener más de 100 residuos de glúcidos en una cadena. Además,
identificado 5 cadenas a, 4 cadenas b y 3 cadenas g, que pueden las cadenas oligosacáridas de los proteoglucanos tienen una
asociarse para producir al menos 15 variantes de laminina. Las unidad disacárida que se repite, por lo general compuesta de un
tres cadenas asociadas en un heterotrímero se disponen en una aminoazúcar y un ácido urónico. Las cadenas oligosacáridas de
molécula cruciforme asimétrica o en forma de cruz y se mantienen los proteoglucanos son polianiónicas debido a las numerosas
unidas por enlaces disulfuro. Las lamininas sufren un proceso cargas negativas de los grupos carboxilo de los ácidos urónicos
de autoensamblaje reversible en presencia de calcio para formar y de los grupos sulfato unidos a algunos grupos hidroxilo o amino
polímeros, contribuyendo a establecer una red en forma de malla de los azúcares.
en la membrana basal. Estudios bioquímicos y de microscopia elec-
trónica indican que para el autoensamblaje se requieren todos los
brazos cortos de la secuencia total de la laminina y que el polímero Estructura de los proteoglucanos
se forma por unión de los extremos de los brazos cortos. Al igual
que la fibronectina, las lamininas interactúan con las células Los glucosaminoglucanos son los componentes
por medio de múltiples sitios de unión de varios dominios de la polisacáridos de los proteoglucanos
molécula. Las cadenas a tienen sitios de unión para integrinas y
En la tabla 29.2 se muestran las estructuras generales de los
heparán sulfato (v. más adelante). Los polímeros de laminina se
glucosaminoglucanos (GAG). La repetición disacárida es di-
conectan también al colágeno de tipo IV por una proteína mono-
ferente en cada tipo de GAG, pero suele estar compuesta de una
catenaria, nidogén/entactina, que tiene un sitio de unión para
hexosamina y un residuo de ácido urónico, excepto en el caso del
el colágeno y, al igual que la fibronectina, presenta también una
queratán sulfato, en el que en lugar de ácido urónico hay una
secuencia RGD para la unión a integrinas. La proteína nidogén
galactosa. El aminoazúcar en los GAG es glucosamina (GlcNH2)
se une también a las proteínas de la región central de los proteo-
o galactosamina (GalNH2); ambas se hallan presentes sobre todo
glucanos (v. más adelante). Tiene una función fundamental en la
en sus formas N-acetiladas (GlnNAc y GalNAc), aunque en algu-
formación de entrecruzamientos entre la laminina y el colágeno
nos de los GAG (heparina, heparán sulfato) el grupo amino está
de tipo IV, generando un andamiaje para el anclaje de las células
sulfatado en vez de acetilado. El ácido urónico suele ser el ácido
y de las moléculas de la MEC en las membranas basales.
d-glucurónico (GlcUA), pero en algunos casos (dermatán sulfato,
heparina) puede ser ácido l-idurónico (IdUA). Con la excepción
del ácido hialurónico y del queratán sulfato, todos los GAG están
PROTEOGLUCANOS unidos a la proteína por un núcleo trisacárido, Gal-Gal-Xyl; la
xilosa se une a un residuo de serina o de treonina de una proteína
Los proteoglucanos son componentes formadores de gel de la MEC central. El queratán sulfato también está unido a la proteína, pero
y comprenden lo que clásicamente se denominaba «sustancia en este caso la unión se establece por medio de un oligosacárido
basal». Algunos proteoglucanos se localizan sobre la superficie con enlace N- (queratán sulfato I) o un oligosacárido con enla-
CONCEPTOS CLÍNICOS
CONCEPTOS CLÍNICOS EPIDERMÓLISIS AMPOLLOSA
DISTROFIAS MUSCULARES
La epidermólisis ampollosa es una enfermedad hereditaria infrecuente
Las distrofias musculares son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizada por la formación intensa de ampollas en la piel y el
genéticas que ocasionan una pérdida progresiva de la fuerza y la es- tejido epitelial. Se conocen tres variantes:
tructura muscular. Hasta la fecha se han identificado mutaciones en j Simple: ampollas en la epidermis, causadas por defectos en los
más de 30 genes que ocasionan distrofias musculares. Muchos de filamentos de queratina.
los productos génicos identificados son componentes del complejo j De la unión: ampollas en la unión dermoepidérmica, causadas
MEC-superficie celular-citoesqueleto de las células musculares. En por defectos en la laminina.
particular, un tipo de distrofia muscular está ocasionada por muta- j Distrófica: ampollas en la dermis, causadas por mutaciones en
ciones en la cadena a2 de la laminina-2. Estas mutaciones impiden los genes que codifican el colágeno de tipo VII.
la formación normal del polímero de la laminina-2 y ocasionan una La epidermólisis ampollosa ilustra la naturaleza multifactorial de
organización anormal de la membrana basal alrededor de las fibras las enfermedades del tejido conjuntivo que tienen características
musculares esqueléticas de los pacientes con esta distrofia muscular. clínicas similares.
Heparina y heparán sulfato

Tabla 29.2 Estructura y distribución de los proteoglucanos
La heparina es un GAG pequeño, sumamente cargado,
Disacárido con intensa actividad anticoagulante
Proteoglucano característico Sulfatación Localización
La heparina y el heparán sulfato constan principalmente de
Ácido hialurónico [4GlcUAb1– Ninguna Líquidos articulares unidades disacáridas repetidas de GlcNH 2 con IdUA o GlcUA,
3GlcNAcb1] y oculares respectivamente. El enlace entre el aminoazúcar y el ácido uró-
Condroitín [4GlcUAb1– GalNAc Cartílago, tendones, nico es uniformemente 1-4, en lugar de los enlaces 1-4/1-3
sulfatos 3GalNAcb1] hueso alternantes observados en otros GAG. La mayoría de las unidades
GlcNH2 de la heparina están N-sulfatadas, mientras que muchos
Dermatán sulfato [4IdUAa1– IdUA, GalNAc Piel, válvulas, vasos
3GalNAcb1] sanguíneos de los residuos IdUA están sulfatados en el grupo hidroxilo C-2
y los residuos GlcNH2, en el grupo hidroxilo C-6. La heparina y
Heparán sulfato [4IdUAa1– GlcNAc Superficies celulares el heparán sulfato son los GAG con mayor carga. Aunque las
4GlcNAcb1] estructuras de estos dos polímeros están íntimamente relacio-
Heparina [4IdUAa1– GlcNH2, IdUA Mastocitos, hígado nadas, su distribución en el cuerpo y sus funciones son bastante
4GlcNAcb1] diferentes: la heparina es una pequeña molécula microhete-
Queratán [3Galb1– GlcNAc Cartílago, córnea rogénea (∼3.000-30.000 Da), encontrada intracelularmente
sulfatos 4GlcNAcb1] como proteoglucano. Se libera al espacio extracelular como un
polisacárido libre (GAG) y tiene una potente actividad anticoa-
gulante (cap. 7). Por el contrario, el heparán sulfato está unido
GalNAc, N-acetilgalactosamina; GlcNH2, glucosamina;
GlcUA, ácido d-glucurónico; IdUA, ácido l-idurónico.
en la MEC o en la superficie de las células y sólo tiene una débil
actividad anticoagulante.
ce O- (queratán sulfato II). El ácido hialurónico, que tiene las cadenas Queratán sulfato
de polisacáridos más largas, es el único GAG que no parece estar
unido a una proteína central. La estructura final de GAG mostrada en la tabla 29.2 es el quera-
tán sulfato (KS). Es un GAG muy inusual porque se halla unido
a la proteína, ya sea por un oligosacárido con enlace N-(KS I) o
Ácido hialurónico con enlace O-(KS II). Así, tiene características en común con los
El ácido hialurónico, el único glucosaminoglucano proteoglucanos y las glucoproteínas. No obstante, se considera que
no sulfatado, desempeña un papel exclusivo es un proteoglucano porque la porción glucano tiene una unidad
en el ensamblaje de los proteoglucanos disacárida repetida y una cadena lineal larga. La unidad de repe-
El ácido hialurónico está compuesto por unidades repetidas de tición está compuesta por GlcNAc y galactosa en lugar de ácido
GlcNAc y de GlcUA. Esta cadena de polisacárido es la más larga urónico. Tanto el GlcNAc como la galactosa están generalmente
de los GAG, con un peso molecular de 105-107 Da (250-25.000 sulfatados en los grupos hidroxilo C-6.
unidades de disacáridos repetidas), y es el único GAG no sulfatado.
Síntesis y degradación
Condroitín sulfatos de los proteoglucanos
Los condroitín sulfatos son componentes importantes del cartílago.
Contienen GalNAc en vez de GlcNAc como aminoazúcar y sus La estructura de los glucosaminoglucanos
cadenas polisacáridas son más cortas: 2-5 × 105 Da. Las cadenas está determinada por el componente glucosil
de condroitina se unen a la proteína por medio de la región de y de sulfotransferasas de la célula

enlace trisacárida (Gal-Gal-Xyl) y contienen residuos de sulfato Los proteoglucanos son sintetizados por una serie de glucosil trans-
unidos a los grupos 4- o 6-hidroxilo de GalNAc. ferasas, epimerasas y sulfotransferasas, comenzando con la síntesis
del trisacárido de la región central (Xyl→Gal→Gal), mientras
la proteína de la región central se halla aún en el RER. La síntesis
Dermatán sulfato del oligosacárido de repetición y otras modificaciones tienen lugar
El dermatán sulfato fue aislado originalmente de la piel, pero se en el aparato de Golgi. Al igual que con la síntesis de glucopro-
encuentra también en los vasos sanguíneos, los tendones y las teínas y glucolípidos, distintas enzimas se hallan implicadas en
válvulas cardíacas. Este GAG tiene una estructura similar al con las diferentes etapas. Por ejemplo, hay distintas galactosil trans-
droitín sulfato, pero presenta una cantidad variable de ácido ferasas para cada una de las unidades de galactosa de la región
l-idurónico (IdUA), el epímero C-5 del d-GlcUA, formado en una central, una GlcUA transferasa distinta para la región central y
reacción inusual por epimerización del GlcUA después de haber los disacáridos de repetición, y distintas sulfotransferasas para las
sido incorporado al polímero. El dermatán sulfato tiene una mayor posiciones C-4 y C-6 de los residuos de GalNAc de los condroitín
densidad de carga que los condroitín sulfatos, ya que contiene sulfatos. El fosfosulfato de fosfoadenosina (PAPS) es el donador
residuos sulfato en la posición C-2 de algunos residuos IdUA y en de sulfato para las sulfotransferasas. Estas vías se ilustran en la
los grupos 4-hidroxilo del GalNAc. figura 29.6 en relación con el condroitín-6-sulfato.
Fig. 29.7 Degradación del heparán sulfato. Sigue una secuencia

definida de actividades hidrolasa en el lisosoma.
Tabla 29.3 Defectos enzimáticos característicos

de diferentes mucopolisacaridosis
Producto acumulado
en lisosomas y segregado
Síndrome Enzima deficiente en orina
Hunter Iduronato sulfatasa Heparán y dermatán sulfato
Hurler a-iduronidasa Heparán y dermatán sulfato
Morquio A Galactosa-6-sulfatasa Queratán sulfato
Morquio B b-galactosidasa Queratán sulfato
Sanfilippo A Heparán sulfamidasa Heparán sulfato
Sanfilippo B N-acetilglucosaminidasa
Sanfilippo C N-acetilglucosamina-6-
sulfatasa
sulfatasas, comenzando a partir del extremo externo de la cadena

del glucano. Esto puede implicar la eliminación del sulfato por una
sulfatasa y a continuación la eliminación del azúcar terminal por
una glucosidasa específica, y así sucesivamente. La figura 29.7
muestra las etapas en la degradación del dermatán sulfato. Al
igual que en la degradación de los glucoesfingolípidos, si falta una
de las enzimas que intervienen en la vía por etapas, se detiene el
proceso de degradación completo en dicho punto, y las moléculas
no degradadas se acumulan en el lisosoma. Las enfermedades por
depósito lisosómico como consecuencia de la acumulación de

GAG se conocen como mucopolisacaridosis (tabla 29.3) debido
a la designación original de los GAG como mucopolisacáridos.
Hay más de una docena de dichas mucopolisacaridosis, que son
consecuencia de defectos en la degradación de GAG. En general,
estas enfermedades pueden ser diagnosticadas por la identificación
Fig. 29.6 Síntesis del proteoglucano condroitín-6-sulfato. En esta
de cadenas de GAG específicas en la orina, seguida del análisis de
vía participan varias enzimas. Xyl, xilosa.
hidrolasas específicas en los leucocitos o los fibroblastos.
Los defectos de la degradación de los proteoglucanos

ocasionan mucopolisacaridosis Funciones de los proteoglucanos
La degradación de los proteoglucanos tiene lugar en los lisosomas.
La porción proteica es degradada por proteasas lisosómicas, y las «Cepillos (escobillas) para botellas, plastilina
cadenas GAG son degradadas por la acción secuencial de una y hormigón armado»
serie de hidrolasas ácidas lisosómicas diferentes. La degradación Los proteoglucanos se hallan en asociación con la mayoría de los
por pasos de los GAG implica la acción de exoglucosidasas y de tejidos y células. Una de sus principales funciones es proporcionar
día, se expanden de modo elástico durante la noche y se deforman

CONCEPTOS AVANZADOS gradualmente con la edad.
MECANISMO DEL EFECTO La estructura global del cartílago puede asemejarse a la de
ANTICOAGULANTE DE LA HEPARINA bloques de hormigón armado vertical reforzados utilizados en
la construcción de grandes edificios, en los que varillas de acero
La heparina es un oligosacárido polianiónico heterogéneo (fibras de colágeno) se hallan incrustadas en una capa de cemento
(3.000-30.000 kDa) que activa la antitrombina III (AT) (cap. 7). La amorfo (los agregados de proteoglucano). El colágeno estabiliza la
AT es un inhibidor lento, pero cuantitativamente importante, de
red de proteoglucanos en el cartílago de un modo muy parecido a
la trombina (factor X) y de otros factores (IX, XI, XII) en la cascada
como las varillas de refuerzo en el hormigón proporcionan fuerza
de la coagulación sanguínea. Cuando la heparina se une a la AT,
convierte ésta de inhibidor lento en inhibidor rápido de las enzimas
estructural a las paredes de cemento. La estructura de los edificios
de la coagulación. La heparina interactúa con un residuo de lisina resistentes a los terremotos, como la MEC, proporciona un equili-
en la AT e induce un cambio conformacional que promueve la unión brio entre integridad y flexibilidad.
covalente de la AT a los centros de serina activos de las enzimas de la Aunque las proporciones implicadas son escasas en compara-
coagulación, inhibiendo su actividad procoagulante. A continuación, ción con las de la piel y el cartílago, otros órganos como el hígado,
la heparina se disocia de su complejo ternario y puede ser reciclada el cerebro o el riñón también contienen diversos proteoglucanos:
para la anticoagulación.
El componente más pequeño y más activo de la heparina es un j Hígado: el heparán sulfato es el principal GAG; está
pentasacárido GlcN-(N-sulfato-6-O-sulfato)-a1,4-GlcUA-b1,4- presente en el interior de la célula y en la superficie
GlcN-(N-sulfato-3,6-di-O-sulfato)-a1,4-IdUA-(2-O-sulfato)-a-1,4-GlcN del hepatocito, y la unión de los hepatocitos a su sustrato
-(N-sulfato-6-O-sulfato) que tiene una K d de aproximadamente en cultivos celulares está mediada, al menos en parte, por
10 mmol/l para la fijación a ATIII. La heparina tiene una vida media de este proteoglucano.
30 minutos en la circulación, de modo que se administra habitualmente j Riñón: en la nefropatía diabética tienen lugar cambios en
por infusión. La heparina no tiene actividad fibrinolítica y, por tanto, el contenido de colágeno y de proteoglucano en la membrana
no lisa los coágulos existentes. Además de su actividad anticoagu- basal del riñón. En este caso, el cambio en la estructura
lante, la heparina libera también varias enzimas desde los sitios de
y la carga de los proteoglucanos hacen que se forme
unión del proteoglucano en la pared vascular, incluida la lipoproteína
lipasa, que con frecuencia es ensayada como actividad lipásica de
un agregado conocido como perlecán, que se asocia con un
lipoproteína plasmática liberable por heparina o lipasa postheparina. cambio en la selectividad de filtración del glomérulo (cap. 23).
La lipoproteína lipasa es inducible por insulina, y una menor actividad j Córnea: se han identificado dos poblaciones
de esta enzima retrasa la depuración plasmática de los quilomicrones de proteoglucanos en la córnea: una que contiene
y de las VLDL, contribuyendo a la hipertrigliceridemia en la diabetes queratán sulfato y otra que contiene dermatán sulfato.
(cap. 18). Estas moléculas tienen un tamaño hidrodinámico mucho
menor que los grandes proteoglucanos del cartílago,
que puede requerirse para la interacción de los
proteoglucanos corneales con las fibras de colágeno
soporte estructural a los tejidos, especialmente al cartílago y al
orientadas y empaquetadas de modo muy ajustado en este
tejido conjuntivo. En el cartílago, grandes agregados, compuestos
tejido transparente. La opacificación corneal en la distrofia
de condroitín sulfato y cadenas de queratán sulfato unidas a sus
macular de la córnea se asocia con infrasulfatación
proteínas de la región central, se asocian por enlaces no covalen-
del proteoglucano queratán sulfato I.
tes con el ácido hialurónico por medio de proteínas de unión,
formando una matriz gelatinosa en la que se hallan incrustadas Algunos proteoglucanos o GAG, especialmente la heparina y
fibras de colágeno. Esta macromolécula, una estructura en «es- el heparán sulfato, tienen probablemente importantes funciones
cobilla» conocida como agrecán (fig. 29.8), proporciona rigidez fisiológicas en la unión de proteínas u otras macromoléculas. La
y estabilidad al tejido conjuntivo. Debido a su carga negativa, los heparina actúa como lugar de unión intracelular para proteinasas
GAG unen grandes cantidades de cationes monovalentes y divalen- localizadas en los gránulos secretores de los mastocitos. Varios pro-
tes: una molécula de proteoglucano del cartílago de 2 × 106 Da teoglucanos están implicados en la unión de proteínas y enzimas a
tendría una carga negativa de agregado de aproximadamente la pared vascular. Pueden inhibir también la formación del coágulo
10.000. El mantenimiento de la neutralidad eléctrica requiere en la pared vascular por la activación de la antitrombina III (cap. 7).
en consecuencia una elevada concentración de iones de signo
contrario. Estos iones arrastran agua a la MEC, causando así
hinchamiento y rigidez de la matriz, resultado de la tensión entre
fuerzas osmóticas e interacciones de unión entre los proteogluca- COMUNICACIÓN DE LAS CÉLULAS
nos y el colágeno. La estructura e hidratación de la MEC permite CON LA MATRIZ EXTRACELULAR
cierto grado de rigidez, combinado con flexibilidad y compre-
sibilidad, lo que permite al tejido resistir la torsión y el choque. Las integrinas son proteínas de la membrana plasmática
Los agregados de ácido hialurónico-proteoglucano-colágeno que se unen a señales mecánicas y las transmiten
en los discos vertebrales y articulares tienen parte de las entre la MEC y las proteínas intracelulares
propiedades viscoelásticas de la «plastilina», capacidad Las interacciones entre las células y la MEC regulan una amplia
de recuperación o elasticidad, lo que amortigua el impacto entre variedad de procesos celulares, como proliferación, migración, di-
los huesos. Estos discos se comprimen durante el transcurso del ferenciación e incluso supervivencia. Se han identificado diversos
Fig. 29.8 Estructura del agrecán. Las asociaciones entre los proteoglucanos y el ácido hialurónico forman una estructura de agrecán en la matriz
extracelular (MEC). La extensión de esta estructura proporciona una disposición tridimensional de proteoglucanos unidos al ácido hialurónico, lo que
crea una matriz rígida o estructura de «escobilla» en la que están incrustados el colágeno y otros componentes de la MEC.
receptores de la superficie celular que actúan como mediadores En una integrina funcional, tanto las cadenas a como las b se ex-
de estas interacciones, como integrinas, receptores de dominios de panden a través de la totalidad de la membrana celular (fig. 29.9).
discoidina, distroglucanos y otros. De ellos, parece que las inte- Normalmente, cada cadena tiene un dominio extracelular grande,
grinas son la forma más ubicua de los receptores de la MEC. La un solo dominio transmembrana y una cola citoplásmica corta.
integrinas se expresan ampliamente en todo el reino animal, des- Una excepción a esto es la proteína b4, que presenta una cola cito-
de las esponjas hasta los seres humanos. Son heterodímeros de plásmica excepcionalmente larga de más de 1.000 aminoácidos.
cadenas a y b, agrupadas laxamente en subfamilias en función La región extracelular del heterodímero de integrina interacciona
del componente de la cadena b. Hasta la fecha se han identificado con los componentes de la MEC con dependencia de los cationes
18 cadenas a y 8 cadenas b en los mamíferos. Mediante varias divalentes. Las integrinas están en una posición óptima para trans-
combinaciones de cadenas a y b se han descrito más de 20 hete- mitir señales físicas o mecánicas desde la MEC al interior de la
rodímeros de integrinas funcionales diferentes. La combinación célula. Estas señales físicas pueden distribuirse posteriormente por
específica de cadenas a y b dicta el ligando específico de la MEC la célula a través del citoesqueleto que contiene actina y modular
para un heterodímero de integrina concreto. Sin embargo, varios finalmente la expresión génica en el núcleo. Esta transmisión de
heterodímeros de integrinas pueden unirse a algunos compo- señales físicas a través del eje MEC-integrina-citoesqueleto ha
nentes de la MEC. Por ejemplo, a4b1, a5b1, y avb3 interaccionan sido investigada ampliamente y se denomina «tensegridad». Las
con la fibronectina. Para aumentar la complejidad, varios hete- señales físicas procedentes de la MEC también pueden traducirse
rodímeros de integrinas se unen a múltiples componentes de la en reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula a través
MEC. Por ejemplo, avb3, que se describió inicialmente como un de integrinas. A diferencia de otros muchos tipos de receptores,
receptor para vitronectina, no sólo puede interaccionar con la las integrinas no poseen por sí mismas actividad enzimática. Sin
vitronectina, sino también con la fibronectina, el fibrinógeno y embargo, las integrinas se asocian con una serie de proteína
la osteopontina. cinasas citoplásmicas, como la cinasa de adhesión focal (FAK) y
CONCEPTOS AVANZADOS
REMODELACIÓN DE LA MATRIZ
La MEC está en un estado constante de síntesis y degradación, re-
paración y remodelación: por ejemplo, durante la migración celular,
la morfogénesis, la angiogénesis y en respuesta a la inflamación
y la lesión. El recambio de la MEC está mediado por una familia
de metaloproteinasas de la matriz (MMP), cerca de 30 endo-
proteinasas de zinc con especificidad por diferentes componentes de
la matriz. La familia de MMP comprende colagenasas, estromelisinas,
matrilisinas y elastasas; estas enzimas, con especificidades de sustrato
amplias, catalizan la degradación del colágeno, el agrecán y proteínas
accesorias de la MEC, como fibronectina y laminina.
Las MMP pueden ser proteínas integrales de la membrana plasmáti-
ca, pueden estar unidas a la membrana plasmática mediante un anclaje
glucano de glucosilfosfatidilinositol (GPI) (cap. 28), o bien secretarse
hacia el espacio extracelular; existen en forma de zimógenos hasta
que se activan localmente mediante escisión proteolítica en respuesta
a señales celulares o enzimas extracelulares, como trombina y plasmina,
activadas durante la coagulación sanguínea y la fibrinólisis. Al igual
que sucede con la cascada de reacciones de proteasa implicadas en la
coagulación de la sangre, también hay inhibidores tisulares de las MMP,
conocidos como TIMP, una familia de cuatro proteínas que inactivan a
las MMP y limitan la extensión del daño. El equilibrio entre la activación
y la inhibición de las MMP es crucial para la integridad y la función de la
MEC; las alteraciones en la actividad de las MMP se asocian a displasias
esqueléticas, arteriopatía coronaria, artritis y metástasis.
Fig. 29.9 Organización de las integrinas. Las cadenas a y b se ex-

CONCEPTOS AVANZADOS panden a través de la membrana, interaccionando con la MEC fuera de
MATRIZ EXTRACELULAR la célula y con el citoesqueleto y con moléculas de señalización en el
E INGENIERÍA HÍSTICA interior. De esta forma, las integrinas pueden realizar la transducción de
señales desde la MEC hasta reacciones bioquímicas y mecánicas en el
A lo largo de la pasada década ha crecido considerablemente el citoplasma, que finalmente dan lugar a alteraciones en la morfología y
interés en la producción de tejidos sustitutivos mediante ingeniería la función celular. Los óvalos contienen abreviaturas de los componentes
hística. El objetivo final es combinar las células apropiadas y cier- de la compleja cascada de señalización que transmite información desde
la molécula de integrina hasta el núcleo de la célula.
tos biomateriales para producir equivalentes tisulares que imiten
a los tejidos y órganos normales y que puedan reemplazar a los
tejidos lesionados o enfermos. Como las características biológicas y el Src. La activación de las integrinas inicia la cascada enzimática
mecánicas de los tejidos están, en parte, determinadas por la com- a través de estas cinasas asociadas que a la larga conducen a cam
posición heterogénea y la organización de la MEC, la generación bios en el comportamiento y la expresión génica de la célula.
exitosa de equivalentes hísticos requerirá el desarrollo de armazones
tridimensionales apropiados de MEC.
Un planteamiento terapéutico atractivo consiste en combinar

células madre indiferenciadas con andamiajes apropiados y factores
bioquímicos para promover la diferenciación de las células a lo largo
RESUMEN
de líneas concretas, en función del tejido específico que se quiera sus-

tituir. Las propiedades del andamiaje de MEC, como la composición j La MEC contiene un conjunto complejo de colágeno
de la MEC, el grado de porosidad y las propiedades mecánicas, tienen fibrilar y reticular, fibras de elastina, una matriz gelatinosa
efectos importantes sobre la diferenciación de las células madre. El rígida de proteoglucanos y varias glucoproteínas que
cultivo de células madre mesenquimales en andamiajes de una rigidez median en la interacción de estas moléculas entre sí
relativamente alta tiende a favorecer la formación de tejido parecido y con la superficie celular.
al hueso y la formación de osteoblastos, mientras que el cultivo de j Estas moléculas y sus interacciones proporcionan
las mismas células madre en andamiajes menos rígidos da lugar a estructura, estabilidad y elasticidad a la MEC, así como
la formación de células del cartílago o condroblastos. Estos y otros una ruta para la comunicación entre los ambientes
estudios ilustran que las pistas físicas y mecánicas procedentes de
intracelulares y extracelulares en los tejidos.
la MEC ejercen un papel importante en la regulación de la diferen-
j La heterogeneidad de los componentes proteicos
ciación de las células madre. Los adelantos en la ingeniería hística
y en la producción de tejidos sustitutivos exigirán un conocimiento y de hidratos de carbono de estas moléculas aporta
detallado de la MEC normal y patológica. una gran diversidad en la estructura y función de la MEC
en diversos tejidos.
Hanein D, Horwitz AR: The structure of cell-matrix adhesions: the new frontier, Curr
Opin Cell Biol 24:134-140, 2012.
APRENDIZAJE ACTIVO Ingber DE: Tensegrity-based mechanosensing from macro to micro, Prog Biophys
Mol Biol 97:163-179, 2008.
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vía y frecuencia de administración con las de otros anticoagulantes 120:1955-1958, 2007.
Kock L, van Donkelaar CC, Ito K: Tissue engineering of functional articular cartilage:
habituales, como el ácido acetilsalicílico y los derivados cumarínicos.
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ción de los proteoglucanos. Essays Biochem 52:113-133, 2012.
PÁGINAS WEB
LECTURAS RECOMENDADAS
Colágeno en la enfermedad: www.dupuytrenfoundation.org
Couchman JR, Pataki CA: An introduction to proteoglycans and their localization, Síndrome de Marfan: www.marfan.org
J Histochem Cytochem 60:885-897, 2012. Mucopolisacaridosis: www.ninds.nih.gov/health_

Bioquímica Médica (4a. Ed.) - (29 Matriz Extracelular)

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CAPÍTULO

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE COLÁGENOS

e incluso la supervivencia. La red macromolecular de la MEC está

Fig. 29.1 Estructura tridimensional del colágeno. Las hebras mo-

esencial como filtro para las macromoléculas (v. cap. 23). La red

reticular. Los enlaces disulfuro intracatenarios e intercatenarios

Después de ensamblarse en una triple hélice, el procolágeno es

o reducidos para formar entrecruzamientos estables, como lisino-

regurgitación mitral) y problemas oculares, como la luxación del cris-

Heparina y heparán sulfato

de condroitina se unen a la proteína por medio de la región de y de sulfotransferasas de la célula

Fig. 29.7 Degradación del heparán sulfato. Sigue una secuencia

Tabla 29.3 Defectos enzimáticos característicos

sulfatasas, comenzando a partir del extremo externo de la cadena

depósito lisosómico como consecuencia de la acumulación de

Los defectos de la degradación de los proteoglucanos

día, se expanden de modo elástico durante la noche y se deforman

Fig. 29.9 Organización de las integrinas. Las cadenas a y b se ex-

Un planteamiento terapéutico atractivo consiste en combinar

de líneas concretas, en función del tejido específico que se quiera sus-

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