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ANTICONVULSIVANTES
Introducción.,
Antes de mediados del siglo XIX,la epilepsia era concebida como una forma de
posesión demoníaca, que comúnmente se trataba con exorcismo.
A mediados de 1800, el descubrimiento de las propiedades epilépticas de lo bromitos,
revolucionó el tratamiento de la epilepsia. Desde entonces se ha ido introduciendo los
barbitúricos, la fenitoina, la benzodiazepina, la carbamazepina, el valproato y otros
fármacos.
El tratamiento farmacológico comienza en el año 1857, año en el que Locock describe
el bromuro de potasio,que utilizó en el tratamiento de mujeres en el que diagnosticó
histero-epilepsia. En Europa, previamente a la observación de Locock se había
reportado que los bromuros producían impotencia en los hombres y esto pensó que
podrían ser beneficioso en transtornos uterinos. Estas drogas fueron utilizadas en
epilepsias como único sustento terapéutico hasta la aparición del fenobarbital en 1912.
La incorporación del fenobarbital permitió mayor control de las crisis de los pacientes
unido a una menor toxicidad con respecto al bromuro de potasio. Sin embargo el
tratamiento racional de la epilepsia se remonta en 1938 , año en el que Merryt y Putnam
introduce la difenilhidantoina.
Estos autores testearon numerosas sustancias a través de un modelo de producción de
convulsiones por electroshock. La introducción de la difenilhidantoina
Marcó dos hechos fundamentales y auspiciosos en las drogas anticonvulsivantes. En
primer lugar que la acción antiepiléptica de las drogas deben ser evaluadas a través de la
capacidad que las mismas presentan para inhibir las convulsiones, en segundo lugar que
la droga anticonvulsivante no necesariamente debe tener acción sedativa para ejercer
efecto anticonvulsivo.
En 1994, Richard y Everett reportaron que una oxazoliondiona, la trimetadiona,
prevenía la actividad convulsiva provocada por la pentilenetetrazol en ratas, y que esta
acción era presentada asimismo por el fenobarbital, pero no por la difenilhidantoina.
Hacia mediados de la década 40 investigadores de la universidad de UTA (EEUU)
desarrollan baterias estandarizadas de test que permiten determinar el perfil
farmacológico de los fármacos antiepiléptico. Las mismas están basadas en las
diferentes respuestas presentadas por las drogas antivonvulsivantes frente al modelo de
producción de producción de crisis por pentilenetetrazol y por electroshock máximo.
Estos investigadores observaron que aquellas drogas clínicamente efectivas en las
crisis parciales o tónico-clónicas generalizadas reducen en primer lugar la duración y
luego suprimen la fase tónica producida por electroshock máximo, pero no por
pentilenetetrazol, mientras que aquellas efectivas contra las ausencias protegen contra la
actividad de pentilenetetrazol y no posen actividad contra electroshock.
En 1951 Chen investigó la actividad antipentilenetetrazol de las feniletilsuximidas,una
de las cuales, la etosuximida, fue introducida en 19960 como droga selectiva en el
tratamiento de las ausencias.
Hasta mediados de la década del 60, todos los fármacos antiepilépticos poseían una
estructura cíclica, con oxígeno, nitrógeno y carbono en el que la sustitución del carbono
5 por un grupo fenilo otorgaba eficacia contra la convulsiones tónico clónicas.
En 1964, una droga que previamente era utilizada como vehículo era , el ácido valproico
demostró tener acción anticonvulsiva. Es interesante destacar que este fármaco
antiepiléptico debía poseer estructura cíclica.
En 1974, es introducida la carbamacepina que posee estructuras más complejas que las
anteriores.
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MECANISMO DE ACCIÓN.- Pueden clasificarse en cuatro grupos grandes.

Grupo 1.- Drogas que aumentan la inhibición central
Grupo 2.- Drogas que inhiben los mecanismos los mecanismos excitatorios.
Grupo 3.- Drogas que modifican la excitabilidad a través de su acción sobre los canales
Iónicos.
Grupo 4.- Drogas de mecanismo de acción desconocida.
Drogas que aumentan la inhibición.-
Las benzodiazepinas.- Clonazepam, clobazam, nitrazepam, diazepam, lorazepam.
a) Fenobarbital
b) Primidona
c) Vigabatrin
d) Acido valproico
e) Tiagabide
f) Eterobarb
a.-) Benzodiazepinas.- Son potencialmente popentes para prevenir las convulsiones
inducidas por pentilenetetrazol, picrotoxina y bicuculina, tambien inhiben y a dosis
superiores las convulsiones producidas por electroshock. Han demostrado prevenir las
convulsiones focales inducidas por alúmina,etc.
En la actividad epiléptica existe una descarga anormal e hipersincrónica de una
población neuronal. Este hecho podría ser asociado, en parte a una disminución de los
mecanismos inhibitorios centrales. El mayor neurotransmisor inhibitorio a nivel del
SNC es el GABA, se han descrito dos tipos de receptores al GABA: GABAa y
GABAb. El receptor GABAa se encuentra postsinápticamente en las dendritas,en la
membrana somática y en segmento inicial del axón. Se trata de una macromolécula que
contiene sitios de unión para el GABA, neuroesteroides, barbitúricos y benzodiazepinas
y un canal selectivo para el cloro. Al unirse el GABA al receptor,se produce apertura
apertura al canal del cloro y por lo tanto el ión penetra al interior celular produciendo
hiperpolarización de la membrana celular y se inhibe la descarga neuronal.
EL receptor GABAb ,se encuentra en la membrana postsináptica y en el Terminal
presináptico y probablemente se halle acoplado a canales de potasio y calcio. La
activación del receptor postsináptico incrementa la conductancia al potasio produciendo
un potencial inhibitorio lento , mediado por el K: La activación del receptor presináptico
disminuye la entrada del Ca y en consecuencia la liberación de las monoaminas y los
aminoácidos excitatorios. Los receptores GABAa y GABAb presentan una distribución
regional diferente en el SNC. Numerosas drogas entre ellas las benzodiazepias bazan su
acción anticonvulsivantes en su capacidad de actuar a nivel del complejo receptor
GABAa-canal de Cl.
b.-) Fenobarbital.- Se ha descrito como posible acción de la droga, su interacción con
un sitio de uinión específico en el complejo receptor GABAa-canal cloro, aumentando
la apertura del canal de cloro,con la consiguiente inhibición celular.
En cuanto a las otras drogas tienen los mismo mecanismos de acción.
Drogas que inhiben mecanismos excitatorio.-
Lamotrigina
En la mayor parte de los síndromes epilépticos humanos, las bases moleculares y
celulares que determinan la aparición de la actividad epiléptica permanecen aún sin
esclarecer. Uno de los procesos que se hallarían implicados en la mismo serían las que
involucran un aumento de la actividad excitatoria centralen especial en el receptor
NMDA que es uno de los receptores inotrópicos a aminoácidos excitatorios,se trata de
una proteina que contiene sitios de reconocimiento a glutamato y otras sustancias tales
como glicina y poliaminas. El receptor además contiene canales para el Na, Ca, k . La
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activación del receptor NMDA por el glutamato trae como consecuencia cambios
conformacionales en la proteina,con la consiguiente apertura de los canales de iónicos
produciendo despolarización y excitación neuronal. La activación de los receptores a
aminoácidos excitartorios NMDA en el hipopcampo,la corteze o el cuerpo estriado
produce descargas intermitentes que se encuentras relacionado con el paroxismo de
despolarización del potencial e acción. Dentro del receptor NMDA existen sítios que
ofrecen en la actualidad particular interés pueden constituir blancos para la acción de las
futuras drogas anticonvulsivantes. Uno de ellos es el sitio modulador de las poliaminas.
Drogas que modifican la excitabilidad a través de su acción sobre los canales ionicos al
Na , Ca y K .,- Difenilhidantoina, carbamazepina, ácidovalproico, lamotrigina.
Por ejemplo la difenildidantoina, fue intoducida en 1938, que tien la capacidad de
suprimir la fase tónico en las convulsiones tónicoclónicas generalizadasprovocadas por
electroshock, por lo que se ha propuesto que la droga inhibe la producción de las
descargas repetitivas de alta frecuencia que se producen en el fenómeno epiléptico
disminuyendo la potenciación postetánica.
Drogas con mecanismo de acción no totalmente conocido.- Felbamato, oxcarbazepina,
topiramato,GABApentin, estiripentol,zonizamida.
El felbamato es un derivado del meprobamato que fue incorpoprado en 1993 y es
efectivo contra la actividad convulsiva por electroshock, su mecanismo de acción aún es
desconocido aunque aumenta los efectos de la droga diazepam a nuvel del receptor
GABAa de forma indirecta, tambien actuaría como un antagonista del sitio de
reconocimiento insensible a estricnina-glicina en el receptor NMDA.

CLASIFICACIONE DE LOS ANTICONVULSIVANTES.-

1.-Antiepilépticos sintéticos con estructuras ureidos.-
 Barbiruricos y desoxibarbitúricos.-
Fenobarbital sódico = Comp= 100 mg Gts 2%= 20 mg/ml Amp. = 100 mg/5 ml
D=
Fenobarbital=Comp.=15-100mgAmp.=100mg/mD60-120 mg
Primidona.- Comp.= 250 mgD= 750 – 1 500 mg
 Hidantoinas.-
Difenilhidantoina sódica o fenitoína sódica.- Comp =100 mg Cap = 100 mg
Susp. = 125 mg/5ml Amp.= 50 g/mOxazolidinadionas y succinimidas.-Trimetadiona
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Etosuximida: Comp = Jbe =5 ml/250 mg D= 750- 1250 mg

2.- Antiepiléptico sintéticos no ureidos.-

 Dibenzoazepinas
Carbamazepina.- Comp= 200 mg D = 600 – 1200 mg
Oxcarbazepina.- Comp. = 300 mg D= 300-1 200 mg/día
Diazepam= Comp.= 5- 10 mg Amp.= 10 mg D= 5-15 mg/día D= 10-40 mg día
Clonazepan.- Comp.= 0,25 -0,5 -1 - 2 mg Gts= 2,5 mg/ml Amp.= 1mg/ml
Derivados del ácido valérico
Acido valpropico.- Comp.=200 mg - 250 mg – 400 mg - 500 mg
3.- Otros.-
Gabapentina.- Comp = 300 - 400-600-800 mg D= 300-1800 mg/día
Lamotrigina.- Comp.= 25-50-100 mg D= 100-200 mg/dia
Masticables = 2- 5- 25-50-100-200 mg
Vigabatrina Comp. = 500 mg D = 1500 – 3000 mg
Levetiracetan Comp = 500 - 1000 mg D=
Tiagabide , Eterobarb , Estiripentol, Zonizamida, Cromakalim, Topiramato,Tiagabide
Elección del antiepiléptico. La droga antiepiléptica ideal es aquella que produce
control de las crisis sin provocar efectos adversos. Que permitan el control de la
enfermedad, debe ser tolerada bien por vía bucal durante largo tiempo de tratamiento,
debe suprimir los ataques sin producir sedación, no debe producir tolerancia.

ANTIHEPTILÉPTICOS CLÁSICOS (de primera elección): Pueden clasificarse en:

Tipo de antiepiléptico
1) Clásicos de primera generación
2) Clásicos de segunda generación
3) Nuevos antiepilépticos
4) Nuevos antiepilépticos
restringido
Nombres
Fenobarbital, Etoxisumida, Fenitoina,
y Pirimidona
Carbamazepina, Valproato, y
Benzodiacepina
Fosfenitoina, Gabapentina,
Lamotriginina, Oxacarbazepina
de uso Felbamato, Vigabatrina

Efectos adversos.-
Del ácido valproico.-
1.- Gastrointestinales.- Anorexia, dispepsia, nauseas y vómitos y diarrea que pueden ser
corregidos con antihistamínicos anti H2 ( famotidina,ranitidina)
2.- Hepáticos.- Aumento benigno de las transminasas,pero que no necesariamente esta
vinculada con daño hepático. Tambien hiperamoniemia aislada, malestar , icterícia, o
vómitos.
3.- Trastornos del SNC.-Sedación, temblor en manos (es rítmico, rápido y simétrico ).
4.-Hematológicos.- alteración de la coagulación, trombocitopenía transitoria .
5.-Cambios en el peso.-Se ve aumento de peso hasta 59 % de los pacientes.
6.- Ginecológicos.- Hasta 49 % de las mujeres tratado con ácido valproico puede
presentar prolongación de os ciclos menstruales, oligomenorrea, amenorrea. En el
hombre aumento de testosterona .
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7.- Alopecia.- Con pérdida de cabello transitoria, cambios en la textura o color de

cabello
Carbazepina.-
1.-Neurológicos.- Mareos, vértigos, ataxia, dSiglo XX
isartria, sedación fatiga, temblor.
2.-Digestivos.- También es frecuente el malestar gastrointestinal.
3.-Oftalmológicos.- Diplopía v, visión borrosa, nistagmus.
Oxcarbazepina.-
1.- Sistema nervioso.- Puede producir cansancio, somnolencia, mareos, ataxia,
temblores, alteración en la concentración y la memoria, transtornos del sueño,
alteraciones visuales y parestesia.
4.- Gastrointestinales.- Naúseas, vómitos, ocasionalmente diarrea ,constipación y dolor
abdominal.
5.- Hipersensibilidad.- Se observa ocasionalmente rash cutáneo, pero aisladamente se
han reportado reaciones graves que incluyen síndrome de Steve-Johnson.
6.- Hiponatremia.-
Lamotrigina.-
1.- Mareos,cefalea,nauseas ,vómitos ,ataxia, diplopía,somnolencia sedación, temblor,
diarea, dispepsia, sequedad bucal, rinitis y rash cutaneo. Las reacciones dermatológicas
mas frecuentes son de tipo máculo-papular o eritematoso, pero la droga se asocia
significativamente con la aparición de reacciones cutáneas potencialmente mortales,
como la necrólisis epidérmica tóxica ( síndrome de Lyell) y el síndrome de Stevens-
Johnson.
Gabapentin.-
Es bien tolerado y no se asoció con efectos adversos. Los mas comúnmente observado
fueron somnolencia, sedación, mareos, ataxia, fatiga y nistagmus,temblo, rinitis ,
diplopía, aumento de peso, amnesia, hipoptensión, incoordinación alteraciones
gastrointestinales.
Topiramato.-
Somnolencia, fatiga, nerviosismo, ansiedad, mareo, ataxia, depresión labilidad
emocional, disminución de la atención y la concentración, problemas con el lenguaje y
el discurso, lo mas llamativo con relación a los otras drogas es la pérdida de peso,
nauseas y pérdida del apetito, parestesia, litiasis renal.
Tiagabina.-
Es un derivado del ácido nipecótico que inhibe,in vivo, la recaptación glial del GABA.
Elección del antiepiléptico.-La droga antiepiléptica ideal es aquella que produce control
de las crisis sin provocar efectos adversos. Que permitan el control de la enfermedad,
debe ser tolerada bien por vía bucal durante largo tiempo de tratamiento, debe suprimir
los ataques sin producir sedación, no debe producir tolerancia.
Interacciones medicamentosas.-
Acido valproico.-
Se produce una potenciación del efecto sedante cuando se le administra conjuntamente
con otros
depresores del SNC. Se potencia el efecto estabilizador del ánimo y
antmaniaco con otros fármacos con esas características. Pueden aparecer reacciones
neurológicas al administrar conjuntamente con otras drogas
neurotóxicas(carbamazepina, litio, neurolépticos, alcohol. Los efectos hematológicos
del ácido valproico pueden potenciar la acción antihemostática de la aspirina y la
warfarina..
Carbamazepina.-
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Con litio y antipsicóticos, que es una interacción peligrosa ya que puede potenciar la
toxicidad del SNC
produciendo cuadro confusional.Con los IMAO popr la relación
estructural entre la carbamazepina y los antidepresivos tricíclicos, no se lñes debe
administrar conjuntamente, el antidepresivos debe interrumpirse dos semanas antes de
iniciar el tratamiento con carbamazepina. Con digitálicos que produce o exacerba la
bradicardia. Con diuréticos podría producir hiponatremia.
Lamotrigina.-
Puede potenciar el efecto terapéutico de otros estabilizadores del ánimo, disminuye la
concentración plasmática del ácido valproico en un 25% y puede aumetar la
concentración del epóxido de la carbamazepina y la incidencia de los efectos adversos.
Gabapentin.-
No se une a las proteinas plasmáticas ni tiene interacciones significativas. Puede los
antiácidos que contiene
hidróxido de aluminio o magnesio disminuir en un 20 % la absorción de la
gabapentina.
Topiramato.-
No han sido aun bien caracterizadas, pero aumenta el nivel plasmático de algunos otros
epilépticos como ácido valproico y difenilhidantoina, por lo que es necesario controlar
los niveles de esas drogas cuando se agrega este fármaco. N o parece afectar la
concentración de la carbamazepina ni la del fenobarbital o la primidona.