CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido

755

TABLA
51.1  Parámetros hemodinámicos sistémicos y regionales más comúnmente monitorizados en neonatos

Parámetro Tecnología/método Propósito y adquisición (C, I, o C/I)

Perfusión sistémica
(PA o GC)
Oxigenación sistémica
Estado de CO2
Perfusión regional
Perfusión periférica
Evaluación indirecta
de perfusión
Función de órganos
Frecuencia cardíaca ECG (electrodos) Junto con el volumen sistólico ofrece el estado
del flujo (C)
PA Manguito arterial (oscilometría, Presión de perfusión (C/I)
ecografía Doppler)
Volumen sistólico/GC Ecocardiografía Flujo sanguíneo sistémico, pulmonar (GC)
y en los órganos, función cardíaca (I)
VIE Flujo sanguíneo sistémico (GC) (C)
SPo2 Pulsioximetría Oxigenación del lado arterial (C)
MTco2 Difusión de CO2 a través de la piel Efecto en la vasculatura cerebral (cambios
en el FSC) (C)
Saturación regional de O2 NIRS Oxigenación tisular e (indirectamente) perfusión
de órganos (C)
Microcirculación (oxigenación; Tecnología de luz visible Perfusión periférica (C)
velocidad de flujo sanguíneo; Flujometría láser Doppler Perfusión periférica (C)
reclutamiento capilar) Imágenes por PEO y SDF Perfusión periférica (C)
Tiempo de llenado capilar Visual Perfusión sistémica (indirectamente) (I)
∆T (C-P) Temperatura Perfusión sistémica (indirectamente) (I)
Color Visual Perfusión periférica (I)
Actividad eléctrica cerebral EEGa Evaluación de la actividad cerebral (C)
Diuresis Sonda vesical Evaluación de la función renal (I)

Varios componentes de la perfusión sistémica (presión arterial [PA] y gasto cardíaco [GC]), y la oxigenación, la producción y eliminación de dióxido de carbono, la perfusión regional (órgano) y periférica
(microcirculación), y la función de órganos (electroencefalografía de amplitud integrada [EEGa]) pueden ser monitorizados a la cabecera del paciente junto con los métodos indirectos utilizados en la
práctica clínica para evaluar la perfusión y la función de los órganos. La adquisición puede ser continua (C), intermitente (I) o ambas (C/I). ECG, electrocardiograma; FSC, flujo sanguíneo cerebral; MTco2,
monitorización transcutánea de CO2; NIRS, espectroscopia de infrarrojo cercano; PEO, polarización espectral ortogonal; SDF, campo oscuro lateral de la corriente; ∆T (C-P), diferencia de temperatura
central y periférica; VIE, velocimetría de impedancia eléctrica.
Modificado de Azhibekov T, Noori S, Soleymani S, Seri I. Transitional cardiovascular physiology and comprehensive hemodynamic monitoring in the neonate: relevance to research and clinical care. Semin
Fetal Neonatal Med. 2014;19:45–53.

El rango normal de presión arterial dependiente de la edad ges-

tacional y posnatal no se conoce, principalmente debido a que se ve
afectado por factores adicionales, como gravedad de la enfermedad,
antecedente de lesión perinatal, presencia de infección o cortocircuito
ductal, y variación interindividual (Engle, 2012; McLean et al., 2012).
Además de la definición epidemiológica de hipotensión, el aumento
en la gravedad de la hipotensión puede definirse desde un punto de
vista fisiopatológico como la presión arterial en la que el FSC pasa
a ser pasivo de presión (umbral autorregulador de presión arterial;
definición utilizada en la población de pacientes pediátricos y adultos),
afectación de la función cerebral (umbral funcional de presión arterial)
y desarrollo de isquemia tisular (umbral isquémico de presión arterial;
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

fig. 51.11) (McLean et al., 2012). Existe información disponible sobre

• Figura 51.10  Nomograma para las presiones arteriales medias en los
neonatos durante los primeros 3 días de vida posnatal dependiente de
la edad gestacional y la edad posnatal. El nomograma está derivado de
mediciones continuas de la presión arterial obtenida de 103 neonatos
con edades gestacionales de entre 23 y 43 semanas. Cada línea repre-
senta el límite inferior del intervalo de confianza del 80% de la presión
arterial media para cada grupo de edad gestacional. Por lo tanto, se
espera que el 90% de los niños de cada grupo de edad gestacional
tengan una presión arterial media igual o mayor al valor indicado por
la línea correspondiente (el límite inferior del intervalo de confianza).
(Por cortesía de Nuntnarumit P, Yang W, Bada-Ellzey HS. Blood pressure
measurements in the newborn. Clin Perinatol. 1999;26:981–996.)
el umbral autorregulador y funcional de la presión arterial en neo-
natos muy prematuros durante los primeros días posnatales (Munro
et al., 2004; Victor et al., 2006b). Sin embargo, no hay información
respecto al umbral isquémico en los neonatos muy prematuros, y muy
poco se conoce acerca de estos valores fisiopatológicos de hipotensión
en los neonatos a término o en ningún neonato más allá del período
transicional. Quizás el mejor método para definir hipotensión sería la
demostración causal entre la presión arterial dependiente de edad ges-
tacional y edad posnatal y la medición de eventos clínicos relevantes,
como mortalidad o trastornos en el neurodesarrollo a largo plazo. Sin
embargo, debido a que no hay información disponible respecto a esta
interacción, tampoco hay certeza acerca de estos valores normativos.
Además, el tratamiento puede tener sus propios efectos adversos; por
lo tanto, existe controversia sobre cuándo y cómo intervenir en el

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
756 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 51.11  Definición de hipotensión por tres fenómenos fisiopatológicos de gravedad aumentada:
umbrales autorreguladores, funcionales e isquémicos de hipotensión. FSC, flujo sanguíneo cerebral;
PAM, presión arterial media. (Por cortesía de McLean CW, Noori S, Cayabyab R, Seri I. Cerebral circulation
and hypotension in the premature infant—diagnosis and treatment. In Perlman JM, ed. Controversies in
Neonatal Neurology. Philadelphia, PA: Saunders; 2012:3–25.)

neonato con enfermedad crítica con sospecha de hipotensión y afec-
tación circulatoria (Barrington y Dempsey, 2006; Noori et al., 2012;
Batton et al., 2016).
En la práctica clínica, la hipotensión durante el primer día pos-
natal se define usualmente de una de tres maneras: presión arterial
media menor a 30 mmHg, presión arterial media en milímetros de
mercurio por debajo de la edad gestacional del paciente en semanas en
el momento del nacimiento (Lee et al., 1999) o, más recientemente,
presión arterial que se acompañe de evidencia clínicamente detectable
de afectación circulatoria (diuresis disminuida, pobre perfusión peri-
férica y/o acidosis láctica) (Dempsey et al., 2009). Como se mencionó
previamente, existe una débil relación entre presión arterial media y
flujo de VCS, una medición alternativa de flujo sanguíneo sistémico
en neonatos con conductos fetales abiertos en el período posnatal
inmediato (Kluckow y Evans, 1996; Lopez et al., 1997; Kluckow y
Evans, 2000a; Pladys et al., 1999). Por lo tanto, si se emplea solo la
presión arterial para dirigir el tratamiento, los pacientes en fase com-
pensada del shock no identificada pueden no ser tratados de manera
apropiada. Por ejemplo, en los neonatos prematuros extremos con
presión arterial media entre 20 y 40 mmHg durante el período pos-
natal inmediato, el estado del flujo sanguíneo sistémico y el FSC no
puede determinarse con seguridad solo sobre la base de las presiones
arteriales. Avances recientes en nuestra capacidad para aplicar una
compleja y continua monitorización cardiovascular que nos provee
información en números absolutos utilizando cardiometría eléctrica
basada en impedancia, NIRS y EEG de amplitud integrada combinado
con el uso intermitente de mediciones de flujo por Doppler apoyan la
esperanza de conseguir una mejor comprensión de los cambios hemo-
dinámicos que ocurren durante la transición y más allá en la población
de pacientes neonatales (Noori et al., 2009; Soleymani et al., 2012).
Tiempo de llenado capilar
Muchos estudios han intentado validar la precisión de esta herramienta
clínica ampliamente utilizada. Sin embargo, no hay un estándar vali-
dado para evaluar la perfusión periférica disminuida y su relación con
el flujo sistémico en el recién nacido. Además, en los diferentes tipos
de shock (shock caliente frente a shock frío), el estado de la perfusión
periférica es diferente (vasodilatación frente a vasoconstricción). Por
lo tanto, es imposible evaluar objetivamente la utilidad práctica de
esta herramienta clínica en neonatos. Por consiguiente, se encontró
una escasa correlación en neonatos con MBPN entre el TRC evaluado
en la frente, el esternón y el primer dedo del pie, y la presión arterial
media, la diuresis y el flujo en la VCS (Miletin et al., 2009). Un estudio
previo documentó una similar falta de estrecha relación en neonatos
con MBPN; solo cuando el TRC era mayor de 5 s tenía un grado
clínico de relevancia o especificidad (Osborn et al., 2001). Aunque
un TRC de 3 s o menos se acepta tradicionalmente como normal, un
TRC de 4,23 ± 1,47 s con un rango de 1,63-8,78 s fue reportado
en una extensa población de recién nacidos saludables durante las
primeras 72 h posnatales. El TRC no parece variar durante las prime-
ras 72 h posnatales en los recién nacidos a término saludables (Raju
et al., 1999). Se ha reportado que temperaturas ambientales, axilares,
de la mano y del pie se relacionan indirectamente con el TRC (Raju
et al., 1999). La duración de la presión aplicada cuando se mide el
TRC afecta a la medición en neonatos a término con menos de 4 h
después del parto (LeFlore y Engle, 2005). Ese estudio halló también
una moderada correlación directa no anticipada entre presión arterial
y TRC, con una prolongación del TRC a mayores presiones arteriales
en esta población de pacientes (LeFlore y Engle, 2005). En general, se
reportó una aceptable variabilidad interobservador, con una variación
en la medición entre los diferentes sitios (esternón, frente, mano y pie)
que puede ser significativa, aunque este punto precisa estudiarse más
sistemáticamente.
Diferencia de temperatura central y periférica
Poca información hay al respecto para apoyar la precisión de este
examen en bebés mayores (Tibby et al., 1999). En neonatos prematuros
de menos de 30 semanas de edad gestacional tampoco hubo relación
entre esta medición y el flujo de la VCS durante el período posnatal
inmediato (Osborn et al., 2001). Sin embargo, como las mediciones
de flujo de la VCS tienen sus limitaciones, estos estudios precisan
repetirse cuando una medida de evaluación más precisa y continua del
flujo sanguíneo sistémico se encuentre disponible para neonatos con
conductos fetales abiertos.
Diuresis disminuida e hiperpotasemia
La diuresis es una medición clínica utilizada con frecuencia para evaluar
la perfusión y la función renales. Sin embargo, debido a que la diuresis
es baja durante el primer día posnatal, producto del incremento en
los niveles asociados a perfusión de hormonas de estrés (catecola-
minas, vasopresina, renina-angiotensina) causando vasoconstricción

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 757
renal y aumento de la reabsorción tubular de sodio y agua, su valor
para evaluar el shock compensado durante el período transicional es
limitado. Después de los primeros 2-3 días, sin embargo, una dis-
minución en la diuresis puede ser el signo clínico más precoz de shock
compensado en neonatos de todas las edades gestacionales. Además,
en bebés muy prematuros ha sido documentada una fuerte relación
entre bajo flujo de la VCS y subsiguiente disminución de la diuresis e
hiperpotasemia (Kluckow y Evans, 2001). Sin embargo, debido a que
la hiperpotasemia puede ocurrir en el neonato muy prematuro sin
oliguria (p. ej., hiperpotasemia no oligúrica del neonato prematuro
extremo) (Vemgal y Ohlsson, 2007), y porque podrían existir otras
causas de hiperpotasemia (acidosis), la hiperpotasemia por sí sola no
debería utilizarse como medida de pobre perfusión sistémica.
Ácido láctico, pH y exceso de base
En niños muy prematuros, la relación entre bajo flujo de la VCS y pH
(y/o exceso de base) es aún incierta (Holberton et al., 2012). Esto se
debe posiblemente a la ausencia de una relación estrecha entre pH,
exceso de base y niveles de ácido láctico en neonatos (Deshpande y
Platt, 1997). Sin embargo, debido a que los niveles plasmáticos de lacta-
to pueden seguirse secuencialmente de rutina con valoraciones de gaso­
metría sanguínea y porque los cambios en los niveles plasmáticos
de lactato son informativos de los cambios en el estado cardiovas-
cular, esta medición indirecta de aporte celular de oxígeno y consumo
se ha utilizado en la práctica clínica. Una combinación de un TRC
mayor de 4 s con una concentración sérica de lactato elevada mayor
de 4 mmol/l posee una especificidad del 97% para detectar un estado
de bajo flujo de la VCS en neonatos con MBPN durante el primer
día posnatal (Miletin et al., 2009). Hay que tener en mente que un
determinado nivel de lactato plasmático representa principalmente un
evento hemodinámico previo y no necesariamente el presente estado
de función cardiovascular. Así, como con la diuresis, para cuando la
acidosis láctica se haya desarrollado y detectado, el evento iniciante
puede o no estar presente. Por tanto, no resulta sorprendente que los
niveles de lactato en aumento sean mejores predictores de eventos
adversos que un valor inicial elevado y una subsiguiente disminución
en el seguimiento (Deshpande y Platt, 1997).
Flujo sanguíneo de los órganos
Con la utilización de ecografía Doppler y el más reciente NIRS, el flujo
sanguíneo de varios órganos puede ser evaluado a la cabecera del pacien-
te. Para el FSC, se han estudiado varios métodos en neonatos prematuros
y a término, incluida la ecografía Doppler, el aclaramiento de xenón y la
NIRS (Greisen et al., 1984; Seri et al., 1998; Tyszczuk et al., 1998; Tsuji
et al., 2000; Toet et al., 2005, 2006; Lemmers et al., 2006). Debido
a que las arterias periféricas son demasiado pequeñas para medir su
tamaño, el estudio Doppler en dichos vasos está limitado a paráme-
tros de velocidad a partir de los cuales no es posible estimar el flujo
sanguíneo. En consecuencia, la ecografía Doppler de arterias periféricas
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tiende a ser de mayor utilidad para evaluar cambios en un marco de
tiempo en el cual no es probable que el tamaño del vaso haya cambiado
(Seri et al., 1998). El aclaramiento de xenón no es práctico fuera de
los campos de investigación. Sin embargo, avances en la tecnología
NIRS han permitido la evaluación continua de la oxigenación cerebral,
renal, mesentérica y muscular (p. ej., flujo sanguíneo) a la cabecera
del neonato con enfermedad crítica (Fortune et al., 2001; Lemmers
et al., 2008; van Bel et al., 2008) (v. apartado siguiente).
Espectroscopia de infrarrojo cercano
La NIRS utiliza la diferencia en el espectro de absorción de hemoglo-
bina oxigenada y desoxigenada para evaluar el flujo indirectamente.
Esta tecnología ha sido muy útil como herramienta de investiga-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
ción (Tyszczuk et al., 1998; Meek et al., 1999b; Tsuji et al., 2000;
Fortune et al., 2001; Lemmers et al., 2008; van Bel et al., 2008;
Caicedo et al., 2011; Alderliesten et al., 2013; Noori et al., 2014a;
Verhagen et al., 2010). Además, con una mejor comprensión de los
principios biofísicos que gobiernan el comportamiento de la luz
en los tejidos, y los avances asociados en algoritmos de software y
desarrollo de sofisticadas sondas de NIRS, la evaluación continua de
la oxigenación tisular regional (SrO2) se encuentra disponible y ha
ganado aplicabilidad basada en la evidencia en unidades de cuidado
intensivo neonatal (Adcock et al., 1999; Andropoulos et al., 2004;
Lemmers et al., 2008; Nagdyman et al., 2008; van Bel et al., 2008;
da Costa et al., 2015).
Monitores disponibles comercialmente con hasta cuatro canales
pueden utilizarse ahora en niños en la frente para estimar la SrO2 cere­
bral y en el flanco, con el fin de medir la SrO2 renal. Aunque se precisen
más validaciones para el uso de mediciones invasivas (Nagdyman
et al., 2008; Rhee et al., 2012), resulta evidente que, cuando el gasto
cardíaco y/o la presión arterial caen, la SrO2 renal declina. Primero,
la SrO2 cerebral puede hallarse preservada, pero la interferencia en el
FSC global puede detectarse con este monitor, siempre y cuando se
reúnan ciertas condiciones. Estos monitores son útiles durante pro-
cedimientos quirúrgicos en niños (Andropoulos et al., 2004; Azakie
et al., 2005; Farouk et al., 2008), donde una caída abrupta de la SrO2
cerebral puede ser el único signo de alarma de mal posicionamiento
de cánulas venosas o arteriales cuando se realiza una derivación cardio-
pulmonar. Además, hallazgos recientes sugieren que la monitorización
de la SrO2 en neonatos con enfermedad crítica y en prematuros sin
cardiopatía congénita durante la transición a la vida extrauterina
(van Bel et al., 2008) y durante el tratamiento de varias condiciones,
como el CAP en neonatos prematuros (Lemmers et al., 2008; Cayab-
yab et al., 2009) o asfixia en niños con o sin enfriamiento (Meek
et al., 1999a; Toet et al., 2006; Ancora et al., 2009), y en neonatos a
término que reciben oxigenación de la membrana extracorpórea (van
Heijst et al., 2004; Fenik y Rais-Bahrami, 2009), aporta información
de utilidad clínica (van Bel et al., 2008; da Costa et al., 2015). Aún es
incierto si la titulación terapéutica basada en mediciones de la SrO2 en
neonatos en condiciones críticas que no sean cardiopatías congénitas
que requieran intervención quirúrgica (Andropoulos et al., 2004)
mejora los resultados (Hyttel-Sorensen et al., 2015). En nuestra expe-
riencia, sin embargo, la SrO2 renal disminuye fielmente antes de la
aparición de signos de shock descompensado, como la hipotensión o
la acidosis, lo que permite una intervención precoz (v. más adelante)
(Azhibekov et al., 2014).
Mediciones ecocardiográficas del flujo
sanguíneo sistémico
En la circulación madura, el flujo sanguíneo sistémico es el gasto car-
díaco. Aunque el gasto de ambos ventrículos será el mismo, el gasto
cardíaco se mide tradicionalmente como el gasto ventricular izquier-
do. En la práctica clínica, la ecografía Doppler ofrece un método no
invasivo, pero no continuo, para evaluar el gasto cardíaco. La medi-
ción del flujo sanguíneo de manera directa en la arteria pulmonar
y la aorta ascendente nos permite evaluar los gastos del ventrículo
derecho e izquierdo respectivamente (Alverson et al., 1982; Walther
et al., 1985; Evans y Kluckow, 1996). Sin embargo, como se discutió
antes, en la circulación transicional del recién nacido, ninguno de los
gastos ventriculares reflejará de manera consistente el flujo sanguíneo
debido a los cortocircuitos a través de los conductos fetales (Evans y
Iyer, 1994; Evans y Kluckow, 1996; Kluckow y Seri, 2012). El uso del
flujo de la VCS como alternativa al flujo sanguíneo sistémico ha sido
una importante herramienta de investigación que ofrece información
respecto a los eventos hemodinámicos reveladores durante el período
posnatal inmediato cuando la presencia de cortocircuitos a través de los
conductos fetales imposibilita el empleo de mediciones tradicionales
758 PA RT E XI Aparato cardiovascular
para la evaluación del flujo sanguíneo sistémico (v. anteriormente)
(Evans, 2012).
La medición Doppler del gasto ventricular izquierdo se ha validado
frente a mediciones más invasivas en neonatos e individuos mayores
(Mellander et al., 1987). El gasto ventricular derecho y el flujo de
la VCS no tienen el mismo nivel de validación, pero observan una
correlación aceptable con el gasto ventricular izquierdo en neonatos
sin cortocircuitos concomitantes (Evans e Iyer, 1994; Kluckow y
Evans, 2000a; Tsai-Goodman et al., 2001). A pesar de esto, la validez
de estas mediciones ha sido cuestionada basándose en mediciones del
gasto cardíaco por termodilución en pacientes en cuidados críticos
(Notterman et al., 1989). Sin embargo, la termodilución de por sí
adolece de un error intrínseco: el volumen de infusión de solución
salina fría influencia el gasto cardíaco (Tournadre et al., 1997).
Recientemente, la resonancia magnética (RM) funcional se ha
convertido en la técnica de referencia para evaluar el gasto cardíaco.
Sin embargo, este método se usa principalmente con fines de inves-
tigación, y su utilización para la evaluación a la cabecera del neonato
se ve limitada por diversas dificultades técnicas y logísticas (Groves
et al., 2011). Por eso el hallazgo de un método de referencia ideal
capaz de realizar mediciones continuas en números absolutos del gasto
cardíaco a la cabecera del paciente es aún esquivo.
Existen errores intrínsecos significativos en la medición de flujo
Doppler también. Las tasas de variabilidad intraobservador rondan un
10%, e interobservador, hasta un 20% (Hudson et al., 1990; Kluckow
y Evans, 2000a). La mayoría de los errores se relacionan con la medi-
ción del tamaño del vaso que se deriva de su diámetro. Así, pequeñas
diferencias se magnifican en la conversión a un área de sección trans-
versal. El otro problema mayor de la medición de flujo Doppler es
que existe una dependencia de la tecnología de ultrasonido y que la
herramienta ecocardiográfica puede no estar disponible 24 h al día en
muchas unidades de cuidado intensivo neonatal.
En neonatos, la mayoría de los estudios citan un rango normal
de gasto ventricular izquierdo y derecho de entre 150 y 300 ml/kg
por minuto (Alverson et al., 1982; Walther et al., 1985; Evans y
Kluckow, 1996; West et al., 2006). Es importante destacar que en la
circulación transicional neonatal el gasto ventricular izquierdo puede
verse afectado por cortocircuito ductal en mayor grado que de lo
que el gasto ventricular derecho se afecta por cortocircuito auricular.
Por lo tanto, el gasto ventricular derecho es un mejor parámetro de
bajo flujo que el gasto ventricular izquierdo durante los primeros
1-2 días tras el nacimiento. En consecuencia, se ha documentado
relación entre mediciones indirectas de perfusión sistémica (y, por
tanto, cerebral), como gasto ventricular derecho y presión arterial (y
función cerebral), en niños prematuros durante los primeros 2 días
posnatales. Este es un período donde el cortocircuito ductal dis-
minuye significativamente la precisión de gasto ventricular izquierdo
como reflejo de flujo sanguíneo sistémico (West et al., 2006). El flujo
de la VCS puede también utilizarse para estimar el flujo sistémico en
el período posnatal precoz. El rango normal en bebés prematuros es
entre 40 y 120 ml/kg por minuto, con la mediana aumentando de
70 ml/kg por minuto a las 5 h de edad a 90 ml/kg por minuto a las
48 h (Kluckow y Evans, 2000a).
En resumen, el pilar para el diagnóstico de afectación circulatoria
neonatal es una combinación entre la medición de la presión arterial y
la evaluación de los parámetros clínicos antes descritos. Sin embargo,
ninguno de estos parámetros posee un suficiente grado de precisión
para permitir utilizarlos como único evaluador del flujo sanguíneo sis-
témico y la perfusión tisular. Por eso, el agregado de ecocardiografía y
evaluación hemodinámica con NIRS, la monitorización de la presión
arterial y una evaluación clínica exhaustiva y continua del paciente
son necesarios para comprender mejor los cambios en el flujo sanguí-
neo de los órganos y la perfusión tisular, especialmente en neonatos
prematuros durante el vulnerable período de transición inmediato
a la vida extrauterina. El objetivo es mantener un flujo sanguíneo
sistémico normal y, por tanto, un aporte de oxígeno en presencia
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de una presión arterial aceptable con la utilización y el control del
rango de presión arterial normal para la edad gestacional y la edad
posnatal, y siguiendo los signos clínicos indirectos y de laboratorio
de perfusión tisular (diuresis, niveles plasmáticos de lactato, TRC).
De no contar con acceso inmediato a ecocardiografía o la NIRS, el
clínico deberá apoyarse en la monitorización continua de la presión
arterial, reconociendo las limitaciones de esta herramienta. En los
últimos años está disponible el entrenamiento para neonatólogos
en ecocardiografía funcional a través de programas en EE. UU. y
otros países (Kluckow et al., 2008; Mertens et al., 2011), aunque las
implicaciones médico-legales de dicho entrenamiento se desconocen
ampliamente (Nguyen et al., 2016).
Evaluación del flujo sanguíneo sistémico
por velocimetría de impedancia eléctrica
La velocimetría eléctrica mide el gasto ventricular izquierdo por medi-
ciones continuas y no invasivas de la bioimpedancia eléctrica torácica
(Osypka y Bernstein, 1999). Esta técnica también se ha validado
frente a métodos invasivos de medición del gasto cardíaco, con muy
buen correlato en animales (Osthaus et al., 2007) y niños (Norozi
et al., 2008), y frente a la ecocardiografía en neonatos a término saluda-
bles durante los primeros 2 días posnatales (Noori et al., 2012c). Sin
embargo, su valor basado en la evidencia en la práctica clínica pediátrica
en general (Coté et al., 2015) y la neonatología en particular no está
aún establecido (Azhibekov et al., 2015).
En resumen, los avances en tecnología biomédica y el desarrollo
de nuevos métodos sofisticados para la monitorización hemodinámica
exhaustiva pueden aportar percepciones adicionales en la fisiopatología
de la inestabilidad cardiovascular y, potencialmente, en el diagnós-
tico precoz de afectación circulatoria; sin embargo, su utilización está
mayormente limitada a aplicaciones de investigación, y aún deben
validarse para su uso clínico de rutina (Azhibekov et al., 2015).
Tratamiento del shock neonatal
La selección de la estrategia terapéutica más apropiada para el shock
neonatal requiere identificar su patogenia (Noori y Seri, 2012). Como
ya se describió previamente, los factores etiológicos más frecuentes
responsables de la afectación cardiovascular neonatal son la vasorre-
gulación periférica inapropiada, que causa vasodilatación o vasocons-
tricción, y la disfunción del miocardio inmaduro (Noori y Seri, 2012).
Aunque se pensaba que la hipovolemia absoluta era una causa primaria
menos frecuente de hipotensión neonatal, especialmente en niños
prematuros en el período posnatal inmediato (Barr et al., 1977; Wright
y Goodhall, 1994), hallazgos recientes sugieren que esta suposición
es incorrecta (Baenziger et al., 2007; Hosono et al., 2009; Sommers
et al., 2012; Katheria et al., 2015).
Asociación de la hipotensión sistémica,
la hipoperfusión y su tratamiento, con la
mortalidad o los trastornos del neurodesarrollo
El impacto de la hipotensión y/o su tratamiento sobre la disminución
de la mortalidad, lesión cerebral o trastornos del neurodesarrollo es
incierto, principalmente porque se asume que el tratamiento mejo-
rará los resultados y, por tanto, la práctica habitual ha sido tratar la
hipotensión (Noori et al., 2009). Por lo tanto, no hay estudios pros-
pectivos que evalúen el impacto de la hipotensión no tratada con
resultados clínicos relevantes a corto y largo plazo. Un estudio clínico
aleatorizado (ECA) en el presente con una rama de no tratamiento no
es factible, al menos en EE. UU., debido principalmente a la dificultad
para obtener consentimientos, pero también debido a la tendencia por
parte de los clínicos a instaurar tratamiento (Batton et al., 2012). Para
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 759
resolver el tema del consentimiento, algunos han sugerido enfoques
alternativos a los consentimientos para procedimientos tradicionales
prealeatorización, como renuncia al consentimiento informado con
opción de optar por el no después de la aleatorización e inclusión (Vain
y Barrington, 2012). Además de la escasez de información acerca de
resultados provenientes de ECA sobre el tratamiento, no está estable-
cida una definición de hipotensión dependiente de la edad gestacional
y la edad posnatal basada en la fisiología, la fisiopatología y las medidas
de eventos clínicos relevantes (Engle, 2012).
Un ECA prospectivo halló que neonatos hipotensos con MBPN
presentaron una tasa mayor de HP/IV grave que su contraparte sin
hipotensión (Pellicer et al., 2009). Niños hipotensos que respondían
con un aumento de la presión arterial a la titulación dirigida de vaso-
presores/inótropos presentaron similares tasas de HP/IV cuando se
compararon con el grupo control de no hipotensos. Los autores del
estudio tampoco encontraron asociación entre hallazgos anorma-
les en el ultrasonido y el uso de dopamina o adrenalina. Durante el
seguimiento a largo plazo hasta los 2-3 años de edad, no se encontró
diferencia en la tasa de estado neurológico anormal y/o retraso del desa-
rrollo entre los pacientes hipotensos tratados con éxito y los pacientes
control. Aunque los resultados sugieran que la cuidadosa titulación de
dopamina o adrenalina en niños prematuros con hipotensión puede
ser segura e incluso tener potenciales beneficios, el pequeño tamaño
de la muestra y la falta de controles con hipotensión no tratados no
permite la generalización de los hallazgos. Es importante destacar que,
aunque se haya encontrado que la dopamina sea neuroprotectora en un
modelo de cordero asfixiado en un estudio reciente (Brew et al., 2016),
hace falta evidencia en el neonato humano para establecer la relevancia
clínica de este hallazgo.
Por último, a pesar de que la hipotensión como está actualmen-
te definida es poco probable que sea un predictor de lesión cerebral
(Limperopoulos et al., 2007; McLean et al., 2012), es importante en
la valoración de la asociación entre hipotensión y su tratamiento, así
como en los trastornos del neurodesarrollo.
Administración de volumen
La administración de volumen es la intervención más comúnmente
utilizada en el tratamiento de la hipotensión en neonatos (Stranak
et al., 2014). Sin embargo, observaciones acerca de que la hipotensión
arterial se asocia frecuentemente con gasto cardíaco normal o incluso
elevado y bajo índice de resistencia (Pladys et al., 1999), y que la dopa-
mina es más efectiva en elevar la presión arterial más que la administra-
ción de volumen (Lundstrom et al., 2000), replantean la efectividad de
la administración de volumen principalmente cuando se usa solución
salina isotónica. Por lo tanto, particularmente en los niños prematuros
durante el período posnatal inmediato, y con cautela, se recomienda
una limitada resucitación con fluidos (Noori y Seri, 2015a). Además,
como ya se discutió previamente, la expansión de volumen sanguíneo
por pinzamiento tardío del cordón umbilical o succión del cordón ha
demostrado mejorar la hemodinámica sistémica en niños prematuros
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
(Baenziger et al., 2007; Hosono et al., 2009; Sommers et al., 2012;
Katheria et al., 2015).
Aún no hay estudios que evalúen la seguridad y la eficacia de la
transfusión sanguínea en el tratamiento de la hipotensión y shock en
neonatos durante el período transicional y en adelante. Además, debido
a que la disfunción miocárdica frecuentemente contribuye al desarro-
llo de hipotensión neonatal (Gill y Weindling, 1993) y la adminis-
tración agresiva de volumen en esta población de pacientes aumenta
la morbilidad y mortalidad pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal
y del sistema nervioso central (Van Marter et al., 1990; Kavvadia
et al., 2000; Lundstrom et al., 2000), una juiciosa administración
de fluidos estaría justificada. Por otro lado, la hipovolemia relativa
o absoluta combinada es claramente un factor etiológico mayor que
contribuye al shock neonatal en neonatos con sepsis y/o en el período
postoperatorio en pacientes sometidos a cirugías mayores. De hecho,
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
una precoz y agresiva resucitación con fluidos en niños y neonatos con
sepsis demostró una disminución de la mortalidad (Han et al., 2003) y
está recomendada por el American College of Critical Care Medicine
(Brierley et al., 2009).
Se ha suscitado una controversia respecto al tipo de fluido
administrado a neonatos prematuros con afectación cardiovascular.
La mayoría de los estudios han demostrado que la solución salina
isotónica es igual de efectiva que la albúmina al 5% para aumentar
la presión arterial (So et al., 1997; Oca et al., 2003). Además, la
albúmina puede perjudicar el intercambio gaseoso e inducir des-
plazamiento de fluido del espacio intracelular (Ernest et al., 1999),
y se asocia con aumento de la mortalidad (Nadel et al., 1998). Por lo
tanto, dada la eficacia comparable documentada de la solución salina
isotónica y la albúmina frente a la diferencia de coste y la sugerida
morbilidad y mortalidad aumentada asociada con la administra-
ción de albúmina (Van Marter et al., 1990; Kavvadia et al., 2000;
Lundstrom et al., 2000), la solución salina isotónica es la elección
inicial para el tratamiento en la población de pacientes neonatales.
Sin embargo, un ECA halló que, en los neonatos con hipotensión,
sobre todo prematuros, la administración de albúmina aumentó la
probabilidad de alcanzar la normotensión y disminuir la consiguiente
utilización de vasopresores comparado con la solución salina isotónica
(Lynch et al., 2008). Los hallazgos de este estudio precisan ser repro-
ducidos antes de considerar a la albúmina como tratamiento inicial
en la afectación cardiovascular neonatal. Por lo tanto, a menos que
exista evidencia de hipovolemia o hipoalbuminemia, el soporte con
fluidos en niños a término o prematuros se realizará con 10-20 ml
de solución salina isotónica por kilogramo (Noori y Seri, 2012). Es
importante destacar que, debido a la naturaleza no equilibrada de
la solución salina isotónica, se deben administrar con precaución
grandes cantidades en períodos cortos, ya que ello puede empeorar
la acidosis metabólica (Mirza et al., 1999; Prough y Bidani, 1999).
En caso de que la administración limitada de volumen no sea
efectiva, se recomienda soporte farmacológico cardiovascular con
vasopresor/inótropo o inótropo (Noori y Seri, 2012). Sin embargo,
basándose en hallazgos recientes en los estudios mencionados ante-
riormente respecto al pinzamiento tardío del cordón o succión, es
posible que la práctica clínica cambie por las recomendaciones de un
panel de expertos (Committee on Obstetric Practice, American Colle-
ge of Obstetricians and Gynecologists, 2012; Perlman et al., 2015),
y la necesidad de administrar volumen en el período transicional
inmediato disminuirá.
Si hay una pérdida de volumen identificable, el tipo de fluido
perdido es el que debe reemplazarse. En casos de pérdida de sangre,
la transfusión de concentrado de eritrocitos tras un bolo inicial con
cristaloide o coloide, o concentrado de eritrocitos en suspensión de
plasma fresco congelado con un hematocrito alrededor del 55%,
puede ser una estrategia. En casos de aumento de pérdida de agua
transepidérmica, está indicada la administración de agua libre sin
aumento en el suplemento de sodio. Cuando exista poliuria, la com-
posición y el volumen del fluido de reemplazo debe ajustarse al sodio
urinario y a las pérdidas de agua libre. Sin embargo, el reemplazo de
la mitad de las pérdidas urinarias excesivas suele ser suficiente con
solución salina al 0,45%.
Dopamina y dobutamina
El tratamiento con dopamina y dobutamina fue introducido en el
manejo de la hipotensión neonatal a principio y mediados de la década
de los ochenta, respectivamente, sin estudios clínicos apropiadamente
diseñados, aleatorizados y ciegos. Por lo tanto, como ya se ha mencio-
nado, no contamos con una clara evidencia de que la utilización de
estas aminas simpático-mimética (o cualquier otra amina simpático-
mimética) reduzca la mortalidad o la morbilidad neonatal. Al examinar
el efecto de los fármacos en la contractilidad miocárdica neonatal, el
flujo sanguíneo sistémico o el flujo sanguíneo de órganos, los estudios
760 PA RT E XI Aparato cardiovascular
han extendido su enfoque más allá de los cambios inducidos por la
dopamina y la dobutamina en la frecuencia cardíaca y la presión arterial
(Roze et al., 1993; Seri et al., 1998; Zhang et al., 1999; Lundstrom
et al., 2000; Osborn et al., 2002; Seri et al., 2002; Pellicer et al., 2005;
Noori et al., 2006a; Bouissou et al., 2008; Bravo et al., 2015). Algunos
de los primeros estudios, sin embargo, utilizaron el gasto ventricular
izquierdo para evaluar el impacto de estas medicaciones en el flujo
sanguíneo sistémico aun cuando había cortocircuitos a través de los
conductos fetales (Roze et al., 1993; Zhang et al., 1999; Lundstrom
et al., 2000). Por eso las conclusiones derivadas de estos estudios pre-
cisan revaluarse cuidadosamente (Kluckow y Seri, 2012).
Efectos hemodinámicos de la dopamina
La dopamina, una catecolamina endógena, es la amina simpático-
mimética más frecuentemente utilizada para el tratamiento de la
hipotensión en niños prematuros (Seri, 1995; Stranak et al., 2014).
Ejerce su acción cardiovascular a través de la estimulación depen-
diente de la dosis de receptores cardiovasculares dopaminérgicos,
α-adrenérgicos, β-adrenérgicos y serotoninérgicos. Además, al
estimular los receptores dopaminérgicos y adrenérgicos epitelial y
neuronal periférico, el fármaco ejerce efectos significativos a nivel
renal y endocrino independientemente de su acción a nivel cardio-
vascular (Seri, 1995). Aunque la dopamina afecta a los tres mayores
determinantes de la función cardiovascular (precarga, contractilidad
miocárdica y poscarga), los incrementos de la contractilidad mio-
cárdica (Zhang et al., 1999; Lundstrom et al., 2000) y la resistencia
vascular periférica (poscarga) (Roze et al., 1993; Zhang et al., 1999;
Lundstrom et al., 2000) inducidos por el fármaco son los factores
más importantes para aumentar la presión arterial y mejorar el estado
cardiovascular.
El rango original de dosificación de 2-20 µg de dopamina por
kilogramo por minuto se basaba en información farmacodinámica
obtenida de adultos sin afectación cardiovascular. Sin embargo,
cambios en la expresión del receptor adrenérgico cardiovascular
causados por enfermedad crítica (Hausdorff et al., 1990) e insu-
ficiencia suprarrenal absoluta o relativa e inmadurez (Watterberg
y Scott, 1995; Watterberg, 2002), así como la producción des-
regulada de vasodilatadores a nivel local durante una enfermedad
grave disminuyen la sensibilidad del aparato cardiovascular a la
dopamina, lo que genera una hipotensión refractaria emergen-
te a las dosis convencionales del fármaco (Ng et al., 2001; Seri
et al., 2001; Ng et al., 2006; Noori et al., 2006a). Así, con la
progresión del proceso patológico, pueden requerirse dosis mayores
de dopamina y otras aminas simpático-miméticas para ejercer
una respuesta cardiovascular de la misma magnitud. Por lo tanto,
la administración de dopamina debe titularse individualmente
según sus efectos farmacodinámicos a la cabecera del paciente
en lugar de regirse por las dosis convencionales recomendadas
basadas en información obtenida de adultos saludables. De hecho,
aunque muchos neonatólogos no aumentan la dosis de dopamina
por encima de 20 µg/kg/min, no existe evidencia de que, cuan-
do se requiera normalizar la presión arterial, el tratamiento con
dosis elevadas de dopamina con o sin administración adicional
de adrenalina tenga efectos vasoconstrictores perjudiciales (Perez
et al., 1986; Seri et al., 2001). Sin embargo, no hay información
disponible respecto a los cambios en el gasto cardíaco y el flujo
sanguíneo de órganos en respuesta a tratamiento con catecolaminas
en altas dosis en el shock neonatal refractario a vasopresores, por lo
que debe prestarse especial atención a signos de vasoconstricción
inapropiada cuando se aplique esta terapia. La administración de
bajas dosis de hidrocortisona en la última década ha demostrado
reducir la necesidad de administrar altas dosis de vasopresores en la
mayoría de los pacientes (Ng et al., 2001; Seri et al., 2001; Noori
et al., 2006a; Seri, 2006; Cole, 2008).
Dado que la hipotensión y el fallo circulatorio son más comunes
en los primeros días posnatales, un período en el cual el cortocircuito
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
significativo del CAP está frecuentemente presente en los niños con
MBPN, la evaluación de los efectos cardiovasculares por vasopresores/
inótropos por ecocardiografía es un desafío. Esto es especialmente
cierto con respecto a la estimación de la magnitud del cortocircuito
del CAP. Por lo tanto, uno necesita ser cauteloso al interpretar estos
estudios. Con esta advertencia en consideración, muchos estudios
sugieren que la dopamina no empeora el cortocircuito izquierda-
derecha del CAP. En cambio, en neonatos prematuros hipotensos
con cortocircuito izquierda-derecha significativo a través del CAP,
la administración de dopamina incrementa la presión arterial sis-
témica, la presión pulmonar y el flujo de la VCS, y se emplea como
alternativa de flujo sanguíneo sistémico en estos pacientes (Bouissou
et al., 2008). De manera similar, la administración de dopamina no
se ha asociado con evidencia en el aumento en la resistencia vascular
pulmonar y la disminución del gasto ventricular derecho en neonatos
con cortocircuito izquierda-derecha significativo a través del CAP
(Wardle et al., 1999; Clark et al., 2002). Este hallazgo sugiere que,
cuando el flujo sanguíneo pulmonar está elevado, los mecanismos
vasoconstrictores pueden aumentar su actividad en la circulación
pulmonar, lo que causa una vasoconstricción inducida por dopamina
más efectiva mediada por α-receptor. Los hallazgos de un estudio
que demuestra una respuesta variable a la dopamina de la resistencia
pulmonar en neonatos prematuros con CAP hemodinámicamente
significativo apoyan este concepto (Liet et al., 2002).
Los receptores vasodilatadores de dopamina se encuentran princi-
palmente en la circulación renal, mesentérica y coronaria (Seri, 1995).
La dopamina ha demostrado disminuir selectivamente la resistencia
vascular renal (Seri et al., 1998, 2002) y aumentar la tasa de fil-
trado glomerular (Seri et al., 1993) en niños prematuros a partir
de la semana 23 de gestación. Sin embargo, la dopamina parece
disminuir la resistencia vascular mesentérica en niños prematuros
solo después del primer día posnatal (Hentschel et al., 1995; Seri
et al., 1998, 2002; Robel-Tillig et al., 2007), y el efecto puede ser
variable (Zhang et al., 1999). De manera similar, existen diferencias
en la magnitud reportada del incremento en la función ventricular, el
gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica inducida por el fár-
maco (Roze et al., 1993; Zhang et al., 1999; Lundstrom et al., 2000;
Clark et al., 2002). Estos hallazgos pueden explicarse mejor por las
diferencias en la condición del volumen intravascular, la edad ges-
tacional y posnatal, el desarrollo de la expresión regulada de receptores
adrenérgicos y dopaminérgicos cardiovasculares, y la gravedad del
decremento de receptores adrenérgicos entre diferentes poblaciones
de niños con enfermedad crítica estudiados. Es importante des-
tacar que ninguno de estos estudios encontró evidencia de un efecto
directo de la dopamina en el FSC siempre y cuando la presión arterial
haya estado en el rango autorregulador (Seri et al., 1998; Zhang
et al., 1999; Lundstrom et al., 2000; Seri et al., 2002). Por lo tanto,
la administración de dopamina parece estar desprovista de efectos
hemodinámicos potencialmente dañinos en el cerebro. Como es de
esperar en neonatos con hipotensión, la dopamina (y la adrenalina)
aumenta la presión arterial y el FSC (Pellicer et al., 2005).
Efectos hemodinámicos de la dobutamina
A diferencia de la dopamina, la dobutamina es una amina simpático-
mimética relativamente cardioselectiva, con un significativo efecto
inótropo directo mediado por receptores α y β-adrenérgicos y limitada
acción cronótropa (Ruffolo, 1987). La administración de dobutamina
está habitualmente asociada con un descenso variable de la resistencia
vascular periférica total y, al menos en adultos, mejoría en el flujo san-
guíneo coronario y la perfusión miocárdica de oxígeno (Ruffolo, 1987).
Además, a diferencia de la dopamina, la dobutamina incrementa la
contractilidad miocárdica exclusivamente a través de la estimulación
de los receptores adrenérgicos miocárdicos. Debido a que los depósitos
miocárdicos de noradrenalina son inmaduros y se agotan con rapidez
en el recién nacido, y debido a que la dobutamina puede disminuir
la poscarga, los recién nacidos con disfunción miocárdica primaria
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 761
y una elevada resistencia vascular periférica son los más propensos a
beneficiarse del tratamiento con dobutamina (Martinez et al., 1992;
Osborn et al., 2002). Sin embargo, la dobutamina puede ofrecer escasos
beneficios hemodinámicos si la fisiopatología primaria subyacente no es
pobre contractilidad miocárdica. Un estudio piloto reciente controlado
con placebo mostró que la dobutamina no tiene efecto en el flujo de
la VCS (Bravo et al., 2015). Aunque el agregado de dobutamina al
tratamiento con dopamina en niños prematuros con síndrome de
dificultad respiratoria fue efectivo para aumentar la presión arterial, se
asoció con estados de gasto cardíaco supranormal y baja resistencia vas-
cular periférica (Lopez et al., 1997). Para saber si los beneficios del gasto
cardíaco supranormal que permiten una adecuada perfusión tisular de
oxígeno en el cuerpo sobrepasan los riesgos de la hipercontractilidad
sostenida, que puede derivar en lesión miocárdica, se necesita más
investigación.
Existe poca información disponible respecto a los efectos directos
de la dobutamina sobre la hemodinámica renal, cerebral o pulmonar
en el recién nacido. Un estudio no aleatorizado comparó los efectos
de la dopamina y la dobutamina en la presión arterial y el flujo san-
guíneo mesentérico en niños prematuros, y halló que ambos fármacos
aumentan la presión arterial y fueron igual de efectivos para disminuir
la resistencia vascular mesentérica (Hentschel et al., 1995). Debido
a que la dobutamina no estimula los receptores dopaminérgicos, la
vasodilatación selectiva inducida por los receptores β-adrenérgicos
puede ser responsable de la vasodilatación mesentérica observada en
pacientes tratados con dobutamina.
Dopamina comparada con dobutamina
Estudios aleatorizados han demostrado de manera uniforme que la
dopamina es más efectiva que la dobutamina para aumentar la presión
arterial en niños prematuros, y un metaanálisis de estos estudios confir-
mó mayor éxito en el tratamiento de la hipotensión con dopamina que
con dobutamina, con menos niños en el grupo de dopamina que hayan
experimentado fracaso del tratamiento (Subdehar y Shaw, 2000). Sin
embargo, no hubo diferencias en los eventos adversos neurológicos a
corto plazo entre los dos grupos. En ausencia de información respecto
a eventos a largo plazo, no se pueden realizar recomendaciones firmes
respecto a la elección de cada fármaco para el tratamiento de la hipo-
tensión en niños prematuros durante el período posnatal inmediato.
Además, no hubo información disponible respecto a cambios en el flujo
sanguíneo sistémico. Sin embargo, con una cuidadosa titulación hasta
un efecto hemodinámico «óptimo» predeterminado, la dopamina (y
la adrenalina) aumenta la presión arterial y el FSC en neonatos con
MBPN hipotensos durante el primer día posnatal (Pellicer et al., 2005).
El seguimiento del neurodesarrollo en pacientes incluidos en este
estudio a los 2-3 años de edad no reveló evidencia de un aumento en
la morbilidad independiente asociado a vasopresores/inótropos (Pellicer
et al., 2009; v. anteriormente). Aunque los hallazgos de este estudio
refuerzan la falta de probabilidad morbilidad aumentada en el neu-
rodesarrollo asociado al uso de dopamina (o adrenalina) en neonatos
con MBPN durante el primer día posnatal, el estudio original (Pellicer
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
et al., 2005) no tuvo el poder estadístico suficiente para establecer una
postura definitiva al respecto.
Como se comentó anteriormente, debido a la débil relación entre
la presión arterial y el flujo sanguíneo sistémico en neonatos muy
prematuros durante el período posnatal inmediato, un incremento
en la presión arterial no garantiza necesariamente que la perfusión
tisular haya mejorado junto con la presión arterial (Kluckow y
Evans, 1996; Lopez et al., 1997; Kluckow y Evans, 2000a; Pladys
et al., 1999; Kluckow y Seri, 2012). Aunque un estudio reciente
que utilizó mediciones con láser Doppler no mostró evidencia de
vasoconstricción periférica incluso con dosis de dopamina mayores
de 10 µg/kg/min (Ishiguro et al., 2012), otros estudios demostra-
ron disminución del flujo sanguíneo sistémico en un subgrupo de
pacientes a pesar de la mejoría en la presión arterial con dosis elevadas
de dopamina (Osborn et al., 2002). Por lo tanto, si hay evidencia
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de vasoconstricción periférica, en especial en neonatos con MBPN
durante el primer día posnatal, un tratamiento con dosis altas de
dopamina debe implementarse solo si el flujo sanguíneo sistémico
puede monitorizarse con ecocardiografía funcional, NIRS y/u otras
técnicas avanzadas de monitorización de perfusión. Sin embargo, en
la práctica clínica, estas técnicas de monitorización del flujo sanguí-
neo, con la posible excepción de la NIRS, no están disponibles de
rutina, y los neonatólogos deben basarse en la monitorización de la
presión arterial y medidas indirectas de la función cardiovascular. Si
hay evidencia de vasoconstricción con dosis elevadas de dopamina
(o adrenalina), el neonatólogo debería considerar aceptar valores
de presión arterial en el rango inferior para la edad gestacional y la
edad posnatal, y disminuir la dosis del vasopresor/inótropo a niveles
donde la significativa estimulación de los receptores α-adrenérgicos
sea menos probable (Seri, 1995; Kluckow y Seri, 2012). En estos
casos, y dependiendo de la fisiopatología de la afectación cardiovas-
cular, debería considerarse agregar dobutamina o milrinona, y la
presión arterial debería mantenerse en el rango bajo-normal. Como
la hipotensión sistémica se ha asociado a pobres resultados en el
neurodesarrollo a largo plazo en la población de pacientes neonatos
con MBPN (Miall-Allen et al., 1987; Bada et al., 1990), se sugiere
una cuidadosa consideración de la mínima presión de perfusión
aceptable en estos pacientes. Una combinación de dobutamina o
milrinona con baja dosis de dopamina puede alcanzar las metas
más importantes del tratamiento al mantener la presión arterial y
el flujo sanguíneo sistémico en rangos aceptables siempre que la
monitorización de ambos parámetros cardiovasculares sea posible.
En la mayoría de estos pacientes, el reemplazo con hidrocortisona
del glucocorticoide y el mineralocorticoide fisiológicos es efectivo,
aunque los potenciales efectos adversos de la administración precoz
de hidrocortisona en neonatos prematuros debe tenerse en cuenta
(v. más adelante) (Seri et al., 2001; Seri y Noori, 2005; Cole, 2008;
Kluckow y Seri, 2012; Biniwale et al., 2013). En resumen, mantener
una presión de perfusión apropiada es necesario (flujo sanguíneo sis-
témico y de los órganos) y, debido a que tanto la hipotensión como
el bajo flujo sanguíneo sistémico se asocian con trastornos del neu-
rodesarrollo, la meta principal del tratamiento de la hipotensión en
neonatos muy prematuros debe ser la corrección de ambas mediciones
de función cardiovascular.
En neonatos a término y prematuros con hipotensión después del
período posnatal inmediato, cuando es más probable que se presente
el shock por vasodilatación, la administración cautelosa de dopamina
(o adrenalina) en dosis tituladas a la respuesta cardiovascular parece
ser beneficiosa (DiSessa et al., 1981; Martinez et al., 1992; Pellicer
et al., 2005; Seri y Noori, 2005), a menos que exista evidencia de dis-
función miocárdica primaria (Seri, 1995, 2001).
Efectos epiteliales y neuroendocrinos
Independientemente de los efectos cardiovasculares antes menciona-
dos, la dopamina ejerce efectos directos a nivel renal (Seri, 1995) y
endocrino (Seri, 1995) en el recién nacido. Por medio de su acción
en el flujo sanguíneo renal y en la tasa de filtración glomerular, como
a través de su efecto directo sobre el sodio, el fósforo y el proceso
de transporte de agua y la actividad de la bomba Na+,K+-ATPasa en
los túbulos renales, la dopamina aumenta la excreción de sodio, fós-
foro y agua libre (fig. 51.12), y puede aumentar el umbral hipóxico
de la célula del túbulo renal durante episodios de hipoperfusión e
hipoxemia (Seri, 1995). A través de su acción a nivel vascular renal
y epitelial, la dopamina también potencia el efecto diurético de la
furosemida (Tulassay y Seri, 1986) y la teofilina (Bell et al., 1998).
Aunque la dopamina posea el potencial teórico de atenuar los efectos
adversos renales de la indometacina, la información disponible en
la literatura es contradictoria (Seri, 1995). Diferencias en el grado
de madurez, la gravedad de la enfermedad, el cortocircuito ductal,
el estado del volumen intravascular y la dosis de indometacina pue-
den ser las responsables de dichos resultados conflictivos. Entre sus
762 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 51.12  Efectos de la dopamina en la nefrona. La dopamina aumenta el flujo sanguíneo renal
(FSR) por vasodilatación selectiva y por aumento del área de superficie celular mesangial y de la presión
hidrostática glomerular mediante la dilatación preferencial de la arteriola aferente (flechas negras). Estos
cambios producen un incremento en la filtración glomerular (FG) en cada nefrona. La administración de
dopamina a neonatos prematuros normotensos genera un aumento en la excreción de sodio, fósforo y
agua libre (Seri, 1993, 1995). Estos efectos son causados principalmente por inhibición farmacológica de
la bomba Na+,K+-ATPasa, el intercambiador Na+/H+ y el cotransportador Na+/fosfato inorgánico (Pi) en el
túbulo proximal, así como por la fosforilación en el túbulo colector inducida por inhibición de la hormona
antidiurética (ADH) (Seri, 1995). El incremento resultante propuesto en la excreción de bicarbonato
no se ha documentado en niños prematuros. La X en rojo representa inhibición enzimática o función
de transporte. (Por cortesía de Kelly L, Seri I. Renal developmental physiology: relevance to clinical care.
NeoReviews. 2008;9:e150–e161.)

a­ cciones endocrinas, el descenso plasmático de prolactina, tirotropina
y hormona de crecimiento inducido por dopamina (Seri, 1995) puede
ser de relevancia clínica. El descenso de los niveles plasmáticos de
prolactina puede atenuar la propensión de los niños prematuros a la
formación de edema, pero puede también tener un efecto modulador
en la función inmunitaria (Seri, 1995). La inhibición en la liberación
de tirotropina necesita la postergación de la monitorización tiroidea
neonatal de rutina hasta que se haya suspendido la administración de
dopamina (Seri, 1995; Filippi et al., 2007). La dopamina, comparada
con la dobutamina, disminuye los niveles plasmáticos de la hormona
estimulante tiroidea aproximadamente un 70-80 y un 50%, res-
pectivamente (Filippi et al., 2007). Como la dobutamina no estimula
los receptores dopaminérgicos, su administración está exenta de efectos
neuroendocrinos. El impacto potencial a largo plazo en el neurodesa-
rrollo y la función inmunológica de las alteraciones inducidas por
el fármaco en la función neuroendocrina del neonato a término y
prematuro no se conoce.
Adrenalina, noradrenalina, y otros agentes
y hormonas cardiovasculares
Adrenalina
En un ECA, dosis bajas a medias, tituladas a respuestas hemodinámicas
óptimas, demostraron incrementar la presión arterial y el FSC en neo-
natos con MBPN hipotensos (v. anteriormente) (Pellicer et al., 2005).
Debido al significativo efecto de la adrenalina en la glucogenólisis, su
administración se asocia con aumento en los niveles plasmáticos de lac-
tato, independientemente de las acciones cardiovasculares del fármaco
(Valverde et al., 2006). Este efecto debe tenerse en cuenta cuando uno
está siguiendo los niveles plasmáticos de lactato para evaluar cambios en
el estado cardiovascular debido a la administración de adrenalina. Por
lo tanto, la mejoría en la perfusión inducida por adrenalina no puede
cerciorarse por el seguimiento aislado de niveles plasmáticos de lactato,
debido a que estos niveles van a estar aumentados independientemente
de la mejoría del estado cardiovascular inducido por el fármaco.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 763
No se conoce si existe diferencia en la respuesta cardiovascular y/o
en los efectos adversos de las aminas simpático-miméticas con el uso
combinado de adrenalina y dopamina comparado con el uso de dosis
creciente de dopamina más allá de 20 µg/kg/min con o sin dobutamina.
En publicaciones preliminares no se han reportado efectos vasocons-
trictores perjudiciales con la utilización de altas dosis de adrenalina, ya
sea con o sin dopamina o noradrenalina en niños y neonatos enfermos
(Derleth, 1997; Campbell y Byrne, 1998; Seri y Evans, 1998). Estos
hallazgos pueden explicarse mejor por el decremento de los receptores
adrenérgicos cardiovasculares y, por ende, su disminuida sensibilidad
cardiovascular a catecolaminas en niños prematuros con enfermedad
crítica, precisando una escalada del soporte simpaticomimético. Sin
embargo, uno debe ser extremadamente cuidadoso con la escalada tera-
péutica con vasopresores/inótropos potentes para disminuir el riesgo de
vasoconstricción grave no deseada y afectación de la perfusión tisular.
Como se mencionó antes, con el uso adecuado de dosis bajas de hidro-
cortisona en pacientes con evidencia de insuficiencia suprarrenal relati-
va (v. anteriormente), rara vez se requiere una dosis alta de vasopresores.
Noradrenalina
La noradrenalina es el fármaco de elección para el tratamiento del shock
séptico (vasodilatador) en pacientes adultos, y se ha incrementado la
utilización en niños con shock séptico (Lampin et al., 2012; Dellinger
et al., 2013). Sin embargo, debido a una cantidad de factores regu-
ladores del desarrollo, la farmacocinética y la farmacodinamia de la
noradrenalina son diferentes en los neonatos. Lamentablemente, existe
poca información disponible respecto a la efectividad y la seguridad de
la noradrenalina en la población neonatal (Oualha et al., 2014). Hasta
hace poco, solo se han publicado hallazgos en forma de resumen res-
pecto a los efectos cardiovasculares de la noradrenalina en los neonatos
(Derleth, 1997). Sin embargo, un estudio observacional más reciente
en neonatos prematuros y a término con hipertensión pulmonar persis-
tente del recién nacido (HPPRN) tratada con óxido nítrico inhalado
(iNO) que tenían además signos de fallo circulatorio encontró que dosis
medias de noradrenalina mejoran la función cardiovascular sistémica
y pulmonar al disminuir el gradiente de presión arteria pulmonar-
aorta, y mejoran el desempeño cardíaco (Tourneux et al., 2008a). Otro
estudio observacional halló mejoría de la presión arterial, la diuresis
y la acidosis láctica en niños a término con hipotensión refractaria al
tratamiento habitual (Tourneux et al., 2008b). Aunque estos hallazgos
son alentadores, la utilización rutinaria de noradrenalina en el trata-
miento de neonatos con HPPRN y afectación cardiovascular requiere
eventual confirmación.
Milrinona
Existe escasa información disponible respecto al efecto cardiovascular
de la milrinona, un inhibidor de la fosfodiesterasa 3 en la población de
pacientes neonatales (Samiee-Zafarghandy et al., 2015). Se ha utilizado
ampliamente para reducir la poscarga en neonatos con cardiopatía
congénita con síndrome de bajo gasto cardíaco postoperatorio (Hoff-
man et al., 2003). Con respecto a su utilización en niños a término sin
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
cardiopatía congénita, la administración de milrinona ha demostrado
en una serie pequeña de casos mejoría del índice de oxigenación sin
afectar a la presión arterial cuando se administraba a neonatos a término
con HPPRN tratados con iNO durante los primeros 2 días posnatales
(McNamara et al., 2006). Otro estudio pequeño retrospectivo halló
mejoría en los índices de función cardíaca después de las 24 h de
comienzo de tratamiento con milrinona en niños prematuros con
hipertensión pulmonar tratada con iNO (James et al., 2015). El efecto
preferencial de la milrinona en la circulación pulmonar de neonatos
con HPPRN tratados con iNO puede deberse al incremento de fos-
fodiesterasa 3 en los vasos pulmonares en respuesta a la administración
de iNO (Chen et al., 2009). No está claro si la milrinona tiene un
efecto inótropo positivo en neonatos (Barrington y Dempsey, 2006).
Un estudio retrospectivo de 1.446 neonatos expuestos a milrinona
halló que el 42% de los neonatos tuvieron efectos adversos atribuidos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
a la administración del fármaco (Samiee-Zafarghandy et al., 2015). La
hipotensión arterial inducida por la administración de vasopresores/
inótropos y la trombocitopenia fueron los efectos adversos hallados
con mayor frecuencia.
Un ECA controlado con placebo investigó si la utilización de milri-
nona minimizaría o prevendría el aumento sospechado de la resistencia
vascular sistémica y la perfusión sistémica asociada en niños con MBPN
durante el primer día posnatal (Paradisis et al., 2009). Sin embargo,
no hubo reducción en la incidencia de bajo flujo de la VCS utilizado
como alternativa para evaluar el flujo sanguíneo en pacientes tratados
con milrinona comparados con los del grupo placebo. Estos hallazgos
pueden explicarse, al menos en parte, por la poco apreciada com-
plejidad fisiopatología de la afectación cardiovascular en neonatos muy
prematuros después del parto (Wu et al., 2016). Esto sugiere que la
hipoperfusión sistémica y cerebral en esta población de pacientes puede
ocurrir no únicamente por la incapacidad del miocardio inmaduro de
bombear contra el incremento súbito posnatal de la resistencia vascular
sistémica (Noori et al., 2009, 2014a).
Vasopresina
El principal efecto cardiovascular de la vasopresina en la circulación sis-
témica es la vasoconstricción. Sin embargo, en la circulación pulmonar,
dosis bajas de vasopresina han demostrado inducir vasodilatación en
adultos. En neonatos con hipertensión pulmonar, incluidos pacientes
con hernia diafragmática congénita, varias series de casos han reportado
mejoría en la oxigenación y la disminución de la presión pulmonar
después de la administración de vasopresina en dosis bajas (Radicioni
et al., 2012; Acker et al., 2014; Mohamed et al., 2014). Sin embargo,
como la expresión de receptores de vasopresina está regulada por el
desarrollo, es incierto si la vasopresina induce verdaderamente vaso-
dilatación pulmonar selectiva en la población neonatal (Enomoto
et al., 2014).
Su perfil farmacodinámico sistémico convierte a la vasopresina en
buen candidato para el tratamiento del fallo circulatorio cuando la
fisiopatología subyacente es principalmente por vasodilatación, como
es el caso del shock séptico sin disfunción miocárdica o respuesta
inflamatoria sistémica secundaria a cirugía cardíaca. Sin embargo, solo
existen reportes de series de casos acerca de la mejoría en la hemodi-
námica sistémica en niños prematuros y a término con hipotensión
refractaria o shock séptico (Meyer et al., 2006a, 2006b; Bidegain
et al., 2010; Ikegami et al., 2010). Un piloto de ECA reciente comparó
la vasopresina con la dopamina como primera línea de tratamiento
en niños prematuros con hipotensión (Rios y Kaiser, 2015). Halló
que la vasopresina provocó una mejoría similar de la presión arterial
y la diuresis comparada con la dopamina. Además, el grupo de vaso-
presina presentó menos taquicardia. Sin embargo, es necesaria más
información acerca de la seguridad y la eficacia de la vasopresina antes
de que pueda introducirse en el cuidado clínico de rutina en neonatos
con enfermedad crítica por shock vasodilatador (Shivanna et al., 2013).
Administración de corticoesteroides
Administración de corticoesteroides como tratamiento
primario o de rescate
Un pequeño ECA demostró que la hidrocortisona en dosis bajas mejora
la presión arterial, pero es menos efectiva que la dopamina en niños
prematuros con hipotensión (Bouchier y Weston, 1997). Dada la preo-
cupación respecto a los efectos adversos a largo plazo de los corticoes-
teroides (principalmente dexametasona) y la imprecisa información de
su eficacia, los corticoesteroides no están recomendados como primera
línea de tratamiento en niños con hipotensión (Ibrahim et al., 2011).
Para el tratamiento de rescate, en cambio, existe evidencia con-
tundente aportada por estudios descriptivos (Helbock et al., 1993;
Ng et al., 2001; Seri et al., 2001; Heckmann y Pohlandt, 2002;
Noori et al., 2006a) y confirmada por ECA prospectivos doble ciego
(Bouchier y Weston, 1997; Gaissmaier y Pohlandt, 1999; Watterberg
764 PA RT E XI Aparato cardiovascular
et al., 1999; Efird et al., 2005; Ng et al., 2006) de que el tratamiento
breve con corticoesteroides estabiliza el estado cardiovascular y dis-
minuye la necesidad de soporte vasopresor/inótropo en el recién
nacido a término y prematuro con enfermedad crítica con hipo-
tensión refractaria al tratamiento vasopresor. Debido a la evidencia
contundente de que dosis precoces y/o medias a altas de dexame-
tasona tienen un efecto perjudicial sobre el cerebro en desarrollo
(O’Shea et al., 1999; Shinwell et al., 2000; Halliday et al., 2003;
Baud, 2004; Yeh et al., 2004; Hitzert et al., 2012), y porque además
de los glucocorticoides, los mineralocorticoides también tienen un
efecto significativo en el aparato cardiovascular (Wehling et al., 1995;
Wehling, 1997), incluso la administración de bajas dosis de dexame-
tasona para el tratamiento de la hipotensión refractaria a vasopresores
ha caído en desuso en los últimos años. Este apartado, por tanto,
menciona solo las acciones, los efectos adversos, las dosis recomenda-
das y los eventos clínicos relevantes con respecto a la administración
de hidrocortisona en el tratamiento de la hipotensión refractaria a
vasopresores en el neonato enfermo crítico. Hay que destacar que la
evidencia disponible respecto a la efectividad de la hidrocortisona en
dosis bajas para incrementar la presión arterial y disminuir el reque-
rimiento de vasopresores/inótropos en el neonato prematuro es tan
fuerte que requeriría 74 y 188 futuros estudios, respectivamente, para
demostrar la ausencia de efecto de la hidrocortisona en el aumento de
la presión arterial y en la disminución del requerimiento vasopresor
para eliminar el poder estadístico de los hallazgos actuales (Higgins
et al., 2010).
Fundamentos del tratamiento con hidrocortisona
Debido a que, en la mayoría de los pacientes, y después de un tiempo,
la estabilidad cardiovascular se alcanzará con la utilización de vasopreso-
res/inótropos e/o inótropos únicamente, es importante la comprensión
de los fundamentos en la administración de hidrocortisona, en especial
porque el fármaco tiene efectos adversos propios (v. más adelante).
Primero, está ampliamente aceptado, aunque no probado, que lo
más rápido que uno normalice la presión arterial y la perfusión sis-
témica, especialmente en el neonato con MBPN durante el período
posnatal inmediato, mejor será el resultado. Sin embargo, como la
presión arterial normal en las primeras 24 h puede no garantizar una
perfusión cerebral normal (v. anteriormente), y porque una asociación
no casual se ha documentado entre hipotensión y eventos adversos, la
estabilización del estado cardiovascular con pequeña fluctuación de
presión arterial continúa siendo una meta intuitivamente deseable,
pero una sin mucha evidencia directa que la apoye.
Segundo, y más importante, la hidrocortisona se dirige específi-
camente a la causa subyacente de la inestabilidad cardiovascular en la
mayoría de los neonatos enfermos críticos y, por tanto, es la elección de
tratamiento lógica. De hecho, los hallazgos respecto a la endocrinología
y la fisiología cardiovascular en desarrollo como información clínica
reciente apoyan el rol que desempeña la utilización de hidrocortisona
en neonatos enfermos críticos con hipotensión, especialmente en neo-
natos con MBPN (Biniwale et al., 2013). En la enfermedad crítica, la
desensibilización del aparato cardiovascular a las catecolaminas ocurre
a través del decremento cardiovascular de receptores adrenérgicos y sis-
temas de segundo mensajero (Hausdorff et al., 1990). Este proceso se
atenúa o previene por las acciones regulatorias de los glucocorticoides
en la expresión de receptores adrenérgicos y sistemas de segundo men-
sajero cardiovasculares (Hausdorff et al., 1990). Además, el incremento
directo de la contractilidad en el miocardio y las células del músculo
liso vascular inducida por mineralocorticoides también juega un rol
efectivo (Wehling et al., 1995; Wehling, 1997). Aún más, los corticoes-
teroides contribuyen al mantenimiento de la integridad capilar, inhiben
el metabolismo de catecolaminas y recaptura de noradrenalina en las
terminales nerviosas simpáticas, aumentan la expresión de receptores
de angiotensina de tipo 2 en el miocardio, e inhiben la producción
de prostaciclinas y la inducción de óxido nítrico sintetasa inducible.
Cada una de estas acciones de los corticoesteroides ayuda a mantener la
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
sensibilidad del aparato cardiovascular a las catecolaminas en respuesta
al estrés agudo o a la enfermedad crítica.
Tercero, debido al papel de los glucocorticoides en la regulación fisio-
lógica de expresión de receptores adrenérgicos (Hausdorff et al., 1990),
la aparición de refractariedad vasopresora en sí misma puede indicar un
estado de insuficiencia suprarrenal relativa. Los hallazgos de múltiples
estudios recientes indican que los niños prematuros y a término con
enfermedad crítica son propensos a desarrollar insuficiencia supra-
rrenal relativa debido a su inmadura función suprarrenal (Watterberg y
Scott, 1995; Watterberg, 2002; Ng et al., 2004) y del eje hipotalámico-
hipofisario (Fernandez et al., 2008; Fernandez y Watterberg, 2009),
respectivamente. Es importante enfatizar que, según estos hallazgos,
parece que la falta de respuesta a la corticotropina endógena o exógena
en los neonatos con MBPN (Watterberg, 2002; Ng et al., 2004) y
la falta de respuesta al estrés del eje hipotalámico-hipofisario en los
neonatos prematuros y a término (Fernández et al., 2008; Fernández
y Watterberg, 2009) son las principales causas para el desarrollo de
insuficiencia suprarrenal relativa. Por eso estos pacientes tienen una
capacidad limitada de realizar incrementos adaptativos suficientes en
la producción de corticoesteroides endógenos para prevenir el desa-
rrollo de decremento de receptores adrenérgicos cardiovasculares y la
desensibilización a catecolaminas del aparato cardiovascular durante
su enfermedad. Por lo tanto, en niños prematuros y a término con
enfermedad crítica e hipotensión refractaria al tratamiento vasopresor,
la administración de corticoesteroides sirve también como terapia de
reemplazo hormonal.
Aplicaciones clínicas de la hidrocortisona
Como se mencionó previamente, el empleo de hidrocortisona como
tratamiento primario de la hipotensión en niños prematuros no
está recomendado. Por otro lado, aunque los efectos a largo plazo
no requieran mayor investigación (v. más adelante), la utilización
de hidrocortisona está justificada como tratamiento secundario de
rescate. La información disponible nos indica que la hidrocortisona
en niños prematuros o a término con hipotensión refractaria a vaso-
presores aumenta la presión arterial a partir de las 2 h de comienzo
del tratamiento, (efectos no genómicos) y disminuye el requerimiento
de vasopresores a partir de las 8-12 h de la primera dosis del fármaco
(efectos genómicos) (fig. 51.13) (Seri et al., 2001; Ng et al., 2006;
Noori et al., 2006a). Un estudio en niños prematuros sin CAP docu-
mentó que la mejoría en la presión arterial inducida por hidrocortisona
se asocia con mejoría de la función cardiovascular en todo aspecto,
incluido el volumen sistólico y la perfusión tisular (fig. 51.14) (Noori
et al., 2006b). Es importante destacar que, debido al aclaramiento
disminuido de hidrocortisona, dosis menores y menos frecuentes son
suficientes para inducir los efectos hemodinámicos deseados en niños
prematuros y a término (Noori et al., 2006b; Vezina et al., 2014;
Watterberg, 2016).
Efectos adversos a corto plazo
Con respecto a los efectos adversos derivados de la administración pre-
coz o tardía de hidrocortisona en dosis bajas, la potencial aparición de
secuelas a corto y largo plazo es de particular interés. Para los efectos
adversos a corto plazo, se documentó repetidamente que la exposición
conjunta de neonatos prematuros a indometacina e hidrocortisona
durante la primera semana posnatal aumenta significativamente el
riesgo de perforación gastrointestinal espontánea (en su mayoría
por el íleo) (Watterberg et al., 2004; Peltoniemi et al., 2005). Este
grave efecto indeseable restringe la utilización de hidrocortisona en
el neonato con MBPN durante la primera semana posnatal, la mis-
ma población de pacientes en los cuales la hipotensión refractaria a
vasopresores e insuficiencia suprarrenal relativa son más prevalentes
durante el período posnatal inmediato. Los hallazgos preliminares en
uno de estos estudios podrían sugerir que los neonatos con MBPN
con bajos niveles basales de cortisol plasmático pueden tener menor
riesgo de desarrollar perforación ileal cuando son tratados con dosis
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 765

• Figura 51.13  Efecto de la hidrocortisona en la presión arterial media y dosis de dopamina durante
las primeras 24 h de tratamiento con hidrocortisona en 23 neonatos con shock refractario a vaso-
presores. Presión arterial media (A) y requerimiento medio de dopamina (B) durante las 12 h previas
y las primeras 24 h posteriores a la primera dosis de hidrocortisona (HC). Antes de la administración
de HC, la presión arterial se mantuvo baja (A), a pesar de incrementos significativos en las dosis de
dopamina (B; asterisco P < 0,05 frente al comienzo [0 h]). Sin embargo, la presión arterial media aumentó
significativamente a las 2 h después de la primera dosis de HC (A; *P < 0,05 frente al comienzo
[0 h]) y continuó subiendo hasta las 6 h de tratamiento con HC, permaneciendo estable en adelante
(A; *P < 0,05 frente al comienzo [0 h]; P < 0,05 frente a la terapia con HC [2 h]). Además, la dosis de
dopamina disminuyó significativamente a las 12 y las 24 h de tratamiento con HC (B; *P < 0,05 frente al
comienzo [0 h]). (Por cortesía de Seri I, Tan R, Evans J. Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm
neonates with pressor resistant hypotension. Pediatrics. 2001;107:1070–1074.)

bajas de hidrocortisona y un inhibidor de ciclooxigenasa durante
los primeros días posnatales (Peltoniemi et al., 2005). Sin embargo,
esta observación precisa ser confirmada antes de que pueda utilizarse
para predecir la probabilidad de perforación intestinal espontánea
basada únicamente en niveles basales de cortisol plasmático. Para los
otros efectos adversos a corto plazo de la hidrocortisona, un estudio
previo halló un incremento en la incidencia de micosis sistémicas
(Botas et al., 1995). Sin embargo, ninguno de los otros estudios ha
documentado un incremento significativo de infecciones bacterianas
o micosis en neonatos. Por último, la hiperglucemia y la hipertensión
asociadas a la administración de hidrocortisona se han reportado en
pocos casos de la literatura.
Efectos adversos a largo plazo
Respecto a los potenciales efectos adversos a largo plazo, la pregunta
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
neonatos prematuros a una edad mediana de 18 días y dosis acumuladas
que sobrepasen los 50 mg, no interfiere con el desarrollo cerebral
(Lodygensky et al., 2005). Además, estudios de casos y controles no
han demostrado diferencia de volumen tisular cerebral y cerebeloso en
RM en niños prematuros equivalentes a término con displasia bronco-
pulmonar tratados con hidrocortisona comparados con los controles
(Benders et al., 2009; Kersbergen et al., 2013). Un ECA pequeño de
hidrocortisona con dosis acumulada de 17 mg/kg y comienzo mode-
radamente precoz (a los 10-21 días) tampoco mostró diferencia en el
volumen cerebral regional en equivalentes a término comparado con
los controles (Parikh et al., 2013). Sin embargo, otro ECA pequeño
halló una tendencia a mayor tasa de trastorno del neurodesarrollo en
el grupo de hidrocortisona comparado con el grupo placebo (61 frente
a 39%) en la edad escolar (Peltoniemi et al., 2016).
Aunque en términos generales la hidrocortisona parece ser más

más urgente es si dosis bajas a moderadas de hidrocortisona interfieren
en el neurodesarrollo, especialmente en neonatos prematuros.
Un estudio controlado con placebo mostró que el tratamiento
precoz con dosis bajas de hidrocortisona en la prevención de displasia
broncopulmonar utilizada en los primeros 10 días posnatales no se
asoció con aumento en la incidencia de parálisis cerebral (Watterberg
et al., 2004) y puede haber estado asociado con evidencia de mejoría en
algunas medidas de eventos en el neurodesarrollo a los 18-22 meses de
edad corregida comparado con los controles (Watterberg et al., 2007).
Con respecto a la utilización de dosis mayores y acumulativas de
hidrocortisona en el tratamiento de la displasia broncopulmonar evo-
lucionada fuera del período transicional inmediato, los resultados de
un estudio que examinó el desarrollo estructural y funcional cerebral
a una edad de 8 años sugiere que la hidrocortisona, utilizada para el
tratamiento de displasia broncopulmonar asociada a ventilación en
segura que la dexametasona, la falta de poder de los ECA y la naturaleza
retrospectiva de los estudios observacionales o retrospectivos justifican
precaución antes de que la utilización precoz o tardía y con dosis baja
a mediana de hidrocortisona puede declararse segura en neonatos
prematuros, al menos desde el punto de vista del neurodesarrollo.
Medidas de soporte
Mantener normales el volumen intravascular, el pH arterial y la concen-
tración de calcio iónico plasmático es necesario para una óptima res-
puesta cardiovascular a las catecolaminas. Un estudio previo halló que la
acidosis metabólica (pH < 7,25) puede afectar a la función miocárdica
en niños prematuros (Fanconi et al., 1993) y, por tanto, se recomienda
que el pH arterial se mantenga por encima de este rango en casos de
acidosis con componente metabólico significativo. Por otro lado, se ha

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
766 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 51.14  Efecto de la hidrocortisona en la hemodinámica sistémica y requerimiento de dopamina

durante las primeras 48 h de tratamiento con hidrocortisona en 15 neonatos prematuros con shock
refractario a vasopresores. Cambios en la presión arterial media (PAM; A) y dosis de dopamina (DD; B)
y cambios porcentuales relativos al comienzo (0 h) en la resistencia vascular sistémica (RVS; C),
el volumen sistólico (VS; D), la frecuencia cardíaca (FC; E) y el gasto ventricular izquierdo (GVI; F) 1,
2, 6-12, 24, y 48 h después de la primera dosis de hidrocortisona (HC). Las flechas indican el tiempo
aproximado de dosis de hidrocortisona. Se muestran valores de P significativos para comparación por
pares frente al comienzo (0 h) con ajuste para múltiples comparaciones (Bonferroni). Véase el texto
para más detalles. (Por cortesía de Noori S, Friedlich P, Wong P, et al. Hemodynamic changes following
low-dose hydrocortisone administration in vasopressortreated neonates. Pediatrics. 2006;118:1456–1466.)

demostrado que la acidosis respiratoria tiene escaso o nulo efecto en la
función cardíaca, la contractilidad miocárdica y la resistencia vascular
sistémica en niños prematuros con estabilidad hemodinámica durante
el período transicional (Noori et al., 2013). Sin embargo, y como ya se
discutió antes, la acidosis respiratoria presenta efectos significativos en
la hemodinámica cerebral, y su efecto cardiovascular en neonatos que
reciben soporte cardiovascular se desconoce (v. «Soporte respiratorio
y hemodinámica»). Por lo tanto, es necesaria una mayor informa-
ción al respecto para definir el pH óptimo y el estado acidobásico en
niños prematuros y a término que reciban soporte respiratorio. La
administración de bicarbonato de sodio (Fanconi et al., 1993) o, en
neonatos con acidosis respiratoria y metabólica grave combinada, la
administración de trometamina mejora rápidamente el pH arterial. Sin
embargo, la eficacia y potenciales efectos adversos a corto y largo plazo
de dichas medidas de tratamiento de soporte no se han estudiado en
la población de pacientes neonatales y, por tanto, hay escasa evidencia
de que la administración de bicarbonato para el manejo de la acidosis
metabólica causada por hipoperfusión tisular sea beneficiosa (Aschner y
Poland, 2008). Finalmente, aunque la ventilación con presión positiva
pueda elevar la presión pleural y tenga el potencial de reducir el retorno
venoso, puede también reducir la poscarga ventricular izquierda al
reducir la presión transmural y disminuir o eliminar el trabajo de res-
pirar. Disminuir o eliminar el trabajo de respirar disminuirá o eliminará
también el gasto cardíaco concomitante desviado a los músculos res-
piratorios. Por lo tanto, el efecto hemodinámico neto de la ventilación
con presión positiva es mejoría en la perfusión sistémica de oxígeno
independiente de cualquier otra mejoría potencial del intercambio
gaseoso pulmonar. Por otro lado, una excesiva presión positiva y una
hiperexpansión pulmonar se asocian a disminución del flujo sanguíneo
pulmonar y sistémico.
En resumen, la sostenida estabilización del estado cardiovascular
con provisión de adecuados parámetros de presión arterial, gasto
cardíaco, y perfusión tisular y oxigenación continúa siendo una tarea
difícil en la mayoría de los neonatos hipotensos con enfermedad crí-
tica. El tratamiento de estos pacientes requiere la posibilidad de una
continua monitorización de las medidas de función cardiovascular
(presión arterial, flujo sanguíneo sistémico y oxigenación tisular), una
exhaustiva comprensión de la patogenia y la fisiopatología del shock
neonatal, una exhaustiva comprensión de los mecanismos de acción,
la farmacodinámica y los potenciales efectos adversos de las aminas
simpático-miméticas y otras medicaciones utilizadas en el manejo del
shock neonatal.
Lecturas recomendadas
Azhibekov T, Soleymani S, Lee BH, et al. Hemodynamic monitoring of
the critically ill neonate: an eye on the future. Semin Fetal Neonatal
Med 2015;20:246-254.
Da Costa CS, Greisen G, Austin T. Is near-infrared spectroscopy clini-
cally useful in the preterm infant? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2015;100:F558-F561.
Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign:
international guidelines for management of severe sepsis and septic
shock, 2012. Intensive Care Med 2013;39:165-228.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 767

Efird MM, Heerens AT, Gordon PV, et al. A randomized-controlled trial
of prophylactic hydrocortisone supplementation for the prevention
of hypotension in extremely low birth weight infants. J Perinatol
2005;25:119-124.
Engle WD. Definition of normal blood pressure range: the elusive tar-
get. In: Kleinman CS, Seri I, editors. Hemodynamics and Cardiology:
Neonatal Questions and Controversies. 2nd ed Philadelphia: Saunders;
2012. p. 49-77.
Hosono S, Mugishima H, Fujita H, et al. Blood pressure and urine output
during the first 120 h of life in infants born at less than 29 weeks’ ges-
tation related to umbilical cord milking. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2009;94:F328-F331.
Katheria AC, Truong G, Cousins L, et al. Umbilical cord milking ver-
sus delayed cord clamping in preterm infants. Pediatrics 2015;136:
61-69.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Khwaja O, Volpe JJ. Pathogenesis of cerebral white matter injury of pre-
maturity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F153-F161.
Kluckow M, Evans N. Hypoperfusion, hyperkalaemia and serum lactate
levels in the preterm infant. Pediatr Res 1998;43:179A.
Noori S, Seri I. Neonatal blood pressure support: the use of inotropes, lusi-
tropes, and other vasopressor agents. Clin Perinatol 2012;39:221-238.
Noori S, Seri I. Evidence-based versus pathophysiology-based approach to
diagnosis and treatment of neonatal cardiovascular compromise. Semin
Fetal Neonatal Med 2015;20:238-245.
Stranak Z, Semberova J, Barrington K, et al. International survey on
diagnosis and management of hypotension in extremely preterm babies.
Eur J Pediatr 2014;173:793-798.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 767.e1
Bibliografía
Abdel-Hady H, Matter M, Hammad A, et al. Hemodynamic changes
during weaning from nasal continuous positive airway pressure. Pedia-
trics 2008;122:e1086-e1090.
Acker SN, Kinsella JP, Abman SH, Gien J. Vasopressin improves hemody-
namic status in infants with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr
2014;165:53-58 e1.
Adcock LM, Wafelman LS, Hegemier S, et al. Neonatal intensive care
applications of near-infrared spectroscopy. Clin Perinatol 1999;26:
893-903.
Al-Aweel I, Pursley DM, Rubin LP, et al. Variations in prevalence of
hypotension, hypertension, and vasopressor use in NICUs. J Perinatol
2001;21:272-278.
Alderliesten T, Lemmers PMA, Smarius JJM, et al. Cerebral oxygenation,
extraction, and autoregulation in very preterm infants who develop
peri-intraventricular hemorrhage. J Pediatr 2013;162:698-704 e2.
Alverson DC, Elridge M, Dillon T, et al. Noninvasive pulsed Doppler
determination of cardiac output in neonates and children. J Pediatr
1982;101:46-50.
Ambalavanan N, Carlo WA, Wrage LA, et al. PaCO2 in surfactant, positive
pressure, and oxygenation randomized trial (SUPPORT). Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2015;100:F145-F149.
Ancora G, Maranella E, Locatelli C, et al. Changes in cerebral hemodyna-
mics and amplitude integrated EEG in an asphyxiated newborn during
and after cool cap treatment. Brain Dev 2009;31:442-444.
Andropoulos DB, Stayer SA, Diaz LK, Ramamoorthy C. Neurologi-
cal monitoring for congenital heart surgery. Anesth Analg 2004;99:
1365-1375.
Aschner JL, Poland RL. Sodium bicarbonate: basically useless therapy.
Pediatrics 2008;122:831-835.
Ashwal S, Dale PS, Longo LD. Regional cerebral blood flow: studies in
the fetal lamb during hypoxia, hypercapnia, acidosis, and hypotension.
Pediatr Res 1984;18:1309-1316.
Azakie A, Muse J, Gardner M, et al. Cerebral oxygen balance is impaired
during repair of aortic coarctation in infants and children. J Thorac
Cardiovasc Surg 2005;130:830-836.
Azhibekov T, Noori S, Soleymani S, et al. Transitional cardiovascular
physiology and comprehensive hemodynamic monitoring in the neo-
nate: relevance to research and clinical care. Semin Fetal Neonatal Med
2014;19:45-53.
Azhibekov T, Soleymani S, Lee BH, et al. Hemodynamic monitoring of
the critically ill neonate: an eye on the future. Semin Fetal Neonatal
Med 2015;20:246-254.
Backes CH, Rivera BK, Haque U, et al. Placental transfusion strategies in
very preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Obstet
Gynecol 2014;124:47-56.
Bada HS, Korones SB, Perry EH, et al. Mean arterial blood pressure
changes in premature infants and those at risk for intraventricular
hemorrhage. J Pediatr 1990;117:607-614.
Baenziger O, Stolkin F, Keel M, et al. The influence of the timing of cord
clamping on postnatal cerebral oxygenation in preterm neonates: a
randomized, controlled trial. Pediatrics 2007;119:455-459.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Barnea O, Austin EH, Richman B, et al. Balancing the circulation: theo-
retic optimization of pulmonary/systemic flow ratio in hypoplastic left
heart syndrome. J Am Coll Cardiol 1994;24:1376-1381.
Barr PA, Bailey PE, Sumners J, et al. Relation between arterial blood pres-
sure and blood volume and effect of infused albumin in sick preterm
infants. Pediatrics 1977;60:282-289.
Barrington KJ, Dempsey EM. Cardiovascular support in the preterm:
treatments in search of indications. J Pediatr 2006;148:289.
Batton BJ, Li L, Newman NS, et al. Feasibility study of early blood pres-
sure management in extremely preterm infants. J Pediatr 2012;161:
65-69 e1.
Batton B, Li L, Newman NS, et al. Use of antihypotensive therapies in
extremely preterm infants. Pediatrics 2013;131:e1865-e1873.
Batton B, Li L, Newman NS, et al. Early blood pressure, antihypotensive
therapy and outcomes at 18-22 months’ corrected age in extremely pre-
term infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016;101:F201-F206.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Baud O. Postnatal steroid treatment and brain development. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F96-F100.
Bell M, Jackson E, Mi Z, et al. Low-dose theophylline increases urine
output in diuretic-dependent critically ill children. Intensive Care Med
1998;24:1099.
Benders MJNL, Groenendaal F, van Bel F, et al. Brain development of the
preterm neonate after neonatal hydrocortisone treatment for chronic
lung disease. Pediatr Res 2009;66:555-559.
Bhatt S, Alison BJ, Wallace EM, et al. Delaying cord clamping until
ventilation onset improves cardiovascular function at birth in preterm
lambs. J Physiol 2013;591:2113-2126.
Bidegain M, Greenberg R, Simmons C, et al. Vasopressin for refrac-
tory hypotension in extremely low birth weight infants. J Pediatr
2010;157:502-504.
Biniwale M, Sardesai S, Seri I. Steroids and vasopressor-resistant hypoten-
sion. Curr Pediatr Rev 2013;9:75-83.
Biondi JW, Schulman DS, Soufer R, et al. The effect of incremental positive
end expiratory pressure on right ventricular hemodynamics and ejection
fraction. Anesth Analg 1988;67:144-151.
Boere I, Roest AAW, Wallace E, et al. Umbilical blood flow patterns directly
after birth before delayed cord clamping. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2015;100:F121-F125.
Botas CM, Kurlat I, Young SM, et al. Disseminated candidal infections
and intravenous hydrocortisone in preterm infants. Pediatrics 1995;95:
883-887.
Bouchier D, Weston PJ. Randomized trial of dopamine compared with
hydrocortisone for the treatment of hypotensive very low birth weight
infants. Arch Dis Child 1997;76:F174-F178.
Bouissou A, Rakza T, Klosowski S, et al. Hypotension in preterm infants
with significant patent ductus arteriosus: effects of dopamine. J Pediatr
2008;153:790-794.
Bravo MC, López-Ortego P, Sánchez L, et al. Randomized, placebo-con-
trolled trial of dobutamine for low superior vena cava flow in infants.
J Pediatr 2015;167:572-578 e2.
Brew N, Azhan A, den Heijer I, et al. Dopamine treatment during acute
hypoxia is neuroprotective in the developing sheep brain. Neuroscience
2016;316:82-93.
Brierley J, Carcillo JA, Choong K, et al. Clinical practice parameters for
hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007
update from the American College of Critical Care Medicine. Crit
Care Med 2009;37:666-688.
Caicedo A, De Smet D, Naulaers G, et al. Cerebral tissue oxygenation and
regional oxygen saturation can be used to study cerebral autoregulation
in prematurely born infants. Pediatr Res 2011;69:548-553.
Campbell ME, Byrne PJ. Outcome after intravenous epinephrine infusion
in infants <750 g birthweight. Pediatr Res 1998;43:209A.
Cayabyab R, McLean CW, Seri I. Definition of hypotension and asses-
sment of hemodynamics in the preterm neonate. J Perinatol 2009;29
(suppl 2):S58-S62.
Chen B, Lakshminrusimha S, Czech L, et al. Regulation of phosphodies-
terase 3 in the pulmonary arteries during the perinatal period in sheep.
Pediatr Res 2009;66:682-687.
Clark SJ, Yoxall CW, Subhedar NV. Right ventricular performance in
hypotensive preterm neonates treated with dopamine. Pediatr Cardiol
2002;23:167-170.
Clyman R, Noori S. The VLBW neonate with a hemodynamically sig-
nificant patent ductus arteriosus during the first postnatal week.. In:
Kleinman CS, Seri I, editors. Hemodynamics and Cardiology. Neonatal
Questions and Controversies. 2nd ed Philadelphia: Saunders; 2012. p.
269-291.
Cole CH. The preterm neonate with relative adrenal insufficiency and
vasopressor-resistant hypotension. In: Kleinman CS, Seri I, editors.
Hemodynamics and Cardiology. Neonatal Questions and Controversies.
Philadelphia: Saunders; 2008. p. 195-207.
Committee on Obstetric Practice, American College of Obstetricians and
Gynecologists. . Committee opinion no. 543: timing of umbilical cord
clamping after birth. Obstet Gynecol 2012;120:1522-1526.
Coté CJ, Sui J, Anderson TA, et al. Continuous noninvasive cardiac output
in children: is this the next generation of operating room monitors?
767.e2 PA RT E XI Aparato cardiovascular
Initial experience in 402 pediatric patients. Paediatr Anaesth 2015;
25:150-159.
Da Costa CS, Greisen G, Austin T. Is near-infrared spectroscopy clini-
cally useful in the preterm infant? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2015;100:F558-F561.
Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign:
international guidelines for management of severe sepsis and septic
shock, 2012. Intensive Care Med 2013;39:165-228.
Dempsey EM, Al Hazzani A, Barrington KJ. Permissive hypotension in the
extremely low birth weight infant with signs of good perfusion. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F241-F244.
Derleth DP. Clinical experience with norepinephrine infusions in critically
ill newborns. Pediatr Res 1997;40:145A.
Deshpande SA, Platt MP. Association between blood lactate and acid-base
status and mortality in ventilated babies. Arch Dis Child 1997;76:
F15-F20.
de Waal K, Evans N. Hemodynamics in preterm infants with late-onset
sepsis. J Pediatr 2010;156:918-922.
de Waal K, Evans N, van der Lee J, et al. Effect of lung recruitment on
pulmonary, systemic, and ductal blood flow in preterm infants. J Pediatr
2009;154:651-655.
DiSessa TG, Leitner M, Ti CC, et al. The cardiovascular effects of
dopamine in the severely asphyxiated neonate. J Pediatr 1981;99:
772-776.
Efird MM, Heerens AT, Gordon PV, et al. A randomized-controlled trial
of prophylactic hydrocortisone supplementation for the prevention
of hypotension in extremely low birth weight infants. J Perinatol
2005;25:119-124.
Engle WD. Definition of normal blood pressure range: the elusive tar-
get. In: Kleinman CS, Seri I, editors. Hemodynamics and Cardiology.
Neonatal Questions and Controversies. 2nd ed Philadelphia: Saunders;
2012. p. 49-77.
Enomoto M, Pan J, Shifrin Y, Belik J. Age dependency of vasopressin
pulmonary vasodilatory effect in rats. Pediatr Res 2014;75:315-321.
Ernest D, Belzberg AS, Dodek PM. Distribution of normal saline and 5%
albumin infusions in septic patients. Crit Care Med 1999;27:46-50.
Evans N. Functional echocardiography in the neonatal intensive care unit.
In: Kleinman CS, Seri I, editors. Hemodynamics and Cardiology. Neo-
natal Questions and Controversies. 2nd ed Philadelphia, PA: Saunders;
2012. p. 95-123.
Evans N, Iyer P. Assessment of ductus arteriosus shunt in preterm infants
supported by mechanical ventilation: effects of interatrial shunting.
J Pediatr 1994;125:778-785.
Evans N, Kluckow M. Early determinants of right and left ventricular
output in ventilated preterm infants. Arch Dis Child 1996;74:F88-F94.
Evans N, Kluckow M, Currie A. Range of echocardiographic findings
in term neonates with high oxygen requirements. Arch Dis Child
1998;78:F105-F111.
Fabres J, Carlo WA, Phillips V, et al. Both extremes of arterial carbon dioxi-
de pressure and the magnitude of fluctuations in arterial carbon dioxide
pressure are associated with severe intraventricular hemorrhage in
preterm infants. Pediatrics 2007;119:299-305.
Fanconi S, Burger R, Ghelfi D, et al. Hemodynamic effects of sodium
bicarbonate in critically ill neonates. Intensive Care Med 1993;19:65-69.
Faro R, Moreno L, Hislop AA, et al. Pulmonary endothelium depen-
dent vasodilation emerges after birth in mice. Eur J Pharmacol
2007;567:240-244.
Farouk A, Karimi M, Henderson M, et al. Cerebral regional oxygenation
during aortic coarctation repair in pediatric population. Eur J Cardiot-
horac Surg 2008;34:26-31.
Farrar D, Airey R, Law GR, et al. Measuring placental transfusion for
term births: weighing babies with cord intact. BJOG 2011;118:70-75.
Fenik JC, Rais-Bahrami K. Neonatal cerebral oximetry monitoring during
ECMO cannulation. J Perinatol 2009;29:376-381.
Fernandez EF, Montman R, Watterberg KL. ACTH and cortisol res-
ponse to critical illness in term and late preterm newborns. J Perinatol
2008;28:797-802.
Fernandez EF, Watterberg KL. Relative adrenal insufficiency in the preterm
and term infant. J Perinatol 2009;29(suppl 2):S44-S49.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Ficial B, Finnemore AE, Cox DJ, et al. Validation study of the accuracy
of echocardiographic measurements of systemic blood flow volume in
newborn infants. J Am Soc Echocardiogr 2013;26:1365-1371.
Filippi L, Pezzati M, Poggi C, Rossi S, Cecchi A, Santoro C. Dopamine
versus dobutamine in very low birthweight infants: endocrine effects.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92:F367-F371.
Fortune PM, Wagstaff MW, Petros AJ. Cerebro-splanchnic oxygenation
ration (CSOR) using near infrared spectroscopy may be able to predict
splanchnic ischemia in neonates. Intensive Care Med 2001;27:1401-1407.
Friedman WF. The intrinsic physiologic properties of the developing heart.
Prog Cardiovasc Dis 1972;15:87-111.
Gaissmaier RE, Pohlandt F. Single-dose dexamethasone treatment of
hypotension in preterm infants. J Pediatr 1999;134:701-705.
Gill AB, Weindling AM. Randomized controlled trial of plasma protein
fraction versus dopamine in hypotensive very low birthweight infants.
Arch Dis Child 1993;69:284-287.
Goldstein RF, Thompson RJ, Oehler JM, Brazy JE. Influence of acidosis,
hypoxaemia, and hypotension on neurodevelopmental outcome in very
low birth weight infants. Pediatrics 1995;95:238-243.
Greisen G. Autoregulation of cerebral blood flow in newborn babies. Early
Hum Dev 2005;81:423-428.
Greisen G. Autoregulation of vital and non-vital organ blood flow in the
preterm and term neonate. In: Kleinman CS, Seri I, editors. Hemody-
namics and Cardiology. Neonatal Questions and Controversies. 2nd ed
Philadelphia, PA: Saunders; 2012. p. 19-38.
Greisen G, Johansen K, Ellison PH, et al. Cerebral blood flow in the new-
born infant: comparison of Doppler ultrasound and 133Xe clearance.
J Pediatr 1984;104(3):411-418.
Groves AM, Chiesa G, Durighel G, et al. Functional cardiac MRI in
preterm and term newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2011;96:F86-F91.
Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early postnatal (<96 hours)
corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants.
Cochrane Database Syst Rev 2003;(1) CD001146.
Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA, et al. Early reversal of pediatric-
neonatal septic shock by community physicians is associated with
improved outcome. Pediatrics 2003;112:793-799.
Hausdorf G, Hellwege HH. Influence of positive end-expiratory pressure
on cardiac performance in premature infants: a Doppler-echocardio-
graphic study. Crit Care Med 1987;15:661-664.
Hausdorff WP, Caron MG, Lefkowitz RJ. Turning off the signal: desensi-
tization of β-adrenergic receptors. FASEB J 1990;4:2881-2889.
Heckmann M, Pohlandt F. Hydrocortisone in preterm infants. Pediatrics
2002;109:1184-1185.
Helbock HJ, Insoft RM, Conte FA. Glucocorticoid-responsive hypotension
in extremely low birth weight newborns. Pediatrics 1993;92:715-717.
Henning RJ. Effects of positive end expiratory pressure on the right ven-
tricle. J Appl Physiol 1986;61:819-826.
Hentschel R, Hensel D, Brune T, et al. Impact on blood pressure and
intestinal perfusion of dobutamine or dopamine in hypotensive preterm
infants. Biol Neonate 1995;68:318-324.
Hernandez MJ, Hawkins RA, Brennan RW. Sympathetic control of regio-
nal cerebral blood flow in the asphyxiated newborn dog. In: Heistad
DD, Marcus ML, editors. Cerebral Blood Flow, Effects of Nerves and
Neurotransmitters. New York: Elsevier; 1982. p. 359-366.
Higgins S, Friedlich P, Seri I. Hydrocortisone administration for the treat-
ment of hypotension and vasopressor dependence in the preterm infant:
a meta-analysis. J Perinatol 2010;37:3-8.
Hitzert MM, Benders MJNL, Roescher AM, et al. Hydrocortisone
vs. dexamethasone treatment for bronchopulmonary dysplasia and
their effects on general movements in preterm infants. Pediatr Res
2012;71:100-106.
Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, et al. Efficacy and safety of milri-
none in preventing low cardiac output syndrome in infants and chil-
dren after corrective surgery for congenital heart disease. Circulation
2003;107:996-1002.
Holberton JR, Drew SM, Mori R, et al. The diagnostic value of a single
measurement of superior vena cava flow in the first 24 h of life in very
preterm infants. Eur J Pediatr 2012;171:1489-11489.
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 767.e3
Hooper SB, Te Pas AB, Lang J, et al. Cardiovascular transition at birth: a
physiological sequence. Pediatr Res 2015;77:608-614.
Hosono S, Mugishima H, Fujita H, et al. Blood pressure and urine output
during the first 120 h of life in infants born at less than 29 weeks’ ges-
tation related to umbilical cord milking. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2009;94:F328-F331.
Hudson I, Houston A, Aitchison T, et al. Reproducibility of measurements
of cardiac output in newborn infants by Doppler ultrasound. Arch Dis
Child 1990;65:15-19.
Hyttel-Sorensen S, Pellicer A, Alderliesten T, et al. Cerebral near infrared
spectroscopy oximetry in extremely preterm infants: phase II rando-
mized clinical trial. BMJ 2015;350:g7635.
Ibrahim H, Sinha IP, Subhedar NV. Corticosteroids for treating hypo-
tension in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2011;(12)
CD003662.
Ikegami H, Funato M, Tamai H, et al. Low-dose vasopressin infusion
therapy for refractory hypotension in ELBW infants. Pediatr Int
2010;52:368-373.
Ishiguro A, Suzuki K, Sekine T, et al. Effect of dopamine on peripheral
perfusion in very-low-birth-weight infants during the transitional
period. Pediatr Res 2012;72:86-89.
Iwamoto HS. Cardiovascular effects of acute hypoxia and asphyxia. In:
Hanson MA, Spencer JAD, Rodeck CH, editors. Fetus and Neonate.
Physiology and Clinical Application. Vol. 1. The Circulation. Cambridge,
United Kingdom: Cambridge University Press; 1993. p. 197-214.
Jain A, McNamara PJ. Persistent pulmonary hypertension of the new-
born: advances in diagnosis and treatment. Semin Fetal Neonatal Med
2015;20:262-271.
James AT, Corcoran JD, McNamara PJ, Franklin O, El-Khuffash AF. The
effect of milrinone on right and left ventricular function when used as
a rescue therapy for term infants with pulmonary hypertension. Cardiol
Young 2015;26:90-99.
Kaiser JR, Gauss CH, Pont MM, Williams DK. Hypercapnia during the
first 3 days of life is associated with severe intraventricular hemorrhage
in very low birth weight infants. J Perinatol 2006;26:279-285.
Kaiser JR, Gauss CH, Williams DK. The effects of hypercapnia on cerebral
autoregulation in ventilated very low birth weight infants. Pediatr Res
2005;58:931-935.
Katheria AC, Truong G, Cousins L, et al. Umbilical cord milking ver-
sus delayed cord clamping in preterm infants. Pediatrics 2015;136:
61-69.
Kavvadia V, Greenough A, Dimitrioe G, et al. Randomized trial of fluid
restriction in ventilated very low birth weight infants. Arch Dis Child
2000;83:F91-F96.
Kelly L, Seri I. Renal developmental physiology: relevance to clinical care.
NeoReviews 2008;9:e150-e161.
Kersbergen KJ, de Vries LS, van Kooij BJM, et al. Hydrocortisone treat-
ment for bronchopulmonary dysplasia and brain volumes in preterm
infants. J Pediatr 2013;163:666-671 e1.
Kinsella JP, McCurnin DC, Clarke RH, et al. Cardiac performance in
ECMO candidates: echocardiographic predictors of ECMO. J Pediatr
Surg 1992;27:44-47.
Kiserud T, Acharya G. The fetal circulation. Prenat Diagn 2004;24:1049-
1059.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Kissack CM, Garr R, Wardle SP, et al. Postnatal changes in cerebral oxygen
extraction in the preterm infant are associated with intraventricular
hemorrhage and hemorrhagic parenchymal infarction but not periven-
tricular leukomalacia. Pediatr Res 2004;56:111-116.
Kluckow M. Low systemic blood flow and pathophysiology of the preterm
transitional circulation. Early Hum Dev 2005;81:429-437.
Kluckow M, Evans N. Early echocardiographic prediction of symptomatic
patent ductus arteriosus in preterm infants undergoing mechanical
ventilation. J Pediatr 1995;127:774-779.
Kluckow M, Evans N. Relationship between blood pressure and cardiac
output in preterm infants requiring mechanical ventilation. J Pediatr
1996;129:506-512.
Kluckow M, Evans N. Superior vena cava flow in newborn infants: a
novel marker of systemic blood flow. Arch Child Fetal Neonatal Ed
2000;82:F182-F187.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Kluckow M, Evans N. Ductal shunting, high pulmonary blood flow, and
pulmonary hemorrhage. J Pediatr 2000;137:68-72.
Kluckow M, Evans N. Low superior vena cava flow and intraventri-
cular hemorrhage in preterm infants. Arch Child Fetal Neonatal Ed
2000;82:F188-F194.
Kluckow M, Evans N. Low systemic blood flow and hyperkalemia in
preterm infants. J Pediatr 2001;139:227-232.
Kluckow M, Seri I. Clinical presentations of neonatal shock: the VLBW
infant during the first postnatal day. In: Kleinman CS, Seri I, editors.
Hemodynamics and Cardiology. Neonatal Questions and Controversies.
2nd ed Philadelphia, PA: Saunders; 2012. p. 237-268.
Kluckow M, Seri I, Evans N. Echocardiography and the neonatologist.
Pediatr Cardiol 2008;29:1043-1047.
Lampin ME, Rousseaux J, Botte A, et al. Noradrenaline use for septic
shock in children: doses, routes of administration and complications.
Acta Paediatr 2012;101(9):e426-e430.
Landry DW, Oliver JA. The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J
Med 2001;345:588-595.
Lee J, Rajadurai VS, Tan KW. Blood pressure standards for very low birth-
weight infants during the first day of life. Arch Dis Child 1999;81:F16
8-F170.
LeFlore JL, Engle WD. Capillary refill time is an unreliable indicator of
cardiovascular status in term neonates. Adv Neonatal Care 2005;5:
147-154.
Lemmers P, Toet MC, van Bel F. Impact of patent ductus arteriosus and
subsequent therapy with indomethacin on cerebral oxygenation in
preterm infants. Pediatrics 2008;121:142-147.
Lemmers PMA, Toet M, van Schelven LJ, van Bel F. Cerebral oxygenation
and cerebral oxygen extraction in the preterm infant: the impact of res-
piratory distress syndrome. Exp Brain Res 2006;173:458-467.
Liet JM, Boscher C, Gras-Leguen C, et al. Dopamine effects on pulmo­
nary artery pressure in hypotensive preterm infants with patent ductus
arteriosus. J Pediatr 2002;140:373-375.
Limperopoulos C, Bassan H, Kalish LA, et al. Current definitions of
hypotension do not predict abnormal cranial ultrasound findings in
preterm infants. Pediatrics 2007;120:966-977.
Lodygensky GA, Rademaker K, Zimine S, et al. Structural and functional
brain development after hydrocortisone treatment for neonatal chronic
lung disease. Pediatrics 2005;116:1-7.
Lopez SL, Leighton JO, Walther FJ. Supranormal cardiac output in dopa-
mine and dobutamine dependent preterm infants. Pediatr Cardiol
1997;18:292-296.
Lundstrom K, Pryds O, Greisen G. The hemodynamic effects of dopa-
mine and volume expansion in sick preterm infants. Early Hum Dev
2000;57:157-163.
Lynch SK, Mullett MD, Graeber JE, Polak MJ. A comparison of albumin-
bolus therapy versus normal saline-bolus therapy for hypotension in
neonates. J Perinatol 2008;28:29-33.
Martinez AM, Padbury JF, Thio S. Dobutamine pharmacokinetics and
cardiovascular responses in critically ill neonates. Pediatrics 1992;89:
47-51.
McLean CW, Noori S, Cayabyab R, Seri I. Cerebral circulation and
hypotension in the premature infant—diagnosis and treatment. In:
Perlman JM, editor. Controversies in Neonatal Neurology. Philadelphia:
Saunders; 2012. p. 3-25.
McNamara PJ, Firdous Laique F, Muang-In S, Whyte HE. Milrinone
improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary
hypertension of the newborn. J Crit Care 2006;21:217-223.
Meadow W, Rudinsky B. Inflammatory mediators and neonatal sepsis.
Clin Perinatol 1995;22:519-536.
Meek JH, Elwell CE, McCormick DC, et al. Abnormal cerebral haemody-
namics in perinatally asphyxiated neonates related to outcome. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:110-115.
Meek JH, Tyszczuk L, Elwell CE, Wyatt JS. Low cerebral blood flow is a
risk factor for severe intraventricular haemorrhage. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 1999;81:F15-F18.
Mellander M, Sabel KC, Caidahl K, et al. Doppler determination of
cardiac output in infants and children: comparison with simultaneous
thermodilution. Pediatr Cardiol 1987;8:241-246.
767.e4 PARTE XI Aparato cardiovascular
Mercer JS, Vohr BR, McGrath MM, et al. Delayed cord clamping in
very preterm infants reduces the incidence of intraventricular hemo-
rrhage and late-onset sepsis: a randomized, controlled trial. Pediatrics
2006;117:1235-1242.
Mertens L, Seri I, Marek J, et al. Targeted neonatal echocardiography in the
neonatal intensive care unit: practice guidelines and recommendations
for training. Eur J Echocardiogr 2011;12:715-736.
Meyer S, Gottschling S, Baghai A, et al. Arginine-vasopressin in cate-
cholamine-refractory septic versus non-septic shock in extremely low
birth weight infants with acute renal injury. Crit Care 2006;10:R71.
Meyer S, Löffler G, Polcher T, et al. Vasopressin in catecholamine-resis-
tant septic and cardiogenic shock in very-low-birthweight infants. Acta
Paediatr 2006;95:1309-1312.
Miall-Allen VM, De Vries LS, Whitelaw AG. Mean arterial blood pressure
and neonatal cerebral lesions. Arch Dis Child 1987;62:1068-1069.
Miletin J, Pichova K, Dempsey EM. Bedside detection of low systemic
flow in the very low birth weight infant on day 1 of life. Eur J Pediatr
2009;168:809-813.
Miller JD, Carlo WA. Safety and effectiveness of permissive hypercapnia
in the preterm infant. Curr Opin Pediatr 2007;19:142-144.
Mirza BI, Sahani M, Leehey DJ, et al. Saline-induced dilutional acidosis
in a maintenance hemodialysis patient. Int J Artif Organs 1999;22:
676-678.
Mohamed A, Nasef N, Shah V, McNamara PJ. Vasopressin as a rescue
therapy for refractory pulmonary hypertension in neonates: case series.
Pediatr Crit Care Med 2014;15:148-154.
Müller T, Löhle M, Schubert H, et al. Developmental changes in cerebral
autoregulatory capacity in the fetal sheep parietal cortex. J Physiol
2002;539:957-967.
Munro MJ, Wong FY, Walker AM, Barfield CP. Hypotensive extremely
low birth weight infants have reduced cerebral blood flow. Pediatrics
2004;114:1591.
Nadel S, De Munter C, Britto J, et al. Albumin: saint or sinner? Arch Dis
Child 1998;79:384-385.
Nagdyman N, Ewert P, Peters B, et al. Comparison of different near-
infrared spectroscopic cerebral oxygenation indices with central venous
and jugular venous oxygenation saturation in children. Paediatr Anaesth
2008;18:160-166.
Ng PC, Lam CW, Fok TF, et al. Refractory hypotension in preterm infants
with adrenocortical insufficiency. Arch Dis Child 2001;84:F122-F124.
Ng PC, Lee CH, Bnur FL, et al. A double-blind, randomized, controlled
study of a “stress dose” of hydrocortisone for rescue treatment of refrac-
tory hypotension in preterm infants. Pediatrics 2006;117:367-375.
Ng PC, Lee HC, Lam CWK, et al. Transient adrenocortical insufficiency of
prematurity and systemic hypotension in very low birth weight infants.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F119-F126.
Nguyen J, Cascione M, Noori S. Analysis of lawsuits related to point-of-
care ultrasonography in neonatology and pediatric subspecialties.
J Perinatol 2016;36:784-786.
Noori S, Anderson M, Soleymani S, Seri I. Effect of carbon dioxide on cere-
bral blood flow velocity in preterm infants during postnatal transition.
Acta Paediatr 2014;103:e334-e339.
Noori S, Drabu B, Soleymani S, Seri I. Continuous non-invasive car-
diac output measurements in the neonate by electrical velocimetry: a
comparison with echocardiography. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2012;97:750-752.
Noori S, Friedlich P, Wong P, et al. Hemodynamic changes following low-
dose hydrocortisone administration in vasopressor-treated neonates.
Pediatrics 2006;118:1456-1466.
Noori S, McCoy M, Anderson MP, et al. Changes in cardiac function and
cerebral blood flow in relation to peri/intraventricular hemorrhage in
extremely preterm infants. J Pediatr 2014;164:264-270 e3.
Noori S, Seri I. Pathophysiology of newborn hypotension outside the
transitional period. Early Hum Dev 2005;81:399-404.
Noori S, Seri I. Neonatal blood pressure support: the use of inotropes, lusi-
tropes, and other vasopressor agents. Clin Perinatol 2012;39:221-238.
Noori S, Seri I. Evidence-based versus pathophysiology-based approach to
diagnosis and treatment of neonatal cardiovascular compromise. Semin
Fetal Neonatal Med 2015;20:238-245.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Noori S, Seri I. Hemodynamic antecedents of peri/intraventricular
hemorrhage in very preterm neonates. Semin Fetal Neonatal Med
2015;20:232-237.
Noori S, Siassi B, Durand M, et al. Cardiovascular effects of low-dose
dexamethasone in very low birth weight neonates with refractory
hypotension. Biol Neonate 2006;89:82-87.
Noori S, Stavroudis TA, Seri I. Systemic and cerebral hemodynamics
during the transitional period after premature birth. Clin Perinatol
2009;36:723-736.
Noori S, Stavroudis TA, Seri I. Etiology, pathophysiology and phases of
neonatal shock. In: Kleinman CS, Seri I, editors. Hemodynamics and
Cardiology. Neonatal Questions and Controversies. 2nd ed Philadelphia,
PA: Saunders; 2012. p. 3-27.
Noori S, Wlodaver A, Gottipati V, et al. Transitional changes in cardiac
and cerebral hemodynamics in term neonates at birth. J Pediatr
2012;160:943-948.
Noori S, Wu T-W, Seri I. pH effects on cardiac function and systemic vas-
cular resistance in preterm infants. J Pediatr 2013;162(5):958-963 e1.
Norozi K, Beck C, Osthaus WA, et al. Electrical velocimetry for measuring
cardiac output in children with congenital heart disease. Br J Anaesth
2008;100:88-94.
Notterman DA, Castello FV, Steinberg C, et al. A comparison of thermo-
dilution and pulsed Doppler cardiac output measurement in critically
ill children. J Pediatr 1989;115:554-560.
Nuntnarumit P, Yang W, Bada-Ellzey HS. Blood pressure measurements
in the newborn. Clin Perinatol 1999;26:981-996.
Oca MJ, Nelson M, Donn SM. Randomized trial of normal saline versus
5% albumin for the treatment of neonatal hypotension. J Perinatol
2003;23:4736.
O’Leary H, Gregas MC, Limperopoulos C, et al. Elevated cerebral pressure
passivity is associated with prematurity-related intracranial hemorrhage.
Pediatrics 2009;124:302-309.
Osborn D, Evans N, Kluckow M. Accuracy of capillary refill time and
blood pressure for detecting low systemic blood flow in preterm infants.
Pediatr Res 2001;49:376A.
Osborn D, Evans N, Kluckow M. Randomized trial of dopamine and
dobutamine in preterm infants with low systemic blood flow. J Pediatr
2002;140:183-191.
Osborn DA, Evans N, Kluckow M. Left ventricular contractility in extre-
mely premature infants in the first day and response to inotropes.
Pediatr Res 2007;61:335-340.
O’Shea TM, Kothadia JM, Klinepeter KL, et al. Randomized placebo-
controlled trial of a 42-day tapering course of dexamethasone to
reduce the duration of ventilator dependency in very low birth weight
infants: outcome of study participants at 1-year adjusted age. Pediatrics
1999;104:15-21.
Osthaus WA, Huber D, Beck C, et al. Comparison of electrical velocimetry
and transpulmonary thermodilution for measuring cardiac output in
piglets. Paediatr Anaesth 2007;17:749-755.
Osypka MJ, Bernstein DP. Electrophysiologic principles and theory of
stroke volume determination by thoracic electrical bioimpedance.
AACN Clin Issues 1999;10:385-399.
Oualha M, Tréluyer J-M, Lesage F, et al. Population pharmacokinetics
and hemodynamic effects of norepinephrine in hypotensive critically
ill children. Br J Clin Pharmacol 2014;78:886-897.
Paradisis M, Evans N, Kluckow M, Osborn D. Randomized trial of milri-
none versus placebo for prevention of low systemic blood flow in very
preterm infants. J Pediatr 2009;154:189-195.
Parikh NA, Kennedy KA, Lasky RE, et al. Pilot randomized trial of hydro-
cortisone in ventilator-dependent extremely preterm infants: effects on
regional brain volumes. J Pediatr 2013;162:685-690 e1.
Pellicer A, del Carmen Bravo M, Madero R, et al. Early systemic hypoten-
sion and vasopressor support in low birth weight infants: impact on
neurodevelopment. Pediatrics 2009;123:1369-1376.
Pellicer A, Valverde E, Elorza MD, et al. Cardiovascular support for low
birth weight infants and cerebral hemodynamics: a randomized, blin-
ded, clinical trial. Pediatrics 2005;115:1501-1512.
Peltoniemi O, Kari MA, Heinonen K, et al. Pretreatment cortisol values
may predict responses to hydrocortisone administration for the
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 767.e5
prevention of bronchopulmonary dysplasia in high-risk infants.
J Pediatr 2005;146:632-637.
Peltoniemi OM, Lano A, Yliherva A, et al. Randomized trial of early
neonatal hydrocortisone demonstrates potential undesired effects
on neurodevelopment at preschool age. Acta Paediatr 2016;105:
159-164.
Perez CA, Reimer JM, Schreiber MD, et al. Effect of high-dose dopamine
on urine output in newborn infants. Crit Care Med 1986;14:1045-
1049.
Perlman JM, Wyllie J, Kattwinkel J, et al. Part 7: Neonatal resuscitation:
2015 International Consensus on cardiopulmonary resuscitation and
emergency cardiovascular care science with treatment recommenda-
tions. Circulation 2015;132:S204-S241.
Pittinger TP, Sawin RS. Adrenocortical insufficiency in infants with con-
genital diaphragmatic hernia: a pilot study. J Pediatr Surg 2000;35:
223-225.
Pladys P, Wodey E, Beuchee A, et al. Left ventricle output and mean
arterial blood pressure in preterm infants during the 1st day of life.
Eur J Pediatr 1999;158:817-824.
Prough DS, Bidani A. Hyperchloremic metabolic acidosis is a predictable
consequence of intraoperative infusion of 0. 9% saline. Anesthesiology
1999;90:1247-1249.
Pryds O, Greisen G, Lou H, Friis-Hansen B. Heterogeneity of cerebral
vasoreactivity in preterm infants supported by mechanical ventilation.
J Pediatr 1989;115:638-645.
Rabe H, Diaz-Rossello JL, Duley L, et al. Effect of timing of umbilical
cord clamping and other strategies to influence placental transfusion
at preterm birth on maternal and infant outcomes. Cochrane Database
Syst Rev 2012;(8) CD003248.
Radicioni M, Troiani S, Camerini PG. Effects of terlipressin on pulmonary
artery pressure in a septic cooled infant: an echocardiographic asses-
sment. J Perinatol 2012;32:893-895.
Raju NV, Maisels MJ, Kring E, et al. Capillary refill time in the hands and
feet of normal newborn infants. Clin Pediatr (Phila) 1999;38:139-144.
Reller MD, Rice MJ, McDonald RW. Review of studies evaluating ductal
patency in the premature infant. J Pediatr 1993;122:S59-S62.
Rhee CJ, Kibler KK, Easley RB, et al. Renovascular reactivity measured by
near-infrared spectroscopy. J Appl Physiol 2012;113:307-314.
Rios DR, Kaiser JR. Vasopressin versus dopamine for treatment of hypo-
tension in extremely low birth weight infants: a randomized, blinded
pilot study. J Pediatr 2015;166:850-855.
Rios DR, Moffett BS, Kaiser JR. Trends in pharmacotherapy for neonatal
hypotension. J Pediatr 2014;165:697-701.
Robel-Tillig E, Knupfer M, Pulzer F, et al. Cardiovascular impact of
dobutamine in neonates with myocardial dysfunction. Early Hum
Dev 2007;83:307-312.
Rowland DG, Gutgesell HP. Noninvasive assessment of myocardial con-
tractility, preload, and afterload in healthy newborn infants. Am J
Cardiol 1995;75:818-821.
Roze JC, Tohier C, Maingureneau C, et al. Response to dopamine and
dobutamine in hypotensive very preterm infants. Arch Dis Child
1993;69:59-63.
Ruffolo RR. The pharmacology of dobutamine. Am J Med Sci
1987;294:244-248.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Saini SS, Kumar P, Kumar RM. Hemodynamic changes in preterm neo-
nates with septic shock: a prospective observational study. Pediatr Crit
Care Med 2014;15:443-450.
Samiee-Zafarghandy S, Raman SR, van den Anker JN, et al. Safety of
milrinone use in neonatal intensive care units. Early Hum Dev 2015;91:
31-35.
Seri I. Effect of dopamine on indomethacin-induced impairment of renal
function in preterm neonates. J Pediatr 1993;123:167-168.
Seri I. Cardiovascular, renal, and endocrine actions of dopamine in neo-
nates and children. J Pediatr 1995;126:333-344.
Seri I. Circulatory support of the sick preterm infant. Semin Neonatol
2001;6:85-95.
Seri I. Management of hypotension and low systemic blood flow in the very
low birth weight neonate during the first postnatal week. J Perinatol
2006;26(suppl 1):S8-S13.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Seri I, Abbasi S, Wood DC, et al. Regional hemodynamic effects of dopa-
mine in the sick preterm neonate. J Pediatr 1998;133:728-734.
Seri I, Abbasi S, Wood DC, et al. Regional hemodynamic effects of
dopamine in the indomethacin-treated preterm infant. J Perinatol
2002;22:300-305.
Seri I, Evans J. Addition of epinephrine to dopamine increases blood
pressure and urine output in critically ill extremely low birth weight
neonates with uncompensated shock. Pediatr Res 1998;43:194A.
Seri I, Noori S. Diagnosis and treatment of newborn hypotension outside
the transitional period. Early Hum Dev 2005;81:405-411.
Seri I, Rudas G, Bors ZS, et al. Effects of low-dose dopamine on cardiovas-
cular and renal functions, cerebral blood flow, and plasma catechola-
mine levels in sick preterm neonates. Pediatr Res 1993;34:742-749.
Seri I, Tan R, Evans J. Cardiovascular effects of hydrocortisone in preterm
neonates with pressor resistant hypotension. Pediatrics 2001;107:1070-
1074.
Sheldon RE, Peeters LL, Jones MD, et al. Redistribution of cardiac output
and oxygen delivery in the hypoxemic fetal lamb. Am J Obstet Gynecol
1979;135:1071-1078.
Shepherd AJ, Richardson CJ, Brown JP. Nuchal cord as a cause of neonatal
anemia. Am J Dis Child 1985;139:71-73.
Shinwell ES, Karplus M, Reich D, et al. Early postnatal dexamethasone
treatment and increased incidence of cerebral palsy. Arch Dis Child
2000;83:F177-F181.
Shivanna B, Rios D, Rossano J, et al. Vasopressin and its analogues for the
treatment of refractory hypotension in neonates. Cochrane Database
Syst Rev 2013;(3) CD009171.
Singer M. Cellular dysfunction in sepsis. Clin Chest Med 2008;29:655-660.
So KW, Fok TF, Ng PC, et al. Randomized controlled trial of colloid or
crystalloid in hypotensive preterm infants. Arch Dis Child 1997;76:
F43-F46.
Soleymani S, Borzage M, Noori S, Seri I. Neonatal hemodynamics:
monitoring, data acquisition and analysis. Expert Rev Med Devices
2012;9:501-511.
Sommers R, Stonestreet BS, Oh W, et al. Hemodynamic effects of delayed
cord clamping in premature infants. Pediatrics 2012;129:e667-e672.
Stranak Z, Semberova J, Barrington K, et al. International survey on
diagnosis and management of hypotension in extremely preterm babies.
Eur J Pediatr 2014;173:793-798.
Subhedar NV, Shaw NJ. Dopamine versus dobutamine for hypotensive
preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2) CD001242.
Thome UH, Carroll W, Wu TJ, et al. Outcome of extremely preterm
infants randomized at birth to different PaCO2 targets during the first
seven days of life. Biol Neonate 2006;90:218-225.
Tibby SM, Hatherill M, Murdoch IA. Capillary refill and core-peripheral
temperature gap as indicators of haemodynamic status in pediatric
intensive care patients. Arch Dis Child 1999;80:163-166.
Toet MC, Flinterman A, Laar IV, et al. Cerebral oxygen saturation and
electrical brain activity before, during, and up to 36 hours after arte-
rial switch procedure in neonates without pre-existing brain dama-
ge: its relationship to neurodevelopmental outcome. Exp Brain Res
2005;165:343-350.
Toet MC, Lemmers P, van Schelvenb LJ, van Bel F. Cerebral oxygenation
and electrical activity after birth asphyxia: their relation to outcome.
Pediatrics 2006;117:333-339.
Tournadre JP, Chassard D, Muchada R. Overestimation of low cardiac
output by thermodilution. Br J Anaesth 1997;79:514-516.
Tourneux P, Rakza T, Abazine A, et al. Noradrenaline for management of
septic shock refractory to fluid loading and dopamine or dobutamine
in full-term newborn infants. Acta Paediatr 2008;97:177-180.
Tourneux P, Rakza T, Bouissou A, et al. Pulmonary circulatory effects of
norepinephrine in newborn infants with persistent pulmonary hyper-
tension. J Pediatr 2008;153:345-349.
Tsai-Goodman B, Martin RP, Marlow N, et al. The repeatability of echocar-
diographic determination of right ventricular output in the newborn.
Cardiol Young 2001;11:188-194.
Tsuji M, Saul JP, du Plessis A, et al. Cerebral intravascular oxygenation
correlates with mean arterial pressure in critically ill premature infants.
Pediatrics 2000;106:625-632.
767.e6 PA RT E XI Aparato cardiovascular
Tulassay T, Seri I. Interaction of dopamine and furosemide in acute oliguria
of preterm infants with hyaline membrane disease. Acta Paediatr Scand
1986;75:420-424.
Tyszczuk L, Meek J, Elwell C, et al. Cerebral blood flow is independent of
mean arterial blood pressure in preterm infants undergoing intensive
care. Pediatrics 1998;102:337-341.
Vain NE, Barrington KJ. Feasibility of evaluating treatment of early hypo-
tension in extremely low birth weight infants. J Pediatr 2012;161:4-7.
Valverde E, Pellicer A, Madero R, et al. Dopamine versus epinephrine
for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of
systemic effects and neonatal clinical outcomes. Pediatrics 2006;117:
e1213-e1222.
van Bel F, Lemmers P, Naulaers G. Monitoring neonatal regional cerebral
oxygen saturation in clinical practice: value and pitfalls. Neonatology
2008;94:237-244.
Vanhaesebrouck P, Vanneste K, de Praeter C, et al. Tight nuchal cord and
neonatal hypovolaemic shock. Arch Dis Child 1987;62:1276-1277.
Van Heijst A, Liem D, Hopman J, et al. Oxygenation and hemodynamics
in left and right cerebral hemispheres during induction of veno-arterial
extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr 2004;144:223-228.
van Kaam AH, De Jaegere AP, Rimensberger PC. Incidence of hypo- and
hyper-capnia in a cross-sectional European cohort of ventilated new-
born infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F323-F326.
Van Marter LJ, Levinton A, Allred EN, et al. Hydration during the first
days of life and the risk of bronchopulmonary dysplasia in low birth
weight infants. J Pediatr 1990;116:942-949.
Vemgal P, Ohlsson A. Interventions for non-oliguric hyperkalaemia in
preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1) CD005257.
Verhagen EA, Ter Horst HJ, Keating P, et al. Cerebral oxygenation in
preterm infants with germinal matrix-intraventricular hemorrhages.
Stroke 2010;41:2901-2907.
Vezina HE, Ng CM, Vazquez DM, et al. Population pharmacokinetics of
unbound hydrocortisone in critically ill neonates and infants with vaso-
pressor-resistant hypotension. Pediatr Crit Care Med 2014;15:546-553.
Victor S, Appleton RE, Beirne M, et al. The relationship between cardiac
output, cerebral electrical activity, cerebral fractional oxygen extraction
and peripheral blood flow in premature newborn infants. Pediatr Res
2006;60:456-460.
Victor S, Marson AG, Appleton RE, et al. Relationship between blood
pressure, cerebral electrical activity, cerebral fractional oxygen extrac-
tion, and peripheral blood flow in very low birth weight newborn
infants. Pediatr Res 2006;59:314-319.
Walther FJ, Siassi B, Ramadan NA, et al. Cardiac output in newborn infants
with transient myocardial dysfunction. J Pediatr 1985;107:781-785.
Walther FJ, Siassi B, Ramadan NA, et al. Pulsed Doppler determinant of
cardiac output in neonates: normal standards for clinical use. Pediatrics
1985;76:829-833.
Wardle SP, Yoxall CW, Weindling AM. Peripheral oxygenation in hypo-
tensive preterm babies. Pediatr Res 1999;45:343-349.
Watkins AM, West CR, Cooke RW. Blood pressure and cerebral hemo-
rrhage and ischemia in very low birth weight infants. Early Hum Dev
1999;19:103-110.
Watterberg KL. Adrenal insufficiency and cardiac dysfunction in the
preterm infant. Pediatr Res 2002;51:422-424.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Watterberg KL. Hydrocortisone dosing for hypotension in newborn
infants: less is more. J Pediatr 2016;174:23-26 e1.
Watterberg KL, Gerdes JS, Cole CH, et al. Prophylaxis of early adrenal
insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia: a multicenter
trial. Pediatrics 2004;114:1649-1657.
Watterberg KL, Gerdes JS, Gifford KL, et al. Prophylaxis against early
adrenal insufficiency to prevent chronic lung disease in premature
infants. Pediatrics 1999;104:1258-1263.
Watterberg KL, Scott SM. Evidence of early adrenal insufficiency in
babies who develop bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1995;95:
120-125.
Watterberg KL, Shaffer ML, Mishefske MJ, et al. Growth and neurodeve-
lopmental outcomes after early low-dose hydrocortisone treatment in
extremely low birth weight infants. Pediatrics 2007;120:40-48.
Weber T, Tschernich H, Sitzwohl C, et al. Tromethamine buffer modifies
the depressant effect of permissive hypercapnia on myocardial con-
tractility in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J
Respir Crit Care Med 2000;162:1361-1365.
Wehling M. Specific, nongenomic actions of steroid hormones. Annu Rev
Physiol 1997;59:365-393.
Wehling M, Neylon CB, Fullerton M, et al. Nongenomic effects of aldos-
terone on intracellular Ca2+ in vascular smooth muscle cells. Circ Res
1995;76:973-979.
West CR, Groves AM, Williams CE, et al. Early low cardiac output is
associated with compromised electroencephalographic activity in very
preterm infants. Pediatr Res 2006;59:610-615.
Wong FY, Leung TS, Austin T, et al. Impaired autoregulation in preterm
infants identified by using spatially resolved spectroscopy. Pediatrics
2008;121:e604.
Wong J, Shah PS, Yoon EW, et al. Inotrope use among extremely preterm
infants in Canadian neonatal intensive care units: variation and out-
comes. Am J Perinatol 2015;32:9-14.
Wright IMR, Goodhall SR. Blood pressure and blood volume in preterm
infants. Arch Dis Child 1994;70:F230-F232.
Wu TW, Azhibekov T, Seri I. Transitional hemodynamics in preterm
neonates: clinical relevance. Pediatr Neonatol 2016;57:7-18.
Yanowitz TD, Baker RW, Roberts JM, Brozanski BS. Low blood pressure
among very-low-birth-weight infants with fetal vessel inflammation.
J Perinatol 2004;24:299-304.
Yanowitz TD, Jordan JA, Gilmour CH, et al. Hemodynamic disturbances
in premature infants born after chorioamnionitis: association with cord
blood cytokine concentrations. Pediatr Res 2002;51:310-316.
Yanowitz TD, Potter DM, Bowen A, et al. Variability in cerebral oxygen
delivery is reduced in premature neonates exposed to chorioamnionitis.
Pediatr Res 2006;59:299-304.
Yeh TF, Lin YJ, Lin HC, et al. Outcomes at school age after postnatal
dexamethasone therapy for lung disease of prematurity. N Engl J Med
2004;350:1304-1313.
Zaritsky A, Chernow B. The use of catecholamines in pediatrics. J Pediatr
1984;105:341-350.
Zhang J, Penny DJ, Kim NS, et al. Mechanisms of blood pressure increase
induced by dopamine in hypotensive preterm neonates. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 1999;81:F99-F104.
 CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 767.e7

Puntos clave
• Resulta difícil diagnosticar el shock neonatal en su fase des-
compensada durante el período transicional inmediato, y es un
reto aún mayor el diagnosticarlo en su fase compensada mediante
la monitorización clínica estándar y el enfoque clínico.
• Es incierto determinar según la edad gestacional –y la edad
posnatal– qué valores representan hipotensión y mala perfusión
tisular respectivamente, para poder llevar a cabo una inter-
vención a tiempo en el neonato, dependiendo de la presión
arterial, el flujo sistémico y el flujo sanguíneo. Además, no hay
certeza respecto a qué medicación cardiovascular o combinación
de medicamentos hay que utilizar en el shock neonatal debido
a sus diferentes causas (hipovolemia, disfunción miocárdica,
alteraciones vasorreguladoras, o una combinación de dos o todos
estos factores).
• Existe muy poca evidencia de que el manejo de la hipotensión
neonatal y/o el flujo sanguíneo sistémico tengan relevancia
clínica en el desarrollo de eventos.
• Una exhaustiva comprensión de los principios de la fisiología
cardiovascular en desarrollo y de la causa, fisiopatología y pre-
sentación clínica del shock neonatal, junto con los mecanismos
de acción y farmacocinética y farmacodinamia de la medicación
utilizada en el tratamiento de la afectación cardiovascular, son
esenciales para el neonatólogo con el fin de poder aplicar el
enfoque más razonable en el tratamiento de la afectación car-
diovascular neonatal basado en la experiencia colectiva y en la
escasa evidencia disponible en la literatura.
• Avances recientes en la tecnología de monitorización, como la
espectroscopia de infrarrojo cercano, la velocimetría de impe-
dancia eléctrica, los sistemas de alarma basados en la variabilidad
de la frecuencia cardíaca y el electroencefalograma (EEG) inte-
grado de amplitud, junto con el uso de la ecografía en el punto
de atención, nos permitirán estudiar la afectación circulatoria
neonatal sistemática y exhaustivamente. Estos progresos, junto
con la introducción y el modelado matemático de marcadores de
genotipo y fenotipo que identifican subpoblaciones con mayor
riesgo de desarrollar shock antes de que suceda, van a llevar
sin duda a un diagnóstico temprano y un manejo basado en la
evidencia del shock neonatal, lo que provocará una mejoría de
los eventos a corto y largo plazo.

Palabras clave
Shock neonatal
Hipotensión
Presión arterial
Gasto cardíaco
Flujo sanguíneo de los órganos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Aporte de oxígeno
Monitorización hemodinámica
Vasopresores
Inótropos
Lusítropos
Hidrocortisona

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
52
Hipertensión pulmonar persistente
ROBIN H. STEI NHORN Y STEVEN H. ABMAN
PUNTOS CLAVE
• La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) puede
presentarse con enfermedad parenquimatosa, con hipoplasia pulmonar
o sin enfermedad pulmonar asociada (idiopática), y tiene una incidencia
del 0,2% en recién nacidos a término y hasta del 2% en recién nacidos
prematuros.
• Factores maternos, como la diabetes, un índice de masa corporal
aumentado, el tabaquismo, el consumo de inhibidores selectivos de
receptores de serotonina o antiinflamatorios no esteroideos, y el parto
por cesárea aumentan el riesgo de HPPRN. Los factores posnatales
incluyen asfixia, hiperoxia, hipoxia, infección e inflamación pulmonar.
• El manejo médico de la HPPRN requiere una cuidadosa optimización
de la función ventricular tanto izquierda como derecha. Las estrategias
de reclutamiento pulmonar deben ser aplicadas en pacientes con
enfermedad pulmonar parenquimatosa.
• El óxido nítrico inhalado mejora la oxigenación y disminuye la necesidad
de soporte mediante oxigenación con membrana extracorpórea en
recién nacidos a término y prematuros con HPPRN.
• El soporte mediante oxigenación con membrana extracorpórea está
indicado para neonatos a término y prematuros con hipertensión
pulmonar grave y/o hipoxemia refractaria al tratamiento con óxido
nítrico inhalado y optimización de la función respiratoria y cardíaca.
• La hipertensión pulmonar crónica aparece en un subgrupo de recién
nacidos con hernia diafragmática congénita y displasia broncopulmonar,
y aumenta morbilidad y mortalidad.
• Los recién nacidos que sobreviven a HPPRN moderada a grave tienen
mayor riesgo de presentar trastornos del neurodesarrollo y deben
someterse a seguimiento del neurodesarrollo y con técnicas de
neuroimagen.
L
a insuficiencia respiratoria neonatal afecta al 2% de todos los
nacidos vivos y contribuye con más de un tercio a la mortali-
dad neonatal global (Angus et al., 2001). La hipertensión pul-
monar persistente del recién nacido (HPPRN) es una complicación
frecuente de la enfermedad respiratoria neonatal y se define como la
imposibilidad de alcanzar o mantener el descenso normal en la resis-
tencia vascular pulmonar (RVP) al nacer. La HPPRN puede producir
dificultad respiratoria grave e hipoxemia debido al importante remo-
delado patológico vascular pulmonar (fig. 52.1) en recién nacidos
a término y prematuros. Son frecuentes la muerte y la morbilidad
(Kinsella y Abman, 1995; Walsh-Sukys et al., 2000), que incluye
enfermedad pulmonar crónica y secuelas en el neurodesarrollo. Aunque
la HPPRN puede ser idiopática, está más comúnmente asociada con
un amplio espectro de enfermedades pulmonares, incluido el síndrome
de aspiración de meconio, la asfixia perinatal, la hernia diafragmática
congénita (HDC), la neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria.
La HPPRN puede también tener lugar en recién nacidos prematuros
768
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
con dificultad respiratoria precoz, en particular después de rotura de
membranas prolongada e hipoplasia pulmonar (Aikio et al., 2012; de
Waal y Kluckow, 2015). La hipertensión pulmonar crónica se asocia
con enfermedades pulmonares, como displasia broncopulmonar (DBP)
y HDC, y es una complicación común de las cardiopatías congénitas.
Este capítulo repasará la fisiopatología de la HPPRN, el tratamiento
clínico de los recién nacidos con enfermedad grave y la información
respecto a los resultados.
Desarrollo y transición de la vascularización
pulmonar fetal normal
Durante la vida fetal, la resistencia vascular placentaria es baja y la RVP
alta. Este estado de hipertensión pulmonar fisiológica es necesario para el
mantenimiento de los patrones de flujo sanguíneo que sostienen el inter-
cambio gaseoso en la placenta. En el feto humano, solo el 10-20% del
gasto ventricular combinado está dirigido al lecho vascular pulmonar, y
la mayor parte del gasto ventricular derecho cruza el conducto arterioso
hasta la aorta descendente. Durante la gestación tardía existe un marcado
incremento del área transversal en los lechos vasculares pulmonares.
Durante este mismo marco de tiempo, los vasos pulmonares se hacen
más sensibles a los mediadores vasoconstrictores, como endotelina e
hipoxia, lo que provoca una vasoconstricción pulmonar activa y un
incremento neto de la RVP. La respuesta dilatadora al incremento de
oxígeno también aparece en la gestación tardía. La vasoconstricción
pulmonar está también promovida por la baja producción basal de
vasodilatadores como prostaciclina y óxido nítrico (NO), y la baja
actividad arterial pulmonar de guanilato ciclasa soluble.
Con el nacimiento, un rápido y drástico descenso en la RVP redirige
la mitad del gasto ventricular combinado al pulmón e incrementa
8-10 veces el flujo sanguíneo pulmonar. El flujo sanguíneo pulmo-
nar aumentado incrementa el retorno venoso pulmonar y la presión
auricular izquierda, promoviendo el cierre funcional de la válvula
unidireccional del agujero oval. El pinzamiento del cordón umbilical
remueve la circulación placentaria de baja resistencia, incrementando
así la resistencia vascular sistémica. La mayor caída en la RVP y la
presión arterial pulmonar ocurre poco después del nacimiento, aunque
ambas continuarán descendiendo durante los primeros meses de vida
hasta que se alcancen los bajos niveles que son típicos de la circulación
adulta. Mientras la RVP cae por debajo de niveles sistémicos, el flujo a
través del conducto arterioso persistente revierte. Durante las primeras
horas de vida se cierra el conducto arterioso funcional, mayormente en
respuesta a la incrementada presión de oxígeno del recién nacido. Esto
separa efectivamente las circulaciones pulmonar y sistémica, y establece
el patrón de circulación posnatal normal.
Estos cambios transicionales en la vascularización pulmonar se
inician por la ventilación del pulmón y el incremento en la presión de
oxígeno, y están mediados por varios componentes vasoactivos. El feto
se prepara para la transición durante la gestación tardía incrementando
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 52 Hipertensión pulmonar persistente 769

• Figura 52.1  Apariencia histológica de un vaso pulmonar de un recién nacido con hipertensión
pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) que ilustra el drástico remodelado que puede asociarse
a la HPPRN grave.

• Figura 52.2  Vías de señalización de óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PGI2) que regulan el tono
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

vascular pulmonar del pulmón en desarrollo. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ATP, trifosfato
de adenosina; COX-1, ciclooxigenasa 1; GMPc, monofosfato de guanosina cíclico; GTP, trifosfato de
guanosina; NOS, óxido nítrico sintasa; PDE3, fosfodiesterasa 3; PDE5, fosfodiesterasa 5; PGIS, pros-
taciclina sintasa.

la expresión de NO sintasa y guanilato ciclasa soluble en la vasculariza-
ción pulmonar (fig. 52.2). La producción endotelial pulmonar de NO
aumenta marcadamente en el momento del nacimiento, parte en res-
puesta al incremento de la presión de oxígeno y a la presión tangencial.
El NO ejerce su acción a través de la guanilato ciclasa soluble, una
enzima cuyo nivele hace pico en la gestación tardía (Bloch et al., 1997)
e incrementa los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc),
un mediador central responsable de la relajación vascular. La fosfodies-
terasa 5 (PDE5) cataliza la rotura de GMPc y, de manera similar a la
guanilato ciclasa soluble, exhibe un pico de expresión y actividad en
el período neonatal inmediato (Hanson et al., 1998; Sánchez et al.,
1998). La vía del ácido araquidónico-prostaciclina también desempeña
un rol importante en la transición al nacimiento (v. fig. 52.1). La
enzima ciclooxigenasa actúa sobre el ácido araquidónico para producir
endoperóxidos de prostaglandina. Las prostaglandinas activan la ade-
nilato ciclasa para incrementar las concentraciones de monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc) en las células del músculo liso vascular, el
cual, de manera similar a los incrementos en las concentraciones de
GMPc, lleva a vasorrelajación. La fosfodiesterasa 3A cataliza la rotura
de AMPc.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
770 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 52.3  Patogenia de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN).
AINE, antiinflamatorios no esteroideos; AOP, agujero oval permeable; CA, conducto arterioso;
ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; RVP, resistencia vascular pulmonar.

Múltiples eventos pueden alterar la transición perinatal y contribuir
a la patogenia de la HPPRN (fig. 52.3). El parto por cesárea electiva
retrasa el descenso de la presión arterial pulmonar, aumentando el
riesgo de HPPRN (Makihara et al., 1993), y el parto antes de las 39
semanas de gestación de manera similar amplifica este efecto. Cuando
se compara con controles emparejados, es más probable que recién
nacidos con HPPRN hayan nacido por cesárea, y el riesgo elevado
de HPPRN está también asociado a diabetes materna, asma e índi-
ce de masa corporal elevado (Hernández-Diaz et al., 2007; Wilson
et al., 2011). La asfixia perinatal modifica la adaptación perinatal a
través de un número de mecanismos que retrasan la caída de la RVP
e incrementa el riesgo de HPPRN (Lapointe y Barrington, 2011), así
como la hipoxemia fetal, la isquemia, la acidosis, la aspiración de meco-
nio y la disfunción ventricular. La asfixia aguda se asocia con vasocons-
tricción pulmonar reversible, pero la asfixia crónica intrauterina puede
inducir remodelado vascular (Murphy et al., 1984). El implemento de
la hipotermia terapéutica para el manejo de la asfixia perinatal suscitó
muchas preguntas respecto a su capacidad de incrementar el riesgo de
HPPRN en recién nacidos asfixiados. Niveles de hipotermia profunda
(30-32 °C) aumentaron la presión arterial media en corderos neonatos
(Toubas et al., 1978) y se han asociado con un incremento en la utili-
zación de oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO) y óxido
nítrico inhalado (iNO) en estudios en humanos. Además, la hipotermia
desplaza la curva de disociación de oxígeno a la izquierda y disminuye
la Pao2 a una determinada saturación periférica de oxígeno (Spo2). Sin
embargo, el análisis agrupado de estudios aleatorizados de hipotermia
estándar (33,5 °C) no demostró mayor incidencia de HPPRN (25
frente a 20%) en recién nacidos tratados (Thoresen, 2011).
Fisiopatología de la hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido
El fracaso en la transición cardiopulmonar después del nacimiento provo-
ca HPPRN. Los primeros trabajos de HPPRN describían recién nacidos
a término con profunda hipoxemia con ausencia de evidencia radiográfica
de enfermedad pulmonar parenquimatosa y evidencia ecocardiográfica de
cardiopatía estructural (Gersony et al., 1969; Levin et al., 1976). En estos
pacientes, la hipoxemia era causada por marcadas elevaciones de la RVP
que llevaban a un cortocircuito (shunt) extrapulmonar derecha-izquierda
a través del conducto arterioso persistente o el agujero oval permeable.
Debido a la persistencia de una RVP elevada y flujo sanguíneo a través
de estos «cortocircuitos fetales», originalmente se empleó el término
circulación fetal persistente para describir estos hallazgos.
En consecuencia, se reconoció que estos patrones fisiológicos podían
complicar el curso clínico de neonatos a término o prematuros con
diversas causas de insuficiencia respiratoria hipoxémica. Como resulta-
do, el término hipertensión pulmonar persistente del recién nacido denota
ahora un síndrome caracterizado por características fisiopatológicas en
común, que incluye elevación sostenida de la RVP e hipoxemia debido
al cortocircuito extrapulmonar derecha-izquierda a través del conducto
arterioso o el agujero oval. Estos hallazgos fisiológicos pueden encon-
trarse asociados a un amplio rango de trastornos cardiopulmonares,
como aspiración de meconio, sepsis, neumonía, asfixia, HDC y sín-
drome de dificultad respiratoria. El término se emplea habitualmente de
manera intercambiable con insuficiencia respiratoria hipoxémica, aunque
el término hipertensión pulmonar persistente del recién nacido debería
reservarse para describir recién nacidos en los cuales el cortocircuito
extrapulmonar contribuye a la hipoxemia y a la disfunción cardiopul-
monar. La mayoría de los estudios sugieren una incidencia general de
HPPRN de 1,9 en 1.000 nacidos vivos o un estimado de 7.400 casos
por año en EE. UU., aunque estas tasas difieren considerablemente
entre hospitales (Walsh-Sukys et al., 2000; Huybrechts et al., 2015).
La clasificación de Niza del año 2013 de hipertensión pulmonar fue
expandida para incluir el rango de enfermedad pediátrica y neonatal
(Ivy et al., 2013). Debido a sus específicas características anatómicas y
fisiológicas, la HPPRN se asignó a una subcategoría aparte en el grupo
1 (hipertensión arterial pulmonar). En el grupo 3 de hipertensión pul-
monar (hipertensión pulmonar debido a enfermedad pulmonar o hipo-
xia), se listan específicamente enfermedades del desarrollo pulmonar
debido al importante rol que el crecimiento vascular pulmonar anor-
mal desempeña en la patogenia del desarrollo pulmonar alterado y la

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

hipertensión pulmonar. La HDC, la DBP y otros trastornos del desa-
rrollo pulmonar, como la deficiencia de proteína surfactante y la dis-
plasia capilar alveolar, se consideran actualmente importantes causas
de hipertensión pulmonar en recién nacidos.
La HPPRN se describe habitualmente de acuerdo con su causa pri-
maria. La HPPRN idiopática es la menos frecuente, con una incidencia
alrededor del 10% de los casos. Se refiere a la ausencia de enferme­
dad pulmonar parenquimatosa que explique la elevada presión arterial
pulmonar, e implica remodelado vascular pulmonar intrauterino. Sin
embargo, la HPPRN está generalmente asociada a otra enfermedad
respiratoria aguda, como síndrome de aspiración de meconio, sín-
drome de dificultad respiratoria o neumonía, y nos referimos a ella
como HPPRN secundaria. La vascularización hipoplásica, como se
aprecia en la HDC, se asocia con subdesarrollo de la vascularización y
el parénquima pulmonar, y con frecuencia progresa a enfermedad vas-
cular pulmonar crónica. En muchos casos puede ser más difícil separar
un remodelado intrauterino crónico de una vasoconstricción pulmonar
aguda debida a enfermedad pulmonar parenquimatosa. Por ejemplo,
recién nacidos con aspiración de meconio frecuentemente presentan
evidencia clínica de enfermedad parenquimatosa y vasorreactividad
alterada, pero frecuentemente se halla una excesiva muscularización
por remodelado vascular intrauterino en la autopsia.
Sobre la base del significativo remodelado hallado en casos letales de
HPPRN, se presume que eventos intrauterinos afectan al crecimiento
vascular, la reactividad y la estructura pulmonar (Geggel y Reid, 1984;
v. fig. 52.1). El desarrollo de la vascularización pulmonar puede verse
afectado por influencias ambientales, placentarias, tóxicas u otras (v.
fig. 52.3). Estudios de vigilancia de casos y controles indican que los
factores de riesgo maternos, como raza negra o asiática, índice de masa
corporal elevado (> 27 kg/m2), diabetes y asma, predicen un mayor
riesgo de HPPRN. Los factores de riesgo neonatal incluyen sexo mas-
culino, grande para la edad gestacional, parto por cesárea y parto antes
de la semana 37 de gestación o después de la semana 41 de gestación
(Hernández-Diaz et al., 2007).
Estudios recientes epidemiológicos y en animales también sugieren
que la exposición materna puede alterar el desarrollo y la función de
la vascularización pulmonar fetal. Existen estrechas asociaciones entre
HPPRN y tabaquismo materno, y también se han implicado dos tipos
de medicaciones maternas, los antiinflamatorios no esteroideos y los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninas. La exposición a
fármacos antiinflamatorios no esteroideos, como el ácido acetilsalicílico
o el ibuprofeno, durante el tercer trimestre puede provocar constricción
del conducto arterioso fetal, que puede desencadenar remodelado
vascular pulmonar e HPPRN. Basado en los hallazgos de un reciente
estudio epidemiológico, la relación es compleja y puede depender del
agente específico y el momento de la exposición al mismo (Van Marter
et al., 2013), aunque la utilización de ácido acetilsalicílico durante
el embarazo tardío sigue siendo un factor de riesgo consistente para
HPPRN. La utilización de inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina durante la última mitad del embarazo se ha asociado con
una incidencia aumentada de HPPRN en varias poblaciones estudiadas,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
aunque la gravedad de la HPPRN no se ha descrito, y otros estudios no
hallaron esta asociación (Kieler et al., 2012; Grigoriadis et al., 2014;
Huybrechts et al., 2015). La depresión materna es un factor de riesgo
para eventos adversos en el embarazo, por tanto, el bienestar físico y
psicológico de la madre puede ser el principal factor para prescribir
terapia antidepresiva durante el embarazo y en el período posparto.
A diferencia de la hipertensión pulmonar en adultos y recién nacidos
mayores, han sido identificados pocos factores de riesgo genéticos
para HPPRN. Los recién nacidos con síndrome de Down (trisomía
21) frecuentemente desarrollan hipertensión pulmonar asociada a
defectos cardíacos estructurales, pero también tienen un riesgo 10 veces
mayor de padecer HPPRN idiopática. En una cohorte holandesa, se
documentó HPPRN en el 5,2% de recién nacidos con síndrome de
Down (Weijerman et al., 2010), y otros estudios han mostrado que
recién nacidos con síndrome de Down están por demás representados
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 52 Hipertensión pulmonar persistente 771
entre recién nacidos que requieran soporte con ECMO (Southgate
et al., 2001). Polimorfismos genéticos del receptor de proteínas morfo-
génicas óseas u otros receptores del factor de crecimiento transformador
β, otros factores de crecimiento críticos o enzimas vasoactivas (p. ej.,
NO sintasa, fosfodiesterasa) no han demostrado aumentar el riesgo
de HPPRN. En un rigoroso análisis de genotipo en 88 neonatos con
HPPRN documentada (Byers et al., 2012) hubo una significativa aso-
ciación con variantes genéticas para la señalización de cortisol (CRHR1
y CRHBP), así como niveles aumentados de 17-hidroprogesterona.
Estos datos se sustentan por información de animales que indican que
el tratamiento esteroideo prenatal o posnatal normaliza la función de
la NO sintasa y mejora la función vascular pulmonar en la HPPRN
experimental (Chandrasekar et al., 2008; Perezet al., 2012).
Las alteraciones en las vías de señalización de NO-GMPc, prostaci-
clina-AMPC y endotelina cumplen un rol importante en las anomalías
vasculares asociadas a HPPRN. La vía de NO-GMPc en particular ha
sido un tema importante de intensa investigación en las dos últimas
décadas. La expresión y la actividad disminuida de la óxido nítrico
sintasa endotelial (NOSe) se han documentado en modelos de cordero
con hipertensión pulmonar crónica intrauterina (Shaul et al., 1997;
Villamor et al., 1997), y una expresión disminuida de NOSe se halló
en cultivos de células endoteliales venosas umbilicales de recién nacidos
humanos con tinción meconial que desarrollaron HPPRN (Villaneuva
et al., 1998). Estos importantes hallazgos fueron seguidos rápidamente
por evaluaciones clínicas de iNO, que llevaron a su adopción como el
principal tratamiento vasodilatador en la HPPRN. Sin embargo, diver-
sas anomalías en la señalización limitan el efecto del NO endógeno o
exógeno. En la HPPRN, la expresión y la actividad de la guanilato cicla-
sa soluble están disminuidas, y la actividad de la GMPc fosfodiesterasa
aumentada, lo que lleva a menores niveles de GMPc y a la limitación
en la vasodilatación inducida por NO. El estrés oxidativo asociado con
disfunción vascular y/o exposición a hiperoxia puede oxidar y reducir
la actividad de la guanilato ciclasa soluble y aumentar la actividad de la
GMPc fosfodiesterasa, acentuando estas anomalías vasculares.
La prostaciclina es importante en la transición vascular pulmonar
normal, aunque poco se sabe respecto a la anormal señalización de
prostaciclina-AMPc en la HPPRN. Datos de modelos animales sugieren
reducciones en la síntesis de prostaciclina y disminución en la respuesta de
la adenilato ciclasa análogas a las anomalías reportadas en la señalización
para NO-GMPc (Shaul et al., 1991; Lakshminrusimha et al., 2009a).
Además, la producción de tromboxano, un metabolito vasoconstrictor
del ácido araquidónico, cumple un rol en la hipertensión pulmonar
producida por hipoxia crónica (Fike et al., 2005). Los niveles circulantes
del potente vasoconstrictor endotelina 1 (ET-1) se encuentran elevados
en corderos y recién nacidos con HPPRN (Rosenberg et al., 1993; Chris-
tou et al., 1997). Los efectos de la endotelina son mediados a través de
dos receptores: receptores ETA en células del músculo liso que median la
vasoconstricción y receptores ETB en células endoteliales que median
la vasodilatación, y el equilibrio de receptores de endotelina está desviado
hacia la vía vasoconstrictora (ETA) en la HPPRN (Ivy et al., 1998b). La
endotelina puede afectar al tono vascular al incrementar la producción
de especies de oxígeno reactivo vasoconstrictores, como superóxido y per­
óxido de hidrógeno (Wedgwood et al., 2001), y al disminuir la expresión
y la actividad del receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma,
el cual mantiene el equilibrio vasodilatador en el pulmón fetal.
Otras causas de hipertensión pulmonar
del recién nacido
Hernia diafragmática congénita
La HDC afecta aproximadamente a 1 de cada 2.500-3.000 embarazos
cuando se hace diagnóstico prenatal y representa aproximadamente
el 8% de todas las anomalías congénitas mayores. La HDC incluye
desarrollo diafragmático anormal, herniación de vísceras abdominales
772 PA RT E XI Aparato cardiovascular
en el tórax y un grado variable de hipoplasia pulmonar. La herniación
ocurre con mayor frecuencia en los segmentos posterolaterales del
diafragma, y el 80% de los defectos ocurren en el lado izquierdo. La
HDC grave se desarrolla precozmente durante el curso del desarro-
llo pulmonar e implica una detención en los patrones normales de
ramificación en la vía respiratoria de ambos pulmones, generando
una reducción del volumen pulmonar y alveolización defectuosa.
El anómalo crecimiento vascular distal y del espacio aéreo es posible
debido a la pérdida de la estimulación del desarrollo pulmonar inducido
por movimientos de estiramiento abolidos en la respiración fetal a causa
de la alteración en el diafragma. Los hallazgos en la vascularización
pulmonar incluyen remodelado vascular superpuesto con hipoplasia
o lechos vasculares pulmonares podados, lo que produce un tono vas-
cular aumentado y vasorreactividad alterada después del nacimiento
(Pierro y Thebaud, 2014).
Después del nacimiento, la RVP con frecuencia se mantiene en
niveles suprasistémicos, provocando hipertensión pulmonar aguda,
cortocircuito extrapulmonar derecha-izquierda a través del agujero
oval y conducto arterioso, e hipoxemia profunda. La elevada RVP en
el recién nacido con HDC se asocia con múltiples factores, incluidos
la pequeña área transversal de las arterias pulmonares, el remodelado
estructural vascular y la vasoconstricción con reactividad alterada. Los
mediadores de la reactividad vascular pulmonar alterada en la HDC
aún se investigan, con evidencia sustancial que apunta a trastornos en
la señalización de NO-GMPc y ET-1 (Keller et al., 2010). El nivel
de factor de crecimiento del endotelio vascular, un estimulador clave
de angiogenia, se encuentra incrementado en los pulmones de recién
nacidos con HDC que han fallecido, lo que se ha interpretado como
un mecanismo compensatorio para la expresión y producción reducida
de NOSe y NO, respectivamente (Pierro y Thebaud, 2014). En algunos
recién nacidos, la hipertensión pulmonar crónica persistirá por meses
o años, incluso anomalías estructurales y funcionales de la circulación
pulmonar en el pulmón homolateral y contralateral. El cateterismo
cardíaco de recién nacidos con hipertensión pulmonar prolongada
ha revelado numerosas anomalías vasculares, incluidas hipoplasia o
estenosis de la arteria pulmonar izquierda, estenosis venosa pulmonar
y retorno venoso retardado (Kinsella et al., 2005).
Además de la enfermedad vascular pulmonar, es importante destacar
que las anomalías estructurales y funcionales del ventrículo izquier-
do crean una hipoplasia ventricular izquierda relativa que impide el
llenado y genera hipertensión venosa pulmonar. Con frecuencia, los
recién nacidos con HDC presentan hipertensión arterial grave con
cortocircuito derecha-izquierda a través del conducto arterioso, pero
tienen cortocircuito izquierda-derecha en el tabique auricular debido
a la elevada presión auricular izquierda producto de la disfunción
ventricular izquierda (Gien y Kinsella, 2016). Este patrón circulatorio
disminuirá la respuesta clínica al iNO durante los primeros días después
del nacimiento, y produce una significativa inestabilidad hemodinámica
pulmonar y sistémica. Algunos recién nacidos, de manera excepcional,
presentan disfunción ventricular izquierda que lleva a dependencia
del ventrículo derecho para la perfusión sistémica; este subgrupo de
pacientes podría beneficiarse de un enfoque terapéutico que mantenga
la persistencia del conducto arterioso, reduzca la poscarga ventricular
izquierda y postergue la utilización de iNO hasta que la función ven-
tricular izquierda mejore (McNamara et al., 2013; Abman et al., 2015).
Además de su rol en la presentación aguda, la disfunción ventricular
izquierda puede contribuir a la gravedad de la hipertensión pulmonar
durante el curso tardío y crónico de recién nacidos con HDC.
Displasia alveolocapilar
A diferencia de la hipertensión pulmonar pediátrica y adulta, se han
identificado pocos factores genéticos para la HPPRN. Una notable
excepción es la displasia alveolocapilar con mal alineamiento de las
venas pulmonares, una rara, pero invariablemente letal, causa de hiper-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
tensión pulmonar en el recién nacido (Bishop et al., 2011). Poco des-
pués del nacimiento, los recién nacidos afectados presentan típicamente
cianosis, mínima enfermedad parenquimatosa y dificultad respiratoria
refractaria a todos los tratamientos conocidos, incluido el soporte extra-
corpóreo, aunque se han identificado presentaciones tardías (a varias
semanas o meses de edad). Más del 50% de los recién nacidos presentan
otras anomalías, que afectan más frecuentemente a los sistemas genito­
urinario, cardiovascular y gastrointestinal. El diagnóstico se establece
por examen directo del tejido pulmonar por biopsia o autopsia. Los
hallazgos característicos incluyen simplificación de la arquitectura
pulmonar, tabicación celular pobre o ensanchada con escasez capilar, y
llamativas pequeñas arteriolas muscularizadas. El «mal alineamiento de
venas pulmonares» se ha descrito dentro de la misma capa adventicia de
las arterias pulmonares; estas fueron recientemente identificadas como
venas bronquiales congestivas que representan anastomosis vascular
intrapulmonar que genera cortocircuitos derecha-izquierda intrapul-
monares y profunda hipoxemia refractaria (Galambos et al., 2014).
Aproximadamente el 10% de los casos de displasia alveolocapilar
comunicados tienen una asociación familiar, y la mutación o supresión
en el gen FOXF1 (forkhead box F1) se ha identificado en el 40% de los
recién nacidos con displasia alveolocapilar (Stankiewicz et al., 2009).
Se ha realizado un modelo murino de deficiencia del FOXF1, el cual
demuestra la importancia del FOXF1 en el desarrollo embrionario de
la vascularización pulmonar (Kalinichenko et al., 2001).
Hipertensión pulmonar en recién nacidos
prematuros
Estudios fisiológicos en fetos de cordero y humanos han mostrado
que la respuesta vascular pulmonar al oxígeno no se desarrolla hasta la
última parte de la gestación (Morin et al., 1988; Rasanen et al., 1998).
Sin embargo, la vasoconstricción y la reactividad pulmonar pueden
contribuir a elevar la RVP en corderos prematuros, como se demues-
tra por un incremento en la RVP con inhibición de la NO sintasa y
marcada respuesta a iNO (Kinsella et al., 1994). El nacimiento entre
las semanas 23-26 de edad gestacional está asociado con tasas elevadas
de HPPRN (Aikio et al., 2012), particularmente cuando se asocia
con oligohidramnios, y se han reportado tasas elevadas de uso clínico
de iNO para estas edades gestacionales en bases de datos regionales
(Handley et al., 2016). Además, hallazgos ecocardiográficos sugestivos
de hipertensión pulmonar, como adelgazamiento septal ventricular y
dilatación ventricular derecha, se hallaron aproximadamente en el 40%
de los bebés con bajo peso en el nacimiento a los 7 días de edad, y
predijeron DBP e hipertensión pulmonar tardía (Mourani et al., 2015).
La DBP ha emergido como una causa importante de hipertensión
pulmonar crónica, con una incidencia del 16-25% en recién nacidos
con DBP (Mourani y Abman, 2015). La hipertensión pulmonar grave
o prolongada aumenta el riesgo de morbilidad tardía y muerte casi
hasta el 50% (Khemani et al., 2007). La patogenia de la hipertensión
pulmonar asociada a DBP involucra complejas interacciones entre
factores prenatales, como retraso del crecimiento, preeclampsia, oligo­
hidramnios o inflamación fetal, y lesión posnatal debida a lesión
pulmonar inducida por ventilación, hiperoxia, estrés hemodinámico
e infección. El resultado es angiogenia alterada, señalización vascular
anormal y poda vascular, lo que genera una reducción del área de
superficie alveolocapilar. Identificar la hipertensión pulmonar en recién
nacidos con DBP requiere un alto índice de sospecha y una evaluación
longitudinal sistemática. La ecocardiografía continúa siendo la herra-
mienta de cribado más práctica y debe considerarse en recién nacidos
que continúan presentando crisis hipoxémicas o requieren suplemento
de oxígeno a las 36 semanas de edad gestacional corregida. En recién
nacidos con evidencia de hipertensión pulmonar significativa por eco-
cardiograma, el cateterismo cardíaco puede proveer una cuantificación
más precisa de la gravedad de la enfermedad, así como realizar un test
de vasorreactividad (Mourani et al., 2008).
 CAPÍTULO 52 Hipertensión pulmonar persistente 773

Evaluación clínica de la hipertensión pulmonar • CUADRO 52.1  Trastornos asociados a hipertensión

persistente del recién nacido pulmonar del recién nacido

La HPPRN se presenta típicamente como dificultad respiratoria y Pulmonares

cianosis a las pocas horas de nacimiento, y puede estar asociada a Síndrome de aspiración de meconio
una variedad de trastornos pulmonares y/o cardíacos (cuadro 52.1). Síndrome de dificultad respiratoria (recién nacidos a término y prematuros)
Clínicamente, la HPPRN se reconoce más frecuentemente en los recién Hipoplasia pulmonar primaria
nacidos a término o prematuros, pero debe también considerarse en Hernia diafragmática congénita
Neumonía/sepsis
neonatos prematuros que presenten cianosis desproporcionada para su
Hipertensión arterial pulmonar idiopática
enfermedad pulmonar parenquimatosa (Kinsella et al., 2016). Mientras
Taquipnea transitoria del recién nacido
que la HPPRN se asocia con frecuencia a signos de estrés perinatal, Enfermedades pulmonares del desarrollo y genéticas, incluidas:
como asfixia, baja puntuación de Apgar o tinción meconial, la HPPRN • Displasia alveolocapilar (p. ej., FOXF1)
idiopática puede presentarse sin signos de dificultad aguda perinatal. • Enfermedad pulmonar genética asociada a proteínas del surfactante,
La HPPRN está caracterizada por hipoxemia con pobre respuesta al ABCA3, TTF-1 y otras proteínas
suplemento de oxígeno. Una importante meta para la evaluación clínica • Glucogenosis intersticial pulmonar
inicial es descartar una cardiopatía cianótica y determinar si un niño • Enfisema lobular congénito (asociación infrecuente)
hipoxémico presenta fisiología de tipo HPPRN. Debido a la presencia • Malformación adenomatoide quística (asociación infrecuente)
habitual de agujero oval permeable y a que el conducto arterioso persis-
te en los primeros días, la elevada RVP elevada en el recién nacido Cardiovasculares
producirá cortocircuito extrapulmonar de sangre a través de estos Disfunción miocárdica (asfixia; infección; estrés)
conductos fetales, llevando a una hipoxemia grave y potencialmente Cardiopatías estructurales:
refractaria. En presencia de cortocircuito derecha-izquierda a través del • Estenosis mitral, corazón triauricular
conducto arterioso persistente, es frecuente la presencia de «cianosis • Fibroelastosis endocárdica
diferencial», difícil de observar en el examen físico, pero que puede • Enfermedad de Pompe
detectarse por gradiente de Pao2 y/o de saturación de oxígeno entre • Atresia aórtica, coartación de aorta, interrupción del arco aórtico
• Transposición de los grandes vasos
la arteria radial derecha y la aorta descendente. Considerando que la
• Anomalía de Ebstein, atresia tricuspídea
arteria subclavia izquierda puede tener un origen tanto preductal como
Atresia pulmonar
posductal desde la aorta, el oxímetro debe colocarse en un pie para Malformaciones arteriovenosas hepáticas
la monitorización de la oximetría de pulso posductal. Diferencias de Malformaciones arteriovenosas cerebrales
saturación mayores al 5-10% son por lo general un signo significativo Anomalías venosas pulmonares:
de HPPRN, pero es importante recordar que un patrón de desaturación • Retorno venoso pulmonar anómalo total
posductal similar puede observarse en cardiopatías dependientes del • Estenosis de venas pulmonares (aislada)
conducto, incluido el síndrome del corazón hipoplásico izquierdo, la • Hemangiomatosis capilar pulmonar
coartación de aorta o la interrupción del arco aórtico. • Enfermedad pulmonar venooclusiva
En muchos recién nacidos, el cortocircuito intrapulmonar o des­
equilibrio ventilación-perfusión producto de la enfermedad pulmonar Asociaciones con otros trastornos
parenquimatosa es la anomalía predominante más que el cortocircuito Enfermedad neuromuscular
de sangre a través del conducto arterioso persistente o el agujero oval Metabolopatía
permeable. En esta presentación, la hipoxemia es el resultado de la sangre Policitemia
arterial pulmonar que perfunde regiones pulmonares no ventiladas. Aun- Trombocitopenia
que la RVP esté con frecuencia elevada en recién nacidos hipoxémicos sin Consumo materno de drogas o tabaco
HPPRN, la elevada RVP no contribuye significativamente a la hipoxemia ABCA3, miembro A3 de la familia del casete de unión a ATP; TTF-1, factor de transcripción
en estos casos. La rápida mejoría en respuesta al suplemento de oxígeno tiroidea 1.
o al incremento de la presión media en la vía respiratoria sugiere des­
equilibrio ventilación-perfusión debido a enfermedad pulmonar primaria,
aunque esto puede no ser obvio en presencia de enfermedad pulmonar
parenquimatosa grave. Además, la mayoría de los recién nacidos con (p. ej., coartación de la aorta, retorno venoso pulmonar total anómalo),
HPPRN presentan al menos una mejoría transitoria en la oxigenación en determina la dirección predominante del cortocircuito en el agujero
respuesta a intervenciones como tratamiento con alta concentración de oval permeable y el conducto arterioso persistente, y evalúa la función
oxígeno y/o ventilación mecánica. Por lo tanto, estos hallazgos clínicos ventricular. El diagnóstico de certeza de HPPRN se realiza con la obser-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

pueden solo sugerir y no confirmar el diagnóstico. En la actualidad no
existe un biomarcador que haya surgido con suficiente sensibilidad y
especificidad para el diagnóstico y manejo de la HPPRN.
Los hallazgos radiológicos son variables, dependiendo de la pato-
logía primaria asociada a la HPPRN. Clásicamente, el pulmón en
una radiografía de tórax en la HPPRN idiopática es oligohémico, está
normal o ligeramente hiperinsuflado, y hay ausencia de infiltrados
parenquimatosos. Por lo general, el grado de hipoxemia es despro-
porcionado a la gravedad de la evidencia radiográfica de enfermedad
pulmonar. Hallazgos de laboratorio pueden incluir hipoglucemia,
hipocalcemia, policitemia y trombocitopenia.
La ecocardiografía es la técnica de referencia para confirmar el
diagnóstico y es una herramienta importante para monitorizar la res-
puesta al tratamiento. La evaluación ecocardiográfica inicial descarta
cardiopatía estructural que cause hipoxemia o cortocircuito ductal
vación de cortocircuito bidireccional o predominantemente derecha-
izquierda a través del agujero oval o el conducto arterioso, aunque
otros signos, como aplanamiento o desviación a la izquierda de la
velocidad intraventricular, velocidad de regurgitación tricuspídea y
dilatación ventricular derecha aumentada también sugieren el diagnós-
tico. El ecocardiograma es también crítico para la evaluación de la
función ventricular derecha e izquierda. En algunos recién nacidos, la
observación de un cortocircuito predominante derecha-izquierda en
el conducto arterioso asociado con cortocircuito izquierda-derecha en el
agujero oval indica una significativa contribución de la disfunción ven-
tricular izquierda a la fisiopatología subyacente. Cuando la hipertensión
pulmonar se acompaña de disfunción ventricular izquierda grave, la
vasodilatación pulmonar por sí sola puede no resultar efectiva para
mejorar la oxigenación y debe acompañarse de tratamientos dirigidos
a mejorar la función cardíaca y disminuir la poscarga ventricular

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
774 PA RT E XI Aparato cardiovascular
izquierda. Por lo tanto, una rigurosa evaluación ecocardiográfica
proporciona información de gran valor acerca de la fisiopatología
subyacente y ayudará a guiar el curso del tratamiento.
Tratamiento general
La American Heart Association y la American Thoracic Society desarro-
llaron recientemente las guías para el manejo de la hipertensión pulmonar
pediátrica, incluida la HPPRN (Abman et al., 2015; cuadro 52.2).
Los principios de manejo general de la HPPRN incluyen mantener
valores normales de temperatura (excepto en los sometidos a hipotermia
terapéutica), electrólitos (particularmente calcio), glucosa, hemoglobina
y volumen intravascular. Por lo general se requiere ventilación mecánica
para optimizar los volúmenes pulmonares, aunque existen pocas guías
que estandaricen el manejo ventilatorio. Algunos recomiendan «ventila-
ción suave», evitando parálisis y metas de gases sanguíneos consistentes en
Pao2 de 50-70 mmHg y Paco2 de 40-60 mmHg. Esta estrategia nunca
se testó rigurosamente (Wung et al., 1985), pero puede ser la estrategia
óptima en recién nacidos que aún se encuentran en fases tempranas de la
enfermedad. Cuando existe una enfermedad pulmonar parenquimatosa
significativa, las estrategias de reclutamiento pulmonar, como la venti-
lación a alta frecuencia, mejoran la expansión pulmonar y amplifican la
respuesta al iNO (Kinsella et al., 1997; Kinsella y Abman, 2000). Sin
embargo, se debe tener cuidado y evitar configuraciones que puedan
causar sobredistensión pulmonar que genere cambios inflamatorios,
edema pulmonar y disminución de la distensibilidad pulmonar, ya que
todas estas pueden exacerbar la hipertensión pulmonar.
La utilización de surfactante debe considerarse solo para recién
nacidos con enfermedad pulmonar parenquimatosa. Diversos estudios
en un único centro han demostrado que el surfactante mejora la oxige-
nación, reduce la pérdida de aire y reduce el requerimiento de ECMO
en recién nacidos con aspiración de meconio (Findlay et al., 1996).
Un estudio multicéntrico mostró beneficio en recién nacidos con
enfermedades pulmonares parenquimatosas, así como en síndrome
de aspiración de meconio y sepsis (Lotze et al., 1998). Este estudio
también demostró el mayor beneficio en recién nacidos con enfermedad
temprana o leve (índice de oxigenación 15-22), pero sin beneficio en el
subgrupo de recién nacidos con HPPRN idiopática. Una sistemática
revisión y un metaanálisis reciente sobre el tratamiento con surfactante
en recién nacidos con síndrome de aspiración de meconio mostró que
los que recibieron bolo de surfactante requirieron ECMO con menor
frecuencia que los controles. Sin embargo, el limitado número de
estudios y neonatos enrolados llevaron a los autores a concluir que se
requieren más estudios con urgencia para evaluar la eficacia y el coste-
efectividad de este tratamiento (Natarajan et al., 2016). Estudios de
registro indican que el tratamiento con surfactante no beneficia a los
recién nacidos HDC (Van Meurs, 2004).
La acidosis ejerce un efecto vasoconstrictor pulmonar, particular-
mente cuando se combina con hipoxia (Rudolph y Yuan, 1966), y el
pH debería mantenerse por encima de 7,3. Sin embargo, la alcalosis
(pH > 7,45) no está recomendada. El empleo de alcalosis era frecuente
antes de la aprobación del tratamiento con iNO, basado en estudios
que encontraron aumentos transitorios de la Pao2 después de hiper-
ventilación aguda (Drummond et al., 1981). Sin embargo, la respuesta
vascular pulmonar a la alcalosis es transitoria, y la alcalosis prolongada
puede, paradójicamente, empeorar el tono vascular pulmonar, Wung
reactividad y el edema por permeabilidad (Laffey et al., 2000). Además,
la alcalosis produce vasoconstricción cerebral, con reducción del flujo
sanguíneo cerebral y aporte de oxígeno al cerebro, y puede estar aso-
ciada con peores resultados del neurodesarrollo (Ferrara et al., 1984).
De manera similar, no existe evidencia que sugiera que la infusión de
bicarbonato de sodio para inducir alcalosis provea ningún beneficio a
corto y largo plazo (Walsh-Sukys et al., 2000).
La hemodinámica sistémica debe optimizarse con la utilización de
volumen para aportar suficiente precarga, así como tratamiento cardio-
tónico para mejorar el gasto cardíaco y el transporte sistémico de O2.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• CUADRO 52.2  Recomendaciones de tratamiento
de la American Heart Association
y la American Thoracic Society
para la hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido
1. El tratamiento con óxido nítrico inhalado está indicado para reducir
el requerimiento de soporte mediante oxigenación con membrana
extracorpórea (ECMO) en recién nacidos a término y casi a término con
hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) o insuficiencia
respiratoria hipoxémica que presentan un índice de oxigenación superior
a 25 (clase I, nivel A)
2. Las estrategias de reclutamiento pulmonar pueden mejorar la eficacia del
tratamiento con óxido nítrico inhalado y deben aplicarse en pacientes con
HPPRN asociada a enfermedad pulmonar parenquimatosa (clase I, nivel B)
3. El soporte con ECMO está indicado en recién nacidos a término y casi
a término con hipertensión pulmonar grave y/o hipoxemia refractaria a
tratamiento con óxido nítrico inhalado y optimización de la función
respiratoria y cardíaca (clase I, nivel A)
4. Una evaluación de trastornos del desarrollo pulmonar, como la displasia
alveolocapilar y las enfermedades genéticas de proteínas del surfactante,
es razonable en recién nacidos con HPPRN grave cuya situación no mejora
después de tratamiento vasodilatador, reclutamiento pulmonar y/o ECMO
(clase IIa, nivel B)
5. El empleo de sildenafilo es un tratamiento coadyuvante razonable en recién
nacidos con HPPRN refractaria a tratamiento con óxido nítrico inhalado,
especialmente con índice de oxigenación superior a 25 (clase IIa, nivel B)
6. Los análogos de prostaciclina inhalados pueden considerarse como
tratamiento coadyuvante en recién nacidos con HPPRN refractaria
a tratamiento con óxido nítrico inhalado y que presentan un índice
de oxigenación superior a 25 (clase IIb, nivel B)
7. La administración intravenosa de milrinona es un tratamiento razonable
en recién nacidos con HPPRN y signos de disfunción ventricular izquierda
(clase IIa, nivel B)
8. El óxido nítrico inhalado puede ser beneficioso en recién nacidos
prematuros con hipoxemia grave que se debe principalmente a la fisiología
de la HPPRN más que a enfermedad pulmonar parenquimatosa (clase IIa,
nivel B)
9. El tratamiento con óxido nítrico inhalado y otros tratamientos
farmacológicos dirigidos a la hipertensión arterial pulmonar deben
emplearse con cuidado en individuos con hernia diafragmática congénita,
especialmente en los que tienen disfunción ventricular sospechada
o confirmada (clase IIa, nivel B)
Reproducido con autorización. Circulation. 2015;132:2037–2099 ©2015, American Heart
Association, Inc.
La hipotensión sistémica puede empeorar el cortocircuito derecha-
izquierda, dificultar el aporte de oxígeno y empeorar el intercambio
gaseoso en pacientes con enfermedad pulmonar parenquimatosa.
Además, la elevada presión sistólica ventricular derecha reduce el flujo
sistólico a través de la arteria coronaria derecha, y la baja presión arterial
sistémica lleva a un descenso del flujo diastólico en la arteria coronaria
derecha, por lo que la corrección de ambas alteraciones hemodinámicas
es clave para evitar la isquemia ventricular derecha (Giesinger y McNa-
mara, 2016). Sin embargo, el objetivo es más complejo que simplemen-
te aumentar la presión arterial, y debe prestarse especial atención a la
función ventricular derecha e izquierda y a la selección de medicación.
Entre los agentes de primera línea se incluyen la dopamina (5-20 µg/
kg/min) y la milrinona (0,2-0,99 µg/kg/min). La milrinona, que inhibe
la actividad de la AMPc fosfodiesterasa 3 (PDE3) en miocardiocitos
y músculo liso arterial pulmonar y sistémico, se considera como un
«inodilatador» que podría ser especialmente útil en el contexto de dis-
función ventricular izquierda e hipertensión pulmonar venosa (James
et al., 2015). Evidencia reciente de tipo anecdótico apoya la utilización
de la arginina-vasopresina para la HPPRN grave (tabla 52.1), basándose
 CAPÍTULO 52 Hipertensión pulmonar persistente 775

TABLA
52.1  Tratamiento farmacológico de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

Reacciones adversas/
Fármaco Dosis Mecanismo de acción monitorización de seguridad Indicaciones
Óxido nítrico 5-20 ppm Activa la guanilato ciclasa HP de rebote con la interrupción Insuficiencia respiratoria
inhalado soluble en células del abrupta del tratamiento hipoxémica con
músculo liso vascular con óxido nítrico inhalado HPPRN
Vasodilatador pulmonar Metahemoglobinemia con dosis
selectivo más altas
Bajas dosis (< 10 ppm)
mejoran el equilibrio
ventilación-perfusión
con enfermedad
pulmonar parenquimatosa
(«efectos microselectivos»)
Sildenafilo Intravenoso: dosis de carga, Inhibidor selectivo de la PDE5 Hipotensión (particularmente HPPRN refractaria a
0,4 mg/kg en 3 h que aumenta los niveles con dosis de carga rápida) tratamiento con óxido
Dosis de mantenimiento, de GMPc vascular Hipoxemia nítrico inhalado y
1,6 mg/kg/día y la relajación vascular otros tratamientos
pulmonar convencionales
Milrinona Intravenosa: dosis de carga, Inhibidor de la PDE3 Hipotensión, trombocitopenia, Disfunción ventricular
0,75 µg/kg/min durante 3 h que aumenta los niveles arritmias izquierda, bajo gasto
(para recién nacidos con de AMPc cardíaco
hipotensión o enfermedad Mejora la función cardíaca
grave, se puede optar por no al reducir la poscarga
administrar la dosis de carga) sistémica, aumenta
Dosis de mantenimiento, la contractilidad y la
0,2-0,33 µg/kg/min. Aumente vasodilatación pulmonar
0,33 µg/kg/min hasta un máximo
de 0,99 µg/kg/min
Prostaciclinas Epoprostenol: Activación de la adenilato Un desequilibrio HPPRN refractaria a iNO
Inhalado: 20-100 ng/kg/min. Empiece ciclasa en células del ventilación-perfusión puede y otros tratamientos
con 2 ng/kg/min y aumente hasta músculo liso vascular complicar su utilización en convencionales
20 ng/kg/min en 3 h Vasodilatador pulmonar el contexto de la enfermedad
Infusión continua intravenosa: dosis pulmonar
inicial, 1 2 ng/kg/min, aumentos Vasodilatador no selectivo, puede
incrementales según tolerancia, causar hipotensión sistémica
monitorice a los recién nacidos Riesgo de HP de rebote por
por taquifilaxia suspensión abrupta
Treprostinil: Enrojecimiento, diarrea
Infusión continua: 1,25 ng/kg/min
para empezar, aumente
lentamente hasta 10 ng/kg/min
Puede administrarse por vía
subcutánea en el mismo rango
de dosis
Bosentán Enteral: 1-2 mg/kg cada 12 h Inhibición dual de receptores Hepatotoxicidad, edema, anemia, HPPRN refractaria a iNO
ETA y ETB teratógeno y otros tratamientos
Monitorización mensual convencionales
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de los resultados de la PFH Generalmente utilizado

Vasopresina 0,0003-0,004 unidades/kg/min Utilizado predominantemente
para mejorar
la hemodinámica sistémica
en la HPPRN grave
Puede tener efecto
vasodilatador pulmonar
a través de la activación
de la NOSe
en HP crónica (HDC,
DBP)
Hipotensión, arritmias
Hiponatremia: aumenta los niveles
de AMPc en túbulos distales,
lo que lleva a una disminución
de la diuresis

AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; DBP, displasia broncopulmonar; GMPc, monofosfato de guanosina cíclico; HDC, hernia diafragmática congénita; HP, hipertensión pulmonar; HPPRN, hipertensión
pulmonar persistente del recién nacido; iNO, óxido nítrico inhalado; NOSe, óxido nítrico sintasa endotelial; PDE3, fosfodiesterasa 3; PDE5, fosfodiesterasa 5; PFH, prueba de función hepática.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
776 PA RT E XI Aparato cardiovascular
en su capacidad para aumentar la presión sistémica a través de los
receptores V1 y de reducir la presión arterial pulmonar por medio de
la activación de NO sintasa (Mohamed et al., 2014).
En los recién nacidos en los cuales el tratamiento médico fracasa,
como evidencia la imposibilidad de sostener mejoría en la oxigenación
con buena función hemodinámica, se puede requerir tratamiento con
ECMO (UK Collaborative ECMO Trial Group, 1996). El ECMO es
la única modalidad de rescate probada para HPPRN grave, aunque es
también costoso, demandante y asociado con efectos adversos poten-
ciales, como hemorragia intracraneal y ligadura de la arteria carótida
común derecha. El índice de oxigenación (calculado como [presión
media de la vía respiratoria × Fio2 × 100]/Pao2) se utiliza para estimar
la gravedad de la enfermedad, con un índice de oxigenación mayor
de 40 como indicación para derivar a centros con ECMO. A pesar
de todos los tratamientos disponibles, la mortalidad de la HPPRN se
mantiene entre el 5 y el 10%.
Oxígeno
El suplemento de oxígeno es un pilar terapéutico en la HPPRN con el
fin de mantener el aporte de oxígeno al cerebro y otros tejidos, y por sus
propiedades vasodilatadoras pulmonares. La hipoxia alveolar y la hipo-
xemia deben evitarse, ya que ambas son vasoconstrictores pulmonares y
contribuyen a la fisiopatología de la HPPRN. Por otro lado, el grado de
ventilación hiperóxica necesaria para conseguir vasodilatación pulmonar
se encuentra en investigación. La utilización de concentraciones de
oxígeno mayores del 60% no ha demostrado aportar ningún beneficio
adicional en la vasodilatación pulmonar. Por otro lado, la ventilación
hiperóxica aumenta el estrés oxidativo y la lesión pulmonar, y paradó-
jicamente puede dificultar la respuesta vasodilatadora al iNO. Por lo
tanto, la concentración de oxígeno y Pao2 debe titularse para maximizar
la vasodilatación pulmonar. Estudios en corderos recién nacidos sugieren
que una menor RVP puede mantenerse con Spo2 preductales en el rango
del 91-97% con Pao2 preductal entre 60-80 mmHg (Lakshminrusimha
et al., 2007, 2009b). En líneas generales, el oxígeno debe utilizarse como
cualquier otro fármaco en el contexto terapéutico, considerando sus
potenciales beneficios y efectos adversos.
Óxido nítrico inhalado
El objetivo principal del tratamiento de la HPPRN es la vasodilata-
ción pulmonar selectiva. El iNO está aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) para el tratamiento de la HPPRN como un
vasodilatador pulmonar selectivo, basado en extensa información acerca
de su seguridad y eficacia a partir de grandes estudios controlados con
placebo (Abman et al., 2015). Está bien establecido como tratamiento de
la HPPRN. Es un potente y rápido vasodilatador, y, debido a que el NO
es una molécula de gas pequeña, puede administrarse como tratamiento
inhalatorio a espacios aéreos cercanos al lecho vascular pulmonar. El
NO inhalado mejora inmediatamente la oxigenación y disminuye la
necesidad de ECMO en recién nacidos con HPPRN y un índice de
oxigenación mayor de 25. La dosis inicial apropiada es 20 ppm; dosis
mayores en no respondedores no mejoraron las respuestas inmediatas
o los resultados (Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group, 1997),
y el tratamiento con altas dosis de NO (80 ppm) aumenta el riesgo de
metahemoglobinemia (Davidson et al., 1998). De manera similar a los
recién nacidos a término, los recién nacidos prematuros con HPPRN
precoz, particularmente después de la rotura de membranas prolongada u
oligohidramnios, mostrarán una marcada mejoría en la oxigenación des-
pués del tratamiento con iNO (Kinsella et al., 2016). Trabajos recientes
indican que los rangos de utilización del iNO en recién nacidos prema-
turos extremos es del 4-8% (Handley et al., 2016).
La ventana óptima para introducir el tratamiento con iNO aún es
incierta. Los primeros estudios aleatorizados estudiaron a recién nacidos
a término y pretérmino con HPPRN grave y un índice de oxigenación
de 25-40 (Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group, 1997; Clark
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
et al., 2000). Un estudio grande subsecuente evaluó la utilización precoz
de iNO en recién nacidos con insuficiencia respiratoria moderada
(índice medio de oxigenación de aproximadamente 20), pero no reportó
reducción en la utilización de ECMO/muerte con respecto a los con-
troles (16,7 frente a 19,5%; Konduri et al., 2004, 2007). Una vez
que el recién nacido se haya estabilizado, el destete puede conseguirse
generalmente a los 4-5 días. Requerimientos prolongados de trata-
miento con iNO sin resolución de la enfermedad deberían llevar a una
evaluación más exhaustiva para determinar la presencia de otra enferme­
dad pulmonar o cardiovascular subyacente, como estenosis de las venas
pulmonares, displasia alveolocapilar e hipoplasia pulmonar grave.
Hasta un 40% de los recién nacidos no responderán ni sostendrán
su respuesta al iNO. Las razones para una respuesta inadecuada son
diversas y requieren que el clínico analice cuidadosamente los roles
relativos de enfermedad pulmonar parenquimatosa, enfermedad vas-
cular pulmonar y disfunción cardíaca en cada recién nacido. Por ejem-
plo, si se asocia enfermedad del espacio aéreo con HPPRN, estrategias
como ventilación a alta frecuencia que optimice la expansión pulmonar
es probable que sean efectivas, y los dos tratamientos utilizados en
conjunto son más efectivos que cada uno individualmente (Kinsella
et al., 1997). Considerando que el iNO por lo general se adminis-
tra con altas concentraciones de oxígeno, estos tratamientos podrían
interactuar y llevar a una producción aumentada de metabolitos de
oxígeno reactivo y nitrógeno reactivo, los cuales pueden contribuir a
la vasoconstricción y/o respuesta inadecuada al iNO.
Otros agentes terapéuticos
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Se ha reportado una actividad incrementada consistente de la PDE5
en modelos experimentales de HPPRN (Hanson et al., 1998; Farrow
et al., 2010). Más recientemente, estudios in vitro e in vivo han demos-
trado que incluso períodos breves de hiperoxia aumentan independien-
temente la actividad de la PDE5, por un mecanismo que parece involu-
crar especies de oxígeno reactivo (Farrow et al., 2008, 2010, 2012). Este
hallazgo en particular podría explicar por qué algunos recién nacidos
no responden favorablemente al iNO.
El sildenafilo es el inhibidor de la fosfodiesterasa disponible mejor
estudiado y puede administrarse por vía enteral e intravenosa. Un
pequeño estudio aleatorizado halló que la administración enteral de
sildenafilo mejoró la oxigenación y la supervivencia en recién nacidos
a término y prematuros con HPPRN (Baquero et al., 2006). En un
estudio posterior para hallar la dosis óptima, la administración de
sildenafilo intravenosa mejoró la oxigenación en neonatos con y sin
tratamiento concomitante con iNO (Steinhorn et al., 2009), lo que
sugiere que el sildenafilo puede ser útil en pacientes con respuesta
parcial o poco sostenida al iNO. Teóricamente, el sildenafilo puede
ser particularmente efectivo en recién nacidos con HPPRN seguido de
ventilación hiperóxica prolongada, considerando que la expresión y la
actividad de la PDE5 están aumentadas después de la ventilación con
altas concentraciones de oxígeno y la exposición a especies de oxígeno
reactiva. El sildenafilo generalmente se tolera bien, aunque puede pro-
ducir hipotensión, particularmente si se administra una dosis de carga
muy rápida (Steinhorn et al., 2009). La disponibilidad del sildenafilo en
preparación enteral también hace factible el tratamiento a largo plazo
en recién nacidos con hipertensión pulmonar crónica asociada a HDC
(Keller et al., 2006) y DBP (Mourani et al., 2009), aunque este aspecto
del tratamiento requiere mayor estudio y seguimiento a largo plazo.
Otros inhibidores de la fosfodiesterasa son el tadalafilo y el vardenafilo,
pero aún no se ha reportado su uso en la HPPRN.
Prostanoides
La prostaciclina (epoprostenol) fue aprobada por la FDA en 1995
para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar del adulto.
 CAPÍTULO 52 Hipertensión pulmonar persistente 777

Mientras que la prostaciclina administrada por vía intravenosa es
un pilar terapéutico de la hipertensión pulmonar en el adulto, con
frecuencia se necesita una rápida escalada en la dosificación para la
enfermedad aguda y puede producir hipotensión sistémica. Su utilidad
en la unidad de cuidados intensivos neonatales es también limitada
por la necesidad de un catéter venoso central exclusivo, el potencial
empeoramiento del equilibrio ventilación-perfusión y otros efectos
adversos sistémicos, incluido el dolor.
La prostaciclina en aerosol se ha adoptado ampliamente en unidades
de cuidados intensivos para adultos para el tratamiento de la hipertensión
pulmonar (Walmrath et al., 1996). Aunque hay pocos trabajos respecto a
su utilización en recién nacidos, hay algunas series de casos que indican
que el tratamiento continuo con prostaciclina inhalada (50-100 ng/
kg/min) se tolera bien y mejora la oxigenación en recién nacidos con
HPPRN grave y respuesta inadecuada al iNO (Kelly et al., 2002; Porta y
Steinhorn, 2012). Los riesgos incluyen irritación de la vía respiratoria por
la solución alcalina necesaria para mantener la estabilidad del fármaco,
hipertensión pulmonar de rebote si la utilización del fármaco es inte-
rrumpida abruptamente y aporte inconsistente del fármaco por pérdida
del mismo en el circuito. Nuevas preparaciones, más estables, han surgido
y son específicamente diseñadas para la nebulización intermitente, como
el iloprost o el treprostinil. El treprostinil es particularmente prometedor
debido a que también es adecuado para su administración sistémica,
incluida la vía subcutánea (Ferdman et al., 2014).
La inhibición de la PDE3, que metaboliza el AMPc, puede también
mejorar la señalización de AMPc en la HPPRN (Chen et al., 2009). La
milrinona, un inhibidor de la PDE3, ha demostrado disminuir la presión
arterial pulmonar y resistencia pulmonar, y actuar aditivamente con
iNO en estudios animales (Thelitz et al., 2004). Un trabajo indica que
el agregado de tratamiento con milrinona intravenosa en neonatos con
HPPRN y pobre respuesta al iNO se asoció con mejorías en la oxigena-
ción sin afectación del estado hemodinámico (McNamara et al., 2006).
Antagonistas de los receptores de endotelina
La ET-1 es un potente vasoconstrictor sintetizado por células del
endotelio vascular que actúa a través de dos receptores, ETA y ETB.
El receptor ETA desempeña un rol crítico en la vasoconstricción, y el
bloqueo selectivo del receptor ETA produce vasodilatación pulmonar
fetal (Ivy et al., 1994). La expresión génica de ET-1 y los niveles de
ET-1 están aumentados en los pulmones y en las células endoteliales
arteriales pulmonares en el modelo fetal de HPPRN de corderos (Ivy
et al., 1998a; Gien et al., 2013). El bloqueo intrauterino a largo plazo
del receptor ETA seguido de ligación ductal disminuye la presión
arterial pulmonar y la muscularización distal de pequeñas arterias
pulmonares in utero, disminuye la hipertrofia ventricular derecha y
aumenta la caída de la RVP en el momento del parto en corderos recién
nacidos con HPPRN (Ivy et al., 1997). Por lo tanto, es probable que la
ET-1, actuando a través del receptor ETA, contribuya en la patogenia y
fisiopatología de la HPPRN. La utilización de bosentán, un bloqueador
no específico del receptor de ET-1, es un tratamiento establecido para
la hipertensión pulmonar en adultos. Dos estudios recientes mostraron
que el bosentán se tolera bien en neonatos con HPPRN. Un estudio
unicéntrico reportó que el bosentán llevó a mejoras sustanciales en la
oxigenación en una población de neonatos con HPPRN no tratada
con iNO previamente (Mohamed e Ismail, 2012), pero el estudio
multicéntrico FUTURE-4 halló que el bosentán como tratamiento
agregado al iNO no mejoró los resultados en la HPPRN, la reducción
del tiempo en recibir tratamiento con iNO o la reducción del tiempo
de extubación, posiblemente debido en parte a una absorción intestinal
variable (Steinhorn et al., 2016).
Resultados
Los primeros trabajos comenzaron por establecer los resultados del alto
riesgo de muerte y anomalías en el neurodesarrollo en supervivientes de
HPPRN (Bifano y Pfannenstiel, 1988). Al menos un trabajo mostró
que la oxigenación (medida por la diferencia de oxígeno alveolar-
arterial) tenía una buena correlación con la supervivencia, pero no
con resultados a largo plazo (Hageman et al., 1988). Algunos trabajos
posteriores indicaron que bajas puntuaciones en el test de Apgar e
hipocapnia prolongada eran predictoras de resultados adversos en el
neurodesarrollo (Bifano y Pfannenstiel, 1988; Marron et al., 1992).
La información respecto a resultados a largo plazo de los estudios
más grandes sobre iNO se encuentra resumida en la tabla 52.2, que
también aporta datos de resultados para recién nacidos con HPPRN
tratados con y sin iNO. En general, estos resultados resaltan que los
trastornos del neurodesarrollo son altos en esta población (14-30%) y
no se reducen con el tratamiento con iNO (Neonatal Inhaled Nitric
Oxide Study Group, 2000; Lipkin et al., 2002; Clark et al., 2003;

TABLA
52.2  Resultados sobre neurodesarrollo de los principales estudios clínicos con óxido nítrico inhalado

ESCALA DE BAYLEY ESCALA DE BAYLEY

DE DESARROLLO DE DESARROLLO PARÁLISIS
Edad en el
TND (%) MENTAL PSICOMOTOR CEREBRAL (%)
Número de seguimiento
Estudio participantes IO inicial (meses) Control iNO Control iNO Control iNO Control iNO
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Neonatal Inhaled 235 44 18-24 30 35 87 85 93,6 85,7 10,3 11,8

Nitric Oxide
Study Group
(2000)
Clark et al. 248 39 12 14 19 95 95 85 92 1,4 4
(2003)
Davidson (2002)a 155 24,7 12 20 18 –b –b –c –b 6 8
Konduri et al. 299 19,2 18-24 25 28 86,1 83,3 98 89 6,3 8,2
(2007)
a
La referencia que comunica los resultados para el estudio de Davidson figura como Lipkin 2002.
b
El 71% del grupo control y el 69% del grupo de óxido nítrico inhalado (iNO) fueron comunicados como normales (escala de desarrollo mental ≥ 85).
c
El 82% del grupo control y el 76% del grupo con iNO fueron comunicados como normales (escala de desarrollo psicomotor ≥ 85).
IO, índice de oxigenación; TND, trastornos del neurodesarrollo.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
778 PA RT E XI Aparato cardiovascular
Konduri et al., 2007). En cada uno de estos estudios se observó una
tendencia mayor a trastorno motor en el grupo iNO, y en el estudio
de iNO reportado por Konduri et al. (2007), la diferencia en la escala
de Bayley de desarrollo psicomotor fue estadísticamente significativa.
El Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (2000) reportó que
la tasa de discapacidad no fue afectada por la necesidad de ECMO, lo
que llevó a los autores a especular que el tiempo de lesión cerebral era
más probable antes del ECMO.
Los trastornos del neurodesarrollo son elevados incluso en los recién
nacidos con HPPRN moderada (índice de oxigenación de 15-25). Las
tasas generales de trastornos del neurodesarrollo fueron similares a las
de otros estudios que enrolaron pacientes con enfermedad más avan-
zada, y el empleo precoz de iNO no se tradujo en mejores resultados
(Konduri et al., 2007). La proporción de recién nacidos con problemas
médicos, como necesidad de medicación y oxígeno domiciliarios, y
alimentación por gastrostomía, también tendió a ser mayor en el grupo
con iNO precoz, aunque estas diferencias no fueron estadísticamente
significativas.
La ECMO es el único tratamiento para HPPRN que ha demos-
trado salvar vidas, pero continúa siendo un tratamiento técnicamente
complejo e invasivo con muchas complicaciones potenciales. Más de
27.000 recién nacidos con insuficiencia respiratoria han sido tratados
con ECMO, con una supervivencia general acumulada del 75% al alta
(Paden et al., 2014). Se describen trastornos del neurodesarrollo leves
Resumen
La hipertensión pulmonar persistente complica el curso hasta en el
10% de neonatos con insuficiencia respiratoria. Está también asociada
con un conjunto diverso de alteraciones cardiopulmonares, y sus
mecanismos fisiopatológicos están caracterizados por disfunción vas-
cular, lesión y remodelado que ocurren antes del nacimiento. En los
últimos 20 años, el trabajo experimental en los mecanismos básicos
de la regulación vascular de la circulación pulmonar en desarrollo
ha mejorado el rango de enfoques terapéuticos para neonatos con
HPPRN. En particular, el iNO ha demostrado ser un efectivo y
selectivo vasodilatador pulmonar para recién nacidos con HPPRN,
Lecturas recomendadas
Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al. Pediatric pulmonary hyper-
tension: guidelines from the American Heart Association and American
Thoracic Society. Circulation 2015;132:2037-2099.
de Waal K, Kluckow M. Prolonged rupture of membranes and pulmonary
hypoplasia in very preterm infants: pathophysiology and guided treat-
ment. J Pediatr 2015;166:1113-1120.
Ivy DD, Abman SH, Barst RJ, et al. Pediatric pulmonary hypertension.
J Am Coll Cardiol 2013;62:D117-D126.
Keller RL, Tacy TA, Hendricks-Munoz K, et al. Congenital diaphragmatic
hernia: endothelin-1, pulmonary hypertension, and disease severity. Am
J Respir Crit Care Med 2010;182:555-561.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
a graves en el 15-25% de los supervivientes neonatales con ECMO (van
Heijst et al., 2014). Sin embargo, determinar el rol del ECMO frente
a otros factores patológicos en los resultados del neurodesarrollo
para supervivientes de ECMO es difícil. Desde la era pre-iNO,
el UK Collaborative Randomized Trial of ECMO ha aportado la
comparación más directa de resultados después de ECMO frente a
tratamiento convencional e incluye evaluaciones del neurodesarrollo
a las edades de 1, 4 y 7 años. Al año de edad, se observó un beneficio
significativo en la supervivencia (68 frente a 41%) en el grupo tratado
con ECMO frente al grupo tratamiento convencional (UK Collabo-
rative ECMO Trial Group, 1998), y los supervivientes demostraron
tasas similares de trastornos o discapacidad. En el seguimiento a 4
años siguió habiendo una mayor proporción de supervivientes sin
discapacidad en el grupo tratado con ECMO frente al grupo con
tratamiento convencional (50 frente a 37%) (Bennett et al., 2001),
aunque las tasas de discapacidad fueron similares a los 7 años (55
frente a 50%) (McNally et al., 2006). La tasa elevada de trastornos
del neurodesarrollo en ambos grupos sugiere que el proceso patoló-
gico subyacente, más que el tratamiento, es la mayor influencia en
resultados de neurodesarrollo. Varios estudios más recientes también
indican que los supervivientes de ECMO pueden presentar riesgo de
problemas académicos (Ijsselstijn y van Heijst, 2014), por lo que estos
recién nacidos se beneficiarían de evaluación minuciosa al alcanzar
la edad escolar.
aunque el manejo clínico exitoso requiere un meticuloso cuidado de
todos los aspectos de la enfermedad pulmonar y cardíaca asociada.
La investigación actual está enfocada en desarrollar un mejor enten-
dimiento de las respuestas celulares en la vascularización remodelada
y probablemente pueda dilucidar vías de señalización adicionales que
lleven a nuevas estrategias terapéuticas. Se precisa más trabajo para
reducir la mortalidad y mejorar los resultados del neurodesarrollo en
recién nacidos enfermos con hipertensión pulmonar, especialmente en
pacientes con hipoplasia pulmonar y enfermedad vascular estructural
avanzada.
Lakshminrusimha S, Swartz DD, Gugino SF, et al. Oxygen concentration
and pulmonary hemodynamics in newborn lambs with pulmonary
hypertension. Pediatr Res 2009;66:539-544.
Mohamed A, Nasef N, Shah V, McNamara PJ. Vasopressin as a rescue
therapy for refractory pulmonary hypertension in neonates: case series.
Pediatr Crit Care Med 2014;15:148-154.
Mourani PM, Abman SH. Pulmonary hypertension and vascular abnorma-
lities in bronchopulmonary dysplasia. Clin Perinatol 2015;42:839-855.
Rudolph AM, Yuan S. Response of the pulmonary vasculature to hypoxia
and H+ ion concentration changes. J Clin Invest 1966;45:399-411.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al. Pediatric pulmonary hyper-
tension: guidelines from the American Heart Association and American
Thoracic Society. Circulation 2015;132:2037-2099.
Aikio O, Metsola J, Vuolteenaho R, Perhomaa M, Hallman M. Transient
defect in nitric oxide generation after rupture of fetal membranes and
responsiveness to inhaled nitric oxide in very preterm infants with
hypoxic respiratory failure. J Pediatr 2012;161:397-403 e1.
Angus DC, Linde-Swirble WT, Clermont G, Griffin MF, Clark RH.
Epidemiology of neonatal respiratory failure in the United States. Am
J Resp Crit Care Med 2001;164:1154-1160.
Baquero H, Soliz A, Neira F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in infants
with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot ran-
domized blinded study. Pediatrics 2006;117:1077-1083.
Bennett CC, Johnson A, Field DJ, Elbourne D. UK collaborative randomi-
zed trial of neonatal extracorporeal membrane oxygenation: follow-up
to age 4 years. Lancet 2001;357:1094-1096.
Bifano EM, Pfannenstiel A. Duration of hyperventilation and outco-
me in infants with persistent pulmonary hypertension. Pediatrics
1988;81:657-661.
Bishop NB, Stankiewicz P, Steinhorn RH. Alveolar capillary dysplasia. Am
J Respir Crit Care Med 2011;184:172-179.
Bloch KD, Filippov G, Sanchez LS, Nakane M, de la Monte SM. Pul-
monary soluble guanylate cyclase, a nitric oxide receptor, is increased
during the perinatal period. Am J Physiol 1997;272:L400-L406.
Byers HM, Dagle JM, Klein JM, et al. Variations in CRHR1 are associated
with persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatr Res
2012;71:162-167.
Chandrasekar I, Eis A, Konduri GG. Betamethasone attenuates oxidant
stress in endothelial cells from fetal lambs with persistent pulmonary
hypertension. Pediatr Res 2008;63:67-72.
Chen B, Lakshminrusimha S, Czech L, et al. Regulation of phosphodies-
terase 3 in the pulmonary arteries during the perinatal period in sheep.
Pediatr Res 2009;66:682-687.
Christou H, Adatia I, Van Marter LJ, et al. Effect of inhaled nitric oxide on
endothelin-1 and cyclic guanosine 5’-monophosphate plasma concen-
trations in newborn infants with persistent pulmonary hypertension.
J Pediatr 1997;130:603-611.
Clark RH, Huckaby JL, Kueser TJ, et al. Low-dose nitric oxide therapy
for persistent pulmonary hypertension: 1-year follow-up. J Perinatol
2003;23:300-303.
Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al. Low-dose nitric oxide therapy
for persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med
2000;342:469-474.
Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al. Inhaled nitric oxide for
the early treatment of persistent pulmonary hypertension of the term
newborn: a randomized, double-masked, placebo-controlled, dose-res-
ponse, multicenter study. Pediatrics 1998;101:325-334.
de Waal K, Kluckow M. Prolonged rupture of membranes and pulmonary
hypoplasia in very preterm infants: pathophysiology and guided treat-
ment. J Pediatr 2015;166:1113-1120.
Drummond WH, Gregory GA, Heymann MA, Phibbs RA. The indepen-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
dent effects of hyperventilation, tolazoline, and dopamine on infants
with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 1981;98:603-611.
Farrow KN, Groh BS, Schumacker PT, et al. Hyperoxia increases phos-
phodiesterase 5 expression and activity in ovine fetal pulmonary artery
smooth muscle cells. Circ Res 2008;102:226-233.
Farrow KN, Lakshminrusimha S, Czech L, et al. SOD and inhaled nitric
oxide normalize phosphodiesterase 5 expression and activity in neonatal
lambs with persistent pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell
Mol Physiol 2010;299:L109-L116.
Farrow KN, Lee KJ, Perez M, et al. Brief hyperoxia increases mitochondrial
oxidation and increases phosphodiesterase 5 activity in fetal pulmonary
artery smooth muscle cells. Antioxid Redox Signal 2012;17:460-470.
Ferdman DJ, Rosenzweig EB, Zuckerman WA, Krishnan U. Subcutaneous
treprostinil for pulmonary hypertension in chronic lung disease of
infancy. Pediatrics 2014;134:e274-e278.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 52 Hipertensión pulmonar persistente 778.e1
Ferrara B, Johsnon DE, Chang PN, Thompson TR. Efficacy and neurologic
outcome of profound hypocapneic alkalosis for the treatment of persis-
tent pulmonary hypertension in infancy. J Pediatr 1984;105:457-461.
Fike CD, Zhang Y, Kaplowitz MR. Thromboxane inhibition reduces an
early stage of chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in
piglets. J Appl Physiol 2005;31:31.
Findlay RD, Taeusch W, Walther FJ. Surfactant replacement therapy for
meconium aspiration syndrome. Pediatrics 1996;97:48-52.
Galambos C, Sims-Lucas S, Abman SH. Three-dimensional reconstruction
identifies misaligned pulmonary veins as intrapulmonary shunt vessels
in alveolar capillary dysplasia. J Pediatr 2014;164:192-195.
Geggel R, Reid LM. The structural basis for PPHN. Clin Perinatol
1984;11:525-549.
Gersony W, Duc G, Sinclair J. ‘PFC’ syndrome (persistence of the fetal
circulation). Circulation 1969;39:87.
Gien J, Kinsella JP. Differences in preductal and postductal arterial blood
gas measurements in infants with severe congenital diaphragmatic
hernia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016;101:F314-F318.
Gien J, Tseng N, Seedorf G, Roe G, Abman SH. Endothelin-1 impairs
angiogenesis in vitro through Rho-kinase activation after chronic
intrauterine pulmonary hypertension in fetal sheep. Pediatr Res
2013;73:252-262.
Giesinger RE, McNamara PJ. Hemodynamic instability in the critically
ill neonate: an approach to cardiovascular support based on disease
pathophysiology. Semin Perinatol 2016;40:174-188.
Grigoriadis S, Vonderporten EH, Mamisashvili L, et al. Prenatal expo-
sure to antidepressants and persistent pulmonary hypertension of the
newborn: systematic review and meta-analysis. BMJ 2014;348:f6932.
Hageman JR, Dusik J, Keuler H, Bregman J, Gardner TH. Outcome of
persistent pulmonary hypertension in relation to severity of presenta-
tion. Am J Dis Child 1988;142:293-296.
Handley SC, Steinhorn RH, Hopper AO, et al. Inhaled nitric oxide use in
preterm infants in California neonatal intensive care units. J Perinatol
2016;36:635-639.
Hanson KA, Ziegler JW, Rybalkin SD, Miller JW, Abman SH, Clarke
WR. Chronic pulmonary hypertension increases fetal lung cGMP
phosphodiesterase activity. Am J Physiol 1998;275:L931-L941.
Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, Werler MM, Louik C, Mitchell AA.
Risk factors for persistent pulmonary hypertension of the newborn.
Pediatrics 2007;120:e272-e282.
Huybrechts KF, Bateman BT, Palmsten K, et al. Antidepressant use late
in pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension of the
newborn. JAMA 2015;313:2142-2151.
Ijsselstijn H, van Heijst AF. Long-term outcome of children treated with
neonatal extracorporeal membrane oxygenation: increasing problems
with increasing age. Semin Perinatol 2014;38:114-121.
Ivy DD, Abman SH, Barst RJ, et al. Pediatric pulmonary hypertension.
J Am Coll Cardiol 2013;62:D117-D126.
Ivy DD, Kinsella JP, Abman SH. Physiologic characterization of endothelin
A and B receptor activity in the ovine fetal pulmonary circulation.
J Clin Invest 1994;93:2141-2148.
Ivy DD, Le Cras TD, Horan MP, Abman SH. Chronic intrauterine
pulmonary hypertension increases preproendothelin-1 and decreases
endothelin B receptor mRNA expression in the ovine fetal lung. Chest
1998;114:65S.
Ivy DD, Le Cras TD, Horan MP, Abman SH. Increased lung preproET-1
and decreased ETB-receptor gene expression in fetal pulmonary hyper-
tension. Am J Physiol 1998;274:L535-L541.
Ivy DD, Parker TA, Ziegler JW, et al. Prolonged endothelin A receptor
blockade attenuates chronic pulmonary hypertension in the ovine fetus.
J Clin Invest 1997;99:1179-1186.
James AT, Corcoran JD, McNamara PJ, Franklin O, El-Khuffash AF. The
effect of milrinone on right and left ventricular function when used as
a rescue therapy for term infants with pulmonary hypertension. Cardiol
Young 2015;26:90-99.
Kalinichenko VV, Lim L, Stolz DB, et al. Defects in pulmonary vas-
culature and perinatal lung hemorrhage in mice heterozygous null for
the forkhead box f1 transcription factor. Dev Biol 2001;235:489-506.
778.e2 PA RT E X I Aparato cardiovascular
Keller RL, Moore P, Teitel D, Hawgood S, McQuitty J, Fineman JR.
Abnormal vascular tone in infants and children with lung hypoplasia:
findings from cardiac catheterization and the response to chronic the-
rapy. Pediatr Crit Care Med 2006;7:589-594.
Keller RL, Tacy TA, Hendricks-Munoz K, et al. Congenital diaphragmatic
hernia: endothelin-1, pulmonary hypertension, and disease severity. Am
J Respir Crit Care Med 2010;182:555-561.
Kelly LK, Porta NF, Goodman DM, Carroll CL, Steinhorn RH. Inhaled
prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension
refractory to inhaled nitric oxide. J Pediatr 2002;141:830-832.
Khemani E, McElhinney DB, Rhein L, et al. Pulmonary artery hyperten-
sion in formerly premature infants with bronchopulmonary dyspla-
sia: clinical features and outcomes in the surfactant era. Pediatrics
2007;120:1260-1269.
Kieler H, Artama M, Engeland A, et al. Selective serotonin reuptake inhi-
bitors during pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension
in the newborn: population based cohort study from the five Nordic
countries. BMJ 2012;344:d8012.
Kinsella JP, Abman SH. Recent developments in the pathophysiology
and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn.
J Pediatr 1995;126:853-864.
Kinsella JP, Abman SH. Clinical approach to inhaled NO therapy in the
newborn. J Pediatr 2000;136:717-726.
Kinsella JP, Ivy DD, Abman SH. Ontogeny of NO activity and response
to inhaled NO in the developing ovine pulmonary circulation. Am J
Physiol 1994;267:H1955-H1961.
Kinsella JP, Ivy DD, Abman SH. Pulmonary vasodilator therapy in
congenital diaphragmatic hernia: acute, late, and chronic pulmonary
hypertension. Semin Perinatol 2005;29:123-128.
Kinsella JP, Steinhorn RH, Krishnan US, et al. Recommendations for the
use of inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with severe
pulmonary hypertension. J Pediatr 2016;170:312-314.
Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, et al. Randomized, multicenter trial
of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatory ventilation in
severe, persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr
1997;131:55-62.
Konduri GG, Solimani A, Sokol GM, et al. A randomized trial of early
versus standard inhaled nitric oxide therapy in term and near-term new-
born infants with hypoxic respiratory failure. Pediatrics 2004;113:559-
564.
Konduri GG, Vohr B, Robertson C, et al. Early inhaled nitric oxide therapy
for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory
failure: neurodevelopmental follow-up. J Pediatr 2007;150:235-240 e1.
Laffey JG, Engelberts D, Kavanaugh BP. Injurious effects of hypocapnic
alkalosis in the isolated lung. Am J Resp Crit Care Med 2000;162:399-
405.
Lakshminrusimha S, Porta NF, Farrow KN, et al. Milrinone enhances
relaxation to prostacyclin and iloprost in pulmonary arteries isolated
from lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn.
Pediatr Crit Care Med 2009;10:106-112.
Lakshminrusimha S, Russell JA, Steinhorn RH, et al. Pulmonary hemody-
namics in neonatal lambs resuscitated with 21%, 50%, and 100%
oxygen. Pediatr Res 2007;62:313-318.
Lakshminrusimha S, Swartz DD, Gugino SF, et al. Oxygen concentration
and pulmonary hemodynamics in newborn lambs with pulmonary
hypertension. Pediatr Res 2009;66:539-544.
Lapointe A, Barrington KJ. Pulmonary hypertension and the asphyxiated
newborn. J Pediatr 2011;158:e19-e24.
Levin DL, Heymann MA, Kitterman JA, Gregory GA, Phibbs RH,
Rudolph AM. Persistent pulmonary hypertension of the newborn.
J Pediatr 1976;89:626-633.
Lipkin PH, Davidson D, Spivak L, Straube R, Rhines J, Chang CT.
Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary
hypertension in term newborns treated with nitric oxide. J Pediatr
2002;140:306-310.
Lotze A, Mitchell BR, Bulas DI, et al. Multicenter study of surfactant
(beractant) use in the treatment of term infants with severe respiratory
failure. J Pediatr 1998;132:40-47.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Makihara K, Hata T, Hata K, Kitao M. Echocardiographic assessment of
systolic time intervals in vaginal and cesarean delivered neonates. Am
J Perinatol 1993;10:53-57.
Marron MJ, Crisafi MA, Driscoll Jr JM, et al. Hearing and neurodevelop-
mental outcome in survivors of persistent pulmonary hypertension of
the newborn. Pediatrics 1992;90:392-396.
McNally H, Bennett CC, Elbourne D, Field DJ. United Kingdom
collaborative randomized trial of neonatal extracorporeal membrane
oxygenation: follow-up to age 7 years. Pediatrics 2006;117:e845-e854.
McNamara PJ, Laique F, Muang-In S, Whyte HE. Milrinone improves
oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension
of the newborn. J Crit Care 2006;21:217-222.
McNamara PJ, Shivananda SP, Sahni M, Freeman D, Taddio A. Pharma-
cology of milrinone in neonates with PPHN and suboptimal response
to inhaled NO. Pediatr Crit Care Med 2013;14:74-84.
Mohamed WA, Ismail M. A randomized, double-blind, placebo-controlled,
prospective study of bosentan for the treatment of persistent pulmonary
hypertension of the newborn. J Perinatol 2012;32:608-613.
Mohamed A, Nasef N, Shah V, McNamara PJ. Vasopressin as a rescue
therapy for refractory pulmonary hypertension in neonates: case series.
Pediatr Crit Care Med 2014;15:148-154.
Morin 3rd FC, Egan EA, Ferguson W, Lundgren CE. Development of
pulmonary vascular response to oxygen. Am J Physiol 1988;254:H54
2-H546.
Mourani PM, Abman SH. Pulmonary hypertension and vascular abnorma-
lities in bronchopulmonary dysplasia. Clin Perinatol 2015;42:839-855.
Mourani PM, Sontag MK, Ivy DD, Abman SH. Effects of long-term
sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic
lung disease. J Pediatr 2009;154:379-384 e2.
Mourani PM, Sontag MK, Younoszai A, Ivy DD, Abman SH. Clinical
utility of echocardiography for the diagnosis and management of pul-
monary vascular disease in young children with chronic lung disease.
Pediatrics 2008;121:317-325.
Mourani PM, Sontag MK, Younoszai A, et al. Early pulmonary vascular
disease in preterm infants at risk for bronchopulmonary dysplasia. Am
J Respir Crit Care Med 2015;191:87-95.
Murphy JD, Vawter GF, Reid LM. Pulmonary vascular disease in fatal
meconium aspiration. J Pediatr 1984;104:758-762.
Natarajan CK, Sankar MJ, Jain K, Agarwal R, Paul VK. Surfactant therapy
and antibiotics in neonates with meconium aspiration syndrome: a
systematic review and meta-analysis. J Perinatol 2016;36:S48-S53.
Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide in
full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure.
N Engl J Med 1997;336:597-604.
Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide in
term and near-term infants: neurodevelopmental follow-up of the
Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS). J Pediatr
2000;136:611-617.
Paden ML, Rycus PT, Thiagarajan RR. Update and outcomes in extracor-
poreal life support. Semin Perinatol 2014;38:65-70.
Perez M, Lakshminrusimha S, Wedgwood S, et al. Hydrocortisone nor-
malizes oxygenation and cGMP regulation in lambs with persistent
pulmonary hypertension of the newborn. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 2012;302:L595-L603.
Pierro M, Thebaud B. Understanding and treating pulmonary hyperten-
sion in congenital diaphragmatic hernia. Semin Fetal Neonatal Med
2014;19:357-363.
Porta NF, Steinhorn RH. Pulmonary vasodilator therapy in the NICU:
inhaled nitric oxide, sildenafil, and other pulmonary vasodilating
agents. Clin Perinatol 2012;39:149-164.
Rasanen J, Wood DC, Debbs RH, Cohen J, Weiner S, Huhta JC. Reacti-
vity of the human fetal pulmonary circulation to maternal hyperoxy-
genation increases during the second half of pregnancy: a randomized
study. Circulation 1998;97:257-262.
Rosenberg AA, Kennaugh J, Koppenhafer SL, Loomis M, Chatfield
BA, Abman SH. Elevated immunoreactive endothelin-1 levels in
newborn infants with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr
1993;123:109-114.

Rudolph AM, Yuan S. Response of the pulmonary vasculature to hypoxia
and H+ ion concentration changes. J Clin Invest 1966;45:399-411.
Sanchez LS, de la Monte SM, Filippov G, Jones RC, Zapol WM, Bloch
KD. Cyclic-GMP-binding, cyclic-GMP-specific phosphodiesterase
(PDE5) gene expression is regulated during rat pulmonary develop-
ment. Pediatr Res 1998;43:163-168.
Shaul PW, Kinane B, Farrar MA, Buja LM, Magness RR. Prostacyclin
production and mediation of adenylate cyclase activity in the pulmo-
nary artery: alterations after prolonged hypoxia in the rat. J Clin Invest
1991;88:447-455.
Shaul PW, Yuhanna IS, German Z, Chen Z, Steinhorn RH, Morin III FC.
Pulmonary endothelial NO synthase gene expression is decreased in
fetal lambs with pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 1997;272:L1005-L1012.
Southgate WM, Annibale DJ, Hulsey TC, Purohit DM. International
experience with trisomy 21 infants placed on extracorporeal membrane
oxygenation. Pediatrics 2001;107:549-552.
Stankiewicz P, Sen P, Bhatt SS, et al. Genomic and genic deletions of the
FOX gene cluster on 16q24.1 and inactivating mutations of FOXF1
cause alveolar capillary dysplasia and other malformations. Am J Hum
Genet 2009;84:780-791.
Steinhorn RH, Fineman J, Kusic-Pajic A, et al. Bosentan as adjunctive
therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn: results
of the FUTURE-4 study. J Pediatr 2016;177:90-96.
Steinhorn RH, Kinsella JP, Pierce C, et al. Intravenous sildenafil in
the treatment of neonates with persistent pulmonary hypertension.
J Pediatr 2009;155:841-847 e1.
Thelitz S, Oishi P, Sanchez LS, et al. Phosphodiesterase-3 inhibition pre-
vents the increase in pulmonary vascular resistance following inhaled
nitric oxide withdrawal in lambs. Pediatr Crit Care Med 2004;5:234-
239.
Thoresen M. Hypothermia after perinatal asphyxia: selection for treatment
and cooling protocol. J Pediatr 2011;158:e45-e49.
Toubas PL, Hof RP, Heymann MA, Rudolph AM. Effects of hypothermia
and rewarming on the neonatal circulation. Arch Fr Pediatr 1978;35:84-
92.
UK Collaborative ECMO Trial Group. UK collaborative randomised
trial of neonatal extracorporeal membrane oxygenation. Lancet
1996;348:75-82.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 52 Hipertensión pulmonar persistente 778.e3
UK Collaborative ECMO Trial Group. The collaborative UK ECMO
(Extracorporeal Membrane Oxygenation) trial: follow-up to 1 year of
age. Pediatrics 1998;101:E1.
van Heijst AF, de Mol AC, Ijsselstijn H. ECMO in neonates: neuroimaging
findings and outcome. Semin Perinatol 2014;38:104-113.
Van Marter LJ, Hernandez-Diaz S, Werler MM, Louik C, Mitchell AA.
Nonsteroidal antiinflammatory drugs in late pregnancy and persistent
pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 2013;131:79-87.
Van Meurs K. Is surfactant therapy beneficial in the treatment of the
term newborn infant with congenital diaphragmatic hernia? J Pediatr
2004;145:312-316.
Villamor E, LeCras TD, Horan MP, Halbower AC, Tuder RM, Abman
SH. Chronic intrauterine pulmonary hypertension impairs endothelial
nitric oxide synthase in the ovine fetus. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 1997;272:L1013-L1020.
Villaneuva ME, Zaher FM, Svinarich DM, Konduri GG. Decreased gene
expression of endothelial nitric oxide synthase in newborns with persis-
tent pulmonary hypertension. Pediatr Res 1998;44:338-343.
Walmrath D, Schneider T, Schermuly R, Olschewski H, Grimminger F,
Seeger W. Direct comparison of inhaled nitric oxide and aerosolized
prostacyclin in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit
Care Med 1996;153:991-996.
Walsh-Sukys MC, Tyson JE, Wright LL, et al. Persistent pulmonary hyper-
tension of the newborn in the era before nitric oxide: practice variation
and outcomes. Pediatr 2000;105:14-20.
Wedgwood S, McMullan DM, Bekker JM, Fineman JR, Black SM. Role
for endothelin-1–induced superoxide and peroxynitrite production in
rebound pulmonary hypertension associated with inhaled nitric oxide
therapy. Circ Res 2001;89:357-364.
Weijerman ME, van Furth AM, van der Mooren MD, et al. Prevalence of
congenital heart defects and persistent pulmonary hypertension of the
neonate with Down syndrome. Eur J Pediatr 2010;169:1195-1199.
Wilson KL, Zelig CM, Harvey JP, Cunningham BS, Dolinsky BM,
Napolitano PG. Persistent pulmonary hypertension of the newborn is
associated with mode of delivery and not with maternal use of selective
serotonin reuptake inhibitors. Am J Perinatol 2011;28:19-24.
Wung JT, James LS, Kilchevsky E, James E. Management of infants with
severe respiratory failure and persistence of the fetal circulation, without
hyperventilation. Pediatrics 1985;76:488-494.
778.e4 PA RT E X I Aparato cardiovascular

Puntos clave
• La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
(HPPRN) puede presentarse con enfermedad parenquimatosa,
con hipoplasia pulmonar o sin enfermedad pulmonar asociada
(idiopática), y tiene una incidencia del 0,2% en recién nacidos
a término y hasta del 2% en recién nacidos prematuros.
• Factores maternos, como la diabetes, un índice de masa corporal
aumentado, el tabaquismo, el consumo de inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina o antiinflamatorios no esteroi-
deos, y el parto por cesárea aumentan el riesgo de HPPRN. Los
factores posnatales incluyen asfixia, hiperoxia, hipoxia, infección
e inflamación pulmonar.
• El manejo médico de la HPPRN requiere una cuidadosa optimi-
zación de la función ventricular tanto izquierda como derecha.
Las estrategias de reclutamiento pulmonar deben aplicarse en
pacientes con enfermedad pulmonar parenquimatosa.
• El óxido nítrico inhalado mejora la oxigenación y disminuye
la necesidad de soporte mediante oxigenación con membrana
extracorpórea en recién nacidos a término y prematuros con
HPPRN.
• El soporte mediante oxigenación con membrana extracorpórea
está indicado para neonatos a término y prematuros con hiper-
tensión pulmonar grave y/o hipoxemia refractaria al tratamiento
con óxido nítrico inhalado y optimización de la función res-
piratoria y cardíaca.
• La hipertensión pulmonar crónica aparece en un subgrupo de
recién nacidos con hernia diafragmática congénita y displasia
broncopulmonar, y aumenta la morbilidad y la mortalidad.
• Los recién nacidos que sobreviven a la HPPRN moderada a grave
tienen mayor riesgo de presentar trastornos del neurodesarrollo y
deben someterse a seguimiento del neurodesarrollo y con técnica
de neuroimagen.

Palabras clave
Vascularización pulmonar
Desarrollo pulmonar
Hipertensión pulmonar
Óxido nítrico
Vasodilatadores pulmonares

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
53
Ecocardiografía fetal y neonatal
MARGARET M. VERNON Y MARK B. LEWIN
PUNTOS CLAVE
• La ecocardiografía se utiliza para evaluar la anatomía y la fisiología
cardíacas.
• Una interpretación apropiada requiere comprender sus limitaciones.
L
a ecocardiografía es la aplicación de ultrasonido para la evaluación
del aparato cardiovascular. Durante las últimas décadas, la eco-
cardiografía se ha establecido como l técnica de referencia para el
diagnóstico de cardiopatías congénitas (CC) y cardiopatías adquiridas.
El instrumental se ha vuelto más sofisticado, y su utilización ha pasado
de ser meramente una evaluación anatómica a incluir valoración de la
función miocárdica; la comprensión de los principios básicos y las limi-
taciones de la ecografía es muy valiosa para los clínicos. Este capítulo
revisa los principios básicos de la ecocardiografía y sus aplicaciones en
escenarios prenatales y del recién nacido.
Aplicación de la ecografía en las pruebas
de imagen cardíacas
Física del ultrasonido
El ultrasonido es el empleo de ondas sonoras de ultraalta frecuencia (las
que son tan altas que no son audibles para el oído humano) para crear
una imagen. La ecocardiografía es la aplicación de ultrasonido para
crear una imagen del corazón. En ambas, la energía es generada por la
estimulación de cristales piezoeléctricos alojados en un pequeño dis-
positivo de mano llamado transductor. Cuando el transductor se coloca
en el tórax o el abdomen, las ondas de ultrasonido son transmitidas
al tejido. La mayoría de estas ondas son absorbidas; sin embargo,
una pequeña porción es reflejada (eco) de vuelta al transductor. Estas
ondas reflejadas son procesadas, y la imagen resultante se muestra en
la pantalla. Tejidos blandos (cómo el hígado) y fluidos (como la sangre
y el líquido amniótico) son un medio excelente para la transmisión del
ultrasonido y proporcionan ventanas óptimas para imágenes cardíacas
detalladas (Weyman, 1994). La dispersión de ultrasonido, que impacta
negativamente en la claridad de la imagen es mayor en las interfaces
entre tejidos biológicos con amplia dispersión de densidades. Por lo
tanto, hueso y aire, cuando se encuentran adyacentes a tejidos blandos
como el corazón, crean una ventana acústica deficiente para la trans-
misión del ultrasonido.
El término ultrasonido generalmente hace referencia a frecuen-
cias de onda sonora superiores a 20.000 Hz (ciclos por segundo),
con un rango de frecuencias utilizadas para la evaluación diagnós-
tica de tejidos biológicos entre 2 y 12 megahercios (MHz) (megaher-
cio = 1.000.000 Hz). Las ondas de baja frecuencia penetran mejor el
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
tejido que las ondas de alta frecuencia de ultrasonido. Sin embargo,
las ondas de mayor frecuencia proporcionan una mayor resolución
espacial de estructuras finas. Este principio está determinado por una
ley fundamental de la física que define la relación entre frecuencia y
longitud de onda del ultrasonido:
Velocidad = frecuencia × longitud de onda
La distancia de longitud de onda de ultrasonido es el límite físico a
partir del cual dos estructuras no pueden ser distinguidas. Por lo tanto,
a menor longitud de onda (p. ej., a mayor frecuencia), mayor capacidad
de distinguir dos puntos, uno del otro.
Miremos el siguiente ejemplo: dos estructuras se encuentran a
0,5 mm. La velocidad del sonido en el tejido biológico es una cons-
tante, aproximadamente a 1.540 m/s. Aplicar una frecuencia de energía
de ultrasonido de 2 MHz causará una longitud de onda de 0,77 mm,
mientras que aplicar una frecuencia de energía de ultrasonido de
8 MHz causará una longitud de onda de 0,19 mm. Por lo tanto, para
el operador que utiliza un transductor de 2 MHz, las dos estructuras no
serán distinguibles una de la otra y parecerán una sola (en ese caso, la
distancia entre ellas es menor que la longitud de onda del ultrasonido),
mientras que al operador que utiliza un transductor de 8 MHz le será
posible diferenciar las estructuras con mayor facilidad. De acuerdo con
esto, mayores frecuencias, de un mínimo de 5 MHz y habitualmente
entre 8 y 12 MHz, se utilizan en el escenario neonatal debido a que
la penetración es menos importante, y el objetivo es maximizar la
resolución fina estructural.
Componentes básicos de las imágenes
Modo M
El modo más primitivo de imagen en ecocardiografía, el modo M,
muestra las estructuras cardíacas visualizadas a lo largo de un plano
único de insonación. La imagen obtenida muestra las estructuras mien-
tras cambian a lo largo del ciclo cardíaco. Hoy en día, la ecocardiografía
en modo M se usa principalmente para la medición del espesor parietal
ventricular, las dimensiones cavitarias y el cálculo de la fracción de
acortamiento ventricular –una estimación de la función ventricular–.
Si se angula el plano de insonación a través del eje corto del ventrículo
izquierdo a nivel de la punta de los músculos papilares, uno puede
obtener una imagen en modo M del cambio en la dimensión de la
cavidad ventricular en el tiempo (fig. 53.1). La razón de la diferencia
entre el diámetro telediastólico ventricular izquierdo (DTDVI) y el
diámetro telesistólico ventricular izquierdo (DTSVI) sobre el diáme-
tro telediastólico ventricular izquierdo es la fracción de acortamiento
([DTDVI – DTSVI]/DTDVI × 100 = %FA). El rango normal es del
28 al 38%, y se correlaciona con una fracción de eyección volumétrica
ventricular del 55-65%.
Al interpretar la fracción de acortamiento, es importante notar la
dimensión del ventrículo izquierdo. Por ejemplo, un niño con una
779
780 PA RT E XI Aparato cardiovascular
• Figura 53.1  Trazado en modo M de las dimensiones del ventrículo
izquierdo a lo largo del tiempo obtenidas en el eje corto. El trazado
electrocardiográfico ayuda a identificar el momento del ciclo cardíaco
en la sístole y la diástole. La medición A muestra la dimensión teledias-
tólica ventricular izquierda, y la medición B, la dimensión telesistólica
ventricular izquierda. La fracción de acortamiento calculada es del 35%.
sobrecarga de volumen ventricular causada por un amplio conducto
arterioso persistente (CAP) puede presentar fracción de acortamiento
normal; sin embargo, la gravedad hemodinámica la sugiere la presen-
cia de un ventrículo izquierdo dilatado cuando se normaliza para la
superficie de área corporal.
La fracción de acortamiento (%FA) también puede ser útil al inves-
tigar causas de hipotensión en neonatos. En hipotensión causada por
disfunción miocárdica, el niño tendrá una %FA disminuida frecuen-
temente acompañada de un ventrículo izquierdo dilatado. De manera
alternativa, cuando la hipotensión es secundaria a vasodilatación sis-
témica, como en la sepsis, el neonato puede tener una %FA normal
o hiperdinámica, con frecuencia superando el 40%. Finalmente, los
niños con depleción de volumen exhibirán una %FA normal con un
tamaño cavitario del ventrículo izquierdo pequeño.
Aunque la %FA es fácil de calcular y es comúnmente utilizada, tiene
una serie de limitaciones. Proporciona una evaluación de solo un único
plano de la contracción ventricular y no tiene validez en condiciones
donde haya posición o movimiento anormal del tabique interven-
tricular, como en la hipertensión ventricular derecha, el agrandamiento
ventricular derecho o el bloqueo de rama derecha (fig. 53.2).
Imágenes bidimensionales
El desarrollo de transductores con disposición en fases (phased-array)
ha permitido el análisis sectorial en vez de lineal y la obtención de
imágenes bidimensionales (2D). Hoy en día, la ecocardiografía 2D
de alta resolución es la modalidad ecocardiográfica más comúnmente
empleada. Pueden obtenerse imágenes detalladas, confiables y reprodu-
cibles de las estructuras cardíacas, y, cuando estas imágenes de múltiples
planos se combinan mentalmente, se pueden realizar diagnósticos
cardíacos precisos.
La adquisición de imágenes sigue típicamente un protocolo están-
dar. Se valoran los sitios cardíaco y abdominal, se realiza una evalua-
ción completa de la estructura anatómica cardíaca y la vascularización
proximal en múltiples planos, y se realiza una determinación de las
propiedades funcionales (sistólica y diastólica) miocárdicas.
Para obtener una determinación precisa respecto a las dimensiones
de las cámaras, válvulas y vasos se requiere la comparación con un
conjunto de datos normalizados. La metodología más común implica
la normalización de acuerdo con mediciones de la superficie de área
corporal. Se han publicado un cierto número de datos normalizados,
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 53.2  Trazado en modo M de las dimensiones del ventrículo
izquierdo a lo largo del tiempo obtenidas en el eje corto. El trazado
electrocardiográfico ayuda a identificar el momento del ciclo cardíaco
en la sístole y la diástole. El tabique interventricular presenta movimiento
paradójico (flecha) debido a una elevada presión en el ventrículo dere-
cho. Por lo tanto, la fracción de acortamiento no puede calcularse con
precisión.
que se encuentran disponibles para su comparación. Con el fin de
conseguir consistencia, cada ecocardiografista pediátrico debe decidir
cuál de estos conjuntos de datos utilizará. Varios calculadores nor-
mativos (puntuación Z) se encuentran disponibles online (http://
www.parameterz.com y http://zscore.chboston.org/) con referen-
cias y descripciones para facilitar el uso. La identificación de una
estructura patológicamente agrandada o disminuida es especialmente
problemática cuando el paciente es un prematuro extremo. Los datos
comparativos para dichos pacientes son escasos y se basan frecuente-
mente en datos obtenidos de una muy pequeña cantidad de pacientes
«normales». Determinar dimensiones (p. ej., ventrículo izquierdo,
válvula aórtica o arteria pulmonar) en pacientes tan prematuros está,
por tanto, sujeto a un cierto grado de interpretación; en estos casos,
la consulta al cardiólogo pediátrico es obligada con el fin de tomar
decisiones apropiadas en el tratamiento.
La imagen 2D también permite una medición alternativa de las
dimensiones telediastólica y telesistólica para estimar la contractilidad
ventricular sistólica.
Doppler
La aplicación del principio Doppler permite determinar la dirección
del flujo y la velocidad de objetos en movimiento. Como la sangre y el
tejido miocárdico están en movimiento a lo largo del ciclo cardíaco,
ambos pueden valorarse por ecocardiografía Doppler. La imagen
Doppler puede realizarse de varias maneras. En la ecocardiografía Dop­
pler de onda pulsada, un solo cristal de ultrasonido alterna pulsos de
energía y después «escucha» la señal de retorno reflejada. Este modo
permite determinar la posición espacial de la señal, pero es limitado
en su capacidad de medir con precisión la sangre que se desplaza a
altas velocidades. En la ecocardiografía Doppler de onda continua,
la mitad de los cristales del transductor transmiten continuamente,
mientras que la otra mitad reciben continuamente, y todas las señales
recibidas se muestran como un conjunto. Este modo permite la eva-
luación inequívoca de velocidades aumentadas, pero es limitado en la
capacidad para determinar con precisión la localización en la cual se
obtiene dicha velocidad. En combinación, los modos Doppler de onda
pulsada y onda continua aportan una imagen completa de la dirección
y la velocidad del flujo sanguíneo.

La ecocardiografía Doppler color utiliza principios de onda pulsada
para crear visualización sectorial 2D de todas las velocidades com-
prendidas en una región de interés dada. Se identifica un sector dentro
de la imagen 2D, y los píxeles de color se muestran sobre el área de
interrogación. Cada píxel de color refleja la dirección del movimiento;
la sombra de color refleja la velocidad. Por convención, colores «cálidos»
como rojo y naranja designan dirección del flujo hacia el transductor, y
colores «fríos» como azul y blanco designan flujo que se aleja del trans-
ductor (fig. 53.3). Cuando las velocidades del flujo exceden las carac-
terísticas del transductor, el patrón suave y laminar del color cambia
a un patrón de color moteado, lo que sugiere una región de flujo más
turbulento. Para determinar si esto representa una variación patológica
de la velocidad se requiere la evaluación con Doppler pulsado.
Las técnicas Doppler se aplican también para evaluar la motilidad
miocárdica (p. ej., Doppler tisular), aportando información útil para
comprobar parámetros de la función miocárdica. Aunque las seña­
les tisulares se desplazan a velocidades mucho menores que las señales
sanguíneas, la determinación de velocidades tisulares derivadas de
Doppler puede ayudar a comprender complejos estados en la dis-
función sistólica y diastólica. Se han descrito patrones distintivos de
motilidad normal y anormal de varios segmentos miocárdicos (Mertens
y Friedberg, 2009).
Los niños prematuros extremos presentan riesgo de displasia bron-
copulmonar (DBP), también llamada enfermedad pulmonar crónica
del prematuro (v. capítulo 48). Principalmente en los nacidos con
menos de 26 semanas de gestación, el crecimiento vascular y el alveo-
lar pulmonar están interrumpidos, lo que puede causar intercambio
gaseoso y vasorreactividad anormal. El remodelado vascular pulmonar
resultante puede acompañarse de elevación persistente de la resistencia
vascular pulmonar (RVP) y consecuente hipertensión pulmonar, que,
en cambio, puede llevar a disfunción ventricular derecha e insuficiencia.
La ecocardiografía transtorácica y la comparación de estudios de series
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
• Figura 53.3  Imágenes de lado a lado de ecocardiografía bidimen-
sional y Doppler color de un conducto arterioso. El flujo del conducto
arterioso persistente (CAP) es rojo, lo que indica flujo hacia el trans-
ductor (en este caso de izquierda a derecha) y se dirige hacia el tronco
de la arteria pulmonar (TAP) desde la aorta. La señal en color del CAP
es moteada, lo que indica una región de flujo más turbulenta. El estado
normal en el CAP es la alta velocidad, lo que indica presiones apropia-
damente elevadas en la aorta comparadas con las menores presiones
en la arteria pulmonar. El flujo en la arteria pulmonar izquierda (API) es
azul, lo que indica flujo que se aleja del transductor. La señal en color
de la API es laminar (suave), lo que indica una velocidad de flujo baja.
El flujo turbulento en esta porción de la API en un neonato se asocia
comúnmente a estenosis fisiológica de ramas de la arteria pulmonar,
un fenómeno transitorio asociado a la fisiología transicional neonatal.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 53 Ecocardiografía fetal y neonatal 781
son una herramienta clínica clave para monitorizar la hipertensión
pulmonar y optimizar planes terapéuticos en los que tienen riesgo o
presencia de enfermedad pulmonar crónica. La presión ventricular
derecha (y la presión arterial pulmonar) puede estimarse utilizando la
velocidad del flujo regurgitante tricuspídeo como evidencia cualitativa
de hipertensión pulmonar (aplanamiento del tabique interventricular
e hipertrofia ventricular derecha). Recientemente se han introducido
nuevos parámetros ecocardiográficos, incluido el índice de rendimiento
(performance) miocárdico (índice de Tei), un marcador de disfunción
ventricular calculado por la suma de los tiempos de contracción y
relajación isovolumétrica dividido por el tiempo de eyección. Este
índice es elevado en la hipertensión pulmonar primaria y puede estar
elevado en quienes padecen DBP. Mediciones con Doppler tisular
se correlacionan con la gravedad de la DBP, incluida la relación de
la velocidad Doppler de entrada con la velocidad Doppler tisular
miocárdica precoz (E/E’). Además, las anomalías cardiovasculares son
frecuentes en muchos casos con DBP, incluidos grandes colaterales
aortopulmonares, estenosis de venas pulmonares y CAP. La función
ventricular derecha es un importante determinante del pronóstico en
la hipertensión pulmonar. La evaluación no invasiva de la función ven-
tricular derecha está frecuentemente limitada por una compleja geome-
tría y la escasa definición endocárdica. El grado de desplazamiento del
anillo tricuspídeo (desplazamiento sistólico del plano anular tricuspídeo
[TAPSE, tricuspid annular plane systolic excursion]) es una medición
eco derivada muy útil para evaluar la función ventricular derecha con
significado pronóstico en la hipertensión pulmonar, y ha sido validada
recientemente para la población neonatal y pediátrica. El TAPSE es un
marcador realizable y reproducible de la función ventricular derecha
sistólica en niños con hipertensión pulmonar y tiene correlación con
la gravedad de la hipertensión pulmonar (Zakaria et al., 2015).
Los datos derivados de la ecocardiografía Doppler se utilizan para
obtener información fisiológica. Utilizando los principios de hidráulica
de flujo a través de un sistema tubular con discreto estrechamiento, los
datos de velocidad pueden traducirse en datos de presión por medio de
la modificación de la ecuación de Bernoulli (fig. 53.4).
Las velocidades cardíacas normales son raramente mayores de 2 m/s
y típicamente menores de 1 m/s. Estas bajas velocidades proximales
a un área de estrechamiento (V1) pueden ignorarse y la ecuación de
Bernoulli simplificarse a:
Diferencias de presiones = 4 × V2
Este principio puede aplicarse a una variedad de escenarios clí-
nicos. Por ejemplo, en presencia de insuficiencia tricuspídea (IT),
el pico de presión ventricular derecho (que igualará la presión de la
arteria pulmonar en ausencia de obstrucción en la eyección pulmonar)
puede estimarse midiendo la velocidad pico del flujo regurgitante.
Una velocidad pico de IT de 2 m/s sugiere una diferencia de pre-
sión entre la aurícula derecha y el ventrículo derecho de 16 mmHg
(4 × [2]2). Expresamos esto como una presión ventricular derecha de
• Figura 53.4  Ecuación de Bernoulli sobre dinámica de fluidos. Esta
ecuación describe la relación entre diferencias de presiones y diferencias
de velocidades a través de un área de estrechamiento en un sistema
de fluidos cerrado. P1, presión proximal; P2, presión distal; V1, velocidad
proximal; V2, velocidad distal.
782 PA RT E XI Aparato cardiovascular
16 mmHg + presión auricular derecha (o venosa central). En bebés y
niños, la presión auricular derecha se estima entre 3 y 10 mmHg, y
5 mmHg es la típicamente escogida como suposición estimada. Por
lo tanto, en el ejemplo previo, el paciente tendría una presión ventri-
cular derecha de 21 mmHg, la cual se encuentra dentro de los límites
normales. En contraste, un niño con enfermedad pulmonar crónica
grave puede presentar un pico de flujo de IT de 4,1 m/s (fig. 53.5).
Esto se traduciría en una presión estimada de 68 mmHg (4 × [4,1]2);
68 mmHg más la presión auricular derecha estimada de 5 mmHg
provoca una presión ventricular derecha de 73 mmHg, lo que sugiere
hipertensión pulmonar. La ecuación de Bernoulli también se utiliza
comúnmente para valorar gradientes de presión a través de válvulas o
vasos estenóticos: por ejemplo, la estenosis valvular aórtica o la coar-
tación de la aorta. Utilizando la velocidad máxima, derivamos el gra-
diente «pico instantáneo» a lo largo del sitio de obstrucción. Cuando
se interpreta una velocidad derivada del Doppler, es esencial reconocer
que las estimaciones más precisas se obtienen cuando la dirección del
flujo sanguíneo es paralela al haz de ultrasonido. Pequeñas variaciones
en el ángulo de interrogación pueden introducir grandes errores en la
velocidad calculada; por lo tanto, el ecocardiografista angula el haz de
ultrasonido hasta que la mayor señal acústica se detecte, y se intenta
la evaluación desde diferentes ventanas ecocardiográficas para obtener
la mayor velocidad. La superposición de imágenes Doppler color con
ondas pulsadas o continuas hace posible alinear visualmente el haz
Doppler con el flujo máximo.
Ecocardiografía neonatal:
objetivos del estudio de imagen
Como ya se mencionó previamente, la ecocardiografía es la moda-
lidad de imagen más comúnmente utilizada para evaluar el cora-
• Figura 53.5  Ejemplo de una señal Doppler. El tiempo está en el eje
x, y la velocidad está en metros/segundos en el eje y. La señal Doppler
se obtiene al colocar un marcador justo proximal al anillo de la válvula
tricúspide con el fin de ver el flujo de la insuficiencia tricuspídea (IT).
En este ejemplo, el pico de velocidad de la IT es 4,1 m/s. Utilizando la
ecuación modificada de Bernoulli, la presión ventricular derecha predicha
es 4 × (4,1)2 = 68 mmHg + presión auricular derecha. Esto predice una
elevada presión ventricular derecha (lo normal es típicamente en el rango
de 20 mmHg). En ausencia de obstrucción al flujo a través de la arteria
pulmonar, la presión ventricular derecha es equivalente a la presión de la
arteria pulmonar. Por tanto, podemos cuantificar la presión de la arteria
pulmonar basándonos en la velocidad del flujo de la IT.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
zón neonatal. La ecocardiografía está ampliamente disponible y
no es invasiva. Además, la información obtenida es en tiempo real,
reproducible y adquirida en la cabecera. Estas propiedades permiten
la evaluación y comparación de datos en serie. La ecocardiografía
está establecida como técnica de referencia para el diagnóstico de
CC, y las imágenes obtenidas apoyan frecuentemente la evaluación
clínica en el manejo de una variedad de condiciones neonatales. Las
indicaciones para realizar un ecocardiograma en salas posparto o
unidades de cuidados intensivos neonatales incluyen la evaluación
del neonato con condiciones sindrómicas o genéticas con alto riesgo
de cardiopatía (p. ej., trisomía 21), el niño con una lesión no cardíaca
donde haya riesgo asociado incrementado de CC (p. ej., onfalocele)
y el neonato con un cuadro que pueda afectar de manera adversa a
la hemodinámica (p. ej., malformaciones arteriovenosas). Estas se
resumen en la tabla 53.1.
Las evaluaciones ecocardiográficas seriadas son con frecuencia
necesarias para el cuidado del neonato, en particular cuando suceden
cambios en la condición clínica del paciente. Las dimensiones de las
cámaras auricular y ventricular izquierdas pueden seguirse según la RVP
caiga con el fin de determinar el impacto de cortocircuitos (shunts)
izquierda-derecha en presencia del CAP o comunicación interven-
tricular (CIV); comprobar la dilatación auricular o ventricular izquierda
en estos escenarios sugiere la presencia de sobrecirculación pulmonar.
El espesor interventricular puede medirse de manera seriada, así como
el patrón Doppler y la velocidad pico a través de la obstrucción del
tracto de salida ventricular izquierdo, en hijos de madre diabética
para evaluar el impacto en la hemodinámica basal y la mejoría en el
tiempo. El sistema cardiopulmonar neonatal es un sistema altamente
fluido, sujeto a perturbaciones por numerosas influencias externas y,
por tanto, requiere una estrecha monitorización en el niño lábil. La
ecocardiografía es una herramienta más del arsenal de neonatólogos y
cardiólogos para asistir en la monitorización.
TABLA  Indicaciones de evaluación ecocardiográfica
53.1 en el neonato
Trastornos asociados a cardiopatías congénitas
Sindrómicos No sindrómicos
Trisomías 13, 18, 21 Hernia diafragmática congénita
Síndromes de microdeleción 22q11: Gastrosquisis
• DiGeorge Onfalocele
• Velocardiofacial Fístula traqueoesofágica
Asociación VACTERL
Asociación CHARGE
Síndrome de Holt-Oram
Síndrome de Goldenhar
Síndrome de Lange
Síndrome de Turner
Síndrome de Noonan
Síndrome de Williams
Síndrome de Marfan infantil
Trastornos asociados a impacto en el aparato cardiovascular
Hernia diafragmática congénita
Enfermedad pulmonar crónica
Diabetes mellitus gestacional
Teratoma sacrococcígeo
Síndrome de transfusión intergemelar
Malformación arteriovenosa
Asfixia perinatal
Anemia grave

Fisiología transicional fetal-neonatal:
valoración ecocardiográfica
Durante la vida fetal, la placenta sirve como órgano de intercam-
bio gaseoso. Esta diferencia fundamental entre la circulación fetal y
neonatal está detrás de la compleja transición fisiológica que tiene
lugar después del parto y el pinzamiento del cordón umbilical. Con
el comienzo de la respiración y la expansión pulmonar, el oxígeno
llega a los alvéolos. Esto provoca una drástica caída de la RVP, con un
incremento del flujo sanguíneo pulmonar. Simultáneamente, el cordón
umbilical es pinzado, resultando en un incremento súbito de la resis-
tencia vascular sistémica (RVS). La combinación de incremento súbito
de la RVS y caída de la RVP lleva a una reversión de flujo a través del
conducto arterioso. In utero, el flujo sanguíneo a través del conducto
arterioso era de derecha a izquierda (de arteria pulmonar a aorta des-
cendente), mientras que, después del nacimiento, la dirección del flujo
se invierte y es ahora de izquierda a derecha (de la aorta descendente
a la arteria pulmonar). Por último, debido al marcado incremento en
el flujo sanguíneo pulmonar, el retorno venoso a la aurícula izquierda
aumenta y la presión auricular izquierda supera a la presión auricular
derecha, llevando al cierre del agujero oval.
Cuando ciertos hallazgos clínicos, como la taquipnea, la taquicardia
o la cianosis persistente sugieren alteraciones en la fisiología transicio-
nal, la ecocardiografía es una herramienta diagnóstica no invasiva de
gran utilidad. Mientras que cualquier causa que aumente la RVP o que
retrase su caída, como acidosis, hipoxemia, policitemia, enfermedad
pulmonar o inmadurez, puede impedir la transición neonatal normal,
es la singularidad de la circulación fetal la que permite que muchas
lesiones complejas puedan ser silenciosamente toleradas in utero para
desenmascararse durante el período transicional.
Sospecha de cardiopatía congénita
Las alteraciones en la transición fetal-neonatal se asocian con frecuencia
a la presencia de un CAP y/o RVP elevada persistente, y confirmar la
ausencia de cardiopatía estructural puede ser de gran utilidad para
el equipo al cuidado del neonato enfermo, particularmente en el
que tiene una anomalía extracardíaca reconocida. Dicho esto, en quienes
tienen CC confirmada, las imágenes 2D de alta calidad combinadas
con Doppler color pulsado o continuo son habitualmente suficientes
para el desarrollo de una estrategia terapéutica integral, incluida la
necesidad de tratamiento con prostaglandinas o intervenciones por
cateterismo o quirúrgicas (Tworetzky et al., 1999).
Evaluación del conducto arterioso
Antes del empleo rutinario de la ecocardiografía, un CAP hemodiná-
micamente significativo era diagnosticado clínicamente por la presencia
de soplo, precordio hiperdinámico, pulso saltón, mayor requerimiento de
soporte ventilatorio y evidencia radiográfica de cardiomegalia con
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
aumento de la trama vascular pulmonar. En la era actual, se recomienda
un ecocardiograma transtorácico completo no solo para confirmar la
presencia de CAP, sino también para descartar la presencia de cardio-
patías estructurales. Por lo general, no se considera un tratamiento a
menos que haya evidencia clínica y ecocardiográfica de significancia
hemodinámica (Condo et al., 2012). La evaluación ecocardiográfica
del CAP incluye una valoración de su tamaño y dirección del flujo a
través del mismo. El tamaño se valora frecuentemente como la razón
del diámetro del coducto hacia la arteria pulmonar izquierda, con
valores superiores a 1 sugiriendo un conducto arterioso extenso (Ramos
et al., 2010). Un conducto arterioso extenso también lo sugiere un
porcentaje del flujo retrógrado a anterógrado en la aorta descendente
superior al 50% y la presencia de agrandamiento ventricular izquierdo
(Sehgal y McNamara, 2009). Adicionalmente, el Doppler pulsado
y continuo puede utilizarse para establecer la velocidad del flujo y
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 53 Ecocardiografía fetal y neonatal 783
predecir la diferencia de presión entre aorta y arteria pulmonar. Por
último, la determinación de la lateralidad del arco aórtico y el patrón
de ramificación puede sugerir el requerimiento de ligadura quirúrgica
(Murdison et al., 1990). El hallazgo más común es el de un arco aórtico
izquierdo con un conducto arterioso izquierdo; sin embargo, puede
presentarse un arco aórtico derecho con conducto arterioso derecho y
alterar el enfoque quirúrgico de la ligadura ductal.
Evaluación de la hipertensión pulmonar
persistente
La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN),
referida previamente como circulación fetal persistente, resulta cuan-
do falla la transición neonatal normal con grave vasoconstricción
persistente de la vasculatura pulmonar generando presiones arteriales
pulmonares y ventricular derecha elevadas. La sangre continúa pasando
de un pulmón a otro, cruzando a través del agujero oval y el conducto
arterioso, y dando lugar a desaturación sistémica. Los factores de riesgo
para HPPRN incluyen aspiración meconial, asfixia neonatal, infección
y la presencia de una anomalía congénita asociada con subdesarrollo
pulmonar, como es el caso de hernia diafragmática.
En niños con HPPRN, la ecocardiografía transtorácica confirma
la ausencia de cardiopatía estructural (específicamente, retorno venoso
pulmonar total anómalo con obstrucción), demuestra los cortocircuitos
a nivel auricular y ductal, y proporciona un estimado de la presión
arterial pulmonar al medir la velocidad del flujo de IT, si está presente.
El patrón Doppler en el conducto arterioso establece dirección del
flujo, así como su velocidad. A partir de la velocidad del flujo, un
gradiente de presión (o la ausencia de este) entre la aorta y la arteria
pulmonar puede estimarse aplicando la ecuación de Bernoulli (Musewe
et al., 1990). La apariencia del patrón Doppler obtenida en las ramas de
la arteria pulmonar puede proporcionar también información acerca
de la RVP y respuesta al tratamiento.
Además, la ecocardiografía puede utilizarse para evaluar la función
ventricular en un niño con HPPRN (fig. 53.6). Los neonatos con
HPPRN típicamente presentan disfunción ventricular derecha (Valdes-
Cruz et al., 1981). Aunque la etiología de la disfunción cardíaca en la
HPPRN no es clara, la constricción prenatal del conducto arterioso se
propuso como un posible mecanismo (Morin, 1989).
La oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO) se utiliza fre-
cuentemente en niños con HPPRN grave cuya hipoxemia no responde
al soporte ventilatorio mecánico y a los vasodilatadores pulmonares,
como suplemento de oxígeno y óxido nítrico. La ecocardiografía puede
utilizarse para documentar mejorías e identificar la causa de un flujo
insuficiente.
Técnicas de imagen neonatal
Un enfoque sistemático y estandarizado es clave para realizar un
ecocardiograma neonatal completo. Los estudios de seguimiento
pueden ser restringidos y limitados en su alcance; sin embargo, una
evaluación inicial debe incluir una detallada valoración de la anatomía
intracardíaca y de los grandes vasos empleando modos 2D, Doppler,
Doppler color y modo M. Se obtienen imágenes tanto por marco como
por cine. Fragmentos cortos de cine capturan tanto el movimiento
estructural a lo largo del ciclo cardíaco como cortes tomográficos del
corazón mientras el transductor se va abanicando a través del mismo.
Estos «barridos» 2D adquiridos permiten la «reconstrucción mental»
tridimensional del corazón y cualquier variación de lo normal. La
localización estándar de imágenes se utiliza para crear una imagen
completa del corazón y los grandes vasos (fig. 53.7). Estas incluyen
imágenes obtenidas en el tórax medio (imágenes del plano paraes-
ternal), proyección de cuatro cámaras (imagen apical), y abdominal a
través del hígado y el diafragma (imagen subcostal) y entre las clavículas
(proyección desde la hendidura supraesternal). La ventana subcostal
784 PA RT E XI Aparato cardiovascular

es única en pacientes neonatos y pediátricos. El hígado actúa como

realzador de la transmisión acústica, y la proximidad del transductor
con el corazón optimiza la resolución de la imagen.
Aunque la ecocardiografía sea una evaluación diagnóstica no inva-
siva, se debe emplear monitorización durante la realización de un eco-
cardiograma, particularmente en niños prematuros pequeños, ya que
el estudio completo de rutina tarda 30-60 min y, si se identifica CC,
puede durar mucho más. Aplicar gel frío de ecografía y la exposición
ambiental puede causar inestabilidad en la temperatura. Ejercer presión
en el abdomen durante la proyección subcostal o extender el cuello
durante la proyección supraesternal puede provocar desestabilización
del paciente debido a afectación cardíaca o pulmonar. Incluso en recién
nacidos, ocasionalmente se requiere sedación con el fin de obtener un
estudio completo.

Limitaciones de la ecocardiografía neonatal

• Figura 53.6  Imagen de los ventrículos en el eje corto. Normalmente,
la presión ventricular izquierda (VIp) supera la derecha (VDp), lo que
provoca arqueo del tabique ventricular hacia el ventrículo derecho. En
la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, la VDp puede ser
igual o superar la VIp, alterando la posición del tabique ventricular, como
se aprecia en esta imagen, donde el tabique se arquea anormalmente
hacia el ventrículo izquierdo. Esta posición septal sugiere que la VDp
es mayor que la VIp.
Aunque la ecocardiografía es una herramienta extremadamente útil que
ha revolucionado la evaluación diagnóstica del aparato cardiovascular
neonatal, presenta una serie de limitaciones:
• Discrepancias entre gradientes «derivados de la ecografía» y «derivados
del catéter». La ecocardiografía Doppler mide la diferencia de
presión pico instantánea en cualquier punto en el tiempo durante
el flujo a través de una válvula estenótica. En el caso de la estenosis
valvular aórtica, esto puede ocurrir durante el ascenso sistólico, y

• Figura 53.7  A. Demostración de la posición del transductor de ecografía utilizando la ventana

subcostal en un neonato. B. Moviendo el transductor en múltiples ventanas alrededor del corazón, las
imágenes ecocardiográficas bidimensionales aportan una visión tridimensional del corazón por medio de
la «reconstrucción mental» una vez que se haya examinado cada una de las ventanas correspondientes.
C. Las proyecciones del corazón en el eje largo, el eje corto y el eje de las cuatro cámaras contribuyen
a la visualización en detalle de la compleja anatomía cardíaca. Ao, aorta; AD, aurícula derecha;
AI, aurícula izquierda; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo. (Por cortesía de American Society
of Echocardiography [B, C].)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

no en el pico sistólico. Se obtienen mediciones de presión basadas
en el catéter en el pico de la sístole; por lo tanto, los gradientes de
presión derivados de la ecografía no son iguales y, por lo general,
superan, a los medidos derivados del catéter. Esta discrepancia no
invalida las mediciones de cada modalidad, pero resalta en cambio
el punto de que son mediciones de gradientes que tienen lugar
en dos puntos diferentes de la sístole. Históricamente, la decisión
clínica se ha basado en información obtenida por derivados del
catéter; por lo tanto, los datos derivados ecocardiográficamente
deben interpretarse a la luz de este hecho. Otros factores que
pueden tener impacto en las diferencias entre los gradientes
ecocardiográficos y los basados en el catéter son los niveles de
sedación, el estado de hidratación, las medicaciones (inótropos)
y la estrategia ventilatoria.
• Visualización inadecuada de las estructuras. La enfermedad pulmonar
puede provocar impedancia acústica, limitando la capacidad de
visualizar las estructuras. El aire contenido en el tórax producido
por atrapamiento aéreo, neumotórax o neumopericardio puede
causar un dramático deterioro en la nitidez de la imagen.
• Señal Doppler inadecuada para medición de velocidad. Los pequeños
volúmenes de sangre que viajan a baja velocidad pueden ser difíciles
de identificar con ecocardiografía. Ejemplos son las arterias corona-
rias en el niño prematuro muy pequeño y el flujo venoso pulmonar
en pacientes con enfermedad pulmonar grave, en los cuales el flujo
sanguíneo pulmonar puede estar limitado. La identificación de la
anatomía venosa pulmonar y su flujo en niños tratados con ECMO
también puede ser dificultosa como resultado de la circulación
pulmonar reducida. La ecocardiografía transesofágica (ETE) puede
estar indicada en estos pacientes debido a la resolución aumentada
de esta modalidad.
Ecocardiografía fetal: objetivos del estudio
de imagen
La CC, que se refiere principalmente a malformaciones anatómicas
cardíacas, constituye una de las anomalías congénitas más comunes.
La tasa de incidencia reportada por cada 100 nacidos vivos es cercana
al 1 al final del primer año de vida (Bjornard et al., 2013). El interés
en la detección prenatal de malformaciones congénitas mayores,
incluida la CC, ha florecido en las últimas dos o tres décadas a
partir de los avances tecnológicos que han mejorado la calidad de
la imagen, y tanto es así que una evaluación anatómica completa,
incluidas las proyecciones de cribado del corazón fetal, puede obte-
nerse en casi todas las mujeres a partir de la semana 18 de gestación
y muchas en el primer trimestre. Además, las tasas de detección
prenatal han mejorado como consecuencia de la adopción de reco-
mendaciones publicadas por sociedades obstétricas para la evaluación
anatómica completa del feto en el segundo trimestre, incluido el
corazón fetal. La proyección cardíaca de cuatro cámaras se incluyó
en las recomendaciones publicadas en 2004 por el American Ins-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
titute of Ultrasound in Medicine junto con el American College of
Radiology, el American College of Obstetricians and Gynecologists
y la Society of Radiologists in Ultrasound; sin embargo, no fue hasta
2013 que los tractos de salida se identificaron como componentes
esenciales (American Institute of Ultrasound in Medicine Practice
Guideline, 2013).
De manera similar a la ecocardiografía neonatal, la ecocardiografía
fetal es el pilar de las técnicas de imagen del aparato cardiovascular fe­
tal. La ecocardiografía fetal se refiere a la evaluación cardiovascular
completa más que a las limitadas proyecciones obtenidas en el escaneo
anatómico del segundo trimestre. Se recomienda un ecocardiogra­
ma fetal a quienes tienen factores de riesgo materno o factores de
riesgo fetales (tabla 53.2). Sin embargo, la mayoría de las CC se iden-
tifican en fetos sin factores de riesgo conocidos. A pesar de esta aproxi-
mación escalonada, la CC continúa siendo una de las malformaciones
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 53 Ecocardiografía fetal y neonatal 785
TABLA
53.2  Indicaciones de la ecocardiografía fetal
Indicaciones maternas Indicaciones fetales
Historia familiar de CC, incluidos hijo Control obstétrico con ecografía
o embarazo previos con CC anómala
Metabolopatías (p. ej., diabetes) Anomalía extracardíaca
Exposición a teratógenos Anomalía cromosómica
Exposición a inhibidores de Arritmia
prostaglandina sintetasa Hidropesía
(ibuprofeno) Pliegue nucal del primer
Infección (rubéola, virus de trimestre aumentado
Coxsackie, parvovirus B19) Gestación múltiple y sospecha
Diagnóstico autoinmunitario (p. ej., de síndrome de transfusión
síndrome de Sjögren, LES) intergemelar
Trastorno familiar heredado
(síndromes de Marfan
y de Noonan)
Fecundación in vitro
CC, cardiopatía congénita; LES, lupus eritematoso sistémico.
más frecuentemente omitidas, con tasas siempre menores que las
predichas.
La meta final de la ecocardiografía fetal es la definición precisa
de cualquier anomalía anatómica del corazón durante el período
prenatal. Una vez establecido un diagnóstico, la meta secundaria
de la ecocardiografía fetal, el consejo parental, puede empezar. El
consejo parental completo incluye no solo la discusión de la ano-
malía identificada, sino también el riesgo aumentado de anomalías
extracardíacas y cromosómicas (si aplica), la estrategia de manejo y
los resultados a largo plazo en los que tienen lesión identificada. Los
planes de manejo prenatal precisan discutirse, incluida la legislación
local respecto a la terminación del embarazo. Por último, pueden
crearse planes de manejo perinatal para aliviar la transición al período
posnatal. En el feto con diagnóstico de CC dependiente del conducto
arterioso, la detección prenatal ha mostrado mejorar los resultados al
reducir la acidosis posnatal, la morbilidad y la mortalidad (Tworetzky
et al., 2001; Verheijen et al., 2001).
Técnicas de imagen fetales
La formación cardíaca está completa a las 8 semanas después de la
concepción, y la contracción ventricular puede detectarse por ecografía
en ese momento. El momento óptimo para realizar un ecocardiograma
fetal transabdominal completo es a las 18-20 semanas de gestación;
sin embargo, como la resolución ha mejorado, son posibles diagnós-
ticos más precoces y seguros a finales del primer trimestre (Smrcek
et al., 2006).
De manera similar al ecocardiograma transtorácico pediátrico,
un ecocardiograma fetal comprende una evaluación de la anato-
mía cardíaca en una serie de planos de imágenes estandarizados.
Los componentes de una evaluación completa se enumeran en la
tabla 53.3, aunque no todos podrán visualizarse en cada feto en cada
exploración. Además, algunas lesiones pueden evolucionar in utero.
Las imágenes iniciales establecen la posición fetal in utero (cefálica,
podálica, transversa). Una vez que se establecen la izquierda y la
derecha fetal, se confirma la situación abdominal fetal, así como la
posición del corazón en el tórax. Aunque infrecuente como conjunto,
la CC y las anomalías de lateralidad (síndrome heterotaxia) se hallan
juntas con frecuencia.
Las demás imágenes siguen un orden menos predecible y frecuen-
temente no secuencial, aceptando la incapacidad de posicionar al feto
en una posición estándar debido al frecuente movimiento durante
786 PA RT E XI Aparato cardiovascular

TABLA
53.3  Componentes del ecocardiograma fetal

Vista general Número y posición fetales

Exploración biométrica
Imágenes cardíacas
Exploración Doppler
Mediciones
Exploración de
frecuencia y ritmo
TSVD, tracto de salida del ventrículo derecho; TSVI, tracto de salida del ventrículo izquierdo.
Posición estomacal y espacio abdominal
Posición cardíaca
Índice cardiotorácico
Diámetro biparietal y perímetro cefálico
Longitud femoral
Perímetro abdominal
Vista de cuatro cámaras
TSVI
TSVD
Grandes vasos
Vista de tres vasos
Vista bicava
Arco ductal
Arco aórtico
Vena cava inferior y superior • Figura 53.8  Proyección de cuatro cámaras de un corazón fetal nor-
mal. Las cuatro cámaras son visibles, con relativa simetría de tamaño
Venas pulmonares
entre ventrículos y aurículas. El ventrículo derecho se identifica por la
Conductos venosos
presencia de la banda moderadora y mayor cantidad de trabeculaciones
Agujero oval
miocárdicas en comparación con el ventrículo izquierdo. La aorta des-
Válvulas auriculoventriculares
cendente se observa directamente por detrás de la aurícula izquierda.
Válvulas semilunares
Conducto arterioso
Arco aórtico transverso
Arteria umbilical
Vena umbilical
Diámetro de las válvulas auriculoventriculares
Diámetro de las válvulas semilunares
Tronco de la arteria pulmonar
Aorta ascendente
Ramas de la arteria pulmonar
Arco aórtico transverso
Espesor ventricular
Dimensiones ventriculares en el eje corto
Evaluación en modo M de la motilidad parietal
auricular y ventricular
Evaluación Doppler de los patrones de flujo
auricular y ventricular
• Figura 53.9  Proyección de cuatro cámaras de un corazón fetal con
cardiopatía congénita compleja. Hay una gran comunicación interven-
tricular, así como una gran comunicación interauricular de tipo sep-
tum primum. Existe discrepancia de tamaño entre las dos cámaras
ventriculares. Este feto fue diagnosticado de comunicación auriculoven-
tricular completa con desequilibrio.

la exploración. El aparato cardiovascular se evalúa, comenzando por
debajo del diafragma y finalizando en la apertura torácica superior
con una serie de planos de imágenes. La proyección de cuatro cámaras
(fig. 53.8) es la más importante en la evaluación completa del corazón
fetal. En esta proyección, pueden valorarse la posición cardíaca, el
tamaño, la frecuencia y el ritmo, y la contractilidad cualitativa. Además,
se pueden detectar muchas CC (fig. 53.9). Después de que se haya
obtenido la proyección de cuatro cámaras, se dirige la atención a la
visualización de los tractos de salida ventricular izquierdo y derecho
y a la valoración de la concordancia ventriculoarterial. Establecer el
origen del tronco de la arteria pulmonar del ventrículo derecho y la
aorta del ventrículo izquierdo es obligatorio. Por último, se evalúa el
retorno venoso sistémico y pulmonar.
Las estructuras se evalúan en planos de imágenes ortogonales con
el propósito de formar una imagen compuesta del corazón, incluida
cualquier malformación identificada. Además de obtener imágenes
nítidas de cada estructura, se evalúa el flujo mediante Doppler color y
pulsado. Se puede evaluar la insuficiencia y/o la estenosis valvular, así
como se puede observar el movimiento valvular. A partir de imágenes
2D, las estructuras pueden medirse y compararse con las normas esta-
blecidas para las diferentes edades gestacionales. Una vez realizada
una completa evaluación de la anatomía cardíaca, se documenta la
frecuencia cardíaca (fig. 53.10). La frecuencia y el ritmo del corazón
fetal se evalúan por eventos mecánicos alternativos, específicamente
el movimiento de aurículas y ventrículos o el flujo sanguíneo a través
de las válvulas.
Limitaciones de la ecocardiografía fetal
Muchas de las mismas limitaciones asociadas con la ecocardiografía
pediátrica se aplican a la ecocardiografía fetal, incluso la valoración
Doppler inadecuada para medir la velocidad y la visualización limitada
de las estructuras cardíacas. Además, existe un número de limitaciones
propias de la ecocardiografía fetal, incluidas:

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

• Figura 53.10  Frecuencia cardíaca fetal documentada mediante eco-
grafía Doppler en la válvula aórtica. Se mide el tiempo entre los latidos
sucesivos y se calcula una frecuencia cardíaca por minuto.
• Fisiología intrauterina. La circulación fetal descarta la exclusión de
persistencia de conducto arterioso de manera posnatal. Además, es
difícil o imposible excluir defectos del septum secundum auricular
(CIA) debido al requerimiento fetal de un agujero oval permeable.
La presencia de un flujo preferencial derecha-izquierda a través del
CAP puede convertir la valoración de coartación de aorta en un
desafío a menos que exista hipoplasia grave del arco aórtico.
• Limitaciones de la imagen. Mientras que existen algunas ventajas en
la imagen fetal, como poder utilizar un número ilimitado de planos,
las desventajas potenciales incluyen la calcificación evolutiva de
estructuras óseas, la edad gestacional precoz cuando las estructuras
cardíacas se encuentran en el límite inferior de resolución, y las
anomalías no cardíacas que pueden complicar la comprensión de
la anatomía y/o la fisiología cardíaca fetal (algunos ejemplos son
la hernia diafragmática y la malformación adenomatoide quística
congénita o la malformación congénita de la vía área pulmonar).
• Hábito corporal materno. La prevalencia de obesidad en EE. UU.
es una epidemia. Esto ha causado una población cada vez mayor
de mujeres embarazadas con sobrepeso. La obesidad dificulta la
obtención de imágenes cardíacas fetales por la distancia y la masa
incrementadas entre el corazón fetal y el transductor de eco que
reducen la resolución de la imagen.
• Evolución en el tiempo. La predicción del grado de cianosis posnatal
causado por obstrucción del tracto de salida pulmonar (p. ej., tetra-
logía de Fallot) puede ser un desafío, dada la elevación normal en
la presión arterial pulmonar en el feto. Además, la restricción en el
tabique auricular (p. ej., síndrome del corazón izquierdo hipoplásico
y dextrotransposición de las grandes arterias) y la obstrucción en
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
el contexto de retorno venoso pulmonar total anómalo pueden ser
difíciles de predecir. Los especialistas en eco fetal han desarrollado
herramientas y técnicas (p. ej., test de hiperoxigenación materna)
que han conseguido mejoras en nuestra capacidad para predecir la
morbilidad posnatal temprana.
Otras modalidades de estudios de imagen
cardiovasculares
Ecocardiografía transesofágica
Los avances tecnológicos en la miniaturización han llevado al desa-
rrollo de transductores diminutos que permiten que el ecocardio-
grama transtorácico puede realizarse hasta en el más prematuro de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 53 Ecocardiografía fetal y neonatal 787
• Figura 53.11  Imagen de Doppler color transesofágica obtenida en
el quirófano antes del cierre quirúrgico de una comunicación interven-
tricular membranosa moderada. La señal en color es azul, lo que indica
flujo que se aleja del transductor, en este caso de izquierda a derecha.
AI, aurícula izquierda; CIV, comunicación interventricular; VD, ventrículo
derecho; VI, ventrículo izquierdo.
los niños. Tecnología similar permitió el desarrollo de ETE neo-
natal, en el cual un transductor puede introducirse en el esófago,
y con la tecnología disponible se expande el rango de tamaño para
ETE donde niños prematuros con pesos apenas por encima de 1 kg
pueden estudiarse con seguridad. La ETE es útil para distinguir
estructuras en el mediastino posterior, como las venas pulmonares,
y sortear impedimentos acústicos de la superficie, como aire y hueso
(Randolph et al., 2002). Y, lo más importante, la ETE ha permitido
obtener imágenes durante procedimientos intervencionistas en
quirófano o laboratorio de hemodinámica (fig. 53.11). Esto elimina
la necesidad de colocar un transductor de manera directa en el tórax
o el abdomen, por lo que se evita así la potencial contaminación
del campo quirúrgico. Los procedimientos intervencionistas pueden
dirigirse por ETE, arrojando una respuesta inmediata al médico
intervencionista, y es un medio validado para mejorar los resultados
generales.
Ecocardiografía intracardíaca
Recientemente, la tecnología del transductor de ecografía se ha incor-
porado a la punta de catéteres, permitiendo la obtención de imágenes
intracardíacas (Hijazi et al., 2009). Esto se utiliza principalmente en
el laboratorio de hemodinámica durante procedimientos del cierre
percutáneo de CIA con dispositivo (fig. 53.12). Aunque estos caté-
teres aportan una modalidad de imagen adicional, el tamaño de los
catéteres (8 French) excluye su utilización en venas femorales de neo-
natos y niños pequeños.
Ecocardiografía tridimensional
La integración de datos de imágenes multiplanares tridimensionales
(3D) en tiempo real ha sido un objetivo de la ecocardiografía. Los
primeros métodos requerían adquisición de datos que luego requerían
traducción de la imagen 3D fuera de línea. En los últimos años están
disponibles sistemas capaces de mostrar imágenes ecocardiográficas 3D
«en directo» (fig. 53.13). Esto ha conseguido que seamos capaces de
interpretar los datos mientras se están obteniendo, lo que hace posible
una visualización en tiempo real desde la cabecera. La ecocardiografía
3D permite una identificación aumentada de las relaciones espaciales
y las malformaciones estructurales (Marx y Su, 2007). La tecnología
788 PA RT E XI Aparato cardiovascular
• Figura 53.12  Imágenes de lado a lado bidimensional y Doppler color
de una comunicación interauricular de tipo septum secundum obtenidas
por ecocardiografía intracardíaca. La señal en color es roja y laminar, lo
que indica baja velocidad y flujo izquierda-derecha a través de la comu-
nicación interauricular. La aurícula derecha está dilatada en comparación
con la izquierda debido a la carga de volumen en el corazón derecho
causada por el cortocircuito. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda;
CIA, comunicación interauricular.
ecocardiográfica 3D se ha miniaturizado de tal manera que hoy está
disponible en tamaños del de un transductor de ETE adulto. Esto
permite que los beneficios de la ETE (mejor resolución de imagen
y facilidad de adquisición de imágenes durante procedimientos) se
combinen con los datos mejorados disponibles en las imágenes 3D.
En un futuro previsible, la ETE 3D estará disponible en transductores
pequeños y fáciles para el estudio de recién nacidos y niños pequeños.
La ecocardiografía 3D continuará evolucionando y promete conver-
tirse en una modalidad importante mientras los avances tecnológicos
continúen.
Resumen
La evaluación ecocardiográfica se ha vuelto inseparable del manejo
efectivo del neonato críticamente enfermo. La capacidad de brindar una
evaluación no invasiva y en tiempo real en la cabecera no solo ayuda a
la identificación de CC, sino también, con igual importancia, facilita la
exhaustiva comprensión del estado fisiológico actual. La toma de deci-
siones farmacológicas, ventilatorias y quirúrgicas está necesariamente
basada en la claridad que aporta y en cómo estas estrategias terapéuticas
Lecturas recomendadas
American Institute of Ultrasound in Medicine. AIUM Practice Guideline
for the performance of obstetric ultrasound examinations. J Ultrasound
Med 2013;32:1083-1101.
Bjornard K, Riehle-Colarusso T, Gilboa SM, Correa A. Patterns in the
prevalence of congenital heart defects, metropolitan Atlanta, 1978 to
2005. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2013;97(2):87-94.
Condo M, Evans N, Bellu R, Kluckow M. Echocardiographic assessment
of ductal significance: retrospective comparison of two methods. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F35-F38.
Hijazi ZM, Shivkumar K, Sahn DJ. Intracardiac echocardiography during
interventional and electrophysiological cardiac catheterization. Circu-
lation 2009;119:587-596.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 53.13  Imagen ecocardiográfica tridimensional de una válvula
mitral patológica. Utilizando esta técnica, la visión obtenida de la posi-
ción mitral en la cavidad ventricular izquierda permite una comprensión
detallada de la naturaleza de la anomalía. En este caso, la válvula mitral
se ve en corte transversal, desde el eje corto, asomando en la cavidad
ventricular izquierda. El orificio mitral es hipoplásico, lo que provoca
una obstrucción en el tracto de entrada. VI, ventrículo izquierdo; VM,
válvula mitral.
Tomografía computarizada y resonancia
magnética
Mientras que la ecocardiografía continúa siendo la técnica de referencia
para el diagnóstico de CC, la resonancia magnética y la tomografía
computarizada han incrementado su utilidad como modalidades
diagnósticas coadyuvantes, especialmente en casos donde existe preo-
cupación respecto a la vascularización extracardíaca (p. ej., patología
de ramas de la arteria pulmonar y anomalías del arco aórtico) (Sigal-
Cinqualbre et al., 2011).
afectan, y son afectadas, por el estado cardíaco. Además, la comprensión
de la problemática cardíaca neonatal (p. ej., anomalías anatómicas,
alteraciones del ritmo, función miocárdica) puede realizarse solamente
a través de la ecocardiografía fetal. Los resultados neonatales son, por
lo tanto, dependientes de la precisión diagnóstica de la ecocardiografía
fetal y posnatal, y la aplicación de esta información al cuidado general
multidisciplinario del recién nacido.
Marx GR, Su X. Three-dimensional echocardiography in congenital heart
disease. Cardiol Clin 2007;25:357-365.
Mertens L, Friedberg MK. The gold standard for noninvasive imaging
in congenital heart disease: echocardiography. Curr Opin Cardiol
2009;24:119-124.
Morin FC. Ligating the ductus arteriosus before birth causes persistent pul-
monary hypertension in the newborn lamb. Pediatr Res 1989;25:245-
250.
Murdison KA, Andrews BA, Chin AJ. Ultrasonographic display of complex
vascular rings. J Am Coll Cardiol 1990;15:1645-1653.
Musewe NN, Poppe D, Smallhorn JF, et al. Doppler echocardio-
graphic measurement of pulmonary artery pressure from ductal
Doppler velocities in the newborn. J Am Coll Cardiol 1990;15:
446-456.

Ramos FG, Rosenfeld CR, Roy L, Koch J, Ramaciotti C. Echocardiograp-
hic predictors of symptomatic patent ductus arteriosus in extremely-
low-birth-weight preterm neonates. J Perinatol 2010;30:535-539.
Randolph GR, Hagler DJ, Connolly HM, et al. Intraoperative transesop-
hageal echocardiography during surgery for congenital heart defects. J
Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:1176-1182.
Sehgal A, McNamara PJ. Does echocardiography facilitate determination
of hemodynamic significant attributable to the ductus arteriosus? Eur
J Pediatr 2009;168:907-914.
Sigal-Cinqualbre A, Lambert V, Ronhean A, Paul JF. [Role of MSCT
and MRI in the diagnosis of congenital heart disease]. Arch Pediatr
2011;18(5):617-627 [Article in French.].
Smrcek JM, Berg C, Geipel A, et al. Detection rate of early fetal echo-
cardiography and in utero development of congenital heart defects. J
Ultrasound Med 2006;25:187-196.
Tworetzky W, McElhinney DB, Brook MM, et al. Echocardiographic
diagnosis alone for complete repair of major congenital heart defects.
J Am Coll Cardiol 1999;33:228-233.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 53 Ecocardiografía fetal y neonatal 789
Tworetzky W, McElhinney DB, Reddy VM, et al. Improved surgical outco-
me after fetal diagnosis of hypoplastic left heart syndrome. Circulation
2001;103:1269-1273.
Valdes-Cruz L, Dudell G, Ferrara A. Utility of M-mode echocardiography
for early identification of infants with persistent pulmonary hyperten-
sion of the newborn. Pediatrics 1981;68:515-525.
Verheijen PM, Lisowski LA, Stoutenbeek P, et al. Prenatal diagnosis of
congenital heart disease affects preoperative acidosis in the newborn
patient. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121:798-803.
Weyman AE, editor. Principles and Practice of Echocardiography. ed 2
Philadelphia, PA: Lea & Febiger; 1994.
Zakaria D, Sachdeva R, Gossett JM, Tang X, O’Connor MJ. Tricuspid
annular plane systolic excursion is reduced in infants with pulmonary
hypertension. Echocardiography 2015;32:834-838.
 CAPÍTULO 53 Ecocardiografía fetal y neonatal 789.e1

Puntos clave
• La ecocardiografía se utiliza para evaluar la anatomía y la fisio-
logía cardíacas.
• Una interpretación apropiada requiere comprender sus limita-
ciones.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
54
Conducto arterioso persistente
en recién nacidos prematuros
RONALD I. CLYMAN
PUNTOS CLAVE
• Los signos clínicos de un conducto arterioso persistente (CAP) aparecen
por lo general después de los signos ecocardiográficos y están
relacionados con el grado de cortocircuito (shunt) ductal de izquierda
a derecha, y se asocian con los cambios del flujo sanguíneo en los
pulmones, el cerebro, los riñones y el intestino.
• Los factores conocidos que tienen un papel prominente en la regulación
de la persistencia ductal son los que promueven la vasoconstricción
(oxígeno, endotelina, canales de calcio, catecolaminas y cinasa Rho) y
los que se oponen a ella (presión intraluminal, prostaglandinas, óxido
nítrico, monóxido de carbono, canales de potasio, y monofosfato de
adenosina cíclico y monofosfato de guanosina).
• El cierre del conducto arterioso ocurre en dos fases: 1) cierre «funcional»
de la luz por constricción del músculo liso, en las primeras horas
después del nacimiento, y 2) oclusión «anatómica» de la luz a lo largo
de los próximos días, debido a aumento del espesor nuevo de la íntima y
pérdida de células musculares lisas de la media muscular interna.
• El mecanismo más importante que impide la constricción del conducto
en prematuros después del nacimiento es su sensibilidad aumentada
a los efectos vasodilatadores de prostaglandina E2. Como resultado, los
inhibidores de la producción de prostaglandina (p. ej., indometacina,
ibuprofeno, paracetamol) son usualmente efectivos para promover el
cierre ductal en recién nacidos prematuros.
• La ligadura quirúrgica precoz, a la vez que elimina los efectos perjudiciales
del CAP en el desarrollo pulmonar, puede crear su propio conjunto
de problemas en el recién nacido prematuro que contrarresta dichos
beneficios (p. ej., hipotensión posligadura, displasia broncopulmonar,
parálisis de cuerdas vocales, trastornos del neurodesarrollo).
• A pesar de que pueda haber un consenso general sobre la eficacia de la
indometacina en el tratamiento del CAP, preguntas respecto a la dosis
apropiada, la duración del tratamiento, el momento óptimo y los criterios
terapéuticos aún son controvertidas.
• Aunque un CAP moderado o grave aumente el flujo sanguíneo pulmonar
y produzca edema, y disminuya la presión arterial, no está claro qué el grado de cortocircuito izquierda-derecha. Ciertos signos, como el
es preferible: 1) cerrar el CAP (quirúrgica o farmacológicamente), soplo continuo o el choque de punta ventricular hiperdinámico, son
o 2) manejar el edema pulmonar y la hipotensión por otros medios,
mientras se espera el cierre ductal espontáneo.
• Se precisa una mayor investigación para determinar qué recién nacidos
prematuros se beneficiarían del cierre ductal y cuáles estarían mejor sin
tratamiento.
E
l conducto arterioso representa la persistencia de la porción
terminal del sexto arco branquial. Durante la vida fetal, el
conducto arterioso sirve para desviar sangre de los pulmones
llenos de fluido hacia la aorta descendente y la placenta. Después del
790
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
nacimiento, la constricción del conducto arterioso y la obliteración
de su luz separan las circulaciones pulmonar y sistémica. En recién
nacidos a término, la obliteración del conducto arterioso se lleva a cabo
a través de un proceso de vasoconstricción y remodelado anatómico.
En los prematuros, suele fracasar el cierre del conducto arterioso.
Las consecuencias clínicas de un conducto arterioso persistente (CAP)
se relacionan con el grado del cortocircuito ductal izquierda-derecha y
con el cambio asociado en el flujo sanguíneo hacia los pulmones, los
riñones y el intestino.
Diagnóstico
La resonancia magnética en contraste de fase ofrece las mediciones más
precisas del volumen de cortocircuito ductal, y los efectos de un CAP en
los volúmenes de flujo sanguíneo ventricular y sistémico (Broadhouse
et al., 2014). Desafortunadamente, estas mediciones son de difícil
obtención en recién nacidos prematuros extremos enfermos. Como
resultado, se ha empleado la ecocardiografía bidimensional y Doppler
color para mapeo de flujo como técnica de referencia para la valoración
de la magnitud y dirección del cortocircuito en CAP. Un diámetro
ductal ≥ 1,5 mm (o > 50% del diámetro de la arteria pulmonar
izquierda), una razón aurícula izquierda/raíz aórtica (AI/RAo) ≥ 1,5,
la reversión del flujo anterógrado en aorta descendente durante la diás-
tole y la velocidad de flujo en fin de diástole en la arteria pulmonar
izquierda ≥ 0,2 m/s son signos consistentes con un cortocircuito ductal
moderado a grave (tabla 54.1) (El Hajjar et al., 2005). Desafortuna-
damente, la reproducibilidad interobservador de todos los parámetros
ecocardiográficos es relativamente baja (Schwarz et al., 2016).
Los signos clínicos de un CAP (soplo sistólico, choque de punta
hiperdinámico, pulsos saltones, presión de pulso amplia y/o empeo-
ramiento del estado respiratorio) aparecen usualmente después de
los signos ecocardiográficos y son menos sensibles para determinar
relativamente específicos para el CAP, pero carecen de sensibilidad;
por el contrario, el empeoramiento del estado respiratorio, aunque
sensible, es un marcador relativamente inespecífico para el CAP. La
taquicardia no es un indicador útil o confiable de CAP en recién
nacidos prematuros. Recién nacidos con grandes cortocircuitos
izquierda-derecha pueden presentar evidencia de cardiomegalia y
aumento en la trama arterial pulmonar en su radiografía de tórax;
sin embargo, por lo general, la radiografía de tórax y el electrocardio-
grama no son de utilidad en el diagnóstico de CAP. Aunque unas altas
concentraciones plasmáticas de péptido natriurético cerebral (BNP)
y pro-BNP N-terminal (NT-pro-BNP) se han correlacionado con
la presencia de un cortocircuito por CAP de tamaño moderado, los
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 791
TABLA  Tasas de cierre espontáneo del conducto
54.1 arterioso en neonatos que sobreviven a las 72 h
Cerrado Cerrado Cerrado
Gestación el día 4 (%) el día 7 (%) al alta (%)
Término 100 100 100
≥ 30 semanas 90 98 98
28-29 semanas 45 67 94
26-27 semanas 16 32 78
24-25 semanas 4 13 54
cambios en las concentraciones de BNP y NT-pro-BNP tienen escasa
sensibilidad y especificidad para predecir aumentos o descensos en
la magnitud del cortocircuito y no pueden emplearse como reem-
plazo de la ecocardiografía en el manejo de cortocircuitos por CAP
(Chen et al., 2010). Aunque en el pasado haya habido poco consenso
acerca de qué es lo que constituye un CAP con importancia clínica,
estudios recientes han demostrado que, aunque los cortocircuitos
moderados a graves del CAP se asocian con morbilidades neonatales
significativas, los cortocircuitos pequeños presentan resultados simi-
lares a los que no tienen cortocircuito por CAP (Sellmer et al., 2013;
Schena et al., 2015). Mientras que la magnitud del cortocircuito por
CAP tiene un papel importante en generar morbilidad neonatal,
otros factores de igual importancia son la duración de exposición
al cortocircuito y la capacidad del recién nacido de compensar la
presencia del cortocircuito.
Incidencia
El cierre funcional del conducto ocurre casi en el 50% de los recién
nacidos a término a las 24 h, en el 90% a las 48 h, y casi en el 100%
a las 72 h después del nacimiento (Reller et al., 1993). La tasa de
cierre del conducto está demorada en recién nacidos prematuros; sin
embargo, esencialmente todos los recién nacidos prematuros que tienen
30 semanas de gestación o más (incluidos los que padecen síndrome de
dificultad respiratoria) cerrarán su conducto al cuarto día después del
nacimiento. Los recién nacidos con menos de 30 semanas de gestación
presentan una incidencia del 65% de CAP más allá del día 4. Incluso
entre los recién nacidos más inmaduros (≤ 27 semanas de gestación),
el cierre espontáneo puede ocurrir durante el período neonatal. Sin
embargo, cuando esto ocurre, usualmente sucede tardíamente duran-
te la hospitalización en la unidad de cuidados intensivos neonatales
(UCIN) (la edad promedio es 61 ± 37 días) (Reller et al., 1993; Koch
et al., 2006; Nemerofsky et al., 2008; Herrman et al., 2009; Rolland
et al., 2015). Entre los recién nacidos prematuros dados de alta del
hospital con CAP, el 86% conseguirán el cierre del CAP al año de
edad. Los restantes requerirán observación continua o cierre con espiral
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
(Herrman et al., 2009) (v. tabla 54.1).
Factores como la administración de surfactante, la infección, un
bajo peso para la edad gestacional y la administración excesiva de fluido
aumentan la probabilidad de desarrollar CAP sintomático (Cotton
et al., 1981; Alpan et al., 1995; Gonzalez et al., 1996; Bell et al.,
2001; del Moral et al., 2007; Rakza et al., 2007). Sin embargo, recién
nacidos no caucásicos y recién nacidos que reciben glucocorticoides
prenatales presentan un riesgo reducido de CAP (Clyman et al., 1981;
Furzan et al., 1985; Cotton et al., 1991; Chorne et al., 2007; Durrme-
yer et al., 2010; Waleh et al., 2015).
Regulación del conducto arterioso persistente
En el recién nacido a término, el cierre del conducto arterioso ocurre
en dos fases: 1) cierre «funcional» de la luz en las primeras horas des-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
pués del nacimiento por constricción del músculo liso, y 2) oclusión
«anatómica» de la luz a lo largo de los días siguientes debido a un
aumento del espesor nuevo de la íntima y pérdida de células musculares
lisas de la media muscular interna.
Equilibrio entre vasoconstricción
y vasorrelajación
El CAP está determinado por el equilibrio entre fuerzas dilatadoras y
constrictoras. Los factores conocidos que tienen un papel prominente
en la regulación del conducto arterioso involucran a quienes pro-
mueven la vasoconstricción (oxígeno, endotelina, canales de calcio,
catecolaminas y cinasa Rho) y a quienes se oponen a ella (presión
intraluminal, prostaglandinas [PG], óxido nítrico [NO], monóxido
de carbono, canales de potasio y monofosfato de adenosina cíclico
[AMPc] y monofosfato de guanosina cíclico [GMPc]). La importancia
relativa de cada uno de estos factores depende del ambiente intra- y
extrauterino, el grado de maduración del conducto, y los antecedentes
genéticos y especies estudiadas.
Regulación intrauterina
El conducto fetal normalmente tiene un elevado nivel de tono intrínse-
co (Kajino et al., 2001). El tono intrínseco se debe a mecanismos que
son tanto dependientes como independientes del calcio extracelular
(Kajino et al., 2001). Las proteínas contráctiles (miosina del músculo
liso, calponina y caldesmona) son más diferenciadas en el conducto
que en la aorta y la arteria pulmonar adyacente (Sakurai et al., 1996).
Además, el conducto arterioso fetal es más sensible a los efectos
contráctiles del calcio que la aorta y la arteria pulmonar (Crichton
et al., 1997). Esto puede deberse, en parte, a la actividad de la cinasa
Rho en el conducto (Clyman et al., 2007). La endotelina 1 también
parece desempeñar un papel en la producción de tono basal elevado
del conducto arterioso fetal (Coceani et al., 1999).
La relativa importancia de estos factores que se oponen a la cons-
tricción del conducto arterioso intraútero está mejor definida que
la de los factores que promueven la constricción. La elevada pre­
sión vascular en la luz del conducto (debido a la constricción del lecho
vascular pulmonar) desempeña un papel importante en oponerse a la
constricción ductal (Clyman et al., 1989). El conducto fetal también
produce varios vasodilatadores que mantienen la persistencia del con-
ducto. Las PG vasodilatadoras parecen ser vasodilatadores dominantes
que se oponen a la constricción del conducto durante la última parte
de la gestación. Inhibidores de la síntesis de PG constriñen el conducto
fetal tanto in vitro como in vivo. La prostaglandina E2 (PGE2) es la PG
más potente producida por el conducto (Clyman et al., 1978; Coceani
et al., 1978). El músculo liso del conducto es extraordinariamente
sensible a los efectos vasodilatadores de la PGE2. La PGE2 produce
relajación en el conducto al interactuar con los receptores de PGE
EP2, EP3 y EP4. En el conducto, los tres receptores EP participan en
la vasodilatación al activar la adenilato ciclasa (Bouayad et al., 2001).
Las concentraciones elevadas de AMPc inhiben la sensibilidad al calcio
de las proteínas contráctiles. Los inhibidores de la fosfodiesterasa (la
enzima que degrada el AMPc) relajan el conducto intrauterinamente
(Toyoshima et al., 2006). Los bajos niveles de fosfodiesterasas en
el conducto fetal explican su elevada sensibilidad a la PGE2 (Liu
et al., 2008).
Ambas isoformas de la enzima responsable de sintetizar PG
(ciclooxigenasa 1 [COX-1] y COX-2) se expresan en el conducto
fetal. En el feto de ratón, la COX-2 parece ser la isoforma de COX
responsable de producir las PG que regulan el conducto (Loftin
et al., 2001), mientras que en el feto de carnero tanto la COX-1
como la COX-2 desempeñan un papel en la persistencia del con-
ducto (Takahashi et al., 2000). Además de las PG que se producen
en el conducto, el conducto fetal está también bajo la influencia
de las concentraciones circulares de PGE2. Las concentraciones
792 PA RT E XI Aparato cardiovascular
circulantes de PGE2 parecen ser de origen placentario y están
elevadas en el feto debido al reducido aclaramiento pulmonar de
las PG circulantes producto del bajo flujo sanguíneo pulmonar fetal
(Clyman et al., 1981).
El NO, formado principalmente por la óxido nítrico sintasa
endotelial (NOSe), es producido por el conducto arterioso fetal y
parece desempeñar un papel importante en mantener la persistencia
del conducto en fetos de roedores en la gestación temprana (Momma
et al., 1999). La PGE2 y el NO parecen estar preferencialmente aco-
plados para la compensación recíproca, ya que la inhibición de la
COX aumenta el NO (Sodini et al., 2008). Aunque el NO se produce
también en el conducto de especies de mayor tamaño, su importancia
en mantener la persistencia del conducto bajo condiciones intrauterinas
normales no se ha demostrado concluyentemente (v. más adelante el
papel del NO en fetos expuestos a tocólisis con indometacina y recién
nacidos prematuros).
El monóxido de carbono relaja el conducto arterioso. Bajo con-
diciones fisiológicas, la cantidad de monóxido de carbono producido
por el conducto no parece afectar al tono ductal; sin embargo, en
circunstancias donde su síntesis está aumentada, por ejemplo, en la
endotoxemia, puede ejercer una influencia relajadora en el conducto
(Coceani et al., 1997). El sulfuro de hidrógeno también se ha iden-
tificado como otro factor endógeno que inhibe el tono ductal fetal
(Baragatti et al., 2013).
Aunque a corto plazo la inhibición farmacológica de la síntesis y
señalización de PG produce constricción ductal intrauterina (Mom-
ma et al., 2005), la inhibición crónica de la síntesis y señalización
de PG produce el efecto opuesto: un conducto persistente intra­
útero y un conducto persistente después del nacimiento (Nguyen
et al., 1997; Loftin et al., 2001). Está claro ahora que, además de su
papel manteniendo la permeabilidad del conducto fetal, la PGE2 es
esencial para la inducción de vías necesarias para el cierre posnatal.
Bloquear la actividad de la PGE2 al interrumpir los receptores de PG
EP4 disminuye la expresión de una serie de genes que contrapesan
la constricción ductal posnatal inducida por oxígeno (v. «Regulación
intrauterina»). Específicamente, la PGE2 aumenta la expresión de
genes de canales L de calcio (CaL) y potasio (K +) (CaLalpha1c,
CaLbeta2, Kir6.1, y Kv1.5), que regulan la entrada de calcio, sin
afectar genes que regulan la sensibilización al calcio (genes asociados
a cinasa Rho). La inhibición crónica de la síntesis de PG disminuye
la expresión de genes de canales de CaL y K+. La expresión de fos-
fodiesterasa, que disminuye la sensibilidad del conducto a vasodila-
tadores dependientes de AMPc o GMPc, está también disminuida
por inhibición crónica de COX (Reese et al., 2009). La inhibición
de la señalización de PG puede también contribuir al cierre demo-
rado al inhibir la producción de ácido hialurónico y la formación
del cojinete de la íntima en el conducto (Yokoyama et al., 2006).
Los cojinetes de la íntima desempeñan un papel importante en el
cierre permanente del conducto después del nacimiento (v. «Cierre
anatómico: cambios histológicos»). La PGE2, actuando a través
de su receptor EP4, ha demostrado afectar el espesor de la íntima,
elastogenia, y genes relacionados con la contracción a través de vías
que involucran el AMPc, la AMPc proteína cinasa A, la proteína de
intercambio activada por AMPc, la fosfolipasa C y la Wnt/β-catenina
(Yokoyama, 2015).
Es interesante destacar que la inhibición farmacológica de la síntesis
de PG en el embarazo humano está también asociada con una inciden-
cia aumentada de CAP después del nacimiento (Norton et al., 1993).
Sin embargo, esto parece deberse a la capacidad de la indometacina
de producir constricción intrauterina del conducto. La constricción
intrauterina produce hipoxia isquémica, aumento de la producción de
NO y muerte celular de músculo liso en la pared ductal (v. «Relación
entre vasoconstricción y cierre anatómico»). Estos factores impiden
que el conducto se contraiga después del nacimiento y lo vuelven resis-
tente a los efectos constrictores de la indometacina posnatal (Clyman
et al., 2001; Goldbarg et al., 2002) (cuadro 54.1).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• CUADRO 54.1  Vías afectadas en la inhibición
crónica de la producción
intrauterina de prostaglandinas
y señalizaciones que contribuyen
al conducto arterioso persistente
tras el nacimiento
Vías involucradas en la contracción del músculo liso
• Expresión disminuida de genes de canales de CaL y K+ (CaLalpha1c,
CaLbeta2, Kir6.1 y Kv1.5) que facilitan la entrada de calcio al citoplasma
durante la constricción inducida por oxígeno
• Producción aumentada de óxido nítrico
• Expresión disminuida de fosfodiesterasa. Las fosfodiesterasas disminuyen la
sensibilidad del conducto a vasodilatadores dependientes de AMPc o GMPc
• Expresión disminuida de miocardina, un importante coactivador
transcripcional que regula la producción de proteínas contráctiles de células
del músculo liso
• Activación de miocardina por Wnt/β-catenina disminuida
Vías involucradas en la formación de cojinetes nuevos
de la íntima
• Producción disminuida de ácido hialurónico, que es importante en la
formación de cojinetes nuevos de la íntima
• Disminución de la migración de músculo liso a los cojinetes nuevos de
la íntima dependiente de ácido hialurónico y de proteína de intercambio
activada por AMPc (Epac)
• Disminución de la fragmentación de fibras elásticas y aumento de la
formación de fibras elásticas por las células de músculo liso del conducto
Vías adicionales involucradas cuando el conducto arterioso
depende de los vasos vasculares para el aporte de oxígeno
a la pared externa del vaso (p. ej., fetos mayores de 28 semanas
de gestación)
• Colapso de los vasos vasculares en la muscular media
• Hipoxia isquémica de las células de músculo liso en la muscular media
• Producción aumentada de óxido nítrico
• Muerte celular de músculo liso
AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; CaL, canales L de calcio; GMPc, monofosfato de guanosina
cíclico; K+, ion potasio.
Regulación posnatal
Existen una serie de eventos que promueven la constricción ductal en
el recién nacido a término después del parto: 1) un incremento en la
Pao2; 2) una disminución de la presión arterial en la luz ductal (debido
a la disminución de la resistencia vascular pulmonar posnatal); 3) una
disminución de la PGE2 circulante (debido a la pérdida de producción
placentaria de PG y al aumento de remoción de PG por parte del
pulmón), y 4) una disminución en el número de receptores PGE2 en
la pared del conducto. Aunque el conducto del recién nacido continúe
siendo sensible a los efectos vasodilatadores del NO, pierde su capaci-
dad de responder a PGE2 (Abrams et al., 1995). Todos estos factores
promueven la constricción del conducto después del nacimiento.
El incremento posnatal de la Pao2 desempeña un importante papel
en la constricción del conducto. La constricción inducida por oxígeno
ocurre en presencia de inhibidores de señalización de PG, NO y endo-
telina. Esto sugiere que estas sustancias vasoactivas no son esenciales
para la constricción normóxica. En la mayoría de las especies, el oxígeno
parece constreñir el conducto arterioso tanto a través de mecanismos
que involucran despolarización del músculo liso y mecanismos que son
independientes de la despolarización de la membrana (Roulet et al.,
1981). El oxígeno despolariza las células de músculo liso del conducto
al inhibir los canales de K+ (Michelakis et al., 2000). Después de la
despolarización de la membrana, el calcio ingresa al músculo liso del
conducto a través de canales de calcio dependientes del voltaje de tipo L
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 793
(Clyman et al., 2007) y de tipo T (Yokoyama et al., 2006). Varios
canales de K+ sensibles al oxígeno se han hallado en el conducto fetal
(incluyendo Kv1.5 y Kv2.1). Estos varían con la especie y la edad
gestacional, y pueden dar cuenta de la diferente sensibilidad del con-
ducto al oxígeno (Hayama et al., 2006; Wu et al., 2007). El oxígeno
parece tener también un efecto directo en los canales de CaL (Thebaud
et al., 2008) y en los canales de calcio operados por depósito (Hong
et al., 2006). Además, el oxígeno puede aumentar la sensibilidad del
músculo liso al calcio proactivación de vías mediadas por cinasa Rho
(Hong et al., 2006).
Se han identificado sensores específicos de oxígeno en la pared del
conducto; sin embargo, su importancia relativa no se ha dilucidado
debido a variaciones de especies además de la interacción de múlti-
ples vías de regulación. En algunas especies, un sensor de oxígeno
mitocondrial en las células de músculo liso del conducto regula los
canales de K+ y calcio, así como la actividad de la cinasa Rho a través
de la producción de moléculas de oxígeno reactivas, como peróxido de
hidrógeno (H2O2). La elevada Pao2 causa fisión mitocondrial, lo que
aumenta la producción de H2O2 (Hong et al., 2013; Dunham-Snary
et al., 2016). En contraste, en otras especies, H2O2 actúa como un
vasodilatador (Clyman et al., 1989) o como ambos, vasodilatador
y vasoconstrictor (dependiendo de su concentración) (Van der Sterren
et al., 2014).
La constricción inducida por oxígeno puede también involucrar
una hemoproteína del citocromo P450 (Baragatti et al., 2011; Ciofini
et al., 2013). Esta es una observación intrigante, ya que los recién
nacidos prematuros presentan una incidencia aumentada de CAP
cuando son tratados con inhibidores del citocromo P450 (Cotton
et al., 2013). El oxígeno también activa el receptor del factor de creci-
miento epidérmico (EGFR) en las células de músculo liso del conducto,
y la inhibición del EGFR atenúa la constricción inducida por oxígeno.
La vasoconstricción por el EGFR parece estar mediada por tirosina
cinasas y fosfatasas (Hong et al., 2014).
El oxígeno también aumenta la producción de isoprostanos que
pueden modular la constricción posnatal (Chen et al., 2012), así como
un potente vasoconstrictor, endotelina 1 (Coceani et al., 1989). El
papel de la endotelina 1 en el cierre posnatal del conducto es aún incier-
to debido a las marcadas variaciones entre especies en su contribución
con la constricción ductal inducida por oxígeno. La estimulación del
receptor de endotelina es responsable del 44% de la constricción
inducida por oxígeno en ratas, pero solo del 13% en conejos. En el con-
ducto humano, la inhibición de la producción de endotelina no inhibe
la constricción inducida por oxígeno (Fineman et al., 1998; Coceani
et al., 1999; Michelakis et al., 2000; Shen et al., 2002). El incremento
posnatal de la PaO2 tiene también profundos efectos moduladores en
otros sistemas vasoactivos (Smith, 1998). Presiones de oxígeno elevadas
pueden aumentar la respuesta contráctil del conducto a mediadores
neurales (Ikeda et al., 1973) y disminuir la formación de PG vasodilata-
doras (Kajino et al., 2001). Aunque los efectos contráctiles del oxígeno
desempeñan un papel importante en la constricción ductal posnatal,
puede que no sean esenciales para el cierre del conducto posnatal. Por
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ejemplo, ratones con déficit de receptor de endotelina A presentan
una constricción del conducto inducida por oxígeno disminuida; sin
embargo, su conducto se cierra con normalidad después del nacimiento
(Coceani et al., 1999).
Regulación del desarrollo
En contraste con el conducto a término, el conducto prematuro es
menos propenso a constreñirse después del nacimiento (cuadro 54.2).
Esto se debe a múltiples mecanismos. El tono intrínseco del conducto
inmaduro extremo (< 70% de gestación) está disminuido comparado
con el conducto a término (Kajino et al., 2001). Esto puede deberse
a la presencia de isoformas inmaduras de miosina en el músculo liso,
con una capacidad contráctil más débil (Colbert et al., 1996; Saku-
rai et al., 1996), y expresión y actividad de cinasa Rho disminuida
(Kajimoto et al., 2007). El ingreso de calcio a través de los canales de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• CUADRO 54.2  Factores que afectan
a la constricción del conducto
arterioso tras el nacimiento:
comparación de conductos
arteriosos en recién nacidos
prematuros y a término
Constricción del conducto arterioso tras el nacimiento: conducto arterioso
de prematuros comparado con el de recién nacidos a término:
• Isoformas inmaduras de músculo liso y tono intrínseco disminuido
• Entrada disminuida de calcio a través de los canales L de calcio
• Actividad disminuida de cinasa Rho
• Canales de potasio KCa aumentados (que no son regulados por oxígeno)
• Canales de potasio Kv disminuidos (que son regulados por oxígeno)
• Producción disminuida de endotelina
• Aclaramiento pulmonar de prostaglandina E2 circulante disminuido
• Número de receptores de prostaglandina (EP4) posnatal aumentado
• Acoplamiento de EP4 con adenilato ciclasa aumentado y producción
aumentada de AMPc
• Degradación de AMPc por fosfodiesterasas disminuida
AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; KCa, canal de potasio activado por calcio; Kv, canal de
potasio iónico sensible al oxígeno.
calcio de tipo L parece estar alterado en el conducto inmaduro (espe-
cialmente bajo condiciones hipóxicas) (Clyman et al., 2007; Thebaud
et al., 2008). Los canales de potasio que promueven la relajación del
conducto también se modifican durante la gestación, cambiando de
canales KCa (los cuales no son regulados por la presión de oxígeno)
a canales KV (que pueden ser inhibidos por concentraciones elevadas de
oxígeno). La expresión y la función reducida de los canales KV sensores
de oxígeno putativos parecen contribuir a la persistencia del conducto
en conejos, ovejas, babuinos, ratones y polluelos prematuros (Thebaud
et al., 2004; Cogolludo et al., 2009; Waleh et al., 2009). En contras-
te, una disminución en la expresión de los canales KV ocurre con la
gestación avanzada en ratas, lo que sugiere que en algunas especies el
cierre del conducto arterioso puede ocurrir al eliminar los canales KV
(Wu et al., 2007).
Los recién nacidos prematuros tienen concentraciones circulantes
elevadas de PGE2, lo cual puede desempeñar un papel significativo en
mantener el conducto permeable durante los primeros días después del
nacimiento. Esto se debe a la capacidad disminuida del pulmón pre-
maturo de aclarar la PGE2 circulante (Clyman et al., 1981). Además,
durante episodios de bacteriemia y enterocolitis necrosante (ECN), las
concentraciones circulantes de PGE2 alcanzan rango farmacológico y
con frecuencia se asocian a reapertura del conducto arterioso (González
et al., 1996).
El mecanismo más importante que previene que el conducto del
prematuro se contraiga después del nacimiento es su aumentada sensi-
bilidad a los efectos vasodilatadores de la PGE2. La sensibilidad aumen-
tada a la PGE2 se debe tanto a la incrementada producción de AMPc
(por acoplamiento aumentado del receptor con adenilato ciclasa) como
a la degradación disminuida de AMPc por la fosfodiesterasa (Waleh
et al., 2004; Liu et al., 2008). Como resultado, los inhibidores de la
producción de PG (p. ej., indometacina, ibuprofeno, ácido mefenámico
y paracetamol) son agentes usualmente efectivos en promover el cierre
del conducto en recién nacidos prematuros.
Los factores responsables de los cambios que tienen lugar con la
gestación avanzada se desconocen en la actualidad. La administración
prenatal de vitamina A ha demostrado aumentar tanto la respuesta
intracelular de calcio como la respuesta contráctil a oxígeno en los
conductos de prematuros (Wu et al., 2001). Sin embargo, la adminis-
tración de vitamina A no mejora la tasa de cierre de conducto en recién
nacidos prematuros (Ravishankar et al., 2003). Durante el desarrollo
fetal normal hay incrementos en la concentración de hormonas tiroi-
794 PA RT E XI Aparato cardiovascular
deas circulantes y cortisol con el avance de la gestación. Las hormonas
tiroideas pueden desempeñar un papel en la maduración del conducto
arterioso, dado que los recién nacidos a término con hipotiroidismo
congénito presentan una incidencia aumentada de CAP que parece
responder a la terapia de reemplazo hormonal tiroidea (Guarnieri
et al., 2008). De manera similar, se halló una menor incidencia de
CAP en recién nacidos prematuros tratados con hormona tiroidea
(Osborn et al., 2007). Las concentraciones elevadas de cortisol en el
feto también fomentan la maduración del conducto al disminuir la
sensibilidad de este a los efectos vasodilatadores de la PGE2 (Clyman
et al., 1981). La administración prenatal de glucocorticoides reduce
significativamente la incidencia de CAP en prematuros humanos y
animales (Thibeault et al., 1978; Clyman et al., 1981). La adminis-
tración posnatal de glucocorticoides también reduce la incidencia
de CAP (Vermont Oxford Network Steroid Study Group, 2001).
Sin embargo, el tratamiento posnatal con glucocorticoides también
incrementa la incidencia de otras varias morbilidades neonatales
(Watterberg et al., 2004).
Aunque las PG desempeñen un papel dominante en el mante-
nimiento de la persistencia del conducto en prematuros, también
contribuyen a la persistencia del conducto en recién nacidos a tér-
mino. La indometacina puede producir un grado sustancial de cons-
tricción del conducto incluso entre recién nacidos a término (Takami
et al., 2007), así como en recién nacidos con cardiopatías congénitas
(Takami et al., 2013).
Regulación genética
Tanto las bases genéticas como de especie desempeñan un papel sig-
nificativo en determinar la importancia relativa de las vías regulatorias
del conducto. Existe una marcada diferencia de especies entre varias de
estas vías; por ejemplo, la persistencia del conducto es críticamente
dependiente de las PG vasodilatadoras en la mayoría de las especies; sin
embargo, existen notables excepciones en conductos de conejillos de
indias, polluelos y emús, donde las PG de derivación local no parecen
desempeñar un papel en su persistencia (Bodach et al., 1980; Agren
et al., 2007; Dzialowski et al., 2008).
Estudios recientes de análisis de transcriptoma de genoma ampliado
para evaluar diferencias en la expresión de genes entre el conducto y la
aorta (así como los efectos del oxígeno y el nacimiento en la expresión
de genes del conducto) (Costa et al., 2006; Liu et al., 2013; Shelton
et al., 2014) hallaron que la expresión de genes que controlan moléculas
de la matriz (como fibronectina y lisilo oxidasa), interacciones actina-
miosina, señalización iónica de potasio y calcio, y genes involucrados
con PG, endotelina y señalización de angiotensina II está aumentada
en el conducto. Mutaciones en muchos de estos genes dominantes
del conducto (examinados en modelos de ratones o síndromes gené-
ticos humanos) están asociadas con cierre demorado del conducto o
CAP en neonatos a término (Huang et al., 1998; Segi et al., 1998;
Coceani et al., 1999; Bergwerff et al., 2000; Morano et al., 2000;
Loftin et al., 2001; Zhao et al., 2001; Mani et al., 2002; Trivedi
et al., 2006; Zhu et al., 2006; Chang et al., 2007; Huang et al., 2008;
Ko et al., 2008; Newbern et al., 2008; Anderson et al., 2009; Choudhary
et al., 2009; Chang et al., 2010; Feng et al., 2010; Peng et al., 2010;
Sinibaldi et al., 2010; Banka et al., 2011; Fallahi et al., 2011; Shen
et al., 2011; Zhang et al., 2011; Zhao et al., 2011; Gruzdev et al., 2012;
Paterick et al., 2013; Cooper et al., 2014; Roulez et al., 2014).
Otros factores genéticos o familiares también podrían desempeñar
un papel en la persistencia del conducto en recién nacidos prematuros
(Lavoie et al., 2008; Bhandari et al., 2009). Varios polimorfismos
de nucleótido único (SNP) se han asociado recientemente con CAP
en prematuros: gen receptor de angiotensina α (T/C) polimorfismo
Pvu II (ATR) de tipo 1 (Treszl et al., 2003), interferón γ (IFN-γ)
(Bokodi et al., 2007), receptor α de estrógeno PvuII (Derzbach
et al., 2005), factor de transcripción AP-2 β (TFAP2B), prostaci-
clina sintasa (PGI) y factor 1 asociado al receptor de TNF (TRAF1)
(Dagle et al., 2009). Estas asociaciones necesitan ser replicadas en
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
otros estudios. Existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere
que los SNP en TFAP2B pueden ser responsables de algunos de los
CAP que ocurren en recién nacidos prematuros. TFAP2B únicamente
se expresa en el músculo liso del conducto; regula otros genes que
son importantes en el desarrollo del músculo liso del conducto;
mutaciones en TFAP2B producen CAP en ratones y humanos (Zhao
et al., 2001); y polimorfismos de TFAP2B están asociados con CAP
en prematuros (especialmente los no respondedores a indometacina)
(Dagle et al., 2009).
Cierre anatómico: cambios histológicos
En el recién nacido a término existe engrosamiento de la íntima pro-
gresivo y fragmentación de la lámina elástica interna después del parto.
Mientras la íntima aumenta en tamaño, forma por último cojinetes
que ocluyen la ya contraída luz. El aumento del engrosamiento de la
íntima se debe a: 1) migración de células de músculo liso desde la mus-
cular media hacia la íntima, y 2) proliferación de células endoteliales
luminales. El proceso de formación de cojinetes de la íntima comienza
con la acumulación de ácido hialurónico (HA) debajo de las células
endoteliales luminales. Esto se acompaña de la pérdida de laminina
y colágeno IV de la membrana basal de las células endoteliales y la
subsiguiente separación de la lámina elástica interna. Estas propiedades
higroscópicas del HA causan un ingreso de agua y ensanchamiento del
espacio subendotelial; esto crea un ambiente adecuado para migración
celular (Boudreau et al., 1991). Las células endoteliales y de músculo
liso del conducto arterioso difieren de las de los vasos adyacentes en su
capacidad de formar nuevos cojinetes de la íntima. Células endoteliales
aisladas del conducto arterioso presentan una tasa aumentada de acu-
mulación de HA comparado con las de la aorta o la arteria pulmonar;
este aumento parece deberse al factor de crecimiento transformador
β (Boudreau et al., 1992), el cual está marcadamente incrementado
en el conducto después del nacimiento. Las PG, actuando a través
del receptor EP4, también parecen desempeñar un papel crítico en
la producción de HA en el conducto (Yokoyama et al., 2006). La
fibronectina y el sulfato de condroitina también desempeñan un papel
importante al facilitar la migración de células de músculo liso en el
conducto (Boudreau et al., 1991).
La formación del cojinete de la íntima en el conducto también está
asociada con notables alteraciones en el ensamblaje de fibras de elas-
tina. En la aorta, una bien desarrollada lámina elástica de la muscular
media provee elasticidad y previene el colapso de la pared vascular.
En contraste, las células de músculo liso de la muscular media del
conducto están rodeadas por fibras de elastina delgadas y fragmentadas
que no previenen su colapso y cierre cuando sufre vasoconstricción. La
alteración del ensamblaje normal de las fibras de elastina en el conducto
no parece deberse a actividad de elastasa incrementada o producción
disminuida de tropoelastina. En cambio, parece deberse a mecanismo
del desarrollo que reduce la insolubilización de elastina y previene
la formación de láminas elásticas intactas. La PGE2 y su receptor
EP4 parecen desempeñar un papel crítico al inhibir la formación de
fibras densas de elastina en el conducto. La lisilo oxidasa, que cataliza
el entrecruzamiento (cross-linking) de elastina, se degrada cuando el
receptor EP4 es estimulado. De manera interesante, el conducto de
ratones privados de EP4 presenta un aumentado fenotipo elástico que
es similar a la aorta (Yokoyama et al., 2014).
La relación exacta entre un ensamblaje alterado de elastina y la
migración de músculo liso hacia la nueva íntima está aún abierta a
especulación. El ensamblaje alterado de láminas elásticas densas puede
facilitar la migración celular de músculo liso al remover la barrera física.
Además, la tropoelastina truncada puede actuar como quimioatrayente
de células de músculo liso (Mecham et al., 1984). Por el contario, en
algunas formas genéticas de CAP, la lámina elástica del conducto parece
anormalmente bien desarrollada y similar a las de la aorta; cuando esto
ocurre, los cojinetes de la íntima fracasaron en desarrollarse (de Reeder
et al., 1990; Hsieh et al., 2014; Yokoyama et al., 2014).
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 795
Relación entre vasoconstricción
y cierre anatómico
En animales a término, la pérdida de respuesta a la PGE2 poco después
del nacimiento previene la reapertura del conducto arterioso una vez
que se ha contraído (Clyman et al., 1983; Abrams et al., 1995). Esto
se debe, en parte, a la disminución en la síntesis de receptores PGE2 en
el conducto después del nacimiento. Tanto la pérdida de la regulación
vasodilatadora y los eventos anatómicos que llevan al cierre permanente
parecen ser controlados por el grado de constricción muscular liso
del conducto. Modelos experimentales que alteran la capacidad del
conducto de contraerse a término también previenen los cambios
histológicos normales que ocurren después del nacimiento (Clyman
et al., 1989; Nguyen et al., 1997; Loftin et al., 2001). La constricción
produce hipoxia isquémica de la pared vascular (Clyman et al., 1999).
Debido al espesor del conducto a término, se necesitan vasos vas-
culares (vasa vasorum) intramurales para proveer oxígeno y nutrientes a
la mitad externa de su pared. Estos vasos vasculares intramurales colap-
sables proveen al conducto de un particular mecanismo para controlar
la máxima distancia de difusión de oxígeno y nutrientes a lo largo de
su pared. La constricción del conducto oblitera el flujo de los vasos
vasculares a la muscular media externa, convirtiendo el espesor de la
muscular media en una zona virtual avascular (Kajino et al., 2002).
La profunda hipoxia isquémica que sigue a la constricción inhibe
la producción local de PGE2 y NO, induce la producción local de
factores inducibles por hipoxia, como factor inducible por hipoxia
(HIF) 1α y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), y
produce apoptosis del músculo liso en la pared del conducto. El VEGF
desempeña un papel crítico en la migración de las células de músculo
liso hacia la nueva íntima y en la proliferación de vasos vasculares
intramurales (Clyman et al., 2002). Después de la constricción pos-
natal del conducto, varios genes conocidos por ser esenciales para el
remodelado vascular (HIF1α, VCAM-1, E-selectina, interleucina [IL]
8, MCSF-1, CD154, IFNγ, IL-6 y factor de necrosis tumoral [TNF] α)
están aumentados en la pared del conducto. Células mononucleares
circulantes son atraídas hacia el conducto, y, una vez adheridas a la
pared del conducto, se convierten en monocitos/macrófagos activados
y producen factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el
cual estimula la migración de músculo liso y la proliferación en la
nueva íntima. La respuesta inflamatoria que sigue a la constricción
posnatal del conducto parece ser necesaria para el remodelado de
la íntima, dado que la extensión del remodelado está determinada
por el grado de adhesión celular mononuclear (Waleh et al., 2005)
(fig. 54.1).
En recién nacidos prematuros, el conducto permanece abierto con
frecuencia durante varios días después del nacimiento. Incluso cuando
se contrae, no se suele desarrollar hipoxia profunda ni remodelado ana-
tómico. El recién nacido prematuro requiere un mayor grado de cons-
tricción ductal que el recién nacido a término para desarrollar un grado
comparable de hipoxia. En contraste con el conducto del recién nacido
a término, la delgada pared del conducto del prematuro no depende
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de vasos vasculares intramurales para obtener oxígeno y nutrientes a
su pared. Antes de las 26 semanas de gestación, los vasos vasculares
intramurales están ausentes en las paredes del conducto. La ausencia
de vasos vasculares intramurales deja al conducto del prematuro sin un
mecanismo para incrementar rápidamente la distancia de difusión a
través de su pared durante la constricción posnatal. Mientras que exista
cualquier grado de persistencia luminal, la delgada pared del conducto
del prematuro fracasa en volverse profundamente hipóxica y fracasa
en sufrir el remodelado anatómico después del nacimiento. Como
resultado, el conducto del prematuro requiere un cese completo del
flujo luminal antes de que pueda desarrollar el mismo grado de hipoxia
hallado a término. Una vez que el conducto del prematuro desarro-
lla el mismo grado de hipoxia isquémica que el conducto del recién
nacido a término, ocurrirán la mayoría de los cambios anatómicos
vistos en el término (Seidner et al., 2001). Sin embargo, si el conducto
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 54.1  Remodelado del conducto: papel de la constricción, la
hipoxia y la adhesión celular mononuclear en la formación de nueva
íntima y la muerte celular de músculo liso. La constricción posnatal
produce hipoxia en la pared del conducto. El músculo liso hipóxico y
las células endoteliales aumentan la expresión de factor de crecimiento
de endotelio vascular (VEGF) y VCAM-1, respectivamente. El VEGF
se requiere para la proliferación celular endotelial. El VEGF también
atrae células mononucleares circulantes (que expresan VLA-4) a la
superficie celular endotelial. En condiciones de muy bajo flujo, las células
mononucleares VLA-4+ débilmente adherentes se unen al VCAM-1 en la
superficie celular endotelial y liberan factor de crecimiento derivado de
plaquetas y metaloproteinasa de la matriz de tipo 9 (que promueve la
migración de músculo liso hacia la nueva íntima). La fuerte constricción
y la pérdida de flujo luminal son esenciales para la expresión de VEGF,
la adhesión de células mononucleares, la nueva formación de la íntima y
la oclusión luminal. HIF, factor inducible por hipoxia; PDGF-β, subunidad
β del factor de crecimiento derivado de plaquetas; VCAM-1, molécula
de adhesión endotelial 1; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vas-
cular; VLA-4, integrina VLA-4.
del prematuro no desarrolla el grado de hipoxia isquémica necesario
para inducir muerte celular y remodelado anatómico, continuará res-
pondiendo a los vasodilatadores y continuará siendo susceptible a la
reapertura del vaso.
Aunque los inhibidores de la producción de PG son muy efectivos
para el cierre del conducto cuando se administran en el día 1 posnatal,
se vuelven menos efectivos al final de la primera semana posnatal.
Un diverso número de factores confluyen para hacer al conducto del
prematuro altamente resistente al cierre inducido por indometacina
e ibuprofeno. En contraste con los conductos de los recién nacidos
a término, en los que todos los receptores EP de PGE2 se reducen
tras el nacimiento, el conducto del recién nacido prematuro aumenta
la síntesis del receptor de PGE2 dominante, el EP4, y continúa res-
pondiendo a la PGE2 después del nacimiento. Además de su persistente
respuesta a la PGE2, el conducto del prematuro sintetiza cantidades
incrementadas de otros vasodilatadores (p. ej., NO, TNF-α, e IL-6)
después del nacimiento en respuesta a la hipoxia parietal ductal pos-
natal (Waleh et al., 2005). Como resultado, ocurre un cambio en el
equilibrio relativo de vasodilatadores que mantienen la permeabilidad
del conducto después del nacimiento. La persistencia del conducto se
vuelve menos dependiente de la generación de PG y más dependiente
de otros vasodilatadores después de los primeros días que siguen al
nacimiento. Además, las concentraciones de trifosfato de adenosina
están significativamente alteradas en el CAP prematuro. Las concen-
traciones disminuidas de trifosfato de adenosina impiden la contracción
vigorosa del conducto neonatal inmaduro, tan vigorosa como la del
conducto fetal (Levin et al., 2005). Como resultado de estos cambios
posnatales, la efectividad de la indometacina y el ibuprofeno disminuye
796 PA RT E XI Aparato cardiovascular
con el avance de la edad posnatal (Clyman, 1996). En animales y
humanos prematuros, el uso combinado de un inhibidor de NO sintasa
e indometacina produce un mayor grado de constricción ductal que la
indometacina sola. Por lo tanto, fármacos que interfieran con la síntesis
de NO podrían ser adyuvantes útiles, especialmente en situaciones
donde la indometacina no resulta efectiva (Seidner et al., 2001; Keller
et al., 2005).
Alteraciones hemodinámicas y pulmonares
Las características fisiopatológicas del CAP dependen tanto de la mag-
nitud del cortocircuito izquierda-derecha como de la respuesta cardíaca
y pulmonar al cortocircuito. Existen diferencias importantes entre la
capacidad cardíaca de los recién nacidos inmaduros y los maduros de
manejar la sobrecarga de volumen. Los ventrículos fetales inmaduros
poseen menor inervación simpática, son menos distensibles que en los
a término y generan menos fuerza por gramo de miocardio (Romero
et al., 1979). La relativa falta de distensibilidad ventricular izquierda
en recién nacidos inmaduros es más una función de los constituyentes
tisulares que de la pobre función ventricular. Como resultado, la disten-
sión ventricular izquierda secundaria a un gran cortocircuito izquierda-
derecha por el CAP puede producir una presión de fin de diástole
ventricular izquierda elevada a menores volúmenes ventriculares. El
incremento de la presión ventricular izquierda aumenta la presión
venosa pulmonar y provoca congestión pulmonar.
Estudios en recién nacidos prematuros animales y humanos
(Clyman et al., 1987; Shimada et al., 1994) han mostrado que, a
pesar de estas limitaciones, los recién nacidos prematuros son capaces de
aumentar el gasto ventricular izquierdo y mantener su flujo sanguíneo
sistémico «efectivo», incluso con cortocircuitos izquierda-derecha por
CAP mayores del 50% del gasto ventricular izquierdo. En presencia de
cortocircuitos mayores del 50% del gasto ventricular izquierdo, el flujo
sanguíneo sistémico «efectivo» cae, a pesar del continuo incremento
del gasto ventricular izquierdo. El incremento en el gasto ventricular
izquierdo asociado a CAP se alcanza no por aumento en la frecuencia
cardíaca, sino por un aumento en el volumen sistólico. El volumen
sistólico se incrementa principalmente como resultado del descenso
simultáneo de la resistencia en la poscarga del corazón y el aumento de la
precarga ventricular. A pesar de la capacidad del ventrículo izquierdo de
incrementar su gasto en presencia de un cortocircuito ductal izquierda-
derecha, la distribución del flujo sanguíneo es significativamente
reestructurada. El flujo sanguíneo al tubo digestivo y los riñones está
disminuido debido a una combinación de disminución de la presión de
perfusión y vasoconstricción localizada. El flujo sanguíneo mesentérico
está disminuido tanto en estados de ayunas y alimentación en presencia
de CAP (McCurnin, Clyman, 2008). Descensos significativos del
flujo sanguíneo de órganos ocurren antes de que existan signos de
afectación ventricular izquierda (Shimada et al., 1994) y pueden con-
tribuir al descenso de la tasa de filtrado glomerular (Clyman, 1996)
observada en presencia de CAP. El flujo sanguíneo cerebral y la oxige-
nación se encuentran también afectados en presencia de cortocircuito
izquierda-derecha por CAP debido a la capacidad limitada del recién
nacido prematuro de autorregular su lecho vascular cerebral (Lemmers
et al., 2010).
La capacidad disminuida del recién nacido prematuro para man-
tener la vasoconstricción pulmonar activa puede ser la responsable en
parte del desarrollo temprano de un cortocircuito izquierda-derecha
por CAP «extenso». Algunos estudios clínicos aleatorizados (ECA)
han mostrado que la presencia de CAP aumenta la incidencia de ede-
ma pulmonar hemorrágico/hemorragia pulmonar precoz (Al Faleh
et al., 2008; Aranda et al., 2009; Kluckow et al., 2014). Las maniobras
terapéuticas o las condiciones prenatales que llevaron a una rápida
caída posnatal de la resistencia vascular pulmonar, como suplemento
surfactante o restricción del crecimiento intrauterino, pueden exacerbar
la cantidad de cortocircuito izquierda-derecha y llevar a hemorragia
pulmonar (Alpan et al., 1995; Rakza et al., 2007). Aunque la fototera-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
pia se haya asociado con persistencia de CAP, los ECA no han hallado
que la protección radiológica torácica altere la incidencia o la gravedad
del CAP (Bhola et al., 2015).
En animales prematuros, un CAP amplio abierto aumenta la pre-
sión hidráulica en la vascularización pulmonar tanto en los lechos
capilares arteriales como en los venosos. Además, el flujo sanguíneo
pulmonar aumentado y el inmaduro tono arterial precapilar aumentan
la distribución de la presión hidráulica intravascular hacia sitios de fil-
tración de fluido capilar (Perez Fontan et al., 1987). Esto, en cambio,
aumenta la tasa de trasudación de fluido en el intersticio pulmonar
(Alpan et al., 1991). Cualquier incremento en la presión de perfusión
microvascular en recién nacidos prematuros con síndrome de dificultad
respiratoria puede aumentar el fluido intersticial y alveolar pulmonar
debido a su baja presión oncótica en el plasma y al aumento de la
permeabilidad capilar. La fuga de proteínas plasmáticas hacia el espacio
alveolar inhibe la función surfactante, aumenta la tensión superficial
y disminuye la distensibilidad del espacio aéreo inmaduro (Ikegami
et al., 1983), los cuales ya están afectados por deficiencia de surfactante.
El aumento en la fracción inspirada de oxígeno y la presión media de
la vía respiratoria requeridas para superar estos cambios precoces en
la distensibilidad pueden desempeñar un papel en el desarrollo de
enfermedad pulmonar crónica. Dependiendo de la edad gestacional y
de las especies examinadas, cambios en la mecánica pulmonar pueden
suceder tan temprano como el día 1 de nacimiento o no antes de varios
días de exposición al cortocircuito izquierda-derecha del CAP (Perez
Fontan et al., 1987; McCurnin et al., 2008).
Aunque los animales prematuros con CAP presenten aumento del
aclaramiento de fluido y proteínas en el intersticio pulmonar (que
se debe a un incremento en la presión de filtración microvascular
pulmonar), un aumento simultáneo en el flujo linfático pulmonar
parece eliminar el exceso de fluido y proteínas del pulmón (Alpan
et al., 1991). Este aumento compensatorio en la linfa pulmonar actúa
como «factor de seguridad de edema», inhibiendo la acumulación
de fluido en los pulmones. Como resultado, no hay incremento
neto en la acumulación de fluido y proteínas en el pulmón, y no hay
cambio en la mecánica pulmonar (Pérez Fontan et al., 1987; Alpan
et al., 1989; Clyman, 1996). Este delicado equilibrio entre filtración
de fluido inducida por CAP y reabsorción linfática es consistente
con la observación hecha en recién nacidos humanos de que el cierre
del conducto arterioso en las primeras 24 h tras el nacimiento no
tiene efecto en el curso de la enfermedad de la membrana hialina del
recién nacido. Sin embargo, después de varios días de ventilación
mecánica, hay un descenso en el área de superficie capilar pulmonar
(Mokres et al., 2010), lo que aumenta tanto la presión microvascular
pulmonar y la tasa de filtración hidráulica de fluidos. Como resultado,
no es raro que recién nacidos con CAP desarrollen edema pulmonar
y alteraciones en la mecánica pulmonar a los 6-10 días después del
nacimiento. En estos recién nacidos, mejorías en la distensibilidad
pulmonar tienen lugar después del cierre del CAP (Clyman 1996;
Szymankiewicz et al., 2004).
Se han utilizado babuinos recién nacidos prematuros con el 67% de
gestación a término ventilados mecánicamente durante 2 semanas para
examinar los efectos del CAP en la mecánica pulmonar (McCurnin
et al., 2008). Los babuinos prematuros fueron tratados con inhibidores
de COX para el cierre del CAP o se les permitió dejar el CAP. La exposi-
ción a CAP por 2 semanas no pareció alterar la secreción de surfactante,
permeabilidad epitelial pulmonar a proteínas o presencia de proteínas
inhibidoras de surfactante en los alvéolos, ni tampoco la presencia de
CAP alteró la expresión de genes proinflamatorios o remodeladores
tisulares. En contraste con los babuinos a término, que movilizaron
fluidos pulmonares rápidamente después del nacimiento, los recién
nacidos prematuros (tanto con CAP abierto o cerrado) movilizaron
los fluidos pulmonares de manera mucho más lenta. Como resultado,
un CAP llevó a un pequeño, pero significativo, incremento en el agua
pulmonar 2 semanas después del parto. Además, el cierre del CAP con
indometacina o ibuprofeno produjo expresión aumentada de canales
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 797
de sodio en el epitelio alveolar, que facilita la remoción de fluido del
compartimento alveolar (McCurnin et al., 2008). Este hallazgo puede
dar cuenta de la incidencia disminuida de edema pulmonar significativo
y hemorragia en recién nacidos tratados con indometacina profiláctica
después del nacimiento (Al Faleh et al., 2008; Aranda et al., 2009;
Kluckow et al., 2014).
El cierre farmacológico del CAP se asoció con mejoría en el desarro-
llo pulmonar en babuinos prematuros. En contraste con los animales
con conducto abierto, donde una interrupción en el desarrollo alveolar
(el hito de la «nueva» displasia broncopulmonar [DBP]) fue evidente
2 semanas después del nacimiento, el cierre farmacológico del CAP
llevó a una alveolización mejorada (McCurnin et al., 2008). Si la
mejoría en la alveolización se debió al cierre del conducto o a los agentes
farmacológicos (indometacina/ibuprofeno) utilizados para el cierre, no
está claro actualmente.
Las mismas mejorías en la mecánica pulmonar y en el área de
superficie alveolar no se observaron después de la ligadura quirúrgica
del CAP. La ligadura quirúrgica aumenta la expresión de genes involu-
crados con inflamación pulmonar y disminuye la expresión de genes
asociados con canales de sodio de epitelio pulmonar (los cuales son
críticos para el aclaramiento de agua alveolar) (Waleh et al., 2011).
Estos cambios pueden contribuir a la falta de mejoría en la mecánica
pulmonar después de la ligadura del CAP. Además, la ligadura quirúr-
gica temprana impide el crecimiento pulmonar (Chang et al., 2008).
Estos hallazgos aumentan la posibilidad de que la ligadura precoz del
conducto, mientras elimina los efectos perjudiciales del CAP en el
desarrollo pulmonar, puede crear su propio conjunto de problemas
que contrarrestan muchos de los beneficios derivados del cierre del
conducto (Clyman et al., 2009).
No todos los cambios asociados con el CAP son necesariamente
perjudiciales para el recién nacido inmaduro con síndrome de dificultad
respiratoria. La persistencia del cortocircuito izquierda-derecha mantie-
ne una Pao2 elevada en presencia de atelectasias. Este fenómeno se debe
a la recirculación de sangre arterial oxigenada a través de los pulmones
que no están completamente expandidos (Clyman et al., 1987). El
cierre del CAP puede llevar a disminuciones en el contenido de oxígeno
arterial sistémico a pesar de la ausencia de cualquier alteración en la
mecánica pulmonar.
Tratamiento
Opciones terapéuticas para el cierre del CAP
En recién nacidos a término, la ligadura del CAP transcatéter es el
tratamiento de elección para el cierre del CAP. Sin embargo, su uti-
lización en la población de prematuros está empezando a explorarse
(Zahn et al., 2015).
La ligadura por cirugía abierta produce cierre definitivo del con-
ducto arterioso; sin embargo, está asociada con varias morbilidades
importantes: toracotomía y exposición a anestesia quirúrgica, neu-
motórax, quilotórax, escoliosis e infección. Además, después de la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ligadura del CAP, entre el 20 y el 60% de recién nacidos con peso
extremadamente bajo al nacer (PEBN) desarrollarán parálisis de las
cuerdas vocales unilateral (lo que aumenta los requerimientos de
alimentación por sonda y soporte respiratorio, que persiste después
del período neonatal) (Nichols et al., 2014; Strychowsky et al., 2014).
La hipotensión profunda durante el período postoperatorio es otra
complicación que afecta al 30-50% de los recién nacidos con peso
al nacer de 1.000 g o menos. La incidencia de hipotensión profunda
postoperatoria está inversamente relacionada con la edad corregida
del recién nacido y parece deberse a una alterada estimulación supra-
rrenal, baja liberación de cortisol y disminución del tono vascular
(Clyman et al., 2014; Noori et al., 2015). La ligadura quirúrgica
precoz también contribuye al desarrollo de DBP (Chorne et al., 2007;
Clyman et al., 2009). Los trastornos en el neurodesarrollo también
son más frecuentes después de la ligadura precoz del CAP. En caso
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de no contar con cirujanos expertos, puede requerirse la derivación
neonatal a otra institución. Por lo tanto, evitar o retrasar la ligadura
parece ser beneficioso, ya que muchas de las morbilidades asociadas
con la ligadura (hipotensión posligadura [Teixeira et al., 2008],
parálisis de las cuerdas vocales [Smith et al., 2009], DBP [Clyman
et al., 2009]) y trastornos del desarrollo neurocognitivo (Wickrema-
singhe et al., 2012) parecen verse reducidas cuando la ligadura se
pospone (Sung et al., 2014).
La inhibición de la síntesis de PG con inhibidores no selectivos de
COX-1 y COX-2 (indometacina e ibuprofeno) parece ser una alter-
nativa efectiva a la ligadura quirúrgica. Sin embargo, ambos han sido
asociados con varios efectos adversos potenciales en el recién nacido. La
indometacina produce reducciones significativas en el flujo sanguíneo
renal (Pezzati et al., 1999), mesentérico (Van Bel et al., 1990) y cerebral
(Van Bel et al., 1989). La indometacina también reduce la oxigenación
cerebral (Patel et al., 2000). Alteraciones en el aclaramiento de crea-
tinina y oliguria (con escasa respuesta al tratamiento con dopamina o
furosemida) son problemas comunes. De hecho, la furosemida, cuando
se utiliza en combinación con indometacina, aumenta la incidencia
de insuficiencia renal aguda (Brion et al., 2001). La función renal se
normaliza después de las dosis iniciales de indometacina o después de
la interrupción del fármaco (Seyberth et al., 1983). Existen algunos
reportes de que los inhibidores de la COX pueden afectar al desarro-
llo glomerular en neonatos animales; sin embargo, estos hallazgos
no se han observado consistentemente (Bueters et al., 2013; Kent
et al., 2014; Bueters et al., 2015). La acción de la indometacina en
estos sistemas puede no deberse completamente a su inhibición de la
síntesis de PG (Chemtob et al., 1991; Malcolm et al., 1993; Speziale
et al., 1999). La indometacina también tiene efectos en la actividad
de la lipooxigenasa y la liberación de histamina y endotelina, aunque
la relevancia de estos efectos en las morbilidades neonatales aún se
desconoce.
Aunque la indometacina produce alteraciones fisiológicas significa-
tivas y se ha asociado con varias morbilidades, ninguno de los ECA que
han examinado la relación entre indometacina y morbilidad neonatal
han hallado un aumento en la incidencia de ECN, perforación diges-
tiva, retinopatía de la prematuridad (ROP), enfermedad pulmonar
crónica o lesiones de la sustancia blanca cerebral después del trata-
miento con indometacina (Fowlie et al., 2003). La indometacina, por
sí misma, no ha demostrado incrementar la incidencia de perforaciones
digestivas; sin embargo, la combinación de indometacina y esteroides
posnatales, administrados simultáneamente, sí aumenta la incidencia
de perforaciones digestivas/ECN (Watterberg et al., 2004; Peltoniemi
et al., 2005).
Los efectos vasoconstrictores cerebrales de la indometacina se citan
con frecuencia como una preocupación para los neonatólogos (Edwards
et al., 1990); sin embargo, una revisión sistemática de Cochrane halló
que la indometacina profiláctica es más propensa a disminuir que a
aumentar la incidencia de la leucomalacia periventricular (Fowlie et al.,
2003). No hay evidencia de que la indometacina profiláctica presente
ningún efecto adverso en el neurodesarrollo a los 18 meses (Schmidt
et al., 2001); de hecho, existe evidencia de que puede tener beneficio
a largo plazo, a 4,5 y 8 años (Vohr et al., 2003; Ment et al., 2004).
Mientras que puede haber consenso general respecto a la eficacia de
la indometacina para el tratamiento del CAP, dudas acerca de la dosis
adecuada, la duración del tratamiento y el momento óptimo para el
tratamiento son, aún, motivo de controversia. El aclaramiento plas-
mático de la indometacina depende de la edad posnatal. Por lo tanto,
un régimen de dosificación recomendado para recién nacidos al final
de la primera semana (cuando la vida media del fármaco es 21 h) (Yaffe
et al., 1980; Yeh et al., 1989) puede llevar a elevadas y prolongadas
concentraciones plasmáticas cuando se utiliza en recién nacidos el día
1 (cuando la vida media es 71 h). A la inversa, una única dosis de carga
de indometacina (0,2 mg/kg), sin dosis de mantenimiento, puede ser
efectiva en cerrar el CAP cuando se administra en el curso de las 24 h
tras el nacimiento (Krueger et al., 1987).
798 PA RT E XI Aparato cardiovascular
Se han evaluado diversas variaciones en regímenes de dosificación
(Gork et al., 2008). Un esquema de baja dosis prolongada de indo-
metacina (0,1 mg/kg cada 24 h durante 5-7 días) puede aumentar
la tasa de cierre permanente, especialmente en recién nacidos que
aún presentan flujo residual en el conducto después de haber com-
pletado el esquema estándar (2-3 dosis en 24 h), y puede disminuir
la alteración de la función renal por indometacina (Hammerman
et al., 1990). Este régimen de dosificación precisa todavía una mayor
evaluación, dado que una tasa mayor de ECN se observó en recién
nacidos que recibieron indometacina de mantenimiento prolongada
(Herrera et al., 2007). Aunque algunos autores han sugerido que se
aumente la dosis de indometacina cuando la dosis convencional haya
fallado en producir el cierre del conducto (Sperandio et al., 2005), un
ECA que examinó esta propuesta halló que la tasa de cierre ductal no
se mejoró sustancialmente a pesar de casi triplicar la concentración
plasmática de indometacina. Más preocupante fue el hecho de que las
mayores concentraciones de indometacina produjeron incrementos
significativos en la incidencia de ROP moderada/grave y disfunción
renal tardía (Jegatheesan et al., 2008).
La edad posnatal a la que se administra la indometacina desempeña
un importante rol que determina su efectividad. Con el avance de la
edad posnatal, las PG dilatadoras desempeñan un papel menor en el
mantenimiento del CAP (v. «Relación entre vasoconstricción y cierre
anatómico») (Cotton et al., 1991; Chorne et al., 2007). Incluso cuando
las concentraciones de indometacina se hayan mantenido en el rango
«deseable», la capacidad del fármaco de producir el cierre completo del
conducto disminuye durante los primeros días después del nacimiento.
A pesar de su efectividad disminuida, puede ser aconsejable intentar el
cierre del CAP con indometacina antes de la ligadura quirúrgica incluso
en casos de edad posnatal avanzada (Sterniste et al., 1998).
La recurrencia de un CAP sintomático puede ocurrir después de
un tratamiento inicial exitoso. La tasa de reapertura, que es mayor
entre los recién nacidos más inmaduros, parece estar relacionada
con el tiempo de cierre del conducto y que sea completo después
del primer esquema de tratamiento (Narayanan et al., 2000). El
cierre anatómico completo requiere una fuerte constricción de la
luz del conducto y el desarrollo de hipoxia parietal del conducto
(v. «Relación entre vasoconstricción y cierre anatómico»). Desafor-
tunadamente, existen limitaciones en la capacidad del ultrasonido
Doppler para detectar el cierre luminal completo. Incluso cuando
no hay evidencia de persistencia del conducto en el ecocardiograma
Doppler, un número significativo de recién nacidos prematuros
tendrán una luz diminuta del conducto permeable. Además, cuanto
más delgada sea la pared del conducto, menor es la probabilidad de
que ocurra hipoxia profunda y remodelado anatómico. Tanto los
grados altos de inmadurez, como los grados altos de restricción del
crecimiento, aumentan la tasa de fracaso del tratamiento (Madele-
neau et al., 2015). El 22% de los CAP en neonatos nacidos antes
de la semana 26 se reabren a pesar de la evidencia ecocardiográfica
de cierre; en contraste, solo el 9% de esos neonatos nacidos en las
semanas 26 y 27 se reabrirán si el conducto se encuentra cerrado
en la ecocardiografía. El tratamiento precoz produce un grado más
estrecho de constricción del conducto y, como resultado, produ-
ce mayores tasas de hipoxia parietal ductal y cierre permanente
(Narayanan et al., 2000). La recurrencia del CAP puede también
ocurrir después de infecciones bacterianas (Gonzalez et al., 1996).
Las endotoxinas bacterianas aumentan la producción de NO, pero
no de PG, en la pared del conducto (Kajimura et al., 2016). Esto
podría explicar por qué la indometacina es menos efectiva en cerrar
el CAP después de una infección.
El ibuprofeno, otro inhibidor no selectivo de la COX, parece igual
de efectivo que la indometacina en producir el cierre del CAP (al
menos en recién nacidos con una edad gestacional promedio de 28
semanas) (Van Overmeire et al., 2000). Comparado con la indome-
tacina, el tratamiento con ibuprofeno causa tasas reducidas de ECN
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
e insuficiencia renal transitoria (Ohlsson et al., 2015). La adminis-
tración orogástrica del ibuprofeno parece ser tan efectiva como la
administración intravenosa (Ohlsson et al., 2015). En contraste con
la indometacina, el ibuprofeno no parece afectar al flujo sanguíneo
mesentérico y tiene menor efecto en la perfusión renal, la oliguria y
el flujo sanguíneo cerebral (Malcolm et al., 1993; Mosca et al., 1997;
Pezzati et al., 1999; Speziale et al., 1999; Patel et al., 2000). Estudios
en animales sugieren que el ibuprofeno puede tener algunos efectos
citoprotectores en el tracto intestinal (Grosfeld et al., 1983). Desafor-
tunadamente, la mayoría de los estudios que compararon ibuprofeno
con indometacina no incluyeron recién nacidos con PEBN (≤ 25
semanas de gestación), que es el grupo con mayor resistencia al cierre
farmacológico del conducto y donde el esquema de dosis apropiado
para la edad con ibuprofeno se encuentra aún bajo consideración
(Hirt et al., 2008). Algunas de las opciones de altas dosis de ibu-
profeno son preocupantes debido a los efectos del ibuprofeno en las
concentraciones de bilirrubina plasmática libre (Zecca et al., 2009).
El ibuprofeno no tiene los mismos efectos que la indometacina en la
autorregulación cerebral. Como resultado, el ibuprofeno profiláctico
no parece tener el mismo efecto de ahorro de hemorragia intracraneal
(HIC) que se ve con la indometacina (v. «Indometacina y hemorragia
intracraneal»). El ibuprofeno oral ha reportado tener una mayor
incidencia de eventos adversos digestivos cuando se administra de
manera profiláctica (Kanmaz et al., 2013).
El paracetamol puede ser un agente efectivo para inducir el cierre
del CAP. Aunque su mecanismo de acción no se ha dilucidado com-
pletamente, el efecto vasoconstrictor del paracetamol parece estar
mediado por la inhibición de la mitad de la peroxidasa PGH2 sin-
tetasa (Allegaert et al., 2013). Tres ECA hallaron que el paracetamol
oral presenta efectividad comparable del cierre del CAP con ibu-
profeno oral o indometacina intravenosa (Dang et al., 2013; Oncel
et al., 2014; Dash et al., 2015). Estos resultados deben interpretarse
con precaución, dado que solo un número limitado de neonatos
relativamente maduros (edad gestacional promedio mayor de 28
semanas) han sido tratados con paracetamol en ECA hasta ahora.
Además, dado que la utilización del paracetamol en el embarazo se
ha asociado con un riesgo incrementado de autismo infantil con
síntomas de hipercinesia (Liew et al., 2014), se precisan estudios
con seguimiento a largo plazo antes de que el paracetamol pueda
adoptarse completamente como una alternativa a la indometacina
y el ibuprofeno.
Indometacina y hemorragia intracraneal
Estudios previos mostraron que la indometacina puede disminuir la
incidencia de HIC en recién nacidos prematuros y animales expe-
rimentales (este no es el caso del ibuprofeno o el paracetamol). Los
efectos de la indometacina en la HIC no parecen deberse a su efecto
en el CAP (Ment et al., 1988). La indometacina disminuye el flujo
sanguíneo cerebral, disminuye la hiperemia reactiva cerebral postasfixia
y acelera la maduración de la matriz germinal de la microvasculatura
(Ment et al., 1992; Ballabh, 2014). Dado que la mayoría de las HIC
ocurren dentro los primeros 3 días de nacimiento, uno esperaría ver
efectos beneficiosos solo cuando la indometacina se administra como
estrategia profiláctica (en cualquier momento durante las primeras 18 h
después del nacimiento [Mirza et al., 2013]). Cuando se administra
indometacina profiláctica a recién nacidos con ecoencefalogramas
normales, hay una significativa reducción de todos los grados (I-IV),
así como de los grados más graves (III-IV) de HIC. Afortunada-
mente, cuando la indometacina se administra a recién nacidos con
hemorragia intraventricular (HIV) preexistente, no parece haber un
riesgo aumentado de extensión parenquimatosa de la hemorragia
(Ment et al., 1994). Sin embargo, cabe destacar que recién nacidos
con coagulopatías o recuentos bajos de plaquetas (por debajo de
100 × 109/l) en el momento en que se administran los inhibidores
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 799
de la COX presentan un riesgo aumentado de sangrado intracerebral
(Brunner et al., 2013).
CAP y morbilidad neonatal: cerrar o no cerrar
Falta evidencia clara tanto a favor como en contra de muchos enfoques
terapéuticos respecto al CAP. Aunque un prolongado y persistente
cortocircuito izquierda-derecha moderado a grave a través del CAP
acorta el lapso de vida en animales y humanos (Campbell 1968; Loftin
et al., 2001), ha habido un creciente debate en los últimos años acerca
de si el CAP necesita o no cerrarse durante el período neonatal (Bose
et al., 2006; Benitz et al., 2016). Los recién nacidos prematuros tienen
una alta tasa de cierre espontáneo del CAP durante los primeros 2 años.
Por tanto, el tratamiento temprano corre el riesgo de exponer a recién
nacidos a fármacos o procedimientos que podrían no necesitar. Aunque
un CAP moderado a grave aumente el flujo sanguíneo pulmonar y el
edema, y disminuya la presión arterial sistémica, no está claro que es
preferible: 1) cerrar el CAP (quirúrgica o farmacológicamente), o
2) lidiar con el edema pulmonar e hipotensión a través de otros medios
mientras se aguarda el cierre espontáneo del conducto. Por ejemplo,
la dopamina puede disminuir el cortocircuito a través del CAP al
aumentar la resistencia vascular pulmonar (Bouissou et al., 2008);
la restricción de fluidos puede minimizar los síntomas de CAP (Bell
et al., 2001), pero fracasa en reducir el cortocircuito por CAP (y
también se asocia con flujo sanguíneo sistémico reducido [De Buyst
et al., 2012]), y modestos incrementos en la presión espiratoria final
pueden mejorar el edema pulmonar y la distensibilidad, pero tienen
solo un modesto efecto en el cortocircuito izquierda-derecha del CAP
(Fajardo et al., 2014).
Los ECA publicados proveen solo una limitada cantidad de infor-
mación que ayude a guiar las posibilidades terapéuticas actuales para
el CAP. La mayoría de nuestra información acerca de los riesgos y
beneficios del tratamiento con indometacina proviene de estudios
que compararon dos formas de tratamiento con indometacina: trata-
miento profiláctico (p. ej., comenzar con indometacina en el curso de
las 12 h tras el nacimiento, antes de la aparición de síntomas) frente
a tratamiento sintomático (p. ej., demorar el tratamiento hasta que
aparezcan síntomas relacionados con el CAP, lo cual generalmente
ocurre 2-8 días después del nacimiento). Desafortunadamente, los
estudios no fueron diseñados para responder a la pregunta de cerrar el
CAP o dejarlo a su curso. El tratamiento profiláctico (comparado con
esperar hasta el final de la primera semana posnatal antes de decidir
tratar el CAP) no disminuyó la incidencia de morbilidades impor-
tantes, como DBP, ECN o trastornos del neurodesarrollo, y provocó
un sobretratamiento del 40-50% de los recién nacidos que hubieran
presentado cierre espontáneo el día 7. Por otro lado, el tratamiento
profiláctico disminuyó un número de morbilidades a corto plazo:
1) hemorragias pulmonares graves precoces; 2) grados graves de HIV;
3) riesgo de desarrollar CAP sintomático; 4) hipotensión dependiente
de dopamina; 5) necesidad de niveles mayores de soporte ventilatorio,
y 6) necesidad de ligadura quirúrgica de CAP (Schmidt et al., 2001;
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Fowlie et al., 2003; Koch et al., 2006; Al Faleh et al., 2008; Clyman
et al., 2008; Kluckow et al., 2014).
Existe poca información acerca de las consecuencias de exposiciones
más largas a un cortocircuito por CAP, moderado a grave, sintomático.
Solo dos pequeños ECA, realizados hace más de 30 años, examinaron
específicamente el papel de un CAP sintomático no tratado en la
morbilidad neonatal (Cotton et al., 1978; Kaapa et al., 1983). Ambos
estudios hallaron que la persistencia de un CAP prolongó la necesidad
de soporte respiratorio y aumentó la morbilidad pulmonar. Hay que
reexaminar si estos hallazgos son aún aplicables en el escenario del
cuidado respiratorio neonatal moderno, con «ventilación suave» y
admisión de elevadas presiones parciales de dióxido de carbono arterial.
Es interesante que incluso los autores de los estudios originales espe-
cularan que el CAP podía no ser la causa de la morbilidad respiratoria
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
observada. Ellos atribuyeron la causa de morbilidad respiratoria al
«extenso uso de ventilación mecánica», utilizada para controlar el
edema pulmonar inducido por CAP (Cotton et al., 1978).
El papel del CAP en el desarrollo de perforación intestinal espontá-
nea o ECN es incluso más controvertido aún. Estudios retrospectivos
basados en observaciones poblacionales reportaron resultados opuestos.
No hay ECA en la literatura médica que específicamente responda
a esta cuestión, ni tampoco hay información respecto al consejo de
continuar o detener la alimentación enteral en presencia de CAP o
durante su tratamiento. Aunque se conozca que la presencia de CAP y
el tratamiento con indometacina disminuyen el flujo sanguíneo mesen-
térico posprandial, varios estudios basados en grandes poblaciones
(Kelleher et al., 2014; Louis et al., 2016) y un reciente ECA (Clyman
et al., 2013) hallaron que los recién nacidos que recibieron escasa
alimentación «trófica» enteral durante el tratamiento con indometacina
alcanzaron alimentación enteral completa (sin ningún evento adverso
digestivo) a una tasa más rápida que los mantenidos en ayuno total
durante el tratamiento.
En EE. UU., el 95% de los neonatólogos creen que un CAP mode-
rado a grave debe tratarse si persiste en recién nacidos con PEBN que
continúan requiriendo ventilación mecánica o soporte vasopresor;
en contraste, menos del 30% utilizan indometacina profiláctica (Jhaveri
et al., 2009). El número de neonatólogos que tratan un CAP cuando
ocurre en recién nacidos que no requieren ventilación mecánica o
soporte vasopresor varía significativamente por región geográfica. Hay
marcadas diferencias en la voluntad de los neonatólogos de alimentar
recién nacidos en presencia de CAP, y ello parece dar cuenta de las
amplias variaciones geográficas en el uso de indometacina y tasas de
ligadura de CAP. Es interesante destacar que, anteriormente, el 70% de
los neonatólogos de EE. UU. creían que la alimentación enteral debía
ser interrumpida en presencia de CAP, mientras que, al mismo tiempo,
los neonatólogos del resto del mundo tenían exactamente la opinión
opuesta: el 70% creían que la alimentación enteral debía continuarse
en presencia de CAP (Jhaveri et al., 2009).
Enfoque personalizado
Un cortocircuito por un CAP moderado a grave puede llevar a hipo-
tensión sistémica dependiente de dopamina e incremento de las
necesidades ventilatorias. El enfoque en las UCIN de la University
of California, San Francisco (UCSF), fue el de utilizar tratamiento
farmacológico temprano en el recién nacido, dado que la farmaco-
terapia precoz se ha asociado solo a disfunción renal transitoria, y
el tratamiento precoz es más probable que provoque un cierre del
conducto exitoso. En ciertos escenarios (donde la HIC, la hemo-
rragia pulmonar y la ligadura del CAP son incidencias frecuentes), la
indometacina profiláctica puede incluso ser una alternativa preferible.
Por otro lado, la ligadura del conducto, mientras que elimina una
potencial causa de morbilidad neonatal, puede introducir su propio
conjunto de problemas. Se precisa una mayor investigación para
determinar qué recién nacidos se beneficiarán de ligadura quirúrgica
y a qué recién nacidos es mejor dejarlos sin tratamiento cuando los
enfoques farmacológicos ya no son una opción.
Lecturas recomendadas
Benitz WE. Committee on Fetus and Newborn, American Academy
of Pediatrics. Newborn patent ductus arteriosus in preterm infants.
Pediatrics 2016;137:1-6.
Clyman RI. The role of patent ductus arteriosus and its treatments in
the development of bronchopulmonary dysplasia. Semin Perinatol
2013;37:102-107.
Clyman RI, Couto J, Murphy GM. Patent ductus arteriosus: are current
neonatal treatment options better or worse than no treatment at all?
Semin Perinatol 2012;36:123-129.
800 PA RT E XI Aparato cardiovascular

Coceani F, Baragatti B. Mechanisms for ductus arteriosus closure. Semin
Perinatol 2012;36:92-97.
Dunham-Snary KJ, Hong ZG, Xiong PY, et al. A mitochondrial redox
oxygen sensor in the pulmonary vasculature and ductus arteriosus.
Pflugers Arch 2016;468:43-58.
Heuchan AM, Clyman RI. Managing the patent ductus arteriosus: current
treatment options. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99:F431-F436.
Jain A, Shah PS. Diagnosis, evaluation, and management of patent ductus
arteriosus in preterm neonates. JAMA Pediatr 2015;169:863-872.
Reese J. Patent ductus arteriosus: mechanisms and management. Semin
Perinatol 2012;36:89-91.
Yokoyama U. Prostaglandin E-mediated molecular mechanisms driving
remodeling of the ductus arteriosus. Pediatr Int 2015;57:820-827.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 800.e1
Bibliografía
Abrams SE, Walsh KP, Coker SJ, Clarkson MJ. Responses of the post-term
arterial duct to oxygen, prostaglandin E2, and the nitric oxide donor,
3-morpholinosydnonimine, in lambs and their clinical implications.
Br Heart J 1995;73:177-181.
Agren P, Cogolludo AL, Kessels CG, et al. Ontogeny of chicken ductus
arteriosus response to oxygen and vasoconstrictors. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 2007;292:R485-R496.
Al Faleh K, Smyth J, Roberts R, et al. Prevention and 18-month outcome
of serious pulmonary hemorrhage in extremely low birth weight infants:
results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms. Pedia-
trics 2008;121:e233-e238.
Allegaert KS, Anderson B, Simons S, van Overmeire B. Paraceta-
mol to induce ductus arteriosus closure: is it valid? Arch Dis Child
2013;98:462-466.
Alpan G, Clyman RI. Cardiovascular effects of surfactant replacement
with special reference to the patent ductus arteriosus. Robertson B,
Taeusch HW, editors. Surfactant Therapy for Lung Disease: Lung Biology
in Health and Disease, Vol. 84. New York, NY: Marcel Dekker, Inc;
1995. p. 531-545.
Alpan G, Mauray F, Clyman RI. Effect of patent ductus arteriosus on
water accumulation and protein permeability in the premature lungs of
mechanically ventilated premature lambs. Pediatr Res 1989;26:570-575.
Alpan G, Scheerer R, Bland RD, Clyman R. Patent ductus arteriosus increa-
ses lung fluid filtration in preterm lambs. Pediatr Res 1991;30:616-621.
Anderson S, Menten B, Kogelenberg M, et al. Aicardi syndrome in a male
patient. Neuropediatrics 2009;40:39-42.
Aranda JV, Clyman R, Cox B, et al. A randomized, double-blind, placebo-
controlled trial on intravenous ibuprofen L-lysine for the early closure
of nonsymptomatic patent ductus arteriosus within 72 hours of birth in
extremely low-birth-weight infants. Am J Perinatol 2009;26:235-245.
Ballabh P. Pathogenesis and prevention of intraventricular hemorrhage.
Clin Perinatol 2014;41:47-67.
Banka S, Chervinsky E, Newman WG, et al. Further delineation of the
phenotype of severe congenital neutropenia type 4 due to mutations
in G6PC3. Eur J Hum Genet 2011;19:18-22.
Baragatti B, Ciofini E, Scebba F, et al. Cytochrome P-450 3A13 and
endothelin jointly mediate ductus arteriosus constriction to oxygen in
mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H892-H901.
Baragatti B, Ciofini E, Sodini D, Luin S, Scebba F, Coceani F. Hydrogen
sulfide in the mouse ductus arteriosus: a naturally occurring relaxant
with potential EDHF function. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2013;304:H927-H934.
Bell EF, Acarregui MJ. Restricted versus liberal water intake for preventing
morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev
2001;(3) CD000503.
Benitz WE. Committee on Fetus and Newborn, American Academy
of Pediatrics. Newborn patent ductus arteriosus in preterm infants.
Pediatrics 2016;137:1-6.
Bergwerff M, Gittenberger-de Groot AC, Wisse LJ, et al. Loss of function
of the Prx1 and Prx2 homeobox genes alters architecture of the great
elastic arteries and ductus arteriosus. Virchows Arch 2000;436:12-19.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Bhandari V, Zhou G, Bizzarro MJ, et al. Genetic contribution to patent
ductus arteriosus in the premature newborn. Pediatrics 2009;123:
669-673.
Bhola K, Foster JP, Osborn DA. Chest shielding for prevention of a
haemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm
infants receiving phototherapy. Cochrane Database Syst Rev 2015;(11)
CD009816.
Bodach E, Coceani F, Dumbrille A, Okpako DT, Olley PM. The response
of the isolated ductus arteriosus to transmural stimulation and drugs.
Br J Pharmacol 1980;71:419-427.
Bokodi G, Derzbach L, Bányász I, Tulassay T, Vásárhelyi B. Association
of interferon gamma T + 874A and interleukin 12 p40 promoter
CTCTAA/GC polymorphism with the need for respiratory support
and perinatal complications in low birthweight neonates. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2007;92:F25-F29.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Bose CL, Laughon M. Treatment to prevent patency of the ductus arterio-
sus: beneficial or harmful? J Pediatr 2006;148:713-714.
Bouayad A, Kajino H, Waleh N, et al. Characterization of PGE2 receptors
in fetal and newborn lamb ductus arteriosus. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2001;280:H2342-H2349.
Boudreau N, Clausell N, Boyle J, Rabinovitch M. Transforming growth
factor-beta regulates increased ductus arteriosus endothelial glycosa-
minoglycan synthesis and a post-transcriptional mechanism controls
increased smooth muscle fibronectin, features associated with intimal
proliferation. Lab Invest 1992;67:350-359.
Boudreau N, Turley E, Rabinovitch M. Fibronectin, hyaluronan, and a
hyaluronan binding protein contribute to increased ductus arteriosus
smooth muscle cell migration. Dev Biol 1991;143:235-247.
Bouissou A, Rakza T, Klosowski S, Tourneux P, Vanderborght M, Storme
L. Hypotension in preterm infants with significant patent ductus arte-
riosus: effects of dopamine. J Pediatr 2008;153:790-794.
Brion LP, Campbell DE. Furosemide for symptomatic patent ductus
arteriosus in indomethacin-treated infants. Cochrane Database Syst Rev
2001;(3) CD001148.
Broadhouse KM, Finnemore AE, Price AN, et al. Cardiovascular magnetic
resonance of cardiac function and myocardial mass in preterm infants: a
preliminary study of the impact of patent ductus arteriosus. J Cardiovasc
Magn Reson 2014;16:54.
Brunner B, Hoeck M, Schermer E, Streif W, Kiechl-Kohlendorfer U.
Patent ductus arteriosus, low platelets, cyclooxygenase inhibitors, and
intraventricular hemorrhage in very low birth weight preterm infants.
J Pediatr 2013;163:23-28.
Bueters RR, Klaasen A, Maicas N, Florquin S, van den Heuvel LP, Schreu-
der MF. Impact of early postnatal NSAID treatment on nephrogenesis
in Wistar rats. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2015;104:218-
226.
Bueters RR, Klaasen A, van den Heuvel LP, Schreuder MF. Effect of
NSAIDs and diuretics on nephrogenesis in an ex vivo embryogenic
kidney model. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2013;98:486-492.
Campbell M. Natural history of persistent ductus arteriosus. Br Heart J
1968;30:4-13.
Chang CY, Lin SP, Lin HY, et al. Cri-du-chat syndrome. Acta Paediatr
Taiwan 2007;48:328-331.
Chang HY, Locker J, Lu R, Schuster VL. Failure of postnatal ductus arte-
riosus closure in prostaglandin transporter-deficient mice. Circulation
2010;121:529-536.
Chang LY, McCurnin D, Yoder B, Shaul PW, Clyman RI. Ductus arte-
riosus ligation and alveolar growth in preterm baboons with a patent
ductus arteriosus. Pediatr Res 2008;63:299-302.
Chemtob S, Beharry K, Barna T, Varma DR, Aranda JV. Differences in the
effects in the newborn piglet of various nonsteroidal antiinflammatory
drugs on cerebral blood flow but not on cerebrovascular prostaglandins.
Pediatr Res 1991;30:106-111.
Chen JX, O’Mara PW, Poole SD, et al. Isoprostanes as physiological
mediators of transition to newborn life: novel mechanisms regula-
ting patency of the term and preterm ductus arteriosus. Pediatr Res
2012;72:122-128.
Chen S, Tacy T, Clyman R. How useful are B-type natriuretic peptide
measurements for monitoring changes in patent ductus arteriosus shunt
magnitude? J Perinatol 2010;30:780-785.
Chorne N, Jegatheesan P, Lin E, Shi R, Clyman RI. Risk factors for persis-
tent ductus arteriosus patency during indomethacin treatment. J Pediatr
2007;151:629-634.
Chorne N, Leonard C, Piecuch R, Clyman RI. Patent ductus arteriosus
and its treatment as risk factors for neonatal and neurodevelopmental
morbidity. Pediatrics 2007;119:1165-1174.
Choudhary B, Zhou J, Li P, Thomas S, Kaartinen V, Sucov HM. Absence
of TGFbeta signaling in embryonic vascular smooth muscle leads to
reduced lysyl oxidase expression, impaired elastogenesis, and aneurysm.
Genesis 2009;47:115-121.
Ciofini E, Scebba F, Luin S, Sodini D, Angeloni D, Coceani F. Mouse
aortic muscle cells respond to oxygen following cytochrome P450 3A13
gene transfer. Can J Physiol Pharmacol 2013;91:369-374.
800.e2 PARTE XI Aparato cardiovascular
Clyman RI. Recommendations for the postnatal use of indomethacin. An
analysis of four separate treatment strategies. J Pediatr 1996;128:601-
607.
Clyman RI, Ballard PL, Sniderman S, et al. Prenatal administration of
betamethasone for prevention of patient ductus arteriosus. J Pediatr
1981;98:123-126.
Clyman R, Cassady G, Kirklin JK, Collins M, Philips 3rd JB. The role of
patent ductus arteriosus ligation in bronchopulmonary dysplasia: ree-
xamining a randomized controlled trial. J Pediatr 2009;154:873-876.
Clyman RI, Chan CY, Mauray F, et al. Permanent anatomic closure of
the ductus arteriosus in newborn baboons: the roles of postnatal cons-
triction, hypoxia, and gestation. Pediatr Res 1999;45:19-29.
Clyman RI, Chen YQ, Chemtob S, et al. In utero remodeling of the
fetal lamb ductus arteriosus: the role of antenatal indomethacin and
avascular zone thickness on vasa vasorum proliferation, neointima
formation, and cell death. Circulation 2001;103:1806-1812.
Clyman RI, Chorne N. PDA treatment: Effects on pulmonary hemorrhage
and pulmonary morbidity. J Pediatr 2008;152:447-448.
Clyman RI, Mauray F, Heymann MA, Roman C. Effect of gestational age
on pulmonary metabolism of prostaglandin E1 & E2. Prostaglandins
1981;21:505-513.
Clyman RI, Mauray F, Heymann MA, Roman C. Cardiovascular effects
of a patent ductus arteriosus in preterm lambs with respiratory distress.
J Pediatr 1987;111:579-587.
Clyman RI, Mauray F, Heymann MA, Roman C. Influence of increased
pulmonary vascular pressures on the closure of the ductus arteriosus
in newborn lambs. Pediatr Res 1989;25:136-142.
Clyman RI, Mauray F, Roman C, et al. Effects of antenatal glucocorticoid
administration on the ductus arteriosus of preterm lambs. Am J Physiol
1981;241:H415-H420.
Clyman RI, Mauray F, Roman C, Heymann MA, Payne B. Factors deter-
mining the loss of ductus arteriosus responsiveness to prostaglandin
E2. Circulation 1983;68:433-436.
Clyman RI, Mauray F, Roman C, Rudolph AM. PGE2 is a more potent
vasodilator of the lamb ductus arteriosus than either PGI2 or 6 keto
PGF1alpha. Prostaglandins 1978;16:259-264.
Clyman RI, Saugstad OD, Mauray F. Reactive oxygen metabolites relax
the lamb ductus arteriosus by stimulating prostaglandin production.
Circ Res 1989;64:1-8.
Clyman RI, Seidner SR, Kajino H, et al. VEGF regulates remodeling
during permanent anatomic closure of the ductus arteriosus. Am J
Physiol 2002;282:R199-R206.
Clyman RI, Waleh NS, Kajino H, Roman C, Mauray F. Calcium-depen-
dent and calcium-sensitizing pathways in the mature and immature
ductus arteriosus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;293:R16
50-R1656.
Clyman R, Wickremasinghe A, Jhaveri N, et al. Enteral feeding during
indomethacin and ibuprofen treatment of a patent ductus arteriosus.
J Pediatr 2013;63(2):406-411.
Clyman RI, Wickremasinghe A, Merritt TA, et al. Hypotension following
patent ductus arteriosus ligation: the role of adrenal hormones. J Pediatr
2014;164:1449-1455.
Coceani F, Armstrong C, Kelsey L. Endothelin is a potent constrictor of
the lamb ductus arteriosus. Can J Physiol Pharmacol 1989;67:902-904.
Coceani F, Bodach E, White E, Bishai I, Olley PM. Prostaglandin I 2 is
less relaxant than prostaglandin E2 on the lamb ductus arteriosus. Pros-
taglandins 1978;15:551-556.
Coceani F, Kelsey L, Seidlitz E, et al. Carbon monoxide formation in the
ductus arteriosus in the lamb: implications for the regulation of muscle
tone. Br J Pharmacol 1997;120:599-608.
Coceani F, Liu Y, Seidlitz E, Endothelin A. et al. receptor is necessary for
O(2) constriction but not closure of ductus arteriosus. Am J Physiol
1999;277:H1521-H1531.
Cogolludo AL, Moral-Sanz J, Van der Sterren S, et al. Maturation of O2
sensing and signalling in the chicken ductus arteriosus. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol 2009;297(4):L619-L630.
Colbert MC, Kirby ML, Robbins J. Endogenous retinoic acid signaling
colocalizes with advanced expression of the adult smooth muscle myo-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
sin heavy chain isoform during development of the ductus arteriosus.
Circ Res 1996;78:790-798.
Cooper PE, Reutter H, Woelfle J, et al. Cantú syndrome resulting from
activating mutation in the KCNJ8 gene. Hum Mutat 2014;35:809-813.
Costa M, Barogi S, Socci ND, et al. Gene expression in ductus arteriosus
and aorta: comparison of birth and oxygen effects. Physiol Genomics
2006;25:250-262.
Cotton RB, Haywood JL, FitzGerald GA. Symptomatic patent ductus
arteriosus following prophylactic indomethacin. A clinical and bio-
chemical appraisal. Biol Neonate 1991;60:273-282.
Cotton RB, Lindstrom DP, Stahlman MT. Early prediction of sympto-
matic patent ductus arteriosus from perinatal risk factors: discriminant
analysis. Acta Paediatr Scand 1981;70:723-727.
Cotton RB, Shah LP, Poole SD, et al. Cimetidine-associated patent ductus
arteriosus is mediated via a cytochrome P450 mechanism independent
of H2 receptor antagonism. J Mol Cell Cardiol 2013;59:86-94.
Cotton RB, Stahlman MT, Berder HW, Graham TP, Catterton WZ, Kovar
I. Randomized trial of early closure of symptomatic patent ductus
arteriosus in small preterm infants. J Pediatr 1978;93:647-651.
Crichton CA, Smith GC, Smith GL. alpha-Toxin-permeabilised rabbit
fetal ductus arteriosus is more sensitive to Ca2+ than aorta or main
pulmonary artery. Cardiovasc Res 1997;33:223-229.
Dagle JM, Lepp NT, Cooper ME, et al. Determination of genetic pre-
disposition to patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatrics
2009;123:1116-1123.
Dang D, Wang D, Zhang C, Zhou W, Zhou Q, Wu H. Comparison of oral
paracetamol versus ibuprofen in premature infants with patent ductus
arteriosus: a randomized controlled trial. PLoS ONE 2013;8:e77888.
Dash SK, Kabra NS, Avasthi BS, Sharma SR, Padhi P, Ahmed J. Enteral
paracetamol or intravenous indomethacin for closure of patent ductus
arteriosus in preterm neonates: a randomized controlled trial. Indian
Pediatr 2015;52:573-578.
De Buyst J, Rakza T, Pennaforte T, Johansson AB, Storme L. Hemodyna-
mic effects of fluid restriction in preterm infants with significant patent
ductus arteriosus. J Pediatr 2012;161:404-408.
de Reeder EG, van Munsteren CJ, Poelmann RE, Patterson DF, Gitten-
berger-de Groot AC. Changes in distribution of elastin and elastin
receptor during intimal cushion formation in the ductus arteriosus.
Anat Embryol (Berl) 1990;182:473-480.
del Moral T, Gonzalez-Quintero VH, Claure N, Vanbuskirk S, Bancalari
E. Antenatal exposure to magnesium sulfate and the incidence of patent
ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. J Perinatol
2007;27:154-157.
Derzbach L, Treszl A, Balogh A, Vásárhelyi B, Tulassay T, Rigó JJ. Gen-
der dependent association between perinatal morbidity and estrogen
receptor-alpha Pvull polymorphism. J Perinat Med 2005;33:461-462.
Dunham-Snary KJ, Hong ZG, Xiong PY, et al. A mitochondrial redox
oxygen sensor in the pulmonary vasculature and ductus arteriosus.
Pflugers Arch 2016;468:43-58.
Durrmeyer X, Hovhannisyan S, Medard Y, et al. Are cytochrome P450
CYP2C8 and CYP2C9 polymorphisms associated with ibuprofen res-
ponse in very preterm infants? PLoS ONE 2010;5:e12329.
Dzialowski EM, Greyner H. Maturation of the contractile response of the
Emu ductus arteriosus. J Comp Physiol [B] 2008;178:401-412.
Edwards AD, Wyatt JS, Richardson C, et al. Effects of indometha-
cin on cerebral haemodynamics in very preterm infants. Lancet
1990;335:1491-1495.
El Hajjar M, Vaksmann G, Rakza T, Kongolo G, Storme L. Severity of the
ductal shunt: a comparison of different markers. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 2005;90:F419-F422.
Fajardo MF, Claure N, Swaminathan S, et al. Effect of positive end-expi-
ratory pressure on ductal shunting and systemic blood flow in preterm
infants with patent ductus arteriosus. Neonatology 2014;105:9-13.
Fallahi GH, Sabbaghian M, Khalili M, Parvaneh N, Zenker M, Rezaei
N. Novel UBR1 gene mutation in a patient with typical phenotype of
Johanson-Blizzard syndrome. Eur J Pediatr 2011;170:233-235.
Feng X, Krebs LT, Gridley T. Patent ductus arteriosus in mice with smooth
muscle-specific Jag1 deletion. Development 2010;137:4191-4199.
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 800.e3
Fineman JR, Takahashi Y, Roman C, Clyman RI. Endothelin-receptor
blockade does not alter closure of the ductus arteriosus. Am J Physiol
1998;275:H1620-H1626.
Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic indomethacin for preterm infants: a
systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2003;88:F464-F466.
Furzan JA, Reisch J, Tyson JE, Laird P, Rosenfeld CR. Incidence and risk
factors for symptomatic patent ductus arteriosus among inborn very-
low-birth-weight infants. Early Hum Dev 1985;12:39-48.
Goldbarg SH, Takahashi Y, Cruz C, et al. In utero indomethacin alters
O2 delivery to the fetal ductus arteriosus: implications for postnatal
patency. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002;282:R184-R190.
Gonzalez A, Sosenko IR, Chandar J, Hummler H, Claure N, Bancalari
E. Influence of infection on patent ductus arteriosus and chronic lung
disease in premature infants weighing 1000 grams or less. J Pediatr
1996;128:470-478.
Gork AS, Ehrenkranz RA, Bracken MB. Continuous infusion versus
intermittent bolus doses of indomethacin for patent ductus arteriosus
closure in symptomatic preterm infants. Cochrane Database Syst Rev
2008;(1) CD006071.
Grosfeld JL, Kamman K, Gross K, et al. Comparative effects of indomet-
hacin, prostaglandin E1, and ibuprofen on bowel ischemia. J Pediatr
Surg 1983;18:738-742.
Gruzdev A, Nguyen M, Kovarova M, Koller BH. PGE2 through the EP4
receptor controls smooth muscle gene expression patterns in the ductus
arteriosus critical for remodeling at birth. Prostaglandins Other Lipid
Mediat 2012;97:109-119.
Guarnieri GF, Laforgia N, Mautone A, Balducci G. Delayed closure of the
ductus arteriosus in term newborns with congenital hypothyroidism:
effect of L-thyroxine therapy. Pediatr Cardiol 2008;29:183-184.
Hammerman C, Aranburo MJ. Prolonged indomethacin therapy for
the prevention of recurrences of patent ductus arteriosus. J Pediatr
1990;117:771-776.
Hayama E, Imamura S, Wu C, Nakazawa M, Matsuoka R, Nakanishi
T. Analysis of voltage-gated potassium channel beta1 subunits in the
porcine neonatal ductus arteriosus. Pediatr Res 2006;59:167-174.
Herrera C, Holberton J, Davis P. Prolonged versus short course of indomet-
hacin for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants.
Cochrane Database Syst Rev 2007;(2) CD003480.
Herrman K, Bose C, Lewis K, Laughon M. Spontaneous closure of the
patent ductus arteriosus in very low birth weight infants following
discharge from the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2009;94:F48-F50.
Hirt D, Van Overmeire B, Treluyer JM, et al. An optimized ibuprofen
dosing scheme for preterm neonates with patent ductus arteriosus,
based on a population pharmacokinetic and pharmacodynamic study.
Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-636.
Hong Z, Cabrera JA, Mahapatra S, Kutty S, Weir EK, Archer SL. Acti-
vation of the EGFR/p38/JNK pathway by mitochondrial-derived
hydrogen peroxide contributes to oxygen-induced contraction of ductus
arteriosus. J Mol Med 2014;92:995-1007.
Hong Z, Kutty S, Toth PT, et al. Role of dynamin-related protein 1 (Drp1)-
mediated mitochondrial fission in oxygen sensing and constriction of
the ductus arteriosus. Circ Res 2013;112:802-815.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Hong Z, Hong F, Olschewski A, et al. Role of store-operated calcium
channels and calcium sensitization in normoxic contraction of the
ductus arteriosus. Circulation 2006;114:1372-1379.
Hsieh YT, Liu NM, Ohmori E, et al. Transcription profiles of the ductus
arteriosus in Brown-Norway rats with irregular elastic fiber formation.
Circ J 2014;78:1224-1233.
Huang J, Cheng L, Li J, et al. Myocardin regulates expression of contractile
genes in smooth muscle cells and is required for closure of the ductus
arteriosus in mice. J Clin Invest 2008;118:515-525.
Huang GY, Wessels A, Smith BR, Linask KK, Ewart JL, Lo CW. Alteration
in connexin 43 gap junction gene dosage impairs conotruncal heart
development. Dev Biol 1998;198:32-44.
Ikeda M, Rubinstein EH, Sonnenschein RR. Interaction of three fac-
tors in the closure of the ductus arteriosus. Proc Soc Exp Biol Med
1973;143:354-359.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Ikegami M, Jacobs H, Jobe A. Surfactant function in respiratory distress
syndrome. J Pediatr 1983;102:443-447.
Jegatheesan P, Ianus V, Buchh B, et al. Increased indomethacin dosing for
persistent patent ductus arteriosus in preterm infants: a multicenter,
randomized, controlled trial. J Pediatr 2008;153:183-189.
Jhaveri N, Soll RF, Clyman RI. Feeding practices and patent ductus arte-
riosus ligation preferences-are they related? Am J Perinatol 2009;27:667-
674.
Kaapa P, Lanning P, Koivisto M. Early closure of patent ductus arteriosus
with indomethacin in preterm infants with idiopathic respiratory dis-
tress syndrome. Acta Paediatr Scand 1983;72:179-184.
Kajimura I, Akaike T, Minamisawa S. Lipopolysaccharide delays closure of
the rat ductus arteriosus by induction of inducible nitric oxide synthase
but not prostaglandin E2. Circ J 2016;80:703-711.
Kajimoto H, Hashimoto K, Bonnet SN, et al. Oxygen activates the Rho/
Rho-kinase pathway and induces RhoB and ROCK-1 expression in
human and rabbit ductus arteriosus by increasing mitochondria-derived
reactive oxygen species: a newly recognized mechanism for sustaining
ductal constriction. Circulation 2007;115:1777-1788.
Kajino H, Chen YQ, Seidner SR, et al. Factors that increase the contractile
tone of the ductus arteriosus also regulate its anatomic remodeling. Am
J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;281:R291-R301.
Kajino H, Goldbarg S, Roman C, et al. Vasa vasorum hypoperfusion is res-
ponsible for medial hypoxia and anatomic remodeling in the newborn
lamb ductus arteriosus. Pediatr Res 2002;51:228-235.
Kanmaz G, Erdeve O, Canpolat FE, et al. Serum ibuprofen levels of extre-
mely preterm infants treated prophylactically with oral ibuprofen to
prevent patent ductus arteriosus. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:1075-
1081.
Kelleher J, Salas AA, Bhat R, et al. Prophylactic indomethacin and intes-
tinal perforation in extremely low birth weight infants. Pediatrics
2014;134:e1369-e1377.
Keller RL, Tacy TA, Fields S, Ofenstein JP, Aranda JV, Clyman RI. Com-
bined treatment with a non-selective nitric oxide synthase inhibitor (L-
NMMA) and indomethacin increases ductus constriction in extremely
premature newborns. Pediatr Res 2005;58:1216-1221.
Kent AL, Koina ME, Gubhaju L, et al. Indomethacin administered early in
the postnatal period results in reduced glomerular number in the adult
rat. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307:F1105-F1110.
Kluckow M, Jeffery M, Gill A, Evans N. A randomised placebo-controlled
trial of early treatment of the patent ductus arteriosus. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2014;99:F99-F104.
Ko JM, Kim JM, Kim GH, Yoo HW. PTPN11, SOS1, KRAS, and RAF1
gene analysis, and genotype-phenotype correlation in Korean patients
with Noonan syndrome. J Hum Genet 2008;53:999-1006.
Koch J, Hensley G, Roy L, Brown S, Ramaciotti C, Rosenfeld CR. Pre-
valence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at
a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics 2006;117:1113-1121.
Krueger E, Mellander M, Bratton D, Cotton R. Prevention of symptomatic
patent ductus arteriosus with a single dose of indomethacin. J Pediatr
1987;111:749-754.
Lavoie PM, Pham C, Jang KL. Heritability of bronchopulmonary dyspla-
sia, defined according to the consensus statement of the national ins-
titutes of health. Pediatrics 2008;122:479-485.
Lemmers PM, Molenschot MC, Evens J, Toet MC, van Bel F. Is cerebral
oxygen supply compromised in preterm infants undergoing surgical
closure for patent ductus arteriosus? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2010;95:F429-F434.
Levin M, Goldbarg S, Lindqvist A, et al. ATP depletion and cell death
in the neonatal lamb ductus arteriosus. Pediatr Res 2005;57:801-805.
Liew Z, Ritz B, Rebordosa C, Lee PC, Olsen J. Acetaminophen use during
pregnancy, behavioral problems, and hyperkinetic disorders. JAMA
Pediatr 2014;168:313-320.
Liu H, Manganiello VC, Clyman RI. Expression, activity and function
of cAMP and cGMP phosphodiesterases in the mature and immature
ductus arteriosus. Pediatr Res 2008;64:477-481.
Liu NM, Yokota T, Maekawa S, et al. Transcription profiles of endothelial
cells in the rat ductus arteriosus during a perinatal period. PLoS ONE
2013;8:e73685.
800.e4 PARTE XI Aparato cardiovascular
Loftin CD, Trivedi DB, Tiano HF, et al. Failure of ductus arteriosus closure
and remodeling in neonatal mice deficient in cyclooxygenase-1 and
cyclooxygenase-2. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:1059-1064.
Louis D, Torgalkar R, Shah J, Shah PS, Jain A. Enteral feeding during
indomethacin treatment for patent ductus arteriosus: association with
gastrointestinal outcomes. J Perinatol 2016;6(7):544-548.
Madeleneau D, Aubelle MS, Pierron C, et al. Efficacy of a first course of
ibuprofen for patent ductus arteriosus closure in extremely preterm
newborns according to their gestational age-specific Z-score for birth
weight. PLoS ONE 2015;10:e0124804.
Malcolm DD, Segar JL, Robillard JE, Chemtob S. Indomethacin com-
promises hemodynamics during positive-pressure ventilation, indepen-
dently of prostanoids. J Appl Physiol 1993;74:1672-1678.
Mani A, Meraji SM, Houshyar R, et al. Finding genetic contributions to
sporadic disease: a recessive locus at 12q24 commonly contributes to
patent ductus arteriosus. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:15054-15059.
McCurnin D, Clyman RI. Effects of a patent ductus arteriosus on pos-
tprandial mesenteric perfusion in premature baboons. Pediatrics
2008;122:e1262-e1267.
McCurnin D, Seidner S, Chang LY, et al. Ibuprofen-induced patent ductus
arteriosus closure: physiologic, histologic, and biochemical effects on
the premature lung. Pediatrics 2008;121:945-956.
Mecham RP, Griffin GL, Madaras JG, Senior RM. Appearance of che-
motactic responsiveness to elastin peptides by developing fetal bovine
ligament fibroblasts parallels the onset of elastin production. J Cell Biol
1984;98:1813-1816.
Ment LR, Duncan CC, Ehrenkranz RA, et al. Randomized low-dose
indomethacin trial for prevention of intraventricular hemorrhage in
very low birth weight neonates. J Pediatr 1988;112:948-955.
Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, et al. Low-dose indomethacin therapy
and extension of intraventricular hemorrhage: a multicenter randomi-
zed trial. J Pediatr 1994;124:951-955.
Ment LR, Stewart WB, Ardito TA, Huang E, Madri JA. Indomethacin
promotes germinal matrix microvessel maturation in the newborn
beagle pup. Stroke 1992;23:1132-1137.
Ment LR, Vohr BR, Makuch RW, et al. Prevention of intraventricular
hemorrhage by indomethacin in male preterm infants. J Pediatr
2004;145:832-834.
Michelakis E, Rebeyka I, Bateson J, Olley P, Puttagunta L, Archer S.
Voltage-gated potassium channels in human ductus arteriosus. Lancet
2000;356:134-137.
Mirza H, Oh W, Laptook A, Vohr B, Tucker R, Stonestreet BS. Indome­
thacin prophylaxis to prevent intraventricular hemorrhage: associa-
tion between incidence and timing of drug administration. J Pediatr
2013;163:706-710 e701.
Mokres LM, Parai K, Hilgendorff A, et al. Prolonged mechanical ventila-
tion with air induces apoptosis and causes failure of alveolar septation
and angiogenesis in lungs of newborn mice. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 2010;298:L23-L35.
Momma K, Toyono M. The role of nitric oxide in dilating the fetal ductus
arteriosus in rats. Pediatr Res 1999;46:311-315.
Momma K, Toyoshima K, Takeuchi D, Imamura S, Nakanishi T. In vivo
constriction of the fetal and neonatal ductus arteriosus by a prostanoid
EP4-receptor antagonist in rats. Pediatr Res 2005;58:971-975.
Morano I, Chai GX, Baltas LG, et al. Smooth-muscle contraction without
smooth-muscle myosin. Nat Cell Biol 2000;2:371-375.
Mosca F, Bray M, Lattanzio M, Fumagalli M, Tosetto C. Comparative
evaluation of the effects of indomethacin and ibuprofen on cerebral
perfusion and oxygenation in preterm infants with patent ductus arte-
riosus. J Pediatr 1997;131:549-554.
Narayanan M, Cooper B, Weiss H, Clyman RI. Prophylactic indometha-
cin: Factors determining permanent ductus arteriosus closure. J Pediatr
2000;136:330-337.
Nemerofsky SL, Parravicini E, Bateman D, Kleinman C, Polin RA, Lorenz
JM. The ductus arteriosus rarely requires treatment in infants > 1000
grams. Am J Perinatol 2008;25:661-666.
Newbern J, Zhong J, Wickramasinghe RS, et al. Mouse and human phe-
notypes indicate a critical conserved role for ERK2 signaling in neural
crest development. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:17115-17120.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Nguyen M, Camenisch T, Snouwaert JN, et al. The prostaglandin receptor
EP4 triggers remodelling of the cardiovascular system at birth. Nature
1997;390:78-81.
Nichols BG, Jabbour J, Hehir DA, et al. Recovery of vocal fold immobi-
lity following isolated patent ductus arteriosus ligation. Int J Pediatr
Otorhinolaryngol 2014;78:1316-1319.
Noori S, McNamara P, Jain A, et al. Catecholamine-resistant hypotension
and myocardial performance following patent ductus arteriosus liga-
tion. J Perinatol 2015;35:123-127.
Norton ME, Merrill J, Cooper BAB, Kuller JA, Clyman RI. Neonatal
complications after the administration of indomethacin for preterm
labor. N Engl J Med 1993;329:1602-1607.
Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus
arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infants. Cochrane
Database Syst Rev 2015;(2) CD003481.
Oncel MY, Yurttutan S, Erdeve O, et al. Oral paracetamol versus oral
ibuprofen in the management of patent ductus arteriosus in preterm
infants: a randomized controlled trial. J Pediatr 2014;164:510-514.
Osborn DA, Hunt RW. Prophylactic postnatal thyroid hormones for
prevention of morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane
Database Syst Rev 2007;(1) CD005948.
Patel J, Roberts I, Azzopardi D, Hamilton P, Edwards AD. Randomized
double-blind controlled trial comparing the effects of ibuprofen with
indomethacin on cerebral hemodynamics in preterm infants with
patent ductus arteriosus [see comments]. Pediatr Res 2000;47:36-42.
Paterick TE, Humphries JA, Ammar KA, et al. Aortopathies: etiologies,
genetics, differential diagnosis, prognosis and management. Am J Med
2013;126:670-678.
Peltoniemi O, Kari MA, Heinonen K, et al. Pretreatment cortisol values
may predict responses to hydrocortisone administration for the pre-
vention of bronchopulmonary dysplasia in high-risk infants. J Pediatr
2005;146:632-637.
Peng T, Wang L, Zhou SF, Li X. Mutations of the GATA4 and NKX2.5
genes in Chinese pediatric patients with non-familial congenital heart
disease. Genetica 2010;138:1231-1240.
Perez Fontan JJ, Clyman RI, Mauray F, Heymann MA, Roman C. Res-
piratory effects of a patent ductus arteriosus in premature newborn
lambs. J Appl Physiol 1987;63:2315-2324.
Pezzati M, Vangi V, Biagiotti R, Bertini G, Cianciulli D, Rubaltelli
FF. Effects of indomethacin and ibuprofen on mesenteric and renal
blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr
1999;135:733-738.
Rakza T, Magnenant E, Klosowski S, et al. Early hemodynamic conse-
quences of patent ductus arteriosus in preterm infants with intrauterine
growth restriction. J Pediatr 2007;151:624-628.
Ravishankar C, Nafday S, Green RS, Tourneux P, Bachiri A, Storme L.
A trial of vitamin A therapy to facilitate ductal closure in premature
infants. J Pediatr 2003;143:644-648.
Reese J, Waleh N, Poole SD, Brown N, Roman C, Clyman RI. Chronic
in utero cyclooxygenase inhibition alters PGE2-regulated ductus arte-
riosus contractile pathways and prevents postnatal closure. Pediatr Res
2009;66:155-161.
Reller MD, Rice MJ, McDonald RW. Review of studies evaluating ductal
patency in the premature infant. J Pediatr 1993;122:S59-S62.
Rolland A, Shankar-Aguilera S, Diomandé D, Zupan-Simunek V, Boi-
leau P. Natural evolution of patent ductus arteriosus in the extremely
preterm infant. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015;100:F55-F58.
Romero TE, Friedman WF. Limited left ventricular response to volume
overload in the neonatal period: a comparative study with the adult
animal. Pediatr Res 1979;13:910-915.
Roulet MJ, Coburn RF. Oxygen-induced contraction in the guinea pig
neonatal ductus arteriosus. Circ Res 1981;49:997-1002.
Roulez FM, Faes F, Delbeke P, et al. Congenital fixed dilated pupils due
to ACTA2- multisystemic smooth muscle dysfunction syndrome.
J Neuroophthalmol 2014;34:137-143.
Sakurai H, Matsuoka R, Furutani Y, Imamura S, Takao A, Momma K.
Expression of four myosin heavy chain genes in developing blood
vessels and other smooth muscle organs in rabbits. Eur J Cell Biol
1996;69:166-172.
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 800.e5
Schena F, Francescato G, Cappelleri A, et al. Association between hemody-
namically significant patent ductus arteriosus and bronchopulmonary
dysplasia. J Pediatr 2015;166:1488-1492.
Schmidt B, Davis P, Moddemann D, et al. Long-term effects of indomet-
hacin prophylaxis in extremely-low-birth-weight infants. N Engl J Med
2001;344:1966-1972.
Schwarz CE, Preusche A, Baden W, Poets CF, Franz AR. Repeatability of
echocardiographic parameters to evaluate the hemodynamic relevance
of patent ductus arteriosus in preterm infants: a prospective observa-
tional study. BMC Pediatr 2016;16:18.
Segi E, Sugimoto Y, Yamasaki A, et al. Patent ductus arteriosus and neona-
tal death in prostaglandin receptor EP4-deficient mice. Biochem Biophys
Res Commun 1998;246:7-12.
Seidner SR, Chen YQ, Oprysko PR, et al. Combined prostaglandin and
nitric oxide inhibition produces anatomic remodeling and closure of
the ductus arteriosus in the premature newborn baboon. Pediatr Res
2001;50:365-373.
Sellmer A, Bjerre JV, Schmidt MR, et al. Morbidity and mortality in
preterm neonates with patent ductus arteriosus on day 3. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F505-F510.
Seyberth HW, Rasher W, Hackenthal R, Wille L. Effect of prolonged
indomethacin therapy on renal function and selected vasoactive hormo-
nes in very-low-birth-weight infants with symptomatic patent ductus
arteriosus. J Pediatr 1983;103:979-984.
Shelton EL, Ector G, Galindo CL, et al. Transcriptional profiling reveals
ductus arteriosus-specific genes that regulate vascular tone. Physiol
Genomics 2014;46:457-466.
Shen D, Li J, Lepore JJ, et al. Aortic aneurysm generation in mice with
targeted deletion of integrin-linked kinase in vascular smooth muscle
cells. Circ Res 2011;109:616-628.
Shen J, Nakanishi T, Gu H, et al. The role of endothelin in oxygen-induced
contraction of the ductus arteriosus in rabbit and rat fetuses. Heart
Vessels 2002;16:181-188.
Shimada S, Kasai T, Konishi M, Fujiwara T. Effects of patent ductus
arteriosus on left ventricular output and organ blood flows in preterm
infants with respiratory distress syndrome treated with surfactant.
J Pediatr 1994;125:270-277.
Sinibaldi L, Harifi G, Bottillo I, et al. A novel homozygous splice site muta-
tion in the HPGD gene causes mild primary hypertrophic osteoarth-
ropathy. Clin Exp Rheumatol 2010;28:153-157.
Smith GC. The pharmacology of the ductus arteriosus. Pharmacol Rev
1998;50:35-58.
Smith ME, King JD, Elsherif A, Muntz HR, Park AH, Kouretas PC.
Should all newborns who undergo patent ductus arteriosus liga-
tion be examined for vocal fold mobility? Laryngoscope 2009;119:
1606-1609.
Sodini D, Baragatti B, Barogi S, Laubach VE, Coceani F. Indomethacin
promotes nitric oxide function in the ductus arteriosus in the mouse.
Br J Pharmacol 2008;153:1631-1640.
Sperandio M, Beedgen B, Feneberg R, et al. Effectiveness and side effects
of an escalating, stepwise approach to indomethacin treatment for
symptomatic patent ductus arteriosus in premature infants below
33 weeks of gestation. Pediatrics 2005;116:1361-1366.
Speziale MV, Allen RG, Henderson CR, Barrington KJ, Finer NN. Effects
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
of ibuprofen and indomethacin on the regional circulation in newborn
piglets. Biol Neonate 1999;76:242-252.
Sterniste W, Gabriel C, Sacher M. Successful closure of the patent ductus
arteriosus by indomethacin in an extremely low birth weight infant of
very advanced postnatal age. Pediatr Cardiol 1998;19:256-258.
Strychowsky JE, Rukholm G, Gupta MK, Reid D. Unilateral vocal fold
paralysis after congenital cardiothoracic surgery: a meta-analysis. Pedia-
trics 2014;133:e1708-e1723.
Sung SI, Choi SY, Park JH, et al. The timing of surgical ligation for patent
ductus arteriosus is associated with neonatal morbidity in extremely
preterm infants born at 23-25 weeks of gestation. J Korean Med Sci
2014;29:581-586.
Szymankiewicz M, Hodgman JE, Siassi B, Gadzinowski J. Mechanics of
breathing after surgical ligation of patent ductus arteriosus in newborns
with respiratory distress syndrome. Biol Neonate 2004;85:32-36.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Takahashi Y, Roman C, Chemtob S, et al. Cyclooxygenase-2 inhibitors
constrict the fetal lamb ductus arteriosus both in vitro and in vivo. Am
J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000;278:R1496-R1505.
Takami T, Yoda H, Ishida T, et al. Effects of indomethacin on patent
ductus arteriosus in neonates with genetic disorders and/or congenital
anomalies. Am J Perinatol 2013;30:551-556.
Takami T, Yoda H, Kawakami T, et al. Usefulness of indomethacin
for patent ductus arteriosus in full-term infants. Pediatr Cardiol
2007;28:46-50.
Teixeira LS, Shivananda SP, Stephens D, Van Arsdell G, McNamara PJ.
Postoperative cardiorespiratory instability following ligation of the
preterm ductus arteriosus is related to early need for intervention.
J Perinatol 2008;28:803-810.
Thebaud B, Michelakis ED, Wu XC, et al. Oxygen-sensitive Kv channel
gene transfer confers oxygen responsiveness to preterm rabbit and
remodeled human ductus arteriosus: implications for infants with
patent ductus arteriosus. Circulation 2004;110:1372-1379.
Thebaud B, Wu XC, Kajimoto H, et al. Developmental absence of the
O2 sensitivity of L-type calcium channels in preterm ductus arteriosus
smooth muscle cells impairs O2 constriction contributing to patent
ductus arteriosus. Pediatr Res 2008;63:176-181.
Thibeault DW, Emmanouilides GC, Dodge ME. Pulmonary and circula-
tory function in preterm lambs treated with hydrocortisone in utero.
Biol Neonate 1978;34:238-247.
Toyoshima K, Momma K, Imamura S, Nakanishi T. In vivo dilatation of
the fetal and postnatal ductus arteriosus by inhibition of phosphodies-
terase 3 in rats. Biol Neonate 2006;89:251-256.
Treszl A, Szabo M, Dunai G, et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C
polymorphism and prophylactic indomethacin treatment induced
ductus arteriosus closure in very low birth weight neonates. Pediatr
Res 2003;54:753-755.
Trivedi DB, Sugimoto Y, Loftin CD. Attenuated cyclooxygenase-2 expres-
sion contributes to patent ductus arteriosus in preterm mice. Pediatr
Res 2006;60:669-674.
Van Bel F, Van de Bor M, Stijnen T, Baan J, Ruys JH. Cerebral blood flow
velocity changes in preterm infants after a single dose of indomethacin:
duration of its effect [see comments]. Pediatrics 1989;84:802-807.
Van Bel F, Van Zoeren D, Schipper J, Guit GL, Baan J. Effect of indo-
methacin on superior mesenteric artery blood flow velocity in preterm
infants. J Pediatr 1990;116:965-970.
van der Sterren S, Kessels L, Perez-Vizcaino F, Cogolludo AL, Villamor E.
Prenatal exposure to hyperoxia modifies the thromboxane prostanoid
receptor-mediated response to H2O2 in the ductus arteriosus of the
chicken embryo. J Physiol Pharmacol 2014;65:283-293.
Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, et al. A comparison of ibuprofen
and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med
2000;343:674-681.
Vermont Oxford Network Steroid Study Group. Early postnatal dexamet-
hasone therapy for the prevention of chronic lung disease. Pediatrics
2001;108(3):741-748.
Vohr BR, Allan WC, Westerveld M, et al. School-age outcomes of very low
birth weight infants in the indomethacin intraventricular hemorrhage
prevention trial. Pediatrics 2003;111:e340-e346.
Waleh N, Barrette AM, Dagle JM, et al. Effects of advancing gestation
and non-Caucasian race on ductus arteriosus gene expression. J Pediatr
2015;167:1033-1041 e2.
Waleh N, Kajino H, Marrache AM, et al. Prostaglandin E2-mediated
relaxation of the ductus arteriosus: effects of gestational age on G
protein-coupled receptor expression, signaling, and vasomotor control.
Circulation 2004;110:2326-2332.
Waleh N, McCurnin DC, Yoder BA, Shaul PW, Clyman RI. Patent duc-
tus arteriosus ligation alters pulmonary gene expression in preterm
baboons. Pediatr Res 2011;69(3):212-216.
Waleh N, Reese J, Kajino H, et al. Oxygen-induced tension in the sheep
ductus arteriosus: effects of gestation on potassium and calcium channel
regulation. Pediatr Res 2009;65:285-290.
Waleh N, Seidner S, McCurnin D, et al. The role of monocyte-derived
cells and inflammation in baboon ductus arteriosus remodeling. Pediatr
Res 2005;57:254-262.
800.e6 PARTE XI Aparato cardiovascular
Watterberg KL, Gerdes JS, Cole CH, et al. Prophylaxis of early adrenal
insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia: a multicenter
trial. Pediatrics 2004;114:1649-1657.
Wickremasinghe AC, Rogers EE, Piecuch RE, et al. Neurodevelopmen-
tal outcomes following two different treatment approaches (early
ligation and selective ligation) for patent ductus arteriosus. J Pediatr
2012;161:1065-1072.
Wu C, Hayama E, Imamura S, Matsuoka R, Nakanishi T. Developmental
changes in the expression of voltage-gated potassium channels in the
ductus arteriosus of the fetal rat. Heart Vessels 2007;22:34-40.
Wu GR, Jing S, Momma K, Nakanishi T. The effect of vitamin A on con-
traction of the ductus arteriosus in fetal rat. Pediatr Res 2001;49:747-
754.
Yaffe SJ, Friedman WF, Rogers D, Lang P, Ragni M, Saccar C. The dis-
position of indomethacin in premature babies. J Pediatr 1980;97:1001-
1006.
Yeh TF, Achanti B, Jain R, Pildes RS. Indomethacin therapy in premature
infants with PDA—determination of therapeutic plasma levels. Dev
Pharmacol Ther 1989;12:169-178.
Yokoyama U. Prostaglandin E-mediated molecular mechanisms driving
remodeling of the ductus arteriosus. Pediatr Int 2015;57:820-827.
Yokoyama U, Minamisawa S, Adachi-Akahane S, et al. Multiple trans-
cripts of Ca2+ channel alpha1-subunits and a novel spliced variant of
the alpha1C-subunit in rat ductus arteriosus. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2006;290:H1660-H1670.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Yokoyama U, Minamisawa S, Quan H, et al. Chronic activation of the
prostaglandin receptor EP4 promotes hyaluronan-mediated neointimal
formation in the ductus arteriosus. J Clin Invest 2006;116:3026-3034.
Yokoyama U, Minamisawa S, Shioda A, et al. Prostaglandin E2 inhibits
elastogenesis in the ductus arteriosus via EP4 signaling. Circulation
2014;129:487-496.
Zahn EM, Nevin P, Simmons C, Garg R. A novel technique for trans-
catheter patent ductus arteriosus closure in extremely preterm infants
using commercially available technology. Catheter Cardiovasc Interv
2015;85:240-248.
Zecca E, Romagnoli C, De Carolis MP, et al. Does ibuprofen increase
neonatal hyperbilirubinemia? Pediatrics 2009;124:480-484.
Zhang M, Chen M, Kim JR, et al. SWI/SNF complexes containing Brah-
ma or Brahma-related gene 1 play distinct roles in smooth muscle
development. Mol Cell Biol 2011;31:2618-2631.
Zhao F, Bosserhoff AK, Buettner R, Moser M. A heart-hand syndrome
gene: Tfap2b plays a critical role in the development and remode-
ling of mouse ductus arteriosus and limb patterning. PLoS ONE
2011;6:e22908.
Zhao F, Weismann CG, Satoda M, et al. Novel TFAP2B mutations that
cause Char syndrome provide a genotype-phenotype correlation. Am
J Hum Genet 2001;69:695-703.
Zhu L, Vranckx R, Khau Van Kien P, et al. Mutations in myosin heavy
chain 11 cause a syndrome associating thoracic aortic aneurysm/aortic
dissection and patent ductus arteriosus. Nat Genet 2006;38:343-349.
 CAPÍTULO 54 Conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros 800.e7

Palabras clave
Conducto arterioso
Prostaglandinas
Indometacina
Ibuprofeno
Paracetamol
Remodelado vascular
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
55
Cardiopatías congénitas
THOMAS SCHOLZ Y BENJAMIN E. REINKING
PUNTOS CLAVE
• La cardiopatía congénita (CC) es el defecto cardíaco más común hallado
en el escenario clínico del nacimiento, y afecta al 1% de los nacidos
vivos.
• Los resultados quirúrgicos para todas las formas de CC continúan
mejorando. La detección precoz por medio del examen y se dirige a través de la válvula tricúspide al ventrículo derecho.
con ecocardiografía fetal, exploración física y monitorización En el feto, la presencia de un conducto arterioso, el cual no es res-
de pulsioximetría permite un mejor tratamiento neonatal y disminución trictivo, provoca que ambos ventrículos estén sometidos a poscargas
de la morbilidad a corto y largo plazo.
• La etiología de las CC es aún elusiva en muchos casos. Avances
en biología celular y test genéticos continuarán mejorando nuestra
comprensión respecto a sus orígenes.
• Es necesaria una profunda comprensión de la anatomía y la fisiología
cardíaca neonatal para el adecuado tratamiento de niños con CC.
L
a cardiopatía congénita (CC) es el defecto cardíaco más común
hallado en el escenario clínico del nacimiento. La prevalencia de
todas las formas de lesiones de CC es aproximadamente del 1%
de los nacidos vivos, aunque las estimaciones en el recién nacido estén
posiblemente afectadas por el infradiagnóstico de algunas lesiones,
como la válvula aórtica bicúspide, y el sobrediagnóstico de estructuras
normales que están en transición, incluidos el agujero oval y el con-
ducto arterioso. La presentación del recién nacido con CC puede variar
desde estar asintomático hasta el colapso cardiovascular completo. Más
comúnmente, los neonatos con CC se presentan con soplo, cianosis y/o
insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Las lesiones que provocan cada
uno de estos hallazgos clínicos se considerarán por separado, aunque
existe una considerable superposición entre los tres grupos.
Consideraciones generales
Transición fetal-posnatal
El estado hemodinámico del feto es muy diferente al del recién nacido.
En el feto, existe una relativa baja resistencia vascular sistémica debido
a la presencia de la placenta, y la vascularización pulmonar mantiene
una alta resistencia. Existen cortocircuitos centrales que proveen rutas
circulatorias alternativas en el lado venoso (conducto venoso), en el
corazón (agujero oval) y en lado arterial (conducto arterioso).
El conducto venoso recoge predominantemente sangre rica en
oxígeno y nutrientes de la placenta a través de la vena umbilical y lleva
esta sangre directamente a la aurícula derecha, pasando del sistema
venoso hepático al portal. Basado en estudios en fetos de oveja, menos
de la mitad del retorno venoso umbilical entra en el lóbulo izquierdo
del hígado y alcanza el conducto venoso cercano a su inserción en la
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
vena cava inferior (VCI), retornando como sangre relativamente rica
en nutrientes (Edelstone et al., 1978). La posición lateral de la VCI res-
pecto de la aurícula derecha causa un flujo de sangre rica en nutrientes
a través del agujero oval y a la aurícula izquierda. La sangre más desa-
turada que retorna a la aurícula derecha proviene del seno coronario,
que se combina con el retorno venoso de la vena cava superior (VCS)
comparables. Comparado con el corazón posnatal, esto causa un incre-
mento en la carga de trabajo ventricular derecha y algo de restricción
al llenado del ventrículo derecho. La sangre rica en nutrientes derivada
de la vena umbilical, que ha atravesado el agujero oval para ingresar al
lado izquierdo del corazón, provee predominantemente al corazón y al
cerebro. El gasto del ventrículo derecho provee a los pulmones (menos
del 8% del gasto cardíaco combinado) y fluye de derecha a izquierda a
través del conducto arterioso para proveer al resto del cuerpo.
En el momento del nacimiento tienen lugar varias transiciones
importantes que permiten al feto adaptarse a la vida extrauterina. En
primer lugar, la disminución gradual de la resistencia vascular pulmonar
(RVP) que venía ocurriendo desde el último trimestre de embarazo
sufre una caída abrupta con la primera inspiración de aire del recién
nacido (fig. 55.1). Esta caída en la RVP causa un incremento de 20
veces el flujo sanguíneo pulmonar y reversión del flujo (izquierda-
derecha) en el conducto arterioso antes de su cierre (Teitel, 1988). En
segundo lugar, los cortocircuitos centrales presentes en el feto sufren
el cierre, por lo que la sangre fluye en serie a través del cuerpo. El
conducto venoso se cierra en gran parte debido a la falta de flujo seguida
a la separación de la placenta, aunque algunos elementos contráctiles
pueden estar presentes en las paredes del vaso (Adeagbo et al., 2004). El
agujero oval se ocluye cuando la hoja del septum primum se apoya en el
septum secundum tras el incremento del flujo sanguíneo pulmonar que
aumenta el llenado de la aurícula izquierda. Pequeños cortocircuitos
residuales izquierda-derecha en el agujero oval pueden persistir, aun-
que generalmente van a disminuir con el tiempo (v. «Comunicación
interauricular», más adelante). El cierre del conducto arterioso está
mediado por una variedad de vías, aunque la persistencia del conducto
arterioso usualmente puede mantenerse con la administración de pros-
taglandinas exógenas. La tercera transición importante del nacimiento
es un incremento del gasto ventricular combinado debido a que las
demandas metabólicas del cuerpo se incrementan con el nacimiento.
Los drásticos cambios hemodinámicos que ocurren con el naci-
miento continúan evolucionando a lo largo de los siguientes meses.
Hay un continuo descenso de la RVP durante las primeras 6-8 semanas
después del nacimiento. Además, el ventrículo derecho se remodela en
un ventrículo más delgado y distensible. El hallazgo de un agujero oval
permeable puede persistir durante años, aunque en la mayoría de los
individuos el tabique se vuelve adherente.
801
802 PA RT E XI Aparato cardiovascular
• Figura 55.1  Cambio en la resistencia vascular pulmonar. Se aprecia
una caída gradual en la resistencia vascular pulmonar durante la última
parte de la gestación, seguida de una caída abrupta en el momento
del nacimiento. Una caída posnatal gradual ocurre a lo largo de las 6-8
semanas siguientes.
Nomenclatura
La descripción completa de cualquier corazón requiere algo más
que la descripción de presencia o ausencia de un defecto cardíaco
congénito específico. Cada corazón tiene un conjunto específico
de estructuras y conexiones que pueden ser normales o anormales.
Mientras que la terminología utilizada para las lesiones cardíacas es
relativamente consistente entre los cardiólogos pediátricos, se han
desarrollo diferentes nomenclaturas para definir completamente la
anatomía cardíaca, y varios sistemas han evolucionado basados en
enfoques quirúrgicos, origen embriológico o relaciones espaciales,
lo cual ha obstaculizado la comunicación entre individuos e ins-
tituciones. Un método común para describir la anatomía cardíaca
sería beneficioso, pero parece improbable un consenso en el futuro
cercano. Mientras que el breve resumen de nomenclatura aportado
aquí se basa en el enfoque por segmentos de Anderson et al. (1984),
el enfoque embriológico de Van Praagh (1972) es igualmente válido
y se utiliza en varias instituciones.
El enfoque por segmentos para describir la anatomía cardíaca
incluye:
1. Posición cardíaca.
2. Lateralidad visceral.
3. Conexiones venosas sistémica y pulmonar.
4. Lateralidad auricular y sus conexiones.
5. Válvulas auriculoventriculares (AV).
6. Lateralidad ventricular.
7. Conexiones ventriculoarteriales.
8. Número y posición de grandes vasos.
La descripción de la posición cardíaca en el tórax puede separarse
en dónde está ubicado el corazón y la dirección a la cual apunta el
vértice del corazón. Normalmente, el corazón está en el tórax izquierdo
y el vértice apunta a la izquierda. La dextroposición (derecha) o la
mesoposción (línea media) del corazón pueden ocurrir con volumen
pulmonar derecho disminuido, escoliosis grave o diafragma izquierdo
elevado. Típicamente, la posición del corazón en el tórax se determi-
na con una radiografía de tórax. La disposición normal del vértice
apuntando a la izquierda (levocardia) puede variar a mesocardia (en
muchos síndromes de heterotaxia) o dextrocardia (en la transposición
visceral). La orientación del vértice del corazón se define usualmente
por ecocardiografía.
La lateralidad visceral se define frecuentemente de manera separada
en los órganos abdominales, las estructuras cardíacas y los pulmones,
aunque frecuentemente se sigan uno al otro. La lateralidad se refiere
a solitus (normal), inversus (imagen de espejo) o ambigua (isomería o
indeterminada). En la última situación se hace un esfuerzo para definir
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
si los órganos que aparecen en ambos lados son estructuras laterales
derechas (hígado, aurícula derecha y pulmón trilobulado) o latera­
les izquierdas (estómago/bazo, aurícula izquierda, pulmón bilobulado),
dado que esto puede tener una importancia pronóstica y terapéutica.
Por ejemplo, pacientes con lateralidad derecha bilateral presentan
típicamente ausencia de bazo y requieren antibióticos profilácticos de
por vida para organismos encapsulados y presentan malrotación del
intestino.
Las conexiones venosas de los sistemas venosos superior e inferior
también deben delinearse. La conexión habitual de la VCS con la
aurícula derecha puede también acompañarse de una VCS izquierda
persistente al seno coronario, con o sin vena braquiocefálica como
puente. La VCI deriva de varios vasos embriológicos y puede presentar
su segmento suprahepático interrumpido, en cuyo caso la conexión
normal de la VCI con la aurícula derecha no ocurre. En este caso, el
flujo sanguíneo de la mitad inferior del cuerpo se desvía a la VCS a
través de los sistemas ácigos o hemiácigos. Varias conexiones pulmo-
nares venosas se describen más adelante.
Las aurículas pueden ser solitus con la aurícula derecha morfoló-
gica a la derecha (normal), inversus, en imagen de espejo, comunes o,
raramente, indeterminadas. La aurícula derecha se identifica típica-
mente por sus conexiones venosas (en particular, el seno coronario),
la presencia de cresta terminal, la amplia orejuela en forma de vela y
los gruesos músculos pectíneos de la pared libre. La aurícula izquierda
se caracteriza por sus paredes lisas y su orejuela angosta en forma de
dedo. La morfología auricular puede discernirse típicamente con
ecocardiografía, aunque la angiografía puede también ayudar en su
distinción. Cuando la aurícula derecha morfológica se conecta con
el ventrículo derecho morfológico (y de manera similar en el lado
izquierdo), la conexión es concordante. Una conexión discordante
ocurre cuando la aurícula derecha morfológica se conecta con el
ventrículo izquierdo morfológico, como en la transposición de los
grandes vasos (TGV) corregida. Cuando ambas aurículas se conectan
con un ventrículo (como en el ventrículo izquierdo de doble entrada)
o un ventrículo único, nos referimos a este tipo de conexión como
univentricular. Una conexión ambigua ocurre en casos de isomería
auricular.
Las válvulas AV usualmente viajan con su ventrículo. Por tanto,
la válvula tricúspide, cuando está presente, se conecta con el ventrículo
derecho morfológico, y la válvula mitral se conecta con el ventrí­
culo izquierdo morfológico. La válvula tricúspide tiene tres valvas y se
distingue de la válvula mitral por la inserción septal de sus músculos
papilares y la ligera posición inferior de la valva septal de la válvula
tricúspide en relación con la valva anterior de la válvula mitral. Cuando
las válvulas AV fracasan en sufrir la tabicación, se encuentra una válvula
AV común, como en los niños con comunicación AV completa. La
posición de las válvulas AV y sus inserciones cordales se utilizan para
definir si las válvulas están mal alineadas o a horcajadas. Una válvula AV
mal alineada no está completamente posicionada sobre su respectivo
ventrículo, a lo cual se refiere a veces como acabalgada. Si las inserciones
cordales de una válvula AV atraviesan el tabique y se conectan con el
otro ventrículo, nos referimos a válvula AV a horcajadas.
La morfología de los ventrículos, la válvula AV asociada y la porción
del tracto de salida del ventrículo pueden utilizarse generalmente
para identificar los ventrículos derecho e izquierdo. El ventrículo
derecho, además de estar asociado con la válvula tricúspide, presenta
mayor trabeculación en el vértice y la pared libre anterior que el ven-
trículo izquierdo. Además, existe un anillo infundibular o cónico en
el ventrículo derecho que separa la válvula tricúspide de la válvula
semilunar. El ventrículo izquierdo, además de tener paredes más lisas
con trabeculaciones más finas en su vértice que el ventrículo dere-
cho, presenta continuidad fibrosa entre la válvula mitral y la válvula
semilunar. Cuando la morfología ventricular es incierta, se dice que
los ventrículos son indeterminados. Un ventrículo común se define por
la ausencia virtual de tabique interventricular.

Los grandes vasos se definen por su patrón de ramificación. La
arteria pulmonar se bifurca poco después de salir del corazón en
las arterias pulmonares derecha e izquierda, que sufren la subsi-
guiente ramificación para proveer a los segmentos del pulmón. La
arteria pulmonar derecha se posiciona anterior al bronquio principal
derecho, mientras que la arteria pulmonar izquierda es posterior
al bronquio principal izquierdo. Las arterias pulmonares siguen
típicamente la ubicación de los pulmones, y así la ramificación de la
arteria pulmonar en imagen de espejo se puede ver en la transposición
visceral, las ramas de arterias pulmonares bilaterales anteriores a los
bronquios fuente pueden verse en la isomería derecha y las ramas de
arterias pulmonares posteriores a los bronquios fuente en la isomería
izquierda. La aorta se encuentra normalmente a la izquierda, trans-
curre a la izquierda de los bronquios fuente y da nacimiento a los
tres vasos del cayado. Un arco aórtico derecho pasa a la derecha del
bronquio fuente antes de cruzar por detrás al lado izquierdo de la
columna en el tórax y da nacimiento a arcos vasculares en imagen de
espejo, por lo que el primer vaso del cayado, la arteria braquiocefálica,
se bifurca para dar nacimiento a la subclavia derecha y la carótida
derecha. Mientras que la aorta se encuentra típicamente posterior y
a la derecha del tronco de la arteria pulmonar, la posición relativa
de los vasos puede variar bastante. Más comúnmente, en la D-TGV,
la aorta es anterior y derecha al tronco de la arteria pulmonar. En
situaciones donde solo está presente una única válvula semilunar, se
halla un tronco arterioso (o arteria troncal común) que da nacimiento
tanto a la aorta como a la arteria pulmonar.
Se dice que las conexiones ventriculoarteriales son concordantes
cuando el ventrículo derecho se conecta con la arteria pulmonar
y el ventrículo derecho da nacimiento a la aorta. La conexión ven-
triculoarterial es discordante cuando ocurre lo opuesto. La conexión
ventriculoarterial también puede ser doble, individual o común. Si
ambos grandes vasos emergen de un ventrículo, ocurre una doble sali-
da. La definición de conexión con doble salida es controvertida. Por
ejemplo, en el caso de doble salida ventricular derecha (DSVD) con
apropiada conexión de grandes vasos, algunos clínicos han propuesto
basar la definición en si más del 50% de la aorta está acabalgada sobre
el ventrículo derecho, mientras que otros definen la doble salida si
existe un cono subaórtico que provoque la discontinuidad mitral-
aórtica. Desde el punto de vista del tratamiento de un paciente,
ambas situaciones son relevantes para colocar un parche para corregir
la comunicación interventricular (CIV) o el potencial de desarrollar
una obstrucción subaórtica, respectivamente. Una salida única ocurre
cuando hay grave hipoplasia pulmonar y no hay segmento de tronco
de arteria pulmonar. Una salida común ocurre en el tronco arterioso.
Evaluación clínica del recién nacido
A pesar de los avances tecnológicos en ecocardiografía prenatal y
posnatal y en la evaluación genética, una cuidadosa historia clínica y
exploración física son imprescindibles en cada recién nacido con sos-
pecha de CC. Es importante documentar antecedentes del nacimiento,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
incluyendo complicaciones durante el embarazo, el trabajo de parto
y el parto propiamente dicho. Con frecuencia, el niño con cianosis
debido a una cardiopatía estructural no tiene una historia detallada
del nacimiento. Un trabajo de parto o un nacimiento dificultoso
pueden apuntar a causas de cianosis no cardíacas, como persistencia
de circulación fetal, infección o neumotórax. En el niño con mala
perfusión sistémica, una historia de rotura prematura de membranas o
fiebre materna puede sugerir sepsis como causa de la función cardíaca
disminuida. Alteraciones hematológicas que pueden causar disfunción
cardiovascular en el neonato, como policitemia o anemia, pueden
ser sugestivas de desprendimiento de placenta o transfusión gemelo
a gemelo.
Es crítica la revisión de historia familiar con los padres biológicos.
Hay una base genética para una cantidad en aumento de CC (v. más
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 803
adelante). Un hermano con CC duplica la posibilidad de futuros hijos
con CC (Nora y Nora, 1988). Una historia de CC en cualquiera de los
padres también aumenta la probabilidad de desarrollar una alteración
cardíaca congénita (Nora y Nora, 1987; Whittemore et al., 1994).
La exploración física del recién nacido debe incluir inicialmente
una evaluación en busca de características dismórficas y el grado de
sufrimiento del niño. El niño con fisiología cardíaca obstructiva puede
presentar respiración superficial y rápida con retracción intercostal y
supraesternal. La cianosis puede o no depender del grado de desa-
turación de hemoglobina (grosso modo, 5 g de hemoglobina deben
estar desaturados para ser clínicamente evidentes). Los signos vitales,
incluida la presión arterial en las cuatro extremidades, deben determi-
narse junto con la medición de la saturación de oxígeno preductal y
posductal. La palpación del precordio puede identificar un impulso
cardíaco hiperactivo o desplazado, o la sensación de frémito por la
presencia de flujo turbulento. La palpación del abdomen para evaluar
el reborde costal o la punta del bazo con frecuencia son indicadores
de sobrecarga de volumen o infección neonatal. La evaluación de los
pulsos femorales y de los miembros superiores es esencial. La palpación
simultánea del pulso braquial derecho y femoral derecho permite una
evaluación comparable de tiempo e intensidad de las pulsaciones. Es
también importante determinar la perfusión y el llenado capilar de las
extremidades.
La auscultación del neonato enfermo constituye con frecuencia un
desafío. Sin embargo, la caracterización de la presencia, el tiempo, la
intensidad, la posición y la irradiación de los soplos presentes puede
proveer un indicio del diagnóstico subyacente. En el niño taquipneico
y taquicárdico, es crítico auscultar el cuello y el hígado en busca de
un soplo continuo que puede indicar malformación arteriovenosa
(MAV). La presencia de un clic o galope en el precordio puede indicar
enfermedad valvular o insuficiencia cardíaca. La evaluación del segundo
ruido cardíaco es particularmente importante. Se ha sugerido que la
presencia de un desdoblamiento fisiológico del segundo ruido cardíaco
casi siempre sugiere un corazón estructuralmente normal (El-Segaier
et al., 2007).
Los signos de ICC en el recién nacido pueden ser sutiles, e incluyen
taquipnea de reposo (sin variación periódica), taquicardia sinusal
y hepatomegalia. La taquipnea puede acompañarse de aleteo nasal y
retracción intercostal y supraesternal, particularmente en situaciones
donde hay presencia de presiones venosas pulmonares elevadas. El
quejido respiratorio es un signo preocupante en el recién nacido y con
frecuencia se acompaña de insuficiencia cardíaca grave y perfusión
sistémica disminuida.
Debido a que muchos niños con CC se presentan asintomáticos
durante el período de recién nacido y tienen una exploración física
normal, y debido a que el ultrasonido prenatal de rutina no detecta
todos los defectos, se ha recomendado incluir la pulsioximetría al
panel de evaluación de rutina del recién nacido (Mahle et al., 2012).
El cribado apunta específicamente a defectos cardíacos congénitos
críticos o aquellos que usualmente requieren una intervención en el
primer mes de vida y que pueden llevar a la muerte o a morbilidades
significativas de no diagnosticarse en tiempo y forma. A raíz de esta
recomendación, ha habido varios estudios enfocados en la posibilidad
de realización, la implementación y el impacto de esta detección sis-
temática (Garg et al., 2013).
Pruebas analíticas y de imagen en el neonato
Como se mencionó previamente, las pruebas analíticas iniciales deben
incluir mediciones de la saturación de oxígeno preductal (mano dere-
cha) y posductal (pie). Valores por debajo del 93% se consideran anor-
males. La prueba de hiperoxia se realiza aumentando la concentración
del oxígeno inspirado al 100% durante al menos 5 min. Los valores de
saturación de oxígeno que aumentan hasta un rango normal pueden
ser útiles para distinguir la mezcla de defecto cardíaco cianótico de
804 PA RT E XI Aparato cardiovascular

TABLA
55.1  Estándares según la edad

Edad Eje QRS PR QRS QV6 (mm) RV1 (mm) SV1 (mm) RV6 (mm) SV6 (mm) SV1 + RV6
< 1 día 59-163 0,08-0,16 0,031-0,075 2 5-26 0-23 0-11 0-9,5 28
1-2 días 64-161 0,08-0,14 0,032-0,066 2,5 5-27 0-21 0-12 0-9,5 29
3-6 días 77-163 0,07-0,14 0,031-0,068 3 3-24 0-17 0,5-12 0-10 24,5
1-3 semanas 65-161 0,07-0,14 0,036-0,08 3 3-21 0-11 2,5-16,5 0-10 21
1-2 meses 31-113 0,07-0,13 0,033-0,076 3 3-18 0-12 5-21,5 0-6,5 29
3-5 meses 7-104 0,07-0,15 0,032-0,08 3 3-20 0-17 6,5-22,5 0-10 32
6-11 meses 6-99 0,07-0,16 0,034-0,076 3 1,5-20 0,5-18 6-22,5 0-7 32
1-2 años 7-101 0,08-0,15 0,038-0,076 3 2,5-17 0,5-21 6-22,5 0-6,5 39
3-4 años 6-104 0,09-0,16 0,041-0,072 3,5 1-18 0,2-21 8-24,5 0-5 42
5-7 años 11-143 0,09-0,16 0,042-0,079 4,5 0,5-14 0,3-24 8,5-26,5 0-4 47
8-11 años 9-114 0,09-0,17 0,041-0,085 3 0-12 0,3-25 9-25,5 0-4 45,5
12-15 años 11-130 0,09-0,18 0,044-0,087 3 0-10 0,3-21 6,5-23 0-4 41
Adulto −30-90 0,12-0,2 0,05-0,1 0-10 0,5-23 4-23 0-4 35

una enfermedad pulmonar, aunque esta prueba no logra discriminar
perfectamente. Deben incluirse los antecedentes y la exploración física
para guiar la necesidad de una mayor evaluación. Una disminución en
la saturación de oxígeno posductal comparada con valores preductales
sugiere la presencia de cortocircuito (shunt) derecha-izquierda debido
a un aumento de la RVP. La situación inusual en la cual la lectura de
saturación preductal es menor que la lectura posductal sucede cuando
una TGV está asociada con hipertensión pulmonar y un conducto
arterioso persistente (CAP).
Debe realizarse un electrocardiograma (ECG) en la evaluación
inicial del recién nacido con sospecha de CC, aunque, en ausencia de
arritmias, rara vez aporta un diagnóstico específico. El ECG neonatal
muestra desviación de los vectores hacia la derecha y puede presentar
una onda T picuda en las derivaciones precordiales derechas durante
los primeros días después del nacimiento, que pueden no ser diagnós-
ticas de hipertrofia ventricular derecha. Los estándares según la edad se
encuentran disponibles y deben consultarse cuando se evalúa el ECG
(tabla 55.1). Ciertas lesiones pueden cursar con hallazgos distintivos en
el ECG, como una desviación extrema del eje hacia la derecha y ondas
Q en derivaciones DI y aVL (conducto AV completo), preexcitación
y sobrecarga auricular derecha (anomalía de Ebstein), y ondas Q en
derivaciones V1-V3 (TGV corregida).
También se debe realizar una radiografía de tórax en el niño
evaluado por CC. La radiografía de tórax puede ayudar a determinar
si la enfermedad pulmonar está contribuyendo a la cianosis. El
tamaño cardíaco, la forma y los bordes de la silueta deben evaluarse
en la radiografía de tórax junto con la trama vascular pulmonar.
Una sombra tímica prominente en el recién nacido puede dificultar
la identificación de los hallazgos clásicos en la radiografía, como
el corazón en «botellón» en la tetralogía de Fallot (TF), el signo
del «huevo en una cuerda» en la transposición y la apariencia de
«muñeco de nieve» supracardíaco en el retorno venoso pulmonar
total anómalo (RVPTA), aunque el incremento masivo del tamaño
cardíaco hallado típicamente en la anomalía de Ebstein no pasará
desapercibido. Una sombra tímica ausente puede sugerir síndrome
de DiGeorge (deleción 22q11), aunque se requieren test genéticos.
El aumento en la trama vascular pulmonar hallado típicamente en
los cortocircuitos izquierda-derecha puede no ser aparente inmedia-
tamente en el recién nacido debido a la relativamente alta RVP, y
puede tardar días o semanas en volverse evidente. Frecuentemente,
una trama vascular pulmonar disminuida en alteraciones con dis-
minución del flujo sanguíneo pulmonar, como en la atresia tricus-
pídea o pulmonar, se evidenciará en el período de recién nacido.
La presencia de un CAP, sin embargo, mejorará el flujo sanguíneo
pulmonar en este tipo de alteraciones.
La ecocardiografía es realmente el pilar diagnóstico de CC en el
neonato (descrita en detalle en el capítulo 53). Mientras que nosotros
alentamos la realización de una evaluación cardiovascular completa
y una consulta con el cardiólogo pediátrico en todos los niños con
sospecha de CC, más programas están realizando ecocardiogramas en
neonatos sin la evaluación directa del recién nacido por un cardiólogo
pediátrico. En estos casos, es crítica la revisión de la examinación
ecocardiográfica por un cardiólogo pediátrico con conocimiento de
la condición clínica del niño. Posteriormente, el cardiólogo pediátrico
que evalúe el ecocardiograma discutirá los hallazgos directamente con
los intensivistas con el fin de definir un enfoque terapéutico relevante
en equipo y el seguimiento.
Genética y cardiopatía congénita
Nuestra comprensión de las bases genéticas de las CC está progresando
a un ritmo acelerado. La identificación precoz de la asociación entre
síndromes específicos con CC sugirió que sería posible identificar
genes relevantes en la morfogenia cardíaca anómala. Una vez com-
pletado el Proyecto Genoma Humano y la disponibilidad de técnicas
de secuenciación a gran escala, las causas genéticas de CC progresaron
hasta volverse altamente refinadas. Por ejemplo, la variación en el
número de copias, un término utilizado para reflejar la cantidad de
genes expresados cuando segmentos largos de ADN son amplificados o
eliminados, contribuye en la CC sindrómica hallada en el síndrome de
DiGeorge, donde ocurre una interrupción de 3 megabases en 22q11.
Se han identificado una variedad de variaciones en el número de copias
que contribuyen a la enfermedad tanto sindrómica como no sindrómica
en la CC (Fahed et al., 2013).
La lista de mutaciones puntuales que causan una CC en particular
continúa creciendo a medida que individuos y familias son estudiados

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

utilizando secuenciación de segunda generación. Se precisa información
considerable en el posprocesado de secuencia para excluir polimorfis-
mos comunes en la secuencia. La CC sindrómica hallada en el síndrome
de Alagille, el síndrome de Noonan y el síndrome de Holt-Oram ha
sido asociada a mutaciones puntuales. La lista de mutaciones puntuales
no sindrómicas que causan CC aislada continúa creciendo (Allen
et al., 2008; Fahed et al., 2013).
A pesar de los avances en la comprensión de las bases genéticas
en la CC, se desconocen las bases genéticas de más de la mitad de
niños con CC. Es posible que la interacción alterada con regiones no
codificantes del genoma impacte en el grado en el cual se expresan
los genes que regulan el desarrollo cardíaco. También pueden existir
interacciones gen-ambiente, aún no definidas, que impacten en el
desarrollo cardíaco.
Un niño con sospecha de CC debe ser evaluado cuidadosamente
en busca de características dismórficas que puedan indicar la pre-
sencia de un síndrome asociado. A la inversa es también cierto que,
si se sospecha que un recién nacido presenta un síndrome, debe
considerarse una cuidadosa evaluación cardíaca, incluyendo un
ecocardiograma.
El cribado de cromosomas es un importante paso inicial en la
evaluación genética del recién nacido con un presunto síndrome.
Asociaciones bien descritas entre lesiones cardíacas congénitas con ano-
malías cromosómicas incluyen la trisomía del par 21 con comunicación
AV completa, el síndrome de Turner (45 XO) con coartación de la
aorta, el síndrome de William (deleción 7q11) con estenosis valvular y
supravalvular pulmonar, y el síndrome de DiGeorge o velocraneofacial
(deleción 22q11) con anomalías conotroncales. Estos síndromes, y
otros, hacen del análisis de cariotipo con hibridación in situ fluores-
cente (FISH) un paso inicial importante en la evaluación del recién
nacido con estas lesiones.
Debe realizarse una evaluación genética en todos los recién nacidos
con sospecha de síndromes en presencia o no de CC. Estudios para
deleciones 22q11 con FISH deben realizarse en todos los niños con
anomalías conotroncales, como TF, tronco arterioso e interrupción del
arco aórtico. Otros estudios mediante FISH pueden solicitarse específi-
camente en la mayoría de las instituciones, aunque el número máximo
de sondeos fluorescentes es de cuatro o cinco debido a limitaciones de
detección para el rango de longitud de onda disponible. El cribado
genético por técnicas de arreglo de hibridación genómica comparativa
está disponible, y es capaz de detectar deleciones y duplicaciones a lo
largo del genoma.
La evaluación genética no es solo útil como ayuda para aportar
información pronóstica para un paciente específico, sino también para
proveer consejo a la familia. La derivación de consulta a un profesio-
nal especializado en genética debe considerarse cuando un cariotipo,
estudio de FISH o arreglo de hibridación genómica comparativa sea
anormal. Deben revisarse la consideración de los servicios disponibles
para el niño, el cribado en otros miembros familiares el riesgo de futuros
embarazos durante la consulta genética y que impactarán en el cuidado
general del paciente.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Trasplante cardíaco
La cirugía paliativa de lesiones cardíacas congénitas permite que la
mayoría de las anomalías estructurales en el período de recién nacido
puedan corregirse o paliarse. En situaciones donde la anomalía es
principalmente miocárdica o donde la reparación quirúrgica no con-
sigue corregir suficientemente la hemodinámica del niño, el trasplante
cardíaco puede ser la única opción terapéutica.
El primer trasplante cardíaco en un niño se reportó en 1968 (Kan-
trowitz et al., 1968). Desde entonces, la comprensión de la inmuno-
logía del trasplante y el tratamiento médico ha hecho del trasplante
cardíaco en niños una opción para pacientes inoperables para los que
tienen una cardiopatía terminal. En una publicación científica reciente
de la American Heart Association (Canter et al., 2007) se definen las
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 805
indicaciones de trasplante cardíaco pediátrico (adaptado de Canter
et al., 2007):
1. Necesidad de soporte inótropo intravenoso continuo o soporte
mecánico circulatorio.
2. CC compleja no pasible de reparación quirúrgica convencional o
paliación o en aquellos en que el procedimiento quirúrgico acarrea
mayor riesgo de mortalidad que el trasplante.
3. Deterioro progresivo de la función ventricular o del estado funcional
a pesar del tratamiento médico óptimo.
4. Arritmia maligna o superviviente de parada cardíaca no respon-
dedora a tratamiento médico, ablación por catéter o desfibrilador
automático implantable.
5. Hipertensión pulmonar progresiva que pueda imposibilitar tras-
plante futuro.
6. Fallo del crecimiento secundario a ICC grave que no responde a
tratamiento médico convencional.
7. Inaceptable mala calidad de vida.
Existen diversas lesiones en el neonato para las cuales el trasplante
cardíaco se ha utilizado como paliación primaria. Estas incluyen
ventrículo izquierdo hipoplásico, atresia pulmonar con tabique ven-
tricular intacto y la presencia de sinusoides coronarios, heterotaxia
compleja o conducto AV completo no equilibrado con pobre función
de válvula AV común, y corazones con ventrículo único donde la
válvula semilunar es gravemente insuficiente. Cuando se considera
el trasplante cardíaco en estos pacientes, existe un equilibrio entre el
éxito de la cirugía paliativa y la disponibilidad de órganos para ser tras-
plantados. Por ejemplo, a lo largo de la última década, la supervivencia
de pacientes sometidos a cirugía paliativa de síndrome del corazón
izquierdo hipoplásico (SCIH) ha continuado mejorando (Alsoufi
et al., 2007a; Gordon et al., 2008). Con el escaso incremento en la
disponibilidad de donantes pediátricos en este período de tiempo
(tabla 55.2), el equilibrio en el tratamiento de estos recién nacidos ha
aumentado hacia la cirugía paliativa con procedimientos de Norwood
o Norwood híbrido.
Los pacientes con las otras alteraciones mencionadas en este aparta-
do continúan teniendo relativamente pobres resultados quirúrgicos, lo
que sugiere que la paliación con trasplante cardíaco puede ser el mejor
enfoque. Dada la limitada disponibilidad de órganos, sin embargo,
debe reconocerse que algunos de estos niños no sobrevivirán al tras-
plante (Kirklin et al., 2006). La supervivencia a largo plazo de niños
sometidos a trasplante cardíaco es bastante buena. La supervivencia
a 10 años en niños continúa mejorando, con tasas actuales del 66%
(Boucek et al., 2007). Es interesante saber que es mayor la supervi-
vencia en niños que reciben su trasplante antes del mes de vida frente
a los que lo reciben entre el mes 1 y los 12 meses (del Rio, 2000).
Aunque no se conoce el mecanismo por el cual los neonatos más
jóvenes presentan mejor supervivencia, puede reflejar una ventana
inmunológica donde el rechazo al trasplante y la enfermedad coronaria
se encuentran limitados.
Dispositivos de asistencia ventricular
A lo largo de los últimos años se ha incrementado el desarrollo de dis-
positivos de soporte circulatorio mecánico para la población pediátrica
TABLA  Número de donantes disponibles para
55.2 trasplante cardíaco pediátrico por año en EE. UU.
Año 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Donantes 89 87 100 116 105 110 106 117 120 126
Datos tomados de la Organ Procurement and Transplant Network Database (http://optn.
transplant .hrsa.gov/).
806 PA RT E XI Aparato cardiovascular
que sirven como puente en la recuperación de cirugías cardíacas o en el
trasplante cardíaco. Mientras que la disponibilidad de los dispositivos
para neonatos está retrasada respecto a aquellos para niños mayores y
adultos, ahora hay opciones disponibles.
El dispositivo de soporte circulatorio mecánico aprobado para su
uso en niños es el dispositivo de asistencia ventricular (DAV) pediá-
trico EXCOR. Este es un dispositivo activado neumáticamente que
se fabrica en cinco tamaños, el más pequeño de los cuales administra
un volumen de 10 ml por latido. Uno o dos dispositivos pueden ser
implantados para dar soporte a uno o ambos ventrículos, respecti-
vamente. Los estudios han buscado supervivencia y complicaciones
en niños en el rango de 3-5 kg y una edad gestacional corregida de
al menos 37 semanas, en comparación con niños mayores (Almond
et al., 2013). La mortalidad temprana estuvo aumentada en asociación
con un menor peso corporal. En los 33 niños incluidos en el estudio
que pesaban menos de 5 kg, el 64% murieron después del implante
del DAV.
Dados los desafíos del uso de los DAV actuales en niños, otros dis-
positivos continúan en desarrollo (Baldwin et al., 2011; Vanderpluym
et al., 2014) y se encuentran en etapas experimentales o disponibles
para uso compasivo, en parte, por el Pediatric Circulatory Support
Program of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Varios
dispositivos se encuentran en diferentes etapas de evaluación (Baldwin
et al., 2011), algunos de los cuales son lo suficientemente pequeños
para su utilización en niños.
Soplos en el recién nacido: lesiones cardíacas
congénitas
Conducto arterioso persistente y ventana
aortopulmonar
Como ya se discutió antes, prácticamente todos los niños nacen con
un CAP que típicamente se cierra durante la primera semana de
vida. La prematuridad es un factor de riesgo para CAP y se trató en
el capítulo 54. El CAP en niños a término se presenta más común-
mente en el sexo femenino y puede tener un componente genético
en algunos pacientes, como sugiere el modelo animal endogámico
con caniches (Knight et al., 1973) y vinculación al cromosoma 12
(Mani et al., 2002).
La fisiopatología del CAP depende en gran parte del grado de
cortocircuito desde la aorta a la arteria pulmonar, el cual está determi-
nado por el diámetro interno y la longitud del CAP, y las resistencias
pulmonar y sistémica relativas. Si el diámetro del CAP es pequeño, el
conducto arterioso en sí mismo proveerá el principal sitio de resistencia
al flujo, y el cortocircuito será pequeño. En el caso de un CAP amplio,
la baja RVP puede permitir un cortocircuito significativo que coloca al
paciente en riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca y, eventualmente,
enfermedad venooclusiva pulmonar. La vía de baja resistencia a través
de los pulmones proporciona una ruta de escape diastólico desde la
aorta que puede provocar disminución de la presión de perfusión
coronaria. El robo diastólico por la arteria pulmonar puede llevar a
isquemia miocárdica.
Clínicamente, los pacientes con cortocircuitos pequeños perma-
necerán asintomáticos. Con cortocircuitos más amplios por CAP, la
progresiva caída de la RVP posnatal causará un incremento en el flujo
a través del cortocircuito izquierda-derecha con signos de insuficiencia
cardíaca progresiva. El soplo en un niño con CAP es generalmente
continuo, y ha sido descrito como soplos en «maquinaria» en la región
infraclavicular izquierda. La característica del soplo, sin embargo, varía
ampliamente, aunque la naturaleza de continuidad está generalmente
presente una vez que la RVP ha caído. La exploración del paciente con
CAP también incluye una amplia presión de pulso debido a la presión
diastólica disminuida y pulsos saltones.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
El diagnóstico de CAP, cuando se sospecha durante el examen, casi
siempre puede confirmarse por medio de una ecocardiografía. Incluso
en presencia de RVP elevada con cortocircuito izquierda-derecha limi-
tado, la diferencia en la morfología de la onda de pulso entre la aorta
y la arteria pulmonar permitirá que el cortocircuito izquierda-derecha
y/o derecha-izquierda se observe por Doppler color. La ecocardiografía
también puede aportar información respecto al grado de cortocircuito
izquierda-derecha, como dimensiones aumentadas de la aurícula izquier-
da y del ventrículo izquierdo, y la relación aurícula izquierda/aorta
aumentada. Además, se podrá observar el flujo retrógrado en la aor-
ta descendente proximal en presencia de un amplio cortocircuito. El
cateterismo cardíaco raramente es necesario, a menos que se considere
un cierre del CAP con espiral.
El pronóstico de los CAP pequeños es bastante bueno, y existe deba-
te acerca de si se debe realizar el cierre de CAP «silentes», identificados
incidentalmente con ecocardiografía (Giroud y Jacobs, 2007). Con
las recomendaciones más recientes de la American Heart Association,
donde se sugiere que los CAP no requieren profilaxis para endocarditis
bacteriana subaguda (Wilson et al., 2007), existe escasa necesidad de
cerrar estos pequeños vasos.
Debido a la preocupación por la sobrecirculación pulmonar y el
desarrollo de enfermedad venooclusiva pulmonar, el cierre de CAP al
año de edad está recomendado cuando hay presencia de cortocircuito
izquierda-derecha significativo. La ligadura quirúrgica y la división
pueden realizarse fácilmente por toracotomía lateral. Sin embargo, las
espirales y los dispositivos de cierre en el laboratorio de hemodinámica
presentan menor morbilidad e iguales tasas de éxitos que la cirugía
(Arora, 2005). Como resultado, el cierre por catéter del CAP se ha
convertido en el método de preferencia en niños no prematuros. El
éxito del cierre con dispositivos depende en parte del peso del niño
y el tamaño y forma del CAP. Con el conjunto de dispositivos dis-
ponibles en la actualidad, el cierre puede realizarse con seguridad en
la mayoría de los niños que pesen más de 4 kg, y puede considerarse
en algunos niños que pesen entre 2,5 y 4 kg (Brunetti et al., 2010;
Dimas et al., 2010).
La ventana aortopulmonar (AP) ocurre cuando hay una comunica-
ción directa entre la aorta y el tronco de la arteria pulmonar, y es una
lesión rara que puede fácilmente confundirse con CAP tanto en la
exploración física como en las pruebas analíticas. Casi la mitad de los
pacientes con una ventana AP tendrán una anomalía cardíaca asociada.
Estas lesiones casi siempre causan un defecto amplio con alto grado de
cortocircuito izquierda-derecha. Los pacientes mostrarán signos de ICC
en la evaluación y presentarán hallazgos en la exploración física y las
pruebas analíticas similares a aquellos con CAP amplios. Generalmente,
todas las ventanas AP deberían cerrarse una vez que se identifican. El
cierre de una ventana AP debe realizarse quirúrgicamente, generalmente
con parche de cierre del lado de la arteria pulmonar, y es la técnica
de elección.
Comunicación interventricular
Las CIV son el tipo más común de CC (excluyendo la válvula aór-
tica bicúspide). Generalmente, las CIV se clasifican en cuatro tipos
(fig. 55.2):
1. Perimembranosa.
2. Muscular.
3. De entrada.
4. Infundibulares.
La CIV perimembranosa CIV es la más común de los cuatro
tipos y se conoce como membranosa, paramembranosa o infracrestal.
Desde el lado ventricular derecho del corazón, estos defectos yacen
bajo la valva septal de la válvula tricúspide por debajo de la cresta
supraventricular y posterior al músculo papilar del cono. La CIV
muscular puede presentarse de manera aislada o múltiple («tabique en
queso suizo») y, como el nombre implica, puede ocurrir en cualquier
parte del tabique muscular. Las CIV musculares apicales son las más
 CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 807

• Figura 55.2  Variantes anatómicas de la comunicación interventricular. A. Subpulmonar. B. Mem-

branosa. C. De entrada (tipo auriculoventricular). D. Muscular apical. (Tomado de Mavroudis C, Backer
CL. Pediatric Cardiac Surgery. St. Louis, MO: Mosby Year Book; 1994.)

comunes y a veces son difíciles de medir con precisión por ecocardio- aórtica no generarán restricción del flujo que pase del ventrículo
grafía debido a las trabeculaciones del vértice del ventrículo derecho. izquierdo al ventrículo derecho. En este caso, el grado del cortocircuito
Las CIV de entrada están localizadas posterior e inferior a las CIV se determinará por la resistencia relativa al flujo en los lechos vas-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

perimembranosas, y, aunque la nomenclatura es controvertida, esta es
la localización del defecto en pacientes con comunicaciones auriculo-
ventriculares completas. La localización de la CIV en pacientes con
defectos infundibulares es por encima de la cresta supraventricular y
típicamente socava la valva coronaria derecha de la válvula aórtica.
Se han usado una gran variedad de sinónimos para describir las CIV
infundibulares, incluyendo subarterial, subaórtica, supracrestal y
conal.
La importancia clínica de cualquier CIV depende del tamaño
del defecto y la resistencia relativa pulmonar-sistémica, las cuales, en
conjunto, determinan el grado de cortocircuito izquierda-derecha.
Una consideración adicional con las CIV infundibulares es el grado en
que la valva coronaria derecha de la válvula aórtica prolapsa dentro del
defecto, lo que da como resultado insuficiencia aórtica. Los defectos
cuya área transversal es igual o mayor al área transversal de la válvula
culares pulmonar y sistémico. La caída posnatal normal de la RVP
provocará un progresivo incremento del cortocircuito izquierda-dere-
cha y signos de ICC. Un pequeño porcentaje de niños no presentan
la habitual caída posnatal de la RVP, y puede que nunca desarrollen
signos de sobrecirculación pulmonar e insuficiencia cardíaca a pesar
de la presencia de una amplia CIV. Esta es una indicación de cierre
quirúrgico precoz del defecto.
Cuando la CIV es pequeña con respecto a la válvula aórtica, el
defecto en sí mismo será el principal punto de resistencia al flujo del
cortocircuito. En este caso, cambios en la RVP tendrán poco impacto
en el grado de cortocircuito izquierda-derecha.
Una importante lesión asociada que es crucial descartar es la coar-
tación de la aorta. La coartación provoca una elevación fija de la resis-
tencia vascular sistémica que puede causar un cortocircuito izquierda-
derecha importante incluso en presencia de una CIV pequeña. En este

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
808 PA RT E XI Aparato cardiovascular
caso, el tratamiento médico suele ser incapaz de controlar los síntomas
de ICC, y se requiere cirugía.
El volumen de la sangre a través del cortocircuito se cuantifica con
mayor precisión con el cateterismo cardíaco basado en el salto en la
saturación de oxígeno de la aurícula derecha (venosa mixta) a la arteria
pulmonar, y se representa como la relación entre el flujo sanguí­neo pul-
monar y el sistémico (Qp:Qs). Generalmente, una Qp:Qs menor
de 1,5 se considera por debajo del umbral quirúrgico, mientras que
una Qp:Qs mayor de 2 es una indicación de cirugía. La Qp:Qs puede
también estimarse por ecocardiografía y resonancia magnética (RM).
El examen del paciente con una CIV depende de la magnitud del
cortocircuito. Defectos pequeños que generan una restricción consi-
derable al flujo por lo general presentan soplos de mayor intensidad.
La rápida caída de la RVP inmediatamente después del nacimiento
permite con frecuencia que los soplos de CIV se escuchen en el recién
nacido, aunque la extensión completa del soplo y quizás un frémito
en el borde esternal inferior izquierdo no puedan apreciarse hasta
pasadas varias semanas. El soplo puede tener una cualidad eyectiva
en un principio en presencia de una RVP elevada y una presión ven-
tricular derecha levemente elevada. El típico soplo holosistólico será
más aparente en cuanto caiga la RVP.
En presencia de CIV amplias, se puede auscultar un pequeño soplo o
ausencia del mismo dependiendo de la RVP. Con baja RVP, es probable
que existan signos de insuficiencia cardíaca, incluyendo taquipnea con
aleteo nasal y retracciones, taquicardia, diaforesis, pobre alimentación
y ganancia de peso disminuida. Un soplo sistólico en el borde esternal
inferior izquierdo (causado por flujo incrementado a través del tracto
de salida del ventrículo derecho [TSVD]) puede escucharse junto con
un murmullo diastólico de llenado (una ausencia de silencio) en el
vértice. Si la RVP es elevada, el componente pulmonar del segundo
ruido cardíaco puede estar aumentado, aunque es difícil de apreciar.
Ocasionalmente, los defectos amplios pueden permitir que aparezca
un cortocircuito transitorio derecha-izquierda, particularmente cuando
el niño está llorando.
En pacientes con CIV infundibular, el soplo holosistólico está
presente frecuentemente, pero el soplo se localiza en el borde esternal
superior izquierdo. Debe auscultarse con cuidado para distinguir el
decrescendo diastólico de insuficiencia aórtica en el borde esternal
izquierdo medio o en el vértice.
La evaluación analítica del niño con sospecha de CIV debería
incluir un ECG, una radiografía de tórax y un ecocardiograma. En
los niños, el ECG puede no ser distintivo a menos que exista una
CIV de entrada. La obtención de una radiografía de tórax, incluso
en el neonato, es importante con el fin de evaluar el tamaño cardíaco
y la trama vascular pulmonar. Puede ser también una herramienta
importante en el seguimiento de recién nacidos con CIV cuando se
utiliza para evaluar la progresión del cortocircuito izquierda-dere-
cha a medida que la RVP cae. La ecocardiografía es la técnica de
referencia para caracterizar la localización y el tamaño de la CIV. Las
lesiones asociadas, como la coartación de la aorta, pueden también
evaluarse fácilmente con ecocardiografía. Los estudios Doppler pue-
den estimar el grado de restricción calculando la caída de presión en
el defecto (v. capítulo 53). Mediciones en modo M pueden utilizarse
para determinar las dimensiones del ventrículo izquierdo, las cuales
estarán aumentadas en presencia de un cortocircuito izquierda-dere-
cha significativo. Como ya se mencionó previamente, el cateterismo
cardíaco puede cuantificar con precisión el grado de cortocircuito,
pero rara vez es necesario en la evaluación inicial del recién nacido
con CIV.
Hasta el 80% de las CIV musculares pequeñas y entre el 30 y el
50% de las perimembranosas se cerrarán espontáneamente. No es
habitual que estos defectos aumenten de tamaño, aunque el grado
de cortocircuito izquierda-derecha puede aumentar según caiga la
RVP. Ocasionalmente, las CIV de entrada sufren cierre secundario a
adherencias cordales de las válvulas AV, pero el cierre está generalmente
presente en el nacimiento si es que va a ocurrir. Las CIV infundibulares
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
virtualmente nunca cierran y tienen el riesgo asociado de insuficiencia
aórtica progresiva debido al prolapso de la valva coronaria derecha
dentro de la comunicación.
La consideración a corto plazo en el seguimiento de pacientes con
CIV es el tratamiento de la ICC si el cortocircuito izquierda-derecha
es excesivo. Las medicaciones que se utilizan incluyen furosemida
(típicamente 1 mg/kg por dosis dos veces al día), digoxina (5 µg/
kg por dosis dos veces al día) y reducción de la poscarga con enala-
pril (dosis inicial de 0,05 mg/kg por dosis dos veces al día, hasta
0,2 mg/kg por dosis dos veces al día, mientras se monitoriza la presión
arterial). La meta principal en controlar la ICC es permitir al recién
nacido crecer adecuadamente y, si es posible permitir, el progresivo
cierre de la CIV. La ganancia de peso es una medida útil y objetiva
para el seguimiento.
El objetivo a largo plazo del tratamiento o intervención es la pre-
vención del desarrollo de enfermedad venooclusiva pulmonar irrever-
sible. Los cortocircuitos con una Qp:Qs mayor de 2 presentan riesgo
de desarrollar enfermedad de Eisenmenger a largo plazo, y el cierre
de la comunicación está justificado más allá de los 2-4 años de edad
cuando es poco probable una mayor disminución de la comunicación.
Si el tratamiento médico fracasa en controlar la insuficiencia
cardíaca y el niño no mejora, se requiere el cierre quirúrgico de la
comunicación en los primeros 6 meses de vida. El cierre quirúrgico
también está indicado en el niño de 6-12 meses de vida con CIV
amplia que no ha demostrado signos y síntomas de ICC debido a
la ausencia de caída de la RVP. En estos niños, cambios irreversibles
en la vascularización pulmonar pueden ocurrir si no se elimina la
presión de carga de los pulmones. Como se mencionó previamente,
comunicaciones con Qp:Qs mayor de 2 y comunicaciones infun-
dibulares también requieren cierre. El empleo de cerclaje (banding)
de las arterias pulmonares está cayendo en desuso para la paliación
de pacientes con CIV a menos que la condición clínica del paciente
haga insostenible la reparación completa. Hay un creciente uso de
procedimientos híbridos donde el cirujano y el cardiólogo interven-
cionista trabajan juntos para cerrar estos defectos en niños pequeños
(Contrafouris et al., 2009). Este enfoque combinado se ha aplicado
exitosamente en el cierre de CIV musculares en niños que están
posicionadas en una localización que es difícil de visualizar para el
cirujano desde un abordaje auricular derecho. Indicaciones adicio-
nales para el enfoque híbrido en el cierre de CIV probablemente se
determine en los próximos años.
Comunicación interauricular
Aunque las comunicaciones interauriculares (CIA) rara vez producen
soplos en el período neonatal, el soplo sistólico que generan después las
hace apropiadas para este apartado. Como ya se discutió previamente,
el cortocircuito auricular intrauterino a través del agujero oval permite
a la sangre placentaria rica en nutrientes acceder al ventrículo izquierdo
y a la aorta ascendente. En el período posnatal inmediato, un cuidadoso
examen con ecocardiografía del tabique interauricular generalmente
identificará cortocircuito residual izquierda-derecha o bidireccional a
través del agujero oval. La medición del tamaño del cortocircuito aporta
una indicación sobre si habrá una comunicación persistente. Una
apertura menor de 6 mm en un niño a término lo más factible es que se
cierre, y nos referimos a ella como agujero oval permeable (AOP) para
distinguirla de una verdadera CIA. Las CIA que representan lesiones
congénitas se clasifican en:
1. Secundum.
2. Primum.
3. Seno venoso.
4. Seno coronario.
Las CIA de tipo secundum son las más comunes y, cuando están
presentes en el neonato, permiten el cortocircuito izquierda-derecha
o bidireccional. La dirección del cortocircuito y la razón por la que
el soplo de una CIA es típicamente inaudible en el neonato es que la
 CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 809

distensibilidad del ventrículo derecho permanece baja hasta el remo-
delado posnatal del ventrículo derecho. La reducida distensibilidad
del ventrículo derecho aumenta la presión auricular derecha y limita
el monto del cortocircuito izquierda-derecha a nivel auricular. Las
CIA de tipo secundum están asociadas con síndrome de Holt-Oram
(radios anormales, bloqueo AV de primer grado, y CIA). Las CIA de
tipo primum se encuentran dentro del espectro de comunicaciones
auriculoventriculares y se considerarán en el apartado siguiente. Las
CIA de tipo seno venoso ocurren cuando la pared que separa la vena
pulmonar derecha superior o inferior es deficiente, por lo que el retorno
venoso pulmonar de una o ambas venas desemboca en la aurícula dere-
cha. Esto provoca un cortocircuito izquierda-derecha. Esta variante de
retorno venoso pulmonar anómalo será considerada con mayor detalle
más adelante en el capítulo. La CIA tipo seno coronario resulta de un
seno coronario «sin techo» por lo que este desemboca en la unión entre
la aurícula izquierda y la aurícula derecha donde el tabique es deficiente.
Con frecuencia, esta lesión está asociada con una VCS izquierda persis-
tente que desemboca en el seno coronario.
Durante la infancia avanzada, cuando la distensibilidad del ventrí-
culo derecho aumenta y el cortocircuito izquierda-derecha a través de la
CIA aumenta, aparecen los hallazgos físicos clásicos de desdoblamiento
fijo del segundo ruido cardíaco. Un soplo sistólico eyectivo en el borde
esternal superior izquierdo y un soplo de llenado diastólico ventricular
derecho en el borde esternal inferior izquierdo se hacen aparentes en
lesiones con Qp:Qs mayor de 2. El ECG con frecuencia mostrará un
patrón rsR’ en las derivaciones precordiales derechas con evidencia de
hipertrofia ventricular derecha. En la radiografía de tórax se apreciará
cardiomegalia con segmento prominente del tronco de la arteria pul-
monar y aumento de la trama vascular. El ecocardiograma continúa
siendo la técnica de referencia para la identificación y medición de
estas comunicaciones.
No es común que los neonatos y niños con una CIA aislada desa-
rrollen insuficiencia cardíaca. Típicamente, la intervención de una CIA
significativa se realiza para prevenir el desarrollo de la secuela a largo
plazo de enfermedad venooclusiva pulmonar. Por lo tanto, el cierre rara
vez se realiza antes de los 3-4 años de edad. El cierre con dispositivo
de la CIA de tipo secundum se realiza de rutina en los laboratorios de
hemodinámica cuando los niños pesan más de 15 kg, aunque el cierre
quirúrgico se sigue realizando cuando las lesiones son amplias o el anillo
de tejido entre la CIA y la aorta es deficiente.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Comunicaciones auriculoventriculares
Se han utilizado una variedad de términos para describir las comuni-
caciones AV, incluidos defecto del conducto AV, defecto de los cojines
endocárdicos y orificio AV común. Además, existen diversos tipos de
comunicación AV:
1. Completa: la válvula AV común se presenta junto con una CIA de
tipo primum y CIV de entrada.
2. Intermedia: anillo valvular AV común, aunque con válvulas AV
separadas junto con CIA de tipo primum y CIV de entrada.
3. Transicional: válvulas AV completamente separadas junto con una
CIA de tipo primum y CIV de entrada.
4. Parcial: válvulas AV separadas con una CIA de tipo primum y sin CIV.
Estos cuatro grupos presentan cierta relevancia terapéutica con res-
pecto al grado de anomalía de la válvula AV que debe considerarse en
cirugía, aunque cada una tiene una hendidura entre la valva anterior
que puentea y la valva lateral de la válvula del lado izquierdo (mitral) que
debe tenerse en cuenta. En niños con comunicación AV completa,
es importante evaluar si los ventrículos derecho e izquierdo están
equilibrados, esto es, igualmente desarrollados para que la reparación
biventricular sea posible, y el grado de insuficiencia AV, el cual tiene
importancia pronóstica en el resultado quirúrgico. Las comunicaciones
AV son comunes en niños con síndrome de Down.
En el período posnatal inmediato, las variaciones en la RVP, parti-
cularmente en niños con síndrome de Down, pueden resultar en un
cortocircuito derecha-izquierda a través de la CIA de tipo primum no
restrictiva y/o CIV de entrada y dar como resultado desaturación sis-
témica. Muchos niños con comunicaciones AV completas desarrollarán
insuficiencia cardíaca en los primeros 2 meses de vida según caiga la
RVP. Un pequeño porcentaje de niños no tendrán caída de la RVP,
y la ausencia de insuficiencia cardíaca será un signo problemático e
indicación de reparación quirúrgica precoz.
Mientras que el diagnóstico reside generalmente en el ecocardio-
grama, las comunicaciones AV pueden sospecharse por el ECG con
presencia de un eje de QRS superior (entre –30 y –120°), evidencia
de hipertrofia ventricular derecha y onda Q en derivaciones DI y aVL.
El ecocardiograma se utiliza para definir el tipo de comunicación
AV e identificar anomalías asociadas (fig. 55.3). Como se mencionó
antes, la evaluación crítica del tamaño ventricular relativo y el grado de
insuficiencia valvular AV es necesaria. El examen del TSVD también

• Figura 55.3  Vista ecocardiográfica de una comunicación auriculoventricular completa. A. Vista

de cuatro cámaras que muestra la válvula auriculoventricular común que separa las aurículas de los
ventrículos, los cuales en este paciente están bien equilibrados. Se observan la amplia comunicación
interauricular de tipo primum y la comunicación interventricular de entrada. B. Con Doppler color, se
aprecia flujo de entrada a través de la válvula auriculoventricular.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
810 PA RT E XI Aparato cardiovascular
es necesario, debido a la estenosis pulmonar o TF asociada, que puede
presentarse con comunicaciones AV completas.
La corrección de las comunicaciones AV completas se realiza qui-
rúrgicamente a los 4-6 meses de edad. Mientras se espera la cirugía,
se debe tener cuidado de no tratar episodios de desaturación menor
con excesivo oxígeno, dado que el descenso en la RVP inducido por
oxígeno puede empeorar rápidamente la insuficiencia cardíaca y llevar
a mayor desaturación, una espiral de difícil reversión. La furosemida, la
digoxina y la reducción de la poscarga se requieren con frecuencia para
controlar la insuficiencia cardíaca, y algunos cardiólogos comienzan
con esta medicación en el período posnatal inmediato debido a la alta
probabilidad de que estos niños desarrollen ICC. La reparación com-
pleta (tabicación auricular, ventricular y de válvulas AV) es la preferida.
Es raro que el cerclaje paliativo de la arteria pulmonar sea necesario para
controlar los síntomas de insuficiencia cardíaca. Como se mencionó
antes, la reparación precoz debe considerarse en niños que no presentan
caída de la RVP ni desarrollo de insuficiencia cardíaca, debido a la
preocupación de desarrollo temprano de incrementos irreversibles de la
RVP, particularmente en los pacientes con comunicación AV completa
sin síndrome de Down.
Estenosis pulmonar periférica
La estenosis pulmonar periférica (EPP) puede variar en rango de
gravedad. En muchos casos, el estrechamiento leve de las ramas de
la arteria pulmonar ocurre en el neonato y produce un soplo que se
escucha ampliamente a lo largo y a lo ancho del tórax. El soplo causado
por esta EPP leve se considera por algunos como un «soplo inocente»
de la infancia y usualmente se resuelve a los 2-4 meses de edad. Esta
lesión posiblemente refleje una leve hipoplasia de las ramas arteriales
pulmonares debido a un flujo sanguíneo pulmonar intrauterino dis-
minuido y la transición posnatal donde estos vasos deben adaptar todo
el gasto cardíaco después del cierre ductal.
Hay casos de EPP más graves en el síndrome de rubéola congénita
o en asociación con los síndromes de Williams o Noonan. La estenosis
de las ramas de la arteria pulmonar puede también tener lugar en la
TF. En estos casos pueden existir múltiples niveles de obstrucción que
requieran intervención por cateterismo o quirúrgica.
En la EPP aislada o leve ocurre una mínima sobrecarga de presión
en el ventrículo derecho. Con el aumento de la estenosis, la sobrecarga
de presión en el ventrículo derecho generará hipertrofia ventricular
derecha y, en etapas avanzadas, agrandamiento auricular derecho en el
ECG. El ecocardiograma puede examinar los segmentos proximales de
las arterias pulmonares, pero las lesiones más distales requieren otras
modalidades de imagen, como RM o cateterismo.
La intervención para tratar la estenosis grave de la rama debe con-
siderarse cuando la presión ventricular derecha es mayor del 75% de
la presión sistémica o en presencia de evidencia clínica o analítica de
disfunción ventricular derecha. El tratamiento quirúrgico es posible
para las áreas proximales de estenosis, aunque el tratamiento preferido
por la mayoría de los clínicos es dilatación con balón o implante de
una endoprótesis expansible en el laboratorio de hemodinámica.
Puede que se necesiten reiteradas intervenciones para dilatar los vasos
a medida que el paciente crece o dilatar otras áreas que hayan desa-
rrollado estenosis.
Estenosis pulmonar
La estenosis aislada de la válvula pulmonar es una causa común de soplo
sistólico eyectivo durante el período neonatal. Mientras que los casos
ocurren típicamente de manera esporádica, más del 50% de los niños
con síndrome de Noonan presentarán estenosis pulmonar y, por lo
tanto, la válvula pulmonar debería evaluarse en todos estos niños.
El grado de estenosis pulmonar determina la fisiopatología del
proceso de la enfermedad. A medida que la estenosis valvular empeora,
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la presión ventricular derecha aumenta, junto con el grado de estrés
parietal del ventrículo derecho. Se desarrollará hipertrofia ventricular
derecha si no se trata la estenosis. En los casos de estenosis pulmonar
grave o crítica (v. más adelante en este apartado) puede desarrollarse
insuficiencia cardíaca en el neonato acompañada de cianosis debido al
cortocircuito derecha-izquierda a nivel auricular.
El grado de estenosis se clasifica generalmente basándose en la
caída de la presión a través de la válvula pulmonar, y se define como
estenosis a un gradiente menor de 30 mmHg, estenosis moderada un
gradiente entre 30 y 60 mmHg, y estenosis grave un gradiente mayor de
60 mmHg. Mientras que estas definiciones se basaron inicialmente en
el cateterismo cardíaco, el seguimiento actual de pacientes con estenosis
pulmonar utiliza el ecocardiograma, el cual sobreestima el gradiente
comparado con la medición hemodinámica obtenida por cateterismo.
Por lo tanto, algunos utilizan un ecogradiente de más de 40 mmHg para
definir como leve a la estenosis pulmonar.
La consideración del gradiente valvular es crítica, debido al signifi-
cado pronóstico del valor hallado. En niños mayores, la estenosis leve
raramente progresa (Nugent et al., 1977). En los niños, sin embargo,
en el seguimiento de pacientes con gradientes ecocardiográficos por
encima de 40 mmHg se halló que el 29% desarrollaron estenosis
valvular progresiva, y la mitad de estos mostraron un incremento en
los primeros 6 meses de vida (Rowland et al., 1997). Neonatos con
estenosis valvular moderada pueden enfrentarse a una probabilidad
incluso mayor de desarrollar estenosis progresiva, aunque existe limi-
tada información.
Un soplo sistólico eyectivo de estenosis pulmonar puede escucharse
durante el período neonatal en el borde esternal superior izquierdo.
Típicamente, aunque la rápida frecuencia cardíaca en el neonato haga
difícil la apreciación, un clic sistólico eyectivo justo después del primer
ruido cardíaco (R1) puede escucharse en la mayoría de estos niños y
es una característica importante para distinguir la estenosis pulmonar
de otras lesiones. Parecido a la EPP (v. anteriormente), el soplo de la
estenosis pulmonar irradia a los campos pulmonares. A medida que
el gradiente valvular empeora, puede palparse un frémito en el borde
esternal superior izquierdo. A medida que el grado de estenosis progresa
y se vuelve grave, el soplo y el clic disminuirán, y pueden incluso estar
ausentes a medida que la disfunción ventricular derecha empeora. Es
importante destacar que, a pesar de que la estenosis pulmonar pro-
gresiva puede estimarse basándose en el soplo, la condición clínica del
niño puede no cambiar de manera apreciable hasta que el grado de la
estenosis sea grave.
Los hallazgos en los exámenes complementarios en los niños con
estenosis pulmonar variarán dependiendo del grado de estenosis. El
ECG mostrará hipertrofia ventricular derecha en la mayoría de los
pacientes con estenosis moderada, aunque el estudio puede ser normal
en presencia de estenosis leve. La radiografía de tórax es frecuente-
mente normal a menos que se haya desarrollado dilatación postes-
tenótica del tronco de la arteria pulmonar. La ecocardiografía será
diagnóstica. La válvula puede presentar grados variables de displasia
caracterizada por valvas engrosadas y poco móviles que se abomban
durante la sístole. Se puede ver turbulencia distal a la válvula por
Doppler color (fig. 55.4), mientras el Doppler pulsado se utiliza para
determinar el grado de estenosis. Como ya se discutió previamente,
el eco Doppler generalmente aporta un valor de estenosis que es el
20-30% mayor que el gradiente de presión pico-pico medido por
cateterismo cardíaco.
El tratamiento de la estenosis pulmonar aislada, incluso en neona-
tos, puede realizarse fácilmente por valvulotomía con balón de manera
percutánea en el laboratorio de hemodinámica. La excepción puede ser
en niños con síndrome de Noonan, donde el grado de displasia valvular
puede impedir un resultado adecuado, aunque la mayoría realiza un
intento inicial con valvulotomía con balón antes de progresar a cirugía.
La valvulotomía debe considerarse en niños con casos superiores a
estenosis leve. La insuficiencia pulmonar leve o moderada, que suele
desarrollarse después de la valvulotomía con balón, usualmente se tolera

• Figura 55.4  Estenosis pulmonar. A. Vista del eje corto de una estenosis pulmonar con válvula
pulmonar que parece engrosada. B. Utilizando Doppler color, se ve turbulencia en el tronco de la
arteria pulmonar por encima de la válvula pulmonar.
bien. La estenosis recurrente y grados más significativos de insuficiencia
pulmonar se hallan con mayor frecuencia cuando se requiere la valvu-
lotomía en el período neonatal (Garty et al., 2005).
Estenosis aórtica
De manera similar a la estenosis de la válvula pulmonar, la estenosis
de la válvula aórtica puede producir un soplo en el período neonatal.
Sin embargo, la estenosis aórtica es más probable que sea progresiva
con respecto a la estenosis pulmonar. Los niveles de obstrucción del
tracto de salida ventricular izquierdo pueden también ocurrir a nivel
subvalvular y supravalvular. La estenosis subvalvular raramente se
diagnostica durante el período neonatal, pero habitualmente progresa
durante la vida como una cresta fibromuscular por debajo de la válvula
aórtica. La estenosis supravalvular puede estar presente en el período
neonatal y frecuentemente se asocia a síndrome de Williams.
Como con la estenosis pulmonar, la fisiopatología y los hallazgos
físicos asociados con estenosis valvular aórtica dependen del grado de
obstrucción. Ciertamente, el hallazgo más frecuente de anomalía aórti-
ca durante el período neonatal es la estenosis aórtica crítica asociada con
función ventricular izquierda disminuida. Esta situación médica emer-
gente se describe en detalle después. La estenosis aórtica leve (gradiente
valvular aórtico < 30 mmHg) y la moderada (gradiente valvular entre
30 y 60 mmHg) no se hallan habitualmente en el período neonatal.
Cuando esto sucede, estas formas leves de estenosis generalmente se
asocian con válvula aórtica bicúspide y tienden a progresar con la edad.
La tasa de cambio de progresión a lo largo de la infancia y la niñez es
bastante variable, y precisa seguimiento frecuente de estos pacientes.
El soplo en el recién nacido con estenosis aórtica puede ser de
difícil localización en el borde esternal superior derecho al igual que
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
en los niños mayores. Un frémito es normalmente palpable en el hueco
supraesternal incluso en presencia de estenosis aórtica leve, con la
percepción de un frémito precordial a medida que el grado de estenosis
se incrementa. Habitualmente se escucha un clic de la válvula aórtica
estenótica en el vértice o el borde esternal inferior izquierdo.
El ECG puede tener limitaciones en el recién nacido con estenosis
valvular aórtica leve e incluso moderada, aunque se puede apreciar
cierto grado de hipertrofia ventricular izquierda. La radiografía de
tórax posee beneficios limitados para el seguimiento de estos pacientes,
y el foco de la evaluación diagnóstica es el ecocardiograma. En el
ecocardiograma se puede caracterizar la válvula aórtica. Las valvas
fusionadas están engrosadas, y puede observarse abombamiento. El
Doppler pulsado se utiliza para determinar el gradiente a través de la
válvula, mientras que el Doppler color puede definir la presencia de
insuficiencia aórtica.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 811
El tratamiento inicial de la estenosis valvular aórtica es la valvulo-
tomía con balón en el laboratorio de hemodinámica. El balón se mide
con el fin de limitar la insuficiencia aórtica, la cual se tolera mucho
peor que la insuficiencia de la válvula pulmonar. Si existe insuficiencia
aórtica significativa o esta se desarrolla, será necesarios la reparación
quirúrgica o el reemplazo valvular. En neonatos y niños, la cirugía de
Ross es usualmente el procedimiento de elección (Elkins et al., 1994).
En este procedimiento, la válvula pulmonar se remueve del paciente
de manera intacta y suturada en posición aórtica, y un homoinjerto se
coloca en posición pulmonar. De manera interesante, el autoinjerto
pulmonar generalmente exhibe adecuado crecimiento y excelente
funcionamiento en la posición aórtica. Mientras que el niño crecerá
más que el homoinjerto pulmonar, su reemplazo y tratamiento de la
estenosis pulmonar progresiva son mucho más fáciles que intervenir
la válvula aórtica.
Cianosis en el recién nacido
Las CC que se presentan con cianosis lo hacen debido a un cortocir-
cuito derecha-izquierda. El cortocircuito provoca una mezcla de los
retornos venosos pulmonar y sistémico que puede ocurrir entre las
aurículas, los ventrículos o los grandes vasos. Los defectos que se pre-
sentan predominantemente con cianosis pueden subclasificarse también
por la cantidad de sangre pulmonar asociada. Si no hay restricción
al flujo sanguíneo pulmonar, el gasto cardíaco hacia los pulmones se
incrementará a medida que la RVP posnatal normal cae. Clínicamente,
esto produce taquipnea, pobre alimentación, hepatomegalia y edema
pulmonar. Gran parte del tratamiento neonatal se dirige a equilibrar la
proporción entre flujo sanguíneo sistémico y pulmonar. Los defectos
con restricción al flujo sanguíneo pulmonar se presentan típicamen­
te con cianosis sin síntomas de ICC asociados. Si la restricción es grave,
el flujo sanguíneo pulmonar puede depender de un cortocircuito
izquierda-derecha a través del conducto arterioso. Estos pacientes
presentan típicamente algún grado de hipertensión ventricular derecha.
Si el conducto arterioso se cierra, genera profunda cianosis. Las lesiones
que se presentan principalmente con cianosis en el período neonatal
se discuten más adelante.
Transposición de los grandes vasos
La TGV da cuenta de un 5% de todos los casos de CC cianóticas y
es el defecto cardíaco cianótico más común en el recién nacido. Hay
una clara predominancia en el sexo masculino (60-70%), pero no
hay asociación clara entre TGV y condiciones maternas, exposición a
812 PA RT E XI Aparato cardiovascular
• Figura 55.5  Circulaciones en serie y en paralelo. Circulación en serie
normal en el recién nacido comparada con la circulación en paralelo en
la transposición de los grandes vasos (TGV). En la TGV, la supervivencia
después del nacimiento depende de la mezcla auricular, ventricular
o de los grandes vasos. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda;
Ao, aorta; AP, arteria pulmonar; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo
izquierdo. (Tomado de Wernovsky G: Transposition of the great arteries.
In: Allen HD, Gutgesell HP, Clark EB, Driscoll DJ, eds. Moss and Adams’
Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents: Including the Fetus
and Young Adult, 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;
2001:1027–1084.)
teratógenos o anomalías congénitas. La TGV es típicamente un defecto
aislado, como menos del 10% de los casos asociados con malforma-
ciones extracardíacas.
En la forma más común de TGV (D-TGV, transposición completa
o transposición simple), la aorta nace del ventrículo derecho de manera
anterior y ligeramente a la derecha de la arteria pulmonar, que nace
del ventrículo izquierdo. La sangre desaturada retorna al ventrículo
derecho y es recirculada al cuerpo a través de la aorta, mientras que
la sangre oxigenada retorna al ventrículo izquierdo y es recirculada a
los pulmones. El resultado final son dos circulaciones separadas y en
paralelo (fig. 55.5). La supervivencia depende de la comunicación
entre las dos circulaciones, típicamente en la forma de cortocircuito
bidireccional en el AOP y el CAP. En el caso de comunicaciones
pequeñas o ausentes entre las circulaciones, se desarrolla acidosis
sistémica grave e hipoxia después del nacimiento, lo que provoca la
muerte.
La cianosis es aparente al cabo de las primeras horas de vida y no
responde al oxígeno. El examen cardíaco es típicamente normal con la
excepción de un R2 único y aumentado. Debido a la disposición de
los grandes vasos, el cierre de mayor intensidad de la válvula aórtica
anterior oculta el cierre de la válvula pulmonar más posterior. La radio-
grafía de tórax puede ser normal o revelar un mediastino estrecho con
leve predominancia del ventrículo derecho, dando una apariencia
de «huevo en una cuerda». La trama vascular pulmonar es normal o
levemente aumentada. El ECG es típicamente normal, pero puede
mostrar hipertrofia ventricular derecha. El ecocardiograma revela la
TGV y se usa para determinar el tamaño del AOP y el CAP, y definir
cualquier defecto cardíaco asociado.
El tratamiento inicial de niños con TGV apunta a mantener la
comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar. Se admi-
nistra prostaglandina E1 (PGE1) para mantener la persistencia del
conducto arterioso (dosis de 0,03-0,1 µg/kg/min). En pacientes con
AOP restrictivo, o con hipoxia persistente y acidosis a pesar del CAP,
se realiza una septostomía auricular con balón en las primeras 24-48 h
de vida para favorecer la mezcla a nivel auricular. En condiciones de
una adecuada mezcla, la sobrecirculación pulmonar puede desarro-
llarse a medida que la RVP cae. El tratamiento quirúrgico consiste
en el reposicionamiento arterial (fig. 55.6), realizado típicamente en
la primera semana después del nacimiento (Castaneda et al., 1989;
Prifti et al., 2002).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Mientras que la TGV es usualmente una lesión aislada, el 40-45%
de los pacientes tienen una CIV asociada, el 10% tienen una CIV con
obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo y el 5% tienen
solo obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo. Además,
existe una amplia variedad en la anatomía de las arterias coronarias
en pacientes con TGV. La presentación clínica de los pacientes con
TGV y CIV depende del tamaño de la CIV. Los que tienen una CIV
restrictiva se presentan como pacientes con TGV y tabique ventricular
intacto. Los que tienen una CIV amplia pueden no mostrar síntomas
inicialmente. A medida que la RVP cae, se desarrollan síntomas de
sobrecirculación pulmonar. Los pacientes con flujo sanguíneo res-
tringido (TGV con CIV y estenosis pulmonar) parecen clínicamente
similares a los pacientes con TF. El momento y el tipo de reparación
quirúrgica en pacientes con TGV complejas es variable y excede el
propósito de este capítulo.
Doble salida ventricular derecha
La DSVD es relativamente rara, con diversos grupos de lesiones
caracterizadas por el origen de ambos grandes vasos a partir del
ventrículo derecho y por la persistencia de cono subaórtico y sub-
pulmonar. Existen múltiples variantes anatómicas de esta lesión que
se clasifican habitualmente por la relación de los grandes vasos uno
con otro y/o por la localización de la CIV respecto de los grandes
vasos (fig. 55.7) (Anderson et al., 1983; Stellin et al., 1991; Mahle
et al., 2008). Con esto en mente, existen cuatro tipos de DSVD,
cada una con una ligera diferencia en la presentación neonatal y el
tratamiento quirúrgico.
La DSVD del tipo tetralogía típicamente tiene relación de los
grandes vasos normal con una CIV subaórtica. Debido a que el cono
subaórtico se tira en sentido anterior, el cono subpulmonar es típica-
mente más pequeño, lo que da como resultado una obstrucción variable
al flujo sanguíneo pulmonar. La presentación clínica y el tratamiento
quirúrgico son similares a la TF.
La DSVD de tipo transposición presenta típicamente grandes vasos
mal posicionados con la aorta localizada anterior o a la derecha de la
arteria pulmonar. La CIV es subpulmonar y dirige el flujo a la arteria
pulmonar, lo que provoca una fisiología del tipo transposición. Esta
lesión está frecuentemente asociada con obstrucción variable del flujo
sanguíneo aórtico y coartación de aorta. La reparación quirúrgica
consiste en desviar el flujo por la CIV a la válvula pulmonar y realizar
el intercambio arterial. En presencia de anomalías de las arterias coro-
narias que impidan un intercambio arterial, el ventrículo izquierdo se
desvía a las válvulas aórtica y pulmonar, y se coloca un conducto de
ventrículo derecho a la arteria pulmonar. La obstrucción del cayado se
corrige en caso de ser necesario.
En la DSVD con CIV «doblemente relacionada», la CIV está por
debajo de ambos grandes vasos. La fisiología y presentación clínica
son variables, dependiendo del tamaño y orientación de la CIV y el
grado de obstrucción del tracto de salida. La reparación quirúrgica está
dirigida a cerrar la CIV sin obstruir ninguno de los tractos de salida
ventriculares.
La variedad menos común de DSVD es aquella en la cual la CIV está
alejada de ambos grandes vasos. Debido a la distancia entre la CIV y
los grandes vasos, una reparación biventricular es difícil y frecuente-
mente imposible. El cerclaje pulmonar se realiza habitualmente en el
período neonatal para limitar el flujo sanguíneo pulmonar, demorando
el intento de reparación paliativa biventricular o univentricular hasta
varios meses de edad. Recientemente, ha habido un creciente interés en
la reparación biventricular de esta lesión a través de «creativos» desvíos
intracardíacos (Lacour-Gayet, 2002).
Tronco arterioso
En el tronco arterioso, un único tronco arterial da nacimiento a la
circulación pulmonar, sistémica y coronaria. Típicamente el tronco
 CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 813

• Figura 55.6  Intervención de desplazamiento arterial en la dextrotransposición de los grandes vasos. A. Las
líneas discontinuas muestran la localización planeada de la sección transversal de los grandes vasos.
B. Las arterias coronarias se separan con pared aórtica circundante como «botones». C. Los botones coronarios
se translocan a la nueva raíz aórtica posterior. D. La maniobra de Lecompte trae ambas arterias pulmonares
anteriores a la nueva aorta. La línea de sutura aórtica se completa, incorporando los botones coronarios.
Los sitios coronarios donantes se rellenan con parches de pericardio autólogo, y la anastomosis pulmonar
se completa. (Tomado de Wernovsky G, Jonas RA. Transposition of the great arteries. In: Chang AC, Hanley FL,
Wernovsky G, Wessel DL, eds. Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1998:289–301.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 55.7  Vistas ecocardiográficas de una doble salida ventricular derecha. A. La aorta está
unida al ventrículo derecho, y la comunicación interventricular está por debajo de la válvula aórtica.
B. Los grandes vasos están transpuestos en este paciente con la arteria pulmonar acabalgada sobre
la comunicación interventricular.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
814 PA RT E XI Aparato cardiovascular
• Figura 55.8  Tipos de tronco arterioso. La clasificación del tronco
arterioso está determinada por el origen de las arterias pulmonares
(v. el texto para más detalles).
arterial esta acabalgado sobre una CIV. El tronco se clasifica por el
origen de las arterias pulmonares (fig. 55.8). En el tipo I, una peque-
ña arteria pulmonar emerge del tronco arterial y se bifurca en las
ramas derecha e izquierda de la arteria pulmonar. Las ramas derecha
e izquierda de la arteria pulmonar también pueden nacer de aberturas
separadas que están cerca la una de la otra (tipo II) o a cierta distancia
(tipo III) (Collett y Edwards, 1949). El tipo IV es similar a la TF con
atresia pulmonar. La válvula troncal posee entre una y seis valvas.
Ocasionalmente es insuficiente, pero casi nunca estenótica. El tronco
usualmente ocurre como un defecto cardiovascular aislado, aunque se
ha asociado con microdeleción del cromosoma 22q11 (McElhinney
et al., 2003).
A medida que la RVP cae a lo largo de las primeras semanas
después del nacimiento, ocurre un incremento en el cortocircuito
desde el tronco arterial a las arterias pulmonares, y se desarrolla
sobrecirculación pulmonar. Si no se trata, se desarrollan síntomas
de insuficiencia cardíaca. A largo plazo ocurre enfermedad veno­
oclusiva pulmonar.
La presentación clínica del tronco cambia con la RVP. Inicialmente,
los niños presentan mínima cianosis y no parecen tener dificultad res-
piratoria. A medida que la sobrecirculación tiene lugar, se desarrollan
síntomas de insuficiencia cardíaca. La evaluación cardíaca revela un
precordio hiperdinámico y un R2 único e intenso. A medida que la
RVP cae, los pulsos se vuelven saltones y la presión de pulso se ensancha
debido a la fuga hacia las arterias pulmonares. Un murmullo diastólico
de llenado de baja tonalidad puede escucharse en el vértice del corazón.
Además, puede estar presente un soplo sistólico eyectivo y puede escu-
charse un soplo diastólico de tonalidad media a alta producto de la
insuficiencia valvular troncal. La radiografía de tórax revela típicamente
cardiomegalia con una trama vascular pulmonar que aumenta durante
las primeras semanas de vida. El ECG demuestra hipertrofia ventricular
derecha, izquierda o ambas. El ecocardiograma se utiliza para demostrar
la anatomía y evaluar defectos cardíacos asociados como arco aórtico
derecho, anomalías en las arterias coronarias, interrupción del arco
aórtico y CIA de tipo secundum.
Inicialmente, los síntomas de insuficiencia cardíaca se manejan con
medicación. La reparación quirúrgica se hace típicamente en el curso
de los primeros 2 meses de vida debido a la dificultad para controlar
la insuficiencia cardíaca. La reparación habitual implica cierre de la
CIV para que el tronco arterial emerja desde el ventrículo izquierdo.
Se coloca un conducto del ventrículo derecho a la arteria pulmo­
nar (fig. 55.9). El conducto del ventrículo derecho a la arteria pulmonar
necesita reemplazarse varias veces a lo largo de la vida del paciente.
Retorno venoso pulmonar total anómalo
En el RVPTA, las venas pulmonares retornan a una vena sistémica o
directamente a la aurícula derecha. Tanto el retorno venoso sistémico
como el pulmonar pasan a través de la aurícula derecha, el ventrículo
derecho y la arteria pulmonar, generando sobrecirculación pulmonar
y sobrecarga de volumen ventricular derecha. Una CIA está presente
en todos los casos. El cortocircuito aurícula derecha-aurícula izquierda
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 55.9  Anatomía y reparación del tronco arterioso. Después de
separar las ramas de la arteria pulmonar del tronco (y de cerrar el defecto
aórtico resultante), se realiza una ventriculotomía. La comunicación inter-
ventricular se cierra a través de esta incisión, y se coloca un conducto
desde el ventrículo derecho hasta las arterias pulmonares. (Tomado de
Behrendt DM, Dick M. Truncus repair with a valveless conduit in neonates.
J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110:1148–1150.)
abastece el gasto cardíaco sistémico. Si la CIA es restrictiva, el gasto
sistémico se verá limitado.
Se han descrito varios patrones comunes de retorno venoso
pulmonar anómalo (fig. 55.10) (Edwards y Helmholz, 1956). Más
comúnmente, las venas anómalas drenan de manera supracardíaca,
entrando en la vena innominada izquierda o en la VCS a través de
una vena vertical y drenando en la aurícula derecha a través de la VCS.
El drenaje cardíaco ocurre cuando las venas anómalas drenan en la
aurícula derecha a través del seno coronario. Alternativamente, una
vena descendente puede pasar a través del hiato diafragmático e ingresar
al sistema hepático o portal, lo que da como resultado un drenaje
infracardíaco. Raramente puede existir un patrón de drenaje mixto, o
las venas anómalas pueden drenar directamente en la aurícula derecha.
El drenaje directo en la aurícula derecha ocurre casi exclusivamente en
pacientes con heterotaxia.
La presentación clínica del RVPTA varía, dependiendo del grado
de obstrucción al flujo venoso pulmonar. Los pacientes con flujo
venoso pulmonar sin obstrucción presentarán mínima sintomatología
durante el período neonatal, y la cianosis usualmente no es apreciable.
Los síntomas de insuficiencia cardíaca derecha se desarrollan con el
tiempo debido a la progresiva sobrecarga de volumen en el ventrículo
derecho. La exploración física puede revelar palpación del latido de
ventrículo derecho, desdoblamiento fijo del R2 y un soplo sistólico
eyectivo suave en el foco pulmonar. La radiografía de tórax puede
mostrar cardiomegalia debido al agrandamiento auricular derecho,
ventricular derecho y del tronco de la arteria pulmonar. La trama
vascular pulmonar aumenta con el tiempo. El ECG revela ondas
P picudas e hipertrofia ventricular derecha. Los pacientes con res-
tricción moderada al flujo sanguíneo pulmonar son típicamente
cianóticos en el período neonatal. Habitualmente existe una adecuada
mezcla del retorno venoso que permite el aporte de oxígeno a los
tejidos. Sin embargo, estos pacientes pueden beneficiarse de oxígeno
suplementario, ventilación mecánica y sedación para disminuir el
consumo de oxígeno. La presentación de pacientes con obstrucción

• Figura 55.10  Variantes anatómicas de retorno venoso pulmonar
total anómalo. A-C. Supracardíaco. D y E. Cardíaco. F. Infracardíaco.
G y H. Mixto. Véase el texto para más detalles. AD, aurícula derecha;
AI, aurícula izquierda; pulm., pulmonar; SC, seno coronario; V. vena;
VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VPD, vena pulmonar derecha;
VPI, vena pulmonar izquierda. (Tomado de Eimbcke F, Enriquez G, Gomez
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
O, Zilleruelo R. Total anomalous pulmonary venous connection. In: Moller
JH, Hoffman JIE, eds. Pediatric Cardiovascular Medicine. Philadelphia, PA:
Churchill Livingstone; 2000:409–420.)
al flujo sanguíneo pulmonar se discutirá más adelante en este capítulo
dentro de las lesiones obstructivas.
El tratamiento del RVPTA es quirúrgico. En la mayoría de los casos
se puede ver una confluencia pulmonar venosa cerca de la aurícula
izquierda. El cateterismo cardíaco se utiliza para definir la anatomía
venosa pulmonar en caso de que las venas pulmonares no se puedan
ver bien por ecocardiografía. Durante la cirugía, la confluencia venosa
pulmonar se anastomosa a la aurícula izquierda, se cierra la CIA y se
ligan las conexiones a las venas sistémicas. En ausencia de obstrucción
venosa pulmonar y en contexto de anatomía no complicada, la mor-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 815
talidad quirúrgica es baja y los resultados a largo plazo son buenos. La
obstrucción venosa pulmonar tardía ocurre aproximadamente en el
20% de los casos, y los resultados de la cirugía y el intervencionismo
cardíaco percutáneo son relativamente insatisfactorios.
Tetralogía de Fallot
La TF consiste en CIV, acabalgamiento aórtico, obstrucción del
TSVD e hipertrofia ventricular derecha (fig. 55.11). La gravedad y
la localización de la obstrucción al TSVD son variables. La hiper-
trofia infundibular, una válvula pulmonar pequeña y frecuentemente
bicúspide, y un tronco de la arteria pulmonar pequeño pueden crear
obstrucción a nivel subvalvular, valvular o supravalvular respectiva-
mente, de manera conjunta o independiente. La obstrucción completa
del TSVD (atresia pulmonar) con una CIV es una forma extrema
de TF. La TF está asociada con arco aórtico derecho en el 20% de
los casos y arterias coronarias aberrantes en el 5-10% de los casos, los
cuales pueden afectar el abordaje quirúrgico. La etiología de la TF es
heterogénea. La diabetes materna, la fenilcetonuria y la exposición al
ácido retinoico se han asociado con TF. Además, síndromes genéticos,
incluida la deleción 22q11, el síndrome de Alagille y la asociación
VACTERL/VATER se han asociado con TF.
La fisiopatología y la presentación clínica de la TF están directa-
mente relacionadas con la gravedad de la obstrucción del TSVD. Con
una obstrucción del TSVD leve, el cortocircuito predominante a través
de la CIV es izquierda-derecha. La cianosis es mínima, y los síntomas
de insuficiencia cardíaca son los síntomas típicos de presentación. El
tronco y las ramas de la arteria pulmonar habitualmente son de tamaño
normal. En casos de obstrucción moderada del TSVD, el cortocircuito
a través de la CIV es derecha-izquierda, pero el flujo anterógrado a
través del TSVD es adecuado, lo que da como resultado una cianosis
leve. El tronco y las ramas de la arteria pulmonar pueden presentar
áreas de estenosis focal o ser difusamente pequeñas. En caso de obs-
trucción grave del TSVD, el flujo anterógrado a través del TSVD es
mínimo o está ausente. El flujo sanguíneo pulmonar es, por tanto,
dependiente del cortocircuito izquierda-derecha a través del CAP. Estos
pacientes presentan cianosis grave. El cierre del CAP lleva al colapso
cardiovascular. El tronco y las ramas de la arteria pulmonar pueden
ser confluentes y pequeños. En caso de atresia pulmonar (CIV por
atresia pulmonar o tetralogía de atresia pulmonar), el lecho vascular
pulmonar es variable. Las arterias pulmonares pueden ser confluentes,
de tamaño normal y alimentarse exclusivamente por el conducto arte-
rioso; confluentes y pequeñas, con un conducto arterioso pequeño, o
virtualmente ausentes, con un flujo sanguíneo pulmonar suministrado
por múltiples vasos colaterales aortopulmonares.
El tratamiento inicial depende de la cantidad de flujo sanguíneo
pulmonar. Los pacientes sin síntomas significativos o hipoxemia son
sometidos a una reparación completa en los primeros 6 meses después
del nacimiento. La reparación completa consiste en el cierre de la CIV y
la liberación de la obstrucción al TSVD por medio de una combinación
de resección de músculo infundibular, valvulotomía pulmonar o parche
en el TSVD, que puede extenderse a las ramas de la arteria pulmonar
según necesidad (fig. 55.12). En pacientes con cianosis significativa o
circulación dependiente de CAP, las opciones de tratamiento incluyen
paliación con una derivación sistémica hacia la arteria pulmonar en
el período neonatal (derivación modificada de Blalock-Taussig [BT])
y una reparación completa en un segundo tiempo o una corrección
anatómica completa en el período neonatal. Recientemente se ha
tendido a realizar una corrección completa en niños sintomáticos
(Reddy et al., 1995; Ooi et al., 2006; Tamesberger et al., 2008).
Tetralogía de Fallot con agenesia de válvula
pulmonar
La TF con agenesia de válvula pulmonar (AVP), o síndrome de AVP,
es un espectro de trastornos con una válvula pulmonar rudimentaria.
816 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 55.11  Vista ecocardiográfica de una tetralogía de Fallot. A. Algunas de las características
de la tetralogía de Fallot se observan fácilmente en la vista ecocardiográfica del eje largo, incluidas la
hipertrofia del ventrículo derecho, la comunicación interventricular (CIV) y la aorta acabalgada sobre
la CIV. B. La vista del eje corto en el ecocardiograma muestra la estenosis infundibular o del tracto de
salida del ventrículo derecho.

La estenosis y la insuficiencia valvular pulmonar resultantes causan

• Figura 55.12  Reparación de la tetralogía de Fallot. A. La línea dis-
continua muestra una incisión no transanular, utilizada cuando la válvula
pulmonar y el anillo son de tamaño adecuado. B. Se utiliza una incisión
transanular (línea discontinua) cuando hay hipoplasia anular. C. Ejem-
plo de exposición transventricular de la comunicación interventricular.
Alternativamente, la comunicación interventricular puede cerrarse por
medio de una auriculotomía derecha a través de la válvula tricúspide.
D. Vista externa del parche de cierre de la incisión transanular. (Tomado
de Spray TL, Wernovsky G. Right ventricular outflow tract obstruction. In:
Chang AC, Hanley FH, Wernovsky G, Wessel DL, eds. Pediatric Cardiac
Intensive Care. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1998:257–270.)
dilatación del ventrículo derecho y del tronco y las ramas de la arteria
pulmonar evidenciable in utero (fig. 55.13). La gran mayoría de los
casos también se presentan con una CIV mal alineada. Presumiblemen-
te secundaria a compresión de la vía respiratoria por la vascularización
pulmonar dilatada, este síndrome se asocia comúnmente con anomalías
en la vía respiratoria. Existe una alta prevalencia de deleción 22q11
entre los pacientes con AVP.
La exploración física revela un soplo en «vaivén» característico de
estenosis e insuficiencia pulmonar. Se presenta con un shock de punta
ventricular derecho prominente y hepatomegalia secundaria a la sobre-
carga de volumen en el ventrículo derecho. Existe un amplio rango de
síntomas, dependiendo del grado de sobrecarga de volumen en el ven-
trículo derecho y el grado de enfermedad de las vías respiratorias. En
un extremo del espectro se encuentran los neonatos asintomáticos con
cianosis leves y desarrollo gradual de síntomas de insuficiencia cardíaca
durante la caída posnatal normal de la RVP. En el otro extremo del
espectro se encuentra el niño con enfermedad crítica, cianosis grave e
insuficiencia respiratoria causada por la combinación de cortocircuito
derecha-izquierda a través de la CIV y la enfermedad de vías respiratorias
subyacente. La ventilación mecánica es necesaria y ocasionalmente no
exitosa a causa de la compresión de la vía respiratoria por la vasculari-
zación pulmonar dilatada. Se requiere la cirugía urgente en estos niños.
La cirugía consiste en el cierre de la CIV, plicatura de la arteria pul-
monar, liberación de la obstrucción al TSVD e inserción de una válvula u
homoinjerto en la posición del TSVD. Existen significativas variaciones
en la técnica quirúrgica entre los diferentes centros (Alsoufi et al., 2007b;
Tissot et al., 2007). La mortalidad quirúrgica y los resultados a corto y largo
plazo están relacionados principalmente con la gravedad de la dilatación de
las arterias pulmonares y la compresión de la vía respiratoria. Los niños más
gravemente afectados presentan mayor mortalidad quirúrgica y la necesi-
dad de ventilación postoperatoria prolongada. Los que tienen dilatación
menos significativa de las arterias pulmonares presentan menor mortalidad
postoperatoria y resultados a largo plazo similares a los que presentan TF.
Atresia pulmonar con tabique íntegro
En la atresia pulmonar con tabique ventricular íntegro, las valvas de
la válvula pulmonar están fusionadas o no han conseguido formarse.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 817

• Figura 55.13  Tetralogía de Fallot y agenesia de válvula pulmonar. Se
observa dilatación grave del tronco y las ramas de la arteria pulmonar,
que frecuentemente se asocia a compresión bronquial y enfermedad de
las vías respiratorias inferior y superior. La anatomía intracardíaca suele
ser similar a la de la tetralogía de Fallot estándar. (Tomado de Spray TL,
Wernovsky G. Right ventricular outflow tract obstruction. In: Chang AC,
Hanley FH, Wernovsky G, Wessel DL, eds. Pediatric Cardiac Intensive Care.
Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1998:257–270.)
• Figura 55.14  Angiograma lateral de un recién nacido con atresia
pulmonar y tabique ventricular íntegro. Después de la inyección de
contraste a través del ventrículo derecho hipertrófico y diminuto, se
evidencia llenado retrógrado de las tortuosas arterias coronarias a través
de las conexiones sinusoidales al ventrículo derecho (flechas). VD, ven-
trículo derecho.

Sin salidas desde el ventrículo derecho, el retorno venoso sistémi-

co pasa a través del AOP y se mezcla con el retorno venoso pul­
monar. El flujo sanguíneo pulmonar es dependiente del CAP, y el
ventrículo izquierdo es el que provee el gasto cardíaco para ambas
circulaciones, sistémica y pulmonar. La válvula tricúspide y el ven-
trículo derecho varían en tamaño, desde estructuras casi normales a
válvulas tricúspides prácticamente atrésicas y cámaras ventriculares
derechas diminutas. Este tipo de pacientes pueden tener conductos
sinusoidales en el miocardio ventricular derecho que comunican con
la circulación coronaria. La elevada presión ventricular derecha da
como resultado perfusión retrógrada de las arterias coronarias, lo
que determina una circulación coronaria dependiente del ventrículo
derecho (fig. 55.14).
La atresia pulmonar con tabique ventricular íntegro se presenta
con cianosis. El examen cardíaco revela un segundo ruido cardíaco
único e intenso. Típicamente existe ausencia de soplo, diferente
al perteneciente al CAP. El ECG revela típicamente una relativa
ausencia de fuerzas del lado derecho con un eje de QRS entre 0 y
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

90°. La onda P es picuda por agrandamiento auricular derecho. La

trama vascular pulmonar en la radiografía de tórax está típicamente
disminuida. La ecocardiografía confirma el diagnóstico y puede
utilizarse para buscar sinusoides coronarios. El cateterismo cardía-
co se realiza en pacientes con presencia o sospecha de sinusoides
coronarios para definir completamente la extensión y la conexión
de los sinusoides.
Inicialmente, la PGE1 se emplea para mantener la persistencia del
conducto arterioso hasta que se provea una fuente de flujo sanguíneo
pulmonar más permanente. En pacientes con circulación coronaria
dependiente del ventrículo derecho, el resultado de la reparación
quirúrgica suele ser pobre. La realización de una derivación sis­
témico-pulmonar seguida de paliación del ventrículo único puede
intentarse, pero lo apropiado puede ser proceder directamente a un
trasplante cardíaco. En pacientes sin circulación coronaria dependiente
• Figura 55.15  Paliación quirúrgica neonatal de atresia pulmonar con
tabique ventricular íntegro y arterias coronarias normales. Se coloca un
parche en el tracto de salida ventricular derecho, el conducto arterioso
se liga y se divide, y se coloca una derivación de Blalock-Taussig modi-
ficada. (Tomado de Wernovsky G, Hanley FL. Pulmonary atresia with intact
ventricular septum. In: Chang AC, Hanley FL, Wernovsky G, Wessel DL,
eds. Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, MD: Williams & Wilkins;
1998:265–270.)
del ventrículo derecho, se crea una salida del ventrículo derecho a las
arterias pulmonares por valvulotomía quirúrgica o aumento del TSVD
o perforación valvular, y valvuloplastia en el laboratorio de hemodi-
námica (fig. 55.15) (Justo et al., 1997). En ocasiones, se aporta flujo
sanguíneo pulmonar adicional por BT modificado u otra derivación

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
818 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 55.16  Variantes anatómicas en la atresia tricuspídea. A. Grandes vasos relacionados normal-
mente con comunicación interventricular (CIV) amplia y arterias pulmonares (AP) de tamaño normal.
B. Grandes vasos relacionados normalmente con CIV y AP pequeñas. C. Grandes vasos transpuestos
(ventrículo izquierdo alineado con la AP, ventrículo derecho alineado con la aorta) con una CIV y una
aorta relativamente pequeñas. Muchos pacientes con esta variante presentan también coartación
(v. texto). D. Grandes vasos transpuestos con CIV, obstrucción subpulmonar y AP pequeñas. (Tomado
de Fyler DC. Tricuspid atresia. In: Fyler DC, ed. Nadas’ Pediatric Cardiology. Philadelphia, PA: Hanley
& Belfus; 1992:659–667.)

sistémico-pulmonar. El curso postoperatorio puede verse complicado
por bajo gasto cardíaco o derivación circular.
Atresia tricuspídea
En la atresia tricuspídea no hay tracto de salida de la aurícula derecha
al ventrículo derecho. El retorno venoso sistémico pasa de la aurícula
derecha, a través de un AOP o una CIA, hacia el ventrículo izquierdo.
Más del 90% de los pacientes con atresia tricuspídea presentan una
CIV asociada, lo que permite a la sangre pasar del ventrículo izquierdo
a las arterias pulmonares (fig. 55.16). El tamaño de la CIV determina
el monto de flujo sanguíneo pulmonar. Los pacientes con una CIV
pequeña o ausente presentan el ventrículo derecho y las arterias pul-
monares muy hipoplásicos. La mayoría del flujo sanguíneo pulmonar
pasa a través del CAP. Si hay presencia de una CIV amplia, el flujo
sanguíneo pulmonar es anterógrado a través de la válvula pulmonar, y el
conducto arterioso no es necesario. Una variante de atresia tricuspídea
está asociada con TGV. El flujo sanguíneo pulmonar se deriva desde el
ventrículo izquierdo, y el flujo sanguíneo sistémico debe pasar a través
de la CIV. Puede haber una coartación asociada o un arco aórtico
hipoplásico en estos pacientes.
Clínicamente, la cianosis está presente desde el nacimiento, y la
extensión de la misma depende del grado de restricción al flujo san-
guíneo pulmonar. En la exploración física están presentes un soplo
holosistólico consistente con una CIV y un latido del vértice ven-
tricular izquierdo prominente. El ECG es casi diagnóstico y revela
desviación del eje a la izquierda con hipertrofia ventricular izquierda.
La radiografía de tórax revela una trama vascular pulmonar variable,
dependiendo del tamaño de la CIV y la relación de los grandes vasos.
El ecocardiograma demuestra una placa fibromuscular en el lugar de
la válvula tricúspide y un ventrículo derecho y una válvula pulmonar
variablemente pequeños. La relación de los grandes vasos también
puede determinarse por ecocardiograma. El grado de obstrucción en
la CIV o a través del TSVD puede evaluarse.
La PGE1 se utiliza inicialmente para mantener el CAP. Si hay
restricción al flujo a nivel auricular, se realiza una septostomía con
balón. El tratamiento posterior depende del monto de flujo sanguíneo
pulmonar y la relación de los grandes vasos. En los pacientes con flujo
sanguíneo pulmonar dependiente del conducto arterioso se realiza una
derivación sistémico-arterial pulmonar (derivación de BT modificada).
Quienes tienen un adecuado flujo sanguíneo pulmonar son sometidos
a una anastomosis de la VCS con la arteria pulmonar (Glenn bidi-
reccional) aproximadamente a los 6 meses de vida, completando el
procedimiento de Fontan alrededor de los 3 años de vida. Los pacientes
con transposición o anatomía más compleja inicialmente son sometidos
a procedimientos paliativos más extensos, pero continúan en camino
a la paliación de Fontan.
Anomalía de Ebstein de la válvula tricúspide
La anomalía de Ebstein es una forma rara de CC con presentación
variable. La característica que la define es la displasia de la válvula
tricúspide, con desplazamiento apical de las valvas septal y posterior
(fig. 55.17). La valva anterior, aunque esté normalmente posicionada
en el anillo valvular, frecuentemente presenta inserciones cordales
anormales y es amplia y redundante. La anomalía de la válvula tricús-
pide puede estar acompañada de regurgitación tricuspídea, dilatación
de aurícula derecha, miocardio ventricular derecho anormal y ries-
go aumentado de síndrome de Wolff-Parkinson-White. Además,
puede presentarse atresia pulmonar verdadera o funcional con la
malformación grave de Ebstein. Con el desplazamiento de la válvula
tricúspide, una porción significativa del ventrículo derecho se auri-
culiza, convirtiéndolo en una cámara inefectiva de bombeo. En este
escenario puede ser difícil diferenciar la atresia pulmonar funcional
de la verdadera atresia pulmonar. La anomalía grave de Ebstein de la
válvula tricúspide está asociada con insuficiencia cardíaca intraútero
(Tongsong et al., 2005).
La presentación clínica es variable y depende del grado de des-
plazamiento de la válvula tricúspide y la gravedad de la obstrucción del
TSVD. En muchos pacientes, los síntomas son leves y no se presentan
hasta más tarde durante la vida. En la enfermedad más grave, la cianosis
es resultado de la presencia de cortocircuito derecha-izquierda a nivel
auricular, secundaria a la regurgitación tricuspídea y presiones elevadas
en aurícula derecha. El examen cardíaco revela un soplo holosistólico
a nivel del borde esternal inferior izquierdo con galope y clics aso-
ciados. Los neonatos con Ebstein grave presentan marcada cianosis,
cardiomegalia y flujo sanguíneo pulmonar dependiente del conducto
arterioso. La radiografía de tórax es característica en casos con evidente
cardiomegalia grave al nacimiento (fig. 55.18). La muerte puede ocurrir
debido a la significativa insuficiencia cardíaca e hipoxemia. Puede haber

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

• Figura 55.17  Desplazamiento inferior de la válvula tricúspide den-
tro de la cavidad ventricular derecha. Las puntas de flecha blancas
indican el anillo valvular tricuspídeo en posición normal. Los asteris-
cos (*) indican los grados variables de desplazamiento inferior o
apical de la valva septal de la válvula tricúspide. El área entre el anillo
verdadero y la valva desplazada se considera «auriculada». (Tomado
de Epstein ML. Congenital stenosis and insufficiency of the tricuspid
valve. In: Allen HD, Gutgesell HP, Clark EB, Driscoll DJ, eds. Moss and
Adams’ Heart Disease in Infants, Children and Adolescents: Including
the Fetus and Young Adult. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &
Wilkins; 2001:810–819.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
• Figura 55.18  Radiografía de tórax de un recién nacido de 1 día de
vida con anomalía de Ebstein de la válvula tricúspide. Destacan la masiva
cardiomegalia, y la oligohemia y la hipoplasia pulmonar relativas.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 819
mejoría clínica a medida que la RVP cae, mejorando la capacidad del
ventrículo derecho de contribuir al flujo sanguíneo pulmonar.
Inicialmente, el tratamiento de niños gravemente cianóticos está
dirigido a promover el flujo sanguíneo pulmonar. La PGE1 se utiliza
para mantener la permeabilidad del conducto arterioso. El oxígeno
suplementario, el óxido nítrico inhalado y la alcalosis respiratoria leve
pueden tener un éxito marginal en mejorar el flujo sanguíneo pulmo-
nar al disminuir la RVP. Después de varios días, se hacen intentos de
retirada gradual de PGE1. En caso de no ser exitoso, se consideran las
opciones quirúrgicas. Estas opciones incluyen reparación o reemplazo
de la válvula tricúspide, reparación de tipo uno y medio ventricular u
otros procedimientos paliativos, como la exclusión ventricular derecha
con parche fenestrado y realización de derivación de BT modificada
(Reemtsen et al., 2007). Mientras que los resultados quirúrgicos han
mejorado, la necesidad de reparación neonatal en la enfermedad sin-
tomática continúa siendo un factor de riesgo de muerte (McElhinney
et al., 2005; Sarris et al., 2006).
Lesiones que se presentan principalmente
con insuficiencia cardíaca
Síndrome del corazón izquierdo hipoplásico
El SCIH es una lesión anatómicamente heterogénea caracterizada por
grados variables de subdesarrollo del ventrículo izquierdo, hipoplasia
o atresia de las válvulas aórtica y mitral, e hipoplasia del cayado aór-
tico. Mientras que explica solo el 1,4-3,8% de todas las CC, el SCIH
da cuenta del 23% de las muertes por causa cardíaca en la primera
semana de vida y del 15% de las muertes cardíacas en el primer mes
después del nacimiento (Samanek, 2000). El SCIH es posiblemente
multifactorial en sus causas. Existe una pequeña predominancia en el
sexo masculino. Mientras que no existe una causa genética clara, se ha
notado un agrupamiento familiar de varias lesiones obstructivas del
corazón izquierdo.
Una posible teoría es que el crecimiento de estructuras vasculares
en desarrollo depende del flujo. El SCIH posiblemente resulte de
una obstrucción intraútero del tracto de entrada o salida ventricular
izquierdo. El ventrículo izquierdo fetal se llena predominantemente
con sangre que pasa a través del agujero oval. La restricción al flujo o
la reversión del flujo a través del agujero oval podría entonces causar un
flujo disminuido al corazón izquierdo y su subdesarrollo. De manera
similar, varios estudios han documentado la progresión de estenosis
aórtica grave a SCIH intraútero (Danford y Cronican, 1992; Horn-
berger et al., 1995). La hipertrofia ventricular izquierda progresiva, la
dilatación y la fibrosis asociada con estenosis aórtica pueden llevar a
una distensibilidad ventricular disminuida, presiones elevadas en la aurí-
cula izquierda y reversión del flujo a través del agujero oval intraútero.
La intervención cardíaca prenatal aún está en sus comienzos, y se
continúa aprendiendo mucho respecto a la intervención fetal, pero
los resultados favorables con la dilatación con balón de la válvula
aórtica intraútero sugieren que la progresión a SCIH puede modificarse
(Makikallio et al., 2006; McElhinney et al., 2010).
Debido al subdesarrollo de las estructuras del corazón izquierdo,
el retorno venoso pulmonar debe salir de la aurícula izquierda a través
del agujero oval. La sangre venosa pulmonar se mezcla con el retorno
venoso sistémico en la aurícula derecha y pasa al ventrículo derecho.
El gasto cardíaco derecho entonces pasa o a la circulación pulmonar o
a través del conducto arterioso a la circulación sistémica; esto significa
que las circulaciones pulmonar y sistémica están en paralelo. El cociente
entre el flujo sanguíneo sistémico y el pulmonar se determina por la
resistencia relativa de los lechos vasculares. A medida que tiene lugar
la caída posnatal normal de la RVP, el flujo pulmonar aumenta a expen-
sas del flujo sistémico. Por lo tanto, el tratamiento del SCIH depende
del adecuado regreso desde la aurícula izquierda y el equilibrio de las
resistencias de los lechos vasculares pulmonar y sistémico.
820 PA RT E XI Aparato cardiovascular
La mayoría de los casos de SCIH ahora se diagnostican de manera
prenatal cuando se advierte en el ultrasonido obstétrico de cribado una
vista de cuatro cámaras del corazón anormal. Idealmente, el parto debe-
ría realizarse en un centro con cuidados de tercer nivel. En ausencia de
diagnóstico prenatal, la presentación posnatal es en cierto punto variable
y depende de la persistencia ductal y del grado de restricción al flujo en el
tabique auricular. El niño con un tabique auricular no restrictivo y CAP
es ampliamente asintomático en el momento del nacimiento y puede
pasar desapercibido durante el período neonatal. La cianosis es mínima,
y la sobrecirculación pulmonar es leve mientras la RVP sea alta. La
examinación cardíaca es relativamente nada especial. El segundo ruido
cardíaco es único e intenso. Un tercer ruido se hace presente a medida
que se desarrolla insuficiencia cardíaca. A medida que la RVP cae y el
cierre ductal tiene lugar, se manifiestan dificultades en la alimentación
y dificultad respiratoria con rápida progresión a colapso cardiovascular.
La exploración física posterior a la restricción ductal es significativa y
presenta letargia, palidez y pulsos disminuidos o ausentes. La radiografía
de tórax revela típicamente un corazón de tamaño relativamente normal
con edema pulmonar. El ECG no es específico, pero puede mostrar una
relativa ausencia de fuerzas izquierdas.
El paciente con un tabique auricular restrictivo se presenta con
taquipnea y cianosis profunda poco después del nacimiento. Las
elevadas presiones auricular izquierda y venosa pulmonar dan como
resultado una congestión venosa pulmonar que es evidenciable en la
radiografía de tórax.
El tratamiento prequirúrgico de los pacientes con SCIH está dirigido
a equilibrar la proporción entre flujo sanguíneo pulmonar y sistémico
(Qp:Qs) para permitir una suficiente oxigenación de la sangre mientras
se mantiene un gasto cardíaco sistémico adecuado. Se debe comenzar
de inmediato con prostaglandinas posnatalmente para asegurar la per-
meabilidad del conducto arterioso. La ecocardiografía se utiliza para
confirmar la anatomía cardíaca y para determinar el grado de restricción
al flujo a través del agujero oval. Si el cortocircuito auricular es restrictivo
con profunda cianosis y acidosis metabólica, se debe realizar una septos-
tomía auricular con balón, septectomía quirúrgica o paliación de estadio
emergente I (v. más adelante en este apartado). Si la restricción estaba
presente intraútero, tiene lugar fibrosis patológica y arterialización de
las venas pulmonares, así como hipertrofia de la capa media de arteriolas
pulmonares. Incluso después de la septostomía auricular, la enferme­
dad pulmonar puede persistir, y la RVP, mantenerse elevada. Puede
requerirse oxígeno para mantener la saturación en rangos apropiados.
El subgrupo de pacientes presenta una elevada tasa de mortalidad.
Un pequeño grupo de pacientes tendrá un adecuado equilibrio de
flujo sanguíneo pulmonar y sistémico en el momento de la presenta-
ción. Un pequeño grado de restricción al flujo a través del agujero oval
puede estar asociado con cianosis leve, pero tiene el efecto beneficioso
de restringir el flujo sanguíneo pulmonar. En ausencia de acidosis o
disfunción de órgano blanco, el estado generalmente se tolera hasta
que se realiza la paliación en estadio I.
Una CIA no restrictiva permite un flujo sanguíneo aumentado a
medida que la RVP cae. Debido a la disposición en paralelo de las
circulaciones, el flujo sanguíneo pulmonar aumentado disminuye el
flujo sistémico. En este escenario existe una saturación de oxígeno en
aumento con aporte de oxígeno a los tejidos inadecuado. Sobrevienen
empeoramiento de la acidosis metabólica y disfunción del órgano
blanco. La Qp:Qs está equilibrada por manipulación de las resis-
tencias de los lechos vasculares pulmonar y sistémico. El éxito de estos
tratamientos se monitoriza por la medición de la saturación de oxígeno,
saturación venosa mixta, lactato y gases arteriales.
La RVP puede manipularse por medio de ventilación mecánica y
alteración de la cantidad de oxígeno aportado. La ventilación mecáni-
ca con presión positiva al final de la espiración puede limitar el flujo
sanguíneo pulmonar. La RVP también puede incrementarse al adherir
dióxido de carbono o nitrógeno al circuito del ventilador para reducir
la fracción inspirada de oxígeno (FiO2) a 0,17 (Riordan et al., 1996;
Shime et al., 2000). Tanto el CO2 como el nitrógeno han demostrado
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
disminuir la Qp:Qs y disminuir la saturación de oxígeno. Solo la hiper-
capnia ha demostrado mejorar el aporte de oxígeno sistémico (Tabbutt
et al., 2001). El objetivo de esta terapia es mantener normal el lactato y la
saturación de oxígeno sistémico en el 75-85% y la saturación de oxígeno
venosa mixta aproximadamente un 25% por debajo de las saturaciones
sistémicas. La ventilación mecánica se requiere típicamente cuando se
manipulan gases inspiratorios. La ventilación mecánica por sí sola se ha
asociado con elevado riesgo de infección, hemodinámica preoperatoria
más lábil y aumento de la mortalidad. Tanto la ventilación mecánica
electiva como la alteración de la mezcla de gas inspirado pueden ser
menos beneficiosas en la era actual (Johnson et al., 2008).
Se puede utilizar medicación vasoactiva para alterar la resistencia
vascular sistémica y mejorar la función ventricular. La utilización de esta
medicación está determinada por la presentación clínica y los hallazgos
ecocardiográficos. Puede utilizarse milrinona para aportar una reducción
de la poscarga, siempre y cuando sea tolerada por la presión arterial. Los
efectos inótropos de la milrinona también son ventajosos si la función
ventricular está deteriorada. Además de disminuir el flujo sanguíneo
pulmonar, la reducción de la poscarga tiene el beneficio adicional de
disminuir la regurgitación tricuspídea en caso de que esta esté presente.
La milrinona también dilata los lechos vasculares pulmonares, por lo que
debe tenerse cuidado cuando se utiliza. Aunque no resulta nada intui-
tivo, en presencia de un paciente no operado con elevada saturación de
oxígeno y baja presión arterial periférica, el agregado sutil de milrinona
puede mejorar la presión arterial simplemente por incrementar el flujo
sanguíneo sistémico (Johnson et al., 2008).
El objetivo inmediato de la paliación quirúrgica es el de proveer flujo
sanguíneo sistémico y coronario estable y no restringido y flujo sanguí-
neo pulmonar confiablemente restringido. Existen varias estrategias para
la paliación en estadio I. Tradicionalmente, se realizaba reconstrucción
del cayado aórtico utilizando tejido de la arteria pulmonar, y el flujo
sanguíneo pulmonar era suministrado a través de una derivación de BT
modificada (técnica de Norwood, fig. 55.19). Se ha usado recientemente
una modificación del conducto ventrículo derecho-arteria pulmonar
para suministrar flujo sanguíneo (modificación de Sano, fig. 55.20). La
modificación de Sano tiene el beneficio presunto de aportar flujo pulsátil
a las arterias pulmonares sin pérdida AP diastólica y robo coronario.
La desventaja de este procedimiento es la necesidad de una ventricu-
lotomía. Un procedimiento híbrido que combina el implante de una
endoprótesis en el conducto arterioso por el cardiólogo y el cerclaje de
la arteria pulmonar por el cirujano es un abordaje empleado por una
serie de instituciones y aporta una paliación en estadio I relativamente
no invasiva para el SCIH (Caldarone et al., 2007). Cada uno de estos
procedimientos presenta pros y contras, y partidarios y detractores
(Malec et al., 2003; Ghanayem et al., 2006; Caldarone et al., 2007).
Se necesitan estudios más a largo plazo para determinar el enfoque
óptimo en el estadio I de paliación. En el paciente de bajo riesgo, la
supervivencia seguida a la primera etapa ronda el 80-90%.
El resto de las cirugías paliativas tienen lugar fuera del período
neonatal. La paliación en estadio II descarga el ventrículo derecho
y comienza a separar la circulación pulmonar de la sistémica. La
anastomosis cavopulmonar superior (Glenn bidireccional) se realiza
habitualmente entre los 4 y los 6 meses de edad. Durante este proce-
dimiento, el conducto que suministra flujo pulmonar se remueve, y la
VCS se anastomosa a la arteria pulmonar.
La paliación en estadio III separa completamente las circulaciones
pulmonar y sistémica. Una anastomosis cavopulmonar inferior (Fontan
completa) se realiza por una de varias técnicas.
Retorno venoso pulmonar total anómalo
con obstrucción
El RVPTA con obstrucción representa una de las pocas emergencias
quirúrgicas remanentes en la cardiología pediátrica. Mientras que la obs-
trucción puede ocurrir en cualquier tipo de RVPTA, es más común en
 CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 821

• Figura 55.19  Paliación en estadio I para el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico: procedimiento
de Norwood clásico. A. Se realiza sección transversal del tronco de la arteria pulmonar y se sutura
el extremo distal. Se liga el conducto arterioso, y se realiza una incisión desde la aorta ascendente
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

proximal alrededor del cayado aórtico a nivel del conducto arterioso. B. Se utiliza un homoinjerto
pulmonar para crear un parche para reconstruir la nueva aorta. C y D. Este parche de homoinjerto se
utiliza para conectar el tronco de la arteria pulmonar proximal y la válvula pulmonar (neoaórtica) a la aorta
descendente y el cayado aórtico. E. Se coloca una derivación de Blalock-Taussig modificada desde la
base del tronco braquiocefálico hasta la arteria pulmonar derecha. F. Técnica alternativa que utiliza un
injerto de tubo circunferencial desde el tronco de la arteria pulmonar proximal hasta el cayado aórtico
distal. No se muestra: se realiza una septectomía auricular para permitir la salida sin obstrucción desde
las venas pulmonares al ventrículo derecho. (Tomado de Castañeda AR, Jonas RA, Mayer JE Jr, Hanley
FL. Cardiac Surgery of the Neonate and Infant. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1994.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
822 PA RT E XI Aparato cardiovascular
• Figura 55.20  Reconstrucción en estadio I, modificación de Sano,
o ventrículo derecho-arteria pulmonar. La reconstrucción del cayado
es similar a la mostrada en la figura 55.19. La derivación de Blalock-
Taussig se reemplaza con un tubo de Gore-Tex insertado desde el ven-
trículo derecho hasta la arteria pulmonar. (Tomado de Sano S, Ishino K,
Kawada K, et al. Right ventricle–pulmonary artery shunt in first-stage
palliation of hypoplastic left heart syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg.
2003;126:504–510.)
el RVPTA infradiafragmático. Fisiológicamente, la obstrucción al flujo
venoso pulmonar genera hipertensión venosa pulmonar que se trans-
mite a los lechos capilares pulmonares, lo que da como resultado edema
pulmonar. El flujo sanguíneo pulmonar está gravemente limitado. Los
recién nacidos, por tanto, se presentan con cianosis profunda y dificultad
respiratoria, que no responde al tratamiento médico. Las prostaglandinas
pueden ayudar a minimizar la obstrucción al mantener la permeabilidad
del conducto venoso, pero la permeabilidad del conducto arterioso
no mejora el cuadro clínico, ya que la limitación al flujo sanguíneo
pulmonar no se debe a un insuficiente flujo anterógrado, sino a obs-
trucción del tracto de salida. La radiografía de tórax revela una silueta
cardíaca normal con congestión venosa pulmonar que puede interpre-
tarse como neumonía intersticial (fig. 55.21). La ecocardiografía puede
causar un desafío en estos pacientes. Las venas pulmonares pueden ser
pequeñas debido al flujo limitado, haciendo difícil su detección por
método bidimensional y Doppler color. El tratamiento quirúrgico es
el mismo que para el RVPTA sin obstrucción. El curso posquirúrgico
está frecuentemente marcado por labilidad en la RVP, hipertensión
ventricular derecha y síndrome de bajo gasto cardíaco. El riesgo de
mortalidad, la necesidad de ventilación prolongada y la incidencia de
aparición tardía de obstrucción posquirúrgica están aumentados en
presencia preoperatoria de obstrucción (Frommelt et al., 2010).
Corazón triauricular
Embriológicamente, las venas pulmonares ingresan a una vena pulmo-
nar común que inicialmente no tiene conexión con la aurícula izquierda
(Neill, 1956). Durante el desarrollo normal, la vena pulmonar común
se incorpora a la aurícula izquierda, lo que da como resultado el patrón
habitual de dos venas pulmonares derechas y dos venas pulmonares
izquierdas que desembocan en la aurícula izquierda. La incorporación
anormal de la vena pulmonar común puede causar corazón triauricular,
una condición en la cual la vena pulmonar común se incorpora a la
aurícula izquierda a través de una única apertura. Si la apertura es
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 55.21  Radiografía de tórax de un recién nacido de 1 día de
vida con retorno venoso pulmonar total anómalo.
pequeña y restrictiva, la presentación clínica es similar a la del RVPTA
obstructivo. Si la apertura no es restrictiva, no hay síntomas presentes.
La resección quirúrgica de la membrana que separa la aurícula izquierda
de la vena pulmonar común es un tratamiento efectivo. La presencia
prequirúrgica de obstrucción venosa pulmonar significativa aumenta
la mortalidad quirúrgica.
Estenosis mitral
La estenosis mitral congénita es una forma rara de CC con varios
subtipos. La estenosis puede ocurrir en la región supravalvular, en el
anillo valvular o en el soporte del aparato valvular. La estenosis mitral
congénita típica se caracteriza por engrosamiento de las valvas, cuerdas
tendinosas cortas o ausentes, obliteración del espacio intercordal y dos
músculos papilares separados. El anillo mitral supravalvular ocurre
cuando hay sobrecrecimiento de tejido conectivo en la superficie auri-
cular de las valvas de la válvula mitral, lo que lleva a un orificio mitral
disminuido. El orificio valvular mitral también puede ser estenótico
secundario a una válvula mitral en paracaídas, cuando la mayoría o
todas las cuerdas tendinosas se insertan en solo un músculo papilar.
Otra forma de obstrucción ocurre con el doble orificio valvular mitral,
donde una lengüeta de tejido conecta las valvas anterior y posterior de la
válvula mitral. La válvula mitral en hamaca o en arcada ocurre cuando
las valvas están conectadas directamente o por cuerdas cortas a los mús-
culos papilares. La estenosis mitral congénita ocurre frecuentemente en
conjunto con otras lesiones obstructivas del lado izquierdo.
Los síntomas de la estenosis mitral usualmente ocurren en el curso de
los primeros 2 años de vida y pueden consistir en dificultad para respirar,
dificultad respiratoria, sibilancias, cianosis y palidez. El examen cardía-
co re­vela un soplo diastólico apical que retumba, primer ruido cardíaco
intenso, y segundo ruido cardíaco desdoblado e intenso. Puede auscultarse
el chasquido de apertura de la válvula mitral. La radiografía de tórax revela
agrandamiento de aurícula izquierda y congestión venosa pulmonar. El
ECG revela hipertrofia ventricular derecha con onda P normales, en doble
lomo o picudas, lo que sugiere sobrecarga auricular izquierda (SAI). El
ecocardiograma se utiliza para definir la anatomía de la válvula mitral y
localizar el área de obstrucción. El Doppler puede utilizarse para determinar
el gradiente valvular y estimar la presión ventricular derecha.
Las opciones de tratamiento de la estenosis mitral congénita inclu-
yen valvuloplastia mitral con balón, valvuloplastia mitral quirúrgica

y reemplazo valvular mitral. A pesar de las recientes mejoras en los
resultados, el reemplazo valvular mitral tiene malos resultados a corto
plazo (Baird et al., 2015; Myers et al., 2015). En los pacientes con
lesiones obstructivas del lado izquierdo adicionales o defectos asociados
frecuentemente es necesaria la paliación de ventrículo único.
Estenosis aórtica crítica
Los pacientes con estenosis aórtica crítica presentan una obstrucción
grave del tracto de salida ventricular izquierdo que limita el gasto
cardíaco sistémico (fig. 55.22). El resultado es una perfusión sistémi-
ca dependiente del conducto arterioso. Mientras que la obstrucción
puede ocurrir por debajo de la válvula, en la válvula, por encima de
la válvula o en una combinación de estas, este apartado se centra en
la obstrucción del tracto de salida que resulta de las alteraciones mor-
fológicas de la válvula aórtica. La estenosis valvular aórtica grave se
define por un gradiente de presión mayor de 60 mmHg derivado de
Doppler. La estenosis moderada se define por un gradiente entre 30
y 60 mmHg, mientras que la estenosis leve tiene un gradiente pico
menor de 30 mmHg. En el contexto de función ventricular izquierda
deprimida, el gradiente derivado de ecocardiografía Doppler puede
ser significativamente menor y subestimar la gravedad de la estenosis.
La estenosis valvular aórtica es detectable intraútero. La sobrecarga
de presión persistente en el ventrículo izquierdo causa hipertrofia
izquierda y cicatrices en el ventrículo izquierdo (fibroelastosis endocár-
dica). En algunos casos, como se discutió previamente, la enfermedad
progresa a SCIH. La creciente experiencia en intervencionismo fetal
sugiere que, con una adecuada selección de los pacientes, es posible
alterar el curso de la estenosis aórtica crítica en el feto por medio de
intervención precoz (Freud et al., 2014; Friedman et al., 2015).
Clínicamente, la estenosis aórtica crítica se presenta en el recién
nacido con signos de perfusión sistémica disminuida: palidez, pulsos
disminuidos y rellenado capilar prolongado. Un soplo eyectivo rudo es
audible en el área aórtica. El volumen y la calidad del soplo se correlacio-
nan con la gravedad de la estenosis en contexto de la función ventricular
izquierda conservada. Si la función ventricular izquierda está deprimida,
el soplo puede ser suave a pesar de una estenosis grave. El ECG revela
hipertrofia ventricular izquierda con posibles ondas T anormales. En la
radiografía de tórax, el corazón es típicamente de tamaño normal, aunque
el botón aórtico puede ser prominente y puede haber presencia de con-
gestión pulmonar. El ecocardiograma se utiliza para definir la localización
y gravedad de la obstrucción del tracto de salida ventricular izquierdo. La
estenosis aórtica se halla comúnmente con otras lesiones obstructivas del
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
• Figura 55.22  Estenosis aórtica congénita. La vista frontal a través de
la aorta abierta muestra la válvula aórtica estenótica y dismórfica con
fusión comisural. (Tomado de Litwin SB. Color Atlas of Congenital Heart
Surgery. St. Louis, MO: Mosby; 1996.)
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 823
lado izquierdo, con posible subdesarrollo de las estructuras del corazón
izquierdo. Estos hallazgos pueden alterar el plan terapéutico y llevar a
paliación de ventrículo único. Los modelos publicados han intentado
identificar los hallazgos ecocardiográficos que predicen la probabilidad de
reparación biventricular en neonatos con estenosis aórtica crítica (Rhodes
et al., 1991; Lofland et al., 2001; Colan et al., 2006).
El tratamiento inicial de niños con estenosis aórtica crítica está dirigi-
do al tratamiento del shock cardiógeno. Frecuentemente son necesarios
la intubación endotraqueal, la ventilación mecánica, el acceso vascular
seguro, el soporte inotrópico, la sedación y la parálisis. La PGE1 man-
tiene permeable el conducto arterioso y aporta un gasto sistémico. Un
pequeño AOP debe estar presente para que el retorno venoso pulmonar
atraviese el tabique auricular e ingrese a la vascularización sistémica a
través del ventrículo derecho y el conducto arterioso. Puede ser necesaria
una septostomía con balón para descomprimir la aurícula izquierda.
El tratamiento posterior depende del tamaño ventricular izquierdo
y de la presencia de otras lesiones obstructivas en el corazón izquierdo.
En los pacientes con obstrucciones en múltiples niveles del corazón
izquierdo, una pequeña válvula mitral, un cayado aórtico hipoplásico
o un pequeño ventrículo izquierdo pueden convertirlo en candidato a
paliación de ventrículo único. Las opciones para paliación biventricular
incluyen valvuloplastia con balón en el laboratorio de hemodinámica,
valvulotomía quirúrgica o cirugía de Ross neonatal (fig. 55.23) (Alsoufi
et al., 2007b). Los resultados de todos los procedimientos depen-
den, en parte, de aliviar la obstrucción, la presencia de insuficiencia
valvular aórtica, lesiones cardíacas asociadas y la gravedad de la dis-
función del órgano blanco en el momento de la presentación inicial.
La mortalidad de cada uno de los procedimientos es relativamente alta.
Independientemente del tratamiento elegido, la estenosis aórtica crítica
es una enfermedad terminal. Estos pacientes requieren un estrecho
seguimiento y múltiples procedimientos a lo largo de su vida.
Coartación de la aorta
La coartación puede ocurrir en cualquier lugar desde el cayado aórtico
hasta la bifurcación de las arterias ilíacas. Más comúnmente, existe un dis-
creto estrechamiento distal a la arteria subclavia izquierda, que va desde
la inserción aórtica del conducto arterioso en una posición yuxtaductal.
Por el contrario, puede existir un segmento extenso de estrechamiento
del cayado aórtico, también llamado cayado aórtico hipoplásico. Hay
presencia de válvula aórtica bicúspide en el 70% de los casos. Otras
lesiones obstructivas del lado izquierdo tienden a ocurrir en presencia
de coartación de la aorta. Existe una preponderancia masculina de 2:1
con respecto a las mujeres y una asociación con el síndrome de Turner.
En neonatos con leve estrechamiento yuxtaductal, el CAP ensancha el
área estrechada y aporta un alivio a la obstrucción. El cortocircuito neto
a través del CAP es izquierda-derecha. Estos pacientes presentan iguales
saturaciones de oxígeno en las extremidades superiores e inferiores
del cuerpo. En pacientes con coartación grave o un cayado aórtico
hipoplásico difuso, el flujo aórtico descendente se origina a partir de
un cortocircuito derecha-izquierda a través del conducto arterioso. La
saturación de oxígeno diferencial entre las extremidades superiores e
inferiores tiene lugar en estos pacientes, y es mayor en las extremidades
superiores que en las inferiores.
La presentación clínica de la coartación de la aorta depende de la
gravedad del estrechamiento. La coartación leve con frecuencia no se
manifiesta durante la infancia. La detección ocurre típicamente cuando
se constata hipertensión en los miembros superiores y pulsos femorales
disminuidos o ausentes durante la exploración física. En los niños
con grados más graves de coartación o cayado aórtico hipoplásico se
presenta con perfusión disminuida de los miembros inferiores posterior
al cierre del conducto arterioso. La exploración física demuestra un
niño con pobre perfusión y ausencia de pulsos femorales. El examen
cardíaco puede revelar un clic sistólico eyectivo en presencia de válvula
aórtica bicúspide. Se ausculta un soplo sistólico eyectivo que se irradia
al dorso y al área infraclavicular izquierda. La radiografía de tórax
824 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 55.23  Cirugía de Ross: reemplazo valvular aórtico con «autoinjerto». A. Las líneas discontinuas
muestran las incisiones quirúrgicas alrededor de las arterias coronarias, la aorta y la arteria pulmonar.
B. Después de la separación de las arterias coronarias y los «botones» adyacentes, y de la válvula
aórtica enferma, la válvula pulmonar nativa del paciente («autoinjerto») se coloca en la raíz aórtica. C. Re­
paración completa con arterias coronarias reimplantadas y homoinjerto valvular cadavérico insertado
en posición pulmonar. (Tomado de Chang AC, Burke RP. Left ventricular outflow tract obstruction. In:
Chang AC, Hanley FH, Wernovsky G, Wessel DL, eds. Pediatric Cardiac Intensive Care. Baltimore, MD:
Williams & Wilkins; 1998:233–256.)

muestra un corazón aumentado de tamaño con incremento de la trama
vascular pulmonar. El ECG revela hipertrofia ventricular derecha. El
ecocardiograma se utiliza para definir la localización y extensión del
estrechamiento aórtico. También se descarta la presencia de otras
lesiones obstructivas de lado izquierdo. Se describen frecuentemente
hipertrofia e hipertensión ventricular derecha.
El tratamiento de los niños que se presentan con coartación de
aorta es similar al de los niños con estenosis aórtica. La intubación y la
ventilación mecánica son necesarias. Los accesos vasculares se obtienen
para la administración de inótropos. La PGE1 se inicia para abrir el
conducto arterioso. Se corrigen los desarreglos metabólicos. Idealmente,
se estabiliza al niño antes de la cirugía. La cirugía está típicamente indi-
cada en el momento del diagnóstico, incluso en pacientes relativamente
asintomáticos. En la mayoría de los casos se realiza una toracotomía
lateral, el área de coartación se extirpa, y se realiza una anastomosis
terminoterminal. Si hay un estrechamiento de un segmento largo, se
puede utilizar material de parche para aumentar el arco y realizar una
anastomosis terminoterminal mayor. La angioplastia con balón de la
coartación nativa no se realiza típicamente durante la infancia debido al
riesgo de aneurisma, recoartación y lesión vascular en el sitio de acceso.
La mortalidad quirúrgica es apenas superior al 5% (Mery
et al., 2015). La recoartación ocurre en el 10-15% de los niños y se
maneja exitosamente a través de angioplastia con balón. En caso de
presencia de CIV, esta es típicamente cerrada durante la cirugía.
Interrupción del arco aórtico
La interrupción del arco aórtico es una anomalía relativamente rara
que se define simplemente como la separación de la aorta ascendente
y descendente. La interrupción del arco aórtico puede clasificarse por
la localización de la interrupción en relación con los vasos de la cabeza
y el cuello (fig. 55.24): tipo A, distal a la arteria subclavia izquierda;

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

• Figura 55.24  Clasificación anatómica de los tipos A, B y C de inte-
rrupción del arco aórtico. Las líneas discontinuas indican las posibles
áreas de discontinuidad (interrupción) del arco aórtico. Véase el texto
para más detalles. (Tomado de Castañeda AR, Jonas RA, Mayer JE Jr,
Hanley FL. Cardiac Surgery of the Neonate and Infant. Philadelphia, PA:
WB Saunders; 1994.)
tipo B, entre la subclavia izquierda y la carótida izquierda, y tipo C,
entre la carótida izquierda y el tronco braquiocefálico. Todos los tipos
de interrupción ocurren en conjunto con desplazamiento posterior del
tabique infundibular; lo que causa una CIV y grados variables de obs-
trucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Las disposiciones
aberrantes de los vasos de la cabeza y el cuello son comunes, con el
50% de los pacientes con interrupción de tipo B que presentan una
arteria subclavia derecha aberrante que nace de la aorta descendente.
La interrupción del arco aórtico está asociada con deleción de 22q11.
La presentación clínica de la interrupción del arco aórtico es similar
a la de otras lesiones obstructivas del lado izquierdo. El flujo de la
aorta descendente es enteramente dependiente del cortocircuito dere-
cha-izquierda a través del CAP. El cierre del conducto arterioso causa
colapso cardiovascular. El tratamiento inicial es como el descrito para
la coartación de la aorta. La PGE1 debería iniciarse lo antes posible,
ya que el resto de los esfuerzos de resucitación no tendrán beneficio
hasta que no esté establecida la circulación posductal.
Se realiza una reparación quirúrgica después de la resolución de
la acidosis metabólica y cuando la función del órgano diana se haya
mejorado. Se establece una continuidad entre la aorta ascendente y des-
cendente por medio de una anastomosis terminoterminal, una inserción
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de homoinjerto/ampliación con parche para conectar los dos segmentos
o injertos de puente (fig. 55.25). La CIV es típicamente cerrada. En
pacientes con hipoplasia grave del ventrículo izquierdo, la reparación
biventricular puede no ser posible, y se realiza una reparación en etapas o
paliación de ventrículo único (Tchervenkov et al., 2005). La mortalidad
quirúrgica es menor del 10%, pero mayor en pacientes con anomalías
adicionales (Shinkawa et al., 2012). Son comunes tanto la reintervención
debida a obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, como
la angioplastia con balón para la obstrucción recurrente del cayado.
Origen anómalo de la arteria coronaria izquierda
desde la arteria pulmonar
Cuando la arteria coronaria izquierda emerge de la arteria pulmonar,
provoca un aporte inadecuado de oxígeno al ventrículo izquierdo. La
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 825
perfusión de la arteria coronaria ocurre principalmente durante la
diástole. A medida que la presión de la arteria pulmonar disminuye
posnatalmente, la presión de perfusión de la arteria coronaria izquierda
cae, lo que causa isquemia e infarto del ventrículo izquierdo. Si los vasos
colaterales conectan las circulaciones coronarias derecha e izquierda,
el flujo en la arteria coronaria izquierda se invierte. Ocurre un corto-
circuito izquierda-derecha que provoca robo coronario. Se desarrolla
insuficiencia valvular mitral secundaria a isquemia del músculo papilar
y dilatación ventricular izquierda.
Clínicamente, los síntomas se desarrollan en el primer mes des-
pués del nacimiento. Si existen adecuados vasos colaterales y aporte
miocárdico de oxígeno, el paciente puede presentar síntomas de tipo
anginoso con el tiempo. En el niño, es común la presentación con ata-
ques de irritabilidad, palidez y diaforesis con la alimentación. El examen
cardíaco revela un punto de máximo impulso (PMI) desplazado, ritmo
de galope y soplo inespecífico. En caso de que hubiese insuficiencia
mitral asociada, se puede auscultar un soplo holosistólico regurgitante.
La radiografía de tórax revela cardiomegalia masiva. El ECG demuestra
un patrón QR y ondas T invertidas en las derivaciones I y aVL. Las
derivaciones V5 y V6 también pueden presentar ondas Q profundas,
ondas T invertidas y depresión del segmento ST. La ecocardiografía
puede sugerir el diagnóstico, pero no siempre es confiable, ya que la
coronaria izquierda ocasionalmente parece nacer de la aorta. El Doppler
color puede demostrar el flujo retrógrado en la coronaria izquierda con
flujo hacia la arteria pulmonar. El cateterismo cardíaco es diagnóstico.
Los síntomas de ICC se manejan médicamente. La reimplantación
quirúrgica de la arteria coronaria izquierda a la aorta restaura la presión
de perfusión coronaria normal. Si se restablece el suministro coronario
habitual de dos vasos, hay una gradual normalización del tamaño y la
función ventricular izquierda, apreciable por ecocardiografía (Lange
et al., 2007; Kuroczynski et al., 2008). Si el daño miocárdico es grave o
la arteria coronaria izquierda no puede reimplantarse quirúrgicamente,
se realiza un trasplante cardíaco.
Malformaciones arteriales sistémicas
Las anomalías vasculares se dividen en dos grandes grupos: hemangio-
mas y malformaciones. Los hemangiomas son tumores que demuestran
hiperplasia endotelial y que experimentan un período de proliferación e
involución. Las malformaciones son el resultado de morfogenia vascular
anormal. Presentan renovación celular endotelial y crecimiento normal
de acuerdo con las estructuras circundantes. Las malformaciones vas-
culares se subcategorizan por el tipo de tejido vascular involucrado
(arterial, venoso y linfático). Debido a su asociación con la insuficiencia
cardíaca con gasto aumentado en el período neonatal, se discutirán dos
tipos de malformaciones vasculares sistémicas: MAV y fístu­las arte-
riovenosas (FAV). Una MAV resulta de múltiples microfístulas entre
pequeñas arterias y venas. Una FAV resulta de la conexión entre una
arteria y una vena de mayor tamaño.
Las FAV y las MAV hemodinámicamente significativas se presentan
con insuficiencia cardíaca con gasto aumentado y cianosis en el período
neonatal. Tiene lugar un amplio y efectivo cortocircuito izquierda-
derecha a través de las conexiones directas arteriovenosas. La frecuencia
cardíaca, el volumen sistólico, el volumen plasmático y el gasto cardíaco
se encuentran elevados. La conexión de la fístula disminuye la resis-
tencia vascular sistémica, promoviendo un cortocircuito derecha-
izquierda a través del conducto arterioso, particularmente si aún no
ha sucedido la caída posnatal normal de la RVP. El retorno venoso
sistémico incrementado aumenta las presiones en la aurícula derecha y
promueve el cortocircuito derecha-izquierda a través del agujero oval.
El examen cardíaco revela un precordio hiperdinámico. Pueden
auscultarse un segundo ruido cardíaco prominente, R3, y R4. Puede
haber soplos sistólicos secundarios a insuficiencia tricuspídea o por el
aumento de flujo a través de la válvula pulmonar. El flujo incrementado
a través de la válvula tricúspide puede originar un sonido diastólico.
Pueden auscultarse soplos vasculares sobre la malformación vascular.
826 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 55.25  Reparación quirúrgica de la interrupción del arco aórtico de tipo B. A. Las ramas de
la arteria pulmonar y los vasos del cayado se enlazan, y se coloca una ligadura alrededor del conducto
arterioso. B. Se controla la aorta descendente proximal con una abrazadera. Para movilizar adecuada-
mente la aorta descendente, puede ser necesario dividir la arteria subclavia izquierda (como se muestra).
Después de la resección del conducto arterioso, el extremo proximal (arteria pulmonar) se sutura. C. La
aorta descendente se anastomosa directamente a la aorta ascendente. Una estrategia alternativa es
la anastomosis de las arterias subclavia izquierda y carótida común izquierda combinadas con parche
de homoinjerto y aumento de la superficie inferior del cayado. En caso de presencia de comunicación
interventricular, también se realiza el cierre (no se muestra). (Tomado de Castañeda AR, Jonas RA,
Mayer JE Jr, Hanley FL. Cardiac Surgery of the Neonate and Infant. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1994.)

Cuando se sospecha una malformación, se debe prestar especial aten-
ción a la auscultación de áreas donde sean posibles las malformacio-
nes, como la cabeza, el hígado y el tórax. Las arterias proximales a la
malformación se encuentran típicamente dilatadas con pulsos saltones,
mientras que las distales son pequeñas y con pulsos disminuidos. El
ECG no es específico y puede mostrar sobrecarga auricular y ventricular
derecha. La radiografía de tórax revela cardiomegalia con aumento de la
trama vascular pulmonar. El ecocardiograma demuestra cardiomegalia
generalizada. El tratamiento, en caso de ser necesario, requiere cierre
intervencionista de las conexiones vasculares anómalas o la remoción
quirúrgica de las anormalidades anatómicas asociadas.
Miocardiopatía
Existe gran cantidad de literatura que describe el diagnóstico y el
tratamiento de las CC estructurales en el feto y el recién nacido. Sin
embargo, hay escasez de información respecto al diagnóstico y el tra-
tamiento de la miocardiopatía fetal y del recién nacido. Cuando se nos
presenta un recién nacido con signos de ICC, debe descartarse una
cardiopatía estructural. En ausencia de problemas estructurales, debe
considerarse el diagnóstico de miocardiopatía. Las causas de miocar-
diopatía neonatal incluyen infecciones prenatales (citomegalovirus,
virus de la inmunodeficiencia humana, parvovirus), causas familiares o
genéticas, enfermedad materna autoinmunitaria con anticuerpos anti-
Ro o anti-La, exposición prenatal a drogas, miocardiopatía inducida
por arritmia y síndrome de transfusión intergemelar. La evaluación
posnatal debe incluir una búsqueda de la causa.
El tratamiento inicial es similar al empleado para otros tipos de car-
diopatías. La estabilización inicial puede requerir ventilación mecánica,
utilización de inótropos, reducción de la poscarga y control de diuresis.
El tratamiento a largo plazo depende en cierto punto de la causa de la
miocardiopatía, ya que algunas formas pueden ser reversibles. El tras-
plante cardíaco debe considerarse si la función cardíaca es pobre o no
hay signos de mejoría.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 827

Lecturas recomendadas
Allen H, Driscoll D, Shaddy R, Feltes T. Moss and Adams’ Heart Disease
in Infants, Children, and Adolescents. Philadelphia, PA: Lippincott
Williams & Wilkins; 2008.
Baldwin JT, Borovetz HS, Duncan BW, Gartner MJ, Jarvik RK, Weiss
WJ. The national heart, lung, and blood institute pediatric circulatory
support program: a summary of the 5-year experience. Circulation
2011;123:1233-1240.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Fahed AC, Gelb BD, Seidman JG, Seidman CE. Genetics of congenital
heart disease: the glass half empty. Circ Res 2013;112:707-720.
Rhodes LA, Colan SD, Perry SB, Jonas RA, Sanders SP. Predictors of survival
in neonates with critical aortic stenosis. Circulation 1991;84:2325-2335.
Samanek M. Congenital heart malformations: prevalence, severity, survival,
and quality of life. Cardiol Young 2000;10:179-185.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Bibliografía
Adeagbo AS, Kelsey L, Coceani F. Endothelin-induced constriction of
the ductus venosus in fetal sheep: developmental aspects and pos-
sible interaction with vasodilatory prostaglandin. Br J Pharmacol
2004;142:727-736.
Allen H, Driscoll D, Shaddy R, Feltes T. Moss and Adams’ Heart Disease
in Infants, Children, and Adolescents. Philadelphia, PA: Lippincott
Williams & Wilkins; 2008.
Almond CS, Morales DL, Blackstone EH, Berlin Heart EXCOR. et al.
pediatric ventricular assist device for bridge to heart transplantation in
US children. Circulation 2013;127:1702-1711.
Alsoufi B, Bennetts J, Verma S, Caldarone CA. New developments in the
treatment of hypoplastic left heart syndrome. Pediatrics 2007;119:109-
117.
Alsoufi B, Karamlou T, McCrindle BW, Caldarone CA. Management
options in neonates and infants with critical left ventricular outflow
tract obstruction. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31:1013-1021.
Anderson RH, Becker AE, Freedom RM, et al. Sequential segmental
analysis of congenital heart disease. Pediatr Cardiol 1984;5:281-287.
Anderson RH, Becker AE, Wilcox BR, Macartney FJ, Wilkinson JL.
Surgical anatomy of double-outlet right ventricle–a reappraisal. Am J
Cardiol 1983;52:555-559.
Arora R. Transcatheter closure of patent ductus arteriosus. Expert Rev
Cardiovasc Ther. 2005;3:865-874.
Baird CW, Marx GR, Borisuk M, Emani S, Del Nido PJ. Review of con-
genital mitral valve stenosis: analysis, repair techniques and outcomes.
Cardiovasc Eng Technol 2015;6:167-173.
Baldwin JT, Borovetz HS, Duncan BW, Gartner MJ, Jarvik RK, Weiss
WJ. The national heart, lung, and blood institute pediatric circulatory
support program: a summary of the 5-year experience. Circulation
2011;123:1233-1240.
Boucek MM, Aurora P, Edwards LB, et al. Registry of the International
Society for Heart and Lung Transplantation: tenth official pedia-
tric heart transplantation report—2007. J Heart Lung Transplant
2007;26:796-807.
Brunetti MA, Ringel R, Owada C, et al. Percutaneous closure of patent
ductus arteriosus: a multiinstitutional registry comparing multiple
devices. Catheter Cardiovasc Interv. 2010;76:696-702.
Caldarone CA, Benson L, Holtby H, Li J, Redington AN, Van Arsdell GS.
Initial experience with hybrid palliation for neonates with single-ven-
tricle physiology. Ann Thorac Surg 2007;84:1294-1300.
Canter CE, Shaddy RE, Bernstein D, et al. Indications for heart trans-
plantation in pediatric heart disease: a scientific statement from
the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease
in the Young; the Councils on Clinical Cardiology, Cardiovascular
Nursing, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and the Quality
of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group.
Circulation 2007;115:658-676.
Castaneda AR, Mayer Jr JE, Jonas RA, Wernovsky G, Di Donato R. Trans-
position of the great arteries: the arterial switch operation. Cardiol Clin
1989;7:369-376.
Colan SD, McElhinney DB, Crawford EC, Keane JF, Lock JE. Validation
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
and re-evaluation of a discriminant model predicting anatomic suitabi-
lity for biventricular repair in neonates with aortic stenosis. J Am Coll
Cardiol 2006;47:1858-1865.
Collett RW, Edwards JE. Persistent truncus arteriosus; a classification
according to anatomic types. Surg Clin North Am 1949;29:1245-1270.
Contrafouris CA, Mitropoulos FA, Chatzis AC, et al. Hybrid procedures
for complex congenital cardiac lesions. Heart Surg Forum 2009;12:E15
5-E157.
Danford DA, Cronican P. Hypoplastic left heart syndrome: progression of
left ventricular dilation and dysfunction to left ventricular hypoplasia
in utero. Am Heart J 1992;123:1712-1713.
del Rio MJ. Transplantation in complex congenital heart disease. Prog
Pediatr Cardiol 2000;11:107-113.
Dimas VV, Takao C, Ing FF, et al. Outcomes of transcatheter occlusion of
patent ductus arteriosus in infants weighing ≤ 6 kg. JACC Cardiovasc
Interv. 2010;3:1295-1299.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 827.e1
Edelstone DI, Rudolph AM, Heymann MA. Liver and ductus venosus
blood flows in fetal lambs in utero. Circ Res 1978;42:426-433.
Edwards JE, Helmholz Jr HF. A classification of total anomalous pulmo-
nary venous connection based on developmental considerations. Proc
Staff Meet Mayo Clin 1956;31:151-160.
Elkins RC, Knott-Craig CJ, Razook JD, Ward KE, Overholt ED, Lane
MM. Pulmonary autograft replacement of the aortic valve in the poten-
tial parent. J Card Surg 1994;9:198-203.
El-Segaier M, Pesonen E, Lukkarinen S, Peters K, Sornmo L, Sepponen R.
Detection of cardiac pathology: time intervals and spectral analysis.
Acta Paediatr 2007;96:1036-1042.
Fahed AC, Gelb BD, Seidman JG, Seidman CE. Genetics of congenital
heart disease: the glass half empty. Circ Res 2013;112:707-720.
Freud LR, McElhinney DB, Marshall AC, et al. Fetal aortic valvuloplasty
for evolving hypoplastic left heart syndrome: postnatal outcomes of the
first 100 patients. Circulation 2014;130:638-645.
Friedman KG, Freud L, Escobar-Diaz M, Banka P, Emani S, Tworetzky W.
Left ventricular remodeling and function in children with biven-
tricular circulation after fetal aortic valvuloplasty. Pediatr Cardiol
2015;36:1502-1509.
Frommelt PC, Sheridan DC, Deatsman S, et al. Unobstructive total ano-
malous pulmonary venous return: impact of early elective repair on
the need for prolonged mechanical ventilatory support. Pediatr Cardiol
2010;31:1191-1197.
Garg LF, Van Naarden Braun K, Knapp MM, et al. Results from the New
Jersey statewide critical congenital heart defects screening program.
Pediatrics 2013;132:e314-e323.
Garty Y, Veldtman G, Lee K, Benson L. Late outcomes after pulmonary
valve balloon dilatation in neonates, infants and children. J Invasive
Cardiol 2005;17:318-322.
Ghanayem NS, Jaquiss RD, Cava JR, et al. Right ventricle-to-pulmonary
artery conduit versus Blalock-Taussig shunt: a hemodynamic compa-
rison. Ann Thorac Surg 2006;82:1603-1609 discussion 1609-1610.
Giroud JM, Jacobs JP. Evolution of strategies for management of the patent
arterial duct. Cardiol Young. 2007;17(suppl 2):68-74.
Gordon BM, Rodriguez S, Lee M, Chang RK. Decreasing number of
deaths of infants with hypoplastic left heart syndrome. J Pediatr
2008;153:354-358.
Hornberger LK, Sanders SP, Rein AJ, Spevak PJ, Parness IA, Colan SD.
Left heart obstructive lesions and left ventricular growth in the mid-
trimester fetus. A longitudinal study. Circulation 1995;92:1531-1538.
Johnson BA, Mussatto K, Uhing MR, Zimmerman H, Tweddell J, Gha-
nayem N. Variability in the preoperative management of infants with
hypoplastic left heart syndrome. Pediatr Cardiol 2008;29:515-520.
Justo RN, Nykanen DG, Williams WG, Freedom RM, Benson LN. Trans-
catheter perforation of the right ventricular outflow tract as initial
therapy for pulmonary valve atresia and intact ventricular septum in
the newborn. Cathet Cardiovasc Diagn 1997;40:408-413.
Kantrowitz A, Haller JD, Joos H, Cerruti MM, Carstensen HE. Transplanta-
tion of the heart in an infant and an adult. Am J Cardiol 1968;22:782-790.
Kirklin JK, Naftel DC, Caldwell RL, et al. Should status II patients be
removed from the pediatric heart transplant waiting list? A multi-ins-
titutional study. J Heart Lung Transplant 2006;25:271-275.
Knight DH, Patterson DF, Melbin J. Constriction of the fetal ductus
arteriosus induced by oxygen, acteylcholine, and norepinephrine in
normal dogs and those genetically predisposed to persistent patency.
Circulation 1973;47:127-132.
Kuroczynski W, Kampmann C, Kayhan N, Heinemann M, Pruefer D, Vahl CF.
Anomalous origin of the left coronary artery from the pulmonary
artery: mid-term results after surgical correction. Clin Res Cardiol
2008;97:266-271.
Lacour-Gayet F. Biventricular repair of double outlet right ventricle with
noncommitted ventricular septal defect. Semin Thorac Cardiovasc Surg
Pediatr Card Surg Annu 2002;5:163-172.
Lange R, Vogt M, Horer J, et al. Long-term results of repair of anomalous
origin of the left coronary artery from the pulmonary artery. Ann Thorac
Surg 2007;83:1463-1471.
Lofland GK, McCrindle BW, Williams WG, et al. Critical aortic stenosis
in the neonate: a multi-institutional study of management, outcomes,
827.e2 PA RT E XI Aparato cardiovascular
and risk factors. Congenital Heart Surgeons Society. J Thorac Cardiovasc
Surg 2001;121:10-27.
Mahle WT, Martin GR, Beekman RH, 3rd, et al. Section On Cardiac
Surgery Executive. Endorsement of Health and Human Services recom-
mendation for pulse oximetry screening for critical congenital heart
disease. Pediatrics 2012;129:190-192.
Mahle WT, Martinez R, Silverman N, Cohen MS, Anderson RH. Ana-
tomy, echocardiography, and surgical approach to double outlet right
ventricle. Cardiol Young 2008;18(suppl 3):39-51.
Makikallio K, McElhinney DB, Levine JC, et al. Fetal aortic valve stenosis
and the evolution of hypoplastic left heart syndrome: patient selection
for fetal intervention. Circulation 2006;113:1401-1405.
Malec E, Januszewska K, Kolcz J, Mroczek T. Right ventricle-to-pulmonary
artery shunt versus modified Blalock-Taussig shunt in the Norwood
procedure for hypoplastic left heart syndrome - influence on early and
late haemodynamic status. Eur J Cardiothorac Surg 2003;23:728-733
discussion 733-744.
Mani A, Meraji SM, Houshyar R, et al. Finding genetic contributions
to sporadic disease: a recessive locus at 12q24 commonly contribu-
tes to patent ductus arteriosus. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:
15054-15059.
McElhinney DB, Driscoll DA, Emanuel BS, Goldmuntz E. Chromosome
22q11 deletion in patients with truncus arteriosus. Pediatr Cardiol
2003;24:569-573.
McElhinney DB, Salvin JW, Colan SD, et al. Improving outcomes in fetu-
ses and neonates with congenital displacement (Ebstein’s malformation)
or dysplasia of the tricuspid valve. Am J Cardiol 2005;96:582-586.
McElhinney DB, Tworetzky W, Lock JE. Current status of fetal cardiac
intervention. Circulation 2010;121:1256-1263.
Mery CM, Guzman-Pruneda FA, Trost Jr JG, et al. Contemporary results
of aortic coarctation repair through left thoracotomy. Ann Thorac Surg
2015;100:1039-1046.
Myers PO, Baird CW, Del Nido PJ, et al. Neonatal mitral valve repair in
biventricular repair, single ventricle palliation, and secondary left ven-
tricular recruitment: indications, techniques, and mid-term outcomes.
Front Surg 2015;2:59.
Neill CA. Development of the pulmonary veins; with reference to the
embryology of anomalies of pulmonary venous return. Pediatrics
1956;18:880-887.
Nora JJ, Nora AH. Maternal transmission of congenital heart diseases: new
recurrence risk figures and the questions of cytoplasmic inheritance and
vulnerability to teratogens. Am J Cardiol 1987;59:459-463.
Nora JJ, Nora AH. Update on counseling the family with a first-degree rela-
tive with a congenital heart defect. Am J Med Genet 1988;29:137-142.
Nugent EW, Freedom RM, Nora JJ, Ellison RC, Rowe RD, Nadas AS.
Clinical course in pulmonary stenosis. Circulation 1977;56:I38-I47.
Ooi A, Moorjani N, Baliulis G, et al. Medium term outcome for infant
repair in tetralogy of Fallot: Indicators for timing of surgery. Eur J
Cardiothorac Surg 2006;30:917-922.
Prifti E, Crucean A, Bonacchi M, et al. Early and long term outcome
of the arterial switch operation for transposition of the great arte-
ries: predictors and functional evaluation. Eur J Cardiothorac Surg
2002;22:864-873.
Reddy VM, Liddicoat JR, McElhinney DB, Brook MM, Stanger P, Hanley
FL. Routine primary repair of tetralogy of Fallot in neonates and infants
less than three months of age. Ann Thorac Surg 1995;60:S592-S596.
Reemtsen BL, Polimenakos AC, Fagan BT, Wells WJ, Starnes VA. Fate of
the right ventricle after fenestrated right ventricular exclusion for severe
neonatal Ebstein anomaly. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;134:1406-
1410 discussion 1410-1412.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Rhodes LA, Colan SD, Perry SB, Jonas RA, Sanders SP. Predictors of
survival in neonates with critical aortic stenosis. Circulation 1991;84:
2325-2335.
Riordan CJ, Randsbeck F, Storey JH, Montgomery WD, Santamore WP,
Austin 3rd EH. Effects of oxygen, positive end-expiratory pressure, and
carbon dioxide on oxygen delivery in an animal model of the univen-
tricular heart. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:644-654.
Rowland DG, Hammill WW, Allen HD, Gutgesell HP. Natural course
of isolated pulmonary valve stenosis in infants and children utilizing
Doppler echocardiography. Am J Cardiol 1997;79:344-349.
Samanek M. Congenital heart malformations: prevalence, severity, survival,
and quality of life. Cardiol Young 2000;10:179-185.
Sarris GE, Giannopoulos NM, Tsoutsinos AJ, et al. Results of surgery for
Ebstein anomaly: a multicenter study from the European Congenital
Heart Surgeons Association. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;132:50-57.
Shime N, Hashimoto S, Hiramatsu N, Oka T, Kageyama K, Tanaka Y.
Hypoxic gas therapy using nitrogen in the preoperative management
of neonates with hypoplastic left heart syndrome. Pediatr Crit Care
Med 2000;1:38-41.
Shinkawa T, Jaquiss RD, Imamura M. Single institutional experience of
interrupted aortic arch repair over 28 years. Interact Cardiovasc Thorac
Surg 2012;14:551-555.
Stellin G, Ho SY, Anderson RH, Zuberbuhler JR, Siewers RD. The surgical
anatomy of double-outlet right ventricle with concordant atrioven-
tricular connection and noncommitted ventricular septal defect.
J Thorac Cardiovasc Surg 1991;102:849-855.
Tabbutt S, Ramamoorthy C, Montenegro LM, et al. Impact of inspired gas
mixtures on preoperative infants with hypoplastic left heart syndrome
during controlled ventilation. Circulation 2001;104:I159-I164.
Tamesberger MI, Lechner E, Mair R, Hofer A, Sames-Dolzer E, Tulzer G.
Early primary repair of tetralogy of Fallot in neonates and infants less
than four months of age. Ann Thorac Surg 2008;86:1928-1935.
Tchervenkov CI, Jacobs JP, Sharma K, Ungerleider RM. Interrupted aortic
arch: surgical decision making. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr
Card Surg Annu 2005;92-102.
Teitel DF. Circulatory adjustments to postnatal life. Semin Perinatol
1988;12:96-103.
Tissot C, Aggoun Y, Beghetti M, Da Cruz E, Sierra J, Kalangos A. The
Lecompte maneuver as an alternative to reduction pulmonary arte-
rioplasty for relief of airway compression in absent pulmonary valve
syndrome. Ann Thorac Surg 2007;83:727 author reply 727-728.
Tongsong T, Chanprapaph P, Khunamornpong S, Sirichotiyakul S. Sono-
graphic features of Ebstein anomaly associated with hydrops fetalis:
a report of two cases. J Clin Ultrasound 2005;33:149-153.
Van Praagh R. The segmental approach to diagnosis in congenital heart
disease. Birth Defects 1972;8:4-23.
Vanderpluym CJ, Fynn-Thompson F, Blume ED. Ventricular assist devices
in children: progress with an orphan device application. Circulation
2014;129:1530-1537.
Whittemore R, Wells JA, Castellsague X. A second-generation study of
427 probands with congenital heart defects and their 837 children.
J Am Coll Cardiol 1994;23:1459-1467.
Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al. Prevention of infective endo-
carditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline
from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis,
and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease
in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on
Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and
Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation
2007;116:1736-1754.
 CAPÍTULO 55 Cardiopatías congénitas 827.e3

Palabras clave
Cardiopatía congénita
Recién nacido cianótico
Comunicaciones
Miocardiopatía
Enfermedad valvular
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
56
Arritmias perinatales
TERRENCE CHUN Y BHAWNA ARYA
PUNTOS CLAVE
• El término taquicardia supraventricular (TSV) engloba diferentes
arritmias que pueden tener diferentes requisitos diagnósticos es importante reconocer los elementos principales del sistema de
y terapéuticos.
• Los mecanismos responsables de la taquicardia pueden estar
provocados por reentrada, alteración del automatismo o actividad
desencadenada.
• La ectopia auricular y ventricular aislada es común en el feto proveen el sustrato de muchas de las arritmias observadas (Moorman
y en el neonato, y usualmente no requiere ningún tratamiento.
• Las formas congénitas de bloqueo cardíaco completo pueden
presentarse con baja frecuencia cardíaca, pero puede que no requieran
implante de marcapasos.
• Las arritmias fetales son infrecuentes, pero, cuando están presentes,
pueden provocar una significativa afectación hemodinámica.
• El tratamiento de las arritmias fetales es complejo e implica derecha, y está predominantemente localizado cerca de la unión
una evaluación de múltiples factores, incluyendo: 1) gravedad
de la anormalidad del ritmo; 2) comorbilidades fetales y signos
de insuficiencia cardíaca; 3) comorbilidades maternas, y 4) edad
gestacional en el momento del diagnóstico.
E
l sistema de conducción cardíaco en el corazón humano
normal permite una activación sincronizada y ordenada
del miocardio y las cámaras para aportar un gasto cardíaco
óptimo. Esta secuencia comienza incluso en las etapas más preco-
ces del desarrollo cardíaco. Sin embargo, los trastornos del ritmo
cardíaco pueden ocurrir en cualquier etapa de la vida, desde el feto
hasta la infancia y la edad adulta. Pueden variar desde trastornos
transitorios y leves del ritmo a arritmias recurrentes o persistentes
que pueden tener consecuencias hemodinámicas significativas.
Algunas alteraciones, como la ectopia auricular o ventricular ais-
lada, pueden ser más molestas para el cuidador que para el paciente.
Otras alteraciones, como las taquiarritmias incesantes, pueden
progresar a insuficiencia cardíaca y colapso hemodinámico. Mien-
tras que la incidencia de arritmias cardíacas aumenta en el contexto
de cardiopatías congénitas (CC), muchas de estas alteraciones se
asocian habitualmente con corazones estructuralmente normales. Es
importante conocer el espectro de alteraciones del ritmo cardíaco
para su adecuado reconocimiento, derivación y tratamiento. En
este capítulo se discutirán la etiología y los mecanismos comunes
de varias arritmias, así como el diagnóstico diferencial y estrategias
terapéuticas, en diferentes apartados. También se desarrollarán las
cuestiones particulares que rodean el diagnóstico y el tratamiento
de las arritmias en el feto.
828
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Sistema de conducción del corazón humano
Para comprender apropiadamente los mecanismos arritmógenos,
conducción normal del corazón. La embriogenia del corazón y del
sistema de conducción se escapa al alcance de este capítulo. Sin
embargo, los componentes del sistema de conducción cardíaca están
relativamente establecidos para el segundo trimestre de gestación y
et al., 2005).
Nodo sinusal
El nodo sinusal reside en el área entre la vena cava y la aurícula
entre la vena cava superior y la aurícula derecha (Christoffels
et al., 2010). Sin embargo, no existe una característica anatómica
que sea visible en la inspección a simple vista. Los estudios que
evaluaron la electrofisiología funcional y los estudios en animales
han demostrado que el tejido nodal puede abarcar la pared lateral
de la aurícula derecha, extendiéndose desde la vena cava superior
a la vena cava inferior.
El tejido nodal sinoauricular es histológicamente diferente del
miocardio auricular y no tiene componentes contráctiles. Los impulsos
eléctricos se generan por comportamiento automático del potencial de
acción. La activación del miocardio auricular adyacente por el tejido
del nodo sinusal causa una onda de despolarización que se propaga por
activación célula a célula en sentido superior a inferior y de derecha a
izquierda (en el corazón estructuralmente normal).
Nodo auriculoventricular
El nodo auriculoventricular (AV) es un área de conducción más orga-
nizada en la aurícula derecha próximo a la cruz del corazón. Mejor
definido que el nodo sinusal, el nodo AV compacto está localizado
en la porción posterior del tabique interauricular justo anterior a la
válvula tricúspide y (en la mayoría de los casos) provee un canal de
conducción singular hacia el haz de His y el sistema de conducción
distal (Moorman et al., 2005).
La mayor parte de la onda de propagación auricular despolariza la
masa de las aurículas. Sin embargo, los impulsos que alcanzan el área del
nodo AV entran en la zona de transición «de entrada» de conducción
del nodo AV. La velocidad general de conducción disminuye a través del
nodo AV compacto, pero luego sale del nodo hacia las fibras de con-
ducción especializada del sistema de His-Purkinje.
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Sistema de His-Purkinje
En el corazón normal, el miocardio auricular y el ventricular se encuen-
tran aislados eléctricamente uno del otro por los anillos AV (anillos
tricuspídeo y mitral). El haz de His penetrante es usualmente el único
tejido de conducción que atraviesa los anillos AV hacia los ventrículos.
El haz de His se encuentra aislado del miocardio ventricular hasta que se
divide en ramas. La primera rama del haz de His permite la activación
del tabique. Después, el haz se bifurca en las ramas izquierda y derecha.
La rama izquierda se divide en los fascículos anterior y posterior. Al final
de cada una de estas ramas, los tractos de conducción especializados
se abren en forma de abanico en una intricada red de fibras cortas de
Purkinje que se insertan en múltiples sitios del miocardio ventricular.
Los impulsos eléctricos que son conducidos a través del sistema de His-
Purkinje causan la activación del miocardio ventricular de un modo
altamente organizado y sincronizado, que se traduce en una eficiente
contracción mecánica de ambos ventrículos, izquierdo y derecho, casi
simultáneamente.
Alteraciones en la conducción cardíaca
Cuando la secuencia normal de activación cardíaca está alterada, el
resultado puede ser una irregularidad en el ritmo cardíaco. Sin embar-
go, en muchos casos, estas alteraciones solo se detectarán con electro-
cardiografía o monitorización de ritmo y no tienen manifestaciones en
el examen físico. El bloqueo AV puede ocurrir en cualquier nivel de las
vías de conducción y por cualquier impedimento de la propagación del
impulso a través del segmento de conducción. Este puede ser funcional
(debido a estimulación vagal negativa) o anatómico (como puede verse
después de cirugías cardíacas).
Bloqueo auriculoventricular de primer grado
Cualquier retraso de la conducción que prolongue el intervalo PR
más allá del rango normal para la edad se considera un bloqueo AV
de primer grado. Por definición, los impulsos deben conducirse de
manera que la relación AV 1:1 persista. En el neonato, el intervalo
PR normal generalmente es entre 80 y 120 ms, hasta 140 ms en los
primeros meses de vida, y hasta 160 ms en los primeros 6 meses de
vida (Davignon et al., 1980). Normalmente, el bloqueo AV de primer
grado es benigno y no requiere ningún tratamiento especial. Puede
ser una variante normal o puede ser el resultado de influencias que
prolongan la conducción en general a través del nodo AV y el sistema
de His-Purkinje. El tono vagal aumentado es una causa común de
prolongación del PR. En el recién nacido, esto puede ser una manifes-
tación de estimulación vagal causada por una sonda nasogástrica u
orogástrica que está estimulando la orofaringe. Entre las causas más
patológicas de prolongación del PR podemos incluir el síndrome de
lupus neonatal o la miocarditis. Aunque existe evidencia de que la
prolongación significativa del PR tiene un impacto negativo en el gasto
cardíaco del corazón adulto, no hay indicios de que esto sea cierto en
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
el neonato con corazón estructural y funcionalmente normal. Incluso
cuando el intervalo PR es extremadamente prolongado, generalmente
no hay impacto hemodinámico, y el examen cardíaco permanece
esencialmente inalterado.
Bloqueo auriculoventricular de segundo grado
Se define el bloqueo AV de segundo grado por la existencia de una
conducción incompleta desde la aurícula al ventrículo; es decir, no
todas las ondas P conducen a un complejo QRS. Esto se manifies-
ta usualmente como un latido omitido en el examen físico o en la
monitorización cardíaca. El bloqueo de conducción de tipo Mobitz I,
también conocido como patrón de Wenckebach, describe un patrón
en el cual la conducción AV se prolonga progresivamente con cada
latido sucesivo. El intervalo PR se hace gradualmente más largo, y des-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 829
pués de un número de latidos (usualmente dos o tres, aunque puede
ser más largo) hay un fallo para conducir a un único latido. La onda
P subsiguiente es conducida con un intervalo PR normal, y el ciclo
comienza de nuevo. El bloqueo de conducción de tipo Mobitz II está
presente cuando existe una falta de conducción cíclica; sin embargo, la
progresiva prolongación del PR vista en el patrón de Wenckebach está
ausente. La conducción de tipo Mobitz I puede verse en condiciones
de tono vagal aumentado (como se describió anteriormente), mientras
que la de tipo Mobitz II es prácticamente inaudita en el neonato en
ausencia de otra cardiopatía.
Bloqueo auriculoventricular de tercer grado
El bloqueo AV de tercer grado, o bloqueo AV completo, ocurre cuando
hay una ausencia completa de conducción entre las aurículas y los ven-
trículos. En la mayoría de las situaciones de bloqueo AV completo existe
un mecanismo de despolarización de escape, de origen en la unión o
ventricular, el cual asegura el mantenimiento del gasto cardíaco. El
bloqueo AV completo puede ser congénito o adquirido. El bloqueo
AV congénito es una entidad particularmente desafiante y se describirá
en el apartado siguiente. Las causas más comunes de bloqueo AV com-
pleto adquirido son infecciones o miocarditis neonatal. Además, el
bloqueo AV completo puede presentarse como complicación de cirugía
cardíaca neonatal en el 1-3% de los casos que involucran intervención
quirúrgica cercana al tabique interventricular (Gross et al., 2006).
Preexcitación ventricular
La preexcitación ventricular ocurre cuando el miocardio ventricular
se activa de manera anormal por una vía accesoria. El patrón de des-
polarización ventricular es, por lo tanto, una combinación (fusión) de
una activación precoz de una porción de los ventrículos a través de una
vía accesoria, y el resto de la activación tiene lugar a través de la vía
normal del sistema de His-Purkinje. En general, estos tractos puentean
el nodo AV que separa típicamente las aurículas de los ventrículos y dan
como resultado una conexión eléctrica anómala con los ventrículos.
Existen tres características electrocardiográficas que definen este
patrón de «Wolff-Parkinson-White»: 1) intervalo PR corto; 2) «onda
δ» empastada, y 3) duración del QRS aumentada. El grado de evidencia
de este patrón en el electrocardiograma (ECG) puede variar depen-
diendo de la localización de la vía accesoria (y, por lo tanto, de cuán
precozmente se activa la porción preexcitada) y de cuán rápidamente
se activan también los ventrículos por el sistema de His-Purkinje. En
el corazón del recién nacido, el tránsito rápido de tiempo a través del
nodo AV y el sistema de His-Purkinje puede provocar una cantidad
mínima de preexcitación evidenciable, y poder apreciar la presencia
de un patrón de Wolff-Parkinson-White puede tardar, a veces, algunos
años (Cain et al., 2013). Normalmente, este diagnóstico se realiza solo
cuando el paciente recién nacido experimenta una taquiarritmia (como
se discutirá más adelante).
Alteraciones del ritmo cardíaco
Las alteraciones del ritmo cardíaco normal pueden ocurrir por uno de
varios mecanismos y a veces por una combinación de los mismos. Estos
incluyen: 1) automatismo; 2) reentrada, y 3) actividad desencadenada.
Determinadas áreas del corazón tienen una tendencia a exhibir
automatismo espontáneo, como el nodo sinusal y la unión AV. En
ocasiones, un conjunto anormal de células puede tener una tendencia
particular a este tipo de comportamiento. La despolarización gradual
del tejido durante la fase 0 del potencial de acción (diástole eléctrica)
eventualmente cruza el umbral del potencial de acción, generando
una secuencia despolarización-repolarización, después de la cual retor-
na a la diástole eléctrica hasta que la despolarización gradual vuelva
a ocurrir (Moorman et al., 2005). Después de que el potencial de
acción comience en el foco ectópico anormal, el miocardio adyacente
830 PA RT E XI Aparato cardiovascular
también se despolariza y propaga un frente de onda hacia fuera desde
ese lugar. Los ritmos automáticos tienden a exhibir comportamiento
de «calentamiento» y «enfriamiento», gradualmente (aunque a veces
de manera enérgica) acelerando y desacelerando la vuelta a lo nor-
mal. Incluso cuando son persistentes, hay tendencia a la variabilidad
latido a latido, y la frecuencia puede verse también influenciada por
factores externos, como el tono autonómico, y estados metabólicos u
hormonales. Además, los ritmos automáticos pueden suprimirse por
«sobreestimulación» cuando se estimula a mayor frecuencia desde una
fuente externa.
La actividad desencadenada ocurre cuando el tejido excitable se des-
polariza espontáneamente hasta el umbral de activación, comenzando
un potencial de acción en esa célula o células que luego se perpetúa
al miocardio adyacente. Esto puede ocurrir en tejido prácticamente
normal, pero puede verse particularmente facilitado por condiciones
de acidosis, estimulación mecánica, lesión miocárdica o inflamación.
Con frecuencia se observa un automatismo aumentado en presencia de
ciertos fármacos, como es el caso de inótropos, como la dopamina o la
adrenalina, o medicaciones estimulantes, como la cafeína.
Los ritmos por reentrada son algunas de las taquiarritmias más
fácilmente reconocibles en el neonato y en el niño. En contraste con
la naturaleza gradual de los ritmos automáticos, la reentrada presenta
comienzo y terminación muy abruptos. Durante el ritmo, la frecuencia
tiende a ser bastante fija y consistente. Los ritmos por reentrada preci-
san de varios requisitos previos para perpetuarse. Primero debe haber
un «circuito» arrítmico presente con brazos de conducción anterógrada
y retrógrada. Después, debe existir conducción diferencial entre los
brazos del circuito de la arritmia, donde un brazo debe exhibir bloqueo
en decremento o unidireccional. Finalmente, todos los elementos del
circuito de la arritmia deben ser capaces de sostener un ritmo repetitivo
a una frecuencia fija.
Latidos ectópicos
Complejos prematuros auriculares
La ectopia auricular aislada se observa con frecuencia en la infancia
y, en particular, durante el período neonatal. No existe predilección
étnica respecto a la presencia de ectopia. Los complejos prematuros
auriculares pueden observarse durante la monitorización fetal, y se
ha reportado una incidencia de entre el 25 y el 50% en los recién
nacidos normales (Nagashima et al., 1987); sin embargo, en la gran
mayoría de los casos, esto se resuelve en los primeros meses de vida. Los
complejos prematuros auriculares los causa una despolarización precoz
en gatillo de la aurícula desde un foco ectópico que está separado del
nodo sinusal. En el ECG de superficie, esto se manifiesta como una
onda P que es más prematura de lo que se esperaría de acuerdo con el
ritmo precedente, y la onda P ectópica tiene un eje y una morfología
diferentes de la onda P sinusal normal. De este modo, se puede diferen-
ciar el complejo prematuro auricular, que se origina en una localización
diferente a la del nodo sinusal.
La mayoría de las ectopias auriculares del neonato se conducen de
manera normal, lo que significa que el complejo prematuro auricular
se sigue de un complejo QRS de apariencia normal. El intervalo PR
puede ser diferente del normal, lo que refleja una despolarización
auricular que comienza en una localización anormal (y, por lo tanto,
más cerca o más lejos del nodo sinusal), más que algún tipo de defecto
en la conducción AV. Cuando un complejo prematuro auricular
se acopla cerca del latido precedente, el complejo QRS conducido pue-
de tener una apariencia anormal. Esta «conducción aberrante» puede
ser ligeramente más ancha que la normal o puede tener la apariencia
de un bloqueo completo de rama. Esto lo causa la incapacidad de
conducir el impulso precoz, cuando el período refractario para dicho
segmento ha sido superado. Los complejos prematuros auriculares
conducidos de forma aberrante se confunden frecuentemente con
complejos prematuros debido a su apariencia más ancha, pero pueden
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
distinguirse por la presencia de una onda P precedente. Los complejos
prematuros auriculares pueden estar bloqueados si el latido ectópico
tiene lugar lo suficientemente precoz tras el latido precedente. Mien-
tras que este efecto es más pronunciado cuando hay una conducción
AV alterada, se observa más comúnmente en el contexto de conduc-
ción nodal normal, y resulta del impulso auricular precoz incapaz de
conducir debido al período refractario del nodo AV o del sistema de
His-Purkinje. Lo complejos prematuros auriculares bloqueados se
identifican por la presencia de onda P ectópica (usualmente con la
onda T del latido precedente) que no presenta un complejo QRS que
le suceda. Frecuentemente, habrá una pausa sinusal antes del próximo
latido sinusal de retorno conducido. En la mayoría de los casos, los
complejos prematuros auriculares aislados en el recién nacido no
requieren ningún tratamiento.
Complejos prematuros ventriculares
La ectopia ventricular aislada se observa frecuentemente en el neonato
normal, aunque en menor medida que la ectopia auricular (Nagas-
hima et al., 1987). Los latidos ventriculares ectópicos se distinguen
usualmente por un complejo QRS ancho con eje de onda T diferente
cuando se compara con el complejo QRS-T normal. Hay que des-
tacar que no hay onda P que preceda el complejo QRS prematuro. De
manera aislada, la ectopia ventricular no tiene implicaciones patológicas
en los niños que no presenten otros signos o síntomas que sugieran
cualquier otra patología cardíaca.
Taquiarritmias
Mientras durante la niñez se pueden observar un número diverso de
taquiarritmias, solo un subconjunto de arritmias distintas se observa
con frecuencia relativa en el feto y en el neonato (tabla 56.1). Las más
comunes son la taquicardia por reentrada AV (TRAV), la taquicardia
auricular y el aleteo auricular.
Taquicardia por reentrada auriculoventricular
La TRAV es la forma más común de taquicardia supraventricular
(TSV) en el feto y en el neonato (Spearman y Williams, 2014). Es el
mecanismo arritmógeno más comúnmente asociado con TSV, por lo
que los términos se utilizan con frecuencia de manera intercambia-
ble. El circuito de la taquicardia para esta arritmia reentrante utiliza
el sistema de conducción normal como brazo anterógrado, y una vía
TABLA
56.1  Diferenciación de taquiarritmias neonatales
Relación VA Diagnóstico diferencial
A>V Taquicardia auricular ectópica
Aleteo auricular
VA corto (VA < AV) TRAV (TSV)
TEU (asociado a VA)
VA largo (VA ≥ AV) Taquicardia sinusal
Taquicardia auricular ectópica
FPTRU
V>A Taquicardia ventricular
TEU (no asociado a VA)
A, actividad auricular; AV, auriculoventricular; FPTRU, forma permanente de taquicardia
recíproca de la unión; TEU, taquicardia ectópica de la unión; TRAV, taquicardia por reen-
trada auriculoventricular; TSV, taquicardia supraventricular; V, actividad ventricular;
VA, ventriculoauricular.
 CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 831

accesoria aporta el brazo retrógrado para la taquicardia (fig. 56.1). pueden ser evidentes para el observador externo palidez, diaforesis o un
Cuando las condiciones son apropiadas, los impulsos conducidos a cambio en el patrón respiratorio. Sin embargo, a pesar de las elevadas
través del sistema de His-Purkinje a los ventrículos son transportados frecuencias cardíacas, las TSV generalmente se toleran bien. La mayoría
de manera retrógrada por una vía accesoria a la aurícula, que después de los episodios de TRAV son autolimitados, y solo persisten durante
alcanza el nodo AV para comenzar nuevamente el ciclo. En caso de segundos o minutos en cada episodio; a veces, los episodios pueden
no encontrarse en período refractario, las aurículas, el nodo AV y el
sistema de His-Purkinje, los ventrículos y la vía accesoria perpetúan
un ritmo de TSV rápido y repetitivo. En el corazón fetal y neonatal,
esta forma de TSV se manifestará con frecuencias fijas, cuyo rango
típicamente está entre 240 y 300 latidos/min. La denominada onda
P retrógrada puede ser visible en el segmento ST o en la onda T,
como evidencia del tiempo de conducción entre la activación de
los ventrículos, el paso a través de la vía accesoria y la subsecuente
reactivación de la aurícula. El intervalo RP medido puede utilizarse
para ayudar al diagnóstico diferencial de varias formas de TSV, y
así usarlo como guía para el tratamiento específico y establecer el
pronóstico.
Cuando una vía accesoria solo conduce en dirección retrógrada, se
denomina vía accesoria oculta; esto quiere decir que no hay evidencia
de conducción a través de la vía durante el ritmo sinusal normal, y
la vía solo conduce de ventrículo a aurícula durante la taquicardia
reentrante. Una vía accesoria manifiesta es aquella cuya presencia se
visualiza durante el ritmo sinusal normal. Estas son las vías que causan
el síndrome de preexcitación ventricular de Wolff-Parkinson-White
(discutido anteriormente). Las vías manifiestas normalmente conducen
bidireccionalmente; la conducción anterógrada genera la preexcitación
en el ECG de reposo, y la conducción retrógrada se utiliza durante la
taquicardia reentrante, lo que provoca una taquicardia de QRS estrecho
sin preexcitación (fig. 56.2).
Para el neonato bajo monitorización continua de la frecuencia
cardíaca en la unidad de cuidados intensivos, tales episodios de TSV
son por lo general bastante reconocibles por el comienzo abrupto y la • Figura 56.1  Mecanismo de la taquicardia por reentrada auriculoven-
terminación espontánea de la frecuencia cardíaca rápida. En ausencia tricular. La conducción anterógrada a través del sistema de His-Purkinje
de monitorización, el desarrollo de la TSV puede no ser tan obvio. despolariza los ventrículos. La conducción retrógrada va desde los
En contraste con niños mayores que son capaces de referir moles- ventrículos, por una vía accesoria, hasta las aurículas. (Reproducido con
tias por las palpitaciones, los neonatos y niños pequeños raramente autorización a partir de Circulation. 2008;117:2820-2840 © 2008, American
dan ningún indicio de que tenga lugar una taquiarritmia. A veces, Heart Association, Inc.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 56.2  Síndrome de Wolff-Parkinson-White. Terminación espontánea de la taquicardia por

reentrada auriculoventricular. Obsérvese el cambio de QRS estrecho en taquicardia a QRS ancho con
preexcitación durante el ritmo sinusal subsiguiente.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
832 PA RT E XI Aparato cardiovascular

durar 30-60 min o más antes de terminar espontáneamente. En raras
ocasiones, la TSV puede ser incesante y durar horas, o a veces 1 día o
más. En estos casos, el retraso en reconocer y diagnosticar puede llevar a
miocardiopatía dilatada inducida por taquicardia y puede posiblemente
generar colapso cardiovascular.
El tratamiento agudo de la TRAV está dirigido a la terminación de
la taquicardia y la restauración del ritmo sinusal. El mecanismo por el
cual funcionan la mayoría de los tratamientos consisten en disminuir
o bloquear transitoriamente la conducción por el nodo AV e incluye
maniobras vagales (posición rodilla-tórax o reflejo de inmersión) y la
administración de adenosina. Una dosis inicial de adenosina de 0,05-
0,1 mg/kg en bolo rápido intravenoso (i.v.) es la recomendada para el
neonato, con dosis ascendentes según necesidad. La cardioversión eléc-
trica directa puede también considerarse para la terminación inmediata
de la arritmia en caso de que el niño progrese al colapso inminente,
aunque deben contemplarse los riesgos frente a los beneficios de este
abordaje. Para el tratamiento médico crónico en el niño propenso a
recurrencia de TSV, los β-bloqueantes, como el propranolol, se utilizan
habitualmente como agentes de primera línea. En algunas instituciones,
la digoxina se usa sola o en combinación con el propranolol. Mientras
que los bloqueantes de los canales de calcio se utilizan principalmente en
niños mayores y adultos para esta indicación, esta clase generalmente
se evita en el niño pequeño debido a la potencial depresión miocárdica
significativa. Los agentes de segunda línea incluyen sotalol, flecainida
y amiodarona. Estos fármacos se discuten con mayor detalle en el
apartado «Consideraciones en el tratamiento de las taquiarritmias
neonatales», más adelante.
Forma permanente de taquicardia recíproca
de la unión
Una inusual, pero particularmente irritante variante de TRAV, es la
forma permanente de taquicardia recíproca de la unión (FPTRU).
Esta es una forma reentrante de TSV que presenta frecuencias
que son usualmente bastante más lentas que la forma habitual de
TRAV, a veces en los límites superiores de los rangos normales del
recién nacido, alrededor de 180-200 latidos/min. Sin embargo,
la FPTRU tiene una tendencia a ser una arritmia incesante, con
frecuente reinicio de manera espontánea inmediatamente después
de la terminación de la taquicardia. El mecanismo de la FPTRU es
habitualmente una vía accesoria oculta, localizada típicamente en el
tabique posterior o en el anillo tricuspídeo posterior. La conducción
de velocidad de este brazo retrógrado es más lenta que en la mayoría
de los otros tipos de vías accesorias, y causa un intervalo RP muy
largo. Otra característica distintiva es la presencia de ondas P retró-
gradas negativas en las derivaciones inferiores, particularmente en II
(fig. 56.3). Con frecuencia estos niños escapan a la detección pre-
coz, ya que la frecuencia de la taquicardia no está dramáticamente
elevada, lo que puede llevar a un diagnóstico tardío y presentación
con miocardiopatía inducida por taquicardia o insuficiencia cardíaca
congestiva (Kang et al., 2014). El tratamiento puede ser un reto, ya
que la arritmia tiene una tendencia al reinicio espontáneo después
de haber dado fin a la taquicardia. El tratamiento médico incluye
los fármacos descritos anteriormente, aunque la mayoría de los
niños con FPTRU van a requerir múltiples agentes para el control
exitoso de esta arritmia.
Taquicardia auricular ectópica
La taquicardia auricular ectópica (TAE) es una causa menos común de
TSV que la TRAV, pero aun así está bien representada entre las taquia-
rritmias perinatales. Esta también se conoce por otros seudónimos,
como taquicardia ectópica auricular o taquicardia auricular focal. En
contraste con las taquicardias recíprocas, la TAE no la causa una vía
accesoria, sino más bien un foco de células en la aurícula que son más
excitables que el nodo sinusal y exhiben un automatismo alterado o
desencadenado. Como la activación auricular se origina de una localiza-
ción que no es el nodo sinusal, las ondas P en el ECG de superficie son
usualmente bastante diferentes a las normales (fig. 56.4). El resultado
son ráfagas paroxísticas de taquicardia, aunque también se puedan ver
taquicardias prolongadas e incesantes, que pueden llevar al desarrollo de
miocardiopatía inducida por taquicardia (Gopinathannair et al., 2015).
Esta arritmia es frecuentemente sensible a las catecolaminas, con un
incremento de signos clínicos durante los períodos de actividad o
estimulación. Las frecuencias cardíacas habitualmente varían durante
la taquicardia sostenida, y pueden ir desde apenas más rápidas que el
ritmo sinusal hasta bien por encima de 300 latidos/min en ocasiones.
Dado que la taquicardia no depende de la intacta conducción nodal
AV, el bloqueo AV intermitente (tanto conducción 2:1 como patrón
de Wenckebach) puede verse a veces, y esta característica se utiliza con

• Figura 56.3  Forma permanente de taquicardia recíproca de la unión. Apariencia típica de la forma
permanente de taquicardia recíproca de la unión, con tiempo ventriculoauricular largo (ventriculoauricular
> auriculoventricular) y ondas P negativas evidentes en derivaciones inferiores II, III y aVF.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 833

• Figura 56.4  Taquicardia auricular ectópica. Ondas P con eje inusual que «marchan a lo largo» del
trazado, con más ondas P que complejos QRS en el trazado. Complejos QRS anchos conducidos de
forma aberrante causados por el «fenómeno de Ashman» de conducción.

frecuencia para ayudar al correcto diagnóstico. Del mismo modo, el
bloqueo nodal no afecta en mucho a esta arritmia. La administración de
adenosina normalmente solo bloquea transitoriamente la conducción
del nodo AV, mientras que la arritmia auricular continúa sin disminuir.
Mientras que la cardioversión directa puede interrumpir la arritmia,
es probable que se reinicie espontáneamente, debido a su naturaleza
paroxística.
Taquicardia ectópica de la unión
Otra arritmia supraventricular automática de la niñez es la taquicardia
ectópica de la unión (TEU). Esta la causa un automatismo anormal de
las células que rodean la unión AV provocando una activación directa
del sistema de His-Purkinje. Las frecuencias cardíacas oscilan entre 170
y 210 latidos/min, y exhiben el habitual comportamiento de calenta-
miento y enfriamiento. La actividad auricular puede ser conducida
de manera retrógrada por el nodo AV o puede estar completamente
disociada. La TEU puede ser adquirida o congénita. La forma adquirida
puede ocurrir hasta en el 20% de los pacientes sometidos a cirugía de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
origina el patrón característico en «diente de sierra» en las derivaciones
inferiores, particularmente II y III (fig. 56.5). La frecuencia auricular
es extremadamente consistente y completamente independiente de los
ventrículos, aunque se pueden observar grados variables de conducción
AV. Mientras que los niños mayores pueden conducir cada dos (2:1)
o cada tres (3:1) impulsos auriculares, el nodo AV neonatal presenta
una gran capacidad de conducción, por lo que puede conducir cada
impulso (1:1), provocando una frecuencia ventricular muy rápida.
La administración de adenosina puede ser diagnóstica al bloquear la
conducción del nodo AV, mientras que las ondas de aleteo continúan
ininterrumpidas.
El tratamiento médico puede utilizarse para disminuir la frecuencia
ventricular. Sin embargo, en la mayoría de los casos se requiere una
cardioversión eléctrica directa; esta es altamente efectiva y el riesgo de
recurrencia es bajo (Casey et al., 1997). En el feto habitualmente hay
conducción 1:1 con una frecuencia ventricular muy rápida. Cuando no
se detecta ni trata, esta puede provocar insuficiencia cardíaca conges-
tiva, la cual se manifiesta como hidropesía fetal. La detección y el
diagnóstico pueden ser difíciles, ya que resulta inusual ser capaz de

derivación cardiopulmonar por ciertas CC (Moak et al., 2013) y puede
causar entorpecimiento hemodinámico debido a la inherente naturaleza
de estos pacientes, incluso cuando la arritmia en sí está autolimitada.
La forma congénita de TEU es bastante rara, pero, como la taquicardia
auricular, puede ser una arritmia incesante. Dichos pacientes pueden
presentar miocardiopatía inducida por taquicardia (Gopinathannair
et al., 2015).
Aleteo auricular neonatal
El aleteo auricular es una arritmia por macrorreentrada que ocurre
completamente dentro de la aurícula, con un frente de despolariza-
ción que avanza típicamente en dirección antihoraria alrededor del
anillo valvular tricuspídeo. La frecuencia auricular habitualmente
es de 300 latidos/min o mayor, y la activación auricular continua
obtener un registro de ritmo o un ECG. Un ecocardiograma fetal
puede demostrar la rápida contracción auricular (como se discute más
adelante). Cuando sea necesario, el aleteo auricular puede tratarse
administrando medicamentos antiarrítmicos a la madre, aunque se
requieren elevadas dosis maternas para alcanzar una adecuada trans-
ferencia transplacentaria hacia el feto.
Taquicardia ventricular
La taquicardia ventricular (TV) es una arritmia bastante infrecuente
en el período perinatal. Puede presentarse en una variedad de formas,
desde un ritmo ventricular acelerado benigno a una TV polimórfica
con riesgo de la vida. Esta última se encuentra rara vez y ocurre solo
en el contexto de alteraciones metabólicas o electrolíticas graves, o en
el contexto de un síndrome arrítmico primario congénito subyacente.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
834 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 56.5  Aleteo auricular. La frecuencia auricular es aproximadamente de 360 latidos/min, con

«ondas de aleteo» visibles en las derivaciones II, III y aVF. Obsérvese que no todas las ondas P del
aleteo conducen al mismo número de complejos QRS.

La TV puede sospecharse al presentar una taquicardia de QRS ancho, Consideraciones en el tratamiento

aunque el diagnóstico diferencial de dicho ritmo incluye un ritmo
supraventricular conducido de forma aberrante, como sucede en los
patrones de preexcitación (como ya se discutió anteriormente) o cuando
es conducido con bloqueo de rama. Sin embargo, en la mayoría de los
casos, la TV monomorfa generalmente es una entidad benigna en la
infancia y raramente requiere otra intervención más que terapia médica
(Levin et al., 2010).
El ritmo idioventricular acelerado (RIVA) es una arritmia benig-
na. A veces considerado como una «TV lenta», el RIVA lo causa un
automatismo alterado de los ventrículos y usualmente se debe a esta-
dos catecolaminérgicos intrínsecos, alteraciones electrolíticas u otras
condiciones que predisponen al aumento del automatismo. Es típi-
co un ritmo monomorfo que se origina en los ventrículos, pero a
frecuencias que son solo apenas más rápidas que las frecuencias sinusales
normales. Esto generalmente se tolera bien hemodinámicamente, a
menos que el niño esté extremadamente afectado por otros factores
médicos.
En contraste con la estabilidad de las arritmias ventriculares mono-
morfas, la TV polimorfa es una arritmia mucho más desorganizada
y potencialmente letal, y debe ser reconocida y manejada como una
emergencia. El ECG en la TV polimorfa exhibe un complejo QRS
ancho y rápido, y la morfología del QRS varía con cada latido, lo que
indica generalmente una despolarización ventricular desorganizada.
El gasto cardíaco puede verse gravemente reducido. Una variante
particular de TV polimorfa se conoce como torsades de pointes (TdP).
Literalmente la expresión significa «torsión de puntas», y consiste en
que la amplitud y el eje de la morfología del QRS rota y ondula, y
puede eventualmente degenerar en una fibrilación ventricular más
caótica. Casi nunca se ve en el neonato, excepto en el contexto de sín-
dromes arrítmicos primarios que están asociados con muerte súbita,
como el síndrome de QT largo (SQTL) (v. más adelante).
de las taquiarritmias neonatales
El tratamiento apropiado de las taquiarritmias neonatales depende
completamente de un adecuado reconocimiento y un preciso diagnós-
tico. Los sustratos más comunes para la taquicardia en este grupo
son la TRAV y la TAE, además del aleteo neonatal. La taquicardia
ortodrómica puede responder de forma aguda a las maniobras vagales
y (con mayor seguridad) a la administración de adenosina i.v., aunque
estos métodos tendrán poco o nulo efecto tanto en la TAE como en el
aleteo neonatal. Debido a la probabilidad aumentada de recurrencia de
taquicardia por reentrada durante la infancia temprana, el tratamiento
médico se suele utilizar para disminuir dicha probabilidad. Muchos
niños pueden mostrar ausencia de signos de que estén experimentando
taquicardia hasta que la taquiarritmia incesante provoque miocardio­
patía dilatada y colapso cardiovascular. Los niños mayores generalmente
van a manifestar más signos de encontrarse en taquiarritmia, por lo
que son menos propensos a presentarse con miocardiopatía y colapso
cardiovascular.
El tratamiento médico para las taquicardias neonatales varía con-
siderablemente entre las diferentes instituciones (Seslar et al., 2013).
La digoxina inhibe selectivamente la bomba NA+,K+-ATPasa, lo que
causa una concentración incrementada de sodio intracelular. Otros
efectos cardíacos incluyen un efecto inótropo positivo y un efecto
vagotónico incrementado. Es este último efecto el que se sospecha que
contribuye a las propiedades antiarrítmicas del fármaco. En muchas
instituciones, la digoxina se utilizó históricamente más comúnmente
para el tratamiento agudo y crónico de las TSV, aunque su uso varía
ampliamente (Guerrier et al., 2016).
El propranolol (clase II de Vaughan-Williams) es un fármaco
β-bloqueante no específico que se une a los receptores β-adrenérgicos.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Esto disminuye la sensibilidad general a la estimulación adrenérgica y
tiene algún efecto directo en el potencial de membrana del miocito.
Mientras que el éxito global del propranolol frente a la digoxina es com-
parable (Moffett et al., 2015), la digoxina tuvo menos oportunidad de
conseguir éxito terapéutico inicialmente como monoterapia. Además,
la digoxina está contraindicada en el síndrome de Wolff-Parkinson-
White debido a que mejora las propiedades de conducción de la vía
accesoria, por lo que la preexcitación ventricular debe excluirse antes
del inicio del tratamiento con digoxina. El fármaco es también por
lo general inefectivo para la TAE. La administración enteral de pro-
pranolol está en aumento como terapia de primera línea en las TSV
neonatales, preferencialmente en centros terapéuticos de alto volumen
(Guerrier et al., 2016). Particularmente en el recién nacido prematuro,
existe riesgo de hipoglucemia asociada a β-bloqueantes, por lo que se
recomienda la monitorización de glucosa en sangre durante el inicio
del tratamiento con propranolol.
Los fármacos de segunda línea incluyen la flecainida y el sotalol,
así como la amiodarona, y son muy efectivos para controlar la arritmia
en sus formas incesantes de TSV neonatal (Price et al., 2002). Estos
fármacos precisan monitorización estrecha debido a sus efectos pro­
arrítmicos. Los tres pueden prolongar potencialmente el intervalo QT
y provocar potencialmente arritmias ventriculares. La flecainida (clase
Ic de Vaughan-Williams) inhibe la corriente de ingreso rápida de sodio
del potencial de acción miocárdico y prolonga la conducción a través
de todos los tejidos cardíacos, particularmente los del sistema de His-
Purkinje y el miocardio ventricular. Esto puede provocar capacidad
disminuida del sistema de conducción para perpetuar la TSV, y es un
fármaco muy efectivo para el tratamiento de las TSV. La flecainida
se liga a la proteína de la leche, y se ha reportado una fluctuación
significativa del fármaco en los niveles plasmáticos en neonatos durante
la transición a la alimentación oral (Russell y Martin, 1989); también
puede prolongar el complejo QRS.
Los fármacos de clase III de Vaughan-Williams utilizados para el
tratamiento de las TSV perinatales incluyen sotalol y amiodarona. Esta
clase de fármacos prolongan la duración del potencial de acción al
extender la fase de repolarización del miocardio, por lo que aumentan
el período refractario tisular global. Esto disminuye la capacidad del
miocardio de soportar las repetidas despolarizaciones necesarias para
sostener la TSV. El sotalol exhibe efectos β-bloqueantes (clase II) en
bajas dosis, y en dosis más altas muestra efectos más de clase III. La
amiodarona es altamente efectiva para el tratamiento agudo y crónico
de taquiarritmias en el neonato; sin embargo, debe utilizarse con cui-
dado, ya que puede presentar efectos como hipotensión, bradicardia,
bloqueo AV completo, colapso cardiovascular e hipotiroidismo. Se ha
reportado que causa «síndrome de jadeo (gasping) neonatal» y filtra
el plastificado de cloruro de polivinilo de contenedores y jeringas
(Centers for Disease Control and Prevention, 1982). Debido a la
farmacocinética de la amiodarona, se administra habitualmente con
dosis de carga (tanto i.v. como enteral) durante 7-10 días, tras los cuales
la dosis se disminuye a una dosis de mantenimiento.
Aunque se realiza habitualmente en niños mayores, la ablación
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
percutánea con catéter de arritmias supraventriculares se hace rara
vez en neonatos y niños pequeños. Diversas cuestiones técnicas y el
tamaño de los catéteres limitan el mapeo convencional y las técnicas
de ablación. Se han descrito también complicaciones tardías y muerte
causadas por lesiones a estructuras adyacentes a las arterias coronarias
(Al-Ammouri y Perry, 2006).
Mientras que la mayoría de las arritmias ventriculares en el neonato
son controlables y autolimitadas, ciertas condiciones pueden predis-
poner a formas de TV con riesgo de muerte. Particularmente en los
casos en los cuales debe realizarse una desfibrilación debido a TV
con inestabilidad hemodinámica o fibrilación ventricular, se deben
considerar otros tratamientos adicionales. Se deben identificar las causas
reversibles de TdP, como alteraciones electrolíticas o TdP inducida por
fármacos, y realizar una corrección de cualquier desequilibrio o retirada
del fármaco agresor. Sin embargo, cuando no se puede identificar dicha
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 835
causa, la etiología suele estar frecuentemente relacionada con síndromes
de arritmias congénitas, comúnmente SQTL (como se discutirá más
adelante). En los niños más afectados puede utilizarse tratamiento
médico con β-bloqueantes, y en casos graves con episodios recurrentes
de TdP o fibrilación ventricular, en los cuales el riesgo anticipado de
parada cardíaca súbita es excesivo, puede considerarse el implante de un
marcapasos o de un desfibrilador; sin embargo, esto debe equilibrarse
con las complicaciones agudas y a largo plazo del implante.
Bradiarritmias
Las formas neonatales de bradiarritmias son escasas. En general, la
bradicardia se define como una frecuencia cardíaca sostenida menor
de 100 latidos/min. Esto puede ser el resultado de causas fisiológicas
normales o secundario a arritmias o trastornos de la conducción. La
bradicardia sinusal representa el mecanismo más común en el neona-
to. Esta puede ser una variante fisiológica normal (no es infrecuente
encontrar un neonato a término normal con una frecuencia sinusal
de 90 latidos/min en las primeras 24-48 h después del nacimiento,
especialmente durante el sueño) o secundaria a otras causas (como
hipotermia terapéutica). Otro mecanismo común es la estimulación
vagal, que puede ser provocada por la presencia de sondas de alimen-
tación orales o nasales, tubos endotraqueales o episodios de reflujo
gastroesofágico.
Complejos prematuros auriculares bloqueados
La ectopia auricular se encuentra de manera común en el feto y en el
recién nacido (discutido anteriormente). En la mayoría de los casos,
los complejos prematuros auriculares (CPA) conducen normalmente
a un complejo QRS de apariencia normal. Sin embargo, los CPA que
ocurren antes en relación con el complejo QRS precedente pueden
encontrar el sistema de conducción o el miocardio ventricular refrac-
tario a la estimulación. Por tanto, el CPA no se sigue de ninguna des-
polarización ventricular. Esto se describe como un «CPA bloqueado».
Más frecuentemente, esto se observa cuando hay un CPA en la por-
ción temprana de la onda T precedente, por lo que los ventrículos se
encuentran aún en su período refractario y no se pueden despolarizar.
Las condiciones que afectan a la refractariedad de la conducción
nodal AV y del miocardio, como tono vagal aumentado o acidosis
metabólica, pueden aumentar también la probabilidad de que un
CPA se bloquee. Después de la despolarización auricular prematura,
existe una demora típica antes del siguiente latido sinusal. Cuando
la ectopia auricular es frecuente, como en el bigeminismo auricular
bloqueado, el efecto neto es una disminución de la frecuencia sinusal
«a la mitad» (fig. 56.6).
Síndrome de QT largo
En las formas graves de SQTL congénito, la prolongación del intervalo
QT puede causar bradicardia en el feto o el recién nacido. Cuando
la fase de repolarización se prolonga significativamente, la onda P
sinusal subsiguiente puede fallar en su conducción normal, mien-
tras el miocardio ventricular es aún refractario a la estimulación.
Como resultado, la frecuencia cardíaca funcional se ve disminuida a
la mitad debido a que la frecuencia ventricular se conduce a 2:1 de la
frecuencia sinusal. Esto puede tener implicaciones significativas, ya
que la bradicardia puede no ser tolerada por el paciente. La medica-
ción cronótropa para esta condición puede hacer poco para mejorar
la frecuencia cardíaca funcional, ya que incrementar la frecuencia
de la onda P sinusal no acorta el período refractario del miocardio
ventricular. Puede que sea necesario el implante de un marcapasos
permanente. Además, la naturaleza funcional de este bloqueo «2:1»
puede generar irregularidades en el patrón de conducción (fig. 56.7).
Esto puede provocar una gran prolongación del intervalo QT, así como
desencadenar TV y TdP.
836 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 56.6  Complejos prematuros auriculares. Los complejos prematuros auriculares (CPA) que
ocurren durante los segmentos ST fracasan en conducirse a los ventrículos, generando un «bigeminismo
auricular bloqueado».

• Figura 56.7  Síndrome de QT largo con bloqueo cardíaco funcional 2:1. La frecuencia sinusal es
de 110 latidos/min. El intervalo QT está muy prolongado (QTc = 751 ms), por lo que una de cada dos
ondas P sinusales no puede conducirse debido al período refractario ventricular.

Bloqueo auriculoventricular completo congénito
El bloqueo AV completo congénito (BAVCC) es la ausencia de
conducción AV. No es muy común, y se presenta solo en 1 de cada
15.000 a 1 de cada 20.000 nacimientos (Bordachar et al., 2013). Está
comúnmente asociado con lupus materno, aunque también ocurre en
ausencia de cualquier enfermedad materna conocida. La exposición
fetal a autoanticuerpos maternos (más comúnmente a anticuerpos
anti-SSA/Ro y anti-SSB/La) provoca fibrosis de las estructuras nodales
AV, lo que lleva a un proceso destructivo progresivo. Hay alguna
evidencia de que el tratamiento materno precoz con altas dosis de
corticoides podría retrasar o incluso detener este proceso (Jaeggi
et al., 2004); sin embargo, los estudios posteriores no han sido capaces
de demostrar una mejoría en la conducción en los fetos tratados
(Fesslova et al., 2009; Hayashi et al., 2009), por lo que la relación
riesgo-beneficio de este tratamiento debe ser sopesada en términos
individuales. Cuando se detecta, el feto se monitoriza frecuentemente
en búsqueda de hidropesía fetal, un signo de insuficiencia cardíaca
congestiva en el feto.
El bloqueo cardíaco completo también puede suceder en el feto o
recién nacido en el contexto de una CC, más comúnmente los defectos
que involucran «L-transposición de los grandes vasos» o «inversión ven-
tricular». En estas condiciones, el plegamiento cardíaco fetal provoca
que el haz de His sea una estructura mucho más superficial que lo
normal, y, por lo tanto, propensa a fibrosis. El desarrollo de bloqueo
cardíaco completo en este contexto puede ocurrir en cualquier etapa
del desarrollo y con frecuencia no ocurre hasta la niñez tardía o la
edad adulta.
En la mayoría de los casos de BAVCC, la región alrededor del
haz de His permanece intacta y puede exhibir propiedades de auto-
matismo normales. Este «ritmo de escape de la unión» típicamente
da como resultado un complejo de QRS estrecho y contractilidad

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

• Figura 56.8  Bloqueo auriculoventricular completo congénito. La frecuencia del nodo sinusal es
aproximadamente de 150 latidos/min, pero hay disociación auriculoventricular completa con frecuencia
de escape de la unión de 50 latidos/min.
ventricular normales, a pesar de la falta de conducción AV. Tiene
la apariencia de un latido sinusal conducido normalmente, pero
está completamente disociado de las ondas P sinusales que tienen
lugar más arriba (fig. 56.8). La frecuencia de escape en el feto y el
neonato suele ser 60-80 latidos/min y puede aportar un adecuado
gasto cardíaco. Existen muchas instancias en las cuales el BAVCC es
completamente indetectable en el período neonatal y permanece así
durante muchos años. El complejo QRS puede ser ancho (mayor
de 70 ms en el recién nacido) si existe daño extenso en la región
de la unión, lo que implica que el ritmo de escape nace de una
localización inferior del tabique o desde el miocardio ventricular
mismo.
Sin embargo, un ritmo de escape de la unión más lento, usual-
mente cuando la frecuencia es menor de 50 latidos/min, es inade-
cuado para sostener el gasto cardíaco normal. Pueden manifestarse
signos de insuficiencia cardíaca congestiva. En la circulación fetal,
donde el lecho vascular pulmonar es ampliamente puenteado por
el conducto arterioso, esto se manifestará como hidropesía fetal o
muerte fetal intrauterina. El tratamiento del feto con frecuencia
inadecuada de escape de la unión y signos de bajo gasto cardíaco
se desarrolla en el apartado «Ritmos fetales» de este capítulo. Para
el paciente posnatal, los signos de bajo gasto cardíaco incluirán
dificultad respiratoria (con congestión pulmonar), hipoperfusión,
acidosis metabólica, diuresis disminuida y edema franco. Esto puede
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
presentar un desafío clínico. La frecuencia cardíaca y la presión arte-
rial pueden estar aumentadas por medicación inótropa y cronótropa,
como isoproterenol, adrenalina y dobutamina. En algunos centros,
la estimulación cardíaca temporal transvenosa se utiliza como rescate
de emergencia, pero esto puede ser un desafío debido a la disparidad
en tamaños entre los electrodos para registro del ritmo disponibles
comercialmente y el pequeño tamaño de los vasos de esta población
(Doshi y Lokare, 2011). El implante de marcapasos definitivo está
indicado cuando hay evidencia de disfunción ventricular o bajo
gasto cardíaco en el neonato con una frecuencia cardíaca menor de
55 latidos/min (o menor de 70 latidos/min en el contexto de CC
concomitante), o si hay evidencia de un complejo QRS ancho del
ritmo de escape (Epstein et al., 2008). El cuadro 56.1 resume las
indicaciones absolutas y relativas del implante de marcapasos en el
neonato con BAVCC.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 837
• CUADRO 56.1  Indicaciones de estimulación
permanente en el bloqueo
auriculoventricular completo
congénito
• El implante de marcapasos definitivo está indicado en el bloqueo AV de
tercer grado congénito en niños con frecuencias ventriculares menores
de 55 latidos/min o con cardiopatía congénita y frecuencias ventriculares
menores de 70 latidos/min
• El implante de marcapasos definitivo está indicado en el bloqueo AV
de tercer grado congénito con ritmo de escape con QRS ancho, ectopia
ventricular compleja o disfunción ventricular
• El implante de marcapasos definitivo es razonable en el bloqueo AV de
tercer grado congénito más allá del primer año de vida con una frecuencia
promedio menor de 50 latidos/min, pausas bruscas de la frecuencia
ventricular que sean dos o tres veces la duración del ciclo básico o que
estén asociadas con síntomas debido a la incompetencia cronótropa
• El implante de marcapasos definitivo puede considerarse en el bloqueo AV
de tercer grado congénito en niños o adolescentes asintomáticos con una
frecuencia aceptable, complejo QRS estrecho y función ventricular normal
AV, auriculoventricular.
Tomado de Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen, KA, et al. ACC/AHA/HRS 2008 guidelines for
device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the ACC/
AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia
devices) developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of
Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2008;51:e1–e62.
Ritmos fetales
Las arritmias fetales ocurren en el 1-2% de los embarazos, con
afectación hemodinámica resultante, hidropesía fetal y muerte fetal
que ocurren en el 10% de los casos (Naheed et al., 1996; Simpson,
et al., 1997). Las arritmias se pueden desarrollar tarde en el segundo o
el tercer trimestre; y esto es particularmente cierto para las extrasístoles,
las taquicardias auriculares y las TV, las cuales rara vez se manifiestan
antes de la semana 25-26 de gestación, y en algunos casos solo en el
838 PA RT E XI Aparato cardiovascular
tercer trimestre (van Engelen et al., 1994; Simpson et al., 1998). Las
arritmias fetales requieren estricta monitorización, ya que incluso los
ritmos benignos pueden presentar bajo riesgo de complicaciones. La
modalidad estándar de evaluación prenatal para las arritmias fetales es
a través de la ecocardiografía, enfocada en la sístole mecánica auricular
y ventricular y la relación entre ellas (fig. 56.9) como sustituto de
sincronía/desincronía AV (Jaeggi et al., 1998; Fouron et al., 2003;
Carvalho et al., 2007). La investigación del feto por un ritmo anormal
debe enfocarse en causas de conducción AV alterada y causas de ritmos
auriculares o ventriculares anormales, incluyendo los grados variables
del bloqueo AV, SQTL congénito, miocarditis, tumores intracardíacos
y CC estructural. La diferenciación entre los tipos de mecanismos de
arritmias es de gran ayuda para determinar el tratamiento óptimo y la
probabilidad de éxito terapéutico de la arritmia.
Arritmias benignas
Una de las causas más comunes de derivación al cardiólogo fetal son
los ritmos cardíacos fetales irregulares, advertidos en el 1-3% de los
embarazos (Strasburger, 2005). Las causas de estos ritmos irregulares
son frecuentemente extrasístoles auriculares (Srinivasan y Strasbur-
ger, 2008). En raras ocasiones, el origen puede ser ventricular. La
vasta mayoría de estos latidos auriculares ectópicos son benignos; las
extrasístoles auriculares tienen un bajo riesgo (0,5-1%) de progresar a
taquicardia fetal (Wacker-Gussmann et al., 2014). Sin embargo, el 2%
de los casos pueden estar asociados con SQTL fetal, aleteo auricular y
bloqueo AV de segundo grado (Cuneo et al., 2006).
Tratamiento de las arritmias benignas
Las guías de 2014 de la American Heart Association para el diagnóstico
y el tratamiento de fetos con ritmos irregulares (Donofrio et al., 2014)
recomiendan que a los fetos con latidos ectópicos frecuentes (bigeminis-
mo, trigeminismo o más de 3-5 latidos en promedio) se les debe realizar
un ecocardiograma fetal basal para evaluar la estructura y la función
cardíaca, y para determinar el mecanismo de la arritmia (fig. 56.10). El
tratamiento médico no está recomendado para las extrasístoles auricula-
res. Si la ectopia frecuente continúa, se debe realizar una monitorización
semanal de la frecuencia cardíaca en la consulta obstétrica hasta la
resolución. En fetos con extrasístoles menos frecuentes, el ecocardio-
grama fetal está indicado si el ritmo irregular persiste más allá de 1-2
semanas o si hay dificultad para diferenciar un ritmo benigno de uno
patológico (Donofrio et al., 2014). Se debe realizar un ECG posnatal
en caso de que se ausculte un ritmo irregular después del nacimiento.
Taquicardias fetales
La taquicardia fetal constituye una rara, pero importante, causa de
morbimortalidad. Las TSV incluyen TRAV (70%), aleteo auricular
(30%) y taquiarritmias raras, que normalmente se presentan con fre-
cuencias mayores de 220 latidos/min (Strasburger, 2005). El tipo de
TSV puede determinarse utilizando el intervalo PR mecánico derivado
tanto del Doppler espectral del flujo de ingreso mitral y el flujo de
regreso aórtico, como de la vena cava superior y la aorta. El tratamiento
para un feto en particular puede, por lo tanto, valorarse basándose en
el tipo de TSV sospechada. La TV es una causa mucho menos común
de taquicardia fetal, como las taquicardias auriculares multifocales o
caóticas.
En general, el objetivo del tratamiento intraútero de las taquicardias
fetales no es la conversión del 100% a ritmo sinusal, sino establecer
suficiente ritmo sinusal que permita la resolución de la hidropesía y la
disfunción ventricular. El tratamiento depende de la edad gestacional
en el momento de la presentación, el grado de afectación fetal, las
condiciones maternas y los riesgos maternos potenciales del tratamiento
(Donofrio et al., 2014). El parto de emergencia debe reservarse para
el feto con hidropesía que exhiba taquicardia persistente refractaria al
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
tratamiento médico (Srinivasan y Strasburger, 2008). El parto puede
considerarse como estrategia de tratamiento primaria si el feto se
encuentra cercano a término y si el parto no implica un aumento del
riesgo significativo para el neonato (Donofrio et al., 2014).
Taquicardia por reentrada auriculoventricular
La TRAV da cuenta aproximadamente del 70% de las taquicardias
fetales (Strasburger, 2005). Generalmente se presenta con frecuencias
intermitentes o sostenidas en el rango de 240-260 latidos/min. Se iden-
tifica en el ecocardiograma fetal por el intervalo RP corto (tiempo de
activación ventriculoauricular [VA]), relación AV 1:1 y rápida frecuen-
cia ventricular (fig. 56.11). Este ritmo es el resultado de la conducción
por el nodo AV hacia los ventrículos y retrógrada hacia la aurícula a
través de una vía accesoria. Generalmente, la TRAV se presenta entre las
semanas 28-33 de gestación (Hornberger y Sahn, 2007). La progresión
a hidropesía no es rara, y los factores de riesgo son la duración de la
taquicardia, la inmadurez fetal y la presencia concomitante de car-
diopatía estructural (Naheed et al., 1996; Hornberger y Sahn, 2007).
Se recomienda el tratamiento fetal intrauterino si el parto no ofrece
menor riesgo. La elección de tratamiento antiarrítmico de primera y
segunda línea es controvertida, así como las estrategias de tratamiento
después del fracaso terapéutico inicial. El uso de tratamientos combi-
nados presenta mayor riesgo de complicaciones maternas y/o fetales, y,
por lo tanto, se recomienda la monoterapia. La digoxina, la flecainida
y el sotalol como monoterapia se han utilizado con éxito como trata-
mientos de primera línea para TSV reentrantes (Oudijk et al., 2000;
Jaeggi et al., 2011; Shah et al., 2012), aunque el uso de la digoxina es
controvertido debido al muy bajo riesgo de fibrilación auricular con
conducción anterógrada rápida a través de una vía accesoria (Kleinman
y Nehgme, 2004). No hay estudios hasta la fecha que respalden una
opción terapéutica frente a otra. Las tres medicaciones, así como la
amiodarona, también se han usado como tratamiento de segunda línea
(Donofrio et al., 2014). La amiodarona tiene un perfil de toxicidad más
significativo para la madre y para el feto, y debe reservarse como tercera
línea de tratamiento para arritmias que pongan en riesgo la vida. Debe-
ría suspenderse una vez que la hidropesía se resuelva. El verapamilo y
la procainamida no se usan ya para el tratamiento de taquiarritmias
fetales (Donofrio et al., 2014). La transferencia transplacentaria de
fármacos está reducida en el contexto de la hidropesía, por lo que se
ha descrito el tratamiento fetal directo (en la nalga/muslo del feto o
intracordal) concomitantemente con el tratamiento transplacentario
para la restauración del ritmo sinusal. Estas estrategias deben limi­
tarse para los fetos con hidropesía grave que son inviables debido a la
escasa edad gestacional, ya que existe un riesgo asociado de muerte fetal
(Hansmann et al., 1991; Cuneo y Strasburger, 2000).
Después del parto, hasta el 50% de los casos de TSV reentrantes
no tendrán recurrencia posnatal (Naheed et al., 1996). Por ello el
tratamiento médico debe revaluarse en relación con el lapso de tiempo
desde la última presentación y el mecanismo de la taquicardia clínica.
Aleteo auricular
El aleteo auricular constituye aproximadamente el 30% de las taqui-
cardias fetales (Strasburger, 2005). Está asociado con miocarditis fetal,
CC estructural y exposición intraútero a anticuerpos SSA/SSB. Se
caracteriza típicamente por frecuencias auriculares de 300-500 latidos/
min y frecuencias ventriculares más lentas (150-170 latidos/min)
debido a un bloqueo fisiológico en el nodo AV. Se identifica mejor en
el ecocardiograma fetal utilizando el modo M a lo largo de una pared
libre auricular, el tabique interventricular y la pared libre ventricular
(fig. 56.12). El aleteo auricular es más probable que se presente más tar-
de en el embarazo que las TSV por reentrada, alrededor de las semanas
31-34 de gestación. Generalmente es un ritmo bien tolerado, debido
a las frecuencias ventriculares más bajas (Jaeggi et al., 1998; Strasbur-
ger, 2005). Sin embargo, el ritmo puede permanecer no diagnosticado
 CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 839
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 56.9  Ecocardiograma fetal realizado desde una vista frontal del feto que demuestra una vista
de cuatro cámaras del corazón con frecuencia cardíaca fetal normal (146 latidos/min) y conducción
auriculoventricular 1:1 mediante Doppler espectral (A) del flujo de entrada valvular mitral y el flujo
de salida valvular aórtico. La medición entre el flujo de entrada y el de salida es el intervalo PR (XX
y ++ = 116 ms). B. El modo M diagonalmente a lo largo de las cuatro cámaras del corazón mide el
movimiento de la pared libre auricular (A) y la pared libre ventricular (V). FC-VA, frecuencia cardíaca
medida por Doppler en la válvula aórtica; lpm, latidos por minuto.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
840 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 56.10  Modo M del corazón fetal que muestra una extrasístole auricular aislada. Hay con-
ducción auriculoventricular normal a una frecuencia normal hasta el quinto latido auricular etiquetado
(A), que es precoz (ectópico) y provoca un latido ventricular bloqueado (V).

• Figura 56.11  Doppler espectral fetal del flujo de entrada mitral y el flujo de salida aórtico que
demuestra una taquicardia supraventricular reentrante. La conducción auriculoventricular es 1:1 (A y
V) a una frecuencia fija de 238 latidos/min. El intervalo RP es 100 ms.

• Figura 56.12  Modo M del corazón fetal que demuestra aleteo auricular 2:1 con una frecuencia
auricular de 260 latidos/min y una frecuencia ventricular de 120 latidos/min. A, ondas de aleteo auricular;
V, activación ventricular.

prenatalmente debido a la frecuencia ventricular relativamente normal
(Fouron et al., 2003). La ausencia de variabilidad en la frecuencia
cardíaca aporta un indicio para el diagnóstico. El aleteo auricular puede
coexistir con una TSV reentrante en el 12-33% de los fetos afectados
(Casey et al., 1997).
El sotalol ha demostrado ser efectivo en la cardioversión del 50-80%
de los fetos con aleteo auricular sin mortalidad (Shah et al., 2012) y está
considerado como tratamiento de primera línea. La digoxina también
está recomendada como tratamiento de primera línea, y se puede consi-
derar la amiodarona; sin embargo, la procainamida está contraindicada
(Strasburger et al., 2004). Se recomienda la estimulación transesofágica
después del parto con la cardioversión sincronizada para restaurar el
ritmo sinusal. La supresión del nodo sinusal raramente ocurre debido
a la terapia intraútero, y la estimulación externa de respaldo debe estar
disponible después de la cardioversión. Debe revaluarse el tratamiento
médico posnatal, dado que el aleteo auricular puede que no recurra
(Donofrio et al., 2014).
Taquicardia ventricular sostenida
La TV fetal está asociada con bloqueo AV, tumores cardíacos, miocardi-
tis y canalopatías iónicas. El SQTL debe sospecharse cuando coexisten
taquiarritmia y bradiarritmia (Cuneo et al., 2003). Los fetos con SQTL
pueden desarrollar TdP rápida y TV monomorfa con eventual desarro-
llo de disfunción ventricular, insuficiencia de válvulas AV e hidropesía.
La magnetocardiografía fetal y el ECG pueden confirmar el diagnóstico
al identificar un intervalo QTc prolongado (Strasburger y Wakai, 2010;
Cuneo et al., 2013; Arya et al., 2015). Se recomienda el magnesio i.v.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

intrauterino como tratamiento de primera línea para TV superior a
200 latidos/min, y el tratamiento debe limitarse a menos de 48 h. Si los
niveles maternos de magnesio son inferiores a 6 mEq/l y no hay signos
de toxicidad, se puede considerar la redosificación. La lidocaína i.v., el
propranolol p.o. o la mexiletina pueden también considerarse en con-
junto con el magnesio, especialmente en el contexto de hidropesía. Si
se excluye el SQTL, el sotalol, la flecainida y la amiodarona pueden ser
alternativas terapéuticas y han demostrado ser eficaces en la terminación
de la TV fetal. La dexametasona y la infusión de inmunoglobulina i.v.
(IGIV) se han utilizado en el contexto de TV mediada por anticuerpos
o asociada a miocarditis (Donofrio et al., 2014).
Taquicardias infrecuentes
Las taquicardias menos comunes, como la TAE y la FPTRU, pueden
diferenciarse por el intervalo RP largo (tiempo VA) en el ecocar-
diograma fetal. Las dos pueden diferenciarse por la fase gradual de
calentamiento y el bloqueo del nodo AV variable a frecuencias más
rápidas características de la TAE, y la instauración súbita y la frecuencia
cardíaca constante de la FPTRU. La TAE generalmente se presenta con
frecuencias de 180-250 latidos/min y es más refractaria al tratamiento
tanto antes como después del nacimiento (Strasburger, 2005). Estas
taquicardias fetales se presentan tarde en el segundo trimestre o en el
tercer trimestre. La taquicardia auricular multifocal es rara (asociada
con el síndrome de Costello) y habitualmente ocurre en las últimas
semanas del embarazo (Lin et al., 2011). La TEU está comúnmente
asociada con exposición fetal a anticuerpos SSA y puede verse en pre-
sencia o ausencia de bloqueo AV. Para la TAE y la taquicardia auricular
multifocal se recomienda el tratamiento con frecuencias cardíacas
mayores de 200 latidos/min con función cardíaca normal o mayores
de 160 latidos/min con disfunción cardíaca (Donofrio et al., 2014).
La digoxina está recomendada como primera línea terapéutica, aunque
pueden considerarse la flecainida y el sotalol. La flecainida y el sotalol
están recomendados para la FPTRU o la TAE rápida. Terapias similares
pueden utilizarse para el tratamiento médico de la TEU fetal, aunque
también se ha empleado la amiodarona. Los fetos que desarrollan
TEU en contexto de exposición a anticuerpos anti-SSA pueden tra-
tarse también con dexametasona. Después del parto de un feto con
estas taquicardias raras, generalmente se requiere la continuación del
tratamiento médico.
Taquicardia sinusal
La taquicardia sinusal a frecuencia de 180-190 latidos/min puede
imitar a otras taquicardias patológicas; sin embargo, la disfunción ven-
tricular y la hidropesía no son frecuentes. La taquicardia sinusal está
asociada con infección materna, anemia, consumo de drogas/fármacos,
hipertiroidismo o trauma. Se recomienda el tratamiento de la causa
subyacente (Donofrio et al., 2014).
Fármacos antiarrítmicos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Se deben administrar dosis relativamente altas de agentes antiarrítmicos
durante el embarazo debido a que tanto el volumen sanguíneo circu-
lante como el aclaramiento renal maternos se encuentran aumentados.
En la mayoría de los casos, el tratamiento debe iniciarse en el hospital
con estrecha observación del bienestar materno y fetal. Antes de iniciar
el tratamiento con fármacos antiarrítmicos se debe obtener un ECG y
electrólitos basales maternos, así como una consulta cardiológica, para
evaluar factores de riesgo maternos, como preexcitación o SQTL.
A lo largo de la duración del tratamiento ha de realizarse una monito-
rización seriada de ECG, electrólitos y niveles del fármaco maternos.
Se recomienda la administración de medicación vía oral, excepto por
magnesio y lidocaína i.v., y la dosis de carga de digoxina (Donofrio
et al., 2014). La mayoría de los fármacos antiarrítmicos demuestran
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 841
transferencia transplacentaria disminuida en el contexto de hidropesía,
con una disminución en la eficacia de la digoxina del 25% (Srinivasan y
Strasburger, 2008). Sin embargo, la flecainida y el sotalol han mostrado
ser eficaces en el contexto de hidropesía (Donofrio et al., 2014). En
caso de notar una prolongación materna del PR, QRS o QT durante
el tratamiento con digoxina, flecainida o sotalol, respectivamente, se
deben disminuir las dosis y se recomienda una estricta observación.
Los efectos adversos maternos graves son raros y se han resuelto con la
interrupción del tratamiento (Donofrio et al., 2014).
Bradicardia fetal
La bradicardia fetal se define como una frecuencia cardíaca persistente
menor de 120 latidos/min. Las causas incluyen bradicardia sinusal
secundaria a disfunción del nodo sinusal, canalopatías, exposición/
condición materna o afectación del sistema nervioso central fetal y
bigeminismo auricular bloqueado, que se asocia con un 10% de riesgo
de conversión a TSV. La causa más común de bradicardia fetal es el blo-
queo AV congénito, con una frecuencia de aproximadamente 1:20.000
nacidos vivos (Kertesz et al., 1997). Aproximadamente el 50% de los
bloqueos AV fetales son secundarios a cardiopatía estructural, el 40% se
deben a mecanismos inmunomediados (Schmidt et al., 1991; Machado
et al., 1988) y un 10% adicional son idiopáticos. El bloqueo cardíaco
congénito a baja frecuencia cardíaca se asocia con una significativa
morbilidad y mortalidad, especialmente cuando está asociado con
trastornos autoinmunitarios maternos. El tratamiento de la bradicardia
fetal está dirigido a evaluaciones ecocardiográficas fetales frecuentes
para valorar el desarrollo de disfunción ventricular, hidropesía o fre-
cuencia cardíaca fetal menor de 55 latidos/min. El tratamiento del
bloqueo cardíaco no inmunomediado se dirige a aumentar la frecuencia
ventricular fetal. Para el bloqueo AV inmunomediado, se pueden
considerar varias terapias, que son controvertidas (Jaeggi et al., 2004).
Bradicardia fetal benigna
El uso materno de β-bloqueantes, sedantes y otros medicamentos se
ha asociado con depresión del nodo sinusal. Los fetos con exposición a
anticuerpos maternos anti-SSA/SSB o los que tienen miocarditis pueden
desarrollar inflamación y fibrosis del nodo sinusal. Finalmente, los fetos
con síndrome de heterotaxia pueden desarrollar bradicardia secundaria
a ritmo auricular bajo en la isomería auricular izquierda o doble nodo
sinusal en la isomería auricular derecha. En estas condiciones, la frecuen-
cia cardíaca fetal se encuentra entre 90 y 130 latidos/min. Se recomienda
no tratar (Donofrio et al., 2014).
El bigeminismo auricular bloqueado puede provocar frecuencias
cardíacas fetales entre 75 y 90 latidos/min con conducción AV 2:1
y confundirse con bloqueo AV de segundo grado. Existe un riesgo
aumentado de desarrollar TSV fetal, que tiene lugar en el 10% de los
fetos con bigeminismo auricular bloqueado (Donofrio et al., 2014). La
ecocardiografía fetal puede mostrar conducción AV normal seguida de
un latido auricular precoz acoplado al latido ventricular previo, en cuyo
caso el nodo AV es refractario. Esto produce incapacidad de conducir
al ventrículo (v. fig. 56.10). El tratamiento del bigeminismo auricular
bloqueado es el mismo que para las extrasístoles auriculares aisladas.
Canalopatías iónicas
El SQTL congénito debe considerarse en el contexto de bradicardia
persistente en un feto por demás asintomático (Horigome et al., 2010).
La medición del QTc se puede realizar por magnetocardiograma o
ECG fetal (Strasburger y Wakai, 2010; Cuneo et al., 2013; Arya
et al., 2015). No se recomienda el tratamiento fetal; sin embargo, el
desarrollo de TV requiere tratamiento como se describe en el apartado
«Taquicardias fetales». El tratamiento implica una estricta observación
prenatal, la corrección de alteraciones electrolíticas maternas y evitar la
842 PA RT E XI Aparato cardiovascular

exposición materna a fármacos que prolonguen el QT. La evaluación
posnatal incluye un ECG y la observación continua y el tratamiento
de las arritmias asociadas al SQTL (Donofrio et al., 2014).
Bloqueo auriculoventricular
Las CC estructurales son el origen del 50% de los bloqueos AV feta-
les. Los fetos con síndromes de heterotaxia con isomería auricular
izquierda, transposición congénita corregida y conducto AV presentan
mayor riesgo de desarrollar bloqueo AV. En un feto, la combinación
de bloqueo AV congénito, CC estructural compleja e hidropesía fetal
está asociada con una alta tasa de muerte intraútero (Anandakumar
et al., 1996). El bloqueo AV puede diagnosticarse con ecocardiograma
fetal al evaluar las frecuencias auriculares y ventriculares y las relaciones
AV (fig. 56.13).
Los anticuerpos maternos anti-SSA (Ro) y anti-SSB (La) están
presentes en la mayoría de los fetos que desarrollan bloqueo AV ais-
lado. El presunto mecanismo es que las estructuras cardíacas fetales
son diana para depósitos de complejos inmunitarios, es decir, el
nodo AV y el miocardio. El anticuerpo específico Ro-52 ha demos-
trado una asociación muy estrecha con bloqueo AV congénito inmu-
nomediado (Sonesson et al., 2004). El riesgo de bloqueo cardíaco
en madres con anticuerpos anti-SSA/SSB es del 2-3%, con una
tasa de recurrencia después de un hijo afectado tan alta como del
12-17% (Buyon et al., 1998; Costedoat-Chalumeau et al., 2004).
Los especímenes de autopsias muestran típicamente fibrosis pro-
gresiva de las estructuras del nodo AV en los fetos afectados. El
proceso típicamente evita el sistema de His-Purkinje, por lo que el
«ritmo de escape» más lento tiende a ser relativamente confiable.
También se hallan en los fetos afectados daño al miocardio ven-
tricular y presencia de fibroelastosis endomiocárdica (Krishnan
et al., 2014). El riesgo de transferencia de anticuerpos maternos al feto
y, por lo tanto, el riesgo de desarrollo de bloqueo AV es mayor entre
las semanas 16-26 de gestación (Buyon et al., 1998). El riguroso
seguimiento con ecocardiograma fetal para valorar la frecuencia
cardíaca fetal, la prolongación del intervalo PR y la función ven-
tricular está recomendado cada 2 semanas durante este período de
tiempo crítico para todos los fetos con exposición a anticuerpos
anti-SSA/SSB. La monitorización de la frecuencia cardíaca fetal
debe ser realizada de forma periódica por el obstetra.
El tratamiento del bloqueo AV depende de la causa, la frecuencia
ventricular y el grado de insuficiencia cardíaca. Los agonistas β-simpa-
ticomiméticos, como la terbutalina, el salbutamol y la isoprenalina,
son de uso razonable en fetos con frecuencias cardíacas menores de
55 latidos/min o con frecuencias cardíacas superiores si existiese CC
significativa o signos de disfunción cardíaca o hidropesía. Aunque la
terbutalina puede aumentar la frecuencia cardíaca fetal, no se ha demos-
trado aumento de la supervivencia. La terbutalina se tolera bien; sin
embargo, se han reportado frecuencias cardíacas maternas hasta de 100-
120 latidos/min y ectopia benigna (Cuneo et al., 2007). El bloqueo
AV inmunomediado puede beneficiarse con dexametasona (4-8 mg/
día) o tratamiento con IGIV. La dexametasona ha mostrado reducir
la inflamación, revertir o estabilizar el bloqueo de segundo grado, y
mejorar la hidropesía o la fibrosis miocárdica y su función (Krishnan
et al., 2014). Los riesgos asociados con el empleo de dexametasona
incluyen restricción del crecimiento intrauterino, oligohidramnios,
efectos en el sistema nervioso central y diabetes materna. Un ensayo
con dexametasona puede considerarse en fetos con bloqueo AV de
segundo grado o bloqueo AV de primer grado con signos de inflama-
ción cardíaca (insuficiencia valvular, disfunción ventricular, efusión)
para prevenir la progresión a bloqueo AV completo, aunque su utilidad
no se ha establecido bien (Donofrio et al., 2014). El tratamiento de las
madres con hidroxicloroquina antes de las 10 semanas de gestación se
ha asociado con un riesgo reducido de cardiopatía fetal mediada por
anticuerpos anti-SSA/SSB y podría utilizarse en embarazos de alto
riesgo (Izmirly et al., 2012).

• Figura 56.13  A. Doppler espectral fetal del flujo de entrada mitral y del flujo de salida aórtico.
B. Modo M del corazón fetal que demuestra bloqueo auriculoventricular 2:1 con una frecuencia auri-
cular de 120 latidos/min y una frecuencia ventricular de 60 latidos/min. A, actividad auricular sinusal;
V, despolarización ventricular.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Lecturas recomendadas
Bordachar P, Zachary W, Ploux S, Labrousse L, Haissaguerre M, Tham-
bo JB. Pathophysiology, clinical course, and management of con-
genital complete atrioventricular block. Heart Rhythm 2013;10(5):
760-766.
Cuneo BF, Strasburger JF. Management strategy for fetal tachycardia. Obstet
Gynecol 2000;96(4):575-581.
Donofrio MT, Moon-Grady AJ, Hornberger LK, et al. Diagnosis and treat-
ment of fetal cardiac disease: a scientific statement from the American
Heart Association. Circulation 2014;129(21):2183-2242.
Gopinathannair R, Etheridge SP, Marchlinski FE, Spinale FG, Lakkireddy D,
Olshansky B. Arrhythmia-induced cardiomyopathies: mechanisms,
recognition, and management. J Am Coll Cardiol 2015;66(15):1714-
1728.
Gross GJ, Chiu CC, Hamilton RM, Kirsh JA, Stephenson EA. Natural
history of postoperative heart block in congenital heart disease: impli-
cations for pacing intervention. Heart Rhythm 2006;3(5):601-604.
Jaeggi ET, Carvalho JS, De Groot E, et al. Comparison of transplacental
treatment of fetal supraventricular tachyarrhythmias with digoxin,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 843
flecainide, and sotalol: results of a nonrandomized multicenter study.
Circulation 2011;124(16):1747-1754.
Jaeggi ET, Fouron JC, Silverman ED, Ryan G, Smallhorn J, Hornberger LK.
Transplacental fetal treatment improves the outcome of prenatally
diagnosed complete atrioventricular block without structural heart
disease. Circulation 2004;110(12):1542-1548.
Kleinman CS, Nehgme RA. Cardiac arrhythmias in the human fetus.
Pediatr Cardiol 2004;25(3):234-251.
Nagashima M, Matsushima M, Ogawa A. Cardiac arrhythmias in healthy
children revealed by 24-hour ambulatory ECG monitoring. Pediatr
Cardiol 1987;8(2):103-108.
Spearman AD, Williams P. Supraventricular tachycardia in infancy and
childhood. Pediatr Ann 2014;43(11):456-460.
Strasburger JF, Wakai RT. Fetal cardiac arrhythmia detection and in utero
therapy. Nat Rev Cardiol 2010;7(5):277-290.
Wacker-Gussmann A, Strasburger JF, Cuneo BF, Wakai RT. Diagnosis and
treatment of fetal arrhythmia. Am J Perinatol 2014;31(7):617-628.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
Al-Ammouri I, Perry JC. Proximity of coronary arteries to the atrioven-
tricular valve annulus in young patients and implications for ablation
procedures. Am J Cardiol 2006;97(12):1752-1755.
Anandakumar C, Biswas A, Chew SS, Chia D, Wong YC, Ratnam SS.
Direct fetal therapy for hydrops secondary to congenital atrioventricular
heart block. Obstet Gynecol 1996;87(5 Pt 2):835-837.
Arya B, Govindan R, Krishnan A, Duplessis A, Donofrio MT. Feasibility of
noninvasive fetal electrocardiographic monitoring in a clinical setting.
Pediatr Cardiol 2015;36(5):1042-1049.
Bordachar P, Zachary W, Ploux S, Labrousse L, Haissaguerre M, Thambo JB.
Pathophysiology, clinical course, and management of congenital
complete atrioventricular block. Heart Rhythm 2013;10(5):760-766.
Buyon JP, Hiebert R, Copel J, et al. Autoimmune-associated congenital
heart block: demographics, mortality, morbidity and recurrence rates
obtained from a national neonatal lupus registry. J Am Coll Cardiol
1998;31(7):1658-1666.
Cain N, Irving C, Webber S, Beerman L, Arora G. Natural history of
Wolff-Parkinson-White syndrome diagnosed in childhood. Am J Car-
diol 2013;112(7):961-965.
Carvalho JS, Prefumo F, Ciardelli V, Sairam S, Bhide A, Shinebourne EA.
Evaluation of fetal arrhythmias from simultaneous pulsed wave Dop-
pler in pulmonary artery and vein. Heart 2007;93(11):1448-1453.
Casey FA, McCrindle BW, Hamilton RM, Gow RM. Neonatal atrial
flutter: significant early morbidity and excellent long-term prognosis.
Am Heart J 1997;133(3):302-306.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Neonatal deaths
associated with use of benzyl alcohol—United States. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep 1982;31(22):290-291.
Christoffels VM, Smits GJ, Kispert A, Moorman AF. Development of the
pacemaker tissues of the heart. Circ Res 2010;106(2):240-254.
Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Lupoglazoff JM, et al. Outcome
of pregnancies in patients with anti-SSA/Ro antibodies: a study of
165 pregnancies, with special focus on electrocardiographic variations
in the children and comparison with a control group. Arthritis Rheum
2004;50(10):3187-3194.
Cuneo BF, Ovadia M, Strasburger JF, et al. Prenatal diagnosis and in utero
treatment of torsades de pointes associated with congenital long QT
syndrome. Am J Cardiol 2003;91(11):1395-1398.
Cuneo BF, Strasburger JF, Wakai RT, Ovadia M. Conduction system
disease in fetuses evaluated for irregular cardiac rhythm. Fetal Diagn
Ther 2006;21(3):307-313.
Cuneo BF, Strasburger JF, Yu S, et al. In utero diagnosis of long QT syndro-
me by magnetocardiography. Circulation 2013;128(20):2183-2191.
Cuneo BF, Strasburger JF. Management strategy for fetal tachycardia. Obstet
Gynecol 2000;96(4):575-581.
Cuneo BF, Zhao H, Strasburger JF, Ovadia M, Huhta JC, Wakai RT. Atrial
and ventricular rate response and patterns of heart rate acceleration
during maternal-fetal terbutaline treatment of fetal complete heart
block. Am J Cardiol 2007;100(4):661-665.
Davignon A, Rautaharju P, Boisselle E, Soumis F, Mégélas M, Choquette A.
Normal ECG standards for infants and children. Pediatr Cardiol
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
1980;1(2):123-131.
Donofrio MT, Moon-Grady AJ, Hornberger LK, et al. Diagnosis and treat-
ment of fetal cardiac disease: a scientific statement from the American
Heart Association. Circulation 2014;129(21):2183-2242.
Doshi HN, Lokare ST. Temporary neonatal atrial pacing through the
umbilical venous route: a novel technique. Ann Pediatr Cardiol
2011;4(2):164-165.
Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/HRS 2008
guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities:
a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee
to revise the ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implan-
tation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices) developed
in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery
and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2008;51(21):e1-
e62.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 843.e1
Fesslova V, Vignati G, Brucato A, et al. The impact of treatment of the fetus
by maternal therapy on the fetal and postnatal outcomes for fetuses
diagnosed with isolated complete atrioventricular block. Cardiol Young
2009;19(3):282-290.
Fouron JC, Fournier A, Proulx F, et al. Management of fetal tachy­
arrhythmia based on superior vena cava/aorta Doppler flow recordings.
Heart 2003;89(10):1211-1216.
Gopinathannair R, Etheridge SP, Marchlinski FE, Spinale FG, Lakkireddy D,
Olshansky B. Arrhythmia-induced cardiomyopathies: mechanisms,
recognition, and management. J Am Coll Cardiol 2015;66(15):1714-
1728.
Gross GJ, Chiu CC, Hamilton RM, Kirsh JA, Stephenson EA. Natural
history of postoperative heart block in congenital heart disease: impli-
cations for pacing intervention. Heart Rhythm 2006;3(5):601-604.
Guerrier K, Shamszad P, Czosek RJ, Spar DS, Knilans TK, Anderson JB.
Variation in antiarrhythmic management of infants hospitalized with
supraventricular tachycardia: a multi-institutional analysis. Pediatr
Cardiol 2016;37(5):946-952.
Hansmann M, Gembruch U, Bald R, Manz M, Redel DA. Fetal tachy­
arrhythmias: transplacental and direct treatment of the fetus—a report
of 60 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 1991;1(3):162-168.
Hayashi T, Kaneko M, Kim KS, et al. Outcome of prenatally diagno-
sed isolated congenital complete atrioventricular block treated with
transplacental betamethasone or ritodrine therapy. Pediatr Cardiol
2009;30(1):35-40.
Horigome H, Nagashima M, Sumitomo N, et al. Clinical characteristics
and genetic background of congenital long-QT syndrome diagnosed
in fetal, neonatal, and infantile life: a nationwide questionnaire survey
in Japan. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010;3(1):10-17.
Hornberger LK, Sahn DJ. Rhythm abnormalities of the fetus. Heart
2007;93(10):1294-1300.
Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, et al. Maternal use of
hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of recurrent anti-
SSA/Ro-antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus.
Circulation 2012;126(1):76-82.
Jaeggi E, Fouron JC, Fournier A, van Doesburg N, Drblik SP, Proulx F.
Ventriculo-atrial time interval measured on M mode echocardiography:
a determining element in diagnosis, treatment, and prognosis of fetal
supraventricular tachycardia. Heart 1998;79(6):582-587.
Jaeggi ET, Carvalho JS, De Groot E, et al. Comparison of transplacental
treatment of fetal supraventricular tachyarrhythmias with digoxin,
flecainide, and sotalol: results of a nonrandomized multicenter study.
Circulation 2011;124(16):1747-1754.
Jaeggi ET, Fouron JC, Silverman ED, Ryan G, Smallhorn J, Hornberger LK.
Transplacental fetal treatment improves the outcome of prenatally
diagnosed complete atrioventricular block without structural heart
disease. Circulation 2004;110(12):1542-1548.
Kang KT, Potts JE, Radbill AE, et al. Permanent junctional reciproca-
ting tachycardia in children: a multicenter experience. Heart Rhythm
2014;11(8):1426-1432.
Kertesz NJ, Fenrich AL, Friedman RA. Congenital complete atrioven-
tricular block. Tex Heart Inst J 1997;24(4):301-307.
Kleinman CS, Nehgme RA. Cardiac arrhythmias in the human fetus.
Pediatr Cardiol 2004;25(3):234-251.
Krishnan A, Arya B, Moak JP, Donofrio MT. Outcomes of fetal
echocardiographic surveillance in anti-SSA exposed fetuses at a large
fetal cardiology center. Prenat Diagn 2014;34(12):1207-1212.
Levin MD, Stephens P, Tanel RE, Vetter VL, Rhodes LA. Ventricular
tachycardia in infants with structurally normal heart: a benign disorder.
Cardiol Young 2010;20(6):641-647.
Lin AE, Alexander ME, Colan SD, et al. Clinical, pathological, and mole-
cular analyses of cardiovascular abnormalities in Costello syndrome:
a Ras/MAPK pathway syndrome. Am J Med Genet A 2011;155A(3):486-
507.
Machado MV, Tynan MJ, Curry PV, Allan LD. Fetal complete heart block.
Br Heart J 1988;60(6):512-515.
Moak JP, Arias P, Kaltman JR, et al. Postoperative junctional ectopic
tachycardia: risk factors for occurrence in the modern surgical era.
Pacing Clin Electrophysiol 2013;36(9):1156-1168.
843.e2 PARTE XI Aparato cardiovascular
Moffett BS, Lupo PJ, delaUz CM, et al. Efficacy of digoxin in comparison
with propranolol for treatment of infant supraventricular tachycardia:
analysis of a large, national database. Cardiol Young 2015;25(6):1080-
1085.
Moorman AFM, Christoffels VM, Anderson RH. Anatomic substrates for
cardiac conduction. Heart Rhythm 2005;2(8):875-886.
Nagashima M, Matsushima M, Ogawa A, et al. Cardiac arrhythmias in
healthy children revealed by 24-hour ambulatory ECG monitoring.
Pediatr Cardiol 1987;8(2):103-108.
Naheed ZJ, Strasburger JF, Deal BJ, Benson Jr DW, Gidding SS. Fetal
tachycardia: mechanisms and predictors of hydrops fetalis. J Am Coll
Cardiol 1996;27(7):1736-1740.
Oudijk MA, Michon MM, Kleinman CS, et al. Sotalol in the treatment
of fetal dysrhythmias. Circulation 2000;101(23):2721-2726.
Price JF, Kertesz NJ, Snyder CS, Friedman RA, Fenrich AL. Flecainide
and sotalol: a new combination therapy for refractory supraven-
tricular tachycardia in children <1 year of age. J Am Coll Cardiol
2002;39(3):517-520.
Russell GA, Martin RP. Flecainide toxicity. Arch Dis Child 1989;64(6):860-
862.
Schmidt KG, Ulmer HE, Silverman NH, Kleinman CS, Copel JA. Peri-
natal outcome of fetal complete atrioventricular block: a multicenter
experience. J Am Coll Cardiol 1991;17(6):1360-1366.
Seslar SP, Garrison MM, Larison C, Salerno JC. A multi-institutional
analysis of inpatient treatment for supraventricular tachycardia in
newborns and infants. Pediatr Cardiol 2013;34(2):408-414.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Shah A, Moon-Grady A, Bhogal N, et al. Effectiveness of sotalol as first-
line therapy for fetal supraventricular tachyarrhythmias. Am J Cardiol
2012;109(11):1614-1618.
Simpson JM, Milburn A, Yates RW, Maxwell DJ, Sharland GK. Out-
come of intermittent tachyarrhythmias in the fetus. Pediatr Cardiol
1997;18(2):78-82.
Simpson JM, Sharland GK. Fetal tachycardias: management and outcome
of 127 consecutive cases. Heart 1998;79(6):576-581.
Sonesson SE, Salomonsson S, Jacobsson LA, Bremme K, Wahren-Herle-
nius M. Signs of first-degree heart block occur in one-third of fetuses of
pregnant women with anti-SSA/Ro 52-kd antibodies. Arthritis Rheum
2004;50(4):1253-1261.
Spearman AD, Williams P. Supraventricular tachycardia in infancy and
childhood. Pediatr Ann 2014;43(11):456-460.
Srinivasan S, Strasburger J. Overview of fetal arrhythmias. Curr Opin
Pediatr 2008;20(5):522-531.
Strasburger JF, Cuneo BF, Michon MM, et al. Amiodarone therapy for
drug-refractory fetal tachycardia. Circulation 2004;109(3):375-379.
Strasburger JF, Wakai RT. Fetal cardiac arrhythmia detection and in utero
therapy. Nat Rev Cardiol 2010;7(5):277-290.
Strasburger JF. Prenatal diagnosis of fetal arrhythmias. Clin Perinatol
2005;32(4):891-912, viii.
van Engelen AD, Weijtens O, Brenner JI, et al. Management outcome and
follow-up of fetal tachycardia. J Am Coll Cardiol 1994;24(5):1371-1375.
Wacker-Gussmann A, Strasburger JF, Cuneo BF, Wakai RT. Diagnosis and
treatment of fetal arrhythmia. Am J Perinatol 2014;31(7):617-628.
 CAPÍTULO 56 Arritmias perinatales 843.e3

Resumen
Las arritmias cardíacas ocurren frecuentemente en el feto y el neo-
nato. Muchas arritmias son transitorias y benignas, pero algunas
pueden ser persistentes y potencialmente poner en riesgo la vida.
El reconocimiento de las alteraciones específicas del ritmo halladas
en el período perinatal es importante para el adecuado diagnóstico
y el tratamiento apropiado. Sin embargo, el tratamiento de estas
bradicardias y taquicardias puede ser un desafío. Se revisan los
patrones de conducción normal y anormal, con especial énfasis en
el diagnóstico diferencial de las arritmias y sus tratamientos especí-
ficos. Las arritmias en el feto pueden presentar un particular desafío
para el clínico debido a las limitaciones técnicas de las modalidades
diagnósticas y la administración terapéutica. La ecocardiografía
fetal puede utilizarse en lugar del electrocardiograma directo para
el diagnóstico de arritmias. Se discutirán las técnicas para el uso
del ecocardiograma fetal y las estrategias para el tratamiento de las
taquicardias y las bradicardias fetales.

Palabras clave
Arritmia
Taquicardia
Bradicardia
Conducción
Taquicardia supraventricular
Aleteo auricular
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
57
Resultados neurológicos a largo plazo
en niños con cardiopatía congénita
SHABNAM PEYVANDI Y PATRICK MCQUILLEN
PUNTOS CLAVE
• La cardiopatía congénita (CC) es un defecto de nacimiento con una
supervivencia mayor en los recién nacidos con lesiones complejas que
requieren cirugía cardíaca.
• Los trastornos del neurodesarrollo (ND) son frecuentes en niños y
adolescentes en edad escolar después de cirugías cardíacas neonatales.
• Los ensayos con resonancia magnética (RM) han demostrado evidencia
de lesión cerebral y retraso del desarrollo cerebral, incluso antes en el flujo sanguíneo cerebral; 2) el desarrollo cerebral en el contexto
de someterse a la cirugía correctiva, en pacientes con síndrome de CC; 3) el tiempo, aspecto y mecanismo del daño cerebral adquirido,
del corazón izquierdo hipoplásico y transposición de los grandes vasos.
• Los estudios con RM fetal sugieren que este desarrollo demorado
comienza en el tercer trimestre.
• La fisiología fetal aberrante producto de la disminución de aporte
de oxígeno y nutrientes al cerebro puede provocar estas imágenes Alteraciones estructurales y del desarrollo
y trastornos del ND, además de otros factores de riesgo perioperatorios.
• Niños con CC complejas presentan una prevalencia de problemas
cognitivos sutiles, pero relevantes, denominados perfil de
neurodesarrollo característico de las cardiopatías congénitas complejas.
L
a cardiopatía congénita (CC) grave que requiere cirugía correc-
tiva se presenta en 6-8 de cada 1.000 nacidos vivos, con reque-
rimiento hasta en la mitad de los casos de cirugía en el período
neonatal para poder sobrevivir (Hoffman y Kaplan, 2002). Con téc-
nicas quirúrgicas mejoradas, la mortalidad para CC se ha reducido
de manera sostenida (Karamlou et al., 2010). De hecho, el número de
adultos que viven con una CC ha sobrepasado el número de niños con
CC en EE. UU. (Gilboa et al., 2016).
Dada la cambiante epidemiología de las CC, se ha dedicado un
esfuerzo considerable para evaluar tanto los resultados del neurodesa-
rrollo (ND) como la calidad de vida de los pacientes con CC. La
evidencia sugiere que, aunque los niños con CC pueden no presentar
signos evidentes de disfunción neurológica, pueden exhibir déficits en
múltiples dominios, incluyendo habilidades visoespaciales, memoria,
función ejecutora, habla y lenguaje, y función motriz fina y gruesa
(Newburger et al., 2012; Sananes et al., 2012; von Rhein et al., 2012).
Los datos del seguimiento a largo plazo sugieren que estos déficits
continúan hasta la adolescencia y adultez joven con potencial impacto
significativo en la contribución a la sociedad (Schaefer et al., 2013;
Bellinger et al., 2009, 2011, 2015a,b).
Una suposición natural ha sido que estos eventos adversos estaban
directamente relacionados con daño cerebral sostenido durante las
844
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
intervenciones quirúrgicas cardíacas neonatales. Sin embargo, en épocas
recientes se ha vuelto aparente que los factores de riesgo específicos de
cada paciente desempeñan papeles esenciales en la determinación de
resultados definitivos en el ND y, aún más, que la interacción entre
el cerebro y la circulación es compleja, teniendo lugar en múltiples
niveles a lo largo del desarrollo fetal y posnatal. Este capítulo repasará
los mecanismos que influyen en los resultados neurológicos en la CC,
incluidos: 1) los efectos fisiológicos de las lesiones cardíacas congénitas
y 4) el conocimiento actual de los resultados del ND en CC crítica a
corto y largo plazo.
cerebral en la cardiopatía congénita
El desarrollo cardíaco humano está completo en gran parte en la sép-
tima semana gestacional (Srivastava, 2006). En contraste, el desarrollo
del cerebro se extiende por un período de tiempo mucho más largo, con
eventos morfológicos (proliferación celular, migración, proyección axó-
nica y selección de la diana) que tienen lugar de manera predominante
en los primeros dos trimestres, seguidos por un período prolongado
de refinamiento de los circuitos que comienza en el tercer trimestre y
se extiende hasta la infancia. Esta etapa del desarrollo cerebral incluye
un dramático crecimiento, mielinización e incremento de la actividad
eléctrica neuronal, y depende de la recepción de un adecuado aporte de
nutrientes y oxígeno. Consecuentemente, el flujo sanguíneo al cerebro
en desarrollo se incrementa, y se estima que representa un cuarto del
gasto ventricular combinado en el tercer trimestre, lo que demuestra la
particular interacción corazón-cerebro, que es crucial para el desarrollo
cerebral normal (Rudolph, 2011).
Circulación fetal en la cardiopatía congénita:
efectos en el flujo sanguíneo cerebral
La circulación fetal es única en una serie de aspectos que pueden
impactar en el flujo sanguíneo y el desarrollo cerebral. En el feto
normal, el flujo sanguíneo cerebral lo aporta sangre altamente oxige-
nada desde el conducto venoso preferencialmente fluyendo a través
del agujero oval a la aurícula y ventrículo izquierdo (fig. 57.1). En
contraste, en los fetos con transposición de los grandes vasos (TGV),
la aorta y la arteria pulmonar están transpuestas y, por tanto, la san-
gre altamente oxigenada alcanza, por el contrario, la vascularización
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 57 Resultados neurológicos a largo plazo en niños con cardiopatía congénita 845

• Figura 57.1  Circulación fetal normal y alterada. A. Flujo sanguíneo fetal normal. B. D-transposición de
los grandes vasos (D-TGV). C. Síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (SCIH) con atresia aórtica.
La sangre desoxigenada (azul-púrpura) fluye hacia la placenta a través de la arteria umbilical. La sangre
con mayor contenido de oxígeno (rojo) retorna a través de la vena umbilical y el conducto venoso hacia
la vena cava inferior (VCI). La sangre con mayor saturación de la VCI se dirige preferentemente a través
del agujero oval hacia el ventrículo izquierdo, la aorta ascendente y los vasos de la cabeza y el cuello
en el feto normal. La sangre desaturada también retorna al lado derecho del corazón y se dirige a la
aorta descendente a través del conducto arterioso. En el feto con D-TGV, la aorta nace del ventrículo
derecho, por lo que el cerebro recibe sangre menos oxigenada, mientras que la sangre con mayor
saturación se dirige a la aorta descendente a través del conducto arterioso. En el SCIH, la eyección
ventricular izquierda reducida o ausente provoca elevadas presiones en la aurícula izquierda, limitando
o revirtiendo el flujo en el agujero oval, y genera una mezcla completa de la sangre desaturada y
saturada en la aurícula y el ventrículo derechos. El flujo sanguíneo a la cabeza y el cuello puede ocurrir
de manera retrógrada desde el conducto arterioso a través del istmo aórtico. AU, arteria umbilical;
CV, conducto venoso; D-TGV, D-transposición de los grandes vasos; SCIH, síndrome del corazón
izquierdo hipoplásico; VCI, vena cava inferior; VP, vena porta; VU, vena umbilical. (Reproducido con
autorización a partir de McQuillen PS, Goff DA, Licht DJ. Effects of congenital heart disease on brain
development. Prog Pediatr Cardiol. 2010;29(2):79-85.)

pulmonar y no la vascularización cerebral. De manera similar, en el
síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (SCIH), una estructura
cardíaca izquierda inadecuada lleva a una reversión del flujo sanguíneo
en el agujero oval, mezclando sangre oxigenada y desoxigenada en el
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
pulmonar debido a una menor resistencia vascular pulmonar que la
habitual.
El ultrasonido cerebral Doppler puede valorar la resistencia vascular
cerebral fetal en la arteria cerebral media (ACM) y aportar una per-

ventrículo derecho y, en casos de atresia aórtica, al flujo retrógrado
en la aorta ascendente. Los efectos de estos patrones de flujo anorma-
les en el desarrollo cerebral son inciertos, pero pueden involucrar a
diferentes mecanismos, a pesar del hecho de que ambos disminuyen
el contenido de oxígeno de la sangre suministrada al cerebro. Otros
mecanismos pueden ser responsables, como el aporte inadecuado de
sustrato (glucosa) debido a la disminución de la presión de perfusión
y del flujo al cerebro (Rudolph, 2016). En la D-transposición de los
grandes vasos (dextroposición [D]-TGV), la pulsatilidad y la presión
de perfusión de la circulación cerebral son normales. Sin embargo, en
el SCIH, el istmo hipoplásico y el cayado aórtico pueden funcionar
como resistencias, disminuyendo potencialmente la pulsatilidad y la
presión de perfusión de la circulación cerebral. En contraste, en la
D-TGV, una disminución del pulso y la presión de perfusión al cerebro
puede provocar un flujo sanguíneo preferencial a la vascularización
cepción de los patrones de flujo sanguíneo cerebral fetal. Al calcular el
índice de pulsatilidad de la ACM (IP, una medida de resistencia vascular
en el lecho vascular distal al punto de obtención Doppler), los estudios
han identificado un patrón de «conservación cerebral (brain-sparing)
en los fetos con restricción del crecimiento intrauterino e insuficiencia
placentaria como mecanismo de autorregulación del flujo sanguíneo
cerebral fetal (Wladimiroff et al., 1987; Mari y Deter, 1992). En los
embarazos normales, la relación de IP cerebral/umbilical es mayor de 1,
mientras que en muchos con restricción del crecimiento la relación es
menor de 1 y predice eventos adversos perinatales y neurológicos (Rizzo
et al., 1989; Gramellini et al., 1992). Este mecanismo autorregulador
es, por tanto, paradójicamente un presagio de pobres resultados en el
contexto de la restricción del crecimiento fetal.
Ha habido múltiples ensayos que han examinado los patrones de
flujo sanguíneo intrauterino de fetos humanos con CC. Estos han

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
846 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 57.2  Patrones Doppler de la arteria cerebral media en un feto normal y un feto con síndrome
del corazón izquierdo hipoplásico (SCIH). El índice de pulsatilidad (velocidad máxima sistólica – velo-
cidad telediastólica/velocidad media) en el feto con SCIH es menor (panel derecho), lo que sugiere
impedancia disminuida en la vascularización cerebral. IP, índice de pulsatilidad.

demostrado menor IP de la ACM en fetos que tienen lesiones con
mayor mezclado intracardíaco, como el SCIH (fig. 57.2). De hecho, los
fetos con SCIH han mostrado tener una relación de IP cerebral/umbi-
lical más baja entre los diferentes tipos de CC (Donofrio et al., 2003;
Kaltman et al., 2005). Es probable que esto sea secundario al menor
contenido de oxígeno de la sangre suministrada al cerebro, así como los
trastornos en la perfusión cerebral con un istmo aórtico hipoplásico.
Las características del flujo sanguíneo cerebral han mostrado ser
predictoras de eventos en el ND en los fetos con CC. En un ensayo
retrospectivo multicéntrico de niños con SCIH, un IP de la ACM
bajo intraútero predijo mejores resultados en el ND a los 14 meses de
edad evaluado por las escalas de Bayley de desarrollo infantil (BSID) II
(Williams et al., 2013). Estos hallazgos sugieren que la respuesta autor­
reguladora de la vasodilatación cerebral en este escenario de SCIH
puede ser suficiente y adaptativa a un estado de hipoxemia crónica,
el cual contrasta con lo observado en el contexto de restricción del
crecimiento fetal. Se precisan más estudios prospectivos de mayor
dimensión para comprender la utilidad predictiva de los patrones de
flujo sanguíneo cerebral en fetos con CC.
un 10% menor). Al comparar estos hallazgos con los obtenidos en
recién nacidos prematuros sin CC, los recién nacidos a término con
CC parecen aproximadamente retrasados 1 mes (Miller et al., 2007).
Estas observaciones han sido reproducidas en ensayos que evaluaron el
desarrollo cerebral por escalas morfológicas semicuantitativas, especí-
ficamente la escala de maduración total (EMT) cerebral. Se halló que
la EMT fue significativamente inferior en los recién nacidos a término
con D-TGV y SCIH comparados con una cohorte de recién nacidos
normales (Licht et al., 2009). Finalmente, los estudios morfométricos
han demostrado volúmenes cerebrales totales y regionales inferiores en
los recién nacidos con CC comparados con los controles (von Rhein
et al., 2015). Estos hallazgos ayudan a explicar el crecimiento somático
anormal visto en el recién nacido con CC. Específicamente, aquellos
con D-TGV y SCIH tienen circunferencias cefálicas más pequeñas
que están desproporcionadas con su peso (Rosenthal, 1996). Estos
hallazgos en la RM cerebral del recién nacido con CC, vistos antes
de que se lleve a cabo cualquier cirugía correctiva, han llevado a la
teoría de que el desarrollo cerebral anormal y la susceptibilidad al daño
cerebral adquirido comienzan intraútero.

Evidencia preoperatoria de restricción La resonancia magnética cerebral fetal identifica

del desarrollo cerebral por resonancia magnética
Se han identificado malformaciones estructurales cerebrales en neo-
natos con CC, incluso en ausencia de un síndrome genético definido.
Los estudios de autopsias han revelado múltiples anomalías congénitas
cerebrales en neonatos con SCIH, incluyendo microcefalia, formación
anormal del manto cortical y malformaciones del sistema nervioso
central evidentes, como agenesia del cuerpo calloso u holoprosencefalia
(Glauser et al., 1990).
Además de las anomalías estructurales, existe evidencia en las
imágenes de resonancia magnética (RM) de que el desarrollo cerebral
está retrasado en las CC antes de la cirugía correctiva. Las técnicas
de RM cuantitativa, como la imagen con tensor de difusión (DTI),
miden la dirección y la magnitud del movimiento de agua y, por
tanto, el desarrollo cerebral microestructural (Hüppi y Dubois, 2006).
Durante el desarrollo cerebral normal, la magnitud del movimiento
de la difusión del agua disminuye (coeficiente de difusión aparente
[CDA]) y direccionalidad regional aumenta en la sustancia blan-
ca (anisotropía fraccional [AF]). De manera similar, el desarrollo
metabólico cerebral puede medirse a través de espectroscopia por
resonancia magnética (E-RM) al medir componentes metabólicos
mayores, como N-acetilaspartato (NAA), colina (Cho), creatina (Cr)
y lactato. Utilizando estas técnicas, los investigadores han descubierto
que los recién nacidos con CC (D-TGV y ventrículo único) presentan
hallazgos sugerentes de un cerebro inmaduro con DTI anormal (CDA
un 4% mayor y AF un 12% menor) y E-RM (relación NAA/Cho
anomalías del desarrollo en la cardiopatía
congénita
Los avances técnicos en la RM fetal la han convertido en una impor-
tante herramienta en la evaluación clínica de fetos con sospecha de
anomalías cerebrales. Un estudio comparó volúmenes cerebrales y
E-RM entre fetos normales y fetos con CC entre 25 y 37 semanas de
gestación que mostraron evidencia definitiva de desarrollo cerebral
demorado (Limperopoulos et al., 2010). Durante el tercer trimestre
se observó un progresivo estancamiento en los volúmenes cerebra-
les, particularmente en los fetos con obstrucción del lado izquierdo.
Adicionalmente, se observaron retrasos mayores en los incrementos
esperados en la relación NAA/Cho y un mayor estancamiento en el
crecimiento del volumen cerebral en fetos con atresia aórtica, que no
tenían flujo anterógrado en el cayado aórtico. Estas observaciones
apoyan el concepto de que el desarrollo cerebral está alterado durante
la vida fetal debido al flujo sanguíneo cerebral y al aporte de oxígeno
y nutrientes alterado, y que los mecanismos compensatorios (es decir,
el efecto brain-sparing) pueden no ser adecuados.
Recientemente se han utilizado técnicas novedosas en la RM cardía-
ca fetal para comprender la interacción corazón-cerebro en la CC. Estas
técnicas permiten mediciones de flujo y saturación de oxígeno en los
vasos sanguíneos fetales. Al combinar la RM fetal cerebral y la cardio-
vascular, los investigadores hallaron una correlación entre consumo de
oxígeno cerebral fetal y tamaño cerebral (peso cerebral estimado) entre
30 fetos con CC en la gestación avanzada (Sun et al., 2015). Hubo

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 57 Resultados neurológicos a largo plazo en niños con cardiopatía congénita 847

una correlación directa entre el peso cerebral estimado y el consumo
cerebral de oxígeno. Además, hubo una modesta asociación entre aporte
de oxígeno cerebral y tamaño cerebral. El valor predictivo de estos
hallazgos para eventos posnatales, como lesión cerebral y resultados
en el ND, permanece incierto. Se necesita una mayor exploración
para identificar blancos potenciales y métodos de intervención para
modificar los resultados en el ND en presencia de CC.
Trayectoria del desarrollo cerebral
en la cardiopatía congénita
Aunque la mayor parte de la literatura se ha enfocado en la identificación
del desarrollo anormal cerebral en el feto y el recién nacido con CC,
los estudios en pacientes más grandes sugieren que estos retrasos
continúan en los años de la adolescencia. En un estudio de pacientes
con ventrículo único sometidos a cirugía de Fontan, la frecuencia de
cualquier anomalía estructural en la RM fue 11 veces mayor que en
el grupo control (Bellinger et al., 2015b). De manera similar, en un
estudio con RM de adolescentes con D-TGV, la AF estaba significati-
vamente reducida en varias regiones de la sustancia blanca comparada
con el grupo control (Rivkin et al., 2013). Muchos autores han pos-
tulado que la trayectoria del desarrollo cerebral a lo largo del tiempo
puede depender de la lesión cardíaca específica y de si el tratamiento
quirúrgico fue correctivo (es decir, D-TGV) o principalmente paliativo
(es decir, SCIH). En particular, se halló que pacientes con atresia aórtica
presentaron un desarrollo cerebral microestructural menos robusto
(Sethi et al., 2013). Otro estudio demostró, a 2,5 años de edad, mayor
atrofia cortical y menores volúmenes cerebrales en quienes presentaban
SCIH comparados con los que tenían D-TGV, lo que sugiere una
influencia específica de lesión en la trayectoria a largo plazo del desa-
rrollo cerebral (Ibuki et al., 2012).
Daño cerebral adquirido en la cardiopatía
congénita: características y factores de riesgo
Los neonatos con CC presentan también riesgo para nuevos daños cere-
brales adquiridos. El desarrollo cerebral retrasado en sí mismo puede
ser un factor de riesgo para nuevas lesiones cerebrales, particularmente
lesiones prequirúrgicas.
La lesión cerebral focal en el recién nacido a término puede detec-
tarse de manera clara y confiable con RM convencional y con mayor
resolución que con ultrasonido o tomografía computarizada. Las lesio-
nes cerebrales más comúnmente observadas en los recién nacidos con
CC son lesiones focales de la sustancia blanca (SB) y pequeños infartos
focales (menos de un tercio o dos tercios de la distribución arterial;
fig. 57.3). Estas lesiones son en gran parte silentes desde el punto de
vista clínico y pueden pasarse por alto con el cribado de rutina clínico
con ultrasonido craneal.
Las lesiones de la SB tienen características de imagen definidas por
lesiones punteadas periventriculares vistas como hiperintensas en la RM
ponderada en T1. La identificación de este patrón de lesión fue ines-
perada debido a que se pensó que estaba restringido a los recién nacidos
prematuros con lesión cerebral (leucomalacia periventricular). Los factores
de riesgo para lesión cerebral se resumen más adelante y en la tabla 57.1.
Factores de riesgo de lesión cerebral
preoperatoria
Se han llevado a cabo múltiples grandes ensayos prospectivos utilizando
RM cerebral pre- y posquirúrgica para determinar la frecuencia de daño
cerebral adquirido y los factores de riesgo asociados en recién nacidos
con CC (tabla 57.2). La lesión cerebral preoperatoria en forma de lesión
de la SB o infarto está presente en el 28-39% de estos recién nacidos
(v. tabla 57.2) (Mahle et al., 2002; Licht et al., 2004; Miller et al., 2004;
McQuillen et al., 2007; Mulkey et al., 2014). Este fue un hallazgo sor-
presivo, dado el foco en factores operativos que causaban trastornos en el
ND en estos pacientes. Los factores de riesgo para lesión cerebral preope-
ratoria incluyen hipoxemia y tiempo hasta la cirugía (Petit et al., 2009),
déficit de base prequirúrgico, paro cardíaco preoperatorio y la necesidad
de septostomía auricular con balón (McQuillen et al., 2006). Otros
factores de riesgo específicos del paciente incluyen sexo masculino y la
presencia de atresia aórtica (ausencia de flujo anterógrado en la aorta)
en quienes tienen SCIH (Goff et al., 2014).
Factores de riesgo de lesión cerebral
intraoperatoria
Los factores de riesgo propuestos para lesión cerebral intraoperatoria
se relacionan predominantemente con los métodos de derivación
cardiopulmonar y/o paro circulatorio total hipotérmico. El Boston Cir-
culatory Arrest Trial comparó dos métodos de soporte de órganos vitales
en niños sometidos a cirugía a corazón abierto para reparar D-TGV

TABLA
57.1  Factores de riesgo para una lesión cerebral

Preoperatorios Intraoperatorios Postoperatorios

Baja saturación de hemoglobina arterial Paro circulatorio total prolongado (> 40 min) Baja presión arterial
Lapso hasta la cirugía Saturación de oxígeno cerebral disminuida (NIRS) Baja Pao2 arterial
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Procedimientos basados en catéter Estrategia de derivación cardiopulmonar (perfusión Saturaciones de oxígeno cerebral regional
(p. ej., septostomía auricular con balón) cerebral regional) prolongadas (NIRS < 45% durante > 3 h)
Deficiencia de base preoperatoria Émbolos aéreos o de partículas Cerebro morfológicamente inmaduro (escala
de maduración total)
Paro cardíaco preoperatorio Inflamación Fisiología de ventrículo único
Cerebro morfológicamente inmaduro (escala
de maduración total)
Sexo masculino
Atresia aórtica

NIRS, espectroscopia de infrarrojo cercano; Pao2, presión parcial de oxígeno.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 • Figura 57.3  Resonancia magnética con imágenes de patrones de lesión cerebral en la cardiopatía
isquémica. A y B. Lesión de la sustancia blanca (LSB) moderada en un recién nacido con síndrome del
corazón izquierdo hipoplásico (SCIH) vista en imágenes T1 sagitales en el estudio postoperatorio. La LSB
parece pequeñas áreas focales hiperintensas en T1 (brillantes). C y D. Recién nacido a término con SCIH
estudiado el día 17 de vida postoperatorio, después de un procedimiento de Norwood modificado. Un
infarto pequeño en la distribución de la arteria cerebral media se ve como hiperintensidad cortical en T2
(flechas blancas en C) y corresponde a difusión reducida (flechas blancas en D) en el lóbulo parietooccipital
derecho. E y F. Recién nacido a término con transposición de los grandes vasos estudiado en el preo-
peratorio después de una septostomía auricular con balón. Se observa un foco único de hiperintensidad
en T1 en la sustancia blanca periauricular en la secuencia frontal (E). Este mismo foco presenta difusión
de agua disminuida en el mapa de difusión promedio (F, punto oscuro). Este punto es mayor que la típica
lesión solitaria de la sustancia blanca y puede representar un pequeño infarto embólico.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 57 Resultados neurológicos a largo plazo en niños con cardiopatía congénita 849

TABLA  Evidencia en la resonancia magnética de lesión cerebral preoperatoria en recién nacidos con cardiopatía
57.2 congénita
Estudio Muestra CC Hallazgos Factores de riesgo
Mahle et al., 2002 CC = 24 Mezcla LPV = 16% N/A
Infarto = 8%
Lactato cerebral elevado = 53%
Miller et al., 2004 CC = 10 TGV Lesión cerebral (accidente N/A
Control = 5 cerebrovascular) = 40%
Lactato cerebral elevado = 2,7 × superior
a los controles
Licht et al., 2004 CC = 25 Mezcla LPV = 28% • Flujo sanguíneo cerebral disminuido
• Hipercapnia
McQuillen et al., 2007 CC = 62 Mezcla LSB = 18% • Puntuación de Apgar baja a los 5 min
Accidente cerebrovascular = 21% • SAB
HIV = 8%
Petit et al., 2009 CC = 26 TGV LPV = 38% • Menor saturación de oxígeno preoperatoria
• Mayor tiempo hasta la cirugía
Andropoulos et al., 2010 CC = 68 Mezcla LSB = 16% • Puntuación en la escala de maduración total
Infarto = 18% baja (inmadurez cerebral)
Glass et al., 2011 CC = 127 Mezcla LSB = 24% • Bacteriemia en sujetos con TGV
Goff et al., 2014 CC = 57 SCIH LPV = 19% • Sexo masculino
• Atresia aórtica
• Puntuación en la escala de maduración total
baja (inmadurez cerebral)
Peyvandi et al., 2016 CC = 153 Mezcla LSB = 24% Diagnóstico posnatal de CC
Accidente cerebrovascular = 20%
Hipóxico-isquémico = 1%

CC, cardiopatía congénita; HIV, hemorragia intraventricular; LPV, leucomalacia periventricular; LSB, lesión de la sustancia blanca; N/A, no aplica; SAB, septostomía auricular con balón; SCIH, síndrome del
corazón izquierdo hipoplásico; TGV, transposición de los grandes vasos.

con una operación de intercambio arterial (Newburger et al., 1993).
Esta operación es «correctiva», dado que se reestablece la fisiología
cardiovascular normal con baja mortalidad y excelentes resultados
funcionales cardíacos a largo plazo. Aunque el paro circulatorio con
hipotermia profunda, el cual presenta al cirujano un corazón vacío y
relajado, permite la realización de cirugías complejas, en su momento
se temió el desarrollo de eventos adversos neurológicos a largo plazo,
y la duración «segura» del paro circulatorio se desconocía. Un método
alternativo (derivación de bajo flujo) parecía permitir un aporte razo-
nable de oxígeno cerebral, ofreciendo al mismo tiempo al cirujano
un campo quirúrgico con relativa ausencia de sangre. Este estudio
paradigmático enroló 171 niños en un ensayo clínico aleatorizado
unicéntrico que comparó un paro circulatorio total por hipotermia
profunda con derivación cardiopulmonar de bajo flujo. Todas las varia-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Otras variables examinadas fueron el tratamiento del pH en la san-
gre hipotérmica (α-stat frente a pH-stat), hemodilución/hematocrito
(25 frente a 35%) y el mantenimiento de la perfusión regional cerebral
durante la reconstrucción del cayado aórtico (Jonas et al., 2003; Wypij
et al., 2008). Muy pocos de estos estudios han identificado resultados
neurológicos definitivamente mejorados. De hecho, los pacientes
sometidos a perfusión regional cerebral tendieron a presentar peores
resultados, y esta técnica se asoció con nuevas lesiones cerebrales post­
operatorias en la RM.
Estos resultados sugieren que, aunque los riesgos persistan durante
el período intraoperatorio, una mayor carga de riesgo para lesiones
adquiridas tiene lugar fuera del período operatorio. Sin embargo, la
posibilidad de que factores de riesgo intraoperatorios no identificados
contribuyan a la lesión cerebral no puede excluirse. El análisis com-

bles de resultados tempranas apuntaban a un beneficio con derivación
de bajo flujo en comparación con el paro circulatorio. Específicamente,
el grupo con paro circulatorio tuvo mayor frecuencia de convulsiones
postoperatorias, mayores niveles plasmáticos de enzimas cerebrales
específicas (creatina cinasa), peores resultados motrices a 1 año (BSID-
Índice de Desarrollo Psicomotor [IDP]) y alteraciones en el examen
neurológico. En contraste, no se hallaron diferencias en el desarrollo
cognitivo (BSID-Índice de Desarrollo Mental [IDM]) o en la RM al
año de edad. De manera importante, estas diferencias entre los grupos
desaparecieron cuando los pacientes fueron evaluados a edades mayores,
pero ambos grupos permanecieron por debajo de la norma poblacional
en el desempeño en test estandarizados (detallado más adelante en este
capítulo) (Wypij et al., 2003). Otros estudios han identificado el paro
circulatorio como factor de riesgo para nuevas lesiones de la SB post­
operatorias identificadas por RM (Beca et al., 2013).
binado de las cohortes de sujetos que han requerido cirugía cardíaca
neonatal en un período de 13 años no identificó una mejoría sustancial
en los resultados tempranos del ND a pesar de una mejor supervivencia
(Gaynor et al., 2015).
Factores de riesgo de lesión cerebral
postoperatoria
Los factores de riesgo para lesión cerebral postoperatoria incluyen
hipotensión e hipoxemia relacionada con el síndrome de bajo gasto car-
díaco, definido como una combinación de signos clínicos (taquicardia,
oliguria, extremidades frías o paro cardíaco) y una diferencia mayor
del 30% en la saturación de oxígeno arterial y venoso mixto, o acidosis
láctica. Múltiples estudios han identificado la hipotensión como factor

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
850 PA RT E XI Aparato cardiovascular
de riesgo para nuevas lesiones en la SB postoperatorias, incluyendo
baja presión sistólica en el momento del ingreso, baja presión arterial
media durante el primer día del postoperatorio y baja presión diastólica
durante los días 1-2 del postoperatorio (Galli et al., 2004; McQuillen
et al., 2007).
Los estudios que utilizaron espectroscopia de infrarrojos cerca-
na cerebral también han sugerido que la baja saturación regional
cerebral de oxígeno (< 45%) durante más de 3 h era un factor de
riesgo para nuevas lesiones isquémicas (Hoffman et al., 2013). En
general, los pacientes con un ventrículo único tienen mayor riesgo
de lesión cerebral postoperatoria, lo cual se correlaciona con la
mayor inestabilidad hemodinámica postoperatoria, la morbilidad
y la mortalidad.
Inmadurez cerebral como factor de riesgo
de lesión cerebral
La relación entre inmadurez cerebral y lesión cerebral se ha explora-
do en la literatura, aunque con resultados variables. Técnicas de RM
cualitativa (EMT) han sugerido una asociación entre inmadurez cere-
bral y el riesgo de lesión cerebral pre- y postoperatoria (Andropoulos
et al., 2010). Sin embargo, las técnicas de RM cuantitativas (DTI y
E-RM) han demostrado una asociación entre inmadurez y el riesgo
de lesión cerebral preoperatoria, pero no de lesión cerebral postope-
ratoria (Dimitropoulos et al., 2013). Ambos estudios sugieren que la
inmadurez cerebral puede ser un factor de riesgo para lesión cerebral
con resultados apenas diferentes. Estas diferencias probablemente estén
relacionadas con el método de medición del desarrollo cerebral. La
E-RM y la DTI exhiben cambios con el desarrollo cerebral y pueden
estar influenciadas por daño cerebral adquirido basado en gravedad,
tiempo y mecanismo. Aunque no se hayan identificado lesiones cere-
brales evidentes en el período neonatal, lesiones cerebrales solapadas
pueden estar presentes e influir en cambios en el desarrollo y un mayor
grado de lesión en el período pre- y postoperatorio.
Resultados en el neurodesarrollo
Cada vez más estudios ofrecen resultados a corto y largo plazo en
el ND en pacientes con varios tipos de CC. A pesar de la heteroge-
neidad entre estos reportes debido a las diferentes metodologías de
seguimiento para la edad, las herramientas de evaluación utilizadas y
el tipo de lesión cardíaca, esta información de los resultados nos ha
aportado un mayor conocimiento respecto a resultados en el ND y han
aportado los cimientos para comprender la información de técnicas
de imagen y clínica en el período fetal y neonatal. Faltan ensayos
que estudien el valor predictivo de las imágenes fetales y neonatales,
y se necesitan más estudios longitudinales para valorar la trayectoria
típica del crecimiento cerebral y el patrón de lesión a medida que
estos niños crecen.
Resultados neurológicos inmediatos
tras la reparación quirúrgica
Aunque la prevalencia de disfunción neurológica evidente postoperato-
ria haya declinado, un pequeño porcentaje de niños continúa exhibien-
do alteraciones neurológicas, incluidas convulsiones clínicas, hipotonía
y asimetría del tono. Entre varios reportes combinados, la prevalencia
de convulsiones subclínicas postoperatorias parece ser del 4-11% y se
ha detectado por monitorización con electroencefalograma continuo
hasta en el 20% de las pacientes en el período postoperatorio inme-
diato (Ehyai, et al., 1984; Newburger et al., 1993; Miller et al., 1995;
Clancy et al., 2005; Gaynor et al., 2005; Gaynor et al., 2006). En un
estudio más reciente, un amplio porcentaje de niños pequeños presentó
evidencia de alteraciones en el ND previas a la cirugía, lo que sugiere
que los factores fetales y neonatales desempeñan un rol significativo en
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la lesión y el desarrollo cerebral (Majnemer et al., 2009). Además, hay
una mayor prevalencia de trastornos en la alimentación (disfunción
en la deglución o succión) en neonatos sometidos a cirugía cardíaca,
lo que puede ser un indicador precoz de eventual trastorno del ND
(Medoff-Cooper et al., 2015).
Resultados neurológicos a corto y largo plazo
tras la reparación quirúrgica
Aunque haya habido varios reportes de resultados en el ND de una
mezcla de tipos de CC, es importante reconocer que los resultados
pueden variar significativamente según la lesión cardíaca. Se han llevado
a cabo estudios de resultados en dos poblaciones específicas de pacientes
de alto riesgo: los que tienen D-TGV y los que tienen defectos que
requerían paliación de ventrículo único (es decir, SCIH).
En pacientes con D-TGV después de la cirugía de intercambio
arterial, el Boston Circulatory Arrest Trial (descrito anteriormente)
ha demostrado que los resultados del cociente intelectual (CI), aun-
que por debajo de la media nacional, caían dentro del rango normal a
los 8 y 16 años de edad (Bellinger et al., 2009; Bellinger et al., 2011).
Sin embargo, los pacientes con D-TGV a los 16 años de edad con-
tinúan exhibiendo déficits en logros académicos, memoria, función
ejecutora, habilidades visoespaciales, atención y cognición social.
Se catalogó a un alto porcentaje de niños de tener problemas de
comportamiento por padres y docentes; el 37% requirieron servicios
de educación compensadora y el 10% repitieron curso. Es interesante
señalar que, en un modelo de regresión multivariable, el estatus
socioeconómico fue un fuerte predictor de resultados en el ND en
estos pacientes a los 16 años de edad. Estos estudios demuestran
que la evaluación precoz del ND puede subestimar la carga final
de impedimentos funcionales en sujetos con sutiles, pero difusas,
lesiones cerebrales.
Los pacientes con lesiones de ventrículo único, en particular SCIH,
presentan mayor riesgo de trastornos en el ND basados en la fisiología
subyacente, la hemodinámica y la complejidad de la reparación qui-
rúrgica. Estos niños deben someterse a una serie de procedimientos
quirúrgicos paliativos que culminan típicamente en la operación de
Fontan. Varios estudios han demostrado que niños con SCIH tienden
a presentar CI más bajos (típicamente por debajo de la media de la
población general) y problemas con las habilidades visuoespaciales,
lenguaje expresivo, atención y comportamiento externo. En la serie
más extensa reportada a la fecha, los niños con SCIH a los 12 meses
de edad tenían un IDM medio de 90 (rango 50-129) y un IDP menor
de 73 (rango 50-117) (Newburger et al., 2012). Los factores de riesgo
para pobres resultados fueron principalmente específicos del pacien-
te e incluyeron síndromes genéticos, menor edad gestacional en el
momento del parto e inestabilidad perioperatoria. Otros estudios han
evaluado el impacto de cuestiones de crecimiento y alimentación en
los resultados del ND. Los niños que requirieron alimentación asis-
tida por dispositivos y con menor peso, altura y perímetro cefálico
a los 3 meses de edad presentaban mayor riesgo de retraso del ND a
los 6 y 12 meses de edad (Medoff-Cooper et al., 2015). Estudios
a largo plazo han identificado alteraciones persistentes del ND en
adolescentes con fisiología de Fontan, incluido menor CI y evaluación
neuropsicológica anormal comparados con la población normativa
(Bellinger et al., 2015b).
Susceptibilidad genética a alteraciones
del neurodesarrollo
Un punto importante que hay que considerar es el impacto de comor-
bilidades genéticas en los resultados del ND en el contexto de CC.
Aproximadamente un tercio de los niños con CC presentan un tras-
torno genético subyacente, como aneuploidía o síndromes de deleción
(p. ej., síndrome de deleción 22q11.2). Los estudios han demos-
 CAPÍTULO 57 Resultados neurológicos a largo plazo en niños con cardiopatía congénita 851
trado mayores discapacidades en el aprendizaje, el CI, las habilidades
motrices, las auditivas y las visuales en estos niños, comparados con
niños con CC que no tenían una comorbilidad genética (Pierpont
et al., 2007; Marino et al., 2012). Se han realizado varios estudios en
niños con CC que también tenían síndrome de deleción 22q11.2.
Esta microdeleción engloba 3 megabases de ADN, que representan
entre 30 y 40 genes, y el síndrome es altamente heterogéneo con un
fenotipo variable. También se ha notado que estos pacientes presen-
tan trastornos psiquiátricos, como ansiedad, síndrome de déficit de
atención e hiperactividad, y psicosis. Es interesante que la presencia
de CC no cambia la prevalencia de estos trastornos psiquiátricos (Yi
et al., 2014).
Los estudios también identificaron factores de riesgo genéticos
específicos de cada paciente que pueden modificar los resultados del
ND. Esto se ha descrito para alelos de la apolipoproteína E (APOE),
en los cuales el alelo ApoE ε4 está asociado con eventos adversos en
muchas enfermedades adultas (p. ej., enfermedad de Alzheimer, lesión
cerebral traumática, ictus y hemorragia subaracnoidea). Esto se ha
explorado en niños con CC, y el alelo ApoE ε2 está asociado con
peores resultados (Gaynor et al., 2014). En general, es probable que
múltiples genes y factores ambientales influyan en los resultados del
ND en estos pacientes.
Patrón distintivo del neurodesarrollo
en la cardiopatía congénita
Aunque los niños con CC compleja presenten resultados en los test de
inteligencia en el rango de la población normal, hay una prevalencia
de sutiles, pero relevantes, problemas cognitivos, que algunos han
llamado patrón distintivo del neurodesarrollo en la cardiopatía congénita
compleja. Estos niños exhiben problemas de comportamiento y aten-
ción que frecuentemente no se detectan en las evaluaciones estándar,
pero tienen pobres resultados académicos. Entre una larga cohorte
de niños que fueron seguidos prospectivamente después de haberse
sometido a cirugía cardíaca, un 28% presentaron alteraciones en el
examen neurológico de ingreso escolar, aunque menos del 5% fueron
graves. La mayoría de estas alteraciones involucraron coordinación
motriz fina y tono. Se identificó una dificultad cognitiva y problemas
del comportamiento en el 30%. Ciertamente, los supervivientes de
CC exhiben un «perfil de neurodesarrollo» que cambia en cada etapa
de la vida y afecta a la calidad de vida y a la capacidad de realizar
tareas de la vida cotidiana (Majnemer et al., 2009). Es importante
destacar que la American Heart Association emitió un comunicado
recomendando evaluaciones del ND seriadas en quienes tenían ries-
go con CC (Marino et al., 2012). Esto incluye recién nacidos que
requieran cirugía a corazón abierto (antes de los 30 días de vida) y
otras lesiones cardíacas cianóticas, como la tetralogía de Fallot, que
puede no requerir una operación neonatal. Además, la evaluación
seriada está recomendada siempre que se observe CC en combina­
ción con prematuridad (< 37 semanas de gestación), retraso del
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
desarrollo reconocido en la infancia, sospecha de anomalía genética,
historia de soporte vital extracorpóreo, trasplante cardíaco, haber
recibido reanimación cardiopulmonar, hospitalización perioperatoria
prolongada, convulsiones perioperatorias y hallazgos anormales en
las técnicas de neuroimagen.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Conclusiones
Los avances en el diagnóstico y los cuidados prenatales, y en las técni-
cas quirúrgicas cardiovasculares han contribuido al incremento de la
supervivencia en general de neonatos nacidos con una CC. Dada esta
mejoría en la supervivencia, actualmente se enfatiza más en mejorar
los resultados del ND. Más específicamente, el entendimiento del
valor predictivo de las imágenes, tanto en el feto como en el neonato,
aporta una oportunidad de potenciales ensayos de intervención para
mejorar los resultados entre esta población de pacientes. Además, a
medida que la detección prenatal de CC aumenta, es fundamental
informar a las familias acerca de los potenciales efectos adversos no
cardíacos para asegurar el reconocimiento y la intervención a tiempo
de trastornos del ND.
Lecturas recomendadas
Bellinger DC, Newburger JW, Wypij D, et al. Behaviour at eight years in
children with surgically corrected transposition: the Boston Circulatory
Arrest Trial. Cardiol Young 2009;19:86-97.
Bellinger DC, Wypij D, Rivkin MJ, et al. Adolescents with d-transposition
of the great arteries corrected with the arterial switch procedure: neu-
ropsychological assessment and structural brain imaging. Circulation
2011;124:1361-1369.
Kaltman JR, Di H, Tian Z, Rychik J. Impact of congenital heart disease
on cerebrovascular blood flow dynamics in the fetus. Ultrasound Obstet
Gynecol 2005;25(1):32-36.
Licht DJ, Shera DM, Clancy RR, et al. Brain maturation is delayed in
infants with complex congenital heart defects. J Thorac Cardiovasc Surg
2009;137(3):529-536 discussion 536-537.
Marino BS, Lipkin PH, Newburger JW, et al. Neurodevelopmental out-
comes in children with congenital heart disease: evaluation and mana-
gement: a scientific statement from the American Heart Association.
Circulation 2012;126:1143-1172.
McQuillen PS, Barkovich AJ, Hamrick SE. Temporal and anatomic risk
profile of brain injury with neonatal repair of congenital heart defects.
Stroke 2007;38(2 suppl):736-741.
Miller SP, McQuillen PS, Hamrick S, et al. Abnormal brain develop-
ment in newborns with congenital heart disease. N Engl J Med
2007;357(19):1928-1938.
Newburger JW, Jonas RA, Wernovsky G, et al. A comparison of the perio-
perative neurologic effects of hypothermic circulatory arrest versus
low-flow cardiopulmonary bypass in infant heart surgery. N Engl J Med
1993;329(15):1057-1064.
Newburger JW, Sleeper LA, Bellinger DC, et al. Early developmental
outcome in children with hypoplastic left heart syndrome and rela-
ted anomalies: the single ventricle reconstruction trial. Circulation
2012;125(17):2081-2091.
Peyvandi S, De Santiago V, Chakkarapani E, et al. Association of prenatal
diagnosis of critical congenital heart disease with postnatal brain deve-
lopment and the risk of brain injury. JAMA Pediatr 2016;170:e154450.
Rudolph AM. Impaired cerebral development in fetuses with congenital
cardiovascular malformations: is it the result of inadequate glucose
supply? Pediatr Res 2016;80:172-177.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 57 Resultados neurológicos a largo plazo en niños con cardiopatía congénita 851.e1
Bibliografía
Andropoulos B, Hunter JV, Nelson DP, et al. Brain immaturity is associated
with brain injury before and after neonatal cardiac surgery with high-
flow bypass and cerebral oxygenation monitoring. J Thorac Cardiovasc
Surg 2010;139:543-556.
Beca J, Gunn JK, Coleman L, et al. New white matter brain injury after
infant heart surgery is associated with diagnostic group and the use of
circulatory arrest. Circulation 2013;127(9):971-979.
Bellinger DC, Newburger JW, Wypij D, et al. Behaviour at eight years in
children with surgically corrected transposition: the Boston Circulatory
Arrest Trial. Cardiol Young 2009;19:86-97.
Bellinger DC, Rivkin MJ, DeMaso DD, et al. Adolescents with tetralogy
of Fallot: neuropsychological assessment and structural brain imaging.
Cardiol Young 2015;25:338-347.
Bellinger DC, Watson CG, Rivkin MJ, et al. Neuropsychological status
and structural brain imaging in adolescents with single ventricle
who underwent the Fontan procedure. J Am Heart Assoc 2015;4 piie
002302.
Bellinger DC, Wypij D, Rivkin MJ, et al. Adolescents with d-transposition
of the great arteries corrected with the arterial switch procedure: neu-
ropsychological assessment and structural brain imaging. Circulation
2011;124:1361-1369.
Clancy RR, Sharif U, Ichord R, et al. Electrographic neonatal seizures after
infant heart surgery. Epilepsia 2005;46:84-90.
Dimitropoulos A, McQuillen PS, Sethi V, et al. Brain injury and deve-
lopment in newborns with critical congenital heart disease. Neurology
2013;81(3):241-248.
Donofrio MT, Bremer YA, Schieken RM, et al. Autoregulation of cerebral
blood flow in fetuses with congenital heart disease: the brain sparing
effect. Pediatr Cardiol 2003;24(5):436-443.
Ehyai A, Fenichel GM, Bender HW. Incidence and prognosis of seizures in
infants after cardiac surgery with profound hypothermia and circulatory
arrest. JAMA 1984;252:3165-3167.
Galli KK, Zimmerman RA, Jarvik GP, et al. Periventricular leukomalacia
is common after neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg
2004;127(3):692-704.
Gaynor JW, Jarvik GP, Bernbaum J, et al. The relationship of postoperative
electrographic seizures to neurodevelopmental outcome at 1 year of
age after neonatal and infant cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg
2006;131(1):181-189.
Gaynor JW, Kim DS, Arrington CB, et al. Validation of association of
the apolipoprotein E ε2 allele with neurodevelopmental dysfunction
after cardiac surgery in neonates and infants. J Thorac Cardiovasc Surg
2014;148(6):2560-2566.
Gaynor JW, Nicolson SC, Jarvik GP, et al. Increasing duration of deep
hypothermic circulatory arrest is associated with an increased incidence
of postoperative electroencephalographic seizures. J Thorac Cardiovasc
Surg 2005;130(5):1278-1286.
Gaynor JW, Stopp C, Wypij D, et al. Neurodevelopmental outcomes after
cardiac surgery in infancy. Pediatrics 2015;135(5):816-825.
Gilboa SM, Devine O, Kucik J, et al. Congenital heart defects in the
United States: estimating the magnitude of the affected population in
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
2010. Circulation 2016;134(2):101-109.
Glass HC, Bowman C, Chau V, et al. Infection and white matter injury in
infants with congenital cardiac disease. Cardiol Young 2011;21(5):562-
571.
Glauser TA, Rorke LB, Weinberg PM, Clancy RR. Acquired neuropa­
thologic lesions associated with the hypoplastic left heart syndrome.
Pediatrics 1990;85(6):991-1000.
Goff DA, Shera DM, Tang S, et al. Risk factors for preoperative periventri-
cular leukomalacia in term neonates with hypoplastic left heart syndro-
me are patient related. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;147(4):1312-
1318.
Gramellini D, Folli MC, Raboni S, Vadora E, Merialdi A. Cerebral-umbi-
lical Doppler ratio as a predictor of adverse perinatal outcome. Obstet
Gynecol 1992;79(3):416-420.
Hoffman GM, Brosig CL, Mussatto KA, Tweddell JS, Ghanayem NS.
Perioperative cerebral oxygen saturation in neonates with hypoplastic
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
left heart syndrome and childhood neurodevelopmental outcome.
J Thorac Cardiovasc Surg 2013;146(5):1153-1164.
Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll
Cardiol 2002;39(12):1890-1900.
Hüppi PS, Dubois J. Diffusion tensor imaging of brain development.
Semin Fetal Neonatal Med 2006;11(6):489-497.
Ibuki K, Watanabe K, Yoshimura N, et al. The improvement of hypoxia
correlates with neuroanatomic and developmental outcomes: com-
parison of midterm outcomes in infants with transposition of the
great arteries or single-ventricle physiology. J Thorac Cardiovasc Surg
2012;143(5):1077-1085.
Jonas RA, Wypij D, Roth SJ, et al. The influence of hemodilution on out-
come after hypothermic cardiopulmonary bypass: results of a randomi-
zed trial in infants. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126(6):1765-1774.
Karamlou T, Diggs BS, Ungerleider RM, Welke KF. Evolution of treatment
options and outcomes for hypoplastic left heart syndrome over an
18-year period. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;139(1):119-126 dis-
cussion 126-127.
Licht DJ, Shera DM, Clancy RR, et al. Brain maturation is delayed in
infants with complex congenital heart defects. J Thorac Cardiovasc Surg
2009;137(3):529-536 discussion 536-537.
Licht DJ, Wang J, Silvestre DW, et al. Preoperative cerebral blood flow is
diminished in neonates with severe congenital heart defects. J Thorac
Cardiovasc Surg 2004;128(6):841-849.
Limperopoulos C, Tworetzky W, McElhinney DB, et al. Brain volume and
metabolism in fetuses with congenital heart disease: evaluation with
quantitative magnetic resonance imaging and spectroscopy. Circulation
2010;121(1):26-33.
Mahle WT, Tavani F, Zimmerman RA, et al. An MRI study of neuro-
logical injury before and after congenital heart surgery. Circulation
2002;106(12 suppl 1):I109-I114.
Majnemer A, Limperopoulos C, Shevell MI, Rohlicek C, Rosenblatt B,
Tchervenkov C. A new look at outcomes of infants with congenital
heart disease. Pediatr Neurol 2009;40(3):197-204.
Mari G, Deter RL. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in
normal and small-for-gestational-age fetuses. Am J Obstet Gynecol
1992;166(4):1262-1270.
Marino BS, Lipkin PH, Newburger JW, et al. Neurodevelopmental out-
comes in children with congenital heart disease: evaluation and mana-
gement: a scientific statement from the American Heart Association.
Circulation 2012;126:1143-1172.
McQuillen PS, Barkovich AJ, Hamrick SE. Temporal and anatomic risk
profile of brain injury with neonatal repair of congenital heart defects.
Stroke 2007;38(2 suppl):736-741.
McQuillen PS, Goff DA, Licht DJ. Effects of congenital heart disease on
brain development. Prog Pediatr Cardiol 2010;29(2):79-85.
McQuillen PS, Hamrick SE, Perez MJ, et al. Balloon atrial septostomy is
associated with preoperative stroke in neonates with transposition of
the great arteries. Circulation 2006;113(2):280-285.
Medoff-Cooper B, Irving SY, Hanlon AL, et al. The association among
feeding mode, growth, and developmental outcomes in infants with
complex congenital heart disease at 6 and 12 months of age. J Pediatr
2015;169:154-159.
Miller G, Eggli KD, Contant C, Baylen BG, Myers JL. Postoperative
neurologic complications after open heart surgery on young infants.
Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149(7):764-768.
Miller SP, McQuillen PS, Hamrick S, et al. Abnormal brain develop-
ment in newborns with congenital heart disease. N Engl J Med
2007;357(19):1928-1938.
Miller SP, McQuillen PS, Vigneron DB, et al. Preoperative brain injury
in newborns with transposition of the great arteries. Ann Thorac Surg
2004;77(5):1698-1706.
Mulkey SB, Ou X, Ramakrishnaiah R, et al. White matter injury in new-
borns with congenital heart disease: a diffusion tensor imaging study.
Pediatr Neurol 2014;51(3):377-383.
Newburger JW, Jonas RA, Wernovsky G, et al. A comparison of the perio-
perative neurologic effects of hypothermic circulatory arrest versus
low-flow cardiopulmonary bypass in infant heart surgery. N Engl J Med
1993;329(15):1057-1064.
851.e2 PA RT E XI Aparato cardiovascular
Newburger JW, Sleeper LA, Bellinger DC, et al. Early developmental
outcome in children with hypoplastic left heart syndrome and rela-
ted anomalies: the single ventricle reconstruction trial. Circulation
2012;125(17):2081-2091.
Petit CJ, Rome JJ, Wernovsky G, et al. Preoperative brain injury in trans-
position of the great arteries is associated with oxygenation and time to
surgery, not balloon atrial septostomy. Circulation 2009;119(5):709-
716.
Peyvandi S, De Santiago V, Chakkarapani E, et al. Association of prenatal
diagnosis of critical congenital heart disease with postnatal brain deve-
lopment and the risk of brain injury. JAMA Pediatr 2016;170:e154450.
Pierpont ME, Basson CT, Benson Jr DW, et al. Genetic basis for congenital
heart defects: current knowledge: a scientific statement from the American
Heart Association Congenital Cardiac Defects Committee, Council
on Cardiovascular Disease in the Young: endorsed by the American
Academy of Pediatrics. Circulation 2007;115(23):3015-3038.
Rivkin MJ, Watson CG, Scoppettuolo LA, et al. Adolescents with
d-transposition of the great arteries repaired in early infancy demons-
trate reduced white matter microstructure associated with clinical risk
factors. J Thorac Cardiovasc Surg 2013;146(3):543-549 e1.
Rizzo G, Arduini D, Luciano R, et al. Prenatal cerebral doppler ultra-
sonography and neonatal neurologic outcome. J Ultrasound Med
1989;8(5):237-240.
Rosenthal GL. Patterns of prenatal growth among infants with cardiovas-
cular malformations: possible fetal hemodynamic effects. Am J Epide-
miol 1996;143(5):505-513.
Rudolph A. Congenital Diseases of the Heart. Hoboken, NJ: Wiley-Black-
well; 2011.
Rudolph AM. Impaired cerebral development in fetuses with congenital
cardiovascular malformations: is it the result of inadequate glucose
supply? Pediatr Res 2016;80:172-177.
Sananes R, Manlhiot C, Kelly E, et al. Neurodevelopmental outcomes
after open heart operations before 3 months of age. Ann Thorac Surg
2012;93(5):1577-1583.
Schaefer C, von Rhein M, Knirsch W, et al. Neurodevelopmental outcome,
psychological adjustment, and quality of life in adolescents with con-
genital heart disease. Dev Med Child Neurol 2013;55(12):1143-1149.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Sethi V, Tabbutt S, Dimitropoulos A, et al. Single-ventricle anatomy
predicts delayed microstructural brain development. Pediatr Res
2013;73(5):661-667.
Srivastava D. Making or breaking the heart: from lineage determination
to morphogenesis. Cell 2006;126(6):1037-1048.
Sun L, Macgowan CK, Sled JG, et al. Reduced fetal cerebral oxygen con-
sumption is associated with smaller brain size in fetuses with congenital
heart disease. Circulation 2015;131(15):1313-1323.
von Rhein M, Buchmann A, Hagmann C, et al. Severe congenital heart
defects are associated with global reduction of neonatal brain volumes.
J Pediatr 2015;167(6):1259-1263 e1.
von Rhein M, Dimitropoulos A, Valsangiacomo Buechel ER, Landolt MA,
Latal B. Risk factors for neurodevelopmental impairments in school-age
children after cardiac surgery with full-flow cardiopulmonary bypass.
J Thorac Cardiovasc Surg 2012;144(3):577-583.
Williams IA, Fifer C, Jaeggi E, Levine JC, Michelfelder EC, Szwast AL.
The association of fetal cerebrovascular resistance with early neuro-
development in single ventricle congenital heart disease. Am Heart J
2013;165(4):544-550.
Wladimiroff JW, van der Wijngaard JA, Degani S, Noordam MJ, van
Eyck J, Tonge HM. Cerebral and umbilical arterial blood flow velocity
waveforms in normal and growth-retarded pregnancies. Obstet Gynecol
1987;69(5):705-709.
Wypij D, Jonas RA, Bellinger DC, et al. The effect of hematocrit during
hypothermic cardiopulmonary bypass in infant heart surgery: results
from the combined Boston hematocrit trials. J Thorac Cardiovasc Surg
2008;135(2):355-360.
Wypij D, Newburger JW, Rappaport LA, et al. The effect of duration of
deep hypothermic circulatory arrest in infant heart surgery on late neu-
rodevelopment: the Boston Circulatory Arrest Trial. J Thorac Cardiovasc
Surg 2003;126(5):1397-1403.
Yi JJ, Tang SX, McDonald-McGinn DM, et al. Contribution of congenital
heart disease to neuropsychiatric outcome in school-age children with
22q11.2 deletion syndrome. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet
2014;165B(2):137-147.
 CAPÍTULO 57 Resultados neurológicos a largo plazo en niños con cardiopatía congénita 851.e3

Puntos clave Palabras clave

• La cardiopatía congénita (CC) es un defecto de nacimiento Cardiopatía congénita
con una supervivencia mayor en los recién nacidos con lesiones Resultados del neurodesarrollo
complejas que requieren cirugía cardíaca. Desarrollo cerebral
• Los trastornos del neurodesarrollo (ND) son frecuentes en niños Daño cerebral adquirido
y adolescentes en edad escolar después de cirugías cardíacas Fisiología cardíaca
neonatales.
• Los ensayos con resonancia magnética (RM) han demostrado
evidencia de lesión cerebral y retraso del desarrollo cerebral,
incluso antes de someterse a la cirugía correctiva, en pacientes
con síndrome del corazón izquierdo hipoplásico y transposición
de los grandes vasos.
• Los estudios con RM fetal sugieren que este desarrollo demorado
comienza en el tercer trimestre.
• La fisiología fetal aberrante producto de la disminución de
aporte de oxígeno y nutrientes al cerebro puede provocar estas
imágenes y trastornos del ND, además de otros factores de riesgo
perioperatorios.
• Niños con CC complejas presentan una prevalencia de pro-
blemas cognitivos sutiles, pero relevantes, denominados perfil
de neurodesarrollo característico de las cardiopatías congénitas com-
plejas.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 PA RTE XII Sistema nervioso
58
Desarrollo del sistema nervioso central
BOBBI FLEISS, HELEN STOLP, VALÉRIE MEZGER Y PIERRE GRESSENS
PUNTOS CLAVE
• El cerebro del recién nacido prematuro y el recién nacido a término se
está desarrollando activamente. Algunos de los pasos clave tienen lugar
durante el tercer trimestre, como el final de la migración neuronal, la
muerte celular programada, la generación de los axones y las dendritas,
y la primera tanda de sinaptogenia.
• Aunque estos procesos están controlados por programas genéticos,
también son muy sensibles a factores ambientales.
• Parece que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel
fundamental en estos procesos, y pueden tener consecuencias a largo
plazo y posiblemente transgeneracionales.
E
l desarrollo cerebral es el resultado de la expresión de sucesivos
programas genéticos a lo largo de las diferentes etapas ontogé-
nicas. Comienza con la individualización de la placa neural al
comienzo de la tercera semana tras la fecundación y está casi finalizado
en la adolescencia. Sin embargo, existe una cierta producción neuronal
durante toda la vida. Esta neurogenia tardía se ha descrito en el bulbo
olfatorio y en el giro dentado del hipocampo, aunque aún está por
demostrar su importancia para la neocorteza asociativa.
Las principales fases del desarrollo cerebral pueden resumirse de
la siguiente manera: inducción del neuroectodermo, formación del
tubo neural, seguido por el telencéfalo, neurogenia (producción de
neuronas germinales y posteriormente de neuronas maduras), migra-
ción neuronal, muerte neuronal programada, generación de neuritas
(axones y dendritas), eliminación de neuritas superfluas, sinaptogenia,
eliminación y estabilización selectiva de las sinapsis, angiogenia, glio-
genia (producción de astrocitos y oligodendrocitos) y mielinización
(fig. 58.1). Estas fases del desarrollo y de la maduración cerebral están
controladas por factores intrínsecos (determinados genéticamente)
y modulados por factores extrínsecos (ambientales). La modula-
ción ejer­cida por los factores ambientales puede suponer la participación
de mecanismos epigenéticos.
La perturbación del progreso de cualquiera de las distintas fases del
desarrollo cerebral conduce al retraso en el crecimiento cerebral y/o a
malformaciones cerebrales. Las consecuencias funcionales para el niño
dependerán de la fase del desarrollo en cuestión, lo que nos lleva a la
noción de períodos críticos.
Producción y migración neuronal
La expansión de la corteza tiene lugar mediante dos procesos que acon-
tecen paralelamente: una expansión lateral, que permite el aumento de
852
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la superficie cortical, y una expansión radial, que conlleva el aumento
del grosor. Se calcula que el número total de neuronas en el cerebro
humano maduro oscila entre 3.000 y 100.000 millones. La corteza
se genera a partir de una monocapa de células neuroepiteliales proli-
ferativas que recubren las paredes de los ventrículos laterales (la zona
ventricular [ZV]). Estas células tienen una disposición radial. En los
seres humanos, alrededor de la séptima semana gestacional (SG) aparece
una segunda zona proliferativa, la zona subventricular (ZSV) interna,
derivada de los precursores de la ZV (Fietz y Huttner, 2011). Las células
de la ZSV interna no adoptan una disposición radial. Recientemente
se ha identificado una tercera zona proliferativa durante el desarrollo
de la neocorteza, la ZSV externa, que aparece alrededor de la SG 11
en los seres humanos. En estos, esta zona muestra una proliferación
prolongada, mientras que en los roedores estas células sufren una única
división. Esta diferencia en el comportamiento de los precursores
neuronales podría explicar la impresionante expansión y los procesos
de pliegue observados en la superficie de la neocorteza a lo largo de
la evolución.
Estas zonas proliferativas, situadas en la zona posterior de los
ventrículos laterales, dan lugar a las neuronas excitadoras (glutama-
térgicas) de las distintas capas corticales (la corteza de los mamíferos
está formada por seis capas), así como a una fracción de neuronas
inhibidoras (interneuronas de ácido γ-aminobutírico [GABAérgi-
cas]). Las demás neuronas inhibidoras derivan de otra estructura
proliferativa localizada en la pared lateral de los ventrículos laterales,
la eminencia ganglionar, que es también la fuente de las neuronas
talámicas. Durante la migración, las neuronas pueden adoptar una
trayectoria radial al migrar en contacto con neurogliocitos especiali-
zados, la glía radial, que les sirven de guía (Gressens y Evrard, 1993;
Haydar et al., 2003). Por el contrario, las neuronas que nacen en la
eminencia medial adoptan inicialmente una trayectoria tangencial,
independiente de la glía radial, aunque existen algunos indicios de
migración radial en la etapa final.
Una vez concluido el ciclo mitótico, las neuronas migran desde las
zonas proliferativas hacia la futura corteza (Fietz y Huttner, 2011).
La primera tanda de neuronas migratorias forma la placa cortical
primitiva o placa precursora (fig. 58.2). La segunda tanda de estas
neuronas divide esta placa primitiva en dos, alrededor de la sép-
tima SG, y da lugar a una estructura de tres capas: la capa I, que
contiene las neuronas Cajal-Retzius, se localiza justo debajo de
las meninges, la capa VI, que contiene neuronas que ya han com-
pletado su migración, y, por último, la subplaca (SP), una estruc-
tura temporal que se localiza bajo la futura neocorteza. Sucesivas
tandas de neuronas migratorias atraviesan posteriormente la SP y
las capas corticales ya depositadas, pero se detienen bajo la capa I,
formando así sucesivamente las capas V, VI, III y II a lo largo de
lo que se conoce como un gradiente «mediolateral» (Angevine y
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 58 Desarrollo del sistema nervioso central 853

Sidman, 1961) (v. fig. 58.2). Hasta hace poco se pensaba que la
migración de las neuronas de la neocorteza se completaba alrede-
dor de la SG 24 (Sidman y Rakic, 1973). Sin embargo, estudios
recientes sugieren que las interneuronas GABAérgicas continúan
añadiéndose a la neocorteza prácticamente hasta el final del embarazo
(Xu et al., 2011), por lo que un parto prematuro puede afectar a
esta migración tardía (Leviton y Gressens, 2007). Curiosamente,
en un estudio de partos prematuros llevado a cabo en babuinos,
se demostró un enrarecimiento de las interneuronas de la corteza
occipital primaria cuando se comparaba con fetos de la misma edad
gestacional (Verney et al., 2010).
Se han identificado varias moléculas implicadas en el control de
la migración neuronal y su navegación hasta los destinos apropiados.
• Figura 58.1  Representación esquemática de los principales sucesos
ontogénicos que tienen lugar en la neocorteza humana.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Dichas moléculas pueden dividirse esquemáticamente en cuatro cate-
gorías (Diaz y Gleeson, 2009):
1. Moléculas citoesqueléticas, que desempeñan un papel importante
en el comienzo y el avance del movimiento neuronal (extensión
del ápex y nucleocinesis). Entre las moléculas que controlan el
comienzo están la filamina A (una proteína de unión a la actina
que está implicada en las heterotopias nodulares periventriculares)
y la Arfgef2 (una molécula que desempeña un papel en el tráfico
vesicular y participa en las heterotopias nodulares periventriculares
asociadas a microcefalia). Entre las moléculas que controlan el
avance están la doblecortina (una proteína asociada a los microtú-
bulos [MAP] implicada en el síndrome de doble corteza), la Lis1
(una MAP implicada en la lisencefalia de tipo 1 y en el síndrome
de Miller-Diecker) y la tubulina α1 (involucrada en la formación
de heterodímeros de tubulina).
2. Moléculas de señalización, que desempeñan un papel en la lamina-
ción, como la reelina (una glucoproteína implicada en un trastorno
que se presenta en humanos y que combina la lisencefalia con la
hipoplasia cerebelosa).
3. Moléculas que modulan la glucosilación al proporcionar una señal
de parada a las neuronas en migración, como la POMPT1 (proteína
O-manosiltransferasa, asociada al síndrome de Walker-Warburg),
la POMGnT1 (proteína O-manosa β-1,2-N-acetilglucosaminil-
transferasa, implicada en la enfermedad músculo-ojo-cerebro) y la
fukutina (una glucosiltransferasa implicada en la distrofia muscular
congénita de Fukuyama). Estos tres trastornos humanos cursan con
lisencefalia de tipo 2.
4. Además de por estos tres principales grupos de moléculas, la migra-
ción neuronal puede estar regulada por otros factores, como ciertos

• Figura 58.2  Ilustración esquemática de la formación de la neocorteza y la migración neuronal en los

mamíferos. I, capa cortical I o capa molecular; II a VI, capas corticales II a VI; SP, subplaca; ZG, zona
germinativa; ZI, zona intermedia (futura sustancia blanca); ZPP, zona primitiva plexiforme. Las flechas
y los círculos verdes señalan la migración neuronal.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
854 PA RT E XI I Sistema nervioso
neurotransmisores (glutamato y GABA), moléculas derivadas del
metabolismo peroxisómico y algunos factores ambientales (alcohol
y cocaína).
Muerte neuronal programada
Dependiendo de la región cerebral estudiada, entre el 15 y el 50% de
las neuronas producidas mueren como consecuencia de un proceso
fisiológico denominado muerte celular programada o apoptosis. Parece
que, en humanos, aproximadamente el 70% de las neuronas que desa-
parecen mueren entre las SG 28 y 41 (Bhutta et al., 2001).
La muerte celular programada es un mecanismo complejo que
pone en juego un equilibrio entre las señales inductoras de muerte
celular y las inductoras de su supervivencia, los programas gené-
ticos involucrados en la muerte o la supervivencia celular, y los
efectores de la muerte celular y los inhibidores de estos efectores
(Polleux et al., 2001). Los programas genéticos se activan mediante
una combinación de factores endógenos y exógenos (como refleja
el término «muerte celular programada»), y son capaces de superar
los mecanismos de defensa propios de la neurona. Una vez que la
célula muere, las células de la glía circundante la fagocitan rápida-
mente sin que ello active el proceso inflamatorio ni la formación de
cicatrices. En los primeros momentos de la apoptosis se producen
cambios en la composición de la membrana celular que facilitan
este proceso. Dentro del proceso de muerte celular, la activación
de las caspasas (enzimas proteolíticas), a modo de cascada, es una
fase clave que culmina con la fragmentación del ADN y la muerte
de la neurona.
Parece que la actividad eléctrica es un factor crítico para la supervi-
vencia neuronal. Durante el período de máximo crecimiento cerebral
en roedores, la administración de sustancias que bloquean la actividad
eléctrica acentúa de manera importante la muerte neuronal programada
en diversas regiones cerebrales. Estas sustancias incluyen inhibidores
del receptor del N-metil-d-aspartato (MK-801 o ketamina), agonis-
tas del receptor de la GABAA, como los antiepilépticos (fenitoína,
fenobarbital, diacepam, clonacepam, vigabatrina y ácido valproico), y
anestésicos (una combinación de midazolam, óxido nítrico e isoflurano)
(Turski y Ikonomidou, 2012).
Organización del sistema nervioso central
Neuronas de la subplaca
Las neuronas de la SP forman una estructura temporal durante el desa-
rrollo cerebral (Kostovic y Judas, 2002). Se producen alrededor de la
SG 7, y la SP propiamente dicha aparece alrededor de la SG 10. Esta
estructura, que se localiza bajo la placa neocortical, alcanza su máximo
espesor entre las SG 22 y 36.
Las neuronas de la SP expresan diversos neurotransmisores, neuro­
péptidos y factores de crecimiento. Reciben sinapsis y forman cone-
xiones con las estructuras corticales y subcorticales. Estas neuronas
desempeñan un papel importante durante el desarrollo cerebral: 1) pro­
ducen axones para la cápsula interna, que actúan como guías para
las neuronas de las capas V y VI; 2) entre las SG 25 y 32, producen
axones para el cuerpo calloso, y 3) constituyen un «zona de espera»
para los axones talamocorticales (con los que establecen sinapsis) antes
de que estos últimos invadan la placa neocortical para alcanzar la ca­
pa IV. Esta área de espera es necesaria para la captación adecuada de
los aferentes talamocorticales.
Los recién nacidos prematuros con lesiones en la sustancia blanca
periventricular pueden presentar destrucción de las neuronas de la SP
(Sarnat y Flores-Sarnat, 2001), un hallazgo que se ha confirmado en
modelos animales con lesiones de la sustancia blanca periventricular
(McQuillen et al., 2003; Sfaello et al., 2005). Este daño de la SP
podría contribuir a las anomalías de la conexión talamocortical que
se han demostrado recientemente en lactantes prematuros mediante
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
resonancia magnética (Ball et al., 2013), así como a los trastornos
cognitivos y/o motores relacionados.
Crecimiento axonal y dendrítico
La morfología última de las neuronas y la formación de las conexiones
entre las mismas depende de complejas interacciones celulares. Las
neuronas maduras presentan dendritas y axones. Paralelamente, los
axones en crecimiento migran hacia sus neuronas diana, que secretan
factores quimiotácticos y moléculas de adhesión, con objeto de formar
las sinapsis adecuadas. Estas moléculas quimiotácticas, que guían al
axón atrayéndolo o repeliéndolo, interactúan con los receptores pre-
sentes en el cono de crecimiento y estimulan su avance o su retirada.
Esta interacción entre los diferentes ligandos y sus receptores conduce a
modificaciones en la concentración de calcio en el cono de crecimiento,
que desempeña un papel clave en la motilidad y la orientación de
dicho cono. Esta fase ontogénica tiene lugar principalmente, pero no
exclusivamente, durante la segunda mitad del embarazo y se prolonga
hasta el período posnatal.
La formación de proyecciones corticoespinales tiene lugar en las
fases iniciales desde la SP y después desde las neuronas que habitan
las capas corticales profundas (V y VI). También aparecen las proyeccio-
nes corticotalámicas, tanto desde la SP como desde las capas corticales
profundas. Las proyecciones corticocorticales aparecerán más tarde.
Se ha demostrado que diversos factores de transcripción (p. ej.,
Ctip2, Satb2, Fezf2) regulan las proyecciones interhemisféricas, cor-
ticotalámicas y corticoespinales de la corteza. Aunque los programas
genéticos controlan los mecanismos moleculares del crecimiento
axonal y dendrítico y determinan el patrón inicial de estas conexiones,
la experiencia y el entorno afinan a posteriori este patrón global para
generar el conjunto final de conexiones (mediante la plasticidad
cerebral).
Sinaptogenia
Los primeros en proponer el concepto de estabilización sináptica
(mediante la eliminación de las sinapsis inestables) fueron Changeux
y Edelman (Changeux y Danchin, 1976). Durante el desarrollo
cerebral hay una superproducción sistemática de sinapsis lábiles en
fases sucesivas que conduce a la redundancia de conexiones de una
manera bastante aleatoria. Esta etapa está controlada principalmente
por factores genéticos. Cada tanda de superproducción se sigue de
un período de estabilización de las sinapsis que tienen un valor fun-
cional y la eliminación de las redundantes o inútiles. Este período de
estabilización y eliminación se ve influido fuertemente por estímulos
ambientales y por la experiencia. En este modelo, el incremento
moderado del número de genes involucrados en la sinaptogenia
durante el transcurso de la evolución ha creado un sustrato más rico
sobre el que el entorno y la experiencia actúan para generar una red
más compleja.
En la neocorteza occipital del mono se han descrito cinco tan-
das sucesivas de sinaptogenia (Bourgeois, 1997). Basándose en los
datos obtenidos de la corteza occipital humana (Lagercrantz y Rings-
tedt, 2001), se ha propuesto la siguiente cronología para la corteza
humana: 1) una primera fase que comienza en las SG 6-8 y se limita
a las capas profundas, como la SP; 2) una segunda fase que comien-
za en las SG 12-17, con relativamente pocas sinapsis en la corteza;
3) una tercera fase que comienza hacia la mitad del embarazo y termina
en torno al octavo mes de vida (esta fase se caracteriza por una tasa de
producción que se calcula en torno a las 40.000 nuevas sinapsis por
segundo en los monos); 4) una cuarta fase que se prolonga hasta la
pubertad y también se caracteriza por una tasa elevada de formación
sináptica, y 5) una fase final que se prolonga hasta la edad adulta, pero
que se ve enmascarada en cierta medida por la pérdida significativa de
las sinapsis con la edad. En los experimentos, las dos primeras fases no
se ven influidas por la privación de estímulos sensoriales. La tercera

fase es parcialmente dependiente de los estímulos sensoriales, y la
cuarta está controlada en gran medida por los estímulos sensoriales y
la experiencia.
Proliferación, diferenciación y mielinización
de la neuroglía
Astrocitos
Las astrocitos neocorticales tienen dos orígenes (Gressens et al., 1992).
Al final de la migración neuronal, los gliocitos radiales (que son células
germinales nerviosas, además de actuar como guía en la migración neu-
ronal) se transforman en astrocitos, que residen en las capas corticales
profundas y en la sustancia blanca. Por el contrario, los astrocitos de las
capas corticales superficiales derivan fundamentalmente de precursores
de la glía que se multiplican en la ZSV para migrar después hacia la
corteza.
En la neocorteza humana, la proliferación de astrocitos comienza
probablemente alrededor de la SG 24 y alcanza su pico aproxima-
damente en las SG 26-28. Aunque se desconoce la fecha exacta en
la que finaliza la producción de astrocitos, se puede suponer que la
mayor parte de esta ha acabado hacia el final del embarazo normal.
Este pico en la producción de astrocitos en las SG 26-28 puede ser
de especial importancia en los recién nacidos prematuros. De hecho,
los astrocitos desempeñan varios papeles importantes, como la guía
axonal, la estimulación del crecimiento neuronal, la formación de
sinapsis, el transporte de metabolitos entre los vasos sanguíneos y
las neuronas, el establecimiento del patrón de ciertas estructuras
cerebrales, la producción de componentes de la matriz extracelular,
la producción de factores tróficos, la supervivencia neuronal, la
mielinización y el mantenimiento de la barrera hematoencefálica.
Por ejemplo, se ha visto que el bloqueo temporal de la producción
de astrocitos en la neocorteza de roedores, llevado a cabo en experi-
mentos, induce un aumento en la muerte celular programada de las
neuronas y cambios a largo plazo en el equipo sináptico neocortical
(Zupan et al., 2000).
Oligodendrocitos y mielinización
Los oligodendrocitos pueden dividirse en cuatro tipos dependiendo
del grado de maduración:
1. Los precursores de los oligodendrocitos que se producen en la ZSV
son bipolares, con mitosis activas. Su diferenciación en preoligoden-
drocitos se produce durante su migración hacia la futura/supuesta
sustancia blanca.
2. Los preoligodendrocitos son células multipolares que conservan su
capacidad proliferativa. Este segundo tipo celular predomina en
la sustancia blanca periventricular durante la segunda mitad del
embarazo.
3. Los oligodendrocitos inmaduros son células multipolares que apa-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
recen durante el tercer trimestre y envuelven a los axones como
preparación para su mielinización.
4. La última fase es la diferenciación en oligodendrocitos maduros
mielinizados y extremadamente multipolares.
Los precursores de los oligodendrocitos y los preoligodendroci-
tos, las variedades predominantes en el cerebro de los recién nacidos
prematuros, son extremadamente vulnerables al estrés oxidativo, la
cascada excitotóxica y las alteraciones hipóxicas e isquémicas (Vol-
pe, 2001). Se ha relacionado la muerte de los preoligodendrocitos
con la leucomalacia periventricular quística. La incidencia de este
tipo de lesiones graves ha ido disminuyendo progresivamente, para
ser remplazada por lesiones más difusas (Ferriero y Miller, 2010).
Recientes datos neuropatológicos y experimentales sugieren que,
en este nuevo tipo de lesión de la sustancia blanca en los lactantes
prematuros, el fenómeno primario es un bloqueo en la maduración
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 58 Desarrollo del sistema nervioso central 855
de los oligodendrocitos (Billiards, et al. 2008; Verney et al., 2010;
Buser et al., 2012), en el que la vía Wnt juega un papel (Fancy
et al., 2011).
La mielinización tiene lugar durante un período prolongado, y se
mantiene durante la infancia. La cronología y el grado de mieliniza-
ción varían en las distintas estructuras cerebrales estudiadas. No se ha
detectado ningún tipo de mielinización en el prosencéfalo antes del
séptimo mes de embarazo. En el telencéfalo, la mielinización es más
intensa durante el tercer trimestre y tras el parto, para completarse
prácticamente hacia los 2-3 años de edad. Las vías olfativa y auditiva y
la corteza sensomotora son las primeras en mielinizarse, mientras que
las vías de proyección y asociación (en especial la corteza prefrontal)
son las últimas (Girard et al., 2007).
Microglía
La microglía constituye el 5-15% del total de las células cerebrales.
El trabajo reciente en roedores sugiere que la microglía cerebral
procede de una reserva de precursores monocíticos que invaden el
saco amniótico en los primeros momentos del desarrollo y, a partir
de esta reserva, se infiltran en el cerebro en desarrollo (Ginhoux
et al., 2010). En los seres humanos, durante el primer trimestre
del embarazo, la microglía que penetra en el cerebro presenta una
morfología ameboide, que evoluciona progresivamente hacia un
fenotipo intermedio y posteriormente maduro, con un cuerpo celular
pequeño y largas prolongaciones. Hacia la mitad del embarazo, la
población microglial se detecta principalmente en los fascículos de
la sustancia blanca, como las cápsulas interna y externa, el cuerpo
calloso y los cruces axónicos (Monier et al., 2007). Es precisamente
en estas regiones de gran densidad microglial donde los lactantes
prematuros desarrollan la mayoría de las lesiones de la sustancia
blanca (Verney et al., 2010). Los datos de laboratorio apoyan la
hipótesis de que la microglía desempeña un papel importante en el
origen de estas lesiones (Tahraoui et al., 2001). Los experimentos
demuestran que, durante el desarrollo cerebral, estas células parti-
cipan de manera significativa en los fenómenos fisiológicos de la
remodelación sináptica y neurítica (Graeber, 2010). Se desconoce
la manera en la que el síndrome de respuesta inflamatoria fetal, que
induce la activación de la microglía, influye en estos fenómenos
propios del desarrollo.
Entorno y epigenética
Las diferentes fases del desarrollo cerebral están controladas minuciosa-
mente por diversos programas genéticos. Sin embargo, la experiencia,
el entorno o la estimulación pueden regular, adaptar o refinar el patrón
inicial para permitir al cerebro adaptarse al entorno. Estos procesos
adaptativos son la expresión de la gran plasticidad del cerebro en desa-
rrollo y permiten adquirir nuevas habilidades durante la infancia y la
adolescencia. Esto ocurre incluso en las fases del desarrollo que en un
principio se supusieron casi exclusivamente controladas por la progra-
mación genética, como la proliferación de los precursores neuronales.
Los estudios experimentales han demostrado que un factor materno
(péptido intestinal vasoactivo) puede cambiar la capacidad prolifera-
tiva de estos precursores hasta en un 20% (Passemard et al., 2011).
Sin embargo, el entorno también puede tener efectos nocivos en la
maduración cerebral. En particular, los recién nacidos prematuros
están expuestos a numerosos estímulos que un feto de la misma edad
no recibe o recibe tan solo esporádicamente, como una estimulación
sensorial excesiva o repetida, estímulos dolorosos, estrés, diversos fár-
macos neuroactivos, al tiempo que se le priva repentinamente de los
factores maternos y placentarios. Cualquier factor ambiental o fármaco
con efecto sobre el cerebro es capaz de alterar algunas o muchas fases
de su desarrollo.
Los principales mecanismos por los que estos factores ambientales
(positivos o negativos) actúan en la maduración cerebral dependen de
856 PA RT E XI I Sistema nervioso
los sucesos epigenéticos que controlan la organización y la compacta-
ción del genoma y, por tanto, la expresión de los genes. Los cromo-
somas en los eucariotas son el resultado de un complejo denominado
cromatina, formado por ADN y una vaina proteínica, cuya unidad
básica es el nucleosoma, alrededor del cual se dispone el ADN. Cada
nucleosoma está compuesto por un octámero de histonas (H2A, H2B,
H3 y H4). La compactación del ADN –y, por tanto, la accesibilidad
de la información genética para los mecanismos de transcripción– está
regulada, por un lado, por las modificaciones covalentes del ADN y,
por otro, por las modificaciones postranslacionales que decoran las
regiones N-terminales (colas) de las histonas (acetilación, fosforilación
y metilación). La combinación de estos dos tipos de sucesos gobierna
la apertura o el cierre de la cromatina (y, por tanto, la transcripción o
la represión del gen en cuestión).
La metilación del ADN en los islotes CpG localizados en las
regiones que regulan la transcripción de los genes inhibe su trans-
cripción al bloquear la unión de los factores de transcripción al ADN
(Jones, 2012). Las metiltransferasas del ADN catalizan la metilación
del ADN mediante la S-adenosilmetionina (SAM), que dona un grupo
metilo. Además, la información añadida mediante la metilación del
ADN es «leída» y «traducida» por proteínas que reconocen el ADN
metilado, las proteínas de unión a metil-CpG (MBP). Estas MBP
reclutan histonas desacetilasas (HDAC) (que constituyen así el enlace
entre la metilación del ADN y las modificaciones postranslacionales de
histonas), así como otros remodeladores de la cromatina, y contribuyen
al establecimiento de la cromatina transcripcionalmente inactiva. El
papel crucial de la acetilación de las histonas en el desarrollo del cerebro
se ve, por ejemplo, en el papel de la proteína de unión a CREB (CBP),
una histona acetiltransferasa cuya mutación en el estado heterocigótico
es característica del síndrome de Rubinstein-Taybi en humanos y
conduce a anomalías en la formación de circunvoluciones corticales,
una reducción de la sustancia blanca y una hipoplasia regional que se
relaciona con un retraso intelectual (Graff et al., 2011).
Cabe destacar que el grado de metilación del ADN es mucho mayor
en el cerebro que en otros tejidos y es básico para el desarrollo cerebral
en ratones (Jones, 2012). La metilación del ADN afecta especialmente
a la diferenciación y la supervivencia neuronal y al «arranque» de la
neurogenia/gliogenia. En humanos, son varios los síndromes que
incluyen un retraso intelectual cuyo origen embrionario está ligado
a la vía de metilación del ADN. Este es el caso del síndrome de Rett,
que se asocia a mutaciones de la MBP MeCP2, y del síndrome de
inmunodeficiencia, inestabilidad de la región centromérica y dismorfia
facial, causado por mutaciones en el Dnmt3b (Xu et al., 1999; Graff
et al., 2011).
Por último, múltiples genes improntados (es decir, aquellos cuya
expresión depende únicamente del alelo paterno o materno), que se
ven afectados por la regulación epigenética, se expresan en el cerebro, y
una mala regulación de su expresión se asocia con frecuencia a retraso
intelectual. Este es el caso, por ejemplo, de los síndromes de desarrollo
neural de Prader-Willi y de Angelman (Chamberlain y Lalande, 2010).
Curiosamente, el sufrimiento fetal modifica el patrón de metilación
del ADN de los genes clave que participan en el desarrollo neural y la
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
integridad del cerebro adulto (como BDNF, Reelina y GAD67) (Graff
et al., 2011). Por tanto, las mujeres que padecen depresión o tras-
tornos de ansiedad durante el tercer trimestre del embarazo dan a luz
a recién nacidos en los que la región promotora del gen del receptor del
glucocorticoide está hipermetilado. Además, la plasticidad neuronal,
el aprendizaje y la memoria dependen de sucesos epigenéticos y, en
especial, la actividad neuronal modifica los patrones de la metilación
del ADN (Guo et al., 2011).
En resumen, se podría hablar de «neuroepigenética» y todo lo que
esta puede suponer en términos de futuras posibilidades terapéuticas,
ya que un conocimiento profundo de los sucesos epigenéticos y su
reversibilidad abre la puerta a la búsqueda de compuestos que consigan
remodelar el epigenoma del cerebro y reprogramar las células nerviosas.
En este contexto, resulta interesante destacar que se han utilizado
ampliamente dietas pobres en metionina (el precursor de la SAM) y
los inhibidores de HDAC (como el ácido valproico) para los trastornos
psiquiátricos como la esquizofrenia o el trastorno bipolar, así como en
diversas formas de adicción (Graff et al., 2011).
Lecturas recomendadas
Ball G, Boardman JP, Aljabar P, et al. The influence of preterm birth on the
developing thalamocortical connectome. Cortex 2013;49:1711-1721.
Bystron I, Blakemore C, Rakic P. Development of the human cerebral cor-
tex: Boulder Committee revisited. Nat Rev Neurosci 2008;9:110-122.
Diaz AL, Gleeson JG. The molecular and genetic mechanisms of neocortex
development. Clin Perinatol 2009;36:503-512.
Ferriero DM, Miller SP. Imaging selective vulnerability in the developing
nervous system. J Anat 2010;217:429-435.
Fietz SA, Huttner WB. Cortical progenitor expansion, self-renewal
and neurogenesis—a polarized perspective. Curr Opin Neurobiol
2011;21:23-35.
Graff J, Kim D, Dobbin MM, Tsai LH. Epigenetic regulation of gene
expression in physiological and pathological brain processes. Physiol
Rev 2011;91:603-649.
Jones PA. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies
and beyond. Nat Rev Genet 2012;13:484-492.
Lagercrantz H, Ringstedt T. Organization of the neuronal circuits in
the central nervous system during development. Acta Paediatr
2001;90:707-715.
Leviton A, Gressens P. Neuronal damage accompanies perinatal white-
matter damage. Trends Neurosci 2007;30:473-478.
Monier A, Adle-Biassette H, Delezoide AL, et al. Entry and distribution
of microglial cells in human embryonic and fetal cerebral cortex.
J Neuropathol Exp Neurol 2007;66:372-382.
Nieuwenhuys R, Voogd J, van Huijzen C. The Human Central Nervous
System. 4th ed. Springer-Verlag Berlin and Heidelberg GmbH & Co;
2007:7-59.
Turski CA, Ikonomidou C. Neuropathological sequelae of developmental
exposure to antiepileptic and anesthetic drugs. Front Neurol 2012;3:120.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
Angevine Jr JB, Sidman RL. Autoradiographic study of cell migra-
tion during histogenesis of cerebral cortex in the mouse. Nature
1961;192:766-768.
Ball G, Boardman JP, Aljabar P, et al. The influence of preterm birth on
the developing thalamocortical connectome. Cortex 2013;49(6):1711-
1721.
Bhutta AT, Rovnaghi C, Simpson PM, Gossett JM, Scalzo FM, Anand KJ.
Interactions of inflammatory pain and morphine in infant rats: long-
term behavioral effects. Physiol Behav 2001;73(1–2):51-58.
Billiards SS, Haynes RL, Folkerth RD, et al. Myelin abnormalities without
oligodendrocyte loss in periventricular leukomalacia. Brain Pathol
2008;18(2):153-163.
Bourgeois JP. Synaptogenesis, heterochrony and epigenesis in the mam-
malian neocortex. Acta Paediatr Suppl 1997;422:27-33.
Buser JR, Maire J, Riddle A, et al. Arrested preoligodendrocyte maturation
contributes to myelination failure in premature infants. Ann Neurol
2012;71(1):93-109.
Bystron I, Blakemore C, Rakic P. Development of the human cerebral cor-
tex: Boulder Committee revisited. Nat Rev Neurosci 2008;9(2):110-122.
Chamberlain SJ, Lalande M. Neurodevelopmental disorders involving
genomic imprinting at human chromosome 15q11-q13. Neurobiol
Dis 2010;39(1):13-20.
Changeux JP, Danchin A. Selective stabilisation of developing synapses
as a mechanism for the specification of neuronal networks. Nature
1976;264(5588):705-712.
Diaz AL, Gleeson JG. The molecular and genetic mechanisms of neocortex
development. Clin Perinatol 2009;36(3):503-512.
Fancy SP, Harrington EP, Yuen TJ, et al. Axin2 as regulatory and thera-
peutic target in newborn brain injury and remyelination. Nat Neurosci
2011;14(8):1009-1016.
Ferriero DM, Miller SP. Imaging selective vulnerability in the developing
nervous system. J Anat 2010;217(4):429-435.
Fietz SA, Huttner WB. Cortical progenitor expansion, self-renewal
and neurogenesis—a polarized perspective. Curr Opin Neurobiol
2011;21(1):23-35.
Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, et al. Fate mapping analysis reveals
that adult microglia derive from primitive macrophages. Science
2010;330(6005):841-845.
Girard N, Confort-Gouny S, Schneider J, et al. MR imaging of brain
maturation. J Neuroradiol 2007;34(5):290-310.
Graeber MB. Changing face of microglia. Science 2010;330(6005):783-
788.
Graff J, Kim D, Dobbin MM, Tsai LH. Epigenetic regulation of gene
expression in physiological and pathological brain processes. Physiol
Rev 2011;91(2):603-649.
Gressens P. Pathogenesis of migration disorders. Curr Opin Neurol
2006;19(2):135-140.
Gressens P, Evrard P. The glial fascicle: an ontogenic and phylogenic unit
guiding, supplying and distributing mammalian cortical neurons. Brain
Res Dev Brain Res 1993;76(2):272-277.
Gressens P, Richelme C, Kadhim HJ, Gadisseux JF, Evrard P. The germina-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tive zone produces the most cortical astrocytes after neuronal migration
in the developing mammalian brain. Biol Neonate 1992;61(1):4-24.
Guo JU, Ma DK, Mo H, et al. Neuronal activity modifies the DNA methy-
lation landscape in the adult brain. Nat Neurosci 2011;14(10):1345-
1351.
Haydar TF, Ang Jr E, Rakic P. Mitotic spindle rotation and mode of cell
division in the developing telencephalon. Proc Natl Acad Sci USA
2003;100(5):2890-2895.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 58 Desarrollo del sistema nervioso central 856.e1
Jones PA. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies
and beyond. Nat Rev Genet 2012;13(7):484-492.
Kostovic I, Judas M. Correlation between the sequential ingrowth of affe-
rents and transient patterns of cortical lamination in preterm infants.
Anat Rec 2002;267(1):1-6.
Lagercrantz H, Ringstedt T. Organization of the neuronal circuits in
the central nervous system during development. Acta Paediatr
2001;90(7):707-715.
Leviton A, Gressens P. Neuronal damage accompanies perinatal white-
matter damage. Trends Neurosci 2007;30(9):473-478.
Marin-Padilla M. Dual origin of the mammalian neocortex and evolution
of the cortical plate. Anat Embryol (Berl) 1978;152(2):109-126.
McQuillen PS, Sheldon RA, Shatz CJ, Ferriero DM. Selective vulnerability
of subplate neurons after early neonatal hypoxia-ischemia. J Neurosci
2003;23(8):3308-3315.
Monier A, Adle-Biassette H, Delezoide AL, Evrard P, Gressens P, Verney C.
Entry and distribution of microglial cells in human embryonic and
fetal cerebral cortex. J Neuropathol Exp Neurol 2007;66(5):372-382.
Nieuwenhuys R, Voogd J, van Huijzen C. The Human Central Nervous
System. Development. 4th ed. Springer-Verlag Berlin and Heidelberg
GmbH & Co; 2007:4-76.
Passemard S, El Ghouzzi V, Nasser H, et al. VIP blockade leads to micro-
cephaly in mice via disruption of Mcph1-Chk1 signaling. J Clin Invest
2011;121(8):3071-3087.
Polleux F, Dehay C, Goffinet A, Kennedy H. Pre- and post-mitotic events
contribute to the progressive acquisition of area-specific connectional
fate in the neocortex. Cereb Cortex 2001;11(11):1027-1039.
Rakic P. Neuron-glia relationship during granule cell migration in develo­
ping cerebellar cortex. A Golgi and electronmicroscopic study in Maca-
cus Rhesus. J Comp Neurol 1971;141(3):283-312.
Rakic P. Neuronal migration and contact guidance in the primate telen-
cephalon. Postgrad Med J 1978;54(suppl 1):25-40.
Sarnat HB, Flores-Sarnat L. A new classification of malformations of
the nervous system: an integration of morphological and molecular
genetic criteria as patterns of genetic expression. Eur J Paediatr Neurol
2001;5(2):57-64.
Sfaello I, Daire JL, Husson I, Kosofsky B, Sebag G, Gressens P. Patterns
of excitotoxin-induced brain lesions in the newborn rabbit: a neuropa­
thological and MRI correlation. Dev Neurosci 2005;27(2–4):160-168.
Sidman RL, Rakic P. Neuronal migration, with special reference to deve-
loping human brain: a review. Brain Res 1973;62(1):1-35.
Tahraoui SL, Marret S, Bodenant C, et al. Central role of microglia in
neonatal excitotoxic lesions of the murine periventricular white matter.
Brain Pathol 2001;11(1):56-71.
Turski CA, Ikonomidou C. Neuropathological sequelae of developmental
exposure to antiepileptic and anesthetic drugs. Front Neurol 2012;
3:120.
Verney C, Rees S, Biran V, Thompson M, Inder T, Gressens P. Neuronal
damage in the preterm baboon: impact of the mode of ventilatory
support. J Neuropathol Exp Neurol 2010;69(5):473-482.
Volpe JJ. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature
infant. Pediatr Res 2001;50(5):553-562.
Xu GL, Bestor TH, Bourc’his D, et al. Chromosome instability and
immunodeficiency syndrome caused by mutations in a DNA methyl-
transferase gene. Nature 1999;402(6758):187-191.
Xu G, Broadbelt KG, Haynes RL. Late development of the GABAergic
system in the human cerebral cortex and white matter. J Neuropathol
Exp Neurol 2011;70(10):841-858.
Zupan V, Nehlig A, Evrard P, Gressens P. Prenatal blockade of vasoactive
intestinal peptide alters cell death and synaptic equipment in the muri-
ne neocortex. Pediatr Res 2000;47(1):53-63.
856.e2 PARTE XII Sistema nervioso

Palabras clave
Desarrollo cerebral
Sinaptogenia
Neurología
Microglía
Mielinización

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
59
Anomalías congénitas del sistema
nervioso central
SARAH BAUER HUANG Y DAN DOH ERTY
PUNTOS CLAVE
• Las malformaciones cerebrales son una causa importante de morbilidad
y muerte en los neonatos.
• En la actualidad, los avances en la radiología y la genética permiten
diagnósticos más específicos.
• El diagnóstico precoz y específico permite una estimación más precisa
del pronóstico, la obtención de datos comunes, una mejor vigilancia
para la detección de complicaciones y una guía para el tratamiento.
• El diagnóstico y el tratamiento precoz de los pacientes con
malformaciones cerebrales exige la participación de un equipo
multidisciplinario.
E
ste capítulo se centra en las malformaciones congénitas del sis­
tema nervioso central (SNC), incluidos los trastornos embrio­
narios de la médula espinal, y el prosencéfalo, el mesencéfalo
y el romboencéfalo. Siempre que sea posible, se usarán ejemplos de
imágenes del período fetal o neonatal para exponer estas anomalías.
En cada epígrafe se revisará la embriología relevante, discutiremos
los factores de riesgo genéticos o ambientales que se conocen y se
discutirá brevemente el tratamiento, si corresponde. La clasificación
de las malformaciones cerebrales ha ido cambiando con el tiempo.
Las primeras categorías se basaban exclusivamente en las caracterís­
ticas clínicas y patológicas. La radiología encefálica ha mejorado
enormemente nuestra capacidad para distinguir las distintas mal­
formaciones, seguida por importantes avances en genética y por el
esclarecimiento de los mecanismos moleculares. Las clasificaciones
continuarán cambiando con los futuros avances en todas estas estas
áreas.
División prosencefálica y sucesos
relacionados
Desarrollo prosencefálico normal
El prosencéfalo corresponde a la región anterior del encéfalo maduro, e
incluye el telencéfalo y el diencéfalo, estructuras que darán lugar a los
hemisferios cerebrales y al tálamo y al hipotálamo. El prosencéfalo se
desarrolla tras el cierre del neuroporo anterior, gracias a procesos que
inducen la bifurcación del polo cefálico del tubo neural (fig. 59.1),
que se encuentra lleno de líquido, para formar las estructuras derechas
e izquierdas del prosencéfalo (Rubenstein y Beachy, 1998). Durante
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
las semanas quinta y sexta del desarrollo embrionario, la estructura del
prosencéfalo se define por su división en tres planos principales. A me­
dida que el neuroporo anterior se cierra, el primer evento importante
es la formación de las vesículas ópticas y las placas nasales, separadas
por el plano horizontal. Cuando el embrión ha alcanzado una longitud
de unos 5 mm, ambos neuroporos se han cerrado, aislando el sistema
ventricular en desarrollo del líquido amniótico. Las placas retiniana
y óptica también se desarrollan en este momento. En el romboencé­
falo, comienza a formarse el cerebelo, junto con los núcleos eferentes
somático y visceral, la vía aferente común y los ganglios de la mayoría
de los nervios craneales. Alrededor del día 32 de gestación, cuando el
embrión tiene unos 5-7 mm de longitud, el prosencéfalo se divide a
lo largo del plano sagital para dar lugar a las estructuras parejas. Áreas
específicas, como el hipotálamo, el núcleo amigdalino, el hipocampo y
la región olfatoria, pueden definirse en este momento. El tercer suceso
importante en el desarrollo del prosencéfalo tiene lugar poco después,
cuando este se divide a lo largo del plano frontal. Como resultado,
el telencéfalo se separa del diencéfalo, y se definen el epitálamo, el
subtálamo y el hipotálamo. Durante lo que queda del segundo mes y
el tercer mes de gestación, se forman múltiples estructuras mediales,
como el cuerpo calloso, los surcos anterior y del hipocampo, los nervios
ópticos, el quiasma óptico y el hipotálamo.
Anomalías de las estructuras derivadas
del prosencéfalo
Las alteraciones en el desarrollo del prosencéfalo incluyen algunas
malformaciones graves, como la atelencefalia, la aprosencefalia y la
holoprosencefalia (HPE). Defectos más leves son la agenesia del cuerpo
calloso (ACC), la displasia septoóptica (DSO) y la ausencia aislada de
la cavidad del septo pelúcido (CSP).
Aprosencefalia y atelencefalia
La aprosencefalia y la atelencefalia son dos anomalías cerebrales poco
frecuentes y muy graves. En la aprosencefalia no se desarrollan ni las
estructuras prosencefálicas ni las diencefálicas. En la atelencefalia se
conserva un prosencéfalo rudimentario. Las anomalías craneofaciales
son secundarias a la deformidad más que a la malformación (Siebert
et al., 1987). Estos trastornos pueden ser el resultado de la heren­
cia autosómica recesiva de una anomalía del cromosoma 13 (Ippel
et al., 1998). También se han descrito aprosencefalia o atelencefalia en
una familia con mutaciones en el gen SIX, que también se ha asociado
a HPE (Pasquier et al., 2005). Generalmente, estas anomalías se
857
858 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 59.1  Formación del tubo neural. A. Durante la gastrulación, en la fase de placa neural, la pola­
ridad dorsoventral y la regionalización anteroposterior temprana se definen por un proceso de inducción
vertical estimulado por el factor de crecimiento fibroblástico 8 y otros factores (flechas largas grises)
derivados del mesodermo (notocordio y placa precordal). La inducción neural plana tiene lugar gracias
a las proteínas morfogénicas óseas (BMP) y a los inhibidores de estas que se derivan del ectodermo
lateral (flechas cortas gris claro) y el nódulo de Hensen (flechas cortas gris oscuro), respectivamente.
B. Continúa el proceso de neurulación con la aproximación de los pliegues neurales hacia la línea media
dorsal. Antes del cierre del tubo neural, las células de la cresta neural se diseminan y migran alejándose
de los pliegues neurales. Los factores dorsalizantes (BMP; flecha gris oscuro), que proceden de la zona
dorsal medial de la placa cefálica (PC), y los factores ventralizantes (sonic hedgehog [SHH]; flecha
gris claro), de la placa podálica (PP), establecen gradientes dorsoventrales para estas moléculas de
señalización clave que inducen la formación de la placa alar (PA) y la placa basal (PB) desde la pared
lateral del tubo neural. (Adaptado de Vieira C, Pombero A, García-Lopez R, Gimeno L, Echevarria D,
Martínez S. Molecular mechanisms controlling brain development: an overview of neuroepithelial secondary
organizers. Int J Dev Biol. 2010;54:7–20, por cortesía del Dr. Salvador Martínez,Instituto de Neurociencias,
Universidad Miguel Hernández, San Juan de Alicante, España.)

diagnostican durante el embarazo mediante ecografía y resonancia Holoprosencefalia

magnética (RM) fetal (Nagaraj et al., 2016). Aunque estas anomalías
se consideran «mortales», es importante que el neonatólogo esté
preparado para tratar a recién nacidos con malformaciones graves
que vivan más de lo esperado o a los que incluso se les dé el alta
hospitalaria.
La HPE incluye un abanico de anomalías en el desarrollo del prosencé­
falo y es la malformación cerebral más habitual (Norman et al., 1995;
Barr y Cohen, 1999), aunque la mayoría de los fetos afectados se
pierden en los primeros estadios de la gestación. La HPE supone la

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 859
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
separación incompleta del prosencéfalo, en un grado variable, a lo largo
de uno o más de los tres planos principales (discutidos anteriormente).
La clasificación de DeMyer incluye las divisiones «alobular», «semilo­
bular» y «lobular» (DeMyer et al., 1964), y un subtipo interhemisférico
menos grave, al que también se denomina sintelencefalia, aunque puede
ser difícil clasificar la HPE en un determinado paciente. En la HPE
alobular (fig. 59.2) hay un ventrículo anterior único incluido en una
holoesfera con una ausencia completa de separación del prosencéfalo.
Las anomalías alobulares pueden clasificarse mediante pruebas radio­
lógicas fetales. Dependiendo de la gravedad de la anomalía, pueden
estar afectadas otras estructuras mediales, como el bulbo o las vías
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 59.2  Espectro de holoprosencefalia confirmada por reso­
nancia magnética. A y B. Resonancia magnética (RM) cerebral en
un paciente con holoprosencefalia alobular. El corte axial ponderado
en T1 (A) revela la ausencia de separación de los dos hemisferios y
núcleos grises profundos. Se observa un quiste dorsal (qd) de gran
tamaño en la región posterior. El corte sagital ponderado en T1 (B)
revela un ventrículo único (vu) en la línea media que se comunica en
la región posterior con el quiste dorsal (qd). C y D. RM de un paciente
con holoprosencefalia semilobular. El corte axial ponderado en T2 (C)
indica la separación de los hemisferios en la región posterior, pero no
en la anterior. Los cuernos anteriores de los ventrículos laterales están
ausentes, mientras que los cuernos posteriores están bien formados y
separados. Obsérvese la formación de un quiste dorsal (qd) posterior.
También hay una separación incompleta de los ganglios basales. El
corte frontal ponderado en T2 (D) revela una carencia de hendidura
interhemisférica y un ventrículo único (vu). E y F. RM cerebral en un
paciente con holoprosencefalia lobular. El corte axial ponderado en T1
(E) revela que los dos hemisferios están bastante bien separados, como
se comprueba por la presencia de una hendidura interhemisférica tanto
anterior como posterior. Obsérvese que los cuernos frontales de los
ventrículos laterales son únicamente rudimentarios (puntas de flecha
negras). El corte frontal ponderado en T1 (F) documenta la separación
incompleta de los lóbulos frontales inferiores cerca de la línea media.
G y H. RM cerebral en un paciente con la variante interhemisférica medial
de la holoprosencefalia. Los cortes axial (G) y frontal (H) ponderados
en T1 demuestran la continuidad de la sustancia gris en los lóbulos
frontales posteriores a través de la línea media (flechas). (Tomado de
Hahn SJ, Plawner LL. Evaluation and management of children with holo-
prosencephaly. Pediatr Neurol. 2004;31:79–88.)
olfativas, el cuerpo calloso, el surco anterior y los nervios ópticos.
Además, las estructuras mediales profundas, como los ganglios basales,
el hipotálamo y las estructuras talámicas, están fusionadas, y también
puede haber malformaciones vasculares (Winter et al., 2015). En las
formas semilobulares y lobulares, más leves, también hay hemisferios
diferenciados y una porción del cuerpo calloso posterior. Es sugestiva
de formas semilobulares una fusión de los lóbulos frontales de más de
un 50%, y una posible fusión del tálamo y el hipotálamo. La HPE
lobular se asocia a una fisura a lo largo de la casi totalidad de la línea
media y la separación o la casi completa separación del tálamo y la
ausencia de la CSP. Se ha descrito una variante hemisférica intermedia,
en la que los lóbulos posteriores frontal y parietal no se separan, lo que
provoca la ausencia del cuerpo calloso (Barkovich y Quint, 1993; Lewis
et al., 2002). Generalmente, los pacientes con la variante interhemis­
férica intermedia no se identifican en el período neonatal a menos
que dicha variante se haya diagnosticado durante el embarazo. Por
último, se ha sugerido un tipo septopreóptico, donde la ausencia de
separación se limita a las áreas septal y preóptica (revisado en Solomon
et al., 2013).
Diagnóstico
Gracias a la llegada de la ecografía prenatal, suele identificarse a los
pacientes con HPE antes del nacimiento. La HPE alobular puede
identificarse ya en la semana 10 de gestación y puede identificarse de
manera fiable hacia la semana 14. Son habituales los falsos positivos
en la ecografía (Kaliaperumal et al., 2016), por lo que la RM fetal
puede ser muy útil para aclarar el diagnóstico y la gravedad de la mal­
formación, especialmente si se plantea la interrupción del embarazo.
Hallazgos sutiles, como la ausencia de la CSP, pueden sugerir formas
leves de HPE, aunque la ausencia de la CSP puede aparecer como
hallazgo único o asociarse a ACC (Winter et al., 2015). Dada la elevada
tasa de anomalías cromosómicas, está indicada la amniocentesis para la
selección de cromosomas y la posible secuenciación del ADN (Solomon
et al., 2013).
860 PA RT E XI I Sistema nervioso
Manifestaciones clínicas
Hasta el 80% de los niños con HPE presentan una anomalía craneofa­
cial (revisada por Solomon et al., 2013). Los hallazgos pueden oscilar
entre ciclopía (un ojo central único), con una estructura similar a la
nariz (probóscide) sobre el ojo, pasando por la cebocefalia (una única
fosa nasal aplanada que se sitúa en posición central entre los ojos), hasta
el labio leporino medial. Los casos leves pueden presentar un hipote­
lorismo o un incisivo central único. El concepto de «la cara predice el
cerebro» hace referencia al hecho de que las malformaciones faciales
más graves se asocian con frecuencia a las malformaciones cerebra­
les más graves. Así, los pacientes con HPE alobular pueden tener caras
normales, mientras que los que padecen HPE lobulares o semilobulares
pueden presentar malformaciones faciales graves (DeMyer et al., 1964;
Cohen, 1989; Plawner et al., 2002).
Los recién nacidos con HPE presentan bajo tono muscular y micro­
cefalia, a menos que aparezca hidrocefalia (Hahn y Plawner, 2004)
debido al bloqueo del flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR) a través
del tálamo fusionado, y esta se acompaña a menudo de un quiste
dorsal de gran tamaño (Simon et al., 2001). Las derivaciones ventri­
culoperitoneales pueden aliviar los síntomas del aumento de la presión
intracraneal (Levey et al., 2010). Con el paso del tiempo, los pacientes
pueden desarrollar espasticidad y distonía. Es frecuente la disfunción
oromotora, y muchos niños con HPE precisan alimentación por sonda.
Como ocurre con otras anomalías del mesencéfalo, las anomalías
endocrinas son muy habituales. La diabetes insípida se presenta has­
ta en el 70% de los pacientes, mientras que el hipotiroidismo, la
insuficiencia suprarrenal y el déficit de la hormona del crecimiento
son menos frecuentes (Hahn et al., 2005). Estas anomalías endocrinas
pueden desarrollarse con el tiempo, por lo que precisan una vigilancia
periódica. La disfunción hipotalámica también puede provocar tras­
tornos del sueño, de la regulación de la temperatura, del apetito y
de la sed.
Tan solo el 40% de los niños presentan epilepsia, aunque solo un
tercio de estos presentarán epilepsia incurable (Plawner et al., 2002;
Levey et al., 2010). Las convulsiones también pueden estar provocadas
por anomalías endocrinas, como la hipernatremia o la hipoglucemia.
Dado el amplio abanico de posibles problemas médicos, la atención
de estos niños requerirá un enfoque multidisciplinario, así como una
vigilancia continuada para la detección de posibles complicaciones,
como la hidrocefalia, las convulsiones y la insuficiencia hipofisaria.
El pronóstico dependerá de la gravedad de la anomalía, la afectación
de otros órganos y la causa genética (Winter et al., 2015). La muerte
fetal o neonatal es habitual en la mayoría de los individuos con anoma­
lías cromosómicas (Croen et al., 1996). Por el contrario, más del 50%
de los pacientes con cualquier tipo de HPE, pero citogenéticamente
normales, continúan vivos a los 12 meses (Olsen et al., 1997; Barr y
Cohen, 1999), y se han descrito casos de supervivencia hasta la adoles­
cencia tardía y la edad adulta (Plawner et al., 2002; Levey et al., 2010).
Epidemiología y etiología
La prevalencia de HPE oscila entre 1 de cada 10.000 y 1 de cada
20.000 nacidos vivos (Croen et al., 1996; Rasmussen et al., 1996;
Croen et al., 2000; Orioli y Castilla, 2010). La prevalencia es mayor
en embriones y fetos resultantes de abortos, y ocurre hasta en 50 de
cada 10.000 embarazos.
La causa de la HPE es multifactorial, con la influencia tanto de
factores genéticos como ambientales en el amplio abanico de presenta­
ciones (Norman et al., 1995; Golden, 1998; Muenke y Beachy, 2000).
Hasta el 45% de las HPE se deben a anomalías cromosómicas detecta­
bles mediante un cariotipo estándar (Winter et al., 2015). Las anoma­
lías cromosómicas más habituales son las trisomías 13 y 18 (Solomon
et al., 2010c). Las micromatrices cromosómicas pueden identificar
variantes del número de copias más pequeñas en el 10-20% de los
individuos con HPE y cariotipo normal (Bendavid et al., 2009). La
HPE se ha asociado a mutaciones al menos en 14 genes, que son res­
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
ponsables hasta de un 25% de las formas sindrómicas (p. ej., síndromes
de Smith-Lemli-Opitz, Meckel, Rubinstein-Taybi, Kallmann y Pallis­
ter-Hall) (Muenke y Beachy, 2000). Se han identificado claramente
seis genes que causan HPE aislada: SHH, ZIC2, SIX3, TGIF, GLI2 y
PTCH1. SHH es responsable hasta del 40% de los casos congénitos
de HPE (Roessler et al., 1996; Nanni et al., 1999).
Variabilidad genotipo-fenotipo
La HPE se caracteriza por una extrema variabilidad intrafamiliar. Los
miembros de la familia asintomáticos o con afectación leve pueden ser
portadores de la deleción de un gen asociado a la HPE, mientras que, en
una generación posterior, la descendencia con la misma carencia puede
presentar una afectación grave. La penetrancia incompleta puede dar
lugar a «microformas», como el hipotelorismo, la hipoplasia hemifacial
o un incisivo central único (revisado por Petryk et al., 2015). Una de las
explicaciones de estas observaciones se extrae de estudios que sugieren
que el modo de transmisión de la HPE puede ser multigénico (Ming
y Muenke, 2002). La expresión del fenotipo de la HPE en una misma
familia puede estar influida por la participación de múltiples factores
genéticos y de efectos ambientales o teratógenos.
Han aparecido algunas correlaciones entre el genotipo y el fenotipo.
Los pacientes con mutaciones en el gen ZIC2 pueden presentar una
apariencia facial característica (estrechamiento bitemporal, fisuras
palpebrales ascendentes, orejas grandes y una nariz pequeña con las
fosas nasales invertidas). Parece que las mutaciones del ZIC2 también
son las mutaciones de nueva aparición más habituales y tienen una
penetrancia elevada (Solomon, Gropman y Muenke, 2013).
Factores ambientales
Los factores ambientales (p. ej., alcohol, toxicidad de la vitamina A)
pueden producir ciclopía durante la primera fase de la gastrulación.
Una diabetes mellitus materna aumenta el riesgo de HPE hasta afectar a
alrededor del 1-2% de todos los embarazos. Se han relacionado los fár­
macos que reducen el colesterol con la HPE (Edison y Muenke, 2003),
presuntamente por sus efectos en la señalización del SHH. El síndrome
de Smith-Lemli-Opitz se debe a un defecto en el último paso de la
biosíntesis del colesterol, y la HPE se expresa en alrededor del 5% de
los individuos afectados. Además, la ingestión de alcaloides vegetales
ha causado epidemias de ciclopía en ovejas mediante procesos que
inhiben la biosíntesis del colesterol. Algunos estudios de caso o estudios
en animales han sugerido la asociación con otros factores ambientales
(infección por citomegalovirus [CMV], fármacos y tecnologías de
reproducción asistida) (revisado por Petryk et al., 2015).
Agenesia del cuerpo calloso
El cuerpo calloso consta aproximadamente de 190 millones de axones y
se forma gracias a un complejo proceso de diversos pasos que supone la
proliferación y la migración celular, el crecimiento axónico y un patrón
medial (Raybaud, 2010). La formación del cuerpo calloso está media­
da por múltiples genes y tarda al menos 11 semanas en completarse
(O’Driscoll et al., 2010). Su desarrollo continúa durante la adoles­
cencia, cuando estas conexiones se afinan (Palmer y Mowat, 2014).
La formación del cuerpo calloso se ve influida por factores genéticos
y ambientales, y puede causar una ACC completa o hipoplasia. Los
síndromes congénitos asociados a ACC también presentan malforma­
ciones adicionales, como hipoplasia cerebelosa, microcefalia y poli­
microgiria (PMG) (O’Driscoll et al., 2010).
La ACC da como resultado la formación de circunvoluciones anó­
malas en la porción medial de cada hemisferio, la eversión de la cir­
cunvolución del cíngulo y la formación de surcos perpendiculares al eje
longitudinal del hemisferio (Barkovich y Norman, 1988). Los ángulos
externos del ventrículo lateral tienen una orientación paralela y ascen­
dente, y los fondos de saco están muy separados. Si están presentes, un
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 861
rasgo distintivo útil son los haces de Probst (fig. 59.3), que son haces
de fibras que discurren paralelas al ventrículo en dirección anteropos­
terior. La ACC puede ser parcial, y generalmente supone la pérdida de
los segmentos posteriores (Schaefer et al., 1991; Roessmann, 1995).
Además de la ACC, puede haber hallazgos adicionales, como quistes
o lipomas (v. fig. 59.3). Entre las anomalías del SNC que se observan
en relación con la ACC se encuentran la heterotopia y anomalías en la
formación de los surcos, las hendiduras y la sustancia blanca, así como
malformaciones de la fosa posterior (Hetts et al., 2006).
Epidemiología y etiología
La prevalencia de la ACC oscila entre 0,5 de cada 10.000 indivi­
duos en la población general y 600 de cada 10.000 individuos en
niños con alteraciones del desarrollo nervioso (revisado por Palmer
y Mowat, 2014). La ACC también puede asociarse a infecciones
prenatales, problemas vasculares y efectos teratógenos (Palmer y
Mowat, 2014). Sin embargo, la infección suele provocar adelgazamien­
to más que agenesia, y es una causa poco frecuente de ACC aislada.
La exposición al alcohol muestra la mayor asociación a la ACC, que
se ha descrito en el 7% de los niños con síndrome alcohólico fetal en
una serie (Roebuck et al., 1998).
La ACC es un hallazgo en cientos de trastornos diferentes, y se han
observado todos los tipos de transmisión hereditaria. Glass et al. (2008)
descubrieron que las anomalías del cuerpo calloso estaban asociadas a
anomalías cromosómicas en un 17% de los casos, habitualmente aneu­
ploidía (cromosomas 13, 18 y 21). La ACC puede asociarse con varian­
tes del número de copias, bien heredadas, bien de nueva aparición, y
algunas de ellas coinciden con las que se encuentran en los pacientes
con autismo (Sajan et al., 2013). La ACC es además un rasgo primario
de varios trastornos importantes, como el síndrome de Mowat-Wilson,
el de Aicardi y el acrocalloso, la paraplejía espástica relacionada con la
L1CAM y la lisencefalia ligada al cromosoma X con ACC y genitales
ambiguos. Dado el número de síndromes congénitos asociados a la
ACC, Palmer et al. (2014) han sugerido una subdivisión en grupos
basada en las enfermedades asociadas (craneofaciales, metabólicas,
oculares o ciliopatías), lo que ayuda a la evaluación diagnóstica de
estos pacientes.
Durante el embarazo, la realización de una RM fetal en las semanas
20-22 de gestación maximiza la detección de otras anomalías cerebrales,
cuando aún puede decidirse sobre la interrupción del embarazo. La
realización de la RM antes de este momento del embarazo arroja más
falsos negativos y algunos cambios estructurales pasan desapercibidos.
Otras opciones diagnósticas son las pruebas genéticas (micromatrices
cromosómicas, ADN fetal libre de células) e infecciosas (serologías,
reacción en cadena de la polimerasa en el líquido amniótico). Dadas
las dificultades de lograr un diagnóstico prenatal preciso, debe reali­
zarse una RM cerebral al recién nacido poco después del nacimiento
(cuando aún no es necesaria sedación) y debe consultarse con otras
especialidades (neurología, oftalmología, genética, pediatría del desa­
rrollo, otorrinolaringología). Debe contemplarse la realización de
pruebas analíticas (micromatrices cromosómicas, secuenciación del
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ADN y pruebas metabólicas) dependiendo de la exploración física y
los resultados de la RM. Se recomienda realizar un seguimiento para
detectar anomalías del desarrollo neural, déficits visuales e insuficiencia
hipofisaria (Palmer y Mowat, 2014).
Pronóstico
Los resultados de la ACC son diversos. Una revisión sistemática de la
literatura específica desveló que hasta el 75% de los pacientes con una
ACC aislada confirmada por RM se desarrollaban típicamente en el
comienzo de la edad escolar, mientras que el 11% presentaban una
discapacidad grave (Sotiriadis y Makrydimas, 2012). La microcefalia,
la epilepsia, la parálisis cerebral y la disgenesia cerebral se asocian a un
mayor riesgo de anomalías del desarrollo nervioso. Estudios neuropsi­
cológicos han demostrado una dificultad específica en el razonamiento
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
abstracto, la resolución de problemas y la fluidez categorial (Fischer
et al., 1992; David et al., 1993). Se ha demostrado la dificultad con
tareas lingüísticas más complejas, como la comprensión de la sintaxis y
la pragmática lingüística (Banich y Brown, 2000). Estos hallazgos restan
valor a la necesidad de un seguimiento continuado de las dificultades
en el aprendizaje y en el lenguaje en estos pacientes.
Displasia septoóptica
La DSO clásica es una tríada compuesta por ausencia del septo pelúci­
do, hipoplasia del nervio óptico y disfunción hipofisaria. El diagnóstico
de DSO se establece cuando aparecen dos o más rasgos de la tríada
(Webb y Dattani, 2010), aunque el 30% de los pacientes presentan
los tres rasgos (Morishima y Aranoff, 1986). La DSO es un grupo de
trastornos muy diversos a nivel clínico y etiológico, y se solapa con la
hipoplasia aislada del nervio óptico (Garcia-Filion y Borchert, 2013).
Esta diversidad hace difícil proporcionar información sobre el pronós­
tico y los problemas médicos asociados.
Diagnóstico y pronóstico
Durante el embarazo, puede sospecharse DSO en fetos sin CSP o con
ACC, aunque la mayoría de los que únicamente carecen de CSP no
presentan DSO, lo que supone un reto para el consejo de la embara­
zada. Tras el nacimiento, puede sospecharse DSO en un paciente con
retraso en el crecimiento, anomalías visuales o anomalías genitales.
El diagnóstico precoz es importante para reducir el riesgo de insufi­
ciencia suprarrenal aguda e hipoglucemia, y exige una RM cerebral,
una exploración oftálmica y pruebas analíticas para la valoración de la
insuficiencia hipofisaria.
Los niños con DSO pueden estar ciegos o tener déficits visuales,
como mirada errante, nistagmo o estrabismo. El pronóstico del desa­
rrollo nervioso es controvertido y puede depender de la presencia
de otras anomalías cerebrales. En los primeros estudios se detectó
parálisis cerebral en el 57% de los niños con DSO, retraso intelectual
en el 71%, epilepsia en el 37% y trastornos del comportamiento en
el 20% (Acers, 1981; Margalith et al., 1984). Un estudio posterior
sobre el desarrollo nervioso de siete niños con hipoplasia unilateral o
bilateral del nervio óptico en ausencia de la CSP describió un desarrollo
cognitivo normal, un estado neurológico intacto, un desarrollo normal
del lenguaje y un comportamiento adecuado para su edad en seis de los
siete niños (Williams et al., 1993). Por el contrario, una serie descriptiva
de tres niños con displasia cortical además de DSO mostró hallazgos
patológicos en la exploración neurológica y del desarrollo de los tres
(Miller et al., 2000). El seguimiento de estos niños deben realizarlo
especialistas en desarrollo, neurología, endocrinología y oftalmología.
Se observa insuficiencia hipofisaria hasta en el 80% de los pacientes,
y el déficit de la hormona de crecimiento es el déficit más común. Es
necesario un seguimiento de por vida, ya que la insuficiencia hipofisaria
empeora con el tiempo (Webb y Dattani, 2010).
Epidemiología y etiología
La prevalencia de la DSO es de 1 de cada 10.000 nacimientos, con un
mayor riesgo en las madres más jóvenes (Murray et al., 2005). Aunque
la DSO se ha asociado a mutaciones en diversos genes (p. ej., HESX1,
SOX2, SOX1, OTX2) (Webb y Dattani, 2010; McCabe et al., 2011),
en la mayoría de los pacientes no se ha identificado un origen genético,
lo que sugiere causas ambientales o genéticas complejas. El trastorno
es de nueva aparición en la mayoría de los pacientes, y la DSO puede
presentar un tipo de herencia dominante o recesiva. Aunque algunos
casos de DSO se han asociado a la exposición prenatal a fármacos y
a alcohol o a patología vascular (Lippe et al., 1979; Lubinsky, 1997;
Stevens y Dobyns, 2004), asociaciones que aún no se han podido
demostrar. El riesgo de recurrencia es inferior al 1% en ausencia de
consanguinidad.
862 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 59.3  Hallazgos asociados a agenesia del cuerpo calloso confirmada por resonancia mag­
nética. A. Corte frontal de una resonancia magnética (RM) fetal que confirma la presencia del cuerpo
calloso. Obsérvese que la corteza medial se curva hacia la línea media. B. Corte frontal de una RM
fetal que confirma la agenesia del cuerpo calloso (ACC). Obsérvese que la corteza medial se curva
alejándose de la línea media. C. Corte axial ponderado en T2 posnatal de una ACC que muestra
una colpocefalia y husos de Probst clásicos (flechas). D. Corte sagital ponderado en T1 que muestra una
ACC casi completa (se conserva el pico). E. Corte axial posnatal ponderado en T2 que muestra
estructuras quísticas multiloculadas (flecha) que pueden observarse en caso de ACC. F. Corte sagital
ponderado en T1 que muestra un lipoma (área blanca clara) que puede observarse en caso de ACC.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 863

• Figura 59.4  Resonancia magnética (RM) fetal y posnatal con ausencia de la cavidad del septo
pelúcido. A. RM fetal que muestra la cavidad del septo pelúcido (CSP) esperada en la semana 21 de
gestación (flecha). B-D. RM que muestra la ausencia de la CSP (flecha) en las semanas 20 (B) y 34 (C)
de gestación, y al nacer (D). El feto en B presenta, además, una ventriculomegalia leve.

Ausencia de la cavidad del septo pelúcido
La CSP es un hallazgo habitual en la ecografía y la RM de fetos y recién
nacidos prematuros. Este hallazgo normal representa un espacio lleno
de líquido entre las láminas del septo pelúcido, las cuales se fusionan
habitualmente a medida que el encéfalo fetal madura. La ausencia de
la CSP, cuando se espera, puede asociarse a anomalías neuroanatómicas
(Damaj et al., 2010). Puede ser un hallazgo aislado (fig. 59.4), pero se
recomienda la RM para una evaluación más exhaustiva (Hosseinzadeh
et al., 2013). Además, una CSP más ancha de lo normal debe llevar
a una evaluación ecográfica detallada, ya que esta anomalía puede
observarse en fetos con aneuploidía (Abele et al., 2013).
Anomalías corticales de tamaño
y organización
Las anomalías en la proliferación y la supervivencia neuronal inclu­
yen la microcefalia y la macrocefalia, así como la displasia cortical.
Los defectos en la migración provocan la alteración de la estructura
capeada de la corteza, que puede ser macroscópica (como ocurre en
la lisencefalia) o microscópica (displasia focal). También se discutirán
las alteraciones corticales, como la heterotopia, la PMG, la corteza de
aspecto adoquinado, la esquisencefalia y otras lesiones destructivas.
No se discutirán trastornos de migración de la cresta neuronal (p. ej.,
neuroblastoma, enfermedad de Hirschsprung).
Las neuronas de proyección se originan en la zona periventricular
y las zonas subventriculares, y sufren divisiones celulares simétricas
y asimétricas para poblar las células nerviosas germinales (revisado
por Lui et al., 2011). La corteza cerebral se desarrolla de dentro hacia
afuera, con las primeras células formando las capas más profundas y las
células más tardías poblando las capas superficiales. Este proceso ocurre
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
incluye intervenciones tanto médicas como quirúrgicas para el control
de las convulsiones, terapia de apoyo para las discapacidades motoras y
cognitivas, una vigilancia adecuada y la consulta a otros especialistas si es
preciso. El desarrollo de la corteza cerebral se ha empleado para clasificar
las malformaciones corticales y se actualiza a medida que aumenta el
conocimiento genético (Barkovich et al., 2012).
Defectos corticales de la proliferación
y la supervivencia neuronal
Microcefalia
Entre los trastornos causados por alteraciones en la proliferación se
encuentran la microcefalia (encéfalo de pequeño tamaño) y la megalo­
encefalia (encéfalo de gran tamaño). La microcefalia (un perímetro
occipitofrontal al menos dos desviaciones estándar [DE] por debajo de
la media) puede clasificarse en primaria (evidente al nacer) o secundaria
(un perímetro occipitofrontal en el nacimiento de normal a pequeño
que evoluciona hacia más de dos DE por debajo de la media tras el
nacimiento). Las causas pueden ser genéticas o adquiridas y pueden
acompañarse de otras malformaciones extracraneales (microcefalia
sindrómica), o puede ser un hallazgo aislado. Von der Hagen et al.
(2014) realizaron un estudio de cohortes retrospectivo de 680 niños
con microcefalia y descubrieron que el 28,5% tenían una causa genética
de diversos tipos (aneuploidías, variantes del número de copias de
nueva aparición, autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada
al cromosoma X). Los casos restantes fueron secundarios a lesiones
durante el nacimiento o después de este (donde se incluyen com­
plicaciones del parto, infección, enfermedad materna, exposición a
teratógenos, infarto, craneosinostosis), pero en el 40% de los casos no
pudo identificarse la causa.

durante las semanas 7-11 de gestación. Las señales de parada dirigen
la adecuada supresión de la migración y la disposición de las capas
celulares finales. La alteración de todos estos procesos puede provocar
las malformaciones que discutimos (revisado por Pang et al., 2008).
La mayoría de las interneuronas nacen en las eminencias ganglionares
mediales y migran de forma tangencial para poblar el encéfalo. Se está
estudiando el origen de los astrocitos y otros tipos celulares. No se han
descrito las malformaciones cerebrales que afectan fundamentalmente
a estos tipos celulares.
Estos trastornos pueden ser genéticos o causados por problemas
durante la vida intrauterina (hipoxia, isquemia, alteraciones metabólicas,
toxinas e infecciones), y el diagnóstico se basa en el cuadro clínico, las
pruebas radiológicas, la patología y las pruebas genéticas. Las malforma­
ciones pueden dar lugar a epilepsia y retraso intelectual, y pueden formar
parte de síndromes que afectan también a otros órganos. El tratamiento
Aunque las pruebas radiológicas pueden sugerir un encéfalo normal,
la oligogiria, la alteración de la sustancia gris y la hipomielinización pue­
den estar presentes a nivel microscópico. Los pacientes con microcefalia
también pueden presentar otras malformaciones corticales, lo que sugie­
re mecanismos solapados. Los defectos genéticos que causan microcefalia
primaria afectan a la progresión del ciclo celular, la proliferación celular,
la formación de husos mitóticos y la reparación del ADN. Las causas
genéticas más habituales (como las mutaciones del ASPM) afectan a la
función centrosómica y a la división celular (Verloes et al., 2013). La
microcefalia secundaria puede deberse a microcefalia posmigracional y
se asocia a diversos síndromes, como el de Rett y el de Angelman, y se
ha observado la participación de los genes involucrados en la síntesis
proteínica y de las sintetasas del ácido ribonucleico de transferencia
(revisado por Jamuar y Walsh, 2015). Muchas causas son recesivas,
por lo que el riesgo de recurrencia se sitúa a menudo en torno al 25%.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
864 PA RT E XI I Sistema nervioso
La microcefalia primaria puede detectarse mediante ecografía
durante la vida intrauterina y, cuando es grave, se asocia a un riesgo
elevado de anomalías en el desarrollo nervioso. Entre otras pruebas
complementarias prenatales se encuentran la RM fetal, el cribado
de infecciones y las pruebas genéticas. Recientemente, se ha consi­
derado al virus del Zika como el agente causal de la microcefalia en
recién nacidos cuyas madres se han visto expuestas al virus durante el
embarazo (Plosa et al., 2012; Mlakar et al., 2016). El diagnóstico de
microcefalia secundaria se obtiene mediante la medición rutinaria del
perímetro cefálico tras el nacimiento, y la evaluación posterior más
detallada puede incluir pruebas radiológicas cerebrales (ecografía o
RM), el cribado de enfermedades infecciosas y la consulta con otras
especialidades (p. ej., neurología, genética, oftalmología), tal y como
se ha indicado.
El pronóstico depende de la gravedad de la microcefalia (Ashwal
et al., 2009), así como de la presencia de otras anomalías cerebrales
o malformaciones somáticas y del diagnóstico genético. Se observan
alteraciones en el desarrollo y anomalías en las pruebas radiológicas
aproximadamente en el 80% de los niños con microcefalia grave
(definida como un perímetro cefálico de más de tres DE por debajo
de la media), mientras que el riesgo es mucho menor en niños con un
perímetro cefálico de más de dos DE por debajo de la media. Entre
las comorbilidades encontramos el retraso intelectual, la epilepsia, la
parálisis cerebral y los trastornos oftalmológicos.
Macrocefalia y megaloencefalia
La macrocefalia hace referencia a un gran tamaño de la cabeza (más de
dos DE por encima de la media), que puede deberse a diversas causas,
como hidrocefalia, un cráneo grueso o megaloencefalia (gran tamaño
encefálico). La megaloencefalia es poco frecuente en recién nacidos,
ya que suele deberse a un aumento progresivo del tamaño encefálico
con el tiempo, pero a menudo se asocia a un retraso en el desarrollo y
a epilepsia (Winden et al., 2015). Un perímetro cefálico aumentado
durante el primer año de vida precisa un estrecho seguimiento, y se
debe considerar la realización de pruebas radiológicas para evaluar las
causas de un aumento de la presión intracraneal en el recién nacido. En
ausencia de otras malformaciones o problemas del desarrollo nervioso,
un crecimiento cefálico acelerado con un aumento del líquido extra­
axial durante el primer año o los primeros 2 años de vida suele consi­
derarse benigno, y puede deberse a un desequilibrio en la producción
y la absorción de LCR por granulaciones subaracnoideas inmaduras
(Neveling y Truex, 1983; Barlow, 1984).
La macrocefalia puede observarse en un grupo variado de trastornos
que se caracterizan por un encéfalo de gran tamaño y se presenta más
habitualmente como un hallazgo aislado en casos familiares y de nueva
aparición. En el nacimiento, el perímetro cefálico es mayor del 90%. La
macrocefalia también puede observarse en el síndrome del cromosoma
X frágil y el síndrome de Klinefelter, y en trastornos neuroendocrinos
(síndrome de Beckwith-Wiedemann, gigantismo encefálico y acon­
droplasia) (DeMeyer, 1972; Dodge et al., 1983). El pronóstico y el
riesgo de recurrencia dependen de la causa.
Las causas de megaloencefalia pueden clasificarse en dos categorías:
metabólicas y anatómicas. Algunas causas metabólicas son las acidu­
rias orgánicas (p. ej., aciduria glutárica), los trastornos por depósito
lisosómico y las leucoencefalopatías, mientras que la megaloencefalia
anatómica puede deberse a mutaciones en los genes que afectan a
las vías involucradas en el crecimiento celular, como MTOR, Ras/
MAPK y SHH (revisado en Winden et al., 2015). En casos raros, la
megaloencefalia forma parte de un síndrome denominado síndrome
de megaloencefalia, polimicrogiria, polidactilia e hidrocefalia (MPPH)
(Colombani et al., 2006; Pisano et al., 2008). Otro síndrome rela­
cionado con la megaloencefalia es el síndrome de megaloencefalia y
malformación capilar (MCAP). Se han implicado tres genes: AKT3,
PIK3R2 y PIK3CA (Lee y Gleeson, 2010; Riviere et al., 2012; D’Gama,
et al., 2015). Este abanico de trastornos (que incluyen la displasia
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
focal cortical, la hemimegaloencefalia y la megaloencefalia) se debe
en parte a mutaciones en la ruta PI3K/AKT (Jansen et al., 2015). El
PIK3CA también se asocia a otros trastornos de exceso de crecimiento,
como el síndrome de MCAP, pero también al síndrome de exceso de
crecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares, heman­
giomas epidérmicos y anomalías esqueléticas y espinales (CLOVES), e
hiperplasia fibroadiposa (Mirzaa et al., 2013).
La hemimegaloencefalia supone un sobrecrecimiento parcial, de
un hemisferio o bilateral, que lleva a displasia cortical, anomalías de la
sustancia blanca y de los tipos celulares y patrones de circunvolución
anómalos. Este hallazgo se ha asociado con un número de síndromes
genéticos y se asocia con retraso intelectual y epilepsia incurable, y suele
aparecer en el primer año de vida (revisado por Pang et al., 2008). En
ciertos pacientes puede lograrse un mejor resultado realizando una
hemisferectomía ya en el período neonatal (Battaglia et al., 1999).
La hemimegaloencefalia también puede asociarse a síndromes neuro­
cutáneos, como el síndrome del nevo sebáceo, la hipomelanosis de Ito,
el lipoma facial y la esclerosis tuberosa (Montagna et al., 1991; Dodge
y Dobyns, 1995; Guerra et al., 2007; Leventer, et al., 2008; Gowda
et al., 2015). El pronóstico y el riesgo de recurrencia de la macrocefalia
y la megaloencefalia dependen de la causa subyacente.
Defectos corticales de la migración
Además de la proliferación adecuada, el desarrollo cortical exige una
migración neuronal adecuada. La alteración en el comienzo, la con­
tinuación o la supresión de la migración neuronal provocan diversos
trastornos, como la heterotopia, la lisencefalia y la corteza con aspecto
adoquinado. Estas anomalías se acompañan a menudo de otras mal­
formaciones, como hipoplasia o ACC, lo que apunta a una compleja
interacción entre los mecanismos que determinan la migración neuro­
nal y la vía del axón. Las pruebas de imagen estructurales han logrado
identificar muchos defectos en la migración radial de las neuronas de
proyección, pero no suelen identificarse los defectos en la migración
tangencial de las interneuronas.
Heterotopia
La heterotopia puede ser, bien periventricular (lo que sugiere una
alteración en el comienzo de la migración), bien subcortical (como
ocurre en la heterotopia en banda), causada por la desregulación de
la migración, o completa (como ocurre en caso de traumatismo). La
heterotopia periventricular (HPV) se caracteriza por masas de material
gris adyacentes a las paredes de los ventrículos laterales (fig. 59.5). Los
pacientes refieren a menudo convulsiones parciales. La HPV bilateral
puede acompañarse de otras malformaciones (como la hipoplasia
del cuerpo calloso). Las mutaciones de FLNA provocan una HPV
bilateral contigua en mujeres y con menos frecuencia en hombres, si
son hemicigóticos, ya que en estos suele ser mortal. La implicación
del gen FLNA sugiere una alteración de la motilidad celular como
uno de los mecanismos causantes de esta malformación (revisado
por Leventer et al., 2008). Entre los casos de HPV familiar, el 80%
presentan mutaciones de FLNA. El 20% de los casos de nueva apari­
ción presentan mutaciones de FLNA, lo que indica la importancia de los
factores ambientales o las causas genéticas aún sin identificar (Lu y
Sheen, 2005). Dados los problemas cardíacos asociados a la HPV
relacionada con FLNA, se recomienda realizar un ecocardiograma y una
vigilancia cardíaca. Los resultados del desarrollo nervioso son diversos
y pueden asociarse a trastornos del aprendizaje (Chen y Walsh, 2015).
También se han identificado mutaciones de ARFGEF2 en los pacientes
con HPV (Bardon-Cancho et al., 2014).
La heterotopia subcortical en banda se caracteriza por una banda de
sustancia gris heterotópica dentro de la sustancia blanca (fig. 59.6). Las
mutaciones somáticas en DCX y LIS1 se han asociado a la heterotopia
subcortical en banda (revisado por Jamuar y Walsh, 2015). El cuadro
clínico típico consiste en retraso en el desarrollo, retraso intelectual
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 865
• Figura 59.5  Resonancia magnética que confirma una heterotopia
periventricular nodular. Las masas nodulares periventriculares (puntas
de flecha) se visualizan al lado de los ventrículos laterales en este corte
frontal ponderado en T2. (Por cortesía del Dr. Martin Salinsky, Department
of Neurology, Oregon Health and Science University, Portland, OR.)
y/o epilepsia, pero con una discapacidad más leve que los que presen­
tan lisencefalia, y el 25% cuentan con una inteligencia normal o casi
normal. Los déficits neurológicos se corresponden grosso modo con el
grosor y la extensión de la banda subcortical (Dobyns et al., 1996).
Lisencefalia
Las lisencefalias se caracterizan por la ausencia o reducción de las
circunvoluciones, lo que da a la superficie cortical una apariencia lisa
o casi lisa (Kato y Dobyns, 2003). Los pacientes presentan retraso
intelectual, hipotonía, epilepsia y problemas con la alimentación
(revisado por Leventer et al., 2008). La clasificación de las lisence­
falias refleja la rápida evolución de las moléculas en estos trastornos
(Barkovich et al., 2001; Jissendi-Tchofo et al., 2009; v. fig. 59.6).
La mayoría de los pacientes se incluyen en el espectro de heterotopia
subcortical en banda/lisencefalia clásica (antes de tipo 1), que se
asocia a mutaciones de deleción o cambio de sentido en LIS1 (Torres
et al., 2004). Otros genes asociados son DCX (Hehr et al., 2011),
YWHAE y varios genes de codificación de la tubulina. Los produc­
tos de estos genes desempeñan un papel en la motilidad celular, la
neurogenia y la polimerización microtubular (des Portes et al., 1998;
Gleeson et al., 1998). Las mutaciones en el gen ARX, que codifica un
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
factor de transcripción, dan como resultado otra lisencefalia ligada
al cromosoma X con genitales anómalos, y se caracterizan por gan­
glios basales anómalos, sustancia blanca inmadura y ACC (Kitamura
et al., 2002).
También se puede observar lisencefalia con hipoplasia cerebelosa
(Barkovich et al., 2001; Ross y Walsh, 2001; Kato y Dobyns, 2003;
Lu y Sheen, 2005; Jissendi-Tchofo et al., 2009). La causa más habitual
de este fenotipo son mutaciones dominantes en diversos genes de
codificación de la tubulina, que a menudo pueden distinguirse por
una displasia cerebelosa, del tronco encefálico y de los ganglios basales
característica (Bahi-Buisson y Cavallin, 2016). Con menos frecuencia,
la lisencefalia con una corteza moderadamente gruesa, hipoplasia
cerebelosa global grave y una malformación del hipocampo está causada
por mutaciones recesivas en el gen RELN, que codifica una proteína
de la matriz extracelular de gran tamaño involucrada en la señalización
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
mediante la apolipoproteína E y los receptores lipoproteínicos de muy
baja densidad (Hong et al., 2000; Ross y Walsh, 2001). Las mutaciones
en los VLDLR se traducen en un fenotipo más leve con circunvolucio­
nes corticales ligeramente engrosadas y simplificadas, y con hipoplasia
cerebelosa (Boycott et al., 2005).
Manifestaciones clínicas
La lisencefalia se diagnostica intraútero, o los pacientes que la padecen
presentan hipotonía, retraso del desarrollo y/o convulsiones durante el
primer año de vida. La espasticidad puede aparecer más adelante
durante el primer año. La lisencefalia aislada conlleva un mal pronós­
tico a largo plazo marcado por retraso cognitivo, tetraparesia espástica
y epilepsia. Las anomalías craneofaciales pueden ser sutiles en pacientes
con mutaciones en LIS1 o más pronunciadas, como en el síndrome
de Miller-Dieker causado por la deleción de LIS1 y YWHAE (Dobyns
et al., 1984). El síndrome de Miller-Dieker se caracteriza por lisence­
falia grave, una frente ancha con hundimiento bitemporal, nariz corta,
narinas hacia afuera, labio superior delgado y una mandíbula pequeña
(Dobyns y Das, 2014). El perímetro cefálico es generalmente normal
en el nacimiento, pero la microcefalia aparece progresivamente durante
el primer año. Puede haber convulsiones neonatales y generalmente se
desarrolla epilepsia mioclónica grave en la segunda mitad del primer
año (p. ej., espasmos infantiles o síndrome de Lennox-Gastaut) (Gue­
rrini y Carrozzo, 2001).
Síndromes complejos con aspecto adoquinado
La corteza con aspecto adoquinado (anteriormente denominada lisen-
cefalia de tipo II) se caracteriza por la apariencia nodular de la corteza,
debido a la alteración de la detención normal de células en la superficie
pial (revisado por Pang et al., 2008). En la RM, la señal de recuperación
atenuada por líquido en T2 suele mostrar un marcado aumento en la
sustancia blanca cortical. La corteza de aspecto adoquinado se observa
en las distrofias musculares congénitas: síndrome de Walker-Warburg,
enfermedad de músculo-ojo-cerebro y distrofia muscular congénita de
Fukuyama (revisado por Sparks et al., 2012). Estos trastornos autosó­
micos recesivos (Cormand et al., 2001) pertenecen a una clase de dis­
trofias musculares por déficit de glucosilación, las distroglucanopatías,
que están relacionadas con mutaciones en enzimas que catalizan la
O-glucosilación postranslacional de un pequeño número de gluco­
proteínas en mamíferos (Grewal y Hewitt, 2003; Toda et al., 2005).
El síndrome de Walker-Warburg es el más grave de los tres (War­
burg, 1987). La macrocefalia está presente en el nacimiento o se desa­
rrolla durante el primer año de vida, y se debe a hidrocefalia. El tronco
encefálico de Kinked, la hipoplasia cerebelosa y una elevación en la
concentración de creatina cinasa sugieren claramente el diagnóstico.
Entre las alteraciones oculares se encuentran el desprendimiento de
retina, la hipoplasia del nervio óptico, la microftalmía y el coloboma;
la debilidad muscular suele ser muy acusada (Volpe, 2000). No es
frecuente la supervivencia pasado el primer año de vida. Aunque las
alteraciones cerebrales y los defectos del desarrollo nervioso en pacientes
con enfermedad músculo-ojo-cerebro son menos graves, los pacien­
tes presentan de todos modos una discapacidad importante y a menudo
convulsiones. Los individuos con distrofia muscular congénita de
Fukuyama pueden presentar anomalías corticales y oculares diversas.
Pueden observarse hipoplasia, quistes y PMG en el cerebelo. Puede
observarse un retraso cognitivo moderado, y algunos pacientes pueden
caminar de manera independiente (revisado por Sparks et al., 2012).
Las mutaciones en la subunidad β1 de la laminina (codificada por
LAMB1), que se localiza en la membrana basal pial, también dan como
resultado una corteza con aspecto adoquinado y otros trastornos cere­
brales, pero estas malformaciones no se acompañan de las anomalías
oculares ni musculares observadas en los síndromes mencionados con
anterioridad (Radmanesh et al., 2013). De la misma manera, las muta­
ciones de GPR56 pueden causar un síndrome recesivo con una corteza
866 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 59.6  Lisencefalia clásica/heterotopia subcortical en banda. A. Corte axial ponderado en T2 de

una resonancia magnética (RM) cerebral de un niño con mutación de LIS1. B. Corte axial ponderado en
T2 de una RM cerebral de un niño con una mutación de TUBA1A. C. Muestra histológica en la que se
observa la presencia de una banda ancha de sustancia gris heterotópica (flecha) que se sitúa dentro de
la sustancia blanca encefálica y se distingue de la corteza cerebral (asterisco) en una paciente con una
mutación de DCX. D. Corte axial ponderado en T1 de una RM que muestra la naturaleza circular de la
banda subcortical heterotópica (flechas) en otra paciente con una mutación de DCX. (Por cortesía del
Dr. Joseph G. Gleeson, Department of Neurology, School of Medicine, University of California, San Diego,
CA; M. Elizabeth Ross, Department of Neurology, University of Minnesota, Minneapolis, MN; Christopher A.
Walsh, Department of Neurology, University of Minnesota, y Christopher A. Walsh, Department of Neurology,
Harvard Medical School, Boston, MA.)

de aspecto similar a la adoquinada, una señal de la sustancia blanca Polimicrogiria

anómala y quistes cerebelosos (Quattrocchi et al., 2013). La PMG
frontoparietal bilateral puede asociarse a las mutaciones en el receptor
56 vinculado a la proteína G (Piao et al., 2002). Las pruebas de imagen
neurológicas muestran cambios bilaterales en la sustancia blanca, un
tronco encefálico pequeño y un cerebelo dismórfico pequeño, único
en los síndromes de PMG (Chang et al., 2003; Barkovich, 2010).
La PMG se definió inicialmente sobre la base de hallazgos histopatoló­
gicos. Con la aparición de la RM cerebral, el término pasó a emplearse
para referirse a una variedad de trastornos con un borde irregular entre
la sustancia gris y la blanca con múltiples circunvoluciones de muy
pequeño tamaño o un lazo cortical engrosado (fig. 59.7). La PMG

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 867

• Figura 59.7  Espectro de hallazgos de la polimicrogiria. Cortes axiales ponderados en T2 (A-C)

que muestran la variedad de hallazgos de la polimicrogiria en una resonancia magnética. A. Polimicro­
giria frontal y perisilviana. B. Polimicrogiria fundamentalmente perisilviana. C. Corteza globalmente
engrosada.

o las apariencias similares a esta pueden estar causadas por muta­ llo, esotropía o mirada desconjugada, y signos motores cerebelosos y
ciones en diversos genes, así como por infecciones (CMV, toxoplas­ piramidales bilaterales (Chang et al., 2003).
mosis), trastornos isquémicos o vasculares y trastornos metabólicos.
Pueden observarse otras malformaciones acompañando a la PMG,
como esquisencefalia. Recientemente se ha descubierto que algunas Disgiria asociada a tubulinopatía
etiologías isquémicas tienen un origen genético (mutaciones de OCLN
Las mutaciones en los genes de la tubulina α y β se han relacionado
o COL4A1, deleciones de 22q11 y síndrome de Sturge-Weber) (Squier
con un abanico de malformaciones corticales (Cushion et al., 2013).
y Jansen, 2014).
Se ha demostrado que las mutaciones en seis genes de codificación de
Hasta el momento se han propuesto dos tipos principales de
tubulina causan tubulinopatías, generalmente debido a mutaciones
PMG: capeada y no capeada. La PMG capeada presenta cuatro en
dominantes de nueva aparición, con algunos ejemplos de recurrencia
lugar de seis capas corticales diferenciadas. Esta forma «clásica»
causada por mosaicismo de la línea germinal (Bahi-Buisson y Cava­
se localiza al lado de las regiones de encefalomalacia y se cree que
llin, 2016). Una malformación más sutil, denominada disgiria asociada
una causa frecuente es una lesión. La PMG no capeada consiste en una
a tubulinopatía, muestra un sutil patrón de circunvoluciones corticales
corteza que carece de capas corticales distintivas y se asocia a otros
irregulares con displasia del tallo cerebeloso y los ganglios basales,
trastornos de la migración, como heterotopia subcortical nodular,
asociada a mutaciones de TUBA1A, TUBB2B y TUBB3, que aparecen
lisencefalia y esquisencefalia. Más recientemente, se han objetivado
por primera vez o que se heredan de un progenitor mosaico (Oegema
múltiples tipos de PMG en el mismo paciente (Judkins et al., 2011),
et al., 2015). Los pacientes pueden presentar un retraso motor, cogni­
y el término se ha empleado para referirse a una variedad de apa­
tivo y del lenguaje que puede ser leve, movimientos oculares anómalos,
riencias en la RM estructural sin una correspondencia con hallazgos
trastornos del comportamiento y convulsiones.
patológicos (v. fig. 59.7). Aunque la PMG suele ser esporádica, puede
acompañar a diversos síndromes, especialmente si es bilateral, y tam­
bién se ha observado en múltiples modos de transmisión hereditaria
en casos familiares poco frecuentes (Barkovich et al., 1999; Ross y Lesiones destructivas
Walsh, 2001). La esquisencefalia, la porencefalia y la hidranencefalia son malforma­
ciones que resultan de lesiones destructivas durante el desarrollo. La
Manifestaciones clínicas
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

esquisencefalia puede ser unilateral o bilateral y de «labios abiertos» o

El cuadro clínico depende de la extensión de la displasia cortical y de
la causa subyacente, pero es difícil de predecir basándose únicamente
de las pruebas radiológicas. La PMG bilateral o la afectación de más de
la mitad de un hemisferio conllevan un riesgo elevado de presentar un
retraso en el desarrollo de moderado a grave y una disfunción motora
significativa (Barkovich et al., 2005). A menudo se observa hemiparesia
o tetraparesia. La aparición de epilepsia refractaria al tratamiento con
convulsiones complejas parciales o convulsiones múltiples generalizadas
puede retrasarse más allá del período neonatal.
La PMG perisilviana bilateral es el patrón que se observa más
habitualmente. Es probable que los pacientes con PMG perisilviana
bilateral presenten epilepsia y retraso intelectual (Guerrini et al., 1992;
Kuzniecky et al., 1993; Guerreiro et al., 2000). En la PMG frontopa­
rietal bilateral, los pacientes presentan un retraso general del desarro­
«labios cerrados» (fig. 59.8). Cuando es grave, ambos ventrículos laterales
se comunican ampliamente con el espacio extraaxial (bilateral de labios
abiertos). No resulta sorprendente que los pacientes tengan dificultades
cognitivas, motoras y comunicativas significativas, ni que la epilepsia sea
habitual (revisado por Granata et al., 2005). La gravedad de la epilepsia
no se corresponde con la gravedad de las malformaciones cerebrales, y dos
estudios demostraron que, en los pacientes con esquisencefalia unilateral,
las convulsiones comenzaban a una edad más temprana y que estos pre­
sentaban más epilepsia refractaria al tratamiento que los que presentaban
esquisencefalia bilateral (Granata et al., 1996; Denis et al., 2000). El
diagnóstico se establece mediante RM, y los hallazgos pueden incluir otras
malformaciones cerebrales, como la displasia cortical, la disgenesia del
cuerpo calloso y la ausencia de septo pelúcido. Entre las supuestas causas
se encuentran episodios destructivos, como la isquemia y la infección.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
868 PA RT E XI I Sistema nervioso
• Figura 59.8  Resonancia magnética que confirma una esquisencefalia
bilateral de labios abiertos. A. Corte axial ponderado en T1. Obsérvese
que las hendiduras bilaterales (flechas) se extienden hasta los ven­
trículos laterales. B. Corte frontal ponderado en T1. Obsérvese que las
hendiduras (flechas) están revestidas por sustancia gris (asteriscos). (Por
cortesía del Dr. A. James Barkovich, Department of Radiology, School
of Medicine, University of California, San Francisco, CA.)
La recurrencia en algunas familias sugiere un origen genético (revisado por
Leventer et al., 2008). La esquisencefalia también puede ser el resultado
de un fracaso extremo de la migración neuronal. El análisis histológico
confirma esta teoría al mostrar rasgos de alteraciones migratorias en la hen­
didura esquisencefálica, como una heterotopia neuronal extensa bordeada
por PMG circundante (Bird y Gilles, 1987). Se observa insuficiencia
hipofisaria en un subgrupo considerable de pacientes, especialmente si
también presentan hipoplasia del nervio óptico.
La porencefalia consiste en una cavidad rellena de líquido dentro de los
hemisferios cerebrales que se debe a una pérdida de tejido secundaria a un
traumatismo, una infección o una hemorragia. Esta puede desarrollarse
antes o después del parto. Las mutaciones en COL4A1 se asocian a una
forma congénita de porencefalia autosómica dominante. Las mutaciones
en COL4A1 también pueden causar lesiones en los riñones, los ojos, el
músculo cardíaco o el músculo esquelético (revisado por Meuwissen
et al., 2015). El gen COL4A2 se ha asociado a la porencefalia familiar y a
la esporádica. Estos dos genes codifican subunidades de colágeno que con­
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
tribuyen a la formación de la membrana basal. Se cree que la porencefalia
vinculada al colágeno es secundaria a problemas vasculares. Las mutacio­
nes en COL4A1 y COL4A2 pueden asociarse a accidente cerebrovascular y
otras manifestaciones clínicas muy variables en los miembros de la familia
con la misma mutación, de manera que el recién nacido afectado y los
miembros de la familia que tengan riesgo de padecerlo deben someterse
a estudios neurológicos, oftalmológicos, renales y cardíacos.
La hidranencefalia se debe a la sustitución de los hemisferios por
un saco lleno de líquido y puede considerarse una forma extrema de
porencefalia. Se han propuesto diversos mecanismos para este tras­
torno poco frecuente, como el infarto, la leucomalacia, la necrosis y la
infección, frente a la presencia de material tromboplásico procedente
de un gemelo. Además de estas etiologías, puede existir una relación
entre lesiones destructivas, como la porencefalia, la hidranencefalia y
la esquisencefalia, y la exposición intrauterina a fármacos vasoactivos,
como la cocaína, la heroína y la metanfetamina (Eller y Kuller, 1995).
Un trastorno congénito poco frecuente, denominado síndrome de
Fowler, causado por mutaciones en FLVCR2, provoca hidrocefalia grave,
pero también hipocinesia, vasculopatía del SNC y artrogriposis. Este tras­
torno también recibe el nombre de síndrome de vasculopatía proliferativa
e hidranencefalia-hidrocefalia (VPHH). Aunque Kvarnung et al. (2016)
describieron el caso de dos hermanos que superaron los 2 años de vida,
la mayoría de los recién nacidos no superan el primero (Gentry y Con­
nell, 2013). La hidrocefalia y las dificultades para la alimentación son
complicaciones frecuentes, y puede resultar difícil tomar decisiones sobre
si tratar al recién nacido con una derivación de LCR o alimentación por
sonda debido a su limitada capacidad de desarrollo y esperanza de vida.
Malformaciones de las estructuras
de la fosa posterior
Desarrollo normal del mesencéfalo
y el romboencéfalo
El tronco encefálico comprende el mesencéfalo, el puente y la médula,
mientras que el cerebelo consta de un vermis y hemisferios. Estas
estructuras se desarrollan tras el cierre del tubo neural, que coincide
con el desarrollo del prosencéfalo (Ten Donkelaar y Lammens, 2009).
El desarrollo del cerebelo, al igual que el de la corteza, se ve influido
tanto por factores intrínsecos (genéticos) como extrínsecos (inducti­
vos/ambientales) (Leto et al., 2016). Las estructuras del mesencéfalo
proceden del mesencéfalo y el mielencéfalo, y el romboencéfalo deriva
del romboencéfalo hacia la semana 4 de gestación. El vermis cerebeloso
procede tanto del tercio caudal del mesencéfalo como del romboen­
céfalo (Shekdar, 2011). El desarrollo cerebeloso continúa durante el
segundo año de vida, lo que convierte al cerebelo en una estructura
especialmente vulnerable en los recién nacidos prematuros. La fosa
posterior se evalúa mediante ecografía o RM durante el segundo y el
tercer trimestres del embarazo, pero la RM es la modalidad de elección
si se sospechan anomalías (Bosemani et al., 2015).
Para este epígrafe, definiremos las malformaciones de la fosa pos­
terior en función de los resultados de las pruebas radiológicas (Doherty
et al., 2013). También se han empleado clasificaciones embrionarias y
genéticas (Barkovich et al., 2007, 2009). Otra alternativa es clasificar
las malformaciones de la fosa posterior dependiendo de si se deben a
causas congénitas (metabólicas, estructurales, neurodegenerativas o
ataxias espinocerebelosas) o a causas adquiridas (vasculares, encefalopatía
hipóxica o isquémica, infección, alteraciones del desarrollo, tóxicas, neo­
plásicas o teratógenas) (Klein et al., 2016). Aunque las manifestaciones
clínicas de las anomalías de la fosa posterior son inespecíficas, puede
observarse hipotonía, retraso en el desarrollo, nistagmo y una reduc­
ción de la atención visual. Dependiendo de la malformación, pueden
presentarse convulsiones y apnea, así como signos de disfunción de los
pares craneales. El diagnóstico preciso requerirá la combinación de la
información clínica y los resultados de las pruebas de imagen y genéticas.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 869

Malformaciones con afectación
cerebelosa mayor
Malformación de Dandy-Walker
La malformación de Dandy-Walker (MDW) se caracteriza por aplasia
o hipoplasia del vermis cerebeloso, dilatación quística del cuarto ventrí­
culo e hipertrofia de la fosa posterior con un desplazamiento ascendente
de los senos laterales, el tentorial y la torcular (Benda, 1954; D’Agostino
et al., 1963; Hart et al., 1972; Friede, 1989; fig. 59.9). El tronco ence­
fálico puede presentar hipoplasia de la protuberancia (Shekdar, 2011).
Puede diagnosticarse intraútero mediante ecografía y RM fetal. Aunque
cada vez se emplean con más frecuencia la ecografía y la RM prenatal, la
definición anatómica precisa de estas malformaciones continúa siendo
un desafío para ambas técnicas (Malinger et al., 2009). La hipertrofia
de la fosa posterior y el desplazamiento de su contenido pueden estar
relacionados con la comunicación del cuarto ventrículo con un quiste
retrocerebeloso, a menudo de tamaño considerable. La hidrocefalia
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
también es un rasgo habitual que puede manifestarse en el período
neonatal con macrocefalia (Hart et al., 1972; Costa y Hauw, 1995).
Epidemiología y etiología
La estimación de la prevalencia de la MDW se ve afectada por la
ausencia de acuerdo en lo que refiere a su definición. Parece que la
MDW se da al menos en 1 de cada 5.000 nacidos vivos (Parisi y
Dobyns, 2003). La MDW puede ser aislada o asociada a cierto número
de síndromes (p. ej., el síndrome de Walker-Warburg o el síndrome
de Meckel), así como a las trisomías 9, 13 y 18. Como indica su bajo
riesgo de recurrencia, del 1 al 3%, es probable que la MDW se deba
a mutaciones de nueva aparición, a problemas ambientales o a causas
vasculares y multifactoriales. Aunque se han identificado mutaciones en
FOXC1 y ZIC1/ZIC4 en un pequeño número de pacientes, en general
no puede identificarse una causa genética específica.
Manifestaciones clínicas y tratamiento
La MDW puede asociarse a otras anomalías presentes en las pruebas
de imagen cerebrales, especialmente ACC e hidrocefalia. Además,

• Figura 59.9  Anomalías de la fosa posterior. Cortes sagitales de un encéfalo normal (A), del encéfalo
de un niño con síndrome de Joubert (B) y del encéfalo de un niño con malformación de Dandy-Walker (C)
que ilustran los rasgos de estas malformaciones del romboencéfalo. Obsérvese la presencia de
hipoplasia del vermis cerebeloso (flecha) tanto en B como en C. Por el contrario, el paciente con sín­
drome de Joubert (B) presenta únicamente un cuarto ventrículo ligeramente aumentado de tamaño,
mientras que en la malformación de Dandy-Walker (C) el cuarto ventrículo está dilatado de forma
masiva. D y E. Signo del molar. Comparación de los cortes axiales de un encéfalo normal (D) y del
encéfalo de un niño con síndrome de Joubert (E). Obsérvense los dos rasgos clave del signo del
molar: una fosa interpeduncular más profunda (flecha) y unos pedúnculos cerebelosos superiores
alargados (punta de flecha). (Por cortesía del Dr. Joseph G. Gleeson, Department of Neurology, School of
Medicine, University of California, San Diego, CA, y el Dr. William B. Dobyns, University of Chicago School
of Medicine, Chicago, IL [A-C], y del Dr. Joseph G. Gleeson, Department of Neurology, School of Medicine,
University of California, San Diego, CA [D, E].)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
870 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 59.10  Romboencefalosinapsis confirmada mediante resonancia magnética. A. Corte sagital

ponderado en T1 que muestra un exceso de sustancia blanca en posición central en el cerebelo y la
ausencia de hendiduras primarias y horizontales. Los cortes frontal (B) y axial (C) ponderados en T2
muestran láminas continuas a través de la línea media y la superficie cerebelosa dorsal lisa causada
por la agenesia del vermis y la fusión de los hemisferios.

pueden presentarse malformaciones cardíacas y de otros órganos. El
tratamiento es similar al de otros trastornos del desarrollo nervioso y
puede consistir en la corrección quirúrgica de la hidrocefalia con la
colocación de una derivación en los ventrículos laterales y/o la fosa
posterior. El resultado es amplio, con un mayor riesgo de anomalía
del desarrollo neural en los pacientes con malformaciones adicionales
y trastornos genéticos específicos.
Romboencefalosinapsis
La romboencefalosinapsis (RES) es única entre las hipoplasias del
vermis cerebeloso. En lugar de existir la amplia separación habitual
entre los hemisferios cerebelosos, los hemisferios, la sustancia blan­
ca y los núcleos cerebelosos profundos presentan diversos grados de
fusión (Paprocka et al., 2012; fig. 59.10). En cuanto al cuadro clínico,
los pacientes con RES pueden presentar ataxia, hipotonía muscular,
movimientos oculares anómalos, disartria, temblores cefálicos y retraso
en el desarrollo de diversa gravedad. La RES puede aparecer aislada
o en combinación con otros síndromes, como el de anomalías verte­
brales, anales, cardíacas, traqueoesofágicas, renales y de las extremidades
(VACTERL), y puede acompañarse de otras malformaciones del SNC,
como la hidrocefalia (Ishak et al., 2012; Tully et al., 2012; Poretti y
Boltshauser, 2015). No se ha identificado ninguna causa definitiva,
pero entre las causas que se barajan se encuentran los defectos congé­
nitos y los factores ambientales (como exposición a diabetes materna
y otras exposiciones) (Paprocka et al., 2012).
La RES puede diagnosticarse durante el embarazo mediante RM fetal
y debe sospecharse en fetos con ventriculomegalia e hipoplasia cerebelosa
que se hayan identificado en la ecografía. En ausencia de ventriculomegalia
u otras alteraciones de las pruebas radiológicas, es poco frecuente que la
RES se diagnostique durante el embarazo. Además, cuando se sospecha
estenosis del acueducto antes o después del parto, debe llevarse a cabo un
estudio minucioso del cerebelo para descartar la RES (Ishak et al., 2012).
Malformaciones con afectación tanto
del cerebelo como del tronco encefálico
Síndrome de Joubert y trastornos relacionados
El síndrome de Joubert (SJ) es un trastorno autosómico recesivo que
generalmente cursa con hipotonía, movimientos oculares anómalos y
retraso en el desarrollo. Se ha calculado su prevalencia en 1 de cada
100.000 nacidos vivos. La apnea y la taquipnea pueden ser notables
durante el primer año de vida (Romani et al., 2013), y las primeras mani­
festaciones pueden ser titubeo de la cabeza (Poretti et al., 2014), que
consiste en un movimiento sutil de asentimiento con la cabeza que se
observa en el SJ y otras malformaciones de la fosa posterior. El SJ
se relaciona con ciertos trastornos que pueden definirse por el «sig­
no del molar» en las pruebas de imagen (v. fig. 59.9): hipoplasia
o aplasia del vermis cerebeloso, fosa interpeduncular profunda y
pedúnculos cerebelosos superiores engrosados y alargados. Los tras­
tornos que presentan el signo del molar en las pruebas radiológicas se
han asociado a productos de genes relacionados con ciliopatías, lo que
sugiere una vía común. Antiguamente se emplearon otros términos
para referirse al SJ, como síndrome renal ocular cerebeloso, hipoplasia
o aplasia cerebelosa, oligofrenia, síndrome de hipoplasia o aplasia del
vermis cerebeloso, oligofrenia, ataxia congénita, coloboma ocular
y fibrosis hepática (COACH), y síndrome de Varadi-Papp (Sattar y
Gleeson, 2011). Se han identificado mutaciones de más de 30 genes
en más del 50% de los pacientes con SJ (Parisi y Glass, 2013), con
cinco genes responsables de alrededor del 40% de los casos (AHI1,
CC2D2A, CEP290, TMEM67 y C5ORF42) (Bachmann-Gagescu
et al., 2015). Es esencial distinguir el SJ de otras malformaciones
del telencéfalo, ya que el riesgo de recurrencia es del 25% y un sub­
grupo considerable de pacientes desarrolla distrofia retiniana pro­
gresiva, nefropatía fibroquística y fibrosis hepática, que precisa una
vigilancia y un tratamiento de por vida. Algunas causas genéticas
se asocian a un mayor riesgo de complicaciones (p. ej., la pérdida
del CEP290 se asocia a distrofia de retina), por lo que las pruebas
genéticas pueden emplearse para orientar el tratamiento (Bachmann-
Gagescu et al., 2015).
Hipoplasia pontocerebelosa
La hipoplasia pontocerebelosa (HPC) es un grupo variado de
trastornos principalmente autosómicos recesivos que se caracte­
rizan por un grado variable de hipoplasia del puente y el cerebelo
(fig. 59.11). Se han propuesto 10 subtipos, que se solapan, muchos
de los cuales aparecen en el período neonatal (revisado por Klein
et al., 2016). La HPC puede acompañarse de trastornos congénitos
de glucosilación, trastornos mitocondriales y distrofias musculares
congénitas. Se han identificado múltiples causas genéticas, princi­

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 871

• Figura 59.11  Hipoplasia pontocerebelosa. Corte sagital ponderado en T1 (A) y corte frontal ponderado
en T2 (B) de un paciente con hipoplasia pontocerebelosa (HPC) relacionada con TSEN45. Se han identi­
ficado mutaciones de TSEN45 en los tipos 1, 2, 4 y 5 de la HPC, y pueden asociarse a malformaciones
adicionales, como la corteza atrófica y la hipoplasia del hemisferio cerebeloso más que la hipoplasia
del vermis. Corte sagital ponderado en T1 (C) y corte frontal ponderado en T1 (D) de un paciente con
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

HPC relacionada con CASK. La HPC relacionada con CASK puede asociarse a un puente y un cerebelo
ligeramente pequeños, con hipoplasia proporcional del vermis y los hemisferios cerebelosos.

palmente mutaciones en TSEN54, aunque hasta en el 40% de los
pacientes no puede identificarse la causa (Dyment et al., 2013).
Debido al solapamiento genético y fenotípico de estos subtipos,
la combinación de los hallazgos genéticos, clínicos y radiológicos
es más específica en la descripción de estos trastornos (tabla 59.1;
Aldinger y Doherty, 2016). En los pacientes con HPC relacionada
con TSEN, a menudo el vermis está relativamente conservado en
comparación con los hemisferios, a diferencia de lo que ocurre en
la mayoría de las HPC restantes. Los datos sobre los resultados
son escasos y dependen en cierta medida del tipo de HPC, aunque
típicamente los pacientes tienen un retraso significativo del desa­
rrollo, anomalías del tono muscular, problemas de alimentación y
dificultad respiratoria (Klein et al., 2016).
Malformaciones con afectación
del tronco encefálico
Trastornos de la secuencia de Möbius
Algunos trastornos se incluyen entre los trastornos de desnervación
craneal congénita, que son trastornos neuromusculares esporádicos o

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
872 PA RT E XI I Sistema nervioso

TABLA
59.1  Hipoplasia pontocerebelosa*

Hipoplasia Genes asociados (los principales

pontocerebelosa Manifestaciones clínicas Hallazgos radiológicos enumerados primero)
Tipo 1 Atrofia muscular espinal Hipoplasia leve del puente, con una hipoplasia EXOSC3, RARS2, TSEN54, VRK1
proporcional del vermis y los hemisferios
Tipo 2 Encefalopatía neonatal, microcefalia Microcefalia posmigracional, cerebelo y puente TSEN54, TSEN2, TSEN34
progresiva, aumento del tono muscular, de pequeño tamaño, corteza atrofiada con un
discinesia, convulsiones, alteración cuerpo calloso delgado, vermis menos afectado
visual cortical que los hemisferios
Tipo 3 Hipotonía, hiperreflexia, convulsiones Cerebelo y puente de pequeño tamaño, menor PCLO
infantiles, retraso del desarrollo cantidad de sustancia blanca encefálica
Tipos 4 y 5 Tipo 2 grave Como el tipo 2 TSEN54, TSEN2, TSEN34
Tipo 6 Cifras de lactato elevadas en el LCR Cerebelo y puente de pequeño tamaño, afectación RARS2
del vermis más grave que la de los hemisferios
Tipo 8 Microcefalia adquirida, aumento del tono Cerebelo y puente de pequeño tamaño CHMP1A
y las contracturas, retraso del desarrollo con hipoplasia proporcional del vermis
de moderado a grave y los hemisferios
Tipo 9 Microcefalia progresiva, convulsiones que Cerebelo pequeño con atrofia, puente con AMPD2
debutan el primer año de vida, hipertonía aplanamiento ventral, megacisterna magna
y alteraciones visuales. Retraso y tronco encefálico con forma de ocho, atrofia
del desarrollo grave de la corteza cerebral e hipoplasia del cuerpo
calloso
Tipo 10 Microcefalia progresiva y neurodegeneración Cerebelo pequeño, puente y cuerpo calloso CLP1
hacia los 6 meses, ausencia o retraso con atrofia
del habla, espasticidad progresiva,
convulsiones espontáneas, alteración
grave del desarrollo

*Todos con herencia autosómica recesiva.

LCR, líquido cefalorraquídeo.
Modificado de Aldinger KA, Doherty D. The genetics of cerebellar malformations. Semin Fetal Neonatal Med. 2016;21(5):321–332.

familiares que incluyen movimientos anómalos oculares, palpebrales o
faciales debido a una desnervación primaria o secundaria de los pares
craneales. La secuencia de Möbius representa un grupo de trastornos
con debilidad facial unilateral o bilateral, pérdida de abducción ocular
y disfunción de otros pares craneales, que también puede cursar con
malformaciones orofaciales, y anomalías de las extremidades y de
la pared torácica (Briegel, 2006; Oystreck et al., 2011; Gutowski y
Chilton, 2015).
Los trastornos de la secuencia de Möbius cuentan con una preva­
lencia de 2 de cada 10.000 a 20 de cada 10.000 nacidos vivos (revisado
por Briegel, 2006). La secuencia de Möbius puede ser secundaria a una
isquemia que afecta a la zona tegmentaria marginal (Sarnat, 2004).
Otra causa vascular es la alteración de las arterias subclavias primi­
tivas antes del establecimiento de la perfusión sanguínea al tronco
encefálico, que puede deberse a calcificaciones en el tronco encefálico
(Briegel, 2006).
Se ha planteado la participación de ciertos teratógenos en la
secuencia de Möbius, como la hipertermia, el shock eléctrico, el
alcohol, drogas (benzodiacepinas, alcohol y cocaína) y fármacos
como el misoprostol (da Silva Dal Pizzol et al., 2006). Se ha teori­
zado sobre el papel que desempeñan algunos genes, como MBS1,
MBS2 y MBS3. Los recién nacidos pueden presentar dificultades
para la alimentación y precisar biberones especiales o alimentación
por sonda. Dada su asociación con el síndrome de Kallmann, es
necesario llevar a cabo una evaluación del corazón y los riñones.
El tratamiento incluye la alimentación, terapia del lenguaje y otras
terapias complementarias, así como la corrección quirúrgica de las
anomalías nerviosas y musculares. Los desafíos para los niños de
más edad incluyen problemas de dicción, lenguaje e intelectuales,
así como autismo (Briegel, 2006).
Síndromes de mutación de HOXA1A
Se ha descubierto que las mutaciones del gen HOXA1, que codifica
el factor de transcripción, causan dos síndromes relacionados: el sín­
drome de Bosley-Salih-Alorainy en una familia de Arabia Saudí (y un
individuo turco) y el síndrome de disgenesia del tronco encefálico ata­
bascano en la población nativa americana atabascana (Erickson, 1999).
El síndrome de Bosley-Salih-Alorainy se caracteriza por un síndrome
de retracción bilateral Duane de tipo 3, sordera, malformaciones vas­
culares cerebrales y autismo, mientras que el síndrome de disgenesia
del tronco encefálico atabascano cursa con restricción del campo visual
horizontal, sordera, retraso intelectual, debilidad, hipoventilación cen­
tral, malformaciones vasculares cerebrales y malformaciones cardíacas.
No todos los pacientes presentan una restricción del campo visual
horizontal o dificultades auditivas. El síndrome de retracción bilateral
Duane o las anomalías cardíacas pueden ser la única expresión de las
mutaciones del gen HOXA1 y pueden concurrir otras manifestaciones
clínicas (como sordera, autismo y anomalías cerebrovasculares) (Bosley
et al., 2008).

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 873
Malformaciones de Chiari
Hasta el momento se han definido tres tipos numerados de malforma­
ciones de Chiari, aunque su etiología no tiene nada que ver.
La malformación de Chiari de tipo I se caracteriza por una ectopia
inferior de las amígdalas cerebelosas en el conducto espinal, a menudo
con compresión de las amígdalas y un flujo del LCR restringido. Su
diagnóstico en neonatos es poco frecuente. El diagnóstico se basa en
los hallazgos clínicos y radiológicos. Así, los pacientes pueden presentar
cefaleas y disfunción del tronco encefálico, del cerebelo y de los pares
craneales inferiores. Una hernia de las amígdalas de más de 5 o 10 mm
en presencia de síntomas es diagnóstica, pero puede observarse una her­
nia similar en ausencia de síntomas. Otros hallazgos son la siringomielia
y la escoliosis (Cotes et al., 2015). Es habitual la ectopia amigdalina
inferior leve sin compresión de las amígdalas ni restricción del flujo
del LCR, y no suele acompañarse de síntomas. La malformación de
Chiari de tipo I puede ser congénita o adquirida: la forma congénita
se presenta en niños y jóvenes, mientras que la forma adquirida puede
aparecer en un momento posterior. En las malformaciones de Chiari
adquiridas, la fosa posterior tiene un tamaño normal.
La malformación de Chiari de tipo II se observa casi exclusiva­
mente acompañada de defectos del tubo neural (DTN) abiertos y se
caracteriza por el desplazamiento del vermis cerebeloso, la médula
y el cuarto ventrículo hacia el interior del conducto espinal, y se
acompaña de una fosa posterior pequeña y, con frecuencia, hidro­
cefalia. La RM puede emplearse para confirmar estos hallazgos y, a
menudo, para demostrar la hipoplasia cerebelosa y la ACC, aunque
estos hallazgos no se han relacionado con un mayor riesgo de pro­
blemas del desarrollo nervioso. Aunque es poco frecuente, pueden
observarse trastornos de la migración, HPE y quistes interhemis­
féricos (Cotes et al., 2015).
El término malformación de Chiari de tipo III se ha empleado para
referirse a una variedad de malformaciones del romboencéfalo, como el
encefalocele occipital y a menudo la obstrucción del tronco encefálico
o la médula espinal cervical. En ausencia de unos buenos criterios
diagnósticos y de datos sobre los resultados asociados, recomendamos
acudir a los hallazgos específicos en cada paciente. La literatura médica
sobre los resultados es extremadamente escasa, pero se han registrado
varios casos con una esperanza de vida limitada y una discapacidad
importante.
Defectos del tubo neural y mielodisrafia
Los DTN abiertos son el resultado del fracaso en el cierre del tubo neu­
ral primario durante la cuarta semana de gestación (Roessmann, 1995).
La anencefalia es el resultado del fracaso en el cierre del neuroporo
anterior, mientras que la espina bífida y el mielomeningocele (MMC)
son el resultado del fracaso en el cierre del neuroporo posterior. La
craneorraquisquisis total se debe al fallo completo en el cierre del tubo
neural, y el resultado característico es el aborto espontáneo durante
la embriogenia o las primeras fases del desarrollo fetal. El resto de los
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
DTN que se discutirán dan lugar a malformaciones del SNC y a la
superposición del esqueleto axial, las meninges y la piel que se asocian
a diversos grados de viabilidad en el período neonatal.
Epidemiología y etiología
Los DTN siguen siendo una de las malformaciones congénitas más
habituales en los recién nacidos, y afectan a entre 0,5 y 2 de cada 1.000
embarazos a nivel mundial (Mitchell, 2005; Au et al., 2010). La preva­
lencia varía enormemente y depende especialmente de la etnicidad, el
área geográfica y el estatus socioeconómico (Frey y Hauser, 2003). En
EE. UU., por ejemplo, el riesgo de DTN es mayor en la población his­
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
pana y menor en la población afroamericana. Tras un primer embarazo
con este problema, el riesgo de recurrencia aumenta en una medida
desproporcionada con cada embarazo posterior. El riesgo puede llegar
casi a triplicarse tras cada embarazo (Elwood et al., 1992).
Se ha producido un marcado descenso en la prevalencia tanto de
la anencefalia como de la espina bífida en el nacimiento en las últimas
décadas. En 1960, la prevalencia en Inglaterra y Gales era de alrededor
de 6 de cada 1.000 nacimientos; en 1990 esta tasa descendió hasta
alrededor de 1 de cada 1.000. El descenso de estos índices es el
reflejo de dos intervenciones principales: el diagnóstico intraútero
con la interrupción de los embarazos afectados y el tratamiento de la
madre con folatos en el momento de la concepción. Se calcula que
el tratamiento de la madre con folatos previene aproximadamente el
60-70% de los DTN (Smithells et al., 1981; Czeizel y Dudas, 1992;
MRC Vitamin Study Research Group, 1991; Oakley et al., 1994;
Castilla et al., 2003; Frey y Hauser, 2003; Mills y Signore, 2004;
Zohn y Sarkar, 2008). Se sabe que se precisan aproximadamente
200 genes para la neurulación, muchos de los cuales participan en el
metabolismo o el transporte del ácido fólico (Harris y Juriloff, 2007).
Aun así, el tratamiento con ácido fólico no consigue prevenir hasta
un tercio de los DTN, por lo que puede ser necesario combinar
diversas medidas para la óptima prevención de estos (Greene y Copp,
2014), y es necesario considerar otros factores. Por ejemplo, el déficit
de inositol también puede desencadenar DTN en roedores, y la
administración de suplementos de inositol previene un porcentaje
significativo de estos defectos (revisado por Greene et al., 2017).
El tratamiento con inositol puede reducir el riesgo de desarrollar
diabetes gestacional, mejorar el estado metabólico de la madre y no
se ha asociado a otras complicaciones (Noventa et al., 2016). Aun
así, en la actualidad únicamente se recomienda la administración de
suplementos de folato para las mujeres en edad reproductiva en
EE. UU. (U. S. Preventive Services Task Force, 2009). En la mayoría
de los países se recomienda actualmente una dieta saludable y la
administración de suplementos de folato antes de la concepción
hasta la semana 12 de la gestación, con un suplemento adicional en
función del riesgo (Gomes et al., 2015).
Relación gen-ambiente en los defectos
del tubo neural
La etiología de los DTN es compleja y multifactorial, y tanto los
factores genéticos como ambientales interactúan para definir el riesgo;
la mayoría de los defectos ocurren de forma esporádica (Blom 2009;
Au et al., 2010). Los factores de riesgo ambientales relacionados con los
DTN son la hipertermia materna, la hiperglucemia, el estatus socio­
económico bajo, los factores dietéticos y la exposición prenatal a ciertos
fármacos, como antiepilépticos como el valproato y la carbamacepina
(Jones et al., 1989; Frey y Hauser, 2003; Yerby, 2003; Blom, 2009; Au
et al., 2010; Wilde et al., 2014). Además, la toxina fúngica fumonisina
se ha relacionado con los DTN. La prevalencia de DTN fue de cuatro
a cinco veces mayor en la población hispana debido a las fumonisinas
en la harina de maíz empleadas para hacer tortillas (Suarez et al., 2012;
Wilde et al., 2014). Los DTN se han relacionado con los genes que
participan en la diabetes mellitus, la obesidad, y la glucosa y el estrés
oxidativo. Además, los mecanismos epigenéticos (como la modificación
de histonas, la metilación y la remodelación nucleosómica) pueden
desempeñar un papel en la neurulación (Wilde et al., 2014).
Diagnóstico fetal de los defectos
del tubo neural
El diagnóstico de DTN abiertos puede sospecharse en caso de elevación
de la concentración sérica de la α-fetoproteína (AFP) en la madre y
874 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 59.12  Defectos del tubo neural.

A. Meningocele. Las meninges se hernian
a través del defecto óseo (espina bífida) y
forman un quiste lleno de líquido cefalorra­
quídeo. La médula espinal no participa en la
hernia y puede ser anómala o no. B. Mielo­
meningocele. Espina bífida con mielomenin­
gocele; la médula espinal se hernia hacia el
quiste y finaliza ahí o puede continuar anor­
malmente hacia abajo. C. Mielocistocele o
siringomielocele. La médula espinal muestra
hidromielia; la pared posterior de la médula
espinal está adherida al ectodermo e indife­
renciada. D. Mielocele. La médula espinal es
arráfica; una cavidad quística se sitúa frente
a la pared anterior de la médula espinal.
E. Resonancia magnética fetal de disrafia lum­
bosacra. Obsérvense la ventriculomegalia y
la fosa posterior ocupada. F-H. Tres ejem­
plos de defectos del tubo neural cubiertos
por la piel. F y G. Lesión que se presenta
en la nalga izquierda como un tumor firme,
bien delimitado y lobulado que se tensa
cuando el recién nacido llora. G. Erosiones
maculares y hoyuelo y acrocordón congé­
nitos sobre la superficie. Este último rasgo
puede ser un hoyuelo pilonidal desplazado
por el tumor. H. Imagen ponderada en T2 de
un lipomielomeningocele. I. Recién nacido
con un gran mielomeningocele dorsolumbar.
La musculatura distal en las extremidades
inferiores es débil. (Tomado de Benda CE.
Developmental Disorders of Mentation and
Cerebral Palsies. New York, NY: Grune and
Stratton; 1952 [A-D], y por cortesía del Dr.
Marjorie Grafe, Department of Pathology, Ore-
gon Health and Science University, Portland,
OR [F-H].)

puede confirmarse mediante ecografía o RM fetal (fig. 59.12; Cameron
y Moran, 2009). El cribado de la AFP está diseñado para detectar
DTN abiertos y el síndrome de Down (Anderson y Brown, 2009). El
momento ideal para su determinación en el suero materno es entre las
semanas 16 y 18 de la gestación, y en el líquido amniótico entre
las semanas 14 y 16 de la gestación. En los DTN abiertos (anencefalia,
espina bífida abierta y encefalocele abierto), la AFP fetal pasa direc­
tamente al líquido amniótico, lo que aumenta de manera indirecta
la concentración sérica de proteínas en la madre. Por el contrario,
los DTN cubiertos por la piel no se acompañan de una elevación de
la concentración sérica de AFP en la madre (Milunsky et al., 1980).
Puede obtenerse un falso positivo de AFP si hay un error en el cálculo
de la edad gestacional (si es mayor de lo que se predijo) y en caso de
embarazo múltiple (Brock, 1976). Otras causas de concentración
sérica de AFP elevada en la madre son la contaminación del líquido
amniótico con sangre fetal (lo que puede ocurrir en casos de atresia
esofágica y duodenal), onfalocele, gastrosquisis, nefrosis congénita,
riñones poliquísticos, agenesia renal, páncreas anular o muerte fetal.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 875

Aunque puede emplearse la ecografía ya al final del primer trimestre
para la evaluación de los signos radiográficos de DTN, lo más habitual
es diagnosticarlos durante el segundo trimestre. Una forma anómala
de la cabeza y el cerebelo (los signos del «limón» y la «banana») son
indicadores ecocardiográficos más sensibles para el diagnóstico de DTN
que los hallazgos radiológicos de la médula espinal. Históricamente, la
RM fetal no ha sido mejor que la ecografía para la identificación de los
defectos de la médula espinal; sin embargo, la RM se empleará para
la planificación quirúrgica en los pacientes en los que se programe
cirugía intrauterina.
Defectos abiertos del tubo neural
Los DTN se caracterizan, bien por lesiones abiertas (craneorraquis­
quisis, anencefalia, MMC o mielosquisis), bien por lesiones cerradas
(v. más adelante).
Anencefalia
La anencefalia es el resultado del fallo en el cierre anterior, donde
la exencefalia se convierte en anencefalia por degradación del tejido
neural (Copp et al., 2013). Se trata del trastorno más grave del cierre
del tubo neural anterior. La anencefalia es la responsable de alrededor
de la mitad de todos los DTN abiertos (Au et al., 2010). Dado que
es un defecto de la neurulación temprana, sucede antes de los 24 días
de gestación. La anencefalia puede diagnosticarse mediante ecografía
fetal (fig. 59.13) durante el primer o el segundo trimestres (Goldstein y
Filly, 1988; Crane, 1992), y se asocia con frecuencia a polihidramnios
(Nichols y Schrepfer, 1966).
La anencefalia afecta más habitualmente al prosencéfalo y al tronco
encefálico superior. Se caracteriza por la ausencia de bóveda craneal,
y el contenido intracraneal se ve sustituido por tejido glial vasculari­
zado y desorganizado (área cerebrovascular) (Menkes, 1991; Roes­
smann, 1995). El hipotálamo y el cerebelo suelen presentar malfor­
maciones, el lóbulo anterior de la hipófisis está presente y las carótidas
internas son hipoplásicas, lo que puede deberse a anomalías en la
formación encefálica. Dado que el recién nacido anencefálico atraviesa
un período de exencefalia, donde el tejido encefálico protruye a través
de la bóveda craneal sin formar y se degrada por exposición al líquido
amniótico, algunos investigadores han formulado la hipótesis de que
el defecto primario es una anomalía en la formación del cráneo. En
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
algunos casos se han descrito restos de los huesos del cráneo, con tejido
encefálico bajo los huesos protectores (Roessmann, 1995).
La mayoría de los recién nacidos nacen muertos y su exploración
física se caracteriza por la ausencia de encéfalo y de bóveda craneal
(Copp et al., 2013). Los recién nacidos que nacen vivos viven menos
de 1-2 meses como máximo (Baird y Sadovnick, 1984; Peabody
et al., 1989). No se ha registrado supervivencia más allá del período
neonatal en ausencia de cuidados intensivos. En una serie de 211
mujeres que escogieron dar a luz a fetos con un diagnóstico intrauterino
de anencefalia, el 72% nacieron vivos, aproximadamente el 67% de
los nacidos vivos murieron en las primeras 24 h y seis recién nacidos
vivieron 6 días o más (con un máximo de 28 días). Este estudio sugería
que algunas mujeres preferían continuar con el embarazo tras recibir
información sobre los resultados esperados (Jaquier et al., 2006).
Mielomeningocele
El MMC y otras malformaciones asociadas de la médula espinal se
deben al fallo en el cierre del neuroporo posterior, probablemente
antes del día 26 de gestación. Los DTN espinales abiertos son lesio­
nes expuestas en la espalda sin una cobertura vertebral ni dérmica
(v. fig. 59.12; Menkes, 1991). El abanico de estas malformaciones
de la médula espinal incluye el MMC y el meningocele. El MMC se
caracteriza por la hernia de las meninges y la médula espinal en el punto
del defecto. Los MMC son alrededor de cuatro veces más habituales
que los meningoceles (lesiones recubiertas por piel) (Friede, 1989;
Menkes, 1991) y suelen presentarse en la zona lumbar o lumbosacra.
El diagnóstico suele realizarse durante el embarazo mediante eco­
grafía y/o la determinación de una concentración de AFP elevada
(revisado por Copp et al., 2013). El MMC suele acompañarse de otras
anomalías del SNC clínicamente significativas, como la malformación
de Chiari de tipo II y la hidrocefalia (Del Bigio, 2010). Basándonos
en datos históricos, el 60% de los pacientes con lesiones occipitales,
cervicales, torácicas o sacras desarrollan hidrocefalia, en contraste
con el 90% de los que presentan lesiones dorsolumbares, lumbares o
lumbosacras (Lorber, 1961). Debido a la descompresión derivada de
la fuga de LCR del MMC al nacer, la hidrocefalia y el aumento de la
presión pueden hacerse evidentes únicamente tras el cierre quirúrgico
de la espalda (Stein y Schut, 1979).
El tratamiento clínico del recién nacido con un DTN debe ser
individualizado. En la actualidad, se aboga por el cierre quirúrgico en la

• Figura 59.13 Anencefalia. A. Recién nacido con anencefalia. B. Ecografía de un feto con anencefalia.
Obsérvese la ausencia de las estructuras craneales normales (flechas) por encima de las órbitas (O).
(Por cortesía del Dr. Marjorie Grafe, Department of Pathology, Oregon Health and Science University,
Portland, OR.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
876 PA RT E XI I Sistema nervioso
mayoría de los recién nacidos, lo que lleva a una reducción de la infec­
ción y una mejoría de las habilidades cognitivas, la deambulación, una
menor prevalencia de la incontinencia y una menor mortalidad (Hunt
y Holmes, 1975; Stein et al., 1975; McLone, 1992). Generalmente, el
tratamiento quirúrgico del defecto espinal se lleva a cabo en las 48-72 h
posteriores al nacimiento. Debe contemplarse la participación de un
cirujano plástico, especialmente en el caso de lesiones extensas o com­
plicadas. Puede ser necesaria la derivación simultánea del LCR o una
vez que la espalda haya cicatrizado. Pueden ser precisas intervenciones
quirúrgicas adicionales en caso de malfuncionamiento o infección
de la derivación, secuelas de la malformación de Chiari de tipo II
(apnea, estridor, disfagia), médula anclada o siringohidromielia. La
evaluación inicial de todos los neonatos con sospecha de DTN debe
incluir la evaluación de la función sensorial y motora de las extremi­
dades inferiores. Se debe prestar especial atención a los movimientos
espontáneos, la respuesta al tacto y al dolor, al patrón de vaciamiento
vesical y anal (especialmente retención urinaria y goteo posmiccional).
Debe hacerse una evaluación minuciosa de los bebés para descartar
otras malformaciones, como cardiopatías congénitas, a menos que
estas se hayan descartado mediante ecografía prenatal. También es
preciso vigilar a los neonatos en busca de síntomas de Chiari (apnea,
estridor, dificultades para la alimentación) y signos de aumento de la
presión intracraneal. El enfoque general debe ser multidisciplinario,
con la participación del departamento de neurocirugía, urología y
fisioterapia, como mínimo. El tratamiento a largo plazo del niño con
MMC también exige el tratamiento sintomático de la vejiga e intestinos
neurógenos, así como atención endocrina, ortopédica, rehabilitadora
y neuropsiquiátrica (revisado por Apkon et al., 2014). Los especialistas
en rehabilitación, neurología y pediatría del desarrollo son a menudo
los principales puntos de contacto para el tratamiento a largo plazo,
dependiendo de los recursos disponibles.
La cirugía fetal se ha convertido en una opción para la reparación
quirúrgica del MMC. Un estudio aleatorizado demostró que la cirugía
fetal se asociaba a una menor tasa de colocación de derivaciones y
posiblemente una función motora mejor hacia los 3 años de vida, pero
también se asociaba a parto prematuro y complicaciones maternas
(Adzick et al., 2011; Grivell et al., 2014). Además, las madres pueden
precisar reposo absoluto prolongado durante el embarazo y no ser
capaces de dar a luz por vía vaginal. No se han observado mejoras en
la vejiga/intestinos neurógenos cuando se compara con los que reciben
cuidados posnatales estándar (Holmes et al., 2001), y los efectos en la
movilidad a largo plazo, la capacidad cognitiva y otros aspectos están
aún a estudio. A la luz de estos resultados positivos, algunos centros
fomentan la cirugía fetal como el estándar de cuidado. Sin embargo,
el American College of Obstetricians and Gynecologists recomienda
un enfoque que equilibre los riesgos y los beneficios tanto para el feto
como para la madre (ACOG, 2013).
Mielosquisis
La mielosquisis se diferencia del MMC en que no hay espacio para el
LCR tras la placa neural localizada contra la pared anterior de la médula
espinal; este defecto también carece de piel o vértebras que lo cubran, lo
que lleva a una fuga continua de LCR. Dependiendo de la localización
anatómica del defecto, los déficits neurológicos pueden afectar a las
extremidades inferiores, la vejiga y el tubo digestivo. El cierre puede
ser más difícil que en el MMC, y puede haber una hidrocefalia tras su
cierre (Jeelani y McComb, 2011). Al igual que ocurre con el MMC,
este defecto se diagnostica inicialmente por la concentración elevada
de AFP y por la ecografía prenatal.
Defectos del tubo neural cubiertos por la piel
Encefalocele
El encefalocele se considera un trastorno posterior a la neurulación y
es probable que se deba a mecanismos distintos de los que participan
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
en los DTN abiertos (Copp et al., 2013). Los encefaloceles se carac­
terizan por defectos en el cráneo a través de los cuales protruye tejido
encefálico. Los defectos más leves son el cráneo bífido, donde hay
un fallo en la fusión de la línea media del cráneo y los meningoceles
craneales que contienen tejido meníngeo, pero no neural. Hasta en
el 80% de los pacientes, los encefaloceles son occipitales (fig. 59.14),
con el resto en las regiones parietales, frontonasales, intranasales o
nasofaríngeas. La localización de la lesión se ve influida por factores
geográficos o étnicos y genéticos. Los encefaloceles frontales tienen
una mayor prevalencia en el Sudeste asiático, y las lesiones occipitales
son más habituales en las poblaciones occidentales (Mahapatra y
Agrawal, 2006). La participación de factores genéticos se ve res­
paldada por ciertos síndromes autosómicos recesivos asociados al
encefalocele (p. ej., los síndromes de Meckel y Joubert; v. anterior­
mente) (Brown y Sheridan-Pereira, 1992). En total, alrededor de
la mitad de los recién nacidos con encefaloceles presentan otras
anomalías congénitas mayores, como microcefalia, arrinencefalia,
anoftalmía, labio leporino o fisura palatina, craneosinostosis, car­
diopatía congénita compleja y otras anomalías sistémicas (Brown y
Sheridan-Pereira, 1992).
Los encefaloceles también se asocian a otros defectos del SNC
que influyen en el tratamiento quirúrgico y la gravedad del resultado.
En una serie de 129 pacientes con encefaloceles anteriores (incluidos
frontoetmoidal, orbital, transetmoidal, transelar e interfrontal), 22 pre­
sentaban hidrocefalia asociada, y se observó ACC en 16 (Mahapa­
tra, 2011). Además de la hidrocefalia, otras anomalías incluyen venas de
drenaje anómalas y heterotopia nodular (Diebler y Dulac, 1987; Men­
kes, 1991). La presencia de encefalocele del lóbulo occipital inferior
junto con defectos de la base del cráneo y malformaciones del cerebelo
y del tronco encefálico inferior es característica de las malformaciones
de Chiari de tipo III.
La evaluación del recién nacido con un encefalocele puede ayudarse
con transiluminación, radiografías de cráneo, ecografías craneales,
tomografías computarizadas y RM. Habitualmente, la RM con angio­
grafía y venografía es el estudio de elección, especialmente para la
planificación de la cirugía. Los encefaloceles frontonasales sobresalen o
laten con la compresión breve de ambas venas yugulares, lo que indica
comunicación con el espacio subaracnoideo. Los gliomas nasales,
dermoides y teratomas pueden presentarse en la misma región. El
encefalocele intranasal debe sospecharse cuando se localiza una masa
intranasal en un niño con un puente nasal ancho y ojos muy separados.
Algunos de estos niños también pueden presentar meningitis recu­
rrente (Menkes, 1991). Los encefaloceles basales no suelen diagnos­
ticarse hasta la infancia y pueden localizarse en la nasofaringe, los senos
esfenoidales o la órbita posterior.
En la mayoría de los pacientes, el tratamiento neuroquirúrgico
está indicado en las primeras etapas de la vida; sin embargo, las
lesiones de gran tamaño u otras anomalías graves del SNC pueden
descartar la intervención, ya que habitualmente el tejido encefálico
localizado en el exterior del cráneo no puede salvarse. Es imprescin­
dible un tratamiento temprano en los recién nacidos con alto riesgo
de meningitis debido a lesiones que presentan una comunicación
externa y fuga de LCR. Los objetivos de la reparación quirúrgica
son el cierre dural y la corrección estética. Entre las complicaciones
podemos encontrar la fuga postoperatoria de LCR o la formación
de un seudomeningocele (Hervey-Jumper et al., 2011). Para los
pacientes que no son candidatos a la cirugía, debe llevarse a cabo
el tratamiento paliativo, aunque puede suponer un desafío decidir
qué intervenciones son adecuadas para un determinado paciente.
Son básicas las discusiones continuadas que incluyan a la familia,
otros especialistas e, idealmente, profesionales de cuidados paliativos
específicos para proporcionar una buena atención.
Los encefaloceles pueden acompañarse de convulsiones refractarias
al tratamiento médico que pueden responder a la resección quirúr­
gica (Faulkner et al., 2010). La supervivencia y el resultado siguen
siendo difíciles de predecir, dada la variabilidad de presentaciones
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 877

• Figura 59.14  Imágenes fetales y posnatales de un encefalocele occipital. A. Corte axial de resonancia
magnética fetal. B. Recién nacido con un encefalocele occipital de gran tamaño. C. Corte axial de
resonancia magnética posnatal ponderada en T2 en un paciente con un encefalocele occipital. D. Cor­
te sagital de resonancia magnética posnatal ponderada en T1 en un paciente con un encefalocele
occipital. (Por cortesía del Dr. Marjorie Grafe, Department of Pathology, Oregon Health and Science Uni­
versity, Portland, OR [A, B].)

e intervenciones quirúrgicas. Un estudio de una serie de niños con
encefaloceles describió una mortalidad global del 29% (el 45% en
recién nacidos con defectos posteriores; el 0% en recién nacidos con
defectos anteriores) (Brown y Sheridan-Pereira, 1992). Los déficits
neurológicos fueron graves en el 33% de los supervivientes. Se encon­
traron déficits neurológicos leves en el 17% de los supervivientes con
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
una amplia experiencia en ecografías, la RM es el estudio de elección,
y la tomografía computarizada se emplea fundamentalmente para
determinar las referencias óseas. La malformación de Chiari de tipo II
no suele observarse con meningocele posterior (Gupta et al., 2013).
Mielodisrafias ocultas

defectos anteriores y en el 50% de los supervivientes con defectos
posteriores. El pronóstico de retraso intelectual depende de la cantidad
de tejido neural incluido en el defecto (revisado por Hervey-Jumper
et al., 2011), y el resultado puede ser bastante favorable en pacientes
con una anatomía encefálica normal.
Meningocele
Los meningoceles son lesiones cubiertas por piel que contienen tejido
meníngeo que se ha herniado a través de la pared posterior de la colum­
na vertebral (Copp y Greene, 2013). Esto sucede más habitualmente en
la columna lumbosacra que en la cervical, y, aunque el defecto no afecta
a la médula espinal, esta puede verse comprimida y causar síntomas.
Tras el parto, los meningoceles pueden evaluarse mediante ecografía o
RM espinal para evaluar la compresión de la médula, siringohidromielia
y diastematomielia (Ladino Torres y DiPietro, 2014). En los centros sin
Las mielodisrafias ocultas son defectos cerrados de la parte distal de la
médula espinal con una cobertura dérmica intacta, y son el resultado de
defectos de la formación del tubo neural caudal (neurulación secunda­
ria). En algunos casos, estos defectos están realmente ocultos sin mos­
trar ninguna anomalía en la piel y pueden pasar desapercibidos hasta
que se hacen sintomáticos. Tras el parto, pueden detectarse mediante
RM fetal (Schwartz y Rossi, 2015). En la inmensa mayoría de los recién
nacidos, una mielodisrafia oculta se acompaña de estigmas cutáneos,
como mechones de pelo anómalos, hemangiomas, puntos pigmenta­
dos, acrocordón, aplasia de cutis congénita, hoyuelos o tractos cutáneos
(especialmente en caso de fuga del LCR), o una masa subcutánea,
a menudo perceptible dada la asimetría del surco interglúteo (Hall
et al., 1981; Albright et al., 1989; Scatliff et al., 1989). Los hoyuelos
sacros o las hendiduras glúteas profundas entre las nalgas en ausencia
de otros hallazgos pocas veces se asocian a mielodisrafia, mientras que

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
878 PA RT E XI I Sistema nervioso
los hoyuelos situados claramente por encima de la hendidura glútea se
asocian a un mayor riesgo de mielodisrafia.
La clasificación de las mielodisrafias se realiza siguiendo criterios
clínicos, radiológicos y del desarrollo (Schwartz y Rossi, 2015). Cuando
esté disponible, la RM está indicada para la evaluación y el diagnóstico.
Para disrafias cerradas, la distinción inicial se basa en la presencia de una
masa subcutánea (Badve et al., 2011). Las lesiones cubiertas por piel
sin una masa subcutánea deben examinarse en busca de acrocordón,
indicios de disfunción medular y malformaciones anorrectales. Los
defectos con masas subcutáneas se clasifican en función de los tipos
de tejido afectados: lipomielocele (tejido adiposo y meninges), lipo-MMC
(tejido adiposo, nervioso y meninges), meningocele (únicamente
meninges) y mielocistocele terminal, que es una lesión compleja con
persistencia de la cavidad siringohidromiélica terminal (Schwartz y
Rossi, 2015).
Otras lesiones medulares asociadas a la disrafia oculta son la dias­
tematomielia-diplomielia, el lipoma, el teratoma y otros tumores, senos
dérmicos con o sin quistes dermoides o epidermoides, y la compresión
medular (Menkes, 1991; Anderson y Brown, 2009). Entre las lesiones
más graves se encuentran los quistes neuroentéricos, el meningocele
anterior y el síndrome de regresión caudal (disrafia del sacro y el cóccix,
atrofia de los músculos y los huesos de las piernas, fusión de los nervios
espinales y los ganglios sensoriales, o agenesia de la parte distal de la
médula espinal) (Towfighi y Housman, 1991). En cuanto a otros
DTN, los recién nacidos de madres diabéticas corren un mayor riesgo
de presentar estas lesiones (Becerra et al., 1990). Suelen presentar un
infundíbulo anómalo y un nervio olfativo engrosado, y una médula
anclada sintomática es una forma de presentación habitual tras la
reparación quirúrgica tanto de las lesiones cubiertas por piel como del
MMC (Bowman et al., 2009). Puede observarse con frecuencia un
nervio olfativo engrosado con o sin una pequeña cantidad de grasa en
la RM espinal, que no suele ser significativo en ausencia de un infun­
díbulo en posición más baja de lo normal y síntomas neurológicos.
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Puede darse una alteración funcional progresiva, ya que la médula se
verá estirada por la posición fija del filum (Lew y Kothbauer, 2007), y
la alteración neurológica no suele presentarse en el período neonatal
(Hertzler et al., 2010). Un vaciamiento vesical e intestinal atípico
(especialmente goteo posmiccional continuo) debe llevar a la medición
del volumen vesical y a derivar al paciente al urólogo y el neurocirujano.
Un retraso en la marcha, una alteración del control de los esfínteres,
contracturas de los pies o las piernas y dolor en la espalda o las piernas
pueden darse durante el primer año de vida o durante la infancia,
mientras que alteraciones de la marcha y del control de los esfínteres,
malformaciones en los pies y escoliosis son más habituales en pacientes
de más edad. Aunque son poco frecuentes, se observan meningitis
recurrente y una pérdida aguda de la función.
Dado que una intervención quirúrgica profiláctica puede evitar
el deterioro, es necesario realizar un diagnóstico precoz (Gower
et al., 1988; Scatliff et al., 1989; Hertzler et al., 2010). En recién
nacidos, esta evaluación puede llevarse cabo mediante ecografía espinal,
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
lo que permite una evaluación dinámica de la movilidad de la médula
espinal inferior y la RM para definir las anomalías estructurales de
la médula. Debe llevarse a cabo la evaluación tan pronto como se
sospeche una mielodisrafia cerrada. El momento para el tratamiento
quirúrgico depende de la presencia o la evolución de los síntomas y
signos neurológicos. El cuidado de estos niños requiere un enfoque
multidisciplinario para el tratamiento de los trastornos y las comorbi­
lidades neuroquirúrgicos (Cornette et al., 1998).
Agradecimientos
Nuestro agradecimiento especial a Stephen Back y Lauren Plawner,
autores de la versión anterior de este capítulo. Se empleó su texto como
base para esta revisión/actualización.
Lecturas recomendadas
Adzick NS, Thom EA, Spong CY, et al. A randomized trial of prenatal ver­
sus postnatal repair of myelomeningocele. N Engl J Med 2011;364:993-
1004.
Bahi-Buisson N, Cavallin M. Tubulinopathies overview. GeneReviews
(Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK350554/. Posted
March 24, 2016.
Barkovich AJ, Guerrini R, Kuzniecky R, Jackson GD, Dobyns WB.
A developmental and genetic classification for malformations of cortical
development: update 2012. Brain 2012;135(Pt 5):1348-1369.
Barkovich AJ, Millen KJ, Dobyns WB. A developmental classification of
malformations of the brainstem. Ann Neurol 2007;62(6):625-639.
Barkovich AJ, Millen KJ, Dobyns WB. A developmental and genetic clas­
sification for midbrain-hindbrain malformations. Brain 2009;132(Pt
12):3199-3230.
Doherty D, Millen KJ, Barkovich AJ. Midbrain and hindbrain malfor­
mations: advances in clinical diagnosis, imaging, and genetics. Lancet
Neurol 2013;12(4):381-393.
Mirzaa G, Conway R, Graham JM, Dobyns WB. PIK3CA-related segmen­
tal overgrowth. GeneReviews (Internet); 2013. https://www.ncbi.nlm.
nih.gov/books/NBK153722/. Posted August 15, 2013.
Namavar Y, Eggens VRC, Barth PG, Baas F. TSEN54-related pontocerebe­
llar hypoplasia. GeneReviews (Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
books/NBK9673/. Posted September 8, 2009, updated July 14, 2016.
Solomon BD, Gropman A, Muenke M. Holoprosencephaly overview.
GeneReviews (Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK1530/. Posted December 27, 2000, updated August 29, 2016.
Sparks SE, Quijano-Roy S, Harper A, et al. Congenital muscular dystrophy
overview. GeneReviews (Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK1291/. Posted January 22, 2001, updated August 23, 2012.
Verloes A, Drunat S, Greesens P, et al. Primary autosomal recessive
microcephalies and Seckel syndrome spectrum disorders. GeneReviews
(Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9587/. Posted
September 1, 2009, updated October 31, 2013.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 878e.1
Bibliografía
Abele H, Babiy-Pachomow O, Sonek J, Hoopmann M, Schaelike M,
Kagan KO. The cavum septi pellucidi in euploid and aneuploid fetuses.
Ultrasound Obstet Gynecol 2013;42(2):156-160.
Acers TE. Optic nerve hypoplasia: septo-optic-pituitary dysplasia syndro­
me. Trans Am Ophthalmol Soc 1981;79:425-457.
Adzick NS, Thom EA, Spong CY, et al. A randomized trial of prenatal versus
postnatal repair of myelomeningocele. N Engl J Med 2011;364:993-1004.
Albright AL, Gartner JC, Wiener ES. Lumbar cutaneous hemangiomas
as indicators of tethered spinal cords. Pediatrics 1989;83(6):977-980.
Aldinger KA, Doherty D. The genetics of cerebellar malformations. Semin
Fetal Neonatal Med 2016;21(5):321-332.
American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee
opinion no. 550: maternal-fetal surgery for myelomeningocele. Obstet
Gynecol 2013;121(1):218-219.
Anderson CL, Brown CE. Fetal chromosomal abnormalities: antenatal
screening and diagnosis. Am Fam Physician 2009;79(2):117-123.
Apkon SD, Grady R, Hart S, et al. Advances in the care of children with
spina bifida. Adv Pediatr 2014;61(1):33-74.
Ashwal S, Michelson D, Plawner L, Dobyns WB. Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Prac­
tice Committee of the Child Neurology Society. Practice parameter:
evaluation of the child with microcephaly (an evidence-based review):
report of the quality standards subcommittee of the American Academy
of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology
Society. Neurology 2009;73(11):887-897.
Au KS, Ashley-Koch A, Northrup H. Epidemiologic and genetic aspects
of spina bifida and other neural tube defects. Dev Disabil Res Rev
2010;16(1):6-15.
Bachmann-Gagescu R, Dempsey JC, Phelps IG, et al. Joubert syndrome:
a model for untangling recessive disorders with extreme genetic hete­
rogeneity. J Med Genet 2015;52(8):514-522.
Badve CA, Khanna PC, Phillips GS, Thapa MM, Ishak GE. MRI of closed
spinal dysraphisms. Pediatr Radiol 2011;41(10):1308-1320.
Bahi-Buisson N, Cavallin M. Tubulinopathies overview. GeneReviews
(Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK350554/. Posted
March 24, 2016.
Baird PA, Sadovnick AD. Survival in infants with anencephaly. Clin Pediatr
(Phila) 1984;23(5):268-271.
Banich MT, Brown WS. A life-span perspective on interaction between the
cerebral hemispheres. Dev Neuropsychol 2000;18(1):1-10.
Bardon-Cancho EJ, Munoz-Jimenez L, Vazquez-Lopez M, Ruiz-Martin
Y, Garcia-Morin M, Barredo-Valderrama E. Periventricular nodular
heterotopia and dystonia due to an ARFGEF2 mutation. Pediatr Neurol
2014;51(3):461-464.
Barkovich AJ. Current concepts of polymicrogyria. Neuroradiology
2010;52(6):479-487.
Barkovich AJ, Guerrini R, Kuzniecky R, Jackson GD, Dobyns WB.
A developmental and genetic classification for malformations of cortical
development: update 2012. Brain 2012;135(Pt 5):1348-1369.
Barkovich AJ, Hevner R, Guerrini R. Syndromes of bilateral symmetrical
polymicrogyria. AJNR Am J Neuroradiol 1999;20(10):1814-1821.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Jackson GD, Guerrini R, Dobyns WB. Clas­
sification system for malformations of cortical development: update
2001. Neurology 2001;57(12):2168-2178.
Barkovich AJ, Kuzniecky RI, Jackson GD, Guerrini R, Dobyns WB.
A developmental and genetic classification for malformations of cortical
development. Neurology 2005;65(12):1873-1887.
Barkovich AJ, Norman D. Anomalies of the corpus callosum: corre­
lation with further anomalies of the brain. AJR Am J Roentgenol
1988;151(1):171-179.
Barkovich AJ, Millen KJ, Dobyns WB. A developmental classification of
malformations of the brainstem. Ann Neurol 2007;62(6):625-639.
Barkovich AJ, Millen KJ, Dobyns WB. A developmental and genetic clas­
sification for midbrain-hindbrain malformations. Brain 2009;132(Pt
12):3199-3230.
Barkovich AJ, Quint DJ. Middle interhemispheric fusion: an unusual variant
of holoprosencephaly. AJNR Am J Neuroradiol 1993;14(2):431-440.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Barlow CF. CSF dynamics in hydrocephalus–with special attention to
external hydrocephalus. Brain Dev 1984;6(2):119-127.
Barr Jr M, Cohen Jr MM. Holoprosencephaly survival and performance.
Am J Med Genet 1999;89(2):116-120.
Battaglia D, Di Rocco C, Iuvone L, et al. Neuro-cognitive development
and epilepsy outcome in children with surgically treated hemimega­
lencephaly. Neuropediatrics 1999;30(6):307-313.
Becerra JE, Khoury MJ, Cordero JF, Erickson JD. Diabetes mellitus during
pregnancy and the risks for specific birth defects: a population-based
case-control study. Pediatrics 1990;85(1):1-9.
Benda CE. The Dandy-Walker syndrome or the so-called atresia of the
foramen Magendie. J Neuropathol Exp Neurol 1954;13(1):14-29.
Bendavid C, Rochard L, Dubourg C, et al. Array-CGH analysis indicates
a high prevalence of genomic rearrangements in holoprosencephaly: an
updated map of candidate loci. Hum Mutat 2009;30(8):1175-1182.
Bird CR, Gilles FH. Type I schizencephaly: CT and neuropathologic
findings. AJNR Am J Neuroradiol 1987;8(3):451-454.
Blom HJ. Folic acid, methylation and neural tube closure in humans. Birth
Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85(4):295-302.
Bosemani T, Orman G, Boltshauser E, Tekes A, Huisman TA, Poretti A.
Congenital abnormalities of the posterior fossa. Radiographics
2015;35(1):200-220.
Bosley TM, Alorainy IA, Salih MA, et al. The clinical spectrum of homozy­
gous HOXA1 mutations. Am J Med Genet A 2008;146A(10):1235-1240.
Bowman RM, Mohan A, Ito J, Seibly JM, McLone DG. Tethered
cord release: a long-term study in 114 patients. J Neurosurg Pediatr
2009;3(3):181-187.
Boycott KM, Flavelle S, Bureau A, et al. Homozygous deletion of the
very low density lipoprotein receptor gene causes autosomal recessive
cerebellar hypoplasia with cerebral gyral simplification. Am J Hum
Genet 2005;77(3):477-483.
Briegel W. Neuropsychiatric findings of Mobius sequence – a review. Clin
Genet 2006;70(2):91-97.
Brock DJ. Mechanisms by which amniotic-fluid alpha-fetoprotein may
be increased in fetal abnormalities. Lancet 1976;2(7981):345-346.
Brown MS, Sheridan-Pereira M. Outlook for the child with a cephalocele.
Pediatrics 1992;90(6):914-919.
Cameron M, Moran P. Prenatal screening and diagnosis of neural tube
defects. Prenat Diagn 2009;29(4):402-411.
Castilla EE, Orioli IM, Lopez-Camelo JS, da Graça Dutra M, Nazer-
Herrera J. Preliminary data on changes in neural tube defect prevalence
rates after folic acid fortification in South America. Am J Med Genet A
2003;123A(2):123-128.
Chang BS, Piao X, Bodell A, et al. Bilateral frontoparietal polymicrogyria:
clinical and radiological features in 10 families with linkage to chro­
mosome 16. Ann Neurol 2003;53(5):596-606.
Chen MH, Walsh CA. FLNA-related periventricular nodular heteroto­
pia. GeneReviews (Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK1213/. Posted October 8, 2013, updated September 17, 2015.
Cohen Jr MM. Perspectives on holoprosencephaly: part III. Spectra,
distinctions, continuities, and discontinuities. Am J Med Genet
1989;34(2):271-288.
Colombani M, Chouchane M, Pitelet G, et al. A new case of megalence­
phaly and perisylvian polymicrogyria with post-axial polydactyly and
hydrocephalus: MPPH syndrome. Eur J Med Genet 2006;49(6):466-471.
Copp AJ, Greene ND. Neural tube defects–disorders of neurulation
and related embryonic processes. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol
2013;2(2):213-227.
Copp AJ, Stanier P, Greene ND. Neural tube defects: recent advances, unsol­
ved questions, and controversies. Lancet Neurol 2013;12(8):799-810.
Cormand B, Pihko H, Bayes M, et al. Clinical and genetic distinction
between Walker-Warburg syndrome and muscle-eye-brain disease.
Neurology 2001;56(8):1059-1069.
Cornette L, Verpoorten C, Lagae L, Plets C, Van Calenbergh F, Casaer P.
Closed spinal dysraphism: a review on diagnosis and treatment in
infancy. Eur J Paediatr Neurol 1998;2(4):179-185.
Costa C, Hauw JJ. Pathology of the cerebellum, brainstem, and spinal cord.
In: Duckett S, editor. Pediatric Neuropathology. Baltimore: Williams &
Wilkins; 1995. p. 217-239.
878e.2 PARTE XII Sistema nervioso
Cotes C, Bonfante E, Lazor J, et al. Congenital basis of posterior fossa
anomalies. Neuroradiol J 2015;28(3):238-253.
Crane JP. Sonographic detection of neural tube defects. In: Elias S, Simpson JL,
editors. Maternal Serum Screening for Fetal Genetic Disorders. New York:
Churchill-Livingstone; 1992. p. 59-74.
Croen LA, Shaw GM, Lammer EJ. Holoprosencephaly: epidemiologic
and clinical characteristics of a California population. Am J Med Genet
1996;64(3):465-472.
Croen LA, Shaw GM, Lammer EJ. Risk factors for cytogenetically normal
holoprosencephaly in California: a population-based case-control study.
Am J Med Genet 2000;90(4):320-325.
Cushion TD, Dobyns WB, Mullins JG, et al. Overlapping cortical malforma­
tions and mutations in TUBB2B and TUBA1A. Brain 2013;136(Pt 2):
536-548.
Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube
defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med
1992;327(26):1832-1835.
da Silva Dal Pizzol T, Knop FP, Mengue SS. Prenatal exposure to miso­
prostol and congenital anomalies: systematic review and meta-analysis.
Reprod Toxicol 2006;22(4):666-671.
D’Agostino AN, Kernohan JW, Brown JR. The Dandy-Walker syndrome.
J Neuropathol Exp Neurol 1963;22:450-470.
Damaj L, Bruneau B, Ferry M, et al. Pediatric outcome of children with
the prenatal diagnosis of isolated septal agenesis. Prenat Diagn 2010;30
(12–13):1143-1150.
David AS, Wacharasindhu A, Lishman WA. Severe psychiatric disturban­
ce and abnormalities of the corpus callosum: review and case series.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56(1):85-93.
Del Bigio MR. Neuropathology and structural changes in hydrocephalus.
Dev Disabil Res Rev 2010;16(1):16-22.
DeMeyer W. Megalencephaly in children. Clinical syndromes, genetic
patterns, and differential diagnosis from other causes of megalocephaly.
Neurology 1972;22(6):634-643.
DeMyer W, Zeman W, Palmer CG. The face predicts the brain: diagnostic
significance of median facial anomalies for holoprosencephaly (arhi­
nencephaly). Pediatrics 1964;34:256-263.
Denis D, Chateil JF, Brun M, et al. Schizencephaly: clinical and imaging
features in 30 infantile cases. Brain Dev 2000;22(8):475-483.
des Portes V, Pinard JM, Billuart P, et al. A novel CNS gene required
for neuronal migration and involved in X-linked subcortical laminar
heterotopia and lissencephaly syndrome. Cell 1998;92(1):51-61.
D’Gama AM, Geng Y, Couto JA, et al. Mammalian target of rapamy­
cin pathway mutations cause hemimegalencephaly and focal cortical
dysplasia. Ann Neurol 2015;77(4):720-725.
Diebler C, Dulac O. Pediatric Neurology and Neuroradiology. Berlin:
Springer-Verlag; 1987.
Dobyns WB, Andermann E, Andermann F, et al. X-linked malformations
of neuronal migration. Neurology 1996;47(2):331-339.
Dobyns WB, Das S. LIS1-associated lissencephaly/subcortical band hete­
rotopia. GeneReviews (Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK5189/. Posted March 3, 2009, updated August 14, 2014.
Dobyns WB, Stratton RF, Greenberg F. Syndromes with lissencephaly.
I: Miller-Dieker and Norman-Roberts syndromes and isolated lis­
sencephaly. Am J Med Genet 1984;18(3):509-526.
Dodge NN, Dobyns WB. Agenesis of the corpus callosum and Dandy-
Walker malformation associated with hemimegalencephaly in the
sebaceous nevus syndrome. Am J Med Genet 1995;56(2):147-150.
Dodge PR, Holmes SJ, Sotos JF. Cerebral gigantism. Dev Med Child Neurol
1983;25(2):248-252.
Doherty D, Millen KJ, Barkovich AJ. Midbrain and hindbrain malfor­
mations: advances in clinical diagnosis, imaging, and genetics. Lancet
Neurol 2013;12(4):381-393.
Dyment DA, Sawyer SL, Chardon JW, Boycott KM. Recent advances in
the genetic etiology of brain malformations. Curr Neurol Neurosci Rep
2013;13(8):364.
Edison R, Muenke M. The interplay of genetic and environmental factors
in craniofacial morphogenesis: holoprosencephaly and the role of
cholesterol. Congenit Anom (Kyoto) 2003;43(1):1-21.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Eller KM, Kuller JA. Fetal porencephaly: a review of etiology, diagnosis,
and prognosis. Obstet Gynecol Surv 1995;50(9):684-687.
Elwood JM, LIttle J, Elwood JH. Epidemiology and Control of Neural Tube
Defects. New York: Oxford University Press; 1992.
Erickson RP. Southwestern Athabaskan (Navajo and Apache) genetic
diseases. Genet Med 1999;1(4):151-157.
Faulkner HJ, Sandeman DR, Love S, Likeman MJ, Nunez DA, Lhatoo SD.
Epilepsy surgery for refractory epilepsy due to encephalocele: a case
report and review of the literature. Epileptic Disord 2010;12(2):160-
166.
Fischer M, Ryan SB, Dobyns WB. Mechanisms of interhemispheric trans­
fer and patterns of cognitive function in acallosal patients of normal
intelligence. Arch Neurol 1992;49(3):271-277.
Frey L, Hauser WA. Epidemiology of neural tube defects. Epilepsia
2003;44(suppl 3):4-13.
Friede RL. Developmental Neuropathology. New York, NY: Springer-Verlag;
1989.
Garcia-Filion P, Borchert M. Optic nerve hypoplasia syndrome: a review
of the epidemiology and clinical associations. Curr Treat Options Neurol
2013;15(1):78-89.
Gentry M, Connell M. Hydranencephaly. Ultrasound Q 2013;29(3):267-268.
Glass HC, Shaw GM, Ma C, et al. Agenesis of the corpus callosum in
California 1983-2003: a population-based study. Am J Med Genet
2008;146A:2495-2500.
Gleeson JG, Allen KM, Fox JW, et al. Doublecortin, a brain-specific gene
mutated in human X-linked lissencephaly and double cortex syndrome,
encodes a putative signaling protein. Cell 1998;92(1):63-72.
Golden JA. Holoprosencephaly: a defect in brain patterning. J Neuropathol
Exp Neurol 1998;57(11):991-999.
Goldstein RB, Filly RA. Prenatal diagnosis of anencephaly: spectrum
of sonographic appearances and distinction from the amniotic band
syndrome. AJR Am J Roentgenol 1988;151(3):547-550.
Gomes S, Lopes C, Pinto E. Folate and folic acid in the periconceptional
period: recommendations from official health organizations in thirty-
six countries worldwide and WHO. Public Health Nutr 2015;1-14.
Gowda VK, Bhat A, Bhat M, Ramaswamy P. Ohtahara syndrome asso­
ciated with hemimegalencephaly and intracranial lipoma. J Pediatr
Neurosci 2015;10(2):185-187.
Gower DJ, Del Curling O, Kelly Jr DL, Alexander Jr E. Diastematomye­
lia–a 40-year experience. Pediatr Neurosci 1988;14(2):90-96.
Granata T, Battaglia G, D’Incerti L, et al. Schizencephaly: neuroradiologic
and epileptologic findings. Epilepsia 1996;37(12):1185-1193.
Granata T, Freri E, Caccia C, Setola V, Taroni F, Battaglia G. Schizen­
cephaly: clinical spectrum, epilepsy, and pathogenesis. J Child Neurol
2005;20(4):313-318.
Greene ND, Leung KY, Copp AJ. Inositol, neural tube closure and the
prevention of neural tube defects. Birth Defects Res 2017;109(2):68-80.
Grewal PK, Hewitt JE. Glycosylation defects: a new mechanism for mus­
cular dystrophy? Hum Mol Genet 2003;12(Spec2):R259-R264.
Grivell RM, Andersen C, Dodd JM. Prenatal versus postnatal repair pro­
cedures for spina bifida for improving infant and maternal outcomes.
Cochrane Database Syst Rev 2014;(10):CD008825.
Guerra MP, Cavalleri F, Migone N, et al. Intractable epilepsy in hemi­
megalencephaly and tuberous sclerosis complex. J Child Neurol
2007;22(1):80-84.
Guerreiro MM, Andermann E, Guerrini R, et al. Familial perisylvian
polymicrogyria: a new familial syndrome of cortical maldevelopment.
Ann Neurol 2000;48(1):39-48.
Guerrini R, Carrozzo R. Epileptogenic brain malformations: clinical
presentation, malformative patterns and indications for genetic testing.
Seizure 2001;10(7):532-543 quiz 544-537.
Guerrini R, Dravet C, Raybaud C, et al. Neurological findings and seizure
outcome in children with bilateral opercular macrogyric-like changes
detected by MRI. Dev Med Child Neurol 1992;34(8):694-705.
Gupta P, Kumar A, Kumar A, Goel S. Congenital spinal cord anomalies:
a pictorial review. Curr Probl Diagn Radiol 2013;42(2):57-66.
Gutowski NJ, Chilton JK. The congenital cranial dysinnervation disorders.
Arch Dis Child 2015;100(7):678-681.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 878e.3
Hahn JS, Hahn SM, Kammann H, et al. Endocrine disorders associated with
holoprosencephaly. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(10):935-941.
Hahn JS, Plawner LL. Evaluation and management of children with
holoprosencephaly. Pediatr Neurol 2004;31(2):79-88.
Hall DE, Udvarhelyi GB, Altman J. Lumbosacral skin lesions as markers
of occult spinal dysraphism. JAMA 1981;246(22):2606-2608.
Harris MJ, Juriloff DM. Mouse mutants with neural tube closure defects
and their role in understanding human neural tube defects. Birth Defects
Res A Clin Mol Teratol 2007;79(3):187-210.
Hart MN, Malamud N, Ellis WG. The Dandy-Walker syndrome. A clini­
copathological study based on 28 cases. Neurology 1972;22(8):771-780.
Hehr U, Uyanik G, Aigner L, Couillard-Depres S, Winkler J. DCX-Related
Disorders. GeneReviews (Internet); 2007. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
books/NBK1185/. Posted October 19, 2007, updated March 24, 2011.
Hertzler 2nd DA, DePowell JJ, Stevenson CB, Mangano FT. Tethered
cord syndrome: a review of the literature from embryology to adult
presentation. Neurosurg Focus 2010;29(1):E1.
Hervey-Jumper SL, Cohen-Gadol AA, Maher CO. Neurosurgical mana­
gement of congenital malformations of the brain. Neuroimaging Clin
N Am 2011;21(3):705-717.
Hetts SW, Sherr EH, Chao S, Gobuty S, Barkovich AJ. Anomalies of the
corpus callosum: an MR analysis of the phenotypic spectrum of asso­
ciated malformations. AJR Am J Roentgenol 2006;187(5):1343-1348.
Holmes NM, Nguyen HT, Harrison MR, Farmer DL, Baskin LS. Fetal
intervention for myelomeningocele: effect on postnatal bladder func­
tion. J Urol 2001;166(6):2383-2386.
Hong SE, Shugart YY, Huang DT, et al. Autosomal recessive lissencephaly
with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations.
Nat Genet 2000;26(1):93-96.
Hosseinzadeh K, Luo J, Borhani A, Hill L. Non-visualisation of cavum
septi pellucidi: implication in prenatal diagnosis? Insights Imaging
2013;4(3):357-367.
Hunt GM, Holmes AE. Some factors relating to intelligence in treated
children with spina bifida cystica. Dev Med Child Neurol 1975;17:65.
Ippel PF, Breslau-Siderius EJ, Hack WW, van der Blij HF, Bouve S, Bijls­
ma JB. Atelencephalic microcephaly: a case report and review of the
literature. Eur J Pediatr 1998;157(6):493-497.
Ishak GE, Dempsey JC, Shaw DW, et al. Rhombencephalosynapsis: a hind­
brain malformation associated with incomplete separation of midbrain
and forebrain, hydrocephalus and a broad spectrum of severity. Brain
2012;135(Pt 5):1370-1386.
Jamuar SS, Walsh CA. Genomic variants and variations in malformations
of cortical development. Pediatr Clin North Am 2015;62(3):571-585.
Jansen LA, Mirzaa GM, Ishak GE, et al. PI3K/AKT pathway mutations
cause a spectrum of brain malformations from megalencephaly to focal
cortical dysplasia. Brain 2015;138(Pt 6):1613-1628.
Jaquier M, Klein A, Boltshauser E. Spontaneous pregnancy outcome after
prenatal diagnosis of anencephaly. BJOG 2006;113(8):951-953.
Jeelani Y, McComb JG. Congenital hydrocephalus associated with myelos­
chisis. Childs Nerv Syst 2011;27(10):1585-1588.
Jissendi-Tchofo P, Kara S, Barkovich AJ. Midbrain-hindbrain involvement
in lissencephalies. Neurology 2009;72(5):410-418.
Jones KL, Lacro RV, Johnson KA, Adams J. Pattern or malformations in
the children of women treated with carbamazepine during pregnancy.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
N Engl J Med 1989;230:1661-1666.
Judkins AR, Martinez D, Ferreira P, Dobyns WB, Golden JA. Polymi­
crogyria includes fusion of the molecular layer and decreased neuronal
populations but normal cortical laminar organization. J Neuropathol
Exp Neurol 2011;70(6):438-443.
Kaliaperumal C, Ndoro S, Mandiwanza T, et al. Holoprosencephaly:
antenatal and postnatal diagnosis and outcome. Childs Nerv Syst
2016;32(5):801-809.
Kato M, Dobyns WB. Lissencephaly and the molecular basis of neuronal
migration. Hum Mol Genet 2003;12(Spec1):R89-R96.
Kitamura K, Yanazawa M, Sugiyama N, et al. Mutation of ARX cau­
ses abnormal development of forebrain and testes in mice and X-
linked lissencephaly with abnormal genitalia in humans. Nat Genet
2002;32(3):359-369.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Klein JL, Lemmon ME, Northington FJ, Boltshauser E, Huisman TA,
Poretti A. Clinical and neuroimaging features as diagnostic guides in
neonatal neurology diseases with cerebellar involvement. Cerebellum
Ataxias 2016;3:1.
Kuzniecky R, Andermann F, Guerrini R. The CBPS Multicenter Colla­
borative Study. Congenital bilateral perisylvian syndrome: study of 31
patients. Lancet 1993;341(8845):608-612.
Kvarnung M, Taylan F, Nilsson D, et al. Mutations in FLVCR2 associa­
ted with Fowler syndrome and survival beyond infancy. Clin Genet
2016;89(1):99-103.
Ladino Torres MF, DiPietro MA. Spine ultrasound imaging in the new­
born. Semin Ultrasound CT MR 2014;35(6):652-661.
Lee JH, Gleeson JG. The role of primary cilia in neuronal function. Neu-
robiol Dis 2010;38(2):167-172.
Leto K, Arancillo M, Becker EB, et al. Consensus paper: cerebellar deve­
lopment. Cerebellum 2016;15(6):789-828.
Leventer RJ, Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical develop­
ment and epilepsy. Dialogues Clin Neurosci 2008;10(1):47-62.
Levey EB, Stashinko E, Clegg NJ, Delgado MR. Management of chil­
dren with holoprosencephaly. Am J Med Genet C Semin Med Genet
2010;154C(1):183-190.
Lew SM, Kothbauer KF. Tethered cord syndrome: an updated review.
Pediatr Neurosurg 2007;43(3):236-248.
Lewis AJ, Simon EM, Barkovich AJ, et al. Middle interhemispheric variant
of holoprosencephaly: a distinct cliniconeuroradiologic subtype. Neu-
rology 2002;59(12):1860-1865.
Lippe B, Kaplan SA, LaFranchi S. Septo-optic dysplasia and maternal age.
Lancet 1979;2(8133):92-93.
Lorber J. Systematic ventriculographic studies in infants born with menin­
gomyelocele and encephalocele. The incidence and development of
hydrocephalus. Arch Dis Child 1961;36:381-389.
Lu J, Sheen V. Periventricular heterotopia. Epilepsy Behav 2005;7(2):
143-149.
Lubinsky MS. Hypothesis: septo-optic dysplasia is a vascular disruption
sequence. Am J Med Genet 1997;69(3):235-236.
Lui JH, Hansen DV, Kriegstein AR. Development and evolution of the
human neocortex. Cell 2011;146(1):18-36.
Mahapatra AK. Anterior encephalocele - AIIMS experience a series of 133
patients. J Pediatr Neurosci 2011;6(suppl 1):S27-S30.
Mahapatra AK, Agrawal D. Anterior encephaloceles: a series of 103 cases
over 32 years. J Clin Neurosci 2006;13(5):536-539.
Malinger G, Lev D, Lerman-Sagie T. The fetal cerebellum. Pitfalls in
diagnosis and management. Prenat Diagn 2009;29(4):372-380.
Margalith D, Jan JE, McCormick AQ, Tze WJ, Lapointe J. Clinical spec­
trum of congenital optic nerve hypoplasia: review of 51 patients. Dev
Med Child Neurol 1984;26(3):311-322.
Maternal–fetal surgery for myelomeningocele. Committee Opinion No.
550. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet
Gynecol 2013;121:218-219.
McCabe MJ, Alatzoglou KS, Dattani MT. Septo-optic dysplasia and other
midline defects: the role of transcription factors: HESX1 and beyond.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25(1):115-124.
McLone DG. Continuing concepts in the management of spina bifida.
Pediatr Neurosurg 1992;18(5–6):254-256.
Menkes JH. Malformations of the central nervous system. In: Taeusch HW,
Ballard RA, Avery ME, editors. Diseases of the Newborn. 6th ed. Phila­
delphia, PA: WB Saunders; 1991. p. 426-445.
Meuwissen ME, Halley DJ, Smit LS, et al. The expanding phenotype of
COL4A1 and COL4A2 mutations: clinical data on 13 newly identified
families and a review of the literature. Genet Med 2015;17(11):843-853.
Miller SP, Shevell MI, Patenaude Y, Poulin C, O’Gorman AM. Septo-optic
dysplasia plus: a spectrum of malformations of cortical development.
Neurology 2000;54(8):1701-1703.
Mills JL, Signore CC. Folic acid and the prevention of neural-tube defects.
N Engl J Med 2004;350(21):2209-2211 author reply 2209-2211.
Milunsky A, Alpert E, Neff RK, Frigoletto Jr FD. Prenatal diagnosis of
neural tube defects. IV. Maternal serum alpha-fetoprotein screening.
Obstet Gynecol 1980;55(1):60-66.
878e.4 PARTE XII Sistema nervioso
Ming JE, Muenke M. Multiple hits during early embryonic develop­
ment: digenic diseases and holoprosencephaly. Am J Hum Genet
2002;71(5):1017-1032.
Mirzaa G, Conway R, Graham JM, Dobyns WB. PIK3CA-related segmen­
tal overgrowth. GeneReviews (Internet); 2013. https://www.ncbi.nlm.
nih.gov/books/NBK153722/. Posted August 15, 2013.
Mitchell LE. Epidemiology of neural tube defects. Am J Med Genet C Semin
Med Genet 2005;135C(1):88-94.
Mlakar J, Korva M, Tul N, et al. Zika virus associated with microcephaly.
N Engl J Med 2016;374(10):951-958.
Montagna P, Procaccianti G, Galli G, Ripamonti L, Patrizi A, Baruzzi A.
Familial hypomelanosis of Ito. Eur Neurol 1991;31(6):345-347.
Morishima A, Aranoff GS. Syndrome of septo-optic-pituitary dysplasia:
the clinical spectrum. Brain Dev 1986;8(3):233-239.
MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects:
results of the MRC vitamin study. Lancet 1991;338:131-137.
Muenke M, Beachy PA. Genetics of ventral forebrain development and
holoprosencephaly. Curr Opin Genet Dev 2000;10(3):262-269.
Murray P, Paterson W, Donaldson M. Maternal age in patients with septo-
optic dysplasia. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(5):471-476.
Nagaraj UD, Lawrence A, Vezina LG, Bulas DI, duPlessis AJ. Prenatal
evaluation of atelencephaly. Pediatr Radiol 2016;46(1):145-147.
Nanni L, Ming JE, Bocian M, et al. The mutational spectrum of the
sonic hedgehog gene in holoprosencephaly: SHH mutations cause a
significant proportion of autosomal dominant holoprosencephaly. Hum
Mol Genet 1999;8(13):2479-2488.
Neveling EA, Truex Jr RC. External obstructive hydrocephalus: a study of
clinical and developmental aspects in ten children. J Neurosurg Nurs
1983;15(4):255-260.
Nichols J, Schrepfer R. Polyhydramnios in anencephaly. JAMA 1966;
197(7):549-551.
Norman MG, McGillivray BC, Kalousek DK, et al. Congenital Malfor-
mations of the Brain: Pathologic, Embryologic, Clinical, Radiologic, and
Genetic Aspects. New York, NY: Oxford University Press; 1995.
Noventa M, Vitagliano A, Quaranta M, Borgato S, Abdulrahim B, Gizzo S.
Preventive and therapeutic role of dietary inositol supplementation in
periconceptional period and during pregnancy: a summary of evidences
and future applications. Reprod Sci 2016;23(3):278-288.
Oakley GP, Erickson JD, James LM. Prevention of folic acid-preventable
spina bifida and anencephaly. In: Bock G, Marsh J, editors. Neural
Tube Defects: CIBA Foundation Symposium 181. Chichester, United
Kingdom: Wiley; 1994. p. 212-231.
O’Driscoll MC, Black GC, Clayton-Smith J, Sherr EH, Dobyns WB.
Identification of genomic loci contributing to agenesis of the corpus
callosum. Am J Med Genet A 2010;152A(9):2145-2159.
Oegema R, Cushion TD, Phelps IG, et al. Recognizable cerebellar dysplasia
associated with mutations in multiple tubulin genes. Hum Mol Genet
2015;24(18):5313-5325.
Olsen CL, Hughes JP, Youngblood LG, Sharpe-Stimac M. Epidemiology of
holoprosencephaly and phenotypic characteristics of affected children:
New York State, 1984-1989. Am J Med Genet 1997;73(2):217-226.
Orioli IM, Castilla EE. Epidemiology of holoprosencephaly: prevalence and
risk factors. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010;154C(1):13-21.
Oystreck DT, Engle EC, Bosley TM. Recent progress in understan­
ding congenital cranial dysinnervation disorders. J Neuroophthalmol
2011;31(1):69-77.
Palmer EE, Mowat D. Agenesis of the corpus callosum: a clinical approach
to diagnosis. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014;166C(2):184-
197.
Pang T, Atefy R, Sheen V. Malformations of cortical development. Neuro-
logist 2008;14(3):181-191.
Paprocka J, Jamroz E, Scieszka E, Kluczewska E. Isolated rhomboencepha­
losynapsis - a rare cerebellar anomaly. Pol J Radiol 2012;77(1):47-49.
Parisi MA, Dobyns WB. Human malformations of the midbrain and
hindbrain: review and proposed classification scheme. Mol Genet Metab
2003;80(1–2):36-53.
Parisi MA, Glass I. Joubert syndrome and related disorders. GeneReviews
(Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/. Posted
July 9, 2003, updated April 11, 2013.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Pasquier L, Dubourg C, Gonzales M, et al. First occurrence of aprosen­
cephaly/atelencephaly and holoprosencephaly in a family with a SIX3
gene mutation and phenotype/genotype correlation in our series of
SIX3 mutations. J Med Genet 2005;42(1):e4.
Peabody JL, Emery JR, Ashwal S. Experience with anencephalic infants as
prospective organ donors. N Engl J Med 1989;321(6):344-350.
Petryk A, Graf D, Marcucio R, Holoprosencephaly: signaling interactions
between the brain and the face, the environment and the genes, and the
phenotypic variability in animal models and humans. Wiley Interdiscip
Rev Dev Biol 2015;4(1):17-32.
Piao X, Basel-Vanagaite L, Straussberg R, et al. An autosomal recessive
form of bilateral frontoparietal polymicrogyria maps to chromosome
16q12.2-21. Am J Hum Genet 2002;70(4):1028-1033.
Pisano T, Meloni M, Cianchetti C, Falchi M, Nucaro A, Pruna D. Mega­
lencephaly, polymicrogyria, and hydrocephalus (MPPH) syndrome:
a new case with syndactyly. J Child Neurol 2008;23(8):916-918.
Plawner LL, Delgado MR, Miller VS, et al. Neuroanatomy of holoprosen­
cephaly as predictor of function: beyond the face predicting the brain.
Neurology 2002;59(7):1058-1066.
Plosa EJ, Esbenshade JC, Fuller MP, Weitkamp JH. Cytomegalovirus
infection. Pediatr Rev 2012;33(4):156-163 quiz 163.
Poretti A, Boltshauser E. Fetal diagnosis of rhombencephalosynapsis.
Neuropediatrics 2015;46(6):357-358.
Poretti A, Christen HJ, Elton LE, et al. Horizontal head titubation in
infants with Joubert syndrome: a new finding. Dev Med Child Neurol
2014;56(10):1016-1020.
Quattrocchi CC, Zanni G, Napolitano A, et al. Conventional magnetic
resonance imaging and diffusion tensor imaging studies in children
with novel GPR56 mutations: further delineation of a cobblestone-like
phenotype. Neurogenetics 2013;14(1):77-83.
Radmanesh F, Caglayan AO, Silhavy JL, et al. Mutations in LAMB1
cause cobblestone brain malformation without muscular or ocular
abnormalities. Am J Hum Genet 2013;92(3):468-474.
Rasmussen SA, Moore CA, Khoury MJ, Cordero JF. Descriptive epidemio­
logy of holoprosencephaly and arhinencephaly in metropolitan Atlanta,
1968-1992. Am J Med Genet 1996;66(3):320-333.
Raybaud C. The corpus callosum, the other great forebrain commissures,
and the septum pellucidum: anatomy, development, and malformation.
Neuroradiology 2010;52(6):447-477.
Riviere JB, Mirzaa GM, O’Roak BJ, et al. De novo germline and post­
zygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum
of related megalencephaly syndromes. Nat Genet 2012;44(8):934-940.
Roebuck TM, Mattson SN, Riley EP. A review of the neuroanatomical
findings in children with fetal alcohol syndrome or prenatal exposure
to alcohol. Alcohol Clin Exp Res 1998;22(2):339-344.
Roessler E, Belloni E, Gaudenz K, et al. Mutations in the human sonic hed­
gehog gene cause holoprosencephaly. Nat Genet 1996;14(3):357-360.
Roessmann U. Congenital malformations. In: Duckett S, editor. Pedia-
tric Neuropathology. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1995.
p. 123-149.
Romani M, Micalizzi A, Valente EM. Joubert syndrome: congenital cerebe­
llar ataxia with the molar tooth. Lancet Neurol 2013;12(9):894-905.
Ross ME, Walsh CA. Human brain malformations and their lessons for
neuronal migration. Annu Rev Neurosci 2001;24:1041-1070.
Rubenstein JL, Beachy PA. Patterning of the embryonic forebrain. Curr
Opin Neurobiol 1998;8(1):18-26.
Sajan SA, Fernandez L, Nieh SE, et al. Both rare and de novo copy number
variants are prevalent in agenesis of the corpus callosum but not in cere­
bellar hypoplasia or polymicrogyria. PLoS Genet 2013;9(10):e1003823.
Sarnat HB. Watershed infarcts in the fetal and neonatal brainstem. An
aetiology of central hypoventilation, dysphagia, Moibius syndrome and
micrognathia. Eur J Paediatr Neurol 2004;8(2):71-87.
Sattar S, Gleeson JG. The ciliopathies in neuronal development: a clinical
approach to investigation of Joubert syndrome and Joubert syndrome-
related disorders. Dev Med Child Neurol 2011;53(9):793-798.
Scatliff JH, Kendall BE, Kingsley DP, Britton J, Grant DN, Hayward RD.
Closed spinal dysraphism: analysis of clinical, radiological, and
surgical findings in 104 consecutive patients. AJR Am J Roentgenol
1989;152(5):1049-1057.
 CAPÍTULO 59 Anomalías congénitas del sistema nervioso central 878e.5
Schaefer GB, Shuman RM, Wilson DA, et al. Partial agenesis of the ante­
rior corpus callosum: correlation between appearance, imaging, and
neuropathology. Pediatr Neurol 1991;7(1):39-44.
Schwartz ES, Rossi A. Congenital spine anomalies: the closed spinal
dysraphisms. Pediatr Radiol 2015;45(suppl 3):413-419.
Shekdar K. Posterior fossa malformations. Semin Ultrasound CT MR
2011;32(3):228-241.
Siebert JR, Kokich VG, Warkany J, Lemire RJ. Atelencephalic micro­
cephaly: craniofacial anatomy and morphologic comparisons with
holoprosencephaly and anencephaly. Teratology 1987;36(3):279-285.
Simon EM, Hevner RF, Pinter J, et al. The dorsal cyst in holoprosen­
cephaly and the role of the thalamus in its formation. Neuroradiology
2001;43(9):787-791.
Smithells RW, Sheppard S, Schorah CJ, et al. Apparent prevention of neural
tube defects by periconceptional vitamin supplementation. Arch Dis
Child 1981;56(12):911-918.
Solomon BD, Gropman A, Muenke M. Holoprosencephaly overview.
GeneReviews (Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK1530/. Posted December 27, 2000, updated August 29, 2016.
Solomon BD, Gropman A, Muenke M. Holoprosencephaly Overview.
GeneReviews. 2013; 2000 Dec 27, Last update 2013, Aug 29.
Solomon BD, Lacbawan F, Mercier S, et al. Mutations in ZIC2 in
human holoprosencephaly: description of a novel ZIC2 specific phe­
notype and comprehensive analysis of 157 individuals. J Med Genet
2010;154C(1):133-141.
Solomon BD, Mercier S, Velez JI, et al. Analysis of genotype-phenotype
correlations in human holoprosencephaly. Am J Med Genet C Semin
Med Genet 2010;154C(1):133-141.
Solomon BD, Rosenbaum KN, Meck JM, Muenke M. Holoprosencephaly
due to numeric chromosome abnormalities. Am J Med Genet C Semin
Med Genet 2010;154C(1):146-148.
Sotiriadis A, Makrydimas G. Neurodevelopment after prenatal diagnosis
of isolated agenesis of the corpus callosum: an integrative review. Am
J Obstet Gynecol 2012;206(4) 337 e331-337 e335.
Sparks SE, Quijano-Roy S, Harper A, et al. Congenital muscular dystrophy
overview. GeneReviews (Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK1291/. Posted January 22, 2001, updated August 23, 2012.
Squier W, Jansen A. Polymicrogyria: pathology, fetal origns and mecha­
nisms. Acta Neuropathol Commun 2014;2(1):80-96.
Stein SC, Schut L. Hydrocephalus in myelomeningocele. Childs Brain
1979;5(4):413-419.
Stein SC, Schut L, Ames MD. Selection of early treatment of myelome­
ningocele: a retrospective analysis of selection procedures. Dev Med
Child Neurol 1975;17(3):311-319.
Stevens CA, Dobyns WB. Septo-optic dysplasia and amniotic bands:
further evidence for a vascular pathogenesis. Am J Med Genet A
2004;125A(1):12-16.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Suarez L, Felkner M, Brender JD, Canfield M, Zhu H, Hendricks KA.
Neural tube defects on the Texas-Mexico border: what we’ve learned
in the 20 years since the Brownsville cluster. Birth Defects Res A Clin
Mol Teratol 2012;94(11):882-892.
Ten Donkelaar HJ, Lammens M. Development of the human cerebellum
and its disorders. Clin Perinatol 2009;36(3):513-530.
Toda T, Chiyonobu T, Xiong H, et al. Fukutin and alpha-dystroglycano­
pathies. Acta Myol 2005;24(2):60-63.
Torres FR, Montenegro MA, Marques-de-Faria AP, Guerreiro MM, Cendes F,
Lopes-Cendes I. Mutation screening in a cohort of patients with lis­
sencephaly and subcortical band heterotopia. Neurology 2004;62:
799-802.
Towfighi J, Housman C. Spinal cord abnormalities in caudal regression
syndrome. Acta Neuropathol 1991;81(4):458-466.
Tully HM, Dempsey JC, Ishak GE, et al. Beyond Gomez-Lopez-Her­
nandez syndrome: recurring phenotypic themes in rhombencephalos­
ynapsis. Am J Med Genet A 2012;158A(10):2393-2406.
U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention of neural
tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommendation
statement. Ann Intern Med 2009;150:626-631.
Verloes A, Drunat S, Greesens P, et al. Primary autosomal recessive
microcephalies and Seckel syndrome spectrum disorders. GeneReviews
(Internet). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9587/. Posted
September 1, 2009, updated October 31, 2013.
Volpe JJ. Neurology of the Newborn. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2000.
von der Hagen M, Pivarcsi M, Liebe J, et al. Diagnostic approach to micro­
cephaly in childhood: a two-center study and review of the literature.
Dev Med Child Neurol 2014;56(8):732-741.
Warburg M. Ocular malformations and lissencephaly. Eur J Pediatr
1987;146(5):450-452.
Webb EA, Dattani MT. Septo-optic dysplasia. Eur J Hum Genet
2010;18(4):393-397.
Wilde JJ, Petersen JR, Niswander L. Genetic, epigenetic, and environ­
mental contributions to neural tube closure. Annu Rev Genet 2014;48:
583-611.
Williams J, Brodsky MC, Griebel M, Glasier CM, Caldwell D, Thomas P.
Septo-optic dysplasia: the clinical insignificance of an absent septum
pellucidum. Dev Med Child Neurol 1993;35(6):490-501.
Winden KD, Yuskaitis CJ, Poduri A. Megalencephaly and macrocephaly.
Semin Neurol 2015;35(3):277-287.
Winter TC, Kennedy AM, Woodward PJ. Holoprosencephaly: a sur­
vey of the entity, with embryology and fetal imaging. Radiographics
2015;35(1):275-290.
Yerby MS. Clinical care of pregnant women with epilepsy: neural tube
defects and folic acid supplementation. Epilepsia 2003;44:33-40.
Zohn IE, Sarkar AA. Modeling neural tube defects in the mouse. Curr Top
Dev Biol 2008;84:1-35.
878e.6 PARTE XII Sistema nervioso

Palabras clave
Anomalía congénita del SNC
Desarrollo neural
Malformación cerebral
Malformación de la fosa posterior
Defectos del tubo neural
Espina bífida
Displasia cortical

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
60
Lesión cerebral en el recién nacido
prematuro
STEPHEN A. BACK Y STEVEN P. MILLER

PUNTOS CLAVE cerebral comienza con dos mecanismos previos principales, la isquemia
y la infección/inflamación, que pueden interactuar y potenciarse. Dado
• La hemorragia intraventricular (HIV) sigue siendo una causa habitual que el cerebro en desarrollo evoluciona rápidamente, la gravedad de la
de patología neurológica crónica. A pesar de la disminución gradual alteración y el momento en el que ocurre son críticos en el grado de sus-
en la incidencia de la mayoría de los grados de HIV, la mayor supervivencia ceptibilidad a la lesión. A medida que el cerebro se desarrolla, algunas
de los recién nacidos con muy bajo peso al nacer da como resultado poblaciones celulares son más vulnerables a la lesión, mientras que otras
un aumento del número total de recién nacidos con HIV. presentan una mayor resistencia. Los patrones de vulnerabilidad de las
• En la actualidad, los recién nacidos prematuros presentan un riesgo células cambian a medida que el cerebro madura. Es más, una gran
mucho menor de lesión de la sustancia blanca (LSB) grave, que variedad de factores adicionales pueden modificar la susceptibilidad del
habitualmente lleva a una necrosis quística focal y a una degeneración
cerebro a la lesión. El cerebro prematuro puede estar expuesto a una
secundaria de la sustancia gris. La LSB quística se asocia habitualmente
gran variedad de factores subclínicos que por sí solos no son lesivos,
a parálisis cerebral, a déficit visual cortical, y a un abanico
de dificultades cognitivas y del aprendizaje.
pero que, combinados, potencian la lesión. Entre estos factores están
• La mayoría de los recién nacidos prematuros suelen mostrar LSB el estado nutricional, las enfermedades sistémicas, la exposición a los
difusas más leves que llevan fundamentalmente a problemas glucocorticoides, los sedantes o las drogas, procedimientos dolorosos
en la mielinización como consecuencia de la muerte de los precursores y otras fuentes de estrés neonatal. Resulta igualmente importante
de oligodendrocitos (pre-OL). Parece que tanto la ecografía craneal considerar el concepto de tolerancia, por el que una alteración previa
como la resonancia magnética (RM) se quedan cortas en el diagnóstico no lesiva reduce la gravedad de otra posterior. Por ejemplo, una infec-
de la extensión de las LSB difusas. ción fetal leve puede proteger al feto frente a una alteración posterior
• Las LSB difusas crónicas llevan a una reducción en la proliferación hipóxica o isquémica más grave.
de la sustancia blanca cerebral como consecuencia de una serie de procesos Este capítulo aborda tres formas de lesión del cerebro prematuro
de falta de maduración que llevan a una regeneración de pre-OL que no habituales que se solapan con frecuencia: la hemorragia intraven-
llegan a diferenciarse en oligodendrocitos mielinizados. La LSB difusa tricular (HIV), la lesión de la sustancia blanca (LSB) y la lesión de
crónica se acompaña también de una reducción en la proliferación la sustancia gris. El impacto de la lesión del cerebro prematuro es
de la sustancia gris cerebral que parece deberse a extensas alteraciones considerable. De los niños muy prematuros, incluso con los cuidados
en la maduración neuronal más que a la pérdida de neuronas en desarrollo. intensivos neonatales modernos, el 5-10% presentan déficits motores
• La LSB difusa, que a menudo se objetiva como una LSB punteada en la graves, como parálisis cerebral secundaria a una LSB significativa, y
RM diagnóstica, está relacionada con un amplio abanico de trastornos más de la mitad presentan significativos déficits cognitivos, senso-
neurológicos del comportamiento persistentes, que incluyen alteraciones riales y del comportamiento (Vohr, 2014). Estos déficits cognitivos
de las habilidades motoras y cognitivas. La LSB punteada se diagnostica y nerviosos se observan cada vez con más frecuencia en ausencia de
con más facilidad en las RM de los prematuros más tempranos. La
alteraciones motoras significativas o parálisis cerebral (Gonzalez y
carga de la LSB punteada (volumen y localización de la lesión) predice
Miller, 2006), lo que también sugiere la alteración primaria de múlti-
la disfunción motora y cognitiva. El abanico de alteraciones del desarrollo
neurológico que siguen a la LSB en el neonato prematuro es compatible
ples estructuras de sustancia gris. La lesión de la sustancia gris se
con la falta de maduración descrita en la sustancia cerebral blanca y gris. atribuyó previamente a una LSB necrótica quística que llevaba a una
• Estas formas debidas a la falta de maduración de la sustancia cerebral degeneración secundaria de la sustancia gris cortical y subcortical.
gris y blanca, descubiertas recientemente, suponen nuevos desafíos Aunque los actuales estudios de cohortes realizados en supervivientes
en el diagnóstico y sugieren nuevas estrategias terapéuticas que prematuros muestran habitualmente lesiones más leves, estas formas
fomenten la reversión de los procesos que detienen la maduración de lesión más leves se asocian a una menor proliferación de la sustan-
de las neuronas y los pre-OL. cia cerebral, tanto gris como blanca. La alteración en la proliferación
cerebral surge como consecuencia de complejas y dispares respuestas
de las neuronas y la neuroglía que no consiguen madurar completa-
mente durante el período ventana crítico para el desarrollo del circui-
Principios generales de la lesión del cerebro to neural. Estas observaciones apoyan el concepto de que gran parte
prematuro de las alteraciones motoras y neurológicas del comportamiento que
se observan actualmente en los supervivientes prematuros se deben
El cerebro prematuro es propenso a sufrir un amplio abanico de lesio- a alteraciones de la maduración cerebral en lugar de a una lesión
nes, que van desde lesiones difusas no necróticas, pasando por hemo- franca (Back y Miller, 2014). Así, niños prematuros con un cociente
rragias, hasta la extensa destrucción de tejido por necrosis. La lesión intelectual normal presentan actualmente dispraxia motora (Miller
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 879
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
880 PA RT E XI I Sistema nervioso
et al., 2000; Sanger et al., 2006), déficits de atención y funciones
ejecutoras (p. ej., flexibilidad cognitiva, control de la inhibición,
memoria activa) (Anderson y Doyle, 2004; Marlow et al., 2005;
Diamond et al., 2007), y dificultades visuales en el procesamiento
de la información y el lenguaje (Grunau et al., 1990; Whitfield
et al., 1997; Grunau et al., 2002; Taylor et al., 2004; Saavalai-
nen et al., 2007; Luu et al., 2009). Estos problemas cognitivos y del
comportamiento persisten hasta la edad adulta (Curtis et al., 2002;
Hack et al., 2002; Grunau et al., 2004; Taylor et al., 2004; Linds-
trom et al., 2007; Nosarti et al., 2007; Saavalainen et al., 2007).
Por tanto, la alta prevalencia de estas alteraciones neurocognitivas
apoya la idea de alteraciones diseminadas en el desarrollo cerebral
y en la conectividad, tanto en la sustancia gris como en la blanca
(Doesburg et al., 2011).
Hemorragia intraventricular y periventricular
en el recién nacido prematuro
Patogenia
La HIV es una lesión habitual en el cerebro prematuro que tiene su
origen en la matriz germinal subependimaria (Ballabh, 2010). Los
precursores de los gliocitos y las neuronas corticales se desarrollan a
partir de la matriz germinal y la zona germinal ventricular adyacente
al final del segundo trimestre y al principio del tercero. La matriz
germinal subependimaria es una región altamente vascularizada cuya
circulación arterial procede de las arterias cerebrales anterior y medial,
así como de la arteria coroidea anterior. Estas arterias alimentan una
elaborada red de capilares de pared estrecha que se continúa con un
sistema venoso profundo que termina en la vena de Galen. Las venas
terminal, coroidea y talamoestriada discurren en posición anterior para
formar la vena cerebral interna, que discurre en posición posterior
para unirse a la vena de Galen, lo que forma un giro en forma de U en
la dirección del flujo sanguíneo. La involución de la matriz germinal
tiene lugar a medida que avanza la gestación.
La predisposición del recién nacido prematuro a la HIV se debe
a diversos factores. Existe una presión-circulación pasiva debido a la
falta de autorregulación de la circulación sanguínea en las arteriolas
cerebrales del cerebro prematuro. En presencia de una matriz germi-
nal subependimaria altamente vascularizada, el riesgo de HIV se ve
aumentado por la ausencia de una membrana basal de apoyo en los
vasos sanguíneos de la matriz, el aumento en la actividad fibrinolí-
tica de la matriz y la disminución en la presión tisular extravascular
en los primeros días de vida extrauterina. Así, la HIV puede tener
lugar en el contexto de una presión venosa elevada o un aumento
en las fluctuaciones de la velocidad del flujo sanguíneo cerebral
(FSC) desencadenados por factores como dificultad respiratoria,
neumotórax, asfixia, insuficiencia miocárdica, conducto arterioso
persistente, hipotensión, hipotermia e hiperosmolaridad (Ment y
Schneider, 1993). La pasividad en la fluctuación de la presión es
habitual en recién nacidos prematuros y puede asociarse a HIV (Soul
et al., 2007; O’Leary et al., 2009).
Se ha reproducido la HIV en experimentos tras una hipoten-
sión seguida de reperfusión (Goddard-Finegold et al., 1982; Ment
et al., 1982). Estos estudios apoyan la teoría de que la HIV es más pro-
bable cuando un período temprano de hipotensión prolongada se sigue
de un aumento de la presión arterial (Miall-Allen y Whitelaw, 1987;
Miall-Allen et al., 1987). La hipertensión aislada acompañada de
convulsiones, intubación y aspirado también predispone a que el cere-
bro presente una HIV. Incluso la alimentación por sonda y la adminis-
tración de surfactante pueden llevar a cambios en la hemodinámica
cerebral que lleva a HIV, como ha podido medirse mediante espec-
troscopia de infrarrojo cercano (Roll et al., 2000; Baserga et al., 2003;
Kaiser et al., 2004). El cuadro 60.1 enumera los factores clave que
pueden interactuar para producir una HIV.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• CUADRO 60.1  Factores patógenos que llevan
a hemorragia intraventricular
Aumento en el flujo sanguíneo cerebral
Fluctuación en el flujo sanguíneo cerebral
Aumento en la presión venosa cerebral
Lesión endotelial
Capilares de la matriz germinal vulnerables
Alteraciones de la coagulación
Aumento de la fibrinólisis
La lesión celular en recién nacidos con una HIV de grado III o
grado IV (infarto hemorrágico periventricular [IHPV]) puede ocurrir
a partir de una lesión isquémica previa, una disminución del flujo
sanguíneo cerebral, un aumento de la presión intracraneal o por vasoes-
pasmo. La HIV más grave se asocia a LSB cerebral, lesión cerebelosa
(v. más adelante) y, con menos frecuencia, necrosis neuronal pontina
(Volpe, 2008). En este contexto, el infarto venoso lleva a la muerte
neuronal, así como a la muerte glial. La hidrocefalia posthemorrágica
(HPH) es una secuela habitual de la HIV grave y del IHPV. El tra-
tamiento óptimo de la HPH para favorecer unos resultados óptimos
del desarrollo neurológico sigue siendo controvertido, aunque algunos
datos recientes favorecen la intervención precoz (de Vries et al., 2002;
Srinivasakumar et al., 2013).
Localización, incidencia y momento
de la hemorragia
En los recién nacidos prematuros, la hemorragia de la matriz germinal
se observa con más frecuencia en el cruce de las venas terminal, coroidea
y talamoestriada de la matriz germinal que cubre el cuerpo del núcleo
caudado a nivel del agujero de Monro. La hemorragia parenquimatosa
se da con más frecuencia en la región frontoparietal (aproximadamente
el 15% de los casos), donde no parece haber una extensión de la HIV,
sino más bien un proceso independiente, un infarto hemorrágico.
La hemorragia suele ser unilateral o, en menos del 30% de los casos,
bilateral asimétrica.
La incidencia y la gravedad de la HIV aumentan cuando decrece
la gestación. La HIV tiene lugar únicamente en alrededor del 5% de
los recién nacidos a término. La HIV afectaba antes al 40-60% de los
recién nacidos con muy bajo peso al nacer (MBPN, menos de 1.500 g
de peso al nacer). En los últimos 20 años ha tenido lugar una reducción
global de un 15-25% en la incidencia de HIV en recién nacidos con
MBPN (Paneth et al., 1993; Vohr et al., 2000; McCrea y Ment, 2008).
Aun así, la tasa de IHPV parece estable (Hamrick et al., 2004b). Los
índices de HIV de grado III y de IHPV permanecen en el 16%
en recién nacidos con MBPN (Stoll et al., 2010). Dado que son más los
recién nacidos más pequeños que sobreviven, la HIV grave y el IHPV
aún constituyen una buena parte de los malos resultados del desarrollo
neurológico.
Aunque ha habido una reducción gradual en la incidencia de la
mayoría de los grados de HIV, el aumento en la supervivencia de recién
nacidos con MBPN ha llevado a un incremento en el número total de
recién nacidos con HIV.
El riesgo de HIV es máximo en los primeros 3 o 4 días de vida.
La hemorragia es poco frecuente en el nacimiento, aunque se ha des-
crito ya en la primera hora de vida (Ment et al., 1984). Puede haber
hemorragias prenatales, especialmente en caso de trombocitopenia
isoinmunitaria neonatal. El 25% de las hemorragias tienen lugar hacia
la sexta hora de vida, y el 50% durante las primeras 24 h de vida. Menos
del 5% de los recién nacidos desarrollan HIV después del cuarto o
quinto días de vida (Ment y Schneider, 1993). La hemorragia puede
extenderse durante los primeros días debido a alteraciones en el FSC.
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 881

Cuadro clínico cerebelosos pueden ser especialmente vulnerables a la toxicidad de los

restos sanguíneos resultantes de la HIV, detectados por la RM como
El cuadro clínico de la HIV en el recién nacido depende de la extensión depósitos de hemosiderina en la superficie del tronco encefálico y
de la hemorragia. Puede variar desde una HIV asintomática hasta el el cerebelo (Volpe, 2009). La acentuada vulnerabilidad de los precursores
deterioro repentino catastrófico que se manifiesta con signos neurológi- cerebelosos es compatible con estudios neurológicos seriados realizados
cos como el estupor o el coma, convulsiones, postura de descerebración en supervivientes humanos prematuros que demostraron una alteración
o apnea. Una fontanela tensa, unida a la disminución repentina del del crecimiento cerebeloso en respuesta a la exposición posnatal a
hematocrito, la hiperglucemia, la hiperpotasemia, la hipotensión o glucocorticoides (Tam et al., 2011a).
la bradicardia, puede anunciar una HIV. Puede haber una secreción
inadecuada de hormona antidiurética. No obstante, el cuadro clínico
más habitual consiste en un deterioro clínico gradual con alteración Resultado y pronóstico
del nivel de conciencia, hipotonía y movimientos anómalos de las Las hemorragias aisladas de grado I y II suelen resolverse sin haber
extremidades o los ojos. En el 25-50% de los casos no aparecen signos empeorado. Las hemorragias de grado III empeoran durante un período
clínicos (Dubowitz et al., 1998). de 1-3 semanas y pueden producir una reacción fibrótica que obstruye
el espacio subaracnoideo con las consecuentes dilatación ventricular
Clasificación de la hemorragia intraventricular e hidrocefalia. Los síntomas clínicos de la hidrocefalia progresiva,
La ecografía es una técnica fiable y sensible para la evaluación de la
gravedad de la HIV en la unidad de neonatos y puede hacerse en la
propia cuna. Papile et al. (1978) adaptaron la clasificación estándar
que se aplicaba originariamente a las imágenes de HIV obtenidas
por tomografía computarizada a las imágenes ecocardiográficas.
Clasificaron la HIV en cuatro grados de gravedad en función de la
localización y la extensión de la hemorragia (fig. 60.1 y tabla 60.1).
Este sistema de clasificación se usó habitualmente para estudiar los
resultados a largo plazo. En la actualidad, el sistema de clasificación
que más se usa es el propuesto por Volpe (2008), que se basa en la eco-
grafía craneal para definir la extensión de la hemorragia ventricular.
Dado que la afectación parenquimatosa es un proceso diferenciado,
no se incluye en la clasificación continua de la gravedad de la HIV
(v. tabla 60.1). Parece que el IHPV aparece como consecuencia de
un infarto venoso en la sustancia blanca periventricular más que por
la propagación directa de la HIV al parénquima (Volpe, 2008). De
ahí que la presencia de una hemorragia intracerebral o de lesiones
parenquimatosas se describa aparte y no se designe como de grado IV.
De 1 a 8 semanas tras la hemorragia intraparenquimatosa aparece
la destrucción tisular y la formación de un quiste porencefálico.
Es especialmente importante llevar a cabo ecografías seriadas para
relacionar la gravedad de la HIV con los resultados del desarrollo
neurológico (Rademaker et al., 2005).
Además de diversas formas de LSB cerebral, la HIV puede causar
diversos grados de lesión en el cerebelo (fig. 60.2), que se manifiestan en • Figura 60.1  Grados progresivos de hemorragia intraventricular,
la resonancia magnética (RM) como cambios definidos en la microes- de la más leve a las más grave. A. La hemorragia de grado I afecta a
tructura (Tam et al., 2009) y retrasos en el crecimiento cerebeloso menos del 10% del volumen ventricular de los ventrículos laterales.
(Tam et al., 2011b). Parece que este menor crecimiento se debe a una B. La de grado II afecta al 10-50% del volumen ventricular. C. La de
gran población de granulocitos proliferativos externos, que son los grado III afecta a más del 50% del volumen ventricular y se asocia con
precursores que generan la capa interna de granulocitos, responsable frecuencia a dilatación ventricular. D. Hemorragia asociada a infarto
esta de la mayoría de las células del cerebro humano. Estos precursores parenquimatoso.

TABLA
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

60.1  Clasificación de la hemorragia intraventricular en función de los resultados de la ecografía craneal

Clasificación de Papile Clasificación de Volpe*

I Hemorragia subependimaria con HIV mínima o sin ella I Hemorragia de la matriz germinal HIV < 10%
II HIV definida sin distensión de los ventrículos II HIV 10-50%
III Aumento de tamaño de los ventrículos secundaria a una distensión III HIV > 50%, generalmente con distensión
por sangre del ventrículo lateral
IV Extensión de la hemorragia hacia el parénquima junto con HIV Categoría separada Ecointensidad periventricular que muestra lesión
y aumento de tamaño parenquimatosa

*Por ecografía craneal.

HIV, hemorragia intraventricular.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
882 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 60.2  La hemorragia intraventricular se asocia a una alteración en el crecimiento del cerebelo.
A y B. Aspecto normal del encéfalo y el cerebelo en un neonato prematuro nacido a las 28 semanas
de gestación al que se le realizó una resonancia magnética (RM) a las 30,3 semanas. C y D. Cerebelo
más pequeño (punta de flecha) asociado a hemorragia intraventricular (HIV) (flecha) en un neonato
prematuro nacido a las 28 semanas de gestación al que se le realizó una RM a las 30,1 semanas.

como un crecimiento cefálico rápido, una fontanela anterior tensa o la
separación de las suturas craneales, aparecen a menudo días o semanas
después de la aparición de la dilatación ventricular. El retraso en la
aparición de los síntomas clínicos se debe a la presencia de un amplio
espacio subaracnoideo, así como a la escasez de mielina en los recién
nacidos prematuros.
Los resultados varían en los distintos estudios, pero, en general, las
tasas de mortalidad no muestran un aumento significativo en recién
nacidos con hemorragias de grado I o II. En recién nacidos con MBPN,
el 10-15% presentan hemorragias más graves (McCrea y Ment, 2008).
Estas hemorragias de grado III o IV se asocian a una mayor mortalidad.
En el 15% de los casos de HIV aparecen áreas de IHPV que se aso-
cian a tasas de mortalidad casi un 50% mayores que las de los recién
nacidos sin HIV (Brouwer et al., 2008; Sarkar et al., 2009; Bolisetty
et al., 2014).
Diversos estudios se han centrado en la relación entre la HIV y
los resultados del desarrollo neurológico posteriores. En los super-
vivientes con peso extremadamente bajo al nacer (PEBM), incluso
las HIV de grado I y II se han asociado a un modesto aumento de
la morbilidad en relación con los recién nacidos sin HIV en algu-
nos estudios (Patra et al., 2006; Vavasseur et al., 2007; Klebermass-
Schrehof et al., 2012), pero no en todos (Payne et al., 2013). Dada la

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 883
considerable morbilidad en presencia de prematuridad extrema, puede
resultar un desafío valorar de manera independiente el mayor riesgo
de complicaciones neurológicas relacionado con los grados más bajos
de HIV. Un estudio más reciente de casi 1.500 supervivientes con
PEBM descubrió que las HIV de grado I y II se asociaban a una tasa
de malos resultados en el desarrollo neurológico un 7% mayor, tras la
exclusión de otras anomalías ecográficas craneales como la LSB o la
porencefalia (Bolisetty et al., 2014). Así, es posible que el pronóstico
en recién nacidos con HIV de grado I y II no sea bueno si existe una
lesión cerebral asociada. Este mayor riesgo de resultados anómalos
puede relacionarse con LSB o lesiones de la sustancia gris sin detectar
(Inder et al., 1999; O’Shea et al., 2012). Los estudios de seguimiento
han demostrado que el grado de HIV en el nacimiento y la presencia
de ventriculomegalia son factores que predicen el estado neurológico
a una edad corregida de 24 meses. Las secuelas neurológicas están
presentes hasta en el 35% de los recién nacidos con HIV de grado III
y el 55% de los que presentan HIV de grado IV (Brouwer et al., 2008).
En un estudio longitudinal de recién nacidos prematuros con un peso
al nacer de menos de 1.750 g, tan solo los recién nacidos con HIV de
grado III o IV mostraban diferencias en los resultados de la exploración
neurológica en comparación con los recién nacidos a término de con-
trol a la edad de 2 años (Vohr et al., 2000). A diferencia de lo que
ocurría con la función motora, la función cognitiva se deterioraba en
los primeros 18 meses de vida, como mostraban las puntuaciones de
Bayley. La persistencia de ventriculomegalia en la HIV de grado III
o IV se asocia a un mayor riesgo de secuelas neurológicas más graves,
como convulsiones, parálisis cerebral y un déficit grave de la visión
o la audición (Ancel et al., 2006). La presencia de hidrocefalia con
o sin comunicación en un neonato a término aumenta el riesgo de
un mal resultado del desarrollo neurológico (Radic et al., 2015). Los
resultados negativos son significativamente peores en los recién nacidos
con PEBM y HPH que precisaron una derivación, lo que señala la
importancia de una intervención adecuada a tiempo (Adams-Chapman
et al., 2008).
Prevención
La prevención del parto prematuro es el método más eficaz para
reducir la incidencia de HIV. En el caso de un parto prematuro,
se recomienda que el neonato nazca en un centro especializado
en partos de alto riesgo. El riesgo de HIV es mayor en neonatos
que nacen fuera del entorno hospitalario y son trasladados tras el
nacimiento. La administración prenatal de corticoides se asocia a un
menor riesgo de HIV y parálisis cerebral (Roberts y Dalziel, 2006),
pero la administración prenatal de sulfato de magnesio no reduce
los índices de HIV (Canterino et al., 1999; Rouse et al., 2008).
Los cuidados intensivos neurológicos óptimos del recién nacido
prematuro suponen reducir la exposición a la hiperventilación, la
hipocapnia o la hipoxia, así como el mantenimiento de una presión
arterial media (PAM) adecuada. Las elevaciones repentinas del FSC
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
pueden estar desencadenadas por una manipulación excesiva o la
aspiración traqueal. Otras situaciones que suponen un riesgo de HIV
son el neumotórax, la acidosis, las perfusiones rápidas de bicarbonato
sódico y expansores de volumen.
Dado el mayor riesgo de secuelas neurológicas en recién nacidos
con HIV, se han llevado a cabo diversos estudios clínicos para evaluar
el papel de la parálisis neuromuscular prolongada en recién nacidos
prematuros. Un metaanálisis de cinco estudios llegó a la conclusión
de que, aunque la parálisis neuromuscular con pancuronio puede
ayudar a reducir el riesgo de HIV y neumotórax en recién nacidos
con respiración asincrónica, no se recomienda su uso rutinario debido
a la incertidumbre sobre la seguridad y los efectos neurológicos y
pulmonares a largo plazo (Cools y Offringa, 2000).
Una PAM baja o grandes fluctuaciones de la presión arterial se han
asociado a un mayor riesgo de HIV (Perlman y Volpe, 1982). Aunque
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
se recomienda la estrecha vigilancia de la PAM, no hay pruebas de que
la manipulación farmacológica de la presión arterial sistémica (p. ej.,
con vasopresores, corticoides o expansores de volumen) para conseguir
un determinado efecto (p. ej., PAM > 30 mmHg) modifique la inci-
dencia de HIV ni mejore el resultado neonatal. En los primeros estu-
dios, parecía que la administración de fenobarbital era beneficiosa, ya
que prevenía las fluctuaciones de la presión arterial (Donn et al., 1981;
Arroyo-Cabrales et al., 1998). Sin embargo, un estudio multicéntrico
posterior sobre la administración prenatal de fenobarbital (10 mg/kg)
a 110 mujeres no supuso la reducción de la incidencia posnatal de HIV
en recién nacidos prematuros de entre 24 y 33 semanas de gestación
(Kaempf et al., 1990). Un estudio de mayor tamaño confirmó estos
hallazgos, y el seguimiento a largo plazo a los 18 y 22 meses no encon-
tró diferencias en los resultados del desarrollo neurológico (Shankaran
et al., 1997, 2002). Un metaanálisis de 10 estudios sobre la adminis-
tración posnatal de fenobarbital no mostró diferencias en los índices
de HIV grave ni de ventriculomegalia (Whitelaw y Odd, 2007). Por
lo tanto, no parece que la administración posnatal de fenobarbital sea
beneficiosa para la prevención de HIV.
La administración de dosis farmacológicas de vitamina E, un
antioxidante, se asoció a una reducción en la incidencia de HIV en
recién nacidos con bajo peso al nacer cuando se administraba por vía
intramuscular (Speer et al., 1984). Sin embargo, tras registrarse la
asociación de estas grandes dosis de vitamina E con sepsis y enterocolitis
necrosante, se restringió su uso para la prevención de la HIV (Finer
et al., 1984; Johnson et al., 1985).
En un principio se creyó que la indometacina, un inhibidor de la
síntesis de las prostaglandinas, disminuía la incidencia de HIV en recién
nacidos con un peso menor de 1.250 g (Ment et al., 1985). Sin embar-
go, estudios posteriores sobre los efectos a largo plazo de la profilaxis
con indometacina en estos recién nacidos con PEBM no demostraron
un incremento en la tasa de supervivencia sin alteración neurosensorial,
a pesar de la reducción en la tasa de HIV grave (Schmidt et al., 2001;
Vohr et al., 2003). Un metaanálisis de 19 estudios y 2.872 recién
nacidos demostró un mayor riesgo de oliguria, que, sin embargo, no se
asociaba a una alteración renal importante. No se detectaron diferen-
cias en la incidencia de enterocolitis necrosante ni en las alteraciones
neurosensoriales a largo plazo, y se detectó una modesta reducción en
el número de recién nacidos con HIV grave (Fowlie y Davis, 2002). La
administración prenatal de indometacina, como tocolítico para detener
el parto prematuro, se asocia a un mayor riesgo de HIV grave y LSB
(Hammers et al., 2015). Aun así, pruebas recientes sugieren un menor
riesgo de LSB en el neonato prematuro con exposición prolongada a
la indometacina tras el parto (Miller et al., 2006; Gano et al., 2015).
La administración prenatal de corticoides (Elimian et al., 2000;
Smith et al., 2000; Canterino et al., 2001; Eriksson et al., 2009; Abbasi
et al., 2010; Wong et al., 2014) y el tratamiento de reposición del
surfactante (Soll y Dargaville, 2000; Kribs et al., 2015) disminuyen
la incidencia de HIV, así como la mortalidad neonatal en los recién
nacidos con bajo peso al nacer. No obstante, puede darse un aumento
en la incidencia de HIV con la administración del surfactante como
resultado del modo de instilación (Cowan et al., 1991; Hellstrom-Wes-
tas et al., 1991, 1992) y la caída en la Paco2 al mejorar la ventilación.
Dado que puede darse una caída significativa de la PAM y del volumen
del FSC durante la administración del surfactante, debe prestarse
atención a la velocidad y al volumen de la instilación.
La ventilación mecánica puede asociarse a un mayor riesgo de HIV
(Cools et al., 2015). Diversos estudios evaluaron el empleo precoz de
una ventilación de alta frecuencia frente a la ventilación convencional
para los recién nacidos con síndrome de dificultad respiratoria. Estos
estudios describieron, bien un mayor riesgo de HIV con la ventilación
oscilatoria de alta frecuencia (HIFI Study Group, 1989; Cools y Offrin-
ga, 1999; Moriette et al., 2001), bien una ausencia de aumento del
riesgo de HIV (Clark et al., 1996; Keszler et al., 1997). Los resultados
de un metaanálisis reciente de 19 estudios y 4.096 recién nacidos no
muestran ningún incremento en el riesgo de HIV grave ni de LSB en
884 PA RT E XI I Sistema nervioso
recién nacidos prematuros tratados con ventilación de alta frecuencia
frente a la ventilación convencional (Cools et al., 2015).
Es importante evitar tanto la hipocapnia (Pco2 < 30 mmHg) como
la hipercapnia (Pco2 > 55 mmHg), ya que ambas tienen un efecto
significativo en el FSC (Young y Yagel, 1984; Gleason et al., 1989;
Pryds et al., 1989, 1990; Habgood et al., 1991; Pryds, 1991). Estudios
en animales han demostrado que evitar una Pco2 baja tiene un efecto
neuroprotector (Sola et al., 1983; Vannucci et al., 1995). La hipocapnia
se asocia a hipotensión y a un mayor riesgo de HIV y LSB (Erickson
et al., 2002; Fabres et al., 2007). La hipercapnia favorece una mayor
perfusión cerebral, lo que, en combinación con otras terapias que pre-
tendan incrementar la presión arterial, aumenta el riesgo de HIV (Fabres
et al., 2007; Vela-Huerta et al., 2009; Ambalavanan et al., 2015).
Se ha demostrado que los radicales libres y el hierro dañan los
precursores de oligodendrocitos (pre-OL) tanto en los cultivos celulares
como en los estudios en animales (Back et al., 1998; Dommergues
et al., 1998), y los quelantes del hierro como la deferoxamina son
neuroprotectores en estudios en animales (Sarco et al., 2000). No obs-
tante, los estudios clínicos no evalúan el beneficio de los antioxidantes
en el contexto de un infarto posthemorrágico. Dado que el 80% del
transporte de hierro tiene lugar durante el tercer trimestre, también
es importante enfatizar que unos depósitos adecuados de hierro son
necesarios para el adecuado desarrollo del cerebro, por lo que la sus-
pensión de la administración de hierro puede ser perjudicial.
Tratamiento
Debido al elevado riesgo de HIV y LSB isquémica en los primeros
momentos del período perinatal, el tratamiento inmediato debe cen-
trarse en la eliminación de los factores que han demostrado favorecer
las fluctuaciones excesivas del FSC (Perlman y Volpe, 1982) y en la
prevención de infecciones nosocomiales (Chau et al., 2012). Entre
las técnicas clínicas que limitan las fluctuaciones del FSC están el
mantenimiento de los gases sanguíneos y el estado metabólico dentro
del rango de normalidad, evitar una manipulación o una aspiración
excesiva, y la detección y el tratamiento de las convulsiones. Debe
mantenerse la presión arterial sistémica, prestando especial atención
al ritmo de administración de los líquidos. Debe someterse a un
cribado mediante ecografía a los recién nacidos con pesos al nacer
inferiores a 1.500 g o una edad gestacional de menos de 32 semanas
para detectar una HIV.
Las ecografías craneales seriadas siguen siendo la técnica diagnós-
tica óptima para la detección de HIV y LSB en neonatos durante el
período perinatal y en la misma cuna, cuando el riesgo de HIV es
máximo (Benders et al., 2014). Una ecografía en el cuarto día de vida
detecta el 90% de las lesiones (de Vries et al., 2004). Dado que la
hemorragia puede extenderse durante los días siguientes, es necesario
realizar una nueva ecografía 5 días después para determinar la extensión
de la HIV. Con frecuencia es necesario realizar ecografías seriadas, ya
que alrededor de la mitad de los recién nacidos con hipertrofia ven-
tricular secundaria a una HIV desarrollan rápidamente una dilatación
ventricular progresiva en las siguientes 4-8 semanas. En el contexto
de una HIV grave, las ecografías regulares para revaluar al neonato en
busca de una hidrocefalia de progresión lenta deben acompañarse de
la medición del perímetro cefálico, la exploración de las fontanelas y
una evaluación del estado clínico durante las primeras 4 semanas de
vida. La decisión de continuar con los cuidados intensivos se toma en
parte en función de la gravedad de la HIV y la lesión cerebral asociada,
que se valorará mediante una combinación de ecografía craneal y RM.
La RM es la técnica óptima para detectar hemorragias cerebelosas más
pequeñas y posibles formas de LSB no quísticas más sutiles (de Vries
et al., 1998; Inder et al., 2003a; Miller et al., 2003).
Aún carecemos de directrices basadas en la evidencia para el trata-
miento clínico óptimo de la HPH. Anteriormente se han empleado
punciones lumbares seriadas o drenajes ventriculares en el tratamien-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
to médico de la HPH para prevenir temporalmente la evolución de
la hidrocefalia e intentar mitigar la necesidad de colocación de una
derivación. Una revisión sistemática de cuatro estudios controlados
descubrió que la retirada precoz de los restos de coágulos sanguíneos
licuados no reducía la mortalidad, las alteraciones del desarrollo ni
el riesgo de depender de una derivación permanente, y sí se asociaba
a un mayor riesgo de infección del sistema nervioso central (SNC)
(Whitelaw, 2001; Mazzola et al., 2014). No obstante, estudios más
recientes sugieren que un tamaño ventricular en aumento predice
peores resultados del desarrollo neurológico, y que una intervención
más temprana con punciones lumbares y/o reservorios puede reducir
la necesidad de colocar finalmente derivaciones ventriculoperitoneales
(VP) (de Vries et al., 2002; Srinivasakumar et al., 2013).
Un estudio controlado aleatorizado sobre el uso combinado de
furosemida y acetazolamida en 177 recién nacidos con HPH también
concluyó que no resultaban eficaces en la reducción de derivaciones VP
y se asociaban a un mayor riesgo de resultados neurológicos adversos
(Kennedy et al., 2001). Diversos estudios tampoco encontraron ningún
beneficio en la administración intraventricular precoz de un fibrino-
lítico (activador del plasminógeno tisular, urocinasa o estreptocinasa)
para reducir las complicaciones derivadas de la HPH (Whitelaw, 2000;
Mazzola et al., 2014). En un estudio clínico multicéntrico aleatorizado
que comparaba el drenaje, la irrigación y el tratamiento fibrinolítico
(DRITF) con la extracción del exceso de líquido cefalorraquídeo (LCR)
mediante un reservorio, el DRITF reducía el déficit cognitivo grave
en los supervivientes y las cifras globales de muerte o discapacidad
grave, a pesar de mostrar un incremento en el sangrado intraventricular
secundario (Whitelaw et al., 2010).
La colocación temprana de una derivación VP que desvíe el LCR
de los ventrículos laterales a la cavidad peritoneal en un recién nacido
prematuro que pese menos de 2,5 kg es problemática, debido al riesgo
de deterioro de la piel, obstrucción de la derivación e infección. La
colocación de un dispositivo de acceso ventricular (p. ej., un reservorio
Ommaya/Rickham), un drenaje ventricular externo o una derivación
ventriculosubgaleal es una medida temporal para el tratamiento precoz
de la HPH. Un pequeño estudio de cohortes retrospectivo demostró
que las derivaciones ventriculosubgaleales pueden reducir la necesidad
de aspiración diaria de LCR cuando se comparan con los dispositivos de
acceso ventricular (Lam y Heilman, 2009). No obstante, ambas técnicas
mostraban índices de complicación similares y números similares
de recién nacidos que terminaban por precisar la colocación de una
derivación VP (Limbrick et al., 2010). La colocación de derivaciones
VP o la ventriculostomía endoscópica del tercer ventrículo son opciones
terapéuticas a largo plazo para la HPH, y ambas presentan resultados
clínicos similares (Limbrick et al., 2014).
Lesión de la sustancia blanca
Espectro de lesiones de la sustancia blanca
en seres humanos
El espectro de LSB en los seres humanos incluye tres formas principales
de la enfermedad: necrosis quística focal, necrosis microscópica focal y
lesiones difusas no necróticas. Las lesiones necróticas quísticas grandes
(más de 1 mm de diámetro) son las más graves, pero su incidencia ha
disminuido notablemente en los últimos años (fig. 60.3). En varias
series se detectaron lesiones quísticas focales por RM en menos del
5% de los casos (Maalouf et al., 2001; Counsell et al., 2003; Inder
et al., 2003a; Miller et al., 2003; Hamrick et al., 2004a; Groenen-
daal et al., 2010). De hecho, se descubrió que la incidencia de todas las
formas de LSB necrótica había disminuido unas 10 veces en los estudios
de cohorte actuales en comparación con los estudios retrospectivos de
décadas anteriores (Buser et al., 2012). Aunque la incidencia de lesiones
necróticas de gran tamaño ha disminuido notablemente, parece que la
presencia de pequeños focos independientes de necrosis microscópica
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 885

• Figura 60.3  Lesión de la sustancia blanca grave que provoca una destrucción tisular focalizada o
difusa (leucomalacia periventricular). A. Autopsia cerebral de un recién nacido que falleció debido a
complicaciones derivadas de la prematuridad; se observan focos de gran tamaño de necrosis quís-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

tica grave (puntas de flecha) en la sustancia blanca periventricular frontal (muestra superior) y parietal
(muestra inferior). B. Análisis histológico de una lesión frontal (teñida con hematoxilina y eosina) que
muestra un foco de necrosis de gran tamaño (puntas de flecha) adyacente al ventrículo lateral. El recua-
dro muestra un detalle resaltado del borde de la lesión (flechas), donde puede apreciarse una alteración
notable del tejido adyacente a una región de gliosis en la zona inferior izquierda. C. Aspecto de una
lesión necrótica quística de la sustancia blanca en la resonancia magnética. Imágenes de un recién
nacido prematuro nacido a las 33 semanas de gestación al que se realizó la prueba a las 5 semanas de
vida (38 semanas de edad gestacional corregida). Se aprecian pequeñas áreas de cavitación (puntas
de flecha) como hipointensidades en el corte sagital ponderado en T1 y como hiperintensidad en el
corte axial ponderado en T2 (D). (Por cortesía del Dr. Marjorie Grafe, Oregon Health & Science University,
Portland, OR, y del Dr. Ken Poskitt, Children’s and Women’s Hospital, University of British Columbia,
Vancouver, BC.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
886 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 60.4  En la lesión de la sustancia blanca cerebral previa al parto suele presentarse necrosis
microscópica, pero constituye una pequeña fracción de la carga total de dicha lesión. A-C. Distribución
dispersa típica de microquistes visualizada con un marcador de axones en proceso de degeneración en
una autopsia de un cerebro humano a las 32 semanas de gestación. B y C. Detalle a mayor aumento de
los axones en proceso de degeneración en el microquiste observado en el recuadro en A. D. Microquiste
visualizado mediante una resonancia magnética de alto campo (12 T) ex vivo como una lesión focal
hipointensa (F-hipo) en T2. Esta lesión se detectó 2 semanas después de una isquemia cerebral global
en un feto de oveja con una lesión de la sustancia blanca (LSB) previa al parto (Riddle et al., 2011).
Obsérvese la LSB difusa circundante, que se ve como una señal difusa hiperintensa (D-hiper). E. Gráfico
circular que muestra los porcentajes relativos de la LSB difusa, la leucomalacia periventricular quística
(LPQ) y la necrosis microscópica en humanos. Obsérvese que los microquistes a menudo se solapan
en su distribución con regiones de LSB difusa. F. Carga relativa de microquistes humanos (puntos
azules) comparada con la LSB difusa (sombreado), que habitualmente constituye más del 80% de la
carga total de la LSB. Escala: A. 500 µm. B. 100 µm. C. 25 µm. (Tomado de Back SA, Miller SP. Brain
injury in premature neonates: a primary cerebral dysmaturation disorder? Ann Neurol. 2014;75:469–486.)

(microquistes) de menos de 1 mm de diámetro es mucho más habitual
(Pierson et al., 2007). Al igual que en la necrosis quística, los microquis-
tes son lesiones destructivas compuestas de restos celulares, axones en
proceso de degeneración y macrófagos fagocíticos (fig. 60.4A-C). Dado
su pequeño tamaño, los microquistes no suelen detectarse en las RM
clínicas realizadas con fuerzas de campo de 3 teslas (T), pero sí pueden
detectarse en experimentos con fuerzas del campo magnético más altas
de 12 T (Riddle et al., 2011; fig. 60.4D). En un estudio llevado a cabo
sobre autopsias en seres humanos, actuales y de archivo, se observaron
microquistes al menos en el 30% de los casos, pero estos constituían
alrededor del 1-5% de la carga total de la LSB (Buser et al., 2012). Por
tanto, aunque la incidencia de la necrosis microscópica es alta, la carga
es generalmente baja (fig. 60.4E-F). No obstante, debemos recalcar que
la importancia clínica de estas pequeñas lesiones necróticas continúa
siendo una cuestión importante, pero clínicamente inaccesible, ya
que los microquistes no son fácilmente detectables con la RM clínica.
Por lo tanto, es posible que los microquistes sean asintomáticos o que
contribuyan de manera significativa a las discapacidades motoras o
cognitivas, dependiendo de la medida en la que se localicen en regiones
de la sustancia blanca funcionalmente importantes.
La LSB difusa es el tipo de lesión que se observa con más frecuen-
cia en los estudios de cohortes actuales realizados en recién nacidos
prematuros (Buser et al., 2012). La LSB difusa tiene una distribución
más amplia de la que se había detectado en un principio, e incluye
microglía y astrocitos activados que se extienden mucho más allá de los
focos de necrosis (v. fig. 60.4E-F). A diferencia de lo que ocurre con la
lesión necrótica, la LSB difusa se define por la degeneración selectiva
de pre-OL tardíos, mientras que los axones suelen estar intactos, salvo
en los focos necróticos (Haynes et al., 2008; Riddle et al., 2012). Los
pre-OL en humanos son los precursores de todas las células productoras
de mielina del SNC y son especialmente sensibles al daño oxidativo
significativo, como el que ocurre con la hipoxia-isquemia (HI) en un
contexto clínico (Back et al., 2005b). La susceptibilidad a las LSB antes
del parto es máxima entre las semanas 23 y 32 de gestación, cuando
se da un período ventana en el desarrollo en el que los pre-OL predo-
minan en la sustancia blanca cerebral del individuo. Paradójicamente,
los experimentos han demostrado que la isquemia es necesaria, pero
no suficiente, para causar LSB. Incluso en condiciones de isquemia
moderadamente grave, algunas regiones de la sustancia blanca pueden
estar relativamente sanas. Las regiones de especial vulnerabilidad a las
LSB se definen tanto por el momento de aparición como por la dis-
tribución de pre-OL susceptibles (Riddle et al., 2006).
Aunque la ecografía craneal es la técnica radiológica de elección
para el diagnóstico de la LSB necrótica desde la propia cuna, tiene
una sensibilidad limitada para el diagnóstico de la LSB difusa (Maa-
louf et al., 2001; Inder et al., 2003a; Miller et al., 2003). La RM es
el método de elección para visualizar la LSB difusa (fig. 60.5A-C).
En las RM diagnósticas, la LSB se visualiza, bien como áreas focales
independientes, bien como áreas más difusas de anomalía de la señal de
la RM (Chau et al., 2013). El abanico de LSB no quísticas o lesiones

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 887

• Figura 60.5  Resonancia magnética (RM) diagnóstica y experimental para definir los procesos de
ausencia de maduración relacionados con las lesiones de la sustancia blanca difusas. A. Lesión de
la sustancia blanca (LSB) difusa en una RM diagnóstica (1,5 T; T1) que tiene el aspecto de hiperinten-
sidades bilaterales multifocales (flechas). B. RM con tensor de difusión, que define la microestructura
de los trazos de sustancia blanca y puede usarse para el seguimiento de la evolución de LSB difusas a
largo plazo. C. RM espectroscópica, que puede emplearse para determinar las anomalías bioquímicas
y metabólicas asociadas a la LSB difusa. Tanto la RM con tensor de difusión como la espectros-
cópica detectan anomalías más allá de las áreas de señal anómala en las imágenes ponderadas
en T1. D. LSB difusa confirmada por una RM de alto campo ex vivo realizada a 12 T en un feto de
oveja prematuro con isquemia cerebral global. La LSB difusa se objetiva como regiones hipointensas
extensas (D-hipo) en una imagen ponderada en T2 1 semana después de la isquemia. E. Hallazgos
típicos histopatológicos de la LSB difusa observados en la RM. Obsérvese la tinción pronunciada de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

los astrocitos reactivos (verde) y la microglía/macrófagos (rojo y detalle), indicativa de una respuesta
inflamatoria difusa cuantificada en F; los asteriscos indican P < 0,05. Escala en E, 100 µm. GFAP, pro-
teína ácida fibrilar de la glía.

«punteadas» se ha descrito recientemente como lesiones lineales o en
racimo con distintas evoluciones a lo largo del tiempo (Kersbergen
et al., 2014). Sin embargo, hay una variabilidad en la naturaleza de las
lesiones que se detectan en distintos centros que no se puede explicar,
y que puede ser un reflejo de las diferencias en el tratamiento, la pericia
clínica o las técnicas de detección. En especial, es posible que la RM
no defina claramente las lesiones difusas iniciales, y se han percibido
a menudo disparidades entre el cuadro clínico y la distribución de las
lesiones detectadas en la RM. Los estudios experimentales (fig. 60.5D-F)
demostraron que las LSB tempranas se visualizan especialmente bien
con un campo magnético más alto (12 T) (Riddle et al., 2011), lo que
sugiere que las fuerzas del campo empleadas en la actualidad para la
RM clínica de 1,5-3 T pueden ser un factor limitante para detectar
tanto las LSB difusas como los microquistes.
También debe recalcarse que los supervivientes prematuros presen-
tan a menudo anomalías difusas en la maduración de la sustancia gris
y blanca debido al parto prematuro que pueden ser más habituales que
la LSB focal o difusa (Chau et al., 2013). Estas anomalías difusas son
objetivables en la RM como espacios subaracnoideos aumentados de
tamaño, una reducción en la cantidad de sustancia blanca, ventricu-
lomegalia y alteración del desarrollo de las circunvoluciones (Skranes
et al., 2013; Engelhardt et al., 2015). No obstante, muchos prematuros

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
888 PA RT E XI I Sistema nervioso
no presentan estas anomalías tan dramáticas, y hasta el 20% de los
que presentan resultados adversos no muestran anomalías cualitativas
significativas en la RM (Miller et al., 2005; Boardman et al., 2007).
Factores fisiológicos relacionados con
la patogenia de la lesión de la sustancia blanca
Papel de la hipoxia-isquemia
La HI contribuye a la patogenia de la lesión cerebral previa al parto, al
afectar a diversos mecanismos dependientes de la maduración. Dado
que la medición del FSC supone un desafío técnico en los neonatos
prematuros en humanos, se ha recurrido a menudo a los estudios
experimentales para definir el papel de las alteraciones del FSC en la
generación de la LSB cerebral. La fase del desarrollo en la que tienen
lugar las alteraciones del FSC es un factor crítico que influye en la
sensibilidad a la HI. Por ejemplo, la lesión aguda de la corteza cerebral
es relativamente pequeña en comparación con la de la sustancia blanca
en el feto de oveja prematuro, incluso en caso de isquemia prolonga-
da, mientras que la necrosis cortical panlaminar grave se presenta en
animales a término (Reddy et al., 1998; Riddle et al., 2006). Tras una
hipoperfusión cerebral global, las ovejas en la mitad de la gestación
mostraron una predilección por LSB periventriculares y subcorticales,
mientras que los animales que se encontraban cerca del término de la
gestación mostraban predominantemente lesiones neuronales corticales
parasagitales (Reddy et al., 1998; Raad et al., 1999; Riddle et al., 2006).
Parece que la combinación de isquemia cerebral e hipoxia es un factor
crítico para producir una LSB previa al parto significativa. La LSB se
observó en pocos casos cuando la restricción en la perfusión utero-
placentaria llevaba a un menor aporte de oxígeno y a acidemia leve en
el feto, pero sin hipotensión sistémica ni hipoperfusión cerebral (Rees
et al., 1997; Mallard et al., 1998; Rees et al., 1999). Del mismo modo,
en modelos de infección fetal materna, la LSB previa al parto en ovinos
se observó únicamente cuando la exposición repetida a endotoxinas sis-
témicas fetales llevaba tanto a hipoxemia como a hipotensión transitoria
(Duncan et al., 2002; Dalitz et al., 2003).
Presión-circulación pasiva
Parece que las alteraciones en la autorregulación cerebral son un factor
clave que predispone a los neonatos prematuros a LSB cerebral secun-
daria a hipoxia e isquemia. La autorregulación cerebral hace referencia al
mantenimiento de un FSC constante en presencia de una serie de cam-
bios en la presión arterial sistémica o en la presión de la perfusión cere-
bral (Lassen y Christensen, 1976; Paulson et al., 1990; Greisen, 2009).
Este margen de autorregulación tiene un límite superior y uno inferior.
Cuando la presión arterial se sale de estos límites, el FSC pierde la
estabilidad y aumenta o disminuye de forma pasiva con los cambios
en la presión arterial. Los recién nacidos prematuros son especialmente
propensos a mostrar una «presión-circulación pasiva», sobre todo en
el contexto de una enfermedad crítica. Las alteraciones en la auto-
rregulación cerebral en los recién nacidos prematuros se estudiaron
inicialmente mediante el aclaramiento de xenón y el Doppler, y más
recientemente mediante espectroscopia de infrarrojo cercano y espec-
troscopia resuelta en el espacio (du Plessis, 2008; Greisen, 2009). La
asfixia perinatal grave, la hipoxia, el traumatismo craneal y la acidosis
con hipercapnia, incluso cuando es relativamente leve, atenúan o
incluso suprimen la autorregulación (Busija y Heistad, 1984; Tweed
et al., 1986; Jones et al., 1988). Parece que la autorregulación cerebral
está relacionada con una propiedad intrínseca de las células del músculo
liso arterial por la que estas responden a los cambios en la presión trans-
mural y modifican el tono muscular. La autorregulación puede estar
mediada en parte por el equilibrio de factores endoteliales de derivados
celulares constrictores y dilatadores (Iadecola y Nedergaard, 2007).
Algunas de las preguntas fundamentales sobre la autorregulación cere-
bral siguen sin respuesta, incluyendo la práctica clínica óptima para la
regulación de la presión sanguínea (Greisen, 2009).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Factores que influyen en la distribución
de la lesión de la sustancia blanca
Múltiples factores que influyen en el FSC o en el metabolismo de la
sustancia blanca determinan la gravedad de la LSB. En un principio
se propuso que la topografía de las LSB más graves estaba determinada
por la distribución de los extremos arteriales y las zonas fronterizas
dentro de la sustancia blanca. Esta atractiva hipótesis proporcionó
una explicación a la propensión de las lesiones necróticas más quísticas
a localizarse en la sustancia blanca periventricular más profunda. Se
propuso que, cuando el flujo de sustancia blanca periventricular dis-
minuye por debajo de un umbral crítico, la sustancia blanca periven-
tricular podría sostener una LSB mayor de la que podría sostener una
corteza cerebral supuestamente mejor perfundida. Aunque ha sido
posible comprobar esta hipótesis en experimentos, no ha sido así en
humanos. Se han llevado a cabo mediciones cuantitativas del FSC fetal
intraútero en regiones histopatológicamente definidas de la corteza
cerebral y de la sustancia blanca en fetos de oveja prematuros (McClure
et al., 2008). En el contexto de una isquemia moderadamente grave, no
se detectaron gradientes significativamente patológicos de flujo sanguí-
neo fetal entre la corteza cerebral y la sustancia blanca periventricular
ni durante la isquemia ni durante la reperfusión. Es más, aunque la
LSB se localiza preferentemente en las regiones de sustancia blanca
más profundas, estas no eran sensibles a una isquemia más acentuada
(fig. 60.6), ni tampoco lo eran las regiones superficiales de sustancia
blanca menos vulnerables, que se caracterizaron por un mayor flujo
sanguíneo durante la isquemia. Como se ha descrito previamente, la
distribución de la LSB se explicaba por la densidad relativamente más
alta de pre-OL en las regiones de sustancia blanca sensibles.
En la actualidad, tampoco está claro si la HI recurrente predispone
a una LSB más grave. En ratas neonatales equivalentes a recién nacidos
humanos prematuros, se observó un aumento pronunciado de muerte
celular en la LSB crónica tras la HI recurrente (Segovia et al., 2008). Sin
embargo, en fetos de oveja prematuros, cuyas lesiones se asemejan más
a las de los humanos, la HI recurrente no desencadenaba un aumento
de la LSB, lo que sugería que la HI recurrente puede proteger frente a
una LSB más grave mediante un mecanismo de tolerancia a la isquemia
(Hagen et al., 2014).
Factores clínicos relacionados con la gravedad
de la lesión de la sustancia blanca
Distintos trastornos clínicos habituales se han asociado a un mayor ries-
go de LSB más grave (cuadro 60.2). Entre ellos se encuentra la sepsis
neonatal, que se presenta hasta en el 25% de los recién nacidos prematuros
que pesan menos de 1.500 g en el nacimiento (Stoll et al., 2002b; Bizzarro
• CUADRO 60.2  Factores patógenos que contribuyen
a las lesiones de la sustancia blanca
más graves
La sepsis posnatal puede favorecer la hipotensión cerebral posnatal o modificar
la respuesta a la hipoxia-isquemia.
Una hipoxemia más grave combinada con hipotensión puede aumentar
la magnitud del fallo energético mediado por la hipoxia-isquemia.
La hipocapnia puede agudizar la hipoxia-isquemia al favorecer
una hipoperfusión más grave.
La hipoglucemia puede agudizar el fallo energético asociado
a la hipoxia-isquemia.
La exposición a los corticoides (p. ej., dexametasona) puede aumentar el riesgo
de lesión de la sustancia blanca.
La exposición a múltiples procedimientos dolorosos o estresantes puede
aumentar el riesgo de lesión de la sustancia blanca.
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 889

• Figura 60.6  La lesión periventricular de la sustancia blanca no se explica por gradientes de flujo
sanguíneo cerebral (FSC) reducido en la sustancia blanca cerebral. A. Análisis del FSC en la sustancia
blanca cerebral previa al parto de un feto de oveja durante una hipoxia-isquemia y reperfusión. El FSC
se midió en las regiones inferior, media y superior de la sustancia blanca, como se muestra (gradiente
gris). Habitualmente, la lesión de la sustancia blanca se localiza en la región inferior de la sustancia
blanca. B. No hay diferencias entre los valores del FSC basal y los obtenidos durante la isquemia o la
reperfusión 15 o 60 min después de una isquemia en las regiones inferior, media y superior de la sus-
tancia blanca. Por tanto, la lesión de la sustancia blanca no se asocia necesariamente con las regiones
que habían sufrido la isquemia más aguda. VI, ventrículo izquierdo. (Tomado de McClure M, Riddle A,
Manese M, et al. Cerebral blood flow heterogeneity in preterm sheep: lack of physiological support for
vascular boundary zones in fetal cerebral white matter. J Cereb Blood Flow Metab. 2008;28:995–1008.)

et al., 2005; Makhoul et al., 2005) y se asocia a un riesgo significativamente
mayor de LSB (Glass et al., 2008; Shah et al., 2008; Chau et al., 2009). Se
han relacionado las infecciones posnatales con alteraciones en el desarrollo
de las vías de la sustancia blanca (Inder et al., 2003b; Adams et al., 2010)
y problemas diseminados del desarrollo cerebral (Chau et al., 2012).
Incluso en ausencia de confirmación mediante cultivo, las infecciones
se han asociado a índices más altos de parálisis cerebral y otros déficits
neurológicos compatibles con hallazgos radiológicos en el cerebro del
neonato (Stoll et al., 2004; Miller et al., 2005; Shah et al., 2008; Chau
et al., 2012). La infección posnatal recurrente constituye un factor de ries-
go importante de la LSB progresiva (Glass et al., 2008). La hipotensión y
las infecciones posnatales, en ausencia de una corioamnionitis confirmada
mediante análisis histológico, se asociaron a un mayor riesgo de LSB
confirmada mediante RM (Chau et al., 2009). A pesar de la falta de fuertes
vínculos entre la corioamnionitis prenatal y los resultados neurológicos
adversos, la corioamnionitis puede aumentar el riesgo de infecciones pos-
natales e hipotensión de forma indirecta, dado que es un factor de riesgo
independiente de isquemia cerebral y LSB. En un único centro, parece
que la incidencia de LSB punteada está disminuyendo con el tiempo.
En esta cohorte, la exposición prolongada a la indometacina predice una
reducción de la LSB (Gano et al., 2015).
La displasia broncopulmonar (DBP) y el número de días sometido a
ventilación mecánica se han asociado a un mal desarrollo de la sustancia
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
quística y la DBP (Ment et al., 1998). Sin embargo, es difícil determinar
la asociación directa entre la hipoxemia secundaria a una enfermedad
pulmonar crónica y la LSB grave, dado que la LSB quística también
está habitualmente asociada a HIV e IHPV. La respuesta del feto a la
hipoxemia aguda en ausencia de isquemia se ha estudiado extensamente
en los fetos de oveja prematuros. Se ha descubierto que la hipoxemia
transitoria causa diversos grados de combinación de LSB y lesión de la
sustancia gris hacia la mitad de la gestación o hacia el final del embarazo
en ovejas (Penning et al., 1994; Rees et al., 1997, 1999). Sin embargo, la
LSB resultaba ser notablemente más grave en presencia de una hipoten-
sión significativa, que llevaba tanto a hipoxia como a isquemia cerebral
(Ting et al., 1983). La hipoxemia crónica hacia la mitad de la gestación,
derivada de una insuficiencia placentaria crónica, provocaba alteraciones
en el desarrollo del hipocampo, el cerebelo y la sustancia blanca (Penning
et al., 1994; Rees et al., 1999). La exposición de neonatos de roedores
a la hipoxia crónica da como resultado un abanico de retrasos en
el crecimiento somático y cerebral que se acompaña de alteraciones en el
desarrollo de la sustancia blanca, como ventriculomegalia, reducción en
los volúmenes de sustancia blanca y gris, y alteraciones de la mieliniza-
ción (Ment et al., 1998; Turner et al., 2002; Back et al., 2006; Scafidi
et al., 2014). No obstante, rasgos básicos de la LSB previa al parto en
seres humanos, como la degeneración de los pre-OL y la gliosis reactiva,
no se observan en roedores. Por lo tanto, parece que la hipoxemia

blanca y la corteza cerebral (Anjari et al., 2009; Kaukola et al., 2009;
Ball et al., 2010). Aunque la existencia de antecedentes de DBP es un
factor predictivo importante del resultado cognitivo, incluso cuando se
controlan el peso tras el nacimiento y la morbilidad neurológica (Short
et al., 2003), los estudios clínicos y experimentales no han permitido
confirmar el papel etiológico de la hipoxemia aislada en la LSB (Back y
Rosenberg, 2014). La exposición posnatal a los corticoesteroides para la
prevención y el tratamiento de la enfermedad pulmonar crónica puede
dificultar el crecimiento cerebral, y este efecto es más pronunciado con
la administración de dexametasona (Murphy et al., 2001; Lodygensky
et al., 2005). La exposición posnatal a los corticoesteroides administra-
dos para el tratamiento de la DBP o de una presión arterial baja también
se asocia a un crecimiento anómalo del cerebelo (Tam et al., 2011a).
Se propuso la hipoxemia como un factor de riesgo independiente
para la LSB basándose en la sospecha de la asociación entre la LSB
crónica está relacionada con alteraciones en la maduración de la sus-
tancia blanca que se distinguen de la lesión provocada por la HI aguda.
La hiperoxia también es una posible complicación de la reanima-
ción neonatal y la ventilación del recién nacido prematuro durante la
administración de cuidados intensivos, pero no se ha demostrado una
asociación directa con la LSB previa al parto en seres humanos. Un
estudio sobre reanimación neonatal realizado en conejos no encon-
tró un incremento de HIV ni de lesión cerebral como respuesta a la
hiperoxia (Chua et al., 2010). Cultivos tisulares sometidos a hiperoxia
han demostrado una mayor vulnerabilidad de los pre-OL a la muerte
celular como consecuencia del estrés oxidativo, y se han observado
alteraciones temporales en la mielinización en neonatos de roedores
(revisado por Back y Rosenberg, 2014).
Tanto la hipocapnia como la hipercapnia se han asociado a LSB
y HIV más graves, lo que parece deberse a las alteraciones del FSC

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
890 PA RT E XI I Sistema nervioso
(Greisen y Vannucci, 2001). Parece que la reducción dramática en la
incidencia de leucomalacia periventricular quística está relacionada
con una disminución en el número de días de ventilación mecánica
(Hamrick et al., 2004b), posiblemente debido a evitar la alcalosis con
hipocapnia, que puede favorecer la hipotensión. Los primeros estudios
identificaron la hipocapnia como un factor de riesgo potencial para la
LSB más grave (Fujimoto et al., 1994; Dammann et al., 2001; Okumura
et al., 2001; Giannakopoulou et al., 2004). La exposición acumulativa
a la hipocapnia, pero no a la hiperoxia (Wiswell et al., 1996), se asoció
a un mayor riesgo de LSB quística más grave. El efecto nocivo de la
hipocapnia acumulativa, pero no de la hiperoxia, se confirmó en un
amplio estudio de casi 800 recién nacidos (Shankaran et al., 2006). La
hipercapnia favorece un mayor FSC y la LSB en asociación con una HIV
más grave (v. anteriormente). La hipercapnia permisiva se ha empleado
ampliamente como estrategia para proporcionar una mayor presión
parcial de dióxido de carbono con el fin de reducir la lesión pulmonar
en los recién nacidos prematuros sometidos a ventilación mecánica. Los
estudios sobre la hipercapnia permisiva no encontraron pruebas de LSB
quística en la evaluación ecocardiográfica craneal (Mariani et al., 1999;
Carlo et al., 2002). Aunque un pequeño estudio más reciente tampoco
encontró ningún incremento en la LSB franca como respuesta a la
hipercapnia, se identificó una microestructura anómala de la sustancia
blanca cuando se evaluó a recién nacidos con PEBM a término mediante
RM con tensor de difusión (Ou et al., 2014).
La LSB es un rasgo prominente y habitual de la hipoglucemia
sintomática en recién nacidos a término que muestra una predilección
por la región posterior de la cápsula interna y las regiones cerebrales
posteriores. La LSB aparece a menudo acompañada de anomalías de
la sustancia gris corticales o subcorticales que pueden observarse en la
RM (Burns et al., 2008). Los estudios experimentales apoyan la obser-
vación de que incluso una hipoglucemia leve agudiza la lesión cerebral
secundaria a HI (Yager et al., 1992; Vannucci y Vannucci, 2001). Los
estudios en fetos de oveja prematuros (fig. 60.7) descubrieron que
la hipoglucemia era el factor más significativo en la LSB más grave
secundaria a una HI cerebral global (Riddle et al., 2013).
Los recién nacidos prematuros suelen estar expuestos a múltiples pro-
cedimientos, dolorosos y estresantes, que se han asociado a alteraciones
• Figura 60.7  La concentración de glucosa y oxígeno (Cao2) en la
sangre influye en la gravedad de la lesión de la sustancia blanca. Los
estudios realizados en fetos de ovejas prematuros analizaron la gravedad
de la lesión de la sustancia blanca (LSB) en las lesiones crónicas pos-
teriores a una hipoxia-isquemia. Los grados de gravedad de la LSB se
estimaron basándose en la cuantificación de la magnitud de astrocitos
reactivos (fracción del área de proteína ácida fibrilar de la glía [GFAP]
en el eje z) en las lesiones. Las ovejas con los grados más graves de
LSB mostraban una combinación de reducción de Cao2 y glucosa en la
sangre, mientras que las ovejas con LSB más leves mostraban una Cao2
y una glucosa sanguínea más altas. (Tomado de Riddle A, Maire J, Cai V,
et al. Hemodynamic and metabolic correlates of perinatal white matter injury
severity. PLoS One. 2013; 8:e82940.)
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de la maduración cerebral y afectan a estructuras de la sustancia blanca y
la gris, así como a alteraciones de la función cerebral (Smith et al., 2011;
Brummelte et al., 2012). El dolor relacionado con las técnicas también se ha
vinculado a alteraciones del crecimiento posnatal (Vinall et al., 2012), un
factor predictivo de un mal desarrollo cortical (Vinall et al., 2013a).
Más recientemente, la exposición del neonato prematuro a la medi-
cación analgésica y sedante se ha relacionado con una alteración
regional de la maduración, específica de la exposición. Así, la mayor
exposición a midazolam predice un desarrollo más lento del hipocampo
(Duerden et al., 2016), mientras que una mayor exposición a la morfina
predice un desarrollo más lento del cerebelo (Zwicker et al., 2016). La
exposición a técnicas dolorosas también se asocia a un peor desarrollo
neurológico, que también se ve influido por las interacciones entre los
padres y el niño (Tu et al., 2007; Grunau et al., 2009), así como por el
estrés y la ansiedad de los padres (Perlman, 2002; Benzies et al., 2013).
Es importante destacar que los estudios clínicos y experimentales apoyan
el potencial de las interacciones entre los padres y el niño para compen-
sar la alteración en la maduración cerebral temprana y otras adversidades
(Vazquez et al., 2000; Tu et al., 2007; Brummelte et al., 2011; Bagot
et al., 2012; McManus y Poehlmann, 2012; Vinall et al., 2013b).
Patogenia de la lesión crónica de la sustancia
blanca
Papeles emergentes de la mielina en el desarrollo
cerebral, el aprendizaje y la memoria
Las alteraciones en la mielinización son uno de los rasgos básicos de
la LSB crónica. La mielinización comienza en el cerebro prematuro y
normalmente evoluciona en secuencias bien definidas que continúan
durante años tras el nacimiento. El papel central de la mielina es recu-
brir los axones para asegurar una conducción nerviosa óptima por todo
el SNC. Sin embargo, nuevos estudios están desafiando la creencia
largamente mantenida de que la mielina es una estructura estable que
simplemente proporciona un aislamiento estático a las fibras nerviosas.
Estudios recientes confirman que las vainas de mielina son estructuras
dinámicas que contribuyen de manera importante al aprendizaje y a la
memoria, ya que la remodelación del grosor de las vainas de mielina
mejora o empeora la fuerza relativa de la conducción nerviosa. Así, parece
que la plasticidad adaptativa de la mielina supone un mecanismo por
el que el sistema nervioso puede reforzar o debilitar el flujo de informa-
ción a lo largo de vías que compiten para optimizar el nuevo aprendizaje
(Fields, 2015). Mientras que la plasticidad sináptica trabaja en escalas de
tiempo dinámicas de milisegundos para afinar el aprendizaje y la memo-
ria, la plasticidad de la mielina precisa tiempos más largos para permitir
al sistema nervioso consolidar la adquisición de nuevas habilidades. Por
ejemplo, en los animales adultos, se precisa la generación de nuevos
oligodendrocitos y nueva mielina para el aprendizaje y la adquisición de
nuevas habilidades motoras (Gibson et al., 2014; McKenzie et al., 2014).
Así, la definición de estos nuevos papeles de la mielina subraya el
impacto potencial que la LSB puede tener en la alteración de las secuen-
cias y el momento de la mielinización durante un período crítico en el
desarrollo del cerebro prematuro. El desarrollo del cerebro prematuro
incluye múltiples procesos de maduración y actividad celular, que
coinciden con tandas secuenciales de la neurogenia tardía, la gliogenia,
la maduración glial y neuronal, la sinaptogenia y la mielinización. Es
probable que la mielinización aberrante afecte al desarrollo tanto de la
sustancia gris como de la blanca, al causar alteraciones duraderas en el
establecimiento final de las redes neurales y su conectividad, que son
fundamentales para el funcionamiento normal del cerebro.
Patogenia de la insuficiencia crónica de la mielinización
y posibles estrategias terapéuticas
Las alteraciones de la mielinización están relacionadas con respuestas
anómalas de regeneración y reparación a la muerte aguda de pre-OL.
El cerebro prematuro en desarrollo contiene una población de pre-OL
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 891

tempranos que sirve como una supuesta reserva de células que pueden
organizar la reparación como respuesta a la LSB. En respuesta a la
muerte de los pre-OL, los pre-OL tempranos proliferan rápidamente
y se diferencian parcialmente para regenerar los pre-OL que mueren
en la LSB temprana (Segovia et al., 2008; Buser et al., 2012). Así, la
sustancia blanca previa al parto en seres humanos es capaz de organizar
una sólida reparación en respuesta a la lesión. A pesar de esta inherente
plasticidad, la sustancia blanca lesionada muestra una clara astrogliosis,
que se extiende de forma difusa más allá del centro de la lesión como
una «cicatriz glial» funcional que bloquea la maduración normal de los
pre-OL a células mielinizantes (Buser et al., 2012). Así, la patogenia
de la LSB difusa crónica lleva a la interrupción del proceso normal
de mielinización a través de una serie de sucesos de inversión de la
maduración que dan como resultado la regeneración de pre-OL que se
acumulan en lesiones crónicas, pero no consiguen diferenciarse a oligo-
dendrocitos funcionales (fig. 60.8). Por el contrario, la LSB necrótica
focal da como resultado una pérdida tanto de neuroglía como de axones,
lo que provoca un bloqueo irreversible en la mielinización (v. fig. 60.8).
El mecanismo por el que esta cicatriz glial contribuye al fallo de la
mielinización se está investigando activamente. Es probable que alte-
raciones pronunciadas de la composición de la matriz extracelular den
como resultado la producción de moléculas inhibidoras que bloqueen
la maduración de los pre-OL. Una molécula que ha sido ampliamente
estudiada es el ácido hialurónico, producido por astrocitos reactivos

• Figura 60.8  Patogenia del fallo de la mielinización en la lesión crónica difusa de la sustancia blanca.
A. Mecanismos claramente diferenciados median la mielinización anómala en las lesiones necróticas
focales (leucomalacia periventricular [LPV]; vía superior) frente a las lesiones con una lesión difusa de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la sustancia blanca (LSB; vía inferior). Cuando es más grave, la hipoxia-isquemia (HI) desencadena
la necrosis de la sustancia blanca (vía superior) con una degeneración pancelular que reduce la sus-
tancia blanca de la neuroglía y los axones. El resultado es una necrosis grave en la LPV quística, mien-
tras que, en caso de necrosis más leve, el resultado son microquistes. Una HI más leve (vía inferior)
desencadena la muerte selectiva y precoz de los precursores de los oligodendrocitos (pre-OL), pero
los pre-OL se regeneran rápidamente en las lesiones crónicas nutridos por astrocitos reactivos que
contribuyen a bloquear la diferenciación de pre-OL hacia oligodendrocitos mielinizadores. El fallo de
la mielinización en la LSB difusa es, por tanto, el resultado de la interrupción de los pre-OL más que
de la degeneración axónica, como ocurre en la necrosis de la sustancia blanca. Obsérvese que la vía
inferior es la dominante para muchos supervivientes prematuros, mientras que la vía superior menor
refleja la carga en declive de la necrosis de la sustancia blanca. B. Aspecto típico de la mielinización
temprana normal en neonatos de roedor. Los axones se muestran en rojo, y la mielinización temprana
de los axones, en verde. C. Detención de la maduración de los pre-OL en una lesión crónica de la
sustancia blanca donde se observan numerosos pre-OL (verde), pero los axones (rojo) muestran una
desmielinización difusa. Escala, 100 µm. HI, hipoxia-isquemia; LPV, leucomalacia periventricular;
LSB, lesión de la sustancia blanca; pre-OL, precursores de los oligodendrocitos.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
892 PA RT E XI I Sistema nervioso
dentro de la cicatriz glial y digerido por las hialuronidasas que exis-
ten en exceso como respuesta a la LSB (Back et al., 2005a; Preston
et al., 2013; Hagen et al., 2014). Estas hialuronidasas generan fragmen-
tos bioactivos de ácido hialurónico que bloquean la maduración de los
pre-OL. Los estudios preclínicos demostraron que la remielinización
funcional se veía favorecida por un inhibidor de la hialuronidasa de
amplio espectro (Preston et al., 2013). Parece que la señalización pos-
terior implicada en la LSB crónica incluye miembros de la vía Wnt,
así como las vías mediadas por el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (Fancy et al., 2011; Scafidi et al., 2014). Actualmente se
desconoce si el entorno de esta lesión crónica tendrá una influencia
negativa en los tratamientos basados en células madre para el fomento
de la mielinización (Goldman et al., 2008; Webber et al., 2009).
Dado que parece que múltiples vías de señalización participan en
la patogenia de la LSB crónica y en el fallo de la mielinización, una
posible estrategia terapéutica es abordar múltiples vías de señalización
mediante el factor de crecimiento pleótropo, la eritropoyetina (Epo),
que se administra a menudo para estimular la eritropoyesis neonatal.
Actualmente se estudia la Epo como agente protector frente a la LSB,
ya que se ha demostrado que favorece la angiogenia, la neuroge-
nia y la gliogenia durante la maduración del cerebro normal (Juul
et al., 2015). Un estudio controlado aleatorizado sobre la adminis-
tración intravenosa repetida de una dosis elevada de Epo recombinante
a neonatos prematuros en los primeros 2 días de vida demostró que
esta era segura y se asociaba a una mejor maduración de la sustancia
blanca confirmada por técnicas de imagen con tensor de difusión
(Fauchere et al., 2015; O’Gorman et al., 2015), pero los resultados
del desarrollo neurológico a los 2 años no eran mejores (Natalucci
et al., 2016). Se está llevando a cabo el estudio Preterm Erythropoietin
Neuroprotection (PENUT), que administra aleatoriamente a neonatos
nacidos entre las semanas 24 y 27 6/7 de gestación dosis altas de Epo
durante 2 semanas seguido de un tratamiento de mantenimiento con
Epo hasta completar las 32 semanas (Juul et al., 2015). Se demostró
un posible beneficio para la encefalopatía neonatal, en recién nacidos
a término en un estudio doble ciego controlado con placebo realizado
recientemente, de la administración de Epo junto con hipotermia
terapéutica. Se observó una reducción significativa en la lesión cere-
bral confirmada por RM en el período perinatal, así como una mejor
función motora al año de edad (Wu et al., 2016). Se están llevando a
cabo o están planeados diversos estudios en fase III para comprobar
la eficacia de la Epo como fármaco neurológico en la encefalopatía
hipóxico-isquémica (EHI).
Lesión de la sustancia gris en el cerebro
prematuro
Diversos estudios radiológicos han identificado reducciones signifi-
cativas en el crecimiento de las estructuras corticales y subcorticales
compuestas de sustancia gris en humanos, como los ganglios basa-
les, el tálamo, el hipocampo y el cerebelo (Srinivasan et al., 2007;
Tam et al., 2009; Keunen et al., 2012; Nossin-Manor et al., 2012; Vinall
et al., 2013a). Los recién nacidos prematuros también muestran una
menor conectividad funcional entre la corteza y el tálamo en la RM
de conectividad funcional cuando alcanzan la edad del término del
embarazo, lo que es compatible con los resultados de los estudios
estructurales (Smyser et al., 2010). No obstante, tanto los niños como
los adultos que nacieron prematuramente con una función neurocog-
nitiva normal muestran una alteración de la activación cortical y la
conectividad funcional durante los procesamientos visuales y del len-
guaje (Gozzo et al., 2009; Narberhaus et al., 2009; Schafer et al., 2009;
Doesburg et al., 2011, 2013). Las conexiones talamocorticales también
se encuentran alteradas en los recién nacidos prematuros con LSB, lo
que da como resultado un déficit visual (Counsell et al., 2007). La
alteración de la conectividad funcional en niños y adolescentes que
nacieron prematuramente es, por tanto, un factor de riesgo significativo
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
para resultados neurocognitivos adversos (Gozzo et al., 2009; Schafer
et al., 2009; Mullen et al., 2011).
Las contribuciones relativas de los procesos destructivos y la inma-
durez a estas anomalías habituales estructurales, funcionales y del com-
portamiento se están investigando activamente. Dos son los mecanismos
complementarios que pueden explicar la alteración del crecimiento
cerebral en los supervivientes prematuros. El primero supone la dege-
neración primaria de neuronas en múltiples estructuras corticales y
subcorticales compuestas por sustancia gris o la degeneración neuronal
secundaria debida a lesión axónica en focos de necrosis en la sustancia
blanca. Por ejemplo, se ha sugerido que las neuronas de la subplaca
son especialmente vulnerables a la HI en los neonatos de roedores. Las
neuronas de la subplaca son una población temporal necesaria para
establecer el circuito cortical mediante señales guía para las conexiones
talamocorticales. Esta población era menor en un número de casos
de autopsia en humanos con diagnóstico de LSB necrótica (Kinney
et al., 2012). Estos hallazgos son compatibles con una relación entre
la alteración de la conectividad talamocortical y el retraso cognitivo en
niños prematuros (Ball et al., 2015). De la misma manera, en roedores,
parece que la pérdida significativa de neuronas de la subplaca solo tiene
lugar en asociación con una degeneración neuronal cortical más grave
(McQuillen et al., 2003; Okusa et al., 2014). Las autopsias en humanos
también encontraron una pérdida neuronal en la corteza, los ganglios
basales, el tálamo y el cerebelo asociada a LSB necrótica y degenera-
ción axónica (Pierson et al., 2007; Andiman et al., 2010; Nagasunder
et al., 2011; Kinney et al., 2012). El mecanismo aparente se relaciona
con la degeneración retrógrada de neuronas en respuesta a la lesión
axonal en la sustancia blanca. Tal y como se ha discutido previamente
(v. fig. 60.4A-C), la lesión axónica es un rasgo prominente de la LSB don-
de la necrosis está presente (Kinney y Back, 1998; Haynes et al., 2008).
No se ha observado degeneración axónica significativa en la LSB difusa
no necrótica (fig. 60.9) ni en humanos ni en los experimentos (Buser
et al., 2012; Riddle et al., 2012). Así, parece que la degeneración neu-
ronal primaria o secundaria tiene lugar en el contexto de una lesión
cerebral más grave, donde la LSB necrótica quística también es habitual.
No obstante, como se ha mencionado anteriormente, las lesiones
necróticas de la sustancia blanca son un componente menor de las LSB
difusas en los experimentos y en los estudios de cohortes actuales reali-
zados en humanos con LSB (Riddle et al., 2011; Buser et al., 2012).
En las autopsias realizadas en humanos con una LSB difusa temprana
y degeneración de los pre-OL, ni la sustancia gris ni la sustancia blanca
previas al parto mostraban indicios de un estrés oxidativo significativo
en las neuronas o axones en proceso de degeneración (fig. 60.10; Back
et al., 2005b). No se ha observado una pérdida neuronal significativa
temprana en asociación con LSB difusa no necrótica en humanos
(Back, 2005; Pierson, 2007). Por tanto, la LSB difusa desencadena
la degeneración selectiva de pre-OL, pero parece que no afecta a los
axones ni a las neuronas en migración en la sustancia blanca.
Estas observaciones apoyan la teoría de que una pérdida neuronal
significativa sería rara en los estudios de cohortes actuales de supervi-
vientes prematuros. Compatible con estas observaciones, estos recién
nacidos muestran más bien anomalías de la sustancia gris más que
«lesiones» confirmadas por anomalías de la señal en la RM. Para definir
las respuestas celulares que acompañan a la alteración del crecimiento
de la sustancia gris cerebral, disponemos de un modelo de isquemia
previa al parto global en un feto de oveja prematuro. Este modelo
reproduce fielmente el abanico de LSB y lesiones de la sustancia gris
en humanos (Back et al., 2012). De hecho, la LSB difusa en el feto de
oveja prematuro causaba un menor crecimiento de la corteza cerebral
(Dean et al., 2013) y el núcleo caudado (McClendon et al., 2014)
sin pérdida de neuronas. Los resultados de estos experimentos son
compatibles con las observaciones de la inmadurez microestructural de
la corteza cerebral en los neonatos prematuros con una restricción del
crecimiento posnatal (Vinall et al., 2013a). El crecimiento cerebral res-
tringido se acompañaba de una reducción significativa de la complejidad
de los árboles dendríticos de las principales poblaciones de neuronas
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 893

• Figura 60.9  La degeneración del axón es infrecuente en la lesión de la sustancia blanca crónica
difusa. La lesión de la sustancia blanca es el resultado de la hipoxia-isquemia en el feto de oveja
prematuro. Los axones lesionados se identificaron mediante microscopia electrónica, ya que aún no se
han desarrollado marcadores óptimos para la detección de la degeneración axónica mediante micros-
copia óptica. A. La sustancia blanca normal contenía numerosos axones con un axoplasma normal
y microtúbulos intactos. Es poco frecuente observar un axón inflamado en degeneración (flecha) en
la sustancia blanca de control. B. Regiones de lesión de la sustancia blanca difusa mostraban gran
similitud con los controles normales en cuanto a la escasez de axones degenerativos. C. Por el contrario,
las regiones de necrosis focal de la sustancia blanca (es decir, leucomalacia periventricular) contenían
amplias áreas desprovistas de axones (asteriscos), así como numerosos axones degenerativos (fle-
chas). Escala, 2 µm. (Tomado de Riddle A, Maire J, Gong X, et al. Differential susceptibility to axonopathy
in necrotic and non-necrotic perinatal white matter injury. Stroke. 2013;43:178–184.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

corticales y de la proyección caudada (fig. 60.11). Resulta importante
destacar que, durante el desarrollo normal del feto tanto en ovejas como
en humanos, el crecimiento cortical cerebral significativo se acompaña
de un incremento pronunciado en el árbol dendrítico de las neuronas
de proyección. Estas alteraciones morfológicas en la maduración den-
drítica de las neuronas de proyección inmaduras se acompañaban de
reducciones significativas en la densidad de las espinas dendríticas, que
son las localizaciones principales de la transmisión sináptica. De hecho,
los estudios electrofisiológicos descubrieron anomalías significativas
persistentes en la actividad sináptica de excitación al mes de vida tras
una HI previa al parto (McClendon et al., 2014). La reducción de la
actividad sináptica de estas neuronas de proyección es, por tanto,
compatible con la noción de que la inmadurez del árbol dendrítico
de las neuronas de proyección viene acompañada de alteraciones en la
función neuronal. Así, estos hallazgos apoyan la observación de que for-
mas de lesión cerebral más leves conllevan de todos modos un retraso en el
crecimiento cerebral en el que participan alteraciones de la maduración
neuronal que afectan a grandes poblaciones neuronales diferentes en
diversas estructuras corticales y subcorticales de sustancia gris.
Dado que las alteraciones en la maduración de las neuronas previas al
parto tienen lugar durante un período ventana crítico en el establecimien-
to de las conexiones neuronales en humanos, incluso la inmadurez neu-
ronal temporal puede tener efectos globales persistentes en el desarrollo
posterior del circuito del SNC. Al hilo de esta idea, estudios radiológicos
recientes han evaluado si un menor crecimiento cerebral se acompaña
de alteraciones en la microestructura de la corteza cerebral en desarrollo.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
894 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 60.10  A diferencia de los precursores de oligodendrocitos, las neuronas y los axones son
notablemente más resistentes al daño oxidativo en las sustancias blanca y gris. A. Escasez habitual de
muerte celular en la corteza cerebral superior observada en un recién nacido prematuro con lesión difusa
de la sustancia blanca en una autopsia. La muerte celular se observa en A-C mediante tinción TUNEL,
que detecta el ADN fragmentado de las células necróticas y apoptósicas. La flecha marca la superficie
pial. B y C. La sustancia blanca periventricular del mismo caso mostraba una degeneración extensa
de los precursores de oligodendrocitos. Las células degenerativas individuales aparecen como puntos
verdes brillantes. D y E. Cuando se comparó con los controles, no se observó una lesión oxidativa
significativa en la corteza cerebral al realizar las autopsias en las que se había observado una lesión sig-
nificativa de la sustancia blanca previa al parto. La lesión oxidativa se midió con dos marcadores
muy estables optimizados para la autopsia de cerebros humanos prematuros: los isoprostanos F2 son
un marcador general de lesión oxidativa en células, y los neuroprostanos F4 detectan específicamente
la lesión de las neuronas y los axones. Escala: A y C. 200 µm. B. 100 µm. LSBPP, lesión de la sus-
tancia blanca previa al parto. (Adaptado de Back SA, et al. Selective vulnerability of preterm white matter
to oxidative damage defined by F2-isoprostanes. Ann Neurol. 2005;58:108-120.)

Durante el desarrollo normal, la corteza cerebral muestra una pérdida
progresiva normal de la anisotropía fraccional de la corteza cerebral. Esta
pérdida de anisotropía está relacionada con la maduración progresiva de
las neuronas de proyección de la corteza cerebral (Dean et al., 2013),
que constituyen la principal población neuronal de la corteza cerebral.
Las neuronas de proyección inmaduras de la corteza muestran una
«morfología anisótropa» debido a su árbol dendrítico simplificado, que
provoca una difusión asimétrica de agua a lo largo de sus dendritas.
A medida que avanza la maduración neuronal, el árbol dendrítico adopta
una «morfología isótropa» en la que la difusión del agua a lo largo de
los procesos dendríticos es similar en todas direcciones. Por tanto, las
neuronas de proyección inmaduras de la corteza presentan un árbol den-
drítico simplificado que da como resultado una «morfología anisótropa»
más acentuada. Esta reducción de la complejidad del árbol dendrítico
es responsable de la mayor anisotropía observada en experimentos en
las lesiones crónicas de la sustancia blanca relacionadas con una menor
anisotropía en la sustancia blanca normal (v. fig. 60.11E). En el marco
de un menor crecimiento cortical, se ha descubierto que la sustancia
gris de los supervivientes prematuros muestra una mayor anisotropía
en el ser humano, lo que es compatible con una mayor inmadurez (Ball
et al., 2013; Vinall et al., 2013a). Las alteraciones de la anisotropía
fraccional de la corteza se han vinculado a problemas en el crecimiento
somático (peso, altura y perímetro cefálico), incluso tras tener en cuenta
otras lesiones cerebrales coexistentes confirmadas por RM (p. ej., LSB)
y otras enfermedades sistémicas (p. ej., infección) (Vinall et al., 2013a).
Un mejor desarrollo de la sustancia blanca microestructural y una HIV
menor están relacionadas con concentraciones posnatales más altas de
ácido docosahexaenoico, lo que sugiere el potencial de la nutrición
para favorecer la óptima maduración cerebral (Tam et al., 2016). Así,
son muchos los factores, como el estado nutricional y la exposición a la
isquemia cerebral, que pueden contribuir a la patogenia de la inmadurez
neuronal en los supervivientes prematuros. Es necesario realizar más estu-
dios para determinar cómo las alteraciones de la maduración neuronal
contribuyen a los trastornos diseminados de la conectividad cerebral que
parecen subyacer bajo los déficits cognitivos y conductuales persistentes
que se observan en los supervivientes prematuros.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 895

• Figura 60.11  Tras la lesión de la sustancia blanca hipóxico-isquémica, el cerebro prematuro se nutre de neuronas inmaduras que no degeneran,
pero que son muy susceptibles a las alteraciones de la maduración que se manifiestan con una menor complejidad del árbol dendrítico. A. Típica
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

neurona de proyección piramidal procedente de la corteza cerebral prematura de un feto de oveja de control que se identificó mediante una tinción
de plata de Golgi. Obsérvense la escasez de procesos y el aspecto simplificado de esta neurona prematura típica. B. Las neuronas sufren un
drástico incremento en la complejidad del árbol dendrítico en los animales casi a término. C y D. Cuatro semanas después de sufrir una isquemia
previa al parto, las neuronas de proyección de la corteza muestran anomalías en la maduración. Una neurona de control típica (C) muestra dendritas
altamente arborizadas, mientras que una breve exposición previa al parto a hipoxia-isquemia da como resultado neuronas con un árbol dendrítico
significativamente más simple (D). Puede apreciarse la menor complejidad de las dendritas por el solapamiento de los anillos concéntricos rojos
de Scholl, que ilustran que los procesos de las neuronas inmaduras se cruzan con los anillos con menos frecuencia. Las líneas amarilla, blanca,
rosa, verde y azul representan las ramas del soma de primer, segundo, tercer, cuarto y quinto orden, respectivamente. Obsérvese la reducción
global de tamaño y complejidad del patrón de ramificación de las neuronas isquémicas en (D). E. Las reducciones del crecimiento cortical también se
manifiestan como alteraciones de la anisotropía fraccional (AF) de la corteza, una medida de la maduración y la complejidad de la microestructura
de la sustancia blanca mediante resonancia magnética. Obsérvese el declive progresivo normal de la AF en los controles (morado) entre el desarrollo
cortical prematuro y casi a término. Como respuesta a la isquemia, se ha observado una mayor anisotropía cortical (difusión de agua más res-
tringida) como respuesta a la isquemia (rojo) en comparación con los controles (morado), que se ha relacionado con la menor complejidad del árbol
dendrítico de las neuronas isquémicas, por ejemplo, en (D), frente a los controles, por ejemplo, en (C). Escala en A y B, 20 µm. AF, anisotropía
fraccional; HI, hipoxia-isquemia. (Tomado de Back SA, Miller SP. Brain injury in premature neonates: a primary cerebral dysmaturation disorder? Ann
Neurol. 2014;75:469–486.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
896 PA RT E XI I Sistema nervioso
Resumen
Los avances en los cuidados intensivos neurológicos de los neonatos se
han acompañado de un avance considerable en la reducción de la inci-
dencia y de la gravedad global de las HIV en los neonatos prematuros.
Estos avances han contribuido a reducciones similares en la incidencia
de LSB necróticas quísticas y lesiones de la sustancia gris más graves.
Sorprendentemente, a pesar de estas importantes reducciones en la
gravedad de las lesiones, la morbilidad relacionada con el desarrollo
neurológico se mantiene en cotas elevadas (Synnes et al., 2010). Los
neonatos prematuros sobreviven con una combinación de discapacida-
des motoras, cognitivas y conductuales que parecen estar relacionadas
Lecturas recomendadas
Back SA, Miller SP. Brain injury in premature neonates: a primary cerebral
dysmaturation disorder? Ann Neurol 2014;75:469-486.
Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in premature infants: mechanism
of disease. Pediatr Res 2010;67:1-8.
Benders MJ, Kersbergen KJ, de Vries LS. Neuroimaging of white matter
injury, intraventricular and cerebellar hemorrhage. Clin Perinatol
2014;41:69-82.
Chau V, McFadden DE, Poskitt KJ, Miller SP. Chorioamnionitis in
the pathogenesis of brain injury in preterm infants. Clin Perinatol
2014;41:83-103.
Kwon SH, Vasung L, Ment LR, Huppi PS. The role of neuroimaging in
predicting neurodevelopmental outcomes of preterm neonates. Clin
Perinatol 2014;41:257-283.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
con un amplio abanico de lesiones, que van desde formas graves de
lesión, relativamente poco frecuentes, a lesiones más moderadas que se
acompañan de alteraciones diseminadas de la maduración celular. Esto
se traduce en un gran número de células cerebrales que no consiguen
madurar completamente durante el período ventana crítico en el desa-
rrollo del circuito neural. Estas formas de inmadurez de la sustancia
blanca y gris cerebral, recientemente descubiertas, suponen nuevos
desafíos diagnósticos y respaldan la necesidad urgente de obtener
nuevas estrategias terapéuticas que se centren en la regeneración y la
reparación para revertir los procesos que favorecen la inmadurez.
McPherson C, Grunau RE. Neonatal pain control and neurologic
effects of anesthetics and sedatives in preterm infants. Clin Perinatol
2014;41:209-227.
Tusor N, Arichi T, Counsell SJ, Edwards AD. Brain development in pre-
term infants assessed using advanced MRI techniques. Clin Perinatol
2014;41:25-45.
Vohr BR. Neurodevelopmental outcomes of extremely preterm infants.
Clin Perinatol 2014;41:241-255.
Volpe JJ. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnera-
ble, clinically important. J Child Neurol 2009;24:1085-1104.
Volpe JJ. Systemic inflammation, oligodendroglial maturation, and the
encephalopathy of prematurity. Ann Neurol 2011;70:525-529.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 896.e1
Bibliografía
Abbasi S, Oxford C, Gerdes J, Sehdev H, Ludmir J. Antenatal corticos-
teroids prior to 24 weeks’ gestation and neonatal outcome of extremely
low birth weight infants. Am J Perinatol 2010;27:61-66.
Adams E, Chau V, Poskitt KJ, Grunau RE, Synnes A, Miller SP. Trac-
tography-based quantitation of corticospinal tract development in
premature newborns. J Pediatr 2010;156:882-888.
Adams-Chapman I, Hansen NI, Stoll BJ, Higgins R. Neurodevelopmental
outcome of extremely low birth weight infants with posthemorrhagic
hydrocephalus requiring shunt insertion. Pediatrics 2008;121:e1167-
e1177.
Ambalavanan N, Carlo WA, Wrage LA, et al. PaCO2 in surfactant, positive
pressure, and oxygenation randomised trial (SUPPORT). Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2015;100:F145-F149.
Ancel PY, Livinec F, Larroque B, et al. Cerebral palsy among very preterm
children in relation to gestational age and neonatal ultrasound abnor-
malities: the EPIPAGE cohort study. Pediatrics 2006;117:828-835.
Anderson PJ, Doyle LW. Executive functioning in school-aged children
who were born very preterm or with extremely low birth weight in the
1990s. Pediatrics 2004;114:50-57.
Andiman SE, Haynes RL, Trachtenberg FL, et al. The cerebral cortex
overlying periventricular leukomalacia: analysis of pyramidal neurons.
Brain Pathol 2010;20:803-814.
Anjari M, Counsell SJ, Srinivasan L, et al. The association of lung disease
with cerebral white matter abnormalities in preterm infants. Pediatrics
2009;124:268-276.
Arroyo-Cabrales LM, Garza-Morales S, Hernández-Peláez G. Use of pre-
natal phenobarbital in the prevention of subependymal/intraventricular
hemorrhage in premature infants. Arch Med Res 1998;29:247-251.
Back S, Craig A, Luo N, et al. Protective effects of caffeine on chronic hypo-
xia-induced perinatal white matter injury. Ann Neurol 2006;60:696-705.
Back SA, Gan X, Li Y, Rosenberg PA, Volpe JJ. Maturation-dependent
vulnerability of oligodendrocytes to oxidative stress-induced death
caused by glutathione depletion. J Neurosci 1998;18:6241-6253.
Back SA, Luo NL, Mallinson RA, et al. Selective vulnerability of preterm
white matter to oxidative damage defined by F2-isoprostanes. Ann
Neurol 2005;58:108-120.
Back SA, Miller SP. Brain injury in premature neonates: a primary cerebral
dysmaturation disorder? Ann Neurol 2014;75:469-486.
Back S, Riddle A, Hohimer A. The instrumented fetal sheep as a model
of cerebral white matter injury in the preterm infant. Neurother
2012;9:359-370.
Back SA, Rosenberg PA. Pathophysiology of glia in perinatal white matter
injury. Glia 2014;62:1790-1815.
Back S, Tuohy T, Chen H, et al. Hyaluronan accumulates in demyelinated
lesions and inhibits oligodendrocyte progenitor maturation. Nat Med
2005;9:966-972.
Bagot RC, Zhang TY, Wen X, et al. Variations in postnatal maternal care
and the epigenetic regulation of metabotropic glutamate receptor 1
expression and hippocampal function in the rat. Proc Natl Acad Sci
USA 2012;109(suppl 2):17200-17207.
Ball G, Counsell SJ, Anjari M, et al. An optimised tract-based spatial statis-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tics protocol for neonates: applications to prematurity and chronic lung
disease. Neuroimage 2010;53:94-102.
Ball G, Pazderova L, Chew A, et al. Thalamocortical connectivity predicts
cognition in children born preterm. Cereb Cortex 2015;25:4310-4318.
Ball G, Srinivasan L, Aljabar P, et al. Development of cortical micros-
tructure in the preterm human brain. Proc Natl Acad Sci USA
2013;110:9541-9546.
Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in premature infants: mechanism
of disease. Pediatr Res 2010;67:1-8.
Baserga MC, Gregory GA, Sola A. Cerebrovascular response in small
preterm infants during routine nursery gavage feedings. Biol Neonate
2003;83:12-18.
Benders MJ, Kersbergen KJ, de Vries LS. Neuroimaging of white matter
injury, intraventricular and cerebellar hemorrhage. Clin Perinatol
2014;41:69-82.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Benzies KM, Magill-Evans JE, Hayden KA, Ballantyne M. Key compo-
nents of early intervention programs for preterm infants and their
parents: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Child-
birth 2013;13(suppl 1):S10.
Bizzarro MJ, Raskind C, Baltimore RS, Gallagher PG. Seventy-five years
of neonatal sepsis at Yale: 1928-2003. Pediatrics 2005;116:595-602.
Boardman JP, Counsell SJ, Rueckert D, et al. Early growth in brain
volume is preserved in the majority of preterm infants. Ann Neurol
2007;62:185-192.
Bolisetty S, Dhawan A, Abdel-Latif M, Bajuk B, Stack J, Lui K. Intraven-
tricular hemorrhage and neurodevelopmental outcomes in extreme
preterm infants. Pediatrics 2014;133:55-62.
Brouwer A, Groenendaal F, van Haastert IL, Rademaker K, Hanlo P, de
Vries L. Neurodevelopmental outcome of preterm infants with severe
intraventricular hemorrhage and therapy for post-hemorrhagic ven-
tricular dilatation. J Pediatr 2008;152:648-654.
Brummelte S, Grunau RE, Chau V, et al. Procedural pain and brain
development in premature newborns. Ann Neurol 2012;71:385-396.
Brummelte S, Grunau RE, Zaidman-Zait A, Weinberg J, Nordstokke D,
Cepeda IL. Cortisol levels in relation to maternal interaction and child
internalizing behavior in preterm and full-term children at 18 months
corrected age. Dev Psychobiol 2011;53:184-195.
Burns CM, Rutherford MA, Boardman JP, Cowan FM. Patterns of cerebral
injury and neurodevelopmental outcomes after symptomatic neonatal
hypoglycemia. Pediatrics 2008;122:65-74.
Buser J, Maire J, Riddle A, et al. Arrested pre-oligodendrocyte maturation
contributes to myelination failure in premature infants. Ann Neurol
2012;71:93-109.
Busija D, Heistad D. Factors involved in the physiological regulation of
the cerebral circulation. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1984;101:161.
Canterino JC, Verma UL, Visintainer PF, Figueroa R, Klein SA, Tejani NA.
Maternal magnesium sulfate and the development of neonatal periven-
tricular leucomalacia and intraventricular hemorrhage. Obstet Gynecol
1999;93:396-402.
Canterino JC, Verma U, Visintainer PF, et al. Antenatal steroids and neo-
natal periventricular leukomalacia. Obstet Gynecol 2001;97:135-139.
Carlo WA, Stark AR, Wright LL, et al. Minimal ventilation to prevent
bronchopulmonary dysplasia in extremely-low-birth-weight infants.
J Pediatr 2002;141:370-374.
Chau V, Brant R, Poskitt KJ, Tam EW, Synnes A, Miller SP. Postnatal infec-
tion is associated with widespread abnormalities of brain development
in premature newborns. Pediatr Res 2012;71:274-279.
Chau V, Poskitt KJ, McFadden DE, et al. Effect of chorioamnionitis on
brain development and injury in premature newborns. Ann Neurol
2009;66:155-164.
Chau V, Synnes A, Grunau R, Poskitt K, Brant R, Miller S. Abnormal brain
maturation in preterm neonates associated with adverse developmental
outcomes. Neurology 2013;81:2082-2089.
Chua CO, Vinukonda G, Hu F, et al. Effect of hyperoxic resuscitation
on propensity of germinal matrix haemorrhage and cerebral injury.
Neuropathol Appl Neurobiol 2010;36:448-458.
Clark RH, Dykes FD, Bachman TE, Ashurst JT. Intraventricular hemo-
rrhage and high-frequency ventilation: a meta-analysis of prospective
clinical trials. Pediatrics 1996;98:1058-1061.
Cools F, Offringa M. Meta-analysis of elective high frequency ventilation
in preterm infants with respiratory distress syndrome. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 1999;80:F15-F20.
Cools F, Offringa M. Neuromuscular paralysis for newborn infants
receiving mechanical ventilation. Cochrane Database Syst Rev 2000;
(312):CD002773.
Cools F, Offringa M, Askie LM. Elective high frequency oscillatory venti-
lation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction
in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2015;(3):CD000104.
Counsell S, Allsop J, Harrison M, et al. Diffusion-weighted imaging
of the brain in preterm infants with focal and diffuse white matter
abnormality. Pediatrics 2003;112:176-180.
Counsell SJ, Dyet LE, Larkman DJ, et al. Thalamo-cortical connectivity in
children born preterm mapped using probabilistic magnetic resonance
tractography. Neuroimage 2007;34:896-904.
896.e2 PA RT E X I I Sistema nervioso
Curtis WJ, Lindeke LL, Georgieff MK, Nelson CA. Neurobehavioural
functioning in neonatal intensive care unit graduates in late childhood
and early adolescence. Brain 2002;125:1646-1659.
Dalitz P, Harding R, Rees S, Cock M. Prolonged reductions in placental
blood flow and cerebral oxygen delivery in preterm fetal sheep exposed
to endotoxin: possible factors in white matter injury after acute infec-
tion. J Soc Gynecol Investig 2003;10:283-290.
Dammann O, Allred EN, Kuban KC, et al. Hypocarbia during the first
24 postnatal hours and white matter echolucencies in newborns < or
= 28 weeks gestation. Pediatr Res 2001;49:388-393.
de Vries LS, Liem KD, van Dijk K, et al. Early versus late treatment of
posthaemorrhagic ventricular dilatation: results of a retrospective study
from five neonatal intensive care units in The Netherlands. Acta Paediatr
2002;91:212-217.
de Vries LS, Rademaker KJ, Groenendaal F, et al. Correlation between
neonatal cranial ultrasound, MRI in infancy and neurodevelopmental
outcome in infants with a large intraventricular haemorrhage with
or without unilateral parenchymal involvement. Neuropediatrics
1998;29:180-188.
de Vries LS, Van Haastert IL, Rademaker KJ, Koopman C, Groenendaal F.
Ultrasound abnormalities preceding cerebral palsy in high-risk preterm
infants. J Pediatr 2004;144:815-820.
Dean J, McClendon E, Hansen K, et al. Prenatal cerebral ischemia disrupts
MRI-defined cortical microstructure through disturbances in neuronal
arborization. Sci Transl Med 2013;5:101-111.
Diamond A, Barnett WS, Thomas J, Munro S. Preschool program impro-
ves cognitive control. Science 2007;318:1387-1388.
Doesburg SM, Chau CM, Cheung TP, et al. Neonatal pain-related stress,
functional cortical activity and visual-perceptual abilities in school-age
children born at extremely low gestational age. Pain 2013;154:1946-
1952.
Doesburg SM, Ribary U, Herdman AT, et al. Altered long-range alpha-
band synchronization during visual short-term memory retention in
children born very preterm. Neuroimage 2011;54:2330-2339.
Dommergues MA, Gallego J, Evrard P, Gressens P. Iron supplementation
aggravates periventricular cystic white matter lesions in newborn mice.
Eur J Paediatr Neurol 1998;2:313-318.
Donn SM, Roloff DW, Goldstein GW. Prevention of intraventricular
haemorrhage in preterm infants by phenobarbitone. A controlled trial.
Lancet 1981;2:215-217.
du Plessis A. Cerebrovascular injury in premature infants: current
understanding and challenges for future prevention. Clin Perinatol
2008;35:609-641.
Dubowitz L, Mercuri E, Dubowitz V. An optimality score for the neuro-
logic examination of the term newborn. J Pediatr 1998;133:406-416.
Duerden EG, Guo T, Dodbiba L, et al. Midazolam dose correlates with
abnormal hippocampal growth and neurodevelopmental outcome in
preterm infants. Ann Neurol 2016;79:548-559.
Duncan J, Cock M, Scheerlinck J, et al. White matter injury after
repeated endotoxin exposure in the preterm ovine fetus. Pediatr Res
2002;52:941-949.
Elimian A, Verma U, Visintainer P, et al. Effectiveness of multidose ante-
natal steroids. Obstet Gynecol 2000;95:34-36.
Engelhardt E, Inder TE, Alexopoulos D, et al. Regional impairments of
cortical folding in premature infants. Ann Neurol 2015;77:154-162.
Erickson SJ, Grauaug A, Gurrin L, Swaminathan M. Hypocarbia in the
ventilated preterm infant and its effect on intraventricular haemo-
rrhage and bronchopulmonary dysplasia. J Paediatr Child Health
2002;38:560-562.
Eriksson L, Haglund B, Ewald U, Odlind V, Kieler H. Short and long-
term effects of antenatal corticosteroids assessed in a cohort of 7,827
children born preterm. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88:933-938.
Fabres J, Carlo WA, Phillips V, Howard G, Ambalavanan N. Both extremes
of arterial carbon dioxide pressure and the magnitude of fluctuations
in arterial carbon dioxide pressure are associated with severe intraven-
tricular hemorrhage in preterm infants. Pediatrics 2007;119:299-305.
Fancy S, Harrington E, Yuen T, et al. Axin2 as regulatory and therapeu-
tic target in newborn brain injury and remyelination. Nat Neurosci
2011;14:1009-1016.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Fauchere JC, Koller BM, Tschopp A, Dame C, Ruegger C, Bucher HU.
Safety of early high-dose recombinant erythropoietin for neuroprotec-
tion in very preterm infants. J Pediatr 2015;167:52-57 e51-53.
Fields RD. A new mechanism of nervous system plasticity: activity-depen-
dent myelination. Nat Rev Neurosci 2015;16:756-767.
Finer NN, Peters KL, Hayek Z, et al. Vitamin E and necrotizing entero-
colitis. Pediatrics 1984;73:387-393.
Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic intravenous indomethacin for preven-
ting mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst
Rev 2002;(3):CD000174.
Fujimoto S, Togari H, Yamaguchi N, Mizutani F, Suzuki S, Sobajima H.
Hypocarbia and cystic periventricular leukomalacia in premature
infants. Arch Dis Child 1994;71:F107-F110.
Gano D, Andersen SK, Partridge JC, et al. Diminished white matter injury
over time in a cohort of premature newborns. J Pediatr 2015;166:39-43.
Giannakopoulou C, Korakaki E, Manoura A, et al. Significance of hypo-
carbia in the development of periventricular leukomalacia in preterm
infants. Pediatr Int 2004;46:268-273.
Gibson EM, Purger D, Mount CW, et al. Neuronal activity promotes
oligodendrogenesis and adaptive myelination in the mammalian brain.
Science 2014;344:1252304.
Glass HC, Bonifacio SL, Chau V, et al. Recurrent postnatal infections are
associated with progressive white matter injury in premature infants.
Pediatrics 2008;122:299-305.
Gleason CA, Short BL, Jones Jr MD. Cerebral blood flow and metabolism
during and after prolonged hypocapnia in newborn lambs. J Pediatr
1989;115:309-314.
Goddard-Finegold J, Armstrong D, Zeller RS. Intraventricular hemo-
rrhage, following volume expansion after hypovolemic hypotension
in the newborn beagle. J Pediatr 1982;100:796-799.
Goldman SA, Schanz S, Windrem MS. Stem cell-based strategies for trea-
ting pediatric disorders of myelin. Hum Mol Genet 2008;17:R76-R83.
Gonzalez FF, Miller SP. Does perinatal asphyxia impair cognitive function
without cerebral palsy? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91:F454-
F459.
Gozzo Y, Vohr B, Lacadie C, et al. Alterations in neural connectivity in
preterm children at school age. Neuroimage 2009;48:458-463.
Greisen G. To autoregulate or not to autoregulate – that is no longer the
question. Semin Pediatr Neurol 2009;16:207-215.
Greisen G, Vannucci RC. Is periventricular leucomalacia a result of hypo-
xic-ischaemic injury? Hypocapnia and the preterm brain. Biol Neonate
2001;79:194-200.
Groenendaal F, Termote JU, van der Heide-Jalving M, van Haastert IC,
de Vries LS. Complications affecting preterm neonates from 1991 to
2006: what have we gained? Acta Paediatr 2010;99:354-358.
Grunau RE, Whitfield MF, Davis C. Pattern of learning disabilities in chil-
dren with extremely low birth weight and broadly average intelligence.
Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:615-620.
Grunau RE, Whitfield MF, Fay TB. Psychosocial and academic characteris-
tics of extremely low birth weight (< or =800 g) adolescents who are
free of major impairment compared with term-born control subjects.
Pediatrics 2004;114:e725-e732.
Grunau RE, Whitfield MF, Petrie-Thomas J, et al. Neonatal pain, parenting
stress and interaction, in relation to cognitive and motor development
at 8 and 18 months in preterm infants. Pain 2009;143:138-146.
Grunau RV, Kearney SM, Whitfield MF. Language development at 3 years
in pre-term children of birth weight below 1000 g. Br J Disord Commun
1990;25:173-182.
Habgood M, Jones S, Maroni J, Pickard J, Richards H, Saunders N.
Cerebral blood flow in the anaesthetized immature sheep fetus and the
response to hypercapnia. Exp Physiol 1991;76:495-505.
Hack M, Flannery DJ, Schluchter M, Cartar L, Borawski E, Klein N.
Outcomes in young adulthood for very-low-birth-weight infants. N Engl
J Med 2002;346:149-157.
Hagen MW, Riddle A, McClendon E, et al. Role of recurrent hypo-
xia-ischemia in preterm white matter injury severity. PLoS ONE
2014;9:e112800.
Hammers AL, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Antenatal exposure to
indomethacin increases the risk of severe intraventricular hemorrhage,
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 896.e3
necrotizing enterocolitis, and periventricular leukomalacia: a systematic
review with metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2015;212:505e1-
505e13.
Hamrick S, Miller SP, Leonard C, et al. Trends in severe brain injury and
neurodevelopmental outcome in premature newborn infants: the role
of cystic periventricular leukomalacia. J Pediatr 2004;145:593-599.
Hamrick SE, Miller SP, Leonard C, et al. Trends in severe brain injury and
neurodevelopmental outcome in premature newborn infants: the role
of cystic periventricular leukomalacia. J Pediatr 2004;145:593-599.
Haynes RL, Billiards SS, Borenstein NS, Volpe JJ, Kinney HC. Diffuse
axonal injury in periventricular leukomalacia as determined by apop-
totic marker fractin. Pediatr Res 2008;63:656-661.
Hellstrom-Westas L, Rosen I, Svenningsen NW. Cerebral function moni-
toring during the first week of life in extremely small low birthweight
(ESLBW) infants. Neuropediatrics 1991;22:27-32.
Hellstrom-Westas L, Bell AH, Skov L, et al. Cerebroelectrical depres-
sion following surfactant treatment in preterm neonates. Pediatrics
1992;89:643-647.
HIFI Study Group. High-frequency oscillatory ventilation compared with
conventional mechanical ventilation in the treatment of respiratory
failure in preterm infants. N Engl J Med 1989;320:88-93.
Iadecola C, Nedergaard M. Glial regulation of the cerebral microvas-
culature. Nat Neurosci 2007;10:1369-1376.
Inder T, Huppi PS, Zientara GP, et al. Early detection of periventricu-
lar leukomalacia by diffusion-weighted magnetic resonance imaging
techniques. J Pediatr 1999;134:631-634.
Inder TE, Anderson NJ, Spencer C, Wells S, Volpe JJ. White matter injury
in the premature infant: a comparison between serial cranial sonograp-
hic and MR findings at term. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:805-
809.
Inder TE, Wells SJ, Mogridge NB, Spencer C, Volpe JJ. Defining the
nature of the cerebral abnormalities in the premature infant: a qualita-
tive magnetic resonance imaging study. J Pediatr 2003;143:171-179.
Johnson L, Bowen Jr FW, Abbasi S, et al. Relationship of prolonged
pharmacologic serum levels of vitamin E to incidence of sepsis and
necrotizing enterocolitis in infants with birth weight 1,500 grams or
less. Pediatrics 1985;75:619-638.
Jones Jr M, Koehler R, Traystman R. Regulation of cerebral blood flow in
the fetus, newborn, and adult. Clin Crit Care Med 1988;13:123-153.
Juul SE, Mayock DE, Comstock BA, Heagerty PJ. Neuroprotective poten-
tial of erythropoietin in neonates; design of a randomized trial. Matern
Health Neonatol Perinatol 2015;1:27.
Kaempf JW, Porreco R, Molina R, Hale K, Pantoja AF, Rosenberg AA.
Antenatal phenobarbital for the prevention of periventricular and
intraventricular hemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-
controlled, multihospital trial. J Pediatr 1990;117:933-938.
Kaiser JR, Gauss CH, Williams DK. Surfactant administration acutely
affects cerebral and systemic hemodynamics and gas exchange in very-
low-birth-weight infants. J Pediatr 2004;144:809-814.
Kaukola T, Kapellou O, Laroche S, et al. Severity of perinatal illness and
cerebral cortical growth in preterm infants. Acta Paediatr 2009;98:990-
995.
Kennedy CR, Ayers S, Campbell MJ, et al. Randomized, controlled trial of
acetazolamide and furosemide in posthemorrhagic ventricular dilation
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
in infancy: follow-up at 1 year. Pediatrics 2001;108:597-607.
Kersbergen KJ, Benders MJ, Groenendaal F, et al. Different patterns of
punctate white matter lesions in serially scanned preterm infants. PLoS
ONE 2014;9:e108904.
Keunen K, Kersbergen KJ, Groenendaal F, Isgum I, de Vries LS, Benders MJ.
Brain tissue volumes in preterm infants: prematurity, perinatal risk
factors and neurodevelopmental outcome: a systematic review. J Matern
Fetal Neonatal Med 2012;25(suppl 1):89-100.
Kinney H, Back S. Human oligodendroglial development: relationship to
periventricular leukomalacia. Semin Pediatr Neurol 1998;5:180-189.
Kinney H, Haynes R, Xu G, et al. Neuron deficit in the white matter and
subplate in periventricular leukomalacia. Ann Neurol 2012;71:397-406.
Klebermass-Schrehof K, Czaba C, Olischar M, et al. Impact of low-grade
intraventricular hemorrhage on long-term neurodevelopmental outco-
me in preterm infants. Childs Nerv Syst 2012;28:2085-2092.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Kribs A, Roll C, Gopel W, et al. Nonintubated surfactant application
vs. conventional therapy in extremely preterm infants: a randomized
clinical trial. JAMA Pediatr 2015;169:723-730.
Lam HP, Heilman CB. Ventricular access device versus ventriculosubgaleal
shunt in post hemorrhagic hydrocephalus associated with prematurity.
J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:1097-1101.
Lassen N, Christensen M. Physiology of cerebral blood flow. Br J Anaesth
1976;48:719-734.
Limbrick Jr DD, Baird LC, Klimo Jr P, Riva-Cambrin J, Flannery AM.
Pediatric hydrocephalus: systematic literature review and evidence-
based guidelines. Part 4: cerebrospinal fluid shunt or endoscopic third
ventriculostomy for the treatment of hydrocephalus in children.
J Neurosurg Pediatr 2014;14(suppl 1):30-34.
Limbrick Jr DD, Mathur A, Johnston JM, et al. Neurosurgical treatment
of progressive posthemorrhagic ventricular dilation in preterm infants:
a 10-year single-institution study. J Neurosurg Pediatr 2010;6:224-
230.
Lindstrom K, Winbladh B, Haglund B, Hjern A. Preterm infants as young
adults: a Swedish national cohort study. Pediatrics 2007;120:70-77.
Lodygensky GA, Rademaker K, Zimine S, et al. Structural and functional
brain development after hydrocortisone treatment for neonatal chronic
lung disease. Pediatrics 2005;116:1-7.
Luu TM, Vohr BR, Schneider KC, et al. Trajectories of receptive language
development from 3 to 12 years of age for very preterm children.
Pediatrics 2009;124:333-341.
Maalouf E, Duggan P, Counsell SJ, et al. Comparison of findings on
cranial ultrasound and magnetic resonance imaging in preterm infants.
Pediatrics 2001;107:719-727.
Makhoul IR, Sujov P, Smolkin T, Lusky A, Reichman B. Pathogen-specific
early mortality in very low birth weight infants with late-onset sepsis:
a national survey. Clin Infect Dis 2005;40:218-224.
Mallard E, Rees S, Stringer M, Cock M, Harding R. Effects of chronic
placental insufficiency on brain development in fetal sheep. Pediatr
Res 1998;43:262-270.
Mariani G, Cifuentes J, Carlo WA. Randomized trial of permissive hyper-
capnia in preterm infants. Pediatrics 1999;104:1082-1088.
Marlow N, Wolke D, Bracewell MA, Samara M. Neurologic and deve-
lopmental disability at six years of age after extremely preterm birth.
N Engl J Med 2005;352:9-19.
Mazzola CA, Choudhri AF, Auguste KI, et al. Pediatric hydrocephalus:
systematic literature review and evidence-based guidelines. Part 2:
management of posthemorrhagic hydrocephalus in premature infants.
J Neurosurg Pediatr 2014;14(suppl 1):8-23.
McClendon E, Chen K, Gong X, et al. Prenatal cerebral ischemia
triggers dysmaturation of caudate projection neurons. Ann Neurol
2014;75:508-524.
McClure M, Riddle A, Manese M, et al. Cerebral blood flow heterogeneity
in preterm sheep: lack of physiological support for vascular boun-
dary zones in fetal cerebral white matter. J Cereb Blood Flow Metab
2008;28:995-1008.
McCrea HJ, Ment LR. The diagnosis, management, and postnatal pre-
vention of intraventricular hemorrhage in the preterm neonate. Clin
Perinatol 2008;35:777-792.
McKenzie IA, Ohayon D, Li H, et al. Motor skill learning requires active
central myelination. Science 2014;346:318-322.
McManus BM, Poehlmann J. Parent-child interaction, maternal depres-
sive symptoms and preterm infant cognitive function. Infant Behav
Dev 2012;35:489-498.
McQuillen P, Sheldon RA, Shatz CJ, Ferriero DM. Selective vulnerability
of subplate neurons after early neonatal hypoxia-ischemia. J Neurosci
2003;23:3308-3315.
Ment L, Schwartz M, Makuch R, Stewart W. Association of chronic sublet-
hal hypoxia with ventriculomegaly in the developing rat brain. Brain
Res Dev Brain Res 1998;111:197-203.
Ment LR, Duncan CC, Ehrenkranz RA, et al. Intraventricular hemorrhage
in the preterm neonate: timing and cerebral blood flow changes.
J Pediatr 1984;104:419-425.
Ment LR, Schneider K. Intraventricular hemorrhage of the preterm infant.
Semin Neurol 1993;13:40-47.
896.e4 PA RT E X I I Sistema nervioso
Ment LR, Stewart WB, Duncan CC, et al. Beagle puppy model of intraven-
tricular hemorrhage. J Neurosurg 1982;57:219-223.
Miall-Allen VM, Whitelaw AG. Effect of pancuronium and pethidine
on heart rate and blood pressure in ventilated infants. Arch Dis Child
1987;62:1179-1180.
Miall-Allen VM, de Vries LS, Whitelaw AG. Mean arterial blood pressure
and neonatal cerebral lesions. Arch Dis Child 1987;62:1068-1069.
Miller SP, Cozzio CC, Goldstein RB, et al. Comparing the diagnosis of
white matter injury in premature newborns with serial MR imaging
and transfontanel ultrasonography findings. AJNR Am J Neuroradiol
2003;24:1661-1669.
Miller SP, Ferriero DM, Leonard C, et al. Early brain injury in premature
newborns detected with magnetic resonance imaging is associated with
adverse early neurodevelopmental outcome. J Pediatr 2005;147:609-
616.
Miller SP, Mayer EE, Clyman RI, Glidden DV, Hamrick SE, Barkovich AJ.
Prolonged indomethacin exposure is associated with decreased
white matter injury detected with magnetic resonance imaging in
premature newborns at 24 to 28 weeks’ gestation at birth. Pediatrics
2006;117:1626-1631.
Miller SP, Shevell MI, Patenaude Y, O’Gorman AM. Neuromotor spec-
trum of periventricular leukomalacia in children born at term. Pediatr
Neurol 2000;23:155-159.
Moriette G, Paris-Llado J, Walti H, et al. Prospective randomized mul-
ticenter comparison of high-frequency oscillatory ventilation and
conventional ventilation in preterm infants of less than 30 weeks with
respiratory distress syndrome. Pediatrics 2001;107:363-372.
Mullen KM, Vohr BR, Katz KH, et al. Preterm birth results in alterations
in neural connectivity at age 16 years. Neuroimage 2011;54:2563-
2570.
Murphy BP, Inder TE, Huppi PS, et al. Impaired cerebral cortical gray
matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal chronic
lung disease. Pediatrics 2001;107:217-221.
Nagasunder AC, Kinney HC, Bluml S, et al. Abnormal microstructure
of the atrophic thalamus in preterm survivors with periventricular
leukomalacia. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32:185-191.
Narberhaus A, Lawrence E, Allin MP, et al. Neural substrates of visual
paired associates in young adults with a history of very preterm birth:
alterations in fronto-parieto-occipital networks and caudate nucleus.
Neuroimage 2009;47:1884-1893.
Natalucci G, Latal B, Koller B, et al. Effect of early prophylactic high-
dose recombinant human erythropoietin in very preterm infants on
neurodevelopmental outcome at 2 years: a randomized clinical trial.
JAMA 2016;315:2079-2085.
Nosarti C, Giouroukou E, Micali N, Rifkin L, Morris RG, Murray RM.
Impaired executive functioning in young adults born very preterm.
J Int Neuropsychol Soc 2007;13:571-581.
Nossin-Manor R, Chung AD, Whyte HE, Shroff MM, Taylor MJ, Sled
JG. Deep gray matter maturation in very preterm neonates: regional
variations and pathology-related age-dependent changes in magneti-
zation transfer ratio. Radiology 2012;263:510-517.
O’Gorman RL, Bucher HU, Held U, Koller BM, Huppi PS, Hagmann
CF. Tract-based spatial statistics to assess the neuroprotective effect of
early erythropoietin on white matter development in preterm infants.
Brain 2015;138:388-397.
Okumura A, Hayakawa F, Kato T, et al. Hypocarbia in preterm infants
with periventricular leukomalacia: the relation between hypocarbia and
mechanical ventilation. Pediatrics 2001;107:469-475.
Okusa C, Oeschger F, Ginet V, et al. Subplate in a rat model of preterm
hypoxia-ischemia. Ann Clin Transl Neurol 2014;1:679-691.
O’Leary H, Gregas MC, Limperopoulos C, et al. Elevated cerebral pressure
passivity is associated with prematurity-related intracranial hemorrhage.
Pediatrics 2009;124:302-309.
O’Shea TM, Allred EN, Kuban KC, et al. Intraventricular hemorrhage
and developmental outcomes at 24 months of age in extremely preterm
infants. J Child Neurol 2012;27:22-29.
Ou X, Glasier CM, Ramakrishnaiah RH, et al. Diffusion tensor imaging
in extremely low birth weight infants managed with hypercapnic vs.
normocapnic ventilation. Pediatr Radiol 2014;44:980-986.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Paneth N, Pinto-Martin J, Gardiner J, et al. Incidence and timing of ger-
minal matrix/intraventricular hemorrhage in low birth weight infants.
Am J Epidemiol 1993;137:1167-1176.
Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of
subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with
birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr 1978;92:529-534.
Patra K, Wilson-Costello D, Taylor HG, Mercuri-Minich N, Hack M.
Grades I-II intraventricular hemorrhage in extremely low birth weight
infants: effects on neurodevelopment. J Pediatr 2006;149:169-173.
Paulson O, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cere-
brovasc Brain Metab Rev 1990;2:161-192.
Payne AH, Hintz SR, Hibbs AM, et al. Neurodevelopmental outcomes of
extremely low-gestational-age neonates with low-grade periventricular-
intraventricular hemorrhage. JAMA Pediatr 2013;167:451-459.
Penning D, Grafe J, Hammond R, Matsuda Y, Patrick J, Richardson B.
Neuropathology of the near-term and midgestation ovine fetal brain
after sustained in utero hypoxemia. Am J Obstet Gynecol 1994;170:
1425-1432.
Perlman JM. Cognitive and behavioral deficits in premature graduates of
intensive care. Clin Perinatol 2002;29:779-797.
Perlman JM, Volpe JJ. Cerebral blood flow velocity in relation to intra-
ventricular hemorrhage in the premature newborn infant. J Pediatr
1982;100:956-959.
Pierson CR, Folkerth RD, Billiards SS, et al. Gray matter injury associated
with periventricular leukomalacia in the premature infant. Acta Neuro-
pathol 2007;114:619-631.
Preston M, Gong X, Su W, et al. Digestion products of the PH20 hyalu-
ronidase inhibit remyelination. Ann Neurol 2013;73:266-280.
Pryds O. Control of cerebral circulation in the high-risk neonate. Ann
Neurol 1991;30:321-329.
Pryds O, Andersen GE, Friis-Hansen B. Cerebral blood flow reactivity
in spontaneously breathing, preterm infants shortly after birth. Acta
Paediatr Scand 1990;79:391-396.
Pryds O, Greisen G, Lou H, Friis-Hansen B. Heterogeneity of cerebral
vasoreactivity in preterm infants supported by mechanical ventilation.
J Pediatr 1989;115:638-645.
Raad RA, Tan WK, Bennet L, et al. Role of the cerebrovascular and meta-
bolic responses in the delayed phases of injury after transient cerebral
ischemia in fetal sheep. Stroke 1999;30:2735-2741.
Rademaker KJ, Uiterwaal CS, Beek FJ, et al. Neonatal cranial ultrasound
versus MRI and neurodevelopmental outcome at school age in preterm
born children. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F489-F493.
Radic JA, Vincer M, McNeely PD. Outcomes of intraventricular hemo-
rrhage and posthemorrhagic hydrocephalus in a population-based
cohort of very preterm infants born to residents of Nova Scotia from
1993 to 2010. J Neurosurg Pediatr 2015;15:580-588.
Reddy K, Mallard C, Guan J, et al. Maturational change in the corti-
cal response to hypoperfusion injury in the fetal sheep. Pediatr Res
1998;43:674-682.
Rees S, Breen S, Loeliger M, McCrabb G, Harding R. Hypoxemia near
mid-gestation has long-term effects on fetal brain development.
J Neurosurg Pediatr 1999;58:932-945.
Rees S, Stringer M, Just Y, Hooper S, Harding R. The vulnerability of the
fetal sheep brain to hypoxemia at mid-gestation. Brain Res Dev Brain
Res 1997;103:103-118.
Riddle A, Dean J, Buser J, et al. Histopathological correlates of MRI-
defined chronic perinatal white matter injury. Ann Neurol 2011;70:493-
507.
Riddle A, Luo N, Manese M, et al. Spatial heterogeneity in oligodendrocyte
lineage maturation and not cerebral blood flow predicts fetal ovine
periventricular white matter injury. J Neurosci 2006;26:3045-3055.
Riddle A, Maire J, Cai V, et al. Hemodynamic and metabolic correlates
of perinatal white matter injury severity. PLoS ONE 2013;8:e82940.
Riddle A, Maire J, Gong X, et al. Differential susceptibility to axonopathy
in necrotic and non-necrotic perinatal white matter injury. Stroke
2012;43:178-184.
Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung
maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst
Rev 2006;(3):CD004454.
 CAPÍTULO 60 Lesión cerebral en el recién nacido prematuro 896.e5
Roll C, Knief J, Horsch S, et al. Effect of surfactant administration on
cerebral haemodynamics and oxygenation in premature infants—a near
infrared spectroscopy study. Neuropediatrics 2000;31:16-23.
Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, et al. A randomized, controlled trial of
magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. N Engl J Med
2008;359:895-905.
Saavalainen P, Luoma L, Bowler D, et al. Spatial span in very prematurely
born adolescents. Dev Neuropsychol 2007;32:769-785.
Sanger TD, Chen D, Delgado MR, Gaebler-Spira D, Hallett M, Mink JW.
Definition and classification of negative motor signs in childhood.
Pediatrics 2006;118:2159-2167.
Sarco DP, Becker J, Palmer C, Sheldon RA, Ferriero DM. The neuro-
protective effect of deferoxamine in the hypoxic-ischemic immature
mouse brain. Neurosci Lett 2000;282:113-116.
Sarkar S, Bhagat I, Dechert R, Schumacher RE, Donn SM. Severe intraven-
tricular hemorrhage in preterm infants: comparison of risk factors and
short-term neonatal morbidities between grade 3 and grade 4 intraven-
tricular hemorrhage. Am J Perinatol 2009;26:419-424.
Scafidi J, Hammond TR, Scafidi S, et al. Intranasal epidermal growth factor
treatment rescues neonatal brain injury. Nature 2014;506:230-234.
Schafer RJ, Lacadie C, Vohr B, et al. Alterations in functional connectivity
for language in prematurely born adolescents. Brain 2009;132:661-670.
Schmidt B, Davis P, Moddemann D, et al. Long-term effects of indo-
methacin prophylaxis in extremely-low-birth-weight infants. Trial of
Indomethacin Prophylaxis in Preterms Investigators. N Engl J Med
2001;344:1966-1972.
Segovia K, McClure M, Moravec M, et al. Arrested oligodendrocyte linea-
ge maturation in chronic perinatal white matter injury. Ann Neurol
2008;63:517-526.
Shah DK, Doyle LW, Anderson PJ, et al. Adverse neurodevelopment
in preterm infants with postnatal sepsis or necrotizing enterocolitis
is mediated by white matter abnormalities on magnetic resonance
imaging at term. J Pediatr 2008;153:170-175e1.
Shankaran S, Langer JC, Kazzi SN, Laptook AR, Walsh M. Cumulati-
ve index of exposure to hypocarbia and hyperoxia as risk factors for
periventricular leukomalacia in low birth weight infants. Pediatrics
2006;118:1654-1659.
Shankaran S, Papile LA, Wright LL, et al. The effect of antenatal phenobar-
bital therapy on neonatal intracranial hemorrhage in preterm infants.
N Engl J Med 1997;337:466-471.
Short EJ, Klein NK, Lewis BA, et al. Cognitive and academic consequences
of bronchopulmonary dysplasia and very low birth weight: 8-year-old
outcomes. Pediatrics 2003;112:e359.
Skranes J, Lohaugen GC, Martinussen M, Haberg A, Brubakk AM, Dale AM.
Cortical surface area and IQ in very-low-birth-weight (VLBW) young
adults. Cortex 2013;49:2264-2271.
Smith GC, Gutovich J, Smyser C, et al. Neonatal intensive care unit stress
is associated with brain development in preterm infants. Ann Neurol
2011;70:541-549.
Smith LM, Qureshi N, Chao CR. Effects of single and multiple courses
of antenatal glucocorticoids in preterm newborns less than 30 weeks’
gestation. J Matern Fetal Med 2000;9:131-135.
Smyser CD, Inder TE, Shimony JS, et al. Longitudinal analysis of neural
network development in preterm infants. Cereb Cortex 2010;20:2852-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
2862.
Sola A, Spitzer AR, Morin 3rd FC, Schlueter MA, Phibbs RH. Effects of
arterial carbon dioxide tension on the newborn lamb’s cardiovascular
responses to rapid hemorrhage. Pediatr Res 1983;17:70-76.
Soll RF, Dargaville P. Surfactant for meconium aspiration syndrome in
full term infants. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD002054.
Soul JS, Hammer PE, Tsuji M, et al. Fluctuating pressure-passivity is
common in the cerebral circulation of sick premature infants. Pediatr
Res 2007;61:467-473.
Speer ME, Blifeld C, Rudolph AJ, et al. Intraventricular hemorrhage and
vitamin E in the very low-birth-weight infant: evidence for efficacy of early
intramuscular vitamin E administration. Pediatrics 1984;74:1107-1112.
Srinivasakumar P, Limbrick D, Munro R, et al. Posthemorrhagic ven-
tricular dilatation-impact on early neurodevelopmental outcome. Am
J Perinatol 2013;30:207-214.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Srinivasan L, Dutta R, Counsell SJ, et al. Quantification of deep gray mat-
ter in preterm infants at term-equivalent age using manual volumetry
of 3-tesla magnetic resonance images. Pediatrics 2007;119:759-765.
Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al. Neurodevelopmental and
growth impairment among extremely low-birth-weight infants with
neonatal infection. JAMA 2004;292:2357-2365.
Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Neonatal outcomes of extremely pre-
term infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics
2010;126:443-456.
Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing
early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med
2002;347:240-247.
Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth
weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research
Network. Pediatrics 2002;110:285-291.
Synnes AR, Anson S, Arkesteijn A, et al. School entry age outcomes for
infants with birth weight </=800 grams. J Pediatr 2010;157:989-994.
Tam EW, Chau V, Barkovich AJ, et al. Early postnatal docosahexaenoic
acid levels and improved preterm brain development. Pediatr Res
2016;79:723-730.
Tam EW, Chau V, Ferriero DM, et al. Preterm cerebellar growth impair-
ment after postnatal exposure to glucocorticoids. Sci Transl Med
2011;3:105ra105.
Tam EW, Ferriero DM, Xu D, et al. Cerebellar development in the preterm
neonate: effect of supratentorial brain injury. Pediatr Res 2009;66:102-
106.
Tam EW, Miller SP, Studholme C, et al. Differential effects of intraven-
tricular hemorrhage and white matter injury on preterm cerebellar
growth. J Pediatr 2011;158:366-371.
Taylor HG, Minich NM, Klein N, Hack M. Longitudinal outcomes of
very low birth weight: neuropsychological findings. J Int Neuropsychol
Soc 2004;10:149-163.
Ting P, Yamaguchi S, Bacher J, Killens R, Myers R. Hypoxic-ischemic
cerebral necrosis in midgestation sheep fetuses: physiopathological
correlations. Exp Neurol 1983;80:227-245.
Tu MT, Grunau RE, Petrie-Thomas J, Haley DW, Weinberg J, Whitfield
MF. Maternal stress and behavior modulate relationships between
neonatal stress, attention, and basal cortisol at 8 months in preterm
infants. Dev Psychobiol 2007;49:150-164.
Turner C, Yan H, Schwartz M, Othman T, Rivkees S. A1 adenosine
receptor activation induces ventriculomegaly and white matter loss.
Neuroreport 2002;13:1199-1204.
Tweed A, Cote J, Lou H, Gregory G, Wade J. Impairment of cerebral
blood flow autoregulation in the newborn lamb by hypoxia. Pediatr
Res 1986;20:516.
Vannucci RC, Towfighi J, Heitjan DF, Brucklacher RM. Carbon dioxide
protects the perinatal brain from hypoxic-ischemic damage: an experi-
mental study in the immature rat. Pediatrics 1995;95:868-874.
Vannucci RC, Vannucci SJ. Hypoglycemic brain injury. Semin Neonatol
2001;6:147-155.
Vavasseur C, Slevin M, Donoghue V, Murphy JF. Effect of low grade
intraventricular hemorrhage on developmental outcome of preterm
infants. J Pediatr 2007;151:e6, author reply e6-e7.
Vazquez DM, Lopez JF, Van Hoers H, Watson SJ, Levine S. Maternal
deprivation regulates serotonin 1A and 2A receptors in the infant rat.
Brain Res 2000;855:76-82.
Vela-Huerta MM, Amador-Licona M, Medina-Ovando N, Aldana-Valen-
zuela C. Factors associated with early severe intraventricular haemorrha-
ge in very low birth weight infants. Neuropediatrics 2009;40:224-227.
Vinall J, Grunau RE, Brant R, et al. Slower postnatal growth is associated
with delayed cerebral cortical maturation in preterm newborns. Sci
Transl Med 2013;5:168ra168.
Vinall J, Miller SP, Chau V, Brummelte S, Synnes AR, Grunau RE. Neo-
natal pain in relation to postnatal growth in infants born very preterm.
Pain 2012;153:1374-1381.
Vinall J, Miller SP, Synnes AR, Grunau RE. Parent behaviors moderate
the relationship between neonatal pain and internalizing behaviors
at 18 months corrected age in children born very prematurely. Pain
2013;154:1831-1839.
896.e6 PA RT E X I I Sistema nervioso
Vohr BR. Neurodevelopmental outcomes of extremely preterm infants.
Clin Perinatol 2014;41:241-255.
Vohr BR, Allan WC, Westerveld M, et al. School-age outcomes of very low
birth weight infants in the indomethacin intraventricular hemorrhage
prevention trial. Pediatrics 2003;111:e340-e346.
Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, et al. Neurodevelopmental and func-
tional outcomes of extremely low birth weight infants in the National
Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research
Network, 1993-1994. Pediatrics 2000;105:1216-1226.
Volpe JJ. Neurology of the Newborn. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2008.
Volpe JJ. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnera-
ble, clinically important. J Child Neurol 2009;24:1085-1104.
Webber DJ, van Blitterswijk M, Chandran S. Neuroprotective effect of
oligodendrocyte precursor cell transplantation in a long-term model
of periventricular leukomalacia. Am J Pathol 2009;175:2332-2342.
Whitelaw A. Intraventricular streptokinase after intraventricular hemorrha-
ge in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000498.
Whitelaw A. Repeated lumbar or ventricular punctures in newborns
with intraventricular hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev
2001;(1):CD000216.
Whitelaw A, Jary S, Kmita G, et al. Randomized trial of drainage, irrigation
and fibrinolytic therapy for premature infants with posthemorrhagic
ventricular dilatation: developmental outcome at 2 years. Pediatrics
2010;125:e852-e858.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Whitelaw A, Odd D. Postnatal phenobarbital for the prevention of intra-
ventricular hemorrhage in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev
2007;(4):CD001691.
Whitfield MF, Grunau RV, Holsti L. Extremely premature (< or = 800 g)
schoolchildren: multiple areas of hidden disability. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 1997;77:F85-F90.
Wiswell TE, Graziani LJ, Kornhauser MS, et al. Effects of hypocarbia
on the development of cystic periventricular leukomalacia in pre-
mature infants treated with high-frequency jet ventilation. Pediatrics
1996;98:918-924.
Wong D, Abdel-Latif M, Kent A. Antenatal steroid exposure and outcomes
of very premature infants: a regional cohort study. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 2014;99:F12-F20.
Wu YW, Mathur AM, Chang T, et al. High-dose erythropoietin and hypo­
thermia for hypoxic-ischemic encephalopathy: a phase II trial. Pediatrics
2016;137:pii: e20160191.
Yager JY, Heitjan DF, Towfighi J, Vannucci RC. Effect of insulin-induced
and fasting hypoglycemia on perinatal hypoxic-ischemic brain damage.
Pediatr Res 1992;31:138-142.
Young RS, Yagel SK. Cerebral physiological and metabolic effects of
hyperventilation in the neonatal dog. Ann Neurol 1984;16:337-342.
Zwicker JG, Miller SP, Grunau RE, et al. Smaller cerebellar growth and
poorer neurodevelopmental outcomes in very preterm infants exposed
to neonatal morphine. J Pediatr 2016;172:81-87e2.
61
Lesión cerebral en el recién nacido
a término
RYAN MICHAEL McADAMS Y CHRISTOPHER MICHAEL TRAUDT
PUNTOS CLAVE
• La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es una causa principal
de lesión cerebral y mortalidad en neonatos a escala mundial.
• La resonancia magnética (RM) y la espectroscopia por resonancia
magnética (ERM) son técnicas radiológicas útiles para identificar
la lesión cerebral y ayudar a predecir el neurodesarrollo a largo plazo
en neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica.
• La trombosis cerebral arterial o venosa puede ser la causa
de convulsiones para las que no se halla explicación.
• Es posible que las infecciones adquiridas dentro del útero se detecten
tras el nacimiento.
• Los neonatos con cardiopatía congénita (CC) presentan una elevada
incidencia de anomalías cerebrales confirmadas por técnicas
de neuroimagen y corren un mayor riesgo de sufrir alteraciones
del neurodesarrollo.
Encefalopatía hipóxico-isquémica
La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es la principal causa de
lesión cerebral (Wu et al., 2004) y de mortalidad (Black et al., 2010) en
neonatos a nivel mundial, con trastornos del neurodesarrollo (TND),
como retraso intelectual, parálisis cerebral (PC), hidrocefalia y convul-
siones aproximadamente en el 50% de los supervivientes. La hipoxia
intraparto provocó alrededor de 717.000 muertes en 2010 (∼1 de cada
5 muertes neonatales a escala mundial) (Liu et al., 2012). Los trastornos
motores y los TND a largo plazo, como problemas cognitivos, neuro­
psicológicos, del aprendizaje y del comportamiento, son habituales en
los neonatos con EHI moderada o grave que han sobrevivido (Marlow
et al., 2005; van Handel et al., 2007). Se han detectado lesiones cere-
brales secundarias a una hipoxia-isquemia durante el parto hasta en
el 14,5% de los niños a término con PC (Eunson, 2015). El impacto
emocional y los costes asociados a la asistencia médica y la rehabilita-
ción de los recién nacidos con EHI son notables (Wang et al., 2008).
Los Centers for Disease Control and Prevention calcularon el coste
total de la vida de las personas con PC nacidas en 2000 en 14.700
millones de dólares americanos (∼1,2 millones de dólares por persona
con PC) (Centers for Disease Control and Prevention, 2004).
Etiología
Aunque la etiología de la EHI es multifactorial, suele ser el resultado
de un episodio grave de hipoxia-isquemia (aguda o prolongada) antes
o durante el parto. La hipoxia conduce a una insuficiencia cardíaca y
vascular, con la consecuente reducción de la perfusión cerebral y el
metabolismo oxidativo, que puede dar como resultado diversos grados
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de lesión cerebral hipóxico-isquémica. Entre los factores subyacentes
que se asocian a estos episodios de hipoxia-isquemia encontramos
problemas maternos que causan una mala perfusión placentaria (p. ej.,
hipotensión materna, preeclampsia, enfermedad vascular crónica),
insuficiencia primaria en la perfusión placentaria (vuelta de cordón,
prolapso de cordón, nudo de cordón, desprendimiento de placenta o
rotura uterina) y problemas en la oxigenación/perfusión fetal (p. ej.,
hemorragia fetomaterna, trombosis fetal). La etiología de la EHI suele
basarse en la especulación, y es difícil determinar una causa definitiva.
El análisis placentario desempeña un papel importante en la inves-
tigación de los posibles factores que pueden contribuir al sufrimiento
fetal y conducen a la EHI (vasculopatía trombótica fetal, vellositis cró-
nica con vasculopatía fetal obliterante, corioamnionitis con vasculitis
fetal grave o necrosis vascular fetal asociada al meconio) (McDonald
et al., 2004; Redline, 2005). Los neonatos con EHI a menudo han
sufrido anomalías placentarias, especialmente los neonatos en los que
no se ha identificado ningún episodio de alerta en el nacimiento. En
estos neonatos, son habituales la acidosis grave y la patología placentaria
inflamatoria (Chang et al., 2012). Los factores inflamatorios intraparto,
como la fiebre materna, la corioamnionitis y la rotura prolongada de
membranas, pueden aumentar el riesgo de EHI (Blume et al., 2008).
Diagnóstico
Anamnesis del nacimiento y presentación
en la sala de partos
El diagnóstico de EHI se determina mediante una anamnesis detallada
del nacimiento, una exploración neurológica y pruebas analíticas. Entre
las anamnesis compatibles con una EHI encontramos descripciones de
sufrimiento intrauterino (confirmado por anomalías en la cardiotoco-
grafía fetal) (Murray et al., 2009), presencia de meconio o antecedentes
de un parto difícil (cuadro 61.1). Tras el parto, los recién nacidos con
EHI suelen presentar insuficiencia respiratoria que precisa ventilación
con presión positiva, a menudo con intubación endotraqueal y venti-
lación asistida. Los recién nacidos con EHI también pueden sufrir una
parada cardíaca que precise reanimación cardiopulmonar y adrenalina.
Puntuaciones de Apgar bajas (< 5) a los 5 y a los 10 min de edad son
compatibles con un episodio agudo intraparto o periparto que cause
la EHI. Los neonatos con EHI que han sufrido un episodio hipóxico
intraparto suelen presentar un pH de la arteria umbilical inferior a 7 o
un déficit de bases igual o superior a 12-15 mmol/l, o ambos («Neonatal
encephalopathy and neurologic outcome», 2014).
Signos y síntomas clínicos
El momento, el grado y la duración de la hipoxia y la alteración de la
perfusión cerebral influyen en la gravedad de la lesión cerebral en los
897
898 PA RT E XI I Sistema nervioso

• CUADRO 61.1  Episodio de alerta de hipoxia convulsiones ni clínicas ni electrográficas subclínicas en los neonatos
con EHI de grado 1 según la escala de Sarnat. Los neonatos con EHI de
o isquemia inmediatamente grado 2 según Sarnat (encefalopatía moderada) se muestran letárgicos
antes del parto o durante el parto y con menor tono muscular, succión débil, pupilas contraídas, reflejo
Rotura uterina
de Moro disminuido y a menudo con convulsiones objetivables. Los
Desprendimiento de placenta grave neonatos con lesiones cerebrales graves, que presentan una EHI de
Prolapso del cordón umbilical grado 3 según Sarnat (encefalopatía grave), están estuporosos con tono
Embolia del líquido amniótico acompañada de hipotensión e hipoxemia muscular flácido, postura intermitente de descerebración (infrecuente),
maternas graves y prolongadas ausencia de reflejos (de succión, faríngeo y de Moro) y pupilas poco
Insuficiencia cardiovascular materna reactivas. También son frecuentes los problemas respiratorios en la EHI
Desangramiento fetal por vasa previa o por hemorragia fetomaterna masiva moderada o grave, con la presencia de respiración periódica y apnea en
la mayoría de los neonatos afectados (Sasidharan, 1992).
Tomado de Executive summary: Neonatal encephalopathy and neurologic outcome, second edition. La EHI es la causa más habitual de convulsiones en el período
Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Neonatal neonatal, período que se caracteriza por un desajuste en el desarrollo
Encephalopathy. Obstet Gynecol. 2014;123(4):896–901. de las fases excitadoras e inhibidoras de diversos sistemas de neuro-
transmisores, como los receptores de glutamato (N-metil-d-aspartato
[NMDA], ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propióni-
co [AMPA] y los receptores de la kainita) y los receptores del ácido
TABLA  Clasificación clínica de la encefalopatía
γ-aminobutírico (GABA) (Shetty, 2015). Las convulsiones objetivables
pueden detectarse en las primeras 24 h de vida. Estas son a menudo
61.1 hipóxico-isquémica
sutiles en cuanto a su presentación y se manifiestan con movimientos
Grado 1 Grado 2 Grado 3 oculares anómalos (p. ej., desviación ocular horizontal y tónica con
(leve) (moderada) (grave) o sin espasmos y parpadeo), movimientos orales, bucales o linguales
(p. ej., succión o golpeteo de labios) o movimientos de las extremida-
Conciencia Hiperalerta Letárgico Estupor o coma des (p. ej., movimientos de nadador o pedaleo de bicicleta). Los episodios de
o embotado
apnea y constantes vitales inestables también pueden formar parte
Actividad Normal Disminuida Ausente de la presentación de las convulsiones. También pueden presentarse
convulsiones que se detectan a nivel electrográfico sin manifestación
Control clínica, por lo que la American Clinical Neurophysiology Society ha
neuromuscular
recomendado el videoelectroencefalograma continuo (EEGc) conven-
  a. Tono muscular Normal Hipotonía leve Flácido cional mientras se baja la temperatura y se recupera en los neonatos con
  b. Postura Flexión distal Flexión distal Descerebración encefalopatía moderada o grave. Como alternativa, puede recurrirse a
leve fuerte intermitente la electroencefalografía de amplitud integrada (EEGa) para el cribado.
  c. Reflejos Hiperactivos Hiperactivos Disminuidos Es importante la vigilancia y la realización de exploraciones seriadas
de extensión o ausentes para la evaluación adecuada de los neonatos con EHI, ya que los signos
Reflejos primitivos y síntomas clínicos suelen evolucionar con el tiempo. Los neonatos
  a. Succión Débil Débil o ausente Ausente con una EHI leve pueden mostrar una exploración normal a las 12 h
  b. Moro Fuerte Débil, incompleto Ausente de vida, mientras que los neonatos con EHI más graves permanecerán
  c. Tónico cervical Leve Fuerte Ausente estuporosos, a menudo con insuficiencia respiratoria y pupilas dilatadas
fijas o poco reactivas a la luz. Los neonatos con afectaciones graves
Función autónoma pueden mostrar alguna mejoría en el nivel de alerta tras 72 h. Sin
  a. Pupilas Dilatadas Contraídas Variables, embargo, la mayoría de ellos mostrarán un tono muscular anómalo
desiguales (hipotonía > hipertonía), grandes dificultades para la alimentación
  b. F recuencia Taquicardia Bradicardia Variable
(p. ej., reflejos de succión y faríngeo disminuidos, problemas en la
cardíaca deglución) y diversos grados de debilidad en las extremidades. En
general, los neonatos que muestran una rápida recuperación clínica y
Convulsiones Ninguna Habituales Poco una exploración normal a la semana de vida suelen alcanzar resultados
frecuentes normales a largo plazo.
Modificado de Sarnat, HB, Sarnat M. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical Pruebas analíticas complementarias
and electroencephalographic study. Arch Neurol. 1976;33:696–705.
Las pruebas analíticas complementarias son útiles para la evaluación
de los recién nacidos en los que se sospecha EHI. La insuficiencia
multiorgánica es habitual en los bebés con EHI, que se confirma por
recién nacidos a término con EHI. Al nacer, los neonatos con EHI las anomalías metabólicas y hematológicas, así como la disfunción
presentan depresión neurológica y síntomas clínicos compatibles con hepática, renal, gastrointestinal y cardíaca. Aunque la mayoría de los
una lesión neurológica en las primeras horas de vida. Las manifestacio- neonatos con lesión cerebral debida a una asfixia fetal intraparto sufren
nes clínicas de los neonatos afectados pueden cambiar en las siguientes insuficiencia multiorgánica, en los casos de asfixia intraparto grave
72 h y suelen evaluarse usando la escala de Sarnat, una clasificación y aguda, los neonatos pueden presentar pruebas de lesión cerebral
que se basaba inicialmente en la evaluación de los neonatos de más sin insuficiencia multiorgánica (Martin-Ancel et al., 1995; Phelan
de 36 semanas de gestación (tabla 61.1) (Sarnat y Sarnat, 1976). Los et al., 1998). Debe realizarse un perfil metabólico básico y de sangre
neonatos que presentan una encefalopatía de grado 1 según la escala arterial poco después del parto, ya que se observan con frecuencia
de Sarnat (encefalopatía leve) se muestran hiperalerta con los ojos complicaciones metabólicas, como la hipoglucemia, la hipocalcemia,
abiertos de par en par, a menudo con un «aspecto asombrado» o la la hiponatremia, la hipoxemia y la acidosis. El lactato sérico suele estar
mirada perdida y las pupilas dilatadas. Estos neonatos suelen presentar elevado tras la hipoxia o la isquemia, como resultado del metabolismo
un tono muscular normal, pero el reflejo de Moro está acentuado ante anaeróbico de la glucosa para la obtención de energía en el marco de
estímulos táctiles, luz brillante o ruidos excesivos. No suelen observarse una oxigenación tisular disminuida. Un recuento sanguíneo completo

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 899
facilitará la evaluación de la leucopenia o la leucocitosis, que pueden
sugerir infección; el hematocrito nos sirve para evaluar la anemia
(p. ej., en los casos de sospecha o confirmación de desprendimien-
to de placenta), y el recuento plaquetario nos sirve para valorar la
trombocitopenia, que puede darse en la coagulación intravascular
diseminada (CID). Deben llevarse a cabo estudios de coagulación
para valorar la CID y para guiar el tratamiento si la clínica nos
hace sospechar su presencia. Los recién nacidos con CID mostrarán
un tiempo de protrombina y un tiempo de tromboplastina parcial
activada prolongados, una disminución del fibrinógeno y un aumento
de los productos de la degradación de la fibrina, como el dímero D.
La función hepática puede estar alterada y puede valorarse mediante
la comprobación de la alanina transferasa sérica, la aspartato amino-
transferasa, la fosfatasa alcalina, la lactato deshidrogenasa, las proteínas
totales, la albúmina sérica, la bilirrubina (total y directa) y el cociente
internacional normalizado (Shastri et al., 2012). Las concentraciones
iniciales de creatinina en el recién nacido pueden ser un reflejo de los
valores maternos, pero un aumento de la creatinina, especialmente en el
marco de una diuresis escasa, es compatible con una insuficiencia renal
aguda. Puede recurrirse al electrocardiograma, el ecocardiograma y las
enzimas cardíacas (la creatina cinasa, la isoenzima creatina cinasa-MB
y la troponina I séricas) para valorar el grado de lesión y/o disfunción
cardíaca que suele acompañar a la EHI (Agrawal et al., 2012; Shastri
et al., 2012). Los neonatos con EHI suelen mostrar una menor varia-
bilidad del latido cardíaco en el electrocardiograma continuo (Matic
et al., 2013; Vergales et al., 2014). Debe llevarse a cabo una punción
lumbar si la anamnesis no sugiere sufrimiento perinatal, con el fin de
descartar otros trastornos que pueden asemejarse a la EHI, como la
meningitis. Otras causas de encefalopatía neonatal, como la sepsis, los
trastornos metabólicos, el accidente cerebrovascular arterial o venoso,
la disgenesia cerebral, los trastornos neuromusculares congénitos y las
metabolopatías congénitas también tienen un cuadro clínico similar
al de la EHI y deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial.
Electroencefalografía
En los neonatos con EHI moderada o grave, se recomienda enérgica-
mente la monitorización para detectar la presencia de convulsiones elec-
trográficas. En la actualidad, el EEGc es la prueba estrella para la iden-
tificación de las convulsiones neonatales. Sin embargo, la EEGa es una
herramienta de monitorización que se usa habitualmente para evaluar
los patrones de actividad eléctrica cortical y detectar convulsiones elec-
trográficas (Shah et al., 2014). En los neonatos con EHI monitorizados
con EEGc, el tratamiento de las convulsiones electrográficas se asocia
a una menor carga convulsiva, lo que puede tener importancia, ya que
una mayor carga convulsiva se asocia a una lesión cerebral mayor en
la resonancia magnética (RM) y peores resultados a largo plazo (Shah
et al., 2014; Srinivasakumar et al., 2015). Se ha demostrado que un
patrón de fondo anómalo en la EEGa se corresponde con una RM
anómala en pacientes con temperatura normal, pero la hipotermia
terapéutica amortigua esta asociación (Padden et al., 2015).
Técnicas de neuroimagen
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La ecografía craneal puede emplearse como la técnica radiológica de
primera línea en los recién nacidos con EHI, ya que puede llevarse a
cabo en la misma cuna en estos neonatos críticamente inestables. Aun-
que los signos sutiles de EHI pueden ser difíciles de detectar mediante
ecografía, en los casos de EHI grave, la ecografía puede mostrar una
mayor ecogenicidad, focal o difusa, en el parénquima cerebral, ven-
trículos en forma de ranura y obstrucción de la circulación del líquido
cefalorraquídeo (LCR) en los espacios extracerebrales y la fisura inter-
hemisférica (Dinan et al., 2014). La ecografía también puede propor-
cionar información preliminar sobre malformaciones cerebrales u otras
posibles causas de encefalopatía neonatal que pueden presentarse como
EHI. Aunque la ecografía es una herramienta valiosa para evaluar a los
neonatos con una sospecha de lesión cerebral, la RM es la prueba de
elección en los neonatos con EHI. En los recién nacidos con encefalo-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
patía no dismórfica, la realización de una RM en la primera semana de
vida (tras recuperar la temperatura normal, en el día 4 o 5) puede servir
para la valoración de patrones lesivos compatibles con una EHI y des-
cartar otros diagnósticos, como enfermedades neurológicas congénitas,
neurovasculares o inflamatorias que precisen intervención (Miller
et al., 2002). Empleando una combinación de pruebas convencionales
(imágenes ponderadas en T1 y T2), resonancia magnética por difusión
(RMD), resonancia con tensor de difusión y RM/espectroscopia por
resonancia magnética (ERM), se puede obtener información sobre la
microestructura, la conectividad y el metabolismo cerebral, y contribuir
así al establecimiento del momento de la lesión cerebral en los recién
nacidos con EHI (Barkovich et al., 2006; «Neonatal encephalopathy and
neurologic outcome», 2014). La realización de la RM en el recién naci-
do tiene un elevado valor predictivo en neonatos, con y sin tratamiento
con hipotermia terapéutica, en la detección de déficits neurológicos a
los 18 meses de edad (Rutherford et al., 2010a). La RMD, que mide el
movimiento browniano aleatorio de las moléculas de agua en un vóxel
de tejido, puede identificar tejido cerebral isquémico en el neonato en
fases iniciales, pero puede menospreciar la extensión final de las lesiones
de los ganglios basales y el tálamo (Rutherford et al., 2010b). Dado que
las técnicas de RM han seguido evolucionando, lo que ha permitido un
mayor conocimiento de la extensión y los patrones de la lesión cerebral,
la tomografía computarizada (TC) se usa con menos frecuencia para la
evaluación de los recién nacidos con sospecha de EHI. Además de
la preocupación por la exposición a la radiación, la TC carece de la
sensibilidad para evaluar las características y la extensión de la lesión
cerebral en los recién nacidos a término con encefalopatía («Neonatal
encephalopathy and neurologic outcome», 2014).
Espectroscopia de infrarrojo cercano
La espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS, near-infrared spectros-
copy) permite la monitorización continua no invasiva y desde la cuna de
la hemodinámica y la oxigenación cerebral. En los neonatos con EHI
tratados con hipotermia, el flujo sanguíneo cerebral regional medido
por RM se corresponde en gran medida con los valores de la saturación
venosa mixta obtenidos mediante NIRS (coeficiente de correlación de
Spearman r = 0,88; P = 0,0085) (Wintermark et al., 2014). En los
neonatos con EHI tratados con hipotermia, los patrones de fondo de
la EEGa a las 24 h de vida tienen un menor valor predictivo positivo,
mientras que el índice de oxigenación tisular media (que refleja la satu-
ración de oxígeno en las venas, capilares y arterias), medido mediante
NIRS a las 12 h de vida, muestra su correspondencia con los resultados
finales, con niveles de oxigenación cerebral significativamente mayores
en los neonatos que han tenido un mal resultado en comparación
con los que han tenido resultados normales (Ancora et al., 2013).
Son necesarios más estudios para determinar el diagnóstico y el valor
predictivo de la NIRS en neonatos con EHI tratados con hipotermia.
Patrones de lesión cerebral
Volpe describió detalladamente la neuropatología y la patogenia de
la lesión cerebral asociada a EHI en neonatos, e identificó cuatro
variedades neuropatológicas principales: 1) necrosis neuronal selec-
tiva (la más habitual); 2) lesión cerebral parasagital; 3) leucomalacia
periventricular, y 4) necrosis cerebral isquémica focal (Volpe, 2008).
En la primera categoría de necrosis neuronal selectiva pueden darse
diferentes patrones de lesión dependiendo de la gravedad y la duración
de la agresión: un patrón difuso secundario a una agresión muy intensa
y prolongada (que afecta a todos los niveles del sistema nervioso central
[SNC]), un patrón nuclear profundo en la corteza cerebral debido a una
agresión moderada o intensa y prolongada (que afecta a la neocorteza
cerebral, el hipocampo, los ganglios basales y el tálamo) y un patrón
nuclear profundo en el tronco encefálico asociado a una agresión intensa
y repentina (afectación de los ganglios basales, el tálamo y el tronco
encefálico). La lesión cortical difusa que afecta a los ganglios basales
y el tálamo (fig. 61.1) es más habitual en los neonatos que han nacido
900 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 61.1  Neonato masculino nacido a término con encefalopatía hipóxico-isquémica grave. Corte
axial de resonancia magnética por difusión (A) y su correspondiente mapa de coeficiente de difusión
aparente (B) que muestra un edema citotóxico parcheado diseminado que afecta tanto a la corteza
cerebral como a los núcleos profundos y al cuerpo calloso. C. Corte axial ponderado en T2 que muestra
también una anomalía cortical parcheada. D. Señal oscura en la región medial inferior del hemisferio
cerebeloso derecho observada en un corte axial ponderado en T2 que indica hemorragia cerebelosa
intraparenquimatosa. (Imágenes por cortesía del Dr. Francisco Perez y la Dra. Teresa Chapman, Seattle
Children’s Hospital, Seattle, WA.)

mediante una cesárea de urgencia o han sufrido una reanimación
agresiva, una encefalopatía grave y una mayor carga convulsiva, y se
asocia con un mayor deterioro motor y peores resultados cognitivos a
los 30 meses de edad (Miller et al., 2005). La lesión cerebral parasagi-
tal, también denominada patrón predominante de la zona marginal, se
asocia a una hipoxia parcial prolongada durante el parto y afecta a la
sustancia blanca parasagital, además de a la sustancia gris cortical en las
agresiones graves. Es más frecuente que la lesión cerebral parasagital
produzca déficits cognitivos que déficits funcionales motores (Miller
et al., 2005).

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 901
Mecanismos de la lesión
Los episodios isquémicos globales pueden provocar una disminución
de la perfusión y la consecuente lesión de las regiones marginales del
cerebro en desarrollo que son vulnerables y dependen del aporte san-
guíneo dual procedente de las ramas más distales de dos grandes arterias
(p. ej., las arterias cerebrales anterior y media [ACM]). La mala per-
fusión conduce a una falta de oxígeno y glucosa, lo que provoca la
carencia de energía y una pérdida de la función mitocondrial, que
constituye el problema celular central que subyace bajo la EHI. Sin
glucosa ni oxígeno suficiente, la producción de trifosfato de adenosina
(ATP) disminuye y las bombas de la membrana celular, que dependen
de la energía, fracasan, lo que lleva a una alteración en los gradientes
de iones celulares, la despolarización de la membrana neuronal, la
liberación de los neurotransmisores (p. ej., glutamato), una mayor
concentración de calcio citosólico, la inducción de enzimas destructivas
(p. ej., fosfolipasas, proteasas y endonucleasas) y daño producido por
los radicales libres. Las fosfolipasas activadas (p. ej., fosfolipasa A2)
hidrolizan los fosfolípidos de la membrana celular y liberan ácidos
grasos libres, como el ácido araquidónico, que pueden aumentar la
liberación de glutamato, desacoplar la fosforilación oxidativa e inactivar
la Na+,K+-ATPasa de la membrana, lo que provoca el daño celular. Las
proteasas degradan las proteínas del citoesqueleto, y las ciclooxigenasas
estimulan la producción de ácido araquidónico y prostaglandinas, lo
que puede perpetuar la peroxidación de la membrana. La lesión media-
da por el receptor del glutamato excitotóxico puede darse mediante
la sobreactivación de los receptores de NMDA permeables al calcio
y dependientes de voltaje, que causa la despolarización neuronal y la
acumulación de calcio intracelular, lo que desencadena la apoptosis.
La activación de los receptores del glutamato AMPA puede llevar a la
muerte de los oligodendrocitos maduros por necrosis, que son células
clave en la producción de mielina (Leuchtmann et al., 2003).
Si se reanima al recién nacido tras un episodio de hipoxia-isque-
mia, tendrá lugar la reperfusión del tejido cerebral, lo que puede
desencadenar una compleja serie de procesos celulares que avanzan
rápidamente mediante cascadas de señales amplificadoras que incluyen
tipos de oxígeno reactivo, tipos de nitrógeno reactivo, citocinas y cas-
pasas (proteinasas específicas del cisteinilo aspartato) que inducen la
disfunción y/o la muerte celular. La muerte celular puede deberse a
diversos procesos, como la necrosis (inflamación y vacuolización de
orgánulos, pérdida de integridad de la membrana celular y digestión
aleatoria de la cromatina), la apoptosis (agregación de la cromatina,
condensación nuclear y citoplásmica, formación de cuerpos apoptósicos
ligados a la membrana) y la autofagia, un proceso autodegenerativo que
supone la degradación proteolítica de los componentes del citosol en el
lisosoma (gran cantidad de vacuolas citoplásmicas, cromatina nuclear
parcialmente condensada y conservación de la integridad celular)
(Northington et al., 2011).
Tratamiento de la encefalopatía
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
hipóxico-isquémica
Los primeros pasos del tratamiento deben centrarse en conseguir una
oxigenación, una ventilación (es decir, asegurar la vía respiratoria) y
una circulación adecuadas. Deben realizarse pruebas analíticas seriadas
(p. ej., gasometría arterial, perfil metabólico basal, calcio ionizado,
lactato, recuento sanguíneo completo, enzimas hepáticas y estudios de
coagulación) y la corrección de las alteraciones metabólicas (p. ej., hipo-
glucemia, hiperglucemia e hipocalcemia). Debe valorarse la actividad
convulsiva clínica y electrográfica (p. ej., con EEGc o EEGa), y esta
debe controlarse para evitar una mayor lesión neurológica (Bjorkman
et al., 2010; van Rooij et al., 2010). Puede ser necesario administrar
inótropos para corregir la hipotensión, y la ecocardiografía resulta útil
para valorar indicios de disfunción miocárdica. Los neonatos con EHI
presentan a menudo insuficiencia renal, que se manifiesta con oliguria
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
o anuria y una concentración de creatinina elevada. Se recomienda
entonces la estrecha vigilancia de los electrólitos y la restricción de
líquidos para limitar el edema. La hiponatremia puede ser el resultado
de la sobrecarga de líquidos secundaria a la insuficiencia renal y/o la
disminución de la diuresis debida a un síndrome de alteración en la
secreción de la hormona antidiurética. La hipotermia terapéutica es
imprescindible en los recién nacidos con EHI moderada o grave en los
países desarrollados, y debe realizarse en las 6 h posteriores al parto, con
el traslado a tiempo a un centro con un programa de hipotermia, si es
preciso. Puede recurrirse al enfriamiento pasivo hasta 33 ± 0,5 °C antes
de emplear el enfriamiento activo de la cabeza o de todo el cuerpo, pero
se recomienda el enfriamiento activo durante el transporte siempre que
sea posible. El enfriamiento debe llevarse a cabo en centros que dis-
pongan de un equipo de apoyo neurológico (disponibilidad de EEGc
o EEGa), neurorradiología (disponibilidad de RM) y otros servicios,
como nefrología, digestivo, cardiología, equipo de reanimación cardio-
pulmonar extracorpórea (RCPEC), fisioterapia y nutrición.
Pronóstico
La predicción precisa de los resultados a corto y largo plazo en bebés
con EHI sigue siendo un desafío, y es necesario llevar a cabo más
estudios, especialmente en el caso de la hipotermia terapéutica (Ahearne
et al., 2016). Una exploración neurológica inicial normal (en neo-
natos no sometidos a hipotermia) se asocia a resultados favorables
del desarrollo a los 2 años de edad, mientras que una exploración
neurológica inicial anómala tiene un limitado valor predictivo a largo
plazo. Alteraciones en la exploración detectadas en el momento del
alta se corresponden en gran medida con resultados adversos (Murray
et al., 2010). De la misma manera, una RM normal en la primera
semana se relaciona con resultados normales, mientras que los resul-
tados en el caso de lesiones de los ganglios basales o la zona margi-
nal en la RM son más inciertos. La lesión de la sustancia gris profunda
en la RM tiene una mayor correspondencia con malos resultados. La
ERM también puede ser útil para establecer el pronóstico, ya que un
N-acetilaspartato (NAA) bajo y picos altos de lactato se corresponden
con lesiones graves. Se sigue investigando para identificar marcadores
biológicos que predigan la EHI.
Puntuación de Apgar
La puntuación de Apgar es subjetiva y no puede determinar la gravedad
de la EHI. Esta puntuación tiene una utilidad limitada en la predicción
de resultados a largo plazo, tal y como describe el seguimiento del
estudio controlado aleatorizado sobre la hipotermia corporal realizado
por la Neonatal Research Network del National Institute of Child
Health and Human Development, en el que uno de cada cinco bebés
con un Apgar de 0 a los 10 min sobrevivió hasta la edad escolar sin
discapacidad moderada o grave (Natarajan et al., 2013).
Convulsiones
Una mayor carga convulsiva y una excesiva discontinuidad en el EEG
se corresponden con una peor lesión cerebral en la RM y predicen un
resultado anómalo del neurodesarrollo en neonatos tratados con hipo-
termia terapéutica (Briatore et al, 2013; Dunne et al., 2017). Parece que
la evaluación posnatal a las 3-6 h de vida en los recién nacidos a término
con sospecha de EHI mediante una EEGa es fiable a la hora de predecir
el resultado del neurodesarrollo. Un trazado plano (voltaje muy bajo,
trazado isoeléctrico con una actividad por debajo de 5 µV), voltaje
extremadamente bajo de forma continua (sobre 5 µV o por debajo de
ellos) y patrones de ráfaga-supresión (patrón de fondo discontinuo con
períodos de inactividad intercalados con ráfagas de mayor amplitud)
predicen malos resultados a largo plazo (rango de seguimiento de 12
meses a 6 años; Toet et al., 1999). Durante la hipotermia terapéutica,
desde las 48 h de vida, la EEGa nos da una predicción precisa de los
resultados a largo plazo (18-24 meses; Cseko et al., 2013). La vuelta
902 PA RT E XI I Sistema nervioso
al ciclo sueño-vigilia en la EEGa es un indicador de un pronóstico
favorable (Osredkar et al., 2005; Cseko et al., 2013). Un EEG normal
a las 6 h de vida tiene un valor predictivo positivo del 100% para un
resultado normal a los 2 años (Murray et al., 2009).
Resonancia magnética y espectroscopia por resonancia
magnética
La RM y la ERM son útiles en la predicción del resultado en neonatos
con EHI (Goergen et al., 2014; Hayakawa et al., 2014; Nanavati
et al., 2015). Los patrones de isquemia en la RM (realizada en la prime-
ra semana de vida) se corresponden con los resultados del neurodesarro-
llo a los 2 años de edad. Así, resultados favorables se asocian a patrones
de la región marginal, mientras que patrones centrales y difusos de
isquemia se asocian a resultados desfavorables (Twomey et al., 2010).
La resonancia con tensor de difusión facilita la evaluación de la locali-
zación, la orientación y la integridad de las vías de la sustancia blanca,
al identificar los patrones de difusión de las moléculas de agua en los
trayectos de esta (Choudhri et al., 2014; Massaro et al., 2015). Las
alteraciones del cuerpo calloso y el trayecto corticoespinal en neonatos
con EHI detectadas en la resonancia con tensor de difusión (a una
media de 8 días de vida) y que fueron tratados con hipotermia predicen
una peor función cognitiva y motora respectivamente en la primera
infancia (de 15 a 21 meses de edad). Una mejor perfusión en los gan-
glios basales y el tálamo confirmada a los 4,5 días de vida (entre los 2
y los 7 días) con una RM por marcado arterial de espín, una técnica
no invasiva que evalúa la perfusión cerebral, se relaciona con resultados
adversos a los 9-18 meses de edad en neonatos que padecieron una EHI
(De Vis et al., 2015). Se precisan más estudios sobre su correlación con
resultados a largo plazo para aclarar la utilidad de las nuevas técnicas
de RM para el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento.
La lesión hipóxico-isquémica puede llevar a la muerte neuronal con
la consiguiente disminución de las cifras de NAA, y a una alteración
del metabolismo mitocondrial y oxidativo, que se relaciona con unas
cifras de lactato más elevadas en el cerebro. Basándose en el metaanálisis
de 32 estudios en los que se estudiaron 860 recién nacidos con EHI,
las cifras de lactato/NAA de la sustancia gris profunda (talámica o de
los ganglios basales) es el marcador biológico cuantitativo más preciso
detectado en la RM para la predicción de los resultados del neurodesa-
rrollo (a ≥ 12 meses de edad; Thayyil et al., 2010).
Resultados
En la actualidad, la hipotermia terapéutica en neonatos con EHI
moderada y grave es parte imprescindible del tratamiento en los países
desarrollados y ha influido positivamente en los resultados neonatales
(Jacobs et al., 2013). En los recién nacidos a término y prematuros tar-
díos con encefalopatía moderada o grave e indicios de asfixia intraparto,
la hipotermia terapéutica reduce el resultado combinado de mortalidad
o trastorno importante del neurodesarrollo a los 18 meses de edad de
un 61% (409/666 recién nacidos de control) a un 46% (312/678 recién
nacidos tratados) (índice de riesgo típico, 0,75; intervalo de confianza
(IC) al 95%, 0,68-0,83; diferencia de riesgo típico, −0,15; IC al
95%, −0,2 a –0,1) (Gunn et al., 1998; Eicher et al., 2005; Gluck-
man et al., 2005; Shankaran et al., 2005; Azzopardi et al., 2009; Simbruner
et al., 2010; Zhou et al., 2010; Jacobs et al., 2011). Uno de cada siete
neonatos con encefalopatía moderada o grave se beneficiará de la hipo-
termia terapéutica (IC al 95%, 5-10). Desafortunadamente, a pesar
del tratamiento con hipotermia terapéutica, el 44% de los neonatos
con encefalopatía moderada o grave morirán o presentarán discapaci-
dades importantes del neurodesarrollo a largo plazo. Los neonatos con
EHI leve no suelen presentar déficits a largo plazo, mientras que los
que tienen EHI grave a menudo mueren o presentan discapacidades
graves, con tetraparesia espástica, alteraciones visuales corticales y tras-
tornos epilépticos, a pesar de la hipotermia. Los neonatos con EHI
moderada presentan resultados que van desde la normalidad hasta las
anomalías graves. Una exploración clínica normal a los 7-10 días es
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
esperanzadora y sugiere un resultado normal a largo plazo, mientras
que una exploración con muchas anomalías es preocupante y sugiere
un mal pronóstico a largo plazo. El EEG al final de la primera semana
de vida puede contribuir a la predicción de los resultados a los 2 años
de edad (Biagioni et al., 2001).
Dado que no se ha logrado la prevención de la EHI, es urgente
identificar tratamientos complementarios a la hipotermia terapéutica
para mejorar sus resultados. A nivel global, también se precisan otras
intervenciones que puedan usarse en los países de escasos y medianos
recursos, ya que, en estos, la hipotermia terapéutica no suele estar
disponible o incluso puede ser nociva (Robertson et al., 2008). Con
suerte, el descubrimiento de marcadores biológicos mejores ayudará a
identificar a neonatos con EHI, a adquirir mayor conocimiento sobre
las opciones terapéuticas y a predecir de forma precisa los resultados.
Accidente cerebrovascular isquémico arterial
perinatal
Los accidentes cerebrovasculares isquémicos arteriales perinatales
(ACVIAP) son trombosis o embolias arteriales focales o multifoca-
les que tienen lugar entre la semana 20 de gestación y los 28 días de vida
(van der Aa et al., 2014). La incidencia registrada varía entre 1 de cada
1.600 y 1 de cada 5.000 nacidos vivos (Lee et al., 2005; Laugesaar
et al., 2007). Es probable que la incidencia real sea mayor, dado que la
mayoría de los estudios son retrospectivos y la RM no se usaba de forma
rutinaria. El ACVIAP es más habitual en varones y en la etnia negra no
hispana, y se da más a menudo en la distribución de la ACM izquierda.
Entre los factores de riesgo del ACVIAP están una madre primípara,
preeclampsia, rotura prolongada de membranas, corioamnionitis y
anomalías del cordón (Harteman et al., 2012). La presencia de más
de uno de estos factores de riesgo puede aumentar la probabilidad del
ACVIAP a 1 de cada 200 (Lee et al., 2005). También se han relacio-
nado con los ACVIAP los partos complicados instrumentados o que
precisaron una cesárea de urgencia.
La patogenia del ACVIAP no se conoce bien. Los cambios fisiológi-
cos que sufre la madre durante el embarazo pueden provocar un estado
de hipercoagulabilidad y protrombosis. Los fetos también corren un
mayor riesgo de desarrollar coágulos, ya que la policitemia fisiológica
provoca hiperviscosidad y la actividad anticoagulante está amortiguada.
Estos factores, unidos al hecho de que la placenta presenta áreas de
menor flujo sanguíneo, aumentan la propensión a la formación de
trombos en el lado fetal de la placenta. Estos trombos viajarán por la
vena umbilical y pueden pasar a través del agujero oval abierto y acceder
a las arterias sistémicas y, lo que es más importante, a las cerebrales.
Otros trastornos fetales que aumentan el riesgo de ACVIAP son los
embarazos gemelares, las transfusiones entre gemelos, las malforma-
ciones arteriovenosas, una tracción prolongada del cuello y anomalías
cardíacas (Golomb et al., 2006; Benders et al., 2007). Las lesiones del
ACVIAP suelen ser únicas (70%) y restringidas a la circulación anterior
(71%) o a la circulación posterior (7%) y, con menos frecuencia,
afectan a ambas (20%) (Kirton et al., 2011). Los accidentes cerebrovas-
culares son más frecuentes en el lado izquierdo (el 51% de todos los
accidentes cerebrovasculares, el 73% de todos los accidentes cerebrovas-
culares anteriores), pero también pueden afectar al lado derecho (9%)
o ser bilaterales (20%) (Kirton et al., 2011).
Aunque la mayoría de los recién nacidos con ACVIAP están asin-
tomáticos en el momento del nacimiento, pueden observarse signos
de enfermedad aguda en el 25% de los recién nacidos con ACVIAP
(Kirton et al., 2011). En la semana posterior al nacimiento, la mayo-
ría de los recién nacidos con ACVIAP presentan síntomas, y el más
prevalente es la crisis convulsiva (hasta el 70-90%) (Hayward y Adap-
pa, 2014). Los signos neurológicos difusos son más frecuentes que los
signos focales, y las alteraciones del tono muscular y el bajo nivel de
conciencia son más habituales que la hemiparesia. Entre los síntomas
inespecíficos encontramos dificultad en la respiración y la alimentación.
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 903

Dado que el síntoma de presentación más habitual es la crisis con-
vulsiva, las pruebas complementarias deben comenzar descartando
hipoglucemia, hipocalcemia, trastornos electrolíticos, infección y sín-
dromes metabólicos. La RM es la prueba de elección para la detección
del ACVIAP. Las secuencias que se deben emplear son las imágenes
ponderadas en T1 y T2, la RMD y la angiografía con RM (angio-
rresonancia). La figura 61.2 muestra la RM de un varón a término con
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
un ACVIAP que afecta a la ACM derecha. De estas secuencias, la más
sensible es la RMD llevada a cabo en la primera semana de vida. El
área de infarto aparecerá como una zona de alta intensidad en la RMD
y de baja intensidad en el mapa de coeficiente de difusión aparente.
Después de la primera semana, el tejido isquémico parece normalizarse,
aunque el área siga siendo isquémica. Este proceso se conoce como
seudonormalización. Puede observarse un menor contraste entre la

• Figura 61.2  Neonato masculino nacido a término de 4 días de edad con un accidente cerebrovascular
de la arteria cerebral media derecha. A. Corte axial de resonancia magnética por difusión que muestra
una señal anormalmente brillante en todo el hemisferio cerebral derecho, en el territorio de la arteria
cerebral media. El cuerpo calloso también se ve afectado. B. El mapa de coeficiente de difusión aparente
muestra una señal oscura que confirma que se trata de un edema citotóxico. C. Corte frontal ponderado
en T2 que muestra una anomalía en la diferenciación de la sustancia blanca y gris, compatible con un
período de tiempo subagudo (mínimo 6 h) desde la lesión. Una angiorresonancia cerebral no confirmó
la presencia de estenosis (no se muestra aquí). (Imágenes por cortesía del Dr. Randolph Otto y la Dra.
Teresa Chapman, Seattle Children’s Hospital, Seattle, WA.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
904 PA RT E XI I Sistema nervioso
corteza y la sustancia blanca en las primeras 48 h en las imágenes
ponderadas en T2. Se observará una menor intensidad de la señal en
las imágenes ponderadas en T1. A medida que pasa el tiempo desde la
lesión, aparece una mayor intensidad cortical.
Debe llevarse a cabo un EEG para ayudar a localizar el origen de
la epilepsia, así como para tratar las crisis. La ecografía craneal está
disponible en la mayoría de los centros que no disponen de RM. La
sensibilidad de la ecografía mejora desde un 68% en los primeros días
hasta el 87% en la primera semana (Cowan et al., 2005). Dado que los
accidentes cerebrovasculares pueden ocurrir en la circulación posterior,
es necesario obtener imágenes de la fontanela posterior. A diferencia
de la RM, la ecografía craneal depende del profesional y, por lo tanto,
los índices de detección variarán entre los distintos centros. El empleo
del TC es limitado y no se recomienda, dada la escasa sensibilidad y
la alta dosis de radiación.
Actualmente, la evaluación óptima de la trombosis se encuentra
a debate, y una revisión descubrió que los estudios son «contradicto-
rios o no concluyentes debido a la falta de poder estadístico» (Kenet
et al., 2010). Los índices de una posible trombofilia como causa sub-
yacente del ACVIAP varían en la literatura específica hasta en un 68%.
No obstante, el International Pediatric Stroke Study descubrió que tan
solo el 19% de los recién nacidos con ACVIAP recibieron el posible
diagnóstico de un aumento en las cifras de lipoproteína(a), mutaciones
de la metilentetrahidrofolato reductasa, aumento de la glucoproteí-
na β2, disminución de la antitrombina III, presencia del factor V Lei-
den, el gen 20210A de la protrombina, anticuerpos antifosfolipídicos,
el inhibidor del activador del plasminógeno o una disminución de la
proteína S (Kirton et al., 2011).
El tratamiento del ACVIAP es en gran medida sintomático. El
tratamiento antiepiléptico cuenta con la mayor evidencia de uso, pero
la mayoría de los recién nacidos no precisarán un tratamiento a largo
plazo, y son muchos los expertos que cada vez más recomiendan sus-
pender pronto el tratamiento (Kirton et al., 2011). La anticoagulación
es un tema a debate en la literatura específica actual, y el tipo de fár-
macos antitrombóticos empleados varía en los distintos países. Existe
un mayor consenso en la administración de terapia anticoagulante
en recién nacidos con cardiopatía congénita (CC) y ACVIAP, ya que
corren un mayor riesgo de formación continuada de coágulos (Monagle
et al., 2008).
Los resultados del neurodesarrollo dependerán del tamaño y la loca-
lización del accidente cerebrovascular. La mortalidad del ACVIAP es
muy baja. Los ACVIAP que afectan al territorio de la ACM pueden lle-
var a un índice de hemiplejía del 50% (Chabrier et al., 2011). Aunque
la mayoría de los recién nacidos recibirán el alta sin convulsiones, hasta
el 50% desarrollarán epilepsia posteriormente. Los déficits cognitivos
y del lenguaje son más habituales en niños que presentan hemiplejía
o epilepsia tras un ACVIAP (Ricci et al., 2008). El ACVIAP también
altera la visión, y pueden darse trastornos del comportamiento.
Trombosis del seno venoso cerebral
Se ha registrado una incidencia de la trombosis del seno venoso cere-
bral (TSVC) de 0,6-12 de cada 100.000 nacidos vivos (de Veber
et al., 2001; Berfelo et al., 2010). Este amplio margen en la incidencia
se debe probablemente a las diferencias en los conocimientos de los
médicos y, por tanto, a las diferencias en el empleo de las técnicas
de neuroimagen para detectar la TSVC. La alteración en el drenaje
venoso debido a una TSVC provoca un aumento de la presión venosa
que puede llevar a un incremento en la presión hidrostática capilar. La
elevación de esta presión conduce a edema vasógeno e infarto hemo-
rrágico en la distribución del seno venoso cerebral. Entre los factores de
riesgo materno para padecer una TSVC se encuentran la preeclampsia,
la corioamnionitis y la diabetes gestacional. Un parto complicado,
la aspiración de meconio y la necesidad de intubación también se
han relacionado con la TSVC. Al igual que en el ACVIAP, la CC es
un factor de riesgo importante. Los trastornos posnatales como la
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
meningitis, la sepsis, la deshidratación y el RCPEC también se asocian
a la TSVC. El cuadro clínico inicial es sutil e inespecífico: la crisis
convulsiva es el síntoma más habitual, pero también pueden aparecer
dificultad respiratoria, letargo, apnea y problemas en la alimentación.
Las técnicas de neuroimagen son cruciales para el diagnóstico de
la TSVC. El seno sagital superior es el que presenta el índice más alto
de trombos, seguido de los senos recto y transverso. La mayoría de
los neonatos presentan afectación de múltiples senos. La RM es la
prueba estrella, especialmente cuando se realiza una venografía por
RM (MRV; fig. 61.3). La RM tiene dos propósitos: 1) el registro de
los senos afectados, y 2) la identificación de las lesiones asociadas. La
TSVC puede detectarse en ocasiones con imágenes ponderadas en T1
y T2. La RMD mostrará una difusión restringida en las áreas afectadas
por la TSVC. La MRV permite al médico visualizar el árbol venoso
sin emplear contraste.
Puede recurrirse a la ecografía para diagnosticar una TSVC. Sin
embargo, esta tiene un elevado índice de falsos negativos y exige la
pericia del profesional en el uso del Doppler para medir el flujo del
seno venoso (Miller et al., 2012). La ecografía permite detectar hemo-
rragias intraventriculares y talámicas con facilidad, y debe descartarse
la TSVC en neonatos a término con una hemorragia intraventricular
sin explicación (Wu et al., 2003). El TC tiene un elevado índice de
falsos negativos y, dada la alta radiación, no suele realizarse (Nwosu
et al., 2008). Como ocurre con el ACVIAP, debe llevarse a cabo una
evaluación de la trombofilia, y esta debe incluir análisis basados en
proteínas, así como pruebas genéticas. Aunque las pruebas genéticas
pueden llevarse a cabo en la fase aguda, los análisis de proteínas se
realizan con más frecuencia alrededor de los 6 meses de edad debido
al gran volumen de sangre que se precisa para las pruebas, además de
porque el consumo de factores durante la trombosis aguda puede llevar
a resultados imprecisos.
El tratamiento de la TSVC debe abordar el factor desencadenante:
por ejemplo, tratar la deshidratación, la meningitis o la CC. Puede
observarse el avance del trombo en el 25% de los neonatos y no se
han observado complicaciones con la anticoagulación en recién nacidos
con hemorragias intracraneales asociadas (Moharir et al., 2010). Así,
la mayoría de los profesionales tratarán la TSVC con heparina no
fraccionada o heparina de bajo peso molecular en neonatos sin hemo-
rragia. Los que tienen hemorragia que presenten un empeoramiento
de la TSVC a los 5-7 días deben recibir tratamiento anticoagulante.
El tratamiento se mantendrá entre 6 y 12 semanas.
Se han realizado pocos estudios sobre la TSVC, y los datos del segui-
miento son limitados. Las primeras cifras de mortalidad mostraban
índices de entre el 2 y el 5%. Sin embargo, estudios más recientes con
mejores tasas de detección de la TSVC muestran índices de mortalidad
de entre el 19 y el 25% (Wasay et al., 2008). De los supervivientes, el
60-80% desarrollan trastornos motores, como PC, retraso cognitivo
y epilepsia.
Hipoglucemia neonatal
Se desconocen las cifras o la duración exactas de la hipoglucemia que
causan lesión. La literatura específica emplea diversas definiciones de
hipoglucemia, lo que complica aún más el asunto. Los valores de gluco-
sa sanguínea en el feto son el 70% de las cifras maternas y disminuyen
rápidamente durante la primera hora de vida hasta tan solo 25 mg/dl.
Las directrices de la American Academy of Pediatrics para la hipogluce-
mia asintomática establecen un punto de corte de 45 mg/dl (Committee
on Fetus and Newborn and Adamkin, 2011). No obstante, la Pediatric
Endocrine Society ha publicado recientemente que las cifras de glucosa
deben mantenerse por encima de 50 mg/dl durante las primeras 48 h de
vida y por encima de 60 mg/dl después de 48 h (Thornton et al., 2015).
La hipoglucemia sintomática puede cursar con cianosis, temblores,
apnea, convulsiones, cambios en el nivel de conciencia, irritabilidad
y problemas de alimentación. Entre los factores de riesgo neonatales
de hipoglucemia están ser pequeño para la edad gestacional, diabetes
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 905

• Figura 61.3  Neonato masculino prematuro (34 semanas de gestación) de 15 días de edad con
encefalopatía hipóxico-isquémica y un trombo en el seno venoso dural. Cortes axial (A) y frontal (B)
ponderados en T2 que muestran una señal anómala oscura en el parénquima de la región medial
del lóbulo parietal izquierdo, con un aumento de densidad de la señal circundante. C. Corte axial de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

susceptibilidad que muestra una señal oscura y un artefacto, compatibles con restos sanguíneos.
D. Corte frontal con una proyección de máxima intensidad procedente de un venograma por resonancia
magnética que muestra una disminución de la circulación en el seno sagital inferior y en el seno trans-
verso izquierdo compatible con un trombo. Los hallazgos son compatibles con un infarto venoso
hemorrágico y edema vasógeno circundante. (Imágenes por cortesía del Dr. Jason Wright y la Dra. Teresa
Chapman, Seattle Children’s Hospital, Seattle, WA.)

materna, asfixia perinatal, dificultad respiratoria, sepsis y trastornos
metabólicos congénitos.
El mecanismo que se ha propuesto para la lesión inducida por
hipoglucemia es el aumento de neurotransmisores excitadores que
llevan a una activación excesiva de los receptores de NMDA. Esta
activación provoca un aumento de las concentraciones de sodio y calcio
intracelular. La mayor entrada de calcio a las células desencadena la
activación de las fosfatidasas y las proteasas, lo que altera la función
mitocondrial y genera radicales libres. Esto obstaculiza la producción de
ATP, lo que lleva a la apoptosis y a la necrosis neuronal.
La hipoglucemia puede provocar edema cerebral, necrosis y des-
mielinización de la sustancia blanca, especialmente en las áreas ricas
en receptores de NMDA. Entre las regiones cerebrales afectadas están
la corteza parietooccipital, el cuerpo calloso, los ganglios basales, el

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
906 PA RT E XI I Sistema nervioso
tálamo y la región posterior de la cápsula interna. Entre las secuelas a
largo plazo derivadas de la hipoglucemia se encuentran las alteraciones
visuales, la epilepsia y los déficits cognitivos. No obstante, un estudio
reciente demostró que no había diferencia en los resultados del neuro-
desarrollo a los 2 años de edad entre los neonatos que habían padecido
hipoglucemia y los que no (McKinlay et al., 2015). Es probable que
el grado de lesión esté directamente relacionado con la gravedad y la
duración de la hipoglucemia, y con la presencia de comorbilidades,
especialmente la EHI.
Infecciones del sistema nervioso central
Las infecciones maternas durante el embarazo y el parto pueden
afectar al cerebro fetal/neonatal. El riesgo de PC se cuadruplica en
los embarazos complicados con corioamnionitis. Es más probable que los
neonatos de embarazos con corioamnionitis presenten complicaciones
adicionales, como EHI, aspiración de meconio que provoca hiperten-
sión pulmonar e hipoxia, sepsis y meningitis neonatal. La hipertensión
pulmonar secundaria a neumonía puede provocar PC en el 30% de
los neonatos a término como consecuencia de la agresión combinada
de hipoxia y sepsis.
Meningitis
Los neonatos corren un mayor riesgo de sufrir meningitis que otros gru-
pos de edad debido a la ineficacia de la vía complementaria alternativa,
la migración insuficiente y la fagocitosis de neutrófilos, así como a una
menor actividad de los linfocitos T y B, lo que les deja en situación de
riesgo de contraer infecciones por bacterias encapsuladas. Los estrepto-
cocos del grupo B (EGB) son la causa principal de meningoencefalitis
en el recién nacido a término, seguidos de Escherichia coli y Listeria
monocytogenes. La incidencia de meningitis bacteriana es de 0,3 de cada
1.000 nacidos vivos. La incidencia del virus del herpes simple (VHS)
varía de 1 de cada 5.000 a 1 de cada 26.000 nacidos vivos. Entre los
patógenos que están adquiriendo importancia están los enterovirus, el
parechovirus 3 humano y Enterobacter sakazakii.
Entre los síntomas que aparecen en las primeras 48 h de vida
encontramos inestabilidad térmica, apnea, bradicardia, hipotensión,
dificultades en la alimentación, disfunción hepática e irritabilidad
intercalada con letargo. Por el contrario, los síntomas neurológicos se
observan con más frecuencia después de las 48 h de vida e incluyen
estupor, irritabilidad, convulsiones, abultamiento de la fontanela ante-
rior, desviación de la mirada, parálisis de los pares craneales y postura
extensora. A diferencia de lo que ocurre en los niños y los adultos, no es
frecuente encontrar rigidez nucal. Debe realizarse una punción lumbar
a cualquier neonato con signos de sepsis o síntomas inespecíficos que
puedan deberse a meningitis con objeto de analizar el LCR. Muchos
expertos recomiendan solicitar una reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) para el VHS en todos los neonatos con sospecha de meningitis.
Hasta un tercio de los recién nacidos con hemocultivos negativos
tenían cultivos de LCR positivos, lo que sugiere que pueden pasar
desapercibidos casos de meningitis si no se realiza una punción lumbar
(Stoll et al., 2004). Los hallazgos típicos de pleocitosis, glucosa baja
y proteínas elevadas en el LCR se observan con más frecuencia en las
meningitis gramnegativas, las meningitis grampositivas y las meningitis
víricas, especialmente las causadas por el VHS. No hay un parámetro
del LCR que pueda descartar por sí solo la presencia de meningitis en
el neonato de manera fiable (Garges et al., 2006).
El tratamiento antibiótico debe elegirse basándose en el patógeno
más probable, los patrones locales de sensibilidad a los antibióticos
y las políticas del hospital. La cefotaxima, además de la ampicilina,
es el antibiótico empírico que se emplea habitualmente debido a la
penetrancia de la barrera hematoencefálica de las cefalosporinas, pero
algunos expertos sugieren que la combinación de la ampicilina y
un aminoglucósido es una mejor elección, dado su efecto sinérgico.
La duración del tratamiento es habitualmente de 14-21 días, y la
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
mayoría de los expertos recomiendan repetir la punción lumbar 2-3
días después de comenzar el tratamiento. Los corticoesteroides han
demostrado que reducen las secuelas a largo plazo, especialmente
las pérdidas auditivas, en recién nacidos de más edad con meningitis
por Haemophilus influenzae de tipo B e infección por Streptococcus
pneumoniae. No obstante, no se recomienda la administración de
corticoesteroides en neonatos con meningitis (Chaudhuri, 2004). El
aciclovir es el tratamiento empírico de elección en caso de sospecha
de meningitis vírica.
Las complicaciones relacionadas con la meningitis incluyen el ede-
ma cerebral, la hidrocefalia, la hemorragia, la formación de abscesos,
el infarto y la ventriculitis. El edema cerebral se produce como conse-
cuencia de una agresión celular citotóxica directa, cambios vasógenos y
una secreción inadecuada de la hormona antidiurética. La obstrucción
del drenaje de LCR puede llevar a hidrocefalia hasta al 24% de los
recién nacidos. La hemorragia y el infarto pueden estar causados por
una trombosis venosa o arterial. El absceso cerebral se presenta hasta
en el 13% de los neonatos con meningitis y debe considerarse en caso
de aparición de convulsiones, signos de presión intracraneal (PIC)
elevada o nuevos signos neurológicos focales, y es esencial llevar a cabo
pruebas radiológicas cerebrales con contraste con el fin de establecer el
diagnóstico definitivo (Pong y Bradley, 1999). La ventriculitis aparece
hasta en el 20% de los neonatos con meningitis y supone el acantona-
miento de la infección en áreas de difícil acceso para los antibióticos
sistémicos (Unhanand et al., 1993). La inflamación del recubrimiento
ependimario de los ventrículos obstruye a menudo la circulación del
LCR. La ausencia de respuesta al tratamiento antibiótico adecuado y
la presencia de signos de una PIC elevada pueden sugerir ventricu-
litis, en cuyo caso será necesaria la administración intraventricular
de antibióticos.
Los supervivientes de una meningitis neonatal corren un riesgo
significativo de discapacidad moderada o grave, que incluye problemas
del lenguaje, la función motora, la audición, la visión y la capacidad
cognitiva, así como epilepsia. Hasta el 20% de los niños identificados
como normales a los 5 años pueden presentar dificultades de aprendiza-
je significativas hasta el final de la adolescencia. Entre los indicadores de
mal pronóstico tenemos bajo peso al nacer, prematuridad, leucopenia
o neutropenia significativas, altas concentraciones de proteína en el
LCR, retraso en la esterilización del LCR y coma. Las convulsiones
que duren más de 72 h y la necesidad de administrar inótropos predi-
cen una discapacidad moderada o grave o la muerte con un 88% de
sensibilidad y un 99% de especificidad (Klinger et al., 2000). En una
muestra prospectiva de más de 1.500 neonatos que sobrevivieron a la
edad de 5 años, la prevalencia de las discapacidades motoras (como
la PC) era de un 8,1%, las dificultades de aprendizaje se daban en un
7,5%, convulsiones en un 7,3% y problemas de audición en un 25,8%
(Bedford et al., 2001). No se registraron problemas en el 65% de los
recién nacidos que sobrevivieron a una meningitis por EGB ni en el
41,5% de los que sobrevivieron a una meningitis por E. coli.
Virus del herpes simple
La mayoría de las infecciones por el VHS son consecuencia de una
transmisión intraparto, y la exposición posnatal ocasional se debe a
descamación orofaríngea o cutánea del virus procedente de los padres
o de contactos hospitalarios. La mayoría de los neonatos debutarán en
la segunda semana de vida. Los neonatos pueden presentar palidez,
irritabilidad, llanto agudo, dificultad respiratoria, fiebre, ictericia, con-
vulsiones, disfunción hepática y CID (Kimberlin, 2004). Las pruebas
complementarias deben incluir la PCR del LCR para el VHS, cultivos
del líquido de las vesículas, y frotis de la nasofaringe, la conjuntiva
y el recto. La infección del SNC por el VHS puede llevar a lesiones
necrosantes que conducirán a microcefalia, quistes porencefálicos y
PC. La mortalidad entre los neonatos con una infección del SNC por
VHS es del 15%. Los dos serotipos del VHS (VHS-1 y VHS-2) supo-
nen el mismo riesgo de mortalidad. No obstante, el VHS-2 se asocia
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 907
más habitualmente a morbilidad, incluida la PC, retraso intelectual,
convulsiones, microcefalia y trastornos oculares (Kimberlin, 2004).
La infección por el VHS-1 tiende a ser más difusa en los neonatos, en
lugar de mostrar la afectación medial temporal e insular observada en
los niños y los adultos. Aunque el empleo de aciclovir ha conseguido
reducir la morbilidad y la mortalidad secundarias a la infección por
VHS, es probable que haya secuelas neurológicas en el 50% de los
neonatos con una meningitis por el VHS (Kimberlin, 2004).
Toxoplasmosis
La prevalencia de la toxoplasmosis se sitúa en 1 de cada 1.000 nacidos
vivos y está causada por Toxoplasma gondii (Pickering, 2012). Este pará-
sito puede atravesar la placenta desde una madre infectada e infectar al
feto. Se recomienda a las embarazadas que no se expongan a heces de
gato y que cocinen la carne hasta que esté bien hecha. La necrosis gra-
nulomatosa, la hidrocefalia y las calcificaciones de los ganglios basales
y las regiones periventriculares son el resultado de la infección del SNC
por T. gondii y pueden observarse en la ecografía prenatal. En ausencia
de hidrocefalia, también se ha descrito microcefalia. Los neonatos
pueden presentar hepatomegalia o esplenomegalia, secreción ocular,
problemas en la alimentación, restricción del crecimiento intrauterino,
convulsiones, o diminutos puntos rojos o hematomas. El tratamiento
de la toxoplasmosis congénita consiste en la administración de pirime-
tamina, sulfadiacina y leucovorina hasta 1 año (Petersen, 2007). A pesar
del tratamiento adecuado, el 30% de los recién nacidos con toxoplas-
mosis presentarán convulsiones, alteraciones motoras o ceguera.
Citomegalovirus
El citomegalovirus (CMV) es la infección vírica de origen congénito
más habitual, con una incidencia del 0,6-0,75 de todos los partos en
EE. UU. (Swanson y Schleiss, 2013). La transmisión al feto puede
darse como consecuencia de una infección materna primaria o por
reactivación de una infección latente a cualquier edad gestacional. La
infección posnatal no suele causar una enfermedad significativa en los
recién nacidos a término y no se asocia a discapacidad a largo plazo.
Las infecciones congénitas pueden dar lugar a una restricción del creci-
miento intrauterino, trombocitopenia, hidropesía, ictericia, hepatoes-
plenomegalia, microcefalia, calcificación periventricular, convulsiones
y pérdida auditiva neurosensitiva. Alrededor del 40-58% de los recién
nacidos sintomáticos en el nacimiento desarrollan secuelas, como
pérdida auditiva neurosensitiva, retraso intelectual, crisis convulsivas,
PC, déficits visuales o retraso en el desarrollo (Boppana et al., 1992;
Dollard et al., 2007).
El diagnóstico en el neonato puede establecerse mediante PCR,
cultivo o pruebas de antígenos (antígeno pp65) en la orina, la sangre
o la saliva en las primeras 3 semanas de vida (Bhatia et al., 2010). Los
títulos de anticuerpos no son fiables para establecer el diagnóstico, ya
que la inmunoglobulina G anti-CMV de la madre atraviesa la placenta,
y los neonatos organizan respuestas de inmunoglobulina M débiles. Un
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
recuento sanguíneo completo y las pruebas de función hepática pueden
revelar una pancitopenia y una hepatitis, y las pruebas de coagulación
pueden estar alteradas. Se comprueba la función renal para servir de
referencia antes de comenzar el tratamiento con ganciclovir. Debe
evaluarse la audición en todos los recién nacidos con una infección con-
génita por CMV, ya que puede haber pérdida auditiva neurosensitiva
en el momento del nacimiento, y deben realizarse exámenes frecuentes
durante la infancia con el fin de evaluar la posibilidad de un deterioro
auditivo (Dahle et al., 2000).
La pérdida auditiva neurosensitiva puede prevenirse con la admi-
nistración precoz de ganciclovir. Un estudio aleatorizado indicó que
el 84% de los tratados con ganciclovir, bien experimentaron una
mejoría de la audición o mantuvieron una audición normal entre el
comienzo del tratamiento y los 6 meses. Por el contrario, tan solo el
59% de los pacientes de control mostraron una mejoría o estabiliza-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
ción de la audición (Kimberlin et al., 2003). Los resultados fueron
aún más esperanzadores cuando se compararon los grupos de estudio
y de control en cuanto al mantenimiento posterior de la audición
normal, ya que ninguno de los tratados con ganciclovir mostró un
empeoramiento de la audición entre el comienzo del tratamiento y el
seguimiento a los 6 meses, en comparación con el 41% de los pacien-
tes de control. El grupo que recibió el tratamiento intravenoso con
ganciclovir mostró menos retrasos en el desarrollo a los 6 y 12 meses
en comparación con los recién nacidos que no recibieron tratamiento
(Oliver et al., 2009).
Virus del Zika
El 1 de febrero de 2016, la Organización Mundial de la Salud declaró
la epidemia del virus del Zika (VZIK), que se expandía rápidamente,
una «emergencia de salud pública de alcance internacional», basándose
en las pruebas que estaban apareciendo de que el virus podía causar
una lesión cerebral grave en el feto, específicamente, microcefalia grave
(Gulland 2016a, 2016b). El VZIK es un arbovirus (se transmite por
mosquitos) de la familia de los flavivirus, entre los que se encuentran el
dengue, el virus del Nilo occidental, el chikungunya y la fiebre amarilla.
Recientemente, también se han registrado casos de transmisión sexual.
En los adultos con infección por el VZIK, tan solo el 20% de ellos
muestran síntomas, en cuyo caso experimentan una infección autolimi-
tada que se caracteriza por fiebre, erupción cutánea, conjuntivitis, dolor
muscular y articular, y fatiga, aunque se estima que 1 de cada 200-300
individuos infectados desarrolla el síndrome de Guillain-Barré. En
2015, una epidemia del VZIK en el noreste de Brasil se relacionó con
un incremento acentuado de microcefalia, calcificaciones intracraneales
y anomalías oculares. La microcefalia parecía ser mucho más grave que
la microcefalia típica provocada por otras infecciones víricas (CMV,
rubéola) o por síndromes congénitos. El cerebro fetal afectado se encon-
traba con frecuencia más de cuatro desviaciones estándar por debajo de
la media, con pérdida de circunvoluciones, hidrocefalia notable y áreas
de necrosis cerebral. La transmisión vertical ahora se ha confirmado,
con un aumento en el registro de abortos espontáneos, así como de
fetos afectados de todos los trimestres en las áreas endémicas.
Aunque son muchas las líneas celulares diferentes que pueden
infectarse con el VZIK, las células proegintoras neurales (CPN) son
un objetivo directo del VZIK (Tang et al., 2016). Las CPN infectadas
por el VZIK mostraban mayor muerte celular, menor proliferación y
alteración de la producción de la neuroesfera (Garcez et al., 2016; Li
et al., 2016; Tang et al., 2016). El desarrollo cerebral normal depende
en gran medida de la diferenciación, la migración y la maduración
de las CPN, que el VZIK obstaculiza, lo que lleva a microcefalia (Li
et al., 2016). Los niños nacidos de madres infectadas por el VZIK han
mostrado una amplia gama de anomalías, que van desde efectos leves
hasta microcefalia grave, cerebros casi carentes de circunvoluciones,
calcificaciones parenquimatosas, hidrocefalia e hipoplasia cerebelosa
(Culjat et al., 2016). No se sabe si la infección posnatal puede provocar
problemas similares o si la infección intrauterina es un requisito para
causar problemas a largo plazo. Se está investigando en la inmunización
y los tratamientos, pero, por el momento, las únicas estrategias dis-
ponibles son el retraso del embarazo, el uso de preservativos, el control
de la población de mosquitos Aedes y la prevención de las picaduras
de mosquito.
Metabolopatías congénitas
La encefalopatía crónica es el resultado de la mayoría de las metabolo-
patías congénitas. El patrón de la lesión depende del área cerebral más
afectada (sustancia blanca, gris o ambas, núcleos corticales o subcor-
ticales de la sustancia gris). El mecanismo de acción no se comprende
totalmente, pero supone la alteración de la función de los astrocitos, la
excitotoxicidad y la carencia de energía (Gropman, 2012). Se discutirán
algunas de las metabolopatías congénitas típicas.
908 PA RT E XI I Sistema nervioso
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno autosómico recesivo causado
por un déficit en la fenilalanina hidroxilasa, que se necesita para con-
vertir la fenilalanina en tirosina, esencial esta última para la producción
de dopamina. La dopamina es esencial para las neuronas piramidales
prefrontales que participan en la memoria activa y la inhibición. La
patología de la sustancia blanca prefrontal vista en la RM estructural
y la resonancia con tensor de difusión puede observarse en adultos
con PKU (Anderson y Leuzzi, 2010). Es necesaria la restricción de
fenilalanina de por vida, ya que la interrupción de la dieta precipita
caídas acentuadas en el cociente intelectual en los adultos. La PKU
materna mal controlada es teratógena y puede conducir a retraso en
el crecimiento, microcefalia, retrasos del desarrollo significativos y
defectos en el nacimiento en la descendencia, independientemente de
si el feto padece PKU (Levy, 2003).
Trastornos del ciclo de la urea
Los trastornos del ciclo de la urea son trastornos autosómicos recesivos,
con la excepción del déficit de ornitina transcarbamilasa, que está ligado
al cromosoma X. El síntoma inicial típico en los neonatos sin actividad
enzimática en el ciclo de la urea es el coma hiperamoniémico en la
primera semana de vida. Los resultados pueden ser graves, con una
morbilidad elevada y una mortalidad que se acerca al 50% (Batshaw
y Monahan, 1987). La hiperamoniemia aguda afecta selectivamente
a la sustancia blanca del cerebro y puede verse inicialmente como
cambios reversibles que afectan a los surcos profundos de los territorios
marginales de las regiones insular y perirrolándica. La hipoperfusión
secundaria a los trastornos del ciclo de la urea puede desempeñar un
papel en la etiología de la lesión cerebral.
Acidemia metilmalónica
La acidemia metilmalónica (AMM) es una deficiencia de una enzima
dependiente de la adenosilcobalamina, la metilmalonilcoenzima A
mutasa, que se caracteriza por la acumulación de ácido metilmaló-
nico. Esta es de herencia autosómica recesiva. La AMM se presenta
habitualmente, bien en un recién nacido sano durante los primeros
días o semanas de vida, bien en recién nacidos con antecedentes de
mala alimentación, vómitos, letargo progresivo, hipotonía y debilidad
muscular. El diagnóstico se realiza gracias a los ácidos orgánicos en
la orina, que muestran grandes cantidades de ácido metilmalónico,
metilcitrato, ácido propanoico y ácido 3-hidroxipropanoico. Aunque
los aminoácidos plasmáticos suelen mostrar una elevación de la glicina,
esto puede ser normal. La RM muestra típicamente afectación de los
ganglios basales y la sustancia blanca, con afectación selectiva del globo
pálido (Gao et al., 2009).
Cardiopatía congénita
A medida que ha aumentado la supervivencia de los recién nacidos con
CC, ha aumentado la atención en la evaluación de las morbilidades a
largo plazo, especialmente de los resultados del neurodesarrollo. Los
niños con una CC cianótica grave muestran una alta incidencia de
anomalías cerebrales al nacimiento, y es habitual el diagnóstico de otras
lesiones cerebrales mediante RM tras la corrección quirúrgica (McQui-
llen et al., 2007, 2010; McQuillen y Miller 2010; Miller et al., 2007;
Dimitropoulos et al., 2013). Estos niños corren un mayor riesgo de
padecer un TND significativo, aproximadamente con el 50% de los
supervivientes afectados (Martinez-Biarge et al., 2013). Aún es nece-
sario aclarar si una circulación cerebral anómala intraútero da como
resultado una alteración del desarrollo cerebral, o si una alteración de
la hemodinámica en el período perioperatorio conduce a una lesión
cerebral hipóxica. La ecografía con Doppler del cerebro a término y
la RM/ERM del cerebro fetal a las 36-38 semanas de gestación han
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
demostrado que la mayoría de los neonatos con CC (todos los tipos)
muestran rasgos anómalos del neurodesarrollo cuando se comparan
con neonatos de control, pero esas anomalías son más pronunciadas
en las lesiones de CC asociadas a una disminución del aporte de sangre
oxigenada al cerebro (Masoller et al., 2016). Se ha demostrado que la
prevalencia de lesiones cerebrales es diferente dependiendo del tipo
de CC, y varía del 34% en los casos de transposición de las grandes
arterias al 49% en los casos de lesiones del lado izquierdo del corazón
(Khalil et al., 2014). Mientras los síndromes congénitos identificados,
presentes hasta en el 30% de los niños con CC (con el síndrome de
Down y la deleción de 22q11 como los más habituales), son factores
de riesgo independientes para los TND, los recién nacidos con CC
muestran una elevada prevalencia de lesiones cerebrales en las técni-
cas de neuroimagen incluso en ausencia de anomalías cromosómicas
o genéticas, e independientemente del riesgo quirúrgico (Marino
et al., 2012). Aunque las anomalías cerebrales detectadas mediante
técnicas de neuroimagen en recién nacidos con CC pueden aumentar
el riesgo de TND, es necesario continuar investigando para establecer
la relación de causalidad entre lesiones cerebrales específicas y tipos de
TND en relación con tipos específicos de CC.
Otros posibles factores de riesgo para los TND y/o marcadores bio-
lógicos de lesión cerebral en recién nacidos con CC son las convulsiones
y el accidente cerebrovascular. Las convulsiones en el recién nacido
y en el período perioperatorio son habituales en pacientes con CC.
Desafortunadamente, las convulsiones suelen ser subclínicas, por lo
que pueden pasar desapercibidas y quedar sin tratar (Gunn et al., 2012;
Naim et al., 2015). En el Boston Circulatory Arrest Study, en el que
se estudió a 171 recién nacidos con D-transposición de las grandes
arterias y a los que se sometió a monitorización con EEGc durante las
primeras 48 h tras la intervención, las convulsiones se detectaron en el
20% de los pacientes, mientras que las convulsiones clínicas se detec-
taron únicamente en el 6% de los pacientes (Helmers et al., 1997). El
seguimiento neurofisiológico de 139 de estos pacientes a los 16 años de
edad demostró que una crisis convulsiva postoperatoria era la variable
médica que más relación mostraba con malos resultados (Bellinger
et al., 2011). En los preescolares supervivientes que se sometieron a
cirugía cardíaca durante el primer año de vida, las convulsiones elec-
trográficas postoperatorias se asociaban a TND, que se caracterizaban
por alteraciones de la función ejecutora y una mayor prevalencia de
déficits en las interacciones sociales y los comportamientos repetitivos/
restringidos (Gaynor et al., 2013).
Al igual que las convulsiones, el accidente cerebrovascular en el
recién nacido y en el período perioperatorio es habitual y puede ser
asintomático en pacientes con CC. Antes y después de la reparación,
el accidente cerebrovascular se observa mediante RM en el 10-30% de
los recién nacidos con CC (Martinez-Biarge et al., 2013). Los recién
nacidos con CC cianótica que se someten a cirugía paliativa padecen en
la mayoría de los casos un accidente cerebrovascular arterial isquémico
durante el período perioperatorio, y se observan TND en la mayoría de
los supervivientes (Asakai et al., 2015). Dada la mayor prevalencia
de convulsiones e accidente cerebrovascular en recién nacidos con CC, son
necesarios claros cribados perioperatorios y estudios de seguimiento a
largo plazo para aclarar los factores de riesgo asociados a la CC, con la
esperanza de que un mayor conocimiento nos conducirá al desarrollo
de estrategias terapéuticas eficaces.
Disfunción neurológica inducida
por bilirrubina y querníctero
La hiperbilirrubinemia es muy habitual en el recién nacido y no suele
estar relacionada con efectos negativos en la mayoría de los bebés.
Aunque no se ha establecido una relación lineal directa entre la concen-
tración sérica/plasmática de bilirrubina total (BT) y el retraso en el
desarrollo, cifras elevadas de BT se han asociado a neurotoxicidad por
bilirrubina y a TND a largo plazo (Maimburg et al., 2010). Cifras
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 909
elevadas de bilirrubina no conjugada pueden provocar una mayor
cantidad de bilirrubina no ligada o «libre», que se une con fuerza a
las membranas ricas en mielina, lo que convierte a las neuronas en el
principal objetivo de la toxicidad por bilirrubina, con la lesión cerebral
inducida por bilirrubina afectando fundamentalmente tan solo a un
subgrupo de neuronas en áreas seleccionadas de los ganglios basales, el
tronco encefálico y el cerebelo (Watchko y Tiribelli, 2013). Las cifras
elevadas de bilirrubina pueden provocar que células no neuronales,
como los astrocitos y la microglía, produzcan citocinas proinflamatorias
que pueden contribuir a la lesión cerebral inducida por bilirrubina
(Brites, 2011).
La hiperbilirrubinemia neonatal puede llevar a una encefalopatía
aguda por bilirrubina, un trastorno que se caracteriza por letargo y
trastornos del comportamiento, que evoluciona a una encefalopatía
neonatal franca, opistótonos y convulsiones (Wusthoff y Loe, 2015).
La hiperbilirrubinemia grave puede conducir a neurotoxicidad por
bilirrubina, que se asocia al desarrollo de querníctero, un trastorno
neurológico crónico e irreversible que se caracteriza por una PC
coreoatetósica, dificultad para mirar hacia arriba y una pérdida de
audición neurosensitiva (Kaplan et al., 2011). La incidencia estimada
de encefalopatía aguda por bilirrubina/querníctero en Norteamérica y
Europa se sitúa entre 0,4 y 2,7 casos por 100.000 nacidos vivos entre
neonatos a término y prematuros tardíos (nacidos ≥ 35 semanas de
gestación) (McGillivray y Evans, 2012), pero se calcula que es mucho
mayor en los países con escasos o moderados recursos (Olusanya
et al., 2014). Grados de hiperbilirrubinemia neonatal más leves que
los que causan querníctero pueden llevar a una disfunción neurológica
inducida por bilirrubina (DNIB), un síndrome grave e irreversible
que se manifiesta tras el período neonatal con retraso en el desarrollo,
trastornos cognitivos, alteraciones de la función ejecutora, y tras-
tornos psiquiátricos y del comportamiento (Johnson y Bhutani, 2011;
Wusthoff y Loe, 2015). La lesión cerebral asociada a la bilirrubina
observada en recién nacidos con DNIB puede afectar a los ganglios
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
basales, las vías visuales y auditivas central y periférica, el hipocampo,
el diencéfalo, los núcleos subtalámicos, la región media del cerebro
y el cerebelo.
Lecturas recomendadas
Brites D. Bilirubin injury to neurons and glial cells: new players, novel
targets, and newer insights. Semin Perinatol 2011;35(3):114-120.
Adamkin DH. Committee on Fetus and Newborn. Postnatal glucose
homeostasis in late-preterm and term infants. Pediatrics 2011;
127(3):575-579.
Executive summary: Neonatal encephalopathy and neurologic outcome,
second edition. Report of the American College of Obstetricians and
Gynecologists’ Task Force on Neonatal Encephalopathy. Obstet Gyne-
col. 2014;123(4):896-901.
Hayward R, Adappa R. Neonatal brain injury: insult, injury and impact
in the term infant. Paediatr Child Health. 24(9):413-418.
Jacobs SE, Berg M, Hunt R, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischae-
mic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2013;(1):CD003311.
Martinez-Biarge M, Jowett VC, Cowan FM, Wusthoff CJ. Neurodevelop-
mental outcome in children with congenital heart disease. Semin Fetal
Neonatal Med 2013;18(5):279-285.
Northington FJ, Chavez-Valdez R, Martin LJ. Neuronal cell death in
neonatal hypoxia-ischemia. Ann Neurol 2011;69(5):743-758.
Swanson EC, Schleiss MR. Congenital cytomegalovirus infection:
new prospects for prevention and therapy. Pediatr Clin North Am
2013;60(2):335-349.
van der Aa NE, Benders M, Groenendaal F, de Vries LS. Neonatal stroke:
a review of the current evidence on epidemiology, pathogenesis, diagnos­
tics and therapeutic options. Acta Paediatr 2014;103(4):356-364.
Volpe J. Neurology of the Newborn. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2008.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 909.e1
Bibliografía
Agrawal J, Shah GS, Poudel P, et al. Electrocardiographic and enzymatic
correlations with outcome in neonates with hypoxic-ischemic encep-
halopathy. Ital J Pediatr 2012;38:33.
Ahearne CE, Boylan GB, Murray DM. Short and long term prognosis in
perinatal asphyxia: an update. World J Clin Pediatr 2016;5(1):67-74.
Ancora G, Maranella E, Grandi S, et al. Early predictors of short term neuro­
developmental outcome in asphyxiated cooled infants. A combined
brain amplitude integrated electroencephalography and near infrared
spectroscopy study. Brain Dev 2013;35(1):26-31.
Anderson PJ, Leuzzi V. White matter pathology in phenylketonuria. Mol
Genet Metab 2010;99(suppl 1):S3-S9.
Asakai H, Cardamone M, Hutchinson D, et al. Arterial ischemic stroke
in children with cardiac disease. Neurology 2015;85(23):2053-2059.
Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, TOBY Study Group. et al. Mode-
rate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J
Med 2009;361(14):1349-1358.
Barkovich AJ, Miller SP, Bartha A, et al. MR imaging, MR spectroscopy,
and diffusion tensor imaging of sequential studies in neonates with
encephalopathy. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27(3):533-547.
Batshaw ML, Monahan PS. Treatment of urea cycle disorders. Enzyme
1987;38(1–4):242-250.
Bedford H, de Louvois J, Halket S, et al. Meningitis in infancy in England
and Wales: follow up at age 5 years. BMJ 2001;323(7312):533-536.
Bellinger DC, Wypij D, Rivkin MJ, et al. Adolescents with d-transposition
of the great arteries corrected with the arterial switch procedure: neuro­
psychological assessment and structural brain imaging. Circulation
2011;124(12):1361-1369.
Benders MJ, Groenendaal F, Uiterwaal CS, et al. Maternal and infant
characteristics associated with perinatal arterial stroke in the preterm
infant. Stroke 2007;38(6):1759-1765.
Berfelo FJ, Kersbergen KJ, van Ommen CH, et al. Neonatal cerebral sinove-
nous thrombosis from symptom to outcome. Stroke 2010;41(7):1382-
1388.
Bhatia P, Narang A, Minz RW. Neonatal cytomegalovirus infection: diag-
nostic modalities available for early disease detection. Indian J Pediatr
2010;77(1):77-79.
Biagioni E, Mercuri E, Rutherford M, et al. Combined use of electroen-
cephalogram and magnetic resonance imaging in full-term neonates
with acute encephalopathy. Pediatrics 2001;107(3):461-468.
Bjorkman ST, Miller SM, Rose SE, Burke C, Colditz PB. Seizures are
associated with brain injury severity in a neonatal model of hypoxia-
ischemia. Neuroscience 2010;166(1):157-167.
Black RE, Cousens S, Johnson HL, et al. Global, regional, and natio-
nal causes of child mortality in 2008: a systematic analysis. Lancet
2010;375(9730):1969-1987.
Blume HK, Li CI, Loch CM, Koepsell TD. Intrapartum fever and cho-
rioamnionitis as risks for encephalopathy in term newborns: a case-
control study. Dev Med Child Neurol 2008;50(1):19-24.
Boppana SB, Pass RF, Britt WJ, Stagno S, Alford CA. Symptomatic con-
genital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality.
Pediatr Infect Dis J 1992;11(2):93-99.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Briatore E, Ferrari F, Pomero G, et al. EEG findings in cooled asphyxiated
newborns and correlation with site and severity of brain damage. Brain
Dev 2013;35(5):420-426.
Brites D. Bilirubin injury to neurons and glial cells: new players, novel
targets, and newer insights. Semin Perinatol 2011;35(3):114-120.
Centers for Disease Control and Prevention. Economic costs associa-
ted with mental retardation, cerebral palsy, hearing loss, and vision
impairment – United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
2004;53(3):57-59.
Chabrier S, Husson B, Dinomais M, Landrieu P, Nguyen The Tich S. New
insights (and new interrogations) in perinatal arterial ischemic stroke.
Thromb Res 2011;127(1):13-22.
Chang T, Reyes C, Teng J, Placette J, Massaro AN, Nelson KB. Neonatal
encephalopathy, sentinel events, and the placenta. J Neonatal Perinatal
Med 2012;5(1):41-48.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Chaudhuri A. Adjunctive dexamethasone treatment in acute bacterial
meningitis. Lancet Neurol 2004;3(1):54-62.
Choudhri AF, Chin EM, Blitz AM, Gandhi D. Diffusion tensor imaging
of cerebral white matter: technique, anatomy, and pathologic patterns.
Radiol Clin North Am 2014;52(2):413-425.
Adamkin DH. Committee on Fetus and Newborn. Postnatal glucose
homeostasis in late-preterm and term infants. Pediatrics 2011;
127(3):575-579.
Cowan F, Mercuri E, Groenendaal F, et al. Does cranial ultrasound imaging
identify arterial cerebral infarction in term neonates? Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2005;90(3):F252-F256.
Cseko AJ, Bango M, Lakatos P, et al. Accuracy of amplitude-integrated
electroencephalography in the prediction of neurodevelopmental out-
come in asphyxiated infants receiving hypothermia treatment. Acta
Paediatr 2013;102(7):707-711.
Culjat M, Darling SE, Nerurkar VR, et al. Clinical and imaging findings in
an infant with Zika embryopathy. Clin Infect Dis 2016;63(6):805-811.
Dahle AJ, Fowler KB, Wright JD, et al. Longitudinal investigation of
hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus. J Am
Acad Audiol 2000;11(5):283-290.
deVeber G, Andrew M, Adams C, Canadian Pediatric Ischemic Stroke
Study Group. et al. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl
J Med 2001;345(6):417-423.
De Vis JB, Hendrikse J, Petersen ET, et al. Arterial spin-labelling perfusion
MRI and outcome in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy.
Eur Radiol 2015;25(1):113-121.
Dimitropoulos A, McQuillen PS, Sethi V, et al. Brain injury and deve-
lopment in newborns with critical congenital heart disease. Neurology
2013;81(3):241-248.
Dinan D, Daneman A, Guimaraes CV, et al. Easily overlooked sono-
graphic findings in the evaluation of neonatal encephalopathy: lessons
learned from magnetic resonance imaging. Semin Ultrasound CT MR
2014;35(6):627-651.
Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of
neurological and sensory sequelae and mortality associated with con-
genital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17(5):355-363.
Dunne JM, Wertheim D, Clarke P, et al. Automated electroencepha-
lographic discontinuity in cooled newborns predicts cerebral MRI
and neurodevelopmental outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2017;102(1):F58-F64.
Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, et al. Moderate hypothermia in neo-
natal encephalopathy: safety outcomes. Pediatr Neurol 2005;32(1):18-
24.
Eunson P. The long-term health, social, and financial burden of hypoxic-
ischaemic encephalopathy. Dev Med Child Neurol 2015;57(suppl 3):
48-50.
Executive summary: Neonatal encephalopathy and neurologic outcome,
second edition. Report of the American College of Obstetricians and
Gynecologists’ Task Force on Neonatal Encephalopathy. Obstet Gynecol
2014;123(4):896-901.
Gao Y, Guan WY, Wang J, et al. Fractional anisotropy for assessment of
white matter tracts injury in methylmalonic acidemia. Chin Med J
2009;122(8):945-949.
Garcez PP, Loiola EC, Madeiro da Costa R, et al. Zika virus impairs
growth in human neurospheres and brain organoids. Science 2016;
352(6287):816-818.
Garges HP, Moody MA, Cotten CM, et al. Neonatal meningitis: what is
the correlation among cerebrospinal fluid cultures, blood cultures, and
cerebrospinal fluid parameters? Pediatrics 2006;117(4):1094-1100.
Gaynor JW, Jarvik GP, Gerdes M, et al. Postoperative electroencephalo-
graphic seizures are associated with deficits in executive function and
social behaviors at 4 years of age following cardiac surgery in infancy.
J Thorac Cardiovasc Surg 2013;146(1):132-137.
Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, et al. Selective head cooling with
mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre
randomised trial. Lancet 2005;365(9460):663-670.
Goergen SK, Ang H, Wong F, et al. Early MRI in term infants with
perinatal hypoxic-ischaemic brain injury: interobserver agreement and
MRI predictors of outcome at 2 years. Clin Radiol 2014;69(1):72-81.
909.e2 PA RT E X I I Sistema nervioso
Golomb MR, Williams LS, Garg BP. Perinatal stroke in twins without
co-twin demise. Pediatr Neurol 2006;35(1):75-77.
Gropman AL. Patterns of brain injury in inborn errors of metabolism.
Semin Pediatr Neurol 2012;19(4):203-210.
Gulland A. WHO urges countries in dengue belt to look out for Zika.
BMJ 2016;352:i595.
Gulland A. Zika virus is a global public health emergency, declares WHO.
BMJ 2016;352:i657.
Gunn JK, Beca J, Hunt RW, Olischar M, Shekerdemian LS. Perioperative
amplitude-integrated EEG and neurodevelopment in infants with
congenital heart disease. Intensive Care Med 2012;38(9):1539-1547.
Gunn AJ, Gluckman PD, Gunn TR. Selective head cooling in newborn
infants after perinatal asphyxia: a safety study. Pediatrics 1998;102(4
Pt 1):885-892.
Harteman JC, Groenendaal F, Kwee A, et al. Risk factors for perinatal
arterial ischaemic stroke in full-term infants: a case-control study. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97(6):F411-F416.
Hayakawa M, Ito Y, Saito S, Executive Committee Symposium on Japan
Society of Perinatal and Neonatal Medicine. et al. Incidence and predic-
tion of outcome in hypoxic-ischemic encephalopathy in Japan. Pediatr
Int 2014;56(2):215-221.
Hayward R, Adappa R. Neonatal brain injury: insult, injury and impact in
the term infant. Paediatr Child Health 2014;24(9):413-418.
Helmers SL, Wypij D, Constantinou JE, et al. Perioperative electroencep-
halographic seizures in infants undergoing repair of complex congenital
cardiac defects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;102(1):27-
36.
Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG.
Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochra-
ne Database Syst Rev 2013;(1):CD003311.
Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, Infant Cooling Evaluation Collaboration.
et al. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with
hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Arch
Pediatr Adolesc Med 2011;165(8):692-700.
Johnson L, Bhutani VK. The clinical syndrome of bilirubin-induced neu-
rologic dysfunction. Semin Perinatol 2011;35(3):101-113.
Kaplan M, Bromiker R, Hammerman C. Severe neonatal hyperbilirubine-
mia and kernicterus: are these still problems in the third millennium?
Neonatology 2011;100(4):354-362.
Kenet G, Lutkhoff LK, Albisetti M, et al. Impact of thrombophilia on risk
of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neona-
tes and children: a systematic review and meta-analysis of observational
studies. Circulation 2010;121(16):1838-1847.
Khalil A, Suff N, Thilaganathan B, et al. Brain abnormalities and neuro-
developmental delay in congenital heart disease: systematic review and
meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2014;43(1):14-24.
Kimberlin D. Herpes simplex virus, meningitis and encephalitis in neo-
nates. Herpes 2004;11(suppl 2):65A-76A.
Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, et al. Effect of ganciclovir therapy on
hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving
the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr
2003;143(1):16-25.
Kirton A, Armstrong-Wells J, Chang T, International Pediatric Stroke Study
Investigators. et al. Symptomatic neonatal arterial ischemic stroke: the
International Pediatric Stroke Study. Pediatrics 2011;128(6):e1402-
e1410.
Klinger G, Chin CN, Beyene J, Perlman M. Predicting the outcome of
neonatal bacterial meningitis. Pediatrics 2000;106(3):477-482.
Laugesaar R, Kolk A, Tomberg T, et al. Acutely and retrospectively diagno-
sed perinatal stroke: a population-based study. Stroke 2007;38(8):2234-
2240.
Lee J, Croen LA, Backstrand KH, et al. Maternal and infant characte-
ristics associated with perinatal arterial stroke in the infant. JAMA
2005;293(6):723-729.
Leuchtmann EA, Ratner AE, Vijitruth R, Qu Y, McDonald JW. AMPA
receptors are the major mediators of excitotoxic death in mature oli-
godendrocytes. Neurobiol Dis 2003;14(3):336-348.
Levy HL. Historical background for the maternal PKU syndrome. Pedia-
trics 2003;112(6 Pt 2):1516-1518.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Li C, Xu D, Ye Q, et al. Zika virus disrupts neural progenitor development
and leads to microcephaly in mice. Cell Stem Cell 2016;19(5):672.
Liu L, Johnson HL, Cousens S, Child Health Epidemiology Reference
Group of WHO and UNICEF. et al. Global, regional, and national
causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with
time trends since 2000. Lancet 2012;379(9832):2151-2161.
Maimburg RD, Bech BH, Vaeth M, Moller-Madsen B, Olsen J. Neonatal
jaundice, autism, and other disorders of psychological development.
Pediatrics 2010;126(5):872-878.
Marino BS, Lipkin PH, Newburger JH, American Heart Association Con-
genital Heart Defects Committee, Council on Cardiovascular Disease
in the Young, Council on Cardiovascular Nursing, Stroke Council.
et al. Neurodevelopmental outcomes in children with congenital heart
disease: evaluation and management: a scientific statement from the
American Heart Association. Circulation 2012;126(9):1143-1172.
Marlow N, Rose AS, Rands CE, Draper ES. Neuropsychological and
educational problems at school age associated with neonatal ence­
phalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90(5):F380-F387.
Martin-Ancel A, Garcia-Alix A, Gaya F, et al. Multiple organ involvement
in perinatal asphyxia. J Pediatr 1995;127(5):786-793.
Martinez-Biarge M, Jowett VC, Cowan FM, Wusthoff CJ. Neurodevelop-
mental outcome in children with congenital heart disease. Semin Fetal
Neonatal Med 2013;18(5):279-285.
Masoller N, Sanz-Cortes M, Crispi F, et al. Severity of fetal brain abnorma-
lities in congenital heart disease in relation to the main expected pattern
of in utero brain blood supply. Fetal Diagn Ther 2016;39(4):269-278.
Massaro AN, Evangelou I, Fatemi A, et al. White matter tract integrity
and developmental outcome in newborn infants with hypoxic-ischemic
encephalopathy treated with hypothermia. Dev Med Child Neurol
2015;57(5):441-448.
Matic V, Cherian PJ, Widjaja D, et al. Heart rate variability in newborns
with hypoxic brain injury. Adv Exp Med Biol 2013;789:43-48.
McDonald DG, Kelehan P, McMenamin JB, et al. Placental fetal throm-
botic vasculopathy is associated with neonatal encephalopathy. Hum
Pathol 2004;35(7):875-880.
McGillivray A, Evans N. Severe neonatal jaundice: is it a rare event in
Australia? J Paediatr Child Health 2012;48(9):801-807.
McKinlay CJ, Alsweiler JM, Ansell JM. CHYLD Study Group. Neonatal
glycemia and neurodevelopmental outcomes at 2 years. N Engl J Med
2015;373(16):1507-1518.
McQuillen PS, Barkovich AJ, Hamrick SE, et al. Temporal and anatomic
risk profile of brain injury with neonatal repair of congenital heart
defects. Stroke 2007;38(2 suppl):736-741.
McQuillen PS, Goff DA, Licht DJ. Effects of congenital heart disease on
brain development. Prog Pediatr Cardiol 2010;29(2):79-85.
McQuillen PS, Miller SP. Congenital heart disease and brain development.
Ann N Y Acad Sci 2010;1184:68-86.
Miller E, Daneman A, Doria AS, et al. Color Doppler US of normal cere-
bral venous sinuses in neonates: a comparison with MR venography.
Pediatr Radiol 2012;42(9):1070-1079.
Miller S, Ferriero D, Barkovich AJ, Silverstein F. Practice parameter: neu-
roimaging of the neonate: report of the Quality Standards Subcommit-
tee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee
of the Child Neurology Society. Neurology 2002;59(10):1663, author
reply 1663-1664.
Miller SP, McQuillen PS, Hamrick S, et al. Abnormal brain develop-
ment in newborns with congenital heart disease. N Engl J Med
2007;357(19):1928-1938.
Miller SP, Ramaswamy V, Michelson D, et al. Patterns of brain injury in
term neonatal encephalopathy. J Pediatr 2005;146(4):453-460.
Moharir MD, Shroff M, Stephens D, et al. Anticoagulants in pediatric
cerebral sinovenous thrombosis: a safety and outcome study. Ann Neurol
2010;67(5):590-599.
Monagle P, Chalmers E, Chan A, American College of Chest Physicians.
et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: American
College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guide-
lines (8th Edition). Chest 2008;133(6 suppl):887S-968S.
Murray DM, Bala P, O’Connor CM, Ryan CA, Connolly S, Boylan GB.
The predictive value of early neurological examination in neonatal
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 909.e3
hypoxic-ischaemic encephalopathy and neurodevelopmental outcome
at 24 months. Dev Med Child Neurol 2010;52(2):e55-e59.
Murray DM, Boylan GB, Ryan CA, Connolly S. Early EEG findings in
hypoxic-ischemic encephalopathy predict outcomes at 2 years. Pedia-
trics 2009;124(3):e459-e467.
Murray DM, O’Riordan MN, Horgan R, Boylan G, Higgins JR, Ryan CA.
Fetal heart rate patterns in neonatal hypoxic-ischemic encephalo-
pathy: relationship with early cerebral activity and neurodevelopmental
outcome. Am J Perinatol 2009;26(8):605-612.
Naim MY, Gaynor JW, Chen J, et al. Subclinical seizures identified by
postoperative electroencephalographic monitoring are common after
neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2015;150(1):169-
178, discussion 178-180.
Nanavati T, Seemaladinne N, Regier M, Yossuck P, Pergami P. Can we
predict functional outcome in neonates with hypoxic ischemic ence­
phalopathy by the combination of neuroimaging and electroencephalo-
graphy? Pediatr Neonatol 2015;56(5):307-316.
Natarajan G, Shankaran S, Laptook AR, Extended Hypothermia Subcom-
mittee of the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child and
Human Development Neonatal Research Network. et al. Apgar scores
at 10 min and outcomes at 6-7 years following hypoxic-ischaemic
encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98(6):F473-
F479.
Neonatal encephalopathy and neurologic outcome, second edition. Report
of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force
on Neonatal Encephalopathy. Obstet Gynecol. 2014;123(4):896-901.
Northington FJ, Chavez-Valdez R, Martin LJ. Neuronal cell death in
neonatal hypoxia-ischemia. Ann Neurol 2011;69(5):743-758.
Nwosu ME, Williams LS, Edwards-Brown M, Eckert GJ, Golomb MR.
Neonatal sinovenous thrombosis: presentation and association with
imaging. Pediatr Neurol 2008;39(3):155-161.
Oliver SE, Cloud GA, Sanchez PJ, et al. Neurodevelopmental outcomes
following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomega-
lovirus infections involving the central nervous system. J Clin Virol
2009;46(suppl 4):S22-S26.
Olusanya BO, Ogunlesi TA, Slusher TM. Why is kernicterus still a major
cause of death and disability in low-income and middle-income coun-
tries? Arch Dis Child 2014;99(12):1117-1121.
Osredkar D, Toet MC, van Rooij LG, et al. Sleep-wake cycling on amplitu-
de-integrated electroencephalography in term newborns with hypoxic-
ischemic encephalopathy. Pediatrics 2005;115(2):327-332.
Padden B, Scheer I, Brotschi B, et al. Does amplitude-integrated elec-
troencephalogram background pattern correlate with cerebral injury
in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy? J Paediatr Child
Health 2015;51(2):180-185.
Petersen E. Toxoplasmosis. Semin Fetal Neonatal Med 2007;12(3):214-223.
Phelan JP, Ahn MO, Korst L, Martin GI, Wang YM. Intrapartum fetal
asphyxial brain injury with absent multiorgan system dysfunction.
J Matern Fetal Med 1998;7(1):19-22.
Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, editors. Report of the Committee
on Infectious Diseases By AAP Committee on Infectious Diseases. Elk Grove
Village, Ill: American Academy of Pediatrics; 2012.
Pong A, Bradley JS. Bacterial meningitis and the newborn infant. Infect
Dis Clin North Am 1999;13(3):711-733 viii.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Redline RW. Severe fetal placental vascular lesions in term infants with
neurologic impairment. Am J Obstet Gynecol 2005;192(2):452-457.
Ricci D, Mercuri E, Barnett A, et al. Cognitive outcome at early school
age in term-born children with perinatally acquired middle cerebral
artery territory infarction. Stroke 2008;39(2):403-410.
Robertson NJ, Nakakeeto M, Hagmann C, et al. Therapeutic hypothermia
for birth asphyxia in low-resource settings: a pilot randomised con-
trolled trial. Lancet 2008;372(9641):801-803.
Rutherford M, Malamateniou C, McGuinness A, et al. Magnetic reso-
nance imaging in hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum Dev
2010;86(6):351-360.
Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards AD, et al. Assessment of brain
tissue injury after moderate hypothermia in neonates with hypoxic-
ischaemic encephalopathy: a nested substudy of a randomised con-
trolled trial. Lancet Neurol 2010;9(1):39-45.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal dis-
tress. A clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol
1976;33(10):696-705.
Sasidharan P. Breathing pattern abnormalities in full term asphyxiated
newborn infants. Arch Dis Child 1992;67(4 Spec No):440-442.
Shah DK, Wusthoff CJ, Clarke P, et al. Electrographic seizures are associa-
ted with brain injury in newborns undergoing therapeutic hypothermia.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99(3):F219-F224.
Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, National Institute of Child
Health and Human Development Neonatal Research Network. et al.
Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encep-
halopathy. N Engl J Med 2005;353(15):1574-1584.
Shastri AT, Samarasekara S, Muniraman H, Clarke P. Cardiac troponin
I concentrations in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy.
Acta Paediatr 2012;101(1):26-29.
Shetty J. Neonatal seizures in hypoxic-ischaemic encephalopathy –
risks and benefits of anticonvulsant therapy. Dev Med Child Neurol
2015;57(suppl 3):40-43.
Simbruner G, Mittal RA, Rohlmann F, Muche R. neo.nEURO.network
Trial Participants. Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy:
outcomes of neo.nEURO.network RCT. Pediatrics 2010;126(4):e77
1-e778.
Srinivasakumar P, Zempel J, Trivedi S, et al. Treating EEG seizures in
hypoxic ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Pedia-
trics 2015;136(5):e1302-e1309.
Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. To tap or not to tap: high likelihood
of meningitis without sepsis among very low birth weight infants.
Pediatrics 2004;113(5):1181-1186.
Swanson EC, Schleiss MR. Congenital cytomegalovirus infection:
new prospects for prevention and therapy. Pediatr Clin North Am
2013;60(2):335-349.
Tang H, Hammack C, Ogden SC, et al. Zika virus infects human cor-
tical neural progenitors and attenuates their growth. Cell Stem Cell
2016;18(5):587-590.
Thayyil S, Chandrasekaran M, Taylor A, et al. Cerebral magnetic resonance
biomarkers in neonatal encephalopathy: a meta-analysis. Pediatrics
2010;125(2):e382-e395.
Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, Pediatric Endocrine Society. et al.
Recommendations from the Pediatric Endocrine Society for Evaluation
and Management of Persistent Hypoglycemia in Neonates, Infants, and
Children. J Pediatr 2015;167(2):238-245.
Toet MC, Hellstrom-Westas L, Groenendaal F, Eken P, de Vries LS. Ampli-
tude integrated EEG 3 and 6 hours after birth in full term neonates
with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 1999;81(1):F19-F23.
Twomey E, Twomey A, Ryan S, Murphy J, Donoghue VB. MR imaging
of term infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy as a predictor
of neurodevelopmental outcome and late MRI appearances. Pediatr
Radiol 2010;40(9):1526-1535.
Unhanand M, Mustafa MM, McCracken Jr GH, Nelson JD. Gram-
negative enteric bacillary meningitis: a twenty-one-year experience.
J Pediatr 1993;122(1):15-21.
van der Aa NE, Benders M, Groenendaal F, de Vries LS. Neonatal stroke:
a review of the current evidence on epidemiology, pathogenesis, diagnos­
tics and therapeutic options. Acta Paediatr 2014;103(4):356-364.
van Handel M, Swaab H, de Vries LS, Jongmans MJ. Long-term cognitive
and behavioral consequences of neonatal encephalopathy following
perinatal asphyxia: a review. Eur J Pediatr 2007;166(7):645-654.
van Rooij LG, Toet MC, van Huffelen AC, et al. Effect of treatment of
subclinical neonatal seizures detected with aEEG: randomized, con-
trolled trial. Pediatrics 2010;125(2):e358-e366.
Vergales BD, Zanelli SA, Matsumoto JA, et al. Depressed heart rate variabi-
lity is associated with abnormal EEG, MRI, and death in neonates with
hypoxic ischemic encephalopathy. Am J Perinatol 2014;31(10):855-
862.
Volpe J. Neurology of the Newborn. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2008.
Wang B, Chen Y, Zhang J, et al. A preliminary study into the econo-
mic burden of cerebral palsy in China. Health Policy (New York)
2008;87(2):223-234.
909.e4 PA RT E X I I Sistema nervioso

Wasay M, Bakshi R, Bobustuc G, et al. Cerebral venous thrombosis:
analysis of a multicenter cohort from the United States. J Stroke Cere-
brovasc Dis 2008;17(2):49-54.
Watchko JF, Tiribelli C. Bilirubin-induced neurologic damage – mechanisms
and management approaches. N Engl J Med 2013;369(21):2021-2030.
Wintermark P, Hansen A, Warfield SK, Dukhovny D, Soul JS. Near-
infrared spectroscopy versus magnetic resonance imaging to study brain
perfusion in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy treated
with hypothermia. Neuroimage 2014;85(Pt 1):287-293.
Wu YW, Backstrand KH, Zhao S, Fullerton HJ, Johnston SC. Decli-
ning diagnosis of birth asphyxia in California: 1991-2000. Pediatrics
2004;114(6):1584-1590.
Wu YW, Hamrick SE, Miller SP, et al. Intraventricular hemorrhage
in term neonates caused by sinovenous thrombosis. Ann Neurol
2003;54(1):123-126.
Wusthoff CJ, Loe IM. Impact of bilirubin-induced neurologic dysfunc-
tion on neurodevelopmental outcomes. Semin Fetal Neonatal Med
2015;20(1):52-57.
Zhou WH, Cheng GQ, Shao XM, China Study Group. et al. Selective
head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal hypoxic-
ischemic encephalopathy: a multicenter randomized controlled trial in
China. J Pediatr 2010;157(3):367-372.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 61 Lesión cerebral en el recién nacido a término 909.e5

Resumen
La lesión cerebral en los neonatos a término puede tener conse-
cuencias devastadoras, como graves problemas del neurodesarrollo
a largo plazo y muerte. Los neonatos con lesión cerebral pueden
presentar alteraciones clínicas inmediatamente después del naci-
miento o en las primeras semanas de vida. El cuadro clínico inicial
puede ser sutil o franco, oscilando desde ictericia y dificultades para
la alimentación hasta convulsiones, encefalopatía, insuficiencia res-
piratoria y shock. Las técnicas de resonancia magnética han mejo-
rado nuestra capacidad para diagnosticar y establecer el pronóstico
de múltiples tipos de lesión cerebral en los neonatos. Los super-
vivientes de lesiones cerebrales neonatales suelen correr un riesgo
significativo de discapacidades a largo plazo moderadas o graves,
como problemas con el lenguaje, la función motora, la audición,
la visión, la capacidad cognitiva y epilepsia. Son diversas las causas
que pueden llevar al neonato a padecer una lesión cerebral. A escala
mundial, la encefalopatía hipóxico-isquémica es la principal causa
de lesión cerebral y de mortalidad en el neonato, y es responsable
de alrededor de una de cada cinco muertes neonatales. Las bacterias
y virus siguen causando lesiones cerebrales devastadoras en el recién
nacido. Debido al aumento de la supervivencia de los neonatos con
cardiopatía congénita, se ha tomado conciencia del mayor riesgo de
lesión cerebral, como el accidente cerebrovascular arterial isquémico
perinatal y la trombosis del seno venoso cerebral, en estos neona-
tos. Las metabolopatías congénitas y la hiperbilirrubinemia grave
también son importantes causas de lesión cerebral en los neonatos.

Palabras clave
Encefalopatía hipóxico-isquémica
Metabolopatías congénitas
Querníctero
Meningitis
Técnicas de neuroimagen
Convulsiones
Accidente cerebrovascular
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
62
Estrategias de neuroprotección
para el recién nacido
SANDRA E. JUUL, BOBBI FLEISS, RYAN MICHAEL McADAMS Y PIERRE GRESSENS
PUNTOS CLAVE
• La lesión cerebral neonatal puede ser el resultado de la interrupción
del desarrollo normal (predominante en recién nacidos prematuros)
o de daño en tejidos ya existentes (predominante en recién nacidos
a término).
• Los enfoques actuales para la neuroprotección de los recién nacidos
prematuros son la administración prenatal de corticoesteroides,
la administración de sulfato de magnesio, el retraso en el pinzamiento
del cordón y la administración de cafeína.
• La hipotermia terapéutica es la única técnica cuya eficacia se ha
demostrado para el tratamiento de recién nacidos a término
con complicaciones derivadas del parto.
• Los nuevos enfoques en neuroprotección, como el empleo de
eritropoyetina, melatonina y la terapia con células madre, se encuentran
actualmente en fase de estudio. La neuroprotección ideal probablemente
suponga el empleo de diversas técnicas en momentos diferentes.
L
as dos causas de muerte más frecuentes en los recién nacidos a
nivel mundial son la prematuridad y las complicaciones derivadas
del parto. The Lancet ha publicado reiteradamente datos sobre las
causas mundiales, regionales y nacionales de muerte infantil, y la suma
de estos dos problemas constituye sistemáticamente la causa de cerca
del 50% de las muertes neonatales a nivel mundial (Black et al., 2010;
Liu et al., 2012, 2015). Para los neonatos que sobreviven tras un parto
prematuro y/o complicaciones relacionadas con el parto, el número
de alteraciones también es enorme (Global Burden of Disease Pedia-
trics Collaboration, 2016). Las secuelas de estos problemas varían en
función de los recursos disponibles para ayudar al niño, pero, incluso
en los países más ricos, el empleo de todos los tratamientos disponi-
bles no evita la muerte y los trastornos del neurodesarrollo (TND)
en alrededor del 50% de los niños afectados. Los niños con ictus
neonatal, cardiopatía cianótica, hipertensión pulmonar, trastornos
metabólicos congénitos, querníctero y exposición fetal al alcohol, entre
otros problemas, también corren un riesgo elevado de TND y, en
teoría, podrían beneficiarse de las estrategias de neuroprotección. Los
trastornos pueden ser retrasos intelectuales, déficits motores, sordera,
ceguera y un mayor riesgo de problemas, como trastornos del espectro
autista. Dado que, en las últimas décadas, el campo de la neonatología
ha conseguido maravillas a la hora de mejorar la supervivencia, la aten-
ción debe centrarse ahora en ayudar a los supervivientes a crecer sanos y
vivir vidas sanas y plenas exentas de trastornos. Para lograr este objetivo
tan audaz, deben desarrollarse nuevas estrategias neuroprotectoras.
910
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Mecanismos de la enfermedad: identificación
de objetivos para la neuroprotección
La lesión cerebral neonatal puede deberse a una lesión clástica (lesión
de tejidos existentes) o a la interrupción o alteración de los procesos
normales del desarrollo. La lesión clástica es más habitual en recién
nacidos a término, mientras que en los recién nacidos prematuros,
la interrupción del desarrollo normal es generalmente un importante
factor contribuyente de la lesión a largo plazo.
Lesiones clásticas
En los estudios experimentales, la hipoxia-isquemia cerebral de sufi-
ciente intensidad para reducir las reservas tisulares de energía (lesión
primaria) suele seguirse de la reposición temporal, pero completa, de la
utilización de la glucosa, el trifosfato de adenosina y la fosfocreatina para
la reperfusión/reoxigenación. En consecuencia, se produce un descenso
secundario en la concentración de fosfatos de alta energía, paralelo a
un descenso en el metabolismo tisular de la glucosa y el desarrollo de la
lesión celular. De manera similar, los recién nacidos con encefalopatía
neonatal (también denominada encefalopatía isquémica neonatal) mues-
tran anomalías características en el metabolismo energético cerebral, que
suele ser normal poco después del nacimiento, pero que algunas horas
después muestra un declive progresivo en la relación entre la concentra-
ción de fosfocreatina y de fosfatos inorgánicos (Azzopardi et al., 1989).
Los recién nacidos que presentan este fenómeno desarrollan graves TND
o mueren, y hay una estrecha relación entre la magnitud de este declive
tardío en la relación entre la concentración de fosfocreatina y de fos-
fato inorgánico, un menor desarrollo cerebral y la gravedad del TND.
Estos hallazgos sugieren que la mayoría de las lesiones asociadas
con hipoxia-isquemia evolucionan con el tiempo después de que tenga
lugar la alteración, más que durante esta. La hipotermia que sigue a
la hipoxia-isquemia se aprovecha de este período ventana y reduce
la insuficiencia energética secundaria y la lesión cerebral (Thoresen
et al., 1995). No obstante, los mecanismos involucrados en la lesión
cerebral secundaria no se entienden por completo, y esta información
es básica para el desarrollo de la siguiente generación de terapias, que
deben combinarse con la hipotermia en los recién nacidos a término
con encefalopatía neonatal.
El déficit de fosfatos de alta energía inducido por la hipoxia-isque-
mia lleva a un fallo primario en el mantenimiento de los gradientes
iónicos transmembrana, la liberación de compuestos neuroactivos en
los compartimentos extracelulares, la acumulación de Ca2+ intracelular
y la activación de una serie de mecanismos que, si se mantienen, llevarán
a la muerte celular inmediata. Si se logra la reanimación del individuo,
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 911
estas alteraciones agudas se revertirán parcial o completamente, pero
se habrá iniciado un complejo proceso por el que múltiples factores
interrelacionados pueden producir una lesión cerebral secundaria.
Los mecanismos concretos del daño no se comprenden por completo,
pero se han dilucidado algunos componentes del proceso (Thornton
et al., 2012). Los aminoácidos excitadores, la alteración mitocondrial
(pérdida de la función mitocondrial, alteración de la biogenia y el
ciclo de fusión/fisión, liberación de factores que desencadenan la cas-
cada apoptósica), la regulación del calcio intracelular, la generación de
tipos de oxígeno reactivos, como el óxido nítrico, los mecanismos de
muerte celular (distintos tipos de muerte celular, como la apoptosis,
la necroptosis, la ferroptosis, la partanatosis y la autofagia), cambios
en la disponibilidad de los factores tróficos y la respuesta inflamatoria
e inmunitaria están implicados en el proceso. Además, las pruebas
experimentales y algunos estudios epidemiológicos recientes apoyan la
hipótesis de que la inflamación sistémica perinatal podría desempeñar
un papel clave en la sensibilización a las alteraciones hipóxico-isquémi-
cas/excitótoxicas cerebrales, un proceso que podría reducir la eficacia
de la hipotermia (Hagberg et al., 2015).
Interrupción/alteración del desarrollo normal
Hasta hace algunos años prevalecía el dogma de que, en los neonatos
prematuros, los precursores inmaduros de los oligodendrocitos, muy
sensibles al estrés oxidativo y la excitotoxicidad, morían (daño clástico),
lo que provocaba quistes en la sustancia blanca (Volpe et al., 2011).
Estudios neuropatológicos más recientes han demostrado que estas
células no mueren en un número significativo, sino más bien son prác-
ticamente incapaces de madurar por completo, por lo que no pueden
contribuir a la mielinización de los axones a pesar de su presencia en
la sustancia blanca (Verney et al., 2012). Lo más probable es que estas
anomalías no clásticas de la sustancia blanca contribuyan significa-
tivamente a la lesión difusa de la misma observada en la resonancia
magnética (RM) de muchos recién nacidos prematuros (Rutherford
et al., 2010; Kidokoro et al., 2013).
Los estudios de RM llevados a cabo en recién nacidos prematuros
muestran dos rasgos clave que apoyan la hipótesis de que en los meca-
nismos patógenos de la encefalopatía relacionada con la prematuridad
también están implicados cambios en la sustancia gris: 1) la conecti-
vidad entre las estructuras grises se ve reducida de forma significativa,
especialmente en las conexiones talamocorticales, y 2) la microes-
tructura de las estructuras corticales se ve reducida, aunque las causas
celulares y moleculares aún se desconocen en gran medida (Lodygensky
et al., 2010). Basándose en los experimentos pueden sugerirse dis-
tintas hipótesis: 1) un menor número de neuronas y en particular de
interneuronas que se producen en fases posteriores y podrían verse
afectadas por un nacimiento prematuro; 2) una menor arborización
de las neuronas, y 3) una menor densidad sináptica y medular (Penn
et al., 2015). Es necesario realizar más estudios para determinar los
mecanismos celulares clave y las vías moleculares subyacentes para
identificar posibles objetivos del tratamiento.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Estudios epidemiológicos, neuropatológicos y experimentales
han identificado la inflamación sistémica y la inflamación nerviosa
consiguiente como un mecanismo clave en la alteración del desarrollo
de la sustancia blanca y posiblemente de la sustancia gris (Hagberg
et al., 2015). Parece que la microglía, el macrófago residente en el
cerebro, desempeña un papel clave en la inflamación nerviosa, por lo
que constituye un interesante objetivo para la neuroprotección. No
obstante, la microglía desempeña múltiples papeles. Pueden ser nocivos
para el cerebro en desarrollo cuando adoptan un fenotipo que favorece
la inflamación, pero también pueden desempeñar papeles que favorecen
la reparación eliminando productos de desecho y liberando factores
proplásticos. Además, la microglía desempeña un papel importante en
el recorte normal de neuritas y la eliminación de sinapsis durante el
desarrollo cerebral (Tay et al., 2016).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
El daño cerebral asociado a episodios perinatales adversos se había
considerado, hasta hace poco, una alteración estable. No obstante, dis-
tintas líneas de investigación sugieren que esto no siempre es verdad
(Fleiss y Gressens, 2012). Según las pruebas más recientes, además de la
alteración del desarrollo debida al daño inicial en el cerebro inmaduro,
los procesos lesivos pueden persistir durante meses o años. Es probable
que estos «mecanismos terciarios» de daño incluyan la inflamación
persistente y cambios epigenéticos, y pueden impedir la reparación y
la regeneración endógenas. Estos procesos, como la inflamación con-
tinuada, pueden hacer a los pacientes más sensibles a otras lesiones
o pueden predisponerles a desarrollar una alteración cognitiva con la
edad. Es posible tratar los mecanismos lesivos terciarios por diversos
medios, como prevenir el efecto represor de la microglía y la sobre-
activación de los astrocitos, reuniendo las condiciones epigenéticas
que permitan el desarrollo y empleando tratamientos celulares que
estimulen la reparación y la regeneración. El reconocimiento de los
mecanismos lesivos terciarios puede constituir el primer paso de una
compleja tarea translacional hacia la confección de tratamientos seguros
y eficaces que puedan emplearse para tratar el cerebro en el que ha
tenido lugar la alteración del desarrollo mucho tiempo después del
problema inicial.
Enfoques terapéuticos
Tratamientos actuales para los recién nacidos
prematuros: tratamientos prenatales
Corticoesteroides
Se sabe desde hace tiempo que la administración de corticoesteroides
de 24 h a 7 días antes del parto reduce el riesgo de muerte o morbilidad
en los partos únicos prematuros de 28 a 32 semanas de gestación,
con una reducción del riesgo de más del 40% (Mwansa-Kambafwi-
le et al., 2010; Chawla et al., 2013). Entre los beneficios están una
reducción de muerte prematura, síndrome de dificultad respiratoria,
hemorragia intraventricular (HIV) y enterocolitis necrosante. A pesar
de este conocido beneficio, el cambio en la práctica clínica ha sido
lento, con el aumento de su empleo de un 8% en 1985 a un 52%
en 1995, un 75% en 2000 y un 85% en 2015. Estudios recientes
han demostrado que la administración prenatal de corticoesteroides
también beneficia a los recién nacidos prematuros nacidos de embarazos
múltiples y a los recién nacidos prematuros de incluso 22 semanas de
gestación (Boghossian et al., 2016; Wei et al., 2016). Puede repetirse la
administración ante la amenaza de parto prematuro, aunque no se ha
determinado la seguridad de más de dos ciclos, con algunas pruebas de
que el crecimiento de la cabeza fetal puede verse afectado por múltiples
ciclos repetidos (Whitelaw y Thoresen, 2000; Bonanno et al., 2007).
Sulfato de magnesio
El tratamiento con sulfato de magnesio es un tratamiento prenatal
bien estudiado que puede reducir la parálisis cerebral (PC) y mejorar
la función motora gruesa tras un nacimiento prematuro. In vitro,
el magnesio mitiga el daño excitotóxico al unirse al sitio de unión
para el magnesio del glutamato tipo N-metil-d-aspartato (Zeevalk y
Nicklas, 1992). También hay pruebas de que el magnesio puede mitigar
la inflamación secundaria, reducir la formación de radicales libres,
estabilizar las membranas celulares, inhibir la producción de radicales
libres y mejorar la estabilidad cardiovascular (Galinsky et al., 2014).
Se han llevado a cabo cinco estudios controlados aleatorizados
prospectivos para determinar los posibles beneficios del magnesio en
la neuroprotección. La dosis de magnesio difiere entre los diversos
estudios, y la administración de una perfusión tras un bolo tampoco
fue uniforme en los distintos estudios. La Cochrane Collaboration
publicó un metaanálisis de las 6.145 mujeres incluidas en estos estudios
en 2009 (Doyle et al., 2009). No se encontraron diferencias en la
mortalidad de los recién nacidos, pero se registró una disminución del
912 PA RT E XI I Sistema nervioso
31% en la incidencia global de PC en el grupo tratado con magnesio,
con un riesgo relativo (RR) del 0,68 (intervalo de confianza [IC] al
95%, 0,54-0,87). También se registró una reducción del 39% en el
riesgo de disfunción motora importante entre los recién nacidos que
recibieron magnesio (RR, 0,61; IC al 95%, 0,44-0,85). No se regis-
traron diferencias en cuanto a ceguera, sordera, retraso intelectual, HIV,
lesión de la sustancia blanca, Apgar bajo a los 5 min, crisis epilépticas
neonatales, hipotonía, necesidad de soporte respiratorio, displasia
broncopulmonar a los 28 días o a las 36 semanas ni duración de la
estancia hospitalaria. No se registraron diferencias maternas en la
mortalidad ni en las complicaciones obstétricas. Para evitar que un
niño desarrolle PC, debe tratarse a 63 mujeres (IC al 95%, 43-155)
(Doyle, 2012; Jacquemyn et al., 2015).
Retraso del pinzamiento del cordón
En 2012, la American Academy of Pediatrics y el American College
of Obstetricians and Gynecologists publicaron su opinión unificada
recomendando el retraso del pinzamiento del cordón umbilical (RPC)
(> 30 s) en los neonatos prematuros para lograr una posible reducción
del 50% en las HIV (Committee on Obstetric Practice, American
College of Obstetricians and Gynecologists, 2012). Esta opinión se
basaba en diversos estudios controlados aleatorizados que demostraban
aumentos en el hematocrito neonatal, reducciones de la HIV y una
mejor estabilidad fisiológica con menos necesidad de soporte vital. En
los estudios de seguimiento de los recién nacidos en los que se llevó
a cabo un RPC en lugar del pinzamiento inmediato, se detectaron
beneficios a largo plazo a los 18-22 meses y a los 4 años de edad
con mejores resultados motores, gruesos y finos, y en las habilidades
sociales (Garofalo y Abenhaim, 2012; Andersson et al., 2015; Brocato
et al., 2016; Rabe et al., 2016).
El período óptimo de retraso del pinzamiento del cordón umbilical
en recién nacidos prematuros aún no se ha establecido. Un estudio
de cohortes prospectivo en recién nacidos de menos de 32 semanas
de gestación comparó el RPC a los 30-45 s con el RPC a los 60-75 s.
Los recién nacidos con mayor retraso presentaban hematocritos más
altos antes de las 2 h (49,2 frente a 47,4%; P = 0,02), así como una
reducción en los índices de intubación en la sala de partos (11 frente a
22%; P = 0,004), hipotermia en el ingreso (1 frente a 5%; P = 0,01),
tratamiento con surfactante (13 frente a 28%; P = 0,001), intubación
en las primeras 24 h (20 frente a 34%; P = 0,004) y cualquier intuba-
ción (27 frente a 40%; P = 0,007), y recibieron menos transfusiones
de eritrocitos (20 frente a 33%; P = 0,008) (Song et al., 2015). Estos
resultados sugieren que para los recién nacidos prematuros podría ser
beneficiosa una transfusión placentaria más prolongada tras el parto.
El ordeño del cordón umbilical también tiene su atractivo, ya
que proporciona beneficios similares a los del RPC y permitiría una
reanimación más inmediata de los recién nacidos en estado crítico. Un
metaanálisis reciente de seis estudios (se practicó el ordeño del cordón
umbilical a 292 recién nacidos prematuros y pinzamiento inmediato
del cordón a 295) llegó a la conclusión de que, al igual que el RPC,
el ordeño del cordón umbilical también mejoraba el hematocrito
inicial, disminuía la incidencia de transfusión, con un índice de riesgo
combinado de 0,74 (IC al 95%, 0,61-0,9; P = 0,002), y disminuía el
riesgo de enterocolitis necrosante, HIV y muerte (Dang et al., 2015).
Cafeína
En el trabajo fundamental sobre los efectos de la cafeína en los resul-
tados de los prematuros llevado a cabo en 2.006 individuos, Schmidt
et al. (2006) demostraron que, además de reducir la apnea y la necesi-
dad de ventilación mecánica, el tratamiento de recién nacidos con pesos
al nacer de 500-1.250 g reducía el resultado de muerte o supervivencia
con uno o más de los siguientes trastornos: PC, déficit cognitivo,
ceguera y sordera. Un estudio de seguimiento que recogía datos de
1.640 de los 2.006 bebés incluidos inicialmente en el estudio Caffeine
for Apnea of Prematurity (CAP) no demostró ningún beneficio sus-
tancial, aunque existía una tendencia hacia la mejoría de la función
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
motora: de los 833 niños tratados con cafeína, 176 (21,1%) murieron o
sobrevivieron con uno o más trastornos, en comparación con los 200 de
los 807 niños tratados con placebo (24,8%) (cociente de posibilidades
ajustado por centro, 0,82; IC al 95%, 0,65-21,03; P = 0,09). Un
análisis más profundo ha demostrado un menor índice de problemas
de coordinación relacionados con el desarrollo en los recién nacidos
tratados con cafeína en comparación con los recién nacidos tratados
con placebo (Schmidt et al., 2006, 2007, 2012; Doyle et al., 2014).
Método madre canguro
El contacto piel con piel entre una madre y un recién nacido prematuro,
a menudo denominado método madre canguro, ha demostrado propor-
cionar múltiples beneficios a corto y largo plazo. Los beneficios incluyen
mayor estabilidad fisiológica, menor ansiedad o depresión materna,
mejor lactancia, mayor tolerancia al dolor, mejor crecimiento y menor
mortalidad (Johnston et al., 2008; Athanasopoulou y Fox, 2014;
Bera et al., 2014a, 2014b; Conde-Agudelo y Diaz-Rossello, 2014; Boundy
et al., 2016). Scher et al. (2009) demostraron que el contacto piel con
piel durante 1,5 h al día, 4 días a la semana durante 8 semanas aceleraba
los signos electroencefalográficos (EEG) de maduración cerebral.
Están apareciendo nuevos hallazgos que apoyan que los efectos del
método madre canguro pueden mantenerse a largo plazo, mejorando
la atención y la cualidad de los movimientos (Silva et al., 2016), y
mejorando el desarrollo cognitivo y las funciones ejecutoras del niño
hasta 10 años (Feldman et al., 2014).
Futuros tratamientos para los recién nacidos
prematuros
Melatonina
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), una neurohormona
derivada del aminoácido triptófano y segregada por la glándula pineal,
es un potente antioxidante capaz de combinarse con radicales libres y
estimular diversas enzimas antioxidantes, como el glutatión, la glutatión
reductasa, la peroxidasa y la superóxido dismutasa (Reiter et al., 2000).
La melatonina puede estimular directamente la proteína G de la mem-
brana celular, que se une a los receptores de melatonina de alta afinidad
(receptores de melatonina 1 y 2) que activan numerosas cascadas de
segundo mensajero, que difieren en formas específicas de células, tejidos
y tipos. La melatonina también puede inducir actividades intracelulares
independientes de sus receptores al dirigirse a proteínas de unión al
calcio, proteínas citoesqueléticas y estructurales, y componentes de
señalización mitocondrial (Luchetti et al., 2010). El perfil de seguridad
de la melatonina y sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y
antiapoptósicas la han convertido en un candidato atractivo para la
neuroprotección de los neonatos con encefalopatía neonatal (Alonso-
Alconada et al., 2013; Biran et al., 2014).
La melatonina es un neuroprotector en diversos modelos animales
de lesiones en cerebros prematuros, como el de un neonato de ratón
con lesión de la sustancia blanca por daño excitotóxico (con o sin infla-
mación sistémica) o un modelo de hipoxia-isquemia de daño cerebral
neonatal y daño de la sustancia blanca secundario a inflamación en fetos
de oveja (Ramanantsoa et al., 2013). Basándose en estos datos preclíni-
cos, se realizó un estudio farmacocinético en neonatos prematuros para
establecer la dosis de melatonina que emularía mejor la exposición fetal
a la secreción materna de melatonina en el tercer trimestre (Merchant
et al., 2013). Basándose en este estudio farmacocinético y teniendo
por objetivo la misma concentración de melatonina, se ha iniciado
un estudio clínico aleatorizado con suplementos de melatonina como
un posible neuroprotector, y los primeros resultados, basados en la
evaluación por RM a una edad corregida a término, deberían estar
pronto disponibles. Este estudio se basa en la hipótesis de que los recién
nacidos prematuros, que aún no son capaces de producir su propia
melatonina, pueden mostrar un mejor neurodesarrollo cuando se
exponen a los niveles adecuados durante la vida uterina.
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 913
La melatonina también promete ser un neuroprotector prenatal que
podría administrarse a las embarazadas, ya que parece seguro, y atraviesa
la placenta (Okatani et al., 1998) y la barrera hematoencefálica (basán-
dose en estudios en ratas adultas) (Vitte et al., 1988). Es necesario llevar
a cabo una investigación más exhaustiva para clarificar los mecanismos
por los que la melatonina, una neurohormona pleótropa, puede regular
la supervivencia de las células neuronales, la homeostasis del tejido
cerebral y la neuroprotección en neonatos con encefalopatía neonatal.
Neuroprotección con eritropoyetina
La eritropoyetina (Epo) se utilizó por primera vez por sus efectos
eritropoyéticos, y su uso más habitual es para tratar la anemia en
individuos con insuficiencia renal crónica. La Epo funciona unién-
dose a los receptores Epo de superficie homólogos, de predominio
en los eritrocitos nacientes. Los receptores de Epo también están
presentes en múltiples tipos celulares en el sistema nervioso central
(Juul et al., 1998; Bernaudin et al., 1999; Mu et al., 2005), como los
precursores neuronales (Wang et al., 2004), subgrupos de neuronas
maduras (Wallach et al., 2009), astrocitos (Sugawa et al., 2002),
oligodendrocitos (Sugawa et al., 2002; Genc et al., 2006; Iwai
et al., 2010), microglía (Chong et al., 2003) y células endoteliales
(Wang et al., 2004). La Epo se produce en el cerebro, principalmente
por astrocitos, y se cree que es un importante factor trófico durante el
desarrollo del cerebro, así como un factor protector endógeno. La Epo
cerebral se produce en exceso tras una hipoxia prolongada, por lo que
cifras de Epo elevadas en el nacimiento serán probablemente un reflejo
de una hipoxia intrauterina crónica y pueden constituir un marcador
biológico útil para predecir otras complicaciones de la prematuridad,
como la enterocolitis necrosante (Holm et al., 2016). Cuando se
administra Epo de forma externa con el objetivo de proporcionar
neuroprotección, se necesitan altas dosis para atravesar la barrera
hematoencefálica, a menos que esta esté dañada (Juul et al., 2004; Stat-
ler et al., 2007). La Epo no atraviesa la placenta, por lo que no puede
administrarse durante el embarazo para conseguir la neuroprotección.
La Epo tiene efecto antiinflamatorio, antiexcitotóxico, antioxidante y
antiapoptósico (Sun et al., 2005; Juul et al., 2009; Rees et al., 2010), y
favorece la neurogenia, la oligodendrogenia y la angiogenia, esenciales
para la reparación de la lesión y el neurodesarrollo normal (Shingo
et al., 2001; Wang et al., 2004; Kumral et al., 2005; Iwai et al., 2007;
Osredkar et al., 2010; Gonzalez et al., 2013; Wassink et al., 2017).
Algunos de estos efectos pueden estar mediados por la estimulación
provocada por la Epo de los factores de crecimiento necesarios para el
crecimiento cerebral normal, como el factor neurotrófico cerebral y el
factor neurotrófico producido por los gliocitos (Dzietko et al., 2004;
Wang et al., 2004). Los efectos de la Epo son dependientes de la dosis,
y múltiples dosis son más eficaces que dosis únicas (Kellert et al., 2007;
Gonzalez et al., 2007, 2009). La Epo reduce la pérdida neuronal y
los problemas de aprendizaje que siguen a la lesión cerebral (Demers
et al., 2005; Larpthaveesarp et al., 2016). También disminuye la lesión
de la sustancia blanca en modelos de animales (Savino et al., 2006;
Vitellaro-Zuccarello et al., 2008; Li et al., 2009; Iwai et al., 2010; Rees
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
et al., 2010; Zhang et al., 2010; Yamada et al., 2011). Aunque la Epo
suele administrarse inmediatamente después de la lesión en los estudios
preclínicos, los investigadores han demostrado que incluso cuando la
administración se inicia a las 72 h o a la semana de la lesión existen
pruebas de mejores resultados en el comportamiento, una mejor
neurogenia, mayor producción axónica y menor lesión de la sustancia
blanca (Iwai et al., 2010; Reitmeir et al., 2011; Jantzie et al., 2016;
Larpthaveesarp et al., 2016).
Además de los efectos específicos sobre las células en el cerebro, la
Epo aumenta la utilización de hierro al incrementar la eritropoyesis.
El hierro es altamente reactivo y normalmente se ve secuestrado por
las proteínas de transporte. El hierro libre produce radicales libres y
la consiguiente lesión oxidativa. Los recién nacidos prematuros tienen
hierro libre que puede medirse, y su concentración aumenta tras las
transfusiones de eritrocitos o durante situaciones de inestabilidad
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
metabólica como la sepsis (Buonocore et al., 2003; Ozment y Turi,
2009). La Epo puede contribuir a la neuroprotección en los recién
nacidos prematuros al reducir las cifras de hierro libre y, por lo tanto,
la ferroptosis.
Estudios translacionales de neuroprotección neonatal
con eritropoyetina en recién nacidos prematuros
Dos informes preliminares sobre recién nacidos prematuros tratados
prospectivamente han demostrado un beneficio:
1. Recién nacidos prematuros con un peso de 500-1.250 g tratados,
bien con Epo (400 U/kg tres veces a la semana, n = 29), bien con
darbepoetina (10 U/kg por dosis una vez a la semana, n = 27),
desde el nacimiento hasta las 35 semanas tras la menstruación
mostraban un cociente cognitivo acumulativo medio 8-10 puntos
superior a los controles tratados con placebo, y los recién nacidos
tratados con Epo alcanzaban cocientes de 97,9 ± 14 y los recién
nacidos tratados con darbepoetina puntuaban 96,2 ± 7,3 en com-
paración con los 88 ± 14 de los controles (n = 24). Los recién
nacidos que recibieron Epo también mostraron mejores resulta-
dos estadísticos que los controles en las pruebas de permanencia
del objeto (Ohls et al., 2014). Las puntuaciones combinadas de
los TND o el número de fallecimientos eran significativamente
mejores en los grupos tratados con Epo y darbepoetina, con
puntuaciones combinadas del 15,5 frente al 48,2% en el grupo
de control, y estos mejores resultados intelectuales se mantenían
a los 3,5-4 años de edad, aunque los recién nacidos prematuros
seguían obteniendo peores resultados que los recién nacidos a
término (Ohls et al., 2016).
2. El seguimiento de recién nacidos con extremadamente bajo peso
al nacer que recibieron Epo en una dosis de 500-2.500 U/kg tres
veces en un estudio en fase I/II (Juul et al., 2008) mostraron que
el tratamiento con Epo se correspondía con una mejoría de las
puntuaciones cognitivas (R = 0,22; P < 0,05) y motoras (R = 0,15;
P < 0,05) (McAdams et al., 2013).
Se ha completado un estudio doble ciego aleatorizado en fase
II sobre la neuroprotección de recién nacidos prematuros con Epo
(NCT00413946). Se asignaron aleatoriamente 448 recién nacidos
(edad gestacional 26-31 6/7 semanas) para que recibieran Epo
(3.000 U/kg; n = 228) o suero salino (n = 220) administrados a las
3, 12-18 y 36-42 h tras el nacimiento. La edad gestacional media al
inicio del estudio era de 29,3 semanas, con pesos al nacer de aproxi-
madamente 1.220 g. Se demostró la seguridad de la dosis y la pauta,
sin que hubiera un incremento de las retinopatías por prematuridad
ni ninguna otra complicación relacionada con la prematuridad (Fau-
chère et al., 2015), y se vio que un subgrupo de los recién nacidos que
recibieron Epo mostraban una mayor integridad de la sustancia blanca
en la RM realizada casi a término (Leuchter et al., 2014; O’Gorman
et al., 2015). Sin embargo, el seguimiento a largo plazo del 81%
de los recién nacidos incluidos en el estudio a los 2 años de edad
corregida fue decepcionante, ya que no mostraba ninguna mejora en
el resultado primario del índice de desarrollo mental de las escalas
Bayley de desarrollo infantil (segunda edición) ni en los resultados
secundarios del desarrollo motor, PC, déficits visuales o auditivos,
ni en los parámetros de crecimiento (Natalucci et al., 2016). Los
autores vieron que el estudio no tenía suficiente potencia estadística
para detectar una diferencia significativa, dado que la incidencia de
resultados adversos era menor de la esperada cuando se planeó el
estudio. También es posible que sea necesaria una administración
más prolongada de Epo para la neuroprotección de los recién nacidos
prematuros durante el prolongado período de vulnerabilidad potencial
en la hospitalización inicial.
Riesgos del tratamiento
En los adultos, las complicaciones del tratamiento prolongado con Epo
incluyen policitemia, crisis epilépticas, hipertensión, ictus, infarto de
miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, progresión del tumor y
914 PA RT E XI I Sistema nervioso
una muerte más temprana. No se ha descrito ninguno de estos resul-
tados adversos en los neonatos tratados con Epo en más de 3.000
pacientes incluidos en estudios controlados aleatorizados (Juul, 2012;
Wang et al., 2015; Natalucci et al., 2016). Los estudios sobre Epo
llevados a cabo en neonatos prematuros y a término con el propósito
de comprobar su efecto eritropoyético han demostrado que se trata de
un fármaco seguro para esta población. En especial, no se ha demos-
trado un mayor riesgo de retinopatía por prematuridad en los recién
nacidos prematuros tratados con Epo en los estudios controlados alea-
torizados prospectivos (Ohlsson y Aher, 2014; Fauchère et al., 2015;
Ohls et al., 2015). Los datos acumulados sobre el uso de dosis neuro-
protectoras (1.000-3.000 U/kg por dosis) también han demostrado
su seguridad (Fauchère et al., 2015). Una revisión Cochrane sobre
la neuroprotección con Epo en recién nacidos prematuros llegó a la
conclusión de que el uso precoz de Epo supone un beneficio a largo
plazo en el neurodesarrollo, sin que ello suponga un incremento en la
morbilidad (Wang et al., 2015).
El Preterm Erythropoietin Neuroprotection Trial (PENUT;
IND 12656, ClinicalTrials.gov NCT01378273) es un estudio
doble ciego aleatorizado, con grupo de control con placebo,
sobre la neuroprotección con Epo en recién nacidos entre las
semanas 24 y 28 de gestación que se haya en fase III. Se incluirá a
940 pacientes en diversos emplazamientos de todo EE. UU. y se les
evaluará a los 22-26 meses de edad corregida. Los pacientes incluidos
recibirán el fármaco a estudio desde antes de las 24 h de vida hasta
las 32 semanas tras la menstruación. Este estudio tiene la suficiente
potencia estadística para proporcionar resultados definitivos sobre
el potencial neuroprotector de la Epo en esta población. El resultado
primario es la muerte o el TND grave a los 22-26 meses de edad
corregida, con un resultado secundario de muerte, TND grave o
TND moderado. Se evaluará a los pacientes según la tercera edi-
ción de las escalas de Bayley de desarrollo infantil y una exploración
neurológica estandarizada. Los resultados deberían estar disponibles
en 2018 (Juul et al., 2015).
Futuro de la neuroprotección para la lesión
del cerebro prematuro
Hay tres conceptos sobre los que nos gustaría llamar la atención del lec-
tor, ya que consideramos que probablemente serán la base de la siguiente
generación de tratamientos que se someterán a estudio clínico. Estos
pueden aplicarse a recién nacidos tanto a término como prematuros:
aprovechar la especificidad celular, potenciar la protección endógena
(específicamente, regular el fenotipo de la microglía) y abordar los
procesos de lesión en fase terciaria. Además, para los recién nacidos
prematuros, debe abordarse el concepto de escasez de protectores, el
desbloqueo de la maduración de los oligodendrocitos y la normaliza-
ción de los cambios de la sustancia gris.
Especificidad celular
Los avances en las técnicas que permiten separar células en poblaciones
puras han impulsado los análisis específicos para un tipo de células en
los modelos de lesión con el fin de comprender la lesión y la reparación
(Williamson et al., 2011; Smith et al., 2014; Schang et al., 2014b).
Estos estudios han revelado que la misma vía puede participar en
direcciones opuestas durante el desarrollo normal o durante la lesión
en tipos de células adyacentes. Un ejemplo asombroso de esto se ve en
la vía Wnt. Concretamente, la reducción de la señalización en la vía
Wnt es crucial para la maduración normal de los oligodendrocitos, ya
que se aprecia un incremento de la señal en los oligodendrocitos de
las áreas de lesión de la sustancia blanca (Fancy et al., 2009). Por el
contrario, en la microglía, es necesaria la alta actividad de la vía Wnt
para evitar que estas células inmunitarias innatas activen un fenotipo
proinflamatorio, que dañaría los oligodendrocitos (Van Steenwinckel
et al., 2016). Esta especificidad celular puede favorecerse influyendo
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
en nanopartículas que faciliten la administración de fármacos neuro-
terapéuticos a células específicas (Kannan et al., 2014). Uno de los
primeros y más sólidos ejemplos de este enfoque fue el empleo de un
dendrímero poliamidoamínico para distribuir N-acetil-d-cisteína con
el fin de reducir la lesión cerebral en un modelo de PC en conejos
(Kannan et al., 2012). La dosis de N-acetil-d-cisteína necesaria para
una neuroprotección equivalente se redujo 10 veces mediante el empleo
de tecnología dirigida a células específicas cuando se comparaba con la
inyección intraperitoneal.
Estados de activación de la microglía
Nuestra comprensión de la importancia de la inflamación neurológica
en casi todos los tipos de lesión y enfermedad cerebral ha conducido
a un impulso en la investigación sobre el estado de activación de la
microglía (Vexler et al., 2006; Ziebell y Morganti-Kossmann, 2010;
Drake et al., 2011; Hagberg et al., 2012; Heneka et al., 2015). La
microglía está constituida por unas células inmunitarias innatas únicas
residentes en el cerebro y producidas por el saco vitelino que dis-
ponen de potencial de autorregeneración y desempeñan múltiples
papeles críticos en el desarrollo normal del cerebro y la lesión cerebral
(Ransohoff y Perry, 2009; Hart et al., 2012; Tay et al., 2016). La
activación de la microglía depende de factores extracelulares y puede
adoptar distintos fenotipos, que para simplificar se pueden describir
como proinflamatorios del tipo M1, inmunorreguladores de tipo
M2a y antiinflamatorios de tipo M2b (Chhor et al., 2013). La noción
de que la microglía puede ser protectora o regeneradora (Kitamura
et al., 2009; Hamelin et al., 2016) se complica al observar que estas
funciones se ven reguladas temporal y espacialmente de una manera
específica para la lesión o para la enfermedad (Hart et al., 2012; Hu
et al., 2012; Wang et al., 2013). Este conocimiento, cada vez más
detallado, de cómo la microglía participa en la lesión y el desarrollo
normal (Schmid et al., 2009; Nagamoto-Combs y Combs, 2010;
Tarassishin et al., 2011; Butovsky et al., 2014; Tang et al., 2014)
hace que deba considerarse la vía y el momento de administración
cuando se intenta modular la función de la microglía para maximi-
zar su eficacia protectora y regeneradora (Hickman et al., 2008; Hu
et al., 2012). Este mayor conocimiento de la biología de la microglía
se verá favorecido aún más por las técnicas de aislamiento celular
mencionadas anteriormente. Se comienza a plantear la posibilidad de
perfusiones de microglía o de sus «primos» mielocíticos, monocitos y
macrófagos producidos por la médula ósea como posibles tratamientos
para la lesión cerebral, dadas sus similitudes con las células madre,
como la secreción de factores tróficos, la habilidad migratoria y su
larga esperanza de vida (Cartier et al., 2014). Las perfusiones de estas
células, ya estén genética o químicamente prepolarizadas para adoptar el
fenotipo de reparación-regeneración, son neuroprotectoras en modelos
de esclerosis múltiple (Takahashi et al., 2007; Mikita et al., 2011;
Beutner et al., 2013).
Procesos de lesión terciarios
Cada vez son más las pruebas clínicas y experimentales que apoyan
la presencia de mecanismos activos y persistentes que previenen la
regeneración y/o intensifican el daño cerebral tras la lesión cerebral
perinatal (Dammann, 2007; Fleiss y Gressens, 2012). Estos mecanis-
mos se denominan procesos de lesión terciarios. Es más, parece que los
procesos neuroinflamatorios persisten, incluida la activación de la
microglía (Bilbo et al., 2008; Van Steenwinckel et al., 2013). Desde
un punto de vista clínico, los tratamiento que pueden emplear-
se mucho después de la lesión para mejorar el estado neurológico
resultan altamente sugerentes. Junto con un mayor conocimiento
de la especificidad celular y los fenotipos microgliales de repara-
ción-regeneración, se espera que la investigación sobre la lesión por
procesos terciarios permita la posibilidad de mejoras neurológicas
para cientos de miles de personas con una lesión cerebral adquirida
en el período perinatal. Los primeros estudios clínicos que emplearon
células madre para tratar la lesión cerebral perinatal se han dirigido
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 915
a estos procesos terciarios (pacientes de 1-12 años de edad) debido
a dudas sobre la seguridad al tratar a los pacientes en la fase aguda.
Se ha demostrado el potencial de los tratamientos farmacológicos
para mejorar los resultados cuando se administran semanas o meses
tras la lesión en modelos de animales (Saraceno et al., 2010; Zhang
et al., 2011; Byrnes et al., 2012).
Escasez de protectores endógenos
La placenta suministra al feto múltiples factores, como progesterona,
melatonina, hormonas tiroideas y estrógenos. Se teoriza sobre el papel
de la escasez de estos factores debida a un parto prematuro en los
TND de los recién nacidos prematuros y como factor que intensifica
la lesión en recién nacidos a término (Dammann y Leviton, 1999;
Dammann y O’Shea, 2008; Hirst et al., 2008). Cada una de estas sus-
tancias ha demostrado ser neuroprotectora en los modelos de lesión
perinatal en animales (Gibson et al., 2008; Brown et al., 2009; Schang
et al., 2014b). La hipótesis de la escasez de neuroprotectores tiene ya
varias décadas, y los estudios clínicos sobre varios de los principales can-
didatos han arrojado resultados negativos o no concluyentes (Schang
et al., 2014a; Schuit et al., 2015; Norman et al., 2016). Sin embargo,
se espera que otros protectores endógenos tengan este potencial, como
las neurregulinas (Dammann et al., 2008; Taveggia et al., 2008), la
alopregnanolona (Yawno et al., 2007; Fleiss et al., 2012) y el esterol
(Trajkovic et al., 2006).
Objetivo: maduración de los oligodendrocitos
La mejora en la calidad de la atención obstétrica ha llevado a un
cambio en la fisiopatología de la lesión en los recién nacidos pre-
maturos. Tras el nacimiento prematuro, se sabe que los oligoden-
drocitos son un tipo de célula particularmente vulnerable a la lesión,
especialmente entre las semanas 22 y 32 de gestación. No obs-
tante, no es la muerte de los oligodendrocitos, sino el bloqueo en
la maduración, el responsable de la hipomielinización caracterís-
tica que se observa en estos recién nacidos (Billiards et al., 2008;
Favrais et al., 2011; Verney et al., 2012; Schang et al., 2014a). La
estimulación de la maduración de los oligodendrocitos también
es una vía para el diseño de tratamientos dirigidos a la esclerosis
múltiple (Franklin y Kotter, 2008; Fancy et al., 2010). En las lesiones
de la esclerosis múltiple, los oligodendrocitos proliferan a nivel
local para después madurar con una cadencia de recaída y remisión.
Con el tiempo, es el fallo en la maduración de los oligodendrocitos
y la remielinización lo que conduce a la acumulación de lesiones
que dificultan la función. No se sabe si los tratamientos que se han
«tomado prestados» del campo de la esclerosis múltiple, donde los
oligodendrocitos proliferan en un contexto de lesión y después no
consiguen madurar, supondrán un beneficio para los recién nacidos
prematuros con encefalopatía por prematuridad, donde los oligoden-
drocitos nacidos en el medio normal para el desarrollo sufren la
interrupción del desarrollo (Franklin y Ffrench-Constant, 2008;
Fancy et al., 2011a). Los fármacos diseñados para el tratamiento de
la esclerosis múltiple que se dirigen a la maduración de los oligoden-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
drocitos y que también pueden beneficiar a los recién nacidos con
una lesión perinatal incluyen XAV939, rapamicina, olesoxima,
benzotropina y activina A (Fancy et al., 2009; Fancy et al., 2011b;
Miron et al., 2013; Kremer et al., 2015).
Objetivo: daño de la sustancia gris
Aunque la encefalopatía por prematuridad se había considerado hasta
ahora una lesión de la sustancia blanca, el espectro cambiante de la
lesión nos ha permitido identificar cambios sutiles en la sustancia gris
(Boardman et al., 2006; Ball et al., 2011, 2013; Zubiaurre-Elorza
et al., 2011). La naturaleza concreta de los cambios de la sustancia
gris aún no se conoce por completo, pero parece incluir cambios en el
número y/o la distribución de las interneuronas (Salmaso et al., 2014)
y cambios en la densidad de la sinapsis (Dean et al., 2011a, 2011b;
McClendon et al., 2014). Hasta donde sabemos, no hay fármacos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
que traten directamente estos procesos, sino únicamente intentos de
normalizar los factores que llevan al parto prematuro y a los procesos
neuroinflamatorios posteriores.
Tratamientos actuales para recién nacidos
a término
Hipotermia terapéutica
La hipotermia terapéutica (HT) (72 h a una temperatura de 33,5 ±
0,5 °C seguida de un recalentamiento progresivo, 0,5 °C por hora
hasta la normotermia) es en la actualidad el cuidado estándar para
tratar a los neonatos con una encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI)
moderada o grave. Numerosos estudios controlados aleatorizados han
analizado el beneficio de la HT para mejorar los resultados de los
recién nacidos con EHI, y se dispone de múltiples metaanálisis para
su revisión.
Un metaanálisis Cochrane llevado a cabo por Jacobs et al. (2013)
incluyó 11 estudios controlados aleatorizados que incluían 1.505 recién
nacidos a término y prematuros tardíos con EHI moderada o grave.
Esta revisión llegó a la conclusión de que la HT conseguía reducir el
número de muertes y mejoraba los resultados del neurodesarrollo en
los supervivientes. Ocho de los 11 estudios (1.344 recién nacidos)
demostraron que la HT reducía el resultado combinado de muerte o
TND graves a los 18 meses de edad (46%, 312/678, frente a 61%,
409/666, en el grupo de control) (RR típico, 0,75; IC al 95%, 0,68-
0,83; diferencia de riesgo [DR] típica, –0,15; IC al 95%, –0,2 a –0,1).
El número de recién nacidos que es necesario tratar para beneficiar a
un recién nacido es de 7 (IC al 95%, 5-10).
Los resultados secundarios de la revisión Cochrane incluían mor-
talidad, TND grave, efectos secundarios de la hipotermia, así como
otros indicadores del resultado del neurodesarrollo (p. ej., gravedad
de las anomalías en el EEG, crisis epilépticas y hallazgos en la RM).
Once estudios (1.468 recién nacidos) apoyaban la reducción de la
mortalidad con la HT (25%, 186/736, frente a 34%, 250/732,
en el grupo de control; RR, 0,75; IC al 95%, 0,64-0,88), para un
número necesario de tratar de 11 recién nacidos. Ocho estudios
(917 recién nacidos) demostraron que la HT disminuye los TND
en los recién nacidos supervivientes (26%, 130/495, frente a 39%,
166/422, en el grupo de control; RR, 0,77; IC al 95%, 0,63-0,94),
para un número necesario que hay que tratar de 8. Basándose en los
estudios controlados aleatorizados disponibles, parece que la HT
aumenta la supervivencia sin incrementar la discapacidad grave en
los supervivientes.
Entre los efectos secundarios de la HT encontramos bradicardia
sinusal, trombocitopenia, necrosis del tejido adiposo, coagulopatía
intravascular diseminada y, pocas veces, hipertensión pulmonar (Gunn
et al., 1998; Eicher et al., 2005; Gluckman et al., 2005; Shanka-
ran et al., 2005; Azzopardi et al., 2009; Simbruner et al., 2010; Zhou
et al., 2010; Jacobs et al., 2011). La HT no se ha asociado a un aumento
significativo en los índices de arritmia cardíaca importante ni hipoten-
sión, ni a la necesidad de inótropos.
En la actualidad se dispone de los datos sobre los resultados a largo
plazo de 379 de los 1.505 recién nacidos (25,2%) incluidos en el
metaanálisis Cochrane. De los 208 (91,3%) participantes en el estudio
del National Institute of Child Health and Human Development
estadounidense, 109 se evaluaron a la edad de 6-7 años (Shankaran
et al., 2012). El resultado principal de muerte o un cociente intelectual
(CI) por debajo de 70 seguía siendo más bajo en el grupo tratado con HT
(46 de 97 niños, 47%) que en el grupo de control (58 de los 93 niños,
62%), pero ya no era significativo (RR en el grupo de HT, 0,78; IC al
95%, 0,61-1,01). El índice de muerte permaneció significativamente
más bajo en el grupo tratado con HT (28 frente a 44% en el grupo de
control; P = 0,04), lo mismo que el índice de mortalidad o discapacidad
grave (41 frente a 60% en el grupo de control; P = 0,03). No había
una diferencia significativa en los índices de discapacidad moderada o
916 PA RT E XI I Sistema nervioso
grave (el 35% del grupo de HT frente al 38% en el grupo de control;
P = 0,87) o PC (el 17% en el grupo tratado con HT frente al 29%
en el grupo de control; P = 0,14). Basándose en este estudio, parece
que la HT incrementa la supervivencia sin aumentar los índices de
discapacidad importante, un CI por debajo de 70 o PC en los niños
supervivientes.
Se evaluó a 127 de los 325 recién nacidos (39%) que participa-
ron en el estudio European Total Body Hypothermia for Neonatal
Encephalopathy (TOBY) a los 6-7 años de edad. A los 18 meses, los
niños incluidos en el estudio TOBY que habían recibido HT mos-
traban un menor riesgo de PC y mejores índices de desarrollo mental
y desarrollo psicomotor según las escalas de Bayley del desarrollo
infantil, segunda edición (Azzopardi et al., 2009). A los 6-7 años de
edad, los niños que habían recibido HT (75 de 145, 52%) mostraban
una supervivencia significativamente mayor con un CI igual o superior
a 85 en comparación con los niños que no habían recibido HT (52
de 132, 39%; RR, 1,31; P = 0,04) (Azzopardi et al., 2014). Aunque
los porcentajes de niños que murieron en el grupo de HT (29%) y
el grupo de control (30%) fueron similares, en los supervivientes
eran más habituales los resultados neurológicos normales en el grupo
tratado con HT (65 de 145; 45%) que en el grupo de control (37
de 132, 28%; RR 1,6). El riesgo de PC era significativamente más
bajo en los niños supervivientes pertenecientes al grupo tratado con
HT (21%) que en los niños supervivientes pertenecientes al grupo
de control (36%). Los niños del grupo de HT también presentaban
menos discapacidad moderada o grave (22%) que los niños del grupo
de control (37%).
El seguimiento de niños que participaron en el estudio Cool Cap
también demostró que las evaluaciones del neurodesarrollo a los 18
meses predicen los resultados funcionales a largo plazo. Guillet et al.
(2012) registraron los resultados en 62 (32 hipotermia, 30 con-
troles) de los 135 (46%) niños que participaron en el estudio Cool
Cap y sobrevivieron a la edad de 7-8 años. Mediante el instrumento
WeeFIM para medir la calidad del autocuidado, la movilidad y la
función cognitiva, se vio que la discapacidad a los 18 meses tenía
una fuerte correlación con los índices de WeeFIM a los 7-8 años de
edad (P < 0,001), lo que apoyaba el efecto terapéutico sostenido
de la HT para la encefalopatía neonatal. Desafortunadamente, este
estudio de seguimiento carecía de suficiente potencia estadística
para determinar si el tratamiento con HT afectaba a los resultados
a largo plazo.
Duración e intensidad de la hipotermia
Incluso cuando se aplica la HT, cerca del 50% de los neonatos con
EHI moderada o grave mueren o presentan un TND significativo.
En un intento por optimizar este tratamiento, se llevó a cabo un
estudio clínico para determinar si una HT más prolongada o más
intensa podría suponer un beneficio mayor (Shankaran et al., 2014).
El estudio se detuvo cuando se habían incluido únicamente 364
neonatos en el estudio (de los 726 planeados) debido a dudas sobre
su seguridad y su utilidad. Se analizaron los resultados secundarios
predefinidos, seguridad y muerte en la unidad de cuidados intensivos
neonatales (UCIN), mediante comparaciones marginales de una
duración de 72 frente a 120 h y una temperatura de 33,5 frente a
32 °C (resultados secundarios predefinidos). Tanto la hipotermia
más prolongada como la más intensa se relacionaron con una mayor
mortalidad. Los índices de muerte aumentaron de un 7% (7 de 95
neonatos) a un 16% (15 de 96 neonatos) cuando se ampliaba el
tiempo a 33,5 °C de 72 a 120 h. De forma similar, los índices de
mortalidad aumentaron de un 14% (13 de 90 neonatos) a un 17%
(14 de 83 neonatos) cuando se ampliaba el tiempo a 32 °C de 72 a
120 h. El RR ajustado de muertes en la UCIN para el grupo de 120 h
frente al grupo de 72 h fue de 1,37 (IC al 95%, 0,92-2,04), y para el
grupo de 32 °C frente al grupo de 33,5 °C fue de 1,24 (IC al 95%,
0,69-2,25). Un análisis futuro determinará el resultado primario de
muerte o discapacidad a los 18-22 meses.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Futuros tratamientos para recién nacidos
a término
Tratamientos neuroprotectores para complementar
la hipotermia terapéutica
Eritropoyetina
Como se ha mencionado anteriormente, la Epo es una glucopro-
teína que se identificó inicialmente por su papel en la eritropoyesis,
pero que posee notables propiedades protectoras y reparadoras para el
sistema nervioso central (revisado en Rangarajan y Juul, 2014; Juul y
Pet, 2015). En una situación de hipoxia-isquemia, la expresión del
receptor de la Epo aumenta rápidamente (Sola et al., 2005; Jantzie
et al., 2013). Si existe Epo disponible para unirse al exceso de recep-
tores, se favorece la supervivencia de la célula, pero, en ausencia de
Epo, predominará la vía de la muerte celular programada (Jantzie
et al., 2013, 2015). Esto supone un argumento de peso a favor de la
administración exógena de Epo, ya que el aumento en la producción de
Epo puede llevar varias horas, mientras que cortos, pero catastróficos,
problemas que no logran estimular el aumento de la síntesis endógena
de Epo pueden provocar una lesión cerebral (Traudt et al., 2013).
Los estudios preclínicos sobre la neuroprotección con Epo tras una
lesión cerebral hipóxico-isquémica muestran sólidos beneficios his-
tológicos y funcionales (Kumral et al., 2004; Achterberg et al., 2005;
Chang et al., 2005; Demers et al., 2005; Gonzalez et al., 2007; McPher-
son et al., 2007; Iwai et al., 2010; Sargin et al., 2010; Pet y Juul, 2014;
Rangarajan y Juul, 2014; Juul y Pet, 2015). La Epo tiene beneficios
tanto a corto como a largo plazo. Entre los beneficios a corto plazo
están sus efectos antiapoptósicos y antiinflamatorios (Digicaylioglu y
Lipton, 2001; Sun et al., 2005; Kellert et al., 2007; Juul et al., 2009;
Xiong et al., 2011), mientras que entre los efectos a largo plazo están el
aumento de la neurogenia, la plasticidad y la remodelación tisular tras
la hipoxia-isquemia (Iwai et al., 2007; Ransome y Turnley, 2007; Yang
et al., 2007; Wang et al., 2008; Reitmeir et al., 2011). En primates,
la Epo reduce el resultado combinado de muerte o PC y mejora la
función neurológica en animales sometidos a HT para una EHI (Traudt
et al., 2013). Los estudios clínicos en fase I y II no han provocado
dudas sobre la seguridad y sugieren que los recién nacidos con EHI
tratados con dosis múltiples de Epo durante la primera semana de vida
muestran mejores resultados neurológicos (Zhu et al., 2009; Elmahdy
et al., 2010). Los estudios Neonatal Erythropoietin in Asphyxiated Term
Newborns (NEAT) y Neonatal Erythropoietin And Therapeutic Hypo­
thermia Outcomes in Newborn Brain Injury (NEATO) han demostrado
su seguridad, viabilidad (Wu et al., 2012) y resultados beneficiosos
gracias a la evaluación de las RM precoces, los marcadores biológicos y
los resultados a los 6 meses y a los 2 años de edad (incluso en los recién
nacidos con una lesión cerebral significativa detectada en la RM) (Rogers
et al., 2014; Wu et al., 2016). La Epo está disponible en el mercado y
es segura para los recién nacidos. Los estudios en fase III se encuentran
actualmente en las primeras fases de ejecución a nivel internacional,
como el estudio Preventing Adverse Outcomes of Neonatal Hypoxic
Ischaemic Encephalopathy with Erythropoietin (Australia) y el High-
Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy (EE. UU.).
Xenón
El xenón, un gas noble que atraviesa la placenta y la berrera
hematoencefálica, se une a los receptores de N-metil-d-aspartato
glutamato para inhibir su función y reducir así la apoptosis neu-
ronal (Franks et al., 1998; Ma et al., 2007). Se ha demostrado un
beneficio significativo en los estudios preclínicos sobre EHI (Lobo
et al., 2013), como el estudio multicéntrico Total Body Hypot-
hermia Plus Xenon (TOBY-Xe), que se llevó a cabo en el Reino
Unido. Se incluyó a 92 recién nacidos (36-43 semanas), 46 de los
cuales fueron asignados aleatoriamente a hipotermia únicamente, y
los otros 46, a hipotermia más tratamiento con xenón (Azzopardi
et al., 2015). Los resultados primarios consistieron en la evaluación de
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 917
la disminución del índice lactato talámico a N-acetilaspartato medido
mediante espectroscopia por RM y anisotropía fraccional preservada
en el segmento posterior de la cápsula interna identificada mediante
RM en los primeros 15 días de vida. Se ha demostrado que el índice
de lactato a N-acetilaspartato es un marcador biológico detectable por
técnicas de imagen con un buen valor predictivo de los resultados del
neurodesarrollo (Thayyil et al., 2010). Los cambios en anisotropía frac-
cional, una medida de la conectividad cerebral derivada de la resonancia
con tensor de difusión que valora el grado de difusión anisótropa
regional, guardan una buena correlación con los resultados en los
neonatos con EHI (Tusor et al., 2012). Aunque el estudio TOBY-Xe
carecía de potencia estadística para detectar cambios en el índice lactato
a N-acetilaspartato, sí disponía del suficiente para detectar cambios en
la anisotropía fraccional. Aunque no se registraron episodios adversos
graves, no se detectaron diferencias significativas en la RM entre los
grupos. Basándose en los resultados de la RM de 37 recién nacidos
tratados únicamente con hipotermia y de 41 tratados con hipotermia
más xenón, no es probable que la HT precoz más el tratamiento con un
30% de xenón durante 24 h iniciado después de las 6 h de vida mejore
los resultados clínicos en comparación con la HT única en recién naci-
dos con encefalopatía neonatal. Es necesario estudiar más a fondo los
múltiples factores que pueden influir en los resultados del tratamiento
con xenón inhalado, como el momento de administración, la dosis
y la duración del tratamiento. Se esperan los resultados del estudio
CoolXenon3 (ClinicalTrials.gov NCT02071394), que combina la HT
con 18 h de xenón inhalado en recién nacidos hipotérmicos con EHI.
Argón
Además del xenón, hay otro gas inerte, el argón, que resultó prometedor
como complemento de la hipotermia en un modelo de encefalopatía
neonatal en lechones (Broad et al., 2016), reuniendo abundantes datos
in vitro y en modelos de la lesión en animales pequeños que respaldan
sus cualidades neuroprotectoras (Ulbrich y Goebel, 2015). El argón es
más abundante que el xenón, por lo que es más barato y más práctico
para emplearlo en la práctica clínica, ya que no precisaría una compleja
disposición de reutilización o recogida. Hasta el momento no existen
estudios clínicos que empleen el argón para tratar una lesión neurológica.
Melatonina
Se han demostrado los beneficios neuroprotectores de la melatonina en
un modelo de lechón con EHI, en el que la administración intravenosa
de melatonina más HT mejoró de manera significativa el metabolismo
energético cerebral según las espectroscopias por RM de protones,
redujo la apoptosis en las estructuras cerebrales profundas y disminuyó
la activación de la microglía de la corteza cerebral a las 48 h de la lesión
(Robertson et al., 2013). En seres humanos, la administración de
melatonina oral (ocho dosis de 10 mg cada una en intervalos de 2 h)
en las primeras 6 h de vida a recién nacidos a término con encefalopatía
neonatal sin hipotermia (n = 10) redujo las concentraciones séricas
de malondialdehído, un producto de la peroxidación lipídica, y de
nitritos/nitratos a las 12 y las 24 h en comparación con los que no
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
recibieron el tratamiento, los controles sin hipotermia (n = 10), lo que
sugiere un papel de la melatonina en la reducción del daño oxidativo
(Fulia et al., 2001). En un estudio prospectivo reciente realizado por
Aly et al. (2015) en el que participaron 45 recién nacidos a término,
30 con EHI y 15 controles sanos, cuando se comparaba el tratamiento
único con HT (n = 15), la administración de melatonina (5 dosis de
10 mg/kg al día por vía enteral) más HT (n = 15) se relacionó con
la disminución EEG de las crisis epilépticas, una reducción de las
anomalías de la sustancia blanca en la RM después de las 2 semanas
de vida y una mayor supervivencia sin anomalías neurológicas ni del
desarrollo a los 6 meses de edad (P < 0,001).
Células madre
Durante varias décadas, las células madre han sido una promesa para
revolucionar el tratamiento de las enfermedades, desde el Alzheimer
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
hasta la PC (Diukman y Golbus, 1992; van Bekkum, 1998; Matt-
son, 2000). En el campo de la lesión cerebral perinatal, estas esperanzas
se han visto frustradas por problemas en las investigaciones, como una
falta de consistencia en el tipo celular empleado (ya que nunca se ha
llevado a cabo una comparación exhaustiva de los tipos celulares), la
ausencia de estandarización en la preparación de las células y problemas
a la hora de interpretar los efectos específicos de estas células en las
distintas especies. Aún nos queda mucho por entender en este campo.
Para una revisión exhaustiva, véase Fleiss et al. (2014). A pesar de estas
preguntas sin resolver, se están llevando a cabo varios estudios clínicos
(tabla 62.1). De los estudios que se han completado hasta el momento,
tan solo un estudio con un diseño sólido (doble ciego, aleatorizado y
controlado con placebo) ha arrojado resultados (Min et al., 2013). Este
estudio combinaba el tratamiento con Epo y con sangre del cordón
umbilical, y mostró mejores puntuaciones motoras y funcionales a los 6
meses de edad en el tratamiento combinado con Epo y sangre del cordón
en comparación con el tratamiento único con Epo y la ausencia de
tratamiento. Este estudio era pequeño (30 pacientes por grupo) y no dis-
ponía de un grupo tratado únicamente con sangre del cordón umbilical.
No se observó ningún efecto de la Epo, y los autores del estudio sugieren
que el principal efecto del tratamiento se debió a la sangre del cordón
umbilical y no a la Epo. Además, únicamente se administró el inmu-
nodepresor ciclosporina a los pacientes que recibieron células madre, lo
que constituye un factor de confusión importante, dada la importancia
de la inflamación persistente en los procesos neuropatológicos de la PC
(v. «Procesos de lesión terciarios»; Fleiss y Gressens, 2012). Se están
realizando varios estudios adicionales con un diseño sólido.
Los siguientes apartados describen los principales tipos celulares
propuestos para su empleo neuroterapéutico y proporcionan informa-
ción sobre los estudios clínicos que se están llevando a cabo en el campo
de la lesión cerebral perinatal. La gran mayoría de los estudios clínicos
se están llevando a cabo con células madre procedentes de sangre del
cordón umbilical o de médula ósea (v. tabla 62.1).
Células madre del cordón umbilical.  La sangre del cordón umbi-
lical contiene diversas poblaciones de células madre, como células
madre mesenquimatosas (v. más adelante), células madre endoteliales
y células mononucleares procedentes de sangre del cordón umbilical
(CMN-SCU). Las CMN-SCU se diferencian in vitro en prácticamen-
te todos los tipos de células maduras, incluyendo células nerviosas.
También se ven CMN en la gelatina de Wharton y, junto con las
CMN-SCU, estas tienen un mayor poder proliferativo que las CMN
procedentes de la médula ósea. La accesibilidad, la baja antigenicidad
y la ausencia de problemas éticos a la hora de recogerlas convierten a
estas células en atractivas opciones terapéuticas.
Células madre mesenquimatosas.  Las células madre mesenqui-
matosas (CMM) pueden proceder de tejidos fetales o adultos, incluida
sangre fetal del primer trimestre, médula ósea y hepática, placenta,
médula ósea de adulto y sangre del cordón umbilical. Las CMM
pueden diferenciarse en todo tipo de tejido mesenquimatoso (p. ej.,
hueso, cartílago, grasa) y neuronas, aunque las CMM procedentes del
feto disponen de un mayor potencial de plasticidad en comparación
con las CMM de adultos. Entre las características de las CMM que las
convierten en atractivas p están su baja inmunogenicidad, ya que no
expresan el complejo principal de histocompatibilidad de clase II, y
sus propiedades antiinflamatorias e inmunodepresoras.
Células madre embrionarias.  Las células madre embrionarias
(CME) proceden de la masa interna del blastocito y pueden autorreno-
varse indefinidamente, lo que les permite mantener un fenotipo idéntico
tras la división celular. Las CME son pluripotentes (capaces de dar células
del ectodermo, mesodermo y endodermo) y constituyen un suministro
casi ilimitado de células para trasplante. Sin embargo, existe preocupación
por la formación de un teratoma tras el trasplante, ya que obviamente
no son autólogas, y su empleo plantea importantes cuestiones éticas.
Células madre pluripotentes inducidas.  Las células madre pluri­
potentes inducidas (CMPi) se crean al emplear reprogramación quí­
mica o genética para revertir células somáticas totalmente diferenciadas
918 PA RT E XI I Sistema nervioso

TABLA
62.1  Estudios clínicos que emplean tratamientos con células madre en pacientes tras una lesión cerebral perinatal

Duración Edad
Título del estudio Intervención de inclusión Participantes
A Safety and Feasibility Study De enero de Células madre autólogas procedentes de placenta humana administradas Menos 20 (estimado)
of Autologous Cord Blood 2016 a junio junto con sangre del cordón autóloga en neonatos con encefalopatía de 6 h
and Human Placental Derived Stem de 2019 hipóxico-isquémica grave (diagnosticada según los criterios estándar
Cells in Neonates With Severe de inclusión en hipotermia). Seguridad únicamente
Hypoxic-Ischemic Encephalopathy
Efficacy of Stem Cells De octubre Células madre mesenquimatosas procedentes de cordón umbilical, cuatro 1-14 años 300 (estimado)
Transplantation Compared de 2013 a dosis, frente a controles con rehabilitación únicamente y controles sin
to Rehabilitation Treatment diciembre tratamiento ni rehabilitación
of Children With Cerebral de 2015
Paralysis (Palsy)

Is Autologous Umbilical Cord De junio de Dos inyecciones, una de células madre autólogas procedentes de sangre De 12 120
Blood Reinfusion Beneficial 2010 a julio de cordón humano y un vehículo control administrado 12 meses meses
in Children With Cerebral de 2016 después. Aleatorización del orden de inyecciones. Seguimiento a 6 años
Palsy: A Randomized, Blinded, de 2 años
Placebo-Controlled, Crossover
Study
Evaluation the Side Effects of Bone De octubre Inyección intratecal de células CD133 procedentes de médula ósea. 4-12 años 12
Marrow Derived CD133 Cells de 2011 Seguridad únicamente
Transplantation in Cerebral Palsy a mayo
Patients de 2012
The Safety of Multiple Intrathecal De abril de Inyección intratecal de células CD133 procedentes de médula ósea frente 4-12 años 8
Injection of Bone Marrow Derived 2012 a abril a pacientes que no reciben células madre
CD133 Cells in Patients With de 2014
Cerebral Palsy

Effects of the Infusion of Autologous De enero de Infusión intravenosa de células madre autólogas en las primeras 48 h 37-42 20
Noncryopreserved CD34+ Cells 2012 a abril tras el nacimiento frente al grupo de control de pacientes que cumplen semanas
in Newborns With Asphyxia de 2013 los criterios de inclusión (Apgar 0-3 a 1 min, acidosis metabólica,
hipoxia, insuficiencia multiorgánica), pero que no desean someterse
a la intervención
Safety and Efficacy of Bone Marrow De marzo Inyección intratecal de 1 millón de células mononucleares autólogas 3-15 años 100 (estimado)
CMN for the Treatment of de 2011
Cerebral Palsy in Subjects Below a agosto
15 Years de 2014

Allogenic Umbilical Cord Blood De mayo de Perfusión alógena de sangre del cordón umbilical bajo inmunodepresión De 10 105
and Erythropoietin Combination 2010 a abril no mieloablativa, más eritropoyetina dos veces a la semana durante 4 meses
Therapy for Cerebral Palsy de 2011 semanas (dos dosis iniciales de 500 IU/kg por vía intravenosa, seguidas a 10 años
de seis dosis de 250 IU/kg por vía subcutánea) y rehabilitación frente
a eritropoyetina más rehabilitación frente a rehabilitación únicamente

Safety and Effectiveness of Cord De enero de Perfusión de una unidad de sangre de cordón enriquecida con células 1-12 años 20
Blood Stem Cells Infusion 2010 a mononucleares frente a placebo
for The Treatment of Cerebral Palsy febrero
in Children de 2014

Intrathecal Autologous Stem Cells De julio de Se estimula a los pacientes con factor de estimulación de colonias 1-8 años 18
for Children With Hypoxic/Ischemic 2009 a abril de granulocitos cinco veces, a continuación se extrae médula ósea
Brain Injury de 2010 y después se administra a los pacientes 8-10 ml de células madre
(CD34+) por vía intratecal frente a las puntuaciones motoras iniciales

BBS, Berg Balance Scale; CI, cociente intelectual; CMN, células mononucleares; DTI, resonancia con tensor de difusión; RM, resonancia magnética; PET con 18F-FDG, tomografía de emisión de positrones
con 18F-fluorodesoxiglucosa.
Referencias bibliográficas (Min et al., 2013; Mancias-Gueria, 2014; Zali et al., 2015).

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 919

Patrocinador
Estado Diseño del estudio Medición de los resultados e identificador del estudio
No reclutando Clasificación de finalidad: seguridad Primario: reacción a la perfusión en los 30 días New York Medical College,
todavía Modelo de intervención: asignación a un único grupo siguientes United States
Enmascaramiento: abierto Secundarios: mejoría neurológica (RM, DTI y prueba de NCT02434965
Propósito principal: tratamiento Sarnat)

En curso Asignación: aleatorizada Primario: Gross Motor Function Measure-88 y Gross General Hospital of
Clasificación de finalidad: seguridad/eficacia Motor Function Measure-66 a los 12 meses Chinese Armed Police
Modelo de intervención: asignación paralela Secundarios: análisis bioquímicos de especies Forces
Enmascaramiento: ciego simple (evaluación glutámicas a los 12 meses NCT01929434
de los resultados)
Propósito primario: tratamiento
Completado, Asignación: aleatorizada Primario: evaluación estandarizada del neurodesarrollo Duke University Medical
pendiente Clasificación de finalidad: eficacia funcional a los 2 años Center, United States
de resultados Modelo de intervención: asignación cruzada Secundario: a los 2 años, 1) calidad de vida, 2) cambios NCT01147653
Enmascaramiento: doble ciego (sujeto, cuidador, en la RM, 3) transcriptomas sanguíneos
investigador, evaluador del resultado)
Propósito primario: tratamiento
Completado (Zali Clasificación de finalidad: seguridad Primario: reacción a la perfusión en los 30 días Royan Institute, Irán
et al., 2015) Modelo de intervención: asignación a un único grupo siguientes NCT01404663
Enmascaramiento: abierto Secundarios: puntuaciones neurológicas (habla
Propósito primario: tratamiento y movilidad)
En curso Asignación: aleatorizada Primario: reacción a la perfusión en las 48 h, Royan Institute, Irán
Clasificación de finalidad: seguridad/eficacia y puntuación motora y sensorial a los 6 meses NCT01763255
Modelo de intervención: asignación paralela Secundario: puntuación neurológica (Gross Motor
Enmascaramiento: abierto Function Measure-66), equilibro (BBS) e incidencia
Propósito primario: tratamiento de espasmo
Completado, Asignación: no aleatorizada Primario: evaluación neurológica de Amiel-Tison Hospital Universitario
resultados no Clasificación de finalidad: seguridad/eficacia a la semana y al año González Monterrey,
disponibles Modelo de intervención: asignación paralela México
Enmascaramiento: abierto NCT01506258
Propósito primario: prevención
En curso Clasificación de finalidad: seguridad/eficacia Primario: a los 6 meses, escala de Ashworth y control Chaitanya Hospital, Pune,
Modelos de intervención: asignación a grupo único motor general según la escala de Oxford India
Enmascaramiento: abierto Secundario: a los 6 meses, CI según la escala NCT01832454
de Binet-Kamat, prueba de comportamiento social
y reducción de la deformidad
Completado (Min Asignación: aleatorizada Primario: evaluación de la función motora gruesa al cabo Sung Kwang Medical
et al., 2013) Clasificación de finalidad: seguridad/eficacia de 1, 3 y 6 meses en comparación con los valores Foundation, Corea
Modelo de intervención: asignación paralela iniciales del Sur
Enmascaramiento: doble ciego (sujeto, cuidador, Secundario: versión coreana de las escalas mentales NCT01193660
investigador, evaluador de resultados) de Bayley del desarrollo infantil-II Bayley Scales of
Propósito primario: tratamiento Infant Development-II Mental Scales, el Quality of
Upper Extremity Skills Test, y la Pediatric Evaluation
of Disability Inventory a los 0, 1, 3 y 6 meses.
Metabolismo de la glucosa cerebral mediante PET
con 18F-FDG a las 2 semanas. RM a los 6 meses.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Efectos secundarios a los 6 meses

En curso Asignación: aleatorizada Primario: seguridad mediante el seguimiento repetido Georgia Regents
Clasificación de finalidad: seguridad/eficacia durante 1 año con exploraciones clínicas y pruebas University, United
Modelo de intervención: asignación cruzada de laboratorio States
Enmascaramiento: doble ciego (sujeto, cuidador, Secundario: evaluación Gross Motor Function Measure NCT01072370
investigador, evaluador de resultados) estandarizada
Propósito primario: tratamiento
Completado Clasificación de finalidad: eficacia Primario: Battelle Developmental Inventory a los Hospital Universitario
(Mancia-Gueria, Modelo de intervención: asignación a un único grupo 30 días González Monterrey,
2014) Enmascaramiento: abierto Secundario: Battelle Developmental Inventory México
Propósito primario: tratamiento a los 180 días NCT01019733

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
920 PA RT E XI I Sistema nervioso
y devolverles la pluripotencia. Las técnicas de reprogramación estaban
limitadas inicialmente a la manipulación genética mediante un vector
vírico. Las nuevas técnicas que emplean reprogramación química cons-
tituyen una mejora importante, ya que se cree que el riesgo de prolifera-
ción anómala tras el trasplante será menor en estas células. Uno de los
beneficios de estas CMPi es la transferencia autóloga, pero los índices
de reprogramación son bajos y se precisa una gran habilidad técnica.
Células madre nerviosas.  Las células madre nerviosas proceden
del cerebro del embrión o el feto, pero también pueden encontrarse en
el área subventricular y el giro dentado del adulto. Las células madre
nerviosas pueden obtenerse de CMPi para evitar los problemas deri-
vados de trasplantes no autólogos. Las células madre nerviosas pueden
diferenciarse en neuronas, oligodendrocitos y astrocitos, pero existe el
mismo riesgo de formación de teratoma para las células madre nerviosas
que para las CME y las CMPi.
Células madre procedentes del líquido amniótico.  El líquido
amniótico contiene células madre con un perfil fenotípico entre el de
las CME y el de las CMM. Las células madre procedentes del líquido
amniótico son pluripotentes y no cancerígenas. Su recogida exige
la amniocentesis, lo que limita su uso.
Estrategias para el tratamiento clínico
Además de las crisis epilépticas, los neonatos con encefalopatía neonatal
muestran con frecuencia una inestabilidad cardiovascular que se mani-
fiesta con hipotensión, acidosis metabólica e hipertensión pulmonar.
A diferencia de las recomendaciones sobre HT, más estandarizadas, los
enfoques clínicos en el uso de antiepilépticos, la reposición de líquidos,
el uso de vasoconstrictores (incluido el tratamiento con hidrocortisona),
el empleo de reposición de bases (p. ej., bicarbonato sódico), estrategias
de ventilación, saturaciones de oxígeno determinadas, inhalación de
óxido nítrico y los parámetros de la transfusión sanguínea pueden
influir en los resultados en el contexto de una HT.
El empleo de fármacos que logren la sedación y eviten los escalofríos en
los recién nacidos con encefalopatía neonatal sometidos a hipotermia tam-
bién debe estudiarse más a fondo. El empleo actual de la morfina durante
la HT no está basado en la evidencia y puede no ser ideal debido a su perfil
de efectos secundarios (p. ej., depresión respiratoria, retención urinaria,
estreñimiento), y porque no evita los escalofríos. La dexmedetomidina
(DEX) y la clonidina, ambos agonistas de los receptores adrenérgicos α2,
son alternativas prometedoras como sedantes, ya que evitan los escalofríos
sin deprimir la respiración. La DEX reduce la inflamación (Taniguchi
et al., 2008; Yang et al., 2008), no produce anomalías histológicas en el
cerebro (neonatos de rata) (McAdams et al., 2015) y consigue la neuro-
protección en los modelos de EHI en animales (Laudenbach et al., 2002;
Paris et al., 2006; Sato et al., 2010). En la actualidad se están llevando a
cabo estudios para valorar la farmacocinética y la seguridad de la DEX
(Cool DEX Study, NCT02529202) y la clonidina (NCT02252848) en
los recién nacidos con encefalopatía neonatal durante la HT.
Futuro de la neuroprotección en la lesión
del cerebro a término
Como se indica en los apartados iniciales de este capítulo, la muerte
celular desempeña un papel significativo en la lesión cerebral del recién
nacido a término y, como tal, se están diseñando más tratamientos
específicos para abordar estos procesos. Las áreas de investigación
discutidas en los apartados siguientes aún no se han investigado en
estudios clínicos para la lesión cerebral perinatal, pero es posible que
se empleen en un futuro tras su validación en esta población.
Poscondicionamiento isquémico remoto
El poscondicionamiento isquémico remoto es una intervención tera-
péutica prometedora en la que episodios breves de isquemia/reperfusión
en una extremidad evitan el daño en otro órgano (como el cerebro)
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
que ha sufrido hipoxia-isquemia. Se ha demostrado que el poscon-
dicionamiento isquémico remoto protege el cerebro del adulto y el
neonato en modelos de hipoxia-isquemia en roedores cuando se aplica
inmediatamente en el momento de la reperfusión o se retrasa hasta 24 h
(Drunalini Perera et al., 2014), y cuando se aplica inmediatamente en
un modelo de encefalopatía neonatal inducida por hipoxia-isquemia
en lechones (Ezzati et al., 2016). El mecanismo molecular de acción
por el que el poscondicionamiento isquémico remoto proporciona pro-
tección aún es objeto de debate, pero es probable que implique la libe-
ración de factores solubles en los tejidos poscondicionados. Existen 12
estudios clínicos registrados (ClinicalTrials.gov; limb + ischemic + post­
conditioning) en adultos en los que se emplea un manguito modificado
en el brazo, similar al empleado para la medición de la presión arterial,
para trastornos como el ictus o los trasplantes hepático y cardíaco. No
obstante, en el modelo con lechones fue necesario emplear manguitos
inguinales para ocluir las arterias femorales de ambas piernas, y es
necesario solucionar los problemas de diseño, elaboración y formación
para el empleo de este equipo en el tratamiento de la lesión cerebral
perinatal en el ámbito clínico.
Objetivo: inflamación
Numerosos datos preclínicos y clínicos sugieren que la presencia de
inflamación predispone el cerebro a término a la lesión y provoca
encefalopatía neonatal (Fleiss et al., 2015). Las notables mejoras en la
asistencia obstétrica han reducido la carga de la encefalopatía neonatal
en los recién nacidos a término, pero el índice permanece en 8,5 de
cada 1.000, y el tratamiento estándar, la hipotermia, reduce los malos
resultados en tan solo una octava parte de los recién nacidos. Cada
vez está más claro que la clasificación de los pacientes en función
de su estado inflamatorio es una vía potencial para identificar a los
que responderán o no a la hipotermia y/o una clave para identificar
a los pacientes que pueden beneficiarse de tratamientos alternativos.
El creciente interés en el descubrimiento de marcadores biológicos
(Beckstrom et al., 2011; Blaise, 2013) y nuestra capacidad, cada vez
mayor, para llevar a cabo pruebas en la propia cuna ayudarán a la
clasificación de los pacientes con este propósito. No se han identificado
diferencias específicas en la respuesta inflamatoria de los recién nacidos
a término que precisen el diseño de antiinflamatorios específicos, pero
se ha estudiado poco esta área. Es más que probable que seamos testigos
de la modificación del propósito de los tratamientos inflamatorios,
especialmente en lo que se refiere a la liberación de células específicas
para reducir los efectos secundarios de los fármacos que han fracasado
en las pruebas tradicionales.
Objetivo: autofagia
La autofagia es el reciclaje ordenado de los componentes intracelula-
res y es básico para el funcionamiento normal de la célula. Aunque
en momentos de lesión o estrés la autofagia puede ser protectora, al
proporcionar fuentes alternativas de energía y eliminar toxinas o pató-
genos, también favorece la muerte celular (para una revisión exhaustiva,
véase Descloux et al., 2015). Como tal, la comprensión y la modulación
de la autofagia son unas vías de interés para el diseño neuroterapéutico.
Hay una carencia de herramientas farmacológicas específicas para
regular la autofagia, pero los estudios genéticos en ratones han probado
la capacidad neuroprotectora de la regulación de la autofagia (Koike
et al., 2008; Ginet et al., 2014), incluso en el cerebro inmaduro
(Xie et al., 2016). Es más, los niveles de marcadores para la autofagia se
encuentran aumentados en los análisis post mortem en seres humanos,
tanto en los cerebros lesionados prematuros (Vontell et al., 2015) como
en los a término (Descloux et al., 2015). Es especialmente interesante
la investigación básica sobre mitofagia, reciclaje de la mitocondria,
ya que la disfunción mitocondrial es una piedra angular de la muerte
celular de la lesión cerebral perinatal (Hagberg et al., 2014; Thornton
y Hagberg, 2015). La neuroprotección ideal probablemente incluirá
múltiples tratamientos con distintos objetivos en momentos diferentes.
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 921

Lecturas recomendadas
Biran V, Phan Duy A, Decobert F, Bednarek N, Alberti C, Baud O. Is
melatonin ready to be used in preterm infants as a neuroprotectant?
Dev Med Child Neurol 2014;56:717-723.
Boundy EO, Dastjerdi R, Spiegelman D, et al. Kangaroo mother care and
neonatal outcomes: a meta-analysis. Pediatrics 2016;137. doi:10.1542/
peds.2015-2238.
Brocato B, Holliday N, Whitehurst Jr RM, Lewis D, Varner S. Delayed
cord clamping in preterm neonates: a review of benefits and risks. Obstet
Gynecol Surv 2016;71:39-42.
Doyle LW, Schmidt B, Anderson PJ, et al. Reduction in developmen-
tal coordination disorder with neonatal caffeine therapy. J Pediatr
2014;165 356-359.e2.
Fleiss B, Gressens P. Tertiary mechanisms of brain damage: a new hope for
treatment of cerebral palsy? Lancet Neurol 2012;11:556-566.
Fleiss B, Guillot PV, Titomanlio L, Baud O, Hagberg H, Gressens P. Stem
cell therapy for neonatal brain injury. Clin Perinatol 2014;41:133-148.
Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG.
Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochra-
ne Database Syst Rev 2013;(1):CD003311.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Juul SE, Mayock DE, Comstock BA, Heagerty PJ. Neuroprotective poten-
tial of erythropoietin in neonates; design of a randomized trial. Matern
Health Neonatol Perinatol 2015;1:27.
Kannan S, Dai H, Navath RS, et al. Dendrimer-based postnatal therapy
for neuroinflammation and cerebral palsy in a rabbit model. Sci Transl
Med 2012;4:130ra46.
Natalucci G, Latal B, Koller B, et al. Effect of Early Prophylactic High-
Dose Recombinant Human Erythropoietin in Very Preterm Infants
on Neurodevelopmental Outcome at 2 Years: A Randomized Clinical
Trial. JAMA 2016;315:2079-2085.
Tay TL, Savage J, Hui CW, Bisht K, Tremblay ME. Microglia across the
lifespan: from origin to function in brain development, plasticity and
cognition. J Physiol 2017;595:1929-1945.
Wu YW, Mathur AM, Chang T, et al. High-dose erythropoietin and
hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy: a phase II trial.
Pediatrics 2016;137(6):e20160191.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 921e.1
Bibliografía
Achterberg J, Cooke K, Richards T, Standish LJ, Kozak L, Lake J. Evidence
for correlations between distant intentionality and brain function in
recipients: a functional magnetic resonance imaging analysis. J Altern
Complement Med 2005;11:965-971.
Alonso-Alconada D, Alvarez A, Arteaga O, Martinez-Ibarguen A, Hilario E.
Neuroprotective effect of melatonin: a novel therapy against perinatal
hypoxia-ischemia. Int J Mol Sci 2013;14:9379-9395.
Aly H, Elmahdy H, El-Dib M, et al. Melatonin use for neuroprotection
in perinatal asphyxia: a randomized controlled pilot study. J Perinatol
2015;35:186-191.
Andersson O, Lindquist B, Lindgren M, Stjernqvist K, Domellof M,
Hellstrom-Westas L. Effect of delayed cord clamping on neurodeve-
lopment at 4 years of age: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr
2015;169:631-638.
Athanasopoulou E, Fox JR. Effects of kangaroo mother care on maternal
mood and interaction patterns between parents and their preterm,
low birth weight infants: a systematic review. Infant Ment Health J
2014;35:245-262.
Azzopardi D, et al. Prognosis of newborn infants with hypoxic-ischemic
brain injury assessed by phosphorus magnetic resonance spectroscopy.
Pediatr Res 1989;25(5):445-451.
Azzopardi D, Robertson NJ, Bainbridge A, et al. Moderate hypothermia
within 6 h of birth plus inhaled xenon versus moderate hypother-
mia alone after birth asphyxia (TOBY-Xe): a proof-of-concept, open-
label, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2015; pii: S1474-4422.
Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, et al. Moderate hypothermia to
treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009;361:1349-
1358.
Azzopardi D, Strohm B, Marlow N, et al. Effects of hypothermia for peri-
natal asphyxia on childhood outcomes. N Engl J Med 2014;371:140-
149.
Ball G, Boardman JP, Aljabar P, et al. The influence of preterm birth on the
developing thalamocortical connectome. Cortex 2013;49:1711-1721.
Ball G, Boardman JP, Rueckert D, et al. The effect of preterm birth on tha-
lamic and cortical development. Cerebral Cortex 2011;22:1016-1024.
Beckstrom AC, Humston EM, Snyder LR, Synovec RE, Juul SE. Applica-
tion of comprehensive two-dimensional gas chromatography with time-
of-flight mass spectrometry method to identify potential biomarkers
of perinatal asphyxia in a non-human primate model. J Chromatogr A
2011;1218:1899-1906.
Bera A, Ghosh J, Singh AK, Hazra A, Mukherjee S, Mukherjee R. Effect
of kangaroo mother care on growth and development of low birth
weight babies up to 12 months of age: a controlled clinical trial. Acta
Paediatr 2014;103:643-650.
Bera A, Ghosh J, Singh AK, Hazra A, Som T, Munian D. Effect of kan-
garoo mother care on vital physiological parameters of the low birth
weight newborn. Indian J Community Med 2014;39:245-249.
Bernaudin M, Marti HH, Roussel S, et al. A potential role for eryth-
ropoietin in focal permanent cerebral ischemia in mice. J Cereb Blood
Flow Metab 1999;19:643-651.
Beutner C, Lepperhof V, Dann A, et al. Engineered stem cell-derived
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
microglia as therapeutic vehicle for experimental autoimmune ence­
phalomyelitis. Gene Ther 2013;20:797-806.
Bilbo SD, Barrientos RM, Eads AS, et al. Early-life infection leads to alte-
red BDNF and IL-1β mRNA expression in rat hippocampus following
learning in adulthood. Brain Behav Immun 2008;22:451-455.
Billiards SS, Haynes RL, Folkerth RD, et al. Myelin abnormalities without
oligodendrocyte loss in periventricular leukomalacia. Brain Pathol
2008;18:153-163.
Biran V, Phan Duy A, Decobert F, Bednarek N, Alberti C, Baud O. Is
melatonin ready to be used in preterm infants as a neuroprotectant?
Dev Med Child Neurol 2014;56:717-723.
Black RE, Cousens S, Johnson HL, et al. Global, regional, and natio-
nal causes of child mortality in 2008: a systematic analysis. Lancet
2010;375:1969-1987.
Blaise BJ. Data-driven sample size determination for metabolic phenoty-
ping studies. Anal Chem 2013;85:8943-8950.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Boardman JP, Counsell SJ, Rueckert D, et al. Abnormal deep grey matter
development following preterm birth detected using deformation-based
morphometry. Neuroimage 2006;32:70-78.
Boghossian NS, McDonald SA, Bell EF, et al. Association of antenatal
corticosteroids with mortality, morbidity, and neurodevelopmental
outcomes in extremely preterm multiple gestation infants. JAMA
Pediatr 2016;170:593-601.
Bonanno C, Fuchs K, Wapner RJ. Single versus repeat courses of antena-
tal steroids to improve neonatal outcomes: risks and benefits. Obstet
Gynecol Surv 2007;62:261-271.
Boundy EO, Dastjerdi R, Spiegelman D, et al. Kangaroo mother care
and neonatal outcomes: a meta-analysis. Pediatrics 2016;2016:137.
doi:10.1542/peds.2015-2238.
Broad KD, Fierens I, Fleiss B, et al. Inhaled 45-50% argon augments
hypothermic brain protection in a piglet model of perinatal asphyxia.
Neurobiol Dis 2016;87:29-38.
Brocato B, Holliday N, Whitehurst Jr RM, Lewis D, Varner S. Delayed
cord clamping in preterm neonates: a review of benefits and risks. Obstet
Gynecol Surv 2016;71:39-42.
Brown CM, Suzuki S, Jelks KA, Wise PM. Estradiol is a potent protective,
restorative, and trophic factor after brain injury. Semin Reprod Med
2009;27:240-249.
Buonocore G, Perrone S, Longini M, et al. Non protein bound iron as early
predictive marker of neonatal brain damage. Brain 2003;126:1224-
1230.
Butovsky O, Jedrychowski MP, Moore CS, et al. Identification of a unique
TGF-β-dependent molecular and functional signature in microglia. Nat
Neurosci 2014;17:131-143.
Byrnes KR, Loane DJ, Stoica BA, Zhang J, Faden AI. Delayed mGluR5
activation limits neuroinflammation and neurodegeneration after
traumatic brain injury. J Neuroinflammation 2012;9:43.
Cartier N, Lewis CA, Zhang R, Rossi FM. The role of microglia in human
disease: therapeutic tool or target? Acta Neuropathol 2014;128:363-380.
Chang YS, Mu D, Wendland M, et al. Erythropoietin improves functional
and histological outcome in neonatal stroke. Pediatr Res 2005;58:106-111.
Chawla S, Bapat R, Pappas A, Bara R, Zidan M, Natarajan G. Neuro-
developmental outcome of extremely premature infants exposed to
incomplete, no or complete antenatal steroids. J Matern Fetal Neonatal
Med 2013;26(15):1542-1547.
Chhor V, Le Charpentier T, Lebon S, et al. Characterization of phenotype
markers and neuronotoxic potential of polarised primary microglia in
vitro. Brain Behav Immu 2013;32:70-85.
Chong ZZ, Kang JQ, Maiese K. Erythropoietin fosters both intrinsic
and extrinsic neuronal protection through modulation of microglia,
Akt1, Bad, and caspase-mediated pathways. Br J Pharmacol 2003;138:
1107-1118.
Committee on Obstetric Practice, American College of Obstetricians and
Gynecologists. Committee opinion no. 543: timing of umbilical cord
clamping after birth. Obstet Gynecol 2012;120:1522-1526.
Conde-Agudelo A, Diaz-Rossello JL. Kangaroo mother care to reduce
morbidity and mortality in low birth weight infants. Cochrane Database
Syst Rev 2014;(4):CD002771.
Dammann O. Persistent neuro-inflammation in cerebral palsy: a therapeu-
tic window of opportunity? Acta Paediatr 2007;96:6-7.
Dammann O, Bueter W, Leviton A, Gressens P, Dammann CE. Neuregu-
lin-1: a potential endogenous protector in perinatal brain white matter
damage. Neonatology 2008;93:182-187.
Dammann O, Leviton A. Brain damage in preterm newborns: might
enhancement of developmentally regulated endogenous protection
open a door for prevention? Pediatrics 1999;104:541-550.
Dammann O, O’Shea TM. Cytokines and perinatal brain damage. Clin
Perinatol 2008;35:643-663.
Dang D, Zhang C, Shi S, Mu X, Lv X, Wu H. Umbilical cord milk­
ing reduces need for red cell transfusions and improves neonatal
adaptation in preterm infants: Meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res
2015;41(6):890-895.
Dean JM, Moravec MD, Grafe M, et al. Strain-specific differences in
perinatal rodent oligodendrocyte lineage progression and its correlation
with human. Dev Neurosci 2011;33:251-260.
921e.2 PA RT E X I I Sistema nervioso
Dean JM, Riddle A, Maire J, et al. An organotypic slice culture model of
chronic white matter injury with maturation arrest of oligodendrocyte
progenitors. Mol Neurodegener 2011;6:46.
Demers EJ, McPherson RJ, Juul SE. Erythropoietin protects dopaminergic
neurons and improves neurobehavioral outcomes in juvenile rats after
neonatal hypoxia-ischemia. Pediatr Res 2005;58:297-301.
Descloux C, Ginet V, Clarke PG, Puyal J, Truttmann AC. Neuronal death
after perinatal cerebral hypoxia-ischemia: Focus on autophagy-mediated
cell death. Int J Dev Neurosci 2015;45:75-85.
Digicaylioglu M, Lipton SA. Erythropoietin-mediated neuroprotection
involves cross-talk between Jak2 and NF-kB signalling cascades. Nature
2001;412:641-647.
Diukman R, Golbus MS. In utero stem cell therapy. J Reprod Med
1992;37:515-520.
Doyle LW. Antenatal magnesium sulfate and neuroprotection. Curr Opin
Pediatr 2012;24:154-159.
Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium
sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the
fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD004661.
Doyle LW, Schmidt B, Anderson PJ, et al. Reduction in developmen-
tal coordination disorder with neonatal caffeine therapy. J Pediatr
2014;165 356-359.e2.
Drake C, Boutin H, Jones MS, et al. Brain inflammation is induced
by co-morbidities and risk factors for stroke. Brain Behav Immu
2011;25:1113-1122.
Drunalini Perera PN, Hu Q, Tang J, et al. Delayed remote ischemic post­
conditioning improves long term sensory motor deficits in a neonatal
hypoxic ischemic rat model. PLoS ONE 2014;9:e90258.
Dzietko M, Felderhoff-Mueser U, Sifringer M, et al. Erythropoietin
protects the developing brain against N-methyl-D-aspartate receptor
antagonist neurotoxicity. Neurobiol Dis 2004;15:177-187.
Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, et al. Moderate hypothermia in neo-
natal encephalopathy: safety outcomes. Pediatr Neurol 2005;32:18-24.
Elmahdy H, El-Mashad AR, El-Bahrawy H, El-Gohary T, El-Barbary A,
Aly H. Human recombinant erythropoietin in asphyxia neonatorum:
pilot trial. Pediatrics 2010;125:e1135-e1142.
Ezzati M, Bainbridge A, Broad KD, et al. Immediate remote ischemic postcon-
ditioning after hypoxia ischemia in piglets protects cerebral white matter
but not grey matter. J Cereb Blood Flow Metab 2016;36(8):1396-1411.
Fancy SP, Baranzini SE, Zhao C, et al. Dysregulation of the Wnt pathway
inhibits timely myelination and remyelination in the mammalian CNS.
Genes Dev 2009;23:1571-1585.
Fancy SP, Chan JR, Baranzini SE, Franklin RJ, Rowitch DH. Myelin
regeneration: a recapitulation of development? Annu Rev Neurosci
2011;34:21-43.
Fancy SP, Harrington EP, Yuen TJ, et al. Axin2 as regulatory and thera-
peutic target in newborn brain injury and remyelination. Nat Neurosci
2011;14:1009-1016.
Fancy SP, Kotter MR, Harrington EP, et al. Overcoming remyelination
failure in multiple sclerosis and other myelin disorders. Exp Neurol
2010;225:18-23.
Fauchère JC, Koller BM, Tschopp A, Dame C, Ruegger C, Bucher HU.
Safety of early high-dose recombinant erythropoietin for neuroprotec-
tion in very preterm infants. J Pediatr 2015;167 52-57.e3.
Favrais G, Van de Looij Y, Fleiss B, et al. Systemic inflammation disrupts
the developmental program of white matter. Ann Neurol 2011;70:550-
565.
Feldman R, Rosenthal Z, Eidelman AI. Maternal-preterm skin-to-skin
contact enhances child physiologic organization and cognitive control
across the first 10 years of life. Biol Psychiatry 2014;75:56-64.
Fleiss B, Gressens P. Tertiary mechanisms of brain damage: a new hope for
treatment of cerebral palsy? Lancet Neurol 2012;11:556-566.
Fleiss B, Guillot PV, Titomanlio L, Baud O, Hagberg H, Gressens P. Stem
cell therapy for neonatal brain injury. Clin Perinatol 2014;41:133-148.
Fleiss B, Parkington HC, Coleman HA, et al. Effect of maternal adminis-
tration of allopregnanolone before birth asphyxia on neonatal hippo-
campal function in the spiny mouse. Brain Res 2012;1433:9-19.
Fleiss B, Tann CJ, Degos V, et al. Inflammation-induced sensitization of the
brain in term infants. Dev Med Child Neurol 2015;57(suppl 3):17-28.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Franklin RJ, Ffrench-Constant C. Remyelination in the CNS: from biology
to therapy. Nat Rev Neurosci 2008;9:839-855.
Franklin RJ, Kotter MR. The biology of CNS remyelination: the key to
therapeutic advances. J Neurol 2008;255(suppl 1):19-25.
Franks NP, Dickinson R, De Sousa SL, Hall AC, Lieb WR. How does
xenon produce anaesthesia? Nature 1998;396:324.
Fulia F, Gitto E, Cuzzocrea S, et al. Increased levels of malondialdehyde
and nitrite/nitrate in the blood of asphyxiated newborns: reduction by
melatonin. J Pineal Res 2001;31:343-349.
Galinsky R, Bennet L, Groenendaal F, et al. Magnesium is not consis-
tently neuroprotective for perinatal hypoxia-ischemia in term-equi-
valent models in preclinical studies: a systematic review. Dev Neurosci
2014;36:73-82.
Garofalo M, Abenhaim HA. Early versus delayed cord clamping in term
and preterm births: a review. J Obstet Gynaecol Can 2012;34:525-531.
Genc K, Genc S, Baskin H, Semin I. Erythropoietin decreases cytotoxicity
and nitric oxide formation induced by inflammatory stimuli in rat
oligodendrocytes. Physiol Res 2006;55:33-38.
Gibson CL, Gray LJ, Bath PM, Murphy SP. Progesterone for the treatment of
experimental brain injury; a systematic review. Brain 2008;131:318-328.
Ginet V, Spiehlmann A, Rummel C, et al. Involvement of autophagy in
hypoxic-excitotoxic neuronal death. Autophagy 2014;10:846-860.
Global Burden of Disease Pediatrics Collaboration. Global and national
burden of diseases and injuries among children and adolescents between
1990 and 2013: findings from the Global Burden of Disease 2013
study. JAMA Pediatr 2016;170:267-287.
Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, et al. Selective head cooling with
mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre
randomised trial. Lancet 2005;365(9460):663-670.
Gonzalez FF, Abel R, Almli CR, Mu D, Wendland M, Ferriero DM. Eryth-
ropoietin sustains cognitive function and brain volume after neonatal
stroke. Dev Neurosci 2009;31:403-411.
Gonzalez FF, Larpthaveesarp A, McQuillen P, et al. Erythropoietin increases
neurogenesis and oligodendrogliosis of subventricular zone precursor
cells after neonatal stroke. Stroke 2013;44:753-758.
Gonzalez FF, McQuillen P, Mu D, et al. Erythropoietin enhances long-term
neuroprotection and neurogenesis in neonatal stroke. Dev Neurosci
2007;29:321-330.
Guillet R, Edwards AD, Thoresen M, et al. Seven- to eight-year follow-
up of the CoolCap trial of head cooling for neonatal encephalopathy.
Pediatr Res 2012;71:205-209.
Gunn AJ, Gluckman PD, Gunn TR. Selective head cooling in newborn
infants after perinatal asphyxia: a safety study. Pediatrics 1998;102:885-
892.
Hagberg H, Gressens P, Mallard C. Inflammation during fetal and neonatal
life: implications for neurologic and neuropsychiatric disease in children
and adults. Ann Neurol 2012;71:444-457.
Hagberg H, Mallard C, Ferriero DM, et al. The role of inflammation in
perinatal brain injury. Nat Rev Neurol 2015;11:192-208.
Hagberg H, Mallard C, Rousset CI, Thornton C. Mitochondria: hub of
injury responses in the developing brain. Lancet Neurol 2014;13:217-232.
Hamelin L, Lagarde J, Dorothee G, et al. Early and protective micro-
glial activation in Alzheimer’s disease: a prospective study using 18F-
DPA-714 PET imaging. Brain 2016;139:1252-1264.
Hart AD, Wyttenbach A, Perry VH, Teeling JL. Age related changes in
microglial phenotype vary between CNS regions: grey versus white
matter differences. Brain Behav Immun 2012;26:754-765.
Heneka MT, Golenbock DT, Latz E. Innate immunity in Alzheimer’s
disease. Nat Immunol 2015;16:229-236.
Hickman SE, Allison EK, El Khoury J. Microglial dysfunction and defec-
tive beta-amyloid clearance pathways in aging Alzheimer’s disease mice.
J Neurosci 2008;28:8354-8360.
Hirst JJ, Palliser HK, Yates DM, Yawno T, Walker DW. Neurosteroids
in the fetus and neonate: potential protective role in compromised
pregnancies. Neurochem Int 2008;52:602-610.
Holm M, Skranes J, Dammann O, Fichorova RN, Allred EN, Leviton A.
Systemic endogenous erythropoietin and associated disorders in
extremely preterm newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016;
101:F458-F463.
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 921e.3
Hu X, Li P, Guo Y, et al. Microglia/macrophage polarization dynamics
reveal novel mechanism of injury expansion after focal cerebral ische-
mia. Stroke 2012;43:3063-3070.
Iwai M, Cao G, Yin W, Stetler RA, Liu J, Chen J. Erythropoietin promotes
neuronal replacement through revascularization and neurogenesis after
neonatal hypoxia/ischemia in rats. Stroke 2007;38:2795-2803.
Iwai M, Stetler RA, Xing J, et al. Enhanced oligodendrogenesis and reco-
very of neurological function by erythropoietin after neonatal hypoxic/
ischemic brain injury. Stroke 2010;41:1032-1107.
Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG.
Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochra-
ne Database Syst Rev 2013;(1):CD003311.
Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, et al. Whole-body hypothermia for term
and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a ran-
domized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165:692-700.
Jacquemyn Y, Zecic A, Van Laere D, Roelens K. The use of intravenous
magnesium in non-preeclamptic pregnant women: fetal/neonatal
neuroprotection. Arch Gynecol Obstet 2015;291:969-975.
Jantzie LL, Corbett CJ, Firl DJ, Robinson S. Postnatal erythropoietin
mitigates impaired cerebral cortical development following subplate
loss from prenatal hypoxia-ischemia. Cereb Cortex 2015;25:2683-2695.
Jantzie LL, Miller RH, Robinson S. Erythropoietin signaling promotes
oligodendrocyte development following prenatal systemic hypoxic-
ischemic brain injury. Pediatr Res 2013;74:658-667.
Jantzie LL, Winer JL, Corbett CJ, Robinson S. Erythropoietin modulates
cerebral and serum degradation products from excess calpain activation
following prenatal hypoxia-ischemia. Dev Neurosci 2016;38:15-26.
Johnston CC, Filion F, Campbell-Yeo M, et al. Kangaroo mother care
diminishes pain from heel lance in very preterm neonates: a crossover
trial. BMC Pediatr 2008;8:13.
Juul S. Erythropoietin in anemia of prematurity. J Matern Fetal Neonatal
Med 2012;25:80-84.
Juul SE, Anderson DK, Li Y, Christensen RD. Erythropoietin and eryth-
ropoietin receptor in the developing human central nervous system.
Pediatr Res 1998;43:40-49.
Juul SE, Beyer RP, Bammler TK, McPherson RJ, Wilkerson J, Farin FM.
Microarray analysis of high-dose recombinant erythropoietin treatment
of unilateral brain injury in neonatal mouse hippocampus. Pediatr Res
2009;65:485-492.
Juul SE, Mayock DE, Comstock BA, Heagerty PJ. Neuroprotective poten-
tial of erythropoietin in neonates; design of a randomized trial. Matern
Health Neonatol Perinatol 2015;1:27.
Juul SE, McPherson RJ, Bauer LA, Ledbetter KJ, Gleason CA, Mayock
DE. A phase I/II trial of high-dose erythropoietin in extremely low
birth weight infants: pharmacokinetics and safety. Pediatrics 2008;122:
383-391.
Juul SE, McPherson RJ, Farrell FX, Jolliffe L, Ness DJ, Gleason CA. Ery­
thropoietin concentrations in cerebrospinal fluid of nonhuman primates
and fetal sheep following high-dose recombinant erythropoietin. Biol
Neonate 2004;85:138-144.
Juul SE, Pet GC. Erythropoietin and neonatal neuroprotection. Clin
Perinatol 2015;42:469-481.
Kannan S, Dai H, Navath RS, et al. Dendrimer-based postnatal therapy
for neuroinflammation and cerebral palsy in a rabbit model. Sci Transl
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Med 2012;4:130ra46.
Kannan RM, Nance E, Kannan S, Tomalia DA. Emerging concepts in
dendrimer-based nanomedicine: from design principles to clinical
applications. J Intern Med 2014;276:579-617.
Kellert BA, McPherson RJ, Juul SE. A comparison of high-dose recombi-
nant erythropoietin treatment regimens in brain-injured neonatal rats.
Pediatr Res 2007;61:451-455.
Kidokoro H, Neil JJ, Inder TE, New MR. imaging assessment tool to
define brain abnormalities in very preterm infants at term. AJNR Am
J Neuroradiol 2013;34:2208-2214.
Kitamura Y, Yanagisawa D, Takata K, Taniguchi T. Neuroprotective func-
tion in brain microglia. Curr Anaesth Crit Care 2009;20:142-147.
Koike M, Shibata M, Tadakoshi M, et al. Inhibition of autophagy prevents
hippocampal pyramidal neuron death after hypoxic-ischemic injury.
Am J Pathol 2008;172:454-469.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Kremer D, Kury P, Dutta R. Promoting remyelination in multiple sclerosis:
current drugs and future prospects. Mult Scler 2015;21:541-549.
Kumral A, Gonenc S, Acikgoz O, et al. Erythropoietin increases gluta­
thione peroxidase enzyme activity and decreases lipid peroxidation
levels in hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats. Biol Neonate
2005;87:15-18.
Kumral A, Uysal N, Tugyan K, et al. Erythropoietin improves long-term
spatial memory deficits and brain injury following neonatal hypoxia-
ischemia in rats. Behav. Brain Res 2004;153:77-86.
Larpthaveesarp A, Georgevits M, Ferriero DM, Gonzalez FF. Delayed
erythropoietin therapy improves histological and behavioral outcomes
after transient neonatal stroke. Neurobiol Dis 2016;93:57-63.
Laudenbach V, Mantz J, Lagercrantz H, Desmonts JM, Evrard P, Gressens P.
Effects of α2-adrenoceptor agonists on perinatal excitotoxic brain
injury: comparison of clonidine and dexmedetomidine. Anesthesiology
2002;96:134-141.
Leuchter RH, Gui L, Poncet A, et al. Association between early adminis-
tration of high-dose erythropoietin in preterm infants and brain MRI
abnormality at term-equivalent age. JAMA 2014;312:817-824.
Li L, Jiang Q, Ding G, et al. MRI identification of white matter reorga-
nization enhanced by erythropoietin treatment in a rat model of focal
ischemia. Stroke 2009;40:936-941.
Liu L, Johnson HL, Cousens S, et al. Global, regional, and national causes
of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time
trends since 2000. Lancet 2012;379:2151-2161.
Liu L, Oza S, Hogan D, et al. Global, regional, and national causes of child
mortality in 2000-13, with projections to inform post-2015 priorities:
an updated systematic analysis. Lancet 2015;385:430-440.
Lobo N, Yang B, Rizvi M, Ma D. Hypothermia and xenon: novel
noble guardians in hypoxic-ischemic encephalopathy? J Neurosci Res
2013;91:473-478.
Lodygensky GA, et al. Neuroimaging of cortical development and
brain connectivity in human newborns and animal models. J Anat
2010;217(4):418-428.
Luchetti F, Canonico B, Betti M, et al. Melatonin signaling and cell pro-
tection function. FASEB J 2010;24:3603-3624.
Ma D, Williamson P, Januszewski A, et al. Xenon mitigates isoflurane-
induced neuronal apoptosis in the developing rodent brain. Anes-
thesiology 2007;106:746-753.
Mancias-Guerra C, Marroquin-Escamilla AR, Gonzalez-Llano O, et al.
Safety and tolerability of intrathecal delivery of autologous bone
marrow nucleated cells in children with cerebral palsy: an open-label
phase I trial. Cytotherapy 2014;16(6):810-820.
Mattson MP. Emerging neuroprotective strategies for Alzheimer’s disease:
dietary restriction, telomerase activation, and stem cell therapy. Exp
Gerontol 2000;35:489-502.
McAdams RM, McPherson RJ, Kapur R, Phillips B, Shen DD, Juul SE.
Dexmedetomidine reduces cranial temperature in hypothermic
neonatal rats. Pediatr Res 2015;77:772-778.
McAdams RM, McPherson RJ, Mayock DE, Juul SE. Outcomes of extre-
mely low birth weight infants given early high-dose erythropoietin.
J Perinatol 2013;33:226-230.
McClendon E, Chen K, Gong X, et al. Prenatal cerebral ischemia
triggers dysmaturation of caudate projection neurons. Ann Neurol
2014;75:508-524.
McPherson RJ, Demers EJ, Juul SE. Safety of high-dose recombinant
erythropoietin in a neonatal rat model. Neonatology 2007;91:36-43.
Merchant NM, et al. Pharmacokinetics of Melatonin in Preterm Infants.
Br J Clin Pharmacol 2013.
Mikita J, Dubourdieu-Cassagno N, Deloire MS, et al. Altered M1/M2
activation patterns of monocytes in severe relapsing experimental rat
model of multiple sclerosis. Amelioration of clinical status by M2
activated monocyte administration. Mult Scler 2011;17:2-15.
Min K, Song J, Kang JY, et al. Umbilical cord blood therapy potentiated
with erythropoietin for children with cerebral palsy: a double-blind,
randomized, placebo-controlled trial. Stem Cells 2013;31:581-591.
Miron VE, Boyd A, Zhao JW, et al. M2 microglia and macrophages drive
oligodendrocyte differentiation during CNS remyelination. Nat Neuros-
ci 2013;16:1211-1218.
921e.4 PA RT E X I I Sistema nervioso
Mu D, Chang YS, Vexler ZS, Ferriero DM. Hypoxia-inducible factor
1α and erythropoietin upregulation with deferoxamine salvage after
neonatal stroke. Exp Neurol 2005;195:407-415.
Mwansa-Kambafwile J, Cousens S, Hansen T, Lawn JE. Antenatal steroids
in preterm labour for the prevention of neonatal deaths due to com-
plications of preterm birth. Int J Epidemiol 2010;39(suppl 1):i122-i133.
Nagamoto-Combs K, Combs CK. Microglial phenotype is regulated by
activity of the transcription factor, NFAT (nuclear factor of activated
T cells). J Neurosci 2010;30:9641-9646.
Natalucci G, Latal B, Koller B, et al. Effect of early prophylactic high-
dose recombinant human erythropoietin in very preterm infants on
neurodevelopmental outcome at 2 years: a randomized clinical trial.
JAMA 2016;315:2079-2085.
Norman JE, Marlow N, Messow CM, et al. Vaginal progesterone prophy-
laxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, rando-
mised, double-blind trial. Lancet 2016;387:2106-2116.
O’Gorman RL, Bucher HU, Held U, et al. Tract-based spatial statistics to
assess the neuroprotective effect of early erythropoietin on white matter
development in preterm infants. Brain 2015;138:388-397.
Ohls RK, Cannon DC, Phillips J, et al. Preschool assessment of pre-
term infants treated with darbepoetin and erythropoietin. Pediatrics
2016;137:1-9.
Ohls RK, Christensen RD, Widness JA, Juul SE. Erythropoiesis stimula-
ting agents demonstrate safety and show promise as neuroprotective
agents in neonates. J Pediatr 2015;167(1):10-12.
Ohls RK, Kamath-Rayne BD, Christensen RD, et al. Cognitive outcomes
of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or
placebo. Pediatrics 2014;133:1023-1030.
Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell
transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Data-
base Syst Rev 2014;(4):CD004863.
Okatani Y, Okamoto K, Hayashi K, Wakatsuki A, Tamura S, Sagara Y.
Maternal-fetal transfer of melatonin in pregnant women near term.
J Pineal Res 1998;25:129-134.
Osredkar D, Sall JW, Bickler PE, Ferriero DM. Erythropoietin promotes
hippocampal neurogenesis in in vitro models of neonatal stroke. Neu-
robiol Dis 2010;38:259-265.
Ozment CP, Turi JL. Iron overload following red blood cell transfusion
and its impact on disease severity. Biochim Biophys Acta 2009;1790:
694-701.
Paris A, Mantz J, Tonner PH, Hein L, Brede M, Gressens P. The effects of
dexmedetomidine on perinatal excitotoxic brain injury are mediated
by the α2A-adrenoceptor subtype. Anesth Analg 2006;102:456-461.
Pet GC, Juul SE. The potential of erythropoietin to treat asphyxia in
newborns. Res Rep Neonatol 2014;4:195-207.
Penn AA, et al. Controversies in preterm brain injury. Neurobiol Dis 2015.
Rabe H, Sawyer A, Amess P, Ayers S. Neurodevelopmental outcomes at 2
and 3.5 years for very preterm babies enrolled in a randomized trial of
milking the umbilical cord versus delayed cord clamping. Neonatology
2016;109:113-119.
Ramanantsoa N, et al. Bench to cribside: the path for developing a neuro-
protectant. Transl Stroke Res 2013;4(2):258-277.
Rangarajan V, Juul SE. Erythropoietin: emerging role of erythropoietin in
neonatal neuroprotection. Pediatr Neurol 2014;51:481-488.
Ransohoff RM, Perry VH. Microglial physiology: unique stimuli, specia-
lized responses. Annu Rev Immunol 2009;27:119-145.
Ransome MI, Turnley AM. Systemically delivered erythropoietin tran-
siently enhances adult hippocampal neurogenesis. J Neurochem
2007;102:1953-1965.
Rees S, Hale N, De Matteo R, et al. Erythropoietin is neuroprotective in a
preterm ovine model of endotoxin-induced brain injury. J Neuropathol
Exp Neurol 2010;69:306-319.
Reiter RJ, Tan DX, Osuna C, Gitto E. Actions of melatonin in the reduc-
tion of oxidative stress. A review. J Biomed Sci 2000;7:444-458.
Reitmeir R, Kilic E, Kilic U, et al. Post-acute delivery of erythropoietin
induces stroke recovery by promoting perilesional tissue remodelling
and contralesional pyramidal tract plasticity. Brain 2011;134:84-99.
Robertson NJ, Faulkner S, Fleiss B, et al. Melatonin augments hypothermic
neuroprotection in a perinatal asphyxia model. Brain 2013;136:90-105.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Rogers EE, Bonifacio SL, Glass HC, et al. Erythropoietin and hypothermia
for hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Neurol 2014;51:657-662.
Rutherford MA, et al. Magnetic resonance imaging of white matter diseases
of prematurity. Neuroradiology 2010;52(6):505-521.
Salmaso N, Jablonska B, Scafidi J, Vaccarino FM, Gallo V. Neurobiology
of premature brain injury. Nat Neurosci 2014;17:341-346.
Saraceno GE, Bertolino ML, Galeano P, Romero JI, Garcia-Segura LM,
Capani F. Estradiol therapy in adulthood reverses glial and neuronal
alterations caused by perinatal asphyxia. Exp Neurol 2010;223:615-622.
Sargin D, Friedrichs H, El-Kordi A, Ehrenreich H. Erythropoietin as neu-
roprotective and neuroregenerative treatment strategy: comprehensive
overview of 12 years of preclinical and clinical research. Best Pract Res
Clin Anaesthesiol 2010;24:573-594.
Sato K, Kimura T, Nishikawa T, Tobe Y, Masaki Y. Neuroprotective effects
of a combination of dexmedetomidine and hypothermia after incom-
plete cerebral ischemia in rats. Acta Anaesthesiol Scand 2010;54:377-382.
Savino C, Pedotti R, Baggi F, et al. Delayed administration of erythropoie-
tin and its non-erythropoietic derivatives ameliorates chronic murine
autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 2006;172:27-37.
Schang AL, Gressens P, Fleiss B. Revisiting thyroid hormone treatment
to prevent brain damage of prematurity. J Neurosci Res 2014;92(12):
1609-1610.
Schang AL, Van Steenwinckel J, Chevenne D, et al. Failure of thyroid
hormone treatment to prevent inflammation-induced white matter
injury in the immature brain. Brain Behav Immun 2014;37:95-102.
Scher MS, Ludington-Hoe S, Kaffashi F, Johnson MW, Holditch-Davis D,
Loparo KA. Neurophysiologic assessment of brain maturation after an
8-week trial of skin-to-skin contact on preterm infants. Clin Neurophy-
siol 2009;120:1812-1818.
Schmid CD, Melchior B, Masek K, et al. Differential gene expression in
LPS/IFNγ activated microglia and macrophages: in vitro versus in vivo.
J Neurochem 2009;109(suppl 1):117-125.
Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, et al. Survival without disability to
age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity.
JAMA 2012;307:275-282.
Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Caffeine therapy for apnea of pre-
maturity. N Engl J Med 2006;354:2112-2121.
Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Long-term effects of caffeine therapy
for apnea of prematurity. N Engl J Med 2007;357:1893-1902.
Schuit E, Stock S, Rode L, et al. Effectiveness of progestogens to improve
perinatal outcome in twin pregnancies: an individual participant data
meta-analysis. BJOG 2015;122:27-37.
Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, et al. Whole-body hypothermia
for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med
2005;353:1574-1584.
Shankaran S, Laptook AR, Pappas A, et al. Effect of depth and duration
of cooling on deaths in the NICU among neonates with hypoxic ische-
mic encephalopathy: a randomized clinical trial. JAMA 2014;312:
2629-2639.
Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, et al. Childhood outcomes
after hypothermia for neonatal encephalopathy. N Engl J Med
2012;366:2085-2092.
Shingo T, Sorokan ST, Shimazaki T, Weiss S. Erythropoietin regulates the
in vitro and in vivo production of neuronal progenitors by mammalian
forebrain neural stem cells. J Neurosci 2001;21:9733-9743.
Silva MG, Barros MC, Pessoa UM, Guinsburg R. Kangaroo-mother
care method and neurobehavior of preterm infants. Early Hum Dev
2016;95:55-59.
Simbruner G, Mittal RA, Rohlmann F, Muche R. neo.nEURO.network
Trial Participants. Systemic hypothermia after neonatal encephalo-
pathy: outcomes of neo.nEURO.network RCT. Pediatrics 2010;126:
e771-e778.
Smith PL, Hagberg H, Naylor AS, Mallard C. Neonatal peripheral immune
challenge activates microglia and inhibits neurogenesis in the develo-
ping murine hippocampus. Dev Neurosci 2014;36:119-131.
Sola A, Rogido M, Lee BH, Genetta T, Wen TC. Erythropoietin after
focal cerebral ischemia activates the Janus kinase-signal transducer and
activator of transcription signaling pathway and improves brain injury
in postnatal day 7 rats. Pediatr Res 2005;57(4):481-487.
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 921e.5
Song D, Jegatheesan P, Desandre G, Govindaswami B. Duration of cord
clamping and neonatal outcomes in very preterm infants. PLoS ONE
2015;10:e0138829.
Statler PA, McPherson RJ, Bauer LA, Kellert BA, Juul SE. Pharmacoki-
netics of high-dose recombinant erythropoietin in plasma and brain
of neonatal rats. Pediatr Res 2007;61:671-675.
Sugawa M, Sakurai Y, Ishikawa-Ieda Y, Suzuki H, Asou H. Effects of ery­
thropoietin on glial cell development; oligodendrocyte maturation and
astrocyte proliferation. Neurosci Res 2002;44:391-403.
Sun Y, Calvert JW, Zhang JH. Neonatal hypoxia/ischemia is associated
with decreased inflammatory mediators after erythropoietin adminis-
tration. Stroke 2005;36:1672-1678.
Takahashi K, Prinz M, Stagi M, Chechneva O, Neumann H. TREM2-
transduced myeloid precursors mediate nervous tissue debris clearance
and facilitate recovery in an animal model of multiple sclerosis. PLoS
Med 2007;4:e124.
Tang Y, Li T, Li J, et al. Jmjd3 is essential for the epigenetic modulation
of microglia phenotypes in the immune pathogenesis of Parkinson’s
disease. Cell Death Differ 2014;21:369-380.
Taniguchi T, Kurita A, Kobayashi K, Yamamoto K, Inaba H. Dose-
and time-related effects of dexmedetomidine on mortality and
inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats. J Anesth
2008;22:221-228.
Tarassishin L, Suh HS, Lee SC. Interferon regulatory factor 3 plays an anti-
inflammatory role in microglia by activating the PI3K/Akt pathway.
J Neuroinflammation 2011;8:187.
Taveggia C, Thaker P, Petrylak A, et al. Type III neuregulin-1 promotes
oligodendrocyte myelination. Glia 2008;56:284-293.
Tay TL, et al. Microglia across the lifespan: from origin to function in brain
development, plasticity and cognition. J Physiol 2016.
Thayyil S, Chandrasekaran M, Taylor A, et al. Cerebral magnetic resonance
biomarkers in neonatal encephalopathy: a meta-analysis. Pediatrics
2010;125:e382-e395.
Thoresen M, et al. Mild hypothermia after severe transient hypoxia-ische-
mia ameliorates delayed cerebral energy failure in the newborn piglet.
Pediatr Res 1995;37(5):667-670.
Thornton C, et al. Molecular mechanisms of neonatal brain injury. Neurol
Res Int 2012;2012:506320.
Thornton C, Hagberg H. Role of mitochondria in apoptotic and necrop-
totic cell death in the developing brain. Clin Chim Acta 2015;451:
35-38.
Trajkovic K, Dhaunchak AS, Goncalves JT, et al. Neuron to glia signaling
triggers myelin membrane exocytosis from endosomal storage sites.
J Cell Biol 2006;172:937-948.
Traudt CM, McPherson RJ, Bauer LA, et al. Concurrent erythropoietin
and hypothermia treatment improve outcomes in a term nonhuman
primate model of perinatal asphyxia. Dev Neurosci 2013;35:491-503.
Tusor N, Wusthoff C, Smee N, et al. Prediction of neurodevelopmental
outcome after hypoxic-ischemic encephalopathy treated with hypo­
thermia by diffusion tensor imaging analyzed using tract-based spatial
statistics. Pediatr Res 2012;72:63-69.
Ulbrich F, Goebel U. Argon: a novel therapeutic option to treat neu-
ronal ischemia and reperfusion injuries? Neural Regen Res 2015;10:
1043-1044.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Van Bekkum DW. Autologous stem cell therapy for treatment of severe
inflammatory autoimmune diseases. Neth J Med 1998;53:130-133.
Van Steenwinckel J, Schang AL, Chhor V, et al. Microglial priming-affect­
ing and perpetuating damage in the perinatal brain. 11th European
Meeting on Glial Cell Function in Health and Disease, July 3-6, 2013.
Berlin, Germany.
Van Steenwinckel J, Schang AL, Krishnan ML, et al. Microglia Wnt path-
way inhibition drives pro-inflammatory microglia activation leading to
white matter injury. Under review—JCI 2017.
Verney C, Pogledic I, Biran V, Adle-Biassette H, Fallet-Bianco C, Gressens
P. Microglial reaction in axonal crossroads is a hallmark of noncystic
periventricular white matter injury in very preterm infants. J Neuro-
pathol Exp Neurol 2012;71:251-264.
Vexler ZS, Tang XN, Yenari MA. Inflammation in adult and neonatal
stroke. Clin Neurosci Res 2006;6:293-313.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Vitellaro-Zuccarello L, Mazzetti S, Madaschi L, et al. Chronic ery­
thropoietin-mediated effects on the expression of astrocyte markers in a
rat model of contusive spinal cord injury. Neurosci 2008;151:452-466.
Vitte PA, Harthe C, Lestage P, Claustrat B, Bobillier P. Plasma, cere-
brospinal fluid, and brain distribution of 14C-melatonin in rat:
a biochemical and autoradiographic study. J Pineal Res 1988;5:437-553.
Volpe JJ, et al. The developing oligodendrocyte: key cellular target in brain
injury in the premature infant. Int J Dev Neurosci 2011;29(4):423-440.
Vontell R, Supramaniam V, Wyatt-Ashmead J, et al. Cellular mechanisms
of toll-like receptor-3 activation in the thalamus are associated with
white matter injury in the developing brain. J Neuropathol Exp Neurol
2015;74:273-285.
Wallach I, Zhang J, Hartmann A, et al. Erythropoietin-receptor gene
regulation in neuronal cells. Pediatr Res 2009;65:619-624.
Wang L, Chopp M, Gregg SR, et al. Neural progenitor cells treated with
EPO induce angiogenesis through the production of VEGF. J Cereb
Blood Flow Metab 2008;28:1361-1368.
Wang G, Zhang J, Hu X, et al. Microglia/macrophage polarization dyna-
mics in white matter after traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow
Metab 2013;33(12):1864-1874.
Wang H, Zhang L, Jin Y. A meta-analysis of the protective effect of
recombinant human erythropoietin (rhEPO) for neurodevelopment
in preterm infants. Cell Biochem Biophys 2015;71:795-802.
Wang L, Zhang Z, Wang Y, Zhang R, Chopp M. Treatment of stroke with
erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and improves
neurological function in rats. Stroke 2004;35:1732-1737.
Wassink G, Davidson JO, Dhillon SK, et al. J. Partial white and grey
matter protection with prolonged infusion of recombinant human
erythropoietin after asphyxia in preterm fetal sheep. J Cereb Blood Flow
Metab 2017;37:1080-1094.
Wei JC, Catalano R, Profit J, Gould JB, Lee HC. Impact of antenatal ste-
roids on intraventricular hemorrhage in very-low-birth weight infants.
J Perinatol 2016;36:352-356.
Whitelaw A, Thoresen M. Antenatal steroids and the developing brain.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83:F154-F157.
Williamson LL, Sholar PW, Mistry RS, Smith SH, Bilbo SD. Microglia and
memory: modulation by early-life infection. J Neurosci 2011;31:15511-
15521.
Wu YW, Bauer LA, Ballard RA, et al. Erythropoietin for neuroprotection
in neonatal encephalopathy: safety and pharmacokinetics. Pediatrics
2012;130:683-691.
Wu YW, Mathur AM, Chang T, et al. High-dose erythropoietin and
hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy: a phase II trial.
Pediatrics 2016;137 pii: e20160191.
Xie C, Ginet V, Sun Y, et al. Neuroprotection by selective neuronal deletion
of Atg7 in neonatal brain injury. Autophagy 2016;12:410-423.
Xiong T, Qu Y, Mu D, Ferriero D. Erythropoietin for neonatal brain
injury: opportunity and challenge. Int J Dev Neurosci 2011;29:
583-591.
Yamada M, Burke C, Colditz P, Johnson DW, Gobe GC. Erythropoietin
protects against apoptosis and increases expression of non-neuro-
nal cell markers in the hypoxia-injured developing brain. J Pathol
2011;224:101-109.
Yang Z, Covey MV, Bitel CL, Ni L, Jonakait GM, Levison SW. Sustained
neocortical neurogenesis after neonatal hypoxic/ischemic injury. Ann
Neurol 2007;61:199-208.
Yang CL, Tsai PS, Huang CJ. Effects of dexmedetomidine on regulating
pulmonary inflammation in a rat model of ventilator-induced lung
injury. Acta Anaesthesiol Taiwan 2008;46:151-159.
Yawno T, Yan EB, Walker DW, Hirst JJ. Inhibition of neurosteroid synthe-
sis increases asphyxia-induced brain injury in the late gestation fetal
sheep. Neuroscience 2007;146:1726-1733.
Zali A, Arab L, Ashrafi F, et al. Intrathecal injection of CD133-positive
enriched bone marrow progenitor cells in children with cerebral palsy:
feasibility and safety. Cytotherapy 2015;17(2):232-241.
Zeevalk GD, Nicklas WJ. Evidence that the loss of the voltage-dependent
Mg2+ block at the N-methyl-D aspartate receptor underlies receptor
activation during inhibition of neuronal metabolism. J Neurochem
1992;59:1211-1220.
921e.6 PA RT E X I I Sistema nervioso

Zhang L, Chopp M, Zhang RL, et al. Erythropoietin amplifies stroke-
induced oligodendrogenesis in the rat. PLoS ONE 2010;5:e11016.
Zhang G, Lehmann HC, Bogdanova N, Gao T, Zhang J, Sheikh KA.
Erythropoietin enhances nerve repair in anti-ganglioside antibody-
mediated models of immune neuropathy. PLoS ONE 2011;6:e27067.
Zhou WH, Cheng GQ, Shao XM, et al. Selective head cooling with mild
systemic hypothermia after neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy:
a multicenter randomized controlled trial in China. J Pediatr 2010;157
367-372.e3.
Zhu C, Kang W, Xu F, et al. Erythropoietin improved neurologic outco-
mes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics
2009;124:e218-e226.
Ziebell JM, Morganti-Kossmann MC. Involvement of pro- and anti-
inflammatory cytokines and chemokines in the pathophysiology of
traumatic brain injury. Neurother 2010;7:22-30.
Zubiaurre-Elorza L, Soria-Pastor S, Junque C, et al. Gray matter volume
decrements in preterm children with periventricular leukomalacia.
Pediatr Res 2011;69(6):554-560.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 62 Estrategias de neuroprotección para el recién nacido 921e.7

Puntos clave
• La lesión cerebral neonatal puede ser el resultado de la inte-
rrupción del desarrollo normal (predominante en recién nacidos
prematuros) o de daño en tejidos ya existentes (predominante
en recién nacidos a término).
• Los enfoques actuales para la neuroprotección de los recién
nacidos prematuros son la administración prenatal de corticoes-
teroides, la administración de sulfato de magnesio, el retraso en
el pinzamiento del cordón y la administración de cafeína.
• La hipotermia terapéutica es la única técnica cuya eficacia se ha
demostrado para el tratamiento de recién nacidos a término con
complicaciones derivadas del parto.
• Los nuevos enfoques en neuroprotección, como el empleo de
eritropoyetina, melatonina y la terapia con células madre, se
encuentran actualmente en fase de estudio. La neuroprotección
ideal probablemente suponga el empleo de diversas técnicas en
momentos diferentes.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
63
Estudios de neuroimagen neonatal
JEFFREY J. NEIL Y TERRIE E. INDER
PUNTOS CLAVE
• La ecografía craneal es útil para valorar el tamaño ventricular la posible ansiedad de los padres, ya que, si bien constatada de forma
y la hemorragia en los neonatos prematuros durante su estancia anecdótica, nos recuerda la necesidad de que este tipo de comunicación sirva
en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN).
• La resonancia magnética (RM) es la técnica más sensible para muchas
de las formas de lesión encontradas en neonatos tanto a término como
prematuros, como la lesión de la zona marginal, la lesión de los ganglios
basales, la lesión de la sustancia blanca y el accidente cerebrovascular.
• La tomografía computarizada (TC) solo debe emplearse cuando no se
dispone de RM.
• Los hallazgos en la RM tras la lesión cerebral son dinámicos. rizada (TC) y resonancia magnética (RM). Revisaremos los principios
La resonancia por difusión es la más sensible 2-4 días después de estos métodos y describiremos su aplicación en las poblaciones de
de la lesión, y las imágenes ponderadas en T1 y T2 son las más sensibles
a partir de ese momento.
• Los estudios de neuroimagen, tanto de neonatos a término como
prematuros, tienen valor pronóstico.
CONTROVERSIAS
¿Es útil la resonancia magnética cerebral a una edad equivalente
al término del embarazo en bebés extremadamente prematuros?
Pros: una RM realizada cerca del momento del alta hospitalaria (edad
equivalente al término del embarazo) tiene un valor predictivo mejor en
cuanto al resultado del desarrollo neurológico posterior que ninguna otra
evaluación clínica o radiológica, especialmente cuando se emplean sistemas
de puntuación sistemáticos en la RM. El empleo de la RM para ayudar a
identificar a los recién nacidos con mayor riesgo de trastornos del desarrollo
neurológico puede permitir que los servicios terapéuticos se centren
en los recién nacidos que se beneficiarían más de ellos, y el comienzo temprano
de los tratamientos adecuados puede mejorar los resultados. La RM a
término también puede emplearse como medidor de calidad del resultado
neurológico de la lesión cerebral difícil de detectar en la ecografía, como la
lesión de la sustancia blanca y la cerebelosa, y para medir el crecimiento
cerebral, lo que permitiría a la unidad neonatal seguir las incidencias reales
de la lesión y el retraso en el crecimiento cerebral en esta población de pacientes.
Contras: no existen estudios que demuestren que la realización de una
RM en el momento del alta hospitalaria en recién nacidos muy prematuros lleve
a mejores resultados del desarrollo neurológico. Es más, la vaga relación
entre los hallazgos de la RM y los resultados puede provocar un pronóstico
incierto, lo que conduce a mayor ansiedad en los padres.
Comentarios adicionales: la discusión del pronóstico a largo plazo de
los recién nacidos muy prematuros con sus padres antes del alta de la UCIN
debería ser una práctica habitual. Esta discusión debe basarse en marcadores
clínicos, como la edad gestacional, los antecedentes y la exploración
neurológica, así como en la RM (cuando sea apropiado). Proponemos que la RM
a término debe realizarse en los recién nacidos con alto riesgo de resultados
adversos según su edad gestacional y/o cuadro clínico. En este contexto, es
922
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
importante que los profesionales conozcan la relación existente entre la edad
gestacional, el cuadro clínico, la RM y el resultado. Hay que tener presente
para favorecer y capacitar a las familias en lugar de provocarles preocupación.
E
n este capítulo nos centraremos principalmente en las tres téc-
nicas principales para evaluar la estructura y la lesión cerebrales
en recién nacidos: ecografía craneal (EC), tomografía computa-
nacidos prematuros y a término. También revisaremos los métodos
que están desarrollándose y pueden ser de utilidad clínica en el futuro.
Técnicas de imagen
Ecografía craneal
La EC se basa en el rebote del ultrasonido en el tejido. Dado que el
ultrasonido no penetra bien el hueso, la EC debe limitarse a recién
nacidos con fontanelas abiertas (aunque en ocasiones la ecografía puede
realizarse a través de la porción escamosa del hueso temporal). La EC se
hace generalmente a través de la fontanela anterior y a menudo incluye
imágenes de la fosa posterior obtenidas a través del agujero mastoideo
(fig. 63.1). Dado que la calidad de las imágenes disminuye con la dis-
tancia de la sonda, las imágenes de la fosa posterior que se obtienen
a través del agujero mastoideo tienen más detalles que las obtenidas a
través de la fontanela anterior. La calidad de la imagen también empeora
en cierto modo a medida que las fontanelas se cierran, y la obtención
de imágenes ecográficas del cerebro deja de ser factible una vez que
la fontanela se cierra por completo a la edad aproximada de 6 meses.
Las barreras tisulares, como la existente entre el líquido cefalorra-
quídeo (LCR) y el parénquima cerebral, devuelven una señal fuerte. En
consecuencia, la EC es excelente para determinar el perfil del sistema
ventricular. La hemorragia también se detecta fácilmente, ya que aparece
brillante debido a la fuerte señal devuelta por los eritrocitos libremente
acumulados. Esta combinación de propiedades hace de la EC una
técnica muy útil para la evaluación de la hidrocefalia posthemorrágica,
así como cambios quísticos en la sustancia blanca periventricular de
los neonatos prematuros (v. más adelante). En comparación, el retorno
de la señal del parénquima cerebral es considerablemente más débil,
con un aspecto del parénquima relativamente oscuro en comparación con
la hemorragia o el perfil ventricular. Además, hay poco contraste entre el
tejido dañado y el intacto. Como resultado, las áreas de lesión cerebral no
hemorrágica, como el accidente cerebrovascular, son difíciles de detectar
con la EC, aunque en ocasiones las áreas de lesión no hemorrágica
pueden tener un aspecto más brillante que el tejido circundante.
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 923
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 63.1  Imágenes de ecografía craneal y sus planos correspondientes. Los planos de las imágenes
(amarillo) se muestran en un corte sagital de la línea media de una resonancia magnética sobre el que se ha
dibujado el contorno de un ventrículo lateral en rojo. A-I. Las imágenes de la ecografía se obtuvieron a través
de la fontanela anterior. J. La imagen se tomó a través del agujero mastoideo. III, tercer ventrículo; IV, cuarto
ventrículo; AT, asta temporal del ventrículo lateral; CB, cerebelo; CC, cuerpo calloso; CIH, cisura interhemis-
férica; CS, cisura de Silvio; CSP, cavidad del septo pelúcido; PC, plexo coroideo; VL, ventrículos laterales.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
924 PA RT E XI I Sistema nervioso
Es importante que los médicos que atienden a los neonatos prematu-
ros revisen personalmente las imágenes de todas las EC de sus pacientes,
de la misma manera que un neonatólogo revisa las radiografías de tórax y
un neurólogo todas las RM. Un posible obstáculo para aprender a valo-
rar las EC es la singularidad de los planos de las imágenes. Las imágenes
estándares de una EC realizada a través de la fontanela anterior empiezan
habitualmente como cortes muy similares a cortes frontales en la parte
anterior del cerebro, con las imágenes haciéndose paulatinamente más
oblicuas hasta aproximarse a cortes axiales en las partes posteriores del
cerebro (v. fig. 63.1A-F). En ese punto, las imágenes se obtienen con
la sonda orientada para lograr una imagen sagital de la línea media (v.
fig. 63.1G), así como imágenes parasagitales de los hemisferios y los
ventrículos laterales (v. fig. 63.1H e I). Las imágenes obtenidas a través
de la ventana mastoidea también son oblicuas y pueden extenderse hacia
arriba y hacia delante para incluir el tercer ventrículo en neonatos muy
prematuros, en los que la ventana mastoidea está aún completamente
abierta (v. fig. 63.1J). Otra consecuencia de la necesidad de obtener
imágenes en torno al hueso en lugar de a través de este es que, con la
EC, no pueden verse las convexidades cerebrales.
Además de la información estructural, la ecografía también tiene la
capacidad de permitir la medición del flujo sanguíneo. Esta capacidad
es el resultado de que la frecuencia de la señal del ultrasonido empleado
para la imagen sufre un efecto Doppler cuando se refleja en estructu-
ras móviles, como las células de la sangre circulante. Así, la ecografía
Dopp­ler ha demostrado ser útil en la evaluación de la permeabilidad
tanto de arterias como de venas. Es fácil convertir este efecto Doppler a
unidades de velocidad (m/s), pero obtener un valor del flujo sanguíneo
(ml/min por g de tejido) a partir de un valor de velocidad no es tan
fácil, ya que deben tenerse en cuenta factores como el diámetro del
vaso, el flujo sanguíneo laminar y el ángulo del haz de ultrasonido con
relación al vaso sanguíneo. En la práctica, las medidas del Doppler se
expresan habitualmente como el índice resistivo, que se calcula como
la diferencia entre las velocidades del flujo sistólico y diastólico dividido
por la velocidad del flujo sistólico. En particular, el índice resistivo no
se ve afectado por cambios en el ángulo de la sonda con relación al
vaso sanguíneo. Un índice relacionado es el índice de pulsatilidad, que
se calcula de la misma manera que el índice resistivo, con la excepción
de que el denominador es la velocidad media del flujo en lugar de la
velocidad del flujo sistólico. Estas medidas se obtienen habitualmente
de la arteria cerebral anterior en el punto en el que se curva sobre la
rodilla del cuerpo calloso y/o de la arteria cerebral media donde adopta
una dirección superoinferior. Se escogen estos segmentos vasculares
porque, colocado sobre la fontanela anterior, el haz emitido por la sonda
es paralelo a las arterias en estos puntos, lo que proporciona medidas
más fiables. La tabla 63.1 ofrece una comparación de la EC con otras
técnicas de imagen.
TABLA
63.1  Comparación de las técnicas de imagen
Modalidad Ventajas
Ecografía craneal • En la cuna
(EC) • Barata
• Excelente para evaluar el tamaño y la hemorragia ventricular
• Es indicativa de la permeabilidad de los vasos (Doppler)
Tomografía • Disponible en la mayoría de los centros médicos
computarizada • Relativamente barata
(TC) • Muestra bien la hemorragia y el perfil ventricular
Resonancia • Ofrece una amplia variedad de tipos de contraste
magnética (RM) (estructural y funcional)
• Proporciona detalles inmejorables
• Muestra bien la lesión parenquimatosa
• Muestra bien malformaciones y heterotopias
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Tomografía computarizada
La TC se ha empleado en el estudio de recién nacidos desde su inven-
ción en los años setenta y fue la técnica radiológica empleada hace
40 años para desarrollar la clasificación de Papile de la hemorragia
intracraneal para neonatos prematuros (Papile et al., 1978). Es similar
a la EC en cuanto a su excelencia para mostrar hemorragias y el perfil
ventricular. Además, al igual que la EC, no proporciona un contraste
tisular especialmente bueno en la lesión no hemorrágica. No obstante, a
diferencia de la EC, proporciona una imagen clara de las convexidades
cerebrales. Proporciona una imagen razonable de la fosa posterior, pero
la cualidad de la imagen en esta área se ve degradada por los efectos del
hueso circundante. La TC está siendo relegada como técnica de imagen
en los recién nacidos debido a la preocupación derivada del uso de
radiación ionizante. En el cerebro que se encuentra en rápido desarro-
llo, la radiación puede provocar una lesión que afecte posteriormente
al CI (Ron et al., 1982; Hall et al., 2004). Es más, existen dudas sobre
una mayor incidencia de cáncer de cabeza y cuello tras su uso (Karlsson
et al., 1998; Brenner et al., 2003; Boice, 2015; Krille et al., 2015).
Resonancia magnética
En comparación con la EC, la RM tiene la desventaja de que debe tras-
ladarse a los recién nacidos de la unidad de cuidados intensivos al depar-
tamento de radiología para su realización, aunque esto puede cambiar, ya
que se están desarrollando sistemas de RM que puedan guardarse dentro
de la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). Además, el
recién nacido es relativamente inaccesible mientras se le realiza la prueba
en caso de una emergencia médica. La principal ventaja de la RM en
comparación con la EC y la TC es que proporciona un detalle estructural
incomparable, una alta sensibilidad a la lesión parenquimatosa y una
alta sensibilidad a las malformaciones cerebrales (Raybaud et al., 1996;
Cowan et al., 2005; de Vries y Volpe, 2013). Desde un punto de vista
práctico, la realización de la técnica en recién nacidos exige adaptar el
proceso. Por ejemplo, la relación óptima señal/ruido y, por lo tanto,
una mejor calidad de imagen, se consigue cuando el dispositivo de
radiofrecuencia empleado para la técnica se ajusta al tamaño de la cabeza
del recién nacido, aunque sigue siendo una práctica habitual emplear
un dispositivo de cabeza diseñado para adultos en los recién nacidos.
Además, el contraste de la imagen es diferente para los recién nacidos y
los niños más mayores (v. más adelante), por lo que los parámetros del
tiempo de secuencia pulsátil deben optimizarse para el cerebro del recién
nacido con el fin de obtener imágenes con una relación óptima contraste/
ruido. Finalmente, los recién nacidos son bastante menos colaboradores
a la hora de mantenerse quietos durante la realización de la prueba que
los pacientes mayores. Como resultado, es práctica habitual en algunos
Desventajas
• Incapaz de mostrar convexidades cerebrales
• Difícil de interpretar si no se es radiólogo
• Mal contraste tisular en la lesión no hemorrágica
• No detecta malformaciones cerebrales sutiles, como las heterotopias
• Emplea radiación ionizante
• Mal contraste tisular en la lesión no hemorrágica
• Exige el traslado del recién nacido al escáner
• Barata
• Exige el traslado del recién nacido al escáner
• Puede ser difícil vigilar al recién nacido mientras está
en el escáner
• El tiempo de la prueba es más largo que para la TC o la EC

centros sedar a los recién nacidos para minimizar el movimiento. No obs-
tante, se han desarrollado diversos enfoques para mitigar la movilidad del
sujeto (Glover y Pauly, 1992; Pipe, 1999; Mathur et al., 2008; Tamhane
y Arfanakis, 2009; Olesen et al., 2010; Gholipour et al., 2011; Tisdall
et al., 2012; Ooi et al., 2013; Gumus et al., 2015). Por tanto, la sedación
para la realización de la prueba ya no debería ser una práctica habitual,
aunque aún puede ser necesaria en algunos casos.
Imágenes ponderadas en T1 y T2
La RM se diferencia de la EC y la TC en que ofrece una amplia variedad
de tipos de contraste. La mayoría de las RM se basan en la detección de
la señal procedente de los núcleos de hidrógeno del agua (1H2O), que
están presentes en una concentración de aproximadamente 110 mol/l
en el tejido. En la técnica «convencional» (imágenes ponderadas en T1
y T2), el contraste de la imagen se basa en las constantes de tiempo de
relajación T1 o T2 de los 1H2O. Estas constantes de tiempo varían en
función del entorno químico local. Por ejemplo, los 1H2O del LCR
tiene una constante de tiempo T2 relativamente grande, por lo que el
LCR tiene un aspecto brillante en las imágenes ponderadas en T2 en
comparación con otros tejidos.
El contraste de la sustancia blanca en la RM cambia dramáticamente
entre el nacimiento y el año de vida. La sustancia blanca no mielinizada
tiene un aspecto oscuro en las imágenes ponderadas en T1 y brillante
en las imágenes ponderadas en T2. Con la mielinización, las constantes
de tiempo T1 y T2 cambian hasta el punto de que la sustancia blanca
mielinizada tiene las propiedades opuestas y tiene un aspecto brillante
en las imágenes ponderadas en T1 y oscuro en las ponderadas en T2.
Este cambio en el contraste puede aprovecharse para detectar la mieli-
nización (Ganzetti et al., 2014), que tiene lugar a distintos ritmos en
diferentes áreas del cerebro. Por ejemplo, las cortezas primarias motora
y visual se desarrollan antes que la mayoría del resto de áreas cerebrales,
lo que se corresponde con la mielinización relativamente temprana de
sus trayectos asociados en la sustancia blanca. En un neonato nacido a
término, el tracto corticoespinal mielinizado y las radiaciones ópticas
tienen un aspecto brillante en las imágenes ponderadas en T1 sobre
un fondo más oscuro, la sustancia blanca no mielinizada (fig. 63.2).
Dado que la mayor parte de la sustancia blanca de los recién nacidos
no está mielinizada, y las características de la señal de la sustancia gris
no muestran cambios apreciables durante el desarrollo, el contraste
gris-blanco está invertido en los neonatos en comparación con el de
los niños y recién nacidos de más edad. A medida que tiene lugar la
mielinización, la intensidad de la señal de la sustancia blanca cambia
de forma gradual (Almli et al., 2007). Entre las edades de 6 y 9 meses,
las intensidades de la señal de la sustancia blanca y gris son similares
tanto en las imágenes ponderadas en T1 como en T2, lo que hace
difícil obtener un buen contraste entre el gris y el blanco (v. fig. 63.2).
Así, aunque la RM aún puede ser útil en pacientes de esta edad, no es
especialmente sensible para detectar sutiles malformaciones corticales
y heterotopias. Hacia el año de edad, el contraste gris-blanco se ha
invertido por completo y es similar al de niños de más edad y adultos.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
TABLA  Cambios en la señal de la resonancia magnética
63.2 tras una hemorragia parenquimatosa
INTENSIDAD DE LA SEÑAL
Edad de la hemorragia Ponderada en T1 Ponderada en T2
1-3 días Isointensa Baja
3-10 días Alta Baja
10-21 días Alta Alta
3-6 semanas Alta Alta
De 6 semanas a 10 meses Isointensa Baja
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 925
Una consideración final de las imágenes ponderadas en T1 y T2 es
la detección de la hemorragia. Aunque tanto la TC como la EC también
detectan la hemorragia, la RM puede proporcionar tanto una pista
sobre la edad de la lesión (tabla 63.2) como sobre la presencia de lesión
parenquimatosa no hemorrágica asociada. La angiografía por RM
también puede usarse en ocasiones para identificar la oclusión vascular
asociada. Al final de este capítulo se incluye una descripción detallada
de la utilidad clínica de la RM para la detección de la hemorragia.
Resonancia por difusión
El contraste en la resonancia por difusión se basa en el movimien-
to del agua, y se miden los desplazamientos de esta que rondan los
2-10 µm. El método se empleó originariamente para medir la difu-
sión en líquidos y se adaptó posteriormente a la RM a mediados de
los ochenta (LeBihan et al., 1986). Cuando se aplica esta técnica a los
tejidos, nos referimos al parámetro que describe los desplazamientos
del agua como el coeficiente de difusión aparente (CDA, cuya unidad
es mm2/s), reconociendo así el hecho de que el movimiento del agua
en el tejido se ve influido por una variedad de factores además del
movimiento browniano, como el transporte activo y los obstáculos
al movimiento del agua. La resonancia por difusión se convirtió rápi-
damente en un pilar de la radiología clínica cuando se descubrió que
constituye un marcador precoz de accidente cerebrovascular (Moseley
et al., 1990). En la actualidad, se sabe que la resonancia por difusión
es sensible para la lesión cerebral, ya que los valores del CDA del agua
disminuyen minutos después de que se produzcan diversas lesiones
además del accidente cerebrovascular, como crisis epilépticas (Zhong
et al., 1993, 1995; Righini et al., 1994; Prichard et al., 1995), des-
polarización cortical extendida (Latour et al., 1994; Busch et al., 1995;
Rother et al., 1996; Takano et al., 1996), lesión excitotóxica (Benvenis-
te et al., 1992; Verheul et al., 1993) y traumatismos (Ford et al., 1994).
Los cambios en el CDA tras la lesión son dinámicos, tanto en una
escala de horas como de días. En estudios en roedores (Li et al., 2000),
los valores del CDA del agua en un área de accidente cerebrovascular des-
cienden minutos después de la oclusión de la arteria cerebral media. Si la
oclusión se mantiene durante 90 min o más, los valores de CDA perma-
necen bajos durante 3-4 días para aumentar después gradualmente hasta
alcanzar valores por encima de lo normal hacia los días 5-6 (fig. 63.3A).
Este proceso se conoce como seudonormalización, ya que el CDA pasa
por valores normales 4-6 días después de la lesión. Cabe destacar que
la evolución de los cambios del CDA en el tiempo es diferente en las
lesiones más breves. Si el flujo sanguíneo se restablece 30 min después de
la oclusión, los valores del CDA vuelven a la normalidad minutos después
del restablecimiento del flujo sanguíneo (v. fig. 63.3A). A continuación,
se produce una disminución secundaria del CDA en las primeras 24 h y
el consiguiente aumento con la seudonormalización a los 4-6 días. Se ha
sugerido que esta breve recuperación de la normalidad de los valores del
CDA seguida por la disminución secundaria puede deberse a una insu-
ficiencia energética secundaria, pero no se ha demostrado. Sin embargo,
esta evolución más compleja tras una lesión más breve puede explicar
la presencia de lesión por «difusión negativa». En adultos con accidente
cerebrovascular, la RM por difusión en el primer día muestra casi todos
los accidentes cerebrovasculares, y falla tan solo en alrededor del 6%
de los casos (Oppenheim et al., 2000). Estos fallos pueden deberse a una
pequeña fracción de pacientes con accidente cerebrovascular en los que el
flujo sanguíneo se restablece espontáneamente poco después de la lesión.
En los recién nacidos a término, la incidencia de lesiones por difusión
negativa es mayor, tal vez alrededor del 30% (McKinstry et al., 2002b),
lo que probablemente se deba a que el mecanismo de lesión es diferente
en esta población. Uno puede imaginar un neonato en el útero que sufre
un período de lesión hipóxico-isquémica (p. ej., debido a un desprendi-
miento de placenta). Este período de lesión puede ser relativamente breve
si se rescata al neonato provocando el parto y reanimándolo. En este caso,
los valores del CDA en el tejido lesionado pueden volver temporalmente
a la normalidad antes de sufrir una reducción secundaria seguida de una
seudonormalización. En los neonatos con una lesión más prolongada,
926 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 63.2  Cortes sagital (columna izquierda) y axial (columna derecha) de sujetos de distintas
edades. Las imágenes en la primera fila corresponden a un recién nacido. Obsérvese que la mielinización
del tracto corticoespinal es visible a esta edad como un aumento de la intensidad de la señal en la
imagen ponderada en T1 (flecha blanca). Las imágenes de la segunda fila corresponden a un niño de 8
meses. Obsérvese el contraste relativamente pobre entre la sustancia gris y la blanca a esta edad, ya
que la intensidad de la señal de la sustancia blanca cambia con la mielinización. La mielinización de las
radiaciones ópticas es visible en la imagen ponderada en T2 como una reducción de la intensidad de la
señal (flechas negras). Las imágenes de la fila inferior corresponden a un niño de 14 meses. Obsérvese
que el contraste gris-blanco se ha invertido completamente como resultado de la mielinización.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

• Figura 63.3  A. Evolución de los cambios del coeficiente de difusión
aparente (CDA) tras una lesión cerebral. El azul representa una oclusión de
30 min. El verde representa una oclusión de 90 min. Los datos proceden
de estudios con animales. B. Evolución de los cambios del CDA tras una
lesión cerebral en neonatos humanos nacidos a término. El rojo repre-
senta los neonatos normotérmicos. El azul muestra los neonatos tratados
con hipotermia terapéutica. Se emplean cocientes de CDA en lugar de
valores absolutos del CDA en el eje de ordenadas de ambos gráficos,
dado que los valores del CDA varían según la región en neonatos y las
áreas de la lesión varían de un neonato a otro. El cociente representa
el tejido lesionado sobre el tejido normal, por lo que valores inferiores
a 1 indican una reducción de los valores del CDA. La línea de puntos
verde representa los datos correspondientes a neonatos tratados con
hipotermia terapéutica que presentaron una lesión de leve a moderada
en las RM de seguimiento. La línea verde discontinua representa los
datos procedentes de neonatos con una lesión grave. (Adaptado de
Kinstry RC, Miller JH, Snyder AZ, et al. A prospective, longitudinal diffusion
tensor imaging study of brain injury in newborns. Neurology. 2002;59:824–
833 [A], y Bednarek N, Mathur A, Inder T, Wilkinson J, Neil J, Shimony J.
Impact of therapeutic hypothermia on MRI diffusion changes in neonatal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
encephalopathy. Neurology. 2012;78:1420–1427 [B].)
no hay una vuelta breve de los valores del CDA a la normalidad. Los
valores del CDA son bajos en el momento del parto y permanecen bajos
hasta que se produce la seudonormalización. La evolución del CDA en
los neonatos nacidos a término con lesión se muestra en la figura 63.3B.
Obsérvese también que los valores del CDA tienden a descender más y
durante más tiempo en los neonatos tratados con hipotermia terapéutica
(Bednarek et al., 2012). En general, la resonancia por difusión es más
sensible a la lesión 2-4 días tras la misma, pero puede mostrar la lesión
el primer día si es grave. Por otro lado, las imágenes ponderadas en T1 y
T2 suelen mostrar la lesión después de 4-5 días. Debe tenerse en cuenta
este lapso cuando se solicita o interpreta una RM para valorar la lesión
en un neonato.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 927
Otro aspecto interesante de la difusión es la anisotropía de difusión.
En la sustancia blanca, los valores del CDA del agua son mayores en
paralelo a los axones que perpendiculares a ellos. Esto se debe a que,
en paralelo a los axones, el agua puede moverse libremente dentro de
las capas de mielina sin atravesar las membranas lipídicas. El agua que
se desplaza perpendicularmente a los axones debe atravesar las capas de
mielina o rodearlas, lo que reduce sus desplazamientos. Esta variación
espacial de los valores del CDA del agua se conoce como anisotropía, y
la difusión en la que el CDA es el mismo en todas direcciones se deno-
mina isótropa. Cuando se obtienen imágenes por difusión, la difusión
se mide varias veces y en distintos ejes, para cada corte individual. Estas
mediciones pueden combinarse en cada elemento, o vóxel, de la imagen
para conseguir una representación espacial de los desplazamientos del
agua. Esta representación puede expresarse matemáticamente como
un tensor, de ahí el nombre de «imágenes con tensor de difusión».
Aunque estos tensores pueden representarse como elipses (Neil, 2008),
las representaciones elípticas son engorrosas en la práctica clínica, por lo
que se muestra el resumen de los parámetros de estas elipses (fig. 63.4).
La medición de la anisotropía de difusión se aplica más a menudo
a la evaluación de la sustancia blanca. Durante el desarrollo, los valores
de la anisotropía aumentan drásticamente con la adición de mielina
(Huppi et al., 1998a; Neil et al., 1998), aunque la sustancia blanca sin
mielinizar muestra un cierto grado de anisotropía de difusión debido a
la disposición paralela de los axones tubulares. En muchos estudios de
investigación, una anisotropía alta se asocia a una sustancia blanca sana,
y valores más bajos se asocian a lesión u otras anomalías. Los valores de
la anisotropía de difusión también pueden aplicarse a la sustancia gris.
Aunque la sustancia gris cortical de los adultos tiene una anisotropía muy
baja, esto no es así en las primeras fases del desarrollo, especialmente antes
de una edad equivalente al término del embarazo. La placa cortical en
desarrollo muestra una microestructura con organización radial debido a
la presencia de glía radial y a las dendritas apicales de las células piramida-
les (McKinstry et al., 2002a; Kroenke et al., 2005). Esta microestructura
lleva a una anisotropía elevada, ya que en la placa cortical de los recién
nacidos prematuros el CDA del agua es mayor en paralelo a la glía radial
y las dendritas apicales que perpendicular a ellas. A medida que la placa
cortical madura, esta organización radial se ve alterada por la adición de
dendritas basales a las células piramidales, la involución de la glía radial
y la mielinización de la sustancia blanca intracortical. Como resultado,
la anisotropía disminuye de forma constante hasta alcanzar valores
bajos hacia la edad equivalente al término del embarazo y permanece
baja a partir de ahí. Obsérvese que el patrón temporal de cambios de
la anisotropía es opuesto para la sustancia gris y la blanca. La anisotropía
de la placa cortical en desarrollo es elevada y disminuye a medida que la
corteza madura; la anisotropía de la sustancia blanca es inicialmente baja
y aumenta a medida que la sustancia blanca se mieliniza. La variación
regional, bien conocida, relacionada con el ritmo del desarrollo cortical
también se refleja en la variación regional del ritmo de los cambios de la
anisotropía cortical del agua (Kroenke et al., 2009).
Aunque la anisotropía de difusión no se utiliza habitualmente en
la práctica clínica, puede ser útil para la tractografía de la sustancia
blanca (Basser et al., 2000). Con este uso, la orientación de los valores
más altos del CDA del agua viene determinada para cada vóxel de sus-
tancia blanca. Dado que esta es paralela a la dirección de los axones en
ese vóxel, esta orientación puede usarse para seguir las fibras de vóxel
a vóxel, y de esta manera seguir un trayecto específico de sustancia
blanca (v. fig. 63.4D). Esto comienza a emplearse en la práctica clínica
para los pacientes neuroquirúrgicos, en los que la identificación de los
trayectos de la sustancia blanca puede ayudar a determinar el enfoque
quirúrgico adecuado (Potgieser et al., 2014).
Angiografía
La angiorresonancia magnética es una técnica radiológica importante
para la evaluación de los recién nacidos. Aunque se han empleado
múltiples enfoques para perfilar los vasos, el contraste suele basarse en
el movimiento macroscópico del agua. Por ejemplo, es posible reducir la
928 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 63.4  Resonancia magnética de difusión en neonatos prematuros (A-C) y a término (D).
A. Mapa de difusión en el que la intensidad de la imagen corresponde al coeficiente de difusión del
agua. B. Mapa de anisotropía en el que la intensidad de la imagen corresponde al grado de anisotropía.
La flecha indica un área de la placa cortical en desarrollo que tiene una anisotropía elevada. La punta
de flecha indica la rodilla del cuerpo calloso. C. Un mapa de color muestra la tendencia de los des-
plazamientos del agua: rojo indica mediolateral; verde, anteroposterior, y azul, superoinferior. Obsérvense
las fibras mediolaterales del cuerpo calloso atravesadas (punta de flecha) y las fibras corticoespinales
superoinferiores del segmento posterior de la cápsula interna (flecha). D. Tractografía de difusión de
los tractos corticoespinales (magenta) en un neonato a término.

señal del agua extravascular, estática, en un corte, de forma que la señal
más fuerte que permanece surge del agua intravascular que fluye en el
corte durante la obtención de la imagen. Esto puede entonces emplearse
para generar un angiograma. Como se comenta más adelante, la angio-
grafía es especialmente útil para la evaluación de la oclusión vascular
en el accidente cerebrovascular arterial perinatal (Lequin et al., 2009)
y la detección de las trombosis del seno venoso (Berfelo et al., 2010).
Imágenes por susceptibilidad magnética
Otra forma de contraste disponible en las RM se basa en las diferencias
en la susceptibilidad magnética y en ocasiones se conoce como imágenes
ponderadas en T2*. Los efectos de la susceptibilidad están causados por
la yuxtaposición de regiones con distintas propiedades o susceptibilidades
magnéticas. En la cabeza, estas áreas se encuentran en las barreras aire-
tejido, como los senos, donde pueden provocar distorsiones indeseadas

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 929

• Figura 63.5  Cortes axiales de una imagen de susceptibilidad magnética en un antiguo neonato prema-
turo. Obsérvense las áreas de disminución de la señal debidas a la hemorragia periventricular (flechas).

• Figura 63.6  Espectros de resonancia magnética de 1H obtenidos de un cerebro humano a 3 Teslas. El

espectro de la izquierda muestra un doblete de lactato relativamente grande en un neonato a término con
asfixia. El espectro de la derecha, obtenido 9 días después, muestra la resolución del doblete de lactato y
una reducción en la resonancia del NAA (flecha) en relación con las resonancias de la colina y la creatina,
causada por la pérdida neuronal. NAA, compuestos con N-acetilaspartato; ppm, partes por millón.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de la imagen, y cerca de las hemorragias, donde la disminución de hierro
en la desoxihemoglobina produce intensos efectos de susceptibilidad.
Las imágenes por susceptibilidad magnética son extremadamente sensi-
bles a la hemorragia, que tiene un aspecto oscuro (fig. 63.5). Debido a
las distorsiones del campo magnético causadas por la extensión de los
efectos de susceptibilidad más allá del límite de susceptibilidad, pequeñas
hemorragias aparecen como áreas relativamente grandes de señal baja en
las imágenes por susceptibilidad magnética, lo que las hace muy visibles
y las hace parecer más grandes de lo que realmente son.
Espectroscopia por resonancia magnética
Como se menciona anteriormente, la concentración del 1H2O en el cere-
bro es del orden de 110 mol/l, lo que proporciona una señal abundante
para las técnicas de imagen que se han descrito. La espectroscopia por
RM supone la detección de 1H en los metabolitos del cerebro, como el
lactato, que está presente en concentraciones del orden de 10−2 mol/l.
Esta diferencia de 104 en la concentración convierte a la espectros-
copia por RM en un desafío mayor que la radiología convencional.
Por ejemplo, no es factible obtener una imagen de alta resolución de la
concentración de lactato cerebral. En su lugar, se obtiene un espectro de
RM de una única región de interés (espectroscopia de un único vóxel)
o se obtiene una rejilla de espectros de un corte grueso del cerebro
(a menudo conocido como imágenes por cambios químicos). Para la
espectroscopia de 1H en la práctica clínica, los picos de resonancia visi-
bles son la colina, la creatina, compuestos con N-acetilaspartato (NAA)
y el lactato (fig. 63.6). Las razones por las que estas resonancias son más

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
930 PA RT E XI I Sistema nervioso
visibles que otras están relacionadas con su composición química y con
el hecho de que estos metabolitos están presentes en concentraciones
relativamente altas. La colina es un componente de las membranas,
así como un elemento del neurotransmisor acetilcolina. La creatina,
cuando se fosforila, almacena energía en forma de uniones a fosfato. (La
concentración de fosfocreatina refleja el estado de energía de la célula,
pero su detección exige una espectroscopia con fósforo 31 [31P], ya que
la creatina y la fosfocreatina son indistinguibles en la espectroscopia
con 1H.) El papel concreto del NAA en el metabolismo cerebral no
está claro, pero está extendida la creencia de que el NAA se encuentra
principalmente en las neuronas y no en la glía, y a menudo se inter-
preta una reducción de la concentración de NAA como un reflejo de
una reducción en el número de neuronas presentes en una determinada
región. El lactato es un intermediario del metabolismo energético, y
sus niveles pueden aumentar en una serie de circunstancias, como la
falta de oxígeno y la glucólisis anaerobia. La concentración de lactato
también puede aumentar por la presencia de células inflamatorias, que
a menudo emplean glucólisis anaerobia. Obsérvese que la señal del 1H
procedente del grupo metilo del lactato es un doblete (un par de picos)
debido a su composición química. En teoría, es posible cuantificar la
concentración de metabolitos (en mM) comparando las amplitudes
de resonancia de los metabolitos con la amplitud de resonancia del
agua en la misma región cerebral. Esta cuantificación se utiliza pocas
veces en la práctica clínica, y es más frecuente que las amplitudes de
resonancia se expresen como cocientes. Por ejemplo, el cociente NAA/
colina o el cociente NAA/creatina pueden proporcionar una estimación
de la porción de células de una determinada área que son neuronas. Por
último, los núcleos que se añaden al 1H son detectables en la espectros-
copia por RM. Entre ellos están 31P, sodio (23Na), un isótopo del carbono
(13C) e incluso los otros dos isótopos del hidrógeno (2H o deuterio no
radioactivo y 3H o tritio radioactivo). Aunque la detección de estos
otros núcleos es un punto de interés científico/investigador significativo,
especialmente la detección del 13C hiperpolarizado para una valoración
no invasiva del metabolismo, la espectroscopia con núcleos distintos del
1
H aún no ha encontrado su lugar en la práctica clínica.
Neonatos prematuros
En las últimas décadas, la tasa de supervivencia de los neonatos muy
prematuros (nacidos antes de las 30 semanas de gestación) ha aumen-
tado drásticamente debido a los avances en la asistencia perinatal y neo-
natal. A diferencia de esta disminución de la mortalidad, los resultados
del desarrollo neurológico a largo plazo no han mejorado y continúan
siendo problemáticos, con el consiguiente coste para los individuos, sus
familias y la sociedad (Anderson y Doyle, 2008; Hintz et al., 2011).
En los últimos años se ha llevado a cabo una investigación significativa
para relacionar los hallazgos de la exploración física, médica y perinatal
con los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo en un intento
por identificar a los neonatos de mayor riesgo. La lesión cerebral grave
(hemorragia intraventricular [HIV] de grado III o IV, hidrocefalia
posthemorrágica, hemorragia cerebelosa extensa y/o leucomalacia
periventricular quística [LPV-q]) se encuentra entre los factores de ries-
go principales de un mal resultado del desarrollo neurológico. En este
apartado se describirán las características radiológicas de estas formas
de lesión cerebral en la EC y la RM, junto con una breve descripción
de sus características neuropatológicas.
Hemorragia intraventricular
La HIV de la matriz germinal es la variedad más habitual de hemo-
rragia intracraneal neonatal y es característica del neonato prematuro.
La HIV se ha clasificado tradicionalmente en cuatro grados, de I a IV,
y Papile et al. fueron los primeros en hacerlo (Papile et al., 1978). Este
sistema se basa en la presencia de cierta cantidad de sangre en la matriz
germinal y los ventrículos laterales (fig. 63.7). El grado I representa una
hemorragia limitada a la matriz germinal subependimaria, el grado II
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
es una hemorragia dentro de los ventrículos laterales sin dilatación ven-
tricular, el grado III es una hemorragia con dilatación ventricular y/o una
hemorragia que ocupa más del 50% del ventrículo, y el grado IV exige la
presencia de una hemorragia parenquimatosa, que típicamente colinda
con la cara superolateral del cuerpo y el atrio del ventrículo lateral.
Aunque en la actualidad nos referimos a la HIV de grado IV como
infarto hemorrágico periventricular en lugar de HIV per se, la mayoría de
los estudios continúan clasificando los hallazgos de la ecografía craneal
de acuerdo con este sistema de clasificación anteriormente establecido.
La incidencia de HIV en neonatos prematuros sigue siendo elevada.
Las incidencias arrojadas por los estudios realizados en neonatos desde
finales de los años ochenta hasta la primera década del siglo XXI han
demostrado que la incidencia de HIV no se ha movido de una cifra que
ronda el 25%. Esto se ha documentado claramente en los datos recientes
que resumen el riesgo de HIV entre 1993 y 2012 (Stoll et al., 2015). Estos
datos sugieren que puede haber un ligero descenso en el riesgo de HIV en
neonatos con edades gestacionales de 26-28 semanas, sin que haya habido
cambios en los neonatos más inmaduros nacidos a las 22-25 semanas
de gestación (fig. 63.8). Se sabe desde hace tiempo que hay un mayor
riesgo de todas las formas de HIV en los prematuros más inmaduros, y
los neonatos de menos de 750 g presentan un riesgo de cualquier tipo
de HIV aproximadamente 3 veces mayor que un neonato prematuro de
más de 1.250 g (42 frente a 14%) y 10 veces mayor de HIV de grado
III-IV (20 frente a 2,1%) (Wilson-Costello et al., 2005). El resto de los
factores de riesgo perinatales para la HIV se resumen en la figura 63.9.
La EC es la piedra angular del diagnóstico de HIV en el neonato
prematuro y proporciona una información precisa y útil para su clasi-
ficación. En ocasiones puede ser difícil distinguir una HIV que afecte
únicamente a la matriz germinal (grado I) de una HIV pequeña (gra­
do II). En estas circunstancias, una imagen de los ventrículos laterales
a través de la fosa posterior puede ayudar, ya que la sangre tiende
a depositarse en las astas occipitales de los ventrículos laterales (los
neonatos suelen estar en decúbito supino durante la EC), y esta imagen
los muestra todos. La RM también puede mostrar la presencia de HIV
con una precisión similar, especialmente en la fase aguda, aunque no
es práctica para la exploración seriada de los neonatos prematuros. No
obstante, si la primera RM se realiza a una edad equivalente al término
del embarazo, es posible que una hemorragia pequeña de grado I ya
no sea visible como una hemorragia en las imágenes convencionales
ponderadas en T1 y T2, aunque aún puede deducirse por la presencia
de un quiste en la matriz germinal en el lugar de la hemorragia original
y/o un área de baja intensidad de la señal en las imágenes por sus-
ceptibilidad magnética, que será el reflejo de los restos de productos
sanguíneos en el área.
La información sobre el momento típico de aparición de la HIV
puede ayudar a la decisión de cuándo llevar a cabo la EC en el neonato
prematuro durante la estancia hospitalaria. En una serie acumulativa
de 105 neonatos con HIV estudiados con EC desde las primeras horas
de vida, aproximadamente el 50% mostraron el debut de la hemo-
rragia en el primer día de vida, un 25% adicional en el segundo y un
15% adicional en el tercero (Volpe, 2001). En un estudio único de
1.105 neonatos que pesaban como máximo 2.000 g en el nacimiento,
alrededor del 40% de los 265 que desarrollaron HIV lo hicieron en las
primeras 5 h de vida (Paneth et al., 1993). La probabilidad de aparición
de la hemorragia en el primer día de vida era inversamente proporcional
al peso en el nacimiento. En una serie, el 62% de las hemorragias en
los neonatos de entre 500 y 700 g de peso al nacer tuvieron lugar en
las primeras 18 h (Perlman y Volpe, 1986). En general, si se limitara
el cribado a un único día en los primeros días de vida, sería de esperar
que una prueba en el cuarto día de vida detectara alrededor del 90%
de todas las hemorragias. Sin embargo, entre el 20 y el 40% de los
recién nacidos afectados muestran una extensión de la lesión, y la
máxima extensión de la lesión se alcanza habitualmente a los 3-5 días
del diagnóstico inicial (Volpe, 2001), por lo que es necesario realizar
una segunda prueba unos 5 días después para identificar la extensión
máxima de la hemorragia.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 931
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 63.7  Clasificación de la gravedad de la hemorragia intraventricular de la matriz germinal en

cortes frontales y parasagitales de la ecografía craneal. A. Grado I: hemorragia de la matriz germinal.
B. Grado II: hemorragia intraventricular (HIV) (ocupación < 50% del volumen ventricular). C. Grado
III: HIV con dilatación ventricular. D. Grado V: gran HIV con ecogenicidad parenquimatosa asociada
(infarto hemorrágico). FRON, frontal; SAG D, parasagital derecho; SAG I, parasagital izquierdo. (Por
cortesía de Walsh B, Inder T, Volpe JJ. IVH. In: Polin R, Abman SH, Rowitch D, Benitz WE [eds], Fetal and
Neonatal Physiology, 5th ed. Elsevier, 2016, chapter 134, pp. 1333–1349.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
932 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 63.8  Hemorragia intracraneal grave por año de nacimiento y gestación en neonatos nacidos
a las 22-28 semanas de gestación entre 1993 y 2012. Los círculos muestran el porcentaje de neonatos
nacidos cada año evaluados con ecografía craneal y diagnosticados de hemorragia intraventricular
de grado III-IV, una suave curva muestra la tendencia, y el sombreado indica un intervalo de confianza
al 95% para la curva. La interacción año-edad gestacional fue significativa (P = 0,03). Los riesgos
relativos del cambio por año se ajustaron para cada centro de estudio, raza/etnicidad materna, edad
gestacional del neonato, pequeño para la edad gestacional y el sexo. EG, edad gestacional. Datos
tomados de Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child and Human
Development Neonatal Research Network. Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely
preterm neonates, 1993–2012. JAMA. 2015;314:1039–1051.)

• Figura 63.9  Factores de riesgo de la hemorragia intraventricular. CAP, conducto arterioso persis-
tente; VPP, ventilación con presión positiva.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 933

Alrededor del 30-50% de los neonatos con una HIV de gra-
do III-IV desarrollan una dilatación ventricular posthemorrágica
(DVPH), y el 20-40% de los neonatos necesitarán en consecuencia
una derivación ventriculoperitoneal permanente (Adams-Chapman
et al., 2008; de Vries et al., 2013b). Por lo tanto, los neonatos pre-
maturos con sangre en los ventrículos laterales (HIV de grado II-IV)
deben someterse a un seguimiento con EC seriadas para vigilar el
tamaño ventricular. Aunque la evaluación cualitativa del tamaño
ventricular puede ser útil, proporciona más información evaluar
el tamaño ventricular en términos cuantitativos mediante valores
normativos establecidos (Davies et al., 2000). Se han desarrollado
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
varias medidas cuantitativas, como el índice ventricular, la altura
ventricular, la anchura del asta anterior y la distancia talamooccipital.
Ningún parámetro ha demostrado ser mejor que otro (fig. 63.10)
(Brouwer et al., 2010). Sin embargo, el área del asta occipital es
la primera en aumentar de tamaño tras la HIV, y el área del asta
frontal, la última (Allan et al., 1982). Esta medición de la distancia
talamooccipital del ventrículo lateral (Brouwer et al., 2010) a través
de la fontanela posterior es probablemente el primer indicador de
ventriculomegalia. En la actualidad no existen recomendaciones
estándar en cuanto a la frecuencia de las EC en esta situación. Noso-
tros realizamos EC dos veces a la semana hasta que el tamaño ven-

• Figura 63.10  Cortes frontales de una resonancia magnética ponderada en T2 en tres neonatos
prematuros con un infarto hemorrágico periventricular (IHPV). A. IHPV extenso que se comunica con
el ventrículo lateral. B. IHPV más pequeño que parece separado. C. IHPV frontal pequeño sin hemo-
rragia intraventricular asociada. (Adaptado de Vries LS, Benders MJ, Groenendaal F. Progress in neonatal
neurology with a focus on neuroimaging in the preterm infant. Neuropediatrics. 2015;46:234–241.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
934 PA RT E XI I Sistema nervioso
tricular se estabiliza durante 1 semana, y posteriormente cada 1-2
semanas.
Además de ayudar a la identificación de los recién nacidos que
necesitan un drenaje del LCR, la EC también resulta útil para evaluar
el efecto del drenaje al realizar la prueba antes y después de la inter-
vención y servir de orientación en cuanto a la frecuencia y el volumen
de drenado del LCR necesarios para reducir el tamaño ventricular. Por
ejemplo, cuando se recurre a la punción lumbar para tratar la ven-
triculomegalia en recién nacidos con DVPH, el volumen de LCR que
hay que drenar varía enormemente entre recién nacidos (10 ml/kg es
lo habitual), y algunos precisan el drenado de grandes volúmenes de
LCR para mejorar el tamaño ventricular (Hunt et al., 2003). En este
caso, las EC antes y después de la intervención dan una indicación
de su eficacia.
Merece la pena mencionar que el tamaño ventricular en el que
intervenir con un drenaje del LCR, así como la técnica de drenaje
que hay que emplear, siguen siendo un área de investigación activa
(Mazzola et al., 2014). Es más, el papel del drenaje del LCR intenso
para mejorar los resultados sigue sin haberse demostrado, aunque hay
estudios que sugieren que un drenaje más agresivo puede ser útil. Por
ejemplo, hay datos retrospectivos que sugieren que una intervención más
temprana puede asociarse a una menor necesidad de derivación ven-
triculoperitoneal y a mejores resultados del desarrollo neurológico
(de Vries et al., 2002; Brouwer et al., 2008). Además, una mayor
ventriculomegalia se ha asociado a peores resultados del desarrollo
neurológico en un estudio de 173 neonatos prematuros con HIV de
grado III-IV (fig. 63.11) (Srinivasakumar et al., 2013). En general, se
necesitan más datos para resolver este asunto. Un estudio multicéntrico
aleatorizado sobre la intervención ventricular temprana o tardía (ELVIS,
número ISRCTN43171322, o ClinicalTrials.gov NCT00875758) ha
terminado de recoger datos, y sus resultados deberían arrojar más luz
sobre esta cuestión.
Desde un punto de vista práctico, es importante hacer una dis-
tinción clínica clara entre la ventriculomegalia debida a una atrofia
cerebral periventricular y la ventriculomegalia secundaria a una
hidrocefalia con una alteración asociada de la dinámica del LCR
para la toma de las decisiones terapéuticas adecuadas. En general, el
desarrollo de la ventriculomegalia secundaria a una atrofia es lento, a
lo largo de varias semanas, y no se asocia a un aumento de la presión
intracraneal (tal vez con una fontanela a tensión) ni a un rápido
crecimiento de la cabeza, y evoluciona hacia un tamaño ventricular
estable. En la hidrocefalia, el tamaño ventricular puede ser inestable,
disminuyendo si el trastorno es temporal o aumentando si el tras-
torno es progresivo. La evolución típica de la DVPH en un neonato
muy prematuro (24 semanas de gestación) con una HIV de grado
IV se muestra en la figura 63.12. Obsérvese la progresión estable de
la dilatación ventricular, que se alivia con una derivación subgaleal.
La RM a una edad equivalente al término del embarazo demuestra la
asimetría por una pérdida de volumen intraparenquimatoso izquierdo
y una expansión ex vacuo.
El empleo de la RM para detectar una HIV en los primeros
momentos de la estancia hospitalaria de un neonato muy prematuro
es poco práctica por diversas razones, y no hay un consenso en
cuanto a su uso con este objetivo. No obstante, la RM puede ser
útil para la evaluación de los recién nacidos con DVPH al mostrar
detalles del parénquima del infarto hemorrágico periventricular
que son útiles para la predicción del resultado futuro del desarro-
llo neurológico. La HIV de grado IV puede ir desde una pequeña
hemorragia focalizada hasta una extensa hemorragia que afecte a la
mayor parte de ambos hemisferios cerebrales (Jary et al., 2012). La
RM puede emplearse para determinar con más precisión la extensión
de una lesión hemorrágica de grado IV, que es un determinante
importante del resultado (de Vries et al., 2015). Con o sin RM, es
importante para el médico valorar la extensión de una HIV de grado
IV (fig. 63.13), a ser posible estudiando las imágenes, para aconsejar
adecuadamente a la familia.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Lesión de la sustancia blanca
Una lesión de la sustancia blanca quística extensa (fig. 63.14), o
LPV-q, es un problema relativamente poco frecuente en la actuali-
dad en neonatos extremadamente prematuros, al ser más habitual la
detección de la lesión sutil de la sustancia blanca, especialmente con la
RM, en esta población (Hamrick et al., 2004; Kidokoro et al., 2014).
La EC muestra limitaciones relativas a la hora de mostrar estas lesiones
más sutiles de la sustancia blanca (Inder et al., 2003), aunque en
ocasiones puede detectar la lesión no hemorrágica. Se ha sugerido que
cualquier anomalía en la sustancia blanca cerebral de una ecodensidad
al menos tan ecógena como el plexo coroideo que persista durante al
menos 7 días es significativa. Es más, la presencia de sustancia
blanca heterogénea o de aspecto «parcheado» en la EC debe alertar
al médico sobre la posibilidad de anomalías de la sustancia blanca
(fig. 63.15) (van Wezel-Meijler et al., 2011). Estas lesiones pueden
tener un origen hemorrágico o isquémico, y la combinación de la
RM de difusión y la de susceptibilidad magnética puede ayudar a
distinguirlas (Niwa et al., 2011). También pueden detectarse por
RM tanto temprana como a una edad equivalente al término del
embarazo, y la tendencia es que sean más frecuentes en la RM tem-
prana. Así, la RM temprana muestra la extensión total de las lesiones
de la sustancia blanca, mientras que la RM a una edad equivalente al
término del embarazo identifica el resto de las lesiones y muestra tejido
cicatricial temprano en la glía y la pérdida de volumen de sustancia
blanca asociada (fig. 63.16). También se ha descrito otra anomalía de
la señal de la sustancia blanca más fácilmente detectable en la RM,
conocida como exceso de señal de alta intensidad difusa. Se observa
en las imágenes ponderadas en T2 obtenidas a una edad equivalente al
término del embarazo (Counsell et al., 2003) y es un hallazgo habitual
(Dyet et al., 2006). Mientras que estos cambios en la intensidad de
la señal de la sustancia blanca se asocian a valores más altos del CDA
en la resonancia por difusión, la valoración cualitativa de los cambios
de señal en las imágenes ponderadas en T2 es bastante subjetivo, y
estudios recientes no han conseguido establecer la relación entre estos
cambios y el resultado a los 18 o a los 30 meses de edad (Kidokoro
et al., 2011; Skiold et al., 2012).
Como se ha mencionado anteriormente, la LPV-q extensa, fácil-
mente visible tanto con la EC como con la RM, ha disminuido durante
las últimas décadas, y en la actualidad presenta una incidencia de menos
del 1% en algunos estudios de cohortes (van Haastert et al., 2011).
También existe una variante más localizada de LPV-q. Esta variante,
también relativamente infrecuente, es más difícil de detectar, y su
identificación exige ecografías craneales repetidas durante al menos 4-6
semanas. Los quistes se localizan habitualmente en la sustancia blanca
frontoparietal adyacente al borde lateral de los ventrículos laterales
y se extienden hasta la sustancia blanca occipital en los casos más
graves. Normalmente solo son visibles durante unas pocas semanas y
pueden estar completamente resueltos al alcanzar la edad equivalente
al término, pero su presencia es un factor predictivo de una futura
parálisis cerebral (PC) (de Vries et al., 2004). Su «resolución» se debe
probablemente a la coalescencia de los quistes con el ventrículo lateral
adyacente. Como resultado, su manifestación en la RM al equivalente al
término del embarazo puede ser sutil y consistir en una dilatación ven-
tricular de leve a moderada y un muro ventricular de contorno irregular.
La detección de estos cambios quísticos temporales en la EC puede
suponer un desafío. La American Academy of Neurology recomendó
en 2002 que todos los neonatos prematuros (< 30 semanas de ges-
tación) se sometieran a una EC a los 7-14 días para la identificación
de hemorragias de gran tamaño y una segunda EC a las 36-40 sema-
nas para identificar las lesiones quísticas o la ventriculomegalia para
predecir el resultado a largo plazo (Ment et al., 2002). Sin embargo,
un cambio quístico periventricular temporal puede pasarse por alto
con este protocolo. Es más, en un estudio de 1.473 recién nacidos con
peso extremadamente bajo al nacer (< 1.000 g) en los que se realizaron
únicamente dos EC a edades medias de 6 y 47 días, el 29% de los que
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 63.11  Hemorragia intraventricular (HIV) de grado IV con infarto hemorrágico periventricular (IHPV) complicado en un neonato prematuro nacido a
las 24 semanas de gestación. A. Ecografía craneal (EC) realizada el segundo día de vida que muestra una extensa HIV en el lado izquierdo con ecodensidad
intraparenquimatosa compatible con un IHPV. B. EC en el día 12 de vida que muestra un aumento significativo del tamaño ventricular. C y D. EC frontal
(C) y sagital (D) realizadas el día 20 de vida que muestran una dilatación ventricular significativa con un diámetro talamooccipital de 33 mm (medido entre
las cruces amarillas del tálamo, etiquetado como 1, y el asta occipital del ventrículo lateral) 1 día antes de la inserción de una derivación subgaleal. E. EC
sagital realizada el día 40 de vida que muestra un quiste porencefálico izquierdo consecuencia de un IHPV. Obsérvese que el tamaño ventricular se reduce
tras la inserción de la derivación subgaleal. F. Resonancia magnética realizada el día 84 de vida (36 semanas de edad posmenstrual) que demuestra una
ventriculomegalia asimétrica como consecuencia de la pérdida de volumen ex vacuo en el hemisferio izquierdo. También aparece una lesión talámica
izquierda con hemosiderina. Puede verse un artefacto causado por el efecto de la susceptibilidad magnética sobre la superficie del hemisferio derecho
debido a la derivación subgaleal. Obsérvese que el desarrollo de las circunvoluciones sigue siendo inmaduro para las 36 semanas de edad posmenstrual.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
936 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 63.12  Visión global de las curvas de referencia para el índice ventricular (A), la anchura del
asta anterior (B) y la distancia talamooccipital (C) según Davies et al. (2000). Las líneas de regresión
con intervalos de confianza al 95% proceden de Levene (1981) y Liao et al. (1986). También se ha
adaptado de Brouwer et al. (2012). AAA, anchura del asta anterior; DTO, distancia talamooccipital; DV,
distancia ventricular. (Datos tomados de Brouwer AJ, Brouwer MJ, Groenendaal F, Benders MJ, Whitelaw
A, de Vries LS. European perspective on the diagnosis and treatment of posthaemorrhagic ventricular
dilatation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012;97:F50–55; Davies MW, Swaminathan M, Chuang SL,
Betheras FR. Reference ranges for the linear dimensions of the intracranial ventricles in preterm neonates.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000;82:F218–223; Levene MI. Measurement of the growth of the lateral
ventricles in preterm infants with real-time ultrasound. Arch Dis Child. 1981;56:900–904, y Liao MF, Chaou
WT, Tsao LY, Nishida H, Sakanoue M. Ultrasound measurement of the ventricular size in newborn infants.
Brain Dev. 1986;8:262–268.)

tenían EC normales presentaron PC o un índice de desarrollo mental
según la escala de Bayley de menos de 70 a los 18-22 meses de edad
(Laptook et al., 2005). Es decir, el hallazgo de dos EC normales no
tiene un fuerte valor predictivo positivo para el resultado del desarrollo
neurológico normal. Algunos centros realizan EC con más frecuencia
en neonatos muy prematuros con el fin de perfilar mejor la naturaleza
y la evolución de las lesiones intracraneales con la esperanza de mejorar
la capacidad pronóstica (tabla 63.3) (Wezel-Meijler y de Vries, 2014).
Mientras que la relativa falta de sensibilidad de la EC para detectar la
lesión que provoca una alteración del desarrollo neurológico puede
deberse, en cierta medida, a no detectar anomalías temporales, su
incapacidad para detectar formas más sutiles de lesión cerebral en
cualquier momento, como la LPV difusa, sin duda también contribuye.
La prevalencia de los diversos tipos de anomalías de la sustancia blanca
en neonatos prematuros y a término a una edad equivalente al término
del embarazo se muestra en la tabla 63.4.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 937

• Figura 63.13  Bayley Scales of Infant Development Scores for Motor and Cognition a los 18-24 meses
en 173 neonatos prematuros con hemorragia intraventricular de grado III-IV. BSID-III, Bayley Scales
of Infant Development. (Adaptado de Srinivasakumar P, Limbrick D, Munro R, et al. Posthemorrhagic
ventricular dilatation—impact on early neurodevelopmental outcome. Am J Perinatol. 2013;30:207–214.)

• Figura 63.14  Leucomalacia periventricular quística visible en una ecografía craneal realizada a los
28 días de vida (A) y en una resonancia magnética realizada a una edad equivalente al término del
embarazo (B). Obsérvense también la pérdida de volumen de la sustancia blanca, más extensa, las
circunvoluciones inmaduras y la pérdida de volumen talámico en la resonancia magnética.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Hemorragia cerebelosa
La hemorragia cerebelosa (HCB) se detecta cada vez más en el
neonato muy prematuro. Esto se debe probablemente a dos factores
clave: la mayor supervivencia de los neonatos extremadamente
prematuros (24-28 semanas de gestación) que corren un mayor
riesgo de HCB y el uso más rutinario de la ventana mastoidea
en las EC (v. fig. 63.1) (Limperopoulos et al., 2005; Steggerda
et al., 2009; Ecury-Goossen et al., 2010). El cerebelo experimenta
un desarrollo rápido y complejo durante el período preparto. Entre
las semanas 24-40 de gestación, el volumen cerebeloso, evaluado
mediante ecografía volumétrica tridimensional, se multiplica por
cinco, y el área de la superficie de la corteza cerebelosa se multiplica
por más de 30 (Volpe, 2009b). Según las EC, la incidencia regis-
trada de HCB oscila entre el 2 y el 9%, dependiendo de la edad
gestacional de la población estudiada. Cuando se realiza también
una RM, la incidencia es mucho mayor, y oscila entre el 15 y el
20% (Limperopoulos et al., 2005; Steggerda et al., 2013). Esto
puede deberse a que la EC solo es sensible a las hemorragias de
más de 4-5 mm de tamaño. Las HCB puntiformes, más pequeñas,
son mucho más habituales, pero únicamente pueden diagnosticarse
con una RM, especialmente de susceptibilidad magnética (Parodi
et al., 2015; Plaisier et al., 2015). Cabe destacar que las HCB más
grandes tienden a asociarse a lesiones supratentoriales, como la HIV,
y evolucionan hacia la atrofia del hemisferio cerebeloso afectado en
la RM a una edad equivalente al término del embarazo.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
938 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 63.15  Ecodensidad de la sustancia blanca en un neonato prematuro de 28 semanas al

comparar la ecografía craneal en el día 5 de vida (izquierda), con lesiones hemorrágicas lineales en la
sustancia blanca periventricular (flecha roja) y el tálamo (flecha blanca), con una resonancia magnética
a una edad equivalente al término del embarazo.

• Figura 63.16  Lesiones de la sustancia blanca (flechas): lesiones puntiformes focales pequeñas (A),
lesiones puntiformes focales múltiples (B) e hiperintensidad lineal en la sustancia blanca periventricular (C).

Predicción del resultado con técnicas de imagen Resonancia magnética estructural

a una edad equivalente al término del embarazo
La capacidad de los médicos y los investigadores para predecir con
certeza los resultados del desarrollo neurológico y mejorarlos de forma
notable es limitada. Aunque tanto la EC como la RM tienen utilidad,
ninguna es perfecta (tabla 63.5) (de Vries et al., 2013a). Como se
menciona anteriormente, la EC tiene un fuerte valor predictivo de
una futura PC, en las manos adecuadas (de Vries et al., 2004), pero
las EC normales no son buenos factores predictivos del resultado
del desarrollo neurológico normal. La RM es significativamente más
sensible a lesiones sutiles de la sustancia blanca y el cerebelo. Más
adelante, mencionamos brevemente la literatura sobre RM a una edad
equivalente al término del embarazo y el resultado para prematuros.
Cada vez es más la literatura disponible sobre la asociación entre las
anomalías de la sustancia blanca en la RM estructural y el resultado
del desarrollo neurológico. Las anomalías de la sustancia blanca se
han asociado no solo a dificultades motoras (Spittle et al., 2011), sino
también a trastornos de la función ejecutora (Edgin et al., 2008; Wood-
ward et al., 2011), la memoria activa verbal, visual y espacial (Clark
y Woodward, 2010), el lenguaje (Foster-Cohen et al., 2010; Reidy
et al., 2013), y la atención y el aprendizaje (Murray et al., 2014; Omiz-
zolo et al., 2014). Las anomalías de la sustancia gris cortical también
pueden detectarse mediante la RM estructural, pero las anomalías de
la señal procedentes de la sustancia gris en los neonatos prematuros son
menos habituales que las anomalías de la señal de la sustancia blanca,

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 939

y la lesión de la sustancia gris se manifiesta generalmente como altera- et al., 2006). Por el contrario, un estudio de 76 neonatos prematuros
ciones de los pliegues corticales y el aumento de tamaño de los espacios en el que se empleó un sistema de puntuación similar para valorar las
extracerebrales. En un estudio de 167 neonatos muy prematuros se anomalías de la sustancia gris no encontró ninguna asociación entre
encontraron anomalías de la sustancia gris en la mitad de los neonatos las anomalías de la sustancia gris y el resultado a los 9 años de edad
que consistían en patrones de pliegues corticales anómalos o inmaduros (Iwata et al., 2012). Merece la pena señalar que las alteraciones de los
y/o un aumento de tamaño del espacio subaracnoideo (Woodward pliegues corticales y el aumento de tamaño de los espacios extracerebrales
et al., 2006). Estas anomalías se asociaban a un mayor riesgo de retraso afectan tanto a la sustancia blanca como a la gris. Los pliegues corticales
cognitivo grave, retraso psicomotor y PC a la edad de 2 años, pero en representan probablemente una interacción entre la sustancia gris cortical
menor medida que las anomalías de la sustancia blanca (Woodward y la sustancia blanca subyacente, mientras que el aumento de tamaño de
los espacios extracerebrales puede ser un reflejo de la reducción global
del volumen cerebral que afecta a múltiples tipos de tejidos cerebrales.
TABLA  Recomendaciones de ecografía craneal La literatura sobre las anomalías cerebelosas detectadas en la RM
63.3 según la edad gestacional al nacer estructural y el resultado en los neonatos prematuros es relativamente
escasa, pero la lesión cerebelosa se asocia a un mal resultado del desarro-
EDAD GESTACIONAL AL NACER (SEMANAS) llo neurológico. Los neonatos con lesiones cerebelosas aisladas muestran
23-26 27-29 30-32 33-35 un abanico de déficits del desarrollo neurológico, como discapacidades
motoras graves, anomalías del lenguaje expresivo y receptivo, y déficits
Edad posnatal Días 1, 2 y 3 Día 1 Día 1 Día 1 cognitivos (Limperopoulos et al., 2007). Experimentan además una
a la que debe mayor incidencia de autismo y trastornos del comportamiento (Bros-
realizarse sard-Racine et al., 2015). La lesión cerebelosa aislada también se ha
la ecografía
asociado a una alteración del aumento de volumen regional en el cerebro
craneal
contralateral, con los consiguientes déficits motores, sociales, conduc-
1 semana 1 semana 1 semana 1 semana tuales y del lenguaje (Bolduc et al., 2011; Limperopoulos et al., 2014).
Mientras que la RM estructural a menudo es útil para predecir
2 semanas 2 semanas
el resultado del desarrollo neurológico de los neonatos prematuros,
Cada semana Cada semana 3 semanas 3 semanas una proporción relativamente alta de neonatos sin ningún indicio de
hasta las 31 hasta lesión cerebral (HIV, LPV o HCB) presentan resultados anómalos. Por
semanas las 31 ejemplo, en un estudio, el índice medio de desarrollo mental de los
semanas neonatos prematuros con una RM estructural normal fue de 87, con
una incidencia del 6% de PC (Kidokoro et al., 2014). En un meta­
Cada 2 A las 36
semanas semanas
análisis de la precisión pronóstica de las anomalías en la RM a término
hasta las 36 para predecir el resultado a largo plazo en los neonatos prematuros
semanas (Van’t Hooft et al., 2015), la sensibilidad y la especificidad para predecir
la PC fueron de un 77 y un 79%, respectivamente. Los valores corres-
A término A término A término A término pondientes para predecir el trastorno cognitivo fueron del 66 y el 61%.
Es importante destacar que el análisis se llevó a cabo en un pequeño

TABLA
63.4  Naturaleza y prevalencia de las anomalías de la sustancia blanca en el neonato muy prematuro*

Variables Puntuación 0 Puntuación 1 Puntuación 2 Puntuación 3 Puntuación 4

SUSTANCIA BLANCA CEREBRAL
Lesiones Ninguna Focal unilateral Focal bilateral Unilateral extensa Bilateral extensa
quísticas 94/100 2/0 1/0 2/0 1/0
Anomalía focal Ninguna Puntiforme focal Puntiforme extensa Lineal
de la señal 80/90 13/10 5/0 2/0
Retraso de la SPCI y corona radiada Solo SPCI Mínima, no SPCI
mielinización 67/100 27/0 6/0
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Adelgazamiento Ninguno Parcial Global

del cuerpo (rodilla/cuerpo < 1,3 mm (rodilla/cuerpo < 1,3 mm y esplenio
calloso o esplenio < 2 mm) < 2 mm)
41/82 55/18 4/0
Ventrículos Ambos lados Un lado Ambos lados Ambos lados
laterales DV < 7,5 mm 7,5 mm < DV < 10 mm 7,5 mm < DV < 10 mm o un lado DV > 10 mm
dilatados DV > 10 mm
27/77 20/18 43/5 10/0
Reducción DBPc ≥ 77 mm 77 mm > ABPc ≥ 72 mm 72 mm > ABPc ≥ 67 mm 67 mm > ABPc
del volumen 22/86 31/9 41/5 6/0

*Los datos se muestran como porcentaje de prematuros/porcentaje de controles a término.

ABPc, anchura biparietal corregida; DBPc, diámetro biparietal corregido; DV, diámetro ventricular; SPCI, segmento posterior de la cápsula interna.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
940 PA RT E XI I Sistema nervioso

TABLA  Comparación de la ecografía craneal y la resonancia magnética como métodos de predicción del resultado
63.5 motor a los 18-30 meses

Edad en el
Número seguimiento (meses) Sensibilidad Especificidad VPP VPN
Valkama et al., (55) (HIV/LPV/IF grave) EC 51 18 0,67 0,85 0,57 0,89
RM 50 0,82 0,97 0,90 0,95
Woodward et al., (57) (HIV/LPV grave, EC 167 24 0,18 0,95 0,23 0,91
LSB moderada-grave) RM 0,65 0,85 0,31 0,95
de Vries et al., (44) (EC solo) (HIV/LPV-q/IF grave) EC 1.460 24 0,76 0,95 0,48 0,99
de Vries et al., (25) (EC/RM-TEA secuencial) EC 1.691 24 0,57 0,98 0,44 0,99
RM 77 0,92 0,55 0,73 0,90
de Vries et al., (25) (EC, MRI-TEA seriadas EC 77 24 0,79 0,94 0,96 0,69
combinadas) (HIV/LPV-q/IF grave) RM
Mirmiran et al., (56) (LSB moderada-grave; EC 61 30 0,43 0,82 0,33 0,87
lesión focal par.) RM 0,86 0,89 0,60 0,97
Munck et al., (60)a EC 180 24 0,54 0,95 0,47 0,96
RM 0,85 0,78 0,23 0,98
Leijser et al., (7)b EC 32 24 0,75 0,86 0,43 0,96
RM 1,00 0,86 0,43 1,00
Skiold et al., (40) (RM solo) (LSB moderada-grave) RM 107 30 0,60 0,96 0,50 0,98

a
Anomalías mayores: HIV de grados III-IV, hemorragia del parénquima cerebral, quistes de sustancia blanca, señales T1 o T2 anómalas en la corteza, los ganglios basales, el tálamo, el cerebelo o la cápsula
interna, anomalía del cuerpo calloso, anchura del espacio extracerebral de 6 mm o más, ventriculitis.
b
EC grave: LPV multiquística y/o ecodensidades focales dentro de la sustancia blanca; RM muy alterada: cambios de la IS extensos con lesiones hemorrágicas o (pre)quísticas en la sustancia blanca
periventricular, con extensión periventricular y/o subcortical.
EC, ecografía craneal; EET, edad equivalente al término; HIV, hemorragia intraventricular; IF, infarto focal; IS, intensidad de la señal; LPV, leucomalacia periventricular; LPVq, leucomalacia periventricular
quística; LSB, lesión de la sustancia blanca; RM, resonancia magnética; VPN, valor predictivo negativo; VPP, valor predictivo positivo.

número de estudios, con solo dos o tres estudios por categoría de
resultado, destacando la necesidad imperiosa de llevar a cabo más inves-
tigaciones en esta área. No obstante, la relativa falta de sensibilidad de la
RM estructural para la identificación de la lesión cerebral en el neonato
prematuro ha llevado a una búsqueda de enfoques más sensibles, como
los estudios volumétricos, el análisis de las imágenes por difusión y la
RM de conectividad funcional, con la esperanza de encontrar factores
predictivos del resultado más sensibles y precisos.
Como se ha mencionado anteriormente, el hallazgo del aumento
de tamaño de los espacios extracerebrales en la RM a una edad equi-
valente al término puede ser un reflejo de un cerebro pequeño debido
a una pérdida de volumen y/o mal crecimiento como consecuencia de
una lesión y malnutrición durante el período desde el nacimiento prema-
turo hasta la edad a término. En los estudios de investigación, el volumen
cerebral puede cuantificarse más específicamente, es decir, después de
segmentar el cerebro en las distintas clases de tejido, como la sustancia
gris cortical, la sustancia blanca, la sustancia gris nuclear profunda, el
tronco encefálico y el cerebelo. Se han descrito alteraciones extensas en
los volúmenes cerebrales de los neonatos prematuros estudiados a edad
equivalente al término del embarazo (Huppi et al., 1998b), y algunos
estudios han relacionado cambios en el volumen con el resultado del
desarrollo neurológico. En el seguimiento a corto plazo (< 2 años), el tras-
torno del desarrollo neurológico se asocia a volúmenes reducidos de sus-
tancia gris cortical y nuclear profunda, un mayor volumen de LCR (Inder
et al., 2005; Young et al., 2015), un volumen reducido de sustancia blanca
(Peterson et al., 2003), un volumen reducido del hipocampo (Beauchamp
et al., 2008; Thompson et al., 2008), un volumen reducido del tejido
cerebral total (Woodward et al., 2005) y un volumen cerebeloso reducido
(Van Kooij et al., 2012a). A los 5 años, se encontró una relación entre un
volumen cerebeloso reducido y peores habilidades motoras y de la función
ejecutora (Lind et al., 2010). Por último, volúmenes más pequeños del
hipocampo del recién nacido se asociaron a puntuaciones menores de la
memoria verbal a los 7 años de edad (Thompson et al., 2013). El análisis
volumétrico del cerebro del recién nacido en las RM requiere un software
especializado y, a menudo, la intervención del usuario para garantizar que
las segmentaciones se hacen correctamente, lo que dificulta el empleo de
estas medidas en la práctica clínica rutinaria. Medidas unidimensionales,
más simples, obtenidas mediante RM estructural, guardan una estrecha
relación con los volúmenes y podrían ser útiles en la práctica clínica
(Nguyen The Tich et al., 2009). Por ejemplo, el diámetro biparietal, que
se relaciona con un volumen cerebral global, es un factor predictivo del
resultado cognitivo y motor en individuos de 2 años de edad tras el ajuste
de las variables perinatales y el riesgo social (Tich et al., 2011).
Resonancia magnética de difusión
La RM de difusión es única, ya que proporciona información tanto estruc-
tural como funcional. La rápida reducción del CDA del agua en el cerebro
asociado con la lesión cerebral aguda refleja una alteración de la «función»
cerebral en el sentido de que esta reducción tiene lugar minutos después de
la lesión, un marco temporal mucho menor que el de los cambios estruc-
turales que pueden detectarse posteriormente con el análisis histológico.
Para esta discusión, nos centramos más en la información microestructural
disponible mediante las imágenes de difusión. Esta información se aplica
más habitualmente a la sustancia blanca y se codifica como anisotropía de
difusión. Tradicionalmente, una mayor anisotropía se considera un reflejo
de una sustancia blanca «más sana» o más «ordenada».
Durante el desarrollo temprano cerebral, los coeficientes de difusión
globales del agua disminuyen de forma constante, más probablemente
como un reflejo de la reducción en el contenido de agua del cerebro que
acompaña a la maduración. Por otro lado, los valores de la anisotropía
de difusión en la sustancia blanca aumentan durante el desarrollo en

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

relación con la mielinización (Huppi et al., 1998a; Neil et al., 1998).
Como se ha mencionado anteriormente, la lesión más habitual de
la sustancia blanca en los neonatos prematuros se caracteriza por los
cambios difusos de la sustancia blanca. Esta lesión difusa se define
según su análisis histológico (Volpe, 2009a), pero las imágenes de
difusión proporcionan pruebas adicionales de su presencia al mostrar
la reducción global de los valores de la anisotropía de difusión en la
sustancia blanca de los neonatos prematuros (Huppi et al., 2001).
Las anomalías de difusión también se han relacionado con los resul-
tados del desarrollo neurológico. En los recién nacidos evaluados antes
de los 2 años de edad, unos valores de coeficiente de difusión altos
en la sustancia blanca (Kaukola et al., 2010) y el cerebelo (Brouwer
et al., 2014) se asociaron a peores resultados motores. Los valores de la
anisotropía de la sustancia blanca, especialmente en el segmento pos-
terior de la cápsula interna y el cuerpo calloso, también se asociaron
a malos resultados motores (Arzoumanian et al., 2003; Drobyshevsky
et al., 2007; Rose et al., 2009; van Kooij et al., 2012b; Chau et al., 2013;
De Bruine et al., 2013). En los estudios longitudinales de los niños
prematuros desde los 4 hasta los 7 años, los valores de CDA altos en
el área orbitofrontal derecha se han asociado a problemas sociales y
emocionales (Rogers et al., 2012), y valores altos de CDA en las regiones
del polo occipital y el cerebelo se asociaron a un trastorno de la función
ejecutora y motora (Thompson et al., 2014). Además, valores bajos de
anisotropía en el segmento posterior de la cápsula interna se asociaron
a un mal resultado motor a la edad de 4 años (Rose et al., 2007).
En los estudios mencionados anteriormente, una anisotropía baja de
la sustancia blanca se asoció con un mal resultado, pero esa relación no es
universal. En un estudio de niños prematuros evaluados a los 2 años de
edad, una anisotropía más baja en el lóbulo temporal inferior derecho, pero
una anisotropía más alta en el lóbulo temporal inferior izquierdo, se
asociaron a puntuaciones motoras más bajas. En otro estudio, una
anisotropía más baja en el cíngulo izquierdo se asoció a mejores habi-
lidades sociales y emocionales (Rogers et al., 2016). Estos resultados
son compatibles con estudios de difusión en individuos de más edad
con autismo y otros trastornos del desarrollo (Cheon et al., 2011). Las
alteraciones microestructurales que subyacen a estos resultados opues-
tos no se comprenden completamente. Se ha planteado la hipótesis
de que la disminución de las ramificaciones de los axones o un menor
número de fibras en el tracto de interés pueden llevar a anisotropías
más altas en las áreas lesionadas de la sustancia blanca.
Neonatos a término
Encefalopatía neonatal
Entre las indicaciones clínicas para los estudios de neuroimagen en los
neonatos a término, la presencia de encefalopatía neonatal es la más
habitual. La encefalopatía neonatal se ha definido como «un síndrome
de alteración de la función neurológica definido por el cuadro clínico en
los primeros días de vida del recién nacido a término, que se caracteriza
por dificultad para iniciar y mantener la respiración, disminución del
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tono y los reflejos, alteración del nivel de conciencia y a menudo crisis
epilépticas» (Nelson y Leviton, 1991). Afecta a 2-6 de cada 1.000 nacidos
vivos, tiene una mortalidad del 15-20%, y el 25% de los supervivientes
presentan una discapacidad grave. Es importante recordar que no todas
las encefalopatías neonatales están causadas por una isquemia intraparto
(Kurinczuk et al., 2010). Se ha calculado que del orden del 40% se deben
a otras causas, como infección, accidente cerebrovascular o trastornos
metabólicos y genéticos (Shah et al., 2006). Entre los patrones habituales
de la lesión cerebral en el neonato a término con encefalopatía se encuen-
tran la lesión global difusa, la lesión de la sustancia gris nuclear profunda,
la lesión del tronco encefálico, la lesión de la zona marginal, la lesión de la
sustancia blanca periventricular y el infarto localizado. De estos, la lesión de
la sustancia gris nuclear profunda (el 25-75% de los casos) y la lesión de la
zona marginal (el 15-45% de los casos) son las más habituales (Barkovich
et al., 1998; Task Force on Neonatal Encephalopathy, 2014). La lesión
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 941
de la sustancia gris nuclear profunda afecta a los núcleos profundos de la
sustancia gris y a la corteza perirrolándica, que puede profundizar en la
corteza en los casos graves. El patrón de la zona marginal supone la lesión
en las áreas de esta zona situadas entre las arterias cerebrales anterior y
media de la parte anterior y las arterias cerebrales media y posterior de
la parte posterior. La lesión de la zona marginal puede ser unilateral o
bilateral y afecta a la zona marginal anterior, la zona marginal posterior
o a ambas. Afecta en primer lugar a la sustancia blanca, pero puede
extenderse hacia la sustancia gris cortical en los casos graves. Un ejemplo
de cada categoría de lesión se muestra en la figura 63.17. Desde un punto
de vista clínico, las dos formas de lesión tienden a asociarse a distintas
situaciones clínicas. El patrón de lesión de la zona marginal suele ocurrir
tras un parto normal con una reanimación mínima, puntuaciones de
Apgar relativamente buenas y un pH del cordón umbilical mayor de 7.
Durante el período posnatal, el patrón de lesión de la zona marginal se asocia
habitualmente a debilidad de la extremidad proximal, hipotonía troncal y
una incidencia relativamente alta de crisis epilépticas. En fases posteriores de
la vida, este patrón de lesión se asocia a trastornos fundamentalmente
cognitivos con menos déficits de la función motora (Miller et al., 2005).
Por otro lado, el patrón de lesión de la sustancia gris nuclear profunda
suele ocurrir tras un episodio centinela (p. ej., prolapso de cordón, des-
prendimiento de placenta o desgarro uterino) con un Apgar bajo y
un pH del cordón umbilical menor de 7. Estos neonatos presentan
una encefalopatía más profunda y pueden mostrar síntomas y signos
de insuficiencia multiorgánica, incluidos el corazón, los riñones y el
hígado. Durante el período posnatal a menudo están hipotónicos y se
alimentan mal. El trastorno neurológico consiguiente tiende a ser más
intenso en estos pacientes y depende de la extensión de la lesión, como
han señalado Martinez-Biarge et al. (2010). Además, la anomalía de la
señal en el segmento posterior de la cápsula interna en la RM tiene una
estrecha relación con el déficit motor consiguiente en estos neonatos
(Martinez-Biarge et al., 2011). Es importante recordar que, mientras los
patrones descritos aquí se asocian habitualmente a una lesión hipóxico-
isquémica, existen patrones similares asociados a otras causas, como
meningitis (Hernandez et al., 2011) y trastornos metabólicos (Johnston
y Hoon, 2000). Por tanto, la presencia de cualquiera de estos patrones en
la RM puede ser compatible con una lesión hipóxico-isquémica, pero no
prueba que haya ocurrido, por lo que el profesional debe ser cauteloso.
Además de los hallazgos detectados en las imágenes convencionales y
de difusión, la espectroscopia también puede proporcionar información
sobre el pronóstico. Un aumento del lactato y una disminución de los
NAA son los cambios más significativos que se observan. El lactato
puede detectarse en las 24 h posteriores a la lesión, y los NAA empiezan
a disminuir después de 48 h (Barkovich et al., 1999). Se observan cifras
elevadas de lactato durante meses tras la lesión, por lo que su presencia
no es siempre indicativa de lesión aguda, aunque la persistencia de la
señal del lactato conlleva un peor pronóstico (Miller et al., 2002). En
un metaanálisis de 32 estudios que reunió a 806 recién nacidos con
encefalopatía neonatal, el cociente lactato/NAA en la sustancia gris pro-
funda es muy preciso como factor pronóstico de discapacidad, con una
sensibilidad combinada del 82% y una especificidad del 92% (Thayyil
et al., 2010). Aunque este valor ha resultado útil para predecir el falle-
cimiento o una discapacidad grave, las pruebas de imagen anatómicas
más detalladas pueden ayudar a refinar la información del pronóstico.
Un estudio llevado a cabo en neonatos a término que se sometieron
a RM convencional y de difusión, y a espectroscopia en los ganglios
basales a una media de 4 días de vida mostró que la combinación de
los valores cuantitativos de CDA, lactato/NAA o ambos mejoraba el
poder predictivo de la radiología convencional para predecir un mal
resultado del desarrollo neurológico (para el lactato/NAA, el área bajo
la curva [AUC] = 0,85 y P = 0,006; para los valores de CDA de los
ganglios basales, AUC = 0,93 y P < 0,001) (Alderliesten et al., 2011).
Distintas técnicas radiológicas (EC, TC y RM) proporcionan
información diferente en los pacientes con encefalopatía neonatal. La
tabla 63.6 muestra los datos del Vermont Oxford Neonatal Encephalo-
pathy Registry sobre la aplicación clínica de estas técnicas (Task Force on
942 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 63.17  Patrones habituales de la lesión cerebral. Imágenes de difusión obtenidas a los 2-4 días
de la lesión en las que las áreas de lesión aparecen brillantes (flecha). A. Lesión de la zona marginal,
predominantemente en las áreas de la zona marginal anterior y posterior del hemisferio izquierdo.
B. Lesión talámica de los ganglios basales (flecha).

TABLA
63.6  Técnicas de neuroimagen en 1.421 recién nacidos del Vermont Oxford Neonatal Encephalopathy Registry

Ecografía Tomografía computarizada Resonancia magnética

Número de recién nacidos 729 (51%) 477 (34%) 1.074 (75%)
42% del total 28% del total 63% del total
Media (DE) de edad (días) en la primera exploración 3,1 (4,4) 3,2 (3,5) 7,3 (8,7)
Alterado 232 (32%) 271 (57%) 717 (67%)
Hemorragia
  HIV/SE 56 (8%) 59 (12%) 79 (7%)
  Extraaxial 24 (3%) 165 (35%) 212 (20%)
  Parenquimatosa 37 (5%) 57 (12%) 105 (10%)
Lesión nuclear profunda de la sustancia gris 70 (10%) 50 (10%) 309 (29%)
Lesión de la sustancia blanca 16 (2%) 15 (3%) 271 (25%)

DE, desviación estándar; HIV, hemorragia intraventricular; SE, hemorragia subependimaria.

Neonatal Encephalopathy, 2014). Obsérvese que las tres técnicas siguen
siendo bastante usadas. Obsérvese también que la media de tiempo para
realizar la prueba varía según la técnica, de forma que la EC y la TC
se realizan a una media de edad de 3 días de vida, mientras que para la RM
la media son 7 días. Probablemente se trate de un reflejo de una mayor
complicación logística para trasladar al neonato a la sala de RM para la
prueba. Sin embargo, la RM supera tanto a la EC como a la TC en la
detección de anomalías, y detecta la lesión en el 67% de los casos, en
comparación con el 32 y el 57%, respectivamente. Cabe destacar que
las lesiones adicionales detectadas en la RM tienen relevancia clínica.
Mientras que la EC y la TC muestran una sensibilidad especial para la
hemorragia intraventricular y extraaxial, la RM es mucho más sensible
a la lesión de la sustancia gris nuclear profunda y de la sustancia blanca
(p. ej., lesión de la zona marginal). En los neonatos con encefalopatía
neonatal, el American College of Obstetricians and Gynecologists (con
el respaldo de la American Academy of Pediatrics) sugiere que la infor-
mación referente al momento probable de lesión es más fácil de obtener
con las pruebas tempranas (durante las primeras 24-96 h de vida) con
un seguimiento para definir todas las características de las anomalías,
idealmente a los 10 días de vida (pero con un período ventana aceptable
de 7-21 días de vida) (American College of Obstetricians and Gyneco-
logists, 2014). Esta recomendación se ve apoyada por el hallazgo de que
la extensión de la lesión puede cambiar en los neonatos hasta un 20%
entre las imágenes obtenidas entre los días 3-4 y las obtenidas más tarde
(> 7 días), especialmente en neonatos con hipoglucemia y lesiones de
la sustancia gris nuclear profunda de moderadas a graves (Chakkarapani
et al., 2016). Sin embargo, desde un punto de vista práctico, a menudo
solo es posible realizar una única RM. En ese caso, recomendamos que
la prueba se realice después de la primera semana tras la lesión inicial y
tan tarde como sea posible. Por último, puede ser útil realizar una RM

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 943

antes de los 3-4 días en algunos casos, por ejemplo, para confirmar la
ausencia de lesión en los neonatos para los que se está contemplado un
recalentamiento temprano (a menudo en relación con una exploración
normal y una electroencefalografía). Otro ejemplo sería para confirmar
la gravedad de la lesión en los neonatos con encefalopatías profundas
en los que se está considerando un replanteamiento del tratamiento.
En este caso, es muy probable que la RM de difusión muestre la lesión
desde su inicio y la espectroscopia por RM (cociente lactato/NAA) sea
informativa.
Trombosis del seno venoso
Las técnicas de neuroimagen son necesarias para la detección de la
trombosis del seno venoso, así como para seguir la respuesta del paciente
al tratamiento. La trombosis del seno venoso es menos frecuente que la
encefalopatía neonatal y tiene una incidencia de 2-12 de cada 100.000.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El síntoma inicial en recién nacidos suele ser crisis epilépticas y/o encefa-
lopatía. Entre los factores de riesgo de la trombosis del seno venoso están
la encefalopatía hipóxico-isquémica, un parto complicado, un embarazo
complicado, deshidratación, prematuridad, cardiopatía congénita, sepsis
y anomalías protrombóticas (Moharir et al., 2011). Desde el punto de
vista radiológico, la trombosis del seno venoso suele detectarse en un
primer momento mediante EC o RM como una HIV con o sin hemo-
rragia talámica asociada (fig. 63.18). En ocasiones, la presencia de un
coágulo en un seno puede observarse como un área de alta intensidad de
la señal (brillante) en las imágenes ponderadas en T1. Cuando aparecen
estos hallazgos, la fleborresonancia es muy útil para perfilar la trombosis,
y es relativamente habitual la afectación de múltiples senos y venas. La
identificación de la extensión de la trombosis es importante, ya que es
un trastorno tratable y es habitual emplear tratamiento anticoagulante
(con precaución, en presencia de una lesión hemorrágica significativa).
La fleborresonancia proporciona un medio para evaluar la respuesta al

• Figura 63.18  Imágenes de un recién nacido a término con trombosis del seno. A. Ecografía craneal
(EC) frontal con una hemorragia talámica de apariencia brillante (flecha). B. Vista parasagital del ven-
trículo lateral izquierdo. Obsérvense la hemorragia talámica (flecha) y la presencia de sangre en el asta
occipital del ventrículo (punta de flecha). C. Corte frontal ponderado en T1 de una resonancia magnética
(RM) correspondiente a la EC expuesta en A. La hemorragia talámica tiene un aspecto brillante (flecha).
D. Corte axial ponderado en T2 de una RM en el que la hemorragia tiene un aspecto oscuro. Obsérvense
la hemorragia talámica (flecha) y la presencia de sangre en los ventrículos laterales (puntas de flecha).

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
944 PA RT E XI I Sistema nervioso

tratamiento anticoagulante, y suelen realizarse pruebas de seguimiento
unas semanas después del inicio del tratamiento.
Accidente cerebrovascular
El accidente cerebrovascular perinatal se ha definido como una lesión
cerebral isquémica focal secundaria a una oclusión vascular (Kirton
y deVeber, 2009). Tiene una incidencia de alrededor de 1 de cada
5.000 nacidos vivos, lo que lo convierte en mucho más habitual que la
trombosis del seno venoso. Como se ha descrito con detalle anterior-
mente, el aspecto del accidente cerebrovascular cambia con el tiempo.
Al comienzo, es más fácil de detectar mediante RM de difusión, y
posteriormente es visible en las imágenes ponderadas en T1 y T2
(fig. 63.19). En el caso del accidente cerebrovascular no hemorrágico,

• Figura 63.19  Imágenes de un recién nacido a término que presentó episodios de contracciones rítmicas
de las extremidades derechas superior e inferior con desviación ocular hacia la derecha a las 24 h de vida
aproximadamente. Obsérvese el área de accidente cerebrovascular en la imagen de difusión a los 2 días
de vida (arriba a la izquierda), que tiene un aspecto brillante (que representa un coeficiente de difusión
aparente bajo). Obsérvese también que la lesión es visible en las imágenes ponderadas en T2 (arriba a
la derecha), en este caso como una pérdida del lazo cortical (flecha). El asterisco en cada imagen señala
un área de artefacto de la susceptibilidad magnética. Las imágenes inferiores se obtuvieron a la edad de
3 semanas. Obsérvese que la lesión ya no es detectable en la imagen de difusión (abajo a la izquierda),
sino que ahora es un área de encefalomalacia en la imagen ponderada en T2 (abajo a la derecha; flecha).

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 945

la RM es considerablemente más sensible que la EC o la TC, lo que
convierte a la RM en la técnica radiológica de elección. Dado que
los signos neurológicos focales son relativamente poco frecuentes en
los recién nacidos con accidente cerebrovascular, no es infrecuente que los
accidentes cerebrovasculares perinatales pasen desapercibidos hasta un
momento posterior durante el primer año de vida, momento en el que
los déficits neurológicos (generalmente hemiparesia) se hacen obvios.
En un estudio de 248 neonatos con accidente cerebrovascular arterial
isquémico, parte del International Pediatric Stroke Study (Kirton
et al., 2011), el 72% debutaron con crisis epilépticas y el 63% con
signos neurológicos no focales. Una vez se ha detectado el accidente
cerebrovascular, debe considerarse la angiorresonancia para definir con
detalle la anatomía de la lesión. En el International Pediatric Stroke
Study (Kirton et al., 2011), los infartos afectaban preferentemente a
la circulación anterior y al hemisferio izquierdo, y eran multifocales
en el 30% de los neonatos. Las causas del accidente cerebrovascular
neonatal no suelen conocerse, y solo se han identificado anomalías
cardíacas y protrombóticas en menos del 20% de los recién nacidos.
La investigación sobre el resultado neurológico tras el accidente cere-
brovascular es relativamente escasa (Lehman y Rivkin, 2014), aunque
la experiencia clínica sugiere que los neonatos muestran una capacidad
de recuperación mucho mayor que los adultos que presentan lesiones
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
similares. Por ejemplo, en neonatos con una oclusión de la arteria
cerebral media, la hemiparesia solo se presenta en el 26% de los niños
hacia los 2 años de edad, aunque este número aumenta hasta el 50-70%
cuando la RM muestra afectación del tracto corticoespinal (Husson
et al., 2010).
Malformación de la vena de Galeno
La malformación de la vena de Galeno es la malformación arteriovenosa
más habitual en el recién nacido, y la mayoría se identifican durante
el período neonatal. La malformación se asocia a la dilatación de la
vena de Galeno y el seno que se extiende hasta el tórculo (fig. 63.20).
El síntoma inicial en los recién nacidos suele ser hidrocefalia debida
a la compresión del acueducto cerebral o a insuficiencia cardíaca de
alto gasto. Las crisis epilépticas también son habituales. El pronóstico
depende del tamaño de la malformación, la edad del diagnóstico y un
buen resultado de la neurocirugía.
Infección
El aspecto de la infección en las pruebas radiológicas es notablemente
diverso y no solo varía en función del agente infeccioso, sino que

• Figura 63.20  Imágenes de un recién nacido a término con una malformación de la vena de Galeno.
A y B. Obsérvese el amplio vacío de flujo en las imágenes ponderadas en T2. C. Angiograma corres-
pondiente. (Imágenes por cortesía del Dr. Bob McKinstry.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
946 PA RT E XI I Sistema nervioso

TABLA  Hallazgos de la resonancia magnética característico en la RM. Como se ha mencionado anteriormente, la

63.7 en infecciones neonatales meningitis bacteriana puede ser muy similar a la lesión hipóxico-
isquémica (Hernandez et al., 2011). Las anomalías características
Infección Hallazgos asociadas a la infección congénita por citomegalovirus se muestran
Meningitis Lesión de los ganglios basales
en la figura 63.21. La marcada predilección del parechovirus (que se
bacteriana Lesión de la zona marginal adquiere tras el nacimiento) por la sustancia blanca es evidente en la
Trombosis del seno venoso figura 63.22.
Infarto (puede ser multifocal)
Absceso Otras hemorragias intracraneales
Empiema extraaxial
Ventriculomegalia Además de las HIV descritas en detalle con anterioridad en los neonatos
prematuros, los otros tipos principales de hemorragia intracraneal
Citomegalovirus Calcificaciones (periventriculares y corticales) neonatal que tienen importancia clínica son: 1) hemorragia epidural;
(congénito) Malformaciones corticales (lisencefalia, 2) hemorragia subdural, incluidas las hemorragias subdurales de la
polimicrogiria, heterotopias) fosa posterior; 3) hemorragia subaracnoidea primaria, y 4) otras
Ventriculomegalia
formas de hemorragias intraparenquimatosas (no cerebelosas). La
Hipoplasia cerebelosa
incidencia aproximada, la localización anatómica del sangrado,
Leucomalacia periventricular
Porencefalia
la frecuencia relativa en los neonatos prematuros frente a los a tér-
mino, y la habitual gravedad clínica de estas hemorragias, incluidas
Toxoplasmosis Necrosis cerebral difusa la HCB y la HIV, se describen en la tabla 63.8.
(congénita) Porencefalia Ha sido un desafío determinar la incidencia de hemorragia intra-
Hidranencefalia craneal, ya que la mayoría de los estudios se han centrado en los
Calcificaciones cerebrales difusas recién nacidos sintomáticos y algunas hemorragias son asintomáticas.
Necrosis periventricular En un pequeño estudio de recién nacidos sintomáticos, la inciden-
Hidrocefalia cia estimada fue de 4,9 por cada 10.000 nacidos vivos (Hanigan
Rubéola Calcificación periventricular y de los ganglios basales et al., 1995). Los datos epidemiológicos más amplios se encuentran
(congénita) Ventriculomegalia en la Californian Perinatal Database, que recoge los registros de la
Lesiones multifocales de la sustancia blanca madre y el neonato en el momento del alta hospitalaria para 600.000
Leucoencefalopatía recién nacidos (2.500-4.000 g) de mujeres nulíparas. En este estudio,
Quistes subcorticales la incidencia de hemorragia intracraneal sintomática asociada a un par-
Las malformaciones corticales son poco frecuentes to espontáneo fue de 1 de cada 1.900 nacimientos, la extracción con
ventosa se realizó en 1 de cada 860 nacimientos, y la extracción
Varicela Necrosis cerebral difusa
con fórceps en 1 de cada 664 nacimientos (Towner et al., 1999). Por
(congénita) Hipoplasia cerebelosa
Malformaciones corticales, como la paquigiria
el contrario, estudios más recientes que empleaban la RM en recién
nacidos asintomáticos durante el primer mes de vida han revelado
Herpes simple Microcefalia con gran pérdida de volumen una frecuencia mucho mayor de hemorragia intracraneal. Un estudio
(congénito) prospectivo de gran tamaño descubrió una prevalencia de hemorragia
subdural del 8% en esta población (Whitby et al., 2004; Rooks
Herpes simple Temprano
(periparto/ et al., 2008). Un segundo estudio de 88 neonatos asintomáticos
Lesión multifocal
posnatal) nacidos por vía vaginal a los que se realizó una RM entre las edades
La anomalía de la señal puede limitarse
de 1 y 5 semanas mostró 17 neonatos a término con hemorragia intra-
a los lóbulos temporales, al cerebelo o al tronco
encefálico (puede ser hemorrágico)
craneal, una prevalencia en el estudio del 26% (Looney et al., 2007).
Lesión de los ganglios basales Estos hallazgos sugieren que la hemorragia intracraneal asintomática
Lesión de la zona marginal en los recién nacidos a término es más frecuente de lo que se había
pensado anteriormente.
Tardío
Con estas limitaciones sobre la incidencia de la hemorragia
Encefalomalacia multiquística intracraneal en mente, la tabla 63.8 proporciona un resumen de la
Pérdida de volumen de la sustancia gris y blanca
localización, la incidencia y los resultados clínicos habituales de los
Calcificación
principales tipos de hemorragia. Obsérvese que la hemorragia sub-
Zika (congénito) Malformaciones corticales (lisencefalia, dural es más frecuente en el neonato a término que en el prematuro
heterotopias, polimicrogiria) y con frecuencia es asintomática, aunque puede revestir gravedad
Calcificaciones parenquimatosas clínica si es extensa. La hemorragia subaracnoidea primaria es más
Ventriculomegalia frecuente en el neonato prematuro que en el neonato a término y
Disgenesia del cuerpo calloso es bastante habitual, pero casi siempre es benigna. La HCB es más
Hipoplasia cerebelosa frecuente en el neonato prematuro que en el neonato a término y
Hipoplasia del tronco encefálico puede tener consecuencias en el desarrollo, como se ha comentado
Parechovirus Lesión difusa de la sustancia blanca sin afectación anteriormente. Como también se ha mencionado anteriormente, la
(neonatal) cortical HIV, una lesión casi exclusiva de los neonatos prematuros, afecta al
resultado del desarrollo. Recientemente, la HIV se ha reconocido
más habitualmente en el recién nacido a término, especialmente en
relación con trombosis del seno venoso y/o lesión cerebral hipóxico-
también puede presentar aspectos diferentes con el mismo agente isquémica. Otras formas de hemorragia intraparenquimatosa, más
infeccioso (tabla 63.7). Por ejemplo, la lesión cerebral asociada a una frecuentes en el neonato a término que en el prematuro, son poco
meningitis bacteriana incluye lesión de la zona marginal, oclusión comunes.
arterial con accidente cerebrovascular, trombosis capilar con áreas de Las tres principales técnicas radiológicas cerebrales (EC, TC y
lesión más pequeñas y trombosis del seno venoso, todas ellas de aspecto RM) tienen diferentes sensibilidades a la hora de detectar la hemo-

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 947

• Figura 63.21  Neonato de 16 días nacido después de 31 semanas de gestación con una infección
congénita por citomegalovirus identificada intraútero. A. El corte axial de una resonancia magnética
(RM) ponderada en T1 muestra un aumento de la señal en las regiones periventriculares (flechas cortas),
compatible con calcificación y polimicrogiria difusa (flecha larga). B. Obsérvese la sorprendente hipo-
plasia cerebelosa (flechas). C. A los 6 meses de edad, el corte axial de la RM ponderada en T2 muestra
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

una polimicrogiria frontal difusa (flechas largas), una intensidad de la señal anormalmente alta en la
sustancia blanca cerebral (flechas negras cortas) y una marcada escasez de sustancia blanca cerebral
parietooccipital (flechas blancas dobles). (Por cortesía del Dr. Omar Khwaja.)

rragia. Como se ha mencionado, la EC es la técnica de elección
para evaluar la HIV en neonatos prematuros debido a la facilidad para
su realización seriada en neonatos en estado crítico. No obstante, la
EC no es la técnica de elección para todas las formas de hemorragia.
En un estudio que analizaba 4.171 recién nacidos a término, se
realizó EC a 2.006 pacientes, TC a 933 pacientes y RM a 2.690
pacientes. Aunque la EC identificó bien la HIV, le faltaba la sen-
sibilidad de la RM y la TC para la identificación de otros tipos de
hemorragia y lesión intracraneal, y mostró una limitación especial
para la detección de la hemorragia extraaxial (subdural, subarac-
noidea y extradural) (Pfister et al., 2012; Barnette et al., 2014). Las
recomendaciones prácticas para neonatos con traumatismos en el
nacimiento y un hematocrito bajo o una coagulopatía publicados
en el 2002 por la American Academy of Neurology recomiendan
la TC (Ment et al., 2002) basándose en los datos arrojados por dos
estudios pequeños sobre diagnósticos de hemorragias intracraneales
con TC que llevaron a intervenciones (Odita y Hebi, 1996; Perrin
et al., 1997). Aunque los autores no fueron capaces de determinar el
impacto de los hallazgos radiológicos en los neonatos que precisaron
una intervención quirúrgica, tan solo se sometió a cirugía del sistema

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
948 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 63.22  Infección por parechovirus en un neonato. Imágenes de una resonancia magnética
ponderada en T2 (A) y de difusión (B) obtenidas 6 días después de la aparición de la infección por
parechovirus humano en un neonato. C. Imagen ponderada en T1 obtenida a los 3 meses. Obsérvense
las múltiples lesiones puntiformes de la sustancia blanca (A, flechas) y la alteración de la difusión
(B, las áreas con un coeficiente de difusión aparente bajo se ven brillantes) en la sustancia blanca
periventricular que afecta a la radiación óptica y la cápsula interna. Obsérvese también que las áreas
de alta intensidad de la señal en la sustancia blanca periventricular aparecen a los 3 meses de edad,
lo que sugiere gliosis (C). (Adaptado de Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Hahn CD, et al. Human
parechovirus causes encephalitis with white matter injury in neonates. Ann Neurol. 2008;64:266–273.)

nervioso central a 9 de los 933 neonatos a los que se les realizó una
TC. Debido a los riesgos derivados de la exposición a la radiación
en la TC, sugerimos recurrir a la RM cuando esté disponible, para la
detección de la hemorragia extraaxial. El empleo de la RM tiene el
beneficio adicional de una mejor sensibilidad para detectar la lesión
parenquimatosa que la TC. El desarrollo de una secuenciación más
rápida en la RM que permita acortar la duración de la prueba para
detectar la hemorragia cerebral debería mejorar la comodidad del
médico y convertirla en la prueba de elección.
Hemorragia subdural
La RM es más eficaz que la TC en la definición de la hemorragia
subdural de la fosa posterior (Barkovich, 2005). Aunque se han dado
casos, generalmente es difícil detectar un hematoma subdural mediante
ecografía. Es más, incluso cuando se detectan estos hematomas, la
RM y la TC suelen mostrar mejor la extensión y la distribución de las
lesiones supratentoriales, y las lesiones infratentoriales se detectan mejor
con la RM. Además, la inmensa mayoría de los hematomas subdurales

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 949

TABLA
63.8  Hemorragia intracraneal

Hemorragia Incidencia (%) Localización de la sangre Prematuro o a término Resultado clínico habitual
Extradural (epidural) Muy infrecuente Entre el cráneo y por fuera de la duramadre AT > PM Variable
Subdural 5-25 Entre la duramadre y la aracnoides AT > PM Benigno
Subaracnoidea 1-2 AT Entre la aracnoides y la piamadre PM > AT Benigno
10 PM
Cerebelosa 0,1 AT Hemisferios cerebelosos y/o vermis PM > AT Grave
5 PM
Intraventricular 0,2 AT Interior de los ventrículos o infarto hemorrágico PM > AT Grave
15 PM periventricular
Parenquimatosa 0,1 AT Parénquima cerebral AT > PM Variable
2-4 PM

AT, a término; PM, prematuro.

para descartar una meningitis). La exclusión de las causas de sangrado

en el espacio subaracnoideo relativamente frecuentes (p. ej., extensión
de una hemorragia subdural, cerebelosa o HIV) y menos frecuentes
(p. ej., tumor, lesiones vasculares) es más fácil con la RM.
La ecografía no tiene sensibilidad para detectar la hemorragia
subaracnoidea, dado el aumento normal de la ecogenicidad en la
periferia del cerebro (Shackelford y Volpe, 1985). Una hemorragia
subaracnoidea extensa distiende en ocasiones la cisura de Silvio, lo que
la hace detectable, pero debe prestarse atención para no confundir una
cisura de Silvio dilatada debido a un sangrado con una cisura ancha
que se observa habitualmente en los neonatos prematuros y que es
el resultado de la separación normal del opérculo frontal y la región
temporal superior hasta la última fase del embarazo (Chamnanvanakij
y Perlman, 1999).

Métodos que aún no se usan en la práctica

• Figura 63.23  Hemorragia subdural tentorial con disposición sanguí-
nea a lo largo de ambas hojas de la tienda y la hoz posterior. (Adaptado de
Castillo M, Fordham LA. MR of neurologically symptomatic newborns after
vacuum extraction delivery. AJNR Am J Neuroradiol. 1995;16:816–818.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
clínica
Interpretación cuantitativa de la resonancia
magnética
Casi invariablemente, la RM se somete a interpretación cualitativa
en la práctica clínica. Sin embargo, se han ideado algunos sistemas
cuantitativos de puntuación (v. tabla 63.4), aunque ninguno ha sido
universalmente aceptado. La mayoría de estos sistemas se basan en
características de las imágenes convencionales ponderadas en T1 y
T2; algunos tienden a centrarse en la pérdida de volumen cerebral, y
otros en la anomalía de la señal. Dado que la lesión cerebral durante

el período neonatal puede llevar tanto a problemas en el crecimiento

son infratentoriales, lo que supone para la ecografía más problemas para
un diagnóstico preciso (fig. 63.23).
Hemorragia subaracnoidea
El diagnóstico de la hemorragia subaracnoidea primaria suele hacer-
se por RM o TC y, en escasas ocasiones, por ecografía (Barnette
et al., 2014). En la TC puede ser difícil distinguir entre la atenuación
normal o ligeramente aumentada en las regiones de la hoz cerebral y
los senos venosos mayores, y la mayor atenuación provocada por la
hemorragia subaracnoidea. En ocasiones, la posibilidad de una hemo-
rragia subaracnoidea primaria se plantea inicialmente por el hallazgo
de un número elevado de eritrocitos y un alto contenido en proteínas
en el LCR, que normalmente se ha obtenido con otro propósito (p. ej.,
del cerebro (volumen pequeño) como a lesión en el tejido afectado
(anomalía de la señal en la RM), es útil tener en cuenta ambos en
el sistema de puntuación. Para complicar aún más las cosas, algunos
sistemas de puntuación se centran en áreas relativamente limitadas,
como la sustancia blanca, sin tener en cuenta la sustancia gris cortical,
la sustancia gris nuclear profunda y/o la fosa posterior. Un sistema de
puntuación más amplio tendría que tener en cuenta tanto la pérdida de
volumen como la anomalía de la señal en todo el cerebro y el cerebelo
(Kidokoro et al., 2013).
Cartografía cortical
Además de los sistemas de puntuación mencionados, la cartografía
cortical proporciona un método para cuantificar las RM. La carto-

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
950 PA RT E XI I Sistema nervioso

grafía cortical implica el análisis de la superficie cortical. Con este
enfoque, se genera una superficie a partir de las imágenes conven-
cionales y se miden un cierto número de parámetros de referencia
con el fin de determinar rasgos de la topografía cerebral. Uno de los
más habituales es el área de la superficie cortical, que aumenta drás-
ticamente durante el período posnatal inmediato en los neonatos
prematuros. Un segundo parámetro es el índice de circunvolución,
una proporción de áreas de superficie: el numerador es el área de la
superficie cortical, y el denominador es el área del casco cerebral, que
puede imaginarse como el área de superficie de un film empleado
para envolver el cerebro (Van Essen, 2005). En un cerebro com-
pletamente liso, lisencefálico, el índice de circunvolución sería de 1.
A medida que aumenta el número y la profundidad de los pliegues
corticales, el índice de circunvolución aumenta. Cabe esperar que este
índice aumente durante el desarrollo normal del cerebro (Shimony
et al., 2016). En lo que respecta al área de superficie cortical, el
índice de circunvolución se ve afectado por un parto prematuro y es
menor en neonatos prematuros a una edad equivalente al término
del embarazo en comparación con los neonatos de control para cada
región específica (Engelhardt et al., 2015). Los valores del índice
de circunvolución también se han relacionado con el resultado del
desarrollo neurológico (Dubois et al., 2008a). Un tercer índice deri-
vado de la cartografía cortical es la profundidad de los surcos, que
es la distancia entre el casco cerebral y el fondo de cada surco (Van
Essen, 2005). En lo que respecta al resto de los parámetros, la pro-
fundidad de los surcos aumenta con el desarrollo del cerebro (Dubois
et al., 2008b; Zubiaurre-Elorza et al., 2009; Shimony et al., 2016),
y se han descrito anomalías de la misma en los neonatos prematuros
(Engelhardt et al., 2015).
constituye la base de la RM funcional, en la que las imágenes de sus-
ceptibilidad magnética se obtienen antes, durante y después de que
un individuo realice una tarea. La señal de la RM en estos estudios se
considera una señal dependiente del nivel de oxigenación sanguínea,
o BOLD. Las áreas de activación neuronal se detectan como áreas de
aumento de intensidad de la señal BOLD durante la realización de la
tarea. Se puede pensar que este enfoque particular no es muy útil para
el estudio de los neonatos, que no son especialmente aficionados a
realizar tareas bajo demanda, pero existe una variante de este método
que puede emplearse para identificar redes neuronales en reposo o
incluso durante el sueño. Aunque aún no se conoce completamente
la neurofisiología exacta de este método, probablemente se deba a
cambios espontáneos y graduales en los índices de activación neuronal
locales. Estos cambios tienen lugar durante decenas de segundos o
minutos y se asocian a cambios equivalentes en la señal BOLD local. Si
dos regiones cerebrales están conectadas, estos cambios graduales en el
índice de activación, y, por tanto, cambios en la intensidad de la señal
BOLD, tienen lugar simultáneamente. Como resultado, es posible
identificar regiones cerebrales conectadas buscando áreas que tengan
fluctuaciones espontáneas sincronizadas en la señal BOLD. Por el con-
trario, las áreas con una conexión de inhibición muestran fluctuaciones
inversamente proporcionales en la señal BOLD. Este método puede
emplearse en los neonatos prematuros para vigilar la aparición de redes
neuronales (fig. 63.24). Aunque la RM de conexión funcional no es
una práctica rutinaria y requiere la adquisición de datos y software
especializados, los estudios han demostrado alteraciones extensas de
las redes neurales en los neonatos prematuros a una edad equivalente
al término en casos de imágenes convencionales normales (Smyser
et al., 2016).

Resonancia magnética funcional Espectroscopia de infrarrojo cercano

Tal y como se ha descrito anteriormente en las imágenes obtenidas
por susceptibilidad magnética, puede conseguirse que la señal de la
RM sea sensible a una menor cantidad de hierro en la desoxihemo-
globina. En las zonas de hemorragia, los efectos son sorprendentes.
Sin embargo, también se pueden detectar efectos más sutiles en caso
de cambios en la concentración de la desoxihemoglobina intravascular.
Por ejemplo, cuando aumentan los índices de activación neuronal en
un área del cerebro debido a la activación de una tarea, aumenta el
flujo sanguíneo local, mientras que el empleo local de oxígeno cambia
muy poco. Como resultado, la concentración local de desoxihemo-
globina disminuye, y esta reducción se detecta como un pequeño
aumento (del orden de un pequeño porcentaje) en la intensidad de
la señal en las imágenes de susceptibilidad magnética. Este contraste
La espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS, near-infrared spec-
troscopy) es análoga a la pulsioximetría que se usa habitualmente en
la práctica clínica para monitorizar la saturación arterial de oxígeno.
Tanto la pulsioximetría como la NIRS emplean longitudes de onda
de la luz similares. En la pulsioximetría, la señal se procesa con el fin
de aislar la señal de la sangre arterial y medir la saturación arterial de
oxígeno. La localización no es especialmente importante en este caso
y se consigue mediante el paso de la luz a través de un dedo usando
un par de sensores ópticos. Los dispositivos de NIRS disponibles en el
mercado funcionan de una forma muy similar. Dado que la señal no
suele estar destinada a evaluar sangre arterial, la NIRS suele propor-
cionar una medida relativa de la oxigenación tisular venosa mixta. Para
su aplicación en los estudios como activación funcional, la localización

• Figura 63.24  Resonancia magnética funcional en estado de reposo en neonatos a diversas edades
posmenstruales. Se colocó un punto en la corteza motora (punto amarillo brillante). Las conexiones
entre la corteza motora, la corteza motora contralateral (flecha) y la corteza motora suplementaria
(punta de flecha) aparecen alrededor de la semana 38 de gestación. (Adaptado de Smyser CD, Inder TE,
Shimony JS, et al. Longitudinal analysis of neural network development in preterm infants. Cereb Cortex.
2010;20:2852– 2862.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 951

en varias regiones cerebrales puede lograrse usando sensores ópticos
(Gregg et al., 2010; Liao et al., 2010). Los parámetros disponibles de la
NIRS incluyen las concentraciones de oxihemoglobina y desoxihemo-
globina, la saturación cerebral de oxígeno y la fracción de extracción de
oxigenación tisular (este último parámetro se calcula en combinación
con la saturación arterial de oxígeno obtenida mediante la pulsioxime-
tría). Aunque la NIRS no se emplea habitualmente en la práctica
clínica, se ha utilizado para estudiar una gran variedad de trastornos,
como recién nacidos con apnea y bradicardia (Petrova y Mehta, 2006),
diferentes modos de ventilación (Schwaberger et al., 2015; Guerin
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
et al., 2016), HIV (Vesoulis et al., 2016) y oxigenación de la mem-
brana extracorpórea (Liem et al., 1995). En un estudio de neonatos
que habían sufrido asfixia, una mayor saturación cerebral de oxígeno
y una menor extracción de oxígeno del tejido cerebral fraccional des-
pués de 24 h se asociaron a un mal desarrollo neurológico, lo que
sugiere una insuficiencia energética secundaria en estos neonatos
(Toet et al., 2006).
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Bibliografía
Adams-Chapman I, Hansen NI, Stoll BJ, Higgins R. NICHD Research
Network. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight
infants with posthemorrhagic hydrocephalus requiring shunt insertion.
Pediatrics 2008;121:e1167-e1177.
Alderliesten T, de Vries LS, Benders MJ, Koopman C, Groenendaal F.
MR imaging and outcome of term neonates with perinatal asphyxia:
value of diffusion-weighted MR imaging and (1)H MR spectroscopy.
Radiology 2011;261:235-242.
Allan WC, Holt PJ, Sawyer LR, Tito AM, Meade SK. Ventricular dilation
after neonatal periventricular-intraventricular hemorrhage. Natural his-
tory and therapeutic implications. Am J Dis Child 1982;136:589-593.
Almli CR, Rivkin MJ, McKinstry PR. Brain Development Cooperative
Group. The NIH MRI study of normal brain development (Objec-
tive-2): newborns, infants, toddlers, and preschoolers. Neuroimage
2007;35:308-325.
American College of Obstetrics and Gynecology. Executive summary: Neo-
natal encephalopathy and neurologic outcome, second edition. Report
of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force
on Neonatal Encephalopathy. Obstet Gynecol 2014;123:896-901.
Anderson PJ, Doyle LW. Cognitive and educational deficits in children
born extremely preterm. Semin Perinatol 2008;32:51-58.
Arzoumanian Y, Mirmiran M, Barnes PD, et al. Diffusion tensor brain
imaging findings at term-equivalent age may predict neurologic abnor-
malities in low birth weight preterm infants. AJNR Am J Neuroradiol
2003;24:1646-1653.
Barkovich AJ. Pediatric Neuroimaging. Philadelphia, PA: Lippincott
Williams & Wilkins; 2005.
Barkovich AJ, Baranski K, Vigneron D, et al. Proton MR spectroscopy for
the evaluation of brain injury in asphyxiated, term neonates. AJNR Am
J Neuroradiol 1999;20:1399-1405.
Barkovich AJ, Hajnal BL, Vigneron D, et al. Prediction of neuromotor
outcome in perinatal asphyxia: evaluation of MR scoring systems. AJNR
Am J Neuroradiol 1998;19:143-149.
Barnette AR, Horbar JD, Soll RF, et al. Neuroimaging in the evaluation of
neonatal encephalopathy. Pediatrics 2014;133:e1508-e1517.
Basser PJ, Pajevic S, Pierpaoli C, Duda J, Aldroubi A. In vivo fiber tracto-
graphy using DT-MRI data. Magn Reson Med 2000;44:625-632.
Beauchamp MH, Thompson DK, Howard K, et al. Preterm infant hip-
pocampal volumes correlate with later working memory deficits. Brain
2008;131:2986-2994.
Bednarek N, Mathur A, Inder T, Wilkinson J, Neil J, Shimony J. Impact
of therapeutic hypothermia on MRI diffusion changes in neonatal
encephalopathy. Neurology 2012;78:1420-1427.
Benveniste H, Hedlund LW, Johnson GA. Mechanism of detection of acute
cerebral ischemia in rats by diffusion-weighted magnetic resonance
spectroscopy. Stroke 1992;23:746-754.
Berfelo FJ, Kersbergen KJ, van Ommen CH, et al. Neonatal cerebral
sinovenous thrombosis from symptom to outcome. Stroke 2010;41:
1382-1388.
Boice Jr JD. Radiation epidemiology and recent paediatric computed
tomography studies. Ann ICRP 2015;44:236-248.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Bolduc ME, Du Plessis AJ, Evans A, et al. Cerebellar malformations alter
regional cerebral developmen. Dev Med Child Neurol 2011;53:1128-1134.
Brenner DJ, Doll R, Goodhead DT, et al. Cancer risks attributable to low
doses of ionizing radiation: assessing what we really know. Proc Natl
Acad Sci USA 2003;100:13761-13766.
Brossard-Racine M, Du Plessus AJ, Limperopoulos C. Developmental
cerebellar cognitive affective syndrome in ex-preterm survivors follo-
wing cerebellar injury. Cerebellum 2015;14:151-164.
Brouwer AJ, Brouwer MJ, Groenendaal F, Benders MJ, Whitelaw A, De
Vries LS. European perspective on the diagnosis and treatment of post­
haemorrhagic ventricular dilatation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2012;97:F50-F55.
Brouwer MJ, De Vries LS, Pistorius L, Rademaker KJ, Groenendaal F,
Benders MJ. Ultrasound measurements of the lateral ventricles in
neonates: why, how and when? A systematic review. Acta Paediatr
2010;99:1298-1306.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 951e.1
Brouwer A, Groenendaal F, Van Haastert IL, Rademaker K, Hanlo P, De
Vries L. Neurodevelopmental outcome of preterm infants with severe
intraventricular hemorrhage and therapy for post-hemorrhagic ven-
tricular dilatation. J Pediatr 2008;152:648-654.
Brouwer MJ, Van Kooij BJ, Van Haastert IC, et al. Sequential cranial
ultrasound and cerebellar diffusion weighted imaging contribute to
the early prognosis of neurodevelopmental outcome in preterm infants.
PLoS ONE 2014;9:e109556.
Busch E, Hoehn-Berlage M, Eis M, Gyngell ML, Hossman KA. Simulta-
neous recording of EEG, DC potential and diffusion-weighted NMR
imaging during potassium induced cortical spreading depression in
rats. NMR Biomed 1995;8:59-64.
Castillo M, Fordham LA. MR of neurologically symptomatic newborns after
vacuum extraction delivery. AJNR Am J Neuroradiol 1995;16:816-818.
Chakkarapani E, Poskitt KJ, Miller SP, et al. Reliability of early magnetic
resonance imaging (MRI) and necessity of repeating MRI in noncoo-
led and cooled infants with neonatal encephalopathy. J Child Neurol
2016;31:553-559.
Chamnanvanakij S, Perlman JM. Extensive late-onset primary subarachnoid
hemorrhage in a preterm infant. Pediatr Neurol 1999;21:735-738.
Chau V, Synnes A, Grunau RE, Poskitt KJ, Brant R, Miller SP. Abnormal
brain maturation in preterm neonates associated with adverse develop-
mental outcomes. Neurology 2013;81:2082-2089.
Cheon KA, Kim YS, Oh SH, et al. Involvement of the anterior thalamic
radiation in boys with high functioning autism spectrum disorders:
a Diffusion Tensor Imaging study. Brain Res 2011;1417:77-86.
Clark CA, Woodward LJ. Neonatal cerebral abnormalities and later ver-
bal and visuospatial working memory abilities of children born very
preterm. Dev Neuropsychol 2010;35:622-642.
Counsell SJ, Allsop JM, Harrison MC, et al. Diffusion-weighted imaging
of the brain in preterm infants with focal and diffuse white matter
abnormality. Pediatrics 2003;112:1-7.
Cowan F, Mercuri E, Groenendaal F, et al. Does cranial ultrasound imaging
identify arterial cerebral infarction in term neonates? Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2005;90:F252-F256.
Davies MW, Swaminathan M, Chuang SL, Betheras FR. Reference ranges
for the linear dimensions of the intracranial ventricles in preterm neo-
nates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F218-F223.
De Bruine FT, Van Wezel-Meijler G, Leijser LM, et al. Tractography of
white-matter tracts in very preterm infants: a 2-year follow-up study.
Dev Med Child Neurol 2013;55:427-433.
de Vries LS, Benders MJ, Groenendaal F. Imaging the premature brain:
ultrasound or MRI? Neuroradiology 2013;55(suppl 2):13-22.
de Vries LS, Benders MJ, Groenendaal F. Progress in neonatal neurology
with a focus on neuroimaging in the preterm infant. Neuropediatrics
2015;46:234-241.
de Vries LS, Brouwer AJ, Groenendaal F. Posthaemorrhagic ventricular
dilatation: when should we intervene? Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2013;98:F284-F285.
de Vries LS, Liem KD, van Dijk K, Dutch Working Group of Neonatal
Neurology, et al. Early versus late treatment of posthaemorrhagic ven-
tricular dilatation: results of a retrospective study from five neonatal
intensive care units in The Netherlands. Acta Paediatr 2002;91:212-217.
de Vries LS, van Haastert IL, Rademaker KJ, Koopman C, Groenendaal F.
Ultrasound abnormalities preceding cerebral palsy in high-risk preterm
infants. J Pediatr 2004;144:815-820.
de Vries LS, Volpe J. Value of sequential MRI in preterm infants. Neurology
2013;81:2062-2063.
Drobyshevsky A, Bregman J, Storey P, et al. Serial diffusion tensor imaging
detects white matter changes that correlate with motor outcome in
premature infants. Dev Neurosci 2007;29:289-301.
Dubois J, Benders M, Borradori-Tolsa C, et al. Primary cortical folding in
the human newborn: an early marker of later functional development.
Brain 2008;131:2028-2041.
Dubois J, Benders M, Cachia A, et al. Mapping the early cortical fol-
ding process in the preterm newborn brain. Cereb Cortex 2008;18:
1444-1454.
Dyet LE, Kennea N, Counsell SJ, et al. Natural history of brain lesions
in extremely preterm infants studied with serial magnetic resonance
951e.2 PA RT E X I I Sistema nervioso
imaging from birth and neurodevelopmental assessment. Pediatrics
2006;118:536-548.
Ecury-Goossen GM, Dudink J, Lequin M, Feijen-Roon M, Horsch S,
Govaert P. The clinical presentation of preterm cerebellar haemorrhage.
Eur J Pediatr 2010;169:1249-1253.
Edgin JO, Inder TE, Anderson PJ, Hood KM, Clark CA, Woodward LJ.
Executive functioning in preschool children born very preterm: rela-
tionship with early white matter pathology. J Int Neuropsychol Soc
2008;14:90-101.
Engelhardt E, Inder TE, Alexopoulos D, et al. Regional impairments of
cortical folding in premature infants. Ann Neurol 2015;77:154-162.
Ford JC, Hackney DB, Alsop DC, et al. MRI characterization of diffu-
sion coefficients in a rat spinal cord injury model. Magn Reson Med
1994;31:488-494.
Foster-Cohen SH, Friesen MD, Champion PR, Woodward LJ. High
prevalence/low severity language delay in preschool children born very
preterm. J Dev Behav Pediatr 2010;31:658-667.
Ganzetti M, Wenderoth N, Mantini D. Whole brain myelin mapping using
T1- and T2-weighted MR imaging data. Front Hum Neurosci 2014;8:671.
Gholipour A, Polak M, Van Der Kouwe A, Nevo E, Warfield SK. Motion-
robust MRI through real-time motion tracking and retrospective super-
resolution volume reconstruction. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc
2011;2011:5722-5725.
Glover GH, Pauly JM. Projection reconstruction techniques for reduction
of motion effects in MRI. Magn Reson Med 1992;28:275-289.
Gregg NM, White BR, Zeff BW, Berger AJ, Culver JP. Brain specificity of
diffuse optical imaging: improvements from superficial signal regression
and tomography. Front Neuroenergetics 2010;2 pii: 14.
Guerin C, Bailey SM, Mally PV, Rojas M, Bhutada A, Rastogi S. Randomi-
zed control trial comparing physiologic effects in preterm infants during
treatment with nasal continuous positive airway pressure (NCPAP)
generated by Bubble NCPAP and Ventilator NCPAP: a pilot study.
J Perinat Med 2016;44:655-661.
Gumus K, Keating B, White N, et al. Comparison of optical and MR-
based tracking. Magn Reson Med 2015;74:894-902.
Hall P, Adami HO, Trichopoulos D, et al. Effect of low doses of ionising
radiation in infancy on cognitive function in adulthood: Swedish
population based cohort study. BMJ 2004;328:19.
Hamrick SE, Miller SP, Leonard C, et al. Trends in severe brain injury and
neurodevelopmental outcome in premature newborn infants: the role
of cystic periventricular leukomalacia. J Pediatr 2004;145:593-599.
Hanigan WC, Powell FC, Miller TC, Wright RM. Symptomatic intracranial
hemorrhage in full-term infants. Childs Nerv Syst 1995;11:698-707.
Hernandez MI, Sandoval CC, Tapia JL, et al. Stroke patterns in neonatal
group B streptococcal meningitis. Pediatr Neurol 2011;44:282-288.
Hintz SR, Kendrick DE, Wilson-Costello DE, NICHD Neonatal Research
Network, et al. Early-childhood neurodevelopmental outcomes are not
improving for infants born at <25 weeks’ gestational age. Pediatrics.
2011;127:62-70.
Hunt RW, Warfield SK, Wang H, Kean M, Volpe JJ, Inder TE. Assess­
ment of the impact of the removal of cerebrospinal fluid on cerebral
tissue volumes by advanced volumetric 3D-MRI in posthaemorrhagic
hydrocephalus in a premature infant. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2003;74:658-660.
Huppi PS, Maier SE, Peled S. Microstructural development of human
newborn cerebral white matter assessed in vivo by diffusion tensor
magnetic resonance imaging. Pediatr Res 1998;44:584-590.
Huppi PS, Murphy B, Maier SE, et al. Microstructural brain development
after perinatal cerebral white matter injury assessed by diffusion tensor
magnetic resonance imaging. Pediatrics 2001;107:455-460.
Huppi PS, Warfield S, Kikinis R, et al. Quantitative magnetic resonance
imaging of brain development in premature and mature newborns.
Ann Neurol 1998;43:224-235.
Husson B, Hertz-Pannier L, Renaud C, AVCnn Group, et al. Motor
outcomes after neonatal arterial ischemic stroke related to early MRI
data in a prospective study. Pediatrics. 2010;126:912-918.
Inder T, Anderson N, Spencer C, Wells S, Volpe J. White matter injury in
the premature infant: a comparison between serial cranial ultrasound
and MRI at term. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:804-809.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Inder TE, Warfield SK, Wang H, Huppi PS, Volpe JJ. Abnormal cere-
bral structure is present at term in premature infants. Pediatrics
2005;115:286-294.
Iwata S, Nakamura T, Hizume E, et al. Qualitative brain MRI at term
and cognitive outcomes at 9 years after very preterm birth. Pediatrics
2012;129:e1138-e1147.
Jary S, Kmita G, Wroblewska J, Whitelaw A. Quantitative cranial ultra-
sound prediction of severity of disability in premature infants with post-
haemorrhagic ventricular dilatation. Arch Dis Child 2012;97:955-959.
Johnston MV, Hoon AHJR. Possible mechanisms in infants for selective
basal ganglia damage from asphyxia, kernicterus, or mitochondrial
encephalopathies. J Child Neurol 2000;15:588-591.
Karlsson P, Holmberg E, Lundell M, Mattsson A, Holm LE, Wallgren A.
Intracranial tumors after exposure to ionizing radiation during infancy:
a pooled analysis of two Swedish cohorts of 28,008 infants with skin
hemangioma. Radiat Res 1998;150:357-364.
Kaukola T, Perhomaa M, Vainionpaa L, et al. Apparent diffusion coefficient
on magnetic resonance imaging in pons and in corona radiata and
relation with the neurophysiologic measurement and the outcome in
very preterm infants. Neonatology 2010;97:15-21.
Kidokoro H, Anderson PJ, Doyle LW, Neil JJ, Inder TE. High signal inten-
sity on T2-weighted MR imaging at term-equivalent age in preterm
infants does not predict 2-year neurodevelopmental outcomes. AJNR
Am J Neuroradiol 2011;32:2005-2010.
Kidokoro H, Anderson PJ, Doyle LW, Woodward LJ, Neil JJ, Inder TE.
Brain injury and altered brain growth in preterm infants: predictors
and prognosis. Pediatrics 2014;134:e444-e453.
Kidokoro H, Neil J, Inder T. A new MRI assessment tool to define brain
abnormalities in very preterm infants at term. AJNR Am J Neuroradiol
2013;34:2208-2214.
Kirton A, Armstrong-Wells J, Chang T, International Pediatric Stroke Study
Investigators, et al. Symptomatic neonatal arterial ischemic stroke: the
International Pediatric Stroke Study. Pediatrics 2011;128:e1402-e1410.
Kirton A, deVeber G. Advances in perinatal ischemic stroke. Pediatr Neurol
2009;40:205-214.
Krille L, Dreger S, Schindel R, et al. Risk of cancer incidence before the age of
15 years after exposure to ionising radiation from computed tomography:
results from a German cohort study. Radiat Environ Biophys 2015;54:1-12.
Kroenke CD, Bretthorst GL, Inder TE, Neil JJ. Diffusion MR ima-
ging characteristics of the developing primate brain. Neuroimage
2005;25:1205-1213.
Kroenke CD, Taber EN, Leigland LA, Knutsen AK, Bayly PV. Regional
patterns of cerebral cortical differentiation determined by diffusion
tensor MRI. Cereb Cortex 2009;19:2916-2929.
Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi N. Epidemiology of neonatal
encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum
Dev 2010;86:329-338.
Laptook AR, O’shea TM, Shankaran S, Bhaskar B, Network NN. Adverse
neurodevelopmental outcomes among extremely low birth weight
infants with a normal head ultrasound: prevalence and antecedents.
Pediatrics 2005;115:673-680.
Latour LL, Hasegawa Y, Formato JE, Fisher M, Sotak CH. Spreading waves
of decreased diffusion coefficient after cortical stimulation in the rat
brain. Magn Reson Med 1994;32:189-198.
Lebihan D, Breton E, Lallemand D, Grenier P, Cabanis E, Laval-Jeantet M.
MR imaging of intravoxel incoherent motions: Application to diffusion
and perfusion in neurologic disorders. Radiology 1986;161:401-407.
Lehman LL, Rivkin MJ. Perinatal arterial ischemic stroke: presentation,
risk factors, evaluation, and outcome. Pediatr Neurol 2014;51:760-768.
Lequin MH, Dudink J, Tong KA, Obenaus A. Magnetic resonance imaging
in neonatal stroke. Semin Fetal Neonatal Med 2009;14:299-310.
Levene MI. Measurement of the growth of the lateral ventricles in preterm
infants with real-time ultrasound. Arch Dis Child 1981;56:900-904.
Li F, Silva MD, Liu KF, et al. Secondary decline in apparent diffusion
coefficient and neurological outcomes after a short period of focal brain
ischemia in rats. Ann Neurol 2000;48:236-244.
Liao MF, Chaou WT, Tsao LY, Nishida H, Sakanoue M. Ultrasound
measurement of the ventricular size in newborn infants. Brain Dev
1986;8:262-268.

Liao SM, Gregg NM, White BR, et al. Neonatal hemodynamic response
to visual cortex activity: high-density near-infrared spectroscopy study.
J Biomed Opt 2010;15:026010.
Liem KD, Hopman JC, Oeseburg B, De Haan AF, Festen C, Kollee LA.
Cerebral oxygenation and hemodynamics during induction of extra-
corporeal membrane oxygenation as investigated by near infrared
spectrophotometry. Pediatrics 1995;95:555-561.
Limperopoulos C, Bassan H, Gauvreau K, et al. Does cerebellar injury
in premature infants contribute to the high prevalence of long-term
cognitive, learning, and behavioral disability in survivors? Pediatrics
2007;120:584-593.
Limperopoulos C, Benson CB, Bassan H, et al. Cerebellar hemorrhage in
the preterm infant: ultrasonographic findings and risk factors. Pediatrics
2005;116:717-724.
Limperopoulos C, Chilingaryan G, Sullivan N, Guizard N, Robertson
RL, Du Plessis AJ. Injury to the premature cerebellum: outcome is
related to remote cortical development. Cereb Cortex 2014;24:728-736.
Lind A, Haataja L, Rautava L, GROUP PS, et al. Relations between brain
volumes, neuropsychological assessment and parental questionnaire in
prematurely born children. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010;19:407-417.
Looney CB, Smith JK, Merck LH, et al. Intracranial hemorrhage in
asymptomatic neonates: prevalence on MR images and relationship
to obstetric and neonatal risk factors. Radiology 2007;242:535-541.
Martinez-Biarge M, Diez-Sebastian J, Kapellou O, et al. Predicting motor
outcome and death in term hypoxic-ischemic encephalopathy. Neuro-
logy 2011;76:2055-2061.
Martinez-Biarge M, Diez-Sebastian J, Rutherford MA, Cowan FM. Outco-
mes after central grey matter injury in term perinatal hypoxic-ischaemic
encephalopathy. Early Hum Dev 2010;86:675-682.
Mathur AM, Neil JJ, Mckinstry RC, Inder TE. Transport, monitoring,
and successful brain MR imaging in unsedated neonates. Pediatr Radiol
2008;38:260-264.
Mazzola CA, Choudhri AF, Auguste KI, et al. Pediatric hydrocephalus
systematic review and evidence-based guidelines task force. Pedia-
tric hydrocephalus: systematic literature review and evidence-based
guidelines. Part 2: management of posthemorrhagic hydrocephalus in
premature infants. J Neurosurg Pediatr 2014;14(suppl 1):8-23.
Mckinstry RC, Mathur A, Miller JP, et al. Radial Organization of Develo-
ping Human Cerebral Cortex Revealed by Non-invasive Water Diffu-
sion Anisotropy MRI. Cereb Cortex 2002;12:1237-1243.
McKinstry RC, Miller JH, Snyder AZ, et al. A prospective, longitudinal
diffusion tensor imaging study of brain injury in newborns. Neurology
2002;59:824-833.
Ment LR, Bada HS, Barnes P, et al. Practice parameter: neuroimaging
of the neonate: report of the quality standards subcommittee of the
American academy of neurology and the practice committee of
the child neurology society. Neurology 2002;58:1726-1738.
Miller SP, Newton N, Ferriero DM, et al. Predictors of 30-month outcome
after perinatal depression: role of proton MRS and socioeconomic
factors. Pediatr Res 2002;52:71-77.
Miller SP, Ramaswamy V, Michelson D, et al. Patterns of brain injury in
term neonatal encephalopathy. J Pediatr 2005;146:453-460.
Moharir MD, Shroff M, Pontigon AM, et al. A prospective outcome
study of neonatal cerebral sinovenous thrombosis. J Child Neurol
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
2011;26:1137-1144.
Moseley ME, Cohen Y, Mintorovitch J, et al. Early detection of regional
cerebral ischemia in cats: comparison of diffusion- and T2-weighted
MRI and spectroscopy. Magn Reson Med 1990;14:330-346.
Murray AL, Scratch SE, Thompson DK, et al. Neonatal brain pathol­
ogy predicts adverse attention and processing speed outcomes in
very preterm and/or very low birth weight children. Neuropsychology
2014;28:552-562.
Neil JJ. Diffusion imaging concepts for clinicians. J Magn Reson Imaging
2008;27:1-7.
Neil JJ, Shiran SI, Mckinstry RC, et al. Normal brain in human newborns:
Apparent diffusion coefficient and diffusion anisotropy measured using
diffusion tensor imaging. Radiology 1998;209:57-66.
Nelson KB, Leviton A. How much of neonatal encephalopathy is due to
birth asphyxia? Am J Dis Child 1991;145:1325-1331.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 951e.3
Nguyen The Tich S, Anderson PJ, Shimony JS, Hunt RW, Doyle LW, In­
der TE. A novel quantitative simple brain metric using MR imaging for
preterm infants. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:125-131.
Niwa T, De Vries LS, Benders MJ, Takahara T, Nikkels PG, Groenendaal F.
Punctate white matter lesions in infants: new insights using susceptibi-
lity-weighted imaging. Neuroradiology 2011;53:669-679.
Odita JC, Hebi S. CT and MRI characteristics of intracranial hemorrha-
ge complicating breech and vacuum delivery. Pediatr Radiol 1996;26:
782-785.
Olesen OV, Paulsen RR, Hojgaar L, Roed B, Larsen R. Motion tracking in
narrow spaces: a structured light approach. Med Image Comput Comput
Assist Interv 2010;13:253-260.
Omizzolo C, Scratch SE, Stargatt R, et al. Neonatal brain abnormalities
and memory and learning outcomes at 7 years in children born very
preterm. Memory 2014;22:605-615.
Ooi MB, Aksoy M, Maclaren J, Watkins RD, Bammer R. Prospective
motion correction using inductively coupled wireless RF coils. Magn
Reson Med 2013;70:639-647.
Oppenheim C, Stanescu R, Dormont D, et al. False-negative diffusion-
weighted MR findings in acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol
2000;21:1434-1440.
Paneth N, Pinto-Martin J, Gardiner J, et al. Incidence and timing of ger-
minal matrix/intraventricular hemorrhage in low birth weight infants.
Am J Epidemiol 1993;137:1167-1176.
Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of
subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with
birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr 1978;92:529-534.
Parodi A, Rossi A, Severino M, et al. Accuracy of ultrasound in assessing
cerebellar haemorrhages in very low birth weight babies. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2015;100:F289-F292.
Perlman JM, Volpe JJ. Intraventricular hemorrhage in extremely small
premature infants. Am J Dis Child 1986;140:1122-1124.
Perrin RG, Rutka JT, Drake JM, et al. Management and outcomes
of posterior fossa subdural hematomas in neonates. Neurosurgery
1997;40:1190-1199, discussion 1199-1200.
Peterson BS, Anderson AW, Ehrenkranz R, et al. Regional brain volumes
and their later neurodevelopmental correlates in term and preterm
infants. Pediatrics 2003;111:939-948.
Petrova A, Mehta R. Near-infrared spectroscopy in the detection of regional
tissue oxygenation during hypoxic events in preterm infants undergoing
critical care. Pediatr Crit Care Med 2006;7:449-454.
Pfister RH, Bingham P, Edwards EM, et al. The Vermont Oxford Neonatal
Encephalopathy Registry: rationale, methods, and initial results. BMC
Pediatr 2012;12:84.
Pipe JG. Motion correction with PROPELLER MRI: application to
head motion and free-breathing cardiac imaging. Magn Reson Med
1999;42:963-969.
Plaisier A, Raets MM, Ecury-Goossen GM, et al. Serial cranial ultrasono-
graphy or early MRI for detecting preterm brain injury? Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2015;100:F293-F300.
Potgieser AR, Wagemakers M, Van Hulzen AL, De Jong BM, Hoving EW,
Groen RJ. The role of diffusion tensor imaging in brain tumor sur-
gery: a review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 2014;124:
51-58.
Prichard JW, Zhong J, Petroff OAC, Gore JC. Diffusion-weighted NMR
imaging changes caused by electrical activation of the brain. NMR
Biomed 1995;8:359-364.
Raybaud C, Girard N, Canto-Moreira N, Poncet M. High-definition
magnetic resonance imaging identification of cortical dysplasias:
micropolygyria versus lissencephaly. In: Guerrini RFA, Canapicchi R,
Roger J, Zifkin BG, Pfanner P, editors. Dysplasias of Cerebral Cortex
and Epilepsy. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996.
Reidy N, Morgan A, Thompson DK, Inder TE, Doyle LW, Anderson PJ.
Impaired language abilities and white matter abnormalities in chil-
dren born very preterm and/or very low birth weight. J Pediatr
2013;162:719-724.
Righini A, Pierpaolo C, Alger JR, Chiro GD. Brain parenchyma apparent
diffusion coefficient alterations associated with experimental complex
partial status epilepticus. Magn Reson Imaging 1994;12:865-871.
951e.4 PA RT E X I I Sistema nervioso
Rogers CE, Anderson PJ, Thompson DK, et al. Regional cerebral develop-
ment at term relates to school-age social-emotional development in very
preterm children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;51:181-191.
Rogers CE, Smyser T, Smyser CD, Shimony J, Inder TE, Neil JJ. Regional
white matter development in very preterm infants: perinatal predictors
and early developmental outcomes. Pediatr Res 2016;79:87-95.
Ron E, Modan B, Floro S, Harkedar I, Gurewitz R. Mental function
following scalp irradiation during childhood. Am J Epidemiol 1982;
116:149-160.
Rooks VJ, Eaton JP, Ruess L, Petermann GW, Keck-Wherley J, Pedersen RC.
Prevalence and evolution of intracranial hemorrhage in asymptomatic
term infants. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1082-1089.
Rose J, Butler EE, Lamont LE, Barnes PD, Atlas SW, Stevenson DK.
Neonatal brain structure on MRI and diffusion tensor imaging, sex,
and neurodevelopment in very-low-birth weight preterm children. Dev
Med Child Neurol 2009;51:526-555.
Rose J, Mirmiran M, Butler EE, et al. Neonatal microstructural develop-
ment of the internal capsule on diffusion tensor imaging correlates with
severity of gait and motor deficits. Dev Med Child Neurol 2007;49:
745-750.
Rother J, Decrespigny AJ, D’arceuil H, Moseley ME. MR detection of
cortical spreading depression immediately after focal ischemia in the
rat. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:214-220.
Schwaberger B, Pichler G, Avian A, Binder-Heschl C, Baik N, Urlesberger B.
Do Sustained Lung Inflations during Neonatal Resuscitation Affect
Cerebral Blood Volume in Preterm Infants? A Randomized Controlled
Pilot Study. PLoS ONE 2015;10:e0138964.
Shackelford GD, Volpe JJ. Cranial ultrasonography in the evaluation of
neonatal intracranial hemorrhage and its complications. J Perinat Med
1985;13:293-304.
Shah DK, Lavery S, Doyle LW, Wong C, Mcdougall P, Inder TE. Use of
2-channel bedside electroencephalogram monitoring in term-born
encephalopathic infants related to cerebral injury defined by magnetic
resonance imaging. Pediatrics 2006;118:47-55.
Shimony JS, Smyser CD, Wideman G, et al. Comparison of cortical
folding measures for evaluation of developing human brain. Neuroimage
2016;125:780-790.
Skiold B, Vollmer B, Bohm B, et al. Neonatal magnetic resonance imaging
and outcome at age 30 months in extremely preterm infants. J Pediatr
2012;160:559-566 e1.
Smyser CD, Inder TE, Shimony JS, et al. Longitudinal analysis of neu-
ral network development in preterm infants. Cereb Cortex 2010;20:
2852-2862.
Smyser CD, Snyder AZ, Shimony JS, Mitra A, Inder TE, Neil JJ. Resting-
state network complexity and magnitude are reduced in prematurely
born infants. Cereb Cortex 2016;26:322-333.
Spittle AJ, Cheong J, Doyle LW, et al. Neonatal white matter abnormality
predicts childhood motor impairment in very preterm children. Dev
Med Child Neurol 2011;53:1000-1006.
Srinivasakumar P, Limbrick D, Munro R, et al. Posthemorrhagic ven-
tricular dilatation-impact on early neurodevelopmental outcome. Am
J Perinatol 2013;30:207-214.
Steggerda SJ, De Bruine FT, Van Den Berg-Huysmans AA, et al. Small
cerebellar hemorrhage in preterm infants: perinatal and postnatal
factors and outcome. Cerebellum 2013;12:794-801.
Steggerda SJ, Leijser LM, Wiggers-De Bruine FT, Van Der Grond J,
Walther FJ, Van Wezel-Meijler G. Cerebellar injury in preterm
infants: incidence and findings on US and MR images. Radiology
2009;252:190-199.
Stoll BJ, Hansen HI, Bell EF, Eunice Kennedy Shriver National Institute
of Child and Human Development Neonatal Research Network, et al.
Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely preterm
neonates, 1993-2012. JAMA. 2015;314:1039-1051.
Takano K, Latour LL, Formato JE, et al. The role of spreading depres-
sion in focal ischemia evaluated by diffusion mapping. Ann Neurol
1996;39:308-318.
Tamhane AA, Arfanakis K. Motion correction in periodically-rotated
overlapping parallel lines with enhanced reconstruction (PROPELLER)
and turboprop MRI. Magn Reson Med 2009;62:174-182.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Task Force on Neonatal Encephalopathy. Role of neuroimaging. Neonatal
Encephalopathy and Neurologic Outcome. 2nd ed Washington, DC: The
American College of Obstetrics and Gynecology; 2014.
Thayyil S, Chandrasekaran M, Taylor A, et al. Cerebral magnetic resonance
biomarkers in neonatal encephalopathy: a meta-analysis. Pediatrics
2010;125:e382-e395.
Thompson DK, Adamson C, Roberts G, et al. Hippocampal shape varia-
tions at term equivalent age in very preterm infants compared with
term controls: perinatal predictors and functional significance at age 7.
Neuroimage 2013;70:278-287.
Thompson DK, Lee KJ, Egan GF, et al. Regional white matter micros-
tructure in very preterm infants: predictors and 7 year outcomes. Cortex
2014;52:60-74.
Thompson DK, Wood SJ, Doyle LW, et al. Neonate hippocampal volumes:
prematurity, perinatal predictors, and 2-year outcome. Ann Neurol
2008;63:642-651.
Tich SN, Anderson PJ, Hunt RW, Lee KJ, Doyle LW, Inder TE. Neuro-
developmental and perinatal correlates of simple brain metrics in very
preterm infants. Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165:216-222.
Tisdall MD, Hess AT, Reuter M, Meintjes EM, Fischl B, Van Der Kou-
we AJ. Volumetric navigators for prospective motion correction and
selective reacquisition in neuroanatomical MRI. Magn Reson Med
2012;68:389-399.
Toet MC, Lemmers PM, Van Schelven LJ, Van Bel F. Cerebral oxygenation
and electrical activity after birth asphyxia: their relation to outcome.
Pediatrics 2006;117:333-339.
Towner D, Castro MA, Eby-Wilkens E, Gilbert WM. Effect of mode of
delivery in nulliparous women on neonatal intracranial injury. N Engl
J Med 1999;341:1709-1714.
Van Essen DC. A Population-Average, Landmark- and Surface-based
(PALS) atlas of human cerebral cortex. Neuroimage 2005;28:635-662.
Van Haastert IC, Groenendaal F, Uiterwaal CS, et al. Decreasing incidence
and severity of cerebral palsy in prematurely born children. J Pediatr
2011;159:86-91 e1.
Van Kooij BJ, Benders MJ, Anbeek P, Van Haastert IC, De Vries LS,
Groenendaal F. Cerebellar volume and proton magnetic resonance spec-
troscopy at term, and neurodevelopment at 2 years of age in preterm
infants. Dev Med Child Neurol 2012;54:260-266.
Van Kooij BJ, De Vries LS, Ball G, et al. Neonatal tract-based spatial statis-
tics findings and outcome in preterm infants. AJNR Am J Neuroradiol
2012;33:188-194.
Van Wezel-Meijler G, De Bruine FT, Steggerda SJ, et al. Ultrasound
detection of white matter injury in very preterm neonates: practical
implications. Dev Med Child Neurol 2011;53(suppl 4):29-34.
Van’t Hooft J, Van Der Lee JH, Opmeer BC, et al. Predicting developmen-
tal outcomes in premature infants by term equivalent MRI: systematic
review and meta-analysis. Syst Rev 2015;4:71.
Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Hahn CD, et al. Human pare-
chovirus causes encephalitis with white matter injury in neonates. Ann
Neurol 2008;64:266-273.
Verheul HB, Balazs R, Van Der Sprenkel JWB, Tulleken CAF, Nicolay K,
Van Lookeren Campagne M. Temporal evolution of NMDA-induced
excitotoxicity in the neonatal rat brain measured with 1H nuclear
magnetic resonance imaging. Brain Res 1993;618:203-212.
Vesoulis ZA, Liao SM, Trivedi SB, Ters NE, Mathur AM. A novel method
for assessing cerebral autoregulation in preterm infants using transfer
function analysis. Pediatr Res 2016;79:453-459.
Volpe J. Neurology of the Newborn. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2001.
Volpe JJ. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destruc-
tive and developmental disturbances. Lancet Neurol 2009;8:110-124.
Volpe JJ. Cerebellum of the premature infant: rapidly developing, vulnera-
ble, clinically important. J Child Neurol 2009;24:1085-1104.
Wezel-Meijler G, De Vries LS. Cranial ultrasound – optimizing utility in
the NICU. Curr Pediatr Rev 2014;10:16-27.
Whitby EH, Griffiths PD, Rutter S, et al. Frequency and natural history
of subdural haemorrhages in babies and relation to obstetric factors.
Lancet 2004;363:846-851.
Wilson-Costello D, Friedman H, Minich N, Fanaroff AA, Hack M.
Improved survival rates with increased neurodevelopmental ­disability
 CAPÍTULO 63 Estudios de neuroimagen neonatal 951e.5

for extremely low birth weight infants in the 1990s. Pediatrics
2005;115:997-1003.
Woodward LJ, Anderson PJ, Austin NC, Howard K, Inder TE. Neonatal
MRI to predict neurodevelopmental outcomes in preterm infants.
N Engl J Med 2006;355:685-694.
Woodward LJ, Clark CA, Pritchard VE, Anderson PJ, Inder TE. Neo-
natal white matter abnormalities predict global executive function
impairment in children born very preterm. Dev Neuropsychol 2011;36:
22-41.
Woodward LJ, Edgin JO, Thompson D, Inder TE. Object working
memory deficits predicted by early brain injury and development in
the preterm infant. Brain 2005;128:2578-2587.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Young JM, Powell TL, Morgan BR, et al. Deep grey matter growth predicts
neurodevelopmental outcomes in very preterm children. Neuroimage
2015;111:360-368.
Zhong J, Petroff OAC, Prichard JW, Gore JC. Changes in water diffusion
and relaxation properties of rat cerebrum during status epilepticus.
Magn Reson Med 1993;30:241-246.
Zhong J, Petroff OAC, Prichard JW, Gore JC. Barbiturate-reversible
reduction of water diffusion coefficient in flurothyl-induced status
epilepticus in rats. Magn Reson Med 1995;33:253-256.
Zubiaurre-Elorza L, Soria-Pastor S, Junque C, et al. Magnetic resonance
imaging study of cerebral sulci in low-risk preterm children. Int J Dev
Neurosci 2009;27:559-565.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
951e.6 PA RT E X I I Sistema nervioso

Palabras clave
Ecografía craneal
TC
RM
Recién nacido prematuro
Recién nacido a término
Predicción de resultados
Espectroscopia por RM
Espectroscopia de infrarrojo cercano

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
64
Enfermedades neuromusculares
neonatales
NIRANJANA NATARAJAN Y CRISTIAN IONITA
PUNTOS CLAVE
• En la evaluación de la hipotonía neonatal se deben considerar
las enfermedades neuromusculares, y las pruebas diagnósticas deben
realizarse de forma escalonada.
• Una creatina cinasa (CK) normal no descarta una enfermedad muscular.
• La electromiografía (EMG) es útil para la evaluación de la hipotonía Las DMC comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades carac-
y la debilidad con fines diagnósticos.
• El diagnóstico genético es crucial en pacientes con una enfermedad
neuromuscular.
Enfermedades neuromusculares neonatales
Entre las enfermedades neuromusculares se encuentran las enferme-
dades del músculo (miopatías congénitas y distrofias musculares), de
la conexión neuromuscular (miastenia grave y síndromes miasténicos
congénitos), de los nervios (neuropatías) y de las neuronas motoras
del asta anterior (atrofias musculares espinales). Se presentan en el
período neonatal como un síndrome del recién nacido hipotónico
con o sin contracturas. La insuficiencia respiratoria y la dificultad en la
deglución pueden ser las principales características del cuadro clínico,
y con frecuencia se acompañan de hipotonía y debilidad significativas.
Este capítulo analiza lo que sabemos en la actualidad sobre las enferme-
dades neuromusculares que aparecen en el período neonatal y sus manifes-
taciones clínicas, así como sus rasgos patológicos, genéticos y radiológicos.
Por último, se presenta un enfoque para la evaluación diagnóstica de los
neonatos cuando se sospecha una enfermedad neuromuscular.
Enfermedades musculares primarias
El síntoma inicial de las enfermedades musculares en el período neo-
natal temprano es hipotonía o debilidad. Las enfermedades musculares
primarias pueden subdividirse en dos categorías: 1) distrofias muscula-
res, y 2) miopatías congénitas. Las distrofias musculares que aparecen
en el período neonatal temprano o en los primeros meses de vida se
reúnen bajo el término «distrofias musculares congénitas» (DMC).
Existen diferencias histopatológicas entre las DMC y las miopatías
congénitas. Las DMC muestran cambios distróficos en la biopsia
muscular, con una alteración de la fibra muscular y su arquitectura,
mientras que las miopatías congénitas presentan cambios más bien
sutiles, como desproporción en el tipo de fibras, pero conservando la
arquitectura de la fibra muscular.
Aunque la clasificación de estas enfermedades se ha venido reali-
zando en función de la histopatología, el descubrimiento reciente de
952
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
defectos genéticos relacionados ha llevado a una mayor heterogeneidad
en la presentación de las enfermedades y, con ella, a nuevos esquemas
de clasificación en función de la patología y los hallazgos genéticos.
Distrofias musculares congénitas
terizadas por un proceso distrófico en la histopatología del músculo.
Con los últimos avances genéticos, hemos descubierto que muchas de
las mutaciones genéticas asociadas a las DMC pueden debutar como
miopatías congénitas. Anteriormente, las DMC se clasificaban por la
presencia o ausencia de merosina en el análisis histopatológico. En un
principio, se detectó la ausencia de merosina, una proteína de la matriz
extracelular, en un 33-50% de los casos de DMC (Dubowitz, 1994;
Tome et al., 1994; Philpot et al., 1995), y puede acompañarse de
anomalías cerebrales estructurales (Philpot et al., 1999; Mercuri
et al., 2001; Muntoni y Voit, 2004). En la última década, los avances
en la genética han permitido distinguir diversas formas clínicas, lo que
ha posibilitado un mejor conocimiento de este grupo de enfermedades.
Se han propuesto tanto esquemas de clasificación como enfoques
diagnósticos que tienen en cuenta estos nuevos conocimientos (Munto-
ni y Voit, 2004; Mercuri y Muntoni, 2012; Bonnemann et al., 2014).
Basándose en los numerosos genes descubiertos y el número cada vez
mayor de genes causales, se han clasificado recientemente las DMC
en siete subtipos de enfermedades: α-distroglucanopatías, distrofia por
deficiencia de laminina α2, distrofia por mutación del gen LMNA, dis-
trofia por deficiencia de colágeno de tipo VI, miopatía por mutación
del gen SEPN1, miopatías por mutación del gen RYR1 y DMC sin
diagnóstico genético (Bonnemann et al., 2014). Las mutaciones de
SEPN1 y RYR1, clásicamente consideradas miopatías, se incluyen en
esta clasificación debido a la variabilidad de su fenotipo cuando se
manifiestan.
α-distroglucanopatías
Las α-distroglucanopatías suponen la hipoglucosilación del α-distro-
glucano (DG) de la membrana celular del músculo. El fenotipo es extre-
madamente variable, con cuadros clínicos de leves a graves y subtipos que
implican una afectación cerebral importante. Las formas más graves son
las del síndrome de Walker-Warburg, la enfermedad músculo-ojo-cerebro
(MOC) y la DMG de Fukuyama. La variante más leve del espectro
corresponde a los individuos que debutan en la edad adulta con distrofias
musculares de cinturas sin afectación cerebral ni ocular.
El DG está codificado por un único gen, DAG1, y se une a dos
proteínas, el α-DG y el β-DG. El α-DG es una glucoproteína de la
membrana periférica extracelular que se ancla a esta mediante su unión
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 64 Enfermedades neuromusculares neonatales 953
a una proteína transmembrana, el β-DG. El α-DG también tiene una
gran afinidad por la laminina, un componente de la matriz extracelular
(Endo, 2015). Las distroglucanopatías son secundarias a un defecto en
la glucosilación del DG debido a mutaciones en ciertos genes.
El número de genes relacionados con las distroglucanopatías ha
seguido aumentando y, hasta la fecha, incluye al menos siete, de los que
los seis primeros son los que se detectan con más frecuencia (Kobayashi
et al., 1998; Brockington et al., 2001; Yoshida et al., 2001; Beltran-Vale-
ro de Bernabe et al., 2002; Longman et al., 2003; van Reeuwijk et al.,  tracturas articulares. Hay anomalías del SNC, como lisencefalia de
2005a, 2005b; Roscioli et al., 2012; Willer et al., 2012; Buysse
et al., 2013):
1. Proteína O-manosiltransferasa 1 (POMT1; Online Mendelian
Inheritance in Man [OMIM] 607423).
2. Proteína O-manosiltransferasa 2 (POMT2; OMIM 607439).
3. Proteína O-manosa 1,2-acetilglucosaminiltransferasa 1 (POMGnT1;
OMIM 606822).
4. Fukutina (FCMD; OMIM 607440).
5. Proteína relacionada con la fukutina (FKRP; OMIM 606596).
6. LARGE (OMIM 603590).
7. Proteína que contiene un dominio de sintasa isoprenoide (ISPD;
OMIM 614631).
Los estudios realizados en poblaciones grandes de pacientes han
demostrado que las mutaciones descritas no identifican a muchos de los
pacientes que muestran una exploración clínica indicativa de α-distro-
glucanopatía, lo que sugiere que aún puede haber genes sin identificar
(Mercuri et al., 2009). Entre los signos clínicos de los pacientes afecta-
dos se encuentran una hipertrofia relativa de las extremidades inferiores,
con atrofia muscular de las extremidades superiores y afectación cere-
bral. A medida que se han ido descubriendo mutaciones genéticas, la
heterogeneidad de los fenotipos se ha hecho cada vez más evidente
(Mercuri et al., 2006, 2009; Clement et al., 2008).
A continuación se discuten las tres formas clásicas de α-distroglu-
canopatías: el síndrome de Walker-Warburg, la enfermedad de MOC
y la distrofia muscular congénita de Fukuyama.
Síndrome de Walker-Warburg
El síndrome de Walker-Warburg (SWW) es la DMC más grave, con
una afectación del sistema nervioso central (SNC). La hipotonía y la
debilidad grave del neonato se acompañan de encefalopatía y problemas
de visión. Entre las enfermedades oculares encontramos disgenesia de
retina, microftalmía y malformaciones de la cámara anterior (Dobyns
et al., 1989). Las malformaciones cerebrales incluyen lisencefalia de
tipo II, que da como resultado una corteza de aspecto adoquinado y
microgiria, así como desmielinización de la sustancia blanca. Las mal-
formaciones cerebelosas también son frecuentes (Dobyns et al., 1989).
Aunque se puede pensar que los recién nacidos presentan única-
mente malformaciones del SNC, la creatina cinasa (CK) está nota-
blemente elevada. Aunque inicialmente se asoció el SWW a POMT1,
posteriormente se ha relacionado con el resto de los genes implicados
en las distroglucanopatías.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Enfermedad músculo-ojo-cerebro
Los síntomas iniciales típicos de la enfermedad MOC en el momento
del nacimiento o en los primeros meses de vida son la hipotonía y la
debilidad, con un fenotipo de anomalías oculares más leves que el
del SWW, que pueden no detectarse hasta los primeros años de vida
(Santavuori et al., 1989). La resonancia magnética (RM) cerebral revela
enfermedades de la migración neuronal debido a una lisencefalia de
tipo II, como paquigiria o polimicrogiria. Otros hallazgos radiológicos
asociados son la hipoplasia cerebelosa y los cambios en la sustancia
blanca (fig. 64.1). Inicialmente, se pensó que la causa estaba en el
gen POMGnT1 (Yoshida et al. 2001), pero, con el tiempo, todas las
demás distroglucanopatías descritas también se han relacionado con
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la enfermedad MOC (Mercuri et al., 2006; Godfrey et al., 2007;
Clement et al., 2008).
Distrofia muscular congénita de Fukuyama
La DMC de Fukuyama, como otras α-distroglucanopatías que se
presentan en el período neonatal, cursa con hipotonía o debilidad,
dificultad en la deglución y problemas de succión. Puede haber con-
aspecto adoquinado, paquigiria o polimicrogiria, y cambios en la sus-
tancia blanca. La DMC de Fukuyama suele cursar con una afectación
muscular más grave y con menos manifestaciones oculares que el SWW
o la enfermedad MOC. El gen FKTN y su producto, la fukutina, son la
única causa descrita (Kobayashi et al., 1998). La DMC de Fukuyama
se ha descrito clásicamente en poblaciones japonesas (Fukuyama y
Ohsawa, 1984). Sin embargo, se ha registrado el efecto fundador de
FKTN en poblaciones judías askenazíes y coreanas (Chang et al., 2009;
Lim et al., 2010), con algunos casos registrados en otras poblaciones.
Otras α-distroglucanopatías
Debe sospecharse una α-distroglucanopatía en todo neonato con ano-
malías estructurales del SNC que impliquen una lisencefalia de aspecto
adoquinado o paquigiria/polimicrogiria, o cuando se acompañen con
alteraciones oculares o debilidad. La CK estará significativamente
elevada en casi todos los casos.
Distrofia muscular relacionada con LAMA2
La distrofia muscular relacionada con LAMA2, anteriormente conocida
como DMC por deficiencia de merosina, es una causa de hipotonía
grave en el recién nacido. Dado que es secundaria a un defecto en el gen
LAMA2, que codifica la laminina α2, se ha adoptado el nuevo término
distrofia muscular relacionada con LAMA2 (Hara et al., 2011). La
laminina α2 es un componente de la merosina, un heterómero de las
subunidades α2, β1 y γ1. La ausencia de laminina α2 lleva, por tanto,
a una deficiencia de merosina. El término distrofia muscular congénita
por deficiencia de merosina ha caído en desuso, ya que no es específico
de la etiología de la enfermedad y también puede ser cierto a nivel his-
tológico en algunas distroglucanopatías, por efecto indirecto.
Clínicamente, la distrofia muscular relacionada con LAMA2 puede
manifestarse con debilidad e hipotonía grave en el neonato o en los
primeros 6 meses de vida. Las contracturas pueden presentarse en el
momento del nacimiento, junto con un llanto débil e insuficiencia
respiratoria. Los neonatos con mutaciones del LAMA2 suelen mostrar
afectación muscular sin una encefalopatía significativa. No obstante,
casi todos los pacientes desarrollan anomalías de la sustancia blanca
(Ibrahim Abdulla et al., 2007; Kumar et al., 2014).
Deben sospecharse mutaciones del LAMA2 en los neonatos que
muestren una hipotonía significativa y/o contracturas en el contexto
de una insuficiencia respiratoria sin una encefalopatía significativa ni
anomalías oculares. Las cifras de CK durante los primeros años de vida
están elevadas, con frecuencia cuatro o cinco veces por encima de los
límites normales (Oliveira et al., 2008). El análisis histopatológico de
la biopsia muscular mostrará una disminución o una ausencia de unión
a la laminina α2. El tratamiento de los pacientes con mutaciones del
LAMA2 será sintomático.
Distrofia miotónica congénita
La presentación de la forma congénita de la distrofia miotónica en la
infancia es diferente de la del fenotipo clásico del adulto. Los neonatos con
distrofia miotónica congénita suelen detectarse en el útero al tener com-
plicaciones, como polihidramnios y disminución del movimiento fetal,
y pueden nacer prematuramente. En el momento del nacimiento
954 PA RT E XI I Sistema nervioso

• Figura 64.1  Cambios asociados a distroglucanopatías en la resonancia magnética cerebral. Imágenes de

un paciente con una mutación del gen POMGnT1. Los cortes axial (A) y frontal (B) de las imágenes
ponderadas en T2 muestran una lisencefalia de aspecto adoquinado, cambios en la sustancia blanca y
porencefalia del lóbulo parietal. C. Secuencia FLAIR sagital en T2 que muestra porencefalia y un tronco
encefálico pinzado. D. Imagen tridimensional de una lisencefalia de aspecto adoquinado. (Por cortesía
del Dr. Francisco Perez, MD PhD.)

presentan hipotonía y debilidad. Se da el pie equino varo, o contractura
bilateral fija del tobillo. Entre los rasgos faciales se encuentran la diplejía
facial con una «boca de carpa» y ptosis bilateral. La exploración clínica
muestra hiporreflexia o arreflexia y debilidad difusa más grave en los
músculos distales que en los proximales. A esta edad no aparecen mio-
tonía de prensión ni de percusión, que se desarrollarán en la infancia.
Es habitual la dificultad en el manejo de las secreciones, así como una
succión débil y dificultades en la alimentación, que a menudo exigen
el uso de una sonda nasogástrica. A menudo los neonatos nacen con
insuficiencia respiratoria, o esta se desarrolla en las primeras semanas
de vida. Esta es secundaria a la debilidad muscular de los músculos
respiratorios inspiratorios y espiratorios, lo que da como resultado
una respiración superficial. En el útero, esto puede llevar a hipoplasia
pulmonar. Estos factores conducen a una elevada mortalidad en la
unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), que se calcula en
el 25-40% de los casos (Reardon et al., 1993; Campbell et al., 2004;
Wallgren-Pettersson et al., 2004a). La duración y la gravedad de la
debilidad de los músculos respiratorios y la hipoplasia pulmonar son
claves para el resultado. La ventilación mecánica prolongada, que se
define como la de más de 4 semanas de duración, es un factor pronós-
tico negativo en estos neonatos (Rutherford et al., 1989).
El diagnóstico de distrofia miotónica congénita debe contemplarse
cuando haya antecedentes familiares. La enfermedad se transmite a
través de la madre y muestra anticipación genética. La historia clí-
nica detallada de la madre y su exploración revelan a menudo rasgos
faciales característicos de la distrofia miotónica clásica, como calvicie
frontal, ptosis, diplejía facial, deterioro temporal o cataratas. Además,
la exploración de la madre revela habitualmente miotonía de prensión.
Estos síntomas a menudo son sutiles, hasta el punto de que la madre
desconoce su diagnóstico.
La miotonía electrográfica o clínica no está presente en el período
neonatal. A menudo el diagnóstico se sospecha a raíz del cuadro clínico
y de la exploración de la madre y se confirma posteriormente median-
te estudios genéticos. El gen DMPK, localizado en el cromosoma
19q13.3, contiene un trinucleótido citosina-tiamina-guanina (CTG)
repetido en la región no codificadora 3’ (Mahadevan et al., 1992). Los
individuos no afectados tienen entre 5 y 27 repeticiones, mientras que
los pacientes con una presentación clásica tienen 50-1.000 repeticiones.
La anticipación genética se relaciona con esta área y, a medida que
aumenta el número y se hace más inestable en generaciones posteriores,
lleva a una presentación más temprana y más grave. Los neonatos con
una presentación congénita tienen más de 1.000 repeticiones CTG, y

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 64 Enfermedades neuromusculares neonatales 955
la gravedad de la enfermedad es proporcional al número de repeticiones
(Tsilfidis et al., 1992).
Los neonatos que sobreviven al período neonatal precisan habitual-
mente soporte respiratorio continuo y pueden sobrevivir hasta la edad
adulta con tratamiento y una estrecha vigilancia respiratoria y cardíaca.
Sin embargo, es frecuente la alteración cognitiva, que puede ser grave
(Echenne et al., 2008).
Otras formas de distrofias musculares
Otras formas de distrofias musculares, como la distrofia muscular de
Duchenne, se presentan en la primera infancia, y los síntomas iniciales
son la debilidad y la seudohipertrofia gemelar. Los recién nacidos
que desarrollan esta distrofia posteriormente presentan cifras de CK
muy altas en ausencia de debilidad durante el período neonatal. La
deficiencia de LAMA2, que puede presentarse en el período neonatal,
también puede detectarse por primera vez desde la infancia hasta el
comienzo de la edad adulta con distintos grados de gravedad, como
una distrofia muscular de cinturas.
El gen LMNA, que se asocia al síndrome de Emery-Dreifuss en
niños de más edad o adultos, se ha detectado en neonatos y niños
con DMC (Mercuri et al., 2004; D’Amico et al., 2005; Quijano-Roy
et al., 2008). El gen LMNA codifica la lámina A/C, que es una proteína
de la membrana nuclear. El síndrome se manifiesta clásicamente con
reducción de los movimientos fetales, hipotonía grave y debilidad
con aspecto de «cabeza caída» debido a la afectación de los músculos
del cuello (Quijano-Roy et al., 2008).
Enfermedades relacionadas con el colágeno
de tipo VI
Las colagenopatías que afectan al colágeno de tipo VI pueden pre-
sentarse en el período neonatal o en la primera infancia como DMC
denominadas con su epónimo, la distrofia muscular de Ullrich, con
un fenotipo grave, o con uno más leve, la miopatía de Bethlem. Los
genes identificados para esta enfermedad son COL6A1, COL6A2 y
COL6A3. La prevalencia total de las enfermedades del colágeno de
tipo VI no se conoce. Sin embargo, se cree que es más habitual en la
población norteamericana, y la segunda distrofia muscular en Japón
tras la de Fukuyama (Bonnemann, 2011).
En cuanto a la clínica, los neonatos con el fenotipo de la distrofia
muscular de Ullrich presentarán hiperlaxitud significativa, especialmen-
te en las articulaciones distales, cifosis temporal y calcaños prominentes.
Puede haber rigidez en las articulaciones y pie equino varo. La piel es
sensible, y la hiperqueratosis folicular se presenta en el primer año de
vida.
Miopatías congénitas
El término miopatías congénitas hace referencia a enfermedades mus-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
culares que no muestran cambios distróficos en la biopsia muscular y
que se presentan en neonatos o recién nacidos. Las miopatías congénitas
tienden a estabilizarse o a tener una evolución lenta. De hecho, algunos
pacientes con miopatías congénitas pueden mejorar con la edad. El
grupo de miopatías congénitas se describió inicialmente en función
de los hallazgos histopatológicos en la biopsia muscular. A medida que
el conocimiento genético ha aumentado, nuestra comprensión de las
miopatías congénitas ha cambiado. Hemos descubierto que mutaciones
específicas de un gen pueden presentarse como distintos fenotipos his-
topatológicos (Sewry et al., 2008). Las miopatías congénitas pueden
presentarse en el período neonatal, pero también durante la infancia. La
histología puede mostrar miopatía nemalínica, enfermedad del núcleo
central, miopatía miotubular y miopatía de minicuerpos.
El cuadro clínico inicial típico en el neonato consiste en hipotonía
generalizada, debilidad e hipotonía facial, con posibles contracturas.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Existe riesgo de insuficiencia respiratoria debido a la debilidad de los
músculos respiratorios, incluido el diafragma. Cuando se compara con
las distrofias musculares, la CK puede ser normal o estar ligeramente
elevada. La electromiografía (EMG) puede ser normal o mostrar cam-
bios miopáticos leves. Así, la biopsia muscular suele ser el siguiente paso
y, junto con las pruebas genéticas, puede llevar al diagnóstico definitivo.
Miopatía nemalínica
El término miopatía nemalínica procede del griego «nema», que sig-
nifica hilo. La biopsia muscular muestra varillas similares a hilos. Las
varillas se tiñen de rojo con la tinción tricrómica de Gomori, lo que les
da su aspecto característico. La miopatía nemalínica puede aparecer en
cualquier momento de la vida con diversos grados de gravedad. Hay dos
presentaciones básicas que pueden ocurrir durante el período neonatal.
El síntoma inicial en los recién nacidos puede ser una hipotonía signifi-
cativa con debilidad y afectación bulbar. Los músculos faciales y axiales
estarán afectados. Los neonatos pueden precisar soporte respiratorio,
debido a la debilidad de los músculos respiratorios, succión frecuente
y apoyo nutricional, bien con sondas de alimentación o gastrostomía.
En las formas más graves, la historia del embarazo suele ser significativa
por la presencia de movimientos fetales reducidos y polihidramnios, y
el neonato presenta artrogriposis en el momento del nacimiento con
insuficiencia respiratoria grave y problemas de alimentación, además
de inmovilidad (Romero et al., 2013). El término síndrome de acinesia
fetal se usa en pacientes con miopatía nemalínica que presentan esta
forma más grave, y también puede haber rasgos dismórficos.
Los pacientes afectados por acinesia fetal o la forma congénita grave
tienen un mal pronóstico, y a menudo no se observa ninguna mejoría
en la función respiratoria ni en la debilidad durante los primeros meses
de vida. Los que tienen la presentación más leve muestran una mejoría
continuada y, con el tiempo, algunos aprenderán a caminar. Sin embar-
go, muchos precisarán soporte respiratorio debido a hipoventilación
nocturna y tendrán problemas de crecimiento o escoliosis.
Ocho son los genes que se han asociado a la miopatía nemalínica,
siete de los cuales pueden manifestarse en el período neonatal: nebulina
(NEB), actina α del músculo esquelético (ACTA1), tropomiosina α de
activación lenta (TPM3), tropomiosina β (TPM2), troponina T lenta
(TNNT1), cofilina 2 (CFL2) y proteína de tipo Kelch 40 (KLHL40)
(Romero et al., 2013). La nebulina es responsable hasta del 50% de
los casos, y se han descrito diversos fenotipos (Wallgren-Pettersson
et al., 2004b).
Miopatías de cuerpos
Las miopatías de cuerpos centrales y las de multiminicuerpos cons-
tituyen las «miopatías de cuerpos», que son las miopatías más habituales
a todas las edades (Jungbluth et al., 2011). A nivel histopatológico,
ambas se consideran miopatías de «cuerpos» debido a su patrón en
la tinción tricrómica de Gomori. Debido a la disminución focal de
la actividad oxidativa, secundaria a la enfermedad muscular, no hay
tinción oxidativa en la biopsia muscular. Basándonos en el aspecto
visual, las miopatías de cuerpos se clasifican en miopatía de cuerpos
centrales, de multicuerpos, de minicuerpos o de multiminicuerpos.
A nivel clínico, los pacientes con miopatía de cuerpos centrales
pueden debutar en cualquier momento de la vida, y la presentación
neonatal se distingue por una mayor debilidad proximal que distal
y afectación bulbar variable (Malicdan y Nishino, 1993; Jungbluth
et al., 2011). El cuadro clínico en el momento del nacimiento puede
incluir escoliosis, contracturas y la necesidad de soporte respiratorio.
En los casos neonatales más graves puede darse el síndrome de acinesia
fetal (Romero et al., 2003). La CK sérica suele ser normal o estar
ligeramente elevada.
El gen más habitual asociado a la miopatía de cuerpos centrales es el
gen RYR1, que codifica el receptor de rianodina, un canal de calcio del
956 PA RT E XI I Sistema nervioso
retículo sarcoplásmico (Ferreiro et al., 2002; Jungbluth et al., 2002).
El receptor de rianodina y las mutaciones del RYR1 también pueden
llevar a hipertermia maligna. Debido a la variabilidad fenotípica, aún
no está claro qué pacientes tendrán esta susceptibilidad, lo que exige
precaución en todos los individuos afectados. Las mutaciones en el
gen RYR1 también pueden expresarse como fenotipos compatibles con
miopatías de multiminicuerpos en el análisis histológico o incluso
con miopatía nemalínica (Snoeck et al., 2015).
La miopatía de multiminicuerpos es poco frecuente en el período
neonatal y, cuando se presenta, se caracteriza por debilidad axial mar-
cada, facies miopática e insuficiencia respiratoria. Una parte de los
pacientes de más edad pueden debutar con oftalmoplejía, evidente en
alrededor del 10% de los neonatos con miopatía de multiminicuerpos.
Los pacientes con una forma prenatal de esta enfermedad pueden
debutar con una artrogriposis congénita múltiple debido a la dis-
minución de los movimientos fetales secundaria a debilidad muscular.
Dos genes se asocian con frecuencia a la miopatía de multimini-
cuerpos. El SEPN1, que codifica la selenoproteína 1, es la causa en la
mayoría de los pacientes (Ferreiro et al., 2002a). La selenoproteína 1
también se asocia a la enfermedad de la columna vertebral rígida, lo que
sugiere que las dos enfermedades son alélicas. Le sigue en frecuencia el
gen RYR1 (Ferreiro et al., 2002b), que también se asocia a la miopatía
de cuerpos centrales, como se ha mencionado anteriormente.
Miopatía miotubular (centronuclear)
La miopatía centronuclear, también conocida como miopatía mio-
tubular, es una causa poco frecuente de debilidad en el neonato. El
término se debe al aspecto histopatológico de numerosos núcleos de
localización central en las fibras musculares (Heckmatt et al., 1985;
Jungbluth et al., 2008). La presentación en neonatos se caracteriza por
hipotonía grave con afectación bulbar, incluida debilidad muscular
extraocular y facies miopática. Puede aparecer dificultad respiratoria
que precise ventilación (Heckmatt et al., 1985). Dada la gravedad
de la afectación, también suele contemplarse la distrofia miotónica
congénita, por lo que un buen registro de los antecedentes familiares
de la madre y su exploración física pueden ayudar en el diagnóstico.
Los neonatos pueden ser macrosómicos o presentar criptorquidia, datos
que pueden ayudar en el diagnóstico. El gen MTM1, que codifica la
miotubulina, se localiza en la región Xq28 del cromosoma X, lo que
hace que esta enfermedad sea de predominio masculino. No obstante,
en caso de portar esta mutación, las mujeres pueden verse afectadas si
se da la inactivación anormal del cromosoma X (Dahl et al., 1995).
Las mutaciones autosómicas recesivas también pueden llevar a la
enfermedad, con rasgos clínicos similares, como afectación bulbar,
debilidad facial grave con ptosis y oftalmoplejía (Wallgren-Pettersson
et al., 1995). Las mutaciones en BIN1 y DNM2, que codifican la
anfifisina 2 y la dinamina 2, respectivamente, también pueden provocar
TABLA
64.1  Tipos de atrofia muscular espinal
Tipo de atrofia muscular Número de copias
espinal (AME) del gen SMN2 Edad de inicio
AME de tipo 0 1 Intraútero
AME de tipo 1 2 Desde el nacimiento
hasta los 6 meses
AME de tipo 2 ≥3 6-18 meses
AME de tipo 3 ≥3 > 18 meses
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la enfermedad, del mismo modo que las mutaciones autosómicas
recesivas en RYR1 (Jungbluth et al., 2007, 2008; Snoeck et al., 2015).
Los resultados de este trastorno dependen en gran medida del
grado de soporte respiratorio preciso, y no se han establecido factores
pronósticos claros, por lo que es necesaria la valoración individual.
Los neonatos con la forma ligada al cromosoma X tienden a tener una
evolución más difícil y es posible que no sobrevivan al período neonatal.
Sin embargo, existe variabilidad fenotípica (Barth y Dubowitz, 1998).
Enfermedades de las neuronas motoras
Las enfermedades de las neuronas motoras comprenden un grupo de
alteraciones genéticas que comparten la afectación de las neuronas
motoras del asta anterior. Este grupo, dominado por la atrofia mus-
cular espinal (AME) 5q, la enfermedad congénita más habitual de
las neuronas motoras, incluye un número sustancial de otras formas
poco frecuentes de enfermedades de las neuronas motoras. Las más
habituales se mencionan a continuación.
Atrofia muscular espinal 5q
La AME 5q es una enfermedad autosómica recesiva con una inci-
dencia de aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos (Ogino
et al., 2002). Su presentación y su gravedad son muy diversas, desde
casos muy graves con debut intrauterino a casos leves que aparecen en
la edad adulta con una discapacidad leve. Dada su amplia variabilidad,
la AME se clasifica en tres tipos principales en función de su gravedad
y la edad de aparición. Algunos autores reconocen, además de los tres
tipos principales, un tipo adicional: la AME de tipo 0. La mayoría de
los pacientes cuentan con una deleción homocigótica del gen SMN1.
La gran variabilidad del fenotipo clínico se debe fundamentalmente al
número de copias de SMN2 que tiene cada individuo. El gen SMN2 es
casi idéntico al SMN1 y produce principalmente una proteína truncada,
no funcional, así como una pequeña cantidad de proteína funcional.
Más copias de SMN2 corresponden a un fenotipo más leve (tabla 64.1).
Todos los pacientes sufren una evolución que incluye una fase de declive
seguida de una fase de estabilidad. La fase de declive tiene lugar en el
útero en los recién nacidos que sufren AME de tipo 0 en el momento del
nacimiento. En los recién nacidos en los que la enfermedad se presenta
tras el nacimiento, un período de desarrollo normal se sigue de una fase
de declive que generalmente dura semanas o meses.
Los neonatos con AME de tipo 0 comienzan a presentar debilidad
en el útero y a menudo se detecta artrogriposis. La dificultad res-
piratoria en el momento del nacimiento es la norma y puede haber
debilidad facial además de hipotonía profunda y debilidad muscular en
las extremidades. La mayoría de estos pacientes mueren en las primeras
semanas de vida. La AME de tipo 1, o enfermedad de Werdnig-Hoff-
man, se presenta entre el nacimiento y los 6 meses de edad. En algunos
Máximo rendimiento
motor alcanzado Evolución natural
Ninguno Mortal en el primer mes de vida
Ninguno Mortal en los primeros 2 años de vida
Sentarse de forma Morbilidad grave y a menudo corta esperanza
independiente de vida
Caminar de forma Morbilidad moderada y posiblemente corta 
independiente esperanza de vida
 CAPÍTULO 64 Enfermedades neuromusculares neonatales 957
de estos neonatos, los síntomas aparecen poco después del nacimiento,
mientras que en otros la debilidad aparece después de unos meses de
desarrollo más o menos normal. Los pacientes típicos tienen hipotonía
profunda y debilidad grave. La debilidad es más grave en las piernas
que en los brazos. Los músculos proximales son más débiles que
los distales. Generalmente no hay movimientos contra gravedad de los
músculos más proximales de las extremidades, y sí algunos movimientos
distales en los tobillos/muñecas o en los dedos de las manos/pies. No
hay reflejos tendinosos profundos ni afectación facial. De hecho, estos
recién nacidos tienden a tener una expresión facial muy vivaz. En
el momento del diagnóstico hay diversos grados de insuficiencia res-
piratoria. El empeoramiento de la función respiratoria con el tiempo
es la norma, con una evolución frecuente hacia el soporte respiratorio
continuo. Debido a la afectación desproporcionada de los músculos
intercostales y el buen estado relativo del diafragma, se percibe un tórax
«con forma de campana». Suele haber fasciculaciones en la lengua, por
lo que deben buscarse. La debilidad bulbar está presente virtualmente
en todos los pacientes con AME de tipo 1, y se manifiesta por dificultad
en la deglución, atragantamiento y mala alimentación. Aunque las con-
tracturas no forman parte de la presentación típica de la AME, pueden
desarrollarse tras la inmovilización prolongada.
El diagnóstico suele ser bastante claro. Una vez identificado el
cuadro clínico típico y confirmado que la CK es normal o está mínima-
mente elevada (hasta 500 UI/l), las pruebas genéticas son el siguiente
paso. El 95% de los pacientes con AME presentarán una deleción
homocigótica del gen SMN1. El resto de los pacientes presentarán una
mutación puntual en uno de los alelos, mientras que el segundo alelo
habrá desaparecido. En este último grupo, será necesaria la secuencia-
ción del gen SMN1 para confirmar el diagnóstico. Muchos laboratorios
comerciales ofrecen, además de la prueba de confirmación del AME, el
número de copias de SMN2 que puede ser útil para la estadificación y
el pronóstico. La mayoría de los pacientes con AME de tipo 1 cuentan
con dos copias del SMN2. Cabe señalar que, aunque habitualmente la
CK es normal, en algunos casos puede estar ligeramente elevada, pero
no por encima de 500 UI/l. En la era de las pruebas genéticas, el papel
de la biopsia muscular y la EMG ha disminuido. Cuando esté dis-
ponible, la EMG puede ser una forma rápida de confirmar el diagnós-
tico sospechado, especialmente si las decisiones terapéuticas no pueden
esperar por los resultados de las pruebas genéticas. Actualmente, la
biopsia muscular se reserva para casos atípicos.
En este momento, el tratamiento de los pacientes con AME de tipo 1
sigue siendo sintomático (Iannaccone, 2007). Sin embargo, con la
aprobación del nusinersen por la Food and Drug Administration en
diciembre de 2016 siguen realizándose estudios clínicos, y es posible
que pronto se comercialicen otros fármacos. Los fármacos sobre
los que se están realizando estudios clínicos son fármacos neuroprotectores
dirigidos al gen SMN2 con el propósito de incrementar la producción
de proteína SMN funcional, así como la terapia genética (Arnold
y Burghes, 2013). Los resultados preliminares sobre el nusinersen,
que aumenta la proteína SMN funcional, dicen que es más eficaz si
se comienza pronto en el curso de la enfermedad. Por tanto, dada la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
importancia de comenzar pronto el tratamiento en presencia de este
diagnóstico, es interesante incluir la AME en el cribado del recién
nacido. A pesar de los avances en el tratamiento de estos pacientes
en las dos últimas décadas, la AME de tipo 1 (especialmente la que
debuta en el período neonatal) sigue siendo una enfermedad devas-
tadora, a menudo con un resultado mortal. La mayoría de los pacientes
con AME de tipo 1 fallecen durante los primeros 2 años de vida a
menos que se realice una intervención respiratoria drástica. En la
actualidad, cuidamos a muchos niños con AME de tipo 1 que han
sobrevivido gracias al tratamiento respiratorio y gastrointestinal agudo.
Su calidad de vida sigue siendo una preocupación básica. La elección
de tratamientos agudos de soporte vital en lugar de cuidados paliativos
plantea múltiples cuestiones y debates éticos, y seguirá haciéndolo
hasta que se disponga de tratamientos que modifiquen el curso natural
de la enfermedad. La ayuda de un especialista neuromuscular puede
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
ser de incalculable valor para que los padres tomen decisiones infor-
madas. Si se opta por el tratamiento agudo, las dos áreas principales
que precisan soporte inmediato son las funciones respiratoria y gas-
trointestinal. Se prefiere el soporte no invasivo para la respiración en
forma de ventilación con presión positiva de dos niveles en las vías
respiratorias (BIPAP), aunque no es infrecuente que algunos de estos
recién nacidos precisen una traqueotomía y ventilación continua.
A los recién nacidos con AME de tipo 1 les cuesta toser, y la fisioterapia
respiratoria ha demostrado ser una herramienta muy importante en
el aclaramiento de las vías respiratorias. Es necesario consultar con un
neumólogo pediátrico con experiencia en el tratamiento de la AME,
y debe hacerse lo antes posible. Básicamente todos los pacientes con
AME de tipo 1 cuyos síntomas aparezcan durante el primer mes de
vida presentarán una importante dificultad para la deglución, lo que
lleva a broncoaspiración recurrente y a una insuficiente ingesta calórica.
Será necesario realizar una gastrostomía y la fundoplicatura de Nissen lo
antes posible. Las complicaciones traumatológicas, como la escoliosis,
aparecen más tarde. La ventilación no invasiva y la sonda de gastros-
tomía también suelen formar parte del plan de cuidados paliativos.
Atrofias musculares espinales no 5q
Las AME no 5q comprenden un grupo de enfermedades heterogéneas
genética y fenotípicamente que comparten la afectación de las neuronas
motoras. Se emplean diferentes clasificaciones, incluidas las establecidas
en función del patrón hereditario o del patrón de afectación muscular.
Algunas de estas enfermedades son importantes entidades para los
neonatólogos, mientras que otras no se observan en recién nacidos.
Las enfermedades más importantes con presentación neonatal se des-
criben a continuación.
Atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria
La atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria (AMEDR)
representa un grupo de enfermedades de las neuronas motoras que
se manifiestan en el momento del nacimiento y comparten ciertos
rasgos clínicos característicos. Estas enfermedades se caracterizan por
una insuficiencia respiratoria más bien repentina y grave que precisa
soporte respiratorio, así como por debilidad de predominio distal y
contracturas distales. La insuficiencia respiratoria puede manifestarse
en el momento del nacimiento (lo que sugiere su comienzo en el útero)
o desarrollarse durante los primeros 6 meses de vida. La debilidad
del diafragma que lleva a la eventración diafragmática es caracterís-
tica. Estos rasgos difieren del buen estado relativo del diafragma y la
debilidad de predominio proximal observada en la AME 5q. Hasta el
momento se han identificado algunos genes. La AMEDR1, la forma
de AMEDR más conocida, es una enfermedad autosómica recesiva
causada por mutaciones en el gen IGHMBP2 (proteína 2 de unión
a la inmunoglobulina µ). La AMEDR2, una enfermedad ligada al
cromosoma X causada por mutaciones en el gen LAS1L, se ha descrito
más recientemente (Butterfield et al., 2014). Parece que ambos genes
desempeñan un papel en la biogenia ribosómica. Es probable que se
descubran otros genes. El tratamiento es sintomático. La enfermedad
pulmonar restrictiva es la causa principal de morbilidad y mortalidad.
La dificultad en la deglución, la broncoaspiración y la insuficiente
ingesta calórica también son habituales y precisan la colocación de una
sonda de gastrostomía. Se cree que el desarrollo cognitivo es normal.
A menudo se ofrecen cuidados paliativos en los casos más graves,
mientras que los casos más leves pueden beneficiarse de un tratamiento
agudo respiratorio y gastrointestinal. También se han descrito formas
de comienzo tardío con un fenotipo más leve.
Atrofia muscular espinal infantil ligada al cromosoma X
La atrofia muscular espinal infantil ligada al cromosoma X (AME-LX)
es una enfermedad de las neuronas motoras descrita recientemente y
caracterizada por artrogriposis, hipotonía, debilidad proximal, debilidad
958 PA RT E XI I Sistema nervioso
facial e insuficiencia respiratoria. Se ha descubierto que la AME-LX
está asociada a mutaciones hemicigóticas en el gen UBE1 (Ramser
et al., 2008). La enfermedad suele ser mortal en los primeros 2 años de
vida. El tratamiento es sintomático.
Hipoplasia pontocerebelosa más atrofia muscular espinal
La hipoplasia pontocerebelosa (HPC) es un grupo heterogéneo de
enfermedades congénitas que comparten la hipoplasia o la atrofia
del cerebelo y la protuberancia. Son frecuentes otras anomalías del
SNC. La HPC de tipo 1 muestra, como rasgos característicos,
debilidad e hipotonía muscular provocada por un trastorno en las
neuronas motoras. Hasta ahora se han identificado mutaciones en
tres genes como la causa de la HPC de tipo 1: VRK1, EXOSC3
y EXOSC8 (Renbaum et al., 2009; Wan et al., 2012; Boczonadi
et al., 2014). Todas muestran un patrón autosómico recesivo. Aun-
que la gravedad y la edad de aparición varían, en muchos de estos
pacientes aparecen hipotonía, debilidad, contracturas y dificultad
respiratoria, así como encefalopatía, en el período neonatal. La
supervivencia va de algunos meses a algunos años. El tratamiento
es sintomático. El diagnóstico genético es importante para la pla-
nificación familiar.
Miastenia grave neonatal transitoria
Alrededor del 10-15% de los recién nacidos de madres con miastenia
grave autoinmunitaria desarrollan una forma temporal de mias­
tenia grave. La enfermedad es el resultado de la transferencia pasiva de
anticuerpos y conduce a debilidad, incluida debilidad de los mús-
culos respiratorios y de la deglución. El tratamiento sintomático es
necesario durante un tiempo breve (de días a semanas), hasta que los
títulos de anticuerpos descienden y la fuerza se recupera. El diagnós-
tico se basa en la presencia de anticuerpos frente al receptor de la
acetilcolina (AChR) (anticuerpos cinasa raramente específicos del
músculo) en el plasma del recién nacido. Más recientemente, se ha
reconocido que algunos de los recién nacidos de madres con mias-
tenia grave autoinmunitaria tienen una evolución más benigna con
rasgos miopáticos sin explicación, disartria, insuficiencia velofaríngea
y contracturas. Estos pacientes pueden presentar dificultad en la
deglución y la respiración en el período neonatal. Debe comprobarse
el estado de los anticuerpos maternos anti-AChR, incluso en ausencia
de síntomas, con el fin de prevenir la recidiva en futuros embarazos
(Hacohen et al., 2015).
Síndromes miasténicos congénitos
Los síndromes miasténicos congénitos (SMC) comprenden un núme-
ro creciente de enfermedades heterogéneas, todos ellos caracterizados
por un fallo en la transmisión neuromuscular secundario a un defecto
genético. Un número significativo de casos de SMC se manifiestan
en el período neonatal o en la primera infancia. El diagnóstico suele
retrasarse años. El cuadro clínico característico consiste en debilidad
muscular y fatiga con afectación de los sistemas musculares extraocular,
bulbar, respiratorio y de las extremidades en diferentes combinaciones
(Engel, 2012). Algunos patrones son lo suficientemente inusuales
como para merecer una mención especial. Los SMC Dok7 pueden
manifestarse inicialmente en el período neonatal con estridor debido
a parálisis bilateral de las cuerdas vocales, dificultad respiratoria y
dificultad en la deglución. Algunos pacientes precisarán intubación y
soporte ventilatorio (Jephson et al., 2010). Se han detectado episodios
de deterioro respiratorio con fatiga durante las tomas, con escasos
síntomas o ausencia de los mismos entre ellas, en un paciente con
deficiencia de acetilcolinesterasa en la placa motora (observación
personal). Las mutaciones de colina acetiltransferasa producen hipo-
tonía con notables síntomas bulbares e insuficiencia respiratoria en
el período neonatal, seguida de episodios potencialmente mortales
de apnea en un período posterior de la infancia (Ohno et al., 2001).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
En un estudio retrospectivo de los casos de SMC que se presentaban
en la primera infancia, 8 de los 11 pacientes mostraron síntomas en
el momento del nacimiento generalmente con dificultad respirato-
ria grave además de hipotonía, debilidad y contracturas (Zafeiriou
et al., 2004). Las pruebas analíticas suelen ser inespecíficas, con una
CK normal. La biopsia muscular es anodina o muestra hallazgos
inespecíficos poco importantes. La importancia de las pruebas elec-
trofisiológicas, especialmente las de estimulación nerviosa repetida,
es básica para determinar la presencia de un defecto en la conexión
neuromuscular. Las pruebas genéticas están disponibles en el mercado.
Aunque un buen número de pacientes con SMC responden en cierta
medida a la piridostigmina, los pacientes con ciertos tipos de SMC
pueden empeorar, por lo que será necesaria una observación estrecha
cuando se administre, especialmente si se desconoce el tipo exacto
de SMC. Puede haber otros tratamientos médicos, dependiendo del
SMC específico identificado. Sin embargo, el soporte respiratorio
sigue siendo importante. Se prefiere la ventilación no invasiva, ya que
algunos pacientes mejoran con la edad. Debe contemplarse el soporte
nutricional mediante una sonda de gastrostomía.
Neuropatías periféricas
Las neuropatías periféricas congénitas son una de las causas menos
habituales de síndrome del recién nacido hipotónico en el período
neonatal. Los síntomas iniciales principales en el período neonatal son
hipotonía y debilidad, a menudo con malformaciones en los pies. Puede
haber dificultad respiratoria. Las pruebas electrofisiológicas confirma-
rán la neuropatía y orientarán las pruebas genéticas al subdividirlas en
axónicas o desmielinizantes (Baets et al., 2011). El tratamiento será
sintomático.
Abordaje de las enfermedades
neuromusculares neonatales
El campo de las enfermedades neuromusculares pediátricas ha crecido
enormemente tras los avances genéticos de las últimas dos décadas.
Aunque las antiguas clasificaciones clínicas y patológicas siguen siendo
útiles, no debemos olvidar que los diferentes genotipos pueden expresar
un mismo fenotipo, y que el mismo genotipo puede expresarse con
diferentes fenotipos. Muchas de estas enfermedades muestran una
variabilidad intrafamiliar significativa.
Como en cualquier área médica, es esencial recoger una buena his-
toria clínica y realizar una exploración física, incluida una exploración
neurológica. Deben registrarse la evolución del embarazo y compli-
caciones como polihidramnios. Son importantes los antecedentes de
disminución de los movimientos fetales. Los antecedentes obstétricos
pueden apuntar a una lesión hipóxico-isquémica como la etiología de
la hipotonía y la debilidad. Recoger los antecedentes familiares de tres
generaciones puede ayudar a identificar a otros miembros de la familia
afectados. No debemos olvidar que muchas enfermedades neuromus-
culares pueden presentar una variabilidad intrafamiliar significativa.
Buscar una miotonía de prensión sacudiendo la mano de la madre ayu-
dará al profesional a sospechar una DMC. Esto debe hacerse siempre
que se evalúe la hipotonía en un recién nacido. La exploración física y
neurológica del recién nacido hipotónico debe incluir la definición de
la hipotonía (axial, proximal, distal o difusa), así como de la debilidad
(proximal, distal o difusa). Es importante la presencia o ausencia de
los reflejos tendinosos profundos, la posición de reposo y la cantidad
de movimientos espontáneos.
Dado que la hipotonía de causa central es muy frecuente, deben
buscarse signos y síntomas que indiquen afectación del SNC. Entre
ellos están, aunque no son los únicos, encefalopatía, crisis epilépticas,
rasgos dismórficos, antecedentes que sugieran una lesión hipóxico-
isquémica, hipotonía grave en un contexto de debilidad leve y meta-
bolopatías. Los antecedentes de lesión hipóxico-isquémica no son
 CAPÍTULO 64 Enfermedades neuromusculares neonatales 959

• Figura 64.2  Abordaje diagnóstico de las enfermedades neuromusculares neonatales. AChR, re­
ceptor de la acetilcolina; AME, atrofia muscular espinal; CK, creatina cinasa; EMG, electromiografía;
ENR, estimulación nerviosa repetida; norm., valores normales; SMC, síndromes miasténicos congénitos.

excluyentes de un trastorno neuromuscular, ya que muchas de estas Creatina cinasa

enfermedades ponen al recién nacido en una posición de riesgo de
lesión hipóxico-isquémica. Parece que los recién nacidos con DMC
presentan una lesión hipóxico-isquémica sobreañadida con una fre-
cuencia relativamente mayor. A menudo al recién nacido que está hipo-
tónico en el momento del nacimiento se le realizan pruebas radiológicas
cerebrales y en ocasiones de columna. Generalmente se prefiere la RM.
En la mayoría de las enfermedades neuromusculares, estas pruebas son
normales. La hipoplasia de la protuberancia y el cerebelo apuntará en la
dirección de una AME con HPC. Algunas formas de DMC a menudo
se manifiestan inicialmente con anomalías cerebrales significativas, tal y
como se ha mencionado. Los cambios en la sustancia blanca descritos
en la DMC por deficiencia de merosina no son evidentes en el período
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
La CK es una prueba rápida que debe realizarse ante la primera sos-
pecha de enfermedad neuromuscular. Cifras con una elevación signi-
ficativa (más de cinco veces lo normal) apuntarán a una enfermedad
muscular, probablemente un DMC. Pueden observarse cifras normales
o ligeramente elevadas en las miopatías congénitas y en la AME.
Electromiografía
Considerada una prueba difícil de realizar en recién nacidos, en las
manos adecuadas, la EMG puede ser de inmensa ayuda. Su principal
ventaja es un diagnóstico rápido, en el momento, de un proceso neuró-

neonatal. Las pruebas cerebrales y espinales son más importantes en la
evaluación de la hipotonía de tipo central.
Además de la historia clínica y la exploración física, las herramientas
de las que dispone el médico son:
1. CK.
2. Estudios EMG.
3. Biopsia muscular.
4. Pruebas genéticas.
Existen pocos diagnósticos visuales. Los síntomas iniciales de la
DMC son rasgos faciales típicos. Si se combina con un aspecto facial
miopático de la madre y miotonía de prensión, se puede ir directamente
a la confirmación genética. La presentación de la AME en el período
neonatal es otra situación en la que el diagnóstico visual es posible
para el neonatólogo experto. La figura 64.2 propone un algoritmo
sistemático por pasos para su evaluación.
geno, un proceso miopático o un defecto de la transmisión neuromus-
cular. Siempre que esté disponible, debe ofrecerse la EMG al comienzo
del proceso diagnóstico.
Biopsia muscular
A pesar de los avances en el diagnóstico genético, la biopsia muscular
sigue siendo una herramienta importante en el diagnóstico de las
enfermedades neuromusculares. Su principal utilidad consiste en la
identificación de tipos particulares de miopatía congénita o DMC y,
como consecuencia, puede dirigir las pruebas genéticas hacia genes
más específicos. Dado que el coste de las pruebas genéticas se está
reduciendo, es más factible comenzar las pruebas complementarias
con ellas y emplear la biopsia muscular únicamente si la primera ronda
de pruebas genéticas no consigue determinar una anomalía genética.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
960 PA RT E XI I Sistema nervioso
Pruebas genéticas
La disponibilidad de las pruebas genéticas ha aumentado exponen-
cialmente en la última década. Un diagnóstico basado en la clínica y
la patología ya no es suficiente, y debe ponerse todo el esfuerzo en la
confirmación genética. Múltiples laboratorios han comercializado tanto
genes únicos como paneles de genes.
Lecturas recomendadas
Arnold WD, Burghes AH. Spinal muscular atrophy: development and imple-
mentation of potential treatments. Ann Neurol 2013;74(3):348-362.
Baets J, Deconinck T, De Vriendt E, et al. Genetic spectrum of hereditary
neuropathies with onset in the first year of life. Brain 2011;134(Pt 9):
2664-2676.
Bonnemann CG, Wang CH, Quijano-Roy S, et al. Diagnostic approach
to the congenital muscular dystrophies. Neuromuscul Disord 2014;
24(4):289-311.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Echenne B, Rideau A, Roubertie A, Sebire G, Rivier F, Lemieux B. Myoto-
nic dystrophy type I in childhood. Long-term evolution in patients sur-
viving the neonatal period. Eur J Paediatr Neurol 2008;12(3):210-223.
Engel AG. Current status of the congenital myasthenic syndromes. Neu-
romuscul Disord 2012;22(2):99-111.
Godfrey C, Clement E, Mein R, et al. Refining genotype phenotype
correlations in muscular dystrophies with defective glycosylation of
dystroglycan. Brain 2007;130(Pt 10):2725-2735.
Iannaccone ST. Modern management of spinal muscular atrophy. J Child
Neurol 2007;22(8):974-978.
Rutherford MA, Heckmatt JZ, Dubowitz V. Congenital myotonic
dystrophy: respiratory function at birth determines survival. Arch Dis
Child 1989;64(2):191-195.
Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, et al. Consensus statement for standard of
care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol 2007;22(8):1027-1049.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 64 Enfermedades neuromusculares neonatales 960.e1
Bibliografía
Arnold WD, Burghes AH. Spinal muscular atrophy: development and
implementation of potential treatments. Ann Neurol 2013;74(3):348-
362.
Baets J, Deconinck T, De Vriendt E, et al. Genetic spectrum of hereditary
neuropathies with onset in the first year of life. Brain 2011;134(Pt 9):
2664-2676.
Barth PG, Dubowitz V. X-linked myotubular myopathy – a long-term
follow-up study. Eur J Paediatr Neurol 1998;2:49-56.
Beltran-Valero de Bernabe D, Currier S, Steinbrecher A, et al. Mutations
in the O-mannosyltransferase gene POMT1 give rise to the severe
neuronal migration disorder Walker-Warburg syndrome. Am J Hum
Genet 2002;71:1033-1043.
Boczonadi V, Müller JS, Pyle A, et al. EXOSC8 mutations alter mRNA
metabolism and cause hypomyelination with spinal muscular atrophy
and cerebellar hypoplasia. Nat Commun 2014;5:4287.
Bonnemann CG. The collagen VI-related myopathies: muscle meets its
matrix. Nat Rev Neurol 2011;7:379-390.
Bonnemann CG, Wang CH, Quijano-Roy S, et al. Diagnostic approach
to the congenital muscular dystrophies. Neuromuscul Disord 2014;
24(4):289-311.
Brockington M, Yuva Y, Prandini P, et al. Mutations in the fukutin-related
protein gene (FKRP) identify limb girdle muscular dystrophy 2I as a
milder allelic variant of congenital muscular dystrophy MDC1C. Hum
Mol Genet 2001;10:2851-2859.
Butterfield RJ, Stevenson TJ, Xing L, et al. Congenital lethal motor
neuron disease with a novel defect in ribosome biogenesis. Neurology
2014;82:1322-1330.
Buysse K, Riemersma M, Powell G, et al. Missense mutations in beta-1,3-
N-acetylglucosaminyltransferase 1 (B3GNT1) cause Walker-Warburg
syndrome. Hum Mol Genet 2013;22:1746-1754.
Campbell C, Sherlock R, Jacob P, Blayney M. Congenital myotonic
dystrophy: assisted ventilation duration and outcome. Pediatrics 2004;
113:811-816.
Chang W, Winder TL, LeDuc CA, et al. Founder Fukutin mutation causes
Walker-Warburg syndrome in four Ashkenazi Jewish families. Prenat
Diagn 2009;29:560-569.
Clement E, Mercuri E, Godfrey C, et al. Brain involvement in muscular
dystrophies with defective dystroglycan glycosylation. Ann Neurol
2008;64:573-582.
Dahl N, Hu LJ, Chery M, et al. Myotubular myopathy in a girl with
a deletion at Xq27-q28 and unbalanced X inactivation assigns the
MTM1 gene to a 600-kb region. Am J Hum Genet 1995;56:1108-1115.
D’Amico A, Benedetti S, Petrini S, et al. Major myofibrillar changes in
early onset myopathy due to de novo heterozygous missense mutation
in lamin A/C gene. Neuromuscul Disord 2005;15:847-850.
Dobyns WB, Pagon RA, Armstrong D, et al. Diagnostic criteria for Walker-
Warburg syndrome. Am J Med Genet 1989;32:195-210.
Dubowitz V. 22nd ENMC sponsored workshop on congenital muscular
dystrophy held in Baarn, The Netherlands, 14-16 May 1993. Neuro-
muscul Disord 1994;4:75-81.
Echenne B, Rideau A, Roubertie A, Sebire G, Rivier F, Lemieux B. Myo-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tonic dystrophy type I in childhood. Long-term evolution in patients
surviving the neonatal period. Eur J Paediatr Neurol 2008;12(3):
210-223.
Endo T. Glycobiology of alpha-dystroglycan and muscular dystrophy.
J Biochem 2015;157:1-12.
Engel AG. Current status of the congenital myasthenic syndromes. Neu-
romuscul Disord 2012;22(2):99-111.
Ferreiro A, Monnier N, Romero NB, et al. A recessive form of central core
disease, transiently presenting as multi-minicore disease, is associated
with a homozygous mutation in the ryanodine receptor type 1 gene.
Ann Neurol 2002;51:750-759.
Ferreiro A, Quijano-Roy S, Pichereau C, et al. Mutations of the seleno-
protein N gene, which is implicated in rigid spine muscular dystrophy,
cause the classical phenotype of multiminicore disease: reassessing
the nosology of early-onset myopathies. Am J Hum Genet 2002;71:
739-749.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Fukuyama Y, Ohsawa M. A genetic study of the Fukuyama type congenital
muscular dystrophy. Brain Dev 1984;6:373-390.
Godfrey C, Clement E, Mein R, et al. Refining genotype phenotype
correlations in muscular dystrophies with defective glycosylation of
dystroglycan. Brain 2007;130(Pt 10):2725-2735.
Hacohen Y, Jacobson LW, Byrne S, et al. Fetal acetylcholine receptor
inactivation syndrome: a myopathy due to maternal antibodies. Neurol
Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2:e57.
Hara Y, Balci-Hayta B, Yoshida-Moriguchi T, et al. A dystroglycan muta-
tion associated with limb-girdle muscular dystrophy. N Engl J Med
2011;364:939-946.
Heckmatt JZ, Sewry CA, Hodes D, Dubowitz DV. Congenital centronu-
clear (myotubular) myopathy. A clinical, pathological and genetic study
in eight children. Brain 1985;108(Pt 4):941-964.
Iannaccone ST. Modern management of spinal muscular atrophy. J Child
Neurol 2007;22(8):974-978.
Ibrahim Abdulla JK, Vattoth S, Al Tawari AA, Pandey T, Abubacker S,
Brain MRI. features of merosin-negative congenital muscular dystrophy.
Australas Radiol 2007;5(suppl):B221-B223.
Jephson CG, Mills NA, Pitt MC, et al. Congenital stridor with feeding
difficulty as a presenting symptom of Dok7 congenital myasthenic
syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74:991-994.
Jungbluth H, Muller CR, Halliger-Keller B, et al. Autosomal recessive
inheritance of RYR1 mutations in a congenital myopathy with cores.
Neurology 2002;59:284-287.
Jungbluth H, Sewry CA, Muntoni F. Core myopathies. Semin Pediatr
Neurol 2011;18:239-249.
Jungbluth H, Wallgren-Pettersson C, Laporte J. Centronuclear (myotu-
bular) myopathy. Orphanet J Rare Dis 2008;3:26.
Jungbluth H, Zhou H, Sewry CA, et al. Centronuclear myopathy due to a
de novo dominant mutation in the skeletal muscle ryanodine receptor
(RYR1) gene. Neuromuscul Disord 2007;17:338-345.
Kobayashi K, Nakahori Y, Mizuno K, et al. Founder-haplotype analysis in
Fukuyama-type congenital muscular dystrophy (FCMD). Hum Genet
1998;103:323-327.
Kumar S, Aroor S, Mundkur S, Kumar M. Merosin-deficient congenital
muscular dystrophy with cerebral white matter changes: a clue to its
diagnosis beyond infancy. BMJ Case Rep 2014;2014.
Lim BC, Ki CS, Kim JW, et al. Fukutin mutations in congenital muscular
dystrophies with defective glycosylation of dystroglycan in Korea.
Neuromuscul Disord 2010;20:524-530.
Longman C, Brockington M, Torelli S, et al. Mutations in the human
LARGE gene cause MDC1D, a novel form of congenital muscular
dystrophy with severe mental retardation and abnormal glycosylation
of alpha-dystroglycan. Hum Mol Genet 2003;12:2853-2861.
Mahadevan M, Tsilfidis C, Sabourin L, et al. Myotonic dystrophy muta-
tion: an unstable CTG repeat in the 3′ untranslated region of the gene.
Science 1992;255:1253-1255.
Malicdan MCV, Nishino I. Central core disease. In: Pagon RA, Adam MP,
Ardinger HH, editors. GeneReviews. Seattle: University of Washington,
WA; 1993.
Mercuri E, Messina S, Bruno C, et al. Congenital muscular dystrophies
with defective glycosylation of dystroglycan: a population study. Neu-
rology 2009;72:1802-1809.
Mercuri E, Muntoni F. The ever-expanding spectrum of congenital mus-
cular dystrophies. Ann Neurol 2012;72:9-17.
Mercuri E, Poppe M, Quinlivan R, et al. Extreme variability of phenotype
in patients with an identical missense mutation in the lamin A/C gene:
from congenital onset with severe phenotype to milder classic Emery-
Dreifuss variant. Arch Neurol 2004;61:690-694.
Mercuri E, Rutherford M, De Vile C, et al. Early white matter chan-
ges on brain magnetic resonance imaging in a newborn affected by
merosin-deficient congenital muscular dystrophy. Neuromuscul Disord
2001;11:297-299.
Mercuri E, Topaloglu H, Brockington M, et al. Spectrum of brain changes
in patients with congenital muscular dystrophy and FKRP gene muta-
tions. Arch Neurol 2006;63:251-257.
Muntoni F, Voit T. The congenital muscular dystrophies in 2004: a century
of exciting progress. Neuromuscul Disord 2004;14:635-649.
960.e2 PA RT E X I I Sistema nervioso
Ogino S, Leonard DG, Rennert H, Ewens WJ, Wilson RB. Genetic risk
assessment in carrier testing for spinal muscular atrophy. Am J Med
Genet 2002;110:301-307.
Ohno K, Tsujino A, Brengman JM, et al. Choline acetyltransferase muta-
tions cause myasthenic syndrome associated with episodic apnea in
humans. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:2017-2022.
Oliveira J, Santos R, Soares-Silva I, et al. LAMA2 gene analysis in a cohort
of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin Genet 2008;74:502-
512.
Philpot J, Cowan F, Pennock J, et al. Merosin-deficient congenital muscular
dystrophy: the spectrum of brain involvement on magnetic resonance
imaging. Neuromuscul Disord 1999;9:81-85.
Philpot J, Sewry C, Pennock J, Dubowitz V. Clinical phenotype in con-
genital muscular dystrophy: correlation with expression of merosin in
skeletal muscle. Neuromuscul Disord 1995;5:301-305.
Quijano-Roy S, Mbieleu B, Bonnemann CG, et al. De novo LMNA
mutations cause a new form of congenital muscular dystrophy. Ann
Neurol 2008;64:177-186.
Ramser J, Ahearn ME, Lenski C, et al. Rare missense and synonymous
variants in UBE1 are associated with X-linked infantile spinal muscular
atrophy. Am J Hum Genet 2008;82:188-193.
Reardon W, Newcombe R, Fenton I, Sibert J, Harper PS. The natural
history of congenital myotonic dystrophy: mortality and long term
clinical aspects. Arch Dis Child 1993;68:177-181.
Renbaum P, Kellerman E, Jaron R, et al. Spinal muscular atrophy with
pontocerebellar hypoplasia is caused by a mutation in the VRK1 gene.
Am J Hum Genet 2009;85:281-289.
Romero NB, Monnier N, Viollet L, et al. Dominant and recessive central
core disease associated with RYR1 mutations and fetal akinesia. Brain
2003;126:2341-2349.
Romero NB, Sandaradura SA, Clarke NF. Recent advances in nemaline
myopathy. Curr Opin Neurol 2013;26:519-526.
Roscioli T, Kamsteeg EJ, Buysse K, et al. Mutations in ISPD cause Walker-
Warburg syndrome and defective glycosylation of alpha-dystroglycan.
Nat Genet 2012;44:581-585.
Rutherford MA, Heckmatt JZ, Dubowitz V. Congenital myotonic
dystrophy: respiratory function at birth determines survival. Arch Dis
Child 1989;64(2):191-195.
Santavuori P, Somer H, Sainio K, et al. Muscle-eye-brain disease (MEB).
Brain Dev 1989;11:147-153.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Sewry CA, Jimenez-Mallebrera C, Muntoni F. Congenital myopathies.
Curr Opin Neurol 2008;21:569-575.
Snoeck M, van Engelen BG, Kusters B, et al. RYR1-related myopa­
thies: a wide spectrum of phenotypes throughout life. Eur J Neurol
2015;22:1094-1112.
Tome FM, Evangelista T, Leclerc A, et al. Congenital muscular dystrophy
with merosin deficiency. C R Acad Sci III 1994;317:351-357.
Tsilfidis C, MacKenzie AE, Mettler G, Barcelo J, Korneluk RG. Correlation
between CTG trinucleotide repeat length and frequency of severe
congenital myotonic dystrophy. Nat Genet 1992;1:192-195.
van Reeuwijk J, Brunner HG, van Bokhoven H. Glyc-O-genetics of Wal-
ker-Warburg syndrome. Clin Genet 2005;67:281-289.
van Reeuwijk J, Janssen M, van den Elzen C, et al. POMT2 mutations
cause alpha-dystroglycan hypoglycosylation and Walker-Warburg
syndrome. J Med Genet 2005;42:907-912.
Wallgren-Pettersson C, Bushby K, Mellies U, Simonds A. ENMC. 117th
ENMC workshop: ventilatory support in congenital neuromuscular
disorders – congenital myopathies, congenital muscular dystrophies,
congenital myotonic dystrophy and SMA (II) 4-6 April 2003, Naarden.
The Netherlands. Neuromuscul Disord 2004;14:56-69.
Wallgren-Pettersson C, Clarke A, Samson F, et al. The myotubular myo-
pathies: differential diagnosis of the X linked recessive, autosomal
dominant, and autosomal recessive forms and present state of DNA
studies. J Med Genet 1995;32:673-679.
Wallgren-Pettersson C, Pelin K, Nowak KJ, et al. ENMC International
Consortium On Nemaline Myopathy. Genotype-phenotype correlations
in nemaline myopathy caused by mutations in the genes for nebulin
and skeletal muscle alpha-actin. Neuromuscul Disord 2004;14:461-470.
Wan J, Yourshaw M, Mamsa H, et al. Mutations in the RNA exosome
component gene EXOSC3 cause pontocerebellar hypoplasia and spinal
motor neuron degeneration. Nat Genet 2012;44:704-708.
Willer T, Lee H, Lommel M, et al. ISPD loss-of-function mutations disrupt
dystroglycan O-mannosylation and cause Walker-Warburg syndrome.
Nat Genet 2012;44:575-580.
Yoshida A, Kobayashi K, Manya H, et al. Muscular dystrophy and neu-
ronal migration disorder caused by mutations in a glycosyltransferase,
POMGnT1. Dev Cell 2001;1:717-724.
Zafeiriou DI, Pitt M, de Sousa C. Clinical and neurophysiological charac-
teristics of congenital myasthenic syndromes presenting in early infancy.
Brain Dev 2004;26:47-52.
 CAPÍTULO 64 Enfermedades neuromusculares neonatales 960.e3

Resumen
Las enfermedades neuromusculares neonatales son trastornos
del músculo, la conexión neuromuscular, los nervios y las células del
asta anterior, que a menudo cursan con hipotonía neonatal. Tam-
bién pueden acompañarse de insuficiencia respiratoria y dificultades
para la alimentación. Este capítulo analiza lo que conocemos en la
actualidad sobre las manifestaciones clínica y los rasgos patológi-
cos, genéticos y radiológicos de estas enfermedades, y plantea un
enfoque para su evaluación.

Palabras clave
Enfermedad neuromuscular
Hipotonía
Debilidad
Atrofia muscular espinal
Neonato hipotónico
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
65
Convulsiones neonatales
NIRANJANA NATARAJAN Y SIDNEY M. GOSPE, JR.

PUNTOS CLAVE En este capítulo, el término convulsión se refiere a una crisis epiléptica,
es decir, aquellas con síntomas electrográficos.
• Las convulsiones neonatales son habituales.
• La evaluación clínica no es suficiente por sí misma para el diagnóstico,
y son necesarias pruebas complementarias.
Diagnóstico de las convulsiones
• Las convulsiones son a menudo síntoma de una causa subyacente que Las convulsiones neonatales suelen ser breves y sutiles, lo que plantea la
precisa estudio. incertidumbre del diagnóstico en presencia de movimientos inusuales.
• La toma de decisiones se divide entre determinar la etiología Con frecuencia, las manifestaciones clínicas que plantean la sospecha
y el tratamiento de las convulsiones. de convulsión llevan al inicio del tratamiento antes de realizar pruebas
complementarias. Sin embargo, esto no se recomienda. Dado que
los recién nacidos pueden mostrar comportamientos automáticos o
motores que emulan los movimientos de una convulsión, y los recién
CONTROVERSIAS nacidos con encefalopatía, que corren un gran riesgo de convulsiones,
• El impacto independiente de las convulsiones únicamente electrográficas pueden desarrollar movimientos paroxísticos no epilépticos junto con
es incierto. Aunque son cada vez más las evidencias que sugieren las convulsiones, es imprescindible realizar pruebas complementarias
un efecto en el riesgo de desarrollar epilepsia posteriormente para ayudar al diagnóstico y limitar el sobretratamiento, así como
y en los resultados del desarrollo neurológico, el tratamiento agudo la ausencia de detección de episodios. Los profesionales médicos de
de las crisis electrográficas sigue estando a debate. distintos ámbitos han mostrado una dificultad para determinar si los
• Los fármacos antiepilépticos (FAE) de primera línea tienen una eficacia episodios son convulsiones o no basándose únicamente en los rasgos
limitada, lo que lleva a diversas prácticas clínicas según el profesional clínicos. Un estudio observacional realizado para evaluar a los profesio-
y a usos extraoficiales de los FAE. nales sanitarios en la identificación de las convulsiones con 20 video-
• La duración óptima del tratamiento con FAE tras la resolución de las clips (11 eran crisis, 9 no) demostró que los profesionales acertaban de
convulsiones varía en función del profesional. Estudios retrospectivos media el 50% de las veces cuando se les proporcionaban únicamente los
sugieren que un tratamiento corto es suficiente.
antecedentes y las manifestaciones clínicas (Malone et al., 2009). Por
otro lado, la identificación de las convulsiones siguiendo únicamente
un criterio clínico puede llevar a que pasen desapercibidas algunas
Convulsiones neonatales convulsiones (Clancy et al., 1988; Murray et al., 2008).
Teniendo esto en cuenta, la American Clinical Neurophysiology
Las convulsiones en el neonato se presentan en 2-4 de cada 1.000 nacidos Society desarrolló unas directrices en 2011 sobre el uso de la electroence-
vivos y son una causa de morbilidad y mortalidad neonatal (Lanska falografía (EEG) continua en neonatos (Shellhaas et al., 2011). Aunque
et al., 1995; Ronen et al., 1999; Saliba et al., 1999). Con frecuencia, el se entiende que no todos los centros dispondrán de los recursos necesarios
síntoma inicial es una urgencia neurológica que precisa pruebas diagnós- para esta vigilancia, estas directrices proporcionan objetivos en la moni-
ticas rápidas y exhaustivas, e intervenciones terapéuticas. Las convulsiones torización de las convulsiones en los neonatos de alto riesgo y ayudan
en el recién nacido pueden ser temporales por anomalías electrolíticas, el a determinar qué neonatos con episodios sospechosos deben evaluarse.
indicador de una lesión o una anomalía cerebral subyacente, o el síntoma Muchas instituciones incorporan la EEG de amplitud integrada (EEGa)
inicial de un trastorno médico subyacente. La clínica de las convulsiones a para ayudar a la detección de las convulsiones. Esta prueba emplea de dos
esta edad difiere de la que se observa en los niños y lactantes más mayores. a cuatro electrodos en el cuero cabelludo para obtener un trazado base de
Las convulsiones pueden ser sutiles o sin manifestaciones clínicas, y información. Esta señal se procesa y se relaciona en el tiempo, creando
difíciles de diferenciar de otros movimientos involuntarios del neonato. un único trazado por hemisferio. Los aspectos técnicos de este enfoque se
Sigue habiendo muchos dilemas en el diagnóstico y tratamiento de describen adecuadamente en otro apartado (El-Dib et al., 2009).
las convulsiones neonatales. Las directrices de los últimos años se han La EEG continua y la EEGa se discuten más adelante.
creado para ayudar a los profesionales a diagnosticar las convulsiones
neonatales mediante pruebas diagnósticas complementarias. Se están Clasificación de las convulsiones
llevando a cabo esfuerzos continuados para determinar cuán drástico
debe ser el tratamiento de las convulsiones, qué fármacos utilizar, Las convulsiones en el neonato suelen ser breves y sutiles, y su manifes-
durante cuánto tiempo tratar las crisis, y el impacto de las convulsiones tación puede ser diferente de la de las convulsiones en niños o lac-
neonatales en el resultado del desarrollo neurológico. tantes de más edad. Clásicamente, las convulsiones neonatales se han
Este capítulo discute el diagnóstico, los criterios neurofisiológicos, la clasificado según el cuadro clínico en cinco categorías: convulsiones
etiología, el tratamiento y el pronóstico de las convulsiones neonatales. clónicas focales, clónicas multifocales, tónicas, mioclónicas y sutiles
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 961
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
962 PA RT E XI I Sistema nervioso
TABLA
65.1  Tipos de convulsiones
Tipo de convulsión Características
Clónica focal • Sacudidas rítmicas repetitivas de una extremidad o una mitad del cuerpo
• Hay una fase rápida y una fase lenta de movimiento
• Los movimientos no pueden eliminarse con restricciones táctiles
Tónica focal • Rigidez de una extremidad o de una mitad del cuerpo
Mioclónica • Ráfaga de sacudidas rápidas de una o varias extremidades
«Sutil» • Desviación ocular tónica
• Rotación de la cabeza
• Movimientos de masticación
(Volpe, 2008). Otro esquema de clasificación tiene en cuenta la presen-
cia o ausencia de correspondencia con la EEG durante los movimientos
observables, diferenciando los movimientos en «epilépticos» y «no
epilépticos» (tabla 65.1).
Convulsiones clónicas (focales y multifocales)
Los movimientos rítmicos con una fase flexora rápida seguida de
una fase de extensión más lenta que persiste a pesar de la flexión del
miembro afectado pueden significar una convulsión clónica. Este
puede confundirse con un fenómeno no epiléptico, como temblores
o agitación, en algunos recién nacidos. Los rasgos distintivos de estas
entidades son la ritmicidad del episodio y su habilidad para resolverse
o modificarse con cambios de posición. Rasgos distintivos sutiles, pero
importantes, son la brevedad de la fase flexora en comparación con la
fase extensora, ya que los temblores o la agitación tienden a tener fases
flexoras y extensoras idénticas.
Las convulsiones focales clónicas o hemiclónicas pueden observarse
en neonatos con lesión localizada en un emplazamiento específico,
como ocurre en caso de accidente cerebrovascular perinatal u otros
episodios cerebrovasculares (Clancy et al., 1985; Levy et al., 1985).
Las convulsiones multifocales, convulsiones clónicas que proceden de
múltiples localizaciones en distintos momentos, pueden observarse en
neonatos con anomalías cerebrales multifocales o generalizadas, como
la encefalopatía hipóxico-isquémica.
Convulsiones tónicas
Las convulsiones tónicas son las que tienen una flexión o una extensión
sostenida de un grupo muscular. Esta puede afectar a las extremidades,
pero también a los músculos oculares, con una desviación sostenida de
la vista o la cabeza, que lleva a rotación de la cabeza. Las convulsiones
tónicas pueden ser epilépticas o no epilépticas, con una extensión tónica
bilateral que no se muestra en la EEG (Mizrahi y Kellaway, 1987).
La postura tónica no epiléptica puede ser la manifestación de una
«liberación del tronco encefálico» en el contexto de una disfunción
cortical extensa. Esta disfunción cortical puede permitir una expresión
subcortical sin inhibición. Otros movimientos que pueden confundirse
con convulsiones tónicas son la postura distónica, que puede coexistir
en neonatos con convulsiones, especialmente en caso de lesión cerebral.
Convulsiones mioclónicas
Los movimientos mioclónicos son ráfagas de rápidas sacudidas, que
pueden ser focales, multifocales o generalizadas. La mioclonía puede
ocurrir en múltiples localizaciones del sistema nervioso: regiones corti-
cales, tronco encefálico y médula espinal. Es decir, la mioclonía puede
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Diagnóstico diferencial con movimientos
no epilépticos
• Sacudidas, temblores
• Los movimientos no epilépticos tienden a tener
fases de movimiento iguales
• Rigidez bilateral provocada
• «Fenómeno de liberación del tronco encefálico»
• Reflujo gastroesofágico
• Puede ser epiléptico o no epiléptico
• Pedaleo
• Movimientos de masticación
ser epiléptica (convulsiones mioclónicas), mientras que otras no lo son,
lo que exige una evaluación adicional con estudios neurofisiológicos
para determinar la naturaleza de la mioclonía. La mioclonía suele ser
la manifestación de una patología subyacente y, por lo tanto, exige
una evaluación etiológica en busca de causas metabólicas, infecciosas,
estructurales y genéticas (Scher, 1985).
En algunos casos, sin embargo, la mioclonía es benigna. En los
prematuros, la mioclonía puede darse en ausencia de anomalías del
sistema nervioso. Sin embargo, la consideración de causas metabólicas
o infecciosas es imprescindible cuando la mioclonía es excesiva. Los
neonatos sanos pueden presentar una mioclonía exagerada durante
el sueño, que se conoce como mioclonía neonatal benigna del sueño
(Coulter y Allen, 1982).
Convulsiones sutiles
Las convulsiones sutiles son las que tienen automatismos motores, como
movimientos orobucolinguales, y constituyen el subtipo de convulsiones
neonatales que se observa con más frecuencia. Pueden observarse acom-
pañando a otros tipos de convulsiones, como las convulsiones clónicas
focales o multifocales. Dada su sutileza, son especialmente difíciles
de identificar en la clínica, para lo que a menudo uno debe primero
conocer los reflejos autónomos, los movimientos y los comportamientos
típicos del neonato, para después detectar alteraciones de estos patrones
que no tengan explicación. Los movimientos repetidos, como el pedaleo,
así como los movimientos oculares, orales o bucolinguales, se encuen-
tran en esta categoría. Se debe prestar especial atención a los cambios
en las constantes vitales que las acompañan, como fluctuaciones en la
frecuencia cardíaca, la presión arterial o la saturación de oxígeno, que
de otro modo no tienen explicación. Dado que los movimientos más
benignos pueden emular estos rasgos motores de las convulsiones sutiles,
se recomienda su confirmación con una EEG.
Movimientos neonatales no epilépticos
Como se ha mencionado previamente, los recién nacidos son propen-
sos a una variedad de movimientos que pueden levantar la sospecha
de convulsiones, pero que son manifestaciones de otras entidades
neurológicas o no neurológicas (Mizrahi y Kellaway, 1998). Dada esta
incertidumbre clínica, se recomienda la EEG con el vídeo correspon-
diente para comparar el episodio clínico con los datos neurofisiológicos
(Shellhaas et al., 2011).
Temblores o agitación
Los temblores pueden observarse con frecuencia en el neonato,
y el personal sanitario puede confundirlos con actividad clónica.

La fenomenología de este movimiento es flexión y extensión, con
fases equivalentes en tiempo e intensidad, lo que las distingue de la
actividad clónica. La agitación consiste en temblores rítmicos sobre
un eje fijo. El reposicionamiento del miembro afectado a menudo
reduce o elimina el movimiento, lo mismo que la flexión. Los neo-
natos pueden estar alerta o hiperalerta, aunque puede presentarse
en neonatos con somnolencia secundaria a encefalopatía. El tem-
blor puede ser asimétrico y de diversa intensidad. Los movimientos
tienden a ser espontáneos, pero pueden darse en respuesta a una
estimulación táctil.
Tanto los temblores como la agitación pueden ser secundarios
a trastornos metabólicos como la hipoglucemia o la hipocalcemia,
así como a hemorragia intracraneal y restricción del crecimiento, o
a la hipotermia. La exposición a fármacos maternos, como los inhi-
bidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o drogas
de abuso, como la cocaína y la marihuana, también se han asociado
a temblores. No obstante, estos movimientos son habituales, y un
estudio ha descrito agitación leve, moderada o excesiva en el 44%
de los recién nacidos a término sanos (Parker et al., 1990).
Los movimientos generalmente disminuyen a medida que aumenta
la edad gestacional, con un resultado neurológico normal (Parker
et al., 1990).
Mioclonía sin correspondencia
electrográfica
La mioclonía se define como una secuencia de movimientos breves,
similares a una descarga, repetidos y a menudo arrítmicos, causados
por una contracción o una relajación involuntaria repentina de uno
o más músculos (Sanger et al., 2010). Los movimientos mioclónicos
pueden proceder de múltiples lugares del neuroeje, como se ha
mencionado previamente, y pueden carecer de correspondencia
electrográfica. Esta mioclonía no epiléptica es más frecuente en
recién nacidos prematuros, pero también en neonatos a término, y
puede ser benigna en algunos casos, mientras que en otros puede ser
un indicador de anomalías subyacentes. Los movimientos aparecen
en neonatos sin encefalopatía y se resuelven al despertar. Coulter
y Allen (1982) describieron por primera vez la mioclonía neonatal
benigna del sueño; se considera un diagnóstico de exclusión. Debe
sospecharse cuando se observe en un recién nacido, por lo demás
sano, con mioclonía que aparece durante el sueño y se resuelve
al despertar, y es típicamente arrítmica y de diversa intensidad.
Puede aumentar con los intentos de restricción física o ser inducida
al mecerle, y aparece en cualquier momento del sueño (Maurer
et al., 2010). Suele resolverse hacia los 3 meses de edad, aunque
algunos recién nacidos pueden presentar síntomas hasta los 6-12
meses de edad (Maurer et al., 2010).
Esta es diferente de la mioclonía que aparece en un recién nacido
con encefalopatía. En este caso, la mioclonía puede estar inducida
por estímulos, con una mioclonía mayor ante la estimulación táctil
o dolorosa, y se presenta en caso de lesión cerebral grave. Otras
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
opciones etiológicas en el neonato con mioclonía y encefalopatía
son una infección, como la encefalitis o la meningitis, la hemorragia
intraventricular, la leucomalacia periventricular o los trastornos
metabólicos como la encefalopatía por glicina (Scher, 1985). En estos
últimos casos, la base de la EEG es habitualmente anómala y puede
mostrar descargas de tipo epiléptico, aunque la propia mioclonía
carece de correspondencia EEG de tipo epiléptico (Scher, 1985).
Algunos fármacos también pueden producir mioclonía no epiléptica.
Se ha registrado mioclonía inducida por midazolam o loracepam en
neonatos prematuros o con muy bajo peso al nacer (Lee et al., 1994;
Magny et al., 1994; Sexson et al., 1995). Si aparece mioclonía indu-
cida por fármacos, debe limitarse su uso en el período neonatal siem-
pre que sea posible. Dado que se cree que la respuesta tiene que ver
con el desarrollo, es necesario evitar el empleo de benzodiacepinas
durante la lactancia y la niñez.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 65 Convulsiones neonatales 963
Discinesias
Los movimientos distónicos y discinéticos son frecuentes en el neonato,
y es habitual que puedan confundirse con convulsiones. Este grupo
de movimientos se asocian a los ganglios basales o las vías extrapira-
midales, y pueden ser secundarios a efectos agudos o crónicos en estas
estructuras. La distonía es la cocontracción involuntaria, sostenida o
intermitente, de los músculos agonistas y antagonistas que llevan a
una postura anómala (Sanger et al., 2010). En el neonato, a menudo
representa una lesión durante el parto o previa al mismo con una
lesión grave de los ganglios basales (Scher, 2008). Algunos trastornos
congénitos del metabolismo pueden debutar con hipertonicidad, opis-
tótonos o distonía (p. ej., enfermedad de la orina con olor a jarabe de
arce, trastornos del neurotransmisor de monoamina) (Hyland, 1999;
Strauss et al., 2006).
La distonía o postura desgarbada es el reflejo de una desinhibición
subcortical funcional secundaria al daño o a la malformación de la
corteza (Sarnat, 1984). Dado que los movimientos discinéticos y dis-
tónicos son frecuentes en los neonatos con encefalopatía, que también
pueden presentar crisis epilépticas, el empleo de vídeo-EEG continua
es imperativo para prevenir el error en el diagnóstico y el tratamiento
inadecuado de cualquiera de los diagnósticos.
Diagnóstico neurofisiológico de convulsión
Las convulsiones neonatales son difíciles de identificar por sus manifes-
taciones clínicas debido a múltiples razones, entre ellas el desafío de
detectar la diferencia con los movimientos involuntarios no epilépti-
cos, muy sutil, como se ha discutido anteriormente, así como por la
posibilidad de la disociación electroclínica de las convulsiones tras el
tratamiento, que son evidentes únicamente con la ayuda de la EEG
(Scher, 1994). Los estudios estiman que hasta el 80% de las convul-
siones pueden ser electrográficas, sin ninguna manifestación clínica
(Clancy et al., 1988). La definición neurofisiológica de las convul-
siones, el estado epiléptico y la disociación electroclínica, así como la
importancia de las anomalías interictales, se discuten a continuación.
Debido a la incapacidad para detectar con precisión las convulsiones
por su clínica, sigue siendo imprescindible recurrir a las pruebas com-
plementarias para ayudar a la detección de las convulsiones. Se dis-
cutirán brevemente dos modos de detección de convulsiones: la EEG
y la EEGa. Sigue habiendo controversia en cuanto al grado de trata-
miento que precisan las convulsiones exclusivamente electrográficas.
Sin embargo, cada vez hay más evidencias que sugieren la importancia
del tratamiento. Esta cuestión se discutirá más adelante.
Electroencefalografía
La EEG convencional, la prueba de referencia para la detección de
las convulsiones neonatales, es una herramienta inestimable para la
detección de convulsiones. Se colocan múltiples electrodos siguiendo
el sistema internacional 10-20, o con el montaje neonatal modificado,
junto con un único conductor de electrocardiograma y un cinturón res-
piratorio. La interpretación de la EEG exige el dominio de los patrones
normales y anormales del sueño, y la vigilia del neonato a término y
prematuro. Es imprescindible la ayuda del técnico de la EEG o de una
enfermera a pie de cama para anotar posibles episodios de interés y
artefactos (como técnicas de enfermería, tomas, etc.).
Definiciones neurofisiológicas
La American Clinical Neurophysiology Society ha descrito reciente-
mente las convulsiones y sus características (Tsuchida et al., 2013). Para
que se considere una convulsión, debe haber una actividad rítmica que
dure 10 s con un voltaje pico-pico (pp) mínimo de 2 µV, cuya cualidad
varíe y se resuelva posteriormente. Los episodios de estas características
que duren menos de 10 s se conocen como descargas rítmicas breves (DRB)
964 PA RT E XI I Sistema nervioso
y, aunque no son convulsiones, suponen un mayor riesgo de desa-
rrollarlas. Los estudios de menor duración pueden detectar DRB
sin convulsiones electrográficas que tienen una alta probabilidad de
coexistir, por lo que se recomienda la monitorización EEG continua
para garantizar la identificación adecuada de las convulsiones.
El estado epiléptico, definido en los niños de más edad o en adultos
como una convulsión que dura más de 30 min o más de una convulsión
sin retorno a los valores de referencia entre ellas, no es una definición
adecuada en los neonatos, dada la habitual comorbilidad de encefalo-
patía y las dificultades generales para identificar el verdadero retorno a
los valores de referencia. Por ello, la definición de estado epiléptico se
ha establecido como convulsiones que ocupan más del 50% de 1 h, lo
que supone una definición arbitraria (Tsuchida et al., 2013).
Se recomienda la monitorización EEG continua de los neonatos
en algunas poblaciones de alto riesgo, como en los casos en los que se
sospecha que aparecerán convulsiones neonatales, como es el caso de
una lesión cerebral aguda secundaria a asfixia perinatal, en neonatos
con sospecha clínica de convulsiones o cuando se sospecha epilepsia
neonatal. En algunos casos, puede ser adecuado continuar la monito-
rización tras la retirada de los fármacos antiepilépticos (FAE). Aunque
en el caso de una lesión cerebral adquirida no es probable que las
convulsiones recidiven poco después de la resolución de las mismas,
puede ser necesaria la monitorización cuando se interrumpan los FAE
en los pacientes con síndromes de epilepsia neonatal o malformaciones
cerebrales. Se recomienda que los neonatos permanezcan monitorizados
durante 24 h una vez finalizada la convulsión.
Disociación electroclínica
La administración de FAE en el caso de convulsiones con manifes-
taciones eléctricas y clínicas puede llevar a un fenómeno conocido
como disociación electroclínica, donde las convulsiones electrográficas
persisten mientras que las manifestaciones clínicas se resuelven. Un
estudio calcula que el 25% de los neonatos presentan convulsiones
electrográficas persistentes tras recibir FAE a pesar de la resolución de
las convulsiones clínicas (Scher, 1994).
Esta información sugiere que las convulsiones pueden pasar desa-
percibidas si no se realizan pruebas complementarias, lo que llevará
a la ausencia de diagnóstico y tratamiento del estado epiléptico. Los
efectos de no administrar el tratamiento influyen en el resultado del
desarrollo neurológico, como se verá más adelante.
Electroencefalografía de amplitud integrada
La EEGa es un monitor de la función cerebral disponible desde hace poco
como una herramienta de pie de cama y que se ha utilizado en la última
década en EE. UU. Emplea de dos a cuatro electrodos, habitualmente
colocados en las regiones central y parietal. Empleando una electrónica
sofisticada, esta señal se convierte en un único canal que marca la
amplitud pp de una onda a la siguiente, que se relaciona entonces con
el tiempo. Entre las ventajas de la EEGa encontramos la disponibilidad
y la posibilidad de interpretación a pie de cama, así como un coste
reducido cuando se compara con la monitorización EEG continua
(Hellström-Westas et al., 2008). Debido al procesamiento técnico de
esta señal, existen limitaciones, como desafíos en la detección de las
convulsiones breves o de baja amplitud o convulsiones que no proceden
de las regiones cerebrales cubiertas por la EEGa (Shellhaas et al., 2007).
Durante una convulsión, se da un aumento repentino y sostenido de
los márgenes inferior y superior de la EEGa, con una señal EEG inicial
que muestra una onda monomorfa compatible con una convulsión
(Hellström-Westas et al., 2008). La EEGa también puede verse limi-
tado, ya que es propenso a los artefactos de la señal por el movimiento,
la ventilación oscilatoria de alta frecuencia o la oxigenación con mem-
brana extracorpórea (ECMO). En una revisión sistemática reciente
sobre la detección de las convulsiones neonatales en la EEGa (la EEGa
y el trazado sin procesar se examinaban simultáneamente), se observó
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
una sensibilidad media del 76%, con una especificidad media del
85%, pero con una alta variabilidad cuando se comparaban estudios
(Rakshasbhuvankar et al., 2015). En consecuencia, aún se recomienda
que la EEGa se use como herramienta de cribado cuando el uso de
la prueba de elección, la EEG continua, esté restringido, pero con
recurso a esta última cuando se detecten convulsiones (Glass
et al., 2013; Sanchez Fernandez y Loddenkemper, 2015).
Anomalías interictales
Más allá de la identificación de las convulsiones, la EEG detecta los
datos interictales que ayudan al tratamiento del paciente. La presencia
de anomalías de base puede exigir un seguimiento seriado para iden-
tificar la evolución de una encefalopatía (Scher, 1994). Aunque es
posible que los hallazgos de base no sean patognomónicos de etiologías
particulares, estos hallazgos, unidos al resto de las pruebas diagnósticas
complementarias (historia clínica, exploración física y los análisis de
laboratorio y pruebas radiológicas) ayudan a la determinación del
pronóstico global del paciente.
Etiología de las convulsiones neonatales
Una vez que se ha determinado que un neonato sufre convulsiones, la
atención se divide en el tratamiento de las convulsiones, que se discutirá
más adelante, y la identificación de la etiología de las convulsiones.
Las convulsiones neonatales no son específicas de una enfermedad
y pueden acompañar a diversos trastornos que pueden ocurrir antes,
durante o después del nacimiento. Las convulsiones pueden darse en
caso de trastornos electrolíticos, como hipoglucemia, hipocalcemia
o hipomagnesemia, y pueden responder cuando estas se corrigen.
Las convulsiones pueden deberse a una lesión cerebral subyacente
en el contexto de encefalopatía hipóxico-isquémica, lesión previa al
parto, accidente cerebrovascular perinatal, hemorragia, traumatismo
o infección. Disgenesias metabólicas, genéticas o cerebrales son otras
posibles etiologías (tabla 65.2).
Encefalopatía hipóxico-isquémica
La hipoxia-isquemia se considera la causa más habitual de convulsiones
neonatales y es una posibilidad importante en el neonato con ence-
falopatía y convulsiones. El American College of Obstetricians and
Gynecologists publicó inicialmente unas directrices en 2004 en las que
proponía cinco criterios que sugieren una etiología intraparto: acidemia
profunda con un pH de menos de 7, un Apgar de 0 a 3 después de los pri-
meros 5 min de vida, bradicardia fetal sostenida repentina o ausencia de
variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal, aparición de insuficiencia
multiorgánica en las primeras 72 h y necesidad de radiología inicial
(American College of Obstetricians and Gynecologists, 2004). Dados
los avances en el conocimiento de la pasada década, estas directrices
se actualizaron en 2014 y reflejan las dificultades para establecer si un
episodio se dio intraparto y se debió a hipoxia-isquemia o a otro tipo
de encefalopatía neonatal (Executive Summary, 2014).
En la era de la hipotermia terapéutica, la identificación de neonatos
que puedan beneficiarse de este tratamiento, que trata de prevenir un
fallo energético secundario y una lesión cerebral adicional, supone que
los neonatos cumplan criterios de laboratorios sugestivos de lesión
hipóxico-isquémica, además de la presencia de encefalopatía moderada
o grave (Gunn et al., 2005; Shankaran et al., 2005).
Aunque la encefalopatía hipóxico-isquémica es una causa habitual
de las convulsiones neonatales, es importante reconocer que la lesión
puede producirse tras el parto, y son varios los factores preparto e
intraparto que muestran una relación estrecha con las convulsiones
neonatales. Un estudio que empleaba modelos logísticos describió el
sangrado posnatal, el desprendimiento de placenta, la preeclampsia, la
cesárea debida a hemorragia, el líquido meconial y la distocia de hom-
bro entre los factores preparto e intraparto asociados a convulsiones
 CAPÍTULO 65 Convulsiones neonatales 965

TABLA  Diagnóstico diferencial de la etiología maternas circulantes activaron procesos fisiológicos que provocaron
65.2 de las convulsiones la lesión neurológica, incluso en ausencia de infección (Lieberman
et al., 2000).
Encefalopatía hipóxico-isquémica Las anomalías placentarias pueden ser el reflejo de enfermedades
crónicas, lo que sugiere que un problema preparto en neonatos con
Trastorno metabólico • Hipoglucemia
encefalopatía no se debe a asfixia en el nacimiento. En un estudio de 73
• Hipocalcemia
• Hipomagnesemia
neonatos se evaluaron las placentas de los neonatos con convulsiones
• Hiponatremia confirmadas a nivel electrográfico y se compararon con controles sin
• Hipernatremia convulsiones. Las lesiones placentarias compatibles con asfixia crónica
previa al parto como la vellositis crónica o los cambios en la madu-
Lesiones • Accidente cerebrovascular arterial ración, eran más frecuentes en los recién nacidos con convulsiones
cerebrovasculares o embólico perinatal neonatales que en los que no las tenían (Scher et al., 1998).
• Hemorragia
• Trombosis del seno venoso cerebral
• Trombosis venosa cortical Lesiones cerebrovasculares
• Infarto venoso hemorrágico
Las lesiones isquémicas o hemorrágicas de origen arterial o veno-
Infección • Meningitis bacteriana so se asocian a un alto riesgo de convulsiones en el recién nacido
• Encefalitis vírica (Ment et al., 1984; Clancy et al., 1985; Levy et al., 1985; Scher y
• Infecciones TORCH Beggarly, 1989; Rivkin et al., 1992). En los neonatos a término con
accidente cerebrovascular arterial perinatal, las convulsiones son el
Exposición a drogas/ Incluye, entre otros:
síntoma inicial más habitual, entre el 70 y el 90% de los casos, segui-
fármacos • Metadona
das de hipotonía o problemas para la alimentación (Lee et al., 2005;
o abstinencia • Cocaína
• ISRS
Grunt et al., 2015). Los neonatos con infarto cerebral a menudo tienen
un aspecto sano y tranquilizador, que no es compatible con asfixia.
Malformaciones cerebrales congénitas Será necesario recurrir a los estudios de neuroimagen por resonancia
magnética (RM) para demostrar la lesión focal (Osmond et al., 2014;
Metabolopatías Incluyen, entre otras:
Weeke et al., 2015). Son muchos los factores que se asocian al accidente
congénitas • Encefalopatía por glicina
• Aminoacidopatías
cerebrovascular arterial perinatal relacionados con aspectos que afectan
• Defectos del ciclo de la urea a la díada madre-feto (Lee et al., 2005).
• Epilepsia dependiente de piridoxina En los recién nacidos prematuros, la hemorragia intraventricular
(HIV) es la causa más habitual de convulsiones (Scher et al., 1993;
Convulsiones Causadas por una mutación en uno Sheth et al., 1999). La HIV es habitual en neonatos prematuros y es la
neonatales de los siguientes genes: causa hasta del 45% de las convulsiones confirmadas por EEG en esta
familiares benignas • KCNQ2 población (Scher et al., 1993). La HIV ocurre habitualmente en los
• KCNQ3 primeros días de vida. Puede ser asintomática y detectarse únicamente
• SCN2A en el cribado con ecografías craneales que se realizan con este propósito.
Síndromes epilépticos Puede deberse a mutaciones Sin embargo, en algunos recién nacidos, las manifestaciones son catas-
progresivos en los siguientes genes, entre otros: tróficas, con fontanela a tensión, hipertonía, apnea y convulsiones
• STXBP1 (Volpe, 2008). Se cree que hay más convulsiones de las calculadas
• FOXG1 en los recién nacidos prematuros, ya que estudios prospectivos que
• CDKL5 evalúan la frecuencia de convulsiones en neonatos prematuros de
• KCNQ2 alto riesgo encontraron una mayor incidencia que aquellos en que la
EEG se realizaba en respuesta a un episodio clínico (Hellstrom-Westas
ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TORCH, toxoplasmosis, otros et al., 1991; Scher et al., 1993; Strober et al., 1997).
patógenos, rubéola, citomegalovirus y virus del herpes.
Las convulsiones causadas por HIV también pueden aparecer en
neonatos a término. Sin embargo, se impone investigar la etiología
más a fondo, ya que un accidente cerebrovascular venoso o una mal-
neonatales (Patterson et al., 1989). También se identificaron otros formación arteriovenosa pueden convertirse en hemorrágicos (Bruno
factores, como diabetes mellitus, edad materna por encima de los 40 et al., 2014).
años, infección o fiebre intraparto en un estudio de población (Glass El infarto venoso cerebral también puede provocar convulsiones
et al., 2009a). neonatales (Rivkin et al., 1992). Esto puede darse en el contexto de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

una infección sistémica, deshidratación o una mala alimentación con

Otras causas de encefalopatía neonatal
La encefalopatía hipóxico-isquémica, no obstante, no es la única causa
de encefalopatía neonatal que provoca una alteración de la excitación y
el tono muscular. Las causas posnatales, reflejo de anomalías placenta-
rias o restricción del crecimiento, y factores como la fiebre intraparto
y la inflamación y la infección, pueden dar como resultado una forma
neonatal de encefalopatía con convulsiones neonatales.
En un estudio, la fiebre intraparto se asoció a una cuadruplicación
en la aparición temprana de convulsiones, incluso en ausencia de
meningitis o infección neonatal (Lieberman et al., 2000). Se evaluaron
32 neonatos sin una causa proximal de convulsiones y 152 controles. Se
vio que era más probable que los neonatos con convulsiones hubieran
nacido en un contexto de fiebre intraparto. Se postula que las citocinas
trombosis del seno venoso cerebral. Estas lesiones pueden convertirse en
hemorrágicas y asociarse a una HIV. En los recién nacidos prematuros,
los infartos hemorrágicos periventriculares, también conocidos como
hemorragia de la matriz germinal de grado IV, tienen lugar en la sus-
tancia blanca profunda y pueden complicarse con convulsiones (Strober
et al., 1997).
Los recién nacidos con defectos cardíacos congénitos, hipertensión
pulmonar persistente del recién nacido o que precisan ECMO tienen un
mayor riesgo de convulsiones debido a la lesión secundaria a la hipoxia
por hipotensión recurrente, y de embolia. La hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido puede provocar hipoxia grave y recurrente y
se asocia a lesiones cerebrovasculares y convulsiones (Scher et al., 1986).
Los resultados del desarrollo neurológico en los neonatos con defectos
cardíacos congénitos están adquiriendo interés, dados los avances en la

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
966 PA RT E XI I Sistema nervioso
cirugía cardiotorácica, que han aumentado la supervivencia de estos niños.
Se ha detectado incidencia de convulsiones clínicas y electrográficas en esta
población en relación con cirugía cardíaca que precisa parada circulatoria
en hipotermia profunda o tras una reanimación prolongada (Clancy
et al., 2005; Gaynor et al., 2006). En un estudio que se ha publicado
recientemente, todos los neonatos a los que se les practicó cirugía cardíaca
se sometieron posteriormente a monitorización EEG continua. En este
estudio, el 8% de todos los pacientes operados presentaron convulsiones,
la mayoría de las cuales fueron electrográficas sin correspondencia clínica
(Naim et al., 2015). Los recién nacidos con convulsiones presentaron una
peor evolución intrahospitalaria y una mayor mortalidad.
La ECMO se asocia a más lesiones cerebrales neonatal y convul-
siones. La hipotensión previa a la ECMO, o como complicación del
soporte con ECMO, coloca al neonato en riesgo de lesión de la zona
marginal. La anticoagulación necesaria para el uso del circuito puede
convertir una lesión isquémica en hemorrágica, con riesgo de edema o
hernia. Se estima que entre el 5 y el 10% de los pacientes desarrollan
convulsiones durante la ECMO (Mehta e Ibsen, 2013).
Infección
Las infecciones del sistema nervioso central antes o después del
parto pueden asociarse a convulsiones neonatales (Kairam y De
Vivo, 1981). Las infecciones TORCH (toxoplasmosis, otros patógenos,
rubéola, citomegalovirus y virus del herpes) pueden producir cambios
estructurales en el cerebro que predispongan a las convulsiones y la
encefalopatía. Estas infecciones se analizan en más detalle en la sección
sobre enfermedades infecciosas. La encefalitis herpética neonatal se
asocia a hallazgos EEG específicos, con descargas de tipo epiléptico
focales o multifocales que pueden ser periódicas o cuasi periódicas
(Mizrahi y Tharp, 1982; Mikati et al., 1990). La infección por ente-
rovirus también puede manifestarse con encefalopatía y convulsiones
(Verboon-Maciolek et al., 2005, 2006, 2008).
La meningitis bacteriana por estreptococos del grupo B, Escherichia
coli, Listeria monocytogenes o Mycoplasma también puede cursar con
encefalopatía con convulsiones y puede complicarse por la formación
de abscesos (Gaschignard et al., 2011; Chu et al., 2014). Algunos
neonatos con meningitis bacteriana pueden sufrir otras complicaciones
del accidente cerebrovascular arterial o de la trombosis del seno venoso
cerebral, con otras lesiones neurológicas (Fitzgerald y Golomb, 2007).
En este contexto, una duración prolongada de las convulsiones
(> 72 h) o un patrón EEG notablemente alterado se asocia a un mal
resultado (Klinger et al., 2000, 2001).
Recientemente, el virus del Zika, un flavivirus que se transmite a
través de los mosquitos, ha recibido mayor atención, dada su asociación
con microcefalia en pacientes nacidos de madres infectadas (Schuler-
Faccini et al., 2016). Las investigaciones neurorradiológicas de los
neonatos afectados muestran calcificaciones intracraneales, lesiones des-
tructivas o malformaciones cerebrales, como polimicrogiria y paquigiria
(de Fatima Vasco Aragao et al., 2016). Aunque hasta ahora los regis-
tros no recogen las convulsiones neonatales como un síntoma inicial,
se puede prever un mayor riesgo de ellas secundario a las lesiones
estructurales asociadas o si persiste la meningoencefalitis.
Alteraciones metabólicas
Los desequilibrios electrolíticos, como la hipoglucemia, la hipocalce-
mia, la hipomagnesemia o la hipo- o hipernatremia, pueden provocar
convulsiones. La reposición de glucosa o electrólitos será imperativa
para el tratamiento. Se discutirán otros aspectos de estas etiologías
más adelante.
Hipoglucemia
Generalmente, se acepta la hipoglucemia como una cifra de glucosa
de menos de 47 mg/dl, aunque su definición sigue siendo un tema
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
controvertido (Heck y Erenberg, 1987; Sinclair, 1997; Committee on
Fetus and Newborn y Adamkin, 2011). Los recién nacidos de madres
diabéticas y neonatos pequeños para su edad gestacional corren el riesgo de
hipoglucemia transitoria, pero debe contemplarse la posibilidad
de hiperinsulinismo o metabolopatías congénitas en neonatos con
hipoglucemia persistente. La hipoglucemia puede coexistir con lesión
hipóxico-isquémica o con hipocalcemia, y ambas pueden desencadenar
convulsiones. Pueden darse agitación, temblores y un tono muscular
alterado en neonatos con hipoglucemia, que emulan convulsión. La
hipoglucemia persistente o profunda puede llevar a una lesión cerebral,
que clásicamente se describe como una lesión de la sustancia blanca o
lesión occipital (Griffiths y Laurence, 1974; Tam et al., 2008).
Las convulsiones deben tratarse primero corrigiendo la hipogluce-
mia, aunque las convulsiones pueden persistir a pesar de la corrección,
especialmente en caso de lesión cerebral. Los recién nacidos con hipo-
glucemia y lesión cerebral pueden desarrollar posteriormente epilepsia
del lóbulo occipital, aunque la gravedad de la epilepsia varía (Fong y
Harvey, 2014).
Hipocalcemia
La hipocalcemia se define como una concentración total de calcio
de menos de 8 mg/dl en neonatos a término y menos de 7 mg/dl en
neonatos prematuros, o un calcio ionizado de menos de 3 mg/dl
(0, 75 mmol/l) (Beers et al., 1999). Los neonatos con hipocalcemia
pueden sufrir convulsiones secundarias al aumento de la excitabilidad
de la membrana celular (Nardone et al., 2016), lo que lleva a sobre-
saltos exagerados, agitación, sacudidas mioclónicas o convulsiones
(Keen, 1969; Jain et al., 2010). La hipocalcemia que no responde a
la reposición puede ser secundaria a una hipomagnesemia, que debe
confirmarse y corregirse como corresponde (Jain et al., 2010). La
hipocalcemia de inicio temprano puede observarse en recién nacidos
de madres diabéticas, recién nacidos pequeños para su edad gestacional
o con una lesión hipóxico-isquémica, así como en caso de hiperpara-
tiroidismo (Jain et al., 2010). La aparición tardía suele ser secundaria
a etiologías endocrinas. Otras opciones neurológicas en la aparición
tardía son los síndromes de deleción del 22q11, que pueden cursar
con hipocalcemia, defectos cardíacos y anomalías cerebrales. Estudios
recientes sugieren que la hipocalcemia neonatal y las convulsiones
resultantes pueden aumentar el riesgo de discapacidad intelectual en
esta población (Cheung et al., 2014).
Hiponatremia e hipernatremia
La hiponatremia es una causa de convulsiones en cualquier momento
vital (Nardone et al., 2016), sin embargo, es relativamente infrecuen-
te en los neonatos. Cuando aparece, puede ser el resultado de una
secreción inadecuada de hormona antidiurética en el contexto de un
traumatismo, asfixia o infección (Volpe, 2008). Las convulsiones hiper-
natrémicas también son poco frecuentes en los neonatos, pero pueden
ser secundarias a trastornos suprarrenales congénitos o yatrógenos por
soluciones intravenosas con alta concentración en sodio.
Síndrome de abstinencia e intoxicación
Los recién nacidos de madres con abuso de múltiples sustancias pueden
tener un mayor riesgo de convulsiones en el período neonatal. La
exposición prenatal a los opiáceos como la metadona o la heroína
puede provocar un síndrome de abstinencia neonatal, que, en los casos
más graves, puede provocar convulsiones (Herzlinger et al., 1977). Los
neonatos nacidos de madres con una intoxicación aguda de alcohol
son más propensos a convulsiones secundarias a la abstinencia (Pierog
et al., 1977). La cocaína, un estimulante con efectos bien estudiados,
puede desencadenar convulsiones en neonatos, bien como resultado
de la intoxicación provocada por la ingestión materna, bien de la abs-
tinencia resultante (Kramer et al., 1990; Chiriboga et al., 1993). La
cocaína también puede provocar un accidente cerebrovascular neonatal,
que a su vez aumenta el riesgo de convulsiones. La exposición a otros
estimulantes, como la metanfetamina, puede asociarse a un síndrome

de abstinencia y agitación, temblores y sobresaltos exagerados, pero en
general no se han registrado convulsiones (Hudak et al., 2012).
El consumo de ISRS por parte de la madre, como fluoxetina,
paroxetina y sertralina, también puede llevar a un síndrome de abs-
tinencia en los neonatos. Los síntomas clínicos incluyen temblores,
agitación, vómitos, diarrea y trastornos del sueño. En algunos casos, las
convulsiones pueden formar parte del síndrome de abstinencia (Sanz
et al., 2005). Sin embargo, la EEG sigue siendo imprescindible para el
diagnóstico, ya que es posible que no todos los movimientos anómalos
detectados tengan una correspondencia EEG.
La inyección fetal inadvertida con anestesia local en el nervio puden-
do durante el parto puede llevar a la intoxicación neonatal con las
convulsiones consecuentes (Dodson, 1976; Hillman et al., 1979). Los
recién nacidos registrados presentaban apnea, bradicardia, hipotonía y
encefalopatía en las primeras 6-8 h de vida. Si se le practica a la madre
un bloqueo del nervio pudendo, debe inspeccionarse el cuero cabelludo
y el cuerpo del recién nacido en busca de posibles marcas de pinchazo
como punto de entrada. El tratamiento en este contexto es sintomático,
con estimulación de la diuresis, la acidificación de la orina y la diálisis
según sea necesario.
Malformaciones cerebrales congénitas
Las malformaciones cerebrales debidas a trastornos o alteraciones del
desarrollo neurológico pueden provocar convulsiones en el recién
nacido. Estos trastornos se discuten con más detalle en otros aparta-
dos, pero están causados por alteraciones en los estados de inducción,
segmentación, proliferación, migración, sinaptogenia y mielinización.
Las convulsiones pueden aparecer en el período neonatal debido al
estrés fisiológico del nacimiento, que puede reducir el umbral de las
convulsiones. Suele haber encefalopatía, que puede coexistir o con-
fundirse con asfixia en el nacimiento. Prestar especial atención a la
exploración física puede ayudar a distinguir estas malformaciones, ya
que los neonatos con lisencefalia o holoprosencefalia presentan rasgos
faciales distintivos. Las pruebas de neuroimagen con RM verificarán
estas anomalías. Muchos trastornos de disgenesia cerebral carecen de
hallazgos específicos en la exploración física, por lo que se recomiendan
las pruebas de neuroimagen en todos los neonatos con convulsiones.
Un estudio demostró que el 9% de 356 neonatos con convulsiones
presentaban malformaciones cerebrales (Sheth et al., 1999).
Los neonatos con disgenesia cerebral y convulsiones en el período
neonatal son los que tienen mayor probabilidad de desarrollar epi-
lepsia entre todas las causas de convulsiones neonatales (Watanabe
et al., 1982).
Metabolopatías congénitas
Las anomalías bioquímicas son una causa poco frecuente de convul-
siones neonatales, y son responsables de entre el 1 y el 4% de los casos
(Volpe, 2008; Vasudevan y Levene, 2013). Aunque es poco frecuente,
es imprescindible contemplar esta posibilidad, ya que puede haber
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tratamientos específicos para algunas causas, en función del defecto
enzimático descubierto. En los casos en que no hay tratamiento, sigue
siendo esencial conocer las implicaciones para el pronóstico.
La historia clínica del embarazo y el parto puede ser anodina. Sin
embargo, el recién nacido puede presentar encefalopatía, hipotonía,
mala alimentación y convulsiones en los primeros días de vida que
hagan necesaria las pruebas adicionales. Otros recién nacidos, sin
embargo, pueden haber tenido dificultades durante el parto, y es
necesaria la sospecha clínica en neonatos con convulsiones resistentes
al tratamiento. Entre los signos que sugieren una metabolopatía con-
génita están las convulsiones que comienzan antes del nacimiento,
las convulsiones resistentes al tratamiento que precisan múltiples
FAE, el empeoramiento clínico progresivo o el deterioro en las EEG
(Ficicioglu y Bearden, 2011). Determinadas pruebas de neuroimagen
pueden demostrar lesiones características que apoyen la posibilidad de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 65 Convulsiones neonatales 967
una etiología metabólica. Se habla de ello en otros apartados (Poretti
et al., 2013).
Las metabolopatías congénitas que provocan convulsiones pueden
clasificarse en tres categorías: defectos en la neurotransmisión, tras-
tornos en la producción energética y trastornos asociados a una mal-
formación, destrucción o disfunción cerebral, con una base metabólica
(Van Hove y Lohr, 2011). Se proporcionan ejemplos de todos ellos
a continuación, aunque una revisión exhaustiva de las enfermedades
congénitas se sale del ámbito de este capítulo.
Entre los trastornos de la neurotransmisión se encuentran la encefa-
lopatía por glicina y la epilepsia dependiente de piridoxina. La encefalo-
patía por glicina, también conocida como hiperglicinemia no cetósica,
se debe a déficits en la capacidad de procesar la glicina. La glicina tiene
actividad neurotransmisora tanto inhibidora como excitadora, y la
encefalopatía por glicina cursa con apnea, convulsiones mioclónicas
y supresión repentina en la EEG. En retrospectiva, las madres suelen
haber detectado hipos significativos en el útero, que serían el reflejo
de convulsiones mioclónicas. Las convulsiones responden a menudo
a las benzodiacepinas, pero a largo plazo los pacientes desarrollan una
encefalopatía mioclónica temprana o síndrome de Ohtahara (Van
Hove et al., 2002).
La epilepsia dependiente de piridoxina es una causa poco frecuente,
pero tratable, de convulsiones neonatales, provocadas por el déficit de
antiquitina, una enzima involucrada en la vía catabólica de la lisina.
Los recién nacidos pueden presentar convulsiones, encefalopatía e
hipotonía en los primeros días de vida (Gospe, 2001 [actualizado en
2014]). En retrospectiva, las madres pueden describir movimientos
paroxísticos intrauterinos que serían convulsiones. En algunos pacientes
con epilepsia dependiente de piridoxina, puede haber acidosis láctica y
otras alteraciones bioquímicas, lo que emula rasgos de la encefalopatía
neonatal secundaria a hipoxia o isquemia. Por tanto, el diagnóstico
de epilepsia dependiente de piridoxina debe considerarse en recién
nacidos con supuesta encefalopatía hipóxico-isquémica y convulsiones
resistentes a los FAE. Los tipos de convulsión y los hallazgos en la EEG
pueden variar de paciente a paciente, con una tendencia al estado
epiléptico. Se trata de un trastorno autosómico recesivo, provocado
por una mutación genética en ALDH7A1, y los pacientes afectados
presentan cifras elevadas de semialdehído del ácido α-aminoadípico
(AASA) en la sangre y la orina (Stockler et al., 2011). Tradicionalmente
se recomendaba la inyección intravenosa de piridoxina en pacientes
con estado epiléptico, ya que podía llevar a una mejoría significativa
en la EEG. Sin embargo, en la actualidad se sugiere que se administre
piridoxina enteral hasta que las pruebas bioquímicas o genéticas exclu-
yan el diagnóstico, ya que la respuesta inmediata a la administración
intravenosa varía (Bok et al., 2010). Se sugiere administrar 30 mg/kg
de piridoxina dividida en tres dosis diarias.
Entre los ejemplos de trastornos en la producción y utilización
energética se encuentran los defectos del ciclo de la urea y el déficit del
transportador de glucosa de tipo 1 (GLUT1). Los defectos del ciclo de
la urea pueden cursar con encefalopatía y convulsiones en los primeros
2 días de vida con hiperamoniemia significativa. Las convulsiones
aparecen por acumulación de toxinas producto de la degradación.
Las pruebas séricas de la concentración de amonio y glucosa, ácidos
orgánicos en la orina, aminoácidos plasmáticos y las cifras de acilcar-
nitina pueden revelar el diagnóstico. El tratamiento incluye diálisis o
exanguinotransfusión mientras se determina el defecto enzimático,
junto con ajustes en la dieta, como la restricción de proteínas.
El transporte de glucosa en el cerebro está mediado por el GLUT1.
Una disminución del transporte de glucosa a través de la barrera hemato­
encefálica lleva a hipoglucorraquia (cifras de glucosa en el líquido
cefalorraquídeo [LCR] < 45 mg/dl o una proporción de glucosa en el
LCR y el plasma < 0,4). Los pacientes pueden presentar convulsiones
intensas en los primeros meses de vida. Una cifra de glucosa en el
LCR baja sin una explicación alternativa debe llevar a la realización de
pruebas genéticas de SLC2A1, el defecto genético principal conocido
para este trastorno (Wang y de Vivo, 2002). En la última década, el
968 PA RT E XI I Sistema nervioso
fenotipo de estos pacientes se ha diversificado significativamente para
incluir a los que tienen trastornos del movimiento o epilepsia con
ausencias de comienzo temprano (Leen et al., 2010). El tratamiento
del déficit del GLUT1 es la dieta cetógena, lo que limita la necesidad
de transportar glucosa para el metabolismo cerebral.
Los trastornos metabólicos que llevan a disgenesia cerebral inclu-
yen trastornos de la biogenia de peroxisomas, como el síndrome de
Zellweger. Los recién nacidos presentan rasgos faciales característicos,
hipotonía y encefalopatía, acompañados de convulsiones en los pri-
meros días o semanas de vida. Las pruebas de neuroimagen revelan
defectos de la migración neuronal, como polimicrogiria, mientras que
las cifras de ácidos grasos de cadenas muy largas están elevadas. Las
mutaciones en la familia del gen PEX se han asociado a este grupo de
trastornos metabólicos (Braverman et al., 2016).
Síndromes de epilepsia neonatal progresivos
Las convulsiones en el período neonatal pocas veces son el síntoma
inicial de un trastorno crónico (Mizrahi y Clancy, 2000). Los neonatos
afectados pueden sufrir convulsiones mioclónicas, con encefalopatía
mioclónica temprana, o presentar convulsiones frecuentes o multifo-
cales. Aunque es poco frecuente, puede haber convulsiones migrato-
rias. Cuando las convulsiones parezcan progresivas, debe evaluarse la
etiología subyacente. Estos síndromes neonatales pueden denominarse
encefalopatía epiléptica infantil temprana o síndrome de Ohtahara, y la
EEG puede demostrar un patrón de supresión repentino o desorga-
nizado. La presentación típica de este síndrome son las convulsiones
en las primeras semanas o meses de vida. Algunos neonatos pueden
presentar malformaciones cerebrales evidentes o metabolopatía. En
la última década se han asociado muchos genes a encefalopatías epi-
lépticas de inicio temprano, como las mutaciones en los genes ARX,
CDKL5 y STXBP1, entre otros. Estos se revisan en otras fuentes (Nieh
y Sherr, 2014; Gursoy y Ercal, 2016).
Convulsiones neonatales familiares benignas
Debe contemplarse la posibilidad de una forma poco frecuente de
epilepsia neonatal con un patrón hereditario autosómico dominante en
los recién nacidos con antecedentes familiares (Pettit y Fenichel, 1980)
o cuando se hayan descartado causas estructurales, infecciosas, meta-
bólicas y tóxicas. A menudo los padres desconocen que ellos también
tuvieron convulsiones en el período neonatal hasta que los abuelos lo
mencionan después de que el nieto presente convulsiones neonatales. Se
han implicado varios genes, entre ellos dos genes del canal de potasio,
KCNQ2 y KCNQ3, así como un gen del canal del sodio, SCN2A (Berko-
vic et al., 2004; Heron et al., 2007; Grinton et al., 2015). Las mutaciones
de KCNQ2 también pueden llevar a una encefalopatía epiléptica pro-
gresiva, por lo que se debe ser precavido cuando se informe respecto
al pronóstico (Allen et al., 2014). Es típico que los recién nacidos con
convulsiones familiares benignas presenten un patrón interictal normal
en la EEG y pruebas de neuroimagen normales, mientras que los que
desarrollan una encefalopatía epiléptica tienden a tener EEG alteradas
con supresión repentina, descargas de tipo epiléptico multifocales e
hiperintensidades en los ganglios basales (Weckhuysen et al., 2012).
Los recién nacidos con epilepsias neonatales benignas tienden a res-
ponder bien a los FAE, y se ha registrado la eficacia de los fármacos
para los canales de sodio en los que tienen mutaciones de KCNQ2
(Pisano et al., 2015).
Tratamiento de las convulsiones
Una vez que se ha establecido el diagnóstico de convulsiones neona-
tales, se comienza el tratamiento mientras se determina la etiología.
Los esfuerzos iniciales deben dirigirse a detectar causas corregibles de
convulsiones neonatales, como hipoglucemia, hipocalcemia o altera-
ciones del sodio. La hipoglucemia puede corregirse con la perfusión de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
2 ml/kg de glucosa al 10% y, dependiendo de la duración de la hipo-
glucemia, pueden ser necesarias perfusiones de glucosa para mantener
la euglucemia. Las convulsiones causadas por hipocalcemia deben
tratarse con gluconato cálcico al 10% en los casos de inicio temprano y
calcitriol o calcio oral en los de inicio tardío (Beers et al., 1999). Deben
comprobarse las cifras de magnesio y repetirse si fuera necesario, ya
que la hipomagnesemia puede acompañar a la hipocalcemia. Aunque
es poco frecuente, en algunos casos de convulsiones, la hiponatremia o
la hipernatremia pueden tratarse determinando la etiología subyacente
y con restricción o reposición de líquidos dependiendo de la etiología
de la alteración del sodio.
Como se ha mencionado anteriormente, la epilepsia dependiente de
piridoxina es una etiología importante que se debe tener en cuenta en
el recién nacido con convulsiones. Se recomienda que los neonatos se
sometan a una evaluación para detectar esta epilepsia dependiente de
piridoxina, ya sea comprobando la presencia de AASA en la orina o el
plasma, midiendo los metabolitos neurotransmisores en el LCR (que
mostrarán patrones característicos en la cromatografía) o comprobando
las mutaciones del gen ALDH7A1. Estos análisis de laboratorio deben
realizarse al tiempo que se trata al bebé empíricamente con vitamina
B6 enteral (Bok et al., 2010).
Fármacos antiepilépticos
Una vez que se corrigen los trastornos metabólicos, las convulsiones se
tratan con FAE. Dado que los neonatos pueden sufrir tanto convul-
siones clínicas como electrográficas, y el tratamiento con FAE puede
provocar una disociación electroclínica, se recomienda que los neonatos
que reciban tratamiento con FAE se monitoricen de forma continua
con EEG (Shellhaas et al., 2011).
El fenobarbital sigue siendo el fármaco de elección para el trata-
miento de las convulsiones neonatales para la mayoría de los médicos
(Bartha et al., 2007; Blume et al., 2009). El fenobarbital es un barbi-
túrico que actúa sobre el receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA),
potenciando la actividad del GABA. El fenobarbital se administra
habitualmente en bolo intravenoso de 20 mg/kg, con una dosis de
mantenimiento de 4 mg/kg/día. La vida media del fenobarbital es
bastante larga en el neonato, de entre 45 y 200 h aproximadamente
(Lockman et al., 1979). Deben valorarse los niveles terapéuticos, dado
que es posible que concentraciones superiores a 40 µg/ml no supongan
ningún beneficio terapéutico adicional (Gilman et al., 1989).
Las opciones terapéuticas distintas del fenobarbital varían enorme-
mente entre los profesionales (Bartha et al., 2007; Blume et al., 2009).
La fenitoína o la fosfenitoína son las que actualmente cuentan con una
mayor evidencia que respalde su administración (Painter et al., 1999).
La fenitoína debe administrarse en una dosis de 15-20 mg/kg. Una
forma hidrosoluble que se tolera mejor es la fosfenitoína, que puede
administrarse en la misma dosis que los equivalentes de la fenitoína
(Painter et al., 1978). A menudo las concentraciones de fenitoína son
difíciles de mantener, ya que el fármaco se redistribuye rápidamente
en los tejidos y sigue una cinética de orden cero (Painter et al., 1981).
Las benzodiacepinas, como el midazolam, el diacepam o el lorace-
pam, también pueden emplearse para el control de las convulsiones
neonatales resistentes al tratamiento. Se ha estudiado la seguridad y
la eficacia del midazolam intravenoso en los neonatos, y puede ser
una opción para los neonatos con convulsiones resistentes al trata-
miento (Sheth et al., 1996; Castro Conde et al., 2005). La lidocaína,
un antagonista de los canales de sodio, tiene la misma eficacia que
el midazolam en las convulsiones resistentes al tratamiento (Shany
et al., 2007; Lundqvist et al., 2013; Weeke et al., 2016). Este fármaco
se emplea más habitualmente en Europa que en Norteamérica (Bartha
et al., 2007; Vento et al., 2010).
Dada la eficacia limitada de los FAE, los neurólogos emplean a
menudo los nuevos fármacos para otros usos (Silverstein y Ferrie-
ro, 2008). Se ha descrito la eficacia del levetiracetam en una serie de
casos, lo mismo que el topiramato (Furwentsches et al., 2010; Abend

et al., 2011; Glass et al., 2011a). En la actualidad, se están realizando
estudios controlados aleatorizados a mayor escala para valorar la segu-
ridad y la eficacia de estos fármacos (Pressler y Mangum, 2013). La
bumetanida, un diurético del asa, es un antagonista del cotransportador
de sodio-potasio-cloruro (NKCC) neuronal y ha demostrado su eficacia
en estudios preclínicos para el tratamiento de las convulsiones neona-
tales (Dzhala et al., 2005). El receptor NKCC se expresa en neuronas
inmaduras y su activación lleva a una elevación del cloruro intracelular,
mientras que la bumetanida revierte este gradiente de cloruro. Un
estudio abierto reciente para valorar sus efectos en los neonatos con
convulsiones secundarias a encefalopatía hipóxico-isquémica no mostró
una mejoría de las convulsiones con bumetanida tras el tratamiento
con fenobarbital y puede haber encontrado una mayor tasa de pérdida
auditiva (Pressler et al., 2015). Se están llevando a cabo otros estudios
para valorar la bumetanida en esta población.
Eficacia de los fármacos antiepilépticos
El hallazgo de nuevos FAE para el tratamiento de las convulsiones
neonatales es imprescindible, dados los datos disponibles sobre la
eficacia de los FAE empleados actualmente. Aunque las tasas exactas
varían, los estudios muestran una respuesta completa al fenobarbital en
menos del 50% de los neonatos (Painter et al., 1978, 1999; Lockman
et al., 1979). Los estudios clínicos han variado en lo que respecta a la
finalidad, y valoran la supresión de convulsiones clínicas más que las
electrográficas. Sin embargo, las convulsiones electrográficas pueden
continuar a pesar de la desaparición de las convulsiones clínicas (Weiner
et al., 1991). Dado que el fenobarbital actúa sobre el receptor del
GABA, es imprescindible conocer el GABA en el cerebro inmaduro
para hallar métodos adecuados en el tratamiento de las convulsiones.
La concentración intracelular de cloruro determina la fuerza de la
transmisión GABAérgica. Así, en los neonatos, se encuentran concen-
traciones elevadas de cloruro intracelular, secundario a la expresión
propia del desarrollo del receptor del NKCC en estas neuronas (Dzhala
et al., 2005; Kahle y Staley, 2008). Esta expresión propia del desa-
rrollo del NKCC y la consecuente despolarización del receptor del
GABA puede ser importante para los procesos dependientes de calcio,
como la migración neuronal y la sinaptogenia (Brooks-Kayal, 2005).
En estudios en animales, esto parece contribuir a la poca eficacia del
fenobarbital, de modo que la adición de bumetanida, un antagonista
del NKCC, aumenta la eficacia del fenobarbital en el tratamiento de
las convulsiones (Dzhala et al., 2008).
Suspensión de los fármacos antiepilépticos
La duración del tratamiento del neonato con FAE tras la desaparición
de las convulsiones sigue siendo un área de incertidumbre y con-
troversia (Guillet y Kwon, 2008). Se reconoce que los FAE empleados
habitualmente complican la valoración de la excitación, el tono mus-
cular y la capacidad de deglución debido a sus cualidades sedantes.
En la actualidad se da la recomendación general de que, siempre que
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
sea posible, se suspendan los FAE en la unidad de cuidados intensivos
neonatales (UCIN), dada la baja tasa de recidiva de las convulsiones
tras suspender los FAE. Los estudios retrospectivos han demostrado que
hay una baja tasa de recidiva de convulsiones tras la suspensión tem-
prana de FAE, y que una mayor duración del tratamiento no previene
un desarrollo posterior de epilepsia (Hellstrom-Westas et al., 1995;
Guillet y Kwon, 2007). Existe la preocupación adicional de los efectos
de los FAE en el cerebro inmaduro. Los estudios en animales mues-
tran el aumento de la apoptosis tras el tratamiento con fenobarbital
y fenitoína, entre otros FAE (Mizrahi, 1999; Bittigau et al., 2003).
Además, la mayoría de los niños con convulsiones neonatales no
presentan recidivas de convulsiones durante el primer año de vida
(Pisani et al., 2015) y, por lo tanto, no es necesario continuar con los
FAE. Las convulsiones que se deben a síndromes epilépticos específicos
durante el primer año de vida, como espasmos infantiles, precisan un
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 65 Convulsiones neonatales 969
tratamiento específico y no suelen responder a los FAE administrados
en el período neonatal. Sin embargo, los neonatos con malformación
cerebral congénita o síndromes epilépticos progresivos presentan un
riesgo continuado de convulsiones, que se espera que continúen aun
con FAE.
Pronóstico
Una cuestión a la que el medico se enfrenta habitualmente en la UCIN
es la predicción de cómo evolucionará el recién nacido en un futuro
próximo y lejano. Las preocupaciones inmediatas en la UCIN suelen
incluir la dificultad respiratoria, ya sea secundaria a la etiología sub-
yacente o causada por el efecto sedante de los FAE. El primer hito
del desarrollo neurológico al que se enfrenta el recién nacido es la
alimentación, para la que muchos neonatos necesitan más tiempo o
la colocación de una sonda enteral en la UCIN. Superado el período
neonatal, sigue habiendo consideraciones pronósticas, especialmente
relativas al desarrollo neurológico a largo plazo y a la epilepsia.
La etiología de las convulsiones del recién nacido tiene mucho que
ver con el resultado final. La predicción del resultado del desarrollo
neurológico se basa fundamentalmente de la causa de las convulsiones y
a menudo depende de las pruebas avanzadas de neuroimagen que pue-
den identificar malformaciones congénitas o áreas de lesión cerebral.
Los recién nacidos que se libran de los déficits motores en la primera
infancia aún pueden desarrollar complicaciones neurofisiológicas más
sutiles durante la adolescencia o el comienzo de la edad adulta (Temple
et al., 1995).
Los datos neurofisiológicos también desempeñan un papel
en el pronóstico (Monod et al., 1972; Tharp et al., 1981; Sinclair
et al., 1999). Es probable que los recién nacidos con un patrón EEG
con alteraciones persistentes, como la supresión repentina, tengan un
mal resultado, especialmente cuando este persiste en EEG seriadas (Sin-
clair et al., 1999). Los neonatos con una EEG normal suelen tener una
mejor evolución, mientras que los que tienen una EEG con alteraciones
moderadas mostrarán resultados variables (Tharp et al., 1981).
Las convulsiones en sí mismas desempeñan un papel incierto en el
resultado del desarrollo neurológico y siguen siendo un área de con-
troversia en la neurología neonatal. Los modelos animales muestran
menos vulnerabilidad a la lesión cerebral inducida por convulsiones en
el cerebro del neonato que el cerebro del adulto (Huang et al., 1999).
A pesar de la muerte celular reducida, se ha demostrado que las con-
vulsiones en el cerebro inmaduro llevan a cambios en el circuito neural
que no se observan en el cerebro maduro. En el hipocampo del neonato
de rata expuesto a anoxia, la estimulación de las convulsiones electro-
gráficas lleva a la despolarización anóxica y a la muerte neuronal dos
veces mayor que en ausencia de convulsiones (Dzhala et al., 2000).
Otros estudios han demostrado que las convulsiones recurrentes en los
neonatos de rata llevan a una pérdida medular de células piramidales en
la médula en el hipocampo y también afectan a la neurogenia, al alterar
la expresión del glutamato y los receptores del GABA (Holmes, 2009).
El efecto de las convulsiones recurrentes en el neonato de rata lleva a
una reducción del número de células, a pesar de una menor muerte
celular (McCabe et al., 2001). Estos cambios en el hipocampo pueden
llevar a epilepsia posteriormente (Holmes, 2009).
Existen preocupaciones éticas para el estudio riguroso de los efec-
tos de las convulsiones neonatales en el recién nacido humano, por lo
que los estudios disponibles son limitados. Los estudios estructurales
han demostrado que la gravedad de las convulsiones tiene un efecto
independiente en la lesión cerebral, medido mediante espectroscopia
por RM (Miller et al., 2002). Los estudios que evalúan el papel
independiente de las convulsiones clínicas en el neonato con ence-
falopatía hipóxico-isquémica han dado resultados contradictorios.
Un estudio demostró un cociente intelectual menor a los 4 años
de edad cuando se ajustaba a la gravedad de la lesión cerebral en la
RM (Glass et al., 2009b), mientras que otro no encontró ninguna
diferencia en los resultados a los 18 meses según la escala de Bayley
970 PA RT E XI I Sistema nervioso
del desarrollo infantil (Kwon et al., 2011). El papel independiente de
las convulsiones electrográficas sigue sin estar claro. Los neonatos con
estado epiléptico confirmado en la EEG muestran un peor resultado
del desarrollo neurológico y a menudo desarrollan epilepsia posnatal
(Pisani et al., 2007). McBride et al. (2000) registraron 40 neonatos con
convulsiones electrográficas en comparación con 28 neonatos
sin ellas, en los que las convulsiones electrográficas se asociaron a
microcefalia, parálisis cerebral y fallo en el crecimiento. Un estudio
controlado aleatorizado realizado recientemente estudió con un
enfoque prospectivo neonatos con convulsiones electroclínicas y elec-
trográficas, tratando en un grupo solo las convulsiones electroclínicas,
mientras que en el otro grupo se trataron todas las convulsiones elec-
trográficas (incluso las que no tenían manifestaciones clínicas). Este
estudio descubrió que los recién nacidos que recibieron tratamiento
para todas las convulsiones electrográficas mostraron una menor carga
de convulsiones y recibieron tratamiento antes. Además, aunque
con poca potencia estadística, este estudio sugería que una carga de
convulsiones mayor se asociaba a una mayor lesión y a puntuaciones
menores en la escala de Bayley del desarrollo infantil (Srinivasakumar
et al., 2015).
Epilepsia posnatal
Los recién nacidos con convulsiones agudas en el período neonatal siguen
corriendo riesgo de desarrollar epilepsia, definida como convulsiones
recurrentes no provocadas, posteriormente. Se calcula que cerca de una
cuarta parte de los neonatos con convulsiones como síntoma de una
causa subyacente desarrollan epilepsia posnatal (Clancy y Legido, 1991;
Pisani et al., 2004, 2012; Glass et al., 2011). Los casos individuales
varían, pero una revisión reciente de los estudios publicados demostró
que cerca del 20% de los recién nacidos con convulsiones desarrollan
epilepsia posnatal, y, de estos, dos tercios presentan convulsiones recu-
rrentes durante el primer año de vida (Pisani et al., 2015). Habitual-
mente hay un período de latencia entre las convulsiones neonatales y
el debut de la epilepsia posnatal. Los neonatos con convulsiones resis-
tentes al tratamiento, que precisan múltiples FAE, con lesión cerebral
grave o los que tienen descargas de tipo epiléptico interictales persis-
tentes en la EEG muestran un mayor riesgo de desarrollar epilepsia
posnatal (Rose y Lombroso, 1970; Watanabe et al., 1982; Clancy y
Legido, 1991).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Conclusiones
Las convulsiones son relativamente frecuentes en la UCIN. La sos-
pecha de convulsiones y la realización de pruebas complementarias
ayudarán a distinguirlas de sus emuladores. Una vez diagnosticadas, el
tratamiento debe enfocarse a determinar su etiología y su tratamiento.
Aunque se acepta que el estado epiléptico debe evitarse, el impacto
propio de las convulsiones neonatales en el desarrollo neurológico sigue
siendo un tema controvertido. Hay cada vez más datos preclínicos y
clínicos que sugieren que las convulsiones electrográficas influyen en
los resultados posteriores del desarrollo neurológico y en la epilepsia.
Sin embargo, nuestros FAE de primera línea no son adecuados para
tratar las convulsiones, y se están llevando a cabo investigaciones para
encontrar fármacos más eficaces.
Lecturas recomendadas
El-Dib M, Chang T, Tsuchida TN, Clancy RR. Amplitude-integrated elec-
troencephalography in neonates. Pediatr Neurol 2009;41(5):315-326.
Glass HC, Hong KJ, Rogers EE, et al. Risk factors for epilepsy in children
with neonatal encephalopathy. Pediatr Res 2011;70(5):535-540.
Malone A, Ryan A, Fitzgerald A, Bugoyne L, Connolly S, Boylan GB.
Interobserver agreement in neonatal seizure identification. Epilepsia
2009;50(9):2097-2101.
Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal
seizures. Neurology 1987;37(12):1837-1844.
McBride MC, Laroia N, Guillet R. Electrographic seizures in neona-
tes correlate with poor neurodevelopmental outcome. Neurology
2000;55(4):506-513.
Painter MJ, Scher MS, Stein AD, et al. Phenobarbital compared with
phenytoin for the treatment of neonatal seizures. N Engl J Med 1999;
341(7):485-489.
Shellhaas RA, Chang T, Tsuchida T, et al. The American Clinical Neurophy-
siology Society’s Guideline on Continuous Electroencephalography
Monitoring in Neonates. J Clin Neurophysiol 2011;28(6):611-617.
Srinivasakumar P, Zempel J, Trivedi S, et al. Treating EEG seizures in
hypoxic ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Pedia-
trics 2015;136(5):e1302-e1309.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
Abend NS, Gutierrez-Colina AM, Monk HM, Dlugos DJ, Clancy RR.
Levetiracetam for treatment of neonatal seizures. J Child Neurol
2011;26(4):465-470.
Allen NM, Mannion M, Conroy MJ, et al. The variable phenotypes of
KCNQ-related epilepsy. Epilepsia 2014;55(9):e99-e105.
American College of Obstetricians and Gynecologists. Neonatal encepha­
lopathy and cerebral palsy: executive summary. Obstet Gynecol
2004;103(4):780-781.
Bartha AI, Shen J, Katz KH, et al. Neonatal seizures: multicenter variability
in current treatment practices. Pediatr Neurol 2007;37(2):85-90.
Beers MH, Berkow R, Bogin RM, et al. The Merck Manual of Diagnosis
and Therapy. Whitehouse Station, NJ: Merck; 1999.
Berkovic SF, Heron SE, Giordano L, et al. Benign familial neonatal-
infantile seizures: characterization of a new sodium channelopathy.
Ann Neurol 2004;55(4):550-557.
Bittigau P, Sifringer M, Ikonomidou C. Antiepileptic drugs and apoptosis
in the developing brain. Ann N Y Acad Sci 2003;993:103-114, discus-
sion 123-104.
Blume HK, Garrison MM, Christakis DA. Neonatal seizures: treatment
and treatment variability in 31 United States pediatric hospitals. J Child
Neurol 2009;24(2):148-154.
Bok LA, Maurits NM, Willemsen MA, et al. The EEG response to pyrido-
xine-IV neither identifies nor excludes pyridoxine-dependent epilepsy.
Epilepsia 2010;51(12):2406-2411.
Braverman NE, Raymond GV, Rizzo WB, et al. Peroxisome biogenesis
disorders in the Zellweger spectrum: an overview of current diagnosis,
clinical manifestations, and treatment guidelines. Mol Genet Metab
2016;117(3):313-321.
Brooks-Kayal AR. Rearranging receptors. Epilepsia 2005;46(suppl 7):29-
38.
Bruno CJ, Beslow LA, Witmer CM, et al. Haemorrhagic stroke in term and
late preterm neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99(1):F48-
F53.
Castro Conde JR, Hernandez Borges AA, Domenech Martinez E, Gonzalez
Campo C, Perera Soler R. Midazolam in neonatal seizures with no res-
ponse to phenobarbital. Neurology 2005;64(5):876-879.
Cheung EN, George SR, Andrade DM, Chow EW, Silversides CK, Bassett AS.
Neonatal hypocalcemia, neonatal seizures, and intellectual disability in
22q11.2 deletion syndrome. Genet Med 2014;16(1):40-44.
Chiriboga CA, Bateman DA, Brust JC, Hauser WA. Neurologic fin-
dings in neonates with intrauterine cocaine exposure. Pediatr Neurol
1993;9(2):115-119.
Chu SM, Hsu JF, Lee CW, et al. Neurological complications after neonatal
bacteremia: the clinical characteristics, risk factors, and outcomes. PLoS
ONE 2014;9(11):e105294.
Clancy RR, Legido A. Postnatal epilepsy after EEG-confirmed neonatal
seizures. Epilepsia 1991;32(1):69-76.
Clancy RR, Legido A, Lewis D. Occult neonatal seizures. Epilepsia
1988;29(3):256-261.
Clancy R, Malin S, Laraque D, Baumgart S, Younkin D. Focal motor
seizures heralding stroke in full-term neonates. Am J Dis Child
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
1985;139(6):601-606.
Clancy RR, Sharif U, Ichord R, et al. Electrographic neonatal seizures after
infant heart surgery. Epilepsia 2005;46(1):84-90.
Committee on Fetus and Newborn, Adamkin H. Postnatal glucose homeos-
tasis in late-preterm and term infants. Pediatrics. 2011;127(3):575-579.
Coulter DL, Allen RJ. Benign neonatal sleep myoclonus. Arch Neurol
1982;39(3):191-192.
de Fatima Vasco Aragao M, van der Linden V, Brainer-Lima AM, et al. Cli-
nical features and neuroimaging (CT and MRI) findings in presumed
Zika virus related congenital infection and microcephaly: retrospective
case series study. BMJ 2016;353:i1901.
Dodson WE. Neonatal drug intoxication: local anesthetics. Pediatr Clin
North Am 1976;23(3):399-411.
Dzhala V, Ben-Ari Y, Khazipov R. Seizures accelerate anoxia-indu-
ced neuronal death in the neonatal rat hippocampus. Ann Neurol
2000;48(4):632-640.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 65 Convulsiones neonatales 970.e1
Dzhala VI, Brumback AC, Staley KJ. Bumetanide enhances phenobarbital
efficacy in a neonatal seizure model. Ann Neurol 2008;63(2):222-
235.
Dzhala VI, Talos DM, Sdrulla DA, et al. NKCC1 transporter facilitates
seizures in the developing brain. Nat Med 2005;11(11):1205-1213.
El-Dib M, Chang T, Tsuchida TN, Clancy RR. Amplitude-integrated elec-
troencephalography in neonates. Pediatr Neurol 2009;41(5):315-326.
Executive summary: neonatal encephalopathy and neurologic outcome,
second edition. Report of the American College of Obstetricians and
Gynecologists’ Task Force on Neonatal Encephalopathy. Obstet Gynecol
2014;123(4):896-901.
Ficicioglu C, Bearden D. Isolated neonatal seizures: when to suspect inborn
errors of metabolism. Pediatr Neurol 2011;45(5):283-291.
Fitzgerald KC, Golomb MR. Neonatal arterial ischemic stroke and
sinovenous thrombosis associated with meningitis. J Child Neurol
2007;22(7):818-822.
Fong CY, Harvey AS. Variable outcome for epilepsy after neonatal hypo-
glycaemia. Dev Med Child Neurol 2014;56(11):1093-1099.
Furwentsches A, Bussmann C, Ramantani G, et al. Levetiracetam in the
treatment of neonatal seizures: a pilot study. Seizure 2010;19(3):185-
189.
Gaschignard J, Levy C, Romain O, et al. Neonatal bacterial meningitis:
444 cases in 7 years. Pediatr Infect Dis J 2011;30(3):212-217.
Gaynor JW, Jarvik GP, Bernbaum J, et al. The relationship of postoperative
electrographic seizures to neurodevelopmental outcome at 1 year of
age after neonatal and infant cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg
2006;131(1):181-189.
Gilman JT, Gal P, Duchowny MS, Weaver RL, Ransom JL. Rapid se­
quential phenobarbital treatment of neonatal seizures. Pediatrics
2009;83(5):674-678.
Glass HC, Glidden D, Jeremy RJ, Barkovich AJ, Ferriero DM, Miller SP.
Clinical neonatal seizures are independently associated with out-
come in infants at risk for hypoxic-ischemic brain injury. J Pediatr
2009;155(3):318-323.
Glass HC, Hong KJ, Rogers EE, et al. Risk factors for epilepsy in children
with neonatal encephalopathy. Pediatr Res 2011;70(5):535-540.
Glass HC, Pham TN, Danielsen B, Towner D, Glidden D, Wu YW.
Antenatal and intrapartum risk factors for seizures in term new-
borns: a population-based study, California 1998-2002. J Pediatr
2009;154(1):24-28 e21.
Glass HC, Poulin C, Shevell MI. Topiramate for the treatment of neonatal
seizures. Pediatr Neurol 2011;44(6):439-442.
Glass HC, Wusthoff CJ, Shellhaas RA. Amplitude-integrated electro-
encephalography: the child neurologist’s perspective. J Child Neurol
2013;28(10):1342-1350.
Gospe SM Jr. Pyridoxine-dependent epilepsy; 2001. GeneReviews (Internet),
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1486/. Posted December 7;
updated June 19, 2014.
Griffiths AD, Laurence KM. The effect of hypoxia and hypoglycaemia
on the brain of the newborn human infant. Dev Med Child Neurol
1974;16(3):308-319.
Grinton BE, Heron SE, Pelekanos JT, et al. Familial neonatal seizures in 36
families: clinical and genetic features correlate with outcome. Epilepsia
2015;56(7):1071-1080.
Grunt S, Mazenauer L, Buerki SE, et al. Incidence and outcomes of sympto-
matic neonatal arterial ischemic stroke. Pediatrics 2015;135(5):e122
0-e1228.
Guillet R, Kwon J. Seizure recurrence and developmental disabilities after
neonatal seizures: outcomes are unrelated to use of phenobarbital
prophylaxis. J Child Neurol 2007;22(4):389-395.
Guillet R, Kwon JM. Prophylactic phenobarbital administration after
resolution of neonatal seizures: survey of current practice. Pediatrics
2008;122(4):731-735.
Gunn AJ, Battin M, Gluckman PD, Gunn TR, Bennet L. Therapeutic
hypothermia: from lab to NICU. J Perinat Med 2005;33(4):340-346.
Gursoy S, Ercal D. Diagnostic approach to genetic causes of early-onset
epileptic encephalopathy. J Child Neurol 2016;31(4):523-532.
Heck LJ, Erenberg A. Serum glucose levels in term neonates during the
first 48 hours of life. J Pediatr 1987;110(1):119-122.
970.e2 PARTE XII Sistema nervioso
Hellstrom-Westas L, Blennow G, Lindroth M, Rosen I, Svenningsen NW.
Low risk of seizure recurrence after early withdrawal of antiepileptic
treatment in the neonatal period. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
1995;72(2):F97-F101.
Hellström-Westas L, De Vries LS, Rosén I. Atlas of Amplitude-Integrated
EEGs in the Newborn. London Boca Raton, FL: Informa Healthcare;
distributed in North and South America by Taylor & Francis; 2008.
Hellstrom-Westas L, Rosen I, Svenningsen NW. Cerebral function moni-
toring during the first week of life in extremely small low birthweight
(ESLBW) infants. Neuropediatrics 1991;22(1):27-32.
Heron SE, Cox K, Grinton BE, et al. Deletions or duplications in
KCNQ2 can cause benign familial neonatal seizures. J Med Genet
2007;44(12):791-796.
Herzlinger RA, Kandall SR, Vaughan Jr HG. Neonatal seizures associated
with narcotic withdrawal. J Pediatr 1977;91(4):638-641.
Hillman LS, Hillman RE, Dodson WE. Diagnosis, treatment, and follow-
up of neonatal mepivacaine intoxication secondary to paracervical and
pudendal blocks during labor. J Pediatr 1979;95(3):472-477.
Holmes GL. The long-term effects of neonatal seizures. Clin Perinatol
2009;36(4):901-914 vii-viii.
Huang L, Cilio MR, Silveira DC, et al. Long-term effects of neonatal
seizures: a behavioral, electrophysiological, and histological study. Brain
Res Dev Brain Res 1999;118(1–2):99-107.
Hudak ML, Tan RC. Committee on Drugs, Committee on Fetus and
Newborn. American Academy of Pediatrics. Neonatal drug withdrawal.
Pediatrics 2012;129(2):e540-e560.
Hyland K. Presentation diagnosis, and treatment of the disorders of monoa-
mine neurotransmitter metabolism. Semin Perinatol 1999;23(2):194-
203.
Jain A, Agarwal R, Sankar MJ, Deorari A, Paul VK. Hypocalcemia in the
newborn. Indian J Pediatr 2010;77(10):1123-1128.
Kahle KT, Staley KJ. The bumetanide-sensitive Na-K-2Cl cotransporter
NKCC1 as a potential target of a novel mechanism-based treatment
strategy for neonatal seizures. Neurosurg Focus 2008;25(3):E22.
Kairam R, De Vivo DC. Neurologic manifestations of congenital infection.
Clin Perinatol 1981;8(3):445-465.
Keen JH. Significance of hypocalcaemia in neonatal convulsions. Arch Dis
Child 1969;44(235):356-361.
Klinger G, Chin CN, Beyene J, Perlman M. Predicting the outcome of
neonatal bacterial meningitis. Pediatrics 2000;106(3):477-482.
Klinger G, Chin CN, Otsubo H, Beyene J, Perlman M. Prognostic value
of EEG in neonatal bacterial meningitis. Pediatr Neurol 2001;24(1):28-
31.
Kramer LD, Locke GE, Ogunyemi A, Nelson L. Neonatal cocaine-related
seizures. J Child Neurol 1990;5(1):60-64.
Kwon JM, Guillet R, Shankaran S, et al. Clinical seizures in neonatal hypoxic-
ischemic encephalopathy have no independent impact on neurodevelop-
mental outcome: secondary analyses of data from the neonatal research
network hypothermia trial. J Child Neurol 2011;26(3):322-328.
Lanska MJ, Lanska DJ, Baumann RJ, Kryscio RJ. A population-based
study of neonatal seizures in Fayette County, Kentucky. Neurology
1995;45(4):724-732.
Lee J, Croen LA, Backstrand KH, et al. Maternal and infant characte-
ristics associated with perinatal arterial stroke in the infant. JAMA
2005;293(6):723-729.
Lee DS, Wong HA, Knoppert DC. Myoclonus associated with lorazepam
therapy in very-low-birth-weight infants. Biol Neonate 1994;66(6):311-
315.
Leen WG, Klepper J, Verbeek MM, et al. Glucose transporter-1 deficiency
syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatable
disorder. Brain 2010;133(Pt 3):655-670.
Levy SRI, Abroms F, Marshall PC, Rosquete EE. Seizures and cerebral
infarction in the full-term newborn. Ann Neurol 1985;17(4):366-370.
Lieberman E, Eichenwald E, Mathur G, Richardson D, Heffner L, Cohen A.
Intrapartum fever and unexplained seizures in term infants. Pediatrics
2000;106(5):983-988.
Lockman LA, Kriel R, Zaske D, Thompson T, Virnig N. Phenobarbital
dosage for control of neonatal seizures. Neurology 1979;29(11):1445-
1449.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Lundqvist M, Agren J, Hellstrom-Westas L, Flink R, Wickstrom R. Efficacy
and safety of lidocaine for treatment of neonatal seizures. Acta Paediatr
2013;102(9):863-867.
Magny JF, d’Allest AM, Nedelcoux H, Zupan V, Dehan M. Midazo-
lam and myoclonus in neonate. Eur J Pediatr 1994;153(5):389-
390.
Malone A, Ryan A, Fitzgerald A, Bugoyne L, Connolly S, Boylan GB.
Interobserver agreement in neonatal seizure identification. Epilepsia
2009;50(9):2097-2101.
Maurer VO, Rizzi M, Bianchetti MG, Ramelli GP. Benign neonatal sleep
myoclonus: a review of the literature. Pediatrics 2010;125(4):e919-­
e924.
McBride MC, Laroia N, Guillet R. Electrographic seizures in neona-
tes correlate with poor neurodevelopmental outcome. Neurology
2000;55(4):506-513.
McCabe BK, Silveira DC, Cilio MR, et al. Reduced neurogenesis after
neonatal seizures. J Neurosci 2001;21(6):2094-2103.
Mehta A, Ibsen LM. Neurologic complications and neurodevelopmen-
tal outcome with extracorporeal life support. World J Crit Care Med
2013;2(4):40-47.
Ment LR, Duncan CC, Ehrenkranz RA. Perinatal cerebral infarction. Ann
Neurol 1984;16(5):559-568.
Mikati MA, Feraru E, Krishnamoorthy K, Lombroso CT. Neonatal herpes
simplex meningoencephalitis: EEG investigations and clinical correla-
tes. Neurology 1990;40(9):1433-1437.
Miller SP, Weiss J, Barnwell A, et al. Seizure-associated brain injury in term
newborns with perinatal asphyxia. Neurology 2002;58(4):542-548.
Mizrahi EM. Acute and chronic effects of seizures in the developing brain:
lessons from clinical experience. Epilepsia 1999;40(suppl 1):S42-S50,
discussion S64-46.
Mizrahi EM, Clancy RR. Neonatal seizures: early-onset seizure syndromes
and their consequences for development. Ment Retard Dev Disabil Res
Rev 2000;6(4):229-241.
Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal
seizures. Neurology 1987;37(12):1837-1844.
Mizrahi EM, Kellaway P. Diagnosis and Management of Neonatal Seizures.
Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1998.
Mizrahi EM, Tharp BR. A characteristic EEG pattern in neonatal herpes
simplex encephalitis. Neurology 1982;32(11):1215-1220.
Monod N, Pajot N, Guidasci S. The neonatal EEG: statistical studies and
prognostic value in full-term and pre-term babies. Electroencephalogr
Clin Neurophysiol 1972;32(5):529-544.
Murray DM, Boylan GB, Ali I, Ryan CA, Murphy BP, Connolly S. Defi-
ning the gap between electrographic seizure burden, clinical expression
and staff recognition of neonatal seizures. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2008;93(3):F187-F191.
Naim MY, Gaynor JW, Chen J, et al. Subclinical seizures identified by
postoperative electroencephalographic monitoring are common after
neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2015;150(1):169-
178, discussion 178-180.
Nardone R, Brigo F, Trinka E. Acute symptomatic seizures caused by elec-
trolyte disturbances. J Clin Neurol 2016;12(1):21-33.
Nieh SE, Sherr EH. Epileptic encephalopathies: new genes and new path-
ways. Neurother 2014;11(4):796-806.
Osmond E, Billetop A, Jary S, Likeman M, Thoresen M, Luyt K. Neonatal
seizures: magnetic resonance imaging adds value in the diagnosis and
prediction of neurodisability. Acta Paediatr 2014;103(8):820-826.
Painter MJ, Pippenger C, MacDonald H, Pitlick W. Phenobarbital
and diphenylhydantoin levels in neonates with seizures. J Pediatr
1978;92(2):315-319.
Painter MJ, Pippenger C, Wasterlain C, et al. Phenobarbital and phenytoin
in neonatal seizures: metabolism and tissue distribution. Neurology
1981;31(9):1107-1112.
Painter MJ, Scher MS, Stein AD, et al. Phenobarbital compared with
phenytoin for the treatment of neonatal seizures. N Engl J Med
1999;341(7):485-489.
Parker S, Zuckerman B, Bauchner H, Frank D, Vinci R, Cabral H. Jit-
teriness in full-term neonates: prevalence and correlates. Pediatrics
1990;85(1):17-23.

Patterson CA, Graves WL, Bugg G, Sasso SC, Brann Jr AW. Antenatal and
intrapartum factors associated with the occurrence of seizures in term
infant. Obstet Gynecol 1989;74(3 Pt 1):361-365.
Pettit RE, Fenichel GM. Benign familial neonatal seizures. Arch Neurol
1980;37(1):47-48.
Pierog S, Chandavasu O, Wexler I. Withdrawal symptoms in infants with
the fetal alcohol syndrome. J Pediatr 1977;90(4):630-633.
Pisani F, Cerminara C, Fusco C, Sisti L. Neonatal status epilepticus vs
recurrent neonatal seizures: clinical findings and outcome. Neurology
2007;69(23):2177-2185.
Pisani F, Facini C, Pavlidis E, Spagnoli C, Boylan G. Epilepsy after neonatal
seizures: literature review. Eur J Paediatr Neurol 2015;19(1):6-14.
Pisani F, Leali L, Parmigiani S, et al. Neonatal seizures in preterm infants:
clinical outcome and relationship with subsequent epilepsy. J Matern
Fetal Neonatal Med 2004;16(suppl 2):51-53.
Pisani F, Piccolo B, Cantalupo G, et al. Neonatal seizures and postneonatal
epilepsy: a 7-y follow-up study. Pediatr Res 2012;72(2):186-193.
Pisano T, Numis AL, Heavin SB, et al. Early and effective treatment of
KCNQ2 encephalopathy. Epilepsia 2015;56(5):685-691.
Poretti A, Blaser SI, Lequin MH, et al. Neonatal neuroimaging findings in
inborn errors of metabolism. J Magn Reson Imaging 2013;37(2):294-312.
Pressler RM, Boylan GB, Marlow N, et al. Bumetanide for the treatment
of seizures in newborn babies with hypoxic ischaemic encephalopathy
(NEMO): an open-label, dose finding, and feasibility phase 1/2 trial.
Lancet Neurol 2015;14(5):469-477.
Pressler RM, Mangum B. Newly emerging therapies for neonatal seizures.
Semin Fetal Neonatal Med 2013;18(4):216-223.
Rakshasbhuvankar A, Paul S, Nagarajan L, Ghosh S, Rao S. Amplitude-
integrated EEG for detection of neonatal seizures: a systematic review.
Seizure 2015;33:90-98.
Rivkin MJ, Anderson ML, Kaye EM. Neonatal idiopathic cerebral venous
thrombosis: an unrecognized cause of transient seizures or lethargy. Ann
Neurol 1992;32(1):51-56.
Ronen GM, Penney S, Andrews W. The epidemiology of clinical neo-
natal seizures in Newfoundland: a population-based study. J Pediatr
1999;134(1):71-75.
Rose AL, Lombroso CT. A study of clinical, pathological, and electroence­
phalographic features in 137 full-term babies with a long-term follow-up.
Pediatrics 1970;45(3):404-425.
Saliba RM, Annegers JF, Waller DK, Tyson JE, Mizrahi EM. Incidence of
neonatal seizures in Harris County, Texas, 1992-1994. Am J Epidemiol
1999;150(7):763-769.
Sanchez Fernandez I, Loddenkemper T. aEEG and cEEG: two complemen-
tary techniques to assess seizures and encephalopathy in neonates: edi-
torial on “amplitude-integrated EEG for detection of neonatal seizures:
a systematic review” by Rakshasbhuvankar et al. Seizure 2015;33:88-89.
Sanger TD, Chen D, Fehlings DL, et al. Definition and classification of hyper-
kinetic movements in childhood. Mov Disord 2010;25(11):1538-1549.
Sanz EJ, De-las-Cuevas C, Kiuru A, Bate A, Edwards R. Selective seroto-
nin reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal
syndrome: a database analysis. Lancet 2005;365(9458):482-487.
Sarnat HB. Topics in Neonatal Neurology. Orlando, FL: Grune & Stratton;
1984.
Scher MS. Pathologic myoclonus of the newborn: electrographic and
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
clinical correlations. Pediatr Neurol 1985;1(6):342-348.
Scher MS. Neonatal encephalopathies as classified by EEG-sleep criteria:
severity and timing based on clinical/pathologic correlations. Pediatr
Neurol 1994;11(3):189-200.
Scher MS. Neonatal hypertonia: II. differential diagnosis and proposed
neuroprotection. Pediatr Neurol 2008;39(6):373-380.
Scher MS, Aso K, Beggarly ME, Hamid MY, Steppe DA, Painter MJ.
Electrographic seizures in preterm and full-term neonates: clinical
correlates, associated brain lesions, and risk for neurologic sequelae.
Pediatrics 1993;91(1):128-134.
Scher MS, Beggarly M. Clinical significance of focal periodic discharges
in neonates. J Child Neurol 1989;4(3):175-185.
Scher MS, Klesh KW, Murphy TF, Guthrie RD. Seizures and infarction
in neonates with persistent pulmonary hypertension. Pediatr Neurol
1986;2(6):332-339.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 65 Convulsiones neonatales 970.e3
Scher MS, Trucco GS, Beggarly ME, Steppe DA, Macpherson TA.
Neonates with electrically confirmed seizures and possible placental
associations. Pediatr Neurol 1998;19(1):37-41.
Schuler-Faccini L, Ribeiro EM, Feitosa IM, et al. Brazilian Medical
Genetics Society – Zika Embryopathy Task Force. Possible association
between Zika virus infection and microcephaly – Brazil, 2015. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep 2016;65(3):59-62.
Sexson WR, Thigpen J, Stajich GV. Stereotypic movements after loraze-
pam administration in premature neonates: a series and review of the
literature. J Perinatol 1995;15(2):146-149 quiz 150-141.
Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, et al. National Institute of
Child and Human Development Neonatal Research Network. Whole-
body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy.
N Engl J Med 2005;353(15):1574-1584.
Shany E, Benzaqen O, Watemberg N. Comparison of continuous drip
of midazolam or lidocaine in the treatment of intractable neonatal
seizures. J Child Neurol 2007;22(3):255-259.
Shellhaas RA, Chang T, Tsuchida T, et al. The American Clinical Neurophy-
siology Society’s Guideline on Continuous Electroencephalography
Monitoring in Neonates. J Clin Neurophysiol 2011;28(6):611-617.
Shellhaas RA, Soaita AI, Clancy RR. Sensitivity of amplitude-integra-
ted electroencephalography for neonatal seizure detection. Pediatrics
2007;120(4):770-777.
Sheth RD, Buckley DJ, Gutierrez AR, Gingold M, Bodensteiner JB,
Penney S. Midazolam in the treatment of refractory neonatal seizures.
Clin Neuropharmacol 1996;19(2):165-170.
Sheth RD, Hobbs GR, Mullett M. Neonatal seizures: incidence, onset, and
etiology by gestational age. J Perinatol 1999;19(1):40-43.
Silverstein FS, Ferriero DM. Off-label use of antiepileptic drugs for the
treatment of neonatal seizures. Pediatr Neurol 2008;39(2):77-79.
Sinclair JC. Approaches to the definition of neonatal hypoglycemia. Acta
Paediatr Jpn 1997;39(suppl 1):S17-S20.
Sinclair DB, Campbell M, Byrne P, Prasertsom W, Robertson CM. EEG
and long-term outcome of term infants with neonatal hypoxic-ischemic
encephalopathy. Clin Neurophysiol 1999;110(4):655-659.
Srinivasakumar P, Zempel J, Trivedi S, et al. Treating EEG seizures in
hypoxic ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Pedia-
trics 2015;136(5):e1302-e1309.
Stockler S, Plecko B, Gospe Jr SM, et al. Pyridoxine dependent epilepsy
and antiquitin deficiency: clinical and molecular characteristics and
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Mol Genet
Metab 2011;104(1–2):48-60.
Strauss KA, Puffenberger EG, Morton DH. Maple syrup urine disease;
2006. GeneReviews (Internet), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK1319/. Posted January 30, updated May 9, 2013.
Strober JB, Bienkowski RS, Maytal J. The incidence of acute and remote
seizures in children with intraventricular hemorrhage. Clin Pediatr
(Phila) 1997;36(11):643-647.
Tam EW, Widjaja E, Blaser SI, Macgregor DL, Satodia P, Moore AM.
Occipital lobe injury and cortical visual outcomes after neonatal hypo-
glycemia. Pediatrics 2008;122(3):507-512.
Temple CM, Dennis J, Carney R, Sharich J. Neonatal seizures: long-term
outcome and cognitive development among ‘normal’ survivors. Dev
Med Child Neurol 1995;37(2):109-118.
Tharp BR, Cukier F, Monod N. The prognostic value of the electroence­
phalogram in premature infants. Electroencephalogr Clin Neurophysiol
1981;51(3):219-236.
Tsuchida TN, Wusthoff CJ, Shellhaas RA, et al. American Clinical Neu-
rophysiology Society standardized EEG terminology and categorization
for the description of continuous EEG monitoring in neonates: report
of the American Clinical Neurophysiology Society critical care moni-
toring committee. J Clin Neurophysiol 2013;30(2):161-173.
Van Hove J, Coughlin C II, Scharer G. Glycine encephalopathy; 2002.
GeneReviews (Internet), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK1357/. Posted November 14, updated July 11, 2013.
Van Hove JL, Lohr NJ. Metabolic and monogenic causes of seizures in
neonates and young infants. Mol Genet Metab 2011;104(3):214-230.
Vasudevan C, Levene M. Epidemiology and aetiology of neonatal seizures.
Semin Fetal Neonatal Med 2013;18(4):185-191.
970.e4 PARTE XII Sistema nervioso
Vento M, de Vries LS, Alberola A, et al. Approach to seizures in the neo-
natal period: a European perspective. Acta Paediatr 2010;99(4):497-
501.
Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Cowan F, Govaert P, van Loon
AM, de Vries LS. White matter damage in neonatal enterovirus menin-
goencephalitis. Neurology 2006;66(8):1267-1269.
Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Hahn CD, et al. Human pare-
chovirus causes encephalitis with white matter injury in neonates. Ann
Neurol 2008;64(3):266-273.
Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, Gerards LJ, Fleer A, van Loon TM.
Clinical and epidemiologic characteristics of viral infections in a neo-
natal intensive care unit during a 12-year period. Pediatr Infect Dis J
2005;24(10):901-904.
Volpe JJ. Neurology of the Newborn. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier; 2008.
Wang D, Pascual JM, De Vivo D. Glucose transporter type 1 defi-
ciency syndrome; 2002. GeneReviews (Internet), https://www.ncbi.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
nlm.nih.gov/books/NBK1430/. Posted July 30, updated January
22, 2015.
Watanabe K, Kuroyanagi M, Hara K, Miyazaki S. Neonatal seizures and
subsequent epilepsy. Brain Dev 1982;4(5):341-346.
Weckhuysen S, Mandelstam S, Suls A, et al. KCNQ2 encephalopathy:
emerging phenotype of a neonatal epileptic encephalopathy. Ann Neurol
2012;71(1):15-25.
Weeke LC, Groenendaal F, Toet MC, et al. The aetiology of neonatal
seizures and the diagnostic contribution of neonatal cerebral mag-
netic resonance imaging. Dev Med Child Neurol 2015;57(3):248-
256.
Weeke LC, Toet MC, van Rooij LG, et al. Lidocaine response rate in
aEEG-confirmed neonatal seizures: retrospective study of 413 full-term
and preterm infants. Epilepsia 2016;57(2):233-242.
Weiner SP, Painter MJ, Geva D, Guthrie RD, Scher MS. Neonatal seizures:
electroclinical dissociation. Pediatr Neurol 1991;7(5):363-368.
 CAPÍTULO 65 Convulsiones neonatales 970.e5

Palabras clave
Convulsión
Epilepsia
Encefalopatía hipóxico-isquémica
EEGa
EEG
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
66
Valoración del riesgo y resultados
del neurodesarrollo
SARA B. DeMAURO Y SUSAN R. HINTZ
PUNTOS CLAVE
• Los recién nacidos prematuros y en estado crítico presentan un alto
riesgo de problemas del desarrollo motor y cognitivo, neuroconductuales
y de la función ejecutiva, problemas de aprendizaje y académicos,
problemas neurosensoriales y deficientes resultados de evolución
funcional.
• La morbilidad neonatal, los factores socioeconómicos y las
intervenciones precoces pueden influir en los resultados evolutivos cada vez mejor los riesgos de dificultades posteriores en el alta, además
a largo plazo de los recién nacidos de alto riesgo.
• En la primera infancia es posible predecir con facilidad muchos
resultados evolutivos adversos de los recién nacidos de alto riesgo
en la edad escolar, la adolescencia y la vida adulta. Las valoraciones en
la edad escolar, la adolescencia y la vida adulta tienen una importancia
crucial para conocer la trayectoria vital de individuos que fueron recién
nacidos de alto riesgo.
• Las dificultades cognitivas y neuroconductuales de niños de alto riesgo
se asocian con mayores costes y utilización de recursos.
• Todos los recién nacidos de alto riesgo y sus familias deben tener
acceso a programas multidisciplinarios e integrales de seguimiento (OMS) como parto antes de las 37 semanas completas de gestación,
del desarrollo para optimizar los resultados evolutivos tanto a corto plazo
como a largo plazo.
Valoración de los resultados evolutivos
en recién nacidos de alto riesgo
¿Quién es el recién nacido de «alto riesgo»?
El término recién nacido de alto riesgo se ha definido de muchas maneras,
y ha adquirido numerosas connotaciones negativas. Sin embargo,
un objetivo general para intentar caracterizar a los recién nacidos que
presentan alto riesgo es un mayor conocimiento y una atención cen-
trada en los niños que se pueden beneficiar de una mayor vigilancia e
intervención precoz en una serie de dominios. En una declaración de
estrategias de la American Academy of Pediatrics (AAP) (AAP, 2008) se
definió de la siguiente manera a los recién nacidos de alto riesgo: 1) el
recién nacido prematuro; 2) el recién nacido con necesidades de espe-
ciales de asistencia sanitaria o dependencia de la tecnología; 3) el recién
nacido en riesgo debido a problemas familiares, y 4) el recién nacido
con muerte prematura previsible. Otros han destacado la importancia
de valorar de manera crítica el riesgo de cualquier recién nacido que
ingresa en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) o en
la sala de recién nacidos de cuidados especiales (Walker et al., 2012).
Muchas afecciones clínicas y factores de riesgo observados en recién
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
nacidos a término, como las cardiopatías congénitas (CC), pero no
solo ellas (Marino et al., 2012), necesitan oxigenación con mem-
brana extracorpórea (ECMO) en el período neonatal (Ijsselstijn y Van
Heijst, 2014), y la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI), indepen-
dientemente del tratamiento con hipotermia terapéutica (Shankaran
et al., 2005, 2012a), los expone a alto riesgo de problemas neurológicos,
del desarrollo, funcionales y de salud en la primera infancia y con pos-
terioridad. Lamentablemente, si bien la literatura médica ha descrito
de las enfermedades médicas, para estos y otros factores de riesgo
predisponentes, en el momento del alta hospitalaria, se pueden pasar
por alto las necesidades respecto del neurodesarrollo de estos recién
nacidos de alto riesgo nacidos a término o, a veces, no se realiza una
derivación adecuada a servicios de intervención precoz incluso cuando son
identificados como candidatos durante el seguimiento (Tang et al., 2012).
Los recién nacidos prematuros son las poblaciones de recién nacidos
de alto riesgo más reconocidas y más elegidas como diana. El naci-
miento prematuro, definido por la Organización Mundial de la Salud
es un problema cada vez mayor en los países en desarrollo de todo el
mundo (Blencowe et al., 2012). También continúa siendo un problema
sustancial también en países desarrollados, aunque el panorama de la
prematuridad parece estar cambiando. Según el National Center for
Health Statistics de los Centers for Disease Control and Prevention,
en EE. UU., la tasa de nacimientos prematuros (proporción de nacidos
vivos < 37 semanas de edad gestacional estimada [EGE]) fue del
11,39% en 2013, que fue algo menor que la de del 11,55% de 2012
(Martin et al., 2015). No obstante, esto representa una declinación
considerable respecto de la tasa máxima de nacimientos prematu-
ros del 12,8% en 2006. Más aún, las tasas de nacimientos prematuros
declinaron para cada una de las razas más numerosas y los grupos de
origen hispano, y en 49 de los 50 estados de EE. UU. durante ese
período. Sin embargo, la proporción de recién nacidos muy prematuros
(MP, < 32 semanas de EGE) es del 1,92%, que, si bien disminuyó
del 2,04% de 2006 y 2007, se mantiene relativamente sin cambios.
De modo similar, la tasa de nacimientos extremadamente prematuros
(EP, < 28 semanas de EGE) es relativamente estable; en 2013, la tasa
de nacimientos EP era del 0,73%, exactamente igual a la de 2012 y
2011, y con cambios mínimos respecto de un máximo del 0,77%
en 2005. Si bien se ha advertido un descenso de la tasa global de
nacimientos prematuros, y las tasas de nacimientos MP y EP parecen
ser minúsculas, la repercusión en términos de nacimientos totales
es importante. Con casi cuatro millones de nacimientos anuales en
EE. UU., nacieron alrededor de 450.000 neonatos < 37 semanas de EGE,
75.000 neonatos MP y 30.000 neonatos EP solo en 2013 (March of
Dimes Peristats, 2016).
971
972 PA RT E XI I Sistema nervioso
¿Qué se entiende por «resultados evolutivos»?
A medida que, a lo largo de las décadas, ha mejorado la supervivencia
incluso de la mayoría de los recién nacidos EP y complejos, la mor-
bilidad y la mortalidad a corto plazo han dejado de ser los únicos
resultados evolutivos comunicados en recién nacidos de alto riesgo para
convertirse solo en los primeros de numerosos resultados evolutivos
de interés. Se reconoce cada vez más la significación crítica de conocer
los resultados evolutivos más tardíos para evaluar el verdadero impacto
de las intervenciones y los abordajes de tratamiento en la UCIN, para
el asesoramiento informado, y para la detección precoz directa y los
cuidados preventivos. Sin duda, en algunos estudios de tratamientos y
estrategias de manejo destinados a investigar una hipótesis de mejorar
la morbilidad intrahospitalaria, lo mejor pueden ser los resultados evo-
lutivos primarios a corto plazo (Schmidt et al., 2006; SUPPORT Study
Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research
Network et al., 2010; BOOST II United Kingdom, Australia and
New Zealand Collaborative Groups et al., 2013). Sin embargo, un
seguimiento a más largo plazo o criterios de valoración primarios más
tardíos pueden aportar datos adicionales valiosos sobre los resultados
evolutivos, las valoraciones de seguridad o información acerca de
elementos funcionales (Schmidt et al., 2001, 2012, 2013; Vaucher
et al., 2012; BOOST-II Australia and United Kingdom Collaborative
Groups et al., 2016).
¿Cuáles son estos resultados evolutivos posteriores al alta de posi-
ble importancia? ¿Cómo se miden y cuáles son los obstáculos o los
beneficios de centrarse en distintos resultados evolutivos? El valor
otorgado a un resultado o un grupo de resultados evolutivos puede
diferir mucho para las familias, los niños y los adultos que nacieron
con alto riesgo, los médicos y otros profesionales sanitarios, los inves-
tigadores, los educadores y los involucrados en la implementación de
políticas públicas. Asimismo, la importancia de diversos resultados
evolutivos puede variar de manera sustancial dentro de estos grupos y
entre diferentes puntos temporales de sus vidas. Más aún, los resultados
evolutivos cognitivos y conductuales más tardíos son complejos y están
influenciados por el ambiente posterior al alta, las relaciones y factores
biológicos (Msall y Park, 2008; Treyvaud et al., 2012). Por lo tanto, el
concepto de que existe un resultado evolutivo «óptimo» de los nacidos
prematuros o con alto riesgo está mal planteado.
En el siguiente apartado presentamos una reseña de algunas cate-
gorías generales de resultados evolutivos más tardíos que se han comu-
nicado y propuesto para recién nacidos de alto riesgo, en particular los
que han nacido prematuros o con muy bajo peso al nacer (MBPN).
Comenzamos prestando especial atención a la valoración de los resul-
tados evolutivos del neurodesarrollo precoz (18-36 meses), porque
estos son los comunicados con mayor frecuencia en ensayos y estudios
prospectivos observacionales. Analizamos las dificultades y los puntos
fuertes informados a esta edad aplicando definiciones de deficiencia
y discapacidad comunicadas con frecuencia, y describimos la serie de
pruebas y valoraciones habituales. Se consideran las limitaciones de las
definiciones convencionales de resultados evolutivos y las dificultades
para interpretar los estudios de resultados evolutivos del neurodesarrollo
precoz. Asimismo, destacamos las capacidades y dificultades valoradas
durante la edad escolar y la vida adulta.
Valoraciones de los resultados evolutivos
del neurodesarrollo precoz
En la gran mayoría de los ensayos de intervención y los estudios obser-
vacionales prospectivos que incorporan a recién nacidos de alto riesgo,
el resultado evolutivo de neurodesarrollo alrededor de los 2 años de
edad corregida, y en general de muerte o «deterioro del neurodesa-
rrollo» (DND), se comunica como un resultado evolutivo primario.
Si bien el fundamento del resultado evolutivo combinado es claro en
el contexto de resultados competitivos, existe un debate continuo y
sustancial respecto de la adecuación de este resultado evolutivo como
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
patrón de referencia para todos los estudios (Marlow, 2013, 2014).
Más aún, el resultado evolutivo DND es, en sí mismo, un resultado
compuesto, integrado por morbilidad de dominios del neurodesarrollo
y sensoriales, con diferentes perfiles de riesgo, vías causales y validez
predictiva. Existen dificultades para interpretar estos datos, posibles
limitaciones en términos de comparaciones entre cohortes y a lo largo
de los años, y preocupación respecto del valor de los resultados evoluti-
vos del neurodesarrollo precoz para predecir capacidades y dificultades
en etapas más tardías de la infancia y ulteriores.
Durante una visita de seguimiento a los 2-3 años, la serie habitual
de pruebas y valoraciones incluye la valoración de la función motora,
capacidades cognitivas/de desarrollo y resultados evolutivos neurosen-
soriales, incluidas deficiencias auditivas y visuales. Estos componentes
generales han sido propuestos y recomendados por paneles de expertos
y grupos de trabajo, como la British Association of Perinatal Medicine
(Wang et al., 2006; British Association of Perinatal Medicine, 2008),
y dentro del contexto de estudios y ensayos prospectivos (Schmidt
et al., 2001; Doyle, 2010a; Moore et al., 2012; Vohr et al., 2012),
aunque las evaluaciones específicas dentro de cada área difieren entre
los grupos y a lo largo del tiempo. (Véanse más detalles en el apartado
«Seguimiento multidisciplinario del recién nacido de alto riesgo», más
adelante.)
Función motora
Las deficiencias motoras, incluida la parálisis cerebral (PC), son los
resultados evolutivos del neurodesarrollo comunicados con mayor
frecuencia en recién nacidos de alto riesgo. Las dificultades motoras se
pueden tornar evidentes durante meses o años, aunque su identificación
oportuna puede permitir intervenciones que mejoren la evolución, lo
que refuerza la importancia crucial del seguimiento vigilante a largo
plazo (v. apartado «Dificultades e importancia del seguimiento», más
adelante). La PC se define como un trastorno que implica alteraciones
del tono, los reflejos, la coordinación y el movimiento, retrasos para
alcanzar pautas madurativas y aberración de reflejos primitivos, que es
permanente, pero no inmutable, y es causado por una interferencia,
lesión o anomalía no progresiva del cerebro inmaduro en desarrollo
(Bax et al., 2005; Fawke, 2007). La PC también se clasifica según
el tipo (espástico, discinético o distónico); la topografía (afectación
de las extremidades), y los factores descriptivos de la extensión y el
patrón de deficiencia (monoplejía, diplejía, hemiplejía y cuadriplejía).
En ocasiones no es posible diagnosticar de manera fiable la PC hasta
después de los 18 meses, aunque los exámenes previos de los movi-
mientos generales y otros factores pueden elevar el perfil de riesgo de
PC y pueden servir para subrayar la necesidad de seguimiento (Spittle
et al., 2011, 2013a).
El Gross Motor Function Classification System (GMFCS) (Palisano
et al., 1997, 2007; Rethlefsen et al., 2010) proporciona un sistema
válido y fiable para clasificar el grado de limitación de la actividad en
la PC. Es un sistema de cinco niveles (I-V) usado para categorizar a
niños hasta de 18 años de edad sobre la base de su desempeño habitual,
con especial atención a las capacidades funcionales, como sentarse,
movilizarse, caminar y necesidad de dispositivos de asistencia. Esta
clasificación ayuda a los médicos a comunicar información acerca de la
gravedad, la elección de intervenciones y el pronóstico de una manera
estandarizada, fácil de usar, válida y fiable.
El nivel más alto del GMFCS se asocia con dificultad funcional
creciente, pero cabe destacar que las distinciones entre los niveles I y
II no son tan significativas como las diferencias entre otros niveles, en
particular en niños más pequeños. Los niños clasificados como nivel I
global pueden caminar sin limitaciones, pero pueden tener dificultad
con la velocidad, el equilibrio y la coordinación requeridos para habi-
lidades de nivel más alto; entre los 2 y los 4 años pueden sentarse en
el suelo con ambas manos libres para manipular objetos, sentarse en el
suelo y levantarse, y ponerse de pie sin la ayuda de adultos, y caminan
como método preferido de movilidad sin necesidad de ningún dis-
positivo de asistencia. En cambio, los niños clasificados como nivel V
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 973
muestran deficiencia profunda sin medios de movilidad independiente;
entre los 2 y los 4 años, esto se describe como deficiencia física que res-
tringe el control voluntario del movimiento y la capacidad de mantener
posturas de la cabeza y el tronco contrarias a la gravedad, y limitaciones
funcionales para sentarse y estar de pie que no son compensadas por
completo mediante el uso de equipo adaptativo.
La categorización del GMFCS en niños menores de 2 años de
edad depende predominantemente del grado de apoyo requerido por
el niño para sentarse y también considera habilidades más avanzadas,
como arrastrarse y caminar. Si bien algunos niños diagnosticados antes
de los 2 años de vida requerirán una reclasificación, la mayoría no se
reclasifican en más de un nivel. El valor predictivo positivo (VPP) de
una clasificación del GMFCS de nivel I, II o III (el niño caminará con
dispositivos de ayuda o sin ellos) en comparación con el nivel IV o V
(es probable que el niño necesite una silla de ruedas para movilizarse)
es muy alto (0,96). Por consiguiente, el GMFCS proporciona una
aproximación sólida, más que una categorización final definitiva, en
este grupo etario (Gorter et al., 2009).
Si bien la PC con limitaciones funcionales graves es un problema
importante, es relativamente rara. Una revisión de un registro aus-
traliano de PC de la década de los setenta a 2004 mostró prevalencia
creciente de la PC en las décadas de los setenta y los ochenta atribuida a
la mayor supervivencia de recién nacidos EP; en cambio, las tasas de PC
se estabilizaron o disminuyeron entre principios de los noventa y 2004
(Reid et al., 2011; Spittle y Orton, 2014). En niños con PC puede
haber un espectro de hallazgos motores, incluidas muchas deficiencias
motoras y de coordinación que no deben pasar inadvertidas (Vohr
et al., 2005).
En los niños de alto riesgo, incluidos los que han nacido prematu-
ros, se comunican numerosos trastornos motores y de coordinación
aparte de la PC. Se considera que lo mejor es realizar el diagnóstico
de trastorno del desarrollo de la coordinación (TDC) a los 5 años o
después, pero se dispone de herramientas de valoración del desempeño
motor desde los 3 años. Se diagnostica TDC cuando: 1) la coordinación
y el desempeño motores están por debajo de lo esperado para la edad
cronológica y el nivel de inteligencia del niño; 2) el trastorno motor
interfiere en las actividades de la vida cotidiana o los logros académicos;
3) no se debe a una entidad médica general o neurológica, como la
PC, y 4) las dificultades motoras son excesivas respecto de las asociadas
con cualquier discapacidad intelectual presente (Sugden et al., 2006;
Blank et al., 2012). Las recomendaciones actuales para el diagnóstico
de TDC son una puntuación inferior al percentil 15 en la Batería de
evaluación de movimiento para niños (Henderson et al., 2007) o una
prueba equivalente como el Test de competencia motora Bruininks-
Oseretsky (Bruininks y Bruininks, 2005), mientras que directrices
previas recomendaban utilizar una puntuación inferior al percentil 5 en
la Batería de evaluación del movimiento para niños. Sin embargo, una
prueba de movimiento o motora sola no es suficiente para el diagnós-
tico de TDC, dado que la observación directa o las entrevistas son
esenciales para determinar el grado de interferencia en las activida-
des de la vida cotidiana. Es importante recordar que, aunque las difi-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
cultades motoras asociadas con TDC suelen considerarse alteraciones
motoras «menores», en particular en comparación con la PC incapa-
citante, pueden ejercer, no obstante, una repercusión considerable
en el niño. Estas dificultades pueden incluir habilidades funcionales
importantes, como habilidades motoras finas, velocidad y exactitud
de la planificación motora, equilibrio y coordinación. Los niños con
TDC o probable TDC han presentado mayor riesgo de trastornos de
la lectura y la atención, problemas socioemocionales y conductuales,
ansiedad, trastornos del habla y el lenguaje, y otras dificultades (Kirby
y Sugden, 2007; Lingam et al., 2012).
Valoración cognitiva
Un componente central de la visita de seguimiento del neurodesarro-
llo del recién nacido de alto riesgo ha sido la administración de una
prueba de desarrollo estandarizada. Estas pruebas tienen el propósito de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
brindar una medida de la función «cognitiva», aunque hay limitaciones
ampliamente reconocidas, como la evolución de las versiones de las
pruebas que dificultan la comparación entre cohortes, la imposibilidad
de extrapolar los resultados a los 2-3 años al cociente intelectual (CI)
en puntos temporales ulteriores y las dificultades para interpretar los
resultados en la población prematura utilizando solo «puntos de corte»
estandarizados en ausencia de un grupo control a término contempo-
ráneo con peso normal al nacer (PNN) (v. apartado «Limitaciones y
dificultades para interpretar los estudios de resultados evolutivos del
neurodesarrollo precoz», más adelante).
Las Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID), con
un rango etario de prueba de 1 a 42 meses, son ahora la prueba de
desarrollo más ampliamente usada en recién nacidos de alto riesgo de
todo EE. UU. y Europa. La versión original, publicada en 1969, se
revisó en 1993 (Bayley, 1993). La BSID-II tenían dos puntuaciones
de desarrollo: el Mental Developmental Index (MDI), compuesto
por tareas cognitivas y de lenguaje, y el Psychomotor Developmental
Index (PDI), compuesto por habilidades motoras finas y gruesas. Esta
desventaja percibida, así como el impulso habitual a revisar ediciones
debido al «efecto Flynn» (Flynn, 1999), contribuyó a la elaboración
de la BSID-III (Bayley, 2006), que contiene tres dominios principales:
1) una puntuación cognitiva compuesta; 2) una puntuación de lenguaje
compuesta (con subpuntuaciones receptiva y expresiva), y 3) una
puntuación motora compuesta (con subpuntuaciones motoras gruesa
y fina), además de dominios socioemocional y de comportamiento
adaptativo. El objetivo de la BSID-III fue permitir la identificación
de retrasos, así como de puntos fuertes y problemas, en dominios de
desarrollo específicos, y dirigir las intervenciones a las áreas que lo
requerían. Sin embargo, en parte debido a un cambio del abordaje de
la normativa de la BSID-III, y quizá también debido a la separación
de las escalas cognitiva y de lenguaje, las puntuaciones cognitivas de la
BSID-III son sustancialmente más altas que las previstas tanto en los
niños prematuros de alto riesgo como en los grupos control a término
(Anderson et al., 2010; Vohr et al., 2012). Estos hallazgos han llevado
a considerar que la BSID-III subestima el retraso madurativo si solo
se utilizan las medias normativas de las pruebas, lo que tiene graves
implicaciones para los esfuerzos tanto clínicos como de investigación.
Antes, los «puntos de corte» utilizados habitualmente para la categori-
zación de retraso del desarrollo o discapacidad «moderados» y «graves»
eran 2-3 desviaciones estándares (DE) y mayor de 3 DE por debajo
de la media normativa, respectivamente; por consiguiente, para la
BSID-II, se consideraba que un MDI de 55 a 70 era un retraso modera-
do, mientras que un MDI inferior a 55 se consideraba un retraso grave
(British Association of Perinatal Medicine, 2008; Vohr et al., 2012). Sin
embargo, en ausencia de grupos control a término contemporáneos, se
han desplazado los puntos de corte usados habitualmente en la era de
la BSID-III. Algunos han sugerido que las puntuaciones cognitiva y de
lenguaje de la BSID-III inferiores a 85 o las puntuaciones de «BSID-III
combinada» inferiores a 80 proporcionan la mejor definición de retraso
«moderado o grave» para la equivalencia con el MDI menor de 70 de
la BSID-II (Johnson et al., 2014), mientras que otros han modificado
el umbral de categorización de retraso cognitivo para definir retraso
moderado como 70-84, retraso grave como 55-69 y retraso profundo
como inferior a 54 (Schmidt et al., 2013; Vohr, 2014a).
Se dispone de otra prueba de desarrollo, las escalas de Griffiths,
en versiones para 0-2 años y 2-8 años. La primera versión se publicó
en 1967 y fue actualizada en 1996, y en 2006 se publicó una edición
extendida y revisada (GMDS-ER). La Griffiths-III se publicó en 2016
(http://www.aricd.ac.uk/about-the-griffiths-scales/).
Existen numerosas pruebas de desarrollo cognitivo para medir
el CI en escala completa o equivalente que se han empleado para
valoraciones en etapas más tardías de la infancia, como la Wechsler
Preschool and Primary Scale of Intelligence (rango de edad: de 2 años
y 6 meses a 7 años y 7 meses), ahora en la cuarta edición (WPPSI-IV;
Wechsler, 2012); las Differential Ability Scales (rango de edad: de
2 años y 6 meses a 17 años y 11 meses), ahora en la segunda edición
974 PA RT E XI I Sistema nervioso
(DAS-II; Elliot, 2007); y la Wechsler Intelligence Scale for Children
(rango de edad: de 6 años y 0 meses a 16 años y 11 meses), ahora en la
quinta edición (WISC-V; Wechsler et al., 2014). La Wechsler Indivi-
dual Achievement Test (rango de edad: de 4 años y 0 meses a 50 años
y 11 meses), ahora en la tercera edición (WIAT-III; Wechsler, 2009),
identifica puntos fuertes y débiles académicos, y se ha empleado en
contextos clínicos, de investigación y educacionales.
Resultados evolutivos visuales y auditivos
Las alteraciones neurosensoriales graves, incluida la deficiencia profun-
da de la audición y la visión, en recién nacidos prematuros ahora tienen
baja incidencia, pero sus consecuencias a largo plazo son importantes.
Las tasas de ceguera y deficiencia auditiva considerable están inversa-
mente relacionadas con la edad gestacional (Hintz et al., 2011; Moore
et al., 2012a). La deficiencia visual y auditiva de moderada a grave
es más frecuente en recién nacidos de alto riesgo, y las características
asociadas son sexo masculino, nacimiento múltiple, PC, hidrocefalia y
convulsiones (Davis et al., 2010; Hintz et al., 2006; Synnes et al., 2012;
Vohr 2014b).
La detección precoz de la deficiencia auditiva es vital para optimizar
el desarrollo del habla y el lenguaje, y las directrices y recomendaciones
reflejan la importancia de identificar problemas lo antes posible. Como
se afirmó en la declaración de posición del Joint Committee on Infant
Hearing de la AAP (AAP, 2007), los recién nacidos ingresados en la
UCIN durante más de 5 días deben ser sometidos a un estudio de
la respuesta auditiva del tronco encefálico como parte de la investiga-
ción previa al alta, de manera que no pase inadvertida una hipoacusia
neural; en caso de fracaso, se debe hacer una derivación directa a un
audiólogo para un nuevo estudio y, si está indicado, una evaluación
completa de hipoacusia. Independientemente de los resultados de la
evaluación inicial, se debe realizar una revaluación sobre la base de
los factores de riesgo individuales y los reingresos. Todos los recién
nacidos, incluidos los sanos, deben ser sometidos a un cribado auditivo
al mes de vida, con un nuevo estudio y derivación para evaluación
audiológica a los 3 meses de edad en los que no pasan el cribado inicial.
Además, en todos los recién nacidos a los 9, a los 18 y a los 24-30
meses o antes se emplea una herramienta de cribado global validada
cuando hay motivo de preocupación respecto de la audición o del
lenguaje.
Los niños nacidos de forma prematura tienen un mayor riesgo de
diversas disfunciones y anomalías oftálmicas y visuales, en particular
los que tienen antecedentes de retinopatía de la prematuridad (ROP)
grave o que necesitó tratamiento y los que presentan lesión cerebral.
Estos trastornos visuales funcionales comprenden estrabismo, pro-
blemas de agudeza, convergencia y campos visuales, y morfología
retiniana (Holmström y Larsson, 2013). Es importante reconocer
que un resultado a corto plazo de ROP grave en la UCIN puede no
causar los resultados evolutivos visuales funcionales más graves en la
primera infancia (SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy
Shriver NICHD Neonatal Research Network et al., 2010; Vaucher
et al., 2012). Incluso los niños prematuros sin antecedentes de ROP
o solo con ROP leve también presentan mayor riesgo de problemas.
Estudios de seguimiento a largo plazo han demostrado que hasta el
50% de los recién nacidos de MBPN tienen cierta deficiencia visual a
una edad escolar más tardía, y que estos problemas se pueden asociar
con dificultades de aprendizaje y académicas (Stephenson et al., 2007).
Las recomendaciones de la AAP y la American Association of Pedia-
tric Ophthalmology indican que se debe efectuar un seguimiento
oftalmológico en los niños con antecedentes de ROP en el curso de
los 4-6 meses del alta, independientemente de la gravedad de la ROP
(Fierson et al., 2013).
En los estudios de resultados evolutivos del neurodesarrollo precoz
en recién nacidos prematuros a los 18-30 meses de edad corregida, los
criterios de discapacidad «profunda» o «grave» en el dominio auditivo
han incluido, en general, alguna definición de «ausencia de audición
útil» aun con ayudas auditivas o «cierta audición, pero no corregida
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
por ayudas auditivas», ya sea acompañada de los puntos de corte de
pérdida auditiva específica en decibelios (PAdB) (profunda > 90 PAdB;
grave 70-90 PAdB) de la evaluación auditiva (British Association of
Perinatal Medicine, 2008), o por examen y observación de hipoacusia
bilateral no corregible mediante amplificación (Doyle, 2010b; Vohr
et al., 2012; Serenius et al., 2013). De modo similar, en general, se
ha definido discapacidad «grave» en el dominio visual como ceguera
bilateral funcional, incluida agudeza visual inferior a 20/200, o incapa-
cidad para percibir luz o solo capaz de percibir luz u objetos reflectantes
(British Association of Perinatal Medicine, 2008; Doyle et al. 2010b;
Vohr et al., 2012), o incapaz de fijar y seguir una luz con uno u otro
ojo (Serenius et al., 2013). Las definiciones de deficiencia «moderada»
auditiva y visual difieren entre los estudios.
Deterioro del neurodesarrollo: dificultades y realidades
de un resultado evolutivo compuesto
El DND es un resultado evolutivo compuesto, que combina criterios
y puntos de corte de varios dominios presentados antes, como el neu-
romotor, el cognitivo, el auditivo y el visual. La prevalencia relativa
de cada uno de estos resultados evolutivos no es uniforme, y las tasas de
cada resultado evolutivo pueden responder de manera diferente
a un tratamiento experimental. Esto causa necesariamente una serie
de dificultades en la interpretación general, así como problemas de
posibilidad de generalización y asesoramiento. El uso de resultados
evolutivos compuestos durante el asesoramiento en el contexto prenatal
o posnatal puede no ser significativo para los padres ni las familias.
El valor de cada componente puede variar mucho de una familia a
otra, puede haber una diferente concepción de los resultados evoluti-
vos, y es probable que resulte difícil entender las estadísticas (Janvier
et al., 2012; Dupont-Thibodeau et al., 2014).
Además, se ha demostrado una variación considerable entre los
centros en los resultados evolutivos de neurodesarrollo a los 18-22
meses aun después del ajuste por variables demográficas, intervenciones
prenatales y factores clínicos neonatales, lo que plantea dificultades
para el asesoramiento exacto a partir de conjuntos de datos multicén-
tricos (Vohr et al., 2004). Lamentablemente, en general no se dispone
de datos robustos de un solo centro sobre resultados evolutivos de
grupos de alto riesgo específicos. Más aún, el mayor componente que
contribuye al resultado evolutivo compuesto es el de deficiencia o
retraso «cognitivo». Como se consideró anteriormente y se analizará
más adelante con mayor detalle en el apartado «Resultados evolutivos
en edad escolar después de la prematuridad», las pruebas de desarrollo
a los 18-30 meses tienen por objeto valorar capacidades cognitivas.
Sin embargo, en niños con peso extremadamente bajo al nacer
(PEBN) y EP, las puntuaciones de estas pruebas realizadas de forma
precoz predicen poco las puntuaciones cognitivas en la edad escolar
(Hack et al., 2005; Roberts et al., 2010; Schmidt et al., 2012; Spencer-
Smith et al., 2015).
La muerte o el DND a los 2-3 años es un criterio de valoración
primario o secundario principal en una mayoría sustancial de ensayos
clínicos y estudios prospectivos en medicina neonatal, en particular
para recién nacidos EP (Marlow, 2014). Esta combinación es com-
prensible, porque la muerte y el DND son resultados evolutivos compe-
titivos; en este contexto se asume que los resultados evolutivos adversos
(muerte y DND) no serán influenciados en direcciones opuestas por
una intervención y que, idealmente, los componentes del resultado
evolutivo combinado tendrán valor similar; estos principios pueden
no siempre ser válidos. Como la incidencia del resultado evolutivo
compuesto es mayor que la de cualquier componente individual, la
muerte o el DND también pueden ser una elección estadística lógica
para dar potencia a un ensayo; sin embargo, puede no ser la diana más
plausible desde el punto de vista biológico. Además, aunque el resultado
evolutivo del neurodesarrollo a los 2-3 años es de importancia crucial
para cualquier estudio observacional prospectivo o ensayo clínico de
recién nacidos de alto riesgo, puede no ser el criterio de valoración
primario más adecuado para todos los ensayos.
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 975
Limitaciones y dificultades para interpretar
los estudios de resultados evolutivos
del neurodesarrollo precoz
Como se mencionó antes, las visitas de seguimiento de recién nacidos
de alto riesgo en la primera infancia de los 18 meses a los 3 años
suelen valorar resultados evolutivos de múltiples dominios. Si bien estas
evaluaciones son importantes e informativas, la interpretación y la com-
paración de los estudios son difíciles. Numerosos estudios comunican
resultados evolutivos por categorías y suelen incluir cualquier hallazgo
adverso para dar un estado «de deficiencia» o «sin deficiencia». Las
definiciones de resultados evolutivos «adversos» pueden no ser unifor-
mes entre los estudios; de hecho, las definiciones de los componentes
individuales de «deficiencia», como PC, ceguera, sordera y retraso del
desarrollo a menudo difieren entre los estudios. Más aún, no todos los
estudios prospectivos han incorporado controles a término con PNN
contemporáneos. Se ha demostrado que comparar las puntuaciones de
las pruebas de un grupo de estudio MP o EP con normas estandarizadas
en lugar de con las puntuaciones de un grupo control de pares nacidos
a término limita de manera sustancial la relevancia y la veracidad de
los hallazgos, y puede tener importantes implicaciones respecto de la
política pública y los recursos (Marlow et al., 2005; Doyle et al., 2010b;
Msall, 2010a; Aylward y Aylward, 2011).
Las evaluaciones de los resultados evolutivos de desarrollo y neuroló-
gicos en etapas muy precoces de la infancia deben considerarse solo un
primer paso del seguimiento completo; las valoraciones en la edad escolar,
la adolescencia y la vida adulta son de crucial importancia para conocer la
trayectoria durante la vida y los resultados evolutivos funcionales y sociales
de individuos que fueron recién nacidos de alto riesgo (Hack, 2009;
Hack et al., 2012; Saigal et al., 2016). Las preocupaciones respecto de los
cambios de las capacidades cognitivas con el tiempo, y un reconocimiento
cada vez mayor de que efectos físicos y ambientales, así como abordajes de
intervención precoz, pueden modificar la recuperación, destacan la nece-
sidad de valoraciones más tardías. Algunos problemas neurocognitivos,
de función ejecutiva y conductuales solo se pueden detectar en la edad
escolar; incluso reconocer que estos problemas de aprendizaje y atención
pueden afectar a recién nacidos prematuros es un paso crítico para garan-
tizar que se asegure apoyo y servicios adecuados para las familias y los
maestros, a fin de ayudar a los niños a alcanzar su mejor evolución posible.
La evaluación de los resultados evolutivos neuromotores durante toda la
infancia también es crucial. Si bien la mayoría de los estudios de niños
pequeños y en etapas muy precoces de la infancia se centran estrechamen-
te en el diagnóstico de PC, los problemas neuromotores y de coordinación
más tardíos, como el TDC, son prevalentes en niños de edad escolar naci-
dos EP, en comparación con los nacidos a término, y se pueden asociar
con otros problemas funcionales y dificultades académicas. Más aún, las
percepciones parentales de TDC no son fiables, pero, a pesar de todo,
las intervenciones pueden corregir las limitaciones funcionales del TDC,
lo que refuerza la importancia de las valoraciones clínicas continuadas
durante toda la infancia (Roberts et al., 2011).
De modo similar, hay preocupaciones sustanciales respecto de la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
capacidad de las pruebas de desarrollo o cognitivas en niños pequeños,
en particular las BSID, para detectar retraso del desarrollo cuando se
utilizan las normas estandarizadas de las pruebas. En un grupo de recién
nacidos EP y de PEBN a los 2 años de edad corregida, Anderson et al.
(2010) hallaron medias de puntuaciones cognitivas de 96,9 y de pun-
tuaciones motoras de 100,4 de la BSID-III, pero también puntuaciones
sustancialmente más altas que las esperadas en el grupo control nacido a
término. Si solo se aplicaran los criterios normativos de límites de corte
de la BSID-III a las puntuaciones de esta cohorte, se subestimaría de
manera importante el retraso cognitivo y motor moderado a grave res-
pecto del grupo control. Vohr et al. (2012) compararon las puntuaciones
medias de la BSID-II frente a las de la BSID-III a los 18-22 meses
de edad corregidas por prematuridad en recién nacidos menores de
27 semanas de EGE nacidos en hospitales de la Neonatal Research
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Network (NRN) del National Institute of Child Health and Human
Development (NICHD) durante dos períodos adyacentes, y observaron
que las puntuaciones cognitivas compuestas medias de la BSID-III eran
11 puntos más altas que las puntuaciones medias del MDI de la BSID-II.
Aun después del ajuste por las diferencias entre los grupos, la
BSID-III fue un factor significativo en una disminución percibida de
DND en el período más reciente. Asimismo, existen dilemas respecto
de la utilización significativa de los datos y puntos de corte normativos de
las puntuaciones de las escalas motoras compuestas y motoras finas en
el contexto de otras valoraciones motoras gruesas a los 18-24 meses de
edad corregida y del valor de estas evaluaciones precoces para predecir
resultados evolutivos más tardíos e intervenir en forma adecuada (Dun-
can et al., 2015). En una cohorte de EP longitudinal, prospectiva, del
Victoria Infant Collaborative Study Group (VICS Group), los puntos
de corte normativos de la escala motora de la BSID-III para deficiencia
a los 2 años subestimaron mucho las tasas de deficiencia motora a los 4
años (Spittle et al., 2013b). Además, aunque las escalas cognitivas y de
lenguaje de la BSID-III a los 2 años se asociaron con funcionamiento
cognitivo a los 4 años valorado por las DAS-II, el retraso de desarrollo
a los 2 años determinado por datos de referencia y puntos de corte
normativos de la BSID-III tuvieron baja sensibilidad para predecir
futuras deficiencias cognitivas, verbales y de razonamiento no verbal a los
4 años en las DAS-II (Spencer-Smith et al., 2015). Todos estos hallazgos
tienen implicaciones importantes para la disponibilidad de recursos y
la política pública. En países, estados o regiones sin políticas específicas
que recomienden valoraciones y servicios longitudinales continuados
para niños nacidos EP, la evaluación a los 2-3 años puede ser la última
oportunidad de detectar problemas antes de la transición al sistema
escolar. Si se determinan necesidades continuas solo por puntuación
inferior a un punto de corte normativo de la BSID-III, podrían quedar
excluidos muchos niños con riesgo significativo de futuras deficiencias.
Pese a estas numerosas dificultades y salvedades, existe una cantidad
sustancial de literatura médica sobre resultados evolutivos neurológicos
y cognitivos precoces. El conocimiento del espectro de resultados
evolutivos iniciales del neurodesarrollo y los factores asociados con
resultados evolutivos adversos es crucial tanto para la familia como para
el equipo de asistencia médica. En apartados posteriores de este capítulo
revisamos los resultados evolutivos del neurodesarrollo precoz de cohor-
tes de alto riesgo recientes, incluidos los nacidos EP, y determinados
grupos de recién nacidos prematuros tardíos y a término de alto riesgo.
Enfoque en los resultados evolutivos funcionales
La OMS ha definido «discapacidad» como un término paraguas que
cubre deficiencias, limitaciones de la actividad y restricciones de la
participación. Una deficiencia es un problema de la función o la estruc-
tura corporal; una limitación de la actividad es una dificultad hallada
por un individuo al ejecutar una tarea o acción, y una restricción de
la participación es un problema experimentado por un individuo al
intervenir en situaciones de la vida. Según el Informe mundial sobre la
discapacidad (WHO y World Bank, 2011), alrededor de 95 millones de
recién nacidos, niños y jóvenes de 0 a 14 años de edad de todo el mun-
do (5%) viven con una discapacidad, de los cuales 13 millones (0,7%)
tienen discapacidades consideradas graves. Casi 800 millones (∼16%)
de individuos mayores de 15 años de edad viven con discapacidad. La
International Classification of Functioning, Disability, and Health
(ICF) de la OMS proporciona lenguaje estándar y un marco de refe-
rencia para la descripción de la salud y estados relacionados con la salud
centrados en el funcionamiento más que en el diagnóstico solo (WHO,
2001). Es una clasificación de salud y dominios relacionados con la
salud que describe lo que puede hacer una persona con un trastorno
de salud en un ambiente estándar, así como lo que puede realizar en su
ambiente habitual. Estos dominios se clasifican desde las perspectivas
corporal, individual y social organizados en dos partes, cada una de
la cuales comprende dos componentes. La parte 1 –funcionamiento y
discapacidad– incluye funciones y estructuras corporales, y actividades
976 PA RT E XI I Sistema nervioso
y participación; la parte 2 –factores contextuales– incorpora factores
ambientales y factores personales. La ICF está concebida para ser
aplicable de manera universal y útil en una serie de sectores diferentes,
como evaluaciones individuales, política pública e investigación.
La ICF se centra en la salud y el funcionamiento, más que en la dis-
capacidad. En la mayoría de los estudios y abordajes, sobre todo en la
primera infancia e, incluso, hasta la edad escolar, se identifican deficien-
cias a través de pruebas o exámenes, y un individuo es clasificado con
respecto a ese hallazgo solo. En cambio, el abordaje de la ICF consiste
en medir el funcionamiento en la sociedad, independientemente de
las deficiencias de base. Esto permite una perspectiva más amplia que
una clasificación tradicional de salud y discapacidad. La ICF desvía la
atención del diagnóstico o rótulo a la repercusión sobre la función, que
puede ser afectada por el ambiente, la intervención y otros factores.
En 2011, la OMS aprobó una clasificación «derivada», la Interna-
tional Classification of Functioning, Disability and Health for Chil-
dren and Youth, que se ajusta a las clasificaciones habituales de la
ICF, con el objetivo de crear un abordaje integral a lo largo de la vida
para describir la salud y el funcionamiento. Sin embargo, los intentos
de aplicar estos abordajes de clasificación funcional de los resultados
evolutivos a estudios de seguimiento de recién nacidos de alto riesgo
en etapas muy precoces de la infancia han sido limitados, con algunas
notables excepciones, como Msall et al., que han defendido el marco de
referencia funcional, aun en edad preescolar precoz, como un resultado
evolutivo altamente relevante y mensurable (Msall, 2005). Entre los
varios instrumentos existentes, la Vineland Adaptive Behavior Scale
(VABS) es una encuesta para valorar el comportamiento adaptativo
(Sparrow et al., 2005). En niños menores de 6 años, los dominios son
comunicación (lenguaje receptivo, expresivo), habilidades de la vida
cotidiana (cuidado de sí mismo/personal), socialización (relaciones
interpersonales y juego) y habilidades motoras (gruesas y finas). Hay
una versión para el aula destinada a niños de 3 años 0 meses a 12 años
11 meses. El Pediatric Evaluation of Disability Inventory (PEDI)
valora el cuidado de sí mismo, la movilidad y las actividades funcio-
nales sociales en niños de 6 meses a 7 años (Feldman et al., 1990), y
se ha usado mucho en niños con discapacidades graves percibidas o
conocidas, como los que padecen PC y otras deficiencias físicas. La
Functional Independence Measure for Children (Wee FIM) es una
medida de evaluación de habilidades funcionales básicas que consiste en
18 ítems que abarcan tres subescalas: cuidado de sí mismo, movilidad
y cognición social. La Wee FIM se ha utilizado en niños de 2 a 7 años
de edad, incluidos recién nacidos de alto riesgo, como los nacidos EP
y los que tienen factores de riesgo médicos significativos (Ottenba-
cher et al., 1999; Msall, 2010b). Este instrumento ha mostrado tener
excelente validez concurrente con la VABS y el PEDI, y reactividad al
cambio a lo largo del tiempo (Msall, 2005). Estos instrumentos son
esenciales para conocer la repercusión funcional de la prematuridad
extrema y la enfermedad crítica neonatal durante el curso de la vida.
Resultados evolutivos de recién nacidos
prematuros a lo largo de su esperanza de vida
Resultados evolutivos del neurodesarrollo
precoz de recién nacidos extremadamente
prematuros
Se han comunicado resultados evolutivos del neurodesarrollo precoz
de varias cohortes numerosas de recién nacidos EP de todo el mundo.
Estos se resumen en la tabla 66.1 y se presentan en detalle más adelante.
Victoria Infant Collaborative Study Group
El VICS Group ha comunicado una serie de cohortes de nacimientos
de neonatos EP nacidos en el estado de Victoria (Australia) de 1991 a
1992, en 1997 y en 2005 (Doyle y VICS Group, 2004; Doyle et al.,
2010). Neonatos nacidos vivos a las 22-27 semanas de gestación com-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
pletas y que sobrevivieron hasta el seguimiento fueron sometidos a
valoración del neurodesarrollo a los 2 años de edad corregida (1991-
1992, n = 219, 97% de supervivientes; 1997, n = 149, 99% de super-
vivientes; 2005, n = 163, 95% de supervivientes). Importa destacar
que también se inscribieron y evaluaron controles > 36 semanas de
gestación con PNN. Los niños fueron evaluados para detectar ceguera,
sordera (hipoacusia que requería amplificación o peor) y retraso del
desarrollo (mediante la BSID). Se obtuvieron puntuaciones cognitivas
y de lenguaje compuestas respecto de la media y DE para los controles
de PNN, en lugar de solo puntuaciones y puntos de corte normativos
de las pruebas. Asimismo, se practicó exploración neurológica para PC
utilizando el GMFCS, y se describió la PC «grave» como improbabi-
lidad de que alguna vez camine y la PC «moderada» como incapaz de
caminar a los 2 años, pero probabilidad de caminar. La discapacidad
global se consideró «grave» en niños con PC grave, ceguera o retraso del
desarrollo grave; «moderada», con PC moderada, sordera o retraso del desa-
rrollo moderado, y «leve», con PC leve o retraso del desarrollo leve.
La tabla 66.1 presenta los resultados evolutivos de neurodesarro-
llo de la cohorte del VICS de 2005 a los 2 años de edad corregida.
Comparando las cohortes de 1991 a 1992, 1995 y 2005, los resultados
evolutivos adversos no fueron significativamente diferentes entre las
épocas, aunque fue menos probable que la cohorte de 2005 presentara
los resultados evolutivos más adversos. Cabe destacar que, para las
cohortes de 1991 a 1992 y la de 1997, las tasas de cualquier PC fueron
del 11 y el 12,1%, mientras que, en la cohorte de 2005, la tasa de PC
había descendido al 9,8%. De modo similar, la cohorte de 2005 tuvo
tasas considerablemente más bajas de retraso del desarrollo (3,7%) y
discapacidad neurológica grave (3,7%) que la cohorte de 1997 (14,8 y
15,4%), que, a su vez, tuvo tasas significativamente más altas de estos
problemas que la cohorte de 1991 a 1992 (7,3 y 7,8%). El retraso del
desarrollo de moderado a grave y la discapacidad de moderada a grave
también fueron similares entre las cohortes, con una disminución
observada entre 1997 y 2005, pero un aumento de 1991-1992 a 1997
(retraso del desarrollo de moderado a grave: 1991-1992, 18,3%; 1997,
24,2%; 2005, 16%; discapacidad de moderada a grave: 1991-1992,
21%; 1997, 28,2%; 2005, 20,3%). Dados estos resultados, no es
sorprendente que la utilidad media por superviviente fuera más alta
(mejor) en 2005 que en cualquiera de las dos cohortes previas en cada
semana gestacional de 22 a 26 semanas. La supervivencia ajustada
por calidad aumentó con cada semana de gestación, fue mayor para
la cohorte de 1997 en comparación con la cohorte de 1991 a 1992 y
fue estable entre 2005 y 1997. Centrándose en la cohorte de 2005,
las puntuaciones medias cognitivas y de lenguaje compuestas fueron
mucho más altas que las anticipadas para la cohorte EP (97,5 y 93,9),
pero también más altas para la cohorte control (108,9 y 108,2); el
retraso de desarrollo para el grupo EP se habría subestimado mucho si
no se hubiera evaluado respecto de un grupo control a término. No obs-
tante, más de la mitad de la cohorte EP de 2005 no presentaba retraso
del desarrollo (52,1%) ni ninguna discapacidad (50,9%) a los 2 años.
Así, estos estudios poblacionales regionales revelan que, aunque
las tasas de supervivencia y supervivencia ajustada por calidad para
recién nacidos de 22 a 27 semanas de EGE aumentaron durante la
década de los noventa y parecen haberse estabilizado hasta la cohorte
de 2005, las tasas de retraso y discapacidad graves a los 2 años parecen
haber mejorado desde finales de la década de los noventa. Como se
describe más adelante en este capítulo, estos investigadores también
han publicado mucho sobre resultados evolutivos en la edad escolar,
la adolescencia y las etapas iniciales de la vida adulta (Hutchinson
et al., 2013; Roberts et al., 2013; Burnett et al., 2014).
EPICure 2
El estudio EPICure 2 es un estudio poblacional de morbimortalidad
y resultados evolutivos en el neurodesarrollo (Moore et al., 2012a). Se
identificó a todos los neonatos nacidos a las 22-26 6/7 semanas de gesta-
ción en el Reino Unido durante 2006, y se reunieron datos de mortalidad
 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

TABLA
66.1
 Resultados evolutivos del neurodesarrollo precoz: algunas cohortes recientes de extremadamente prematuros

Cohorte suiza
NRN del NICHD NRN del NICHD VICS 2005 NRN japonesa EPICure 2 (Schlapbach EXPRESS
(Hintz et al., 2011) (Rysavy et al., 2015) (Doyle et al., 2010) (Ishii et al., 2013) (Moore et al., 2012a) et al., 2012) (Serenius et al., 2013)
Descripción EGE < 25 semanas EGE 22-26 semanas EGE 22-27 6/7 EGE 22-25 semanas EGE 22-26 6/7 EGE 24-27 6/7 EGE < 27 semanas
del grupo de estudio semanas semanas semanas
Años de nacimiento 2002-2004 2006-2011 2005 2003-2005 2006 2000-2008 2004-2007
Edad corregida 18-22 meses 18-22 meses 2 años 36-42 meses 3 años 2 años 2,5 años
por prematuridad (cronológica)
en el seguimiento
Número (seguimiento 405 (93%) 2.630 (92%) 163 (95%) 562 (72%) 576 (55%)b 684 (81%) 415 (90%)
porcentual de
pacientes elegibles)
Resultados evolutivos
Ciego 2,2% 0,4% 0 4,6%c 1% No informado 0,9%
por separado
Sordo/requiere ayudas 4,3% 1,4% 2,5% Requiere ayudas No mejorado por No informado No mejorado por ayudas
auditivas auditivas: 1,7% ayudas auditivas: por separado auditivas: 0,2%
0,2% Mejorado por ayudas
Mejorado por ayudas auditivas: 0,7%
auditivas: 5%
Desarrollo/cognitivo BSID-II BSID-III cognitiva CDa CD por KSPDa MDI previstoa BSID-IIe Cognitivo/lenguaje:a
MDI < 70: 51% 70-84: 16,5% Ninguno/≤ 1 DE: 52% < 70: 35% 70-84: 34% MDI < 70: 19% Ninguno: 55%

booksmedicos.org
MDI < 50: 19% < 70: 9,3% 1-2 DE: 32% < 50: 11% < 70: 30% PDI < 70: 20% Leve: 25%
2-3 DE: 12% Moderado: 11%
> 3 DE: 4% Grave: 9%
Parálisis cerebral (PC) Moderada: 8,7% Moderada: 3,4% Cualquier PC: 9,8% Cualquier PC: 13,7% Cualquier PC: 14% Cualquiera: 7,6%e Leve: 2,9%
o retraso motor Grave: 6,2% Grave: 2,5% PC profunda: 8,2% Motora moderada: 3% Moderada: 2,9%
Motora grave: 5% Grave: 1,3%
Discapacidad Cualquier DND: 58,5% DND moderado: 23,5% Ninguno: 51% Cualquiera: 42,4%d Ninguno/leve: 75% Favorable: 64% Ninguno: 42%
o deterioro DND profundo: 17,5% DND grave: 13,6% Leve: 29% Profundo: 22,6%d Moderado: 12% Moderado: 24% Leve: 31%
Ninguno/mínimo: Moderado: 16% Grave: 13% Grave: 11% Moderado: 16%
21,9% Grave: 4% Grave: 11%
a
Para el VICS, CD = cociente de desarrollo comparado con un grupo control de PNN contemporáneo; para EPICure 2, MDI previsto de la BSID, 2.a ed., de la BSID-III; para EXPRESS, información agregada de puntuaciones cognitivas y de lenguaje de la BSID-III, con media
y DE respecto de un grupo control contemporáneo de 37-41 semanas de EG; para la NRN japonesa solo se dispuso de evaluación formal por la KSPD de 318 participantes.
b
Hubo evaluaciones cara a cara del examinador del estudio en el 55,3%. Resultados evolutivos estimados por imputación múltiple a partir de información perinatal, neonatal y sociodemográfica para toda la cohorte.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
c

Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Definido como ausencia de visión funcional en un ojo o en ambos.
d
Incluye 173 con valoraciones informales de retraso del desarrollo por pediatras, sin pruebas de desarrollo formales.
e
Los datos respecto de PC y las puntuaciones de la BSID-II se comunicaron en Schlapbach et al. (2011).
BSID-II, Bayley Scales of Infant and Toddler Development II; BSID-III, Bayley Scales of Infant and Toddler Development III; CD, cociente de desarrollo; DE, desviación estándar; DND, deterioro del neurodesarrollo; EG, edad gestacional; EGE, edad gestacional estimada;
CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo

EXPRESS, Extremely Preterm Infants in Sweden Study; KSPD, Kyoto Scale of Psychological Development; MDI, Mental Developmental Index; NICHD, National Institute of Child Health and Human Development; NRN, Neonatal Research Network; PNN, peso normal al nacer;
VICS, Victoria Infant Collaborative Study.
977
978 PA RT E XI I Sistema nervioso
y morbilidad desde la sala de partos hasta el final de la hospitalización
(Costeloe et al., 2012). Las comparaciones entre el EPICure 1 (Costeloe
et al., 2000) (cohorte de nacimiento de 1995) y el EPICure 2 en los
resultados evolutivos, tanto a corto plazo como del neurodesarrollo, se
limitaron a los de 22 a 25 6/7 semanas de gestación nacidos en Inglate-
rra. En el EPICure 2, el seguimiento se vio obstaculizado por cambios
de los procedimientos gubernamentales nacionales relativos a la inves-
tigación en el Reino Unido y las mayores restricciones de privacidad
por el National Health Service. Por consiguiente, el rastreo del éxito se
vio limitado de manera sustancial en comparación con el estudio previo
y, en consecuencia, se recurrió a imputación múltiple para estimar los
resultados evolutivos de los pacientes perdidos para el seguimiento.
Las evaluaciones de seguimiento del EPICure 2 se realizaron con la
BSID-III a una edad diana de 36 meses, y las del EPICure 1, con la BSID-II a
una edad diana de 30 meses. Para comparar directamente los resultados
de las dos cohortes, se convirtieron las puntuaciones combinadas de la
BSID-III en un «MDI previsto» (Moore et al., 2012b). «Deficiencia
grave» se definió como PC no ambulatoria (GMFCS III-V), ceguera,
hipoacusia profunda o cociente de desarrollo menor de 3 DE por
debajo de la media para la edad. «Deficiencia moderada» se definió
como PC ambulatoria (GMFCS 2), alteración funcional de la visión,
hipoacusia mejorada por dispositivos de ayuda o puntuación de desa-
rrollo de II-III DE por debajo de la media.
De los 1.031 niños del EPICure 2 que sobrevivieron al seguimiento
(1.041 supervivientes hasta el alta, 10 murieron después del alta), los
examinadores del estudio evaluaron a 576 (55,3%, mediana 34 meses),
y se dispuso de información de otros 191 de registros locales (18,3%,
mediana 25 meses) (v. tabla 66.1). Los grupos observados en persona
y no observados en persona tenían características basales perinatales y
neonatales similares, pero diferentes factores socioeconómicos; los niños
de familias con mayor desventaja social tuvieron menos probabilidad
de ser sometidos a una evaluación del estudio formal.
Entre el grupo EPICure 2 con evaluaciones del estudio formales,
el 75% no presentaban deficiencias o tenían deficiencias leves. La
supervivencia sin discapacidad para toda la cohorte del EPICure 2,
incluidos los resultados evolutivos imputados, entre los ingresados en
la UCIN demostró aumentos con cada semana de edad gestacional:
22 semanas, 5% (intervalo de confianza [IC] al 95%, 0-26%); 23
semanas, 15% (IC al 95%, 10-21%); 24 semanas, 30% (IC al 95%,
25-35%); 25 semanas, 49% (IC al 95%, 43-55%); 26 semanas, 62%
(IC al 95%, 57-67%). Además, el 66% no presentaban discapacidad
auditiva, visual ni de comunicación, pero se informó de que solo el
36% de los niños no presentaban ninguna discapacidad del desarrollo
(puntuaciones de la BSID-II > 85). Sin embargo, las comparaciones
robustas son difíciles, dado que el número de pacientes era bastante
pequeño, en particular para el grupo de menos de 23 semanas de EGE.
Este hallazgo destaca el grave pronóstico de supervivencia en los recién
nacidos más prematuros de esta cohorte; solo el 18% de los neonatos
de menos de 23 semanas de EGE que ingresaron vivos en una UCIN
sobrevivieron hasta el alta, en comparación con el 48% de los neonatos
de 25 semanas de EGE.
Extremely Preterm Infants in Sweden Study
La cohorte del Extremely Preterm Infants in Sweden Study (EXPRESS)
(año de nacimiento 2004-2007, < 27 semanas de gestación) fue
seguida hasta una mediana de 30,5 meses, momento en el cual se
realizaron la BSID-III, exploraciones neurológicas y cuestionarios
parentales (Serenius et al., 2013). De los 707 recién nacidos vivos, 491
sobrevivieron hasta el seguimiento (69%), se evaluó a 415 de 461 que
eran elegibles para la inclusión (tasa de seguimiento del 90%) y 399
de ellos completaron por lo menos parte de la BSID-III. Se dispuso
de revisión de la historia clínica de otros 41 niños. El grupo estaba
sesgado hacia una edad gestacional más alta, y solo 52 (11%) de la
cohorte habían nacido a las 22-23 semanas de gestación. Importa des-
tacar que se reclutó un grupo control (37-41 semanas de gestación,
emparejado 2:1 con el grupo prematuro) por selección aleatoria del
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Swedish Medical Birth Registry. Se definió discapacidad grave como
puntuación compuesta cognitiva, de lenguaje o motora de la BSID-III
mayor de 3 DE por debajo de la media respecto del grupo control, PC
grave, o ceguera o sordera bilateral. Se definió discapacidad moderada
como puntuaciones entre 2 y 3 DE respecto de la media de cualquiera
de las escalas de la BSID-III, PC moderada, y deficiencia visual o
auditiva moderada. La discapacidad leve se definió como puntuaciones
entre 1 y 2 DE respecto de la media de cualquiera de las escalas de la
BSID-III o PC leve.
Como se resume en la tabla 66.1, de los niños nacidos EP, el 11,3%
tenían discapacidad cognitiva moderada o grave según la BSID-III, en
comparación con el 0,5% de los controles. Al considerar las puntua-
ciones cognitivas, de lenguaje o motoras, el 15% de los EP y el 3%
de los controles tenían discapacidad moderada, y el 8,9% de los EP y
el 0,3% de los controles tenían discapacidad grave. La proporción de
niños con discapacidad leve o ninguna discapacidad aumentó del 40%
a las 22 semanas al 83% a las 26 semanas. Se observó una disminución
significativa de las discapacidades graves con cada aumento de semana
gestacional, con un cociente de posibilidades (OR, odds ratio) de 0,58
(IC del 99%, 0,39-0,86); p < 0,001. Globalmente, el 42% de los
niños EP de este grupo no presentaban ninguna discapacidad a
los 30 meses, en comparación con el 78% de los niños control. La
mayor parte del 58% de los niños EP discapacitados tenían discapaci-
dad leve (31%). En análisis adicionales, Serenius et al. (2015) explo-
raron si el grado de la asistencia perinatal en regiones de toda Suecia
se asociaba con un mayor riesgo de muerte o DND a los 2,5 años.
Los investigadores hallaron variación significativa de las prácticas de
intervención obstétricas y neonatales. En regiones con prácticas
de intervención más intensivas, se redujo el riesgo de muerte o DND
a los 2,5 años, pero solo para el grupo de 22-24 semanas. Más aún,
no hubo ningún aumento del DND entre los supervivientes asociado
con prácticas perinatales más agresivas.
Neonatal Research Network japonesa
La NRN japonesa comunicó resultados evolutivos de neonatos naci-
dos vivos a las 22-25 semanas de gestación durante 2003-2005 (Ishii
et al., 2013). Las valoraciones del neurodesarrollo se practicaron a los
36-42 meses de edad cronológica y consistieron en exploración neu-
rológica, valoración funcional de la visión y la audición, y evaluación
cognitiva por la Kyoto Scale of Psychological Development (KSPD). Se
calculó un cociente de desarrollo (CD), con una puntuación media de
DE de 100,6 ± 13,4. En este estudio, se definió DND como cualquier
PC con GMFCS II-V, hipoacusia, deficiencia visual o puntuación del
CD por la KSPD menor de 70. Se definió deficiencia profunda como
CD inferior a 50 o PC con GMFCS IV o V.
La tabla 66.1 muestra los puntos destacados de los resultados
evolutivos. Entre 782 supervivientes a los 3 años, se evaluó a 562
(71,9%) en una visita de seguimiento. La tasa de seguimiento entre
los supervivientes declinó a lo largo de las semanas de edad gestacional,
del 85,2% (23/27) en los nacidos a las 22 semanas de gestación al
69,6% (240/345) en los nacidos a las 25 semanas de gestación. Entre
los examinados se diagnosticó PC de cualquier gravedad en el 13,7%,
y PC profunda en el 8,2%, con tasas más altas observadas a edades
gestacionales más tempranas (22 semanas, 17,4%; 23 semanas, 10,2%).
Solo 318 niños fueron evaluados de manera formal mediante la KSPD
(56,6% de los seguidos), mientras que 173 fueron evaluados como no
retrasados según juicio de un pediatra. Si un pediatra consideraba que
había «retraso», se asumía que el CD era inferior a 50 a los fines del
estudio; por lo tanto, puede haber una sobrestimación de las tasas de
DND profundo o retraso del desarrollo profundo al incluir estas eva-
luaciones informales. Entre los evaluados de manera formal, el 34,6%
presentaban retraso del desarrollo de cualquier gravedad (KSPD < 70)
y el 11% presentaban retraso profundo (KSPD < 50). De los niños
evaluados solo por un pediatra, el 37% se consideraron retrasados.
Globalmente, al incluir cualquier evaluación, se comunicó DND
de cualquier gravedad en 208/491 (42,4%) de los supervivientes. Se
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 979
informó del resultado evolutivo compuesto de muerte o cualquier
DND en el 45,7% (483/1.057) y muerte o DND profundo en el
36,5% (386/1.057).
Follow-Up Study Group de la Neonatal Research Network
del Eunice Kennedy Shriver NICHD
La NRN del NICHD se inició en 1986 como un proyecto multicén-
trico en EE. UU., con el principal objetivo de proporcionar un registro
de datos basales y de morbimortalidad reunidos de manera uniforme,
con el fin de que sirvieran de base para la planificación e implemen-
tación de ensayos clínicos. Más adelante, se sumó el Follow-Up Study
Group de la NRN del NICHD para suministrar seguimiento del
neurodesarrollo para ensayos y para los que cumplían los criterios
del Estudio de seguimiento de la NRN, que ahora incluye a recién
nacidos menores de 27 semanas de gestación.
La NRN del NICHD comunicó resultados evolutivos a los 18-22
meses de edad corregida de neonatos nacidos en un centro de la NRN
con menos de 25 semanas de gestación, durante dos épocas, 1999 a
2001 (época 1) y 2002 a 2004 (época 2) (Hintz et al., 2011). La visita
de seguimiento incluyó la BSID-II, así como exámenes neurosensoriales
y motores. Se definió DND como MDI o PDI inferior a 70, PC de
moderada a grave (no ambulatoria o que requiere dispositivos de asis-
tencia), ceguera bilateral (ausencia de visión funcional en ambos ojos)
o hipoacusia grave bilateral que requería amplificación. Se definió
DND profundo como MDI inferior a 50, o GMFCS de nivel 4 o 5.
Se definió deficiencia nula o mínima como ausencia de lo siguiente:
PC moderada a grave, hipoacusia grave o ceguera bilaterales, y MDI o
PDI menores de 85. Las tasas de seguimiento en ambas épocas fueron
de alrededor del 90%. Solo alrededor del 25% de ambos grupos de
seguimiento estaban compuestos por niños nacidos con menos de 23
semanas de gestación.
Aunque los resultados mostraron un aumento absoluto aparente del
DND del 50,1 al 58,7% entre la época 1 y 2, no se observó que la época
se asociara con DND en los análisis multivariados. No se detectó un
aumento significativo del DND profundo entre la época 1 (16,8%) y
la época 2 (17,5%). En ambas épocas, las tasas de resultados evolutivos
adversos fueron más altas en niños de menos de 23 semanas de ges-
tación que en los de 24 semanas de gestación, aunque las cantidades
de pacientes eran pequeñas para los resultados evolutivos más raros.
Pese a un manejo perinatal más agresivo con mayor cantidad de cesáreas
(40,9-48,8%) y la reducción sustancial del uso posnatal de esteroides
(63,5-32,8%) de la época 1 a la 2, no se observó ninguna mejoría sig-
nificativa de los resultados evolutivos de neurodesarrollo. Sin embargo,
este estudio difirió de otros en que se centraba estrechamente en los
menores de 25 0/7 semanas y en que la evaluación se llevó a cabo a
una edad más precoz. Estas cohortes tampoco estaban basadas en la
población, sino que eran representativas de los centros académicos de
la NRN. Como en los análisis previos de este grupo (Vohr et al., 2004),
se observaron diferencias de los resultados evolutivos entre distintos
centros, lo que indicó que la variabilidad más allá de la que puede
explicarse por factores de riesgo perinatales y neonatales desempeña
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
un papel importante en los resultados evolutivos.
La variación interhospitalaria de la supervivencia y el DND a los
18-22 meses fue explorada aún más por Rysavy et al. (2015) en recién
nacidos en un centro de la NRN antes de las 27 semanas de ges-
tación entre 2006 y 2011. La definición de deficiencia fue similar a
la de antes, con la excepción de que las puntuaciones cognitivas de
la BSID-III menores de 70 se categorizaron como DND grave, y
las puntuaciones de 70-84, como DND moderado. Se evaluaron los
resultados evolutivos en relación con las tasas hospitalarias de «tra-
tamiento activo», definidas como tratamientos que pueden salvar la
vida iniciados después del parto. En todos los recién nacidos, las tasas
medias globales de supervivencia sin deficiencia grave fueron del 3,4,
el 17,9, el 44,7, el 61,1 y el 75,6% para 22, 23, 24, 25 y 26 semanas
de gestación. Sin embargo, hubo diferencias significativas entre las
tasas hospitalarias de tratamiento activo para los nacidos a las 22-24
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
semanas, que representaron una proporción sustancial de la variación
de resultados evolutivos para niños nacidos en ese rango de edad ges-
tacional. Durante este período de estudio, se utilizó la BSID-III y no
hubo grupo control a término.
Cohorte nacional suiza de extremadamente prematuros
El estudio de cohorte EP nacional suiza fue un estudio prospectivo,
longitudinal, de recién nacidos vivos entre las 24 0/7 y 27 6/7 semanas
de gestación en Suiza, de 2000 a 2008 (Schlapbach et al., 2012). Se
comunicaron los resultados evolutivos a los 18-24 meses de edad corre-
gida solo para los recién nacidos evaluados en centros que utilizaban
la BSID-II. Se definió discapacidad grave como PC con GMFCS de
nivel III-V, MDI o PDI menor de 55, ausencia de audición útil aun
con dispositivos de ayuda o ceguera bilateral. Se definió discapacidad
moderada como PC con GMFCS de nivel II, MDI o PDI 55-69,
hipoacusia corregida con ayudas auditivas, reducción moderada de la
visión, pero mejor que grave, o ceguera unilateral con buena visión en
el ojo contralateral. Se definió evolución favorable como supervivencia
sin discapacidad moderada o grave. De 1.266 recién nacidos vivos,
844 sobrevivieron hasta los 18-24 meses, de los cuales 648 tuvieron
seguimiento, incluidas pruebas de la BSID-II (81%). Para la cohorte
global, se comunicó que 166 (el 24,3% de aquellos con seguimiento)
presentaban discapacidad moderada, y 78 (11,4%) presentaban dis-
capacidad grave. En un informe previo de este grupo que incluyó a
neonatos nacidos hasta el 31 de diciembre de 2007, se comunicaron
PC y puntuaciones de la BSID-II (Schlapbach et al., 2011). De 541
niños evaluados a los 18-24 meses de edad corregida, 41 (7,6%) pre-
sentaban PC de cualquier gravedad. De los que tenían puntuaciones
de la BSID-II, se observó PDI menor de 70 y MDI menor de 70 en
99/485 (20,4%) y 99/527 (18,8%), respectivamente.
Resultados evolutivos en edad escolar
después de la prematuridad
Los supervivientes de prematuridad de edad escolar tienen altas tasas
de DND, con tasas de PC del 9-10% y tasas de discapacidad cognitiva
del 4-36%, lo que depende de la población evaluada, las definicio-
nes de resultado evolutivo y la edad en el momento de la valoración
(Jarjour, 2015). Casi siempre se observa que los recién nacidos que
presentan graves deficiencias cognitivas, motoras o neurosensoriales
en los primeros años (2-3 años de vida) tienen deficiencias moderadas
a graves en la edad escolar (Marlow et al., 2005; Kodric et al., 2014).
En la cohorte EPICure de neonatos nacidos con menos de 25 semanas
de edad gestacional, el 86% de los niños con discapacidad grave a los
30 meses continuaron presentando discapacidad de moderada a grave
a los 6 años (fig. 66.1) (Marlow et al., 2005). Sin embargo, es más
frecuente que los supervivientes de MBPN o MP de edad escolar ten-
gan deficiencias más leves que son difíciles de clasificar correctamente
a edades más precoces. Estas deficiencias comprenden deficiencia
cognitiva leve (CI 1-2 DE por debajo de la media o 70-84); trastornos
de aprendizaje, emocionales, de coordinación motora y de la función
ejecutiva, y escasos logros académicos.
El retraso cognitivo es la deficiencia más importante en niños que
nacieron MP. En una revisión sistemática de 2002 que incluyó a 1.556
recién nacidos prematuros y 1.720 controles a los 5-14 años de edad,
los controles tenían puntuaciones cognitivas significativamente más
altas (diferencia media, 10,9 puntos) (Bhutta et al., 2002). Los recién
nacidos más inmaduros tienen el máximo riesgo de mal resultado
evolutivo cognitivo; a los 6 años, el 49% de los niños y el 32% de
las niñas de la cohorte EPICure (≤ 25 semanas de gestación en el
momento del nacimiento) presentaban deficiencia cognitiva (Marlow
et al., 2005). En edad escolar, aun los recién nacidos prematuros mode-
rados y tardíos pueden presentar un mayor riesgo de deficiente funcio-
namiento cognitivo en comparación con sus pares a término (de Jong
et al., 2012). Importa destacar que factores biológicos, como el sexo, el
980 PA RT E XI I Sistema nervioso
• Figura 66.1  Gravedad de la discapacidad a los 6 años, basada en
la clasificación a los 30 meses de edad corregida. Los datos se basan
en 236 niños que nacieron con 25 semanas completas o menos de
gestación en el Reino Unido e Irlanda en 1995. (Reproducido a partir
de Marlow N, Wolke D, Bracewell MA, Samara M; EPICure Study Group.
Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely
preterm birth. N Engl J Med. 2005;352:9–19. Con autorización de la Mas­
sachusetts Medical Society.)
peso de nacimiento y la raza, son predictivos de los resultados evolutivos
cognitivos precoces (Linsell et al., 2015). En cambio, cuando los niños
alcanzan la edad escolar, la educación parental es más predictiva del
resultado evolutivo cognitivo que los factores biológicos o perinatales.
Más aún, los niños con ventajas sociales (familia biparental, padres
educados, padres empleados) muestran mayores avances cognitivos
durante la primera infancia que los que carecen de esas ventajas sociales
(Manley et al., 2015).
De modo similar, en 14 estudios de logros académicos en la edad
escolar, los recién nacidos de MBPN o MP tienen puntuaciones en
pruebas de matemáticas, lectura y ortografía que están 0,5-0,75 DE por
debajo de las de sus pares a término (Aarnoudse-Moens et al., 2009).
Asimismo, el rendimiento en valoraciones académicas está estrecha-
mente relacionado con el peso de nacimiento y la edad gestacional
(Bhutta et al., 2002; Aarnoudse-Moens et al., 2009). Así, las posibi-
lidades de deficiencia grave en los logros académicos son ocho veces
más altas en los neonatos más inmaduros nacidos con menos de 25
semanas de gestación que en sus controles a término emparejados
(Marlow et al., 2005).
Las medidas de función ejecutiva (fluidez verbal, memoria de tra-
bajo y flexibilidad cognitiva) también demuestran disminuciones de
alrededor de 0,5 DE entre recién nacidos MP o de MBPN y controles a
término (Anderson y Doyle, 2004; Aarnoudse-Moens et al., 2009). Sin
embargo, estas no parecen correlacionarse con el peso de nacimiento
o la edad gestacional, y pueden no estar influenciadas por el nivel
socioeconómico (Anderson y Doyle, 2004).
En edad escolar, es más probable que tanto los padres como los
maestros comuniquen problemas de conducta en los niños que nacie-
ron prematuros. Los recién nacidos MP e, incluso, los recién nacidos
prematuros tardíos tienen más probabilidad de presentar síntomas de
internalización o externalización de la Lista de verificación de la con-
ducta infantil (Child Behavior Checklist) que sus homólogos a término
(Bhutta et al., 2002; Delobel-Ayoub et al., 2009; Talge et al., 2010).
Los síntomas de internalización se manifiestan por timidez, inadap-
tación social y comportamiento retraído (Anderson y Doyle, 2003;
Aylward, 2005). Es crucial observar que los problemas conductuales
suelen afectar a niños con problemas cognitivos. En la cohorte EPIPAGE
regional francesa de niños nacidos con menos de 33 semanas de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
gestación, se observó una correlación directa entre desempeño cognitivo
y problemas conductuales (Delobel-Ayoub et al., 2009). Las posibili-
dades de problemas conductuales eran 2,6 veces más altas en los recién
nacidos con un CI mayor de 2 DE por debajo de la media que en los
que tenían un CI menor de 1 DE por debajo de la media. Sin embargo,
las discapacidades cognitivas no explicaron las tasas más altas de pro-
blemas conductuales en los niños prematuros, porque los prematuros
continuaron teniendo un riesgo más alto aun después del ajuste por
desempeño cognitivo. En esta cohorte, los problemas conductuales
fueron más frecuentes en los niños con antecedentes médicos más com-
plejos, factores de riesgo socioeconómicos y escaso bienestar materno.
Los problemas neuroconductuales o psiquiátricos, incluidos tras-
tornos del espectro autista (TEA) y trastornos por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH), se comunican con una frecuencia más alta en
niños prematuros de edad escolar que en la población general (Bhutta
et al., 2002). En el estudio Extremely Low Gestational Age Newborn
(ELGAN) de neonatos nacidos antes de las 28 semanas de gestación, se
diagnosticaron TEA en el 7% en la edad escolar (Kuban et al., 2016).
En esta cohorte, la probabilidad de TEA era del doble en los niños
varones que en las niñas. Los recién nacidos prematuros moderados y
tardíos también pueden tener mayor probabilidad de TEA: un estudio
comunicó que la posibilidad de que se diagnostique autismo a los 10
años es 1,55 veces más alta en estos niños que en los niños nacidos
a término (Buchmayer, 2009). En los niños prematuros, el riesgo de
TEA parece aumentar particularmente en los que fueron pequeños
para la edad gestacional, los que tienen malformaciones congénitas,
test de Apgar bajo a los 5 min, hemorragia intracraneal, edema cerebral
o convulsiones en el período neonatal, y los nacidos de madres con
preeclampsia (Buchmayer et al., 2009).
En una revisión sistemática, los niños prematuros tuvieron un
riesgo relativo (RR) de diagnóstico de TDAH de 2,64 (IC al 95%,
1,85-3,78) en comparación con los niños a término (Bhutta, 2002).
En una numerosa cohorte sueca, las posibilidades de TDAH en la
edad escolar disminuyeron con la edad gestacional creciente hasta
la edad a término corregida (Lindström et al., 2011). Las posibilidades
de TDAH fueron 2:1 entre los recién nacidos más inmaduros (23-28
semanas de gestación) y 1:1 entre los recién nacidos a término precoz
(37-38 semanas de gestación). En los niños más prematuros, los factores
socioeconómicos no parecen incidir de manera significativa en el riesgo
de TDAH. En cambio, el riesgo sociodemográfico –en particular baja
educación materna– puede aumentar el riesgo de TDAH en niños
moderadamente prematuros nacidos de mujeres con menor educación
(Lindström et al., 2011). En todo el espectro de edad gestacional, la
probabilidad de diagnosticar TDAH es cuatro veces mayor en los niños
varones en edad escolar que en las niñas.
Como los resultados evolutivos adversos del desarrollo y neuro-
conductuales son considerablemente más frecuentes en recién nacidos
prematuros, es esencial que el pediatra que asiste a niños de edad escolar
esté siempre atento a la posibilidad de estos problemas. El acceso precoz
a servicios es esencial para optimizar los resultados evolutivos. Muchos
problemas de desarrollo y conductuales son más frecuentes en niños pre-
maturos que en niñas prematuras. Más aún, si bien el riesgo es máximo
en la mayoría de los recién nacidos EP, los recién nacidos moderadamente
prematuros y prematuros tardíos también tienen un riesgo más alto
de resultado evolutivo adverso en la edad escolar que sus homólogos
nacidos a término. Los problemas en la edad escolar del recién nacido
prematuro mayor consisten en problemas de coordinación motora fina
y gruesa, dificultades académicas, problemas de atención y necesidad de
apoyo especial en la escuela (Huddy et al., 2001). Como los recién naci-
dos prematuros moderados y tardíos superan por mucho a los recién nacidos
MP, es crucial conocer la probabilidad de este resultado evolutivo y
encarar con rapidez cualquier preocupación o problema potencial. Los
problemas cognitivos y neuroconductuales de todos los niños de alto ries-
go aumentan de manera considerable los costes de la educación especial
y la utilización de recursos en la edad escolar, e influyen con firmeza en
los resultados evolutivos en etapas ulteriores de la vida.
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 981
Resultados evolutivos en adolescentes y adultos
después de la prematuridad
La introducción de la ventilación asistida y, luego, del agente tensioacti-
vo y los esteroides prenatales a fines del siglo XX dio origen a las primeras
generaciones sustantivas de supervivientes de MBPN. Estos prematuros
supervivientes son ahora adolescentes y adultos, cuya evolución es de
importancia no solo para los pediatras, sino también para los médicos
de adultos que los asistirán durante el resto de la vida. La asociación entre
mayor riesgo de todas las categorías de resultados evolutivos adversos
y edad gestacional decreciente continúa hasta la adolescencia y la vida
adulta. Las secuelas médicas de la prematuridad repercuten en la función
respiratoria, cardiovascular y renal. La probabilidad de presentar PC,
ceguera y sordera es mucho mayor en los recién nacidos de MBPN
supervivientes que en los controles a término comparables (Doyle et al.,
2010). Como estas suelen ser deficiencias permanentes, las tasas en la
vida adulta reflejan estrechamente las tasas en la edad escolar. Además,
con el tiempo, los supervivientes de MBPN tienen tasas más altas de
otras deficiencias visuales, como vicios de refracción y desprendimiento
de retina tardío (Saigal et al., 2007). En la vida adulta, los supervivientes
prematuros tienen mayor probabilidad de recibir pensiones por invalidez
que los controles nacidos a término (Doyle et al., 2010).
Es menos probable que los adolescentes nacidos MP, con MBPN
y moderadamente prematuros completen los estudios secundarios en
comparación con los adolescentes nacidos a término (Hack et al., 2002;
Lindström et al., 2007; Mathiasen et al., 2009). Más aún, los adultos
nacidos con MBPN o MP tienen menor probabilidad de seguir sus estu-
dios más allá de la escuela secundaria (Hack et al., 2002; Cooke, 2004;
Mathiasen et al., 2009). En la vida adulta, las cohortes nacidas prema-
turas tienen peor rendimiento en pruebas de rendimiento académico
que los controles nacidos a término (Hack et al., 2002). Pocos estudios
han evaluado de manera rigurosa la función cognitiva en supervivientes
prematuros. Por lo general, se informa que el CI es alrededor de 0,5
DE inferior al de los controles a término, pero las diferencias dependen
de la población estudiada. Los factores predictivos de CI en el adoles-
cente y el adulto joven comprenden el nivel de educación de la madre,
el peso de nacimiento y la edad gestacional. Por ejemplo, dos estudios
han comunicado un CI de 87 frente a 92 en adolescentes con un peso al
nacimiento de menos de 1.500 g y de 94 frente a 108 en adolescentes con
un peso de nacimiento de menos de 1.000 g, cuando se comparan
con controles a término (Hack et al., 2002; Lefebvre et al., 2005).
Incluso en adultos sin deficiencia neurosensorial ni cognitiva, los
trastornos de aprendizaje o de función ejecutiva pueden interferir en el
logro educacional u ocupacional. Las deficiencias de función ejecutiva
consisten, principalmente, en problemas de inhibición de la respuesta
y flexibilidad mental (Nosarti et al., 2007). Como se mencionó antes,
los TEA y TDAH son más frecuentes en niños MP o de MBPN, e
incluso en niños prematuros moderados/tardíos; es probable que estos
trastornos persistan hasta la vida adulta (Moster et al., 2008; Lindström
et al., 2009). Los informes de mayores tasas de esquizofrenia, ansiedad
y depresión en adultos nacidos prematuros son incongruentes y con-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tradictorios (Hack et al., 2004; Moster et al., 2008). En un estudio
noruego de gran envergadura, el RR de TEA fue 9,7 veces más alto en
adultos nacidos antes de las 28 semanas de gestación que en los nacidos
a término (Moster et al., 2008). Más aún, el RR de sufrir trastornos del
desarrollo psicológico, conductuales o emocionales que justifiquen
reclamar una pensión por discapacidad fue 10,5 veces más alto en los
nacidos antes de las 28 semanas de gestación.
Globalmente, los adultos nacidos a las 23-27 semanas de gestación
tienen una probabilidad 7,5 veces mayor (IC al 95%, 5,5-10) de pade-
cer una discapacidad médica que afecte a su capacidad de trabajar, en
comparación con los adultos nacidos a término (Moster et al., 2008).
Entre los que no tienen una discapacidad médica, los adultos nacidos
MP tienen un nivel educacional significativamente más bajo, menores
ingresos, y es menos probable que se casen y sean padres (Moster
et al., 2008; Saigal et al., 2016). El RR de tener por lo menos un
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
hijo en los hombres nacidos a las 22-27 semanas de gestación es de
0,24; el RR en las mujeres es de 0,33 (Swamy, 2008). Más aún, las
mujeres nacidas prematuras tienen mayor probabilidad de tener bebés
prematuros. Es menos probable que los adultos nacidos prematuros se
muden del hogar de sus padres o que convivan con una pareja (Swamy
et al., 2008; Mathiasen et al., 2009). El ingreso neto es significativa-
mente más bajo en adultos nacidos MP (Mathiasen et al., 2009; Saigal
et al., 2016). Del lado positivo, se comunica de manera uniforme que
los adultos nacidos prematuros y con MBPN tienen tasas más bajas de
conductas de riesgo, como tabaquismo, consumo de alcohol y drogas, y
comportamiento delictivo (Hack et al., 2004; Saigal et al., 2016). Sin
embargo, esto puede deberse a la dificultad de socialización relacionada
con las tasas más altas de comportamientos de internalización.
La calidad de vida relacionada con la salud es una consideración
importante, dado que nuestros pacientes más frágiles y vulnerables llegan a
la vida adulta (Dinesen y Greisen, 2001; Saigal et al., 2006). Solo algunos
estudios pequeños han evaluado la repercusión a largo plazo de la prema-
turidad en la calidad de vida informada por el propio sujeto. Saigal et al.
valoraron la calidad de vida relacionada con la salud en una población
de neonatos de MBPN nacidos en 1977-1982 cuando los participantes
tenían 24 años de edad. Pese a más limitaciones funcionales (cognición,
sensibilidad, movilidad y cuidado de sí mismo), los participantes de
MBPN no comunicaron una calidad de vida relacionada con la salud
significativamente diferente de la de los controles nacidos a término. Más
adelante, en la cuarta década de la vida, la misma cohorte indicó auto­
estima más baja junto con medidas más bajas de múltiples variables fun­
cionales y relacionadas con la salud (Saigal et al., 2016). De modo similar,
en una pequeña cohorte danesa de adultos jóvenes, la calidad de vida objeti­
va (basada en estándares de la sociedad) fue más baja en los nacidos MP o
con un problema de salud crónico (Dinesen y Greisen, 2001). Sin embar-
go, la calidad de vida subjetiva (basada en las preferencias y experiencias
de vida individuales) no fue significativamente diferente.
Así, la repercusión de la prematuridad sobre los dominios médico,
de desarrollo, psicológico y funcional persiste durante toda la vida.
Es crucial destacar que la mayoría de los recién nacidos EP (22-25
semanas de gestación) solo ahora sobreviven hasta la vida adulta. Aún
se debe describir por completo la repercusión adolescente y adulta de
la supervivencia en los límites de la viabilidad en la era actual de la
medicina neonatal.
Factores de riesgo de resultados evolutivos
adversos en recién nacidos prematuros
Como se ha comentado anteriormente, los recién nacidos prematuros
como grupo presentan riesgo de múltiples resultados evolutivos adversos
durante toda la infancia y hasta la vida adulta. Estos riesgos son modi-
ficados por las características de los pacientes, la morbilidad y las com-
plicaciones que sobrevienen durante el período neonatal. Las patologías
neonatales importantes que inciden directamente en la evolución de
recién nacidos prematuros son lesión encefálica, displasia broncopulmo-
nar (DBP), infección, enterocolitis necrosante (ECN), y crecimiento y
nutrición deficientes. Finalizamos este apartado considerando la reper-
cusión de los factores socioeconómicos sobre los resultados evolutivos.
Lesión encefálica
Ecografía craneal
Desde fines de la década de los setenta se ha recurrido a la ecografía
craneal (EC) para estudiar por la imagen lesiones encefálicas de recién
nacidos (Pape et al., 1979; Slovis et al., 1981). Gracias a la creación de
un sistema de clasificación estandarizado para la hemorragia intracra-
neal (HIC) (Papile et al., 1978), la EC pasó a ser con rapidez y continúa
siendo el estudio por imagen neurológico de referencia para recién
nacidos prematuros (Ment et al., 2002). Si bien muchos aún parecen
basarse firmemente solo en la presencia de HIC de grado 3, hemorragia
982 PA RT E XI I Sistema nervioso
intraparenquimatosa (HIP) o leucomalacia periventricular (LPV) quís-
tica para asesorar a las familias respecto de los resultados evolutivos
del neurodesarrollo de sus recién nacidos prematuros, la complejidad
de la interpretación de los hallazgos de la EC y las limitaciones de la
predicción de resultados evolutivos con cualquier estudio por imagen
neurológico u otros hallazgos individuales deben dar motivo a los
médicos para la prudencia y la consideración cuidadosa.
Prácticamente todos los estudios importantes de resultados evo-
lutivos del neurodesarrollo precoz en recién nacidos prematuros y
de PEBN han confirmado una firme asociación entre anormalidades
importantes de la EC y resultado evolutivo adverso neurológico y
del desarrollo. Las definiciones de anormalidades de la EC, así como
de resultados evolutivos específicos, difieren entre los estudios; sin
embargo, la mayoría consideran que la HIP, la ventriculomegalia (VM)
o los cambios quísticos, independientemente de la lateralidad o la
extensión de los hallazgos, son anormalidades graves. En algunos se
incluye la persistencia de ecodensidad o «flaring» periventricular (de
Vries et al., 2004, 2011; Ancel et al., 2006). El diagnóstico comunicado
en estudios se suele basar en los resultados de una única EC, ya sea
el «peor» estudio por la imagen o el «final», pero en algunas cohortes
prospectivas se consideran estudios por la imagen seriados.
Muchos estudios se han centrado en explorar la asociación de los
principales hallazgos de la EC con PC. El estudio ELGAN controló a
recién nacidos de menos de 28 semanas de gestación de 14 instituciones
de cinco estados de EE. UU. de 2002 a 2004 (Kuban et al., 2009;
O’Shea et al., 2009). Se realizaron tres EC durante la hospitalización
y por múltiples radiólogos. A los 2 años, se realizaron la BSID-II y
exploraciones neurológicas estandarizadas. Los investigadores hallaron
firmes asociaciones independientes entre los hallazgos de la EC y la PC.
Alrededor de la mitad de los niños con imágenes ecotransparentes o
VM en la EC presentaban PC, y la aparición tardía de VM, imágenes
ecotransparentes bilaterales y LPV o HIP fueron factores predictivos
importantes de cuadriparesia. Sin embargo, casi la mitad de los niños
con PC a los 2 años tenían EC totalmente normal, y el VPP de la VM
o las imágenes ecotransparentes para PC moderada o grave fue escaso.
La hemorragia intraventricular (HIV) aislada no fue un firme factor
predictivo de PC.
Es más, los hallazgos de la EC sola son escasamente predictivos de
los resultados evolutivos del desarrollo precoces o de resultados evolu-
tivos cognitivos y de aprendizaje en etapas más tardías de la infancia
(Hack et al., 2000; Wood et al., 2005), y el 30-40% de los que tienen
EC «normal» tienen problemas de neurodesarrollo a los 18-30 meses
(Laptook et al., 2005). El grupo del estudio ELGAN mostró que la HIV
se asociaba con mayor riesgo de deficiencia motora o del desarrollo a los
2 años solo cuando se acompañaba o era seguida de lesiones de la sus-
tancia blanca, lo que destaca el limitado valor predictivo de los hallazgos
de la EC precoz y de la HIV sola. En estudios de seguimiento a plazo
más largo de la cohorte del EPIPAGE nacida a las 24-28 6/7 semanas
de gestación, las anormalidades importantes de la EC permanecieron
firmemente asociadas con PC (O’Shea et al., 2012). Sin embargo,
alrededor del 40% de los que presentaban anormalidades importantes
de la EC neonatal no tuvieron dificultades cognitivas ni de aprendizaje
significativas a los 8 años, mientras que el 30-40% de los que no tenían
anormalidades de la EC neonatal presentaron dificultades de moderadas
a graves (Beaino et al., 2010). Esto subraya la necesidad de vigilancia a
largo plazo durante la infancia de todos los nacidos EP. No obstante, en
manos habilidosas, con atención técnica meticulosa y EC seriadas, la EC
permite observar mucho más allá de la HIC. En un solo centro, de Vries
et al. (2004) comunicaron una sensibilidad del 76% y una especificidad
del 95% de las anormalidades de la EC para la PC a los 2 años en
pacientes nacidos con menos de 32 semanas de EGE. Es importante
mencionar que, entre los que tenían anormalidades importantes de la
EC que presentaron PC, alrededor del 30% se detectaron solo después
de 28 días. Asimismo, las anormalidades importantes de la EC no mos-
traron una asociación firme con retraso cognitivo a los 2 años. Hallazgos
más recientes de este grupo, que usó resonancia magnética (RM) a la
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
edad equivalente a término para refinar los hallazgos específicos de la
EC, han dado como resultado un VPP y un valor predictivo negativo
del 96 y el 69%, respectivamente, para PC a los 2 años en recién nacidos
prematuros (de Vries et al., 2011).
La EC es una modalidad dependiente del operador, los procedi-
mientos de estudio por la imagen y las vistas difieren entre instituciones
y estudios, y no hay un abordaje uniforme de protocolos de estudios
por la imagen seriados. Si bien la fiabilidad y la exactitud entre los
calificadores son de muy buenas a excelentes en caso de HIC grave, la
coincidencia solo es regular o mala en el caso de hallazgos más sutiles y
LPV sola (Hintz et al., 2007). Se reconoce cada vez más que la hemo-
rragia cerebelosa, un hallazgo que puede pasar inadvertido sin vistas
de EC adecuadas, se asocia con discapacidades del neurodesarrollo en
niños nacidos prematuros (Limperopoulos et al., 2007, 2014). A veces
no se detectan lesiones transitorias, como lesiones ecodensas periventri-
culares o pequeñas lesiones quísticas colapsantes (Pierrat et al., 2001).
La EC permite visualizar HIP aisladas y, por supuesto, grandes HIV;
sin embargo, no todas las hemorragias «graves» se pueden considerar
equivalentes en términos de asociación con resultados evolutivos del
neurodesarrollo precoz. Las características de la hemorragia, como
la lateralidad, la desviación de la línea media y la extensión (Bassan
et al., 2007; Davis et al., 2014), así como la presencia o ausencia de
otros factores clínicos adversos (Merhar et al., 2012), inciden en la
predicción de resultados evolutivos del neurodesarrollo.
Resonancia magnética
En los últimos años se ha usado de manera más extensa la RM ence-
fálica en recién nacidos prematuros, tanto para la investigación como
para las indicaciones clínicas. La RM proporciona un cuadro más
completo y detallado del encéfalo, con mejor delineación de lesiones
de estructuras profundas y corticales. Quizá sea aún más importante
que la RM permite una mejor detección de la lesión de la sustancia
blanca (LSB), que es frecuente en recién nacidos prematuros de edad
corregida a término. La identificación de LSB es de crucial importancia
para conocer la relación estructura-función del encéfalo en desarrollo
del prematuro, las influencias sobre resultados evolutivos neuromotores
y cognitivos ulteriores, y para el desarrollo de futuras estrategias neuro-
protectoras (Volpe et al., 2011). La LSB sutil en la RM se asocia con
reducción de los volúmenes encefálico total y de la sustancia gris, y
menor volumen de los ganglios basales y el tálamo, lo que se asocia, a
su vez, con deficiencias del desarrollo en la infancia entre recién nacidos
prematuros. Estos hallazgos y otros aportan evidencia de que la LSB
en el prematuro se asocia con alteraciones madurativas encefálicas, lo
que sugiere una relación global con alteración de la conectividad neural
(Dean et al., 2014). Por consiguiente, las investigaciones clínicas se han
centrado en si la RM puede aportar mayor información pronóstica.
Los primeros estudios que intentaron comparar las capacidades
predictivas de la RM equivalente a término con la EC se vieron limita-
dos por el tamaño del estudio y los diferentes abordajes respecto de la
cronología de los estudios por la imagen (Roelants-van Rijn et al., 2001;
Mirmiran et al., 2004; Sie et al., 2005). Con posterioridad, se elaboraron
abordajes de puntuación de la LSB, y se publicaron estudios de cohortes
más grandes, de los cuales uno de los primeros fue un proyecto multi-
céntrico de Australia y Nueva Zelanda que comparó EC seriadas con
hallazgos de RM cercana al término y su asociación con los resultados
evolutivos a los 2 años de 167 recién nacidos de menos de 30 semanas
de EGE (Woodward et al., 2006). Este estudio demostró que la LSB
moderada-grave en la RM cercana al término se asociaba de manera
significativa con retraso neuromotor y PC, independientemente de
los hallazgos de la EC y otros factores de riesgo. La gravedad creciente
de la LSB también se relacionó con puntuaciones más bajas del MDI de
la BSID-II, pero no se detectó una asociación independiente de LSB
moderada-grave con retraso cognitivo grave. Sin embargo, la EC solo
se valoró con respecto a los hallazgos precoces, como grado de HIC
y cambios quísticos periventriculares, y una proporción sustancial
de recién nacidos con LSB moderada a grave por RM no tuvieron
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 983
resultados evolutivos adversos a los 2 años. El estudio Neuroimaging
and Neurodevelopmental Outcomes del NICHD fue un estudio pros-
pectivo de EC precoz y tardía, y RM cercana al término, que incluyó a
480 recién nacidos de menos de 28 semanas de gestación, con valoración
de los resultados evolutivos, incluida BSID-III, a los 18-22 meses (Hintz
et al., 2015a). En modelos multivariados, tanto los hallazgos de la EC
tardía representativos de LSB como los hallazgos de la RM de lesión
cerebelosa significativa continuaron asociados de manera independiente
con resultados evolutivos adversos del neurodesarrollo. En modelos
que no incluyeron EC tardía, los hallazgos de la RM de LSB mode-
rada a grave y lesiones cerebelosas significativas se asociaron en forma
independiente con resultados evolutivos adversos. Los hallazgos de la
EC precoz no se asociaron con resultados evolutivos adversos cuando
se tomó en cuenta cualquier estudio por la imagen neurológico tardío.
Estos resultados demuestran la necesidad de conocer la evolución de
la lesión encefálica a lo largo del tiempo en lugar de basarse solo en los
hallazgos precoces. De modo similar, en un estudio prospectivo de EC
seriada y RM cercana al término en neonatos de menos de 27 semanas
de gestación en Suecia, se mostraron las asociaciones entre hallazgos de
la RM y resultados evolutivos a los 30 meses, pero los investigadores
determinaron que cualquier anormalidad sustancial de la RM fue detec-
tada por la EC tardía practicada el mismo día (Skiöld et al., 2013). En
varios estudios se ha observado que la alta intensidad de señal difusa en
la RM cercana al término no se asocia con resultados evolutivos adversos
en la primera infancia (Jeon et al., 2012; Skiöld et al., 2012).
En resumen, pese a lo que parece ser una experiencia sustancial
con EC y RM encefálica convencional en recién nacidos prematuros,
persisten controversias e interrogantes respecto de qué estudios realizar,
cuándo realizarlos y en qué circunstancias, y respecto de los valores
relativos para el pronóstico. Estas no son preguntas simples, dado
que el «valor» de la información adicional puede variar según las circuns-
tancias clínicas, y en función de los padres y médicos concretos (Janvier y
Barrington, 2012). La lesión cerebelosa observada por RM, pero no por
EC, se puede asociar con riesgo más alto de alteraciones del neurodesa-
rrollo (Tam et al., 2011; Hintz et al., 2015a), aunque continúa sin ser
clara la importancia de las lesiones punteadas (Steggerda et al., 2013).
Otros estudios han mostrado que la RM puede aportar información
adicional para predecir resultados evolutivos neuromotores (de Vries
et al., 2011), complementaria de hallazgos específicos como las eco-
densidades periventriculares por EC (Sie et al., 2005) o la exploración
neurológica (Spittle et al., 2009; Skiöld et al., 2013). La sepsis neonatal
y la ECN se han vinculado con tasas progresivas o más altas de LSB en
la RM, y los resultados evolutivos adversos a los 2 años asociados con
estos trastornos (v. más adelante) pueden ser mediados por LSB (Glass
et al., 2008; Shah et al., 2008). No obstante, las directrices publicadas
en 2002 no recomiendan RM cercana al término para el estudio por
imagen neurológico sistemático del recién nacido prematuro (Ment
et al., 2002), y una publicación reciente ha propuesto evitar la RM
encefálica convencional equivalente a término sistemática con fines de
cribado, porque hay «insuficiente evidencia de que la práctica mejore
los resultados evolutivos a largo plazo» (Ho et al., 2015).
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Futuros estudios deben centrarse más en identificar grupos de
alto riesgo específicos de recién nacidos prematuros en los que la RM
mejoraría definidamente la predicción de resultados evolutivos del
neurodesarrollo y permitiría estratificar el riesgo para estudios neu-
roprotectores o intervencionistas. Las investigaciones con técnicas
avanzadas de RM, como imágenes con tensor de difusión, RM de
conectividad funcional, morfometría de superficie y métodos volumé-
tricos, son muy prometedoras para ayudar a explorar estas cuestiones
(Anderson et al., 2015).
Displasia broncopulmonar
La DBP, definida en general como dependencia de oxígeno a las 36
semanas de edad posmenstrual, es la morbilidad más frecuente de la
prematuridad. La DBP afecta casi a la mitad de los neonatos naci-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
dos con menos de 28 semanas de gestación, y las tasas pueden estar
aumentando con el tiempo (Stoll et al., 2015). La DBP se asocia con
resultados evolutivos adversos respiratorios, de desarrollo, educacionales
y económicos de salud. Los recién nacidos EP con DBP tienen más tos,
mayor uso de medicaciones respiratorias, hospitalizaciones y repercu-
sión de la enfermedad respiratoria sobre la familia a los 18-22 meses de
edad corregida, en comparación con los que no tienen DBP (Stevens
et al., 2014). Un metaanálisis de las pruebas funcionales pulmonares
en niños nacidos prematuros con DBP, nacidos prematuros sin DBP
y niños nacidos a término demostró una disminución significativa
del porcentaje de volumen espiratorio forzado en 1 s, con una dis-
minución adicional en los que tienen DBP (Kotecha et al., 2013).
Varios investigadores han comunicado malos resultados evolutivos del
neurodesarrollo en recién nacidos con DBP, comparados con recién
nacidos prematuros sin DBP (Lifschitz et al., 1987; Portnoy et al., 
1988; Grégoire et al., 1998; Majnemer et al., 2000; Roberts et al., 2009;
Lodha et al., 2014; Schmidt et al., 2015). La DBP es un factor pre-
dictivo independiente uniforme de resultados evolutivos adversos
del desarrollo a los 2 y 5 años (Schmidt et al., 2012). La razón de
posibilidades ajustada para muerte o discapacidad a los 5 años es de
2,3 veces (IC al 95%, 1,8-3) más alta en los niños nacidos prematuros
con DBP que en los sin DBP (Schmidt et al., 2015). Los informes de
resultados evolutivos cognitivos a los 8 años sugieren que los niños
nacidos prematuros con DBP tienen CI más bajos que los sin DBP
(Robertson et al., 1992; Hughes et al., 1999).
Múltiples estudios aleatorizados de gran envergadura han inten-
tado reducir las tasas de DBP en neonatos EP aplicando interven-
ciones o fármacos en la sala de partos o durante la hospitalización
neonatal. Si bien algunas intervenciones o medicaciones disminuyen
de manera exitosa las tasas de DBP, pocas han demostrado mejores
resultados evolutivos del desarrollo. La vitamina A reduce la DBP o
la muerte en recién nacidos de PEBN (RR 0,89), pero no mejora los
resultados evolutivos del desarrollo a los 18-22 meses (Ambalavanan
et al., 2005). Los corticoesteroides posnatales reducen la DBP, pero
aumentan de manera significativa el riesgo de PC si se administran en
los primeros 4 días de vida. El uso de corticoesteroides después de los
7 días de vida reduce la DBP, sin aumentar el riesgo de PC (Halliday
et al., 2003a, 2003b). La cafeína reduce la DBP a las 36 semanas, la
PC a los 2 años y la gravedad de la deficiencia motora a los 5 años
(Schmidt et al., 2006, 2007, 2012). En múltiples ensayos aleatorizados,
el tratamiento con agente tensioactivo por síndrome de dificultad
respiratoria reduce tanto los síndromes de filtración de aire como la
mortalidad (Bahadue y Soll, 2012). Puede reducir la discapacidad leve
al año, pero no disminuye la discapacidad moderada o grave al año
ni ningún resultado evolutivo adverso a los 2 años (Sinn et al., 2002).
Por último, aunque los corticoesteroides prenatales disminuyen
numerosas complicaciones de la prematuridad, como mortalidad y
síndrome de dificultad respiratoria, no se ha esclarecido si mejoran las
tasas de enfermedad pulmonar crónica (Roberts y Dalziel, 2006; Carlo
et al., 2011). En los recién nacidos más inmaduros (≤ 25 semanas de
gestación), los esteroides prenatales pueden aumentar las tasas de DBP,
quizá por inducir mayor supervivencia de recién nacidos de alto riesgo
(Carlo et al., 2011). Aun así, el tratamiento prenatal con esteroides se
asocia con una reducción de la discapacidad o deficiencia del desarrollo
en los que sobreviven hasta la infancia (Roberts y Dalziel, 2006; Carlo
et al., 2011). Esto comprende menores tasas de deficiencia cognitiva y
PC en recién nacidos de menos de 25 semanas de gestación expuestos
a esteroides prenatales (Carlo et al., 2011).
Numerosos ensayos neonatales han evaluado diversos métodos de
apoyo respiratorio en la sala de partos y durante la hospitalización. La
extubación precoz o la dependencia completa de soporte no invasivo,
como presión positiva continua en la vía respiratoria (CPAP), se ha
convertido en el tratamiento de referencia (Pfister y Soll, 2012). Sin
embargo, ninguna de las intervenciones respiratorias ha conducido a
mejorías significativas de los resultados evolutivos del desarrollo (Vau-
cher et al., 2012).
984 PA RT E XI I Sistema nervioso
Retinopatía de la prematuridad
En EE. UU., la retinopatía de la prematuridad (ROP, retinopathy of
prematurity) afecta a alrededor del 60% de los neonatos nacidos con
menos de 28 semanas de gestación, y la enfermedad en estadio 3 o más
alto afecta a alrededor del 15% de dichos neonatos (Stoll et al., 2015).
La incidencia tanto de ROP como de ROP de alto grado que posi-
blemente necesita tratamiento aumenta de manera considerable con
la disminución de la edad gestacional (Stoll et al., 2015). Gracias a los
avances de la crioterapia, el tratamiento láser y el tratamiento farmaco-
lógico contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF),
ahora es rara la ceguera causada por ROP en el mundo desarrollado. No
obstante, globalmente, hasta 20.000 niños por año quedan ciegos por
ROP (Blencowe et al., 2013). Los niños nacidos prematuramente que
son tratados por ROP presentan un riesgo claro de morbilidad visual a
largo plazo. Sin embargo, los recién nacidos con ROP que no requiere
tratamiento ni provoca ceguera también presentan riesgo de problemas
visuales a largo plazo. A los 6,5 años de seguimiento de la cohorte sueca
EXPRESS de neonatos nacidos con menos de 27 semanas de gestación,
el 38% tenían por lo menos alguna anormalidad oftalmológica, como
ceguera, estrabismo o vicios de refracción (Hellgren et al., 2016). Los
problemas visuales mostraron una firme asociación con tratamiento de
la ROP y edad gestacional más baja.
Además de la discapacidad visual, la ROP grave se asocia con impor-
tantes discapacidades no visuales. A los 5 años, la ROP en estadio 4 o 5
o la ROP tratada es un factor predictivo independiente de mal resultado
evolutivo del neurodesarrollo (Schmidt et al., 2015). Este efecto es de
magnitud similar y se suma a los riesgos asociados con lesión encefálica
o DBP graves (v. anteriormente). Las posibilidades de discapacidad
motora y cognitiva son del cuádruple en estos recién nacidos que en
los que no tienen ROP grave (Schmidt et al., 2014). Además, es más
probable que presenten deficiencia en múltiples dominios.
La principal estrategia utilizada por los neonatólogos para reducir
la ROP ha consistido en restringir el suplemento de oxígeno. En un
metaanálisis de cinco ensayos sobre dianas de saturación de oxígeno en
recién nacidos EP, el riesgo de ROP fue algo menor (cociente de riesgos
0,72; IC al 95% 0,5-1,04) con dianas de saturación de oxígeno más
bajas (85-89%) que con saturaciones de oxígeno más altas (91-95%)
(Manja et al., 2015). Contrarrestando este posible beneficio, la estra-
tegia de diana de saturación baja también se asoció con un aumento
del riesgo de muerte antes del alta (cociente de riesgos 1,18; IC al 95%
1,03-1,06), aunque no hubo una diferencia significativa de mortalidad
a los 18-24 meses. Por consiguiente, la planificación cuidadosa de las
saturaciones de oxígeno sola es insuficiente para eliminar el riesgo de
ROP en recién nacidos EP, y es improbable que unas bajas dianas de
saturación de oxígeno eviten un número suficiente de casos de ROP
como para justificar los riesgos.
Asimismo, el efecto del propio tratamiento de la ROP puede tener
implicaciones importantes para los resultados evolutivos visuales y de
desarrollo. El tratamiento láser es el tratamiento de referencia actual,
pero cada vez se utiliza más la inyección de agentes anti-VEGF para
tratar la ROP aguda. En un pequeño ensayo aleatorizado, un agente
anti-VEGF pareció ser superior al tratamiento láser en la ROP en zona 1
(Mintz-Hittner et al., 2011). Sin embargo, dada la preocupación acerca
de la absorción sistémica del fármaco, cambios proliferativos tardíos
que causan desprendimiento de retina y solo diferencias mínimas en
los resultados evolutivos de la refracción a los 2,5 años en el ensayo de
Mintz-Hittner et al. (2011), los neonatólogos y los oftalmólogos con-
tinúan siendo aprensivos respecto de estos fármacos (Darlow, 2015).
Una pequeña serie de casos de 2016 de resultados evolutivos a los
2 años en recién nacidos tratados con láser, fármaco anti-VEGF o
ambos aumentó esta inquietud (Lien et al., 2016). Los recién nacidos
que recibieron ambos tratamientos tuvieron tasas significativamente
más altas de deficiencia mental y psicomotora en la BSID-II a los 2
años que los recién nacidos tratados con láser. No se detectó ninguna
diferencia entre los recién nacidos tratados con láser y anti-VEGF.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Se necesita más investigación a fin de identificar nuevas estrategias
para la prevención de la ROP, así como tratamientos que sean seguros
y conduzcan a mejores resultados evolutivos visuales sin aumentar
resultados evolutivos adversos del desarrollo.
Infección
Los recién nacidos prematuros tienen alto riesgo de infecciones
adquiridas tanto en el período perinatal como en el período posnatal.
Debido en gran parte a los esfuerzos para reducir la sepsis de inicio
tardío yatrógena, las tasas de infección neonatal han descendido en
los últimos años. No obstante, alrededor de un cuarto de los recién
nacidos EP (nacidos con ≤ 28 semanas de gestación) tienen sepsis
con cultivos positivos mientras permanecen en la UCIN (Schlapbach
et al., 2011; Stoll et al., 2015). Como en otras patologías neonatales,
el riesgo de sepsis de inicio tardía aumenta de manera significativa a
medida que disminuye la edad gestacional. La infección se asocia con
escaso crecimiento, y en particular escaso crecimiento cefálico, que es
un factor predictivo independiente de resultado evolutivo adverso en
recién nacidos prematuros (v. más adelante) (Ehrenkranz et al., 2006).
Más aún, la infección se asocia con mayor riesgo de bajo desempeño
cognitivo, PC y deficiencia visual a los 18-22 meses (Stoll et al., 2004;
Schlapbach et al., 2011). Tras el ajuste por múltiples factores predic-
tivos de PC, los niños de 2 años con antecedentes de prematuridad
extrema y sepsis confirmada tienen más del triple de posibilidades de
PC (Schlapbach et al., 2011). A los 5 años de edad, la sepsis tanto de
inicio precoz como de inicio tardío en recién nacidos MP se asocia con
aumento significativo de las posibilidades de PC, pero a veces no se
asocia con deficiencia cognitiva (Mitha et al., 2013).
Los recién nacidos con sepsis o meningitis por Candida y los recién
nacidos con meningitis bacteriana presentan el aumento más signifi-
cativo del riesgo de malos resultados evolutivos del desarrollo en la
primera infancia (Bassler et al., 2009; Adams-Chapman et al., 2013).
Sin embargo, en última instancia, el riesgo global de deterioro del neu-
rodesarrollo (deficiencia cognitiva, PC o deficiencia visual o auditiva)
asociado con infección neonatal es ligeramente menos significativo que
los riesgos asociados con HIV, ROP o DBP graves (Bassler et al., 2009;
Schlapbach et al., 2011).
Enterocolitis necrosante
Se diagnostica ECN en alrededor del 7-13% de los neonatos nacidos
con menos de 28 semanas (Stoll et al., 2015). Los recién nacidos con
ECN tienen mayor riesgo de muerte, retraso cognitivo, PC, deficien-
cia visual o auditiva grave, y de resultado evolutivo compuesto de
deficiencia del desarrollo a los 18 meses (Schulzke et al., 2007; Bassler
et al., 2009). En un estudio observacional de gran envergadura, casi
todo este aumento del riesgo de resultado evolutivo adverso se asocia
con ECN que exige intervención quirúrgica (Hintz et al., 2005).
La EC quirúrgica y la perforación intestinal espontánea se asocian
con más del doble de posibilidades de DND entre los supervivientes
(Wadhawan et al., 2014). Sin embargo, al igual que la infección, el
riesgo global de resultados evolutivos adversos asociados con ECN es
menos significativo que los riesgos asociados con HIV, ROP o DBP
graves (Bassler et al., 2009).
El tratamiento prenatal con corticoesteroides induce una reducción
significativa de ECN (Roberts y Dalziel, 2006; Carlo et al., 2011). Pese
a esta reducción, como ya se mencionó, no se conoce con certeza la
repercusión de los esteroides prenatales sobre los resultados evolutivos
del desarrollo. La lactancia materna exclusiva reduce el riesgo de ECN
y mejora los resultados evolutivos del desarrollo, aunque no se ha
esclarecido si estos dos beneficios tienen una asociación directa entre
sí. Varias intervenciones adicionales parecen prometedoras para reducir
aún más las tasas de ECN, como lactoferrina, probióticos y uso de
leche donada cuando no se dispone de leche materna. Sin embargo,
por ahora no hay datos suficientes acerca de la eficacia a corto plazo
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 985
ni de la repercusión a largo plazo sobre los resultados evolutivos del
desarrollo para adoptar ninguno de estos tratamientos como norma
asistencial (Sari et al., 2012; Akar, 2016).
Crecimiento y nutrición
Cada vez se reconoce más que centrarse en el crecimiento y la nutrición
tanto en la UCIN como después del alta es esencial para optimizar los
resultados evolutivos del desarrollo a más largo plazo. En un estudio de
cohortes de gran tamaño, se dividió a los neonatos nacidos con 501-
1.000 g en cuartiles de velocidad de crecimiento intrahospitalaria (Ehrenk-
ranz et al., 2006). El cuartil de velocidad de crecimiento intrahospitalaria
creciente se asoció con riesgo decreciente de PC y resultados evolutivos
del desarrollo más de 2 DE por debajo de la media a los 18-22 meses de
edad corregida, aun después del ajuste por otros factores predictivos
de escaso crecimiento y desarrollo. Los recién nacidos prematuros con
retraso de crecimiento en los primeros 8 meses posteriores al alta tuvieron
deficientes resultados evolutivos del desarrollo en comparación con los que
mostraron crecimiento compensatorio o que mantuvieron una trayectoria
de crecimiento adecuada (Hack et al., 1982). En particular, el escaso cre-
cimiento cefálico es altamente predictivo de resultados evolutivos adversos
del desarrollo hasta al menos los 8-9 años de edad (Hack et al., 1991).
Dada la firme asociación entre nutrición y crecimiento durante el
primer año de vida y resultados evolutivos del desarrollo, se han evaluado
múltiples estrategias para mejorar el crecimiento. En la actualidad, la
nutrición intensiva precoz en la UCIN comprende administración pre-
coz de nutrición parenteral, nutrición enteral precoz con leche materna y
enriquecimiento de alimentos lácteos enterales. Si bien muchas de estas
estrategias mejoran el crecimiento, hasta la fecha existe poca evidencia de
que estas intervenciones mejoren los resultados evolutivos del desarrollo
(Poindexter et al., 2006; Brown et al., 2016).
Nivel socioeconómico
Nunca se insistirá demasiado en la importancia crucial de los factores
socioeconómicos en el desarrollo a largo plazo de los recién nacidos
de alto riesgo (Hack et al., 1992). Los factores socioeconómicos que
influyen en los resultados cognitivos son la educación de los padres,
tener una familia biparental, vecindario, y antecedentes sociales y
raciales (Aylward, 2005; Manley et al., 2015). Más aún, estos factores
influyen en la probabilidad de que el nivel cognitivo de un niño mejore
durante los primeros años de vida (Manley et al., 2015). De modo
similar, los factores socioeconómicos adversos, como madre más joven
y escaso bienestar materno, se asocian firmemente con mayores pro-
blemas conductuales a los 5 años (Delobel-Ayoub et al., 2009).
A medida que los niños de alto riesgo se hacen mayores, los factores
perinatales tienen cada vez menos influencia en el resultado evolutivo,
mientras que la educación parental continúa siendo muy importante
(Linsell et al., 2015). Es más probable que los niños mayores con limita-
ciones funcionales vivan en familias de recursos limitados, tengan menor
acceso a la asistencia sanitaria y estén expuestos a ambientes familiares
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
menos saludables (Hogan et al., 2000). El menor acceso a la asistencia
sanitaria necesaria se suele deber al coste. Por consiguiente, se deben
considerar los factores de riesgo sociales, como escasa educación paren-
tal, familia monoparental, baja clase social y bienestar materno, al igual
que los factores de riesgo biológicos, al valorar el riesgo de resultados
evolutivos adversos de desarrollo y conductuales de un niño concreto.
Resumen
En resumen, múltiples acontecimientos adversos durante la evolución
neonatal pueden repercutir en el riesgo para el desarrollo a más largo
plazo. Cada uno de estos acontecimientos se asocia con un nivel único
de riesgo y puede incidir en el desarrollo de maneras algo diferentes.
Más aún, en algunas situaciones, estas patologías pueden interactuar
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 66.2  Probabilidad de deterioro del neurodesarrollo (DND) de
los participantes del Caffeine for Apnea of Prematurity Trial (n = 1.514)
a los 5 años de edad corregida, basada en el número de patologías
neonatales. Estas fueron lesión encefálica, displasia broncopulmonar y
retinopatía de la prematuridad graves. Las barras de error representan
intervalos de confianza al 95%, la línea continua verde ascendente
indica predicciones basadas en un modelo ajustado de recuento de
patologías, y la línea discontinua negra horizontal indica la probabilidad
global de DND en toda la cohorte. (Tomado de Schmidt B, Roberts RS,
Davis PG, et al. Prediction of late death or disability at age 5 years using a
count of 3 neonatal morbidities in very low birth weight infants. J Pediatr.
2015;167:982–986. Con autorización de Elsevier.)
entre sí para aumentar en forma adicional el riesgo. Los factores de
riesgo más significativos de malos resultados evolutivos del desarrollo
por lo menos hasta los 5 años de edad son HIV, ROP y DBP graves
(fig. 66.2) (Schmidt et al., 2015). Cada una de estas patologías se
asocia con un aumento aditivo lineal del riesgo de resultado evolutivo
adverso del desarrollo. La infección neonatal –en particular micosis
y meningitis– y la ECN –en particular ECN quirúrgica– se suman
a la predicción de mal resultado evolutivo. El crecimiento deficiente
es un factor predictivo independiente de resultado evolutivo adverso.
Otros factores que aumentan el riesgo de mal resultado evolutivo son
la ligadura quirúrgica del conducto arterioso persistente, la anestesia
general, convulsiones, la hemorragia pulmonar grave, ser pequeño para
la edad gestacional y las anomalías congénitas. Por último, el nivel
socioeconómico de la familia es cada vez más importante a medida
que los niños crecen. La valoración del número y la gravedad de los
factores de riesgo neonatales ayudará a asesorar a las familias acerca
de los probables resultados evolutivos del desarrollo y a determinar la
posible necesidad de servicios durante la primera infancia.
Otros recién nacidos con alto riesgo
de resultados evolutivos adversos
Aunque el foco principal del presente capítulo es la valoración del riesgo
y los resultados evolutivos de recién nacidos prematuros y de bajo peso
al nacer, determinados grupos de recién nacidos prematuros tardíos
y a término tienen un riesgo significativamente más alto de malos
resultados evolutivos, y son considerados a continuación.
Encefalopatía hipóxico-isquémica
Los recién nacidos con depresión perinatal o EHI presentan riesgo de
malos resultados evolutivos debido a una lesión neurológica sufrida
cerca del momento del nacimiento. El diagnóstico de EHI se realiza por
986 PA RT E XI I Sistema nervioso

exploración neurológica estandarizada compatible con encefalopatía, no garantiza un resultado evolutivo «normal» del desarrollo después de
antecedentes de un acontecimiento perinatal agudo, test de Apgar bajo EHI (Rollins et al., 2014). Por consiguiente, todos los hospitales que
y evidencia de acidosis en una muestra de sangre de cordón umbilical practican hipotermia terapéutica también deben ser capaces de ofrecer
o del recién nacido obtenida poco después del parto. control longitudinal y asistencia del neurodesarrollo (Papile et al., 2014).
Se ha incorporado a más de 1.000 recién nacidos con EHI moderada
o grave en ensayos terapéuticos de hipotermia terapéutica o «enfriamien-
to» por EHI. Estos ensayos han demostrado que el enfriamiento reduce Cardiopatía congénita
de manera significativa la mortalidad (RR, 0,75; IC al 95% 0,63-0,88) y En las últimas décadas, los avances de las técnicas quirúrgicas y el
disminuye las tasas de supervivencia con discapacidad importante a los tratamiento médico han dado por resultado tasas de supervivencia
18 meses de edad (RR, 0,68; IC al 95% 0,56-0,83) (Tagin et al., 2012). significativamente mejores del 0,6-0,9% de los recién nacidos que
Los beneficios del enfriamiento persisten por lo menos hasta la edad nacen con CC (Marino et al., 2012; Latal, 2016). Esto ha determinado
escolar. El seguimiento de dos ensayos aleatorizados de hipotermia un creciente interés por los resultados evolutivos del desarrollo y la
terapéutica por EHI revela tasas más bajas de muerte o discapacidad calidad de vida de niños y adultos jóvenes que sobrevivieron a CC.
grave, PC y discapacidad moderada o grave, además de mejores puntua- Las complicaciones extracardíacas de la CC consisten en problemas
ciones de función motora a los 6-7 años (Shankaran, 2012a; Azzopardi cognitivos, académicos, económicos y psicológicos. La prevalencia de
et al., 2014). Pese al éxito de esta intervención, alrededor de la mitad de mal resultado evolutivo aumenta con la gravedad de la lesión cardíaca
los niños con EHI moderada o grave aún mueren o presentan deficiencia (Wernovsky, 2006). Más aún, los niños que tienen anomalías genéticas
neurológica a largo plazo. Se diagnostica PC casi en el 20% y retraso o prematuridad además de CC tienen mayor riesgo de retrasos del
del desarrollo en más del 22% de los recién nacidos supervivientes desarrollo en comparación con los que no presentan estas variables de
sometidos a hipotermia terapéutica (Tagin et al., 2012). confusión (fig. 66.3).
Se han estudiado las relaciones entre varios factores clínicos y resul- En niños con CC, los problemas de motricidad gruesa suelen ser
tados evolutivos de recién nacidos con EHI. Por cierto, el grado de evidentes en las etapas precoces de la lactancia durante los dos primeros
encefalopatía basado en la valoración clínica original se correlaciona años, pero parecen mejorar con el tiempo. Las tasas de PC son bajas,
estrechamente tanto con el riesgo de mortalidad como con el resultado sobre todo en comparación con otros grupos de alto riesgo, como
evolutivo del desarrollo. Otros signos clínicos precoces predictivos recién nacidos EP o recién nacidos a término con EHI. En niños con
de mal resultado evolutivo a largo plazo son la administración de antecedentes de CC, la inteligencia es 5-10 puntos menor que los
compresiones torácicas durante más de 1 min en el momento del valores previstos, y es menor de 70 en alrededor del 10-20%. Esto se
nacimiento, inicio de la respiración más de 30 min después del parto y asocia con mayores tasas de problemas de lenguaje y aprendizaje en la
déficit de bases mayor de 16 en cualquier momento (Shah et al., 2006). edad escolar, problemas emocionales y conductuales hasta en el 40%,
Las exploraciones clínicas seriadas son más predictivas de resulta- problemas de coordinación visomotora y motora fina, y repercusión
do evolutivo que cualquier exploración individual. La mejoría de considerable sobre la función ejecutiva. A menudo, los supervivientes
la exploración clínica durante el enfriamiento o a las 72 h de vida y la de CC requieren servicios de rehabilitación, como terapia y educa-
exploración normal en el momento del alta se asocian con menores ción especial. Al igual que en los adultos que nacieron prematuros, es
tasas de muerte o discapacidad a los 18 meses (Gunn et al., 2008; probable que la persistencia de estos problemas a lo largo del tiempo
Shankaran et al., 2012b). repercuta en los logros académicos, el empleo y la calidad de vida.
Los niños sometidos a enfriamiento suelen ser monitorizados
mediante electroencefalografía (EEG) o electroencefalografía de ampli-
tud integrada (EEGa). La discontinuidad prolongada en la EEG se aso-
cia con lesión cerebral en la RM y malos resultados evolutivos del desa-
rrollo (Dunne et al., 2017). La descarga-supresión, el bajo voltaje y el
trazado plano predicen los resultados evolutivos del desarrollo después
de los 12 meses (Awal et al., 2016). Sin embargo, no se sabe con certeza
si los datos de la EEGa o la EEG representan una adición significativa
a la valoración clínica inicial basada en la gravedad de la encefalopatía
en la era de la hipotermia terapéutica (Shalak et al., 2003; Shankaran
et al., 2011). Particularmente en recién nacidos sometidos a hipotermia,
la evaluación seriada del patrón de fondo de la EEGa puede mejorar
la predicción de mal resultado evolutivo, al igual que las exploraciones
clínicas seriadas mejoran la predicción (Thoresen et al., 2010). Alrede-
dor de la mitad de los recién nacidos con EHI tienen convulsiones en
la EEG (Boylan et al., 2015). Cuando son tratados mediante enfria-
miento, los recién nacidos con EHI tienen una carga global más baja
de convulsiones, y estas son de duración más breve. La mayoría de estas
convulsiones son subclínicas. La AAP recomienda que los centros que
ofrecen hipotermia terapéutica dispongan de monitorización con EEGa
o EEG (Committee on Fetus and Newborn et al., 2014).
Los patrones y la extensión de la lesión encefálica detectados por
RM son predictivos del resultado evolutivo del desarrollo tanto a los 2
años como en edad escolar en caso de EHI (Shankaran et al., 2015).
En particular, la lesión de los ganglios basales o los tálamos es altamen-
te predictiva de mal resultado evolutivo (Bonifacio et al., 2015). La • Figura 66.3  Relación entre gravedad de la cardiopatía congénita en
interpretación de los hallazgos de la RM depende del momento del niños con síndromes o sin ellos y la gravedad del deterioro del neuro­
examen después del nacimiento, porque las secuelas de la lesión inicial desarrollo. (Modificado de Wernovsky G. Current insights regarding neurolo­
pueden evolucionar durante los primeros días a semanas de vida. Es gical and developmental abnormalities in children and young adults with
más probable que la RM sea normal en los recién nacidos tratados con complex congenital cardiac disease. Cardiol Young. 2006;16:92–104. Con
enfriamiento que en los que no, pero una RM sin hallazgos anormales autorización de Cambridge University Press.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 987
En la CC, el resultado evolutivo adverso neurológico o de desarrollo
se asocia con varios factores que se conocen en el período neonatal y
perioperatorio. Así como la exploración clínica en la EHI es predictiva
del resultado evolutivo a más largo plazo, también lo es una exploración
neurológica meticulosa del recién nacido con CC (Khalil et al., 2014).
Los problemas neuroconductuales suelen ser evidentes antes de la cirugía
paliativa de la CC. Sobrevienen convulsiones en más del 10% de los
recién nacidos que son sometidos a cirugía de derivación y se asocian con
malos resultados evolutivos, incluida la mortalidad (Clancy et al., 2005;
Naim et al., 2015). La duración de la estancia en cuidados intensivos es
un factor de riesgo importante de resultado cognitivo adverso hasta los 8
años, probablemente porque, en esta población, es una medida sustituta
de gravedad global de la enfermedad (Newburger et al., 2003).
Los recién nacidos con CC suelen nacer con encéfalos que son
pequeños e inmaduros para su edad gestacional, y se considera que
esto causa mayor vulnerabilidad durante el período perioperatorio. En
la RM se detecta lesión encefálica antes y después de la cirugía, que
consiste, predominantemente, en LSB. De todos modos, aún no se ha
correlacionado el grado de LSB con resultados evolutivos del desarrollo
en la población con CC (Latal, 2016). Una declaración de posición
de 2012 de la American Heart Association y la AAP estratifica a los
niños sobre la base del riesgo de mal resultado evolutivo y recomienda
abordajes basados en la edad para la vigilancia, el cribado y la evaluación
de niños con CC (Marino et al., 2012). Dado que hoy en día las
primeras generaciones de supervivientes de CC están alcanzando la
edad adulta, se necesitan con urgencia más trabajos para describir los
resultados evolutivos de desarrollo, funcionales y de calidad de vida de
la CC durante la vida adulta.
Oxigenación con membrana extracorpórea
La ECMO es un tratamiento que salva la vida en pacientes con insu-
ficiencia cardíaca o respiratoria grave que no pueden ser manejados
con tratamientos médicos convencionales. Casi la mitad de los pacien-
tes tratados con ECMO son neonatos, y alrededor de tres cuartos
sobreviven hasta el alta (Mok et al., 2016). Tanto la supervivencia como
el resultado evolutivo del desarrollo a más largo plazo después de la
ECMO dependen de la indicación original de ECMO, la evolución
previa a la ECMO y las complicaciones durante la ECMO. Las tasas
más altas de supervivencia con ECMO corresponden a recién nacidos
con síndrome de aspiración de meconio, y las más bajas, a recién
nacidos con hernia diafragmática congénita. La edad gestacional y
el peso de nacimiento más bajos se asocian con riesgo más alto de
complicaciones y mortalidad. La principal complicación preocupante
durante la ECMO es el sangrado intracraneal.
Los niños que son tratados con ECMO presentan un riesgo más alto
de morbilidad respiratoria más tardía; hipoacusia; mal desempeño motor,
cognitivo y visuomotor, y problemas conductuales. Un ensayo aleatori-
zado de hipotermia terapéutica durante la ECMO no demostró ningún
efecto neuroprotector a los 2 años (Field et al., 2013). Sin embargo, sin
ECMO, es probable que estos niños presenten, aun así, alto riesgo de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
muchos de estos resultados evolutivos y que tengan tasas de mortalidad
más altas. Por ejemplo, los recién nacidos con hernias diafragmáticas
congénitas que no reciben ECMO tienen resultados evolutivos de desa-
rrollo más bajos a 1 año que las normas previstas, y el 13% presentan
retrasos cognitivos, motores o de lenguaje graves (Danzer et al., 2015).
Resumen
En resumen, los recién nacidos de cada una de estas categorías de alto
riesgo deben ser derivados para intervención precoz en el momento del
alta hospitalaria. Además, la mayoría deben ser controlados durante toda
la primera infancia por una clínica multidisciplinaria de seguimiento del
neurodesarrollo que sea capaz de llevar a cabo una vigilancia, cribado,
diagnóstico y tratamiento integrales. El control debe incluir valoracio-
nes cognitivas y motoras convencionales, evaluaciones conductuales
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
y vigilancia de deficiencias neurosensoriales. Este abordaje proactivo
garantizará que estos recién nacidos de alto riesgo alcancen su máximo
potencial mientras maduran a lo largo de la infancia y la adolescencia.
Tratamiento posterior al alta
del recién nacido de alto riesgo
Planificación del alta del recién nacido
de alto riesgo
La planificación adecuada del alta garantizará una transición suave al
hogar desde el hospital tanto para el recién nacido de alto riesgo como
para la familia. Una consulta con los padres para revisar la evolución
hospitalaria del recién nacido y los planes del alta brindará una opor-
tunidad para analizar el progreso del recién nacido y los objetivos para
el alta, identificar factores de riesgo de problemas del desarrollo, valorar
el nivel de comprensión de los padres y realizar planes claros para el
alta. Al revisar los diversos factores de riesgo del recién nacido, una
charla sincera, pero sensible, respecto del espectro de posibles resultados
evolutivos ayudará a poner en perspectiva el riesgo de discapacidades
del neurodesarrollo. Se debe tranquilizar a los padres siempre que sea
posible y darles esperanza.
Las enseñanzas para el alta comprenden los cuidados habituales del
bebé sano, el uso de cualquier equipo o medicación especial y orien-
tación anticipada acerca de asientos para automóviles, sueño seguro y
otros temas frecuentes. Cuando los recién nacidos son dados de alta
con medicación o equipo, los padres deben demostrar administración
de la medicación y el uso del equipo seguros. Se debe designar a un
pediatra antes del alta a quien el equipo de internación debe informar
personalmente de todos los datos relevantes acerca de la evolución
hospitalaria del niño y los planes posteriores al alta. La AAP ha esta-
blecido una política para el cribado y la vigilancia de problemas de
desarrollo en el contexto de atención primaria (AAP, 2006). Véanse las
recomendaciones generales para los cuidadores principales que asisten
a recién nacidos de alto riesgo después del alta en el cuadro 66.1. Ade-
más, los recién nacidos que han presentado complicaciones durante la
evolución hospitalaria pueden requerir asistencia continua de distintos
especialistas. Por último, todos los recién nacidos de alto riesgo deben
ser evaluados en forma intermitente por una clínica de seguimiento
integral del desarrollo y un programa de intervención precoz. Estos
servicios son una parte esencial del continuo asistencial prestado a
recién nacidos de alto riesgo y a sus familias.
Seguimiento multidisciplinario del recién nacido
de alto riesgo
Los criterios para derivación de recién nacidos de alto riesgo a segui-
miento integral del desarrollo varían mucho en función de los recursos
disponibles, el financiamiento y la geografía. El programa integral de
seguimiento del desarrollo cumple varias funciones importantes. Las
altas tasas de seguimiento y la reunión constante de datos sobre resul-
tados evolutivos permiten que un programa de seguimiento aporte a la
UCIN datos locales exactos para afecciones específicas. Las relaciones
estrechas con los servicios comunitarios sanitarios, educacionales y
sociales promueven la coordinación de servicios de intervención, basa-
dos en las necesidades de niños y familias individuales. Más importante
aún, el programa de seguimiento proporciona asistencia coordinada
e integral que ayudará a la familia a optimizar el crecimiento y desa-
rrollo del niño; ayudará al niño a integrarse en la familia, la escuela
y la comunidad, y posibilitará la intervención oportuna cuando sea
necesaria para reducir futuros costes médicos, sociales y emocionales. El
reconocimiento de que cada niño es un individuo con cualidades, for-
talezas y dificultades únicas, y que cada familia difiere en antecedentes,
apoyos sociales, finanzas, mecanismos de afrontamiento y expectativas
respecto del futuro de su hijo promueve estos objetivos.
988 PA RT E XI I Sistema nervioso
• CUADRO 66.1  Consideraciones para el médico
de atención primaria que asiste
al recién nacido de alto riesgo
después del alta
1. Crecimiento: controle el peso, la talla y el perímetro cefálico en todos
los niños y, en especial, en los que tienen DBP. Controle estrechamente
las capacidades de alimentación.
2. Neurosensoriales: valoración audiológica diagnóstica a los 24-30 meses
(Harlor y Bower, 2009). Exámenes oftalmológicos continuados y evaluación
posterior al alta en los niños con ROP o riesgo de ROP (Fierson, 2013).
3. Inmunizaciones: vacunas habituales según la fecha de nacimiento, en lugar
de según la edad corregida. Vacunación antigripal anual del niño y sus
cuidadores. Palivizumab en todos los recién nacidos y niños pequeños también con discapacidad cognitiva ulterior (Allen y Capute, 1989).
de alto riesgo según recomendaciones de la AAP (AAP, 2014).
4. Neurodesarrollo: investigue problemas de neurodesarrollo, como TDAH primero o segundo años. El retraso en las capacidades de lenguaje se
y TEA, problemas conductuales y retrasos del desarrollo.
5. Motoras: realice una exploración neuromotora meticulosa y derive a
fisioterapia o terapia ocupacional si no cumple con las pautas madurativas
o si la exploración es anómala.
6. Aprendizaje: derive para evaluación de trastornos de aprendizaje y función
ejecutiva si los niños tienen problemas en la escuela.
7. Sociodemográficas: valore los factores sociodemográficos que pueden
repercutir de manera adversa en los resultados evolutivos, incluidas
ansiedad y depresión parentales. Proporcione acceso a soportes sociales
según esté indicado.
Bibliografía
American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, American
Academy of Pediatrics Bronchiolitis Guidelines Committee. Updated guidance
for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased
risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics
2014;134:415-420.
Fierson WM, American Academy of Pediatrics Section on Ophthalmology, American
Academy of Ophthalmology, American Association for Pediatric Ophthalmology
Strabismus, American Association of Certified Orthoptists. Screening
examination of premature infants for retinopathy of prematurity. Pediatrics
2013;131:189-195.
Harlor AD, Bower C. Hearing assessment in infants and children: recommendations
beyond neonatal screening. Pediatrics 2009;124:1252-1263.
AAP, American Academy of Pediatrics; DBP, displasia broncopulmonar; ROP, retinopatía de la
prematuridad; TDAH, trastorno por déficit de atención e hiperactividad; TEA, trastornos del
espectro autista.
Las evaluaciones apropiadas para una visita a una clínica de seguimien-
to cambiarán a medida que el niño crece, se desarrolla e interactúa cada vez
más con el ambiente. El reconocimiento de deficiencias, discapacidades y
minusvalías se basa, en parte, en los informes parentales, una apreciación
de la variabilidad normal de los patrones de desarrollo y las habilidades de
valoración del examinador para determinar la significación de alteraciones
o desviaciones del desarrollo normal. La base de cada evaluación de segui-
miento es una de las herramientas básicas de la medicina: la anamnesis
y la exploración física. La anamnesis se centra en el comportamiento,
incluyendo el sueño, la alimentación, el temperamento y cualquier pro-
blema conductual, y las pautas de desarrollo. La exploración física se
amplía para incluir una evaluación del neurodesarrollo con valoración
de la postura; el tono muscular; los reflejos primitivos, protectores y
tendinosos profundos, y las capacidades funcionales (Amiel-Tison y Gos-
selin, 2001). En recién nacidos de alto riesgo, una exploración neurológica
estructurada, detallada, ya a la edad corregida a término muestra alta
correlación con resultados evolutivos motores por lo menos hasta el año
de edad. Muchas clínicas multidisciplinarias incluyen un psicólogo de
primera infancia que evalúa la cognición, el aprendizaje y otras funciones,
ya sea en todas las visitas o en visitas designadas: por ejemplo, a los 12 y
a los 24 meses de edad corregida.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Las capacidades motoras gruesas y finas se evalúan para valorar el
desarrollo motor y para investigar PC (v. apartado «Valoraciones de los
resultados evolutivos del neurodesarrollo precoz», anteriormente) y dis-
función neuromotora menor. Los niños con disfunción neuromotora
menor tienen retraso leve o nulo y alteraciones neuromotoras leves en
la exploración. Sin embargo, la disfunción neuromotora menor puede
tener, aun así, una repercusión funcional considerable, como repercu-
sión sobre el habla, la alimentación y la coordinación motora. A medida
que los niños se hacen mayores, los trastornos de coordinación motora
(TDC) pueden influir en la capacidad de participar en actividades en
múltiples ámbitos, incluidos el hogar y la escuela.
A menudo, los problemas motores son los primeros en ser recono-
cidos y se asocian no solo con problemas motores más tardíos, sino
Los problemas cognitivos y de lenguaje se reconocen más tarde en el
puede relacionar con retraso cognitivo, deficiencia auditiva, trastorno
del lenguaje o TEA. El primer paso en la evaluación de un niño con
aparente retraso del lenguaje es una evaluación audiológica diagnóstica
(Harlor y Bower, 2009). Los problemas neuroconductuales pueden
hacerse evidentes en niños pequeños; los trastornos de coordinación
motora, aprendizaje y función ejecutiva se suelen reconocer a edad
escolar. Una vez identificados, se deben encarar los problemas con los
padres, incluida una descripción no médica de cualquier diagnóstico
y la explicación de estrategias de intervención específicas.
La valoración del desarrollo y la adquisición oportuna de pautas
madurativas en recién nacidos prematuros plantea la pregunta con-
trovertida de si se debe realizar una corrección por el grado de pre-
maturidad. Esta cuestión es muy importante en etapas precoces de la
vida y en los recién nacidos más prematuros. Por lo tanto, en etapas
precoces de la vida, las expectativas y los resultados de las valoraciones
del desarrollo se «ajustan» por prematuridad. A medida que los niños
crecen, la diferencia entre la edad ajustada y cronológica se torna menos
significativa, de manera que la corrección ya no es crítica. Los investiga-
dores y los médicos tienen diferentes perspectivas respecto de cuándo
abandonar –si alguna vez se hace– la corrección por prematuridad. Sin
embargo, dentro de una clínica individual, se debe fijar una norma que
sea seguida por todos los médicos para todos los pacientes.
Derivación a servicios de intervención precoz
Todos los niños prematuros y los niños de alto riesgo con capacidades
en cualquier dominio uniformemente por debajo de las expectativas
basadas en su edad deben ser derivados para intervención precoz. La ele-
gibilidad para la vigilancia u otros servicios para recién nacidos o niños
de alto riesgo difiere según la geografía. En EE. UU., la Individuals with
Disabilities Education Act exige que los estados proporcionen servicios
e intervención precoz a recién nacidos y niños pequeños hasta los 3 años
de edad con retrasos del desarrollo y con afecciones que causan retrasos
del desarrollo. Sin embargo, los estados difieren en las definiciones de
retraso, las normas respecto de la corrección por prematuridad y los
servicios ofrecidos (Shackelford, 2006).
Los recién nacidos pueden ser derivados a intervención precoz por
la UCIN, la clínica de seguimiento, el pediatra o la familia. Cada niño
que es derivado tiene derecho a una valoración multidisciplinaria y
un coordinador del servicio para facilitar la valoración y los servicios.
Los programas de intervención precoz reconocen la importancia de:
1) considerar a cada niño como un individuo único; 2) evaluar no solo
las necesidades, sino también los puntos fuertes; 3) incluir a la familia
en el proceso de planificación, y 4) coordinar todos los servicios de
intervención. La elección de las intervenciones se determina por el
perfil de desarrollo y la salud de cada niño, las necesidades de la familia
y los recursos disponibles.
La intervención precoz ayuda a asegurar que los niños alcancen
su máximo potencial, pero no previene necesariamente la discapaci-
dad (Spittle et al., 2015). La investigación acerca de la eficacia de la
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 989
intervención precoz incluye muchas intervenciones diferentes, aplicadas
con distinta intensidad, en diferentes poblaciones y por diferentes
períodos. Las deficiencias auditivas y visuales responden a la interven-
ción precoz, y los tratamientos precoces pueden mejorar de manera
significativa el funcionamiento a largo plazo y la calidad de vida. Por lo
general, los programas de intervención precoz han mostrado tener efec-
tos positivos sobre los resultados evolutivos de desarrollo y neurológicos
de recién nacidos prematuros durante la lactancia y la primera infancia
(Spittle et al., 2015). Específicamente, la intervención precoz se asocia
con mejores resultados evolutivos conductuales, menor ansiedad y
depresión de los principales cuidadores, y beneficios cognitivos hasta
la edad preescolar. Importa destacar que los programas de intervención
precoz centrados en la relación padre-hijo son más eficaces que los
programas centrados en el niño o el padre solo.
La intervención precoz tiene menos repercusión sobre los resultados
evolutivos motores y ninguna sobre las tasas de PC. Sin embargo,
unos pocos estudios pequeños recientes de tratamiento centrado,
intensivo, orientado a objetivos en recién nacidos con alto riesgo de
PC han demostrado mejores resultados evolutivos motores (Prosser
et al., 2012; Eliasson y Holmefur, 2015; Morgan et al., 2016). Has-
ta la fecha, no ha finalizado ningún estudio a largo plazo de estas
intervenciones en recién nacidos con riesgo de PC. Por consiguiente,
aún no se sabe con certeza si alguna forma específica de intervención
precoz o tratamiento centrado en la discapacidad repercute a largo
plazo sobre los resultados evolutivos motores funcionales en la escue-
la o el hogar. Sin embargo, una vez un niño recibe un diagnóstico
de PC o TDC, las intervenciones dirigidas apuntan, entonces, a la
prevención de retraso adicional y a compensar las deficiencias, para
optimizar la función y la independencia del niño (Majnemer, 1998).
Una revisión reciente de tratamientos de niños con TDC observó que
el abordaje orientado a tareas, que incluye abordajes cognitivos con
foco en aspectos específicos de una habilidad motora, era una manera
eficaz de enseñar habilidades motoras en el TDC (Smits-Engelsman
et al., 2013). La investigación continuada es esencial para identificar
los mejores tratamientos, incluidas la cronología, la intensidad y la
duración, para optimizar los resultados evolutivos de recién nacidos y
niños prematuros y de alto riesgo.
Dificultades e importancia del seguimiento
Cada vez hay mayor confianza en la evaluación completa y el informe
de los resultados evolutivos del neurodesarrollo de estudios prospectivos
y ensayos, y un reconocimiento creciente y adecuado de que esto es
crucial para conocer de manera completa los resultados evolutivos
más allá de la hospitalización inicial e, incluso, más allá de la primera
infancia. Sin embargo, los problemas de seguir a una cohorte durante
años o décadas y los posibles obstáculos para lograr resultados fiables
son numerosos. El seguimiento a largo plazo requiere tiempo, dedica-
ción y persistencia del personal de seguimiento y de las familias. Lograr
una alta tasa de seguimiento es esencial para limitar el sesgo. Algunos
estudios comunican que los recién nacidos que no son llevados a las
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
citas de seguimiento o que son seguidos solo con gran dificultad tienen
mayor probabilidad de presentar deficiencia del desarrollo; sin embar-
go, una revisión sistemática sugiere justo lo opuesto (Tin et al., 1998;
Callanan et al., 2001; Guillén et al., 2012). Las disparidades sociales
y demográficas, y las diferencias poblacionales han mostrado asociarse
con mayor desgaste (Aylward et al., 1985; Guillén et al., 2012; Kuppala
et al., 2012; Hintz 2015b), lo que inquieta no solo por el posible sesgo
introducido, sino también porque esos niños y familias perdidos para el
seguimiento se podrían beneficiar mucho con el apoyo y los servicios.
No obstante, según el grupo del que se extrae una cohorte y la
razón de su creación, puede haber preguntas inherentes relacionadas
con la posibilidad de generalizar los resultados, independientemente
de tasas de seguimiento excepcionales. Por consiguiente, las cohortes
poblacionales o regionales grandes, como el grupo EPICure (Marlow
et al., 2005), VICS (Doyle et al., 2010) y EXPRESS (Serenius
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
et al., 2013) pueden considerarse el modelo ideal de estudios obser-
vacionales prospectivos de recién nacidos de alto riesgo. Se aconseja
prudencia al comparar los resultados evolutivos de distintas cohortes
a lo largo del tiempo, debido a las diferencias de las poblaciones
incorporadas y de las tasas de desgaste, los cambios de las versiones o
del uso de diferentes instrumentos, y los distintos abordajes para usar
grupos control a término.
Fuera del marco de referencia científico del seguimiento con
fines de investigación, existe una necesidad clínica sustancial de
seguimiento del recién nacido de alto riesgo. El propósito y el valor
potencial de esta difícil empresa son muchos. Como ha mejorado la
supervivencia incluso de los recién nacidos más EP y complejos, cada
vez se reconoce más la importancia de los resultados evolutivos del
neurodesarrollo, más que de los criterios de valoración a corto plazo
solos, como medida de la repercusión de las intervenciones y las estra-
tegias terapéuticas en la UCIN. Se ha invertido mucho para asegurar
la supervivencia de estos recién nacidos de alto riesgo, y se debe hacer
una inversión similar para garantizar que todos estos niños alcancen
todo su potencial. Además de las medidas tradicionales de mejoría de
la calidad para reducir la morbilidad intrahospitalaria que se asocia con
resultados evolutivos adversos del neurodesarrollo, la detección precoz,
los cuidados preventivos y los programas de intervención que incluyen
tanto a los recién nacidos como a las familias son los más prometedores
para modificar la trayectoria de los resultados evolutivos.
Dentro de un marco de referencia ecológico, las relaciones y el
ambiente hogareños son las influencias más inmediatas y proximales
sobre el desarrollo del niño (Bronfenbrenner, 1986). Factores más
distales, como los ingresos familiares y factores de la comunidad
más amplia, influyen en el desarrollo de los niños tanto directamente
como indirectamente por la interacción con otros factores ambien-
tales proximales. Al conocer el abordaje de sistemas de desarrollo y
reconocer el profundo potencial de influir en el desarrollo cerebral, se
pueden comprender los resultados evolutivos positivos en términos de
mejorías de las vías de desarrollo asociadas con la reactividad sensible
de los padres y la participación del niño en cuidados orientados a la
intervención intensiva (Milgrom et al., 2010; Kolb y Gibb, 2011;
Guralnick, 2012).
Sin duda, implementar un sistema integral de intervenciones preco-
ces y preventivas UCIN-comunidad para recién nacidos de alto riesgo
es una tarea que consume gran cantidad de tiempo y de recursos. Pero
sin una inversión de este tipo en el futuro, es improbable que trans-
formemos verdaderamente la asistencia a largo plazo y que mejoremos
los resultados evolutivos durante la vida de los recién nacidos de alto
riesgo.
Lecturas recomendadas
Anderson PJ, De Luca CR, Hutchinson E, Roberts G, Doyle LW, Victorian
Infant Collaboartive group. Underestimation of developmental delay by
the new Bayley-III Scales. Arch Pediatr Adolesc Med 2010;164(4):352-
356.
Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM, Anand KJ. Cognitive
and behavioral outcomes of school-aged children who were born pre-
term: a meta-analysis. JAMA 2002;288(6):728-737.
Hack M, Taylor HG, Drotar D, et al. Poor predictive validity of the Bayley
Scales of Infant Development for cognitive function of extremely low
birth weight children at school age. Pediatrics 2005;116(2):333-341.
Hintz SR, Barnes PD, Bulas D, SUPPORT Study Group of the Eunice
Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network, et al. Neuroi-
maging and neurodevelopmental outcome in extremely preterm infants.
Pediatrics 2015;135:e32-e42.
Manley BJ, Roberts RS, Doyle LW, et al. Social variables predict gains in
cognitive scores across the preschool years in children with birth weights
500 to 1250 grams. J Pediatr 2015;166(4):870.
Marlow N, Wolke D, Bracewell M, Samara M, EPICure Group. Neuro-
logic and developmental disability at six years of age after extremely
preterm birth. N Engl J Med 2005;352:9-19.
990 PA RT E XI I Sistema nervioso

Moore T, Hennessy EM, Myles J, et al. Neurological and developmental
outcome in extremely preterm children born in England in 1995 and
2006: the EPICure studies. BMJ 2012;345:e7961.
Moster D, Lie RT, Markestad T. Long-term medical and social consequen-
ces of preterm birth. N Engl J Med 2008;359(3):262-273.
Roberts G, Anderson PJ, Davis N, et al. Developmental coordination
disorder in geographic cohorts of 8-year-old children born extremely
preterm or extremely low birth weight in the 1990s. Dev Med Child
Neurol 2011;53:55-60.
Saigal S, Day KL, Van Lieshout RJ, Schmidt LA, Morrison KM, Boyle
MH. Health, wealth, social integration, and sexuality of extremely
low-birth-weight prematurely born adults in the fourth decade of life.
JAMA Pediatr 2016;170:678-686.
Schmidt B, Roberts RS, Davis PG, et al. Prediction of late death or disa-
bility at age 5 years using a count of 3 neonatal morbidities in very low
birth weight infants. J Pediatr 2015;167(5):982-986.
Spittle A, Orton J, Anderson PJ, Boyd R, Doyle LW. Early developmental
intervention programmes provided post hospital discharge to prevent
motor and cognitive impairment in preterm infants. Cochrane Database
Syst Rev 2015;(11):Art. No.: CD005495.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 990.e1
Bibliografía
Aarnoudse-Moens CS, Weisglas-Kuperus N, van Goudoever JB, et al.
Meta-analysis of neurobehavioral outcomes in very preterm and/or very
low birth weight children. Pediatrics 2009;124(2):717-728.
Adams-Chapman I, Bann CM, Das A, et al. Neurodevelopmental outcome
of extremely low birth weight infants with Candida infection. J Pediatr
2013;163(4):961-967.e3.
Akar N. Grandmother’s effect on child weight in Turkish community.
J Paediatr Child Health 2016;52(4):471.
Allen MC, Capute AJ. Neonatal neurodevelopmental examination as
a predictor of neuromotor outcome in premature infants. Pediatrics
1989;83(4):498-506.
Ambalavanan N, Tyson JE, Kennedy KA, et al. Vitamin A supplementation
for extremely low birth weight infants: outcome at 18 to 22 months.
Pediatrics 2005;115(3):e249-e254.
American Academy of Pediatrics. Identifying infants and young children
with developmental disorders in the medical home: an algorithm for
developmental surveillance and screening. Pediatrics 2006;118(1):405-
420.
American Academy of Pediatrics, Joint Committee on Infant Hearing.
2007 position statement: principles and guidelines for early hearing
detection and intervention programs. Pediatrics 2007;120(4):898-921.
American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn.
Hospital discharge of the high-risk neonate. Pediatrics 2008;122:1119.
American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases,
American Academy of Pediatrics Bronchiolitis Guidelines Commit-
tee. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants
and young children at increased risk of hospitalization for respiratory
syncytial virus infection. Pediatrics 2014;134(2):415-420.
Amiel-Tison C, Gosselin J. Neurological Development from Birth to Six
Years: Guide for Examination and Evaluation. Baltimore, MD: Johns
Hopkins University Press; 2001.
Ancel PY, Livinec F, Larroque B, et al. Cerebral palsy among very preterm
children in relation to gestational age and neonatal ultrasound abnor-
malities: The EPIPAGE Cohort Study. Pediatrics 2006;117:828-835.
Anderson PJ, Cheong JL, Thompson DK. The predictive validity of neo-
natal MRI for neurodevelopmental outcome in very preterm children.
Semin Perinatol 2015;39(2):147-158.
Anderson PJ, De Luca CR, Hutchinson E, Roberts G, Doyle LW, Victorian
Infant Collaborative group. Underestimation of developmental delay by
the new Bayley-III Scales. Arch Pediatr Adolesc Med 2010;164(4):352-
356.
Anderson P, Doyle LW. Neurobehavioral outcomes of school-age children
born extremely low birth weight or very preterm in the 1990s. JAMA
2003;289(24):3264-3272.
Anderson PJ, Doyle LW. Executive functioning in school-aged children
who were born very preterm or with extremely low birth weight in the
1990s. Pediatrics 2004;114(1):50-57.
Awal MA, Lai MM, Azemi G, Boashash B, Colditz PB. EEG back-
ground features that predict outcome in term neonates with hypoxic
ischaemic encephalopathy: a structured review. Clin Neurophysiol
2016;127(1):285-296.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Aylward GP. Neurodevelopmental outcomes of infants born prematurely.
J Dev Behav Pediatr 2005;26(6):427-440.
Aylward GP, Aylward BS. The changing yardstick in measurement of
cognitive abilities in infancy. J Dev Behav Pediatr 2011;32(6):465-468.
Aylward GP, Hatcher RP, Stripp B, Gustafson NF, Leavitt LA. Who goes
and who stays: subject loss in a multicenter, longitudinal follow-up
study. J Dev Behav Pediatr 1985;6:3-8.
Azzopardi D, Strohm B, Marlow N, et al. Effects of hypothermia for peri-
natal asphyxia on childhood outcomes. N Engl J Med 2014;371(2):140-
149.
Bahadue FL, Soll R. Early versus delayed selective surfactant treatment
for neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev
2012;(11):CD001456.
Bassan H, Limperopoulos C, Visconti K, et al. Neurodevelopmental
outcome in survivors of periventricular hemorrhagic infarction. Pedia-
trics 2007;120:785-792.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Bassler D, Stoll BJ, Schmidt B, et al. Using a count of neonatal morbidities
to predict poor outcome in extremely low birth weight infants: added
role of neonatal infection. Pediatrics 2009;123(1):313-318.
Bax M, Goldstein M, Rosenbaum P, et al. Proposed definition and
classification of cerebral palsy, April 2005. Dev Med Child Neurol
2005;47:571-576.
Bayley N. Bayley Scales of Infant Development. 2nd ed. San Antonio, TX:
The Psychological Corporation; 1993.
Bayley N. Bayley Scales of Infant Development. 3rd ed. San Antonio, TX:
The Psychological Corporation; 2006.
Beaino G, Khoshnood B, Kaminski M, EPIPAGE study group, et al.
Predictors of cerebral palsy in very preterm infants: the EPIPAGE
prospective population-based cohort study. Dev Med Child Neurol
2010;52:e119-e125.
Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM, Anand KJ. Cognitive
and behavioral outcomes of school-aged children who were born pre-
term: a meta-analysis. JAMA 2002;288(6):728-737.
Blank R, Smits-Engelsman B, Polatajko H, Wilson P. European Academy
for Childhood Disability (EACD): recommendations on the definition,
diagnosis and intervention of developmental coordination disorder. Dev
Med Child Neurol 2012;54(1):54-93.
Blencowe H, Cousens S, Oestergaard M, et al. National, regional and
worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time
trends since 1990 for selected countries; a systematic analysis and
implications. Lancet 2012;379(9832):2162-2172.
Blencowe H, Lawn JE, Vazquez T, Fielder A, Gilbert C. Preterm-asso-
ciated visual impairment and estimates of retinopathy of prematurity
at regional and global levels for 2010. Pediatr Res 2013;74(Suppl 1):
35-49.
Bonifacio SL, Devries LS, Groenendaal F. Impact of hypothermia on
predictors of poor outcome: how do we decide to redirect care? Semin
Fetal Neonatal Med 2015;20(2):122-127.
BOOST II United Kingdom, Australia and New Zealand Collabora-
tive Groups, Stenson BJ, Tarnow-Mordi WO, Darlow BA, et al.
Oxygen saturation and outcomes in preterm infants. N Engl J Med
2013;368:2094-2104.
BOOST-II Australia and United Kingdom Collaborative Groups, Tarnow-
Mordi W, Stenson B, et al. Outcomes of two trials of oxygen-saturation
targets in preterm infants. N Engl J Med 2016;374(8):749-760.
Boylan GB, Kharoshankaya L, Wusthoff CJ. Seizures and hypothermia:
importance of electroencephalographic monitoring and considerations
for treatment. Semin Fetal Neonatal Med 2015;20(2):103-108.
British Association of Perinatal Medicine/Royal College of Paediatrics
and Child Health. Classification of health status at 2 years as a perinatal
outcome report of a BAPM/RCPCH Working Group Version 1.0. January
8, 2008, London, UK. Available at: http://www.bapm.org.
Bronfenbrenner U. Ecology of the family as a context for human develop-
ment: research perspectives. Dev Psychol 1986;22:723-742.
Brown JVE, Embleton ND, Harding JE, McGuire W. Multi-nutrient
fortification of human milk for preterm infants. Cochrane Database
Syst Rev 2016;(5):Art. No.: CD000343.
Bruininks RH, Bruininks BD. Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency.
2nd ed. San Antonio, TX: Pearson Clinical Assessment Group, The
Psychological Corporation; 2005.
Buchmayer S, Johansson S, Johansson A, et al. Can association between
preterm birth and autism be explained by maternal or neonatal mor-
bidity? Pediatrics 2009;124(5):e817-e825.
Burnett A, Davey CG, Wood SJ, et al. Extremely preterm birth and adoles-
cent mental health in a geographical cohort born in the late 1990s.
Psychol Med 2014;44(7):1533-1544.
Callanan C, Doyle L, Rickards A, Kelly E, Ford G, Davis N. Children
followed with difficulty: how do they differ? J Pediatr Child Health
2001;37:152-156.
Carlo WA, McDonald SA, Fanaroff AA, et al. Association of antenatal cor-
ticosteroids with mortality and neurodevelopmental outcomes among
infants born at 22 to 25 weeks’ gestation. JAMA 2011;306(21):2348-
2358.
Clancy RR, Sharif U, Ichord R, et al. Electrographic neonatal seizures after
infant heart surgery. Epilepsia 2005;46(1):84-90.
990.e2 PARTE XII Sistema nervioso
Committee on Fetus and Newborn, Papile LA, Baley JE, et al. Hypother-
mia and neonatal encephalopathy. Pediatrics 2014;133(6):1146-1150.
Cooke RW. Health, lifestyle, and quality of life for young adults born very
preterm. Arch Dis Child 2004;89(3):201-206.
Costeloe K, Hennessy E, Gibson AT, et al. EPICure Study Group. The
EPICure Study: outcomes to discharge from hospital for infants born
at the threshold of viability. Pediatrics 2000;106:659-671.
Costeloe K, Hennessy EM, Haider S, Stacey F, Marlow N, Draper ES.
Short term outcomes after extreme preterm birth in England: compa-
rison of two birth cohorts in 1995 and 2006 (the EPICure studies).
BMJ 2012;345:e7976.
Danzer E, Gerdes M, D’Agostino JA, et al. Neurodevelopmental outco-
me at one year of age in congenital diaphragmatic hernia infants not
treated with extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr Surg
2015;50(6):898-903.
Darlow BA. Retinopathy of prematurity: new developments bring concern
and hope. J Paediatr Child Health 2015;51(8):765-770.
Davis AS, Hintz SR, Bann CM, Ambalavanan N, Goldstein R. Characteris-
tics of severe intracranial hemorrhage and other factors in predicting
early childhood outcomes of extremely preterm infants. J Perinatol
2014;34(3):203-208.
Davis AS, Hintz SR, Van Meurs KP, et al. Seizures in extremely low
birth weight infants are associated with adverse outcome. J Pediatr
2010;157(5) 720-725.e2.
de Jong M, Verhoeven M, van Baar AL. School outcome, cognitive func-
tioning, and behaviour problems in moderate and late preterm children
and adults: a review. Semin Fetal Neonatal Med 2012;17(3):163-169.
de Vries LS, van Haastert IC, Benders MJ, et al. Myth: cerebral palsy
cannot be predicted by neonatal brain imaging. Semin Fetal Neonatal
Med 2011;16(5):279-287.
de Vries LS, Van Haastert IC, Rademaker KJ, et al. Ultrasound abnorma-
lities preceding cerebral palsy in high-risk preterm infants. J Pediatr
2004;144:815-820.
Dean JM, Bennet L, Back SA, et al. What brakes the preterm brain? An
arresting story. Pediatr Res 2014;75:227-233.
Delobel-Ayoub M, Arnaud C, White-Koning M, et al. Behavioral pro-
blems and cognitive performance at 5 years of age after very preterm
birth: the EPIPAGE Study. Pediatrics 2009;123(6):1485-1492.
Dinesen SJ, Greisen G. Quality of life in young adults with very low birth
weight. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;85(3):F165-F169.
Doyle LW, Anderson PJ. Adult outcome of extremely preterm infants.
Pediatrics 2010;126(2):342-351.
Doyle LW, Roberts G, Anderson PJ. Victorian Infant Collaborative Study
Group. Outcomes at age 2 years of infants < 28 weeks’ gestational age
born in Victoria in 2005. J Pediatr 2010;156:49-53.
Doyle LW, the Victorian Infant Collaborative Study Group. Evaluation
of neonatal intensive care for extremely low birth weight infants in
Victoria over two decades: II. Efficiency. Pediatrics 2004;113:510-514.
Duncan AF, Bann C, Boatman C, et al. Do currently recommended Bayley-
III cutoffs overestimate motor impairment in infants born < 27 weeks
gestation? J Perinatol 2015;35:516-521.
Dunne JM, Wertheim D, Clarke P, et al. Automated electroencepha-
lographic discontinuity in cooled newborns predicts cerebral MRI
and neurodevelopmental outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2017;102:F58-F64.
Dupont-Thibodeau A, Barrington KJ, Farlow B, et al. End-of-life decisions
for extremely low-gestational-age infants: why simple rules for compli-
cated decisions should be avoided. Semin Perinatol 2014;38(1):31-37.
Ehrenkranz RA, Dusick AM, Vohr BR, et al. Growth in the neonatal inten-
sive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of
extremely low birth weight infants. Pediatrics 2006;117(4):1253-1261.
Eliasson AC, Holmefur M. The influence of early modified constraint-
induced movement therapy training on the longitudinal development
of hand function in children with unilateral cerebral palsy. Dev Med
Child Neurol 2015;57(1):89-94.
Elliot CD. The Differential Ability Scales-II. Pearson Assessment. San Anto-
nio, TX: The Psychological Corporation; 2007.
Fawke J. Neurological outcomes following preterm birth. Semin Fetal
Neonatal Med 2007;12(5):374-382.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Feldman AB, Haley SM, Coryell J. Concurrent and construct validity of the
pediatric evaluation of disability inventory. Phys Ther 1990;70:602-610.
Field D, Juszczak E, Linsell L, et al. Neonatal ECMO study of tempera-
ture (NEST): a randomized controlled trial. Pediatrics 2013;132(5):
e1247-e1256.
Fierson WM, American Academy of Pediatrics Section on Ophthalmology,
American Academy of Ophthalmology, American Association for
Pediatric Ophthalmology and Strabismus, American Association of
Certified Orthoptists. Screening examination of premature infants for
retinopathy of prematurity. Pediatrics 2013;131:189-195.
Flynn J. Searching for justice: the discovery of IQ gains over time. Am
Psychol 1999;54:5-20.
Glass HC, Bonifacio SL, Chau V, et al. Recurrent postnatal infections are
associated with progressive white matter injury in premature infants.
Pediatrics 2008;122:299-305.
Gorter JW, Ketellar M, Rosenbaum P, Helders PJ, Palisano R. Use of the
GMFCS in infants with CP: the need for reclassification at age 2 years
or older. Dev Med Child Neurol 2009;51(1):46-52.
Grégoire MC, Lefebvre F, Glorieux J. Health and developmental outcomes
at 18 months in very preterm infants with bronchopulmonary dyspla-
sia. Pediatrics 1998;101(5):856-860.
Griffiths R, Huntley M. The Griffiths Mental Development Scales – Extended
& Revised. Association for Research in Infant & Child Development;
2016.
Guillén U, Demauro S, Ma L, et al. Relationship between attrition and
neurodevelopmental impairment rates in extremely preterm infants
at 18 to 24 months: a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med
2012;166(2):178-184.
Gunn AJ, Hoehn T, Hansmann G, et al. Hypothermia: an evolving
treatment for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatrics
2008;121(3):648-649.
Guralnick MJ. Preventative interventions for preterm children: effectiveness
and developmental mechanisms. Dev Behav Pediatr 2012;33:352-364.
Hack M. Adult outcomes of preterm children. J Dev Behav Pediatr
2009;30(5):460-470.
Hack M, Breslau N, Aram D, Weissman B, Klein N, Borawski-Clark E.
The effect of very low birth weight and social risk on neurocognitive
abilities at school age. J Dev Behav Pediatr 1992;13(6):412-420.
Hack M, Breslau N, Weissman B, Aram D, Klein N, Borawski E. Effect
of very low birth weight and subnormal head size on cognitive abilities
at school age. N Engl J Med 1991;325(4):231-237.
Hack M, Flannery DJ, Schluchter M, Cartar L, Borawski E, Klein N.
Outcomes in young adulthood for very-low-birth-weight infants.
N Engl J Med 2002;346(3):149-157.
Hack M, Merkatz IR, Gordon D, Jones PK, Fanaroff AA. The prognostic
significance of postnatal growth in very low-birth weight infants. Am
J Obstet Gynecol 1982;143(6):693-699.
Hack M, Schluchter M, Forrest CB, et al. Self-reported adolescent health
status of extremely low birth weight children born 1992-1995. Pedia-
trics 2012;130(1):46-53.
Hack M, Taylor HG, Drotar D, et al. Poor predictive validity of the Bayley
Scales of Infant Development for cognitive function of extremely low
birth weight children at school age. Pediatrics 2005;116(2):333-341.
Hack M, Wilson-Costello D, Friedman H, Taylor GH, Schluchter M,
Fanaroff AA. Neurodevelopment and predictors of outcomes of chil-
dren with birth weights of less than 1000 g 1992-1995. Arch Pediatr
Adolesc Med 2000;154:725-731.
Hack M, Youngstrom EA, Cartar L, et al. Behavioral outcomes and evi-
dence of psychopathology among very low birth weight infants at age
20 years. Pediatrics 2004;114(4):932-940.
Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early postnatal (< 96 hours)
corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants.
Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD001146.
Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Moderately early (7-14 days)
postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm
infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD001144.
Harlor AD, Bower C. Hearing assessment in infants and children: recom-
mendations beyond neonatal screening. Pediatrics 2009;124(4):1252-
1263.
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 990.e3
Hellgren KM, Tornqvist K, Jakobsson PG, et al. Ophthalmologic outcome
of extremely preterm infants at 6.5 years of age: extremely preterm
infants in SwedensStudy (EXPRESS). JAMA Ophthalmol. 2016
doi:10.1001/jamaophthalmol.2016.0391; [Epub ahead of print].
PMID: 27010699.
Henderson SE, Sugden D, Barnett A. Movement ABC. 2nd ed. San Anto-
nio, TX: Pearson Clinical Assessment Group, Psych Corp.; 2007.
Hintz SR, Barnes PD, Bulas D, et al. Neuroimaging and neurodevelop-
mental outcome in extremely preterm infants. Pediatrics 2015;135:
e32-e42.
Hintz SR, Gould JB, Bennett M, et al. Referral of very low birth weight
infants to high-risk follow-up at neonatal intensive care unit discharge
varies widely across California. J Pediatr 2015;166:289-295.
Hintz SR, Kendrick DE, Stoll BJ, et al. Neurodevelopmental and growth
outcomes of extremely low birth weight infants after necrotizing ente-
rocolitis. Pediatrics 2005;115(3):696-703.
Hintz SR, Kendrick DE, Vohr BR, et al. Gender differences in neurodeve-
lopmental outcomes among extremely preterm, extremely-low-birth-
weight infants. Acta Paediatr 2006;95(10):1239-1248.
Hintz SR, Kendrick DE, Wilson-Costello D, et al. Neurodevelopmental
outcomes at 18-22 months are not improving for < 25 week EGA
infants. Pediatrics 2011;127:62-70.
Hintz SR, Slovis T, Bulas D, NICHD Neonatal Research Network, et al.
Interobserver reliability and accuracy of cranial ultrasound scanning
in premature infants. J Pediatr 2007;150:592-596.
Ho T, Dukhovny D, Zupancic JAF, Goldmann DA, Horbar JD, Pursley DM.
Choosing wisely in newborn medicine: five opportunities to increase
value. Pediatrics 2015;136:e482-e489.
Hogan DP, Rogers ML, Msall ME. Functional limitations and key indica-
tors of well-being in children with disability. Arch Pediatr Adolesc Med
2000;154(10):1042-1048.
Holmström G, Larsson E. Outcome of retinopathy of prematurity. Clin
Perinatol 2013;40:311-321.
Huddy CL, Johnson A, Hope PL. Educational and behavioural problems
in babies of 32-35 weeks gestation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2001;85(1):F23-F28.
Hughes CA, O’Gorman LA, Shyr Y, Schork MA, Bozynski ME, McCor-
mick MC. Cognitive performance at school age of very low birth
weight infants with bronchopulmonary dysplasia. J Dev Behav Pediatr
1999;20(1):1-8.
Hutchinson EA, De Luca CR, Doyle LW, Roberts G, Andersen PJ, Vic-
torian Infant Collaborative Study Group. School age outcomes of
extremely preterm or extremely low birth weight children. Pediatrics
2013;131(4):e1053-e1061.
Ijsselstijn H, van Heijst AF. Long-term outcome of children treated with
neonatal extracorporeal membrane oxygenation: increasing problems
with increasing age. Semin Perinatol 2014;38:114-121.
Ishii N, Kono Y, Yoneoto N, Kusuda S, Fujimura M. Neonatal Research
Network Japan. Outcomes of infants born at 22 and 23 weeks’ ges-
tation. Pediatrics 2013;132:62-71.
Janvier A, Barrington K. Trying to predict the future of ex-preterm
infants: who benefits from a brain MRI at term? Acta Paediatr
2012;101(10):1016-1017.
Janvier A, Lorenz JM, Lantos JD. Antenatal counselling for parents facing
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
an extremely preterm birth: limitations of the medical evidence. Acta
Paediatr 2012;101(8):800-804.
Jarjour IT. Neurodevelopmental outcome after extreme prematurity:
a review of the literature. Pediatr Neurol 2015;52(2):143-152.
Jeon TY, Kim JH, Yoo SY, et al. Neurodevelopmental outcomes in preterm
infants: comparison of infants with and without diffuse excessive high
signal intensity on MR images at near-term-equivalent age. Radiology
2012;263(2):518-526.
Johnson S, Moore T, Marlow N. Using the Bayley-III to assess neu-
rodevelopmental delay: which cut-off should be used? Pediatr Res
2014;75:670-674.
Khalil A, Suff N, Thilaganathan B, Hurrell A, Cooper D, Carvalho JS.
Brain abnormalities and neurodevelopmental delay in congenital heart
disease: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol
2014;43(1):14-24.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Kirby A, Sugden DA. Children with developmental coordination disorders.
J R Soc Med 2007;100:182-186.
Kodric J, Sustersic B, Paro-Panjan D. Relationship between neurological
assessments of preterm infants in the first 2 years and cognitive outcome
at school age. Pediatr Neurol 2014;15:681-687.
Kolb B, Gibb R. Brain plasticity and behaviour in the developing brain.
J Can Acad Child Adolesc Psychiatry 2011;20(4):265-276.
Kotecha SJ, Edwards MO, Watkins WJ, et al. Effect of preterm birth
on later FEV1: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2013;
68(8):760-766.
Kuban KC, Allred EN, O’Shea TM, et al. Cranial ultrasound lesions[?]
in the NICU predict cerebral palsy at age 2 years in children born at
extremely low gestational age. J Child Neurol 2009;24:63-72.
Kuban KC, Joseph RM, O’Shea TM, et al. Girls and boys born before
28 weeks gestation: risks of cognitive, behavioral, and neurologic out-
comes at age 10 years. J Pediatr 2016;173:69-75.e1.
Kuppala VS, Tabangin M, Haberman B, Steichen J, Yolton K. Current
state of high-risk infant follow-up care in the United States: results
of a national survey of academic follow-up programs. J Perinatol
2012;32:293-298.
Laptook AR, O’Shea RM, Shankaran S, Bhaskar B, NICHD Neonatal
Research Network. Adverse neurodevelopmental outcomes among
extremely low birth weight infants with a normal head ultrasound:
prevalence and antecedents. Pediatrics 2005;115:673-680.
Latal B. Neurodevelopmental outcomes of the child with congenital heart
disease. Clin Perinatol 2016;43(1):173-185.
Lefebvre F, Mazurier E, Tessier R. Cognitive and educational outcomes in
early adulthood for infants weighing 1000 grams or less at birth. Acta
Paediatr 2005;94:733-740.
Lien R, Yu MH, Hsu KH, et al. Neurodevelopmental outcomes in infants
with retinopathy of prematurity and bevacizumab treatment. PLoS
ONE 2016;11(1):e0148019.
Lifschitz MH, Seilheimer DK, Wilson GS, Williamson WD, Thurber
SA, Desmond MM. Neurodevelopmental status of low birth weight
infants with bronchopulmonary dysplasia requiring prolonged oxygen
supplementation. J Perinatol 1987;7(2):127-132.
Limperopoulos C, Bassan H, Gauvreau K, et al. Does cerebellar injury
in premature infants contribute to the high prevalence of long-term
cognitive, learning and behavioral disability in survivors? Pediatrics
2007;120:584-593.
Limperopoulos C, Chilingaryan G, Sullivan N, et al. Injury to the prema-
ture cerebellum: outcome is related to remote cortical development.
Cereb Cortex 2014;24(3):728-736.
Lindström K, Lindblad F, Hjern A. Psychiatric morbidity in adolescents
and young adults born preterm: a Swedish national cohort study.
Pediatrics 2009;123:347-353.
Lindström K, Lindblad F, Hjern A. Preterm birth and attention-deficit/
hyperactivity disorder in schoolchildren. Pediatrics 2011;127(5):858-
865.
Lindström K, Winbladh B, Haglund B, Hjern A. Preterm infants as
young adults: a Swedish national cohort study. Pediatrics 2007;
120(1):70-77.
Lingam R, Jongmans MJ, Ellis M, Hunt LP, Golding J, Emond A. Mental
health difficulties in children with developmental coordination disorder.
Pediatrics 2012;129:e882-e889.
Linsell L, Malouf R, Morris J, Kurinczuk JJ, Marlow N. Prognostic fac-
tors for poor cognitive development in children born very preterm
or with very low birth weight: a systematic review. JAMA Pediatr
2015;169(12):1162-1172.
Lodha A, Sauvé R, Bhandari V, et al. Need for supplemental oxygen at
discharge in infants with bronchopulmonary dysplasia is not associated
with worse neurodevelopmental outcomes at 3 years corrected age.
PLoS ONE 2014;9(3):e90843.
Majnemer A. Benefits of early intervention for children with developmental
disabilities. Semin Ped Neurol 1998;5:62-69.
Majnemer A, Riley P, Shevell M, Birnbaum R, Greenstone H, Coates A.
Severe bronchopulmonary dysplasia increases risk for later neurologi-
cal and motor sequelae in preterm survivors. Dev Med Child Neurol
2000;42(1):53-60.
990.e4 PARTE XII Sistema nervioso
Manja V, Lakshminrusimha S, Cook DJ. Oxygen saturation target range
for extremely preterm infants: a systematic review and meta-analysis.
JAMA Pediatr 2015;169(4):332-340.
Manley BJ, Roberts RS, Doyle LW, et al. Social variables predict gains in
cognitive scores across the preschool years in children with birth weights
500 to 1250 grams. J Pediatr 2015;166(4):870-876.e1-2.
March of Dimes Peristats. 2016. http://www.marchofdimes.org/peristats/
Peristats.aspx.
Marino BS, Lipkin PH, Newburger JW, et al. Neurodevelopmental out-
comes in children with congenital heart disease: evaluation and mana-
gement: a scientific statement from the American Heart Association.
Circulation 2012;126(9):1143-1472.
Marlow N. Measuring neurodevelopmental outcome in neonatal trials:
a continuing and increasing challenge. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2013;98:F554-F558.
Marlow N. Is survival and neurodevelopmental impairment at 2 years of
age the gold standard outcome for neonatal studies? Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2014;100:F82-F84.
Marlow N, Wolke D, Bracewell M, Samara M, EPICure Group. Neuro-
logic and developmental disability at six years of age after extremely
preterm birth. N Engl J Med 2005;352:9-19.
Martin JA, Hamilton BE, Osterman MJ, Curtin SC, Matthews TJ. Births:
final data for 2013. Natl Vital Stat Rep 2015;64(1):1-65.
Mathiasen R, Hansen BM, Nybo Anderson AM, Greisen G. Socio-eco-
nomic achievements of individuals born very preterm at the age of
27 to 29 years: a nationwide cohort study. Dev Med Child Neurol
2009;51(11):901-908.
Ment LR, Bada HS, Barnes P, et al. Practice parameter: neuroimaging of
the neonate. Report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology and the Practice Committee of
the Child Neurology Society. Neurology 2002;58:1726-1738.
Merhar SL, Tabangin ME, Meinzen-Derr J, Schibler KR. Grade and
laterality of intraventricular haemorrhage to predict 18-22 month
neurodevelopmental outcomes in extremely low birthweight infants.
Acta Paediatr 2012;101:414-418.
Milgrom J, Newnham C, Anderson PJ, et al. Early sensitivity training for
parents of preterm infants: impact on the developing brain. Pediatr
Res 2010;67:330-335.
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ, BEAT-ROP Cooperative
Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy
of prematurity. N Engl J Med 2011;364(7):603-615.
Mirmiran M, Barnes PD, Keller K, et al. Neonatal brain magnetic reso-
nance imaging before discharge is better than serial cranial ultrasound
in predicting cerebral palsy in very low birth weight preterm infants.
Pediatrics 2004;114:992-998.
Mitha A, Foix-L’Hélias L, Arnaud C, et al. Neonatal infection and 5-year
neurodevelopmental outcome of very preterm infants. Pediatrics
2013;132(2):e372-e380.
Mok YH, Lee JH, Cheifetz IM. Neonatal extracorporeal membrane oxy-
genation: update on management strategies and long-term outcomes.
Adv Neonatal Care 2016;16(1):26-36.
Moore T, Hennessy EM, Myles J, et al. Neurological and developmental
outcome in extremely preterm children born in England in 1995 and
2006: the EPICure studies. BMJ 2012;345:e7961.
Moore T, Johnson S, Haider S, Hennessy E, Marlow N. Interpreting
developmental test scores over time: using the second and third editions
of the Bayley Scales of Infant and Toddler Development. J Pediatr
2012;160:553-558.
Morgan C, Novak I, Dale RC, Guzzetta A, Badawi N. Single blind rando-
mised controlled trial of GAME (Goals – Activity – Motor Enrichment)
in infants at high risk of cerebral palsy. Res Dev Disabil 2016;55:256-
267.
Moster D, Lie RT, Markestad T. Long-term medical and social consequen-
ces of preterm birth. N Engl J Med 2008;359(3):262-273.
Msall ME. Measuring functional skills in preschool children at risk for
neurodevelopmental disabilities. Ment Retard Dev Disabil Res Rev
2005;11:263-272.
Msall ME. Developing preschool surveillance tools for adaptive functioning:
lessons for neuro-oncology. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(5):368-379.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Msall ME. Measuring outcomes after extreme prematurity with the Bayley-
III Scales of Infant and Toddler Development: a cautionary tale from
Australia. Arch Pediatr Adolesc Med 2010;164:391-393.
Msall ME, Park JJ. The spectrum of behavioral outcomes after extreme
prematurity? Regulatory, attention, social, and adaptive dimensions.
Semin Perinatol 2008;32:42-50.
Naim MY, Gaynor JW, Chen J, et al. Subclinical seizures identified by
postoperative electroencephalographic monitoring are common after
neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2015;150(1):169-
178.
Newburger JW, Wypij D, Bellinger DC, et al. Length of stay after infant
heart surgery is related to cognitive outcome at age 8 years. J Pediatr
2003;143(1):67-73.
Nosarti C, Giouroukou E, Micali N, Rifkin L, Morris RG, Murray RM.
Impaired executive functioning in young adults born very preterm.
J Int Neuropsychol Soc 2007;13:571-581.
O’Shea TM, Allred EN, Dammann O, et al. The ELGAN study of the
brain and related disorders in extremely low gestational age newborns.
Early Hum Dev 2009;85:719-725.
O’Shea TM, Allred EN, Kuban KCK, et al. Intraventricular hemorrhage
and developmental outcomes at 24 months of age in extremely preterm
infants. J Child Neurol 2012;27(1):22-29.
Ottenbacher KJ, Msall ME, Lyon N, Duffy LC, Granger CV, Braun S.
Measuring developmental and functional status in children with disa-
bilities. Dev Med Child Neurol 1999;41(3):186-194.
Palisano R, Rosenbaum P, Bartlett D, et al. GMFCS - E & R ©; 2007. Can-
Child Centre for Childhood Disability Research, McMaster University.
Available at www.canchild.ca.
Palisano R, Rosenbaum P, Walter S, Russell D, Wood E, Galuppi B. Deve-
lopment and reliability of a system to classify gross motor function in
children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 1997;39(4):214-223.
Pape KE, Blackwell RJ, Cusick G, et al. Ultrasound detection of brain
damage in preterm infants. Lancet 1979;1(8129):1261-1264.
Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of
subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with
birth weight less than 1500 gm. J Pediatr 1978;92:529-534.
Pfister RH, Soll RF. Initial respiratory support of preterm infants: the
role of CPAP, the INSURE method, and noninvasive ventilation. Clin
Perinatol 2012;39(3):459-481.
Pierrat V, Duquennoy C, van Haastert IC, Ernst M, Guilley N, de Vries LS.
Ultrasound diagnosis and neurodevelopmental outcome of localized
and extensive cystic periventricular leukomalacia. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 2001;84:F151-F156.
Poindexter BB, Langer JC, Dusick AM, et al. Early provision of parenteral
amino acids in extremely low birth weight infants: relation to growth
and neurodevelopmental outcome. J Pediatr 2006;148(3):300-305.
Portnoy S, Callias M, Wolke D, Gamsu H. Five-year follow-up study
of extremely low-birthweight infants. Dev Med Child Neurol 1988;
30(5):590-598.
Prosser LA, Ohlrich LB, Curatalo LA, Alter KE, Damiano DL. Feasibility
and preliminary effectiveness of a novel mobility training interven-
tion in infants and toddlers with cerebral palsy. Dev Neurorehabil
2012;15(4):259-266.
Reid SM, Carlin JB, Reddihough DS. Rates of cerebral palsy in Victoria,
Australia, 1970 to 2004: has there been a change? Dev Med Child
Neurol 2011;53:907-912.
Rethlefsen SA, Ryan DD, Kay RM. Classification systems in cerebral palsy.
Orthop Clin North Am 2010;41(4):457-467.
Roberts G, Anderson PJ, Davis N, et al. Developmental coordination
disorder in geographic cohorts of 8-year-old children born extremely
preterm or extremely low birth weight in the 1990s. Dev Med Child
Neurol 2011;53:55-60.
Roberts G, Anderson PJ, Doyle LW, Victorian Infant Collaborative Study
Group. Neurosensory disabilities at school age in geographic cohorts
of extremely low birth weight children born between the 1970s and
the 1990s. J Pediatr 2009;154(6):829-834.e1.
Roberts G, Anderson PJ, Doyle LW. The stability of the diagnosis of
developmental disability between ages 2 and 8 in a geographic cohort of
very preterm children born in 1997. Arch Dis Child 2010;95:786-790.
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 990.e5
Roberts G, Burnett AC, Lee KJ, et al. Quality of life at age 18 years
after extremely preterm birth in the post-surfactant era. J Pediatr
2013;163(4):1008-1013.
Roberts D, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung
maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst
Rev 2006;(5):Art. No.: CD004454.
Robertson CM, Etches PC, Goldson E, Kyle JM. Eight-year school per-
formance, neurodevelopmental, and growth outcome of neonates
with bronchopulmonary dysplasia: a comparative study. Pediatrics
1992;89(3):365-372.
Roelants-van Rijn AM, Groenendaal F, Beek FJ, Eken P, van Haastert IC,
de Vries LS. Parenchymal brain injury in the preterm infant: compa-
rison of cranial ultrasound, MRI and neurodevelopmental outcome.
Neuropediatrics 2001;32:80-89.
Rollins N, Booth T, Morriss MC, Sanchez P, Heyne R, Chalak L. Predictive
value of neonatal MRI showing no or minor degrees of brain injury
after hypothermia. Pediatr Neurol 2014;50(5):447-451.
Rysavy MA, Li L, Bell EF, et al. Between-hospital variation in treatment and
outcomes in extremely preterm infants. N Engl J Med 2015;372:1801-1811.
Saigal S, Day KL, Van Lieshout RJ, Schmidt LA, Morrison KM, Boyle
MH. Health, wealth, social integration, and sexuality of extremely
low-birth-weight prematurely born adults in the fourth decade of life.
JAMA Pediatr 2016;170:678-686.
Saigal S, Stoskopf B, Boyle M, et al. Comparison of current health, func-
tional limitations, and health care use of young adults who were born
with extremely low birth weight and normal birth weight. Pediatrics
2007;119(3):e562-e573.
Saigal S, Stoskopf B, Pinelli J, et al. Self-perceived health-related quality of
life of former extremely low birth weight infants at young adulthood.
Pediatrics 2006;118(3):1140-1148.
Sari FN, Akdag A, Dizdar EA, et al. Antioxidant capacity of fresh and
stored breast milk: is −80 °C optimal temperature for freeze storage?
J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25(6):777-782.
Schlapbach LJ, Adams M, Prioletti E, et al. Outcome at two years of age
in a Swiss national cohort of extremely preterm infants born between
2000 and 2008. BMC Pediatr 2012;12:98.
Schlapbach LJ, Aebischer M, Adams M, Swiss Neonatal Network and
Follow-Up Group. et al. Impact of sepsis on neurodevelopmental
outcome in a Swiss National Cohort of extremely premature infants.
Pediatrics 2011;128:e348-e357.
Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, et al. Survival without disability to
age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity.
JAMA 2012;307(3):275-282.
Schmidt B, Davis PG, Asztalos EV, et al. Association between severe
retinopathy of prematurity and nonvisual disabilities at age 5 years.
JAMA 2014;311(5):523-525.
Schmidt B, Davis P, Moddemann D, et al. Long-term effects of indome­
thacin prophylaxis in extremely-low-birth-weight infants. N Engl J Med
2001;344(26):1966-1972.
Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Caffeine therapy for apnea of pre-
maturity. N Engl J Med 2006;354(20):2112-2121.
Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Long-term effects of caffeine therapy
for apnea of prematurity. N Engl J Med 2007;357(19):1893-1902.
Schmidt B, Roberts RS, Davis PG, et al. Prediction of late death or disa-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
bility at age 5 years using a count of 3 neonatal morbidities in very low
birth weight infants. J Pediatr 2015;167(5):982-986.
Schmidt B, Whyte RK, Asztalos EV, et al. Effects of targeting higher vs
lower arterial oxygen saturations on death or disability in extremely pre-
term infants: a randomized clinical trial. JAMA 2013;309:2111-2120.
Schulzke SM, Deshpande GC, Patole SK. Neurodevelopmental outco-
mes of very low-birth-weight infants with necrotizing enterocolitis:
a systematic review of observational studies. Arch Pediatr Adolesc Med
2007;161(6):583-590.
Serenius F, Blennow M, Marsal K, Sjörs G, Källen K, EXPRESS Study
Group. Intensity of perinatal care for extremely preterm infants: out-
comes at 2. 5 years. Pediatrics 2015;135:e1163-e1172.
Serenius F, Källén K, Blennow M, et al. Neurodevelopmental outcome
in extremely preterm infants at 2.5 years after active perinatal care in
Sweden. JAMA 2013;309(17):1810-1820.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Shackelford J. State and Jurisdiction Eligibility Definitions for Infants and
Toddlers with Disability under IDEA (NECTAC notes No. 21). The
University of North Carolina FGP Child Development Institute,
National Early Childhood Technical Assistance Center; Chapel Hill,
North Carolina, 2006.
Shah PS, Beyene J, To T, Ohlsson A, Perlman M. Postasphyxial hypoxic-
ischemic encephalopathy in neonates: outcome prediction rule within
4 hours of birth. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160(7):729-736.
Shah DK, Doyle LW, Anderson PJ, et al. Adverse neurodevelopment
in preterm infants with postnatal sepsis or necrotizing enterocolitis
is mediated by white matter abnormalities on magnetic resonance
imaging at term. J Pediatr 2008;153:170-175.
Shalak LF, Laptook AR, Velaphi SC, Perlman JM. Amplitude-integrated
electroencephalography coupled with an early neurologic examination
enhances prediction of term infants at risk for persistent encephalo-
pathy. Pediatrics 2003;111(2):351-357.
Shankaran S, Laptook AR, Enrendranz RA, et al. Whole-body hypothermia
for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med
2005;353:1574-1584.
Shankaran S, Laptook AR, Tyson JE, et al. Evolution of encephalopathy
during whole body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic ence­
phalopathy. J Pediatr 2012;160(4):567-572.e3.
Shankaran S, McDonald SA, Laptook AR, et al. Neonatal magnetic reso-
nance imaging pattern of brain injury as a biomarker of childhood out-
comes following a trial of hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic
encephalopathy. J Pediatr 2015;167(5):987-993.e3.
Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, et al. Predictive value of an early
amplitude integrated electroencephalogram and neurologic examina-
tion. Pediatrics 2011;128(1):e112-e120.
Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, et al. Childhood outcomes
after hypothermia for neonatal encephalopathy. N Engl J Med 2012;
366(22):2085-2092.
Sie LT, Hart AA, van Hof J, et al. Predictive value of neonatal MRI with
respect to late MRI findings and clinical outcome. A study in infants
with periventricular densities on neonatal ultrasound. Neuropediatrics
2005;36:78-89.
Sinn JK, Ward MC, Henderson-Smart DJ. Developmental outcome of
preterm infants after surfactant therapy: systematic review of rando-
mized controlled trials. J Paediatr Child Health 2002;38(6):597-600.
Skiöld B, Eriksson C, Eliasson AC, Adén U, Vollmer B. General move-
ments and magnetic resonance imaging in the prediction of neuro-
motor outcome in children born extremely preterm. Early Hum Dev
2013;89(7):467-472.
Skiöld B, Vollmer B, Böhm B, et al. Neonatal magnetic resonance imaging
and outcome at age 30 months in extremely preterm infants. J Pediatr
2012;160(4):559-566.
Slovis TL, Kuhns LR. Real-time sonography of the brain through the
anterior fontanelle. AJR Am J Roentgenol 1981;136(2):277-286.
Smits-Engelsman BC, Blank R, van der Kaay AC, et al. Efficacy of inter-
ventions to improve motor performance in children with developmental
coordination disorder: a combined systematic review and meta-analysis.
Dev Med Child Neurol 2013;55:229-237.
Sparrow SS, Cicchetti D, Balla DA. Vineland Adaptive Behavior Scales.
2nd ed. (Vineland-II). Bloomington, MN: Pearson Assessments; 2005.
Spencer-Smith MM, Spittle AJ, Lee KJ, Doyle LW, Anderson PJ. Bay-
ley-III cognitive and language scales in preterm children. Pediatrics
2015;135(5):e1258-e1265.
Spittle AJ, Boyd RN, Inder TE, Doyle LW. Predicting motor development
in very preterm infants at 12 months’ corrected age: the role of qualita-
tive magnetic resonance imaging and general movements assessments.
Pediatrics 2009;123(2):512-517.
Spittle AJ, Cheong J, Doyle LW, et al. Neonatal white matter abnormality
predicts childhood motor impairment in very preterm children. Dev
Med Child Neurol 2011;53:1000-1006.
Spittle AJ, Orton J. Cerebral palsy and developmental coordination disor-
der in children born preterm. Semin Fetal Neonatal Med 2014;19(2):84-
89.
Spittle A, Orton J, Anderson PJ, Boyd R, Doyle LW. Early developmental
intervention programmes provided post hospital discharge to prevent
990.e6 PARTE XII Sistema nervioso
motor and cognitive impairment in preterm infants. Cochrane Database
Syst Rev 2015;(11):Art. No.: CD005495.
Spittle AJ, Spencer-Smith MM, Cheong JL, et al. General movements in
very preterm children and neurodevelopment at 2 and 4 years. Pediatrics
2013;132:e452-e458.
Spittle AJ, Spencer-Smith MM, Eeles AL, et al. Does the Bayley-III Motor
scale at 2 years predict motor outcome at 4 years on very preterm chil-
dren? Dev Med Child Neurol 2013;55:448-452.
Steggerda SJ, de Bruine FT, van den Berg-Huysmans AA, et al. Small
cerebellar hemorrhage in preterm infants: perinatal and postnatal
factors and outcome. Cerebellum 2013;12(6):794-801.
Stephenson T, Wright S, O’Connor A, et al. Children born weighing less
than 1701 g: visual and cognitive outcomes at 11-14 years. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2007;92:F265-F270.
Stevens TP, Finer NN, Carlo WA, et al. Respiratory outcomes of the sur-
factant positive pressure and oximetry randomized trial (SUPPORT).
J Pediatr 2014;165(2):240-249.
Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al. National Institute of Child
Health and Human Development Neonatal Research Network. Neu-
rodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-
weight infants with neonatal infection. JAMA 2004;292(19):2357-
2365.
Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Trends in care practices, morbidity,
and mortality of extremely preterm neonates, 1993-2012. JAMA
2015;314(10):1039-1051.
Sugden D, Chambers M, Utley A. Leeds Consensus Statement 2006: Deve-
lopmental Coordination Disorder as a Specific Learning Difficulty. Leeds,
UK: DCD-UK/Dyscovery Centre; 2006.
SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal
Research Network, Carlo WA, Finer NN, et al. Target ranges of oxygen
saturation in extremely preterm infants. N Engl J Med 2010;362:1959-
1969.
Swamy GK, Ostbye T, Skjaerven R. Association of preterm birth with
long-term survival, reproduction, and next-generation preterm birth.
JAMA 2008;299(12):1429-1436.
Synnes AR, Anson S, Baum J, Usher L. Incidence and pattern of hearing
impairment in children with ≤ 800 g birthweight in British Columbia,
Canada. Acta Paediatr 2012;101(2):e48-e54.
Tagin MA, Woolcott CG, Vincer MJ, Whyte RK, Stinson DA. Hypo­
thermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: an upda-
ted systematic review and meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med
2012;166(6):558-566.
Talge NM, Holzman C, Wang J, Lucia V, Gardiner J, Breslau N. Late-
preterm birth and its association with cognitive and socioemotional
outcomes at 6 years of age. Pediatrics 2010;126(6):1124-1131.
Tam EW, Rosenbluth G, Rogers EE, et al. Cerebellar hemorrhage on
magnetic resonance imaging in preterm newborns associated with
abnormal neurologic outcome. J Pediatr 2011;158(2):245-250.
Tang BG, Feldman HM, Huffman LC, Kagawa KJ, Gould JB. Missed
opportunities in the referral of high-risk infants to early intervention.
Pediatrics 2012;129(6):1027-1034.
Thoresen M, Hellström-Westas L, Liu X, de Vries LS. Effect of hypother-
mia on amplitude-integrated electroencephalogram in infants with
asphyxia. Pediatrics 2010;126(1):e131-e139.
Tin W, Fritz S, Wariyar U, Hey E. Outcome of very preterm birth: chil-
dren reviewed with ease at 2 years differ from those followed up with
difficulty. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F83-F87.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Treyvaud K, Inder TE, Lee KJ, Northam EA, Doyle LW, Anderson PJ.
Can the home environment promote resilience for children born very
preterm in the context of social and medical risk? J Exp Child Psychol
2012;112:326-337.
Vaucher YE, Peralta-Carcelen M, Finer NN, et al. Neurodevelopmental
outcomes in the early CPAP and pulse oximetry trial. N Engl J Med
2012;367(26):2495-2504.
Vohr B. Speech and language outcomes of very preterm infants. Semin
Fetal Neonatal Med 2014;19(2):78-83.
Vohr BR. Neurodevelopmental outcomes of extremely preterm infants.
Clin Perinatol 2014;41:241-255.
Vohr BR, Msall ME, Wilson D, Wright LL, McDonald S, Poole WK. Spec-
trum of gross motor function in extremely low birth weight children
with cerebral palsy at 18 months of age. Pediatrics 2005;116:123-129.
Vohr BR, Stephens BE, Higgins RD, et al. Are outcomes of extremely
preterm infants improving? Impact of Bayley assessment on outcomes.
J Pediatr 2012;161(2):222-228.e3.
Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, Neonatal Research Network, et al.
Center differences and outcomes of extremely low birth weight infants.
Pediatrics 2004;113:781-789.
Volpe JJ, Kinney HC, Jensen FE, Rosenberg PA. The developing oligoden-
drocyte: key cellular target in brain injury in the premature infant. Int
J Dev Neurosci 2011;29:423-440.
Wadhawan R, Oh W, Hintz SR, et al. Neurodevelopmental outco-
mes of extremely low birth weight infants with spontaneous intes-
tinal perforation or surgical necrotizing enterocolitis. J Perinatol
2014;34(1):64-70.
Walker K, Holland AJ, Halliday R, Badawi N. Which high-risk infants
should we follow-up and how should we do it? J Paediatr Child Health
2012;48(9):789-793.
Wang CJ, McGlynn EA, Brook RH, et al. Quality-of-care indicators for
the neurodevelopmental follow-up of very low birth weight children:
results of an expert panel process. Pediatrics 2006;117:2080.
Wechsler D. The Wechsler Individual Achievement Test. 3rd ed. Pearson
Assessment. San Antonio, TX: The Psychological Corporation; 2009.
Wechsler D. Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence. 4th ed.
Pearson Assessment. San Antonio, TX: The Psychological Corporation;
2012.
Wechsler D, Raiford SE, Holdnack JA. Wechsler Intelligence Scale for
Children. 5th ed. Pearson Assessment. San Antonio, TX: The Psycho-
logical Corporation; 2014.
Wernovsky G. Current insights regarding neurological and developmental
abnormalities in children and young adults with complex congenital
cardiac disease. Cardiol Young 2006;16(suppl 1):92-104.
Wood NS, Costeloe K, Gibson AT, et al. The EPICure Study: associa-
tion and antecedents of neurological and developmental disability at
30 months of age following extremely preterm birth. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2005;90:F134-F140.
Woodward LJ, Anderson PJ, Austin NC, Howard K, Inder TE. Neonatal
MRI to predict neurodevelopmental outcomes in preterm infants.
N Engl J Med 2006;355:685-694.
World Health Organization and the World Bank. The World Report on
Disabilities. 2011. www.who.int/disabilities/world_report/2011/
report.pdf.
World Health Organization. International Classification of Functioning,
Disability, and Health. 2001. http://www.who.int/classifications/icf/
en/.
 CAPÍTULO 66 Valoración del riesgo y resultados del neurodesarrollo 990.e7

Palabras clave
Neurodesarrollo
Cognitivo
Funcional
Extremadamente prematuro
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 PA RTE XIII Nutrición
67
Lactancia materna
LYDIA FURMAN Y RICHARD J. SCHANLER
PUNTOS CLAVE
• Las políticas hospitalarias deben apoyar a las madres que desean
amamantar, y deben reflejar e incorporar los «10 pasos para una
lactancia materna eficaz» de la Baby-Friendly Hospital Initiative probablemente debido a que las mujeres volvieron al mundo laboral,
(BFHI; en España, Iniciativa para la Humanización de la Asistencia y por la disponibilidad de las leches maternizadas comerciales para
al Nacimiento y la Lactancia [IHAN]).
• La promoción de la lactancia materna debe llegar a la comunidad:
la lactancia materna es un asunto de salud pública, con beneficios
económicos y de salud basados en la evidencia científica.
• Todos los pediatras deben estar bien informados sobre el manejo de la
lactancia y estar preparados para liderar los equipos de atención médica
que apoyan el vínculo madre-lactante alimentado al pecho.
• Todos los recién nacidos en el momento del alta del hospital deben
recibir atención médica en un centro pediátrico en el que tengan acceso
a especialistas en lactancia las 24 h del día debidamente capacitados.
• La educación y el apoyo a la lactancia deben ser ofrecidos por personal
experto y personal sanitario, tanto antes como después del parto, tanto
en la comunidad como en el ámbito médico, y tanto para la madre como
para su pareja y para todo su entorno.
• Los cambios en la política nacional de salud, como la disponibilidad de
servicios gratuitos de lactancia y bajas por maternidad remuneradas,
son fundamentales para reducir las disparidades de salud asociadas con
la práctica de la lactancia materna.
• Cada unidad de cuidados intensivos neonatales debe tener protocolos
y guías para apoyar la lactancia en las madres de recién nacidos
hospitalizados.
L
a Organización Mundial de la Salud (OMS, http://www.who.
int/topics/breastfeeding/en/), la American Academy of Pediatrics
(AAP; http://www.aap.org/breastfeeding/) y otras organizacio-
nes internacionales (World Health Organization, 2002; AAP, 2015;
ACOG, Optimizing Support for Breastfeeding, 2016) recomiendan
la lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses, con continuidad hasta
los 12 meses y más. El éxito de la lactancia depende de las actitudes de
apoyo de los pediatras y de los obstetras de área, las prácticas hospitala-
rias basadas en la evidencia y la concienciación de que muchas madres
necesitarán ayuda para establecer y mantener la lactancia materna. Se
debe compartir mucha información con los nuevos padres en la breve
estancia posparto en el hospital, de modo que la educación y el apoyo
prenatal y posterior al amamantamiento son esenciales. Los cuidadores
deben estar capacitados para apoyar y documentar la lactancia materna,
y los recién nacidos deben tener programada una visita de seguimiento
a los 3-5 días de edad con un profesional de la salud bien informado
que preste ayuda de forma continua para la lactancia (AAP, 2015).
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Tasas de lactancia materna en EE. UU.
Si bien la lactancia materna era la norma en la primera parte del siglo XX,
las tasas disminuyeron después de la Segunda Guerra Mundial,
recién nacidos. El reconocimiento de los beneficios de la lactancia
materna creció durante la década de los setenta, y las tasas se dupli-
caron con creces en EE. UU., del 24,7% en 1971 al 59,7% en 1984
(Wright, 2001). Los Centers for Disease Control and Prevention de
EE. UU. comenzaron a monitorizar las tasas anuales de lactancia mater-
na a través de la National Immunization Survey (NIS) en 2001 y pro-
porcionaron la primera encuesta nacional de prácticas de maternidad
relacionadas con la lactancia materna, la Maternity Practices in Infant
Nutrition and Care Survey, en 2017 (2017). Estas cifras se pueden
comparar con los objetivos de lactancia materna del Healthy People
2020 del Department of Health and Human Services (tabla 67.1). Los
objetivos más ambiciosos para el 2020 se relacionan con la reducción
de los suplementos de leche maternizada (fórmula) para lactantes
alimentados al pecho, aumentando la proporción de lugares de trabajo
con apoyo a la lactancia y aumentando la proporción de nacidos vivos
en hospitales con mejores prácticas de apoyo a la lactancia (8,1%)
(Breastfeeding Data and Statistics, 2015; US Department of Health
and Human Services, 2015). En 2011, el Department of Health and
Human Services de EE. UU. emitió un documento titulado The Sur-
geon General’s Call to Action to Support Breastfeeding, que revisó la
investigación sobre los múltiples beneficios de la lactancia materna
y describió los pasos que los familiares, servicios de atención médi-
ca, investigadores, empresarios y comunidades pueden adoptar para
apoyar la lactancia materna (DHHS, 2011). Si bien algunos estados
y subgrupos de población han cumplido los objetivos de iniciación
y continuación, las disparidades relacionadas con la raza, la etnia, la
edad y el nivel socioeconómico no se han eliminado (CDC, 2015). Los
afroamericanos no hispanos y las poblaciones económicamente des-
favorecidas tienen las tasas de lactancia más bajas para todas las medidas
y en todas las edades infantiles, y es menos probable que inicien o
continúen amamantando las mujeres que son más jóvenes, solteras,
reciben o son elegibles para recibir apoyo del Special Supplemental
Nutrition Program for Women, Infants, and Children (WIC), y las
que tienen un nivel de educación más bajo (tabla 67.2, CDC, 2015).
Las creencias culturales sobre la alimentación también influyen en la
elección de la lactancia materna (Cassidy y El Tom, 2015). Un ejemplo
de la cultura de los indios navajo es la creencia de que las emociones
maternas negativas o positivas pueden transmitirse a través de la leche ma­
terna (Wright et al., 1993). Las disparidades en las tasas de lactancia
materna son un campo importante para implementar iniciativas de
salud pública (US Department of Health and Human Services, 2013).
991
992 PA RT E XI I I Nutrición

TABLA  Objetivos de alimentación infantil Healthy People 2020 y tasas de lactancia materna en EE. UU.
67.1 de 2004 a 2012
Objetivos Healthy People 2020 2004 2006 2008 2010 2012
Objetivos de lactancia materna
Un 81,9% de inicio en el posparto 73,1 ± 0,8 74 ± 0,9 74,6 ± 0,9 76,7 ± 1,2 80 ± 1,2
Un 46,2% de lactancia materna exclusiva a los 3 meses 31,5 ± 0,9 33,6 ± 1,0 34,3 ± 1,0 37,1 ± 1,4 43,3 ± 1,6
Un 25,5% de lactancia materna exclusiva a los 6 meses 12,1 ± 0,7 14,1 ± 0,8 14,6 ± 0,8 17,2 ± 1,2 21,9 ± 1,4
Un 60,6% de cualquier tipo de lactancia a los 6 meses 42,1 ± 0,9 43,5 ± 1,1 43,5 ± 1,1 47,5 ± 1,4 51,4 ± 1,5
Un 34,1% de cualquier tipo de lactancia a los 12 meses 21,4 ± 0,8 21,4 ± 0,8 21,4 ± 0,8 25,3 ± 1,3 29,2 ± 1,4
Objetivos adicionales
Un 14,2% de lactantes alimentados al pecho en las primeras 23,5 ± 1 24,2 ± 1,1 25,1 ± 1,1 22,8 ± 1,4 19,1 ± 1,3
48 h
Un 38% de los lugares de trabajo con apoyo a la lactancia (El 25% de informes en 2009 nos sirven como referencia; no hay otros datos disponibles)

Los números representan el porcentaje de niños estadounidenses que fueron alimentados al pecho por año de nacimiento, en la National Immunization Survey de EE. UU. (porcentaje de edad ± media,
intervalo de confianza al 95%). Consulte la página web para obtener detalles metodológicos adicionales de la encuesta, y consulte http://www.cdc.gov/breastfeeding/data/reportcard.htm para las tasas
de lactancia materna actualizadas anualmente.
Tomado de HealthyPeople.gov. Maternal, Infant and Child Health. http://www.healthypeople.gov/2020/topics-objectives/topic/maternal-infant-and-child-health/objectives, y Centers for Disease Control and
Prevention. Breastfeeding among U.S. children born 1999-2005, CDC National Immunization Survey. http://www.cdc.gov/breastfeeding/data/NIS_data/index.htm.

• CUADRO 67.1  Diez pasos para una lactancia
materna eficaz
Paso 1: tener una carta de intenciones escrita de la lactancia materna que se
comunique de manera rutinaria a todo el personal de atención médica
Paso 2: capacitar a todo el personal de salud en las habilidades necesarias Willumsen, 2013). Los «10 pasos» de la IHAN, en combinación con
para implementar esta política
Paso 3: informar a todas las mujeres embarazadas sobre los beneficios los Sucedáneos de la Leche Materna de la OMS, que protege contra
y el manejo de la lactancia
Paso 4: ayudar a las madres a iniciar la lactancia materna en la primera hora
después del parto
Paso 5: enseñar a las madres cómo amamantar y cómo mantener la lactancia
incluso si están separadas de sus recién nacidos
Paso 6: no dar a los recién nacidos ningún alimento o bebida que no sea leche
materna, a menos que esté médicamente indicado
Paso 7: practicar el ingreso hospitalario conjunto permitiendo que las madres et al., 2015). Si bien la implementación de los 10 pasos es óptima, las
y los recién nacidos permanezcan juntos las 24 h del día
Paso 8: fomentar la lactancia a demanda
Paso 9: no dar chupetes o pezones artificiales a los recién nacidos que
amamantan
Paso 10: fomentar el establecimiento de grupos de apoyo para la lactancia
materna y remitir a las madres a ellos en el momento del alta del hospital
o del centro de maternidad
Tomado de Baby Friendly Hospital Initiative “Ten Steps to Successful Breastfeeding for Hospitals”
según lo establecido por UNICEF/Organización Mundial de la Salud. Disponible en
https://www.babyfriendlyusa.org/about-us/baby-friendly-hospital-initiative/the-ten-steps.
Intervenciones para apoyar el inicio,
la exclusividad y el mantenimiento
de la lactancia materna
En respuesta al amplio marketing de las leches maternizadas en los
países en desarrollo con altas tasas de morbilidad y mortalidad infan-
til, la Asamblea Mundial de la Salud creó el Código Internacional de
Comercialización de los Sucedáneos de la Leche Materna (1981) para
promover la comercialización ética de los productos de leche maternizada
(World Health Organization, 1981). En 1992, el Fondo Internacio-
nal de Emergencia de las Naciones Unidas para la Infancia y la OMS
desarrollaron la Baby-Friendly Hospital Initiative (BFHI; en España,
Iniciativa para la Humanización de la Asistencia al Nacimiento y la
Lactancia [IHAN]), un programa internacional para promover políticas
de apoyo a la lactancia para hospitales y maternidades (cuadro 67.1;
un «undécimo paso», el Código Internacional de Comercialización de
la provisión y publicidad gratuita de sucedáneos de la leche materna
(es decir, fórmula), aumentaron efectivamente las tasas de lactancia
(World Health Organization, UNICEF y Wellstart International, 2009).
La adherencia a estas prácticas de maternidad basadas en la evidencia
aumenta significativamente la probabilidad de que las madres inicien la
lactancia materna, lo hagan de forma exclusiva y continúen amaman-
tando hasta los 6 meses (DiGirolamo et al., Sinha et al., 2015; Yotebieng
tasas de lactancia aumentan con la cantidad de pasos practicados, incluso
con un solo paso, como iniciar el amamantamiento en la primera hora
después del nacimiento con contacto piel con piel (Kramer et al., 2001;
Philipp et al., 2001; Rosenberg et al., 2008; Moore et al., 2012; Olaiya
et al., 2016). Se ha propuesto la posible expansión a las unidades de
cuidados intensivos neonatales (UCIN) de un programa modificado
de los 10 pasos para una lactancia materna eficaz (Nyqvist et al., 2013;
World Health Organization, 2015). Los Departments of Health estatales
han comenzado a crear programas para respaldar los 10 pasos para una
lactancia materna eficaz (p. ej., http://texastenstep.org/), y el número
de maternidades y hospitales designados como «amigos de los niños»
(por Baby-Friendly USA Inc.) está aumentando (Baby-Friendly, 2015).
Las revisiones sistemáticas sugieren que el apoyo a la lactancia
materna es óptimo cuando se ofrece preparto y posparto, y en entornos
múltiples: las intervenciones esenciales incluyen asesoramiento por
expertos y personal sanitario, prácticas de la IHAN y acciones que
movilizan la concienciación comunitaria (Sinha et al., 2015). El ase-
soramiento y la educación en el hogar y el entorno familiar promueven
el inicio, la exclusividad y la continuación de la lactancia; el apoyo
familiar y social por sí solo, sorprendentemente, no tuvo un impacto
significativo (Sinha et al., 2015).
Las iniciativas del WIC, incluyendo mejores paquetes de alimen-
tos para las madres que amamantan y consejos de orientación (apoyo
cariñoso), son prometedoras, como lo exige la Affordable Care Act,

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 67 Lactancia materna 993

TABLA  Tasas de lactancia materna exclusiva y en algún momento por factores sociodemográficos entre los niños
67.2 nacidos en 2012

LACTANCIA MATERNA EN ALGÚN MOMENTO LACTANCIA MATERNA EXCLUSIVA

Hasta los Hasta los

3 meses 6 meses
Nunca A los 6 meses A los 12 meses
% ± medio % ± medio % ± medio % ± medio % ± medio
Factores sociodemográficos n IC al 95% IC al 95% IC al 95% n IC al 95% IC al 95%
Nacionales de EE. UU. 15.141 80 ± 1,2 51,4 ± 1,5 29,2 ± 1,4 14.768 43,3 ± 1,6 21,9 ± 1,4
Raza/etnia
Hispanas 2.788 82,4 ± 2,8 51,4 ± 3,7 27,9 ± 3,6 2.749 40,3 ± 3,8 20,8 ± 3,3
Blancas no hispanas 8.811 83 ± 1,3 55,8 ± 1,8 32,8 ± 1,8 8.546 48 ± 1,9 24,4 ± 1,7
Negras no hispanas 1.476 66,4 ± 3,8 35,3 ± 4,0 16,9 ± 3,1 1.460 33,4 ± 4,1 13,9 ± 2,9
Asiáticas no hispanas 683 83,2 ± 7,6 65,6 ± 7,7 42,3 ± 7,0 662 46,5 ± 7,5 26,9 ± 7,1
Hawaianas/procedentes de las islas 96 83,9 ± 14,1 32,6 ± 19 14,4 ± 9 95 43,3 ± 24,1 11,8 ± 9,5
del Pacífico no hispanas
Indias americanas/nativas de Alaska 217 71,5 ± 12,6 28,8 ± 11,7 17,9 ± 8,9 212 27,4 ± 11,8 12,5 ± 6,5
no hispanas
Dos o más razas 1.070 75,4 ± 6,5 46,2 ± 6,2 25,3 ± 5,4 1.044 41,4 ± 6,3 23 ± 5,6
Nivel de estudios de la madre
Menos de secundaria 1.575 69,1 ± 3,8 40,3 ± 4,5 21,2 ± 3,9 1.559 32,8 ± 4,5 16,1 ± 3,9
Secundaria 2.755 71,1 ± 3,1 38,2 ± 3,3 20 ± 2,8 2.696 33,5 ± 3,1 16,3 ± 2,5
Algún tipo de estudios/estudios técnicos 3.924 81,2 ± 2,3 45,9 ± 3,2 24,2 ± 2,8 3.814 41,2 ± 3,2 19,5 ± 2,7
Titulación universitaria 6.887 91,2 ± 1,1 70,3 ± 1,9 43,2 ± 2,3 6.699 57,2 ± 2,2 30,6 ± 2,2
Edad materna
< 20 años 103 58,6 ± 16,1 17,4 ± 10 4,3 ± 2,8 103 28,3 ± 13,1 8 ± 7,7
20-29 años 5.443 75,2 ± 2,0 40,6 ± 2,4 21 ± 2,1 5.315 37,8 ± 2,4 18,8 ± 2,1
≥ 30 años 9.595 84,1 ± 1,6 60,2 ± 2,0 35,8 ± 2,0 9.350 47,8 ± 2,1 24,5 ± 1,8
a
Índice de ingresos de pobreza
< 100 3.840 71,4 ± 2,6 37,7 ± 2,9 19,8 ± 2,5 3.768 31,7 ± 2,9 15,6 ± 2,3
100-199 2.952 79 ± 2,6 49,1 ± 3,3 27,9 ± 3,1 2.880 40,5 ± 3,3 19,9 ± 2,8
200-399 4.028 86 ± 2,0 59,5 ± 2,9 36,4 ± 3,0 3.920 54,5 ± 3,0 27,1 ± 3,0
400-599 2.379 88,2 ± 2,1 66,3 ± 3,5 38,1 ± 3,8 2.317 53,7 ± 3,8 30,2 ± 3,9
≥ 600 1.942 90,9 ± 2,1 70,4 ± 3,5 39,1 ± 4,2 1.883 54,4 ± 4,3 27,9 ± 4,1
b
Estado civil
Casadas 10.842 87 ± 1,2 62,3 ± 1,8 37,8 ± 1,8 10.534 51,5 ± 1,9 27,2 ± 1,7
No casadas 4.299 68,3 ± 2,6 33,1 ± 2,7 14,7 ± 2,2 4.234 29,7 ± 2,6 13,2 ± 2,1
Ayuda del WIC
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Sí 6.676 73,1 ± 1,9 39,1 ± 2,2 19,3 ± 1,9 6.549 33,4 ± 2,2 15,6 ± 1,8

No, pero subvencionada 1.096 80,3 ± 6,7 58,2 ± 6,5 40,9 ± 6,0 1.065 51,4 ± 6,5 29,7 ± 5,9
No subvencionada 7.304 90,5 ± 1,1 68,4 ± 1,9 41,6 ± 2,2 7.096 56,8 ± 2,2 30 ± 2,2
a
Razón de ingresos familiares sobre el umbral federal de pobreza en los hogares.
b
No casadas incluye nunca casadas, viudas, separadas y divorciadas.
Las tasas de lactancia materna se basan en muestras de doble recogida de datos (teléfono fijo y móvil) de las National Immunization Surveys de 2013 y de 2014. Para los detalles sobre el diseño del
estudio, consulte los métodos de la encuesta. La lactancia materna exclusiva se define como solo de leche materna, sin sólidos, sin agua y sin otros líquidos.
IC, intervalo de confianza; WIC, Special Supplemental Nutrition Program for Women, Infants, and Children.
Tomado de la National Immunization Survey, los Centers for Disease Control and Prevention y los Department of Health and Human Services (http://www.cdc.gov/breastfeeding/data/nis_data/rates-any-
exclusive-bfsocio-dem-2012.htm). Los tamaños de la muestra que aparecen en las tablas de lactancia materna en la National Immunization Survey son ligeramente menores que los comunicados en
otras publicaciones nacionales de la National Immunization Survey, porque en el análisis de la lactancia de la Division of Nutrition, Physical Activity, and Obesity la muestra se limitó a los registros con
respuestas válidas a las preguntas sobre lactancia materna.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
994 PA RT E XI I I Nutrición
que cubre la educación y los suministros de lactancia y un tiempo de
descanso razonable para las trabajadoras para extraer la leche (secciones
2.713 y 4.207) (Murtagh y Moulton, 2011; Hawkins et al., 2015). Las
estrategias del trabajo diario que incluyen alimentar al recién nacido
directamente de la mama parecen más efectivas que la extracción por
bomba solamente (Fein et al., 2008). Sin embargo, el trabajo materno
fuera del hogar, en general, se asocia con un descenso de la iniciación
y continuación de la lactancia materna (Ogbuanu et al., 2011; CDC,
2016). Los cambios en las políticas públicas pueden mejorar las tasas
nacionales de lactancia materna: los permisos laborales por maternidad
pagados para las mujeres trabajadoras aumentan la exclusividad y la
duración de la lactancia, y los permisos de maternidad más largos se
asocian con un mayor inicio de la lactancia (Fein et al., 2008; DHHS,
2011; Ogbuanu et al. 2011; Breastfeeding Promotion and Employment,
2016; Huang y Yang, 2015; Nandi et al., 2016). La Organización Inter-
nacional del Trabajo de las Naciones Unidas recomienda 18 semanas de
baja laboral de maternidad con sueldo, una «meta razonable» que podría
acercar a EE. UU. a los objetivos de lactancia de las personas sanas
(DHHS, 2011; US Department of Health and Human Services, 2017).
Evidencias para apoyar la lactancia materna
Hace más de una década, la lactancia materna exclusiva hasta los 6
meses de edad se identificó como la intervención preventiva de salud
más efectiva para niños menores de 5 años, con el potencial de prevenir
el 13% de las muertes de niños menores de 5 años en todo el mundo
(Jones et al., 2003). La leche humana tiene beneficios ampliamente
reconocidos en países de ingresos altos, medios y bajos con respecto a
la nutrición infantil, la supervivencia infantil, la función gastrointes-
tinal, la defensa del huésped, el desarrollo neuronal y el bienestar psi-
cológico. Los beneficios de la lactancia materna exclusiva, así como un
efecto «dependiente de la dosis» de la duración de la lactancia materna
y de la lactancia materna parcial, están bien documentados (Sankar
et al., 2015). Los beneficios para la salud materna aumentan con el
número de meses de lactancia, y también están claramente descritos
(Chowdhury et al., 2015). No hay pruebas suficientes para respaldar la
suplementación con leche maternizada como un cambio en la práctica
de la lactancia materna exclusiva (Becker y Remmington, 2014). Sin
embargo, los servicios de salud deben tener en cuenta las perspectivas
de los padres sobre los desafíos de la lactancia materna exclusiva y pro-
porcionar orientación científica y apoyo personalizado, reconociendo
que cualquier leche materna (incluido el calostro) brinda un beneficio
significativo para la salud (Flaherman y Fuentes-Afflick, 2014). El éxito
de los Objetivos de Desarrollo del Milenio de las Naciones Unidas, con
una reducción en el número de muertes de niños menores de 5 años
de 12,7 millones por año en 1990 a 5,9 millones por año en 2015, fue
debido a múltiples factores; sin embargo, la lactancia materna fue funda-
mental, y es el factor que más ha influido (World Health Organization
Media Center, 2015). La lactancia materna exclusiva (de 0 a 5 meses)
está aumentando en un 1% anual en los países con seguimiento de los
Objetivos de Desarrollo del Milenio, con una mediana de cobertura del
39% (Requejo et al., 2015). Cada uno de los Objetivos de Desarrollo
Sostenible de las Naciones Unidas para el período del 2030, por ejem-
plo, «Hambre cero», puede vincularse y apoyarse en la lactancia materna.
Los beneficios globales sociales y económicos de la lactancia materna
completa son notables, y todavía no se han implementado por completo.
Estudios que respaldan los beneficios
de la lactancia materna
Los problemas metodológicos afectan a la investigación sobre los resultados
de salud relacionados con la lactancia materna. Estos incluyen: 1) el recuer-
do de la duración de la lactancia, que está inversamente relacionado con la
precisión (Burnham et al., 2014); 2) el uso de definiciones estandarizadas
para la duración de la lactancia materna, exclusividad y método de alimen-
tación (extracción o por la mama), que facilite las comparaciones (Noel-
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Weiss et al., 2012); 3) la necesidad de identificar y ajustar los factores de
confusión, como el nivel socioeconómico; 4) el diseño del estudio (p. ej., los
estudios retrospectivos o transversales son más débiles que los prospectivos
longitudinales), y 5) las preocupaciones por la causalidad inversa. Dado
que es casi imposible e indudablemente no ético aleatorizar a las madres
para amamantar o no, se produce una confusión difícil de cuantificar. La
aleatorización por sistema de salud ha sido un enfoque alternativo (Kramer
et al., 2001; Yotebieng et al., 2015). La mayor parte de la evidencia respalda
los beneficios detallados en los apartados siguientes.
Aspectos nutricionales
El modelo de leche humana se utiliza para diseñar la composición de
los sucedáneos de la leche materna, ya que el objetivo de la nutrición
infantil durante el primer año es imitar la composición corporal del lac-
tante. La leche humana tiene una composición de nutrientes dinámica
que cambia a lo largo de la lactancia, a lo largo del día, y que difiere
según la alimentación y en cada mujer. Los componentes de la leche
humana tienen múltiples funciones nutricionales e inmunológicas.
En la tabla 67.3 se presenta una descripción de la composición de
la leche humana que compara la leche de inicio con la más madura
(Picciano, 2001). En las primeras semanas después del nacimiento, el
contenido proteínico total de la leche de las madres que dan a luz pre-
maturamente (leche prematura) es mayor que el de la leche obtenida de
las mujeres que dan a luz a término (leche a término), y el contenido de
proteína total en ambos disminuye de manera similar en lo que se llama
leche madura (Ballard y Morrow, 2013). El contenido de la proteína de
la leche no está relacionado con la dieta materna, pero aumenta con el
índice de masa corporal (IMC) de la madre (Nommsen et al., 1991).
La calidad de la proteína de la leche humana (suero de leche, 70%;
caseína, 30%) difiere de la de la leche bovina (82%, caseína; 18%,
suero lácteo). Las caseínas son proteínas con baja solubilidad en ácido
gástrico, mientras que las proteínas del suero permanecen en solución
después de la precipitación ácida. La fracción de proteína de suero de
leche se digiere más fácilmente y promueve el vaciado gástrico rápido.
También proporciona concentraciones más bajas de fenilalanina, tiro-
sina y metionina, y mayores concentraciones de taurina que la fracción
de caseína, y sirve como modelo para mezclas de aminoácidos enterales
y parenterales. La principal proteína del suero en la leche humana es la
α-lactoalbúmina. La lactoferrina, la lisozima y la inmunoglobulina A
secretora (IgAs) son proteínas de suero humanas inmunoactivas espe-
cíficas que resisten la digestión proteolítica y, por lo tanto, sirven como
una primera línea de defensa en el tubo digestivo (Brandtzaeg, 2010).
El componente lipídico en la leche humana, responsable de pro-
porcionar aproximadamente el 50% de las calorías en la leche, está
estructurado para facilitar la digestión y la absorción de las grasas. El
sistema lipídico está compuesto por un glóbulo de grasa láctea organi-
zado, una lipasa estimulada por las sales biliares y un patrón de ácidos
grasos (alto en ácidos grasos palmítico [C16:0], oleico [C16:1 w9],
linoleico [C18:2 w6] y linolénico [C18:3 w3]) distribuidos de forma
característica en la molécula de triglicéridos (C16:0 en la posición
2 de la molécula). Esa distribución es exclusiva de la leche humana.
Cuando los triglicéridos se hidrolizan en el intestino, se liberan los
ácidos grasos libres. El ácido palmítico, en particular, es un ácido
graso prevalente que tiene una predilección por unir minerales como
el calcio para formar «jabones» insolubles. La formación de jabón
reduce la absorción de grasa y la absorción de minerales (calcio). Sin
embargo, el ácido palmítico en los triglicéridos de la leche humana se
encuentra principalmente en la posición 2. Las lipasas de leche humana
hidrolizan la molécula de triglicéridos, pero dejan el ácido palmítico
unido al esqueleto de glicerol. El monoglicérido resultante se absorbe
bien. Las mezclas de grasa en la leche maternizada deben modificarse
para compensar la baja absorción de grasa, por lo que contienen una
mayor cantidad de ácidos grasos de cadena media, que se absorben
pasivamente, en un intento de imitar la absorción de grasa superior
de la leche humana.
 CAPÍTULO 67 Lactancia materna 995

TABLA
67.3  Valores representativos de los componentes de la leche humana

Componentes Leche prematura Leche madura Componentes Leche prematura Leche madura
Energía (kcal/l) 650-700   Ácido linoleico (C18:2 w6) 8,9 11,3
Hidratos de carbono   Ácido araquidónico (C20:4 w6) 0,7 0,5
Lactosa (g/l) 20-30 67 Vitaminas hidrosolubles
Glucosa (g/l) 0,2-1,0 0,2-0,3 Ácido ascórbico (mg/l) 100
Oligosacáridos (g/l) 22-24 12-14 Tiamina (µg/l) 20 200
Nitrógeno total (g/l) 3,0 1,9 Riboflavina (µg/l) 400-600
Nitrógeno no proteínico (g/l) 0,5 0,45 Niacina (mg/l) 0,5 1,8-6,0
Nitrógeno proteínico (g/l) 2,5 1,45 Vitamina B6 (mg/l) 0,09-0,31
Proteínas totales (g/l) 16 9 Folato (µg/l) 80-140
  Caseína (g/l) 3,8 5,7 Vitamina B12 (µg/l) 0,5-1,0
  β-caseína (g/l) 2,6 4,4 Acido pantoténico (mg/l) 2-2,5
  k-caseína (g/l) 1,2 1,3 Biotina (µg/l) 5-9
  α-lactoalbúmina (g/l) 3,62 3,26 Vitaminas liposolubles
  Lactoferrina (g/l) 3,53 1,94 Retinol (mg/l) 2 0,3-0,6
  Albúmina (g) 0,39 0,41 Carotenoides (mg/l) 2 0,2-0,6
IgAs (g/l) 2,0 1,0 Vitamina K (µg/l) 2-5 2-3
IgM (g/l) 0,12 0,2 Vitamina D (µg/l) 0,33
IgG (g/l) 0,34 0,05 Vitamina E (mg/l) 8-12 3-8
Lípidos totales (%) 2 3,5 Minerales
Triglicéridos (% de lípidos totales) 97-98 97-98 Calcio (mg/l) 250 200-250
Colesterol* (% de lípidos totales) 0,7-1,3 0,4-0,5 Magnesio (mg/l) 30-35 30-35
Fosfolípidos (% de lípidos totales) 1,1 0,6-0,8 Fósforo (mg/l) 120-160 120-140
Ácidos grasos (a%) 88 88 Sodio (mg/l) 300-400 120-250
Ácidos grasos saturados totales (%) 43-44 44-45 Potasio (mg/l) 600-700 400-550
  Ácido palmítico (C16:0) 20 Cloro (mg/l) 600-800 400-450
Ácidos grasos monoinsaturados (%) 40 Hierro (mg/l) 0,5-1,0 0,3-0,9
  Ácido oleico (C18:1 w9) 32 31 Cinc (mg/l) 8-12 1-3
Ácidos grasos poliinsaturados (%) 13 14-15 Cobre (mg/l) 0,5-0,8 0,2-0,4
Ácidos grasos w3 totales (%) 1,5 1,5 Manganeso (µg/l) 5-6 3
  Ácido linolénico (C18:3 w3) 0,7 0,9 Selenio (µg/l) 40 7-33
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

  Ácido eicosapentaenoico (C22:5 w3) 0,2 0,1 Yodo (µg/l) 150

  Ácido docosahexaenoico (C22:6 w3) 0,5 0,2 Flúor (µg/l) 4-15
Ácidos grasos w6 totales (%) 11,6 13,06

*El contenido de colesterol de la leche humana varía entre 100 y 200 mg/l en la mayoría de las muestras de leche humana después del día 21 de la lactancia.
IgAs, inmunoglobulina A secretora; IgG, inmunoglobulina G; IgM, inmunoglobulina M; kcal, kilocalorías.
Modificado de Picciano MF. Appendix: representative values for constituents of human milk. Pediatr Clin North Am. 2001;48:263–272, y Schanler RS, Krebs N, Mass S, eds. AAP/ACOG Breastfeeding
Handbook for Physicians. Elk Grove, IL: American Academy of Pediatrics; 2013:77.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
996 PA RT E XI I I Nutrición
El patrón de ácidos grasos en la leche humana también es único
en su composición de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy
larga. El ácido araquidónico (C20:4 w6) y el ácido docosahexaenoico
(C22:6 w3), que se encuentran en la leche humana, pero no en la leche
bovina, y se añaden a las leches maternizadas, son constituyentes de
las membranas fosfolipídicas retinianas y cerebrales, y se han asociado
con una mejor función visual y, potencialmente, mejores resultados de
desarrollo neuronal (Koletzko et al., 2008). El contenido de grasa de
la leche varía con la dieta materna y durante toda la alimentación, con
una leche final (la última parte de la alimentación) que contiene de dos
a tres veces más que la leche inicial (leche cruda) (Saarela et al., 2005).
La composición de hidratos de carbono de la leche humana es
importante como fuente nutricional de lactosa y por la presencia de
oligosacáridos. Una consistencia más blanda de las heces, mayor flora
fecal no patógena y una mejor absorción de minerales se han atribuido
a pequeñas cantidades de lactosa no absorbida. Los oligosacáridos de
la leche humana son polímeros bioactivos de hidratos de carbono (que
también incluyen glucoproteínas) que ayudan a proteger al recién naci-
do, porque su estructura imita los receptores de antígenos bacterianos
específicos y evita la unión bacteriana a la mucosa del huésped. Algunos
ejemplos de oligosacáridos de la leche humana (OLH) incluyen gluca-
nos fucosilados que inhiben específicamente la unión de Haemophilus
influenzae, Campylobacter jejuni y algunos virus (Morrow et al., 2005).
Los OLH también son prebióticos que estimulan el crecimiento de
bifidobacterias no patógenas.
Las concentraciones de calcio y fósforo en la leche humana son sig-
nificativamente más bajas que en otras leches; el calcio y el fósforo están
presentes en formas más biodisponibles ligadas a proteínas digeribles y en
estados complejos e ionizados (Neville y Watters, 1983). Por lo tanto, el
contenido mineral óseo de los lactantes alimentados al pecho es similar
al de los lactantes alimentados con leche maternizada (Venkataraman
et al., 1992). Las concentraciones de cobre y cinc, a pesar de su dis-
minución durante la lactancia, parecen adecuadas para satisfacer las
necesidades nutricionales del niño (Lonnerdal y Hernell, 1994). Sin
embargo, la concentración de hierro no satisface las necesidades del recién
nacido a término de 4-6 meses, por lo que, a partir de aproximadamente
6 meses, se recomienda un suplemento de hierro por vía oral o alimentos
complementarios que contengan hierro para prevenir la subsiguiente
anemia por deficiencia de hierro; los recién nacidos prematuros y de bajo
peso al nacer deben recibir suplementos de hierro desde el nacimiento
(Greer y Suttie, 1988; Baker et al., 2010; Qasem et al., 2015).
El contenido de vitamina K en la leche humana en comparación con
las leches maternizadas enriquecidas es muy bajo, y se debe administrar
una única inyección de vitamina K en el nacimiento para prevenir el
sangrado por deficiencia de vitamina K, una condición rara por la cual
los recién nacidos alimentados al pecho corren un mayor riesgo (Greer
y Suttie, 1988; Shearer, 2009). El recién nacido alimentado al pecho
está particularmente en riesgo debido al bajo contenido de vitamina K
de la leche humana y su asociación con el desarrollo de una microflora
intestinal que produce menos vitamina K. El contenido de vitamina
D en la leche humana depende del estado de la vitamina D materna.
Muchas mujeres tienen reservas insuficientes de vitamina D, y se ha
descrito una deficiencia de vitamina D que provoca raquitismo en los
recién nacidos alimentados al pecho, especialmente los que tienen una
pigmentación oscura de la piel y/o exposición mínima a la luz solar
(Weisberg et al., 2004). La administración de suplementos de vitamina D
por vía oral está indicada y puede realizarse ya sea dándole 400 unidades
internacionales (UI) diariamente o aconsejando a la madre que amaman-
ta que tome 6.400 UI/día (Wagner y Greer, 2008; Hollis et al., 2015).
Implicaciones nutricionales para el recién nacido
prematuro
La leche materna es la alimentación enteral preferida para los recién
nacidos prematuros, aunque su adecuación nutricional puede estar
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
limitada por varias razones (Henderson et al., 2007). El contenido
proteínico de la leche de las madres que dan a luz prematuramente
es mayor que el de la leche de las madres que dan a luz a término,
pero nunca satisface las necesidades de los recién nacidos prematuros
más pequeños e inmaduros (Polberger y Raiha, 1995). La grasa es
el nutriente más variable en la leche humana, y su contenido varía
a lo largo del día, de madre a madre, en una misma extracción de
leche, y durante la lactancia (Neville et al., 1984). Además, dado que
la leche humana no se homogeniza, el contenido de grasa se separa del
cuerpo de la leche durante el reposo y puede perderse con múltiples
transferencias de leche y alimentación por sonda (Greer et al., 1984;
Schanler, 1988). Las ventajas gastrointestinales de la leche humana
en comparación con la maternizada para prematuros incluyen un
vaciado gástrico más rápido, menos intolerancia a la alimentación y
menos días de alimentación enteral completa (Schanler et al., 1999;
Tudehope, 2013; Assad et al., 2016). Sin embargo, las concentraciones
de proteína, sodio y cinc disminuyen durante la lactancia, y las nece-
sidades de nutrientes del recién nacido prematuro siguen siendo más
altas que las de los recién nacidos a término. Por lo tanto, en contraste
con el bebé a término, esta disminución fisiológica en la proteína de la
leche y el contenido de micronutrientes precede cualquier reducción en
las necesidades del recién nacido prematuro. Para el recién nacido de
muy bajo peso al nacer (MBPN; < 1.500 g), la alimentación de leche
humana no enriquecida provoca insuficiencia de proteínas, manifestada
por disminuciones en la velocidad del crecimiento y en los indicadores
bioquímicos disminuidos (nitrógeno ureico en sangre [BUN] y concen-
traciones séricas de prealbúmina), e inadecuada salud ósea, marcada
por disminuciones en la concentración de fósforo sérico y aumentos en
la actividad de fosfatasa alcalina, en comparación con la alimentación
con leche maternizada para prematuros (Rowe et al., 1979; Cooper
et al., 1984; Kuschel y Harding, 2004).
Por tanto, los recién nacidos con MBPN deberían recibir enri-
quecedor de leche humana, un suplemento multinutriente diseñado
para satisfacer sus necesidades nutricionales y prevenir enfermedades
por deficiencias y restricción del crecimiento. Un metaanálisis que
compara la alimentación de leche humana enriquecida (frente a no
enriquecida) muestra un aumento a corto plazo en el peso, la talla y
el crecimiento de la circunferencia de la cabeza sin efectos adversos
(Kuschel y Harding, 2004). Además, la densidad ósea, el equilibrio de
nitrógeno y los valores de BUN se incrementan con la leche humana
enriquecida frente a la leche sin enriquecer (Quigley y McGuire, 2014).
Enriquecer agrega no solo proteínas, calcio, fósforo y calorías, sino
también otros micronutrientes (tabla 67.4). Se ha desarrollado una
nueva clase de enriquecedores derivados de la leche humana pasteuri-
zada de donante (Sullivan et al., 2010). Se ha demostrado que el uso de
una dieta exclusiva de leche humana, elaborada con enriquecedor a base
de leche humana en lugar de enriquecedor de leche humana a base de
leche bovina, consigue tasas más bajas de enterocolitis necrosante (EN)
(Sullivan et al., 2010).
El enriquecedor de leche humana suele agregarse una vez que el
recién nacido prematuro tolera la alimentación por sonda, y su uso
continúa hasta que el recién nacido haya alcanzado todas las alimenta-
ciones orales, un peso de 1.800 g, o esté a punto de ser dado de alta del
hospital (Tudehope, 2013; Tudehope et al., 2013; Underwood, 2013).
La evidencia sobre el enriquecimiento multinutriente de la leche
materna después del alta hospitalaria es limitada y, por lo tanto, los
datos del metaanálisis no proporcionan una orientación convincente
(Young et al., 2013). Sin embargo, el recién nacido probablemente se
beneficiará de un plan individualizado que incluya suplementos o
enriquecimiento, soporte de lactancia materna y monitorización para
lograr un aumento de peso de más de 20 g/día hasta que se alcance el
crecimiento ajustado a la edad, crecimiento lineal de 0,5 cm/semana
y un nivel de fosfatasa alcalina menor de 450 IU/l (Groh-Wargo y
Thompson, 2014). Habitualmente, la dieta enriquecida se mantiene
durante 3-6 meses, pero se debe evitar el crecimiento excesivo (es decir,
subir más de dos percentiles de la gráfica de crecimiento).
 CAPÍTULO 67 Lactancia materna 997

TABLA  Composición de nutrientes de la leche humana extraños, y luego se elaboran anticuerpos específicos en las superficies
67.4 prematura con y sin enriquecedor de las mucosas y en la leche materna (Kleinman y Walker, 1979).
Tanto en los países en desarrollo como en los desarrollados, hay una
Leche Leche humana reducción en la mortalidad relacionada con la infección atribuible a la
Leche humana prematura lactancia materna, con una clara relación «dosis-respuesta». El concepto
humana prematura madura más dosis-respuesta se ha clasificado en las siguientes categorías: lactancia mater-
prematura madura leche humana na exclusivamente, predominantemente, parcialmente o nunca. El riesgo
(1 semana) (1 mes) enriquecida* relativo (RR) de muerte por todas las causas infecciosas es significativamen-
te mayor en recién nacidos de 0 a 5 meses que nunca fueron alimentados
Volumen (ml) 100 100 100 al pecho (RR, 8,66) o que fueron alimentados al pecho parcialmente (RR,
Energía (kcal) 67 69 83 4,56), e incluso que recibieron lactancia materna predominantemente,
pero no exclusivamente (RR, 1,7), cada uno en comparación con lactantes
Proteínas (g) 2,4 1,5 2,5-2,6 alimentados exclusivamente con leche materna de 0 a 5 meses. Los niños
Suero/caseína (%) 70/30 70/30 70/30 de 6 a 23 meses que nunca fueron alimentados al pecho, en comparación
con los alimentados al pecho alguna vez, tenían un riesgo de muerte 2,1
Grasa (g) 3,8 3,6 4-4,6 veces mayor (Sankar et al., 2015). En los países en desarrollo, la incidencia,
Triglicéridos de cadena 2 2 11-17 la prevalencia y la mortalidad por enfermedades diarreicas se reducen
media (%) significativamente con la lactancia. Cuando se comparó con la lactancia
materna exclusiva, la mortalidad causada por diarrea fue mayor entre
Hidratos de carbono (g) 6,1 6,7 7,1-8,5
los recién nacidos que nunca fueron alimentados al pecho (RR, 10,52),
Lactosa (%) 100 100 80-85 parcialmente alimentados al pecho (RR, 4,62) o predominantemente
alimentados al pecho (RR, 2,28) (Lamberti et al., 2011). Estos datos
Calcio (mg) 25 29 119-146
demuestran el beneficio «dependiente de la dosis» de la leche materna
Fósforo (mg) 14 9,3 59-76 para la prevención de la muerte causada por enfermedades diarreicas. Los
lactantes no alimentados al pecho de 0 a 11 meses, en comparación con los
Magnesio (mg) 3,1 2,4 3,4-9,4
que fueron alimentados al pecho predominantemente, también tenían un
Sodio (mEq, mmol) 2,2 0,9 1,6 mayor riesgo de muerte por enfermedad diarreica (RR, 11,73) (Lamberti
et al., 2011). Incluso cuando solo se consideran los recién nacidos en el
Potasio (mEq, mmol) 1,8 1,3 2-2,9
mundo desarrollado, el riesgo de enfermedad gastrointestinal inespecífica es
Cloro (mEq, mmol) 2,6 1,5 1,9-2,6 menor entre los recién nacidos de 0 a 11 meses que fueron alimentados al pe­
500 215 935-1.215
cho alguna vez en comparación con los que nunca fueron alimentados al
Cinc (µg)
pecho (Ip et al., 2007). La lactancia exclusiva durante los primeros 6 meses
Cobre (µg) 80 51 95-221 de vida reduce el riesgo de otitis media en niños menores de 2 años, y la
mayor duración también tiene un efecto protector (Bowatte et al., 2015).
Vitamina A (UI) 560 227 847-1.177
Este beneficio puede extenderse hasta la edad de 6 años (Li et al., 2014).
Vitamina D (UI) 4 1,2 122-151 Los datos mundiales indican que el riesgo de infección de las vías res-
piratorias inferiores (IVRI) aguda causada por el virus sincitial respiratorio
Vitamina E (mg) 1,0 0,3 3,5-4,9
aumentó en niños no alimentados al pecho (Shi et al., 2015), y el riesgo
*Los enriquecedores de leche humana Enfamil y Similac son formulaciones en polvo que de muerte por neumonía fue más alto en los lactantes no alimentados al
contienen proteínas bovinas (basadas en la adición de cuatro paquetes a 100 ml de leche hu­ pecho que en los alimentados al pecho exclusivamente de 0 a 5 meses, y
mana prematura madura). Los enriquecedores líquidos compuestos de proteínas de leche en los que nunca antes habían sido alimentados al pecho entre los 6 y los
bovina (líquido acidificante enriquecedor de leche humana Enfamil y líquido concentrado 23 meses (Lamberti et al., 2013). En los países desarrollados, después de
enriquecedor de leche humana Similac) y los enriquecedores líquidos a base de leche humana los ajustes por estancia en guarderías, exposición al humo del tabaco y
también están disponibles (enriquecedor de leche totalmente líquido Prolact + H2MF® [http://
www.prolacta.com/]). Los enriquecedores líquidos desplazan y, por lo tanto, reducen parte del
estado socioeconómico, los riesgos de hospitalización debido a IVRI fueron
volumen de leche humana que recibe el recién nacido. significativamente menores en los lactantes alimentados exclusivamente
kcal, kilocalorías; mEq, miliequivalentes; UI, unidades internacionales. con leche materna durante 4 meses frente a los que no recibieron leche
Tomado de Gross SJ, David RJ, Bauman L, Tomarelli RM. Nutritional composition of milk materna (Ip et al., 2017; tabla 67.6).
produced by mothers delivering preterm. J Pediatr. 1980;96:641–644; Butte NF, Garza C, Los estudios clínicos de todo el mundo durante varias décadas
Johnson CA, Smith EO, Nichols BL. Longitudinal changes in milk composition of mothers también han sugerido una disminución de las tasas de morbilidad en
delivering preterm and term infants. Early Hum Dev. 1984a;9:153–162; Specker BL, Greer F,
Tsang RC. Vitamin D. In: Tsang RC, Nichols BL, eds. Nutrition During Infancy. Philadelphia, PA:
recién nacidos prematuros alimentados con leche humana (Narayanan
Hanley & Belfus; 1988: 264–276; Schanler RJ. Water-soluble vitamins for premature infants. et al., 1980; Hylander et al., 1998; El-Mohandes et al., 1998; Ronnes-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

In: Tsang RC, Uauy R, Koletzko B, Zlotkin S, eds. Nutrition of the Preterm Infant. Scientific
Basis and Practical Guidelines. Cincinnati, OH: Digital Educational Publishing; 2005:173–199,
y Schanler RJ, Atkinson SA. Human milk. In: Tsang RC, Uauy R, Koletzko B, Zlotkin S, eds.
Nutrition of the Preterm Infant. Scientific Basis and Practical Guidelines. Cincinnati, OH: Digital
Educational Publishing; 2005:333–356.
Defensas del huésped: prevención de infecciones
Factores bioactivos, como la IgAs, la lactoferrina, la lisozima, los oli-
gosacáridos, los factores de crecimiento y los componentes celulares,
aumentan las defensas activas del huésped recién nacido (tabla 67.5;
Ballard y Morrow, 2013). Los recién nacidos también reciben inmu-
nidad pasiva específica a través del eje inmunitario enteromamario, en
el que la madre produce anticuerpos de IgAs en respuesta a antígenos
tad et al., 2005). La leche pasteurizada de donantes, en lugar de la
leche maternizada para prematuros, se recomienda actualmente para
los recién nacidos cuyas madres no pueden proporcionar volúmenes
completos de leche materna para su recién nacido prematuro (Arslano-
glu et al., 2013; Quigley y McGuire, 2014; AAP, 2015). Las diferentes
definiciones de «leche humana» (de madre frente a de donante, conge-
lada frente a fresca, mezclada con leche maternizada) y de volumen de
toma de leche humana (ml/kg/día frente al porcentaje diario de ingesta
enteral o total) crean dificultades en la interpretación de los resultados;
sin embargo, los datos de los estudios que cuantifican la ingesta de leche
humana sugieren que el efecto protector es: 1) optimizado por una dieta
exclusiva de leche humana, y 2) probablemente dependiente de la dosis.
Los recién nacidos prematuros que reciben su propia leche materna
tienen un riesgo significativamente menor de EN después del ajuste para la
edad gestacional, y un metaanálisis confirma la magnitud de estos resultados

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
998 PA RT E XI I I Nutrición

TABLA
67.5  Algunos factores bioactivos de la leche humana

Inmunoglobulinas
IgA secretora Acción antiinfecciosa contra antígenos específicos
IgG Antimicrobiana
IgM Activación del complemento
Lactoferrina Inmunomodulación, quelación del hierro, acción antimicrobiana, antiadhesión, crecimiento y trofismo
intestinales
Lactoaderina Antivírica y antiinflamatoria
Lisozima Lisis bacteriana, inmunomodulación
k-caseína Antiadhesión, flora bacteriana
Oligosacáridos Estimula la colonización por organismos beneficiosos
Gangliósidos y glucosaminoglucanos Prevención de infecciones
Citocinas* Antiinflamatorias, proinflamatorias, función de barrera epitelial, reclutamiento de neutrófilos
Macrófagos Antiinfecciosos y activación de linfocitos T
Factores de crecimiento
Factor de crecimiento epidérmico Vigilancia luminal, reparación del intestino
Factor de crecimiento transformador Promueve el crecimiento epitelial (factor de crecimiento transformador α)
Suprime la función linfocítica (factor de crecimiento transformador β)
Factor de crecimiento nervioso Promueve el crecimiento neuronal
Factor de crecimiento del endotelio vascular Promueve la angiogenia y la reparación tisular
Factor de crecimiento similar a la insulina Promueve el crecimiento
Factor inhibidor de la migración de los macrófagos Previene el movimiento de los macrófagos
Hormonas
Adiponectina Reducción del IMC del niño, antiinflamatoria
Leptina Regulación del IMC y del apetito del niño
Calcitonina Promueve el desarrollo de neuronas entéricas
Somatostatina Regula el crecimiento del epitelio gástrico
Enzimas
Factor acetilhidrolasa activador de las plaquetas Bloquea la acción del factor activador de las plaquetas
Glutatión peroxidasa Previene la oxidación lipídica
Nucleótidos Aumenta la respuesta de los anticuerpos, flora bacteriana
Vitaminas A, E, C Antioxidantes
Glutamina (aminoácido) Combustible para las células intestinales, respuesta inmunitaria
Lípidos Propiedades antiinfecciosas
Mucinas 1 y 4 Bloquea a los agentes infecciosos

*Incluye interleucinas 6, 7, 8 y 10, factor de necrosis tumoral α, factor de crecimiento transformante β e interferón γ.
IMC, índice de masa corporal.
Modificado de Schanler RS, Krebs N, and Mass S, eds. AAP/ACOG Breastfeeding Handbook for Physicians. Elk Grove, IL: American Academy of Pediatrics; 2013:77, y Ballard O, Morrow AL. Human milk
composition: nutrients and bioactive factors. Pediatr Clin North Am. 2013;60:49–74.

(Ip et al., 2007; Sisk et al., 2007; Meinzen-Derr et al., 2009). La leche humana
de donantes también es protectora contra EN en recién nacidos prematuros en
comparación con la maternizada (v. más adelante) (Arslanoglu et al., 2013;
Quigley y McGuire, 2014; Kantorowska et al., 2016). El riesgo de sepsis
de inicio tardío probablemente se reduzca con la alimentación con leche
humana (Schanler et al., 1999; Furman et al., 2003; Ronnestad et al., 2005;
Cossey et al., 2013; Pammi y Weisman, 2015). La duración de la estancia
en la UCIN es más corta para lactantes alimentados con leche humana: se
ha observado una relación directa entre menor riesgo de morbilidad y dosis
de leche humana (el 19% menos de riesgo por cada 10 ml adicionales de
leche humana/kg/día), y costes de UCIN significativamente más bajos. La
alimentación con leche humana exclusiva, en comparación con todas las otras
dietas, se asoció con un menor riesgo de EN (P < 0,011), menos días con
alimentación enteral completa (P < 0,001) y un menor coste de hospitaliza-
ción (ahorros de hasta 106.968 dólares por recién nacido) (Patel et al., 2013;
Assad et al., 2016). Las tasas de retinopatía del recién nacido prematuro en
cualquier etapa y de retinopatía grave disminuyen con la alimentación con
leche humana, y se observa una relación dosis-respuesta (Zhou et al., 2015).
La alimentación exclusiva con leche humana también se asocia con un riesgo
reducido de displasia broncopulmonar (Spiegler et al., 2016).

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 67 Lactancia materna 999

TABLA
67.6  Beneficios de la lactancia materna para recién nacidos y madres

Intervalo
Cociente de confianza
Enfermedad Comparación de posibilidades al 95%
Beneficios maternos Todos por cada 12 meses adicionales de lactancia
Cáncer de mama 0,74 0,69-0,79
Cáncer de ovario 0,63 0,56-0,71
Hipertensión 0,89 0,84-0,93
Hiperlipidemia 0,81 0,76-0,87
Enfermedad cardiovascular 0,80 0,65-0,97
Diabetes de tipo 2 RR, 0,91 0,86-0,96
Beneficios para los bebés/niños
Enfermedades infecciosas
Todas las causas, 0-5 meses Nunca frente a LM exclusiva RR, 8,66 3,19-23,5
Todas las causas, 6-23 meses LM siempre frente a nunca RR, 2,09 1,68-2,60
Otitis media, < 2 años LM exclusiva ≥ 6 meses 0,57 0,44-0,75
LM siempre frente a nunca 0,67 0,56-0,80
Enfermedad gastrointestinal, 0-11 meses LM siempre frente a nunca 0,36 0,32-0,41
IVRI por el VSR LM siempre frente a nunca 2,24 1,56-3,20
Muertes mundiales por neumonía a los 0-5 meses LM nunca frente a exclusiva RR, 14,97 0,67-332,74
Muertes mundiales por neumonía a los 6-23 meses LM nunca frente a exclusiva RR, 1,92 0,79-4,68
Hospitalizaciones por enfermedades respiratorias LM exclusiva durante 4 meses frente a LM nunca RR, 0,28 0,14-0,54
Enfermedades no infecciosas
Leucemia infantil LM durante al menos 6 meses 0,81 0,73-0,89
Caries dental infantil LM hasta los 12 meses 0,50 0,25-0,99
Asma a las edades de 5-18 años LM siempre frente a nunca 0,88 0,82-0,95
Más frente a menos LM 0,90 0,84-0,97
Eccema < 2 años LM exclusiva hasta los 4 meses 0,74 0,57-0,97
Enfermedad alérgica < 5 años 0,79 0,63-0,98
SMSL LM exclusiva SOR, 0,27 0,24-0,31
LM siempre frente a nunca SOR, 0,55 0,44-0,69
ROP
  ROP grave LH exclusivamente frente a alimentación con leche 0,10 0,04-0,29
maternizada
  Cualquier grado de ROP Cualquier LH frente a alimentación con leche 0,42 0,08-2,18
maternizada
Enterocolitis necrosante 0,17 0,04-0,68
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

≥ 50% de LH en los primeros 14 días frente a menos

del 50% de alimentación con LM

Análisis univariante del cociente de posibilidades para lactancia exclusiva y análisis multivariante para cualquier tipo de lactancia.
IVRI, infección de las vías respiratorias inferiores; LH, leche humana; LM, lactancia materna; ROP, retinopatía del prematuro; RR, riesgo relativo; SMSL, síndrome de muerte súbita del lactante; SOR, sumario
de cociente de posibilidades; VSR, virus sincitial respiratorio.

Enfermedades crónicas de la infancia
Los datos de estudios epidemiológicos sugieren que ciertos trastornos
crónicos tienen una menor incidencia en niños que fueron alimenta-
dos al pecho cuando eran recién nacidos; sin embargo, las relaciones
causales entre la lactancia materna y los indicadores de salud de interés
son difíciles de analizar, debido a la naturaleza de los estudios realizados
(v. tabla 67.6). Entre estos se encuentran las enfermedades inflamatorias
intestinales y la diabetes de tipo 1, cada uno con un efecto protector
con una evidencia limitada o dudosa (Klement et al., 2004; Patelarou
et al., 2012; Silano et al., 2016). Se ha asociado la lactancia materna
durante 6 meses o más con un riesgo reducido del 19% de leucemia
infantil (Amitay y Keinan-Boker, 2015). La caries dental se reduce
con una duración más prolongada de la lactancia, aunque la lactancia

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1000 PA RT E XI I I Nutrición
materna después de los 12 meses puede incluso aumentar el riesgo
(Tham et al., 2015). Los datos son contradictorios con respecto a las
enfermedades alérgicas. Un metaanálisis muestra un riesgo reducido de
asma entre los 5 y los 18 años en los niños que han recibido siempre
lactancia materna frente a los que no la han recibido nunca, y en los
que más han recibido frente a los que menos, sin impacto cuando se
estratifica por atopia familiar (Lodge et al., 2015). La reducción del
riesgo de eccema antes de los 2 años, pero no después, se asoció con
la lactancia materna exclusiva durante 3-4 meses (Lodge et al., 2015).
La lactancia materna no reduce específicamente el riesgo de alergias
alimentarias, aunque parece reducir el riesgo de enfermedad alérgica
generalizada antes de los 5 años de edad (Lodge et al., 2015).
Parece haber una relación inversa entre la exclusividad y la duración
de la lactancia materna y el riesgo de obesidad y sobrepeso en la infancia
y la edad adulta (metaanálisis que muestra un cociente de posibilidades
(OR, odds ratio) de 0,74; intervalo de confianza [IC] al 95%, 0,7-0,78)
(Ip et al., 2007; Horta et al., 2015b). Esta asociación es más estrecha para
los estudios que evalúan la lactancia materna exclusiva y para los que
informan de niños en comparación con adultos, y es más débil para
los estudios con un gran número de participantes (> 1.500) y para
los que ajustaron los datos para los factores de confusión relevantes,
incluyendo IMC materno, peso al nacer para la edad gestacional y
factores socio­económicos. Aunque es difícil eliminar los posibles factores
de confusión residual por datos de estilo de vida difíciles de medir, los
estudios de alta calidad realizados en entornos de ingresos altos, medios
y bajos muestran una reducción del 13% en el riesgo de obesidad con
la lactancia materna (sumario de OR, 0,87; IC al 95%, 0,76-0,99) (Ip
et al., 2007; Horta et al., 2015b). Los mecanismos biológicamente
plausibles para este efecto incluyen una mejor autorregulación de la
ingesta de energía que cuando se alimentan de la mama (Li et al., 2012),
mayor porcentaje de ingesta de proteínas/energía entre los alimentados
con leche maternizada que los lactantes alimentados con lactancia
natural con mayor obesidad neonatal y, por lo tanto, obesidad infantil
(Heinig et al., 1993; Rolland-Cachera et al., 1995; Stettler et al., 2002),
diferencias en la liberación de insulina y otras hormonas intestinales y
pancreáticas en lactantes alimentados con leche maternizada frente a
lactancia natural que pueden alterar los patrones de depósitos de grasa
(Lucas et al., 1980), y un riesgo reducido de diabetes mellitus de tipo 2
con la lactancia natural (Horta et al., 2015b). Además, las hormonas en
la leche materna, incluida la leptina, la adiponectina y la grelina, parecen
regular el apetito, el crecimiento, los depósitos de grasa y el equilibrio
energético, lo que puede explicar las diferencias en la composición
corporal temprana y el IMC posterior entre lactantes alimentados al
pecho y los que reciben lactancia artificial (Savino et al., 2009; Kon
et al., 2014). Ni la presión arterial ni los niveles de colesterol en etapas
posteriores de la vida parecen verse afectados por la lactancia (Owen
et al., 2008; Horta et al., 2015b).
Aspectos neuroconductuales
Ha sido dificil de determinar si una mejoría en la capacidad cognitiva
es atribuible a la lactancia materna y/o a la leche humana. El desa-
cuerdo se mantiene incluso cuando: 1) los resultados se ajustan para
los factores de confusión principales de inteligencia, educación y clase
socioeconómica materna, y 2) solo se incluyen los estudios que cumplen
estándares rigurosos (Ip et al., 2007). Sin embargo, un metaanálisis con
criterios de estudio estrictos encontró que la lactancia materna se asoció
positivamente con una ganancia promedio de 3,44 puntos (IC al 95%,
2,3-4,58 puntos) en las pruebas de inteligencia en la infancia y la adoles-
cencia para las personas amamantadas. Cuando solo se examinaron los
estudios de mayor calidad (n = 4 con tamaño de muestra > 500, tiempo
de recordatorio de lactancia < 3 años, controlado para la inteligencia
materna), la ganancia en las pruebas de inteligencia todavía fue signifi-
cativa (1,76 puntos; IC al 95%, 0,25-3,26 puntos) (Horta et al., 2015a).
El neurodesarrollo entre los recién nacidos de muy bajo peso al
nacer medido por las Bayley Scales of Infant Development II a los
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
18-22 meses y a los 30 meses de edad se ha correlacionado con la
recepción de leche humana enriquecida durante la hospitalización. La
magnitud del efecto a los 18-22 meses fue mayor en el quintil más alto
(> 80%), con un promedio de 110 ml/kg por día de leche humana.
A los 30 meses, el efecto persistió de tal manera que, por cada 10 ml/kg
por aumento de 1 día en la leche humana, el índice de desarrollo mental
aumentó 0,59 puntos, el índice de desarrollo psicomotor aumentó
0,56 puntos y los percentiles de comportamiento total aumentaron
0,99 puntos (Vohr et al., 2016, 2017).
El vínculo madre-hijo también mejora durante la lactancia (Feldman
et al., 2007; Galbally et al., 2011). La base biológica probable para esta
observación universal es la oxitocina, que causa el reflejo de eyección
de la leche durante la lactancia, y sirve como neurotransmisor central
que afecta directamente a las conductas maternas, la interacción social
madre-recién nacido, la mirada, las vocalizaciones y el contacto afec-
tuoso (Britton et al., 2006).
Mortalidad infantil
El riesgo de muerte por cualquier causa en todo el mundo fue
mayor entre los niños de 0 a 5 meses que no recibieron lactancia
natural (RR, 14,4), la recibieron parcialmente (RR, 4,8) y la reci-
bieron de forma predominante (RR, 1,5) en comparación con los
que la recibieron exclusivamente (Sankar et al., 2015). Los niños
de 6-23 meses que no fueron alimentados al pecho tuvieron una
mayor mortalidad por todas las causas que los que continuaron
amamantando: la mortalidad disminuyó con la exclusividad y la
duración de la lactancia, pero cualquier lactancia materna fue pro-
tectora (Sankar et al., 2015). La lactancia también parece proteger
contra el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) (Hauck
et al., 2011). En un metaanálisis, el riesgo de muerte súbita del
lactante se redujo para lactantes alimentados exclusivamente con
leche materna y para cualquiera duración de la lactancia (Hauck
et al., 2011). Aunque se desconoce un mecanismo directo, el efecto
es potente y dependiente de la dosis, y no aparece solo como un
marcador de los factores de confusión, como el tabaquismo pasivo
o los factores demográficos.
Beneficios maternos
Existen numerosos beneficios de la lactancia para la madre (v. tabla 67.6).
La lactancia tiene un efecto beneficioso sobre el metabolismo de los
lípidos y la glucosa, y se asocia con una reducción significativa del riesgo
de diabetes de tipo 2 y morbilidad cardiovascular (Schwarz et al., 2009;
Aune et al., 2014; Chowdhury et al., 2015). Múltiples estudios han
documentado una incidencia significativamente menor de cáncer de
mama en mujeres premenopáusicas y de cáncer de ovario en mujeres
que han amamantado (Collaborative Group on Hormonal Factors in
Breast Cancer, 2002; Chowdhury et al., 2015). Ni la pérdida de peso
posparto rápida ni los cambios en la densidad mineral ósea son atribui-
bles a la lactancia materna; sin embargo, el riesgo de hemorragia pos-
parto puede reducirse mediante la lactancia combinada con el cuidado
piel con piel, aunque se necesitan estudios adicionales (Chowdhury
et al., 2015; Abedi et al., 2016). La depresión posparto aparece al cesar
la lactancia materna, aunque no se sabe si la lactancia materna puede
reducir directamente la depresión posparto (Dias y Figueiredo, 2015).
La lactancia materna exclusiva retrasa la reanudación de los ciclos
ováricos normales y el retorno de la fertilidad, probablemente debido
a un nivel elevado de prolactina (McNeilly, 1993). El método de la
amenorrea de la lactancia, definido por lactancia materna completa
(24 h), sin reanudación de la menstruación, y la edad del lactante
menor de 6 meses son un programa anticonceptivo global altamente
efectivo con tasas de eficacia del 98,5-100% (Peterson et al., 2000;
WHPO, 2017). Por lo tanto, la lactancia materna puede contribuir al
espaciamiento entre el nacimiento de niños, lo que además mejora la
salud materna e infantil.

Impacto social de la lactancia materna
Desde una perspectiva económica nacional, se ha estimado que, si
todos los recién nacidos fueran inscritos en el programa WIC (pro-
grama de nutrición suplementaria para mujeres, lactantes y niños) para
alimentarlos al pecho exclusivamente durante los primeros 6 meses
de vida, los costes de los envasados de alimentos se reducirían en un
18%, logrando aproximadamente un ahorro de 1,2 millones de dólares
(Institute of Medicine, 2010; Hartmann et al., 2012; US Department
of Agriculture, Food and Nutrition Service, 2015). Se pueden obte-
ner ahorros adicionales a partir de una reducción del gasto en leche
maternizada en los hogares y los costes de atención médica, con una
menor ausencia de trabajo de los padres debido a la disminución de
las tasas de enfermedad experimentadas por los lactantes alimentados
con leche materna. Los costes disminuyen significativamente con cada
mes adicional de amamantamiento y por cada mes de vuelta al trabajo
después de 3 meses (Cattaneo et al., 2006). Los análisis de costes que
estiman la carga de la lactancia subóptima para la salud materna por sí
solos predijeron una pérdida directa de 733,7 millones de dólares para
la sociedad. Análisis similares mostraron que, si el 80% de las familias de
EE. UU. amamantaran exclusivamente durante 6 meses, se ahorrarían
10.500 millones de dólares y se evitarían 741 muertes infantiles (Bartick
y Reinhold, 2010; Bartick et al., 2013). Por tanto, los extraordinarios
incentivos sociales y económicos de la lactancia materna justifican que
se fomente para todas las madres y sus hijos.
Contraindicaciones de la lactancia materna
Existen pocas contraindicaciones absolutas para la lactancia materna
(cuadro 67.2; AAP/ACOG, 2012; CDC, 2016). A las madres con
fiebre u otras enfermedades menores se les debe permitir amamantar,
ya que el recién nacido ya ha estado expuesto al agente infeccioso y
podrá beneficiarse de la inmunidad desarrollada por la madre si la
lactancia materna puede continuar. Pocos medicamentos maternos
contraindican la lactancia materna, y hay opciones alternativas dis-
ponibles en la mayoría de los casos. La Drugs and Lactation Database
de la National Library of Medicine de los National Institutes of Health
estadounidenses (https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm)
es un recurso óptimo y debe consultarse (US National Library of
Medicine, 2015). Las madres que se han sometido a cirugía de reduc-
ción mamaria o implante mamario pueden amamantar, pero deben
colaborar estrechamente con un especialista en lactancia, porque el
suministro de leche puede verse afectado negativamente si se cortan
los conductos o los nervios durante la cirugía.
Anatomía y fisiología de la lactancia
La leche materna la producen las células alveolares mamarias de la
mama después del parto. La glándula mamaria es una glándula de
la piel muy evolucionada, y los vestigios rudimentarios se ven por primera
vez durante la sexta semana en el embrión. La mamogenia, o desarrollo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de las mamas, comienza durante la pubertad con un aumento en el
tamaño de los senos, debido principalmente al desarrollo de estrógenos
y el desarrollo lobuloalveolar facilitado predominantemente por la
progesterona. Durante el embarazo, con la acción de estas hormonas y
otras, incluida la prolactina y la coriomamotropina, el tejido glandular
de la mama se diferencia aún más, y el epitelio alveolar prolifera y
posteriormente se vuelve secretor. Los estudios de investigación que
utilizan ultrasonidos (fig. 67.1) muestran que los conductos lácteos se
ramifican cerca del pezón, que su número es más bajo y más variable
de lo que se creía anteriormente, que la mayoría del tejido glandular
está cerca del pezón y que los «senos galactóforos» que se pensaba que
almacenaban leche no existen (Ramsay et al., 2005). Estos hallazgos
tienen implicaciones para la extracción manual de la leche materna, ya
que la presión inadvertida alrededor del pezón puede inhibir el flujo
de leche y la lactancia materna después de la cirugía de aumento o
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 67 Lactancia materna 1001
• CUADRO 67.2  Contraindicaciones
de la lactancia materna
Maternas
Tuberculosis miliar materna activa no tratada: evitar la lactancia materna y
el contacto con el recién nacido hasta que reciba tratamiento y ya no sea
contagiosa (aproximadamente 2 semanas)
Lesiones herpéticas activas en la mama: evitar la lactancia materna hasta que
se resuelvan las lesiones activas en la mama y el pezón. El herpes vaginal
no es una contraindicación
Lesiones activas por varicela en la mama: extraiga la leche hasta que las lesiones
estén secas; administre inmunoglobulina de varicela al recién nacido
Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): la infección activa
por el VIH no es una contraindicación absoluta en los países en vías de desarrolloa
Infección por el virus linfótropo humano T activo (tipos 1 y 2)
El uso de drogas ilícitas es una contraindicación absolutab
Las mujeres libres de drogas que consumen metadona pueden amamantar
Quimioterapia o radioterapia para el tratamiento del cáncer: durante el
tratamiento, solicite la consulta acerca de los estudios de diagnóstico que le
soliciten sobre la radiación recibida, para determinar el tiempo en el que se
debe desechar la leche extraída
Enfermedad materna aguda por el virus de la gripe porcina (gripe H1N1):c
si la madre está enferma, lo ideal es que su recién nacido sea alimentado
con la leche materna extraída por alguien que no esté enfermo
Infantiles
Galactosemia: la lactosa no se puede ingerir y es el hidrato de carbono
de la leche materna
Otras metabolopatías congénitas requieren consulta con respecto a los defectos
metabólicos específicos
a
«Desde 2010, la Organización Mundial de la Salud ha recomendado que las madres infectadas con
el VIH tomen ARV [medicamentos antirretrovirales] y amamanten exclusivamente a sus recién nacidos
durante 6 meses, luego introduzcan alimentos complementarios apropiados y continúen amamantando
hasta que el niño cumpla el primer año… Incluso cuando los ARV no están disponibles, se debe
aconsejar a las madres que amamanten exclusivamente durante 6 meses y continúen amamantando
a partir de ese momento, a menos que las circunstancias ambientales y sociales sean seguras y
favorezcan la alimentación con leche maternizada». Recomendaciones de la Organización Mundial
de la Salud disponibles en http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs342/en/.
b
La American Academy of Obstetricians and Gynecologists (Committee opinion no. 637: Marijuana
use during pregnancy and lactation. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet
Gynecol 2015; 126:234-8) y la American Academy of Pediatrics (http://pediatrics.aappublications.
org/content/135/3/584) desaconsejan firmemente el consumo de cannabis durante la lactancia; los
autores del capítulo reconocen que la evidencia es limitada y la atención individualizada es importante.
c
Véanse las recomendaciones de los Centers for Disease Control and Prevention «2009 H1N1 Flu (Swine
Flu) and Feeding Your Baby: What Parents Should Know» en http://www.cdc.gov/h1n1flu/infantfeeding.htm.
Datos tomados de Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS. Red book: 2015 report of the
Committee on Infectious Diseases. Elk Grove, IL: American Academy of Pediatrics, 2015; Division
of Nutrition, Physical Activity, and Obesity, National Center for Chronic Disease Prevention and Health
Promotion, Centers for Disease Control and Prevention. Diseases and Conditions. When should
a mother avoid breastfeeding? http://www.cdc.gov/breastfeeding/disease; 2016, y Hill M, Reed K.
Pregnancy, breast-feeding, and marijuana: a review article. Obstet Gynecol Surv 2013;68:710–718.
reducción mamaria, ya que los principales nervios y conductos lácteos
pueden haber sido seccionados involuntariamente o dañados durante
la cirugía, con riesgo de reducción del suministro de leche.
La lactogenia comienza a mediados del embarazo, aunque la secre-
ción real de leche no se produce en este momento, debido a los altos
niveles circulantes de progesterona (y probablemente de los estrógenos).
Durante el embarazo, se produce la diferenciación secretora de las células
epiteliales mamarias en lactocitos, que tienen la capacidad de producir
componentes lácteos: esto se conoce como lactogenia I. Al final de la ges-
tación, los alvéolos se llenan con proteínas, que incluyen IgAs, y leucocitos
y células descamadas: este fluido glandular es el calostro. La lactogenia II,
o activación secretora de los lactocitos (conocida coloquialmente como
«subir la leche»), generalmente ocurre entre el día 2 y el día 8. Esta fase,
definida por la aparición copiosa de secreción de leche, se desencadena por
el nacimiento y la disminución del nivel de progesterona asociado con la
1002 PA RT E XI I I Nutrición

• Figura 67.1  Anatomía de la mama. 1. Conductos mamarios ramificados cerca del pezón. 2. Los
senos galactóforos descritos por convención no existen. 3. El tejido glandular se encuentra cerca del
pezón. 4. La grasa subcutánea es mínima en la base del pezón. (Tomado de Medela AG. Old vs new
anatomy. Disponible en http://www.medelabreastfeedingus.com/for-professionals/cbe-information/106/
breast-anatomy-research.)

eliminación de la placenta. Se requieren niveles adecuados de prolactina y

cortisol circulante, y es probable que otras hormonas, como la insulina y la
hormona tiroidea, desempeñen un papel secundario. Durante este tiempo,
el volumen diario de leche aumenta de aproximadamente 50 a 500 ml, y
se produce leche de transición, leche que está literalmente en transición
de calostro a leche madura en cuanto a su composición (Neville, 1999;
Neville et al., 2001; Pang y Hartman, 2007).
El control de la lactogenia es completamente hormonal. La eviden-
cia sugiere que la eliminación de la leche o la succión del lactante no
son necesarias para los cambios programados de la lactogenia, aunque
la extracción de la leche puede mejorar la eficiencia de la secreción tem-
prana de la leche (Neville et al., 2001). El retraso de la lactogenia tardía
II se ha asociado con la retención placentaria (fallo en la disminución
de los niveles de progesterona después del parto), hipotiroidismo, parto
por cesárea y parto prematuro. También hay asociaciones con factores
relacionados con el metabolismo de la glucosa, incluida la diabetes
insulinodependiente materna, el IMC materno elevado, y el mayor
IMC y el mayor peso del niño al nacer (Nommsen-Rivers et al., 2012).
Si la madre comienza a alimentar a su recién nacido al pecho • Figura 67.2  Unidad de secreción láctea: unidad conducto-lobulillar.
(o extraer leche del pecho), la siguiente fase de la lactancia, llamada a, alvéolos; c, conductillos; CP, células plasmáticas. (Tomado de Neville
galactopoyesis o mantenimiento de la secreción de leche, comienza aproxi- MC. Milk secretion: an overview. Disponible en http://www.health-e-lear-
madamente al día 9 del posparto y continúa hasta el destete y la involu- ning.com/articles/Neville_MILK_SECRETION_2008.pdf.)
ción del pecho. El control de la galactopoyesis es tanto endocrino como
autocrino. La prolactina y el cortisol son necesarios para la producción de la hormona oxitocina, que se produce en la hipófisis posterior. La
de leche: la prolactina se une a los receptores de las células epiteliales secreción de oxitocina es estimulada por la succión del recién nacido y
y es responsable de activar los genes de la proteína de la leche para la otros estímulos sensoriales que imitan al recién nacido, como el llanto,
α-lactoalbúmina y la caseína. La síntesis de leche se mantiene entre 700 la vista, el olfato y el tacto. Los receptores de elasticidad en el sistema
y 800 ml/día durante la lactancia, pero el volumen real de leche depende ductal canalicular se activan, y las terminaciones nerviosas aferentes
de la eliminación de la leche. Con el vaciado incompleto de la mama envían una señal al sistema nervioso central. Los lactocitos alveolares
debido a la infrecuente o ineficiente succión del recién nacido, la síntesis están envueltos en células mioepiteliales que carecen de inervación, pero
de leche se ajusta a la baja debido a una proteína de suero de leche tienen receptores de oxitocina (fig. 67.2). En presencia de oxitocina,
producida a nivel local llamada inhibidora de la lactancia (FIL). La FIL extraen la leche en los conductos, lo que lleva a la eyección de la leche.
parece actuar sobre los receptores de células alveolares para disminuir su La prolactina se origina en la parte anterior de la hipófisis y, aunque
sensibilidad a la prolactina y, por lo tanto, para disminuir la producción la secreción también es estimulada por la succión, la producción de
de leche. Los mecanismos celulares para la síntesis y secreción de leche prolactina no se inhibe por el dolor y el estrés como la oxitocina, y el
se describen en otro apartado (Neville, 1999; Neville et al., 2001). reflejo de eyección de la leche no depende directamente de ella.
La leche que se acumuló en los alvéolos no puede fluir pasivamente Durante el destete o períodos más prolongados de succión en el
a los conductos. La eyección real de la leche, o galactocinesis, depende pecho, los niveles de prolactina descienden. Las uniones estrechas entre

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

los lactocitos alveolares parecen abrirse y permitir el paso de electrólitos,
incluidos el sodio y el cloruro. El nivel elevado de sodio en la leche
materna está asociado con varias situaciones clínicas, que incluyen la
involución y la remodelación de la glándula mamaria, que ocurre con
el cese de la secreción de leche (Lawrence et al., 2016).
Manejo de la lactancia materna
El manejo de la lactancia comienza antes del embarazo (AAP/ACOG,
2012; ACOG, Optimizing Support for Breastfeeding, 2016). La edu-
cación formal prenatal sobre lactancia (paso 3 de la IHAN), además
de la información personalizada ofrecida durante las visitas prenatales,
impacta positivamente en la lactancia exclusiva y el amamantamiento
a los 6 meses (protocolo clínico 19 de la Academy of Breastfeeding
Medicine [ABM], Breastfeeding Promotion in the Prenatal Setting,
http://www.bfmed.org/Resources/Protocols.aspx; Lawrence et al.,
2016). Lo ideal es que la educación sobre la lactancia materna y la
función de las glándulas mamarias se enseñe en la escuela secundaria
y se continúe durante todo el ciclo de la vida reproductiva. En apoyo
de este enfoque, la intención prenatal materna de amamantar parece
ser el mejor predictor del inicio y la duración de la lactancia (Donath
et al., 2003; Stuebe y Bonuck, 2011). Los servicios obstétricos deberían
promover la discusión sobre la lactancia materna como una opción
basada en la evidencia, y deberían alentar y apoyar a las madres a
establecer sus propias metas de amamantamiento.
Atención hospitalaria
También se ha demostrado que el manejo hospitalario en la sala de
partos y los protocolos posparto madre-hijo (v. cuadro 67.1) impactan
en las tasas de lactancia (Kramer et al., 2001; Philipp et al., 2001;
DiGirolamo et al., 2008; Rosenberg et al., 2008; AAP, Breastfeed­
ing and the use of Human Milk, 2012; Moore et al., 2012; Sinha
et al., 2015; Yotebieng et al., 2015; Olaiya et al., 2016). Tal como se
resume en el protocolo clínico 5 de la ABM, Peripartum Care, y en
el protocolo clínico 7, Model Hospital Policy (http://www.bfmed.
org/Resources/Protocols.aspx), los protocolos escritos del hospital
deben promover y apoyar la lactancia materna para cada díada madre-
lactante alimentada al pecho, según las recomendaciones de la AAP
y la OMS, maximizar la capacidad de cada madre para alcanzar sus
propios objetivos de lactancia materna y maximizar la oportunidad de
cada lactante de recibir alimentos completos de leche materna (paso 1
de la IHAN) (AAP, Breastfeeding and the use of Human Milk, 2012;
Feldman-Winter et al., 2012; Sample Hospital Breastfeeding Policy for
Newborns, 2016). Los pasos 10 de la IHAN sirven como una guía útil
y basada en evidencia para la política hospitalaria (v. cuadro 67.1). Cada
paso basado en la evidencia puede requerir cambios en las prácticas
arraigadas del hospital que no son propicias para la lactancia materna.
Por ejemplo, se debe alentar a las madres a que amamanten al recién
nacido en la primera hora después del nacimiento (paso 4 de la IHAN).
Los recién nacidos que se colocan piel con piel en el abdomen de la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
madre unos minutos después del nacimiento pueden iniciar un «ras-
treo» hacia el seno y el pezón, agarrarse y comenzar a succionar (http://
www.breastcrawl.org/video.shtml). Las rutinas médicas necesarias
de identificación infantil, secado, calor, evaluación y administración
de gotas oftálmicas profilácticas y vitamina K pueden retrasarse con
seguridad hasta después de la primera lactancia para recién nacidos
sanos (AAP, Breastfeeding and the use of Human Milk).
Manejo inicial
Los recién nacidos sanos normales pueden agarrarse al seno en la pri-
mera hora después del nacimiento. Los objetivos para el recién nacido
durante la fase posparto incluyen: 1) el logro del agarre al pecho en
las primeras horas después del nacimiento; 2) la capacidad de trans-
ferir leche (o calostro) adecuadamente en cada alimentación; 3) la
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 67 Lactancia materna 1003
• CUADRO 67.3  Factores de riesgo de fracaso
o dificultad de la lactancia
Factores maternos
Enfermedad crónica materna (p. ej., fibrosis quística, diabetes de tipo 1 o 2)
Anatómicos
Cirugía previa de los senos
Pezones invertidos, el tamaño del pezón no coincide con la boca del infante
Forma de la mama tubular o variante (el tamaño por sí mismo no es un factor)
Obesidad
Antecedentes de dificultad de amamantar
Complicaciones perinatales (p. ej., hemorragia, hipertensión/preeclampsia,
shock, infección)
Parto por cesárea
Parto múltiple (gemelos, trillizos, etc.)
Separación madre-hijo
Secundarios: traumatismo en el pezón, dolor en el pezón, ingurgitación
Factores infantiles
Parto prematuro < 34 semanas
Parto prematuro tardío (34-36 semanas de gestación)
Parto a término temprano a las 37 semanas
Peso al nacer grande o pequeño para la edad gestacional
Agarre al pecho ineficaz en las primeras 24 h
Anomalía anatómica o congénita
Trisomía
Malformación congénita grave
Micrognatia, síndrome de Pierre Robin
Fisura palatina o labio leporino
Macroglosia o anquiloglosia
Anomalía neurológica con hipotonía o hipertonía
Ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales/complicaciones
perinatales (p. ej., encefalopatía hipóxico-isquémica, neumonía)
Recién nacido soñoliento por cualquier causa
Separación madre-hijo
Secundarios: suplementos más de una vez en 24 h, peso > 7% por debajo
del peso al nacer, uso excesivo del chupete
alimentación en el pecho 8-12 veces en 24 h, teniendo en cuenta los
gestos de hambre del recién nacido (reflejo de enraizamiento, succión
del puño, alerta); 4) amamantamiento en ambos senos, cada alimenta-
ción de hasta 15-20 min por lado o hasta que haya signos de saciedad
infantil (menos ráfagas de succión, pausas más largas, somnolencia), y
5) que la madre se sienta cómoda con la alimentación del recién nacido
en el pecho. Deben identificarse factores de riesgo tanto maternos
como infantiles para la lactancia (cuadro 67.3) en las primeras horas
después del nacimiento para que las intervenciones para promover
la salud materna e infantil y el proceso de lactancia puedan iniciarse
rápidamente, y este proceso de evaluación debe realizarse durante toda
la estancia hospitalaria.
Agarre al pecho
«Agarrarse bien al pecho» es la piedra angular de una lactancia exitosa,
porque permite una transferencia de leche adecuada al recién nacido y
previene el dolor en el pezón de la madre. Se encuentran disponibles
vídeos breves que demuestran cómo ayudar a una madre a lograr que
se coja bien (https://www.ameda.com/education/baby-knows-latch/).
La toma en el pecho es diferente de la alimentación con biberón,
ya que el recién nacido extrae la leche de detrás del pezón mien-
tras amamanta en lugar de chupar para provocar el flujo. Hay varias
maneras de mantener a un recién nacido alimentado al pecho, pero,
para lograr que se coja bien, la madre y el recién nacido deben estar
boca abajo, independientemente de la posición de sujeción, con el
recién nacido frente al cuerpo de la madre (AAP/ACOG, 2012). La
1004 PA RT E XI I I Nutrición
madre puede sostener su pecho detrás de la aréola usando una sujeción
con cuatro dedos debajo del pezón y el pulgar arriba. A continuación,
acaricia el labio superior medio del recién nacido con su pezón y, una
vez que se endereza y el recién nacido abre la boca, puede llevar al
recién nacido de inmediato para que abarque el pecho, incluida la
aréola, no solo el pezón. El pezón de la madre está protegido, ya que
está muy atrás en la boca del recién nacido, y la mandíbula del recién
nacido masajea la leche por detrás de la aréola. La nariz y el mentón
del recién nacido entrarán en contacto con la piel de la madre, y la
madre debería experimentar una sensación de tirón sin dolor a medida
que el recién nacido amamanta con esta sujeción profunda. Muchas
mujeres reconocen que la lactancia es inicialmente dolorosa debido a
problemas para establecer que se coja bien y debido a las contracciones
uterinas provocadas por la bajada de oxitocina. Si persiste el dolor en
el seno o en el pezón, se necesita ayuda inmediata para amamantar.
Desde las primeras 2 semanas hasta los 2 meses
Cada hospital debe establecer grupos de apoyo para amamantar o
trabajar con grupos de apoyo organizados de la comunidad para que
las familias tengan un recurso cuando se les da el alta en el hospital
(paso 10 de la IHAN). Todos los recién nacidos alimentados al pecho
deben ser visitados por un profesional de la salud experto a los 3-5 días
de edad para reconocer y evitar posibles problemas de deshidratación
e ictericia graves (AAP, 2015).
Las tomas de la lactancia difieren de lactante a lactante y durante
cualquier período de 24 h, por lo que, aunque el promedio es de
8-12 veces al día, algunos lactantes se alimentarán con mayor frecuen-
cia durante algunos períodos cortos. Sin una guía previa, las nuevas
madres pueden comparar a sus recién nacidos con recién nacidos
alimentados con biberón y malinterpretar la frecuencia normal de la
lactancia materna creyendo que tienen leche insuficiente. A medida
que los recién nacidos crecen, se alimentan más eficientemente, y la
frecuencia y la duración de las tomas disminuyen. Los nuevos padres
pueden creer que deben esperar a que su recién nacido llore cuando
está hambriento; es preciso explicarles que el llanto es un signo tardío
de hambre y puede dar como resultado que el recién nacido tenga
dificultades para calmarse y agarrarse al pecho. Los primeros signos
de hambre incluyen reflejo de enraizamiento, chuparse los dedos y los
puños, y los golpes en los labios. El uso del chupete se asocia con una
reducción en el riesgo de SMSL. Sin embargo, los chupetes no deben
introducirse hasta que la lactancia esté bien establecida, alrededor de
las 3-4 semanas de edad, porque el uso frecuente de un chupete puede
ocultar señales de hambre, y la oferta de pezones artificiales puede
interferir en el agarre al pecho. Ambas circunstancias pueden tener un
impacto adverso en el suministro de leche materna (Hauck et al., 2011;
Task Force on Sudden Infant Death Syndrome, 2011).
Una vez que se completa la lactogenia II («subida de la leche»),
un recién nacido que no perdió peso excesivo y que está amamantan-
do eficazmente debe obtener suficiente leche para comenzar a ganar
peso, 15-30 g por día, en los días 4 o 5. A este ritmo, la mayoría de
los recién nacidos alimentados al pecho alcanzarán su peso al nacer a los
10-14 días y obtendrán 20-30 g por día durante los primeros 2 meses.
Un recién nacido alimentado al pecho que pesa menos que el peso al
nacer a las 2 semanas requiere evaluación e intervención. Las guías de
orientación deben incluir información sobre los brotes de crecimiento,
en los que los recién nacidos están inquietos y amamantan con más
frecuencia de lo normal durante 2-3 días. Estos típicamente ocurren
aproximadamente a las edades de 10 días, 3 semanas, 6 semanas y 3
meses, y cada pocos meses, y pueden ser agotadores para la madre.
Dado que el suministro de leche depende de la demanda infantil, es
óptimo permitir que el lactante amamante con frecuencia. Además, el
cribado de la depresión materna, que se asocia con una menor duración
de la lactancia materna, y para otras preocupaciones maternas, como
los pezones doloridos, es fundamental (AAP/ACOG, 2012; Dias y
Figueiredo, 2015).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Crecimiento del lactante alimentado al pecho
La tasa y el patrón de aumento de peso de los lactantes alimentados al
pecho difieren de los de los lactantes alimentados con leche materni-
zada, y varios estudios han concluido que el crecimiento del lactante
alimentado al pecho debe considerarse el patrón de normalidad (Butte
et al., 1984b, 1990; Dewey et al., 1991, 1992). El estudio de referencia
de crecimiento multicéntrico de la OMS se realizó entre 1997 y 2003,
y reunió datos de crecimiento longitudinal primario de unos 8.500
niños sanos y alimentados al pecho de manera óptima de diferentes
orígenes étnicos, raciales y culturales (Brasil, Ghana, India, Noruega,
Omán y EE. UU.). La OMS publicó posteriormente una referencia
internacional de crecimiento (http://www.who.int/childgrowth/) basa-
da en el crecimiento de estos lactantes sanos y alimentados al pecho
de forma completa que marcan el crecimiento y el desarrollo desde
el nacimiento hasta los 5 años, sustituyendo las referencias anteriores
(de Onis et al., 2006). Véanse las gráficas de crecimiento que usan los
Centers for Disease Control and Prevention, que utilizan las normas
de la OMS (http://www.CDC.gov/growthcharts/who_charts.htm).
Ocasionalmente, los clínicos tienen dudas sobre cuándo y cómo
intervenir si un lactante alimentado al pecho no está ganando peso
adecuado (Powers, 2001). Un recién nacido menor de 2 semanas debe
ser evaluado si su peso está por debajo del 10% de su peso al nacer.
Un recién nacido que no recupere su peso al nacer a las 2 semanas de
edad o no esté ganando un mínimo de 20 g por día debe ser evalua-
do. El niño con crecimiento oscilante, cuando su peso para la edad
(o el peso para la longitud) es menor de dos desviaciones estándar
por debajo de la media o su peso para la edad desciende dos líneas del
percentil en la tabla de crecimiento, también debe ser evaluado. La
exploración física infantil y las evaluaciones del suministro de leche,
la ingesta, la idoneidad de los alimentos complementarios, la historia y
los comportamientos maternos, y el entorno del hogar forman parte de
la evaluación. El peso con una balanza digital antes e inmediatamente
después de una alimentación es un método de medir la ingesta de
leche (Meier et al., 1990). La extracción después de una toma es un
método para evaluar la leche residual. Deben considerarse otras causas
de restricciones de crecimiento no relacionadas específicamente con
la lactancia materna, como la fibrosis quística o la cardiopatía en el
lactante, o la depresión posparto grave en la madre.
Frenillo lingual o anquiloglosia
El frenillo lingual, o anquiloglosia, es un trastorno congénito con un pre-
dominio masculino (3:1), que se encuentra en el 4-16% de los lactantes,
en el cual hay un frenillo lingual corto que puede restringir el movimien-
to de la lengua y su funcionalidad, incluyendo la lactancia materna. El
resultado puede ser un agarre al pecho deficiente, con dolor de pezón y
la transferencia insuficiente de leche, aunque menos de la mitad de los
neonatos con anquiloglosia (incluso moderada o grave) parecen estar
afectados (Ngerncham et al., 2013). Como se describe en el protocolo
clínico 11 de la ABM, Neonatal Ankyloglossia (http://www.bfmed.org/
Resources/Protocols.aspx), las herramientas clínicas estandarizadas para
evaluar el grado de anquiloglosia y su impacto en la lactancia materna
incluyen la herramienta de evaluación Hazelbaker para la función del
frenillo lingual (Amir et al., 2006). Los cambios en el patrón de succión
y la transferencia de la leche prefrenotomía y posfrenotomía durante
1 semana han sido demostrados en ultrasonografía submentoniana
(Geddes et al., 2008). Sin embargo, existen controversias sobre si la
frenotomía (división del frenillo), la frenectomía (reparación del frenillo),
o la frenoplastia (frenotomía con puntos de sutura) mejoran claramen-
te la lactancia materna. Revisiones sistemáticas que incluyeron cinco
estudios controlados aleatorios, de los cuales cuatro utilizaron medidas
validadas de agarre al pecho como resultado primario, concluyeron que
la frenotomía en neonatos seleccionados parece proporcionar mejoras
objetivas en las medidas de lactancia materna, con mejoría subjetiva en
el dolor materno (Brooks et al., 2014; Francis y Krishnaswami, 2015).

Lactancia materna en el recién nacido
prematuro tardío
Los neonatos prematuros tardíos (34-37 6/7 semanas de gestación)
están en alto riesgo de complicaciones por insuficiencia de la ingesta
de leche materna, incluyendo deshidratación, hipernatremia, ictericia
grave y baja ganancia de peso, y sus madres están en alto riesgo de
fracaso de la lactancia debido a la inmadurez y la succión infantil
ineficaz, según lo revisado en el protocolo clínico 10 de la ABM, Breast­
feeding the Late Preterm Infant (http://www.bfmed.org/resources/
Protocols.aspx) (Raju, 2006; Meier et al., 2013). Poco tiempo des-
pués del nacimiento se puede enseñar a la madre cómo extraer a
mano el calostro para alimentar al recién nacido, y en las 24 h pos-
teriores al nacimiento ella puede extraer la leche materna cada 2-3 h
después de amamantar usando un extractor eléctrico de hospital. Las
intervenciones para lactantes incluyen despertar al recién nacido para
alimentar y suplementar con calostro o leche materna extraídos por
lo menos cada 2-3 h (mezclados con la leche maternizada si todavía
no hay suficiente leche materna). Esta forma de «triple alimentación»
de toma por la mama, seguida de suplementos (o simultáneamente si
se utiliza un sistema de toma suplementaria), y después la extracción
materna de la leche, es una vía para el éxito de la lactancia de riesgo.
De esta manera, el suministro de leche de la madre no está en riesgo o
disminuido debido a la succión ineficaz o infrecuente, y el niño fisio-
lógicamente inmaduro se garantiza la suficiente ingesta alimentaria. Se
debe establecer un plan de manejo de lactancia materna antes del alta.
Lactancia materna en el recién nacido
prematuro de muy bajo peso al nacer
Las madres de los recién nacidos de MBPN y los neonatos prematuros
se enfrentan a múltiples obstáculos con la lactancia materna, incluyendo
el crecimiento de la glándula mamaria potencialmente incompleta y el
cebado inadecuado del epitelio mamario, la separación madre-lactante,
la fragilidad infantil, la necesidad de mantener el suministro de leche
por extracción láctea durante semanas y meses, la fatiga y el estrés, que
pueden inhibir la lactancia (Jones y Spencer, 2007). Se puede animar a
las madres a comenzar la extracción de la leche poco después del parto y
mantener una frecuencia de bombeo de ocho veces al día para optimizar
y mantener la producción de leche (Furman y Minich, 2002; Jones y
Spencer, 2007). El volumen de la leche en el día 4 puede ser predictivo
de la producción a las 6 semanas (Hill et al., 1999). Los métodos que
combinan el masaje o la extracción a mano («bombeo práctico») con el
uso de una bomba de pecho eléctrica doble pueden alcanzar volúmenes
de la leche a término y pueden aumentar la densidad calórica de su leche
(Jones et al., 2001; Morton et al., 2009, 2012). Los consejos sobre la lac-
tancia no aumentan el estrés ni la ansiedad materna, y pueden conseguir
que un mayor número de madres inicien la lactancia y que los neonatos
reciban un mayor volumen de leche materna (Sisk et al., 2006). Enfoques
multidisciplinares del apoyo a la lactancia, incluyendo educación del
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
personal y los padres, cuidado piel con piel (madre canguro), políticas de
apoyo al hospital, grupos de apoyo con asistencia de transporte, acceso
a sacaleches y consultores de lactancia han demostrado mayores índices
de provisión de leche materna para los recién nacidos de MBPN (Meier
et al., 2004; Dereddy et al., 2015).
Problemas de la lactancia materna
Dolor en los pezones
Los pezones doloridos y el dolor son las quejas más comunes de las
madres lactantes en el período posparto inmediato. El malestar precoz
y leve es común, pero el dolor grave del pezón, la presencia de grietas
o contusiones, el malestar que continúa después de una alimentación
o el dolor que no disminuye al final de las primeras 2 semanas no son
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 67 Lactancia materna 1005
normales. La causa más común del dolor del pezón es la dificultad con
la técnica de amamantamiento, particularmente que el recién nacido se
coja al pecho incorrectamente, y la solución a este problema es la ayuda
especializada. La transferencia de leche limitada se produce cuando el
recién nacido se agarra incorrectamente, lo que provoca un aumento
de peso insuficiente y una producción de leche deteriorada. Otras
causas potenciales del dolor del pezón incluyen la limpieza excesiva
del pecho, el uso de preparaciones que irriten la piel, el trauma de la
piel que lleva al impétigo, la infección por Candida y raras veces otras
enfermedades dermatológicas. El tratamiento para el dolor del pezón
depende de la causa subyacente. Si existe un trauma grave, puede ser
necesaria la ayuda de un especialista en lactancia, para extraer la leche
o para usar un protector de pezón hasta que el pezón haya sanado;
otras terapias no están basadas en la evidencia (Dennis et al., 2014).
Los protectores de pezones ultrafinos también pueden ayudar a que el
recién nacido se coja a los pezones invertidos, planos o ingurgitados,
pueden reducir el flujo rápido de leche, pueden facilitar la transferencia
de leche para los recién nacidos prematuros y pueden apoyar el regreso
a la mama a los lactantes alimentados con biberón.
Ingurgitación y conductos lácteos bloqueados
La plenitud fisiológica del pecho ocurre debido a la congestión vas-
cular durante la fase II de la lactogenia. La ingurgitación patológica,
en la que el lactante no puede extraer inicialmente la leche, es el sobre-
llenado firme, difuso y doloroso, y el edema de los senos generalmente
causados por un rápido aumento del volumen de la leche o de una
alimentación omitida. Como se describe en el protocolo clínico 20 de
la ABM, Engorgement (http://www.bfmed.org/Resources/Protocols.
aspx), los mejores tratamientos para la ingurgitación son una ducha
tibia y un masaje de manos suave para ablandar la aréola y permitir que
el recién nacido se agarre y realice más tomas (o extracción de leche
a mano si el recién nacido no puede amamantar), seguido de com-
presas frías durante 5 min después de cada alimentación. La «presión
inversa suavizante» es una técnica simple en la que la presión suave
empuja el líquido hacia atrás y hacia arriba en la mama para reducir
el edema areolar y permitir que se coja al pecho de forma que pueda
ser eficaz (Cotterman, 2011). La ingurgitación no debe confundirse
con un conducto de leche taponado, que puede dar lugar a un bulto
localizado en un área de la mama, usualmente debido a la infrecuente
o ineficaz alimentación o a la presión local debida a la ropa constrictiva.
El tratamiento incluye las compresas calientes, el masaje suave del área
dolorosa hacia el pezón, las alimentaciones eficaces frecuentes usando
diversas posiciones infantiles para facilitar el vaciado, y evitar el uso de
sujetadores apretados o con alambres.
Mastitis
La mastitis puede presentarse como un súbito acceso de mialgia, dolor
en el pecho y síntomas similares a la gripe, y se caracteriza por un
área de calor, mayor sensibilidad, edema y eritema localizados en una
mama más de 10 días después del parto. La infección comúnmente
entra a través de una fisura en la piel, usualmente un pezón agrietado;
sin embargo, la estasis de la leche a causa de la ingurgitación o de la
obstrucción de los conductos puede también llevar a la mastitis. Según
lo revisado en el protocolo 4 de la ABM, Mastitis (http://www.bfmed.
org/Resources/Protocols.aspx), el tratamiento incluye antibióticos y
la continuación de la lactancia materna con alimentación frecuente
(o bombeando) para permitir el drenaje. La terapia adicional incluye
buena ingesta de líquidos, reposo en cama y control del dolor.
Producción baja de leche
La producción baja del suministro de leche es consecuencia sobre todo
de un amamantamiento infrecuente y/o ineficaz, de la introducción
1006 PA RT E XI I I Nutrición
de suplementos de leche maternizada, que disminuye la frecuencia de
lactancia, o de la introducción precoz del biberón (antes de 3 semanas),
que puede disminuir el suministro de leche debido a una extracción
inadecuada. El tratamiento primario incluye una mayor efectividad y
frecuencia de extracción de leche; los galactogogos, como las semillas de
alholva, pueden ser efectivos si el uso es temporal y supervisado (aunque
no haya datos basados en la evidencia) (Mortel y Mehta, 2013); el
protocolo clínico 9 de la ABM, Galactogogues (http://www.bfmed.
org/Resources/Protocols.aspx), proporciona un resumen adicional. Los
factores maternos que reducen el suministro de leche incluyen hipo-
prolactinemia primaria o secundaria, alteraciones del eje hipofisario,
enfermedad materna grave, incluyendo sepsis o hemorragia, cirugía
de mama previa, uso de anticonceptivos que contienen estrógenos, y
astenia grave, estrés o dolor. No está claro si el tabaquismo materno
reduce realmente el suministro de leche o es un factor de riesgo de
conducta para la disminución de la duración de la lactancia materna.
La percepción de una baja producción de leche, en la cual el recién
nacido tiene un patrón de crecimiento normal, pero la madre cree que
no tiene suficiente leche, puede resultar de estímulos de crecimiento
que conducen a una mayor demanda infantil, cambios en la eficiencia
de la mama alrededor de 4 semanas que conducen a disminución de la
plenitud antes de amamantar o aumento de la eficiencia de la lactan­
cia materna a partir de 2-3 meses, lo que conduce a sesiones de lactancia
menos frecuentes o más cortas. La comprobación del peso infantil
es diagnóstica. La depresión materna también puede contribuir a la
percepción materna de baja producción de leche y se asocia con el
cese temprano de la lactancia materna, de modo que el cribado y el
tratamiento son esenciales (Dias y Figueiredo, 2015).
Anticoncepción
El método de amenorrea de la lactancia (MAL) se considera un criterio
suficiente para «cómo estar razonablemente seguro de que una mujer
no está embarazada», un refrendo de eficacia anticonceptiva (Centers
for Disease Control and Prevention, 2013) (cuadro 67.4). El MAL y
los métodos no hormonales o de barrera de anticoncepción no afectan
al suministro de leche materna y se recomiendan si son aceptables para
la madre y su pareja. Para las madres lactantes, de acuerdo con el sis-
tema de clasificación de los criterios médicos de elegibilidad (MEC,
medical eligibility criteria, del 1 al 4) estadounidenses, los dispositivos
intrauterinos (DIU), los anticonceptivos orales solo de progestágenos,
los implantes (etonogestrel) y los tratamientos inyectables (acetato de
medroxiprogesterona en depósito [DMPA]) se clasifican como MEC
2 para el uso a partir de 10 min después de la salida de la placenta
hasta 1 mes posparto, y MEC1 para el uso 1 mes o más posparto. El
uso de anticonceptivos orales combinados (AOC) está contraindicado
antes de los 21 días posparto (MEC 3) (Centers for Disease Control
and Prevention, 2013). Aunque las Recomendaciones Prácticas para el
Uso de Anticonceptivos 2013 de EE. UU. proporcionan orientación al
personal sanitario, los datos son insuficientes con respecto al impacto
de los métodos hormonales en el suministro de leche. Una revisión
sistemática reciente sobre este tema concluyó que las pruebas eran
limitadas y contradictorias, y que los ensayos eran de moderada a
baja calidad: dos de ocho ensayos encontraron un efecto negativo en
la duración de la lactancia materna (AOC frente a placebo, y DIU
hormonal frente a no hormonal), y dos de seis ensayos encontraron un
menor volumen de leche (AOC frente a placebo) (Lopez et al., 2015).
Una revisión centrada en la anticoncepción con progesterona general-
mente no mostraba un impacto adverso en los resultados de la lactancia
materna; sin embargo, las pruebas sobre el efecto del DMPA posparto
precoz son metodológicamente débiles (Brownell et al., 2012; Phillips
et al., 2016.). Las directrices de prevención de los Centers for Disease
Control and Prevention (http://www.cdc.gov/reproductivehealth/
unintendedpregnancy/usmec.htm) y el protocolo clínico 13 de la
ABM, Contraception and Breastfeeding (www.bfmed.org/Resources/
Protocols.aspx), ofrecen más detalles.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• CUADRO 67.4  Criterios médicos de elegibilidad
estadounidenses para el uso
de anticonceptivos
MEC 1 Sin restricción (se pueden usar métodos anticonceptivos)
MEC 2 Las ventajas generalmente superan los riesgos teóricos o
probados
MEC 3 Los riesgos teóricos o probados normalmente superan las
ventajas
MEC 4 Riesgo para la salud no aceptable (no deben utilizarse)
MEC, criterios médicos de elegibilidad (medical eligibility criteria).
Tomado de Centers for Disease Control and Prevention. U.S. medical eligibility criteria for
contraceptive use, 2010: adapted from the World Health Organization Medical Eligibility Criteria for
Contraceptive Use, 4th edition. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59(RR04):1–85.
Aspectos laborales maternos
Las madres que buscan combinar la lactancia materna y la artificial
o que se enfrentan a la vuelta al trabajo pueden ofrecer un biberón
de leche materna extraída diariamente desde el momento en que la
lactancia materna se establece a las 2-3 semanas de edad. Los médicos
y las madres reportan que los recién nacidos que no están acostum-
brados a un biberón pueden rechazarlo si no se introduce antes de 1
mes de edad. Aunque la lactancia materna exclusiva durante 6 meses
con la adición de alimentos complementarios y la lactancia materna
continua hasta los 1-2 años de edad son recomendaciones médicas
basadas en la evidencia, las madres pueden enfrentarse a limitaciones
personales y laborales. Los seguros sanitarios actualmente deben cubrir
el coste de una bomba de extracción de leche materna (Healthcare.gov,
2016). Aunque las bombas eléctricas de extracción doble se consideran
las preferidas para una extracción óptima de la leche, una revisión
reciente encontró que las intervenciones de bajo coste, incluyendo
la extracción a mano, el calentamiento de las mamas y las cintas de
relajación, pueden ser tanto o más efectivas en situaciones específicas
(Becker et al., 2015). Se debe ofrecer información de apoyo sobre
formas flexibles de combinar el trabajo fuera del hogar con la lactancia
materna. Además de extraer y almacenar leche materna, es posible que
las madres deseen reducir o flexibilizar la jornada laboral, llevar al recién
nacido al trabajo o amamantar durante los descansos en un centro de
cuidado de niños cercano. El trabajo de 19 h o menos a la semana se
asoció con una mayor probabilidad de continuar la lactancia materna,
independientemente de la duración del permiso de maternidad (Li
et al., 2008; Galtry, 2015; Xiang et al., 2016).
Ictericia y lactancia materna
La «ictericia por no amamantamiento» y la «ictericia por leche materna»
son entidades clínicas distintas, con diferentes enfoques (Academy of
Breastfeeding Medicine Protocol Committee, ABM Clinical Protocol
22, Jaundice, http://www.bfmed.org/Resources/Protocols.aspx; Preer
y Philipp, 2011).
Ictericia por no amamantamiento
La ictericia grave es la razón más frecuente para la hospitalización de
neonatos prematuros tardíos y a término, la mayoría de los cuales están
amamantando. Si hay algún retraso en la fase II de la lactogenia o si el
recién nacido tiene una extracción ineficaz de la leche o una succión
infrecuente, se ingiere menos leche y, por consiguiente, se produce
menos leche, lo que conduce a un ciclo de disminución de la demanda
y disminución del suministro, con la consecuente «ictericia por ina-
nición» o ictericia por no amamantamiento. El factor de riesgo más
común para la extracción inadecuada de leche es el parto prematuro

tardío. El intestino neonatal tiene glucuronidasas altamente activas,
que unen la bilirrubina conjugada a la bilirrubina no conjugada. La
bilirrubina no conjugada se reabsorbe fácilmente y recircula al hígado
para su conjugación. La leche alivia la recirculación de la bilirrubina
proporcionando calorías y la estimulación gastrocólica. Así, el trata-
miento se centra en mejorar la lactancia materna y proporcionar leche
(preferiblemente extraída o leche humana de donante, o maternizada)
al lactante. La fototerapia debe iniciarse según las pautas establecidas
(Academy of Breastfeeding Medicine Protocol Committee, 2010).
Los informes del Pilot Kernicterus Registry de EE. UU. constatan
que más del 90% de los casos de querníctero neonatal han ocurrido en
neonatos alimentados al pecho, en neonatos prematuros tardíos y en
los que tienen deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
(Johnson, 2009). La prevención primaria incluye el establecimiento de
una lactancia óptima y determinaciones de las concentraciones totales de
bilirrubina sérica al alta y en la visita de seguimiento a los 3-5 días (AAP,
2015). Las pautas para las familias y el personal sanitario están también
disponibles ahora (http://www.cdc.gov/ncbddd/jaundice/index.html).
Ictericia por leche materna
En los lactantes alimentados al pecho, las concentraciones totales de
bilirrubina sérica permanecen elevadas, y en algunos lactantes esto
puede ocurrir hasta las 12 semanas. En lactantes alimentados con
leche maternizada, la concentración de bilirrubina sérica desciende, y
alcanza valores inferiores a 1,5 mg/dl en los días 11 o 12 después del
nacimiento. Se ha sugerido que la elevación en la concentración de
bilirrubina sérica puede ser protectora contra las agresiones oxidativas,
ya que la bilirrubina ha demostrado ser un antioxidante eficaz in vitro.
Los lactantes con ictericia por leche materna parecen sanos y, además
de la ictericia, tienen hallazgos de la exploración física completamente
normales y crecen sin problemas. La leche materna madura contiene
un factor no identificado que mejora la absorción intestinal de la
bilirrubina en el lactante huésped susceptible de padecer ictericia.
Mientras que la producción del factor disminuye con el tiempo y el
hígado madura, la concentración de la bilirrubina del suero vuelve a la
normalidad. Se deben determinar los niveles de bilirrubina directa para
excluir la atresia biliar, la hepatopatía, la sepsis y otras afecciones, y se
deben excluir además otras causas de hiperbilirrubinemia prolongada
no conjugada, como la galactosemia, el hipotiroidismo, infecciones
urinarias, estenosis pilórica o hemólisis de bajo grado debida a G6PD
u otras causas. Se debe tranquilizar a los padres, ya que no hay daño
en el recién nacido, y la lactancia materna no debe interrumpirse a
menos que el nivel de bilirrubina aumente hasta alcanzar los niveles
de fototerapia (> 20 mg/dl) (Preer y Philipp, 2011).
Recogida y almacenamiento de leche humana
Las bombas de extracción de leche eléctricas permiten una producción
óptima de leche para las madres separadas de su recién nacido, ya sea
por su trabajo o en caso de hospitalización. Las técnicas generales para
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
asegurar la limpieza durante la extracción de la leche comienzan con
un buen lavado de manos con agua y jabón. Los kits de recogida deben
enjuagarse, limpiarse con agua jabonosa caliente y secarse al aire. La
prueba bacteriológica de la leche recogida de una madre para alimentar
al propio recién nacido no es habitualmente necesaria. La leche puede
permanecer sin refrigerar durante 6-8 h, en una bolsa de refrigeración
aislada durante 24 h, y en un frigorífico durante 5 días, cada una sin
proliferación bacteriana significativa (Centers for Disease Control
and Prevention, 2016; Academy of Breastfeeding Medicine Protocol
Committee, 2010). Tal como se describe en el protocolo clínico 8 de
la ABM, Human Milk Storage (www.bfmed.org/Resources/Protocols.
aspx), la congelación es el método preferido para almacenar la leche
que no se utilizará: las extracciones únicas de leche deben envasarse
por separado y etiquetarse con la fecha (y el nombre del recién nacido
en caso de uso en el centro hospitalario). A diferencia del tratamiento
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 67 Lactancia materna 1007
térmico, la congelación preserva muchos de los beneficios nutricionales e
inmunológicos de la leche humana, y la pasteurización de la propia leche
materna no ofrece ningún beneficio adicional (Cossey et al., 2013).
Cuando se congela apropiadamente, la leche puede almacenarse durante
unos 6 meses. La leche nunca debe descongelarse en un microondas,
debe usarse en las primeras 24 h y no debe congelarse de nuevo (Centers
for Disease Control and Prevention, 2016).
Leche humana de donante
La expresión «leche de donante» se refiere generalmente a la leche dona-
da a un banco de leche por una madre con exceso de leche, usualmente
una mujer que da a luz a un niño a término y generalmente se retrasa
en la lactancia. Después de rigurosos procesos de cribado, la leche se
trata térmicamente a 62,5 °C durante 30 min, con el método Holder
de pasteurización. La leche de donante se utiliza principalmente en las
UCI neonatales para apoyar la alimentación de neonatos prematuros
cuyas madres tienen una producción de leche inadecuada para satis-
facer las necesidades de sus neonatos (Arslanoglu et al., 2013). La
Human Milk Banking Association of North America es una entidad
sin ánimo de lucro fundada en 1985 que ha establecido pautas para la
recolección y pasteurización de la leche y para su uso en la unidad de
cuidados intensivos. En 2016 había 18 asociaciones de bancos de leche
de Norteamérica en EE. UU. y Canadá (https://www.hmbana.org/).
El método Holder de pasteurización produce una leche libre de
contaminación microbiana, pero los factores biológicamente e inmu-
nológicamente activos pueden verse afectados adversamente, incluidas
las inmunoglobulinas, la lactoferrina, la lisozima, la eritropoyetina,
la lipasa y la insulina. El tratamiento térmico no afecta a los oligosa-
cáridos (que pueden ser activos en la prevención de EN) (Ewaschuk
et al., 2011; Arslanoglu et al., 2013). El contenido de hidratos de
carbono de la leche del donante se preserva generalmente, pero el
contenido proteínico puede ser bajo, porque la leche se dona de las
madres a término más tardíamente. El contenido de grasa de la leche
de donante también es bajo, porque la leche no es homogeneizada, y
hay múltiples transferencias de leche con la pérdida de grasa en cada
paso (García-Lara et al., 2013).
Los estudios clínicos sobre el uso de leche humana donante en com-
paración con la leche maternizada en la edad neonatal sugieren menores
tasas de EN y una mejor tolerancia a la alimentación, pero un crecimiento
más pobre y más anomalías bioquímicas en el estudio del estado nutricio-
nal (Boyd et al., 2007; Quigley y McGuire, 2014). Se realizó un ensayo
aleatorizado en neonatos prematuros (Schanler et al., 2005) de leche de
donante frente a leche maternizada para prematuros como complementos
para volúmenes inadecuados de leche materna. Ese estudio pareado no
encontró diferencias en el resultado principal de la EN y/o la sepsis de
inicio tardío entre los grupos del estudio. Un grupo paralelo que siguió
recibiendo solo la leche materna tuvo tasas significativamente más bajas
en los resultados de estos objetivos (Sullivan et al., 2010). Sin embargo,
los grupos alimentados con leche humana en ese estudio también reci-
bieron productos lácteos que contenían proteínas bovinas intactas. Una
dieta exclusiva de leche humana, apropiadamente enriquecida con un
derivado de leche humana, dio como resultado tasas marcadamente más
bajas de NEC y de menos cirugías para EN, menos días de nutrición
parenteral y menor mortalidad en comparación con una dieta que con-
tiene leche bovina intacta enriquecida y/o leche maternizada (Sullivan
et al., 2010; Cristofalo et al., 2013; Abrams et al., 2014). Por lo tanto,
la leche de donante es una alternativa a la leche materna, pero no la sus-
tituye. Además, un informe reciente en el que se muestra que el uso de
leche de donante se asocia con un uso cada vez mayor de leche materna
sugiere que el uso de leche de donante puede servir de puente al uso de
la leche materna (Kantorowska et al., 2016).
El negocio de la compra de leche de donante por los hospitales (y
los individuos) ha creado una industria de los bancos de leche humana
con fines de lucro que depende de donantes pagados. Movimientos
políticos y sociales incluyen la preocupación por el desvío de la leche
1008 PA RT E XI I I Nutrición
de los bancos sin ánimo de lucro. La venta y la distribución de leche a
través de Internet para uso personal se ha convertido en una práctica
relativamente común fuera de los controles médicos; sin embargo, las
pruebas relacionadas con el deterioro, la impureza (mezcla con la leche
bovina) y la contaminación (agentes infecciosos, cafeína, exposición al
humo) son muy desalentadoras, y la Food and Drug Administration
desaconseja esta práctica (http://www.FDA.gov/ScienceResearch/Spe-
cialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/ucm235203.htm; Geraghty
et al., 2011; Keim et al., 2015).
Conclusión
En resumen, las evidencias corroboran que la lactancia materna reduce
significativamente la mortalidad por todas las causas, y el número y la
gravedad de las infecciones en neonatos a término y prematuros en los
países desarrollados y en vías de desarrollo. Pruebas sólidas demuestran
que la lactancia materna también promueve la salud materna. También
es probable que la lactancia materna se asocie con efectos beneficiosos
a largo plazo sobre la salud, el crecimiento y el desarrollo infantil. Se
necesitan aumentos sustanciales en las tasas de lactancia materna, parti-
cularmente entre las subpoblaciones raciales, étnicas y socioeconómicas
que tienen las tasas más altas de morbilidad y mortalidad infantil. Los
profesionales de la salud están en una posición única para influir en las
mujeres en su decisión de amamantar, y no solo deben colaborar con
los especialistas en lactancia, sino que también deben estar preparados
para ayudar en la gestión de los problemas de lactancia materna. La
discusión sobre los beneficios de la lactancia materna y los riesgos de
la alimentación con leche maternizada permiten a la madre tomar
una decisión de alimentación previamente informada, y para muchas
mujeres, el apoyo médico es crucial.
Lecturas recomendadas
American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Obs-
tetric Practice; Breastfeeding Expert Work Group. Optimizing support
for breastfeeding as part of obstetric practice. ACOG Committee
opinion no. 658. Obstet Gynecol 2016;127:e86-e92.
Department of Health and Human Services. The Surgeon General’s Call
to Action to Support Breastfeeding. US Department of Health and
Human Services, Office of the Surgeon General; 2011. https://www.
surgeongeneral.gov/library/calls/breastfeeding/calltoactiontosupport-
breastfeeding.pdf.
Gartner LM, Morton J, Lawrence RA, et al. Breastfeeding and the use of
human milk. Pediatrics 2005;115:496-506.
Grummer-Strawn L, Rollins N. Summarizing the health effects of breast­
feeding. Acta Paediatr 2015;104:1-2.
Ip S, Chung M, Raman G, et al. Breastfeeding and maternal and infant
health outcomes in developed countries. Evid Rep Technol Assess (Full
Rep) 2007;153:1-186.
Kramer MS, Chalmers B, Hodnett ED, et al. Promotion of Breastfeeding
Intervention Trial (PROBIT): a randomized trial in the Republic of
Belarus. JAMA 2001;413-420.
Morrow AL, Chantry CJ. Breastfeeding updates for the pediatrician.
Preface. Pediatr Clin North Am 2013;60(1):xv-xv10.
Preer GL, Phillip BL. Understanding and managing breast milk jaundice.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96:F461-F466.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Schanler RS, Krebs N, Mass S, editors. AAP/ACOG Breastfeeding Handbook
for Physicians. Elk Grove: American Academy of Pediatrics; 2013.
Sinha B, Chowdhury R, Sankar MJ, et al. Interventions to improve breast­
feeding outcomes: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr
Suppl 2015;104:114-134.
Thulier D. Weighing the facts: a systematic review of expected patterns of
weight loss in full-term, breastfed infants. J Hum Lact 2016;32:28-34.
Recursos educativos online recomendados
Esta lista no es exhaustiva ni se presenta en un orden específico, sino que
pretende ser una introducción a los materiales educativos basados
en la web que promueven o informan sobre la lactancia materna.
Todos los recursos enumerados eran gratuitos en el momento de esta
publicación.
La Academy of Breastfeeding Medicine tiene protocolos clínicos relaciona-
dos con la lactancia materna, los cuales no están diseñados como están-
dares de atención, sino que ofrecen pautas informativas. Estos están
disponibles en http://www.guideline.gov y en http://www.bfmed.org/
Resources/Protocols.aspx.
La American Academy of Pediatrics ha creado el currículo de residencia
de amamantamiento online para los directores de programas y otros
profesores. Este recurso ofrece «herramientas y recursos sobre la lac-
tancia materna, incluyendo casos clínicos y culturales, presentaciones
preparadas sobre el manejo de la lactancia materna, y herramientas de
evaluación y seguimiento», y está disponible en http://www2.aap.org/
breastfeeding/curriculum/.
Baby-Friendly USA Inc. es el organismo oficial de la iniciativa de hos-
pitales amigos de los niños en EE. UU. El sitio web https://www.
babyfriendlyusa.org/ es un punto de entrada para comenzar el trabajo
para conseguir la designación.
Expanding Clinicians’ Roles in Breastfeeding Support es un tutorial
online de dos partes que proporciona 3 h de material con contenido
que es compatible con la Baby-Friendly Hospital Initiative y sirve
para cumplir con los requisitos de educación para la acreditación de
la Baby-Friendly Hospital Initiative: http://www.hriainstitute.org/
breastfeedingcme/. El sitio web de The Stanford School of Medicine,
Newborn Nursery at Lucile Packard Children’s Hospital «está diseñado
para apoyar los objetivos educativos de nuestros alumnos pediátricos»
y es un recurso para todos los proveedores de salud que promueven la
lactancia materna. Se incluyen varios vídeos: http://newborns.stanford.
edu/Breastfeeding/.
LactMed es una base de datos con información sobre el uso seguro de
medicamentos durante la lactancia y se encuentra en la National
Library of Medicine’s ToxNet en http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/
sis/htmlgen?LACT.
LaLeche League es una organización internacional dedicada a proporcionar
información y apoyo a las madres lactantes: http://www.llli.org/.
Lactation Management Self-Study Modules Level 1 de Wellstart Interna-
tional (4.ª ed.) es una herramienta educativa con casos clínicos en un
formato de pregunta-respuesta y está dirigido a profesionales de la salud
interesados en la lactancia materna. El enlace http://www.wellstart.
org proporciona acceso a una descarga gratuita para los tres primeros
módulos, con una página web de enlaces para promover la lactancia
materna en http://www.wellstart.org/links.html.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
AAP Committee on Fetus and Newborn, ACOG Committee on Obstetric
Practice, Riley LE, Stark AR, Kilpatrick SJ, Papile L, eds. Guidelines for
Perinatal Care. 7th ed. American Academy of Pediatrics and American
College of Obstetricians and Gynecologists: 2012.
Abedi P, Jahanfar S, Namvar F, Lee J. Breastfeeding or nipple stimulation
for reducing postpartum haemorrhage in the third stage of labour.
Cochrane Database Syst Rev 2016;(1):CD010845.
Abrams SA, Schanler RJ, Lee ML, Rechtman DJ. Greater mortality and
morbidity in extremely preterm infants fed a diet containing cow milk
protein products. Breastfeed Med 2014;9(6):281-285.
Academy of Breastfeeding Medicine Protocol Committee. ABM clinical
protocol #8: human milk storage information for home use for full-
term infants (original protocol March 2004; revision #1 March 2010).
Breastfeed Med. 2010;5:127-130.
Academy of Breastfeeding Medicine Protocol Committee. ABM clinical
protocol #22: guidelines for management of jaundice in the breast­
feeding infant equal to or greater than 35 weeks’ gestation. Breastfeed
Med 2010;5:87-93.
American Academy of Pediatrics Section on Breastfeeding. Sample hos-
pital breastfeeding policy for newborns. https://www2.aap.org/breast­
feeding/curriculum/documents/pdf/Hospital%20Breastfeeding%20
Policy_FINAL.pdf.
American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn. Hos­
pital Stay for Healthy Term Newborn Infants. Pediatrics 2015;
135:948-953.
American Academy of Pediatrics. Section on Breastfeeding. Breastfeeding
and the use of human milk. Pediatrics 2012;129:e827-e841.
American College of Obstetricians and Gynecologists. Optimizing support
for breastfeeding as part of obstetric practice. ACOG Committee
opinion no. 658. Obstet Gynecol 2016;127:e86-e92.
Amir LH, James JP, Donath SM. Reliability of the Hazelbaker assessment
tool for lingual frenulum function. Int Breastfeed J 2006;1(1):3.
Amitay EL, Keinan-Boker L. Breastfeeding and childhood leukemia
incidence: a meta-analysis and systematic review. JAMA Pediatr
2015;169:e151025.
Arslanoglu S, Corpeleijn W, Moro G, et al. Donor human milk for preterm
infants: current evidence and research directions. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2013;57:535-542.
Assad M, Elliott MJ, Abraham JH. Decreased cost and improved feeding
tolerance in VLBW infants fed an exclusive human milk diet. J Perinatol
2016;36:216-220.
Aune D, Norat T, Romundstad P, Vatten LJ. Breastfeeding and the
maternal risk of type 2 diabetes: a systematic review and dose-response
meta-analysis of cohort studies. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014;24:
107-115.
Baby-Friendly USA Inc. https://www.babyfriendlyusa.org/.
Baker RD, Greer FR. Committee on Nutrition. Diagnosis and prevention
of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young
children (0-3 years of age). Pediatrics 2010;126:1040-1050.
Ballard O, Morrow AL. Human milk composition: nutrients and bioactive
factors. Pediatr Clin North Am 2013;60(1):49-74.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Bartick M, Reinhold A. The burden of suboptimal breastfeeding in the
United States: a pediatric cost analysis. Pediatrics 2010;125:e1048-
e1056.
Bartick MC, Stuebe AM, Schwarz EB, Luongo C, Reinhold AG, Foster EM.
Cost analysis of maternal disease associated with suboptimal breastfee-
ding. Obstet Gynecol 2013;122:111-119.
Basics of Breastfeeding; your baby knows how to latch on. YouTube video,
Ameda. https://www.ameda.com/education/baby-knows-latch/.
Becker GE, Remmington T. Early additional food and fluids for healthy
breastfed full-term infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;
(11):CD006462.
Becker GE, Smith HA, Cooney F. Methods of milk expression for lactating
women. Cochrane Database Syst Rev 2015;(2):CD006170.
Bowatte G, Tham R, Allen KJ, et al. Breastfeeding and childhood acute
otitis media: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr
2015;104(467):85-95.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 67 Lactancia materna 1008.e1
Boyd CA, Quigley MA, Brocklehurst P. Donor breast milk versus infant
formula for preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92(3):F169-F175.
Brandtzaeg P. The mucosal immune system and its integration with the
mammary glands. J Pediatr 2010;156(2 suppl):S8-S15.
Britton JR, Britton HL, Gronwaldt V. Breastfeeding, sensitivity, and attach­
ment. Pediatrics 2006;118:e1436-e1443.
Brooks A, Bowley D. Tongue tie: The evidence for frenotomy. Early Hum
Dev 2014;90:765-768.
Brownell EA, Fernandez ID, Howard CR, et al. A systematic review of
early postpartum medroxyprogesterone receipt and early breastfeeding
cessation: evaluating the methodological rigor of the evidence. Breas-
tfeed Med 2012;7(1):10-18. Erratum in: Breastfeed Med 2012;7(2):129.
Burnham L, Buczek M, Braun N, et al. Determining length of breastfee-
ding exclusivity: validity of maternal report 2 years after birth. J Hum
Lact 2014;30:190-194.
Butte NF, Garza C, Johnson CA, Smith EO, Nichols BL. Longitudinal
changes in milk composition of mothers delivering preterm and term
infants. Early Hum Dev 1984;9:153-162.
Butte NF, Garza C, Smith EO, Nichols BL. Human milk intake and
growth of exclusively breast-fed infants. J Pediatr 1984;104:187-195.
Butte NF, Smith EO, Garza C. Energy utilization of breast-fed and for-
mula-fed infants. Am J Clin Nutr 1990;51:350-358.
Cassidy T, El Tom A, editors. Ethnographies of Breastfeeding: Cultural Con-
texts and Confrontations. 1st ed. London, United Kingdom: Bloomsbury
Academic; 2015.
Cattaneo A, Ronfani L, Burmaz T, Quintero-Romero S, Macaluso A, Di
Mario S. Infant feeding and cost of health care: a cohort study. Acta
Paediatr 2006;95:540-546.
Centers for Disease Control and Prevention. Breastfeeding rates by state
and socio-demographics based on dual-frame phone samples starting from
2009 birth. CDC National Immunization Survey. http://www.cdc.gov/
breastfeeding/data/nis_data/index.htm.
Centers for Disease Control and Prevention. U.S. selected practice
recommendations for contraceptive use, 2013. MMWR Recomm Rep
2013;62:1-62.
Centers for Disease Control and Prevention. Proper handling and storage
of human milk. http://www.cdc.gov/breastfeeding/recommendations/
handling_breastmilk.htm. 2016.
Centers for Disease Control and Prevention, Division of Nutrition, Physi-
cal Activity, and Obesity. Breastfeeding data and statistics. http://www.
cdc.gov/breastfeeding/data/index.htm.
Chowdhury R, Sinha B, Sankar MJ, et al. Breastfeeding and maternal
health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr
Suppl 2015;104:96-113.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer
and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47
epidemiological studies in 30 countries, including 50,302 women
with breast cancer and 96,973 women without the disease. Lancet
2002;360(9328):187-195.
Cooper PA, Rothberg AD, Pettifor JM, Bolton KD, Devenhuis S. Growth
and biochemical response of premature infants fed pooled preterm
milk or special formula. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1984;3:749-754.
Cossey V, Vanhole C, Eerdekens A, Rayyan MF, Fieuws S, Schuermans A.
Pasteurization of mother’s own milk for preterm infants does not reduce
the incidence of late-onset sepsis. Neonatology 2013;103:170-176.
Cotterman JK. How to do reverse pressure softening; 2011. https://www.
cdph.ca.gov/HealthInfo/healthyliving/childfamily/Documents/MO-
BFP-RPS-LowLiteracy-English.pdf.
Cristofalo EA, Schanler RJ, Blanco CL, et al. Randomized trial of exclusive
human milk versus preterm formula diets in extremely premature
infants. J Pediatr 2013;163(6):1592-1595.
Dennis CL, Jackson K, Watson J. Interventions for treating painful
nipples among breastfeeding women. Cochrane Database Syst Rev
2014;(12):CD007366.
de Onis M, Garza C, Onyango AW, Martorell R. WHO child growth
standards. Acta Paediatr 2006;95:1-104.
Department of Health and Human Services. The Surgeon General’s Call
to Action to Support Breastfeeding. US Department of Health and
1008.e2 PA RT E X I I I Nutrición
Human Services, Office of the Surgeon General; 2011. https://www.
surgeongeneral.gov/library/calls/breastfeeding/calltoactiontosupport-
breastfeeding.pdf.
Dereddy NR, Talati AJ, Smith A, Kudumula R, Dhanireddy R. A multi-
pronged approach is associated with improved breast milk feeding
rates in very low birth weight infants of an inner-city hospital. J Hum
Lact 2015;31:43-46.
Dewey KG, Heinig MJ, Nommsen LA, Lonnerdal B. Adequacy of energy
intake among breast-fed infants in the DARLING study: relations-
hips to growth velocity, morbidity, and activity levels. J Pediatr
1991;119:538-547.
Dewey KG, Heinig MJ, Nommsen LA, Peerson JM, Lonnerdal B. Growth
of breast-fed and formula-fed infants from 0 to 18 months: the DAR-
LING study. Pediatrics 1992;89:1035-1041.
Dias CC, Figueiredo B. Breastfeeding and depression: a systematic review
of the literature. J Affect Disord 2015;171:142-154.
DiGirolamo AM, Grummer-Strawn LM, Fein SB. Effect of maternity-care
practices on breastfeeding. Pediatrics 2008;122:S43-S49.
Division of Nutrition, Physical Activity, and Obesity, National Center for
Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Maternity Practices
in Infant Nutrition and Care (mPINC) Data Tables. Centers for Disease
Prevention and Control (CDC). https://www.cdc.gov/breastfeeding/
data/mpinc/results-tables.htm. Page updated November 4, 2016.
Division of Nutrition, Physical Activity, and Obesity, National Center for
Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Maternity Practices
in Infant Nutrition and Care (mPINC) Survey. Centers for Disease
Prevention and Control (CDC). https://www.cdc.gov/breastfeeding/
data/mpinc/index.htm. Page updated June 6, 2017.
Division of Nutrition, Physical Activity, and Obesity, National Center
for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Breastfeeding
Data & Statistics, National Immunization Survey. Breastfeeding Rates
by State and Socio-demographics Based on Dual-frame Phone Samples
Starting from 2009 Births. https://www.cdc.gov/breastfeeding/data/
nis_data/index.htm. Page last updated Aug 1, 2017.
Division of Nutrition, Physical Activity, and Obesity, National Center
for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Breastfeeding
Promotion and Support, Employment. https://www.cdc.gov/breast­
feeding/promotion/employment.htm. Webpage last updated August
12, 2016.
Division of Nutrition, Physical Activity, and Obesity, National Center
for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Breastfeeding,
Diseases and Conditions. When should a mother avoid breastfee-
ding? https://www.cdc.gov/breastfeeding/disease/index.htm. Webpage
updated November 18, 2016.
Donath SM, Amir LH. ALSPAC Study Team. Relationship between
prenatal infant feeding intention and initiation and duration of breast­
feeding: a cohort study. Acta Paediatr 2003;92:352-936.
El-Mohandes AE, Picard MB, Simmens SJ, Keiser JF. Use of human milk
in the intensive care nursery decreases the incidence of nosocomial
sepsis. J Perinatol 1998;17:130-134.
Ewaschuk JB, Unger S, Harvey S, O’Connor DL, Field CJ. Effect of pas-
teurization on immune components of milk: implications for feeding
preterm infants. Appl Physiol Nutr Metab 2011;36:175-182.
Fein SB, Mandal B, Roe BE. Success of strategies for combining employ-
ment and breastfeeding. Pediatrics 2008;122(suppl 2):S56-S62.
Feldman R, Weller A, Zagoory-Sharon O, Levine A. Evidence for a neu-
roendocrinological foundation of human affiliation: plasma oxytocin
levels across pregnancy and the postpartum period predict mother-
infant bonding. Psychol Sci 2007;18:965-970.
Feldman-Winter L, Procaccini D, Merewood A. A model infant feed­
ing policy for Baby-Friendly designation in the USA. J Hum Lact
2012;28:304-311.
Flaherman VJ, Fuentes-Afflick E. Social and public health perspectives of
promotion of breastfeeding. JAMA Pediatr 2014;168(10):877-878.
Francis DO, Krishnaswami S, McPheeters M. Treatment of anky-
loglossia and breastfeeding outcomes: a systematic review. Pediatrics
2015;135:e1458-e1466.
Furman L, Minich N, Hack M. Correlates of lactation in mothers of very
low birth weight infants. Pediatrics 2002;109(4):e57.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Furman L, Taylor G, Minich N, Hack M. The effect of maternal milk
on neonatal morbidity of very low-birth-weight infants. Arch Pediatr
Adolesc Med 2003;157:66-71.
Galbally M, Lewis AJ, van Ijzendoorn M, Permezel M. The role of oxytocin
in mother-infant relations: a systematic review of human studies. Harv
Rev Psychiatry 2011;19:1-14.
Galtry J. Strengthening the human rights framework to protect breastfeed­
ing: a focus on CEDAW. Int Breastfeed J 2015;10:29.
García-Lara NR, Vieco DE, De la Cruz-Bértolo J, Lora-Pablos D, Velasco
NU, Pallás-Alonso CR. Effect of Holder pasteurization and frozen
storage on macronutrients and energy content of breast milk. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2013;57:377-382.
Geddes DT, Langton DB, Gollow I, Jacobs LA, Hartmann PE, Simmer K.
Frenulotomy for breastfeeding infants with ankyloglossia: effect on milk
removal and sucking mechanism as imaged by ultrasound. Pediatrics
2008;122:e188-e194.
Geraghty SR, Heier JE, Rasmussen KM. Got milk? Sharing human milk
via the Internet. Public Health Rep 2011;126:161-164.
Greer FR, McCormick A, Loker J. Changes in fat concentration of human
milk during delivery by intermittent bolus and continuous mechanical
pump infusion. J Pediatr 1984;105:745-749.
Greer FR, Suttie JW. Vitamin K and the newborn. In: Tsang RC, Nichols BL,
editors. Nutrition During Infancy. Philadelphia, PA: Hanley & Belfus;
1988. p. 289-297.
Groh-Wargo S, Thompson M. Managing the human-milk-fed, preterm,
VLBW infant at NICU discharge: the sprinkles dilemma. Infant Child
Adolesc Nutr 2014;6:262-269.
Gross SJ, David RJ, Bauman L, Tomarelli RM. Nutritional composition of
milk produced by mothers delivering preterm. J Pediatr 1980;96:641-
644.
Hartmann H, Hayes J, Youngmin Yi Y. How increasing breastfeeding rates
will affect WIC expenditures: saving money while meeting the goals of
Healthy People 2020. Washington, DC: Institute for Women’s Policy
Research; 2012.
Hauck FR, Thompson JM, Tanabe KO, Moon RY, Vennemann MM.
Breastfeeding and reduced risk of sudden infant death syndrome:
a meta-analysis. Pediatrics 2011;128:103-110.
Hawkins SS, Dow-Fleisner S, Noble A. Breastfeeding and the Affordable
Care Act. Pediatr Clin North Am 2015;62:1071-1091.
Healthcare.gov. Health benefits and coverage; breastfeeding benefits.
https://www.healthcare.gov/coverage/breast-feeding-benefits/.
Heinig MJ, Nommsen LA, Peerson JM, Lonnerdal B, Dewey KG. Energy
and protein intakes of breast-fed and formula-fed infants during the
first year of life and their association with growth velocity: the DAR-
LING study. Am J Clin Nutr 1993;58(2):152-161.
Henderson G, Anthony MY, McGuire W. Formula milk versus maternal
breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane
Database Syst Rev 2007;(4):CD002972.
Hill M, Reed K. Pregnancy, breast-feeding, and marijuana: a review article.
Obstet Gynecol Surv 2013;68:710-718.
Hill PD, Aldag JC, Chatterton Jr RT. Breastfeeding experience and
milk weight in lactating mothers pumping for preterm infants. Birth
1999;26:233-238.
Hollis BW, Wagner CL, Howard CR, et al. Maternal versus infant vitamin
D supplementation during lactation: a randomized controlled trial.
Pediatrics 2015;136:625-634.
Horta BL, Loret de Mola C, Victora CG. Breastfeeding and intelligence:
a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr Suppl 2015;104:
14-19.
Horta BL, Loret de Mola C, Victora CG. Long-term consequences of
breastfeeding on cholesterol, obesity, systolic blood pressure and type
2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr Suppl
2015;104:30-37.
Huang R, Yang M. Paid maternity leave and breastfeeding practice before
and after California’s implementation of the nation’s first paid family
leave program. Econ Hum Biol 2015;16:45-59.
Hylander MA, Strobino DM, Dhanireddy R. Human milk feedings
and infection among very low birth weight infants. Pediatrics
1998;102:e38.

Institute of Medicine. Research needed to improve breastfeeding pro-
tection, promotion, and support within WIC. In: Planning a WIC
Research Agenda: Workshop Summary. Washington: National Acade-
mies Press; 2010. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK209701/.
Ip S, Chung M, Raman G, et al. Breastfeeding and maternal and infant
health outcomes in developed countries. Evid Rep Technol Assess (Full
Rep) 2007;153:1-186.
Johnson L, Bhutani VK, Karp K, Sivieri EM, Shapiro SM. Clinical report
from the pilot USA Kernicterus Registry (1992 to 2004). J Perinatol
2009;29(suppl 1):S25-S45.
Jones E, Dimmock PW, Spencer SA. A randomised controlled trial to
compare methods of milk expression after preterm delivery. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2001;85(2):F91-F95.
Jones E, Spencer SA. Optimising the provision of human milk for preterm
infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92(4):F236-F238.
Jones G, Steketee RW, Black RE, Bhutta ZA, Morris SS. Bellagio Child
Survival Study Group. How many child deaths can we prevent this
year? Lancet 2003;362:65-71.
Kantorowska A, Wei JC, Cohen RS, Lawrence RA, Gould JB, Lee HC.
Impact of donor milk availability on breast milk use and necrotizing
enterocolitis rates. Pediatrics 2016;137:1-8.
Keim SA, Kulkarni MM, McNamara K, et al. Cow’s milk contamination
of human milk purchased via the Internet. Pediatrics 2015;135:e115
7-e1162.
Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS. Red Book: 2015 Report
of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove: American Academy
of Pediatrics; 2015.
Kleinman RE, Walker WA. The enteromammary immune system. Dig Dis
Sci 1979;24:876-882.
Klement E, Cohen RV, Boxman J, Joseph A, Reif S. Breastfeeding and risk
of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis.
Am J Clin Nutr 2004;80:1342-1352.
Koletzko B, Lien E, Agostoni C, et al. The roles of long-chain polyun-
saturated fatty acids in pregnancy, lactation and infancy: review of
current knowledge and consensus recommendations. J Perinat Med
2008;36:5-14.
Kon IY, Shilina NM, Gmoshinskaya MV, Ivanushkina TA. The study of
breast milk IGF-1, leptin, ghrelin and adiponectin levels as possible
reasons of high weight gain in breast-fed infants. Ann Nutr Metab
2014;65:317-323.
Kramer MS, Chalmers B, Hodnett ED, et al. Promotion of Breastfeeding
Intervention Trial: a randomized trial in the Republic of Belarus. JAMA
2001;285:413-420.
Kuschel CA, Harding JE. Multicomponent fortified human milk for
promoting growth in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev
2004;(1):CD000343.
Lamberti LM, Fischer Walker CL, Noiman A, Victora C, Black RE. Breas-
tfeeding and the risk for diarrhea morbidity and mortality. BMC Public
Health 2011;11(suppl 3):S15.
Lamberti LM, Zakarija-Grkovic I, Fischer Walker CL, et al. Breastfeeding for
reducing the risk of pneumonia morbidity and mortality in children
under two: a systematic literature review and meta-analysis. BMC Public
Health 2013;13(suppl 3):S18.
Lawrence R, Lawrence R. Breastfeeding: A Guide for the Medical Profession.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Inc; 2016.
Li R, Dee D, Li CM, Hoffman HJ, Grummer-Strawn LM. Breastfeeding
and risk of infections at 6 years. Pediatrics 2014;134(suppl 1):S13-S20.
Li R, Fein SB, Chen J, Grummer-Strawn LM. Why mothers stop breast­
feeding: mothers’ self-reported reasons for stopping during the first
year. Pediatrics 2008;122:S69-S76.
Li R, Magadia J, Fein SB, Grummer-Strawn LM. Risk of bottle-feeding
for rapid weight gain during the first year of life. Arch Pediatr Adolesc
Med 2012;166(5):431-436.
Lodge CJ, Tan DJ, Lau M, et al. Breastfeeding and asthma and allergies:
a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr Suppl 2015;104:
38-53.
Lonnerdal B, Hernell O. Iron, zinc, copper and selenium status of breast-
fed infants and infants fed trace element fortified milk-based infant
formula. Acta Paediatr 1994;83:367-373.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 67 Lactancia materna 1008.e3
Lopez LM, Grey TW, Stuebe AM, Chen M, Truitt ST, Gallo MF. Combi-
ned hormonal versus nonhormonal versus progestin-only contraception
in lactation. Cochrane Database Syst Rev 2015;(3):CD003988.
Lucas A, Sarson DL, Blackburn AM, Adrian TE, Aynsley-Green A, Bloom SR.
Breast vs bottle: endocrine responses are different with formula feeding.
Lancet 1980;1(8181):1267-1269.
McNeilly AS. Lactational amenorrhea. Endocrinol Metab Clin North Am
1993;22:59-73.
Meier PP, Engstrom JL, Mingolelli SS, Miracle DJ, Kiesling S. The Rush
Mothers’ Milk Club: breastfeeding interventions for mothers with very-
low-birth-weight infants. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2004;33:164-
174.
Meier PP, Lysakowski TY, Engstrom JL, Kavanaugh KL, Mangurten HH.
The accuracy of test weighing for preterm infants. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 1990;10:62-65.
Meier P, Patel AL, Wright K, Engstrom JL. Management of breastfeeding
during and after the maternity hospitalization for late preterm infants.
Clin Perinatol 2013;40(4):689-705.
Meinzen-Derr J, Poindexter B, Wrage L, Morrow AL, Stoll B, Donovan EF.
Role of human milk in extremely low birth weight infants’ risk of
necrotizing enterocolitis or death. J Perinatol 2009;29(1):57-62.
Moore ER, Anderson GC, Bergman N, Dowswell T. Early skin-to-skin
contact for mothers and their healthy newborn infants. Cochrane Data-
base Syst Rev 2012;(5):CD003519.
Morrow AL, Ruiz-Palacios GM, Jiang X, Newburg DS. Human-milk
glycans that inhibit pathogen binding protect breast-feeding infants
against infectious diarrhea. J Nutr 2005;135:1304-1307.
Mortel M, Mehta SD. Systematic review of the efficacy of herbal galacto-
gogues. J Hum Lact 2013;29:154-162.
Morton J, Hall JY, Wong RJ, Thairu L, Benitz WE, Rhine WD. Combi-
ning hand techniques with electric pumping increases milk production
in mothers of preterm infants. J Perinatol 2009;29(11):757-764.
Morton J, Wong RJ, Hall JY, et al. Combining hand techniques with
electric pumping increases the caloric content of milk in mothers of
preterm infants. J Perinatol 2012;32(10):791-796.
Murtagh L, Moulton AD. Working mothers, breastfeeding, and the law.
Am J Public Health 2011;101:217-223.
Nandi A, Hajizadeh M, Harper S, Koski A, Strumpf EC, Heymann J.
Increased duration of paid maternity leave lowers infant mortality in
low- and middle-income countries: a quasi-experimental study. PLoS
Med 2016;13(3):e1001985.
Narayanan I, Prakash K, Bala S, Verma RK, Gujral VV. Partial supple-
mentation with expressed breast-milk for prevention of infection in
low-birth-weight infants. Lancet 1980;2:561-563.
Neville MC. Physiology of lactation. Clin Perinatol 1999;26:252.
Neville MC. Anatomy and physiology of lactation. Pediatr Clin North
Am 2001;48:13-34.
Neville MC, Keller RP, Seacat J, Casey CE, Allen JC, Archer P. Studies
on human lactation. I. Within-feed and between-breast variation in
selected components of human milk. Am J Clin Nutr 1984;40:635-
646.
Neville MC, Morton J, Umemura S. Lactogenesis: transition from preg-
nancy to lactation. Pediatr Clin North Am 2001;48:35-52.
Neville MC, Watters CD. Secretion of calcium into milk: a review. J Dairy
Sci 1983;66:371-380.
Ngerncham S, Laohapensang M, Wongvisutdhi T, et al. Lingual frenulum
and effect on breastfeeding in Thai newborn infants. Paediatr Int Child
Health 2013;33:86-90.
Noel-Weiss J, Boersma S, Kujawa-Myles S. Questioning current definitions
for breastfeeding research. Int Breastfeed J 2012;7:9.
Nommsen-Rivers LA, Dolan LM, Huang B. Timing of stage II lactogenesis
is predicted by antenatal metabolic health in a cohort of primiparas.
Breastfeed Med 2012;7:43-49.
Nommsen LA, Lovelady CA, Heinig MJ, Lonnerdal B, Dewey KG. Deter-
minants of energy, protein, lipid, and lactose concentrations in human
milk during the first 12 mo of lactation: the DARLING study. Am J
Clin Nutr 1991;53:457-465.
Nyqvist KH, Häggkvist AP, Hansen MN, et al. Expansion of the Baby-
Friendly Hospital Initiative ten steps to successful breastfeeding into
1008.e4 PA RT E X I I I Nutrición
neonatal intensive care: expert group recommendations. J Hum Lact
2013;29:300-309.
Office of Disease Prevention and Health Promotion. HealthyPeople.gov
Maternal, Infant and Child Objectives. https://www.healthypeople.
gov/2020/topics-objectives/topic/maternal-infant-and-child-health/
objectives. Website updated August 22, 2017.
Office on Women’s Health, US Department of Health and Human
Services. It’s only natural, mother’s love, mother’s milk. https://www.
womenshealth.gov/itsonlynatural. Website last updated April 15,
2013.
Ogbuanu C, Glover S, Probst J, Liu J, Hussey J. The effect of maternity
leave length and time of return to work on breastfeeding. Pediatrics
2011;127(6):e1414-e1427.
Olaiya O, Dee DL, Sharma AJ, Smith RA. Maternity care practices and
breastfeeding among adolescent mothers aged 12-19 years — United
States, 2009-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65:17-22.
Owen CG, Whincup PH, Kaye SJ, et al. Does initial breastfeeding lead
to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the
evidence. Am J Clin Nutr 2008;88:305-314.
Pammi M, Weisman LE. Late-onset sepsis in preterm infants: update
on strategies for therapy and prevention. Expert Rev Anti Infect Ther
2015;13(4):487-504.
Pang WW, Hartman PE. Secretory differentiation and secretory activation.
J Mammary Gland Biol Neoplasia 2007;12:211-221.
Patel AL, Johnson TJ, Engstrom JL, et al. Impact of early human milk on
sepsis and health care costs in very low birth weight infants. J Perinatol
2013;33:514-519.
Patelarou E, Girvalaki C, Brokalaki H, Patelarou A, Androulaki Z, Var-
davas C. Current evidence on the associations of breastfeeding, infant
formula, and cow’s milk introduction with type 1 diabetes mellitus: a
systematic review. Nutr Rev 2012;70:509-519.
Peterson AE, Peŕez-Escamilla R, Labbok MH, Hight V, von Hertzen H,
Van Look P. Multicenter study of the lactational amenorrhea method
(LAM) III: effectiveness, duration, and satisfaction with reduced client-
provider contact. Contraception 2000;62:221-230.
Philipp BL, Merewood A, Miller LW, et al. Baby Friendly Hospital Initia-
tive improves breastfeeding initiation rates in a US Hospital setting.
Pediatrics 2001;108:677-681.
Phillips SJ, Tepper NK, Kapp N, Nanda K, Temmerman M, Curtis KM.
Progestogen-only contraceptive use among breastfeeding women:
a systematic review. Contraception 2016;94:226-252.
Picciano MF. Appendix: representative values for constituents of human
milk. Pediatr Clin North Am 2001;48:263-272.
Polberger SKT, Raiha NCR. Individualized fortification of human milk
for very low birth weight infants: milk protein and energy analyses for
improved nutritional management. Pediatr Res 1995;37:316A.
Powers NG. How to assess slow growth in the breastfed infant: birth to
3 months. Pediatr Clin North Am 2001;48:345-364.
Preer GL, Philipp BL. Understanding and managing breast milk jaundice.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96:F461-F466.
Qasem W, Fenton T, Friel J. Age of introduction of first complementary
feeding for infants: a systematic review. BMC Pediatr 2015;15:107.
Quigley M, McGuire W. Formula versus donor breast milk for feeding
preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev
2014;(4):CD002971.
Raju TNK. The problem of late-preterm (near-term) births: a workshop
summary. Pediatr Res 2006;60:775-776.
Ramsay DT, Kent JC, Hartmann RA, Hartmann PE. Anatomy of the
lactating human breast redefined with ultrasound imaging. J Anat
2005;206:525-534.
Requejo J, Victora C, Bryce J. Countdown to 2015: a decade of trac-
king progress for maternal, newborn and child survival. The 2015
report. World Health Organization, Geneva, Switzerland; 2015,
p 12. http://www.countdown2015mnch.org/documents/2015Report/
CDReport_2015_ex-profiles_final.pdf.
Rolland-Cachera MF, Deheeger M, Akrout M, Bellisle F. Influence of
macronutrients on adiposity development: a follow up study of nutri-
tion and growth from 10 months to 8 years of age. Int J Obes Relat
Metab Disord 1995;19(8):573-578.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Ronnestad A, Abrahamsen TG, Medbo S, et al. Late-onset septicemia in
a Norwegian national cohort of extremely premature infants receiving
very early full human milk feeding. Pediatrics 2005;115:e269-e276.
Rosenberg KD, Stull JD, Adler MR, Kasehagen LJ, Crivelli-Kovach A.
Impact of hospital policies on breastfeeding outcomes. Breastfeed Med
2008;3:110-116.
Rowe JC, Wood DH, Rowe DW, Raisz LG. Nutritional hypophospha-
temic rickets in a premature infant fed breast milk. N Engl J Med
1979;300:293-296.
Saarela T, Kokkonen J, Koivisto M. Macronutrient and energy contents
of human milk fractions during the first six months of lactation. Acta
Paediatr 2005;94:1176-1181.
Sankar MJ, Sinha B, Chowdhury R, et al. Optimal breastfeeding practices
and infant and child mortality: a systematic review and meta-analysis.
Acta Paediatr Suppl 2015;104:3-13.
Savino F, Fissore MF, Liguori SA, Oggero R. Can hormones contained
in mothers’ milk account for the beneficial effect of breast-feeding on
obesity in children? Clin Endocrinol (Oxf ) 2009;71:757-765.
Schanler RJ. Special methods in feeding the preterm infant. In: Tsang RC,
Nichols BL, editors. Nutrition During Infancy. Philadelphia, PA: Hanley
& Belfus; 1988. p. 314-325.
Schanler RJ. Water-soluble vitamins for premature infants. In: Tsang
RC, Uauy R, Koletzko B, Zlotkin S, editors. Nutrition of the Preterm
Infant. Scientific Basis and Practical Guidelines. Cincinnati, OH: Digital
Educational Publishing; 2005. p. 173-199.
Schanler RJ, Atkinson SA. Human milk. In: Tsang RC, Uauy R, Koletzko B,
Zlotkin S, editors. Nutrition of the Preterm Infant. Scientific Basis and
Practical Guidelines. Cincinnati, OH: Digital Educational Publishing;
2005. p. 333-356.
Schanler RS, Krebs N, Mass S, editors. AAP/ACOG Breastfeeding Handbook
for Physicians. 2nd ed Elk Grove, IL: American Academy of Pediatrics;
2013. p. 77.
Schanler RJ, Lau C, Hurst NM, et al. Randomized trial of donor human
milk versus preterm formula as substitutes for mothers’ own milk in the
feeding of extremely premature infants. Pediatrics 2005;116:400-406.
Schanler RJ, Shulman RJ, Lau C. Feeding strategies for premature infants:
beneficial outcomes of feeding fortified human milk versus preterm
formula. Pediatrics 1999;103(6 Pt 1):1150-1157.
Schwarz EB, Ray RM, Stuebe AM, et al. Duration of lactation and risk factors
for maternal cardiovascular disease. Obstet Gynecol 2009;113:974-982.
Shearer M. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in early infancy. Blood
Rev 2009;23:49-59.
Shi T, Balsells E, Wastnedge E, et al. Risk factors for respiratory syncytial
virus associated with acute lower respiratory infection in children
under five years: systematic review and meta-analysis. J Glob Health
2015;5(2):020416.
Silano M, Agostoni C, Sanz Y, Guandalini S. Infant feeding and risk of deve-
loping celiac disease: a systematic review. BMJ Open 2016;6:e009163.
Sinha B, Chowdhury R, Sankar MJ, et al. Interventions to improve breast­
feeding outcomes: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr
Suppl 2015;104:114-134.
Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ, O’Shea TM. Early human
milk feeding is associated with a lower risk of necrotizing enterocolitis
in very low birth weight infants. J Perinatol 2007;27(7):428-433.
Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ. Lactation counseling for
mothers of very low birth weight infants: effect on maternal anxiety
and infant intake of human milk. Pediatrics 2006;117(1):e67-e75.
Specker BL, Greer F, Tsang RC, Vitamin D, Tsang RC, Nichols BL, editors.
Nutrition During Infancy. Philadelphia, PA: Hanley & Belfus; 1988.
p. 264-276.
Spiegler J, Preuß M, Gebauer C, Bendiks M, Herting E, Göpel W. Does
breastmilk influence the development of bronchopulmonary dysplasia?
J Pediatr 2016;169 76-80.e4.
Stettler N, Zemel BS, Kumanyika S, Stallings VA. Infant weight gain
and childhood overweight in a multicenter, cohort study. Pediatrics
2002;109(2):194-199.
Stuebe AM, Bonuck K. What predicts intent to breastfeed exclusively?
Breastfeeding knowledge, attitudes, and beliefs in a diverse urban
population. Breastfeed Med 2011;6:413-420.

Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, et al. An exclusively human milk-based
diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than
a diet of human milk and bovine milk-based products. J Pediatr
2010;156(4):562-567.
Task Force on Sudden Infant Death Syndrome. SIDS and other sleep-
related infant deaths: expansion of recommendations for a safe infant
sleeping environment. Pediatrics 2011;128:1030-1039.
Tham R, Bowatte G, Dharmage SC, et al. Breastfeeding and the risk of
dental caries: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr
2015;104(suppl):62-84.
Tudehope DI. Human milk and the nutritional needs of preterm infants.
J Pediatr 2013;162(3 suppl):S17-S25.
Tudehope D, Fewtrell M, Kashyap S, Udaeta E. Nutritional needs of the
micropreterm infant. J Pediatr 2013;162(3 suppl):S72-S80.
Underwood M. Human milk for the premature infant. Pediatr Clin North
Am 2013;60:189-207.
US Department of Agriculture, Food and Nutrition Service. WIC funding
and program data. Fiscal year 2015 grant levels; 2015. http://www.fns.
usda.gov/wic/wic-funding-and-program-data.
US Department of Health and Human Services. Healthy People 2020
goals for maternal, infant and child health. http://www.healthypeople.
gov/2020/topics-objectives/topic/maternal-infant-and-child-health/
objectives.
US Department of Health and Human Services, Office on Women’s
Health. It’s only natural, mother’s milk, mother’s love. http://womens-
health.gov/itsonlynatural/.
US National Library of Medicine. Drugs and lactation database (LactMed);
2015. http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm.
Venkataraman PS, Luhar H, Neylan MJ. Bone mineral metabolism in full-
term infants fed human milk, cow milk-based, and soy-based formulas.
Am J Dis Child 1992;146:1302-1305.
Vohr BR, Poindexter BB, Dusick AM, et al. Beneficial effects of breast
milk in the neonatal intensive care unit on the developmental outcome
of extremely low birth weight infants at 18 months of age. Pediatrics
2006;118:e115-e123.
Vohr BR, Poindexter BB, Dusick AM, et al. Persistent beneficial effects of
breast milk ingested in the neonatal intensive care unit on outcomes
of extremely low birth weight infants at 30 months of age. Pediatrics
2007;120:e953-e959.
Wagner CL, Greer FR. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in
infants, children, and adolescents. Pediatrics 2008;122:1142-1152.
Weisberg P, Scanlon KS, Li R, Cogswell ME. Nutritional rickets among
children in the United States: review of cases reported between 1986
and 2003. Am J Clin Nutr 2004;80(6 suppl):1697S-16705S.
Willumsen J. Implementation of the Baby-Friendly Hospital Initiative.
Biological, behavioural and contextual rationale. E-Library of Evidence
for Nutrition Actions (e-LENA); 2013. http://www.who.int/elena/bbc/
implementation_bfhi/en/.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 67 Lactancia materna 1008.e5
World Alliance for Breastfeeding Action. LAM- The Lactational Ameno-
rrhea Method; This page was adapted from the original web site of
the Institute for Reproductive Health, a project funded by the United
States Agency for International Development (USAID) under the terms
of Cooperative Agreement DPE-3061-A-00-1029-00. Information
(photos excluded) and publications may be reproduced, adapted, and
disseminated without permission, provided the Institute for Repro-
ductive Health is acknowledged and the material is distributed free
of charge, or not for profit. http://www.waba.org.my/resources/lam/.
Accessed 24 August 2017.
World Health Organization. International code of marketing of breast-milk
substitutes. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 1981.
http://www.who.int/nutrition/publications/code_english.pdf.
World Health Organization. The World Health Organization’s infant
feeding recommendation. In: Infant and Young Child Nutrition.
Fifty-fifth World Health Assembly. WHA54 A54/INF.DOC./4
- global strategy for infant and young child feeding. The optimal
duration of exclusive breastfeeding. Provisional agenda item 13.10,
April 16, 2002. Geneva, Switzerland, World Health Organization.
2002. http://apps.who.int/gb/archive/pdf_files/WHA55/ea5515.
pdf?ua=1.
World Health Organization Media Centre. Child mortality rates plunge
by more than half since 1990 but global MDG target missed by wide
margin. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/child-
mortality-report/en/. September 9, 2015.
World Health Organization, UNICEF and Wellstart International. Baby-
friendly hospital initiative: revised, updated and expanded for inte-
grated care; 2009. World Health Organization and UNICEF. http://
apps.who.int/iris/bitstream/10665/43593/1/9789241594967_eng.
pdf.
Wright AL. The rise of breastfeeding in the United States. Pediatr Clin
North Am 2001;48:1-12.
Wright AL, Bauer M, Clark C, Morgan F, Begishe K. Cultural inter-
pretations and individual beliefs about breastfeeding among the Navajo.
Am Ethnol 1993;20(4):781-796.
Xiang N, Zadoroznyj M, Tomaszewski W, Martin B. Timing of
return to work and breastfeeding in Australia. Pediatrics 2016;
137(6):e20153883.
Yotebieng M, Labbok M, Soeters HM, et al. Ten Steps to Successful
Breastfeed­ing programme to promote early initiation and exclusi-
ve breast­feeding in DR Congo: a cluster-randomised controlled trial.
Lancet Glob Health 2015;3(9):e546-e555.
Young L, Embleton ND, McCormick FM, McGuire W. Multinutrient
fortification of human breast milk for preterm infants following hospital
discharge. Cochrane Database Syst Rev 2013;(2):CD004866.
Zhou J, Shukla VV, John D, Chen C. Human milk feeding as a protec-
tive factor for retinopathy of prematurity: a meta-analysis. Pediatrics
2015;136:e1576-e1586.
1008.e6 PA RT E X I I I Nutrición

Puntos clave
• Las políticas hospitalarias deben apoyar a las madres que desean
amamantar, y deben reflejar e incorporar los «10 pasos para una
lactancia materna eficaz» de la Baby-Friendly Hospital Initiative
(BFHI; en España, Iniciativa para la Humanización de la Asis-
tencia al Nacimiento y la Lactancia [IHAN]).
• La promoción de la lactancia materna debe llegar a la comu-
nidad: la lactancia materna es un asunto de salud pública, con
beneficios económicos y de salud basados en la evidencia cien-
tífica.
• Todos los pediatras deben estar bien informados sobre el manejo
de la lactancia y estar preparados para liderar los equipos de aten-
ción médica que apoyan el vínculo madre-lactante alimentado
al pecho.
• Todos los recién nacidos en el momento del alta del hospital
deben recibir atención médica en un centro pediátrico en el
que tengan acceso a especialistas en lactancia las 24 h del día
debidamente capacitados.
• La educación y el apoyo a la lactancia deben ser ofrecidos por
personal experto y personal sanitario, tanto antes como después
del parto, tanto en la comunidad como en el ámbito médico, y
tanto para la madre como para su pareja y para todo su entorno.
• Los cambios en la política nacional de salud, como la disponi-
bilidad de servicios gratuitos de lactancia y bajas de maternidad
remuneradas, son fundamentales para reducir las disparidades
de salud asociadas con el uso de la lactancia materna.
• Cada unidad de cuidados intensivos neonatales debe tener pro-
tocolos y guías para apoyar la lactancia en las madres de recién
nacidos hospitalizados.

Palabras clave
Lactancia materna
Leche materna
Leche humana
Lactancia
Lactancia materna exclusiva
Ictericia neonatal
Desigualdades de salud

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
68
Nutrición enteral en el recién
nacido de alto riesgo
TARAH T. COLAIZY, SARA B. DeMAURO, KERA M. McNELIS
Y BRENDA B. POINDEXTER
PUNTOS CLAVE
• La ingesta precoz de proteínas se asocia con mejores resultados en el
crecimiento y en el neurodesarrollo de los recién nacidos prematuros:
lograr una ingesta adecuada requiere un abordaje nutricional combinado
por vía enteral y parenteral.
• La leche humana materna es la mejor dieta para los recién nacidos
prematuros. Se necesitan más investigaciones para desarrollar guías
clínicas basadas en la evidencia para el uso de la leche humana
de donante cuando la leche materna no está disponible.
• La leche humana no enriquecida contiene cantidades insuficientes de
proteínas, energía y muchos micronutrientes para los niños de muy bajo
peso al nacer, por lo que se requieren suplementos con enriquecedores
de leche y/o productos multivitamínicos.
• El retraso del crecimiento posnatal sigue siendo una complicación
común de los recién nacidos prematuros y se asocia con resultados
adversos. La optimización de los resultados de crecimiento requiere
atención no solo del aumento de peso, sino también del crecimiento
lineal apropiado y de la composición corporal tanto en la unidad de
cuidados intensivos neonatales como después del alta hospitalaria.
P
roporcionar una nutrición enteral óptima a los recién nacidos
prematuros de alto riesgo es un difícil reto clínico. Para lograr un
crecimiento óptimo, las necesidades nutricionales en el período
neonatal temprano son mayores que en cualquier otro momento de
la vida. Los partos prematuros dan como resultado un menor aporte
de nutrientes al recién nacido. La enfermedad crítica y la motilidad y
función inmadura del intestino a menudo dificultan el aprovechamiento
de la nutrición. A pesar de la falta de evidencia, el miedo a la enterocolitis
necrosante (EN) si la alimentación se adelanta demasiado rápido también
puede limitar la instauración de la nutrición enteral de forma óptima. En
consecuencia, el recién nacido prematuro requiere un soporte nutricional
especializado para satisfacer estas grandes demandas de crecimiento.
Las recomendaciones actuales para la administración de nutrición
enteral a los recién nacidos prematuros se basan en la esquiva meta de
duplicar las tasas de crecimiento fetal intrauterino para la misma edad
posmenstrual. Sin embargo, este objetivo rara vez se logra, y la incidencia
de insuficiencia de crecimiento posnatal en recién nacidos de muy bajo
peso al nacer (MBPN) sigue siendo inaceptablemente alta. Datos de
la Neonatal Research Network del Eunice Kennedy Shriver National
Institute of Child Health and Human Development revelaron una res-
tricción del crecimiento a las 36 semanas de edad posmenstrual en el
79% de los niños con MBPN (Stoll et al., 2010). Los recién nacidos
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
que experimentan una o más morbilidades importantes, como displasia
broncopulmonar (DBP), hemorragia intraventricular grave, EN o sepsis
de inicio tardío, tienen un mayor riesgo de restricción del crecimiento.
La asociación entre el crecimiento posnatal subóptimo y los resultados
deficientes del neurodesarrollo es especialmente preocupante y enfatiza
la importancia de optimizar el apoyo nutricional para los recién nacidos
prematuros en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN).
Las consideraciones especiales sobre las necesidades de nutrientes
de los recién nacidos prematuros surgen al nacer. Debido a los alma-
cenes limitados del cuerpo, el gasto creciente de energía, la gravedad
de las enfermedades, y/o la inmadurez y la incapacidad de tolerar
alimentaciones enterales, los niños prematuros comienzan la nutrición
parenteral inmediatamente después del nacimiento. Sin embargo, para
satisfacer los requerimientos de nutrientes, un enfoque combinado
de la nutrición parenteral con la enteral es imperativo para lograr
resultados de crecimiento óptimos y minimizar morbilidades como
la EN. Este capítulo describe la base de las recomendaciones para el
soporte nutriente enteral para recién nacidos de alto riesgo. Además,
se discute la evidencia con respecto a la iniciación y al adelanto de
las nutriciones enterales en niños prematuros. Finalmente, se revisan
consideraciones especiales para la nutrición enteral después del alta de
la UCIN.
Requerimientos de macronutrientes
Proteínas
Cuando la vida fetal es interrumpida por el nacimiento prematuro,
los déficits significativos de las proteínas pueden ocurrir y pueden ser
difíciles si no imposibles de recuperar (Embleton et al., 2001). Varios
estudios observacionales han encontrado una asociación entre la ingesta
temprana de proteínas y el crecimiento posnatal en recién nacidos extre-
madamente prematuros (Berry et al., 1997; Olsen et al., 2002). Además,
existe una evidencia cada vez mayor de que la cantidad de ingesta de
proteínas en la vida se correlaciona con mejoría en los resultados del
neurodesarrollo. Para optimizar los resultados del crecimiento, por lo
tanto, se debe dar un enfoque especial a la ingesta proteínica enteral.
El objetivo más comúnmente aceptado de proporcionar nutrición
enteral a los recién nacidos prematuros es lograr un crecimiento com-
parable al del feto. A las 26 semanas de la gestación, el feto incorpora
aproximadamente 2,2 g/kg/día; y a término, esta cantidad disminuye
a aproximadamente 0,9 g/kg/día. Las pérdidas proteínicas están inversa-
mente relacionadas con la edad gestacional, y proporcionan una explica-
ción para los requerimientos de proteína más elevados en recién nacidos
extremadamente prematuros. La acreción de las proteínas depende
1009
1010 PA RT E XI I I Nutrición
TABLA  Requisitos estimados de proteínas y energía
68.1 para lograr el crecimiento fetal
Proteínas Energía Proteínas/energía
Peso (g) (g/kg/día) (kcal/kg/día) (g/100 kcal)
500-700 4,0 105 3,8
700-900 4,0 108 3,7
900-1.200 4,0 119 3,4
1.200-1.500 3,9 125 3,1
1.500-1.800 3,6 128 2,8
1.800-2.200 3,4 131 2,6
Basado en el método factorial (Ziegler et al., 2002).
de la cantidad y la calidad de la proteína, del consumo de energía y
de determinadas enfermedades subyacentes (como la sepsis o el estrés
quirúrgico), así como de los medicamentos administrados de forma
concomitante (como los esteroides sistémicos, el fentanilo y la insulina).
Los requerimientos proteínicos en recién nacidos prematuros se
han estimado con el uso de una variedad de métodos, incluyendo
modelos de animales fetales, el enfoque factorial y estimaciones basadas
en la composición de la leche humana. En la tabla 68.1 se indican los
requisitos proteínicos estimados con el enfoque factorial para recién
nacidos prematuros de un peso de 500-1.200 g. Con el aumento del
peso corporal, los requisitos de la proteína determinados por el enfoque
factorial disminuyen (Ziegler et al., 2002). Las necesidades de proteí-
nas y energía deben considerarse al mismo tiempo, porque la síntesis
de proteínas requiere energía. Los recién nacidos extremadamente
prematuros requieren una mayor relación proteína-energía para un
crecimiento óptimo. La retención de proteínas, o el equilibrio, es gene-
ralmente una función de la ingesta de proteínas si la ingesta de energía
es adecuada. Los requerimientos de proteína enteral se calculan para ser
más altos que los parenterales porque solo se absorbe aproximadamente
el 85% de la proteína administrada de forma enteral. En contraste con
los métodos empíricos, este enfoque no toma en consideración los
requisitos nutricionales para la recuperación del crecimiento.
En base de la evidencia actualmente disponible y del consenso de un
panel de expertos, se recomiendan 3,5-4,5 g de proteína por kilogramo
de peso por día para los recién nacidos con MBPN alimentados de
forma completa por vía enteral (Koletzko et al., 2014). Se requieren
estudios adicionales para definir más claramente el límite superior de
la ingesta de proteína por vía enteral en recién nacidos prematuros para
optimizar el crecimiento y los resultados del neurodesarrollo.
Energía
En el útero, el feto utiliza la glucosa y los aminoácidos como fuen-
te de energía. Si la ingesta de energía no es adecuada, la utilización
de proteínas no es eficiente, lo que provoca una menor retención de
nitrógeno. Como se muestra en la tabla 68.1, Ziegler et al. (2002)
han estimado que los requerimientos de energía son más bajos en
niños con menor peso corporal. Junto con la relación inversa entre
los requerimientos proteínicos y el peso, la relación proteína-energía
requerida para alcanzar el crecimiento fetal es más alta en los recién
nacidos más prematuros. La ingesta de energía recomendada para los
recién nacidos prematuros alimentados por vía enteral oscila entre 110
y 130 kcal/kg/día (Koletzko et al., 2014).
La relación óptima entre la proteína enteral y la ingesta de energía
debe definirse no solo en términos de optimización del aumento de
peso, sino también de la que logre una óptima composición corporal.
Consecuentemente, intentar imitar el ambiente intrauterino puede no
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
ser apropiado para la vida extrauterina, dadas las diferencias en la fuente
y el metabolismo de los nutrientes. Los cambios en la composición
corporal en respuesta a la ingesta de energía son una consideración im­
portante, porque la ingesta excesiva de energía puede contribuir a un
acúmulo excesivo de grasa, y estudios recientes han sugerido que el
aumento rápido de peso puede estar asociado con resultados adversos.
Las necesidades de la energía del recién nacido se derivan de un
cómputo del gasto de energía, del almacenaje de la energía y de las pér-
didas de energía. El gasto energético consiste en la energía necesaria para
cubrir la tasa metabólica de reposo, la actividad, la termorregulación
y el coste energético del crecimiento. El almacenaje de energía consiste
en la energía (masas grasa y magra) depositada para el crecimiento. Las
pérdidas de energía generalmente se deben a la absorción incompleta de
nutrientes y son mayores en recién nacidos prematuros que en recién
nacidos a término o en adultos. El mayor componente de los requisitos
de energía estimados totales es el necesario para el metabolismo basal.
Cuando se nutre por vía parenteral, el recién nacido prematuro tiene
menos pérdida de energía fecal, generalmente menos episodios de
estrés por el frío y una actividad algo menor, por lo que las necesidades
reales de energía para el crecimiento se reducen aproximadamente
a 85-95 kcal/kg/día. En el caso de enfermedades crónicas, como la
DBP, el gasto energético en reposo aumenta significativamente. Las
necesidades totales de energía en recién nacidos prematuros con DBP
aumentan debido a un mayor gasto energético, actividad y pérdidas
de energía fecal. No sorprende encontrar que estos infantes pueden
requerir 150 kcal/kg/día para lograr el aumento de peso.
Hidratos de carbono
El principal hidrato de carbono de la leche humana es la lactosa, que
suministra casi la mitad de las calorías totales. La lactasa (β-galacto-
sidasa) es una enzima intestinal que hidroliza la lactosa a glucosa y a
galactosa en el intestino delgado. A pesar de niveles más bajos de las
actividades intestinales de la lactasa en los niños prematuros, estos son
capaces de digerir la lactosa de forma eficaz. Sin embargo, muchas
leches maternizadas (fórmulas) infantiles diseñadas para recién nacidos
prematuros suministran polímeros de glucosa. Los polímeros de la
glucosa son digeridos por α-glucosidasas; el nivel de actividad de estas
enzimas se aproxima a los niveles de adultos mucho antes que el de la
β-galactosidasa, lo que teóricamente hace que los polímeros de glucosa
sean más fáciles de digerir por el recién nacido prematuro que la lac-
tosa. Los polímeros de la glucosa también tienen una ventaja en que
aumentan densidad calórica sin un aumento en osmolalidad. La ingesta
recomendada de hidratos de carbono para recién nacidos prematuros es
de 11,6-13,2 g/kg/día (Koletzko et al., 2014). Esta cantidad de ingesta
proporcionará suficiente glucosa para satisfacer las necesidades de gasto
energético total.
Grasas
Las grasas proporcionan una fuente sustancial de energía para los
recién nacidos prematuros en fase de crecimiento. Los recién nacidos
prematuros tienen niveles bajos de lipasa pancreática, ácidos biliares y
lipasa salival. La leche humana, sin embargo, suministra una variedad
de lipasas, incluyendo la lipasa de la lipoproteína, la esterasa de la
sal biliar y la lipasa no activa. La composición de la grasa de la dieta
afecta a la absorción y la digestión. La absorción de ácidos grasos
aumenta con la disminución de la longitud de la cadena y con el
grado de insaturación. Consecuentemente, los triglicéridos de cadena
media (longitud de cadena de carbono de 6-12) son hidrolizados más
fácilmente que los triglicéridos de cadena larga. En contraste con
las leches maternizadas diseñadas para los recién nacidos a término, las
leches maternizadas infantiles prematuras suministran triglicéridos de
cadena media. La leche humana suministra un 8-12% de grasa como
triglicéridos de cadena media. La ingesta recomendada de lípidos en
recién nacidos prematuros alimentados por vía enteral varía entre 4,8 y
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1011
6,6 g/kg/día (Koletzko et al., 2014). De esta cantidad, los triglicéridos
de cadena media deben aportar menos del 40% del consumo total.
Requerimientos de micronutrientes, vitaminas,
minerales y oligoelementos
Calcio y fósforo
El calcio y el fósforo son componentes primarios del esqueleto, que
representan el 99 y el 85%, respectivamente, de la masa ósea. El objetivo
de la nutrición infantil precoz es lograr un patrón de mineralización ósea
similar al del feto, y evitar la osteopenia y las fracturas. El pico máximo
de acreción de calcio en el feto ocurre al final de la gestación a través del
influjo activo del calcio (Bhatia et al., 2013). Los recién nacidos tendrán
mayores necesidades de calcio y fósforo cuando han estado expuestos a
diuréticos, que aumentan la excreción renal de estos minerales. Los reque-
rimientos de fósforo pueden ser mayores en el contexto de una historia
de insuficiencia placentaria, y los requerimientos de calcio pueden ser
mayores para los recién nacidos expuestos a la teofilina o a los esteroides.
La leche materna prematura contiene aproximadamente 250 mg de
calcio y 140 mg de fósforo por litro. Un metaanálisis de los estudios de
contenido de leche materna revela que los niveles de calcio y fósforo son
similares en la leche prematura y a término (Gidrewicz y Fenton, 2014).
El contenido de calcio y fósforo de los productos de fórmula enteral
diseñados para recién nacidos prematuros en EE. UU. es significativa-
mente mayor. En la leche humana, el calcio y el fósforo existen en formas
ionizadas y en complejos que se absorben fácilmente. Así, en el diseño
de leches maternizadas comerciales, se añaden mayores cantidades de
estos minerales para compensar su más escasa biodisponibilidad, por lo
que no es necesaria la suplementación adicional (Bhatia et al., 2013).
Sin embargo, al contrario que el niño nacido a término, el recién nacido
prematuro requiere cantidades significativamente mayores de calcio y
fósforo que las que se pueden suministrar con la leche humana.
Para el recién nacido prematuro alimentado con leche humana, el
calcio y el fósforo son insuficientes durante la lactancia, y los niveles
son muy inferiores a los necesarios para alcanzar las tasas respectivas de
crecimiento intrauterino. Los síntomas de deficiencia del calcio y del
fósforo se asocian a los marcadores bioquímicos, como concentraciones
bajas del fósforo del suero y de la orina, actividad elevada de la fosfatasa
alcalina del suero, y concentraciones elevadas del calcio del suero y de
la orina. Habitualmente, las concentraciones de fósforo sérico son los
mejores indicadores del estado de calcio y fósforo en recién nacidos
prematuros alimentados con leche humana, y la concentración de
fósforo sérico por debajo de 4 mg/dl debe monitorizarse cuidadosa-
mente. La supervisión de estos marcadores analíticos se debe iniciar
durante la hospitalización de los recién nacidos con MBPN (Abrams
y Committee on Nutrition, 2013). El Committee on Nutrition de
la American Academy of Pediatrics (AAP) publicó pautas para que la
monitorización analítica de los recién nacidos con MBPN comience
4-5 semanas después del nacimiento. La deficiencia prolongada de estos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
minerales tiende a estimular la resorción ósea para normalizar las con-
centraciones séricas de calcio. Esta actividad del hueso se correlaciona a
menudo con actividad elevada de la fosfatasa alcalina del suero. Datos
de publicaciones muestran que la mayoría de los niños prematuros
que tenían una actividad elevada de la fosfatasa alcalina del suero eran
los que se alimentaron con leche humana. Además, en el seguimiento
de los mismos niños a los 9 y 18 meses se observó que el crecimiento li­
near era perceptiblemente más bajo en el grupo que tenía la actividad
más alta de la fosfatasa alcalina sérica en el período neonatal. Un alto
valor de la fosfatasa alcalina en el período neonatal es un predictor
negativo de la altura en adolescentes de 9 a 12 años de edad (Fewtrell
et al., 2000). Los niveles de fosfatasa alcalina sérica superiores a 800
unidades internacionales (UI)/l o la preocupación clínica por las fractu-
ras deben conducirnos a solicitar estudios radiográficos de raquitismo.
La absorciometría de doble energía de rayos X y la ecografía cuantitativa
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
se utilizan cada vez más como herramientas para estudiar la enferme­
dad ósea metabólica en recién nacidos prematuros, pero su disponi-
bilidad es variable (Rack et al., 2012; Rehman y Narchi, 2015). El
diagnóstico del raquitismo por el neonatólogos de EE. UU. se realiza
sobre todo por las radiografías (Kelly et al., 2014).
Suplementar la leche humana con calcio y fósforo no solo mejo-
ra la retención neta de ambos minerales, sino que también aumenta
el contenido de mineral óseo. El manejo actual de recién nacidos
prematuros alimentados con leche humana enfatiza la necesidad de
suplementos de calcio y fósforo. Existe una relación lineal entre la
ingesta de calcio (o fósforo) y la retención neta en los recién nacidos
prematuros alimentados por vía enteral. Los recién nacidos prematuros
que reciben leche humana no enriquecida nunca alcanzan tasas de
acreción intrauterina adecuadas para el calcio y el fósforo. Las tomas
diarias de aproximadamente 200 mg/kg/día de calcio y de 100 mg/kg/
día de fósforo pueden lograrse con el uso de enriquecedores de la leche
humana (ELH) especializados y leches maternizadas para prematuros, lo
que permite satisfacer las estimaciones intrauterinas. Los ELH contienen
glicerofosfato de calcio altamente soluble, que promueve la retención de
calcio (Bhatia et al., 2013). Sin embargo, las leches maternizadas para
recién nacidos a término y las leches maternizadas especializadas (no
«para prematuros») proporcionan cantidades inadecuadas de calcio y
fósforo para satisfacer las necesidades de los recién nacidos prematuros
en crecimiento. Varios factores afectan la absorción de calcio y fósforo,
incluyendo la edad posnatal y la ingesta de calcio, fósforo, lactosa, grasa
y vitamina D. La absorción de calcio aumenta con un ambiente de bajo
pH y con alto contenido de caseína y alta en lactosa. Las pérdidas de
contenido de calcio se observan con la alimentación continua de leche
materna por sonda (Rogers et al., 2010). La vitamina D, sin embargo,
es responsable solamente de un pequeño componente de la absorción
del calcio en los recién nacidos prematuros.
El momento de aporte de calcio y fósforo suficiente para su alma-
cenamiento en los recién nacidos prematuros incluye la hospitalización
inicial, antes de su alta y el comienzo de la lactancia materna exclusiva.
Sin embargo, por la necesidad de una nutrición parenteral prolongada
y por la incapacidad de proporcionar «recuperación» de cantidades de
calcio y fósforo en la leche, algunos recién nacidos pueden beneficiarse
de calcio y fósforo adicionales después del alta hospitalaria mediante el
uso de leches maternizadas de transición. Los recién nacidos prematuros
dados de alta con una dieta exclusiva de leche materna pueden requerir
un seguimiento continuo de los marcadores bioquímicos.
Magnesio
Aproximadamente el 60% del magnesio del cuerpo está en el hueso. El
magnesio tiene la tasa más alta de acreción fetal en el tercer trimestre.
La leche materna prematura contiene aproximadamente 30 mg de
magnesio por litro. La absorción del magnesio de la leche humana no
enriquecida es significativamente mayor que la de la leche maternizada.
Las necesidades de los recién nacidos prematuros son de 8-15 mg/kg/
día (Bhatia et al., 2013), y la retención neta de magnesio en recién naci-
dos alimentados con leche humana satisface las estimaciones intra­
uterinas. La hipomagnesemia puede estar presente en niños de madres
diabéticas y con frecuencia es transitoria. A veces, la hipomagnesemia
puede reducir la secreción y la capacidad de respuesta de la hormona
paratiroidea y requerirá de su corrección para lograr la normocalcemia.
Oligoelementos
Los recién nacidos prematuros son particularmente susceptibles a las
deficiencias de oligoelementos debido que la mayoría de su adquisición
ocurre durante el último trimestre del embarazo. La bibliografía sobre
los requerimientos de oligoelementos para los recién nacidos prema-
turos es escasa, al igual que los estudios que apoyan pautas basadas en
la evidencia para la administración de estos nutrientes (Finch, 2015).
1012 PA RT E XI I I Nutrición
Cinc
Varios factores afectan a las necesidades de cinc del recién nacido prema-
turo con alimentación enteral. La acreción fetal del cinc es aproximada-
mente 0,85 mg/kg/día. El crecimiento es un determinante importante de
las necesidades de cinc. Los recién nacidos prematuros que reciben mez-
clas de leche materna pasteurizada (ingesta de cinc de aproximadamente
0,7 mg/kg/día) están en equilibrio negativo de cinc hasta los 60 días pos-
natales y nunca alcanzan las tasas de acreción intrauterina. En cambio, las
tomas de 1,8-2 mg/kg/día se asocian con una retención neta de cinc que
sobrepasa las tasas de acreción intrauterina. Se recomienda una relación
cinc-cobre de menos de 20:1 para los recién nacidos prematuros.
La ruta principal de excreción es a través del tubo digestivo. Los
recién nacidos con grandes pérdidas de líquidos gastrointestinales
pueden llegar a ser deficientes en cinc, y los pacientes con síndrome de
intestino corto pueden requerir 400-800 µg/kg/día. Las manifestaciones
clásicas de la deficiencia del cinc incluyen una dermatitis eritematosa de
piel y mucosas en las áreas faciales y en las extremidades. La deficiencia
sintomática del cinc produce mayor susceptibilidad a las infecciones,
al retraso de curación de las heridas y a dificultades en el desarrollo.
Los valores de cinc plasmático inferiores a 50 µg/dl son muy
sugerentes de deficiencia, pero no es un biomarcador sensible para la
deficiencia marginal, y los niveles pueden ser falsamente elevados en
períodos de remodelación ósea. Los niveles de cinc en la sangre son
más bajos en recién nacidos prematuros con enfermedad crítica (Wang
et al., 2015). Los niveles se deben medir en el contexto de heces abun-
dantes o de pérdidas por las ostomías digestivas. Una actividad muy
baja de la fosfatasa alcalina sérica, una enzima dependiente del cinc, es
también sugestiva de deficiencia. Los datos publicados de deficiencia
sintomática de cinc en recién nacidos prematuros alimentados con
leche humana no suplementada sirven para recordarnos la disminución
de la concentración de cinc en la leche a medida que avanza la lactancia.
Cobre
No existen métodos universalmente aceptados para evaluar clínicamente
el estatus del cobre. Los datos del equilibrio del cobre proporcionan
solamente una estimación de los depósitos del cobre de forma puntual en
el tiempo. Los recién nacidos prematuros que reciben leche materna pas-
teurizada mezclada (ingesta de cobre de aproximadamente 85 µg/kg/día)
presentan un equilibrio de cobre negativo hasta los 30 días posnatales
y nunca cumplen la tasa de acreción intrauterina. La concentración
de cobre es alta en la leche materna temprana y disminuye durante la
lactancia. La leche humana enriquecida suministra cobre adicional. Los
síntomas de la deficiencia de cobre incluyen osteopenia, neutropenia y
anemia hipocrómica. Los depósitos de cobre están correlacionados nega-
tivamente con la ingesta de cinc y la edad posnatal (Bhatia et al., 2013).
La deficiencia de cobre puede también presentarse como metabolopatía
ósea con osteoporosis, cambios metafisarios y disrupción de la placa de
crecimiento (Marquardt et al., 2012). Debido a que el cobre se excreta en
la bilis, en los casos de colestasis grave debe limitarse la ingesta de cobre.
Selenio
El selenio es un oligoelemento esencial y es transportado activamente
de la madre al feto (Kantola et al., 2004). Puede tener un papel impor-
tante en el daño oxidativo de los hidroperóxidos orgánicos y puede ser
protector de la toxicidad por la exposición materna a los hidrocarburos
aromáticos policíclicos, que pueden contribuir a los partos prematu­
ros (Huel et al., 2000). Los niveles bajos de selenio materno en las fases
tempranas de la gestación temprana aumentan el riesgo de rotura pre-
matura de membranas pretérmino (Rayman et al., 2011). En ensayos
controlados aleatorizados, la incidencia de rotura prematura de mem-
branas pretérmino fue menor en un grupo de mujeres embarazadas
que recibieron suplementos de selenio (Tara et al., 2010). Se necesitan
investigaciones adicionales para clarificar el papel del selenio en los
resultados de embarazos adversos, ya que la mayoría de los diseños
de estudio están limitados en la capacidad de determinar relaciones
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
causales (Mariath et al., 2011). Una revisión Cochrane de tres ensayos
elegibles (dos de los cuales se realizaron en regiones geográficas con
niveles bajos de selenio en la población) reportaron una asociación
entre la suplementación de selenio en recién nacidos prematuros y la
reducción del riesgo de sepsis (Darlow y Austin, 2003).
Hierro
Las necesidades de hierro del recién nacido prematuro están determinadas
por el peso al nacer, la concentración inicial de hemoglobina, la velocidad
de crecimiento, y la magnitud de la pérdida de hierro y/o el volumen de la
sangre transfundida. La dotación de hierro puede estar disminuida por la
restricción del crecimiento y la insuficiencia placentaria en recién nacidos
prematuros (McCarthy et al., 2016). La optimización de las prácticas
de pinzamiento del cordón umbilical ha conllevado un aumento en los
depósitos de hierro (Oh et al., 2011; Rabe et al., 2012). El metabolismo
del hierro posnatal ocurre en tres fases. En la primera fase hay eritropo-
yesis disminuida. La concentración de la hemoglobina disminuye hasta
un nadir, aproximadamente a los 2-3 meses de edad posnatal, lo que
produce la anemia fisiológica de la prematuridad. En la segunda fase,
la concentración de hemoglobina se eleva a medida que se produce la
formación activa de eritrocitos. En esta fase se necesita hierro. La tercera
fase es un agotamiento de los depósitos de hierro, o anemia tardía de la
prematuridad, que sucede si la suplementación de hierro es inadecuada.
La concentración de hierro en la leche materna disminuye a lo largo
de la lactancia. Los recién nacidos prematuros alimentados con leche
humana presentan equilibrios de hierro negativos, que, en ausencia de
transfusiones, pueden corregirse con suplementos de hierro. La absor-
ción del hierro también parece facilitarse por un grado leve de anemia.
Las recomendaciones más recientes del Committee on Nutrition de la
AAP es comenzar con suplementos de hierro enterales de 2 mg/kg/día
al mes de edad en recién nacidos prematuros alimentados con leche
humana (Baker et al., 2010). Esto se puede retrasar en recién nacidos
prematuros que han recibido múltiples transfusiones de eritrocitos, ya
que cada mililitro de sangre transfundida suministra 1 mg de hierro ele­
mental, lo que conlleva al riesgo de exceso de depósitos de hierro (Park
y Kim, 2015; Rehman y Narchi, 2015). La suplementación enteral
del hierro es más segura que la administración parenteral. Los recién
nacidos prematuros alimentados con leche maternizada deben recibir
fórmulas enriquecidas con hierro desde el inicio de la alimentación. A los
6 meses de edad, los recién nacidos a término deben recibir 11 mg/día
(Baker et al., 2010). La suplementación de hierro disminuye de forma
significativa la prevalencia de anemia ferropénica (Long et al., 2012).
CONTROVERSIAS
Aunque está claro que los recién nacidos prematuros requerirán suplementos
de hierro, el momento óptimo de inicio de la administración de suplementos
y la duración de su uso están menos claros (Mills y Davies, 2012;
Taylor, Kennedy, 2013). Existen varias evidencias sobre los efectos de la
suplementación de hierro y la mejoría de los parámetros de neurodesarrollo
(Long et al., 2012). La desregulación de la homeostasis del ion de hierro que
media el daño oxidativo puede contribuir a los mecanismos fisiopatológicos
de la retinopatía del prematuro (Luo et al., 2015). El déficit latente de hierro se
asocia con la maduración neural auditiva anormal en recién nacidos prematuros
tardíos (Choudhury et al., 2015). La suplementación temprana del hierro da lugar
a un nadir más alto de las concentraciones de hemoglobina y de ferritina
del suero, pero puede también causar sobrecargas de hierro (Jin et al., 2015).
Sodio y potasio
Los recién nacidos prematuros generalmente necesitan más sodio por
unidad de peso corporal que lo que necesitan los recién nacidos a tér-
mino. Antiguos estudios propusieron que esta necesidad creciente se
debía a los mecanismos renales inmaduros de la conservación del sodio,
pero estudios más recientes en niños muy prematuros han revelado una
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1013
secreción defectuosa de aldosterona con sensibilidad renal conservada
a esta (Martinerie et al., 2015). Las pérdidas de sodio están inversa-
mente relacionadas con la edad gestacional. Un estudio que compara las
ingestas diarias de sodio de 2,9 y 1,6 mEq (mmol)/kg en recién nacidos
prematuros sugirió que la ingesta de 2,9 mEq/kg condujo a concen-
traciones de sodio en suero más apropiadas. La hiponatremia también
puede ocurrir en recién nacidos prematuros alimentados principalmente
con leche humana, ya que el contenido de sodio de la leche prematura
continúa disminuyendo durante la lactancia (Dutta et al., 2014), aun-
que los estudios han revelado que existe un aumento significativo en
las concentraciones de sodio de la leche materna de donante después
de 1 año posparto (Perrin et al., 2017). La suplementación temprana
de sodio previene la hiponatremia en recién nacidos muy prematuros y
puede mejorar el aumento de peso (Isemann et al., 2016). La necesidad
de estos electrólitos puede aumentar durante o después del uso de
diuréticos. En los recién nacidos con intestino corto u ostomías pueden
aumentar las necesidades de sodio, y las mediciones urinarias de sodio
se correlacionan con el crecimiento (Mansour et al., 2014).
Vitaminas
Las vitaminas liposolubles A, D, E y K se almacenan en el cuerpo, y
las dosis elevadas pueden causar toxicidad. Las vitaminas hidrosolubles
(tiamina, riboflavina, niacina, vitamina B6, folato, vitamina B12, ácido
pantoténico, biotina y vitamina C) no se almacenan en el cuerpo, y el
exceso de la ingesta se excreta por la orina o por la bilis (vitamina B12).
Por lo tanto, la ingesta de vitaminas hidrosolubles debe monitorizarse de
forma frecuente para evitar los estados carenciales. Las concentraciones
de vitamina A y de riboflavina disminuyen en la leche humana en
condiciones de exposición a la luz y después del paso a través de sondas
de alimentación. Como consecuencia de la exposición al aire, las concen-
traciones de ácido ascórbico son menores en la leche humana mezclada.
La pasteurización de la leche materna de donantes conduce a una reduc-
ción en el contenido de vitamina D (Gomes et al., 2016). Las vitaminas
suplementarias se proporcionan en ELH y en las leches maternizadas
para prematuros. Se debe administrar un suplemento multivitamínico
a los recién nacidos prematuros una vez que la alimentación cambie a
leche humana sin enriquecer o leche maternizada estándar.
Vitamina A
El contenido reportado de vitamina A de la leche materna prematura es
variable, pero es similar al de la leche materna a término. El contenido
es más alto en el calostro (400-600 UI/dl) y en la leche materna con
un mayor contenido de grasa, y disminuye en la lactancia madura (60-
200 UI/dl). El sistema de manejo de la leche materna, incluyendo la
alimentación con biberón, puede disminuir la concentración de retinol
(Francis et al., 2012).
Se necesitan más estudios para establecer la dosificación óptima de los
suplementos con vitamina A (Moya, 2014). Los metaanálisis revelan que
la suplementación con vitamina A puede dar lugar a una modesta reduc-
ción del riesgo de DBP o muerte, ya que los niveles bajos de vitamina
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
A y de proteína de unión al retinol se asocian con una disminución del
aclaramiento de secreciones pulmonares y disminución de la capacidad de
reparación de tejido pulmonar (Darlow y Graham, 2011). Sin embargo,
estos estudios son confusos por el uso de dexametasona en recién nacidos
prematuros, lo que da como resultado un aumento transitorio y luego
una caída en los niveles séricos de retinol y de la proteína de unión al
retinol. Además, hay pruebas de que existe un mayor riesgo de sepsis con
la administración de vitamina A (Mactier, 2013; Uberos et al., 2014).
CONTROVERSIAS
Existen nuevos datos de que el ácido retinoico, un metabolito de la vitamina A, (Schreiner et al., 2014). El déficit de proteínas inducidas por el déficit
puede tener un papel en la prevención de la retinopatía del prematuro
(Mactier et al., 2012; Wang et al., 2014).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Vitamina D
Las directrices propuestas por diferentes organizaciones profesionales
con respecto a la dosificación óptima de la vitamina D son conflictivas.
El Committee on Nutrition de la AAP emitió pautas que establecen
la cantidad de vitamina D recomendada de 400 UI/día para recién
nacidos. La recomendación se aplica a los recién nacidos que reciben
leche humana y a los que consumen menos de 1 l de leche maternizada
infantil al día, y se basan en parte en el riesgo de raquitismo en recién
nacidos exclusivamente amamantados que no recibieron suplementos
de 400 UI de vitamina D por día. Este nivel de suplementación es
suficiente para alcanzar una concentración plasmática de 25-hidroxi­
vitamina D de 50 mmol/l en la mayoría de los recién nacidos (Abrams y
Committee on Nutrition, 2013; McCarthy et al., 2013). Sin embargo,
la Endocrine Society recomienda que los recién nacidos reciban hasta
1.000 IU/día para alcanzar una concentración plasmática de 25-hidroxi­
vitamina D plasmática de 75 mmol/l para obtener beneficios para la
salud no relacionados con el hueso (Nehra et al., 2013).
Los fármacos antiepilépticos, como la fenitoína y el fenobarbital, pue-
den afectar al metabolismo de las vitaminas. La etnicidad tiene un papel
en los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D. Los niños hispanos tienen
un nivel más bajo en sangre del cordón umbilical (Abrams et al., 2012).
Los recién nacidos prematuros tienen un mayor riesgo de nacer con niveles
séricos de 25-hidroxivitamina D del cordón umbilical (Burris et al., 2004).
CONTROVERSIAS
Ciertos polimorfismos del receptor de la vitamina D se asocian con
una mayor frecuencia de DBP (Koroglu et al., 2014). Los niveles más bajos
de 25-hidroxivitamina D en el suero materno y neonatal están asociados
con la DBP en recién nacidos prematuros (Cetinkaya et al., 2015; Fettah
et al., 2015). Estudios recientes han revelado que la administración
de suplementos de vitamina D en recién nacidos prematuros se asocia
con más sibilancias recurrentes del recién nacido (Hibbs et al., 2015).
Se está llevando a cabo un ensayo clínico aleatorizado con diferentes estrategias
de dosificación de vitamina D para recién nacidos prematuros negros.
Vitamina E
Una sola dosis enteral de suplementos de vitamina E en los recién
nacidos prematuros aumenta los niveles séricos de α-tocoferol, la forma
biológicamente activa (Bell et al., 2013). El calostro tiene altas con-
centraciones de α-tocoferol en la leche a término y prematura (Grilo
et al., 2013). El sistema de manejo de la leche materna, incluida la
alimentación con biberón, puede disminuir la concentración de α-toco-
ferol (Francis et al., 2012). Existe una alta prevalencia de deficiencia
de vitamina E en recién nacidos con MBPN hasta la edad gestacional
corregida a término (Kositamongkol et al., 2011). La suplementación
con vitamina E reduce el riesgo de retinopatía del prematuro y la hemo-
rragia intracraneal, y aumenta el riesgo de sepsis en los niños con MBPN
(Brion et al., 2003). La suplementación con α-tocoferol a largo plazo (> 6
meses) en recién nacidos con un peso extremadamente bajo al nacer
(PEBN) puede aumentar el cociente intelectual (Kitajima et al., 2015).
Vitamina K
En EE. UU., la fitomenadiona (vitamina K) se administra rutinaria-
mente al nacer por inyección intramuscular para prevenir la enfer-
medad hemorrágica del recién nacido. Existen regímenes de dosifi-
cación oral descritos en la literatura, pero hay una falta de evidencia
para apoyar el uso alternativo de forma rutinaria (Ipema, 2012). Los
polimorfismos genéticos en el sistema de coagulación dependiente
de vitamina K pueden hacer que algunos recién nacidos prematuros
tengan un mayor riesgo de desarrollar hemorragias intraventriculares
de vitamina K es el indicador más sensible del estado de la vitami­
na K, pero el tiempo de protrombina y los estudios de coagulación son
los marcadores que se usan habitualmente.
1014 PA RT E XI I I Nutrición
Opciones para la nutrición enteral
Cuando los clínicos están considerando la nutrición enteral en los
recién nacidos prematuros, hay varias opciones básicas que deben valo-
rar. En primer lugar, y lo más importante, es elegir la dieta básica para
el niño, con tres opciones: leche materna, leche humana de donante o
leche maternizada para prematuros. Una vez tomada esta decisión, los
médicos deben decidir: 1) cuándo iniciar la alimentación enteral;
2) cómo aumentar los volúmenes de alimentación, y 3) cómo alimentar
al recién nacido (por vía oral, por gravedad con bolos a través de una
sonda nasogástrica [NG] u orogástrica [OG] o en infusión continua
por sonda NG/OG). Debido a las necesidades nutricionales específicas
de los recién nacidos prematuros (principalmente el requisito de una
mayor ingesta de proteínas y minerales que los proporcionados por la
leche humana sola), hay una decisión adicional que se debe tomar, que
es cuándo se iniciará el enriquecimiento de la leche humana y cómo se
debe manejar el enriquecimiento de la leche en cada momento.
Leche humana
Leche materna
La leche humana materna es la dieta preferida para los recién nacidos
prematuros en casi todas las circunstancias. Los estudios observaciona­
les realizados en los últimos 30 años han demostrado que los recién naci-
dos prematuros alimentados con leche materna experimentan beneficios
para la salud en comparación con los alimentados con leche materni-
zada para prematuros, incluido el menor riesgo de las complicaciones
más comunes de la prematuridad, como la sepsis de inicio tardío, la
EN y la DBP (Lucas y Cole, 1990; Schanler et al., 1999, 2005; Vohr
et al., 2006; Sisk et al., 2007; Maayan-Metzger et al., 2012). Además, se
ha demostrado que los recién nacidos con MBPN alimentados con leche
materna requieren menos hospitalizaciones (Vohr et al., 2006) y que
tienen resultados de desarrollo superiores desde los 2 a los 8 años de edad
(Lucas et al., 1992), con una relación dosis-respuesta estadísticamente
significativa (Vohr, 2007). Las dietas de leche materna son recomendadas
para recién nacidos prematuros por la AAP, la Organización Mundial de
la Salud (OMS) y la European Society for Pediatric Gastroenterology,
Hepatology, and Nutrition (Agostoni et al., 2010; Section on Breast­
feeding, 2012). Aunque las tasas de iniciación de la extracción de la
leche materna aumentan entre las madres de recién nacidos con MBPN
(Colaizy y Morriss, 2008), las madres a veces no pueden producir el volu-
men requerido de leche (Jegier et al., 2013) o tienen contraindicaciones
médicas para la lactancia materna (Neifert, 2001). En estas circuns-
tancias, la leche materna o la leche maternizada para prematuros deben
utilizarse para sustituir o suplementar la leche materna. En este apartado
se abordará la leche materna, tanto de la madre como de donante.
Contenido de nutrientes de la leche humana
Proteínas
En las primeras semanas después del nacimiento, el contenido proteí-
nico de la leche de las madres que dan a luz recién nacidos prematuros
(leche prematura) es mayor que el de la leche obtenida de madres que
dan a luz a término (leche a término). El contenido de proteína tanto
de la leche prematura como de la leche a término disminuye con el
tiempo, de modo que después de las 2 semanas se nivela a lo que
se denomina leche madura. La calidad de la proteína (la proporción
de suero de leche y caseína) en la leche humana es particularmente
adecuada para el recién nacido prematuro. La leche humana contiene
un 70% de suero de leche y un 30% de caseína, mientras que la leche
bovina contiene un 18% de suero de leche y un 82% de caseína. La
fracción de suero de la leche está formada por proteínas solubles que
permanecen en solución después de la acidificación y, por lo tanto, se
digieren más fácilmente. La leche humana promueve un vaciamiento
gástrico más rápido que la leche bovina formada predominantemente
tanto por caseína como por suero.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
La principal proteína del suero de la leche humana es la α-lactoalbú-
mina, una proteína de alto valor nutricional para el recién nacido y un
componente de la síntesis de lactosa de la glándula mamaria. La lactofe-
rrina, la lisozima y la inmunoglobulina A secretora (IgAs) son proteínas
del suero humanas específicas que son particularmente resistentes a la
hidrólisis y, como tales, recubren el tubo digestivo para desempeñar un
papel principal en las defensas del huésped. Por lo tanto, estas proteínas
pueden proporcionar protección para el recién nacido prematuro que
está expuesto a múltiples patógenos en el entorno de la guardería.
Aunque el contenido proteínico de la leche humana de madres que
dan a luz prematuramente es mayor que el contenido proteínico de la
leche humana de madres que dan a luz a término, el contenido proteíni-
co de la leche materna prematura disminuye con el tiempo mucho más
rápidamente de lo que generalmente se cree. Los datos combinados de
múltiples ensayos pequeños en la década de los ochenta han demostrado
un contenido proteínico inicial de la leche materna prematura de aproxi-
madamente 1,9 g/dl a la semana después del nacimiento, disminuyendo
a 1,2 g/dl en 30 días, y estos valores se usan generalmente para los
cálculos del contenido proteínico estimado de la leche humana cuando
se alimenta a los recién nacidos prematuros (Schanler y Oh, 1980, Gross
et al., 1981; Lemons et al., 1982; Picciano, 2001). De manera similar,
el contenido de proteína de la leche producida por las madres que dan
a término se estima típicamente en 1 g/dl. Gidrewicz y Fenton (2014)
publicaron un metaanálisis de 41 estudios de composición de la leche
humana realizados durante 30 años, que representan a más de 3.000
madres. Describen que el contenido de proteína de la leche prematura en
la primera semana de lactancia es de 2,2 g/dl, disminuyendo a 1,4 g/dl
en la semana 3 y a 1 g/dl en la semana 10 (tabla 68.2). Estos valores
deben tenerse en cuenta cuando se estima el consumo de proteínas de
los recién nacidos prematuros alimentados con leche.
Grasas
La grasa proporciona el 50% de la energía en la leche humana. El sis-
tema de lípidos en la leche humana está estructurado de una manera que
facilita la digestión y la absorción de las grasas. En la leche humana, la
grasa existe como glóbulos grasos organizados que contienen una capa
de proteína externa y un núcleo interno de lípidos. El tipo de ácidos
grasos (grandes cantidades de ácidos grasos palmítico 16:0, oleico 18:1,
linoleico 18:2w-6 y linoleico 18:3w-3), su distribución en la molécula de
triglicéridos (16:0 en la posición 2 de la molécula) y la presencia de lipasa
estimulada por sales biliares son componentes importantes del sistema
lipídico en la leche humana. El contenido de grasa de la leche prematura
es más alto que el de la leche a término en las primeras 2 semanas (2,2-
3,5 g/dl en la leche prematura frente a 1,8-3 g/dl en la leche a término)
(Gidrewicz y Fenton, 2014). Sin embargo, la grasa es el macronutriente
más variable en la leche humana (v. tabla 68.2). El contenido de grasa de
la leche humana difiere entre las mujeres, cambia durante el día, aumenta
levemente durante la lactancia y aumenta drásticamente en una sola
expresión de leche. La variabilidad en el contenido de grasa total no está
relacionada con la ingesta de grasa en la dieta materna. Debido a que
no está homogeneizada, la grasa se separa de la leche humana al ponerse
de pie el recipiente. La grasa separada puede adherirse a los recipientes
de recolección, sondas de alimentación y jeringas, y, por lo tanto, no se
puede administrar al recién nacido, lo que afecta a la ingesta de energía.
La variabilidad en el contenido de grasa de la leche humana se puede
usar de forma ventajosa en el recién nacido prematuro. La mayoría de
la transferencia de leche durante la alimentación ocurre en 10-15 min,
pero la expresión continuada de la leche produce una leche con un
contenido de grasa progresivamente más alto que la leche anterior (la
leche final). El contenido de grasa de la leche final puede ser 1,5-3
veces mayor que el de la leche inicial. El uso de leche final en casos
seleccionados puede proporcionar energía adicional al recién nacido
prematuro. La leche final y la leche inicial contienen concentraciones
similares de nitrógeno, calcio, fósforo, sodio y potasio. Las concen-
traciones de cobre y cinc disminuyen aproximadamente en un 5% de
la leche inicial a la final.
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1015
TABLA
68.2  Composición de la leche humana a término y prematura
Energía (kcal/dl) Proteínas (g/dl)
Prematura
Semana 1 60 (45-75) 2,2 (0,3-4,1)
Semana 2 71 (49-94) 1,5 (0,8-2,3)
Semana 3-4 77 (61-92) 1,4 (0,6-2,2)
Semana 10-12 66 (39-94) 1,0 (0,6-1,4)
A término
Semana 1 60 (44-77) 1,8 (0,4-3,2)
Semana 2 67 (47-86) 1,3 (0,8-1,8)
Semana 3-4 66 (48-85) 1,2 (0,8-1,6)
Semana 10-12 68 (50-86) 0,9 (0,6-1,2)
Los valores se dan como media ± 2 desviaciones estándar.
ND, no disponible.
Modificado de Gidrewicz DA, Fenton TR. A systematic review and meta-analysis of the nutrient content of preterm and term breast milk. BMC Pediatr. 2014;14:216.
Las diferencias entre leche inicial y leche final también deben consi-
derarse en términos de la distribución de calorías. La grasa y la proteína
representan el 42 y el 12%, respectivamente, de las calorías en la leche
inicial, y el 55 y el 9% de las calorías en la leche final. La alimentación a
largo plazo de la leche final podría tener un efecto negativo en el estatus
de las proteínas. Se recomienda una mayor proporción de calorías en
forma de proteínas (10-12%) para los recién nacidos prematuros. La
variabilidad en el contenido de grasa de la leche humana se puede usar
de forma ventajosa en el recién nacido prematuro.
Hidratos de carbono
El principal hidrato de carbono en la leche humana es la lactosa, un
disacárido compuesto por los monosacáridos galactosa y glucosa. El
contenido de lactosa es similar entre la leche humana prematura y
a término, y no varía con la duración de la lactancia, a diferencia
de los contenidos de proteínas y grasas, que sí lo hacen. También
están presentes en la leche humana pequeñas cantidades de glucosa y
galactosa libres. La leche humana también contiene una gran cantidad
de oligosacáridos (oligosacáridos de la leche humana [OLH]), azúcares
complejos formados por cadenas de disacáridos de lactosa, galactosa,
N-acetilglucosamina y ácido N-acetilneuramínico, modificados por
la fucosa y el ácido siálico. Los OLH representan la mayor fracción
de hidratos de carbono en la leche humana distintos a la lactosa (el
5-10% del total de hidratos de carbono) y a menudo están presentes en
cantidades similares a las de las proteínas (v. tabla 68.2). Estos hidratos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de carbono no son utilizados por los recién nacidos como combustible,
sino que alcanzan la parte distal del intestino de forma intacta, donde
actúan como agentes de defensa y prebióticos del huésped, lo que influ-
ye en los patrones de colonización microbiana intestinal (Bode, 2015).
Ácidos grasos esenciales
Los ácidos grasos esenciales, ácidos linoleico y linolénico, están pre-
sentes en grandes cantidades en la leche humana y en las leches mater-
nizadas comerciales. Sin una ingesta adecuada de estos ácidos grasos,
el déficit de ácidos grasos esenciales (trombocitopenia, dermatitis,
aumento de infecciones y restricción en el crecimiento) puede desa-
rrollarse tan solo en 1 semana. Solo un 0,5 g/kg/día de ácidos grasos
esenciales (∼4% de la ingesta total de energía) evitarán la deficiencia. El
ácido α-linolénico es un precursor importante para la síntesis de ácido
eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico (DHA). Los ácidos grasos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Grasas (g/dl) Lactosa (kcal/dl) Oligosacáridos (g/dl)
2,6 (0,5-4,7) 5,7 (3,9-7,5) 2,1 (1,3-2,9)
3,5 (1,2-5,7) 5,7 (4,1-7,3) 2,1 (1,1-3,1)
3,5 (1,6-5,5) 6,0 (5-7) 1,7 (1,1-2,3)
3,7 (0,8-6,5) 6,8 (6,2-7,2) ND
2,2 (0,7-3,7) 5,8 (4,2-7,4) 1,9 (1,1-2,7)
3,0 (1,2-4,8) 6,2 (5-7,3) 1,9 (1,1-2,7)
3,3 (1,6-5,1) 6,7 (5,3-8,1) 1,6 (1-2,2)
3,4 (1,6-5,2) 6,7 (5,3-8,1) ND
poliinsaturados de cadena muy larga ácido araquidónico (AA) (20:4w-6)
y DHA (22:6w-3) se encuentran en la leche humana, pero no en
la leche bovina, y son componentes de fosfolípidos que se encuen-
tran en el cerebro, la retina y las membranas de células sanguíneas.
El AA y el DHA se han asociado funcionalmente con el crecimiento
corporal, la visión y la cognición. Además, los ácidos grasos son partes
integrales del metabolismo de las prostaglandinas. Cuando su dieta
se suplementó con ácidos grasos poliinsaturados, los recién nacidos
prematuros alimentados con leche maternizada tenían concentra-
ciones de DHA en los eritrocitos similares a las de los recién nacidos
alimentados con leche humana. Los estudios de seguimiento de estos
recién nacidos suplementados sugieren mejorías en la agudeza visual
en comparación con los recién nacidos que no recibieron suplementos,
pero de una magnitud similar a la de los recién nacidos alimentados
con leche humana (Carlson et al., 1996). También se ha demostrado
una mejoría en las medidas cognitivas durante el primer año de vida.
Tanto el AA como el DHA ahora se agregan a las leches maternizadas
prematuras. Las ingestas recomendadas para el DHA y el AA son
11-27 mg/100 kcal y 16-39 mg/100 kcal, respectivamente (Agostoni
et al., 2010; Lapillonne et al., 2013; Uauy y Mena, 2015).
Carnitina
La carnitina se sintetiza a partir de la lisina y la metionina, y sirve
como un efector importante de la oxidación de los ácidos grasos en la
mitocondria. El aporte de carnitina en la dieta da como resultado una
mejoría de la oxidación de los ácidos grasos. La leche humana contiene
abundante carnitina, y todas las leches maternizadas infantiles se com-
plementan con carnitina.
Enzimas de la leche humana
La leche humana contiene enzimas que ayudan al recién nacido en
la digestión de nutrientes. La α-amilasa, la enzima responsable de la
mayor parte de la digestión de los polisacáridos, no está completamente
desarrollada al nacer, incluso en recién nacidos a término, que tienen
solo un 0,2-0,5% de actividad adulta. La amilasa materna es activa con
el pH del estómago (3,5) y del duodeno (5,3), y puede ayudar al recién
nacido deficiente en la digestión de polímeros de glucosa y almidones.
Aunque la leche humana no contiene sustrato para la α-amilasa, esta
enzima puede ayudar en la digestión de las comidas, incluidas las leches
maternizadas infantiles o ELH que contienen hidratos de carbono
1016 PA RT E XI I I Nutrición
complejos. Las lipasas (similares a la lipasa pancreática) están presentes
en la leche humana y ayudan a la digestión de los triglicéridos, de tal
manera que una fracción significativa se descompone en ácidos grasos
libres y glicerol antes de la digestión en el intestino delgado. La lipasa
estimulada por sales biliares, una lipasa presente en la leche humana,
es muy activa debido a su amplia especificidad de sustrato: hidroliza
monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles, así como ésteres
de colesterol. Esta enzima también es estable en el duodeno y resistente
al pH bajo del estómago (Lonnerdal, 2003).
Vitaminas y minerales
El contenido de vitaminas y minerales de la leche humana prematura,
así como de los enriquecedores de leche humana multicomponente
actualmente disponibles, se muestra en la tabla 68.3.
Leche humana de donante
Se han publicado recomendaciones recientes de la European Society
for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, la Section
on Breastfeeding de la AAP y la OMS que refrendan el uso de la leche
humana donante en recién nacidos prematuros cuando la leche materna
no está disponible, ya sea como dieta única o como suplemento de la
leche materna (World Health Organization, 2011; Section on Breast­
feeding, 2012; ESPGHAN Committee on Nutrition et al., 2013).
A pesar de estas recomendaciones y uso generalizado, faltan estudios
a gran escala sobre el uso de la leche humana de donantes en recién
nacidos con MBPN durante la era de enriquecimiento rutinario de
la leche humana. En 2011, el Surgeon General de EE. UU. propuso
más investigaciones para identificar áreas donde las evidencias con
respecto a la leche de donantes no son concluyentes y para desarrollar
guías clínicas basadas en la evidencia para su uso (US Department of
Human and Health Services, 2014).
La mayor parte de la leche humana de donante utilizada actual-
mente en las UCIN en EE. UU. es dispensada por los 26 bancos
miembros de la Human Milk Banking Association of North America
(HMBANA), que dispensaron de forma colectiva en torno a 124.200 l
de leche en 2015. El rápido aumento en el uso de leche de donantes
fue evidente cuando se consideró que, en 2007, la HMBANA dispensó
unos 29.600 l de leche, lo que demuestra que la demanda se cuadru-
plicó en 8 años. La leche procesada y dispensada por la HMBANA se
obtiene de donantes sanas, la mayoría de las cuales dieron a luz a recién
nacidos a término y se sometieron a extensas pruebas de cribado con-
ductual y serológico (Human Milk Banking Association of North
America, 2015). Las donantes son evaluadas para detectar virus de la
inmunodeficiencia humana, virus linfótropos humanos de linfocitos T
de tipo 1, virus linfótropos humanos de linfocitos T de tipo 2, hepati­
tis B, hepatitis C y sífilis. Las pruebas se pueden realizar a través de un
cribado de anticuerpos o una reacción en cadena de la polimerasa de
ácido nucleico según los protocolos de cada banco. La leche se procesa
mediante la agrupación de donaciones de 3 a 10 donantes y la pasteuri-
zación de la leche calentándola a 62 °C durante 30 min (pasteurización
Holder). Después de la pasteurización, se envía una muestra de leche
de cada grupo para el análisis bacteriológico. Los bancos miembros de
la HMBANA mantienen registros que permiten emparejar donantes y
destinatarios. Pequeñas contribuciones al volumen de leche de donantes
usado en las UCIN de EE. UU. las hacen dos productores comerciales,
Prolacta Bioscience y Medolac Laboratories. Estas compañías usan
procesos patentados para la pasteurización y el análisis de donantes.
Diferencias entre la leche humana materna y de donante
La leche materna y la leche materna de donantes difieren en algu-
nos aspectos importantes, y estas diferencias deben tenerse en cuenta
cuando se elige la leche de donantes como una dieta para los recién
nacidos prematuros. Dado que la leche humana de donantes se obtiene
principalmente de madres que dieron a luz a recién nacidos a término,
esta leche es más baja en proteínas que la leche materna prematura.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Los cálculos de la ingesta de proteínas y energía en los recién nacidos
prematuros a menudo se realizan con una estimación de 1,4 g/dl para el
contenido de proteínas. La leche de donante, sin embargo, típicamente
contiene menos proteínas que esta, con estudios que muestran valores de
0,9-1,1 g/dl, con más del 30% de muestras en un estudio de 273 donan-
tes que tienen un contenido de proteína de menos de 1 g/dl (Wojcik
et al., 2009). Además de la leche materna a término, la manipulación
necesaria para procesar la leche del donante para la alimentación causa
una pérdida adicional de nutrientes, con un 9% de pérdida de proteínas
y un 13% de pérdida de grasa entre la leche cruda y la leche que ha sido
pasteurizada y sometida a pruebas con sonda NG de alimentación en
bolos (Vieira et al., 2011). El contenido de grasa de la leche humana
donante es similar al de la leche materna, con menos variabilidad por
lote de leche de donante de la HMBANA que la extracción individual
de leche materna debido al proceso de agrupamiento. Algunos bancos de
leche de la HMBANA recogen y acumulan leche de madres que dan a
luz prematuramente y la dispensan después de la pasteurización como
leche prematura para proporcionar un mayor contenido de proteína
a los recién nacidos prematuros. Además, algunos bancos de leche
de la HMBANA analizan el contenido de nutrientes de su leche en
común, etiquetando contenedores con contenido de energía (kcal/dl)
y/o proteína (g/dl), aunque esta práctica no es universal ni obligatoria
por la HMBANA. Prolacta Bioscience y Medolac Laboratories etiquetan
sus productos comerciales con el contenido de nutrientes.
Además de las diferencias nutricionales observadas anteriormente,
algunos de los mecanismos de defensa del huésped únicos presentes en
la leche humana son inactivados por el método Holder de pasteurización
y congelación. De un 40 a un 60% de las IgAs y un 60% de la lactofe-
rrina en la leche humana son inactivadas por la pasteurización Holder,
al igual que todos los leucocitos vivos. La lisozima y los oligosacáridos,
otros factores protectores antiinfecciosos en la leche humana, no se ven
afectados. No hay datos publicados sobre los efectos de los procesos
patentados de pasteurización utilizados por Prolacta Bioscience y Medo-
lac Laboratories en los componentes de defensa del huésped en la leche
humana de donante. La lipasa y amilasa estimulada por sales biliares
también se inactivan mediante el método Holder de pasteurización.
Iniciación, modo y progresión
de la alimentación enteral
La iniciación, el modo y el aumento de ritmo de la alimentación enteral
siguen siendo un tema de controversia en neonatología. La literatura
no informa de forma definitiva de los protocolos, lo que provoca una
variación sustancial entre las distintas UCIN. La principal preocupa-
ción con respecto a la alimentación enteral es la presunta asociación de
la alimentación enteral y la EN, con el inicio temprano y/o el avance
rápido de la alimentación, ya que se percibe que aumenta el riesgo de
esta complicación en los prematuros.
La práctica actual favorece la alimentación enteral mínima de forma
precoz, también conocida como alimentación trófica o cebado digestivo,
ya que se ha demostrado que la falta de alimentación enteral retrasa la
maduración intestinal en recién nacidos prematuros y produce efectos
negativos. El ayuno causa atrofia intestinal, disminución del peso y del
tamaño intestinal (en modelos animales), retraso de la maduración de la
función enzimática intestinal, aumento de la permeabilidad intestinal
y translocación bacteriana y retraso en la maduración de la función
motora intestinal. Además, el retraso en la alimentación enteral puede
hacer que sea más prolongada la duración de la nutrición parenteral,
con sus riesgos bien descritos, que incluyen trastornos metabólicos,
hiperbilirrubinemia directa, y colestasis y sepsis de inicio tardío.
Varias revisiones Cochrane, publicadas desde 2013, han investigado
varios aspectos de la iniciación y el avance de la alimentación en recién
nacidos prematuros (tabla 68.4) con resultados decepcionantes. Estos
problemas han sido difíciles de estudiar de manera rigurosa, pero se han
abordado en una serie de revisiones sistemáticas Cochrane (Kennedy
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1017

TABLA  Contenido de vitaminas y minerales de la leche humana, cruda y después de la adición de productos
68.3 enriquecedores de leche humana

ELH Similac ELH Enfamil ELH Enfamil

ELH Similac líquido, 4 acidificado acidificado líquido, LHPM + Prolact
líquido, envases, + 100 ml líquido, 4 envases, + Prolact + + 4 H2MF
LHPM 4 envasesa de LHPTa 4 envasesb 100 ml de LHPTb 4 H2MFc (relación 4:1)c
Nutrientes
Energía (kcal) 67 27,4 94 30 97 28 82
Volumen (ml) 100 20 120 20 120 20 80 + 20
Proteínas (g) 1,4 1,4 2,8 2,2 3,6 1,2 2,3
Grasas (g) 3,9 1,1 5 2,3 6,2 1,8 4,9
Hidratos de carbono (g) 6,6 3,2 9,8 < 1,2 < 7,8 1,8 7,1
Vitaminas
Vitamina A (UI) 390 788 1.178 1.160 1.550 61 373
Vitamina D (UI) 2 140 142 188 190 26 27,6
Vitamina E (UI) 1 3,9 4,9 5,6 6,6 0,4 1,2
Vitamina K (µg) 0,2 9,7 9,9 5,7 5,9 < 0,2 < 0,36
Tiamina (vitamina B1) (µg) 21 192 213 184 205 4,1 20,9
Riboflavina (vitamina B2) (µg) 48 492 540 260 308 15 53,4
Vitamina B6 (µg) 15 198 213 140 155 4,1 16,1
Vitamina B12 (µg) 0,05 0,33 0,38 0,64 0,69 0,05 0,09
Niacina (µg) 150 4.176 4.326 3.700 3.850 52,4 172
Ácido fólico (µg) 3,4 27,3 30,7 31 34,4 5,4 8,1
Ácido pantoténico (µg) 181 1.236 1.417 920 1.101 75 220
Biotina (µg) 0,4 30,3 30,7 3,4 3,8 0,2 0,52
Vitamina C (µg) 11 30,9 41,9 15,2 26,2 < 0,2 <9
Colina (mg) 9,4 3,7 13,1 ND ND ND ND
Inositol (mg) 14,7 6,9 21,6 ND ND ND ND
Minerales
Calcio (mg) 25 140,4 165,4 116 141 103 123
Fósforo (mg) 13 80 93 63 76 53,8 64,2
Magnesio (mg) 3,1 8,6 11,7 1,84 4,9 4,7 7,2
Hierro (mg) 0,12 0,43 0,55 1,76 1,9 0,1 1,1
Cinc (mg) 0,34 1,2 1,5 0,96 1,3 0,7 0,97
Manganeso (µg) 0,67 8,5 9,2 10 10,7 < 12 < 12,5
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Cobre (µg) 64,4 58,9 123,3 60 124,4 64 116

Yodo (µg) 11 1,9 12,9 ND ND ND ND
Selenio (µg) 1,5 0,82 2,3 ND ND ND ND
Sodio (mg) 25 21,6 46,6 27 52 37 57
Potasio (mg) 57 82,8 139,8 45 102 34,4 80
Cloro (mg) 55 53,6 108,6 28 83 38,6 82,6
Osmolalidad (mOsm/kg H2O) 290 160 450 144 434 ND ND
a
http://abbottnutrition.com/brands/products/similac-human-milk-fortifier-hydrolyzed-protein-concentrated-liquid.
b
https://www.meadjohnson.com/pediatrics/us-en/product-information/products/premature/enfamil-human-milk-fortifier-acidified-liquid#nutrients-sup-sup.
c
http://www.prolacta.com/Data/Sites/14/media/PDF/mkt-180-prolact-hmf-nutrition-labels.pdf.
ELH, enriquecedor de la leche humana; LHPM, leche humana prematura; ND, no disponible; UI, unidades internacionales.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1018 PA RT E XI I I Nutrición

TABLA  Metaanálisis: evidencias de la alimentación enteral trófica temprana, la incorporación tardía de alimentación
68.4 progresiva y el lento avance de los volúmenes de alimentación en recién nacidos de muy bajo peso al nacer

Metaanálisis Comparación primaria Población Resultados

Morgan et al. (2013)
Morgan et al. (2014)
Morgan et al. (2015)
Alimentación enteral trófica 9 ensayos clínicos Sin diferencias en días con nutrición completa (MD, –1,05;
< 4 días de edad 754 MBPN o recién nacidos IC al 95%, –2,61-0,51), riesgo de EN (RR, 1,07; IC al 95%,
durante al menos 7 días muy prematuros 0,67-1,7)
frente a nutrición enteral
Alimentación progresiva 9 ensayos clínicos Disminución de la estancia media para el grupo de
retrasada (> 4 días) 1.106 recién nacidos, pocos alimentación precoz (MD, 2,11 días; IC al 95%, 0,31 a 3,9,
frente a alimentación < 28 semanas o < 1.000 g P = 0,02)
precoz (< 4 días) No hubo diferencias en el riesgo de EN (RR 0,93; IC al 95%,
0,64-1,34), mortalidad (RR, 1,18; IC al 95%, 0,75-1,88)
Progresión lenta (< 24 ml/kg/día) 9 ensayos clínicos Mayor incidencia de infección invasiva en el grupo de
frente a progresión 949 recién nacidos, la mayoría progresión lenta (RR, 1,46; IC al 95%, 1,03-2,06; P = 0,03)
más rápida de la nutrición de 1.000-1.500 g al nacer No hubo diferencias en el riesgo de EN (RR, 1,02; IC al 95%,
0,64-1,62), mortalidad (RR, 1,18; IC al 95%, 0,9-1,53)

EN, enterocolitis necrosante; IC, intervalo de confianza; MBPN, muy bajo peso al nacer; MD, diferencia de medias; RR, riesgo relativo.

et al., 2000; Tyson, Kennedy, 2000). El objetivo principal es determinar
el régimen de alimentación óptimo que no aumente la incidencia de
EN. Comparaciones de: 1) inicio temprano (< 4 días de edad) frente
a inicio tardío de la alimentación; 2) avance precoz de la nutrición
(< 4 días) frente a retraso progresivo, y 3) progresión lenta (< 24 ml/kg/
día) frente a una progresión del volumen de alimentación más rápida
no produjo diferencias entre ninguna de estas intervenciones en cuanto
a la incidencia de EN. La alimentación precoz progresiva se asoció con
una estancia hospitalaria 2 días más corta, y el avance lento del volumen
de alimentación se asoció con un mayor riesgo de infección invasiva,
sin incluir EN. Los autores de todos estos metaanálisis concluyeron
que la alimentación trófica temprana, la alimentación progresiva tem-
prana y el avance del volumen de alimentación más rápido no están
asociados con un mayor riesgo de EN, pero que no hay evidencia de
beneficio o daño de ninguna de estas técnicas de alimentación. Instan
a tener precaución en la interpretación de los estudios y recomiendan
ensayos aleatorizados adicionales (Morgan et al., 2013, 2014, 2015).
normales de la liberación de hormona gastrointestinal estimulada
por la alimentación intermitente (Aynsley-Green et al., 1982). La
alimentación con bolo promueve el aumento fisiológico normal de las
hormonas gastrointestinales, lo que puede mejorar la maduración del
tubo digestivo prematuro (Aynsley-Green et al., 1990), pero la función
digestiva inmadura, incluido el retraso en el vaciamiento gástrico y la
motilidad intestinal anormal, puede provocar intolerancia alimentaria.
Con ambos métodos de alimentación por sonda, el aporte de nutrientes
puede verse afectado por la pérdida de nutrientes que permanecen
en los tubos de alimentación y los sistemas de infusión en lugar de
llegar al recién nacido. La grasa, en particular, se sabe que se adhiere al
equipo de alimentación, disminuyendo el aporte energético (Rayyan
et al., 2015). Cuando se comparó el bolo gravimétrico, la infusión de
bomba de 30 min y la infusión continua con técnicas de alimentación
simulada con leche humana enriquecida, la menor cantidad de grasa
se perdió con un bolo de gravedad (6%), y la mayor cantidad se perdió
con la infusión continua (25%) (Rogers et al., 2010).

Alimentación por sonda Enriquecimiento de la leche humana

Los recién nacidos prematuros a menudo no pueden ser amaman-
tados ni alimentados con biberón al nacer debido a la inmadurez
del desarrollo. Un metaanálisis de estudios pequeños sugirió que los
recién nacidos con edad posmenstrual de solo 28 semanas pueden
alimentarse mediante lactancia (Lucas y Smith, 2015), y que la intro-
ducción de la alimentación oral se puede lograr a las 30-31 semanas
de edad posmenstrual (Simpson et al., 2002). Sin embargo, los recién
nacidos extremadamente prematuros pueden ser incapaces incluso de
comenzar los intentos de alimentación oral durante muchas semanas
después del nacimiento y, por lo tanto, dependen de la alimentación
por sonda NG o OG. La alimentación NG/OG puede administrarse
a través de una infusión temporizada, con el uso de una bomba elec-
trónica o mediante bolos por gravedad. Las infusiones programadas
pueden ser periódicas, en un intervalo específico y con una duración
específica, con un período de descanso entre tomas, o continuo, en
el que la leche se infunde lentamente las 24 h del día sin período de
descanso. Existen beneficios teóricos y riesgos de ambos métodos de
alimentación, aunque la investigación es escasa, con ensayos pequeños.
La alimentación continua puede mejorar la absorción de energía, al
tiempo que disminuye el gasto de energía en comparación con la
alimentación en bolo (Grant, Denne, 1991), mejora el crecimiento
y reduce la intolerancia alimentaria (Toce et al., 1987). Por el con-
trario, la alimentación continua puede alterar los patrones cíclicos
Aunque la leche humana es la dieta apropiada y preferida para los recién
nacidos prematuros, estos corren el riesgo de sufrir una restricción del
crecimiento si se utiliza leche no modificada. Los recién nacidos con
MBPN (< 1.500 g), especialmente los que nacen a principios del
tercer trimestre del embarazo, tienen necesidades mucho más altas de
calorías, proteínas y minerales que los recién nacidos a término, debido
al rápido crecimiento y desarrollo que ocurre al final del embarazo.
Por lo tanto, es una práctica estándar agregar ELH multicomponente
a la leche humana de alimentación de los recién nacidos con MBPN
para proporcionar los nutrientes adecuados (principalmente proteínas
y minerales) para asegurar el crecimiento. El enriquecimiento se inicia
cuando los recién nacidos toleran un volumen significativo de la ingesta
de leche humana, por lo general entre 50 y 120 ml/kg/día, y el tiempo
es muy variable en cada UCIN, sin evidencia para apoyar un volumen
objetivo específico para la iniciación. Los ELH generalmente se pro-
ducen a partir de leche bovina y contienen dosis estándar de proteínas
hidrolizadas o intactas, así como hidratos de carbono, grasas, elec-
trólitos, minerales y vitaminas. También hay un ELH disponible que
está hecho de leche humana de donante. El contenido de nutrientes,
vitaminas y minerales de los tres ELH más comúnmente usados en
EE. UU. en 2016 se describen como ejemplos en la tabla 68.3. Los
enriquecedores bovinos están disponibles tanto en forma líquida como
en polvo, aunque se prefiere la forma líquida para el uso en la UCIN

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1019
debido a problemas de seguridad con respecto a la esterilidad de los
productos en polvo. El ELH derivado de la leche humana es un pro-
ducto líquido. Aunque cuando se usan de acuerdo con las instrucciones
del fabricante todos los productos dan lugar a leche enriquecida que
contiene aproximadamente 24 kcal/30 ml, el contenido de proteína
difiere sustancialmente, lo cual es preciso tener en cuenta al evaluar
el crecimiento en recién nacidos con MBPN que tienen altos requeri-
mientos de proteínas.
El objetivo de la ingesta de proteína enteral recomendada para
lograr el crecimiento en esta población es 3,5-4,5 g/kg/día con aporte
de energía de 120-130 kcal/kg/día. Cuando se agrega ELH a la leche
materna prematura (con un contenido proteínico de al menos 1,4 g/dl),
los tres productos actuales logran una ingesta proteínica adecuada
(3,9-5,4 g/kg/día). Sin embargo, si el contenido de proteína de la
leche básica es menor, como en la leche humana de las donantes a
término o la leche materna después de las primeras 3 semanas de vida,
la ingesta de proteínas puede ser insuficiente. Por lo tanto, el paso de
agregar cantidades estándar de ELH de acuerdo con las instrucciones
del fabricante puede no ser suficiente, y el crecimiento debe monitori-
zarse con un aporte de enriquecimiento adicional según sea necesario.
Enriquecimiento estándar
El proceso descrito anteriormente se denomina enriquecimiento están-
dar, el cual presupone una composición estándar de la leche humana,
a partir de la cual se estiman las ingestas de proteínas y energía. Se
monitoriza el crecimiento y, si es insuficiente, se agregan productos
adicionales para aumentar el contenido de proteína y/o energía de la
leche, con el uso de ELH adicionales (derivados bovinos o humanos)
o suplementos de proteínas, hidratos de carbono o grasas de un solo
componente. Estas intervenciones son impulsadas únicamente por
la respuesta del crecimiento infantil a la alimentación. Debido a la
variabilidad desconocida existente en el contenido de nutrientes de
la leche humana, el enriquecimiento estándar es impreciso, pero se
ha demostrado que es exitoso para lograr el crecimiento en algunos
estudios que usan ELH bovina (Colaizy et al., 2012) y derivados de la
leche humana (Hair et al., 2013).
Enriquecimiento ajustable
El enriquecimiento ajustable es una modificación del enriquecimiento
estándar en el que se controla el nivel de nitrógeno ureico en sangre
(BUN) infantil como marcador bioquímico para la ingesta adecuada de
proteínas. Cuando el nivel de BUN obtenido semanalmente es inferior
al rango deseado (9-14 mg/dl) (Alan et al., 2013), se agregan proteínas
adicionales hasta que el BUN alcance el nivel objetivo. En un pequeño
estudio, el uso de esta técnica de enriquecimiento consiguió un mejor
crecimiento, aumento de peso y de la circunferencia de la cabeza, así
como mayores puntuaciones en las escalas de desarrollo infantil de
Bayley a los 18 meses en comparación con el enriquecimiento estándar
(Ergenekon et al., 2013).
Enriquecimiento por objetivos (o individualizado)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Tanto el enriquecimiento estándar como el ajustable son imprecisos, ya
que el contenido de nutrientes de la leche humana utilizada se estima
según valores estándar, que ciertamente no son precisos en todos los
casos. La técnica de enriquecimiento por objetivos explica la variabilidad
en el contenido de proteínas, energía, grasa e hidratos de carbono en
la leche humana al medir estos nutrientes directamente a través del
análisis regular de la leche utilizando instrumentos de análisis de infra-
rrojos cercano o medio. Se agregan dosis específicas de enriquecedor,
de componente único o multicomponente, para llevar el contenido de
nutrientes de la leche a los objetivos deseados. Este protocolo, cuando
se usa para determinar la densidad de energía de la leche humana, con
suplementos con crema de leche humana cuando la densidad de ener-
gía era menor de 20 kcal/30 ml, provocó una ganancia de peso y de
longitud superior en comparación con la ganancia de peso y longitud
en una cohorte control de recién nacidos tratados con enriquecimiento
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
estándar y sin análisis de leche (Hair et al., 2014). Otro grupo de inves-
tigadores utilizó este protocolo para determinar el contenido de grasas,
proteínas e hidratos de carbono de las reservas de 12 h de leche materna
y enriqueció cada macronutriente a los niveles objetivo. Descubrieron
que este protocolo daba como resultados un aumento de peso apropiado
y que era clínicamente factible (Rochow et al., 2013).
Nutrición infantil y crecimiento
Cada vez más artículos científicos sugieren que la nutrición temprana
tiene implicaciones a largo plazo para la salud y el desarrollo de todos
los recién nacidos, en particular los prematuros. En la mayoría de los
escenarios, el objetivo principal de la nutrición posnatal para el recién
nacido prematuro es hacer coincidir lo más posible el crecimiento
y el desarrollo en el útero. Idealmente, esto también optimizaría los
resultados de desarrollo a largo plazo. Sin embargo, alimentar al recién
nacido prematuro está asociado con varios desafíos. La pérdida de peso
fisiológica en los primeros días después del nacimiento hace que los
prematuros tengan «crecimiento por recuperar», y es extremadamente
difícil proporcionar nutrición (y minerales, en particular) a un ritmo
que coincida con las tasas de acreción en el útero. Por otro lado, los
riesgos potenciales de la desnutrición pueden incluir riesgos a corto
plazo, como el aumento de las tasas de EN y los riesgos a más largo pla­
zo, como el síndrome metabólico. La mayoría de los datos que res-
paldan la práctica nutricional actual en esta población se derivan
de estudios observacionales. Las limitaciones inherentes a este tipo de
diseño de estudio influyen en las conclusiones que pueden extraerse
sobre los vínculos entre la nutrición, la morbilidad, el crecimiento y
los resultados.
Después del nacimiento, los recién nacidos prematuros pueden
perder hasta el 15-20% de su peso al nacer y luego recuperar su peso
aproximadamente a las 2 semanas de vida. Después de esta pérdida de
peso fisiológica y la recuperación del peso al nacer, los recién nacidos
de MBPN a menudo aumentan de peso a una tasa intrauterina aproxi-
mada. Sin embargo, el deficiente crecimiento de las primeras semanas
ejerce un impacto persistente. Según la edad corregida a término, la
mayoría de los recién nacidos prematuros permanecen muy por debajo
del peso de referencia de un recién nacido en la misma edad posmens-
trual (Ehrenkranz et al., 1999).
La restricción de crecimiento posnatal en el recién nacido pre-
maturo, definida como el peso corporal o la longitud por debajo del
percentil 10 del crecimiento intrauterino esperado en el momento
del alta hospitalaria, es extremadamente común. Los porcentajes de
fracaso de crecimiento publicados dependen de la población estudiada
y generalmente aumentan con la disminución de la edad gestacional
y el peso al nacer, y aumentan con la gravedad de la enfermedad. De
más de 24.000 recién nacidos de la base de datos de Pediatrix Medical
Group, Inc., que nacieron antes de las 34 semanas de gestación, el 28%
tenían peso por debajo del percentil 10 en el momento del alta hos-
pitalaria (Clark et al., 2003). El fracaso temprano del crecimiento pos-
natal puede aumentar el riesgo de efectos adversos a largo plazo, como
la enfermedad cardiovascular y la diabetes de inicio en el adulto (De
Curtis y Rigo, 2004). La variación significativa entre los hospitales en
el grado de retraso del crecimiento posnatal sugiere que este resultado
es modificable y puede, al menos en parte, reflejar las diferencias en la
práctica nutricional (Bloom et al., 2003; Cooke et al., 2004).
Los recién nacidos extremadamente prematuros con una veloci-
dad de crecimiento menor mientras están en el hospital tienen más
probabilidades de tener el peso, la longitud y la circunferencia de la
cabeza por debajo del percentil 10 a los 18 meses de edad corregida
(Ehrenkranz et al., 2006). Tanto en EE. UU. como en otros países,
los recién nacidos prematuros tienen una restricción del crecimiento al
menos en la adolescencia y probablemente después (Ford et al., 2000).
Los recién nacidos más extremadamente prematuros siguen siendo los
más pequeños y, en particular, pueden tener las circunferencias de la
cabeza más pequeñas durante toda la infancia (Ericson y Kallen, 1998).
1020 PA RT E XI I I Nutrición
El crecimiento longitudinal es más lento en los recién nacidos con
morbilidades propias de la prematuridad (Ehrenkranz et al., 1999;
Clark et al., 2003). Por otro lado, los recién nacidos con morbilidades
como enfermedad pulmonar o EN pueden ser alimentados de for-
ma menos agresiva debido a su enfermedad subyacente (Ehrenkranz
et al., 2011). Los recién nacidos con mayor morbimortalidad continúan
experimentando un crecimiento deficiente durante al menos 2 años,
lo que se explica solo en parte por la menor velocidad de crecimien-
to durante los primeros meses de vida (Bertino et al., 2007; Ramel
et al., 2012).
La restricción del crecimiento extrauterino entre los recién naci-
dos prematuros ha sido objetivo de múltiples ensayos aleatorizados e
intervenciones nutricionales en las últimas décadas. Esto ha llevado al
enfoque actual «agresivo» para la nutrición de los recién nacidos muy
prematuros, incluida la administración de suplementos proteínicos
intravenosos de 3,5 g/kg/día al nacer o tan pronto como sea posible
en el primer día de vida, alimentación enteral trófica, idealmente
con leche materna extraída lo antes posible y enriquecimiento tem-
prano tanto de la leche humana como de la leche maternizada para
prematuros (Ehrenkranz, 2007). Este enfoque mejora el equilibrio de
energía y nitrógeno, promueve la recuperación temprana del peso al
nacer y no aumenta el riesgo de acidosis, EN, sepsis u otros paráme-
tros clínicos adversos. Varios estudios sugieren que el crecimiento
de la masa magra y la recuperación temprana se optimizan con un
régimen de alto contenido proteínico. En los niños con PEBN, el
aporte precoz de proteínas por vía enteral aumenta significativamente
el peso, la longitud y la circunferencia de la cabeza al menos hasta la
edad posmenstrual de 36 semanas (Poindexter et al., 2006). La menor
duración de la dependencia de la nutrición parenteral se asocia con
mejores resultados en el crecimiento longitudinal. Sin embargo, la
pérdida de peso posnatal inmediata «normal» se ve aumentada por
un estado nutricional subóptimo durante las primeras semanas de
vida, y la restricción del crecimiento sigue siendo común. Un estudio
observacional demostró que la pérdida de peso posnatal puede limitarse
a los primeros días (y limitada a ∼8% del peso al nacer) con una
nutrición parenteral y enteral temprana optimizada, incluido el objetivo
de alcanzar 120 kcal/kg/día y 3,8 g/kg/día de proteína al final de la
primera semana (Senterre, 2011).
Los recién nacidos con restricción del crecimiento intrauterino
(RCIU) probablemente tienen una programación metabólica diferente
y, por lo tanto, diferentes necesidades nutricionales que los recién naci-
dos que crecen adecuadamente. Los recién nacidos a término nacidos
con RCIU tienen tasas más altas de enfermedades de inicio en adultos,
que incluyen hipertensión, cardiopatía y diabetes, y muerte prematura
(Barker, 1990; Phenekos, 2001). Desafortunadamente, datos similares
sobre recién nacidos prematuros con RCIU no están disponibles. Poco
se sabe sobre cómo identificar o seleccionar a estos recién nacidos, y no
hay estudios que se hayan enfocado específicamente en las necesidades
nutricionales de esta población. Por lo tanto, los objetivos nutricionales
y de crecimiento de los recién nacidos prematuros con RCIU son
actualmente similares a los del niño prematuro de tamaño apropiado para
la edad gestacional. Los riesgos de crecimiento lento y tamaño persis-
tentemente pequeño para la edad, que son comunes en la población
con RCIU, probablemente superan los riesgos asociados con el rápido
crecimiento de la recuperación temprana. En última instancia, es más
probable que el peso en adultos y el riesgo de consecuencias metabólicas
a largo plazo estén relacionados con el peso de los padres, el peso del
adulto y las elecciones de estilo de vida que con la nutrición temprana
agresiva (Greer, 2007) en el recién nacido con RCIU.
Si bien la restricción de crecimiento en el recién nacido prema-
turo o con RCIU sigue siendo una preocupación importante, un
crecimiento demasiado rápido en la infancia también se asocia con
enfermedades de inicio en la edad adulta, incluida la obesidad. Este
fenómeno, en el cual la «programación» temprana conduce a efectos
adversos futuros, se denomina comúnmente hipótesis de Barker (Barker
et al., 1993). Los recién nacidos a término son más propensos a tener
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
sobrepeso cuando son adultos (Stettler, Iotova, 2010). En un estudio
multicéntrico de más de 19.000 niños estadounidenses nacidos a
término, el crecimiento en los primeros 4 meses se asoció con el riesgo
de sobrepeso a los 7 años (Stettler et al., 2002). Sin embargo, es poco
probable que estos estudios de recién nacidos a término se apliquen
a los recién nacidos prematuros, en quienes los beneficios de un cre-
cimiento temprano vigoroso pueden superar cualquier posible riesgo.
Hay poca evidencia de que los intentos actuales de maximizar el cre-
cimiento en las UCIN «programen» a recién nacidos muy prematuros
o críticamente enfermos para posteriores consecuencias metabólicas
adversas. De hecho, el crecimiento acelerado o el de recuperación en
los recién nacidos prematuros pueden asociarse con mejores resultados.
Evaluación del crecimiento
y de la composición corporal en los recién
nacidos
El crecimiento infantil generalmente se evalúa comprobando el peso
corporal y midiendo la longitud del cuerpo y el perímetro craneal.
Estos se comparan con los datos de referencia establecidos o se regis-
tran en un conjunto de curvas de crecimiento. En general, las curvas
de crecimiento para los recién nacidos prematuros se basan en el creci-
miento intrauterino esperado. Otros se basan en datos de crecimiento
posnatal. Se han diseñado diversos tipos de curvas para recién nacidos
prematuros; las diferencias están relacionadas con las características
de la población y el tamaño de la muestra, así como con los distintos
métodos de nutrición neonatal. En general, las curvas tanto para recién
nacidos niños como para niñas permiten al clínico evaluar los paráme-
tros de crecimiento relativos a la edad gestacional y las diferencias
equiparables por el sexo. Es importante destacar que los recién nacidos
prematuros no siempre tienen crecimiento proporcional –o restricción
del crecimiento proporcional– en la UCIN. El crecimiento lineal a
menudo se altera más que el peso y puede necesitar más tiempo para
recuperarse (Ramel et al., 2012).
Olsen et al. (2015) publicaron las curvas del índice de masa cor-
poral (IMC) para los recién nacidos prematuros. Las curvas del IMC
permiten al clínico evaluar la proporción de peso con la longitud y
distinguir el crecimiento proporcional del desproporcionado, más
comúnmente cuando el peso aumenta más rápido que la longitud.
De manera similar a otros parámetros de crecimiento y composición
corporal, el IMC varía con el sexo y la edad gestacional.
Mientras un recién nacido prematuro está hospitalizado, el creci-
miento se debe monitorizar de forma periódica y registrarse en curvas
de crecimiento estandarizadas. Estas curvas deben incluir el peso, la
longitud, el perímetro craneal y posiblemente el IMC. La nutrición
debe ajustarse para alcanzar el crecimiento intrauterino esperado, que es
aproximadamente de 20 g/kg/día para los recién nacidos más pequeños
(Ziegler et al., 2002).
Los cambios en la composición corporal durante los primeros meses
y años de vida están asociados con la programación nutricional y
distintas morbilidades en los adultos. La evaluación de las medidas
antropométricas, incluido el IMC, no informan al clínico sobre las
contribuciones relativas de la masa ósea, la masa grasa y la masa magra
al peso corporal. Los datos sobre las contribuciones de los huesos, la
grasa y la masa magra pueden reflejar mejor el estado nutricional de
un recién nacido y podrían influir en las decisiones sobre el aporte
adecuado de nutrientes y las metas para el crecimiento.
Muchos recién nacidos prematuros tienen un crecimiento pobre en
la adolescencia, con un IMC más bajo y un peso corporal más bajo.
Tienen igual masa grasa y circunferencia de la cintura, con un aumento
relativo en la adiposidad abdominal en comparación con los niños
nacidos a término. La adiposidad también puede diferir en diferentes
grupos de recién nacidos prematuros. Por ejemplo, los recién nacidos
prematuros pequeños para la edad gestacional tienen una masa grasa
más baja para la edad corregida a término y a los 3 meses de vida, pero
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1021
se nivelan después de ese punto para equipararse a los recién nacidos
prematuros (Roggero et al., 2007). Los recién nacidos prematuros
críticamente enfermos pueden tener, en vez de adiposidad subcutánea,
una mayor adiposidad central o abdominal, que es un marcador de
resistencia a la insulina. Esto tiene implicaciones poco claras para la
salud a corto y largo plazo. El aumento de la adiposidad abdominal,
el aumento rápido del peso corporal o el peso corporal absoluto en sí
mismo pueden ser factores que predisponen a algunos recién nacidos
prematuros a mayor riesgo de enfermedades de inicio en la edad adulta
(Fewtrell et al., 2004; Uthaya, 2005).
Poco más se sabe acerca de los cambios en la composición corporal
en recién nacidos prematuros y cómo distinguir lo «normal» de lo
«anormal». Sin embargo, un conocimiento de la composición corporal
es esencial para comparar calidad frente a cantidad de ganancia de
peso. Una técnica apropiada para la evaluación de la composición
corporal debe ser estandarizada, válida, confiable, portátil, económica
y no invasiva. Idealmente, dicha tecnología debería usarse de forma
periódica para evaluar la respuesta a las distintas intervenciones (Rog-
gero et al., 2007). Varias técnicas para la evaluación de la composición
corporal, incluidas la absorciometría de doble energía de rayos X y la
resonancia magnética, están disponibles para su uso en la investigación,
pero no pueden aplicarse de manera práctica en entornos clínicos, parti-
cularmente en recién nacidos críticamente enfermos. Hasta que existan
datos adicionales sobre los cambios «normales» de la composición
corporal en los recién nacidos prematuros y las tecnologías apropiadas
para la evaluación de la composición corporal, la composición corporal
no puede utilizarse para orientar las intervenciones nutricionales en
las UCIN.
Resultados de crecimiento y desarrollo
en los recién nacidos prematuros
La nutrición óptima no solo es esencial para que coincida con las
trayectorias adecuadas de crecimiento, sino también para minimizar
el riesgo de enfermedades de inicio en la edad adulta. La nutrición y
el crecimiento precoces tienen un impacto en los resultados del desa-
rrollo durante toda la infancia. La explicación más probable para este
impacto a largo plazo de la nutrición infantil es que el primer año de
vida representa una «ventana crítica» del desarrollo cerebral. En un
estudio multicéntrico de cohortes, Ehrenkranz et al. (2006) dividieron
a los niños con PEBN en cuartiles según las velocidades de crecimiento
intrahospitalario. Identificaron las correlaciones entre el cuartil de
la velocidad de crecimiento intrahospitalario y el riesgo de parálisis
cerebral, y los resultados de crecimiento menos de dos desviaciones
estándar por debajo la media a los 18-22 meses de edad corregida.
Estas relaciones persistieron cuando se ajustaron para múltiples factores
potenciales de confusión, como los distintos tipos de centros y la
gravedad de la enfermedad.
Es probable que el crecimiento posterior al alta sea al menos tan
importante para los resultados del desarrollo como el crecimiento
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
intrahospitalario. Los recién nacidos prematuros que experimentan
recuperación del crecimiento a la edad corregida de 8 meses tienen
mejores resultados de desarrollo que los que no lo alcanzan o no
avanzan en 8 meses (Hack et al., 1982). El crecimiento de la cabeza
menor de dos desviaciones estándar por debajo de la media a los 8
meses de edad corregida se asocia de forma independiente con un
cociente de inteligencia más bajo y puntuaciones más bajas de lectura,
matemáticas, ortografía e idioma a los 8-9 años de edad corregida
(Hack et al., 1991). En una cohorte de 62 recién nacidos con MBPN
seguidos prospectivamente hasta la edad corregida de 24 meses, la
velocidad de crecimiento lineal baja en este período se asoció con un
menor rendimiento cognitivo a los 24 meses (Ramel et al., 2012).
Aún no se sabe qué intervenciones nutricionales específicas en el
hospital y en el momento del alta optimizarían el crecimiento y los
resultados del desarrollo en el recién nacido prematuro. Por ejemplo,
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
aunque el aporte parenteral de aminoácidos antes y en comparación
con 5 días de vida después mejora el crecimiento hospitalario en recién
nacidos con PEBN, no parece mejorar los resultados del desarrollo
a los 18 meses de edad corregida (Poindexter et al., 2006). En dos
ensayos aleatorizados con leche maternizada enriquecida frente a leche
maternizada para recién nacidos a término en el momento del alta
en los recién nacidos prematuros, los recién nacidos alimentados con
leche maternizada enriquecida para prematuros tuvieron un mejor
crecimiento a los 18 meses (Lucas et al., 2001). Sin embargo, no hubo
diferencias en los parámetros de desarrollo a los 18 meses en ninguno
de los ensayos.
La investigación continuada será esencial para establecer qué obje-
tivos de crecimiento están asociados con los mejores resultados de
desarrollo y de salud a largo plazo en los recién nacidos prematuros, y
qué estrategias nutricionales logran mejor estos objetivos.
Nutrición después del alta para el recién
nacido prematuro
Cuando los recién nacidos prematuros son dados de alta, han acumula-
do un déficit de energía, proteínas y minerales. Además, generalmente se
dan de alta antes de la fecha originalmente prevista para su nacimiento
a término. En conjunto, estos factores llevan al recién nacido prematuro
a tener mayores necesidades nutricionales después del alta que los recién
nacidos sanos apropiados para la edad gestacional. Es esencial adoptar
como objetivo una trayectoria de crecimiento adecuada, porque el
crecimiento posnatal hasta la edad de 1 año en recién nacidos antes de
las 32 semanas tiene una relación positiva con la estatura, el peso y el
IMC hasta al menos los 19 años (Euser et al., 2005).
Al menos un pequeño ensayo aleatorizado (Koo y Hockman, 2006)
ha demostrado mejores resultados después del alta en el crecimiento
entre los recién nacidos prematuros alimentados con leche materni-
zada estándar en lugar de enriquecida. Por otro lado, varios ensayos
aleatorizados han demostrado un mejor crecimiento y acreción mineral
tanto en los prematuros sanos como en los recién nacidos con DBP
cuando se les alimenta con leche maternizada enriquecida después del
alta (Brunton et al., 1998; Lucas et al., 2001). Carver et al. (2001)
realizaron un pequeño ensayo clínico en el que los recién nacidos con
pesos al nacer menores de 1.800 g fueron aleatorizados para recibir
leche maternizada para recién nacidos a término o leche maternizada
nutricionalmente enriquecida (22 kcal/30 ml) hasta la edad corregida
de 12 meses. Las altas tasas de pérdida durante el seguimiento limitan
las conclusiones que pueden extraerse de esta prueba. Sin embargo, los
recién nacidos que recibieron la leche maternizada nutricionalmente
enriquecida parecían haber mejorado el crecimiento proporcional,
porque pesaban más a los 6 y 12 meses de edad corregida, medían más
a los 6 meses de edad corregida y tenían mayor crecimiento del períme-
tro craneal a término y a 1, 2, 6 y 12 meses de edad corregida. La
leche maternizada nutricionalmente enriquecida puede haber sido
particularmente beneficiosa entre los recién nacidos con peso al nacer
inferior a 1.250 g. Bishop et al. (1993) encontraron un aumento en el
contenido mineral óseo hasta de 9 meses de edad corregida en los recién
nacidos que recibieron leche maternizada nutricionalmente enriquecida
en comparación con la leche maternizada para recién nacidos a término.
Se dispone de menos información para apoyar las decisiones sobre
el enriquecimiento de la leche materna después del alta del recién
nacido prematuro, particularmente cuando las familias expresan el
objetivo de amamantar en lugar de alimentar a sus recién nacidos
con biberón. Los recién nacidos alimentados con leche materna no
enriquecida tienen un crecimiento más lento y una masa ósea más
baja que los alimentados con leche maternizada después del alta. El
enriquecimiento de la leche materna posterior al alta generalmente
se logra mediante la adición de leche maternizada a la leche materna
para aumentar el aporte de energía, proteínas, calcio y fósforo. Tal
enriquecimiento mejora la acumulación de minerales, pero puede no
1022 PA RT E XI I I Nutrición
mejorar el crecimiento a largo plazo. Sin embargo, sobre los datos de
la literatura existente, la alimentación con leche «enriquecida» o alta en
calorías/alta en proteínas se ha convertido en el estándar para el recién
nacido prematuro al momento del alta, ya sea que se alimente con
leche materna o maternizada. El enriquecimiento debe continuarse al
menos hasta 6 meses de edad corregida para optimizar el crecimiento
de recuperación. Después de ese tiempo, una nutrición demasiado
agresiva puede conllevar un mayor riesgo de enfermedades de inicio
en la edad adulta (De Curtis y Rigo, 2004).
Las leches maternizadas posteriores al alta proporcionan más energía
(22 kcal/30 ml), proteínas (2,8 g/100 kcal), calcio, fósforo y cinc que
las leches maternizadas para recién nacidos a término. En comparación
con la leche maternizada para recién nacidos a término, estas leches
maternizadas proporcionan un 49% más de proteínas, un 10% más
de calorías, un 48% más de calcio, un 62% más de fósforo y un 75%
más de cinc. Incluso en volúmenes de ingesta hasta de 200 ml/kg/
día, ni la leche materna ni las leches maternizadas para prematuros
contienen la cantidad recomendada de vitamina D (Greer, 2007). Por
lo tanto, la vitamina D se debe proporcionar como un suplemento para
todos los recién nacidos durante la hospitalización y después del alta.
En recién nacidos menores de 1 año, 1 l de leche maternizada infantil
enriquecida con vitamina D o leche de vaca por día proporcionará
suficiente vitamina D para suspender la administración de suplementos.
La nutrición posterior al alta debe discutirse durante el proceso de
planificación del alta con las familias de los recién nacidos prematuros.
Además, estos planes deben comentarse con el responsable médico prin-
cipal para garantizar una transición al ámbito ambulatorio sin problemas
Los recién nacidos prematuros que son alimentados con leche mater-
nizada deben ser alimentados con leche maternizada nutritivamente
enriquecida después del alta durante el primer año de vida. La duración
de su uso variará según la gravedad de la restricción de crecimiento
posnatal, la salud ósea y el crecimiento proporcional después del alta
de la UCIN. Del mismo modo, el crecimiento de los recién nacidos
prematuros que en el momento del alta reciben leche humana debe
ser monitorizado de cerca para asegurar un crecimiento proporcional.
Lecturas recomendadas
Agostoni C, Buonocore G, Carnielli VP, et al. Enteral nutrient supply for
preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric
Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50(1):85-91.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Arslanoglu S, Corpeleijn W. ESPGHAN Committee on Nutrition. Donor
human milk for preterm infants: current evidence and research direc-
tions. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57(4):535-542.
Bhatia J, Griffin I, Anderson D, Kler N, Domellöf M. Selected macro/
micronutrient needs of the routine preterm infant. J Pediatr 2013;162
(3 suppl):S48-S55.
Colaizy TT, Carlson S, Saftlas AF, Morriss Jr FH. Growth in VLBW infants
fed predominantly fortified maternal and donor human milk diets:
a retrospective cohort study. BMC Pediatr 2012;12:124.
Finch CW. Review of trace mineral requirements for preterm infants: what
are the current recommendations for clinical practice? Nutr Clin Pract
2015;30(1):44-58.
Gidrewicz DA, Fenton TR. A systematic review and meta-analysis of
the nutrient content of preterm and term breast milk. BMC Pediatr
2014;14:216.
Gomes FP, Shaw PN, Whitfield K, Koorts P, McConachy H, Hewavitha-
rana AK. Effect of pasteurisation on the concentrations of vitamin D
compounds in donor breastmilk. Int J Food Sci Nutr 2016;67(1):16-19.
Hibbs AM, Babineau DC, Wang X, Redline S. Race differences in the
association between multivitamin exposure and wheezing in preterm
infants. J Perinatol 2015;35(3):192-197.
Koletzko B, Poindexter B, Uauy R. Recommended nutrient intake levels
for stable, fully enterally fed very low birth weight infants. World Rev
Nutr Diet 2014;110:297-299.
Lapillonne A, Groh-Wargo S, Gonzalez CH, Uauy R. Lipid needs of
preterm infants: updated recommendations. J Pediatr 2013;162
(3 suppl):S37-S47.
Lucas RF, Smith RL. When is it safe to initiate breastfeeding for preterm
infants? Adv Neonatal Care 2015;15(2):134-141.
Olsen IE, Lawson ML, Ferguson AN, et al. BMI curves for preterm infants.
Pediatrics 2015;135(3):e572-e581.
Ramel SE, Demerath EW, Gray HL, Younge N, Boys C, Georgieff MK.
The relationship of poor linear growth velocity with neonatal illness
and two-year neurodevelopment in preterm infants. Neonatology
2012;102(1):19-24.
Rochow N, Fusch G, Choi A, et al. Target fortification of breast milk
with fat, protein, and carbohydrates for preterm infants. J Pediatr
2013;163(4):1001-1007.
Senterre T, Rigo J. Optimizing early nutritional support based on recent
recommendations in VLBS infants and postnatal growth restriction.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53(5):536-542.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1022.e1
Bibliografía
Abrams SA. Committee on Nutrition. Calcium and vitamin D require-
ments of enterally fed preterm infants. Pediatrics 2013;131(5):e1676-
e1683.
Abrams SA. Targeting dietary vitamin D intakes and plasma 25-hydroxy-
vitamin D in healthy infants. JAMA 2013;309(17):1830-1831.
Abrams SA, Hawthorne KM, Rogers SP, Hicks PD, Carpenter TO. Effects
of ethnicity and vitamin D supplementation on vitamin D status and
changes in bone mineral content in infants. BMC Pediatr 2012;12:6.
Agostoni C, Buonocore G, Carnielli VP, et al. Enteral nutrient supply for
preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric
Gastroenterology. Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50(1):85-91.
Alan S, Atasay B, Cakir U, et al. An intention to achieve better postnatal
in-hospital-growth for preterm infants: adjustable protein fortification
of human milk. Early Hum Dev 2013;89(12):1017-1023.
Aynsley-Green A, Adrian TE, Bloom SR. Feeding and the development of
enteroinsular hormone secretion in the preterm infant: effects of con-
tinuous gastric infusions of human milk compared with intermittent
boluses. Acta Paediatr Scand 1982;71(3):379-383.
Aynsley-Green A, Lucas A, Lawson GR, Bloom SR. Gut hormones
and regulatory peptides in relation to enteral feeding, gastroenteritis, and
necrotizing enterocolitis in infancy. J Pediatr 1990;117(1 Pt 2):S24-S32.
Baker RD, Greer FR. Committee on Nutrition American Academy of
Pediatrics. Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-
deficiency anemia in infants and young children (0-3 years of age).
Pediatrics 2010;126(5):1040-1050.
Barker DJ. The fetal and infant origins of adult disease. BMJ 1990;301
(6761):1111.
Barker DJ, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA, Robin-
son JS. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet
1993;341(8850):938-941.
Bell EF, Hansen NI, Brion LP, et al. Serum tocopherol levels in very
preterm infants after a single dose of vitamin E at birth. Pediatrics
2013;132(6):e1626-e1633.
Berry MA, Abrahamowicz M, Usher RH. Factors associated with growth
of extremely premature infants during initial hospitalization. Pediatrics
1997;100(4):640-646.
Bertino E, Milani S, Boni L, et al. Evaluation of postnatal weight
growth in very low birth weight infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2007;45(suppl 3):S155-S158.
Bhatia J, Griffin I, Anderson D, Kler N, Domellöf M. Selected macro/
micronutrient needs of the routine preterm infant. J Pediatr 2013;162
(3 suppl):S48-S55.
Bishop NJ, King FJ, Lucas A. Increased bone mineral content of preterm
infants fed with a nutrient enriched formula after discharge from hos-
pital. Arch Dis Child 1993;68(5 Spec No):573-578.
Bloom BT, Mulligan J, Arnold C, et al. Improving growth of very low birth
weight infants in the first 28 days. Pediatrics 2003;112(1 Pt 1):8-14.
Bode L. The functional biology of human milk oligosaccharides. Early
Hum Dev 2015;91(11):619-622.
Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS. Vitamin E supplementation for preven-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tion of morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database
Syst Rev 2003;(3):CD003665.
Brunton JA, Saigal S, Atkinson SA. Growth and body composition in
infants with bronchopulmonary dysplasia up to 3 months corrected
age: a randomized trial of a high-energy nutrient-enriched formula fed
after hospital discharge. J Pediatr 1998;133(3):340-345.
Burris HH, Van Marter LJ, McElrath TF, et al. Vitamin D status among
preterm and full-term infants at birth. Pediatr Res 2014;75(1–1):75-80.
Carlson SE, Werkman SH, Tolley EA. Effect of long-chain n-3 fatty
acid supplementation on visual acuity and growth of preterm infants
with and without bronchopulmonary dysplasia. Am J Clin Nutr
1996;63:687-697.
Carver JD, Wu PYK, Hall RT, et al. Growth of preterm infants fed
nutrient-enriched or term formula after hospital discharge. Pediatrics
2001;107(4):683-689.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Cetinkaya M, Çekmez F, Erener-Ercan T, et al. Maternal/neonatal vitamin
D deficiency: a risk factor for bronchopulmonary dysplasia in preterms?
J Perinatol 2015;35(10):813-817.
Choudhury V, Amin SB, Agarwal A, Srivastava LM, Soni A, Saluja S.
Latent iron deficiency at birth influences auditory neural maturation in
late preterm and term infants. Am J Clin Nutr 2015;102(5):1030-1034.
Clark RH, Thomas P, Peabody J. Extrauterine growth restriction remains
a serious problem in prematurely born neonates. Pediatrics 2003;
111(5 Pt 1):986-990.
Colaizy TT, Carlson S, Saftlas AF, Morriss Jr FH. Growth in VLBW infants
fed predominantly fortified maternal and donor human milk diets:
a retrospective cohort study. BMC Pediatr 2012;12:124.
Colaizy TT, Morriss FH. Positive effect of NICU admission on breas-
tfeeding of preterm US infants in 2000 to 2003. J Perinatol
2008;28(7):505-510.
Cooke RJ, Ainsworth SB, Fenton AC. Postnatal growth retardation:
a universal problem in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2004;89(5):F428-F430.
Darlow BA, Austin NC. Selenium supplementation to prevent short-term
morbidity in preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2003;
(4):CD003312.
Darlow BA, Graham PJ. Vitamin A supplementation to prevent mortality
and short- and long-term morbidity in very low birth weight infants.
Cochrane Database Syst Rev 2011;(10):CD000501.
De Curtis M, Rigo J. Extrauterine growth restriction in very-low-birth
weight infants. Acta Paediatr 2004;93(12):1563-1568.
Dutta S, Saini S, Prasad R. Changes in preterm human milk composition
with particular reference to introduction of mixed feeding. Indian
Pediatr 2014;51(12):997-999.
Ehrenkranz RA. Early, aggressive nutritional management for very low birth
weight infants: what is the evidence? Semin Perinatol 2007;31(2):48-55.
Ehrenkranz RA, Das A, Wrage LA, et al. Early nutrition mediates the
influence of severity of illness on extremely LBW infants. Pediatr Res
2011;69(6):522-529.
Ehrenkranz RA, Dusick AM, Vohr BR, Wright LL, Wrage LA, Poole WK.
Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelop-
mental and growth outcomes of extremely low birth weight infants.
Pediatrics 2006;117(4):1253-1261.
Ehrenkranz RA, Younes N, Lemons JA, et al. Longitudinal growth of hos-
pitalized very low birth weight infants. Pediatrics 1999;104(2 Pt 1):
280-289.
Embleton NE, Pang N, Cooke RJ. Postnatal malnutrition and growth
retardation: an inevitable consequence of current recommendations
in preterm infants? Pediatrics 2001;107(2):270-273.
Ergenekon E, Soysal Ş, Hirfanog˘lu İ, et al. Short- and long-term effects of
individualized enteral protein supplementation in preterm newborns.
Turk J Pediatr 2013;55(4):365-370.
Ericson A, Kallen B. Very low birth weight boys at the age of 19. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 1998;78(3):F171-F174.
Arslanoglu S, Corpeleijn W. ESPGHAN Committee on Nutrition. Donor
human milk for preterm infants: current evidence and research direc-
tions. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57(4):535-542.
Euser AM, Finken MJ, Keijzer-Veen MG, et al. Associations between pre-
natal and infancy weight gain and BMI, fat mass, and fat distribution
in young adulthood: a prospective cohort study in males and females
born very preterm. Am J Clin Nutr 2005;81(2):480-487.
Fettah ND, Zencirog˘lu A, Dilli D, Beken S, Okumuş N. Is higher
25-hydroxyvitamin D level preventive for respiratory distress syndrome
in preterm infants? Am J Perinatol 2015;32(3):247-250.
Fewtrell MS, Doherty C, Cole TJ, Stafford M, Hales CN, Lucas A. Effects
of size at birth, gestational age and early growth in preterm infants
on glucose and insulin concentrations at 9-12 years. Diabetologia
2000;43(6):714-717.
Fewtrell MS, Lucas A, Cole TJ, Wells JC. Prematurity and reduced body
fatness at 8-12 y of age. Am J Clin Nutr 2004;80(2):436-440.
Finch CW. Review of trace mineral requirements for preterm infants: what
are the current recommendations for clinical practice? Nutr Clin Pract
2015;30(1):44-58.
1022.e2 PA RT E X I I I Nutrición
Ford GW, Doyle LW, Davis NM, Callanan C. Very low birth weight and
growth into adolescence. Arch Pediatr Adolesc Med 2000;154(8):778-
784.
Francis J, Rogers K, Dickton D, Twedt R, Pardini R. Decreasing retinol
and alpha-tocopherol concentrations in human milk and infant formula
using varied bottle systems. Matern Child Nutr 2012;8(2):215-224.
Gidrewicz DA, Fenton TR. A systematic review and meta-analysis of
the nutrient content of preterm and term breast milk. BMC Pediatr
2014;14:216.
Gomes FP, Shaw PN, Whitfield K, Koorts P, McConachy H, Hewavitha-
rana AK. Effect of pasteurisation on the concentrations of vitamin D
compounds in donor breastmilk. Int J Food Sci Nutr 2016;67(1):16-
19.
Grant J, Denne SC. Effect of intermittent versus continuous enteral feeding
on energy expenditure in premature infants. J Pediatr 1991;118(6):928-
932.
Greer FR. Long-term adverse outcomes of low birth weight, increased
somatic growth rates, and alterations of body composition in the
premature infant: review of the evidence. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2007;45(suppl 3):S147-S151.
Greer FR. Post-discharge nutrition: what does the evidence support? Semin
Perinatol 2007;31(2):89-95.
Grilo EC, Lira LQ, Dimenstein R, Ribeiro KD. Influence of prematurity
and birth weight on the concentration of alpha-tocopherol in colostrum
milk. Rev Paul Pediatr 2013;31(4):473-479.
Gross SJ, Geller J, Tomarelli RM. Composition of breast milk from mo­
thers of preterm infants. Pediatrics 1981;68(4):490-493.
Hack M, Breslau N, Weissman B, Aram D, Klein N, Borawski E. Effect
of very low birth weight and subnormal head size on cognitive abilities
at school age. N Engl J Med 1991;325(4):231-237.
Hack M, Merkatz IR, Gordon D, Jones PK, Fanaroff AA. The prognostic
significance of postnatal growth in very low-birth weight infants. Am
J Obstet Gynecol 1982;143(6):693-699.
Hair AB, Blanco CL, Moreira AG, et al. Randomized trial of human
milk cream as a supplement to standard fortification of an exclusive
human milk-based diet in infants 750-1250 g birth weight. J Pediatr
2014;165(5):915-920.
Hair AB, Hawthorne KM, Chetta KE, Abrams SA. Human milk feeding
supports adequate growth in infants </= 1250 grams birth weight.
BMC Res Notes 2013;6:459.
US Department of Human & Health Services (2014). The Surgeon Gene-
ral’s call to action to support breastfeeding. http://www.surgeongeneral.
gov/library/calls/breastfeeding.
Hibbs AM, Babineau DC, Wang X, Redline S. Race differences in the
association between multivitamin exposure and wheezing in preterm
infants. J Perinatol 2015;35(3):192-197.
Huel G, Campagna D, Girard F, Moreau T, Blot P. Does selenium reduce
the risk of threatened preterm delivery associated with placental cyto-
chrome P450-1A1 activity? Environ Res 2000;84(3):228-233.
Human Milk Banking Association of North America (2015). Guidelines
for the establishment and operation of a donor human milk bank. Fort
Worth: Human Milk Banking Association of North America.
Ipema HJ. Use of oral vitamin K for prevention of late vitamin K deficiency
bleeding in neonates when injectable vitamin K is not available. Ann
Pharmacother 2012;46(6):879-883.
Isemann B, Mueller EW, Narendran V, Akinbi H. Impact of early
sodium supplementation on hyponatremia and growth in premature
infants: a randomized controlled trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr
2016;40(3):342-349.
Jegier BJ, Johnson TJ, Engstrom JL, Patel AL, Loera F, Meier P. The
institutional cost of acquiring 100 mL of human milk for very low
birth weight infants in the neonatal intensive care unit. J Hum Lact
2013;29(3):390-399.
Jin HX, Wang RS, Chen SJ, Wang AP, Liu XY. Early and late iron sup-
plementation for low birth weight infants: a meta-analysis. Ital J Pediatr
2015;41:16.
Kantola M, Purkunen R, Kröger P, et al. Selenium in pregnancy: is sele-
nium an active defective ion against environmental chemical stress?
Environ Res 2004;96(1):51-61.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Kelly A, Kovatch KJ, Garber SJ. Metabolic bone disease screening practices
among U.S. neonatologists. Clin Pediatr (Phila) 2014;53(11):1077-
1083.
Kennedy KA, Tyson JE, Chamnanvanakij S. Rapid versus slow rate of
advancement of feedings for promoting growth and preventing necroti-
zing enterocolitis in parenterally fed low-birth-weight infants. Cochrane
Database Syst Rev 2000;(2):CD001241.
Kitajima H, Kanazawa T, Mori R, Hirano S, Ogihara T, Fujimura M. Long-
term alpha-tocopherol supplements may improve mental development
in extremely low birth weight infants. Acta Paediatr 2015;104(2):e82-
e89.
Koletzko B, Poindexter B, Uauy R. Recommended nutrient intake levels
for stable, fully enterally fed very low birth weight infants. World Rev
Nutr Diet 2014;110:297-299.
Koo WW, Hockman EM. Posthospital discharge feeding for preterm
infants: effects of standard compared with enriched milk formula
on growth, bone mass, and body composition. Am J Clin Nutr
2006;84(6):1357-1364.
Koroglu OA, Onay H, Cakmak B. Association of vitamin D receptor
gene polymorphisms and bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Res
2014;76(2):171-176.
Kositamongkol S, Suthutvoravut U, Chongviriyaphan N, Feungpean B,
Nuntnarumit P. Vitamin A and E status in very low birth weight
infants. J Perinatol 2011;31(7):471-476.
Lapillonne A, Groh-Wargo S, Gonzalez CH, Uauy R. Lipid needs
of preterm infants: updated recommendations. J Pediatr 2013;
162(3 suppl):S37-S47.
Lemons JA, Moye L, Hall D, Simmons M. Differences in the composition
of preterm and term human milk during early lactation. Pediatr Res
1982;16(2):113-117.
Long H, Yi JM, Hu PL, et al. Benefits of iron supplementation for
low birth weight infants: a systematic review. BMC Pediatr 2012;
12:99.
Lonnerdal B. Nutritional and physiologic significance of human milk
proteins. Am J Clin Nutr 2003;77(6):1537S-1543S.
Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet
1990;336(8730):1519-1523.
Lucas A, Fewtrell MS, Morley R, et al. Randomized trial of nutrient-
enriched formula versus standard formula for postdischarge preterm
infants. Pediatrics 2001;108(3):703-711.
Lucas A, Morley R, Cole TJ, Lister G, Leeson-Payne C. Breast milk and
subsequent intelligence quotient in children born preterm. Lancet
1992;339(8788):261-264.
Lucas RF, Smith RL. When is it safe to initiate breastfeeding for preterm
infants? Adv Neonatal Care 2015;15(2):134-141.
Luo XQ, Zhang CY, Zhang JW. Identification of iron homeostasis
genes dysregulation potentially involved in retinopathy of prema­
turity pathogenicity by microarray analysis. J Ophthalmol 2015;
2015:584854.
Maayan-Metzger A, Avivi S, Schushan-Eisen I, Kuint J. Human milk versus
formula feeding among preterm infants: short-term outcomes. Am J
Perinatol 2012;29(2):121-126.
Mactier H. Vitamin A for preterm infants; where are we now? Semin Fetal
Neonatal Med 2013;18(3):166-171.
Mactier H, McCulloch DL, Hamilton R, et al. Vitamin A supplementation
improves retinal function in infants at risk of retinopathy of prematu-
rity. J Pediatr 2012;160(6):954-959 e1.
Mansour F, Petersen D, De Coppi P, Eaton S. Effect of sodium deficiency
on growth of surgical infants: a retrospective observational study.
Pediatr Surg Int 2014;30(12):1279-1284.
Mariath AB, Bergamaschi DP, Rondó PH, et al. The possible role
of selenium status in adverse pregnancy outcomes. Br J Nutr
2011;105(10):1418-1428.
Marquardt ML, Done SL, Sandrock M, Berdon WE, Feldman KW. Cop-
per deficiency presenting as metabolic bone disease in extremely low
birth weight, short-gut infants. Pediatrics 2012;130(3):e695-e698.
Martinerie L, Pussard E, Yousef N, et al. Aldosterone-signaling defect
exacerbates sodium wasting in very preterm neonates: the Premaldo
study. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(11):4074-4081.
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1022.e3
McCarthy PJ, Zundel HR, Johnson KR, Blohowiak SE, Kling PJ. Impact
of growth restriction and other prenatal risk factors on cord blood iron
status in prematurity. J Pediatr Hematol Oncol 2016;38(3):210-215.
McCarthy RA, McKenna MJ, Oyefeso O, et al. Vitamin D nutritional
status in preterm infants and response to supplementation. Br J Nutr
2013;110(1):156-163.
Mills RJ, Davies MW. Enteral iron supplementation in preterm and low
birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2012;(3):CD005095.
Morgan J, Bombell S, McGuire W. Early trophic feeding versus enteral
fasting for very preterm or very low birth weight infants. Cochrane
Database Syst Rev 2013;(3):CD000504.
Morgan J, Young L, McGuire W. Delayed introduction of progressive
enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth
weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;(12):CD001970.
Morgan J, Young L, McGuire W. Slow advancement of enteral feed volu-
mes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants.
Cochrane Database Syst Rev 2015;(10):CD001241.
Moya F. Preterm nutrition and the lung. World Rev Nutr Diet 2014;
110:239-252.
Nehra D, Carlson SJ, Fallon EM, et al. A.S.P.E.N. clinical guidelines:
nutrition support of neonatal patients at risk for metabolic bone disease.
JPEN J Parenter Enteral Nutr 2013;37(5):570-598.
Neifert MR. Prevention of breastfeeding tragedies. Pediatr Clin North Am
2001;48(2):273-297.
Oh W, Fanaroff AA, Carlo WA, et al. Effects of delayed cord clamping in
very-low-birth-weight infants. J Perinatol 2011;31(suppl 1):S68-S71.
Olsen IE, Lawson ML, Ferguson AN, et al. BMI curves for preterm infants.
Pediatrics 2015;135(3):e572-e581.
Olsen IE, Richardson DK, Schmid CH, Ausman LM, Dwyer JT. Intersite
differences in weight growth velocity of extremely premature infants.
Pediatrics 2002;110(6):1125-1132.
Park SH, Kim HM. The iron status of very low birth weight infants
receiving multiple erythrocyte transfusions during hospitalization in
the neonatal intensive care unit. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr
2015;18(2):100-107.
Perrin MT, Fogleman AD, Newburg DS, Allen JC. A longitudinal study of
human milk composition in the second year postpartum: implications
for human milk banking. Matern Child Nutr 2017;13(1):e12239.
Phenekos C. Influence of fetal body weight on metabolic complications
in adult life: review of the evidence. J Pediatr Endocrinol Metab
2001;14(suppl 5):1361-1363 discussion 1365.
Picciano MF. Nutrient composition of human milk. Pediatr Clin North
Am 2001;48(1):53-67.
Poindexter BB, Langer JC, Dusick AM, et al. Early provision of parenteral
amino acids in extremely low birth weight infants: relation to growth
and neurodevelopmental outcome. J Pediatr 2006;148(3):300-305.
Rabe H, Diaz-Rossello JL, Duley L, Dowswell T. Effect of timing of
umbilical cord clamping and other strategies to influence placental
transfusion at preterm birth on maternal and infant outcomes. Cochrane
Database Syst Rev 2012;(8):CD003248.
Rack B, Lochmüller EM, Janni W, et al. Ultrasound for the assessment of
bone quality in preterm and term infants. J Perinatol 2012;32(3):218-
226.
Ramel SE, Demerath EW, Gray HL, Younge N, Boys C, Georgieff MK.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
The relationship of poor linear growth velocity with neonatal illness
and two-year neurodevelopment in preterm infants. Neonatology
2012;102(1):19-24.
Rayman MP, Wijnen H, Vader H, Kooistra L, Pop V. Maternal sele-
nium status during early gestation and risk for preterm birth. CMAJ
2011;183(5):549-555.
Rayyan M, Rommel N, Allegaert K. The fate of fat: pre-exposure fat
losses during nasogastric tube feeding in preterm newborns. Nutrients
2015;7(8):6213-6223.
Rehman MU, Narchi H. Metabolic bone disease in the preterm infant:
current state and future directions. World J Methodol 2015;5(3):115-
121.
Rochow N, Fusch G, Choi A, et al. Target fortification of breast milk
with fat, protein, and carbohydrates for preterm infants. J Pediatr
2013;163(4):1001-1007.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Rogers SP, Hicks PD, Hamzo M, Veit LE, Abrams SA. Continuous feed­
ings of fortified human milk lead to nutrient losses of fat, calcium and
phosphorous. Nutrients 2010;2(3):230-240.
Roggero P, Giannì ML, Amato O, Agosti M, Fumagalli M, Mosca F.
Measuring the body composition of preterm and term neonates:
from research to clinical applications. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2007;45(suppl 3):S159-S162.
Schanler RJ, Lau C, Hurst NM, Smith EO. Randomized trial of donor
human milk versus preterm formula as substitutes for mothers’
own milk in the feeding of extremely premature infants. Pediatrics
2005;116(2):400-406.
Schanler RJ, Oh W. Composition of breast milk obtained from mothers
of premature infants as compared to breast milk obtained from donors.
J Pediatr 1980;96(4):679-681.
Schanler RJ, Shulman RJ, Lau C. Feeding strategies for premature infants:
beneficial outcomes of feeding fortified human milk versus preterm
formula. Pediatrics 1999;103(6 Pt 1):1150-1157.
Schreiner C, Suter S, Watzka M, et al. Genetic variants of the vitamin
K dependent coagulation system and intraventricular hemorrhage in
preterm infants. BMC Pediatr 2014;14:219.
Section on Breastfeeding. Breastfeeding and the use of human milk. Pedia-
trics 2012;129(3):e827-e841.
Senterre T, Rigo J. Optimizing early nutritional support based on recent
recommendations in VLBS infants and postnatal growth restriction.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53(5):536-542.
Simpson C, Schanler RJ, Lau C. Early introduction of oral feeding in
preterm infants. Pediatrics 2002;110(3):517-522.
Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ, O’Shea TM. Early human
milk feeding is associated with a lower risk of necrotizing enterocolitis
in very low birth weight infants. J Perinatol 2007;27(7):428-433.
Stettler N, Iotova V. Early growth patterns and long-term obesity risk. Curr
Opin Clin Nutr Metab Care 2010;13(3):294-299.
Stettler N, Zemel BS, Kumanyika S, Stallings VA. Infant weight gain and
childhood overweight status in a multicenter, cohort study. Pediatrics
2002;109(2):194-199.
Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF. Neonatal outcomes of extremely preterm
infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics
2010;126(3):443-456.
Tara F, Rayman MP, Boskabadi H, et al. Selenium supplementation and
premature (pre-labour) rupture of membranes: a randomised dou-
ble-blind placebo-controlled trial. J Obstet Gynaecol 2010;30(1):30-
34.
Taylor TA, Kennedy KA. Randomized trial of iron supplementation versus
routine iron intake in VLBW infants. Pediatrics 2013;131(2):e433-
e438.
Toce SS, Keenan WJ, Homan SM. Enteral feeding in very-low-birth-
weight infants. A comparison of two nasogastric methods. Am J Dis
Child 1987;141(4):439-444.
Tyson JE, Kennedy KA. Minimal enteral nutrition for promoting feeding
tolerance and preventing morbidity in parenterally fed infants. Cochrane
Database Syst Rev 2000;(2):CD000504.
Uauy R, Mena P. Long-chain polyunsaturated fatty acids supplementation
in preterm infants. Curr Opin Pediatr 2015;27(2):165-171.
Uberos J, Miras-Baldo M, Jerez-Calero A, Narbona-López E. Effectiveness
of vitamin A in the prevention of complications of prematurity. Pediatr
Neonatol 2014;55(5):358-362.
Uthaya S. Altered adiposity after extremely preterm birth. Pediatr Res
2005;57(2):211-215.
Vieira AA, Soares FV, Pimenta HP, Abranches AD, Moreira ME. Analysis
of the influence of pasteurization, freezing/thawing, and offer proces-
ses on human milk’s macronutrient concentrations. Early Hum Dev
2011;87(8):577-580.
Vohr BR. Persistent beneficial effects of breast milk ingested in the neonatal
intensive care unit on outcomes of extremely low birth weight infants
at 30 months of age. Pediatrics 2007;120(4):e953-e959.
Vohr BR, Poindexter BB, Dusick AM, et al. Beneficial effects of breast
milk in the neonatal intensive care unit on the developmental outcome
of extremely low birth weight infants at 18 months of age. Pediatrics
2006;118(1):e115-e123.
1022.e4 PA RT E X I I I Nutrición

Wang L, Shi P, Xu Z. Up-regulation of VEGF by retinoic acid during
hyperoxia prevents retinal neovascularization and retinopathy. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2014;55(7):4276-4287.
Wang G, Wang D, Jiang X, et al. Blood zinc, iron, and copper levels in
critically ill neonates. Biol Trace Elem Res 2015;164(1):8-11.
World Health Organization. Guidelines on optimal feeding of low birth-
weight infants in low- and middle-income countries. Geneva, Switzerland:
World Health Organization; 2011.
Wojcik KY, Rechtman DJ, Lee ML, Montoya A, Medo ET. Macronutrient
analysis of a nationwide sample of donor breast milk. J Am Diet Assoc
2009;109(1):137-140.
Ziegler EE, Thureen PJ, Carlson SJ. Aggressive nutrition of the very low
birth weight infant. Clin Perinatol 2002;29(2):225-244.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 68 Nutrición enteral en el recién nacido de alto riesgo 1022.e5

Puntos clave
• La ingesta precoz de proteínas se asocia con mejores resultados
en el crecimiento y en el neurodesarrollo de los recién nacidos
prematuros: lograr una ingesta adecuada requiere un abordaje
nutricional combinado por vía enteral y parenteral.
• La leche humana materna es la mejor dieta para los recién naci-
dos prematuros. Se necesitan más investigaciones para desarrollar
guías clínicas basadas en la evidencia para el uso de la leche
humana de donante cuando la leche materna no está disponible.
• La leche humana no enriquecida contiene cantidades insufi-
cientes de proteínas, energía y muchos micronutrientes para
los niños de muy bajo peso al nacer, por lo que se requieren
suplementos con enriquecedores de leche y/o productos multi-
vitamínicos.
• El retraso del crecimiento posnatal sigue siendo una com-
plicación común de los recién nacidos prematuros y se asocia
con resultados adversos. La optimización de los resultados de
crecimiento requiere atención no solo del aumento de peso, sino
también del crecimiento lineal apropiado y de la composición
corporal tanto en la unidad de cuidados intensivos neonatales
como después del alta hospitalaria.

Palabras clave
Recién nacido de muy bajo peso al nacer
Leche humana
Donante de leche humana
Retraso del crecimiento posnatal
Requerimientos nutricionales
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 16, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
69
Nutrición parenteral en el recién nacido
de alto riesgo
SCOTT C. DENNE
PUNTOS CLAVE
• Una alta proporción de recién nacidos de peso extremadamente bajo
al nacer (PEBN) experimentan un crecimiento deficiente en la unidad
de cuidados intensivos neonatal. Los déficits nutricionales se acumulan
rápidamente poco después del nacimiento y son un factor importante
de estos malos resultados de crecimiento.
• Los déficits nutricionales pueden minimizarse, y los resultados del
crecimiento mejoran cuando se comienza la nutrición parenteral poco
después del nacimiento. El soporte nutricional inicial debe incluir
glucosa a 4-7 mg/kg/min, aminoácidos a 2-3 g/kg/día y lípidos
a 2 g/kg/día.
• Los objetivos para la nutrición parenteral completa en niños con PEBN
son aportar 90-100 kcal/kg/día (13-15 g/kg de glucosa por día,
3-4 g/kg de lípidos por día y 3,5-4 g/kg de aminoácidos al día).
• Se está incrementando el interés por las soluciones de lípidos a base
de aceite de pescado, que parecen mejorar la hepatopatía asociada
a la nutrición parenteral en recién nacidos que requieren nutrición
intravenosa a largo plazo. Estos productos actualmente no están
disponibles comercialmente en EE. UU. Se necesitan en gran medida
ensayos aleatorizados que evalúen las soluciones de nutrición
parenteral basadas en aceite de pescado y otras nuevas fórmulas
de nutrición en recién nacidos prematuros.
E
l soporte nutricional eficaz a los recién nacidos prematuros y
gravemente enfermos depende en gran medida de la nutrición
parenteral, especialmente en la vida posnatal temprana. En la
práctica, el suministro de nutrientes a los recién nacidos prematuros
–especialmente los recién nacidos de peso extremadamente bajo al
nacer (PEBN)– es a menudo inadecuado, y estos recién nacidos acu-
mulan grandes déficits en la vida posnatal temprana (Berry et al., 1997;
Embleton et al., 2001; Olsen et al., 2002). Una alta proporción de
recién nacidos con PEBN exhiben un crecimiento deficiente en la
unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), con mayor riesgo
en los que tienen la edad gestacional más baja y menor peso al nacer
(Clark et al., 2003; Fanaroff et al., 2007). Sin embargo, cada vez más
datos indican que el uso precoz de la nutrición parenteral puede redu-
cir al mínimo las pérdidas de las proteínas y mejorar los resultados
del crecimiento (Wilson et al., 1997; Thureen et al., 2003; Poindex-
ter, 2005; Stephens et al., 2009). Por ejemplo, Wilson et al. (1997), en
un ensayo clínico aleatorizado de 125 recién nacidos enfermos de muy
bajo peso al nacer (MBPN), demostraron que la nutrición parenteral
precoz combinada con la alimentación enteral disminuyó el retraso
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
del crecimiento sin una mayor incidencia de consecuencias clínicas
adversas o de alteraciones metabólicas. Varios estudios observacio-
nales han arrojado resultados similares (Poindexter, 2005; Valentine et al.,
2009; Cormack et al., 2013; Rigo y Senterre, 2013; Bolisetty
et al., 2014; Morgan et al., 2014). Además de los mejores resultados
en el crecimiento, Stephens et al. (2009) encontraron una asociación
entre el aumento del aporte de proteínas y energía en la primera semana
de vida y puntuaciones más altas del Bayley Mental Developmental
Index a los 18 meses de edad corregida. Las soluciones nutricionales
parenterales, aunque aún imperfectas, han mejorado notablemente
desde los inicios de su uso, y las complicaciones son menos comunes.
Sin embargo, en la actualidad, los mejores resultados del crecimiento
en recién nacidos prematuros continúan requiriendo un esfuerzo para
proporcionar soporte nutricional parenteral, especialmente en la vida
posnatal temprana. Esto significa iniciar la nutrición parenteral en el
curso de las primeras 24 h, continuando hasta que la nutrición enteral
aporte por lo menos el 75% de los requisitos totales de las proteínas y de
la energía, y volviendo a reiniciar la nutrición parenteral rápidamente
cuando se suspenda la alimentación enteral.
Componentes de la nutrición parenteral
Proteínas
Los objetivos iniciales de la nutrición parenteral son minimizar las
pérdidas y preservar los almacenes existentes del cuerpo; esto es par-
ticularmente importante para las proteínas. Las pérdidas de proteínas
son importantes en todos los recién nacidos en ausencia de aporte de
aminoácidos, y estas pérdidas son más altas en los recién nacidos más
inmaduros. Por ejemplo, los recién nacidos de 26 semanas de gestación
pierden 1,5 g/kg/día de proteína corporal; las pérdidas proteínicas en
recién nacidos a término son aproximadamente la mitad de esa cantidad
(0,7 g/kg/día) (Denne et al., 1996). Estos altos índices de pérdida en
recién nacidos extremadamente prematuros dan lugar a déficits substan-
ciales de proteínas. Si los recién nacidos extremadamente prematuros
no tienen aportes adecuados de aminoácidos, pierden más del 1,5% de
sus proteínas corporales por día cuando deben acumular proteínas a un
ritmo del 2% por día. Después de solo 3 días sin aporte de proteínas,
se produce un 10% de déficit proteínico.
Afortunadamente, existen buenas evidencias de que el aporte precoz
de aminoácidos puede compensar las altas cantidades de pérdida de
proteínas y preservar así las proteínas corporales, incluso con bajas
calorías (Saini et al., 1989; Van Lingen et al., 1992; Rivera et al., 1993;
Kashyap y Heird, 1994). La administración de 1,1-2,3 g/kg/día de
aminoácidos con aportes calóricos de 30-50 kcal/kg/día cambian el
1023
1024 PA RT E XI I I Nutrición

equilibrio proteínico de significativamente negativo a neutro o positivo
en recién nacidos con MBPN enfermos (Saini et al., 1989; Van Lingen
et al., 1992; Rivera et al., 1993). Además, Thureen et al. (1998) reali-
zaron un ensayo aleatorizado comparando un aporte de aminoácidos
de 1 g/kg/día frente a 3 g/kg inmediatamente después del nacimiento
en recién nacidos extremadamente prematuros. A pesar de un aporte
calórico modesto en ambos grupos (aproximadamente 50 kcal/kg/día),
la acreción de la proteína era perceptiblemente mayor en el grupo de
mayor aporte de aminoácidos. En todos estos estudios que evaluaron
el efecto de la administración precoz de aminoácidos en recién nacidos
prematuros no se observaron diferencias en las concentraciones de
amoníaco ni en el equilibrio acidobásico entre los recién nacidos que
recibieron aminoácidos y los que no lo hicieron (Saini et al., 1989; Van
Lingen et al., 1992; Rivera et al., 1993; Paisley et al., 2000). Además,
estos estudios no demostraron ninguna relación entre el aporte de los
aminoácidos y el nitrógeno ureico en sangre (BUN), aunque otros
estudios encontraron niveles modestamente elevados de BUN en los
recién nacidos que recibían mayores aportes del aminoácido a los 7
días de edad (Clark et al., 2007; Blanco et al., 2008). El hecho de que
las concentraciones de BUN no se correlacionen siempre con el aporte
del aminoácido en la vida posnatal temprana sugiere que estos nive­
les están relacionados sobre todo con el estado líquido, y que los niveles
aumentados de BUN no deben utilizarse como indicador del exceso de
proteínas. Estos datos indican que la administración de aminoácidos
parenterales a un ritmo de 2-3 g/kg/día, tan pronto como sea posible
después del nacimiento (en cuestión de horas), puede preservar las
reservas limitadas de proteínas corporales en recién nacidos prematuros
y con PEBN enfermos, incluso a través de aportes calóricos bajos.
Es importante señalar que, a pesar de que la administración de
aminoácidos parenterales es beneficiosa con aportes bajos de calorías, es
probable que el aumento de la cantidad de calorías mejore los depósitos
de proteínas. Estudios más antiguos en recién nacidos prematuros
sugerían que el aumento del aporte calórico de 50-80 kcal/kg/día
puede mejorar significativamente el equilibrio proteínico (Pineault
et al., 1988). Basándose en datos disponibles más actuales, 70-80 kcal/
kg/día pueden ser suficientes para maximizar el depósito de proteínas.
Sin embargo, la energía adicional más allá de esta cantidad proba-
blemente es necesaria para producir la acreción apropiada de la grasa
(v. apartado «Energía», más adelante).
El objetivo final de la administración de aminoácidos parenterales
es lograr la tasa de acreción adecuada de proteínas fetales. Basándose
en diversos estudios que miden las pérdidas y el equilibrio proteíni-
co, 3,5-4 g/kg/día de aminoácidos es una estimación razonable de los
requerimientos de proteína parenteral en recién nacidos con PEBN
(Ziegler, 2007) (tabla 69.1). Algunos estudios sugieren que hasta 4 g/kg/día
de aminoácidos son bien tolerados por los recién nacidos con PEBN (Por-
celli y Sisk, 2002). Para los recién nacidos prematuros de más de 1.000 g, los
requerimientos de proteína parenteral estimada son de 3-3,5 g/kg/día. Las
estimaciones para los recién nacidos a término son de 2,5-3 g/kg/día.
Las recomendaciones de aporte de proteínas en la nutrición parenteral
para recién nacidos prematuros se muestran en la tabla 69.1.
La composición de las soluciones de aminoácidos actualmente dis-
ponibles se muestra en la tabla 69.2. Estas soluciones de aminoácidos se
diseñaron para imitar las concentraciones de aminoácidos plasmáticos
en recién nacidos sanos amamantados de 30 días (TrophAmine) o
concentraciones de aminoácidos de sangre de cordón fetal o neonatal
(Primene). No existe información convincente para apoyar la superio-
ridad de una solución de aminoácidos neonatal sobre otra.
Aunque las soluciones de aminoácidos actuales para recién nacidos
representan un avance sustancial sobre los anteriores hidrolizados
de la caseína y las primeras mezclas cristalinas de aminoácidos, estas
soluciones no contienen todos los aminoácidos. La glutamina, un
aminoácido suministrado abundantemente por la leche materna y
potencialmente esencial en los recién nacidos prematuros, no se incluye
en ninguna solución de aminoácidos disponible debido a problemas de
estabilidad. Sin embargo, la Neonatal Research Network del National
Institute of Child Health and Human Development realizó un ensa-
yo clínico aleatorizado multicéntrico de suplementos de glutamina
parenteral y encontró que la suplementación con glutamina parenteral
no disminuyó la mortalidad o la incidencia de sepsis de inicio tardío
en los recién nacidos con PEBN (Poindexter et al., 2004). Además,
la glutamina no tuvo efecto sobre la tolerancia a la alimentación
enteral, la incidencia de enterocolitis necrosante o el crecimiento. La
tirosina, que tiene una solubilidad muy limitada, tampoco se incluye
en las soluciones actuales de aminoácidos. TrophAmine contiene un
derivado soluble de la tirosina (N-acetiltirosina), pero este derivado
parece tener escasa biodisponibilidad. Diversos estudios en recién
nacidos prematuros sugieren que la fuente de la tirosina puede no

TABLA  Recomendaciones sobre las ingestas diarias de nutrición parenteral en recién nacidos de peso
69.1 extremadamente bajo y muy bajo al nacer
PEBN MBPN
Componentes
a b a
(unidades/kg/día) Día 0 Transición En crecimiento Día 0 Transiciónb En crecimiento
Energía (kcal) 40-50 70-80 90-100 40-50 60-70 90-100
Proteínas (g) 2,0-3,0 3,5 3,5-4,0 2,0-3,0 3,0-3,5 3,0-3,5
Glucosa (g) 7-10 8-15 13-17 7-10 8-15 13-17
Grasa (g) 2 2-3 3-4 2 2-3 3
Sodio (mEq) 0-1 2-4 3-7 0-1 2-4 3-5
Potasio (mEq) 0 0-2 2-3 0 0-2 2-3
Cloro (mEq) 0-1 2-4 3-7 0-1 2-4 3-7
Calcio (mg) 20-60 60 60-80 20-60 60 60-80
Fósforo (mg) 0 45-60 45-60 0 45-60 45-60
Magnesio (mg) 0 3,0-7,2 3,0-7,2 0 3,0-7,2 3,0-7,2
a
Administraciones por vía parenteral recomendadas en el primer día de vida.
b
Período de transición a la estabilidad fisiológica y metabólica. Para la mayoría de los recién nacidos prematuros, esto ocurre entre los 2 y los 7 días de vida.
MBPN, muy bajo peso al nacer; PEBN, peso extremadamente bajo al nacer.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 69 Nutrición parenteral en el recién nacido de alto riesgo 1025

TABLA  Composición de soluciones de aminoácidos el aporte de energía y con el avance de la edad posnatal (Bauer
69.2 parenterales comerciales et al., 2003a, 2003B; Torine et al., 2007; Weintraub et al., 2009). El
gasto energético también parece ser mayor en los recién nacidos más
CONCENTRACIÓN (mg/dl) prematuros (Weintraub et al., 2009). Un aporte de aproximadamente
Aminoácido a
Aminosyn-PF TrophAmine Primeneb Premasolb 70 kcal/kg/día es un objetivo clínico razonable para lograr un equilibrio
energético neutro o ligeramente positivo, aunque, debido a la intole-
Histidina 312 480 380 480 rancia a la glucosa y de los lípidos, este aporte puede no ser superado
Isoleucina 760 820 670 820
hasta unos días después del nacimiento. Sin embargo, maximizar el
aporte de energía dentro de los límites de la tolerancia a la glucosa
Leucina 1.200 1.400 1.000 1.400 y a los lípidos puede minimizar los déficits energéticos acumulados.
También es importante resaltar que las afecciones clínicas comunes,
Lisina 677 820 1.100 820
como la sepsis y la enfermedad pulmonar crónica, pueden aumentar
Metionina 180 340 240 340 significativamente el gasto energético, lo que puede exagerar aún más
los déficits energéticos (Bauer et al., 2003c; Torine et al., 2007).
Fenilalanina 427 480 420 480
Para conseguir las velocidades normales de crecimiento, se debe
Treonina 512 420 370 420 lograr un equilibrio energético positivo de 20-25 kcal/kg/día (Den-
ne, 2001). Esto requiere 90-100 kcal/kg/día para recién nacidos
Triptófano 180 200 200 200 prematuros con menos de 1.000 g de peso al nacer y 100-110 kcal/
Valina 673 780 760 780 kg/día para recién nacidos con PEBN (v. tabla 69.1). Una adminis-
tración parenteral de 80-90 kcal/kg/día suele ser suficiente para los
Alanina 698 540 800 540 recién nacidos a término. La mayoría de las calorías parenterales se
Arginina 1.227 1.200 840 1.200 proporcionan mejor con un aporte calórico equilibrado de lípidos y
glucosa. Los requerimientos de energía parenteral son menores que los
Prolina 812 680 300 680 requeridos para la nutrición enteral, porque no se pierde energía en las
Serina 495 380 400 380 heces. Las recomendaciones para el aporte de energía por vía parenteral
se muestran en la tabla 69.2.
Taurina 70 25 60 25
Tirosina 44 240 c
45 240c Glucosa
Glicina 385 360 400 360 La glucosa es típicamente el primer nutriente parenteral proporcionado
Cisteína – 189
al niño prematuro, y la administración de la glucosa se inicia minutos
< 16 < 16
después del nacimiento para mantener la homeostasis de la glucosa y
Ácido glutámico 820 500 1.000 500 para preservar los almacenes endógenos de los hidratos de carbono.
Aunque las definiciones precisas de hipoglucemia e hiperglucemia
Ácido aspártico 527 320 600 320
siguen siendo un tema de debate, mantener concentraciones de glucosa
a
Todas las mezclas de aminoácidos que se muestran son soluciones al 10%.
superiores a 40 mg/dl y por debajo de 150-200 mg/dl es un objetivo
b
Primene está disponible en Canadá; Premasol, en EE. UU. clínico razonable (Cornblath et al., 2000). La hipoglucemia se evita
c
Mezcla de l-tirosina y N-acetiltirosina. fácilmente en recién nacidos prematuros al mantener un aporte cons-
tante de glucosa intravenosa, pero la hiperglucemia es más a menudo
problemática, especialmente en los recién nacidos con PEBN poco des-
pués del nacimiento. La hiperglucemia es muy común en esta población
ser óptima en las soluciones actuales de aminoácidos (Brunton en la vida posnatal temprana. Hasta tres cuartas partes de los recién
et al., 2000). La cisteína no se incluye en la mayoría de las soluciones nacidos con PEBN tienen concentraciones de glucosa superiores a
de aminoácidos, ya que no es estable durante largos períodos de tiempo. 150 mg/dl, y un tercio de los recién nacidos, concentraciones de glucosa
Sin embargo, un suplemento de clorhidrato de cisteína que se puede superiores a 180 mg/dl (Blanco et al., 2006; Beardsall et al., 2008).
agregar a la solución nutricional parenteral justo antes del parto está Los ritmos de infusión de glucosa de 4-7 mg/kg/min (70-110 ml/
disponible comercialmente. Hay evidencias que apoyan que, cuando kg/día de glucosa en agua al 10% [G10A]) son puntos de partida apro-
los suplementos de clorhidrato de cisteína se agregan a la nutrición piados para la mayoría de los recién nacidos. Estos ritmos de infusión
parenteral, la retención de nitrógeno mejora en los recién nacidos de glucosa se aproximan o exceden ligeramente a la tasa de liberación
prematuros (Soghier y Brion, 2006). La adición del clorhidrato de endógena de glucosa del hígado en recién nacidos prematuros y a
la cisteína también mejora la solubilidad del calcio y del fósforo en término de 1.000 g al nacer; por lo tanto, estos índices de infusión
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

las soluciones parenterales de la nutrición y también puede mejorar
de forma importante el estado antioxidante del glutatión. Por estas
razones, se recomienda la adición de clorhidrato de cisteína (40 mg/g
de aminoácidos, hasta un máximo de 120 mg/kg). El clorhidrato de
cisteína puede producir acidosis metabólica, pero esta posibilidad puede
ser apropiadamente contrarrestada por el uso de acetato en la solución
de nutrición parenteral como tampón (Peters et al., 1997).
Energía
El objetivo inicial de la nutrición parenteral en la vida posnatal tem-
prana es proporcionar el aporte de energía suficiente para por lo menos
equilibrar el gasto energético, para preservar los depósitos de energía del
cuerpo. Las medidas de gasto energético en recién nacidos prematuros
oscilan entre 30 y 70 kcal/kg/día. El gasto energético aumenta con
de glucosa sirven para preservar los depósitos limitados del hidrato de
carbono en estos niños. Para los recién nacidos con PEBN, se requiere
un ritmo de 8-10 mg/kg por minuto para hacer que coincidan con
la producción endógena de glucosa (Hertz et al., 1993). Desafor-
tunadamente, muchos bebés no tolerarán este ritmo de infusión de
glucosa durante varios días sin desarrollar hiperglucemia. Debido a que
los recién nacidos con PEBN pueden tener requerimientos líquidos
superiores a 100 ml/kg/día, puede ser necesario comenzar con glucosa
al 5% para mantener los ritmos de infusión de glucosa en el rango de
4-7 mg/kg para lograr la homeostasis de la glucosa.
Un aumento gradual de la perfusión de glucosa durante 2-7 días,
hasta alcanzar 13-17 g/kg/día, generalmente se tolera bien cuando la
glucosa se combina con la administración de aminoácidos. Un ritmo de
infusión de 18 g/kg/día es un máximo razonable para el aporte de la glu-
cosa i.v., porque las tasas más altas probablemente exceden la capacidad

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1026 PA RT E XI I I Nutrición

oxidativa de la glucosa (Jones et al., 1993; Chessex et al., 1995). Exce- TABLA  Composición de las emulsiones lipídicas
der la capacidad oxidativa de la glucosa conducirá a una lipogenia 69.3 para nutrición parenteral
importante, un proceso enérgicamente costoso. El aporte de cantidades
apropiadas de glucosa raramente requiere concentraciones de solución Intralipid Liposyn II
de glucosa superiores al 12,5%, a menos que los recién nacidos precisen al 20% al 20% Omegaven*
restricción de líquidos. Las recomendaciones para la administración
de glucosa durante la nutrición parenteral se detallan en la tabla 69.1. Aceite
Algunos niños con PEBN tienen dificultad para tolerar incluso Soja 20 10 –
cantidades moderadas de aportes de glucosa. Este problema general-
mente puede ser resuelto por una reducción temporal del ritmo de Cártamo 10 –
infusión de glucosa. El uso de insulina en esta situación sigue sien- Pescado – – 10
do una práctica controvertida. Collins et al. (1991), en un pequeño
ensayo clínico controlado y aleatorizado, demostraron un aumento Grasas (%)
de peso en recién nacidos que recibieron infusiones de insulina. No Ácido linoleico 50 65 0,1-0,7
se observaron diferencias en la circunferencia o longitud de la cabeza
entre estos recién nacidos y los controles, lo que sugiere que la insulina Ácido α-linolénico 9 4 < 0,2
puede haber producido aumentos en la masa grasa, pero no en el tejido EPA – – 1,3-2,8
magro. Poindexter et al. (1998) evaluaron el efecto de la insulina sobre
el metabolismo proteínico mediante un pinzamiento euglucémico DHA – – 1,4-3,1
hiperinsulinémico. La infusión de la insulina no dio lugar a ninguna
Ácido araquidónico – – 0,1-0,4
mejoría en el equilibrio proteínico y produjo acidosis láctica de forma
inesperada. Se diseñó un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico Glicerol 2,3 2,5 2,5
para determinar si la terapia precoz de insulina reduciría la hiper-
Fosfolípidos de huevos 1,2 1,2 1,2
glucemia y provocaría mejores resultados en los recién nacidos con
MBPN (Beardsall et al., 2008). El estudio no demostró mejorías en Fitoesteroles, mg/l 348 + 33 383 0
la mortalidad, la sepsis, el crecimiento, la enfermedad intracraneal, la
enterocolitis necrosante o la enfermedad pulmonar crónica, y se cerró DHA, ácido docosahexaenoico; EPA, ácido eicosapentaenoico.
antes de tiempo por resultados no alcanzados. Aunque la insulina *Omegaven no está aprobado para su uso en EE. UU. y solo está disponible bajo el protocolo
de uso experimental o compasivo. Omegaven solo está disponible como solución al 10%
redujo la hiperglucemia, también incrementó lo episodios de hipo- (10 g de lípidos por 100 ml).
glucemia. Además, la mortalidad a los 28 días fue mayor en el grupo
de insulina. Otro ensayo controlado aleatorizado examinó el efecto
de la insulina en recién nacidos con MBPN con hiperglucemia que
fueron aleatorizados para recibir insulina, ya sea cuando los niveles Cada vez existe mayor interés en las soluciones de lípidos a base de
de glucosa superaron los 150 mg/dl o cuando los niveles de glucosa aceite de pescado, aunque ninguno de estos productos está disponible
superaron los 180 mg/dl (Alsweilier et al., 2012). El objetivo primario actualmente en EE. UU. Una revisión sistemática reciente de las emul-
fue el crecimiento lineal, que se redujo significativamente en el grupo de siones basadas en aceite de pescado concluyó que estos productos son
uso de insulina más agresivo, junto con un porcentaje dos veces mayor efectivos para reducir la hepatopatía asociada a la nutrición parenteral
de hipoglucemias. En la actualidad, no existen pruebas que respalden (HPANP), pero no parecen prevenir la HPANP en recién nacidos
un beneficio clínico de la administración rutinaria de insulina en los (Park et al., 2015). La evaluación de las nuevas soluciones de lípidos pa­
recién nacidos con MBPN. Sin embargo, algunos casos raros de recién renterales, basadas en aceite de pescado, es un área de interés activo y
nacidos con MBPN permanecen hiperglucémicos a pesar de la adminis- requerirá grandes ensayos aleatorizados en recién nacidos prematuros.
tración de cantidades muy bajas de infusión de glucosa; estos niños Las soluciones lipídicas i.v. contienen partículas lipídicas similares en
pueden requerir insulina exógena, comenzando con 0,05 unidades/kg/h tamaño a quilomicrones producidos de forma endógena. Estas partículas
durante un corto período de tiempo, para lograr la normoglucemia. son hidrolizadas por la lipoproteína lipasa en ácidos grasos libres. La
Cumplir con el objetivo de 13-17 g/kg/día de glucosa i.v. dará lugar actividad de la lipoproteína lipasa y el aclaramiento de los triglicéridos
a un aporte calórico de 45-60 kcal/kg/día, que es insuficiente por sí disminuyen en los recién nacidos prematuros de menos de 28 semanas
mismo para satisfacer las necesidades totales de energía. Los lípidos i.v. de gestación (Brans et al., 1990). Aunque la heparina puede liberar
son necesarios para suministrar el resto de las calorías no proteínicas. lipoproteína lipasa del endotelio a la circulación, actualmente no existen
Un equilibrio entre glucosa y lípidos para el aporte de calorías no pro- pruebas de que esto aumente la utilización de lípidos en recién nacidos
teínicas tiene una serie de ventajas: se aproxima mejor a la proporción prematuros (Spear et al., 1988). En ausencia de más datos que demues-
de hidratos de carbono/grasas de las alimentaciones enterales, puede tren la ventaja clínica de la administración de la heparina, la adición
mejorar la acumulación general de proteínas y minimiza los gastos rutinaria de la heparina en infusiones del lípido no se recomienda.
totales de energía (Nose et al., 1987; Van Aerde et al., 1989). Los ácidos linoleico y linolénico no pueden sintetizarse endóge-
namente y, por lo tanto, son ácidos grasos esenciales para los seres
Lípidos humanos. La evidencia de la deficiencia bioquímica de ácidos grasos
esenciales se puede observar en recién nacidos prematuros en el plazo
Los lípidos de infusión i.v. se componen de triglicéridos, fosfolípidos de de 72 h de nacimiento (Foote et al., 1991). La deficiencia de ácidos
la yema de huevo para emulsionar y glicerol, que se agrega para alcanzar grasos esenciales puede evitarse si se proporcionan 0,5-1 g/kg de peso
la isotonía. Las soluciones lipídicas i.v. disponibles comercialmente en por el día de lípidos intravenosos. Son necesarios aportes adicionales de
EE. UU. derivan del aceite de soja (Intralipid) o de una combinación lípidos i.v., más allá de estas cantidades si los requisitos energéticos de los
de aceite de soja y aceite de cártamo (Liposyn II). Estas soluciones con- recién nacidos prematuros no se cumplen en la vida posnatal temprana.
tienen triglicéridos de cadena larga. Las diferencias en la fuente lipídica Existen evidencias importantes de que la administración temprana
dan como resultado un perfil ligeramente diferente de ácidos grasos. de lípidos i.v. a recién nacidos prematuros es segura y bien tolerada.
Las composiciones de las soluciones de lípidos i.v. se muestran en la Drenckpohl et al. demostraron que el inicio con 2 g/kg de peso de lípidos
tabla 69.3. Todos los productos de lípidos i.v. disponibles tienen un en el día 1 aumentó significativamente el aporte de energía de los recién
perfil de ácidos grasos sustancialmente diferente al de la leche humana. nacidos con MBPN, y que la hipertrigliceridemia ocurrió solo en el 15%

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 69 Nutrición parenteral en el recién nacido de alto riesgo 1027
de los recién nacidos (Drenckpohl et al., 2008). Un estudio más reciente
mostró un mejor equilibrio de nitrógeno cuando los lípidos se iniciaron a
2 g/kg de peso el día 1 en recién nacidos con MBPN (Vlaardingerbroek
et al., 2013). Una revisión sistemática y un metaanálisis sobre el uso
precoz frente a tardío de lípidos en recién nacidos prematuros no mos-
traron efectos perjudiciales con el uso precoz de los lípidos en cuanto a
la mortalidad, la displasia broncopulmonar o la sepsis (Vlaardingerbroek
et al., 2012). Sin embargo, no se pudo demostrar un efecto beneficioso
de la administración precoz de los lípidos en el crecimiento a largo plazo.
Con los datos disponibles, comenzar con 2 g/kg de peso de lípidos
i.v. el día 1 en los recién nacidos con PEBN y MBPN es una práctica
clínica recomendada. Este enfoque apoya las necesidades de ácidos
grasos esenciales y minimiza los déficits de energía y proteínas.
El ritmo de infusión del lípido i.v. es importante, y el aclaramiento
de los lípidos plasmáticos se mejora cuando los lípidos i.v. se adminis-
tran en infusión continua durante 24 h (Putet, 2000). Las concentra-
ciones de triglicéridos se utilizan habitualmente como un indicador de
la tolerancia a los lípidos, y mantener concentraciones de triglicéridos
por debajo de 150-200 mg/dl parece razonable; sin embargo, no hay
datos disponibles que respalden esta práctica. Las recomendaciones
para el aporte de lípidos parenterales se proporcionan en la tabla 69.1.
Numerosos estudios han documentado la superioridad de las emulsio-
nes lipídicas al 20% sobre las emulsiones lipídicas al 10% (Putet, 2000).
El aclaramiento lipídico es mejor con las soluciones al 20%, porque tie-
nen la mitad de la cantidad de emulsionantes de fosfolípidos equivalentes
a la misma cantidad de triglicéridos. Los fosfolípidos pueden combinarse
con el colesterol para formar la lipoproteína X, que en última instancia
interfiere en el aclaramiento de los lípidos infundidos. En consecuencia,
se debe evitar el uso de emulsiones lipídicas al 10%. Recientemente está
disponible una solución lipídica al 30% que puede ofrecer aún más
ventajas, aunque actualmente no existen datos comparativos.
Las emulsiones lipídicas i.v. pueden experimentar la peroxidación
lipídica, con la formación de radicales libres orgánicos, potencialmente
lesivos para los tejidos. La luz, especialmente la fototerapia, puede
desempeñar un cierto papel en el aumento de la peroxidación lipídica
en las emulsiones lipídicas i.v. (Neuzil et al., 1995). Sin embargo, las pre­
paraciones multivitamínicas incluidas en las soluciones i.v. son los
contribuyentes más importantes a la generación de peróxidos, y las
emulsiones lipídicas pueden tener solo un efecto aditivo menor (Lavoie
et al., 1997). Algunos estudios con un número pequeño de casos han
sugerido que la protección de la luz puede reducir la enfermedad pul-
monar crónica, pero estos resultados no han sido consistentes (Chessex
et al., 2007; Bassiouny et al., 2009; Sherlock y Chessex, 2009). Según
estos hallazgos, algunos clínicos protegen las soluciones de lípidos i.v.
de la luz, aunque la importancia y la eficacia clínica de esta práctica
siguen cuestionadas. Solo es posible que un ensayo clínico aleatorio de
grandes dimensiones resuelva este problema (Sherlock y Chessex, 2009).
La carnitina facilita el transporte de ácidos grasos de cadena larga a
través de la membrana miocárdica y, por tanto, juega un papel impor-
tante en su oxidación. Los recién nacidos prematuros que reciben
nutrición parenteral tienen niveles bajos de carnitina, pero el signi-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ficado clínico de este hallazgo sigue siendo incierto. Un metaanálisis
de los estudios que evalúan la suplementación con carnitina en la
nutrición parenteral no demostró que ejerciese efecto sobre la cetogenia,
la utilización de lípidos o el aumento de peso (Cairns y Stalker, 2000).
Actualmente existe insuficiente información disponible para apoyar una
recomendación para la suplementación rutinaria de la carnitina en los
recién nacidos alimentados por vía parenteral.
Electrólitos, minerales, oligoelementos
y vitaminas
Las necesidades de sodio son bajas en los primeros días de vida debido
a la esperada eliminación de agua libre. Para los bebés con PEBN,
la adición de sodio a la solución nutricional parenteral puede no ser
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
necesaria hasta el día 3 de vida. Sin embargo, es necesario medir con
frecuencia las concentraciones de sodio y el equilibrio hídrico. Des-
pués de la diuresis inicial, 2-4 miliequivalentes (mEq) de sodio/kg/
día son generalmente suficientes para mantener el sodio sérico en el
rango normal, pero los recién nacidos con PEBN a veces requieren
mayores aportes de sodio para compensar pérdidas renales mayores.
Las necesidades de cloro siguen el mismo curso en el tiempo que las
necesidades de sodio, y también son generalmente 2-4 mEq/kg/día.
Una vez que se añaden electrólitos a la solución nutricional parenteral,
la cantidad de cloro administrado no debe ser inferior a 1 mEq/kg/día,
y no se debe omitir todo el cloro cuando se administra bicarbonato
sódico o acetato para corregir la acidosis metabólica. Las necesidades del
potasio son también bajas en los primeros días de vida, y el potasio se
debe omitir probablemente en las soluciones parenterales en niños con
PEBN hasta que la función renal esté claramente estable. El aporte de
potasio de 2-3 mEq/kg/día normalmente es adecuado para mantener
concentraciones normales de potasio sérico.
Las soluciones de nutrición parenteral normalmente requieren
la adición de aniones, ya sea acetato o cloruro. En general, el aporte
de aniones se debe proporcionar como acetato para prevenir acidosis
metabólica hiperclorémica. Un ensayo clínico controlado aleatorizado
demostró que el acetato en las soluciones de nutrición parenteral mejora
eficazmente esta acidosis metabólica (Phelps y Cochran, 1989).
El aporte de calcio y fósforo en la nutrición parenteral sigue siendo
un importante desafío clínico debido a su solubilidad limitada. Actual-
mente no es posible suministrar suficiente calcio y fósforo para conse-
guir la mineralización ósea adecuada en los recién nacidos prematuros
utilizando las soluciones disponibles en EE. UU. En otros países están
disponibles preparaciones de fosfato orgánico (p. ej., glicerofosfato), y
el calcio y el fósforo se pueden suministrar en soluciones de nutrición
parenteral en cantidades que se aproximan a las de la nutrición enteral.
La precipitación del calcio y del fósforo sigue siendo un problema en
EE. UU. La solubilidad del calcio y del fósforo en las soluciones de
nutrición parenteral dependen de la temperatura, del tipo y de la con-
centración de aminoácidos, de la concentración de la glucosa, del pH,
del tipo de sal de calcio, de la secuencia de adición de calcio y fósforo a
la solución, de la relación calcio:fósforo y de la presencia de lípidos. La
adición de cisteína a las soluciones de nutrición parenteral disminuye el
pH, lo que mejora la solubilidad del calcio y del fósforo. Para los recién
nacidos prematuros que reciben nutrición parenteral se recomiendan
aportes de 60-80 mg/kg/día de calcio elemental (1,5-2 mmol/kg/
día) y de 48-60 mg/kg de peso de fósforo al día (1,5-2 mmol/kg/día)
(Atkinson y Tsang, 2005). Una relación calcio:fósforo de 1,7:1 (1,3:1
por relación molar) puede ser óptima para la mineralización del hueso,
pero parece que los recién nacidos pueden tolerar las relaciones molares
de 0,8 a 1,5 (Atkinson y Tsang, 2005). En general, el calcio y el fósforo
se deben agregar a las soluciones nutricionales parenterales en la vida
posnatal temprana. El magnesio es también un nutriente necesario y
se debe suministrar 3-7,2 mg/kg/día. Las concentraciones de calcio,
fósforo y magnesio séricas deben monitorizarse con frecuencia.
Las recomendaciones para los oligoelementos en recién nacidos a
término y prematuros se derivan principalmente de las directrices de la
American Society for Clinical Nutrition de 1988 (Greene et al., 1988),
con algunas actualizaciones recientes de la American Society of Paren-
teral and Enteral Nutrition (Vanek et al., 2012; Finch, 2015). Existe
un consenso razonable de que el cinc y el selenio deben añadirse desde
el principio a las soluciones de nutrición parenteral (Finch, 2015).
Probablemente no se necesiten otros oligoelementos hasta después de
las primeras 2 semanas de vida. Los aportes recomendados de oligo­
elementos para recién nacidos a término y prematuros se detallan en
la tabla 69.4.
El cinc y el cobre están disponibles en forma de sulfato y se pue-
den agregar por separado a las soluciones parenterales. Se dispone de
varias soluciones pediátricas de oligoelementos que contienen cinc,
cobre, magnesio y cromo en diversas proporciones. Estas soluciones
se proporcionan generalmente a 0,2 ml/kg/día. Cuando se utilizan
1028 PA RT E XI I I Nutrición

TABLA  Recomendaciones para la administración TABLA  Dosis recomendada de vitaminas en la nutrición

69.4 parenteral de oligoelementos en recién nacidos 69.5 parenteral en recién nacidos a término
prematuros y a término y prematuros
A término Prematuros A término Prematuros
Oligoelemento (µg/kg/día) (µg/kg/día) Vitaminas (dosis diaria) (dosis/kg/día)a
Cromoa 0,20 0,05-0,30 Liposolubles
b
Cobre 20 29 Vitamina A (UI) 2.300 700-1.500
c
Hierro – – Vitamina D (UI) 400 40-160
d
Flúor – – Vitamina E (UI) 7 2,8-3,5
Yodo 1 1 Vitamina K (µg) 200 b
10b
Manganesob 1 1 Hidrosolubles
Molibdeno 0,25 0,25 Vitamina B6 (µg) 1.000 150-200
a
Selenio 2 1,5-4,5 Vitamina B12 (µg) 1 0,3
e
Cinc 250 400 Vitamina C (mg) 80 15-25
a
La disfunción renal puede causar toxicidad. Biotina (µg) 20 5-8
b
La excreción biliar disminuida puede causar toxicidad.
c
El hierro no se recomienda a menos que la nutrición parenteral dure más de 2 meses (los Ácido fólico (µg) 140 56
requerimientos intravenosos diarios estimados son de 250-670 µg/kg de peso para los
recién nacidos a término y de 100-200 µg/kg de peso para los recién nacidos prematuros). Niacina (mg) 17 4-6,8
d
Debido a la falta de información sobre la compatibilidad del flúor con la nutrición parenteral
Ácido pantoténico (mg) 5 1-2
total (NPT) y sobre el nivel de contaminación de flúor en las soluciones de NPT, no se pueden
hacer recomendaciones firmes. Con la NPT a largo plazo (más de 3 meses), una dosis de Riboflavina (µg) 1.400 150-200
500 µg/día puede ser importante en los recién nacidos prematuros, que ya tienen una mayor
incidencia de caries dentales posteriores. Tiamina (µg) 1.200 200-350
e
El único oligoelemento recomendado el día 1 de nutrición parenteral. Si el bebé requiere NPT
durante más de 3 meses, la dosificación debe reducirse a 100 µg/kg/día. a
El máximo no debe exceder la dosificación para el bebé a término.
Datos tomados de Vanek VW, Boren P, Buchman A, et al. A.S.P.E.N. position paper: recommen- b
Esto no incluye la dosis de 0,5-1 mg de vitamina K que se administrará al nacer.
dations for changes in commercially available parenteral multivitamin and multi-trace element Datos tomados de Vanek VW, Boren P, Buchman A, et al. A.S.P.E.N. position paper: recommen-
products. Nutr Clin Pract. 2012;27:440–491. dations for changes in commercially available parenteral multivitamin and multi-trace element
products. Nutr Clin Pract. 2012;27:440–491.

soluciones de oligoelementos, generalmente se necesitan cantidades
adicionales para proporcionar el aporte recomendado para los recién
nacidos prematuros. En los recién nacidos con colestasis se debe sus-
pender el cobre y el manganeso, y se debe usar el cromo y el selenio con
precaución y en cantidades más pequeñas en los recién nacidos con dis-
función renal. En la actualidad, el hierro parenteral solo se recomienda
cuando los recién nacidos prematuros son alimentados exclusivamente
por soluciones parenterales durante los primeros 2 meses de vida.
Las necesidades recomendadas de vitaminas para recién nacidos
prematuros y a término en la nutrición parenteral se muestran en
la tabla 69.5. Actualmente solo hay disponibles dos preparaciones
pediátricas multivitamínicas. Estas preparaciones proporcionan can-
tidades algo mayores de la mayoría de las vitaminas B que las de las
recomendaciones.
Complicaciones de la nutrición parenteral
Aunque se reportaron inicialmente una gran variedad de compli-
caciones asociadas a la nutrición parenteral, la mayor parte de estas
ahora son raras con las soluciones parenterales actuales. Muchas de las
complicaciones (desequilibrios de la glucosa y electrólitos) se pueden
prevenir o corregir manipulando los componentes de la infusión.
Actualmente, las complicaciones primarias de la nutrición parenteral
son la colestasis y las relacionadas con el catéter de infusión.
La ictericia colestásica como resultado de disfunción hepática es
una complicación bien reconocida de la nutrición parenteral. La lesión
histológica inicial es la colestasis, intracelular e intracanalicular, segui-
da por la inflamación portal y la progresión a la proliferación de los
conductos biliares después de varias semanas de nutrición parenteral.
La colestasis se resuelve más a menudo después de la interrupción de la
nutrición parenteral y del inicio de la alimentación enteral. En algunos
casos se ha documentado el fallo hepático irreversible, pero esto parece
ocurrir solamente después de varios meses de uso.
La etiología de la colestasis por HPANP es desconocida, y lo más
probable es que su origen sea multifactorial. Los pacientes con mayor
riesgo son los recién nacidos prematuros gravemente enfermos que son
susceptibles a múltiples afecciones, como la hipoxia, la inestabilidad
hemodinámica y la sepsis. Los factores de riesgo más frecuentemente
identificados en la colestasis asociada a la nutrición parenteral son la
duración de la nutrición parenteral, el grado de inmadurez y la alimen-
tación enteral tardía (Steinbach et al., 2008). También hay evidencia
de que ser más pequeño para la edad gestacional es también un factor
de riesgo independiente para HPANP (Robinson y Ehrenkranz, 2008).
Una revisión sistemática reciente estimó un 25% de colestasis asociada
a la nutrición parenteral en recién nacidos prematuros, pero existe una
variación sustancial entre los distintos estudios (Lauriti et al., 2014).
Hay evidencias crecientes que implican a las emulsiones deriva-
das de la soja en la patogenia de la HPANP. Las soluciones lipídicas
derivadas de la soja contienen fitoesteroles, altas concentraciones de
ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) proinflamatorios w-6 y bajas
concentraciones de antioxidantes (es decir, α-tocoferol). Diversos estu-
dios en animales y humanos han demostrado que estos componentes,
tanto solos como combinados, contribuyen a la HPANP (Nandivada
et al., 2013).
Actualmente existen múltiples estudios, en su mayoría observa-
cionales, que demuestran mejoría en la HPANP en recién nacidos en
los que se utiliza el producto a base de aceite de pescado Omegaven
(Gura et al., 2008; Diamond et al., 2009; Puder et al., 2009; Park

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 69 Nutrición parenteral en el recién nacido de alto riesgo 1029
et al., 2015). Puder et al. (2009) realizaron un ensayo abierto de
Omegaven en 42 recién nacidos con síndrome de intestino corto con
HPANP y los compararon con una cohorte similar de recién nacidos
con síndrome de intestino corto que recibieron solo lípidos intraveno-
sos a base de soja. El grupo que recibía Omegaven tenía índices más
bajos de mortalidad y de indicación de trasplante de hígado, y una
tasa más alta de regresión de la colestasis. Sin embargo, esta terapia
está disponible actualmente solamente en EE. UU. dentro de ensayos
clínicos o de protocolos de uso compasivo. Se necesitan más datos
de ensayos clínicos aleatorizados antes de recomendar cambios en la
práctica clínica para incluir Omegaven en el tratamiento de la HPANP.
Algunos recién nacidos con colestasis requerirán nutrición parente-
ral continua. En estos niños, el uso de las alimentaciones enterales de
pequeño volumen junto con la nutrición parenteral puede estabilizar
o mejorar la función hepática. Se ha demostrado que el uso de feno-
barbital y ácido ursodesoxicólico es beneficioso en algunos estudios en
niños mayores y en adultos. Sin embargo, un estudio en recién nacidos
prematuros demostró que el ácido tauroursodesoxicólico no impidió
el desarrollo de la colestasis asociada a la nutrición parenteral y fue
ineficaz en la reducción de la colestasis una vez que ocurrió (Heubi
et al., 2002). En la actualidad no se puede recomendar el uso rutinario
de ácido ursodesoxicólico o fenobarbital en la colestasis asociada a la
nutrición parenteral.
Hay nuevos datos que sugieren que la restricción lipídica puede
prevenir o mejorar la HPANP; sin embargo, no todos los estudios han
demostrado este efecto (Calkins et al., 2014; Jakobsen et al., 2015).
Dado el papel fundamental de los lípidos en el aporte de las necesidades
calóricas y el desarrollo cerebral, la restricción de lípidos no se debe
utilizar de forma rutinaria para los recién nacidos con PEBN y MBPN.
Esta estrategia podría considerarse en recién nacidos que precisen a lar-
go plazo la nutrición parenteral, pero se necesitan estudios adicionales.
Las complicaciones relacionadas con el catéter siguen siendo un pro-
blema importante asociado a la nutrición parenteral. La complicación
principal es la infección. Los dos patógenos bacterianos más comunes
son Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus. Las infecciones
micóticas también pueden ocurrir, y los agentes más comunes son
Candida albicans y Malassezia furfur. La incidencia de sepsis durante
la nutrición parenteral es mayor en las edades gestacionales más bajas
y también aumenta con la duración de la nutrición parenteral. La
sepsis asociada a la nutrición parenteral está producida por muchos
factores; uno de ellos es que los pacientes más inmaduros y críticamente
enfermos tienen más probabilidades de recibir nutrición parenteral por
períodos más prolongados. En los recién nacidos que han desarrollado
colestasis mientras reciben nutrición parenteral, la incidencia de sepsis
está aumentada. En la actualidad, evitar las infecciones asociadas a la
nutrición parenteral se logra por la atención meticulosa a la técnica
estéril en el cuidado del catéter, la instauración precoz y el adelanto
de la nutrición enteral, y la retirada rápida del catéter cuando se logra
la nutrición enteral de forma adecuada. La vancomicina profiláctica
en dosis bajas puede disminuir la incidencia de la sepsis asociada a la
nutrición parenteral, pero, debido a la posible toxicidad y el potencial
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de resistencia a los antibióticos, esta práctica no puede recomendarse
(Craft et al., 2004).
También se han descrito complicaciones específicamente relacio-
nadas con el catéter. Los catéteres Broviac son difíciles de colocar y se
asocian con trombosis en recién nacidos (Sadiq et al., 1987). En la
mayoría de las UCIN, los catéteres Broviac se han sustituido en gran
medida por catéteres Silastic de pequeño calibre colocados de forma
percutánea. Sin embargo, todos los catéteres centrales, incluyendo la
variedad de pequeño calibre, han producido complicaciones peligrosas
para la vida. El taponamiento pericárdico y los derrames pleurales
significativos son complicaciones conocidas del uso de catéteres cen-
trales en recién nacidos (Hermansen y Hermansen, 2005). Aunque
estos sean acontecimientos infrecuentes, el conocimiento clínico y el
reconocimiento temprano de estas complicaciones pueden prevenir
la mortalidad.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Uso de la nutrición parenteral en las unidades
de cuidados intensivos neonatales:
enfoque práctico
La parte anterior de este capítulo ha presentado las bases científicas
para las recomendaciones relativas a la administración de la nutrición
parenteral a recién nacidos. Los párrafos siguientes presentan una
aproximación práctica a la administración de la nutrición parenteral,
con un énfasis particular en niños con PEBN.
Todos los médicos responsables del cuidado de los recién nacidos
con PEBN deben reconocer la necesidad urgente de iniciar los amino­
ácidos i.v. poco después del nacimiento. Como se mencionó ante-
riormente, el niño con PEBN pierde el 1,5% de la proteína corporal
total cada día que se retrasan los aminoácidos. Consecuentemente, el
objetivo de la nutrición parenteral precoz debe ser limitar el catabolis-
mo y preservar los depósitos endógenos de las proteínas. Numerosos
estudios han demostrado claramente tanto la seguridad como la eficacia
de los aminoácidos administrados de forma temprana para lograr este
objetivo, incluso a través de aportes calóricos bajos.
Recomendamos comenzar con 3 g de aminoácidos/kg/día el pri-
mer día después del nacimiento. Esto se puede lograr simplemente
añadiendo una de las soluciones cristalinas de aminoácidos diseñadas
para su uso en recién nacidos (Aminosyn-PF, Primene, Premasol o
TrophAmine) junto con glucosa para utilizar como aporte inicial de
líquidos y como mantenimiento en recién nacidos con PEBN. Se
recomienda desarrollar una preparación de la solución de aminoácidos
neonatales realizada con antelación en la farmacia. La solución contiene
aminoácidos en una glucosa al 7,5% que, cuando se suministra a
60 ml/kg/día, proporciona 3 g de aminoácidos/kg/día. Los fluidos
adicionales con o sin electrólitos y/o una mayor concentración de
glucosa se infunden «en Y», con los ajustes necesarios de los líquidos,
la glucosa y los requerimientos de electrólitos, eliminando la necesidad
de desperdiciar la bolsa de nutrición parenteral cuando se precisan
cambios. Es importante tener en cuenta que esta solución de stock
no debe aumentarse más allá de los 60 ml/kg/día. Cualquier cambio
de los fluidos totales debe hacerse con fluidos auxiliares. Esta mezcla
de glucosa y aminoácidos se puede administrar a través de una línea
periférica i.v., línea venosa umbilical o catéter venoso central percu-
táneo. El uso creciente de la colocación de catéteres venosos centrales
percutáneos facilitó el uso precoz y extenso de la nutrición parenteral
en niños prematuros. En nuestras salas de recién nacidos, la opción más
recomendada es la colocación de la línea venosa central percutánea en
los recién nacidos con PEBN durante su evolución posnatal.
Para cumplir con las necesidades de crecimiento, se requieren
3,5-4 g/kg/día de aminoácidos. Es importante señalar que tales cantida-
des son meramente estimaciones, y los requisitos proteínicos para man-
tener un crecimiento óptimo en los recién nacidos con PEBN podrían
ser aún mayores. Una vez que se inicia la administración de aminoácidos,
el ritmo de infusión puede incrementarse para cumplir con las necesi-
dades de crecimiento durante un período relativamente corto. Por lo
general, incrementamos el consumo de aminoácidos 3,5 g/kg/día en el
segundo día de vida. Dados los datos disponibles, también recomen-
damos la adición de cisteína a la solución de aminoácidos (40 mg/g de
aminoácidos, hasta un máximo de 120 mg). Sin embargo, retrasamos
la adición de la cisteína hasta que otros electrólitos se incluyan en la
solución parenteral de la nutrición, de modo que el acetato pueda
agregarse para amortiguar la carga ácida de la cisteína.
La glucosa se debe suministrar en una cantidad suficiente para
mantener concentraciones normales de glucosa plasmática. Como se
ha comentado anteriormente, la producción de glucosa y las tasas de
utilización son más altas en los recién nacidos prematuros. Sus necesi-
dades de glucosa se sitúan en el rango de 6-8 mg/kg/min, mientras que
las necesidades del recién nacido a término son de aproximadamente
3-4 mg/kg/min. Administrar la glucosa al 10% en 100 ml/kg/día
supone un ritmo de infusión de la glucosa de 7 mg/kg/min. Es probable
1030 PA RT E XI I I Nutrición
TABLA  Valores calóricos de las soluciones de nutrición
69.6 parenteral
Composición* kcal/kg/día
Ejemplo 1: fluidos totales a 110 ml/kg/día
Glucosa al 10% 37
Lípidos: 3 g/kg/día 30
Aminoácidos: 3,5 g/kg/día 14
Total 81
Ejemplo 2: fluidos totales a 80 ml/kg/día
Glucosa al 12,5% 34
Lípidos: 3 g/kg/día 30
Aminoácidos: 3,5 g/kg/día 14
Total 78
Ejemplo 3: fluidos totales a 140 ml/kg/día
Glucosa al 12,5% 60
Lípidos: 3 g/kg/día 30
Aminoácidos: 3,5 g/kg/día 14
Total 104
*Glucosa: 3,4 kcal/g; proteínas: 4 kcal/g; lípidos (emulsión al 20%): 10 kcal/g.
que en recién nacidos que nacen con menos de 1.000 g, el inicio con
glucosa al 5% sea prudente si sus requerimientos de líquidos totales
son mayores de 120-150 ml/kg/día.
Los lípidos deben iniciarse en el curso de las primeras 24 h. Habitual-
mente iniciamos los lípidos a un ritmo de 2 g/kg/día e incrementamos
en 0,5-1 g/kg/día a un máximo de 3 g/kg/día mientras monitorizamos y
mantenemos los triglicéridos séricos en menos de 200 mg/dl. Dadas las
numerosas ventajas de las soluciones al 20% sobre las del 10%, siempre
se deben utilizar emulsiones lipídicas al 20%. Para facilitar la separación
y evitar el deterioro de la oxigenación, los lípidos deben infundirse
durante un período de 24 h. Actualmente no hay pruebas que apoyen
el uso de la infusión cíclica en los cuidados agudos de las UCIN.
Los objetivos de aporte calórico durante la nutrición parenteral son
más bajos que con las nutriciones enterales. Para lograr un equilibrio
óptimo de proteínas, aproximadamente 70-80 kcal/kg/día es una meta
razonable. Para optimizar el crecimiento, es posible que se necesiten
aportes calóricos algo mayores. El equilibrio no proteínico entre los
hidratos de carbono y los lípidos debe ser aproximadamente 60:40.
Estos objetivos generalmente se pueden lograr utilizando soluciones
de glucosa con concentraciones no superiores al 12,5% (tabla 69.6).
Disponemos de escasos datos relacionados con la monitorización de
pruebas de laboratorio durante el tratamiento con la nutrición parente-
ral. En la tabla 69.7 se muestra la supervisión sugerida para los recién
nacidos que reciben nutrición parenteral. No todos estos exámenes de
laboratorio pueden ser apropiados en recién nacidos con PEBN debido
a las limitaciones relacionadas con las extracciones de sangre.
El uso de la nutrición parenteral debe ir acompañado de la inicia-
ción precoz de la nutrición enteral (idealmente en el primer día). La
nutrición parenteral se debe continuar hasta que la nutrición ente-
ral esté bien establecida y proporcionando aproximadamente 100-
110 kcal/kg/día, aunque la disponibilidad del acceso intravenoso pueda
requerir la terminación anticipada de la nutrición parenteral en algunas
circunstancias. Al incrementar la nutrición enteral, el contenido de las
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
TABLA  Seguimiento sugerido durante la nutrición
69.7 parenteral
Calorías no Parámetro Frecuencia
proteínicas (%)
Peso Diariamente
Longitud y perímetro cefálico Semanalmente
55
Glucosa plasmática Una vez por turno
45 durante la primera semana,
después diariamente
–
Na, K y Cl, BUN, Ca, P, Mg, Dos o tres veces semanales
– hematocrito séricos durante la primera semana,
después semanalmente
53 Fosfatasa alcalina, ALT (SGPT), GGT, Semanalmente
bilirrubina fraccionada
47
ALT, alanina transaminasa; BUN, nitrógeno ureico en sangre; GGT, γ-glutamiltranspeptidasa;
– SGPT, transaminasa glutámico-pirúvica sérica.
–
proteínas y de los lípidos de la nutrición parenteral puede disminuirse
67
gradualmente. Además, la atención cuidadosa y la reintroducción de
33 la nutrición parenteral durante episodios de intolerancia a la nutrición
enteral no puede ser sobrevalorada. Los recién nacidos con intolerancia
– a los alimentos enterales en los que las situaciones de dieta absoluta
– son necesarias con frecuencia presentan un desafío adicional. En estos
recién nacidos puede ser prudente determinar los aportes de volumen
completos de la nutricional parenteral de acuerdo con la situación de
dieta absoluta y, a continuación, introducir la solución de nutrición
parenteral a un ritmo más bajo si se administran alimentos enterales.
Con esta aproximación, si un cambio al estado de dieta absoluta llega
a ser necesario después de que la administración del líquido parenteral
de la nutrición haya comenzado, el volumen se puede aumentar con
seguridad sin afectar a la ingesta calórica y de las proteínas.
Agradecimiento
Me gustaría expresar mi agradecimiento a la Dra. Brenda Poindexter,
que contribuyó a la versión anterior de este capítulo.
Lecturas recomendadas
Bauer J, Maier K, Hellstern G, Linderkamp O. Longitudinal evaluation
of energy expenditure in preterm infants with birth weight less than
1000 g. Br J Nutr 2003;89:533-537.
Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart AL, et al. Early insulin the-
rapy in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2008;359:1873-
1884.
Denne S. Protein and energy requirements in preterm infants. Semin
Neonatol 2001;6:377-382.
Embleton ND, Morgan C, King C. Balancing risks and benefits of
parenteral nutrition for preterm infants: can we define the optimal
composition? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015;100:F72-F75.
Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, et al. Trends in neonatal morbidity
and mortality for very low birthweight infants. Am J Obstet Gynecol
2007;196(147).
Morgan C, McGowan P, Herwtker S, Hart AE, Turner MA. Postnatal
head growth in preterm infants: a randomized controlled parenteral
nutrition study. Pediatrics 2014;133:e120-e128.
Nandivada P, Carlson SJ, Chang MI, Cowan E, Gura KM, Puder M.
Treatment of parenteral nutrition-associated liver disease: the role of
lipid emulsions. Adv Nutr 2013;4:711-717.
Stephens BE, Walden RV, Gargus RA, et al. First-week protein and energy
intakes are associated with 18-month developmental outcomes in
extremely low birth weight infants. Pediatrics 2009;123:1337-1343.
booksmedicos.org
 CAPÍTULO 69 Nutrición parenteral en el recién nacido de alto riesgo 1031

Thureen PJ, Melara D, Fennessey PV, Hay Jr WW. Effect of low versus
high intravenous amino acid intake on very low birth weight infants
in the early neonatal period. Pediatr Res 2003;53:24-32.
Uthaya S, Modi N. Practical preterm parenteral nutrition: systematic
literature review and recommendations for practice. Earl Hum Dev
2014;90:747-753.
Vanek VW, Boren P, Buchman A, et al. A.S.P.E.N. position paper: recom-
mendations for changes in commercially available parenteral multivita-
min and multi-trace element products. Nutr Clin Pract 2012;27:440-491.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Vlaardingerbroek H, Veldhorst MAB, Spronk S, van den Akker CH,
van Goudoever JB. Parenteral lipid administration to very-low-birth-
weight infants—early introduction of lipids and use of new lipid
emulsions: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr
2012;96:255-268.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 69 Nutrición parenteral en el recién nacido de alto riesgo 1031.e1
Bibliografía
Alsweilier JM, Harding JR, Bloomfield FH. Tight glycemic control with
insulin in hyperglycemic preterm babies: a randomized controlled trial.
Pediatrics 2012;129:639-647.
Atkinson SA, Tsang R. Calcium, magnesium, phosphorus and vitamin D.
In: Tsang RC, Uauy R, Koletzko B, Zlotkin SH, editors. Nutrition
of the Preterm Infant: Scientific Basis and Practical Guidelines. 2nd ed
Cincinnati, OH: Digital Educational Publishing; 2005. p. 245-275.
Bassiouny MR, Almarsafawy H, Abdel-Hady H, Nasef N, Hammad TA,
Aly H. A randomized controlled trial on parenteral nutrition, oxidative
stress, and chronic lung diseases in preterm infants. J Pediatr Gas-
troenterol Nutr 2009;48:363-369.
Bauer J, Maier K, Hellstern G, Linderkamp O. Longitudinal evaluation
of energy expenditure in preterm infants with birth weight less than
1000 g. Br J Nutr 2003;89:533-537.
Bauer K, Laurenz M, Ketteler J, Versmold H. Longitudinal study of energy
expenditure in preterm neonates <30 weeks’ gestation during the first
three postnatal weeks. J Pediatr 2003;142:390-396.
Bauer J, Maier K, Muehlbauer B, Poeschl J, Linderkamp O. Energy expen-
diture and plasma catecholamines in preterm infants with mild chronic
lung disease. Early Hum Dev 2003;72:147-157.
Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart AL, et al. Early insulin therapy
in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2008;359:1873-1884.
Berry MA, Abrahamowicz M, Usher RH. Factors associated with growth
of extremely premature infants during initial hospitalization. Pediatrics
1997;100:640-646.
Blanco CL, Baillargeon JG, Morrison RL, Gong AK. Hyperglycemia
in extremely low birth weight infants in a predominantly Hispanic
population and related morbidities. J Perinatol 2006;26:737-741.
Blanco CL, Falck A, Green BK, Cornell JE, Gong AK. Metabolic res-
ponses to early and high protein supplementation in a randomized
trial evaluating the prevention of hyperkalemia in extremely low birth
weight infants. J Pediatr 2008;153:535-540.
Bolisetty S, Pharande P, Nirthanakumaran L, et al. Improved nutrient
intake following implementation of the consensus standardized
parenteral nutrition formulations in preterm neonates—a before-after
intervention study. BMC Pediatr 2014;14:309.
Brans YW, Andrew DS, Carrillo DW, et al. Tolerance of fat emulsions in
very low birthweight neonates: Effect of birthweight on plasma lipid
concentrations. Am J Perinatol 1990;7:114-117.
Brunton J, Ball R, Pencharz P. Current total parenteral nutrition solu-
tions for the neonate are inadequate. Curr Opin Clin Nutr Metab Care
2000;3:299-304.
Cairns P, Stalker D. Carnitine supplementation of parenterally fed neona-
tes. Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD000950.
Calkins KL, Venick RS, Devaskar SU. Complications associated with
parenteral nutrition in the neonate. Clin Perinatol 2014;41:331-345.
Chessex P, Belanger S, Piedboeuf B, Pineault M. Influence of energy subs-
trates on respiratory gas exchange during conventional mechanical
ventilation of preterm infants. J Pediatr 1995;126:619-624.
Chessex P, Harrison A, Khashu M, Lavoie JC. In preterm neonates, is
the risk of developing bronchopulmonary dysplasia influenced by the
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
failure to protect total parenteral nutrition from exposure to ambient
light? J Pediatr 2007;151:213-214.
Clark RH, Chace DH, Spitzer AR, Pediatrix Amino Acid Study Group.
Effects of two different doses of amino acid supplementation on growth
and blood amino acid levels in premature neonates admitted to the
neonatal intensive care unit: a randomized, controlled trial. Pediatrics
2007;120:1286-1296.
Clark RH, Thomas P, Peabody J. Extrauterine growth restriction remains
a serious problem in prematurely born neonates. Pediatrics 2003;111:
986-990.
Collins J, Hoppe M, Brown K, Edidin DV, Padbury J, Ogata ES. A controlled
trial of insulin infusion and parenteral nutrition in extremely low birth
weight infants with glucose intolerance. J Pediatr 1991;118:921-927.
Cormack BE, Bloomfield FH. Increased protein decreases postnatal growth
faltering in ELBW babies. Arch Dis Child Neonatal Ed 2013;98:F399-
F404.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Cornblath M, Hawdon J, Williams A, et al. Controversies regarding defi-
nition of neonatal hypoglycemia: suggested operational thresholds.
Pediatrics 2000;105:1141-1145.
Craft A, Finer N, Barrington K. Vancomycin for prophylaxis against sepsis
in preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD001971.
Denne S. Protein and energy requirements in preterm infants. Semin
Neonatol 2001;6:377-382.
Denne SC, Karn CA, Ahlrichs JA, Dorotheo AR, Wang J, Liechty EA.
Proteolysis and phenylalanine hydroxylation in response to parenteral
nutrition in extremely premature and normal newborns. J Clin Invest
1996;97:746-754.
Diamond IR, Sterescu A, Pencharz PB, Kim JH, Wales PW. Changing
the paradigm: Omegaven for the treatment of liver failure in pedia-
tric short bowel syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:209-
215.
Drenckpohl D, McConnell C, Gaffney S, Niehaus M, Macwan KS. Ran-
domized trial of very low birth weight infants receiving higher rates
of infusion of intravenous fat emulsions during the first week of life.
Pediatrics 2008;122:743-751.
Embleton NE, Pang N, Cooke RJ. Postnatal malnutrition and growth
retardation: an inevitable consequence of current recommendations
in preterm infants? Pediatrics 2001;107:270-273.
Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, et al. Trends in neonatal morbidity
and mortality for very low birthweight infants. Am J Obstet Gynecol
2007;196(147):e141-e148.
Finch CW. Review of trace mineral requirements for preterm infants:
what are the current recommendations for clinical practice? Nutr Clin
Pract 2015;30:44-59.
Foote KD, MacKinnon MJ, Innis SM. Effect of early introduction of
formula vs fat-free parenteral nutrition on essential fatty acid status of
preterm infants. Am J Clin Nutr 1991;54:93-97.
Greene HL, Hambidge KM, Schanler R, Tsang RC. Guidelines for the use
of vitamins, trace elements, calcium, magnesium, and phosphorus in
infants and children receiving total parenteral nutrition: report of the
Subcommittee on Pediatric Parenteral Nutrient Requirements from
the Committee on Clinical Practice Issues of the American Society for
Clinical Nutrition. Am J Clin Nutr 1988;48:1324-1342.
Gura KM, Lee S, Valim C, et al. Safety and efficacy of a fish-oil-based
fat emulsion in the treatment of parenteral nutrition-associated liver
disease. Pediatrics 2008;121:e678-e686.
Hermansen MC, Hermansen MG. Intravascular catheter complications
in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol 2005;32:141-156.
Hertz DE, Karn CA, Liu YM, Liechty EA, Denne SC. Intravenous glucose
suppresses glucose production but not proteolysis in extremely prema-
ture newborns. J Clin Invest 1993;92:1752-1758.
Heubi J, Wiechmann D, Creutzinger V, et al. Tauroursodeoxycholic acid
(TUDCA) in the prevention of total parenteral nutrition-associated
liver disease. J Pediatr 2002;141:237-242.
Jakobsen MS, Jorgensen MH, Husby S, Andersen L, Jeppesen PB. Low-
fat, high-carbohydrate parenteral nutrition (PN) may potentially
reverse liver disease in long-term PN-dependent infants. Dig Dis Sci
2015;60:252-259.
Jones M, Pierro A, Hammond P, Nunn A, Lloyd DA. Glucose utilization
in the surgical newborn infant receiving total parenteral nutrition.
J Pediatr Surg 1993;28:1121-1125.
Kashyap S, Heird WC. Protein requirements of low birthweight, very low
birthweight, and small for gestational age infants. In: Raiha NCR,
editor. Protein Metabolism During infancy. New York, NY: Vevey/Raven
Press; 1994. p. 133-151.
Lauriti G, Zani A, Aufieri R, et al. Incidence, prevention, and treatment
of parenteral nutrition–associated cholestasis and intestinal failure–
associated liver disease in infants and children—a systematic review.
JPEN J Parenter Enteral Nutr 2014;38:70-85.
Lavoie JC, Belanger S, Spalinger M, Chessex P. Admixture of a multivi-
tamin preparation to parenteral nutrition: the major contributor to in
vitro generation of peroxides. Pediatrics 1997;99:e6.
Morgan C, McGowan P, Herwtker S, Hart AE, Turner MA. Postnatal
head growth in preterm infants: a randomized controlled parenteral
nutrition study. Pediatrics 2014;133:e120-e128.
1031.e2 PA RT E X I I I Nutrición
Nandivada P, Carlson SJ, Chang MI, Cowan E, Gura KM, Puder M.
Treatment of parenteral nutrition-associated liver disease: the role of
lipid emulsions. Adv Nutr 2013;4:711-717.
Neuzil J, Darlow B, Inder T. Oxidation of parenteral lipid emulsion by
ambient and phototherapy lights: potential toxicity of routine paren-
teral feeding. J Pediatr 1995;126:785-790.
Nose O, Tipton J, Ament M, Yabuuchi H. Effect of the energy source
on changes in energy expenditure, respiratory quotient, and nitro-
gen balance during total parenteral nutrition in children. Pediatr Res
1987;21:538-541.
Olsen IE, Richardson DK, Schmid CH, Ausman LM, Dwyer JT. Intersite
differences in weight growth velocity of extremely premature infants.
Pediatrics 2002;110:1125-1132.
Park HW, Lee NM, Kim KS, Kim KS, Kim SN. Parenteral fish oil-con-
taining lipid emulsions may reverse parenteral nutrition-associated
cholestasis in neonates: a systematic review and meta-analysis. J Nutr
2015;145:277-283.
Paisley JE, Thureen PJ, Baron KA, Hay WW. Safety and efficacy of low
versus high parenteral amino acids in extremely low birth weight neo-
nates immediately after birth. Pediatr Res 2000;47:293A.
Peters O, Ryan SW, Matthew L, Cheng K, Lunn J. Randomised controlled
trial of acetate in preterm neonates receiving parenteral nutrition. Arch
Dis Child 1997;77:F12-F15.
Phelps SJ, Cochran EB. Effect of the continuous administration of fat
emulsion on the infiltration of intravenous lines in infants receiving
peripheral parenteral nutrition solutions. J Parenter Enteral Nutr
1989;13:628-632.
Pineault M, Chessex P, Bisaillon S, Brisson G. Total parenteral nutrition
in the newborn: impact of the quality of infused energy on nitrogen
metabolism. Am J Clin Nutr 1988;47:298-304.
Poindexter BB. Early amino acid administration for premature neonates.
J Pediatr 2005;147:420-421.
Poindexter BB, Ehrenkranz RA, Stoll BJ, et al. Parenteral glutamine sup-
plementation does not reduce the risk of mortality or late-onset sepsis
in extremely low birth weight infants. Pediatrics 2004;113:1209-1215.
Poindexter BB, Karn CA, Denne SC. Exogenous insulin reduces proteolysis
and protein synthesis in extremely low birth weight infants. J Pediatr
1998;132:948-953.
Porcelli P, Sisk P. Increased parenteral amino acid administrations to extre-
mely low-birth-weight infants during early postnatal life. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2002;34:174-179.
Puder M, Valim C, Meisel JA, et al. Parenteral fish oil improves outcomes
in patients with parenteral nutrition-associated liver injury. Ann Surg
2009;250:395-402.
Putet G. Lipid metabolism of the micropremie. Clin Perinatol 2000;27:57.
Rigo J, Senterre T. Intrauterine-like growth rates can be achieved with
premixed parenteral nutrition solution in preterm infants. J Nutr
2013;143:2066S-2070S.
Rivera A, Bell EF, Bier DM. Effect of intravenous amino acids on protein
metabolism of preterm infants during the first three days of life. Pediatr
Res 1993;33:106-111.
Robinson DT, Ehrenkranz RA. Parenteral nutrition-associated cholestasis
in small for gestational age infants. J Pediatr 2008;152:59-62.
Sadiq HF, Devaskar S, Keenan WJ, Weber TR. Broviac catheterization in
low birth weight infants: incidence and treatment of associated com-
plications. Crit Care Med 1987;15:47-50.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Saini J, Macmahon P, Morgan J, Kovar IZ. Early parenteral feeding of
amino acids. Arch Dis Child 1989;64:1362-1366.
Sherlock R, Chessex P. Shielding parenteral nutrition from light: does the
available evidence support a randomized, controlled trial? Pediatrics
2009;123:1529-1533.
Soghier LM, Brion LP. Cysteine, cystine or N-acetylcysteine supple-
mentation in parenterally fed neonates. Cochrane Database Syst Rev
2006;(4):CD004869.
Spear ML, Stahl GE, Hamosh M, et al. Effect of heparin dose and infusion
rate on lipid clearance and bilirubin binding in premature infants
receiving intravenous fat emulsions. J Pediatr 1988;12:94-98.
Steinbach M, Clark RH, Kelleher AS, et al. Demographic and nutritional
factors associated with prolonged cholestatic jaundice in the premature
infant. J Perinatol 2008;28:129-135.
Stephens BE, Walden RV, Gargus RA, et al. First-week protein and energy
intakes are associated with 18-month developmental outcomes in
extremely low birth weight infants. Pediatrics 2009;123:1337-1343.
Thureen PJ, Melara D, Fennessey PV, Hay Jr WW. Effect of low versus
high intravenous amino acid intake on very low birth weight infants
in the early neonatal period. Pediatr Res 2003;53:24-32.
Thureen PJ, Phillips RE, Baron KA, DeMarie MP, Hay Jr WW. Direct
measurement of the energy expenditure of physical activity in preterm
infants. J Appl Physiol 1998;85:223-230.
Torine IJ, Denne SC, Wright-Coltart S, Leitch C. Effect of late-onset
sepsis on energy expenditure in extremely premature infants. Pediatr
Res 2007;61:600-603.
Valentine CJ, Fernandez S, Rogers LK, et al. Early amino-acid adminis-
tration improves preterm infant weight. J Perinatol 2009;29:428-432.
Van Aerde J, Sauer P, Pencharz P, Smith JM, Swyer PR. Effect of replacing
glucose with lipid on the energy metabolism of newborn infants. Clin
Sci 1989;76:581-588.
Vanek VW, Boren P, Buchman A, et al. A.S.P.E.N. position paper: recom-
mendations for changes in commercially available parenteral multivi-
tamin and multi-trace element products. Nutr Clin Pract 2012;27:440-
491.
Van Lingen RA, Van Goudoever JB, Luijendijk IHT, Wattimena JL, Sauer PJ.
Effects of early amino acid administration during total parenteral
nutrition on protein metabolism in pre-term infants. Clin Sci 1992;82:
199-203.
Vlaardingerbroek H, Veldhorst MAB, Spronk S, van den Akker CH,
van Goudoever JB. Parenteral lipid administration to very-low-birth-
weight infants—early introduction of lipids and use of new lipid
emulsions: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr
2012;96:255-268.
Vlaardingerbroek H, Vermeulen MJ, Rook D, et al. Safety and efficacy of
early parenteral lipid and high-dose amino acid administration to very
low birth weight infants. J Pediatr 2013;163:638-644.
Weintraub V, Mimouni FB, Dollberg S. Effect of birth weight and pos-
tnatal age upon resting energy expenditure in preterm infants. Am J
Perinatol 2009;26:173-177.
Wilson DC, Cairns P, Halliday HL, Reid M, McClure G, Dodge JA.
Randomised controlled trial of an aggressive nutritional regimen in
sick very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
1997;77:F4-F11.
Ziegler EE. Protein requirements of very low birth weight infants. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2007;45(suppl 3):S170-S174.
 CAPÍTULO 69 Nutrición parenteral en el recién nacido de alto riesgo 1031.e3

Resumen
• Una alta proporción de recién nacidos de peso extremadamen­
te bajo al nacer (PEBN) experimentan un crecimiento deficiente
en la unidad de cuidados intensivos neonatal. Los déficits nutri-
cionales se acumulan rápidamente poco después del nacimiento
y son un factor importante de estos malos resultados de creci-
miento.
• Los déficits nutricionales pueden minimizarse, y los resultados
del crecimiento mejoran cuando se comienza la nutrición paren-
teral poco después del nacimiento. El soporte nutricional inicial
debe incluir glucosa a 4-7 mg/kg/min, aminoácidos a 2-3 g/kg/
día y lípidos a 2 g/kg/día.
• Los objetivos para la nutrición parenteral completa en niños con
PEBN son aportar 90-100 kcal/kg/día (13-15 g/kg de glucosa
por día, 3-4 g/kg de lípidos por día y 3,5-4 g/kg de aminoácidos
al día).
• Se está incrementando el interés por las soluciones de lípidos a
base de aceite de pescado, que parecen mejorar la hepatopatía
asociada a la nutrición parenteral en recién nacidos que requieren
nutrición intravenosa a largo plazo. Estos productos actualmente
no están disponibles comercialmente en EE. UU. Se necesitan en
gran medida ensayos aleatorizados que evalúen las soluciones de
nutrición parenteral basadas en aceite de pescado y otras nuevas
fórmulas de nutrición en recién nacidos prematuros.

Palabras clave
Nutrición parenteral
Energía
Proteínas
Glucosa
Lípidos
Crecimiento
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 PA RTE XIV  Aparato digestivo
70
Desarrollo del tubo digestivo
REED A. DIMMITT, ZACHARY M. SELLERS Y ERIC SIBLEY
PUNTOS CLAVE
• El intestino proximal (esófago, estómago, duodeno, hígado y páncreas),
el medio (yeyuno, íleon, colon ascendente y colon transverso) y el distal
(colon descendente, colon sigmoide y recto) se forman como resultado
de una serie de plegamientos, alargamientos y dilataciones luminales.
• Los mecanismos moleculares que regulan el desarrollo tisular del tubo
digestivo y la diferenciación celular integran interacciones controladas
genéticamente entre los compuestos tróficos y los receptores celulares,
y entre los factores de transcripción nuclear y el ADN del gen diana.
• Además, la microbiota digestiva tiene gran importancia en el desarrollo
del intestino.
Desarrollo estructural y funcional
El conocimiento del desarrollo del tubo digestivo humano, tanto desde
el punto de vista anatómico como celular, cuenta con una larga historia
que se remonta a más de un siglo. Este conocimiento abarca procesos
prenatales intrauterinos y posnatales. Los cambios en la morfogenia
y en la diferenciación celular conducen a la formación estructural
del tubo digestivo del embrión en desarrollo. La función digestiva
continúa desarrollándose después del nacimiento. Los avances en
biología molecular han revelado que existen aspectos específicos del
desarrollo del tubo digestivo que integran interacciones controladas
genéticamente entre compuestos tróficos y receptores celulares en los
diferentes órganos del tubo digestivo.
Desde una perspectiva global, el tubo digestivo es el resultado de la
invaginación y el plegamiento embrionarios durante la cuarta semana
de gestación. Al final, las membranas de la bucofaringe y la cloaca se
rompen, y permiten una comunicación directa entre el tubo diges­
tivo fetal y el entorno intrauterino. El intestino proximal (esófago,
estómago, duodeno, hígado y páncreas), el medio (yeyuno, íleon,
colon ascendente y colon transverso) y el distal (colon descenden­
te, colon sigmoide y recto) se forman como resultado de una serie
de plegamientos, alargamientos y dilataciones luminales. Durante el
primer trimestre, con más alargamiento y crecimiento, el intestino
en desarrollo migra hacia el cordón umbilical. Regresa a la cavidad
abdominal fetal y gira en sentido antihorario alrededor del eje de la
arteria mesentérica superior aproximadamente a las 20 semanas de ges­
tación (fig. 70.1). Por lo tanto, la morfogenia básica del tubo digestivo
fetal está completa en el segundo trimestre, pero aún es necesaria una
mayor maduración funcional intrauterina y posnatal. Por ejemplo, la
motilidad digestiva está notoriamente desorganizada a las 24 semanas
1032
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de gestación. Aunque la dismotilidad es un «hito» normal del desarrollo
en el entorno fetal, el peristaltismo descoordinado en el recién nacido
de peso extremadamente bajo al nacer se relaciona con problemas
posnatales importantes.
El conocimiento de los procesos celulares y moleculares de la mor­
fogenia temprana se está expandiendo con rapidez. Estos procesos
suponen una interferencia entre factores maternos y fetales durante
el desarrollo. En primer lugar se analizará la embriología del tubo
digestivo, antes de proceder con su desarrollo funcional y la digestión.
Intestino proximal
Esófago
La morfogenia normal del intestino proximal se puede subdividir en
cinco etapas sucesivas de desarrollo (Kluth et al., 2003). En la primera
etapa, que se produce en los días 22 a 23 de gestación, el intestino
proximal primitivo se diferencia en las estructuras ventral y dorsal,
denominadas campo pulmonar y área esofágica, respectivamente. El
área esofágica tiene una capa de células que consta de 10 somitas.
En la segunda etapa se desarrolla el esbozo pulmonar desde el campo
pulmonar caudal proximal al hígado. A continuación, en la tercera
etapa, aparecen crestas longitudinales dentro de la luz del intestino
proximal en desarrollo, lo que origina un área esofágica dorsal visible
e independiente. En la cuarta etapa se produce la proliferación de las
crestas longitudinales, que origina un tabique traqueoesofágico. Pos­
teriormente, mediante la apoptosis en la sección central del tabique
comienza la separación inicial de los compartimentos dorsal y ventral.
En la quinta etapa se produce la formación de las estructuras res­
piratorias y esofágicas definitivas, entre la sexta y séptima semanas de
gestación.
Algunos investigadores que utilizan Drosophila y modelos murinos
han identificado una miríada de vías de señalización clave y factores
de transcripción en el desarrollo del intestino proximal (Jacobs et al.,
2012). Por ejemplo, la vía de señalización hedgehog parece ser esencial
en el mantenimiento de los nichos de células madre y en la dirección
del desarrollo de los ejes (fig. 70.2) (Lees et al., 2005). Hedgehog se
une a un receptor de membrana celular Patched (Ptc) que da como
resultado la señalización y diferenciación celular mediada por factores
de transcripción. Los defectos en esta vía se relacionan con anomalías
congénitas del intestino proximal.
Estómago
En torno a la sexta semana de gestación, el estómago del feto está bien
definido. Las capas musculares (circular interna y longitudinal externa)
se vuelven visibles a las 9 semanas. Alrededor de la semana 12, la
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 70 Desarrollo del tubo digestivo 1033

• Figura 70.1  Diagramas que muestran la rotación normal del tubo digestivo. A. Quinta semana de
vida intrauterina (vista lateral). El intestino proximal, el medio y el distal se muestran con su irrigación
individual ayudada por el mesenterio dorsal común en el plano sagital. El asa del intestino medio se
ha herniado en el cordón umbilical. B. Octava semana de vida intrauterina (vista anteroposterior). Se
está completando la primera etapa de la rotación. Obsérvese el estrecho istmo duodeno-colon del
que depende el asa del intestino medio y la posición del intestino delgado a la derecha y el colon a la
izquierda. El mantenimiento de esta posición dentro del abdomen después del nacimiento se denomina
no rotación. C. Alrededor de la semana 10 de vida intrauterina, durante la segunda etapa de rotación
(vista anteroposterior). El intestino en la hernia umbilical temporal está en proceso de reducción; la parte
más proximal del segmento prearterial que entra en el abdomen a la derecha de la arteria mesentérica
superior se mantiene hacia delante cerca del ciego y el colon ascendente, permitiendo que el intestino
pase por debajo. A medida que las espirales de intestino delgado se acumulan dentro del abdomen,
el intestino distal se desplaza hacia la izquierda y hacia arriba. D. Semana 11 de vida intrauterina, al
final de la segunda etapa de rotación. Desde su posición sagital original, el intestino medio ha girado
270° en sentido antihorario sobre el origen de la arteria mesentérica superior. Se han alcanzado los
fundamentos de la disposición permanente de las vísceras. (Tomado de Gardner CE Jr, Hart D. Anomalies
of intestinal rotation as a cause of intestinal obstruction. Arch Surg. 1934;29:942–946. Copyright 1934,
American Medical Association.)

Hígado y páncreas
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

mucosa gástrica se ha diferenciado en varios tipos de epitelio: las células

cimógenas, endocrinas, mucosas y parietales. En torno a la semana 16,
todas estas células secretan sus respectivos productos celulares.
Se ha demostrado que varios factores tróficos están implicados
en la diferenciación del epitelio gástrico. Las interferencias entre el
factor de crecimiento transformador β1 y las proteínas lamininas de la
membrana basal son mediadores importantes de la polaridad epitelial
gástrica (Basque et al., 2002). Los factores de crecimiento para fibro­
blastos 10 y 2, que son proteínas de la vía hedgehog, son determinantes
fuertes de la diferenciación epitelial gástrica, y, de manera especial,
de la diferenciación de células parietales (Spencer-Dene et al., 2006).
Algunos investigadores han identificado y caracterizado otras diversas
vías de señalización clave y factores de transcripción implicados en la
morfogenia gástrica y en la diferenciación celular (Kim y Shivdisani,
2016).
El hígado y el páncreas se desarrollan a partir de dos dominios ana­
tómicos diferentes del epitelio endodérmico definitivo del intestino
proximal embrionario. Los experimentos para confeccionar mapas de
destino demuestran que el hígado surge de células precursoras en el
intestino proximal ventral en desarrollo, así como de un pequeño grupo
de células endodérmicas localizadas en la línea media ventral. Durante
el cierre del intestino proximal, los dominios medial y lateral convergen.
Después de la diferenciación inicial, varios factores de transcripción
conforman las células precursoras del hígado en desarrollo, en hepato­
citos y células del conducto biliar (fig. 70.3) (Zaret y Grompe, 2008;
Gordillo et al., 2015). La vía Wnt/β-catenina es un regulador integral
de la zonificación y proliferación hepática, sometida a una estricta
regulación espaciotemporal. Esto se produce en parte por la expresión
de ligandos de R-espondina (RSPO), que se unen a los receptores

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1034 PA RT E XI V Aparato digestivo

• Figura 70.2  Vía de señalización hedgehog en las células de los mamíferos. A. En ausencia de hed-
gehog (Hh), el receptor Patched (Ptc) ejerce un efecto inhibidor sobre Smoothened (Smo), una proteína
transmembrana con homología a receptores acoplados a proteínas G. B. En presencia del ligando de
Hh, se libera la acción inhibidora de Ptc sobre Smo. El producto Gli completo ahora se estabiliza y se
transfiere al núcleo. Una vez en el núcleo, el producto Gli completo se une (y aumenta su expresión) a
las dianas transcripcionales, como Ptc o HIP, otra proteína de unión a Hh. De esta manera, se secuestra
el exceso de Hh y se regula la vía.

LGR4/5, lo que conduce a una mayor señalización de Wnt a través
de E3-ubicuitina ligasas y dominio de dedos de cinc ring (ZNRF3,
RNF43). A nivel experimental, la RSPO1 recombinante acelera la
regeneración hepática tras una hepatectomía parcial, lo que abre la
puerta a nuevas terapias en el daño hepático (Planas-Paz et al., 2016).
El páncreas también se origina en los dominios del endodermo
lateral adyacentes y caudales a los dominios laterales del hígado, y en
células próximas a la línea media dorsal del intestino proximal. En un
proceso aún más complejo que el hepático, la expresión diferencial
de los factores de transcripción induce a las células progenitoras pan­
creáticas a convertirse en células específicas endocrinas, acinares o
ductales (v. fig. 70.3) (Zaret y Grompe, 2008; Jennings et al., 2015).
La primera transición en la organogenia se define por la proliferación
de las células progenitoras pancreáticas, seguida por la diferenciación,
el crecimiento, la ramificación y la delineación del linaje celular en
los subtipos endocrino y exocrino. La transición final implica remo­
delación, apoptosis, neogenia y crecimiento, para producir un órgano
maduro (Dassaye et al., 2016).
Desde el punto de vista de la organogenia, la rotación y la fusión
de los esbozos pancreáticos dorsal y ventral ocurren en la séptima
semana de gestación. En torno a la semana 14 se puede detectar la
insulina inmunorreactiva, y los gránulos de cimógeno pancreático
están presentes en las células acinares. La amilasa aparece en la semana
16. La tripsina, la lipasa y la amilasa se secretan en el duodeno a las
31 semanas (Zoppi et al., 1972). Como se mencionó anteriormente,
el hígado se forma de una yema que protruye del intestino proximal.
La porción craneal de la yema se diferencia en parénquima hepático, y la
porción caudal, en la vesícula biliar. Los lóbulos hepáticos específicos
y los canalículos biliares pueden detectarse en la sexta semana. Los
ácidos biliares están presentes en el hígado a las 12 semanas y se secretan
activamente en el intestino delgado a las 22 semanas de gestación.
Intestino medio e intestino distal
Aunque algunas porciones del intestino delgado derivan del intestino
proximal y del intestino medio, y partes del colon derivan del intes­
tino medio y del intestino distal, se analizarán estas porciones del tubo
digestivo desde la perspectiva del órgano final.
Intestino delgado
La función digestiva fundamental del intestino delgado necesita un
epitelio intestinal para secretar enzimas digestivas y proporcionar una
superficie suficiente para la absorción de nutrientes. Por lo tanto, es
importante comprender el desarrollo de la diferenciación celular, así
como la longitud intestinal total.
Como se mencionó anteriormente, la vía de señalización hedgehog
también es importante en la diferenciación endodérmica y mesodérmi­
ca en el desarrollo del intestino delgado. Además, los genes Sox9, Sox17
y SRY, que codifican los factores de transcripción correspondientes, han
demostrado ser esenciales en la diferenciación del endodermo, mientras
que la familia Hox de genes del factor de transcripción está involucrada
en la diferenciación mesodérmica (de Santa Barbara et al., 2003).
Después de la diferenciación, el desarrollo de las vellosidades intes­
tinales y las criptas está bajo el control de varios factores de crecimiento
que se secretan en las vías autocrina, paracrina, endocrina y exocrina
(Ménard, 2004). Los péptidos similares al glucagón de tipos 1 y 2 son

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 70 Desarrollo del tubo digestivo 1035

• Figura 70.3  Factores reguladores que controlan los linajes de los tipos celulares en el hígado y el
páncreas. Los genes del factor de transcripción implicados en la diferenciación se indican en cursiva.
(Tomado de Zaret KS, Grompe M. Generation and regeneration of cells of the liver and pancreas. Science.
2008;322:1490–1494.)

secretados por las neuronas intestinales y las células L, respectivamente, Colon

y se relacionan con una mayor longitud intestinal (Sigalet et al., 2004).
Se están llevando a cabo ensayos clínicos en adultos donde se administra
el péptido similar al glucagón de tipo 2 a pacientes con síndrome del
intestino corto, y que pueden llegar a ser prometedores en pacientes
pediátricos con insuficiencia intestinal. Los experimentos preclínicos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El intestino distal está formado por una dilatación temprana del ciego
fetal en la cuarta semana de gestación. En la semana 12, esta estructura
primitiva adquiere las características anatómicas macroscópicas del
colon. Al mismo tiempo, se completa la rotación del intestino medio,
lo que provoca que el ciego se sitúe en el espacio abdominal inferior

resultan prometedores en cuanto a que los factores tróficos, como el
péptido similar al glucagón de tipo 2, el factor de crecimiento similar
a la insulina y el factor de crecimiento epidérmico, pueden resultar
beneficiosos en el tratamiento del síndrome del intestino corto neonatal
y pediátrico (Lim et al., 2016). Los nuevos avances en la generación
de organoides intestinales han aportado una nueva dimensión en la
comprensión de las moléculas responsables del desarrollo intestinal y
la ingeniería de tejidos in vitro (Clevers et al., 2014).
El intestino delgado está bien desarrollado después de su migración
extracorpórea al cordón umbilical. La rápida proliferación epitelial
ocluye la luz del intestino delgado al inicio del desarrollo, pero la luz
se vuelve evidente a las 12 semanas de gestación. Existe un desarrollo
gradual de la función digestiva que no se completa del todo hasta la
semana 34 de gestación, lo que plantea problemas adicionales con res­
pecto a la administración de nutrición enteral a los bebés prematuros.
derecho. El sello distintivo de la función colónica es la motilidad
coordinada, especialmente en el desarrollo del recto. El recto se forma
en la octava semana, mientras que la formación de capas musculares
completas y la migración neuronal de las células de la cresta neural
se completan a las 24 semanas. En la semana 22, el colon prematuro
mantiene algunos aspectos del intestino delgado, como las vellosidades
y la actividad de la disacaridasa. Con la maduración del desarrollo, las
estructuras de la cripta colónica dominan la superficie de la mucosa, y
disminuyen las características intestinales (Raul et al., 1986).
Se han relacionado varios factores tróficos con la diferenciación
colónica, desde el aspecto del desarrollo celular. Elf-3, miembro de
la familia del factor de transcripción Ets, controla la diferenciación
epitelial intestinal durante el desarrollo, al regular la expresión de los
receptores del factor de crecimiento en las células epiteliales (Jedlicka
y Gutierrez-Hartmann, 2008). Se ha demostrado que los micro-ARN

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1036 PA RT E XI V Aparato digestivo
regulan la diferenciación celular y el mantenimiento de las células
madre pluripotentes (Monzo et al., 2008).
El sistema nervioso entérico en desarrollo deriva en gran parte de
las células de la cresta neural vagal, con contribución adicional de
la migración de las células precursoras de la región sacra. Entre las
moléculas que se ha demostrado que controlan la migración de células
ganglionares están las vías de señalización RET/GFRa1/GDNF y
del receptor de endotelina B/endotelina 3, factores de transcripción
como Phox2b, Sox10, Pax3, Mash1, Hox11L1 y Sip1, el sistema de
señalización hedgehog, neurotrofinas y proteínas morfogénicas óseas
(Burns y Thapar, 2006; Monzo et al., 2008; McKenna et al., 2010). Los
defectos en estas moléculas pueden estar relacionados con enfermedades
colónicas congénitas, como la enfermedad de Hirschsprung.
Desarrollo del sistema inmunitario de la mucosa
El tubo digestivo es el órgano inmunitario más grande del cuerpo y,
por lo tanto, se merece un control de su desarrollo. Al igual que otros
aspectos del desarrollo del tubo digestivo, el sistema inmunitario de
la mucosa sufre cambios fetales y posnatales. Se ha demostrado que
los cambios drásticos que siguen a la exposición a los alimentos y
las moléculas derivadas de bacterias después del nacimiento son un
determinante principal en la modificación inmunológica en curso de
la mucosa.
La inmunidad de la mucosa consta de las ramas innata y adaptativa.
El sistema inmunitario innato incluye un componente químico/no
celular (p. ej., ácido gástrico, capa mucosa intestinal, función de barrera
epitelial y defensinas) y un componente celular (p. ej., neutrófilos,
macrófagos y células presentadoras de antígeno). El sistema inmunitario
adaptativo está formado por linfocitos T y por la inmunidad humoral
mediada por linfocitos B.
Aunque se considera principalmente que participan en la digestión,
el ácido gástrico, las sales biliares y las secreciones pancreáticas sirven
para inhibir el crecimiento potencial de bacterias patógenas. Algunos
investigadores clínicos han demostrado que retrasar la alimentación en
los bebés prematuros produce una disminución en la secreción de ácido
gástrico, que es posiblemente el mecanismo por el cual la alimentación
trófica previene la enterocolitis necrosante (EN) (Hyman et al., 1983;
Berseth et al., 2003). Además, administrar antagonistas de los recep­
tores de la histamina H2 a estos bebés se relaciona con un aumento de
la sepsis (Beck-Sague et al., 1994) y EN (Guillet et al., 2006).
Las mucinas, las glucoproteínas, las inmunoglobulinas, los glu­
colípidos, los factores trefoil y la albúmina son constituyentes de la
capa de moco luminal. Anteriormente se creía que el moco funciona
de manera inespecífica para evitar la adhesión bacteriana y expulsar
posibles patógenos. Ahora se sabe con certeza que ciertos componentes
de la capa de moco están involucrados en la curación de la mucosa.
Específicamente, la familia del factor trefoil tiene propiedades proan­
giógenas y antiapoptósicas, así como moduladoras de la interacción
célula-célula y potenciadoras del factor de crecimiento epidérmico
(Hoffmann, 2005).
La función de barrera epitelial se logra mediante proteínas intrace­
lulares que unen las células entre sí, evitando que penetren moléculas
grandes. Recientemente se ha demostrado que estas proteínas no son
solo «puntos de soldadura», sino que poseen una naturaleza dinámica y
responden a estímulos fisiológicos y patológicos (Graham et al., 2009).
Además, las células dendríticas, que son un tipo de células presenta­
doras de antígeno, pueden muestrear la microbiota de la luz intestinal
enviando «periscopios» a través de las uniones estrechas, lo que sugiere
una interacción entre células inmunitarias y epiteliales.
Las defensinas son proteínas antimicrobianas secretadas por un
epitelio intestinal especializado llamado células de Paneth. Parece ser
que las defensinas se expresan uniformemente en el tubo digestivo a las
14 semanas de gestación, pero en torno a la semana 17 se encuentran
limitadas al intestino delgado. El número de células de Paneth y la
expresión de defensinas en bebés de 24 semanas son significativamente
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
más bajos que en recién nacidos a término y pueden relacionarse con
aumento en la sepsis y la EN en prematuros (Mallow et al., 1996).
Entre los componentes celulares de la inmunidad innata están
los macrófagos y los granulocitos. Los macrófagos están presentes en
el intestino fetal a partir de la semana 11 de gestación. Un estudio
reciente ha demostrado que la quemerina es un reclutador potente
de macrófagos intestinales, con una producción máxima a las 20-24
semanas (Maheshwari et al., 2009).
Anteriormente se creía que las células del sistema inmunitario
innato actuaban de forma inespecífica en respuesta a estímulos pató­
genos. Ahora se sabe que los componentes bacterianos específicos se
transmiten a través de receptores asociados a la membrana llamados
receptores de tipo Toll (TLR). Por ejemplo, el lipopolisacárido de
las bacterias gramnegativas es el ligando de TLR4, lo que da como
resultado una respuesta inflamatoria posterior. Los TLR son expresados
tanto por las células inmunitarias como por las epiteliales digestivas.
TLR4 se expresa en los enterocitos fetales a partir de las 18 semanas
de gestación (Fusunyan et al., 2001) y puede ser inducido después del
nacimiento con la adquisición de la microbiota intestinal.
Los linfocitos T y la inmunidad humoral componen el sistema
inmunitario adaptativo de la defensa del huésped. Se ha demostrado
que los linfocitos proliferan en respuesta a estímulos mitógenos a las
12 semanas de gestación. Las placas de Peyer son tejido linfoide que
procesa antígenos de la luz intestinal. Las células M constituyen un
epitelio intestinal diferenciado cuya función es procesar antígenos a
los linfocitos y otras células en las placas de Peyer. Se pueden observar
a las 17 semanas de gestación. Las placas de Peyer son esenciales para
la producción de células plasmáticas que secretan inmunoglobulinas
asociadas a la mucosa.
Una vez que los linfocitos T indiferenciados interactúan con el
antígeno, desarrollan fenotipos específicos basados en la producción
de citocinas. Actualmente, entre los subconjuntos de linfocitos T se
incluyen los linfocitos T cooperadores (Th) 1, Th2, Th17 (que pro­
duce IL-17) y los linfocitos T reguladoras (Weaver et al., 2006). En el
ambiente estéril intrauterino, los linfocitos T son predominantemente
Th2, promoviendo una simbiosis entre el feto y la madre. Con la
presentación del antígeno hay un cambio hacia células más maduras.
Se desconoce la edad gestacional a la que ocurre esta obligación de los
linfocitos T, lo que es un área fértil para futuras investigaciones.
Microbiota digestiva
No está claro en qué momento los microorganismos comienzan a colo­
nizar el intestino humano, pero hay una evidencia creciente de que ocu­
rre antes de lo que se pensaba. Los recién nacidos por vía vaginal tienen
una microbiota digestiva diferente de los nacidos por cesárea. Los recién
nacidos a término por vía vaginal presentan en los primeros días de
vida una secuenciación microbiana que muestra un enriquecimiento
de Bacteroides, Bifidobacterium, Parabacteroides y especies de Escherichia/
Shigella. Esto contrasta con las especies de Enterobacter, Haemophilus,
Staphylococcus, Streptococcus y Veillonella encontradas en recién nacidos
por cesárea (Bäckhed et al., 2015). Estas diferencias parecen estar
relacionadas con la exposición inicial a la piel y al entorno del campo
quirúrgico o a la vagina, ya que se pueden restaurar parcialmente las
bacterias de la flora vaginal al exponer a los recién nacidos por cesárea
a secreciones vaginales (Dominguez-Bello et al., 2016). Sin embar­
go, los datos que muestran que los recién nacidos prematuros tienen
microbiota diferente de los recién nacidos a término sugieren que el
intestino puede no ser estéril antes del nacimiento. Dentro de la placa
basal de la placenta residen bacterias grampositivas y gramnegativas,
y el microbioma placentario tiene un perfil taxonómico similar al
microbioma oral adulto (Aagaard et al., 2014).
La microbiota digestiva tiene un papel importante en el desarrollo
intestinal, la salud y la enfermedad. En los ratones, la microbiota intes­
tinal afecta a la altura de las vellosidades, la profundidad de las criptas,
la proliferación de células epiteliales, el número de células caliciformes

y de Paneth, y las uniones estrechas (Yu et al., 2016). La microbiota
está implicada en el ensamblaje temprano de los circuitos neuronales
intestinales y modula la liberación de neurotransmisores a través de
ligandos TLR y la generación de ácidos grasos de cadena corta (Obata
et al., 2016). Los microorganismos intestinales regulan el sistema inmu­
nitario a través del muestreo de antígenos luminales. Los organismos
comensales estimulan la generación de macrófagos tolerógenos y células
dendríticas, con la generación posterior de linfocitos T reguladores,
creando así un entorno antiinflamatorio (Maranduba et al., 2015). La crea­
ción de un estado inmunológico proinflamatorio tanto local como
sistémico se ha relacionado con un número creciente de enfermedades
autoinmunitarias que incluyen, entre otras, la enfermedad inflamatoria
intestinal (Myoshi et al., 2016), la diabetes de tipo 1 (Needell et al.,
2016) y la psoriasis (Zakostelska et al., 2016).
Fisiología digestiva
La función del tubo digestivo humano es digerir y absorber los nutrien­
tes que se consumen con los alimentos. La digestión de los nutrientes
consiste en la descomposición de hidratos de carbono, proteínas y
grasas en moléculas componentes más pequeñas (monosacáridos;
oligopéptidos y aminoácidos, y ácidos grasos libres y monoglicéridos),
que pueden transportarse al epitelio intestinal de absorción y, posterior­
mente, a la circulación portal. La función digestiva humana madura
a lo largo de la embriogenia, a medida que los órganos digestivos se
desarrollan y adquieren diferentes competencias digestivas.
Digestión de los hidratos de carbono
En los recién nacidos a término, los hidratos de carbono suminis­
tran aproximadamente el 40% de las calorías ingeridas. Los azúcares
y los almidones constituyen los hidratos de carbono de la dieta. La
lactosa es el azúcar predominante en la leche materna humana y en la
mayoría de las fórmulas lácteas infantiles. Antes de la absorción de sus
monosacáridos constituyentes, glucosa y galactosa, la lactosa, que es un
disacárido, debe ser hidrolizada por la acción enzimática de la enzima
lactasa intestinal. La lactasa es una proteína unida a la membrana
presente en la superficie apical de los enterocitos, las células absortivas
intestinales. El gen de la lactasa se expresa en el colon y el intestino
delgado durante el inicio de la vida fetal. A término, sin embargo,
se establece un gradiente espacial de expresión del gen de la lactasa,
con expresión máxima en el intestino proximal (Raul et al., 1986).
La actividad de la lactasa aumenta durante la maduración fetal, y el
mayor aumento (alrededor de cuatro veces mayor) se produce durante
el tercer trimestre (Weaver et al., 1986). En ausencia de suficiente
hidrólisis de lactasa, la lactosa no digerida puede provocar una diarrea
osmótica. Aunque los bebés prematuros tienen niveles relativamente
bajos de actividad de lactasa, si se les alimenta con leche materna o con
leche artificial que contenga lactosa pueden, por lo general, mantener
un crecimiento normal con poca diarrea (MacLean y Fink, 1980).
Algunas fórmulas también contienen hidratos de carbono complejos
en forma de polímeros de glucosa. Los polímeros de glucosa necesitan
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
la amilasa para su hidrólisis. El proceso de digestión de los hidratos de
carbono complejos se inicia en la luz del tubo digestivo por la acción
de las α-amilasas secretadas por las glándulas salivales y el páncreas.
Debido a que los niveles de amilasa pancreática son bajos en los recién
nacidos, la amilasa salival contribuye a la digestión de una cantidad
significativa de polímeros de glucosa, junto con la enzima glucoamila­
sa de la mucosa (Hodge et al., 1983). La glucoamilasa es una hidrolasa
unida a la membrana, sintetizada por los enterocitos, que elimina los
residuos de moléculas individuales de glucosa de las cadenas α (1-4) de
los polímeros de glucosa. La actividad de glucoamilasa es detectable a
las 13 semanas de gestación y aumenta de dos a tres veces en el recién
nacido casi a término (Ménard, 1994).
Los productos de monosacáridos de la hidrólisis de los hidratos de
carbono de la luz intestinal y unidos a la membrana se transportan
a través de las membranas apical y basolateral de los enterocitos y
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 70 Desarrollo del tubo digestivo 1037
hacia la circulación portal. El transporte activo de glucosa y galactosa
a los enterocitos se lleva a cabo predominantemente a través de la pro­
teína apical cotransportadora sodio-glucosa SGLT1. La glucosa y la
galactosa son transportadas fuera del enterocito por la proteína baso­
lateral transportadora GLUT2. Los defectos congénitos de la proteína
SGLT1 producen casos raros de malabsorción de glucosa-galactosa
caracterizados por diarrea grave, ácida y acuosa en el período neonatal
(Martín et al., 1996). El tratamiento consiste en una dieta sin glucosa
ni galactosa, administrada inicialmente como una leche de fórmula
con fructosa.
Digestión de las proteínas
Las proteínas contribuyen con menos del 10% de las calorías ingeridas
por los bebés. Muchos de los aminoácidos utilizados para la síntesis de
proteínas se producen dentro del organismo. Sin embargo, los aminoáci­
dos esenciales se deben proporcionar a través de las proteínas de la dieta.
De manera similar a la digestión de los hidratos de carbono complejos,
la digestión de las proteínas comprende la hidrólisis enzimática tanto
en la luz como en la mucosa. Las proteínas son digeridas en primer
lugar dentro de la luz intestinal por proteasas secretadas por el estómago
(pepsina) y el páncreas (tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasa y elas­
tasa). Los productos finales de la digestión luminal son aminoácidos y
oligopéptidos compuestos por entre dos y seis residuos de aminoácidos.
La digestión de los oligopéptidos con más de dos residuos se realiza
mediante peptidasas de la mucosa del borde en cepillo unidas a la mem­
brana. Los dipéptidos y tripéptidos pueden ser transportados a través de
la membrana del enterocito mediante el transportador unido a protones
PEPT1, y pueden ser hidrolizados adicionalmente mediante peptidasas
citosólicas que existen dentro de la célula, o ser transportados como
péptidos fuera de la célula y en el sistema portal (Liang et al., 1995). Los
aminoácidos son transportados al interior de los enterocitos mediante
una gran variedad de transportadores de aminoácidos. La actividad de
la mayoría de las peptidasas citosólicas y del borde en cepillo está bien
desarrollada en el bebé prematuro. Sin embargo, hay evidencia de que
algunas proteínas de la leche pueden absorberse intactas en la circulación
(Kuitunen et al., 1994).
Digestión de las grasas
La grasa proporciona el 40-50% de la ingesta calórica del recién naci­
do. Al igual que la digestión de hidratos de carbono y proteínas, el
procesamiento de las grasas se inicia en la luz antes de la absorción en
la mucosa. Las lipasas lingual, gástrica y pancreática actúan a través de
la acción enzimática para hidrolizar las grasas en los ácidos grasos libres
y monoglicéridos que las forman. Al nacer, existe una concentración
relativamente baja de lipasas pancreáticas. Las lipasas linguales y las
gástricas, sin embargo, están presentes a las 26 semanas de gestación,
contribuyendo así de manera importante a la digestión de las grasas en
el recién nacido (Hamosh et al., 1981). Además, una lipasa dependiente
de las sales biliares que está presente en la leche humana es capaz de
hidrolizar las grasas (Freed et al., 1987). Las sales biliares secretadas por
el hígado y la vesícula biliar son necesarias para la absorción eficaz de las
grasas, y actúan emulsionándolas en la luz intestinal. El flujo de bilis al
intestino aumenta rápidamente después del nacimiento y del inicio de la
alimentación. Después de la hidrólisis luminal de las grasas, las micelas
mixtas de ácidos grasos y monoglicéridos difunden directamente a través
de la membrana de las células intestinales de la mucosa.
Lecturas recomendadas
Bäckhed F, Roswall J, Peng Y, et al. Dynamics and Stabilization of the
Human Gut Microbiome During the First Year of Life. Cell Host
Microbe 2015;17(5):690-703.
Burns AJ, Roberts RR, Bornstein JC, Young HM. Development of the
enteric nervous system and its role in intestinal motility during fetal
and early postnatal stages. Semin Pediatr Surg 2009;18:196-205.
1038 PA RT E XI V Aparato digestivo

Clevers H, Loh KM, Nusse R. Stem cell signaling. An integral program for
tissue renewal and regeneration: Wnt signaling and stem cell control.
Science 2014;346(62025):1248012.
Gordillo M, Evans T, Gouon-Evans V. Orchestrating liver development.
Development 2015;142:2094-2108.
Jacobs IJ, Ku WY, Que J. Genetic and cellular mechanisms regulating ante­
rior foregut and esophageal development. Dev Biol 2012;369:54-64.
Jennings RE, Berry AA, Strutt JP, Gerrard DT, Hanley NA. Human pan­
creas development. Development 2015;142:3126-3137.
Kim TH, Shivdasani RA. Stomach development, stem cells and disease.
Development 2016;143:554-565.
Kinroos JM, Darzi AW, Nicholson JK. Gut microbiome-host interactions
in health and disease. Genome Med 2011;3:14.
Lebenthal A, Lebenthal E. The ontogeny of the small intestinal epithelium.
JPEN J Parenter Enteral Nutr 1999;23:S3-S6.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Bibliografía
Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Versalovic J. The
placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med 2014;6(237)
237ra65.
Basque JR, Chailler P, Ménard D. Laminins and TGF-beta maintain cell
polarity and functionality of human gastric glandular epithelium. Am
J Physiol Cell Physiol 2002;282:C873-C884.
Beck-Sague CM, Azimi P, Fonseca SN, et al. Bloodstream infections in
neonatal intensive care unit patients: results of a multicenter study.
Pediatr Infect Dis J 1994;13:1110-1116.
Berseth CL, Bisquera JA, Paje VU. Prolonging small feeding volumes early
in life decreases the incidence of necrotizing enterocolitis in very low
birth weight infants. Pediatrics 2003;111:529-534.
Burns AJ, Thapar N. Advances in ontogeny of the enteric nervous system.
Neurogastroenterol Motil 2006;18:876-887.
Clevers H, Loh KM, Nusse R. Stem cell signaling. An integral program for
tissue renewal and regeneration: Wnt signaling and stem cell control.
Science 2014;346(6205):1248012.
Dassaye R, Naidoo S, Cerf ME. Transcription factor regulation of pancreatic
organogenesis, differentiation and maturation. Islets 2016;8(1):13-34.
de Santa Barbara P, van den Brink GR, Roberts DJ. Development and differen­
tiation of the intestinal epithelium. Cell Mol Life Sci 2003;60:1322-1332.
Dominguez-Bello MG, De Jesus-Laboy KM, Shen N, et al. Partial res­
toration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial
transfer. Nat Med 2016;22(3):250-253.
Freed LM, York CM, Hamosh P, Mehta MR, Hamosh M. Bile salt-stimu­
lated lipase of human milk: characteristics of the enzyme in the milk
of mothers of premature and full-term infants. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 1987;6:598-604.
Fusunyan RD, Nanthakumar NN, Baldeon ME, Walker WA. Evidence for
an innate immune response in the immature human intestine: toll-like
receptors on fetal enterocytes. Pediatr Res 2001;49:589-593.
Graham WV, Marchiando AM, Shen L, Turner JR. No static at all: a new
perspective on molecular architecture of the tight junction. Ann N Y
Acad Sci 2009;1165:314-322.
Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, et al. Association of H2-blocker therapy
and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth
weight infants. Pediatrics 2006;117:e137-e142.
Hamosh M, Scanlon JW, Ganot D, Likel M, Scanlon KB, Hamosh P. Fat
digestion in the newborn. Characterization of lipase in gastric aspirates
of premature and term infants. J Clin Invest 1981;67:838-846.
Hodge C, Lebenthal E, Lee PC, Topper W. Amylase in the saliva and in
the gastric aspirates of premature infants: its potential role in glucose
polymer hydrolysis. Pediatr Res 1983;12:998-1001.
Hoffmann W. Trefoil factors TFF (trefoil factor family) peptide-triggered
signals promoting mucosal restitution. Cell Mol Life Sci 2005;62:2932-
2938.
Hyman PE, Feldman EJ, Ament ME, Byrne WJ, Euler AR. Effect of
enteral feeding on the maintenance of gastric acid secretory function.
Gastroenterology 1983;84:341-345.
Jedlicka P, Gutierrez-Hartmann A. Ets transcription factors in intes­
tinal morphogenesis, homeostasis and disease. Histol Histopathol
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
2008;23:1417-1424.
Kluth D, Jaeschke-Melli S, Fiegel H. The embryology of gut rotation.
Semin Pediatr Surg 2003;12:275-279.
Kuitunen M, Savilahti E. Sarnesto A: Human alpha-lactalbumin and bovi­
ne beta-lactoglobulin absorption in infants. Allergy 1994;49:354-360.
Lees C, Howie S, Sartor RB, Satsanqi J. The Hedgehog signalling pathway
in the gastrointestinal tract: implication for development, homeostasis,
and disease. Gastroenterology 2005;129:1696-1710.
Liang R, Fei YJ, Prasad PD, et al. Human intestinal H + /peptide cotrans­
porter. Cloning, functional expression, and chromosomal localization.
J Biol Chem 1995;270:6456-6463.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 70 Desarrollo del tubo digestivo 1038.e1
Lim DW, Wales PW, Turner JM, Bigam DL, Brubaker PL. On the horizon:
trophic peptide growth factors as therapy for neonatal short bowel
syndrome. Expert Opin Ther Targets 2016;20:819-830.
MacLean Jr WC, Fink BB. Lactose malabsorption by premature infants:
magnitude and clinical significance. J Pediatr 1980;97:383-388.
Maranduba CM, De Castro SB, de Souza GT, et al. Intestinal microbiota
as modulators of the immune system and neuroimmune system: impact
on the host health and homeostasis. J Immunol Res 2015;931574:2015.
Maheshwari A, Kurundkar AR, Shaik SS, et al. Epithelial cells in fetal
intestine produce chemerin to recruit macrophages. Am J Physiol Gas-
trointest Liver Physiol 2009;297:G1-G10.
Mallow EB, Harris A, Salzman N, et al. Human enteric defensins. Gene
structure and developmental expression. J Biol Chem 1996;271:4038-
4045.
Martín MG, Turk E, Lostao MP, Kerner C, Wright EM. Defects in Na+/
glucose cotransporter (SGLT1) trafficking and function cause glucose-
galactose malabsorption. Nat Genet 1996;12:216-220.
McKenna LG, Schug J, Vourekas A, et al. MicroRNAs control intestinal
epithelial differentiation, architecture, and barrier function. Gastroen-
terology 2010;139(5):1654-1664.
Ménard D. Development of human intestinal and gastric enzymes. Acta
Paediatr 1994;405:1-6.
Ménard D. Functional development of the human gastrointestinal tract:
hormone- and growth factor-mediated regulatory mechanisms. Can J
Gastroenterol 2004;18:39-44.
Monzo M, Navarro A, Bandres E, et al. Overlapping expression of micro
RNAs in human embryonic colon and colorectal cancer. Cell Res 2008;
18:823-833.
Myoshi J, Chang EB. The gut microbiota and inflammatory bowel diseases.
Transl Res 2016;179:38-48.
Needell JC, Zipris D. The Role of the Intestinal Microbiome in Type 1
Diabetes Pathogenesis. Curr Diab Rep 2016;16(10):89.
Obata Y, Pachnis V. The Effect of Microbiota and Immune System on the
Development and Organization of the Enteric Nervous System. Gas-
troenterology 2016;151:836-844.
Planas-Paz L, Orsini V, Boulter L, et al. Corrigendum: The RSPO-LGR4/5-
ZNRF3/RNF43 module controls liver zonation and size. Nat Cell Biol
2016;18(5):467-479.
Raul F, Lacroix B, Aprahamian M. Longitudinal distribution of brush
border hydrolases and morphological maturation in the intestine of
the preterm infant. Early Hum Dev 1986;13:225-234.
Sigalet DL, Martin G, Meddings J, Hartman B. GLP-2 levels in infants
with intestinal dysfunction. Pediatr Res 2004;56:371-376.
Spencer-Dene B, Sala FG, Bellusci S, Gschmeissner S, Stamp G, Dickson C.
Stomach development is dependent on fibroblast growth factor 10/
fibroblast growth factor receptor 2b-mediated signaling. Gastroentero-
logy 2006;130:1233-1244.
Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM. Th17:
an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties. Immunity
2006;24:677-688.
Weaver LT, Laker MF, Nelson R. Neonatal intestinal lactase activity. Arch
Dis Child 1986;61:896-899.
Yu Y, Lu L, Sun J, Petrof EO, Claud EC. Preterm infant gut microbiota
affects intestinal epithelial development in a humanized gnotobiotic
mouse model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016;311:G521-
G532.
Zakostelska Z, Mailkova J, Klimesova K, et al. Intestinal Microbiota
Promotes Psoriasis-Like Skin Inflammation by Enhancing Th17 Res­
ponse. PLoS ONE 2016;11(7):e0159539.
Zaret KS, Grompe M. Generation and regeneration of cells of the liver
and pancreas. Science 2008;322:1490-1494.
Zoppi G, Andreotti G, Pajno-Ferrara F, Njai DM, Gaburro D. Exocrine
pancreas function in premature and full term neonates. Pediatr Res
1972;6:880-886.
1038.e2 PA RT E X I V Aparato digestivo

Resumen
El desarrollo del tubo digestivo humano abarca procesos prenatales
intrauterinos y posnatales. Los cambios que se producen tanto
en la morfogenia como en la diferenciación celular conducen a
la formación estructural del tubo digestivo del embrión en desa­
rrollo. La función digestiva continúa desarrollándose después del
nacimiento. Los avances en biología molecular han revelado que
existen aspectos específicos del desarrollo del tubo digestivo
que integran interacciones controladas genéticamente entre com­
puestos tróficos y receptores celulares en los diferentes órganos
del tubo digestivo. Además, la microbiota digestiva tiene gran
importancia en el desarrollo del intestino.

Palabras clave
Intestino proximal
Intestino medio
Intestino distal
Microbioma
Fisiología digestiva

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
71
Anomalías estructurales
del tubo digestivo
KATHERINE T. FLYNN-O’BRIEN, SAMUEL RICE-TOWNSEND
Y DANIEL J. LEDBETTER
PUNTOS CLAVE
• Los pequeños quistes de inclusión en la cavidad oral son frecuentes
en los recién nacidos y casi siempre se resuelven sin tratamiento.
• Hay que sospechar el diagnóstico de atresia esofágica cuando existe
dificultad alimentaria con imposibilidad de introducir una sonda En este apartado se revisan los trastornos de las superficies epiteliales
desde la nariz (o la boca) hasta el estómago.
• En el tipo más frecuente de atresia esofágica hay una fístula de la
tráquea al segmento distal del esófago (fístula traqueoesofágica [FTE]),
que es responsable del aire en el tubo digestivo observado en las
radiografías. Cuando no se visualiza aire, esto sugiere que se trata solo
de atresia esofágica sin FTE.
• Los factores de riesgo más importantes de mortalidad en las anomalías
de atresia esofágica son la prematuridad y las cardiopatías congénitas
importantes asociadas.
• Los recién nacidos con estenosis pilórica presentan vómitos no
biliosos de la ingesta, depleción de la volemia y alcalosis metabólica
hipoclorémica e hipopotasémica en las primeras semanas de vida.
• En los recién nacidos, los vómitos biliosos indican obstrucción mecánica
del tubo digestivo y, específicamente, malrotación con vólvulo los nódulos de Bohn se localizan a lo largo de los bordes alveolares
del intestino medio hasta que se demuestre lo contrario.
• La sospecha de vólvulo del intestino medio exige evaluación quirúrgica
urgente. Lo mejor es realizar el diagnóstico de vólvulo cuando hay
signos de obstrucción intestinal y no aguardar a que aparezcan signos
de isquemia intestinal.
• Si preocupa la posibilidad de malrotación intestinal y vólvulo
del intestino medio, se debe practicar un tránsito gastroduodenal
con contraste para evaluar la posición del ligamento de Treitz
(el punto de transición entre el duodeno y el yeyuno).
• La falta de eliminación de meconio en el primer día de vida debe
plantear la sospecha de obstrucción intestinal distal.
• La manera de descartar el diagnóstico de enfermedad de Hirschsprung
en un recién nacido es mediante biopsia rectal por aspiración.
E
ste capítulo expondrá una visión general de las anomalías estruc-
turales del tubo digestivo observadas en los recién nacidos. La
mayoría de los trastornos son congénitos; sin embargo, algunos
son adquiridos. Si bien hay una variedad y un número casi ilimitados
de anomalías estructurales, nos concentraremos en las que son relativa-
mente frecuentes y que tienen presentaciones neonatales importantes.
Los temas se analizarán en progresión anatómica, desde la boca hasta el
ano. En otros capítulos se consideran varios trastornos importantes del
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
tubo digestivo y del abdomen, como atresia biliar, enterocolitis necro-
sante (EN), defectos de la pared abdominal y tumores abdominales.
Trastornos de la cavidad oral
de la boca, incluidos quistes y tumores, y los trastornos de la lengua y
las glándulas salivales.
Boca
Los recién nacidos suelen presentar quistes de inclusión transitorios
en la boca que se pueden clasificar en tres tipos: perlas de Epstein,
nódulos de Bohn y quistes de la lámina dental (Singh et al., 2012;
Cizmeci et al., 2014). Las perlas de Epstein son pequeños nódulos
llenos de queratina que se hallan en la línea media del paladar. Se
considera que son quistes de inclusión epitelial localizados en la línea
de fusión embriológica del paladar (Singh et al., 2012). Por lo general,
(dentales) y son remanentes de las glándulas salivales en desarrollo
(Singh et al., 2012). Los quistes de la lámina dental son pequeñas
pápulas blancas, abultadas, que se observan en la línea media del
paladar o en los bordes alveolares (dentales). Estos son quistes de
inclusión de la lámina dental, el ectodermo productor de queratina
del desarrollo dentario. Los quistes de la lámina dental pueden ser
aislados o pueden aparecer en grupos. Son muy frecuentes en los
recién nacidos a término, y su prevalencia es hasta del 65% para el
subtipo palatino y del 25-53% para el subtipo alveolar. Aunque a
veces preocupa su aspecto, los tres tipos de quistes de inclusión oral
son benignos y suelen ser asintomáticos. Su evolución natural es la
rotura espontánea y la fusión con el epitelio oral en el término de 5
meses del nacimiento, por lo que un enfoque conservador es adecuado,
y rara vez se necesita tratamiento (Singh et al., 2012). En ocasiones,
los quistes de inclusión oral se pueden confundir con un tumor de
la cavidad oral, por ejemplo, un épulis congénito pequeño, o con la
erupción de un diente neonatal.
Los tumores de la cavidad oral son raros en los recién nacidos. Los
dos tumores más frecuentes de la cavidad oral son el tumor de células
granulares y el teratoma orofaríngeo. El tumor de células granulares
también se conoce como épulis congénito («épulis» es la denominación
para cualquier crecimiento gingival). Es un tumor benigno que se
presenta como una masa lisa, roja o rosada, localizada en el borde
alveolar (dental) (Kumar et al., 2015).
1039
1040 PA RT E XI V Aparato digestivo
El teratoma de la cavidad oral aparece en el maxilar superior o el
paladar, y también se denomina epignato. Los teratomas son tumores
que se originan en las células germinales fetales durante el desarro-
llo, y están formados por células y tejidos derivados de las tres capas
germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo). En el recién nacido,
se suelen localizar en la región sacrococcígea, pero pueden aparecer en
las gónadas o en otros lugares de la línea media o cercanos a esta. En
general, los síntomas se deben a la compresión de estructuras normales,
aunque puede haber degeneración maligna.
Las pruebas de imagen prenatales pueden detectar los teratomas de
la cavidad oral de mayor tamaño, pero los tumores de células granulares
suelen ser más pequeños y se descubren en la exploración física después
del nacimiento (Kim et al., 2008). Los tumores de células granulares
y los teratomas de la cavidad oral varían de tamaño y, cuando son
grandes, su efecto compresivo puede provocar dificultad para la alimen-
tación e, incluso, obstrucción de la vía respiratoria superior (Kumar y
Sharma, 2008; Kumar et al., 2015). La mayoría de los tumores de la
cavidad oral requieren resección quirúrgica. El momento de la cirugía
depende de la gravedad o la potencial gravedad de los síntomas (Kumar
y Sharma, 2008; Kumar et al., 2015).
Lengua
La lengua es crucial para las actividades neonatales importantes de
succión y deglución, de manera que los trastornos congénitos, como
aglosia, anquiloglosia y macroglosia, se suelen advertir en etapas tem-
pranas de la vida. La aglosia, o ausencia congénita de parte o toda la
lengua, es un trastorno muy raro causado por falta de embriogenia de
la lengua en las semanas 4-8 de gestación. Por lo general, se asocia con
anomalías craneofaciales y de las extremidades (Bommarito y Zanato,
2016).
La anquiloglosia se suele conocer como lengua anclada. Con dife-
rencia, la forma más frecuente de lengua anclada es la anquiloglosia
inferior, que consiste en un frenillo inferior anormalmente corto, engro-
sado o tirante, que limita la movilidad lingual y puede interferir en la
deglución y el habla (Chinnadurai et al., 2015; Francis et al., 2015).
La mayoría de los recién nacidos con anquiloglosia inferior no tienen
ninguna dificultad para la lactancia. Sin embargo, si presentan dichas
dificultades, los siguientes pasos son la evaluación y el asesoramien-
to, dado que la mayoría mejorarán sin intervención. Si persisten las
dificultades, la frenotomía, que es la sección quirúrgica del frenillo,
puede mejorar la alimentación. Asimismo, la anquiloglosia inferior pue­
de incidir en la articulación del habla, pero no retrasa el desarro­
llo general del habla y el lenguaje (Chinnadurai et al., 2015). La an­
quiloglosia superior es una anomalía rara, pero más grave, que consiste
en una conexión fibrosa u ósea entre la lengua y el paladar duro. Se
asocia con otras anomalías significativas, como fisura palatina, micro-
glosia, micrognatia, malformaciones digestivas y deformidad de las
extremidades (Bolling et al., 2007; Wieker y Sieg, 2014). Puede causar
dificultades alimentarias e, incluso, obstrucción de la vía respiratoria,
lo que hace necesarios el reconocimiento y el tratamiento tempranos
(Bolling et al., 2007).
La macroglosia se define como un aumento de tamaño de la lengua,
y se puede clasificar en «macroglosia verdadera» o «seudomacroglosia»
(Perkins, 2009; Klosterman y Tatum, 2015). La macroglosia verdadera
se puede deber a hipertrofia muscular de la lengua, que suele ser el
resultado de una anomalía genética, como el síndrome Beckwith-
Wiedemann (Perkins, 2009). La infiltración tisular por amiloidosis,
infección, hemangiomas/linfangiomas o enfermedades sistémicas,
como hipotiroidismo y diabetes, también pueden causar macroglosia
(Perkins, 2009; Klosterman y Tatum, 2015). La seudomacroglosia
tiene lugar cuando la lengua parece grande, porque la cavidad oral es
relativamente pequeña, como sucede en recién nacidos con hipoplasia
mandibular (micrognatia), o cuando la lengua está desplazada en
sentido anterior (Klosterman y Tatum, 2015). Se necesita tratamiento
quirúrgico si hay afectación de la vía respiratoria, disfagia o disartria.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Las operaciones por macroglosia tienen por objetivo reducir el tamaño
de la lengua y preservar su función (Perkins, 2009; Klosterman y
Tatum, 2015).
Glándulas salivales
Las glándulas salivales (glándulas parótidas, submandibulares y sublin-
guales) pueden ser la fuente de varios problemas del recién nacido.
La ránula es un quiste lleno de moco que se origina en la glándula
sublingual. En los recién nacidos, la ránula es causada por la obs-
trucción congénita de un conducto de la glándula sublingual (George
et al., 2015). Las ránulas que son totalmente intraorales se conocen
como ránulas simples, mientras que las que se extienden a través del
suelo de la boca más allá del músculo milohioideo se denominan
ránulas sumergidas y se manifiestan por una masa submandibular o
cervical (Clyburn et al., 2009). La exploración física permite sospechar
la presencia de una ránula, y el diagnóstico se puede confirmar por
ecografía, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética
(RM). Si la exploración física y los estudios por la imagen no son
definitivos, la aspiración del quiste que muestra líquido amarillo con
amilasa y mucina confirma el diagnóstico (Zhi et al., 2014). Las ránulas
se pueden resolver de forma espontánea, por lo que se pueden observar
hasta el transcurso de 6 meses antes de la escisión o la escleroterapia
(Zhi et al., 2014).
La parotiditis y la sialoadenitis supurativas neonatales son infecciones
raras de las glándulas salivales y parótidas, respectivamente, pero deben
considerarse en cualquier recién nacido que presente tumefacción
inflamatoria unilateral submandibular o parotídea (Weibel et al., 2005;
Ismail et al., 2013; Ryan y Padmakumar, 2015). La contaminación
bacteriana de las glándulas proviene de la cavidad oral a través de
los conductos de drenaje o de la diseminación hemática de bacterie-
mia transitoria (Spiegel et al., 2004; Miranda y Pereira, 2010; Ismail
et al., 2013). Los factores de riesgo de estas infecciones son prema-
turidad, alimentación nasogástrica prolongada, ventilación mecáni-
ca, deshidratación y mastitis materna (Ryan y Padmakumar, 2015).
Staphylococcus aureus es el agente etiológico más frecuente, aunque
también se han comunicado especies de Streptococcus, Escherichia coli
y Haemophilus influenzae. Se recomienda tratamiento con antibióticos
intravenosos de amplio espectro, incluido un β-lactámico antiestafilo-
cócico y un aminoglucósido o una cefalosporina de tercera generación
(Weibel et al., 2005; Ismail et al., 2013; Ryan y Padmakumar, 2015).
Los hemangiomas parotídeos son los tumores de las glándulas sali-
vales más frecuentes en los recién nacidos. Se manifiestan por una masa
de crecimiento rápido en la región preauricular (Weiss et al., 2011).
Pueden ser segmentarios y afectar a estructuras del territorio de dis-
tribución del ramo V3 (mandibular) del nervio trigémino, como la
glándula parótida, la piel suprayacente y la vía respiratoria. Alternativa-
mente, pueden ser focales, y localizarse dentro de la glándula parótida
y afectar solo a dicha glándula (Weiss et al., 2011). Tradicionalmente,
los hemangiomas tienen una fase de crecimiento rápido en los primeros
meses de vida, seguida de involución espontánea durante la siguiente
década. El diagnóstico se realiza por exploración física y se confirma
por ecografía Doppler y, a veces, RM (Kollipara et al., 2013). La obser-
vación sola es adecuada en caso de lesiones pequeñas no desfigurantes,
sin manifestaciones sistémicas, como insuficiencia cardíaca congestiva.
Las opciones terapéuticas consisten en corticoesteroides intralesionales,
β-bloqueantes no selectivos sistémicos (p. ej., propranolol), esclero­
terapia endovascular y resección quirúrgica con mapeo intraoperatorio
del nervio facial (Weiss et al., 2011).
Trastornos del cuello
Si bien la mayoría de los trastornos del cuello no son anomalías estruc-
turales del tubo digestivo, las anomalías de la orofaringe en desarro-
llo, incluidas las de las hendiduras branquiales y la tiroides, pueden
presentarse como masas cervicales. Por lo general, las anomalías de
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1041
las hendiduras branquiales se manifiestan por masas cervicales latera-
les; y las anomalías tiroideas, por masas cervicales en la línea media.
Consideraremos de forma sucinta estos temas y otras masas cervicales
neonatales laterales y en la línea media antes de cubrir los trastornos
del esófago en el siguiente apartado.
Anomalías branquiales
Durante el desarrollo temprano, el disco embrionario trilaminar, plano,
adopta la forma de un cuerpo cilíndrico, y en la cabeza, el cuello y la
parte superior del tórax, este proceso comprende el aparato faríngeo o
branquial. (Branquial es el término empleado con mayor frecuencia en
medicina clínica para describir estas estructuras del desarrollo, por lo
que lo emplearemos aquí.) El aparato branquial consiste en una serie
de arcos que se pliegan y reúnen en lo que será la línea media ventral.
Los arcos contienen mesodermo y están separados por indentaciones
que, en la superficie ectodérmica externa, se denominan hendiduras, y
en la superficie endodérmica interna, bolsas. Los arcos, y las hendiduras
y bolsas que los separan, se numeran de craneal a caudal en función de
su posición embrionaria (Prosser y Myer, 2015) (fig. 71.1).
Las anomalías de las hendiduras branquiales se deben a la oblite-
ración incompleta de las hendiduras y bolsas embrionarias, lo que da
origen a un quiste, un seno o una fístula revestidos de epitelio. Un
quiste no tiene ninguna conexión directa de su revestimiento epitelial
interno con el epitelio normal de la piel o la faringe. En cambio, un
seno es una extensión epitelial anormal desde la piel o la faringe, mien-
tras que una fístula es una conexión epitelial anormal entre la piel y la
faringe. La mayoría de las anomalías de las hendiduras branquiales son
quistes, y el 95% de ellos se originan en la segunda hendidura bran-
quial. Si bien son anomalías congénitas presentes desde el nacimiento,
a menudo se manifiestan en niños mayores y adolescentes o, incluso,
en adultos. En general, se presentan como masas cervicales en el borde
anterior del músculo esternocleidomastoideo (Prosser y Myer, 2015).
Estas masas cervicales pueden ser asintomáticas o provocar síntomas
por compresión o infección. El diagnóstico del quiste se realiza por la
posición característica en la exploración física y puede ser respaldado
por el aspecto en la ecografía, la TC o la RM. Una fístula verdadera
se puede demostrar mediante esofagograma de contraste (Prosser y
Myer, 2015; Adams et al., 2016). El tratamiento de los quistes de la
hendidura branquial consiste en el tratamiento inicial de cualquier
complicación infecciosa y la escisión quirúrgica completa una vez
resuelta la infección.
Tiroides
La tiroides puede ser la causa de una masa cervical cuando persisten y
aumentan de tamaño remanentes de su origen embriológico, cuando
la glándula se encuentra en una localización anormal o cuando está
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
• Figura 71.1  Anomalías de las hendiduras branquiales.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
agrandada en su localización normal. Durante las semanas 5-7 de
gestación, la tiroides rudimentaria migra desde el agujero ciego (es
decir, la base de la lengua) hasta su posición final en la región cervical
inferior por delante de la tráquea (Guerra et al., 2014). En el inicio de
la migración normal, el endodermo de la faringe primitiva se invagina
y forma el conducto tirogloso, con la glándula tiroides en desarrollo
en su porción inferior. El conducto desciende hasta la región cervical
inferior y, en general, se oblitera en la semana 10 de gestación. La
obliteración incompleta del conducto puede dar origen a un quiste
del conducto tirogloso que se presenta como una masa cervical en la
línea media entre el hueso hioides y la glándula tiroides. Los quistes
del conducto tirogloso muestran una propensión a infectarse, y está
indicada la escisión quirúrgica (Simon y Magit, 2012; Erikci y Hos-
gor, 2014).
La escisión simple de un quiste del conducto tirogloso se asocia
con una alta tasa de recidiva, presumiblemente debido a pequeños
fragmentos residuales de tejido del conducto tirogloso que no están
en continuidad con el quiste principal. Por consiguiente, la operación
de elección es el procedimiento de Sistrunk: una escisión en bloque del
quiste y su trayecto, incluida la parte media del hueso hioides. Las
infecciones previas aumentan el riesgo de recidiva del quiste después
de la cirugía (Simon y Magit, 2012).
Los trastornos del desarrollo tiroideo pueden dar por resultado
una tiroides de localización anormal o tiroides ectópica. En general,
el tejido tiroideo funcional no localizado por delante del segundo,
tercero o cuarto anillos traqueales se considera ectópico. Se puede hallar
tejido tiroideo ectópico en cualquier lugar entre el agujero ciego y el
mediastino (Santangelo et al., 2016). La localización más frecuente de
la tiroides ectópica es la lengua. La tiroides lingual se debe al fracaso de
la migración normal de la tiroides durante el desarrollo y se manifiesta
por una masa en la línea media posterior de la lengua. La mayoría de los
pacientes con una tiroides lingual no tienen tejido tiroideo adicional en
posición normal. Una tiroides lingual de gran tamaño puede provocar
síntomas de obstrucción de la vía respiratoria.
Una glándula tiroides con agrandamiento difuso, no dolorosa en
la palpación en el momento del nacimiento se conoce como bocio
congénito. Este se puede asociar con hipertiroidismo, hipotiroidis-
mo o estado eutiroideo. El diagnóstico de bocio congénito se puede
confirmar mediante ecografía. Se debe valorar la función tiroidea para
determinar la necesidad de reemplazo de hormona tiroidea.
Otras masas cervicales
A menudo, las masas cervicales se distinguen por su localización. Como
ya se mencionó, las anomalías branquiales suelen presentarse como
masas cervicales laterales. El diagnóstico diferencial de masas cervicales
laterales que aparecen en las primeras semanas de vida incluye higromas
quísticos y los asociados con tortícolis.
El «seudotumor esternocleidomastoideo del recién nacido», o masa
cervical asociada con tortícolis muscular congénita, es un engrosamien-
to firme, no doloroso en la palpación, de la mitad inferior del músculo
esternocleidomastoideo. La masa se asocia con tensión y acortamiento
del músculo esternocleidomastoideo que causa una posición caracterís-
tica de la cabeza del paciente: la cara girada hacia el lado contralateral
a la lesión con el mentón levantado. Hay reducción de la amplitud
de movimiento. Se desconoce la etiología, pero se asocia con partos
difíciles. El cuadro es más común en los varones, más frecuente del
lado derecho y, en general, se manifiesta en las primeras semanas de
vida (Skelton y Howlett, 2014). El diagnóstico se basa en los hallazgos
característicos de la exploración. El tratamiento está dirigido a mejorar
la amplitud de movimiento y la postura mediante fisioterapia. En
general, no es necesaria la cirugía.
Los higromas quísticos son malformaciones linfáticas congénitas.
Las malformaciones linfáticas se pueden definir por el tamaño de los
espacios quísticos (< 2 cm es microquístico, > 2 cm es macroquís-
tico), y la localización se basa en el sistema de estadificación de Serres
1042 PA RT E XI V Aparato digestivo
o el sistema de Mulliken/McGill (Adams et al., 2012). Clásicamente,
los higromas quísticos cervicales son macroquísticos y se localizan en
el triángulo posterior, con mayor frecuencia del lado izquierdo. Están
presentes en el momento del nacimiento y suelen crecer con el niño,
pero pueden aumentar de tamaño de forma súbita debido a hemorragia
interna o infección. El tratamiento consiste en escisión quirúrgica o
escleroterapia. Una revisión sistemática de 2012 no halló evidencia
concluyente para avalar la superioridad de una modalidad terapéutica
respecto de la otra (Adams et al., 2012).
Además de las anomalías tiroideas, las masas cervicales en la línea
media en los recién nacidos comprenden quistes dermoides, teratomas
y, rara vez, un timo no descendido. Los quistes dermoides son quistes
subcutáneos revestidos de epitelio pavimentoso estratificado, quera-
tinizado, con faneras como folículos pilosos, glándulas sudoríparas y
glándulas sebáceas (Bloom et al., 2002). En general, se localizan en la
cara y el cuero cabelludo en las líneas de fusión embrionarias, y también
pueden aparecer en la línea media cervical cerca del hueso hioides y
ser confundidos con quistes del conducto tirogloso. Son proclives a la
infección y deben ser extirpados. En los casos simples no se necesitan
pruebas de imagen. Los teratomas cervicales se suelen localizar en la
línea media y, desde el punto de vista biológico, son el mismo tumor
que los teratomas orofaríngeos, descritos en el apartado anterior. Por
lo general, se originan cerca de la laringe y la tráquea, y pueden causar
obstrucción de la vía respiratoria. Casi todas las masas cervicales en la
línea media requieren resección quirúrgica.
Enfermedades del esófago
Los recién nacidos con trastornos del esófago son pacientes difíci-
les de tratar, en particular si presentan prematuridad o cardiopatía
congénita asociadas. En este apartado se abordan la atresia esofágica
y sus variantes frecuentes, y se repasan de manera sucinta los tras-
tornos congénitos relacionados, como la hendidura laringotraqueal, la
estenosis esofágica, el quiste de duplicación esofágica y la perforación
esofágica adquirida.
Atresia esofágica
La atresia esofágica es la anomalía congénita más frecuente del esófago
y consiste en la separación congénita del esófago en segmentos que
no están en continuidad. La atresia esofágica se suele asociar con una
fístula traqueoesofágica (FTE).
Epidemiología
Se estima que la incidencia de atresia esofágica es de entre 1 de cada
2.500 y 1 de cada 4.500 nacidos vivos, con alguna variación entre dis-
tintas regiones del mundo (Kyyronen y Hemminki, 1988; Pedersen
et al., 2012). Un estudio poblacional de Italia llevado a cabo de 1981-
2012 halló 407 casos en 1.417.724 nacidos vivos para una incidencia
de 1 de cada 3.500 (Cassina et al., 2016). Por lo general, la atresia
esofágica es un trastorno esporádico, y el riesgo de recurrencia en un
futuro hermano es menor del 1% (Choinitzki et al., 2013).
Etiología y anomalías asociadas
La embriología básica del intestino proximal y las variantes de atresia
esofágica y FTE no se conocen por completo (Merei y Hutson, 2002;
Metzger et al., 2011). La atresia esofágica se puede asociar con sín-
dromes genéticos, como síndrome de Down, síndrome de Edwards,
síndrome de CHARGE (coloboma ocular, defectos cardíacos, atresia de
coanas, retraso del crecimiento y el desarrollo, y anomalías óticas y sor-
dera), síndrome de Feingold y anemia de Fanconi (Felix et al., 2007).
Sin embargo, la mayoría de las veces, la atresia esofágica se acompa-
ña, más que de cualquier síndrome específico, de otras anomalías en
ausencia de un defecto o síndrome genético conocido. Estas anoma-
lías adicionales suelen corresponder a la distribución de la asociación
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
VACTERL (defectos vertebrales, malformaciones anorrectales, defectos
cardíacos, y anomalías traqueoesofágicas, renales y de las extremidades)
(Solomon, 2011). En EE. UU., de 2.689 niños con atresia esofágica, el
59,1% presentaron defectos cardíacos asociados (con suma frecuencia,
comunicación interauricular, 46,6%, y comunicación interventri-
cular, 21,2%). Se detectaron defectos de las vértebras, la columna o
las costillas en el 25,4% de los niños. Además, se observó asociación
con anomalías renales en el 21,8% de los niños, con malformaciones
anorrectales en el 11,6% y deformidades de las extremidades en el
6,4%. Alrededor de un tercio de los pacientes tenían tres defectos,
incluida la atresia esofágica, lo que permitía un diagnóstico formal de
VACTERL. Asimismo, se observó atresia duodenal, que no forma parte
de VACTERL, en el 4,7% de los niños con atresia esofágica incluidos
en el estudio (Lautz et al., 2015).
Clasificación
Las atresias esofágicas con malformaciones traqueoesofágicas se presen-
tan como un espectro de anomalías. Se han propuesto varios sistemas de
clasificación para denominar las diversas combinaciones (Vogt, 1929;
Gross, 1953); sin embargo, en el contexto clínico, lo mejor es sim-
plemente describir las anomalías anatómicas. La figura 71.2 muestra
las variantes más importantes.
Diagnóstico
Si bien es posible sospechar el diagnóstico de atresia esofágica en el
período prenatal, el diagnóstico se suele efectuar después del nacimien-
to. La ecografía prenatal que revela polihidramnios y un estómago
anormalmente pequeño puede hacer pensar en atresia esofágica; sin
embargo, ambos hallazgos son inespecíficos (Stringer et al., 1995).
Si, además del polihidramnios y un estómago pequeño, se observa
un esófago dilatado en el cuello, el diagnóstico de atresia esofágica es
más probable (Shulman et al., 2002). Corresponde considerar RM
fetal si la ecografía prenatal es sugestiva de atresia esofágica (Langer
et al., 2001). El diagnóstico prenatal permite la oportunidad de ase-
sorar a los padres acerca del diagnóstico, el tratamiento posnatal y el
pronóstico.
Cuando se sospecha que un recién nacido tiene atresia esofágica,
debido a hallazgos prenatales o a síntomas clínicos posnatales como
babeo excesivo, asfixia o tos con la alimentación, la mejor manera
de descartar el diagnóstico consiste en introducir una sonda hasta el
estómago. Una sonda nasogástrica (NG) que no llega con facilidad
al estómago y que, por estudio radiológico, se observa que se detiene
o enrolla en la región media o superior del tórax entre el segundo
y el cuarto cuerpos vertebrales es diagnóstica de atresia esofágica
(fig. 71.3). Una radiografía de perfil puede mostrar la sonda pos-
terior a la vía respiratoria y, en ocasiones, se puede observar una
FTE ocupada por aire. Para delinear la bolsa, rara vez se necesita
un estudio de contraste formal, que además conlleva un riesgo de
aspiración.
Cuando se detecta atresia esofágica, la presencia de una FTE
distal se confirma por la presencia de aire en el estómago y el intes-
tino (v. fig. 71.3). La ausencia de aire en el abdomen indica una
atresia esofágica pura o una atresia esofágica con una FTE a la bolsa
superior aislada (fig. 71.4). A menudo, no se llega al diagnóstico de
FTE aislada sin atresia esofágica (es decir, tipo H) en el nacimiento,
porque la presentación puede ser sutil. Los síntomas pueden consistir
en asfixia y tos con las tomas e infecciones respiratorias recurrentes
(causadas por aspiración). El abdomen también puede parecer dis-
tendido, debido al exceso de aire que ingresa en el tubo digestivo
a partir de la fístula (Karnak et al., 1997). Como el esófago está
intacto, se introducirá normalmente una sonda hasta el estómago. El
diagnóstico puede realizarse por broncoscopia (fig. 71.5) o estudios
por la imagen especializados, como un «esofagograma retrógrado»
(fig. 71.6), en el que se inyecta contraste a medida que se retira con
lentitud la sonda NG desde el estómago para mostrar mejor la fístula
(Karnak et al., 1997).
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1043

• Figura 71.2  Atresia esofágica con fístula traqueoesofágica y sin ella, según las clasificaciones de
Vogt y Gross, y frecuencia asociada (Tomado de Vogt, 1929; Gross, 1953; Spitz, 2007).

• Figura 71.3  Radiografía de atresia esofágica con fístula traqueo­

esofágica distal.

• Figura 71.4  Radiografía de atresia esofágica pura sin fístula.

Tratamiento preoperatorio
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Cuando se diagnostica o sospecha una atresia esofágica, el recién nacido

debe ser evaluado de inmediato por un cirujano pediátrico. En la
situación más frecuente, cuando hay una FTE al esófago distal, puede
sobrevenir dificultad respiratoria por aspiración de contenido de la bol-
sa proximal, aspiración de contenido gástrico hacia la tráquea, pérdida
de ventilación a través de la FTE y compresión de los pulmones por
el abdomen distendido. En consecuencia, se debe evitar la ventilación
con presión positiva si es posible, colocar al paciente con la cabeza
elevada y evacuar el contenido de la bolsa proximal con una sonda NG.
La mayoría de las veces, el recién nacido está estable, y hay tiempo
de confirmar el diagnóstico y evaluar anomalías VACTERL asociadas
antes de la cirugía. El estudio más importante es un ecocardiograma
que investigue defectos cardíacos o anomalías de los grandes vasos, que
están presentes en alrededor del 18% de los casos (Berthet et al., 2015)
y pueden influir en el abordaje quirúrgico. El resto de la batería de
pruebas para VACTERL, incluidos ecografía renal y pruebas de imagen
espinales, puede realizarse después de la operación. En ocasiones,
la imposibilidad de ventilar al recién nacido obliga a practicar una
operación urgente para ligar la fístula o descomprimir el abdomen.
Intervención
El objetivo primario de la operación inicial es seccionar y cerrar la
FTE. No se recomienda la ligadura simple (atadura) de la FTE debido
al alto riesgo de recidiva. Una vez seccionada la FTE, se debe practicar
una anastomosis esofágica terminoterminal. En recién nacidos ines-
tables o prematuros, suele ser más seguro realizar una reparación en
distintos tiempos practicando la anastomosis esofágica en una fecha
ulterior, después de que el paciente se haya estabilizado y crecido (Petros-
yan et al., 2009). Asimismo, una larga distancia entre los segmentos

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1044 PA RT E XI V Aparato digestivo
• Figura 71.5  Broncoscopia de una fístula traqueoesofágica de tipo H.
• Figura 71.6  Esofagograma retrógrado.
esofágicos proximal y distal puede impedir la anastomosis en la ope-
ración inicial. Si no se practica ninguna anastomosis, se debe colocar
un tubo de gastrostomía en la operación inicial para tener acceso a la
alimentación hasta que se pueda reparar la atresia. A menudo, se coloca
un tubo torácico para evacuar cualquier fuga de la anastomosis esofágica.
Tratamiento postoperatorio
El recién nacido debe ser extubado tan pronto como sea seguro y
posible para reducir el riesgo de traumatismo del tubo endotraqueal
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
y la presión positiva en la línea de sutura traqueal. De modo similar,
no se debe realizar aspiración intensa para no lesionar las reparaciones
traqueal ni esofágica. Igualmente, si es necesario practicar una reintu-
bación, esta se debe realizar con extremo cuidado. Se pueden adminis-
trar tomas enterales por el tubo de gastrostomía o por una sonda NG
colocada a través de la anastomosis durante la cirugía, o se pueden
retrasar hasta que se considere que la anastomosis está cicatrizada y
preparada para la alimentación oral o la colocación de una sonda.
Por lo general, solicitamos un estudio de contraste del esófago a los
7 días de postoperatorio y, si la anastomosis ha cicatrizado, retiramos
el tubo torácico, aunque esta no es una práctica uniforme (Yanchar
et al., 2001).
Evolución
Se comunicó una supervivencia global del 93%, y el bajo peso de
nacimiento y la presencia de patología cardíaca importante fueron los
factores predictivos más importantes de mortalidad (Spitz et al., 1994).
Los avances continuos de los cuidados intensivos neonatales han mejo-
rado mucho la evolución aun en los recién nacidos prematuros más
pequeños (Lopez et al., 2006; Malakounides et al., 2015).
Las complicaciones tempranas tras la reparación de una atresia
esofágica son la filtración y la estenosis de la anastomosis. Se observan
filtraciones hasta en el 20% de los casos, aunque la mayoría de ellas
son pequeñas, contenidas y se resuelven sin otra operación (Chitt-
mittrapap et al., 1992). Las filtraciones se pueden detectar al observar
saliva en el drenaje torácico, pero se suelen descubrir en los estudios de
contraste postoperatorios habituales. Hasta en un tercio de los casos,
se observa estenosis de la anastomosis, que es más frecuente cuando
esta se creó bajo tensión o se complicó por filtración postoperatoria
(Chittmittrapap et al., 1990). Las estenosis clínicamente significativas
se suelen manifestar por dificultad alimentaria y, en general, se tratan
de manera exitosa mediante dilataciones seriadas (Serhal et al., 2010;
Raitio et al., 2016).
Los pacientes con atresia esofágica presentan con frecuencia reflujo
gastroesofágico (RGE) y traqueomalacia (Tovar y Fragoso, 2013). El
RGE puede ser más problemático en pacientes con atresia esofági-
ca, debido a la dismotilidad inherente del esófago distal (Kawahara
et al., 2007). Se recomienda la administración sistemática de blo-
queantes del ácido gástrico para mejorar los síntomas y reducir el riesgo
de formación de estenosis por exposición a ácido. Muchos pacientes
necesitan luego tratamiento quirúrgico del reflujo mediante fundo-
plicatura (Bergmeijer et al., 2000).
La traqueomalacia es una debilidad estructural focal o generalizada
de la tráquea que causa estenosis o colapso de la vía respiratoria con
la presión intratorácica creciente (p. ej., espiración). Los pacientes
pueden presentar estridor espiratorio, «tos perruna», enfermedades
respiratorias recurrentes o episodios agudos potencialmente fatales. Se
llega al diagnóstico por broncoscopia, que muestra colapso de la vía
respiratoria durante la respiración espontánea. En casos graves, una
aortopexia permite tratar de manera eficaz el trastorno al suspender
la aorta (y, en consecuencia, la pared traqueal anterior unida) del
esternón, lo que la aleja de la pared posterior de la tráquea (Corbally
et al., 1993; Dave y Currie, 2006).
Hendidura laringotraqueoesofágica
Una hendidura laringotraqueoesofágica (HL) es una conexión congé-
nita rara de longitud variable entre la cara posterior de la laringe y la
tráquea, y la cara anterior del esófago, que se debe a la falta de fusión
en la línea media durante el desarrollo. La hendidura se inicia proxi-
malmente en la laringe y se extiende en dirección distal. La longitud
de la comunicación puede ser tan solo un defecto mucoso superficial
entre los cartílagos aritenoides o abarcar toda la longitud de la tráquea
e, incluso, los bronquios principales (fig. 71.7) (Ryan et al., 1991;
Ryan y Doody, 2014). Una HL se puede asociar con síndrome de
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1045
• Figura 71.7  Esquema de la hendidura laringotraqueoesofágica.
Pallister-Hall, síndrome CHARGE, síndrome G de Opitz o asociación
VACTERL (Leboulanger y Garabedian, 2011). Alrededor del 12%
de los recién nacidos con HL también presentan una FTE más distal
(Fraga et al., 2015). Los síntomas se relacionan con la longitud de la
conexión entre el esófago y la tráquea. Los defectos menores pueden
causar aspiración sutil recurrente e infecciones respiratorias recurren-
tes. En los defectos largos puede haber incapacidad ventilatoria con
dificultad respiratoria grave. A veces resulta difícil tratar la dificultad
respiratoria, porque el tubo endotraqueal puede migrar («caer») en
el esófago tras la colocación a través de las cuerdas vocales. La mejor
manera de realizar el diagnóstico es mediante broncoscopia rígida,
que también puede ayudar a colocar el tubo endotraqueal más allá del
límite distal del defecto. A menudo, los defectos menores se tratan con
éxito solo espesando los alimentos, aunque se pueden reparar por vía
endoscópica (Sandu y Monnier, 2006). Las reparaciones de defectos
largos son operaciones mayores y complejas del tórax y el cuello que
pueden exigir circulación extracorpórea.
Estenosis esofágica congénita
La estenosis esofágica congénita es infrecuente, con una incidencia de
entre 1 de cada 25.000 y 1 de cada 50.000 (Vasudevan et al., 2002).
Por lo general, se asocia con otras anomalías, y hasta el 50% también
presentarán atresia esofágica (McCann et al., 2015). Hay tres tipos his-
tológicos: 1) engrosamiento fibromuscular; 2) cartílago de remanentes
traqueobronquiales ectópicos en la pared esofágica, y 3) tejido mem-
branoso. La mayoría de los defectos se localizan en el segmento distal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
del esófago, la mayoría de las veces 1-2 cm por encima de la unión
esofagogástrica. Más de la mitad de los casos se diagnostican después
del período neonatal. La disfagia y los vómitos recurrentes son síntomas
frecuentes. Un estudio de contraste permite llegar de manera fiable al
diagnóstico, que se confirma por endoscopia. En los casos asociados con
atresia esofágica, el diagnóstico también es posible mediante la evalua-
ción del segmento distal del esófago durante la reparación quirúrgica
y después de esta (Michaud et al., 2013). El tratamiento consiste en
dilatación o resección quirúrgica (Vasudevan et al., 2002).
Quiste de duplicación esofágica
Las duplicaciones son malformaciones congénitas de etiología des-
conocida que se pueden formar en cualquier lugar a lo largo del tubo
digestivo en desarrollo, pero que son más frecuentes en el intestino
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
delgado. Pueden ser quísticas o tubulares. Los quistes de duplicación
esofágica, conocidos también como quistes de duplicación del intes­
tino proximal, suelen estar cubiertos por una capa de músculo liso
y contienen un revestimiento epitelial que puede consistir en una
histología híbrida con elementos de tejido respiratorio y digestivo
dentro de la misma lesión (Nobuhara et al., 1997). En general, la luz
del quiste no se comunica con la luz del intestino proximal normal
(Michaud et al., 2013).
A menudo, la presentación clínica se debe a compresión de las
estructuras adyacentes del tórax, y los síntomas pueden consistir en
tos, sibilancias y disfagia. A menudo, se llega al diagnóstico en etapas
más tardías de la infancia (Azzie y Beasley, 2003). La mayoría de los
casos tienen una radiografía de tórax anormal debido al efecto com-
presivo, y los estudios de contraste demostrarán compresión de la
luz esofágica. La TC suele ofrecer mejor visualización de las lesiones
(fig. 71.8) (Shamberger et al., 1995). El tratamiento es la resección
quirúrgica (Holcomb et al., 1989).
Perforación esofágica
Los neonatos de bajo peso al nacer presentan un riesgo más alto de
perforación yatrógena del esófago (Hesketh et al., 2015). En un recién
nacido, la presentación de la perforación esofágica puede remedar atre-
sia esofágica; en ambas, no es posible introducir una sonda orogástrica
o NG hasta el estómago (Krasna et al., 1987). Pero, cuando la sonda
supera el nivel de la carina, pero no ingresa en el estómago, esto debe
plantear la posibilidad de perforación, porque las atresias casi siempre se
localizan en la carina o por encima de esta (v. fig. 71.8). El tratamiento
depende de la localización y la gravedad de la perforación. Cuando
la perforación es pequeña y la filtración del contenido esofágico está
contenida por las estructuras circundantes del mediastino, puede haber
curación con antibióticos solos, sin reparación quirúrgica. Es impor-
tante realizar un estudio de contraste de seguimiento para documentar
la curación antes de iniciar la alimentación. Cuando la perforación y
la filtración de contenido esofágico son de gran magnitud, en especial
con contaminación del espacio pleural, está indicada la intervención
quirúrgica urgente (Mollitt et al., 1981).
Enfermedades del estómago
Las dos malformaciones congénitas del estómago analizadas, la atresia
pilórica y la duplicación gástrica, son bastante raras y se manifiestan por
1046 PA RT E XI V Aparato digestivo

• Figura 71.8  Esofagograma de un quiste de duplicación esofágica. • Figura 71.9  Radiografía de atresia pilórica en el contexto de epider­
mólisis ampollosa.

vómitos secundarios a obstrucción parcial o completa. Una obstrucción

gástrica adquirida, la estenosis pilórica, es mucho más frecuente y
también se manifiesta por vómitos más tardíos. El último trastorno
revisado, la perforación gástrica neonatal, es un trastorno adquirido
que se presenta con peritonitis e, incluso, sepsis.

Atresia pilórica
La atresia pilórica es una obstrucción completa, intrínseca, de origen
congénito, del píloro. Es rara y afecta a 1 de cada 100.000 nacidos
vivos. Existen tres variantes anatómicas distintas de atresia pilórica:
1) membrana simple (el 57% de los casos); 2) reemplazo por tejido
sólido (el 34% de los casos), y 3) separación completa del estómago y
el duodeno (el 9% de los casos) (Okoye et al., 2000).
En el período prenatal, la atresia pilórica causa polihidramnios y
dilatación del estómago, por lo que el diagnóstico prenatal es frecuente.
La alimentación después del nacimiento provoca vómitos no biliosos.
El diagnóstico se confirma por radiografías abdominales que revelan
aire en el estómago dilatado, pero ausencia de aire en el tubo diges-
tivo distal al estómago (fig. 71.9). La falta de dilatación del duodeno
proximal en las pruebas de imagen distingue la atresia pilórica de
la atresia duodenal más frecuente (fig. 71.10). Los recién nacidos con
atresia pilórica deben ser evaluados para detectar epidermólisis ampo-
llosa (EA), debido a la asociación frecuente de estas dos afecciones
raras (Pfendner y Lucky, 2013). El pronóstico de los pacientes con EA
y atresia pilórica es malo, aunque se han comunicado supervivientes
(Hayashi et al., 1991). El tratamiento quirúrgico de todas las formas
de atresia pilórica consiste en resecar o sortear la obstrucción.

Duplicación gástrica
Las duplicaciones gástricas son similares a los quistes de duplicación
esofágica en que están rodeadas de músculo liso y, en general, no se
comunican con la luz del estómago. Son infrecuentes y representan • Figura 71.10  Radiografía de atresia duodenal que se presentó con
solo el 5% de las duplicaciones abdominales. un signo de la «doble burbuja».

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1047

Por lo general, se localizan en la región distal del estómago y, a

medida que aumentan de tamaño, causan síntomas de obstrucción
cada vez más grave del tracto de salida gástrico, con vómitos que en
general no son biliosos (Azzie y Beasley, 2003). Alrededor de un tercio
de las duplicaciones gástricas se detectan en el período neonatal. El
diagnóstico se puede sospechar al palpar una masa abdominal superior,
por la compresión extrínseca de la región distal del estómago en el
tránsito gastroduodenal (TGD) o por la visualización de la masa en
la ecografía o la TC. El tratamiento es la extirpación quirúrgica, y se
recomienda incluso en los casos detectados de manera incidental, dado
que la mayoría finalmente causarán síntomas de obstrucción del tracto
de salida gástrico (Azzie y Beasley, 2003).

Estenosis pilórica
La estenosis pilórica (o estenosis hipertrófica de píloro [EHP]) es un tras-
torno adquirido de hipertrofia del músculo pilórico en el extremo
distal del estómago. Esta hipertrofia estrecha el tracto de salida gástrico
y provoca vómitos no biliosos que se agravan de manera progresiva.
La estenosis pilórica es uno de los problemas estructurales más
frecuentes del tubo digestivo en los recién nacidos, con una inciden-
cia de 2-5 de cada 1.000 nacidos vivos en la población occidental.
Sobreviene casi con exclusividad entre las 3 y 8 semanas de vida. Es
de cuatro a cinco veces más frecuente en el sexo masculino que en
el sexo femenino, y los recién nacidos blancos suelen estar afectados
más a menudo que los recién nacidos negros o asiáticos. Se observa
una declinación del riesgo con el orden de nacimiento creciente
(MacMahon, 2006).
Se desconoce la etiología de la EHP. Los factores genéticos deben
desempeñar un papel, dado que hay un mayor riesgo dentro de algunas
familias: por ejemplo, si un recién nacido tiene estenosis pilórica, la
probabilidad de presentar el trastorno es de casi el 25% en el geme­
lo idéntico, mientras que es del 5,8% en un hermano que no es gemelo
(MacMahon, 2006). Asimismo, la EHP es más frecuente de lo previsto
en recién nacidos con ciertos síndromes (Panteli, 2009). La exposición • Figura 71.11  Ecografía de estenosis hipertrófica del píloro.
a eritromicina y prostaglandinas también puede aumentar el riesgo de
presentar EHP (Pandya y Heiss, 2012).
Como ya se mencionó, los recién nacidos con EHP tienen ante- sonda NG desde el momento del ingreso y con un catéter de goma rojo
cedentes de vómitos alimentarios y de contenido gástrico, como los de mayor calibre inmediatamente antes de la inducción de la anestesia.
pacientes con RGE o alergia a las proteínas de la leche de vaca. Dado El tratamiento quirúrgico de la estenosis pilórica consiste en sec-
que la hipertrofia pilórica y el grado de obstrucción del tracto de salida cionar la capa del músculo pilórico por completo, de manera que
gástrico son progresivos, los vómitos también se tornan cada vez más se exponga la submucosa desde el duodeno hasta el antro gástrico.
graves. A diferencia de las obstrucciones intestinales, que son distales Esta piloromiotomía se puede practicar por abordaje a cielo abierto o
a la desembocadura del conducto biliar en el duodeno, los vómitos de laparoscópico. La operación es notablemente eficaz, de manera que se
la EHP no son biliosos, y la pérdida de contenido gástrico no diluido puede reanudar la alimentación poco después de la cirugía, y el alta
por la bilis ni las secreciones pancreáticas provoca alcalosis metabólica suele ser posible en el término de 1 o 2 días.
hipoclorémica e hipopotasémica. Los resultados del tratamiento moderno de la estenosis pilórica son
La exploración física de un recién nacido con estenosis pilórica se excelentes. La mortalidad es sumamente rara, y solo existe un pequeño
puede caracterizar por la deshidratación, y, en algunos casos, puede riesgo de infección del sitio quirúrgico o problemas de la herida. Otros
palparse el píloro hipertrofiado como una masa abdominal superior problemas infrecuentes tras la piloromiotomía son: 1) peritonitis y
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

móvil y firme conocida como la «oliva» pilórica. Por lo general, el
diagnóstico se confirma mediante pruebas de imagen, la mayoría de
las veces ecografía abdominal. Los hallazgos ecográficos de estenosis
pilórica consisten en espesor del músculo pilórico mayor de 3 mm y
longitud mayor de 15 mm (fig. 71.11) (Hernanz-Schulman, 2009).
Asimismo, las radiografías con contraste del tubo digestivo superior
pueden confirmar el diagnóstico de estenosis pilórica si no se dispone
de ecografía.
Después del diagnóstico, el primer paso del tratamiento es corregir
la depleción de la volemia, dado que esto permitirá la corrección de
cualquier hipopotasemia y alcalosis asociadas. La alcalosis metabólica
se debe corregir antes de la cirugía para prevenir la apnea inducida por
alcalosis después de la anestesia general. A veces puede llevar 1 día o más
optimizar la volemia, el equilibrio acidobásico y los electrólitos séricos.
Para limitar el riesgo de aspiración, se debe evacuar el estómago con una
sepsis por una lesión mucosa de espesor completo no reconocida, y
2) miotomía incompleta, que puede inducir vómitos recurrentes (diag-
nosticada por TGD, dado que la ecografía repetida mostrará cambios
postoperatorios). Después de la piloromiotomía, el píloro cicatriza
con el tiempo, se remodela y parece normal. A largo plazo no hay
ninguna alteración funcional del estómago.
Perforación gástrica
Como en el caso de las perforaciones esofágicas, se considera que los
recién nacidos de bajo peso al nacer presentan un riesgo más alto de
perforaciones gástricas asociadas con catéteres que los recién nacidos
a término. En ausencia de traumatismo evidente, la rotura del estó-
mago se denomina «espontánea», aunque a menudo se identifican

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1048 PA RT E XI V Aparato digestivo
posibles factores de riesgo, como prematuridad, atresia duodenal,
ventilación mecánica o hipoxia neonatal (Leone y Krasna, 2000; Duran
et al., 2007). No se conoce el mecanismo de la perforación gástrica
espontánea, pero parece ser distinto de la EN, dado que esta suele res-
petar el estómago, y el aspecto macroscópico y microscópico observado
en la EN y en la perforación intestinal espontánea no se observan en
las perforaciones espontáneas del estómago (Holgersen, 1981). Por lo
general, las perforaciones gástricas se presentan con grandes cantidades
de aire libre en las radiografías de abdomen. Están indicadas la opera-
ción de urgencia y la reparación quirúrgica urgente.
Enfermedades del intestino
Los trastornos del intestino considerados son la malrotación intestinal
y el vólvulo del intestino medio potencialmente fatales, las atresias
intestinales, las duplicaciones entéricas, la invaginación y el íleo meco-
nial. Estos trastornos se manifiestan por obstrucción intestinal, que
puede ser complicada por isquemia, necrosis, sangrado, perforación
intestinal y/o sepsis. Las presentaciones clínicas de estos trastornos y
muchos otros del tubo digestivo suelen ser inespecíficas, y consisten
en alguna combinación de signos y síntomas, como dolor, intolerancia
alimentaria, vómitos, ausencia de deposiciones, dolor a la palpación,
distensión o masa.
La anamnesis y la exploración física suelen aportar indicios para
el diagnóstico. El dolor y el dolor a la palpación se pueden deber a
distensión visceral y/o irritación peritoneal. Por lo general, se observan
vómitos no biliosos en caso de obstrucción proximal a la ampolla de
Vater (el sitio de drenaje de bilis hacia el duodeno), en tanto que una
obstrucción más distal provoca vómitos biliosos. La distensión abdo-
minal suele ser el resultado de la dilatación difusa de asas intestinales
causada por un íleo funcional (estasis intestinal con acumulación de aire
deglutido, alimentos y secreciones digestivas) o por una obstrucción
distal. En general, las obstrucciones más proximales del estómago y
el duodeno no causan distensión abdominal. La falta de eliminación
de meconio en las primeras 24 h de vida debe plantear la sospecha de
obstrucción digestiva distal.
La presunción clínica de obstrucción intestinal requiere medidas
de sostén y evaluación diagnóstica simultáneas. Se debe suspender la
alimentación y, si hay distensión abdominal o signos de distensión
intestinal en los estudios por la imagen, se debe practicar descom-
presión gástrica a través de una sonda NG o un tubo orogástrico. Se
deben administrar líquidos intravenosos para satisfacer las necesidades
de mantenimiento continuas, reemplazar cualquier déficit y compensar
cualquier pérdida anormal concurrente. Si preocupa la posibilidad de
infección, se deben administrar antibióticos.
Corresponde practicar una exploración abdominal dirigida para
investigar distensión, dolor a la palpación, edema y eritema abdomi-
nales localizados, hernias y masas. Las radiografías de abdomen pueden
ayudar al diagnóstico, pero rara vez son definitivas. Se revisarán los
hallazgos característicos de las pruebas de imagen de determinados
trastornos. Si hay preocupación significativa por una obstrucción
intestinal, se recomienda una consulta quirúrgica.
Malrotación y vólvulo
La rotación intestinal normal se produce cuando el intestino medio
que está herniado fuera de la cavidad abdominal en el cordón umbilical
en etapas tempranas del desarrollo reingresa en la cavidad abdominal
durante las semanas 10-12 de gestación y se fija al retroperitoneo con
un patrón preciso. Da por resultado: 1) fijación del duodeno en el
retroperitoneo que rodea al páncreas y transición al yeyuno intraperi-
toneal (visible externamente como el ligamento de Treitz) en un punto
situado a la izquierda de la columna y por encima del nivel del bulbo
duodenal; 2) flotación libre de todas las asas de intestino delgado en el
abdomen; 3) fijación del ciego y el colon ascendente a la pared posterior
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
lateral derecha del cuerpo hasta el ángulo hepático; 4) fijación del colon
descendente a la pared lateral izquierda del cuerpo desde el ángulo
esplénico al colon sigmoideo, y 5) fijación de la irrigación sanguínea de
todo el intestino medio (yeyuno, íleon, y colon derecho y transverso) al
retroperitoneo en un pedículo ancho desde el ligamento de Treitz, en
el cuadrante superior izquierdo del abdomen, hasta el ciego, en el cua-
drante inferior derecho. Si bien existe un amplio espectro de anomalías
anatómicas (denominadas en conjunto anomalías de la rotación intes­
tinal) (Graziano et al., 2015), nos centraremos en la malrotación in­
testinal clásica, en la que el duodeno no cruza la columna y no se for-
man las otras fijaciones normales al retroperitoneo, lo que determina un
pedículo vascular mesentérico angosto. Este pedículo vascular angosto
sostiene la mayor parte del intestino delgado y grueso, y es proclive a
girar y causar vólvulo del intestino medio. La malrotación clásica se
puede acompañar de fijaciones retroperitoneales anormales, conocidas
como bandas de Ladd, que cruzan la segunda porción del duodeno.
La verdadera prevalencia de malrotación es difícil de determinar
por varias razones, como presentación sintomática durante toda la
vida y variantes asintomáticas detectadas durante pruebas de imagen u
operaciones en una serie de niños (e incluso adultos). Se presume que
las anomalías anatómicas más graves son más proclives al vólvulo y se
manifiestan en etapas más tempranas de la vida, aunque puede haber
vólvulo potencialmente fatal en adultos. Sin embargo, la mayoría de
los casos se presentan en la lactancia. La malrotación puede producirse
sola, pero es un componente regular de la gastrosquisis, el onfalocele
y la hernia diafragmática congénita, y también puede acompañar a la
atresia intestinal, la invaginación (es decir, síndrome de Waugh) (Al
Momani, 2014), la heterotaxia y diversos defectos cardíacos.
Los recién nacidos y los bebés con vólvulo del intestino medio debu-
tan con vómitos biliosos, porque el giro y la obstrucción son distales a la
ampolla de Vater. En estadios evolutivos tempranos puede haber dolor
abdominal, pero también pueden estar ausentes el dolor a la palpación
y la distensión. A medida que progresa el giro del mesenterio, resulta
afectada la irrigación intestinal y comienza la isquemia y, eventualmen-
te, la necrosis intestinal y la peritonitis, con el consiguiente dolor, dolor
a la palpación, defensa, distensión abdominal y, finalmente, signos
de sepsis. Las radiografías de abdomen pueden ser normales o pueden
mostrar un abdomen sin gas ni asas intestinales distendidas. Las pruebas
analíticas pueden ser normales hasta que aparecen peritonitis y sepsis
por isquemia intestinal.
Dado que el vólvulo expone a riesgo de alteración vascular a todo el
intestino medio, lo mejor es realizar el diagnóstico cuando comienzan
los síntomas y signos de obstrucción, antes de que aparezcan síntomas
y signos de isquemia intestinal. Dado que el diagnóstico temprano
es crucial, se debe presumir que cualquier recién nacido o bebé con
vómitos biliosos presenta malrotación y vólvulo hasta que se demuestre
lo contrario, y se debe considerar con firmeza un TGD urgente. En la
malrotación, el ligamento de Treitz no cruzará la línea media hasta su
posición normal en el pedículo izquierdo del cuerpo vertebral y estará
por debajo (en el eje craneocaudal) de la altura del bulbo duodenal
(fig. 71.12).
Otros hallazgos de las pruebas de imagen que hacen pensar en
malrotación y vólvulo son la posición anormal del ciego en el enema de
contraste y la relación anormal de los vasos mesentéricos por ecografía.
Asimismo, se puede diagnosticar malrotación por TC, pero la TC
rara vez está indicada en los recién nacidos. Es importante reconocer
que, en este contexto, el vólvulo se puede asociar con una radiografía
simple de abdomen de aspecto normal y, en consecuencia, hay que estar
siempre muy atento a esta posibilidad cuando los hallazgos clínicos
son sugestivos.
El vólvulo del intestino medio es una urgencia quirúrgica. Si bien
se han descrito abordajes laparoscópicos que pueden ser útiles en la
malrotación asintomática, se recomienda una laparotomía a cielo
abierto en presencia de síntomas agudos (Lodwick et al., 2015). La
operación de elección es una intervención de Ladd, que consiste en:
1) desrotar el intestino que ha presentado el vólvulo; 2) seccionar las
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1049
• Figura 71.12  Tránsito gastroduodenal que muestra malrotación con o sin obstrucción/vólvulo.
bandas anormales; 3) ensanchar el mesenterio, y 4) disponer el intestino
de manera que el mesenterio del intestino medio quede plano en el
retroperitoneo, con el intestino delgado proximal del lado derecho del
abdomen, y el íleon distal y el ciego en el cuadrante superior izquierdo.
Por lo general, se reseca el apéndice, dado que la operación hace que su
localización final sea impredecible y puede dificultar mucho el diagnós-
tico de apendicitis en etapas ulteriores de la vida. Cuando hay necrosis
intestinal, se reseca el intestino no viable. Cuando la viabilidad intes-
tinal es cuestionable, se pueden practicar intervenciones de «segunda
inspección». El tratamiento profiláctico de la malrotación asintomática
puede ser laparoscópico; sin embargo, se debate si una intervención
de Ladd laparoscópica es tan eficaz como una intervención a cielo
abierto (Graziano et al., 2015; Lodwick et al., 2015). En recién nacidos
con cardiopatías congénitas y malrotación asintomática, la American
Pediatric Surgery Association recomienda observación o posponer la
intervención de Ladd hasta después del tratamiento paliativo de la
cardiopatía congénita (Graziano et al., 2015).
Atresia intestinal
La atresia intestinal es una obstrucción completa congénita de la luz
intestinal. La atresia es un problema intrínseco del intestino y no una
compresión extrínseca. Las atresias esofágica y pilórica se analizan en
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
otros apartados de este capítulo. Las atresias duodenal y anorrectal se
consideran por separado, porque cada una tiene embriología, factores
de riesgo y afecciones asociadas singulares. Las atresias yeyunal, ileal y
de colon tienen muchas características en común y son consideradas en
su conjunto. Según la localización anatómica, algunas formas de atresia
son incompletas y es más correcto denominarlas «estenosis» intestinal,
pero la presentación, la evaluación y el tratamiento son similares, de
manera que unificaremos el análisis de atresias y estenosis.
Atresia duodenal
Existen distintas variaciones anatómicas de atresia duodenal, incluidas
membranas, oclusiones simples, separaciones completas de los segmen-
tos proximal y distal, y páncreas anular, en el que la fusión anormal
del páncreas ventral y dorsal rodea la segunda porción del duodeno y
provoca obstrucción completa o incompleta. Se desconoce el carácter
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
exacto de la anomalía del desarrollo, pero se puede deber a la falta de
recanalización (Fairbanks et al., 2006).
Es probable que la prevalencia de atresia duodenal sea de alrededor
de 1 de cada 5.000 nacimientos, pero no se ha dilucidado por com-
pleto, ya que numerosos estudios evalúan todas las atresias intestinales,
en lugar de la atresia duodenal específicamente (Sinha et al., 2010). La
atresia duodenal se suele asociar con otras anomalías, como trisomía 21,
asociación VACTERL, anomalías cardíacas, malrotación, malformacio-
nes anorrectales y anomalías de la vía biliar, lo que tiene importantes
implicaciones para la evaluación y el tratamiento (Escobar et al., 2004;
Choudhry et al., 2009).
En presencia de otras anomalías asociadas o polihidramnios, se
puede sospechar atresia duodenal en el período prenatal. El diagnós-
tico se puede confirmar mediante una ecografía que revele una «doble
burbuja» (Choudhry et al., 2009). Si no se sospecha el diagnóstico antes
del nacimiento, la presentación típica en el recién nacido son los vómi-
tos. En general, los vómitos son biliosos, aunque no siempre, porque
la obstrucción suele ser distal a la ampolla de Vater. Una radiografía de
abdomen que muestre una doble burbuja sin aire en el tubo digestivo
distal confirma el diagnóstico de atresia duodenal (v. fig. 71.10). Una
radiografía con una doble burbuja y aire presente en el tubo digestivo
distal indica que el recién nacido puede tener estenosis duodenal, pero
deben seguir preocupando la malrotación y el vólvulo.
Tras el diagnóstico, el tratamiento inicial consiste en descompresión
gástrica con una sonda NG, reposición de líquidos y corrección de
las alteraciones electrolíticas. El tratamiento quirúrgico consiste en la
derivación de la obstrucción, en general con una duodenoduodenos-
tomía. Se debe evaluar todo el intestino para detectar otras atresias
intestinales. Lo habitual es un abordaje a cielo abierto; sin embargo, se
ha descrito un abordaje laparoscópico (Kay et al., 2009). Por lo general,
la evolución es buena, pero las posibles complicaciones tempranas
son filtración y estenosis anastomóticas. Los problemas potenciales
a largo plazo son la escasa movilidad del estómago y el duodeno con o
sin megaduodeno asociado (Escobar et al., 2004).
Atresias yeyunoileal y colónica
Las atresias yeyunoileal y colónica se clasifican sobre la base de la
anomalía anatómica (fig. 71.13). Se considera que la etiología de las
1050 PA RT E XI V Aparato digestivo
• Figura 71.13  Tipos de atresia intestinal.
atresias yeyunoileal y colónica es la alteración vascular mesentérica
prenatal. En algunos casos también pueden participar factores genéticos
y señalización defectuosa del factor de crecimiento de fibroblastos
(Fairbanks et al., 2006).
La prevalencia de las atresias intestinales es de 1,6-2,8 de cada
10.000 nacidos vivos (Cragan et al., 1993; Hemming y Rankin, 2007;
Best et al., 2012). Las características clínicas importantes de los
pacientes con atresia yeyunoileal son que alrededor de un tercio son
prematuros y que hay menos probabilidad de anomalías asociadas,
especialmente en comparación con pacientes que presentan atresia
duodenal (Adams y Stanton, 2014).
La ecografía prenatal puede mostrar asas intestinales dilatadas. Des-
pués del nacimiento, los neonatos con atresia yeyunoileal y colónica
presentan vómitos biliosos, distensión abdominal y ausencia o retraso
de la eliminación de meconio; cuanto más proximal es la atresia, más
rápida es la aparición de los signos y síntomas. Las radiografías de
abdomen muestran asas intestinales dilatadas con niveles hidroaéreos y
ausencia de gas en el recto. Después de las radiografías abdominales, el
siguiente paso de la evaluación es un enema de contraste, que ayudará
a diferenciar la atresia intestinal del íleo meconial no complicado, la
enfermedad de Hirschsprung (EH) y el síndrome del colon izquierdo
pequeño (Adams y Stanton, 2014). El enema de contraste también
demostrará la permeabilidad del colon distal, lo que es importante
para la toma de decisiones intraoperatorias.
El tratamiento inicial es la descompresión gástrica y la reposición
de líquidos, seguidas de la operación, que, además de reparar el intes-
tino, suele implicar la resección o el ahusamiento de grandes segmentos
dilatados que son proclives a presentar dismotilidad grave.
Los resultados tempranos y a largo plazo de la reparación quirúrgica
de las atresias yeyunoileal y colónica son buenos. Existe un pequeño
riesgo de infección del sitio quirúrgico, y de filtración y estenosis de la
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
anastomosis. El síndrome del intestino corto es un posible problema a
largo plazo si las atresias causan una pérdida de gran parte de la longitud
del intestino delgado.
Los recién nacidos con atresia colónica presentan un cuadro simi-
lar al de los que tienen atresia más proximal; sin embargo, como la
obstrucción tiene una localización más distal en el tubo digestivo,
la presentación suele diferirse hasta el segundo o tercer días de vida.
Las radiografías de abdomen muestran dilatación del intestino distal
y pueden revelar un colon muy dilatado si la válvula ileocecal impide
que el aire refluya hacia el íleon distal. El tratamiento es similar al de
los casos de atresia yeyunoileal, con laparotomía, resección del colon
dilatado y anastomosis. El diagnóstico y el tratamiento oportunos
son esenciales y se asocian con una evolución en general excelente, en
tanto que el diagnóstico y el tratamiento tardíos (más de 72 h después
del nacimiento) aumentan el riesgo de morbimortalidad (Haxhija
et al., 2011).
Íleo meconial
El íleo meconial es una obstrucción intraluminal del íleon terminal
por meconio anormal. La fibrosis quística (FQ) es responsable del
90% de los pacientes que presentan íleo meconial, mientras que hasta
el 20% de los pacientes con FQ tienen íleo meconial cuando son
recién nacidos. La FQ es causada por mutaciones del regulador trans-
membrana de fibrosis quística (CFTR), que altera el transporte de
bicarbonato y cloruro. Estos cambios líquidos intraluminales pueden
dar origen al meconio característico que se adhiere a la pared intestinal
y causa la obstrucción. El íleo meconial puede ser «no complicado» y
causar solo obstrucción intestinal, o puede ser «complicado» cuando
la obstrucción provoca perforación o torsión e isquemia prenatales,
que pueden causar atresia ileal (Rescorla y Grosfeld, 1993). Obsérve­
se que peritonitis meconial es una descripción del resultado de cualquier
perforación intrauterina, ya sea causada por íleo meconial o por otro
problema.
Es posible sospechar el diagnóstico prenatal de FQ cuando hay
antecedentes familiares de FQ o cuando los padres son portadores de
mutaciones del CFTR. El diagnóstico de FQ se puede confirmar por
análisis de ADN fetal, y los hallazgos ecográficos prenatales de intes-
tino hiperecoico, dilatación intestinal e imposibilidad de identificar la
vesícula biliar, si bien no son sensibles ni específicos, se han asociado
con íleo meconial (Carlyle et al., 2012).
En el recién nacido, la presentación clínica del íleo meconial es
similar a la de la atresia yeyunoileal, con distensión abdominal a las
12-24 h del nacimiento, vómitos y falta de eliminación de meconio
(Rescorla y Grosfeld, 1993). Las radiografías de abdomen muestran
asas intestinales dilatadas que sugieren obstrucción intestinal distal. Si
se ha producido una perforación intrauterina, se observa distensión
abdominal inmediata en el momento del nacimiento (en lugar de
varias horas más tarde), y las radiografías de abdomen pueden mostrar
calcificaciones intraabdominales.
El tratamiento inicial de recién nacidos con íleo meconial es el mis-
mo que el de cualquier neonato con obstrucción intestinal y consiste
en líquidos intravenosos, corrección de las alteraciones electrolíticas
y descompresión gástrica. Un enema de contraste puede confirmar
el diagnóstico y ofrece la posibilidad de tratamiento conservador del
íleo meconial no complicado mediante la instilación de contraste
hidrosoluble alrededor y en el interior del meconio anormal, lo que
lo ablanda y estimula su salida por el recto, con el consiguiente alivio
de la obstrucción (Carlyle et al., 2012). Se han recomendado solucio-
nes hiperosmolares para arrastrar líquido hacia la luz intestinal, pero
conllevan el riesgo de desplazamientos potencialmente peligrosos de
líquido intravascular. Asimismo, se ha recurrido a la administración
de N-acetilcisteína en la luz intestinal proximal o distal para ayudar a
romper el meconio anormal y aliviar la obstrucción. El fracaso de las
medidas conservadoras o la presencia de un íleo meconial complicado
son indicaciones de intervención quirúrgica.
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1051
El tratamiento quirúrgico del íleo meconial no complicado consiste
en laparotomía, abertura del intestino delgado proximal a la obstruc-
ción e irrigación con solución salina o N-acetilcisteína hasta eliminar
el meconio obstructivo. Por lo general, se puede practicar el cierre
primario del intestino, aunque a veces se colocan tubos para permitir
irrigación adicional tras la cirugía. Por definición, el íleo meconial
complicado exige una operación. Esta consiste en la resección del intes-
tino afectado, la reparación de las atresias y, en general, anastomosis
primaria, aunque a veces se utilizan estomas para derivación transitoria.
Por lo general, la evolución digestiva a largo plazo después del
tratamiento conservador o quirúrgico del íleo meconial no complicado
es bastante buena desde una perspectiva quirúrgica, aunque la insufi-
ciencia pancreática requiere tratamiento médico de por vida.
Quistes de duplicación entérica
Los quistes de duplicación entérica, a menudo denominados sim-
plemente duplicaciones, pueden localizarse en cualquier lugar del tubo
digestivo desde la boca hasta el ano (Gross et al., 1952; Holcomb
et al., 1989). Las duplicaciones pueden ser quísticas o tubulares, y están
formadas por un revestimiento interno de epitelio digestivo y una capa
externa de músculo liso. La mayoría de las duplicaciones tienen lugar en
el intestino delgado, en especial el íleon distal, y a menudo se encuen-
tran del lado mesentérico de la luz (fig. 71.14) (Narlawar et al., 2002).
La prevalencia global de duplicaciones no está bien definida, pero
es probable que la incidencia acumulada para todas las localizaciones
y todos los tipos sea de alrededor de 1 de cada 4.000-5.000, aunque
cualquier localización o tipo específico de duplicación es bastante
rara. Existen diversas teorías para explicar la etiología embriológica de
las duplicaciones entéricas; sin embargo, se suele aceptar la teoría del
notocordio dividido (Sharma et al., 2009).
La presentación clínica de una duplicación entérica depende de tres
factores: 1) su localización; 2) su efecto compresivo relativo, y 3) las
complicaciones relacionadas con secreciones del epitelio afectado
(Azzie y Beasley, 2003). En otros apartados se describen los quistes
de duplicación esofágica y gástrica, de manera que este apartado se
centrará en las duplicaciones del intestino delgado y grueso. Solo
alrededor del 4-5% de las duplicaciones entéricas se localizan en el
duodeno (Macpherson, 1993; Lopez-Fernandez et al., 2013). Las
duplicaciones duodenales pueden estar conectadas con los conductos
biliares o pancreáticos. Las presentaciones clínicas son masas asin-
tomáticas, obstrucción digestiva y pancreatitis (Chen et al., 2010;
Lopez-Fernandez et al., 2013). Las duplicaciones yeyunales e ileales
a menudo se manifiestan por obstrucción intestinal o invaginación.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
• Figura 71.14  Fotografía intraoperatoria de un quiste
de duplicación.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Las duplicaciones colónicas y rectales son raras, pero pueden causar
obstrucción o vólvulo (Holcomb et al., 1989).
El diagnóstico se realiza mediante ecografía y/o estudios de con-
traste que pueden mostrar un defecto de llenado. La ecografía se puede
utilizar en el período prenatal, lo que permite un tratamiento posnatal
temprano (Laje et al., 2010). Se puede recurrir a la TC y la RM para
definir la localización y el tamaño de la duplicación. El tratamiento sue-
le ser la escisión quirúrgica; sin embargo, se ha descrito escisión endos-
cópica en caso de duplicaciones proximales (Meier y Mellinger, 2012).
Invaginación
La invaginación es la penetración de una porción de intestino en otra,
y suele afectar al íleon distal y al colon ascendente. Por lo general, se
observa en recién nacidos mayores y en niños pequeños, pero también
es una causa rara de obstrucción intestinal en neonatos (Aboagye
et al., 2014). Los síntomas de presentación de intolerancia alimentaria,
vómitos, distensión abdominal y sangre en materia fecal son ines-
pecíficos, y pueden retrasar el diagnóstico y el tratamiento (Taskinlar
et al., 2014). Se puede llegar al diagnóstico por ecografía o enema de
contraste, o en el momento de la cirugía por obstrucción intestinal.
El tratamiento consiste en la reducción quirúrgica, con resección si
es necesaria.
Enfermedades del colon
Apendicitis neonatal
La apendicitis neonatal es rara (Karaman et al., 2003). Algunos casos
se asocian con EH. Por lo general, la presentación clínica consiste
en vómitos, distensión y dolor a la palpación abdominal, y fiebre
(Raveenthiran, 2015). Es raro llegar al diagnóstico antes de practicar
una operación por peritonitis secundaria a perforación apendicular. En
la literatura médica se ha debatido una posible asociación con la EH,
y corresponde considerar una biopsia rectal por aspiración en recién
nacidos que presentan apendicitis.
Enfermedad de Hirschsprung
La EH se caracteriza por ausencia de las células ganglionares parasim-
páticas intrínsecas de los plexos submucoso y mientérico, causada por
detención prematura de la migración craneocaudal normal de las células
de la cresta neural hacia el interior de la pared intestinal. La mayoría de
las veces, la EH afecta al recto y el colon sigmoideo; sin embargo, hasta
el 10% de los casos afectan a todo el colon (es decir, aganglionosis
colónica total). Rara vez afecta al intestino delgado (Kessmann, 2006;
Amiel et al., 2008). El colon agangliónico presenta alteración de la
motilidad y causa una obstrucción intestinal distal funcional de variable
gravedad. Esta puede manifestarse por obstrucción intestinal en el
recién nacido o por estreñimiento en recién nacidos mayores y niños.
La EH se puede complicar por enterocolitis, que puede causar un
cuadro clínico de distensión abdominal marcada, dolor, dolor a la
palpación y manifestaciones sistémicas de sepsis. Se desconoce la causa
de la enterocolitis; sin embargo, esta puede aparecer antes o después de
la corrección quirúrgica de la EH.
Se estima que la prevalencia de la EH es de 1 de cada 5.000 nacidos
vivos (Amiel et al., 2008). Los hombres suelen estar más afectados que
las mujeres (4:1), y los asiáticos, los afroamericanos y los caucásicos
(2,8, 2,1 y 1,5 de cada 10.000 nacidos vivos, respectivamente) se ven
afectados con mayor frecuencia que los hispanos (1 de cada 10.000
nacidos vivos) (Amiel et al., 2008). La EH puede ser un problema ais-
lado; sin embargo, casi en el 20% de los casos se detectan anomalías
cromosómicas. Si bien se han implicado alteraciones de muchos genes
en la EH, no se han definido alteraciones genéticas en la mayoría de
los pacientes (Amiel et al., 2008).
1052 PA RT E XI V Aparato digestivo
Cuando la EH se presenta en un recién nacido, el cuadro clínico
suele corresponder a una obstrucción intestinal distal, con intolerancia
alimentaria, vómitos y distensión abdominal. Se puede sospechar el
diagnóstico cuando se elimina meconio después de las 24 h de vida.
La radiografía de abdomen puede mostrar asas intestinales dilatadas y
escaso gas rectal. El enema de contraste revelará recto e intestino distal
de calibre normal que se extiende por cierta distancia en dirección
proximal y, luego, una «zona de transición» hasta el intestino dilatado
más proximal (fig. 71.15). El diagnóstico se confirma mediante biopsias
rectales, que muestran troncos nerviosos hipertróficos y ausencia de
células ganglionares (Kessmann, 2006; Amiel et al., 2008).
El tratamiento quirúrgico de la EH consiste en escisión del colon
distal anormalmente inervado y un «descenso» del intestino proximal
con inervación normal, que se conecta con el recto distal preservado,
justo por encima del conducto anal, y se han descrito varias técnicas
diferentes. Las intervenciones se pueden practicar en múltiples tiempos,
con una colostomía inicial y, luego, un descenso definitivo ulterior, o
se puede llevar a cabo la operación en un solo tiempo. Además, las
intervenciones se pueden llevar a cabo por vía laparoscópica, a cielo
abierto, totalmente por abordaje transanal o con alguna combinación
de abordajes.
Las posibles complicaciones quirúrgicas son filtración o estenosis de
la anastomosis, o daño de estructuras cercanas, incluidos componentes
del esfínter anal. La evolución funcional de un paciente dado no se
conocerá durante años, hasta que el niño alcance la edad de control de
esfínteres, pero, en general, es esperable que la mayoría de los pacientes
logren continencia social y tengan una buena calidad de vida (Lane
et al., 2016). Es importante recordar que la cirugía no cura la EH (cada
operación deja detrás un esfínter anal anormalmente inervado), pero
una operación bien practicada puede proporcionar excelentes resultados
paliativos, en especial con seguimiento a largo plazo y tratamiento a
cargo de especialistas.
Tapón meconial
El síndrome del tapón meconial es la obstrucción intraluminal del colon
por meconio anormal. Esto contrasta con la obstrucción intraluminal
del íleon terminal en el íleo meconial. Los recién nacidos con tapón
• Figura 71.15  Enema de contraste en la enfermedad de Hirschsprung.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
meconial presentan eliminación diferida de meconio, distensión
abdominal y, quizá, vómitos (Cuenca et al., 2012). El tapón meconial
se diagnostica por el reconocimiento de la eliminación de meconio
anómalo tras la estimulación rectal, la irrigación o el enema de con-
traste (fig. 71.16). Por lo general, el enema de contraste resuelve la obs-
trucción, y pocos recién nacidos necesitan una intervención quirúrgica,
aunque pueden requerir evaluación adicional para investigar FQ o EH.
Trastornos anorrectales
Las malformaciones anorrectales (MAR) son un espectro de anomalías
congénitas en las que el ano está ausente o tiene una localización
anómala fuera de los músculos esfinterianos normales. A menudo,
las MAR se describen como «altas» o «bajas», lo que depende de si el
recto termina por encima o por debajo del componente del músculo
elevador del complejo muscular esfinteriano anal. En esta clasificación
de altas o bajas, las lesiones que tienen fístulas hacia la vía urinaria o
la vagina son altas.
No se conoce por completo la embriología de las MAR, porque estas
se deben a una alteración de la compleja coordinación del intestino dis-
tal (intestino distal), las estructuras genitourinarias distales (en especial,
vejiga, uretra y vagina), y los componentes musculoesqueléticos de la
pelvis y el perineo (Kluth, 2010).
La prevalencia de las MAR es de alrededor de 1 de cada 5.000 nacidos
vivos. Las anomalías asociadas son frecuentes. Las más notables son las
de la asociación VACTERL. En una gran revisión multicéntrica, de los
4.962 niños sometidos a reparación de MAR, el 31% presentaban ano-
malías vertebrales; el 40%, cardiopatía congénita; el 7%, atresia esofágica
(AE)/FTE; el 34%, anomalías genitourinarias, y el 7%, defectos de las
extremidades. El 36% tenían tres o más anomalías definidas y cumplían
los criterios para el diagnóstico formal de VACTERL (Lautz et al., 2015).
Las MAR también se asocian con malrotación (Chesley et al., 2015), EH
(Hofmann y Puri, 2013) y trisomía 21.
El diagnóstico prenatal de MAR es infrecuente. Después del naci-
miento, el diagnóstico de una MAR depende de una buena exploración
física. Las pruebas de imagen no son necesarias; sin embargo, pueden
• Figura 71.16  Enema de contraste de tapón meconial.
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1053
ayudar a determinar el nivel del defecto y la existencia de una fístula.
Por lo general, el ano normal se localiza en un punto intermedio entre
el cóccix y el escroto o el orificio vaginal, y las fístulas asociadas con
MAR son anteriores a la posición normal del ano, con casos más graves
que ingresan en la uretra, la vejiga o la vagina (que no son visibles en la
piel). La ausencia de ano es bastante simple de determinar; en cambio,
el diagnóstico se puede retrasar cuando hay una fístula en el perineo,
en especial cuando los detalles de su posición son enmascarados por
meconio o heces.
El tratamiento de los pacientes con MAR comprende medidas de
sostén por la obstrucción intestinal, evaluación de posibles anomalías
asociadas y alivio de la obstrucción. Se requiere descompresión gástrica
y líquidos intravenosos hasta que se resuelve la obstrucción intestinal y
es factible la alimentación enteral. La evaluación de anomalías asociadas
consiste en una exploración física detallada y pruebas de imagen, como
ecocardiograma, radiografías de columna, y ecografía renal y espinal
(Solomon et al., 2014).
Por lo general, el alivio de la obstrucción exige una operación,
aunque algunas MAR tienen una fístula de baja resistencia que permite
la eliminación espontánea de meconio y heces. Las MAR en las que el
extremo del recto está cerca de la parte media del complejo esfinteriano
anal en el perineo (en general, menos de 1 cm) a menudo se pueden
corregir con una única cirugía neonatal conocida como anoplastia. Las
MAR en las que el recto termina más allá del complejo esfinteriano anal
suelen requerir un abordaje en distintos tiempos, con una colostomía
inicial, y una anoplastia y cierre de la colostomía ulteriores. En general,
la anoplastia se puede practicar por completo desde el perineo, aunque
las MAR muy altas o complejas pueden exigir un abordaje abdominal
y perineal combinado. El objetivo de la reparación quirúrgica de las
MAR es colocar el recto en el medio del complejo esfinteriano anal. La
anorrectoplastia sagital posterior, descrita por primera vez en 1982 por
De Vries y Pena (De Vries y Pena, 1982), es la intervención practicada
con mayor frecuencia.
La evolución de las MAR se relaciona con la gravedad de la anomalía
anatómica, y con la presencia y gravedad de anomalías asociadas. Al
igual que en la EH, la cirugía por MAR es más paliativa que curativa,
y lleva años valorar con exactitud la evolución funcional. Un signo de
buen pronóstico es la presencia de un sacro normal, presumiblemente
porque un sacro anómalo suele implicar inervación pélvica anormal. Un
niño con una MAR baja y sacro normal tiene una buena probabilidad
de continencia voluntaria; en cambio, en un niño con una MAR alta y
un sacro anormal, la continencia voluntaria es mucho menos probable.
Sin embargo, muchos niños con anomalías anatómicas relativamente
graves pueden lograr continencia social después de una buena opera-
ción y tratamiento médico (intestinal) a largo plazo, y muchos niños
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
con anomalías anatómicas menos graves también requieren tratamiento
médico (intestinal) para obtener un buen resultado. Además de la
incontinencia y el estreñimiento, otras complicaciones a largo plazo
pueden consistir en incontinencia urinaria, disfunción eyaculatoria y
disfunción eréctil (Rigueros Springford et al., 2016).
Lecturas recomendadas
Adams SD, Stanton MP. Malrotation and intestinal atresias. Early Hum
Dev. Elsevier Ireland Ltd 2014;90(12):921-925. doi: 10.1016/j.earl-
humdev.2014.09.017.
Amiel J, Sproat-Emison E, Garcia-Barcelo M, et al. Hirschsprung disease,
associated syndromes and genetics: a review. J Med Genet 2008;45(1):
1-14. doi: 10.1136/jmg.2007.053959.
Azzie G, Beasley S. Diagnosis and treatment of foregut duplications.
Semin Pediatr Surg 2003;12(1):46-54. doi: 10.1053/spsu.2003.50000.
Bischoff A, Levitt MA, Peña A. Update on the management of anorectal
malformations. Pediatr Surg Int 2013;29(9):899-904. doi: 10.1007/
s00383-013-3355-z.
Carlyle BE, Borowitz DS, Glick PL. A review of pathophysiology and
management of fetuses and neonates with meconium ileus for the
pediatric surgeon. J Pediatr Surg. Elsevier Inc 2012;47(4):772-781.
doi: 10.1016/j.jpedsurg.2012.02.019.
Choudhry MS, Rahman N, Boyd P, Lakhoo K. Duodenal atresia: Asso-
ciated anomalies, prenatal diagnosis and outcome. Pediatr Surg Int
2009;25(8):727-730. doi: 10.1007/s00383-009-2406-y.
Erikci V, Hosgor M. Management of congenital neck lesions in children.
J Plast Reconstr Aesthet Surg 2014;67(9)doi: 10.1016/j.bjps.2014.05.018.
Graziano K, Islam S, Dasgupta R, et al. Asymptomatic malrotation:
Diagnosis and surgical management: An American Pediatric Surgical
Association outcomes and evidence based practice committee systema-
tic review. J Pediatr Surg. Elsevier Inc 2015;50(10):1783-1790. doi:
10.1016/j.jpedsurg.2015.06.019.
Pandya S, Heiss K. Pyloric stenosis in pediatric surgery: an evidence-based
review. Surg Clin North Am 2012;92(3):527-539. doi: 10.1016/j.
suc.2012.03.006 vii–viii.
Prosser JD, Myer IM. Branchial cleft anomalies and thymic cysts. Otolaryn­
gol Clin North Am. Elsevier Inc 2015;48(1):1-14. doi: 10.1016/j.
otc.2014.09.002.
Ryan DP, Doody DP. Management of congenital tracheal anomalies and
laryngotracheoesophageal clefts. Semin Pediatr Surg 2014;23(5):257-
260. doi: 10.1053/j.sempedsurg.2014.09.005.
Spitz L. Oesophageal atresia. Orphanet J Rare Dis 2007;2:24.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1053.e1
Bibliografía
Aboagye J, et al. Age at presentation of common pediatric surgical condi-
tions: Reexamining dogma. J Pediatr Surg 2014;49(6):995-999. Avai-
lable at: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2014.01.039.
Adams A, et al. Branchial cleft anomalies: a pictorial review of embryolo-
gical development and spectrum of imaging findings. Insights Imaging
2016;7(1):69-76.
Adams MT, Saltzman B, Perkins JA. Head and Neck Lymphatic Malfor-
mation Treatment: A Systematic Review. Otolaryngol Head Neck Surg
2012;147(4):627-639.
Adams SD, Stanton MP. Malrotation and intestinal atresias. Early Hum
Dev 2014;90(12):921-925. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.
earlhumdev.2014.09.017.
Al Momani H. Waugh Syndrome: a report of 7 patients and review of the
published reports. Ann Saudi Med 2014;34(6):527-531.
Amiel J, et al. Hirschsprung disease, associated syndromes and genetics:
a review. J Med Genet 2008;45(1):1-14.
Azzie G, Beasley S. Diagnosis and treatment of foregut duplications. Semin
Pediatr Surg 2003;12(1):46-54. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/12520472.
Bergmeijer JH, Tibboel D, Hazebroek FW. Nissen fundoplication in
the management of gastroesophageal reflux occurring after repair of
esophageal atresia. J Pediatr Surg 2000;35(4):573-576. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10770384.
Berthet S, et al. Vascular Anomalies Associated with Esophageal Atresia
and Tracheoesophageal Fistula. J Pediatr 2015;166(5):1140-1144. e2.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25720367.
Best KE, et al. Epidemiology of small intestinal atresia in Europe: a register-
based study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97(5):F353-F358.
Bischoff A, Levitt MA, Peña A. Update on the management of anorectal
malformations. Pediatr Surg Int 2013;29(9):899-904. Available at:
http://dx.doi.org/10.1007/s00383-013-3355-z.
Bloom D, et al. Neonatal dermoid cyst of the floor of the mouth extending
to the midline neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128(1):68-
70. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11784258.
Bolling RP, et al. Surgical Techniques Ankyloglossum Superius
Syndrome: Diagnosis and Surgical Management. J Craniofac Surg
2007;18(5):1094-1097.
Bommarito S, et al. Aglossia: Case Report. Int Arch Otorhinolaryngol
2016;20:87-92.
Carlyle BE, Borowitz DS, Glick PL. A review of pathophysiology and
management of fetuses and neonates with meconium ileus for the
pediatric surgeon. J Pediatr Surg 2012;47(4):772-781. Available at:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2012.02.019.
Cassina M, et al. Prevalence, characteristics, and survival of children
with esophageal atresia: A 32-year population-based study including
1,417,724 consecutive newborns. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol
2016. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26931365.
Chen J-J, et al. Meta-analysis: the clinical features of the duodenal dupli-
cation cyst. J Pediatr Surg 2010;45(8):1598-1606. Available at: http://
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022346810000163.
Chesley PM, et al. Association of anorectal malformation and intestinal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
malrotation. Am J Surg 2015;209(5):907-912. Available at: http://
dx.doi.org/10.1016/j.amjsurg.2014.12.028.
Chinnadurai S, et al. Treatment of Ankyloglossia for Reasons Other Than
Breastfeeding: A Systematic Review. Pediatrics 2015;135(6):e1467-
e1474. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25941312.
Chittmittrapap S, et al. Anastomotic leakage following surgery for esopha-
geal atresia. J Pediatr Surg 1992;27(1):29-32. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1552439.
Chittmittrapap S, et al. Anastomotic stricture following repair of eso­
phageal atresia. J Pediatr Surg 1990;25(5):508-511. Available at: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2352084.
Choinitzki V, et al. Second study on the recurrence risk of isolated esop-
hageal atresia with or without trachea-esophageal fistula among first-
degree relatives: no evidence for increased risk of recurrence of EA/TEF
or for malformations of the VATER/VACTERL association spectr.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2013;97(12):786-791. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24307608.
Choudhry MS, et al. Duodenal atresia: Associated anomalies, prenatal
diagnosis and outcome. Pediatr Surg Int 2009;25(8):727-730.
Cizmeci MN, Kanburoglu MK, Kara S, Tatli MM. Bohn’s nodules: pecu-
liar neonatal intraoral lesions mistaken for natal teeth. Eur J Pediatr
2014;173:403.
Clyburn VL, et al. Ascending and plunging ranula in a pediatric patient.
Otolaryngol Head Neck Surg 2009;140(6):948-949. Available at: http://
dx.doi.org/10.1016/j.otohns.2008.12.041.
Corbally MT, et al. Aortopexy for tracheomalacia in oesophageal anoma-
lies. Eur J Pediatr Surg 1993;3(5):264-266. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8292576.
Cragan J, et al. Descriptive Epidemiology of small intestinal atresia. Tera­
tology 1993;48(5):441-450.
Cuenca AG, et al. “Pulling the plug” - Management of meconium plug
syndrome in neonates. J Surg Res 2012;175(2):e43-e46. Available at:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jss.2012.01.029.
Dave S, Currie BG. The role of aortopexy in severe tracheomalacia.
J Pediatr Surg 2006;41(3):533-537. Available at: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/16516630.
De Vries P, Pena A. Posterior sagittal anorectoplasty. J Pediatr Surg
1982;17(5):638-643.
Duran R, et al. Etiology of neonatal gastric perforations: review of 10 years’
experience. Pediatr Int 2007;49(5):626-630. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17875089.
Erikci V, Hosgor M. Management of congenital neck lesions in children.
J Plast Reconstr Aesthet Surg 2014;67(9).
Escobar MA, et al. Duodenal atresia and stenosis: Long-term follow-up
over 30 years. J Pediatr Surg 2004;39(6):867-871.
Fairbanks TJ, et al. The fibroblast growth factor pathway serves a regulatory
role in proliferation and apoptosis in the pathogenesis of intestinal
atresia. J Pediatr Surg 2006;41(1):132-136.
Felix JF, Tibboel D, de Klein A. Chromosomal anomalies in the aetiology
of oesophageal atresia and tracheo-oesophageal fistula. Eur J Med
Genet 2007;50(3):163-175. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/17336605.
Fraga JC, et al. The association between laryngeal cleft and tracheoeso­
phageal fistula: myth or reality? Laryngoscope 2015;125(2):469-474.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24964996.
Francis DO, Krishnaswami S, McPheeters M. Treatment of anky-
loglossia and breastfeeding outcomes: a systematic review. Pediatrics
2015;135(6):e1458-e1466. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/25941303%5Cnhttp://pediatrics.aappublications.org/
content/135/6/e1458.
George MM, et al. Serious neonatal airway obstruction with massive
congenital sublingual ranula and contralateral occurrence. Ann Med
Surg (Lond) 2015;4(2):136-139. Available at: http://linkinghub.elsevier.
com/retrieve/pii/S2049080115000266.
Graziano K, et al. Asymptomatic malrotation: Diagnosis and surgical
management: An American Pediatric Surgical Association outcomes
and evidence based practice committee systematic review. J Pediatr Surg
2015;50(10):1783-1790. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.
jpedsurg.2015.06.019.
Gross RE. The surgery of infancy and chilhood. Philadelphia: WB Saunders;
1953.
Gross RE, Holcomb GW, Farber S. Duplications of the alimentary tract.
Pediatrics 1952;9(4):449-468. Available at: http://pediatrics.aappu-
blications.org/content/9/4/449.abstract.
Guerra G, et al. Morphological, diagnostic and surgical features of ectopic
thyroid gland: A review of literatures. Int J Surg 2014;12:3-11. Available
at: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijsu.2014.05.076.
Haxhija EQ, Schalamon J, Hollwarth ME. Management of isolated and
associated colonic atresia. Pediatr Surg Int 2011;27(4):411-416.
Hayashi AH, Galliani CA, Gillis DA. Congenital pyloric atresia and junc-
tional epidermolysis bullosa: a report of long-term survival and a review
of the literature. J Pediatr Surg 1991;26(11):1341-1345. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1812271.
1053.e2 PA RT E X I V Aparato digestivo
Hemming V, Rankin J. Small intestinal atresia in a defined popula-
tion: occurence, prenatatl diagnosis and survival. Prenat Diagn
2007;27:1205-12011.
Hernanz-Schulman M. Pyloric stenosis: role of imaging. Pediatr Radiol
2009;39(suppl 2):S134-S139. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/19308372.
Hesketh AJ, et al. Neonatal esophageal perforation: nonoperative manage-
ment. J Surg Res 2015;198(1):1-6. Available at: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/26055213.
Hofmann AD, Puri P. Association of Hirschsprung’s disease and anorectal
malformation: a systematic review. Pediatr Surg Int 2013;29(9):913-917.
Available at: http://dx.doi.org/10.1007/s00383-013-3352-2.
Holcomb 3rd GW, et al. Surgical management of alimentary tract duplica-
tions. Ann Surg 1989;209(2):167-174. Available at: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/2916861.
Holgersen LO. The etiology of spontaneous gastric perforation of the
newborn: a reevaluation. J Pediatr Surg 1981;16(4 suppl 1):608-613.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7277163.
Ismail EA, et al. Neonatal suppurative parotitis over the last 4 decades:
Report of three new cases and review. Pediatr Int 2013;55(1):60-64.
Available at: http://dx.doi.org/10.1111/j.1442-200X.2012.03738.x.
Karaman A, et al. Seven cases of neonatal appendicitis with a review of
the English language literature of the last century. Pediatr Surg Int
2003;19(11):707-709 http://dx.doi.org/10.1007/s00383-003-1030-5.
Karnak I, et al. The diagnosis and treatment of H-type tracheoesophageal
fistula. J Pediatr Surg 1997;32(12):1670-1674. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9433996.
Kawahara H, et al. Lack of distal esophageal contractions is a key determi-
nant of gastroesophageal reflux disease after repair of esophageal atresia.
J Pediatr Surg 2007;42(12):2017-2021. Available at: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/18082699.
Kay S, Yoder S, Rothenberg S. Laparoscopic duodenoduodenostomy in
the neonate. J Pediatr Surg 2009;44(5):906-908. Available at: http://
dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2009.01.025.
Kessmann J. Hirschsprung’s Disease: Diagnosis and Management. Am
Fam Physician 2006;74(8):1319-1322. Available at: http://www.aafp.
org/afp/2006/1015/p1319.pdf.
Kim Y, Kim H, Lee N. Congenital epulis: prenatal ultrasonographic and
postnatal MR features with pathologic correlation. Oral Surg Oral Med
Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008;106:743-748.
Klosterman T, Tatum SA. Current surgical management of macroglossia. Curr
Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2015;23(4):302-308. Available at: http://
content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&
an=00020840-201508000-00009.
Kluth D. Embryology of anorectal malformations. Semin Pediatr Surg
2010;19(3):201-208. Available at: http://dx.doi.org/10.1053/j.sempedsurg.
2010.03.005.
Kollipara R, et al. Current classification and terminology of pediatric vas-
cular anomalies. AJR Am J Roentgenol 2013;201(5):1124-1135.
Krasna IH, et al. Esophageal perforation in the neonate: an emerging
problem in the newborn nursery. J Pediatr Surg 1987;22(8):784-790.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3656033.
Kumar B, Sharma SB. Neonatal oral tumors: congenital epulis and epig-
nathus. J Pediatr Surg 2008;43(9):9-11.
Kumar RM, et al. Congenital epulis of the newborn. J Oral Maxillofac
Pathol 2015;19(3):407. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC4774304/.
Kyyronen P, Hemminki K. Gastro-intestinal atresias in Finland in 1970-79,
indicating time-place clustering. J Epidemiol Community Health
1988;42(3):257-265. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/3251006.
Laje P, Flake AW, Adzick NS. Prenatal diagnosis and postnatal resection of
intraabdominal enteric duplications. J Pediatr Surg 2010;45(7):1554-
1558. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20638544.
Lane VA, et al. Determinants of Quality of Life in Children with Colorectal
Diseases. J Pediatr Surg 2016. Available at: http://linkinghub.elsevier.
com/retrieve/pii/S0022346816302263.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Langer JC, et al. Prenatal diagnosis of esophageal atresia using sonography
and magnetic resonance imaging. J Pediatr Surg 2001;36(5):804-807.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11329594.
Lautz TB, Mandelia A, Radhakrishnan J. VACTERL associations in
children undergoing surgery for esophageal atresia and anorectal
malformations: Implications for pediatric surgeons. J Pediatr Surg
2015;50(8):1245-1250. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/25913268.
Leboulanger N, Garabedian EN. Laryngo-tracheo-oesophageal clefts.
Orphanet J Rare Dis 2011;6:81. Available at: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/22151899.
Leone Jr RJ, Krasna IH. “Spontaneous” neonatal gastric perforation: is it
really spontaneous? J Pediatr Surg 2000;35(7):1066-1069. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10917298.
Lin C-M, et al. Neonatal gastric perforation: report of 15 cases and review
of the literature. Pediatr Neonatol 2008;49(3):65-70. Available at:
http://dx.doi.org/10.1016/S1875-9572(08)60015-7.
Lodwick DL, Minneci PC, Deans KJ. Current surgical management of
intestinal rotational abnormalities. Curr Opin Pediatr 2015;27(3):383-
388. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25888146.
Lopez-Fernandez S, et al. Pyloroduodenal duplication cysts: Treatment of
11 cases. Eur J Pediatr Surg 2013;23(4):312-316.
Lopez PJ, et al. Oesophageal atresia: improved outcome in high-risk
groups? J Pediatr Surg 2006;41(2):331-334. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16481246.
MacMahon B. The continuing enigma of pyloric stenosis of infancy:
a review. Epidemiology 2006;17(2):195-201. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16477261.
Macpherson RI. Gastrointestinal tract duplications: clinical, pat-
hologic, etiologic, and radiologic considerations. Radiographics
1993;13(5):1063-1080.
Malakounides G, et al. Esophageal Atresia: Improved Outcome in High-
Risk Groups Revisited. Eur J Pediatr Surg 2015. Available at: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26079742.
McCann F, et al. Congenital esophageal stenosis associated with esophageal
atresia. Dis Esophagus 2015;28(3):211-215. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24446921.
Meier AH, Mellinger JD. Endoscopic management of a duodenal dupli-
cation cyst. J Pediatr Surg 2012;47(11):e33-e35. Available at: http://
dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2012.07.035.
Merei JM, Hutson JM. Embryogenesis of tracheo esophageal anomalies:
a review. Pediatr Surg Int 2002;18(5–6):319-326. Available at: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12415347.
Metzger R, Wachowiak R, Kluth D. Embryology of the early foregut.
Semin Pediatr Surg 2011;20(3):136-144. Available at: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/21708333.
Michaud L, et al. Characteristics and management of congenital esop-
hageal stenosis: findings from a multicenter study. Orphanet J Rare
Dis 2013;8:186. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-
med/24289834.
Miranda A, Pereira KD. Neonatal suppurative parotitis. Ear Nose Throat
J 2010;89(10):488-489.
Mollitt DL, Schullinger JN, Santulli TV. Selective management of
iatrogenic esophageal perforation in the newborn. J Pediatr Surg
1981;16(6):989-993. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/6802958.
Narlawar RS, et al. Sonographic findings in a duodenal duplication cyst.
J Clin Ultrasound 2002;30(9):566-568.
Nobuhara KK, et al. Bronchogenic cysts and esophageal duplications:
common origins and treatment. J Pediatr Surg 1997;32(10):1408-1413.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9349757.
Okoye BO, et al. Pyloric atresia: five new cases, a new association, and a
review of the literature with guidelines. J Pediatr Surg 2000;35(8):1242-
1245. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10945703.
Pandya S, Heiss K. Pyloric stenosis in pediatric surgery: an evidence-based
review. Surg Clin North Am 2012;92(3):527-539 vii–viii. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22595707.
 CAPÍTULO 71 Anomalías estructurales del tubo digestivo 1053.e3
Panteli C. New insights into the pathogenesis of infantile pyloric stenosis.
Pediatr Surg Int 2009;25(12):1043-1052. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19760199.
Pedersen RN, et al. Oesophageal atresia: prevalence, prenatal diagnosis
and associated anomalies in 23 European regions. Arch Dis Child
2012;97(3):227-232. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/22247246.
Perkins JA. Overview of macroglossia and its treatment. Curr Opin Oto­
laryngol Head Neck Surg 2009;17(6):460-465. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19713845.
Petrosyan M, et al. Esophageal atresia/tracheoesophageal fistula in very
low-birth-weight neonates: improved outcomes with staged repair.
J Pediatr Surg 2009;44(12):2278-2281. Available at: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/20006009.
Pfendner E, Lucky A, 2013. Epidermolysis Bullosa with Pyloric Atresia,
Seattle. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1157/.
Prosser JD, Myer IM. Branchial cleft anomalies and thymic cysts. Oto­
laryngol Clin North Am 2015;48(1):1-14. Available at: http://dx.doi.
org/10.1016/j.otc.2014.09.002.
Raitio A, et al. Fluoroscopic balloon dilatation for anastomotic strictures
in patients with esophageal atresia: A fifteen-year single centre UK
experience. Ournal of Pediatric Surgery 2016. Available at: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27032608.
Raveenthiran V. Neonatal Appendicitis (Part 1): A review of 52 cases with
abdominal manisfestation. J Neonatal Surg 2015;4(1).
Rescorla FJ, Grosfeld JL. Contemporary management of meconium ileus.
World J Surg 1993;17(3):318-325.
Rigueros Springford L, et al. Prevalence of Active Long-term Pro-
blems in Patients With Anorectal Malformations. Dis Colon Rectum
2016;59(6):570-580. Available at: http://content.wkhealth.com/
linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00003453-
201606000-00014.
Ryan DP, et al. Laryngotracheoesophageal cleft (type IV): management and
repair of lesions beyond the carina. J Pediatr Surg 1991;26(8):962-970.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1919990.
Ryan DP, Doody DP. Management of congenital tracheal anomalies and
laryngotracheoesophageal clefts. Semin Pediatr Surg 2014;23(5):257-
260. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25459009.
Ryan RF, Padmakumar B. Neonatal suppurative sialadenitis: an impor-
tant clinical diagnosis. BMJ Case Rep. 2015;2015:1-3. Available at:
http://casereports.bmj.com.abc.cardiff.ac.uk/content/2015/bcr-2014-
208535.full?sid=26917c11-978a-45f3-8166-5abd309a87b9.
Sandu K, Monnier P. Endoscopic laryngotracheal cleft repair without tra-
cheotomy or intubation. Laryngoscope 2006;116(4):630-634. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16585871.
Santangelo G, et al. Prevalence, diagnosis and management of ectopic
thyroid glands. Int J Surg 2016;28:S1-S6. Available at: http://dx.doi.
org/10.1016/j.ijsu.2015.12.043.
Serhal L, et al. Anastomotic stricture after surgical repair of esophageal atre-
sia: frequency, risk factors, and efficacy of esophageal bougie dilatations.
J Pediatr Surg 2010;45(7):1459-1462. Available at: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/20638524.
Shamberger RC, et al. Prospective evaluation by computed tomography
and pulmonary function tests of children with mediastinal masses.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Surgery 1995;118(3):468-471. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/7652680.
Sharma S, et al. Foregut cystic developmental malformation: new taxo-
nomy and classification–unifying embryopathological concepts. Indian
J Pathol Microbiol 2009;52(4):461-472. Available at: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/19805948.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Shulman A, et al. Prenatal identification of esophageal atresia: the role of
ultrasonography for evaluation of functional anatomy. Prenat Diagn
2002;22(8):669-674. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/12210574.
Simon LM, Magit AE. Impact of Incision and Drainage of Infected
Thyroglossal Duct Cyst on Recurrence After Sistrunk Procedure. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 2012;138(1):20-24.
Singh RK, et al. Dental lamina cysts in a newborn infant. BMJ Case
Rep. 2012;2012:7061. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/23048002.
Sinha C, Makin E, Kufeji DI. Intestinal atresia. In: Sinha C, Davenport M,
editors. Handbook of Pediatric Surgery. London: Springer-Verlag; 2010.
p. 95-101.
Skelton E, Howlett D. Fibromatosis colli: The sternocleidomastoid pseu-
dotumour of infancy. J Paediatr Child Health 2014;50(10):833-835.
Solomon BD, et al. An approach to the identification of anomalies and
etiologies in neonates with identified or suspected VACTERL (vertebral
defects, anal atresia, tracheo-esophageal fistula with esophageal atresia,
cardiac anomalies, renal anomalies, and limb anomalies) As. J Pediatr
2014;164(3) 451-457.e1. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.
jpeds.2013.10.086.
Solomon BD. VACTERL/VATER Association. Orphanet J Rare
Dis 2011;6:56. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-
med/21846383.
Spiegel R, et al. Acute neonatal suppurative parotitis: case reports and
review. Pediatr Infect Dis J 2004;23(1):76-78.
Spitz L. Oesophageal atresia. Orphanet J Rare Dis 2007;2:24. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17498283.
Spitz L, et al. Oesophageal atresia: at-risk groups for the 1990s. J Pediatr
Surg 1994;29(6):723-725. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/8078005.
Stringer MD, et al. Prenatal diagnosis of esophageal atresia. J Pediatr Surg
1995;30(9):1258-1263. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/8523220.
Taskinlar H, et al. Challenging diagnosis between intussusception and
necrotizing enterocolitis in premature infants. Pediatr Int 2014;56(3):1-3.
Tovar JA, Fragoso AC. Gastroesophageal reflux after repair of esophageal
atresia. Eur J Pediatr Surg 2013;23(3):175-181. Available at: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23720211.
Vasudevan SA, et al. Management of congenital esophageal stenosis.
J Pediatr Surg 2002;37(7):1024-1026. Available at: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/12077763.
Vogt E. Congenital esophageal atresia. AJR Am J Roentgenol 1929;22:463-
465.
Weibel L, et al. Neonatal Suppurative Submandibular Sialadenitis.
Pediatr Infect Dis J 2005;24(4):375-377. Available at: http://con-
tent.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&
an=00006454-200504000-00016.
Weiss I, et al. Current treatment of parotid hemangiomas. Laryngoscope
2011;121(8):1642-1650.
Wieker H, Sieg P. Ankyloglossia superior syndrome: Case report and
review of publications. Br J Oral Maxillofac Surg 2014;52(5):464-466.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bjoms.2014.01.012.
Yanchar NL, et al. Significance of the clinical course and early upper gas-
trointestinal studies in predicting complications associated with repair
of esophageal atresia. J Pediatr Surg 2001;36(5):815-822. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11329597.
Zhi K, Gao L, Ren W. What is new in management of pediatric ranula?
Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2014;22(6):525-529. Available
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25211709.
1053.e4 PA RT E X I V Aparato digestivo

Palabras clave
Digestivo
Recién nacido
Anomalía
Trastorno congénito
Tratamiento

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
72
Inmunidad innata y mucosa del tubo
digestivo en desarrollo
STEVEN J. McELROY, MARK R. FREY, BENJAMIN A. TORRES
Y AKHIL MAHESHWARI
PUNTOS CLAVE
• El desarrollo del tubo digestivo humano es un proceso complejo que
comienza en la embriogenia temprana y continúa hasta la introducción
de alimentos sólidos, entre el final de la lactancia y la primera infancia.
• Una barrera eficaz requiere la presencia de los sistemas inmunitarios
innato y adaptativo.
• El desarrollo, la maduración y el mantenimiento de las complejas
funciones del tubo digestivo requieren la interacción con los riesgos
del entorno, como el líquido amniótico y las bacterias comensales
intestinales.
• El bebé prematuro posee y experimenta múltiples perturbaciones para
el desarrollo intestinal e inmunitario posnatal que probablemente actúen
de manera conjunta para aumentar la vulnerabilidad del prematuro a la
enterocolitis necrosante.
E
l tubo digestivo humano completamente desarrollado alcan-
za una longitud total aproximada de 6,5-9 m (Hounnou
et al., 2002). Posee una superficie mucosa de 300-400 m2
(DeWitt y Kudsk, 1999; Helander y Fandriks, 2014), equivalente al
tamaño de una pista de tenis individual. Dentro del tubo digestivo
coexiste una variada comunidad microbiana, con una abundancia
de microorganismos que excede con creces la cantidad de células de
todo el cuerpo humano (Bjorksten, 2004). Durante el desarrollo,
la interacción entre este microbioma y el epitelio de la mucosa
intestinal es un componente esencial en la educación de las res-
puestas inmunitaria e inflamatoria del huésped contra antígenos
extraños.
El desarrollo anatómico y funcional del tubo digestivo comienza
durante la embriogenia temprana y continúa hasta bien entrada la
infancia. Además de las capacidades digestivas y de absorción esen-
ciales, proporcionadas por este sistema de órganos, el tubo digestivo
también se convertirá en la mayor barrera defensiva y el mayor órgano
inmunitario del cuerpo. Sus complejas estructuras anatómicas y fun-
ciones dinámicas protegen al huésped de una avalancha de antígenos
ambientales y alimentarios, comenzando inmediatamente después de
nacer. Estas múltiples capas de defensas intestinales están elegante-
mente coordinadas y estrechamente reguladas, ya que las respuestas
inmunitarias e inflamatorias deben estar en un equilibrio constante
entre un ataque agresivo inflamatorio contra patógenos potenciales
y el desencadenamiento de una respuesta tolerante a los antígenos
ambientales que facilitan el desarrollo. El desarrollo anómalo y la
1054
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
regulación del equilibrio entre la tolerancia inmunitaria y la respuesta
inflamatoria dan como resultado una reacción inadecuada del hués-
ped a la exposición antigénica. Esto aumenta la vulnerabilidad del
huésped frente a enfermedades inflamatorias crónicas no reguladas e
inmunidad desregulada.
Desarrollo del tubo digestivo
El desarrollo del tubo digestivo se extiende desde la embriogenia tem-
prana hasta la introducción de alimentos sólidos desde el final de la
lactancia hasta la primera infancia. Este período de ontogenia puede
separarse en cinco fases de desarrollo (tabla 72.1 y fig. 72.1) (Wagner
et al., 2008). La organogenia embrionaria y la formación del intes-
tino primitivo se producen en la fase I. En la fase II, el tubo diges-
tivo se convierte en una estructura tubular, el desarrollo anatómico
(alargamiento y formación de estructuras vellosas) continúa y se inicia
el papel funcional del epitelio intestinal. La fase III se caracteriza
por crecimiento lineal rápido, desarrollo anatómico continuo de la
arquitectura de las vellosidades y diferenciación celular en curso con
la maduración de las funciones fisiológicas celulares específicas. La
fase IV comienza inmediatamente después del nacimiento. En ese
momento, el desarrollo estructural e inmunitario posnatal está media-
do por la interacción entre el huésped y las exposiciones exógenas y
ambientales. Esta fase de desarrollo está dirigida principalmente por el
establecimiento del microbioma intestinal y la respuesta a los factores
alimentarios presentes en la leche humana y/o maternizada. El des-
tete de la lactancia materna o artificial y la introducción de alimentos
sólidos indican el comienzo de la fase V. Durante este período se
refinan el desarrollo estructural de los intestinos y la maduración de
la inmunidad de la mucosa (Cummins y Thompson, 2002; Cummins
et al., 2006).
Desarrollo fetal
Las fases I-III del desarrollo intestinal se producen en el útero. Al final
del primer trimestre han hecho su aparición muchos de los elementos
celulares epiteliales, incluidas las células especializadas (tabla 72.2).
Durante este mismo período se lleva a cabo el desarrollo de las estruc-
turas anatómicas necesarias para la función óptima del tubo digestivo,
incluida la formación de criptas y vellosidades. Los elementos micros-
cópicos clave, como las uniones estrechas (UE), también aparecen en
esta fase. También en el primer y en el segundo trimestres aparecen
células especializadas, como las caliciformes, las de Paneth, las entero­
endocrinas y las células de los micropliegues (M) (Henning, 1985;
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1055

TABLA
72.1  Etapas del desarrollo intestinal

Etapa Período de tiempo Desarrollo

Etapa I: embrionaria
Etapa II: desarrollo
tubular
Etapa III: crecimiento
lineal y diferenciación
Etapa IV: expansión
mucosa I
Etapa V: expansión
mucosa II
0-5 semanas de gestación Fase embrionaria de la organogenia
Formas intestinales primitivas
Sitios de entrada y salida de la formación del tubo digestivo
6-20 semanas Comienza la deglución
Desarrollo de vellosidades (8-12 semanas) y criptas (12-19 semanas)
Se desarrollan las células epiteliales especializadas; aparecen la mucina y los péptidos
antimicrobianos
Las placas de Peyer comienzan a desarrollarse
20-40 semanas Caracterizada por diferenciación activa
Aumenta el número de células en las criptas, lo que hace que las células migren
hacia las vellosidades
Rápido aumento en la longitud intestinal (casi 10 cm/semana entre las semanas 24 y 40)
Aparición de las enzimas intestinales
Se establecen los macrófagos y las poblaciones linfocíticas de la lámina propia
Crecimiento acompañado de apoptosis selectiva; no solo se produce en las puntas
de las vellosidades, sino también en las criptas
Desde el nacimiento Comienza después del nacimiento con la exposición a la nutrición enteral
hasta los 5 meses, La alimentación con leche humana produce diferenciación y desarrollo de la mucosa más
antes del destete rápidos que la lactancia artificial
El crecimiento de la mucosa continúa durante la lactancia: aumento de la profundidad de las criptas,
aumento de la anchura y el número de vellosidades, y aparición de pliegues submucosos
El tubo digestivo se enfrenta a la mayor carga antigénica del cuerpo en forma de proteínas
de la dieta, organismos comensales y patógenos: mayor carga antigénica con lactancia artificial
El sistema inmunitario de la mucosa intestinal desarrolla una capacidad extraordinaria
para distinguir entre microorganismos patógenos extraños, y proteínas nutrientes seguras
y organismos comensales: el proceso facilitado por la leche humana conduce a una tolerancia
oral efectiva; el éxito de las interacciones locales entre la inmunidad local innata y la específica
se convierte en el requisito previo para una salud que dure toda la vida
> 5-6 meses, después Se produce durante la fase de destete al final de la lactancia/primera infancia, en la transición
del destete de las tomas lácteas a los alimentos sólidos complementarios
Segunda fase de expansión mucosa, relacionada con la hiperplasia epitelial, que hace que el
intestino tenga una función similar a la de niños mayores y adultos. Vellosidades más grandes,
lanceoladas; se aprecian las fisuras de las criptas

Modificado de Wagner CL, Taylor SN, Johnson D. Host factors in amniotic fluid and breast milk that contribute to gut maturation. Clin Rev Allerg Immunol. 2008;34:191–204.

Buisine et al., 1998; Sanderson et al., 1999; Fusunyan et al., 2001;
Rumbo y Schiffrin, 2005; Lin et al., 2008; McElroy y Weitkamp, 2011;
Heida et al., 2016).
Papel del líquido amniótico en el desarrollo digestivo
precoz
El desarrollo, la maduración y el mantenimiento de las complejas
funciones del tubo digestivo requieren la interacción con exposiciones
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
que contribuyen al contenido de líquido amniótico, como la placenta,
las membranas amnióticas y el feto. El feto no contribuye de manera
activa y significativa al volumen y composición de este líquido hasta
la segunda mitad del embarazo, y lo hace principalmente a través de
la deglución y la micción (Underwood et al., 2005).
El líquido amniótico es una mezcla compleja y dinámica. Su
composición varía a lo largo de la gestación. Un análisis proteómico
a las 16-18 semanas de gestación identificó más de 500 proteínas,

ambientales. Este proceso se repetirá con cada entorno cambiante y
exposición antigénica. Los distintos períodos de exposiciones nuevas
comprenden la vida intrauterina (feto), la introducción posnatal al
entorno y a la leche materna o de fórmula como única fuente alimenti-
cia (lactancia temprana), la transición a los alimentos sólidos (lactancia
tardía) y la diversificación de la dieta y, por lo tanto, de la exposición
antigénica (primera infancia).
Se puede decir que el líquido amniótico es la primera «exposición
ambiental» que contribuye al desarrollo del tubo digestivo. La cavidad
amniótica se distingue al inicio de la embriogenia, y el líquido amnió-
tico se acumula rápidamente en la gestación incipiente (Underwood
et al., 2005). Su composición inicial es predominantemente agua y
solutos del plasma materno suministrados al feto a través de la placenta
que se difunden desde los tejidos fetales no queratinizados al espacio
amniótico. A medida que la gestación avanza hay otras estructuras
aunque esta sea probablemente una representación insuficiente (Cho
et al., 2007). El líquido amniótico está enriquecido con hormonas,
citocinas y factores de crecimiento, nutrientes y otras proteínas plas-
máticas, moduladores de la coagulación, moduladores de la inmunidad
e inflamación, y mediadores del crecimiento y la diferenciación celular,
que en conjunto facilitan el desarrollo del tubo digestivo y del sistema
inmunitario asociado (cuadro 72.1) (Underwood et al., 2005; Cho
et al., 2007; Wagner et al., 2008).
A partir de las semanas 8-11 de gestación, el feto ingiere cantidades
cada vez mayores de líquido amniótico, que pueden llegar a 500 ml/
día en el tercer trimestre (Pritchard, 1966, Brace et al., 1994, Mann
et al., 1996, Montgomery et al., 1999). Así, desde el principio del
segundo trimestre hasta el parto, el tubo digestivo del feto se encuentra
continuamente bañado en líquido amniótico. En un modelo animal
con un feto de oveja (Trahair et al., 1986; Trahair y Harding, 1992), la

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1056 PA RT E XI V Aparato digestivo

• Figura 72.1  Desarrollo digestivo. El desarrollo del tubo digestivo puede dividirse en cinco etapas, que
abarcan desde el desarrollo tubular en la embriogenia temprana hasta la lactancia tardía y la infancia
temprana. Des., desarrollo; IgA, inmunoglobulina A; MALT, tejido linfoide asociado a las mucosas.

interrupción de la ingestión de líquido amniótico por ligadura esofágica
en la mitad de la gestación causó atrofia mucosa, aplanamiento de las
vellosidades y anormalidades en los enterocitos, como borramiento
de las microvellosidades, acumulación de glucógeno, extrusión celular
y disgenesia lisosómica. De manera acorde con estos hallazgos, los
recién nacidos humanos con obstrucción intestinal congénita también
muestran aplanamiento de las vellosidades y criptas superficiales y poco
organizadas, distales a la zona de la obstrucción (Condino et al., 2004).
En el modelo de feto de oveja descrito anteriormente, los efectos de la
ingestión interrumpida de líquido amniótico en la mucosa intestinal
se revirtieron gradualmente después de la eliminación de las ligaduras
esofágicas y la restitución de la ingestión de líquido amniótico, pero
no mediante la infusión de lactato de Ringer. Estos hallazgos indicaron
que los efectos «tróficos» del líquido amniótico eran secundarios a las
moléculas bioactivas presentes en este líquido y no se debían sim-
plemente al flujo de líquido a través de la luz intestinal (Trahair y
Harding, 1995).
Se puede detectar una gran cantidad de citocinas y factores de
crecimiento en el líquido amniótico, como el factor de crecimiento
epidérmico (EGF), el factor de crecimiento ligado a la heparina, el
factor de crecimiento transformador β (TGF-β) (isoformas TGF-β1 y
TGF-β2), los factores de crecimiento similares a la insulina, el factor
de crecimiento de hepatocitos, el factor de crecimiento de fibroblastos,
las quimiocinas, la eritropoyetina y el factor estimulante de colonias
de granulocitos (MohanKumar et al., 2017). Estas citocinas tienen un
papel complejo y multifacético en el desarrollo intestinal. Además de
las citocinas y los factores de crecimiento que se distribuyen a la mucosa
intestinal a través del líquido amniótico, y después del nacimiento a tra-
vés de la leche materna, el intestino fetal y neonatal expresa de manera
constitucional muchas de las denominadas citocinas «inflamatorias» y
factores de crecimiento a niveles mucho mayores que el intestino del
adulto. Las células epiteliales intestinales expresan receptores análogos
para la mayoría de estas citocinas, y la evidencia de modelos in vitro y
animales sugiere que muchos de estos agentes pueden sobrevivir a la
digestión intestinal y pueden aumentar la proliferación, migración y
diferenciación de los enterocitos, prevenir la apoptosis y promover la
restitución de la mucosa (Underwood et al., 2005; Jain et al., 2014;
Good et al., 2015; MohanKumar et al., 2017).
Inmunidad mucosa del tubo digestivo
en desarrollo
Poco después del parto comienza la fase IV del desarrollo del tubo
digestivo. El recién nacido se enfrenta rápidamente con estímulos
ambientales, microbianos y alimentarios que influyen en el desarrollo
y la maduración intestinal, y en la inmunidad mucosa. La interac-
ción satisfactoria entre estas exposiciones antigénicas y las respuestas
celulares del huésped es esencial para el desarrollo de la inmunidad
mucosa innata y adaptativa del tubo digestivo y, en última instancia,
la protección a largo plazo del huésped. Una respuesta intestinal in­
adecuada a los desafíos ambientales puede conducir a una regulación

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1057

TABLA • CUADRO 72.1  Composición del líquido

72.2  Desarrollo fetal del tubo digestivo amniótico
Rasgo del desarrollo Edad gestacional, semanas Hormonas
Células especializadas GH
GRP
Linfocitos intraepiteliales 8 Prolactina
Epitelio absorbente intestinal 9
Factores tróficos o de crecimiento
Células caliciformes 8-10 EGF
TGF-α
Células enteroendocrinas 9-11 TGF-β1
Células de Paneth 20-24 IGF-1
Eritropoyetina
Células de los micropliegues 17 G-CSF
(células M) HGF
Factor de crecimiento del endotelio vascular
Células dendríticas 19
Componentes estructurales avanzados Nutrientes y otras proteínas
Agua
Uniones estrechas 10 Electrólitos
Arquitectura de las criptas 12 Hidratos de carbono
y las vellosidades Aminoácidos
Lípidos
Placas de Peyer 19 Albúmina
Transferrina
Elementos de la inmunidad mucosa innata
Ceruloplasmina
Mucina 8-10* α-fetoproteína
Proteína de unión a vitamina D
Defensinas 13 Apolipoproteína A-1
Lisozima 20
Moduladores de la inmunidad y la inflamación
Receptores de tipo Toll: TLR2, TLR4 20 Inmunoglobulinas
Interleucinas
*Algunos investigadores observan la presencia de mucina desde las 6-7 semanas de gestación Complemento
(Buisine MP, Devisme L, Savidge TC, et al. Mucin gene expression in human embryonic and α-defensinas
fetal intestine. Gut. 1998;43:519–524). Lactoferrina
Datos tomados de Buisine MP, Devisme L, Savidge TC, et al. Mucin gene expression in human
Lisozima
embryonic and fetal intestine. Gut. 1998;43:519–524; Fusunyan RD, Nanthakumar NN,
Baldeon ME, Walker WA. Evidence for an innate immune response in the immature human
Calprotectina
intestine: toll-like receptors on fetal enterocytes. Pediatr Res. 2001;49:589–593; Louis NA, Catelicidina
Lin PW. The intestinal immune barrier. NeoReviews. 2009;10:e180–e190; Mallow EB, Harris α1-antitripsina
A, Salzman N, et al. Human enteric defensins. Gene structure and developmental expres- α1-microglobulina
sion. J Biol Chem. 1996;271:4038–4045; Neu J, Li N. The neonatal gastrointestinal tract:
developmental anatomy, physiology, and clinical implications. NeoReviews. 2003;4:e7–e13; Crecimiento y diferenciación celular
Rumbo M, Schiffrin EJ. Ontogeny of intestinal epithelium immune functions: developmental Fibronectina
and environmental regulation. Cell Mol Life Sci. 2005;62:1288–1296, y Heida FH, Beyduz G, Periostina
Bulthuiz ML, et al. Paneth cells in the developing gut: when do they arise and when are they
Precursor de la proteína Ig-h3 inducida por el TGF-β
immune competent? Pediatr Res. 2016; 80:306–310.
Poliaminas

Moduladores de la coagulación
inmunitaria e inflamatoria alterada con consecuencias locales a nivel Antitrombina III
del tubo digestivo y sistémicas. Plasminógeno
Sin embargo, antes de comprender la influencia potencial de las
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

exposiciones ambientales sobre el desarrollo intestinal y la inmunidad
mucosa se deben revisar las estructuras específicas que existen para
coordinar esta interacción. Los componentes intestinales que forman
las capas de defensa y actúan como mediadores en la tolerancia oral
adecuada o en el grado de respuesta agresiva se pueden encontrar
dentro de la capa epitelial, los leucocitos en la lámina propia y en la
submucosa, y las estructuras que comprenden el tejido linfoide asociado
al intestino (GALT).
Barreras físicas y químicas
Los antígenos extraños (p. ej., patógenos bacterianos, antígenos alimen-
tarios o xenobióticos), cuando entran en la luz intestinal, se encuen-
tran muchas capas de defensas mucosas estrechamente coordinadas.
La primera capa de defensa la compone una serie de barreras físicas y
EGF, factor de crecimiento epidérmico; G-CSF, factor estimulante de colonias
de granulocitos; GH, hormona del crecimiento; GRP, péptido liberador de gastrina; HGF, factor de
crecimiento de hepatocitos; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; TGF-α, factor
de crecimiento transformante α; TGF-β1, factor de crecimiento transformante β1.
químicas diseñadas para proporcionar una vigilancia constante y evitar la
adherencia epitelial y la translocación de patógenos potenciales o el paso
de antígenos entre los espacios paracelulares. Dentro de esta primera línea
de defensa están el entorno ácido del estómago, las numerosas enzimas
digestivas que existen a lo largo de toda la ruta digestiva y las sales biliares
(Martin y Walker, 2008). Estos factores sirven para digerir los nutrientes
de la dieta, pero un beneficio adicional de este proceso digestivo es la
destrucción de patógenos ingeridos y otras proteínas potencialmente
inmunógenas en moléculas pequeñas no inmunógenas de menos de

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1058 PA RT E XI V Aparato digestivo

10 aminoácidos de longitud, aproximadamente (Mayer, 2003). Otros
mecanismos de esta primera defensa mucosa incluyen la producción de
moco por las células caliciformes para inhibir la adherencia microbiana,
la presencia de inmunoglobulina A secretora (IgAs) polimérica en el
interior de la capa mucosa para unirse a antígenos luminales, el peris-
taltismo para facilitar la eliminación de complejos antígeno-anticuerpo
(McElroy y Weitkamp, 2011; Johansson et al., 2013), la secreción de
péptidos antimicrobianos (AMP) por las células de Paneth (Clevers y
Bevins, 2013) y el mantenimiento de las UE para evitar el paso entre las
células (Groschwitz y Hogan, 2009; Marchiando et al., 2011).
Capa de células epiteliales y uniones estrechas
El epitelio intestinal es una sola capa de células compuesta por múltiples
tipos de células que incluyen enterocitos, células enteroendocrinas,
linfocitos intraepiteliales, células caliciformes, células de Paneth, células
en cepillo y células M (fig. 72.2) (Crosnier et al., 2006; Lievin-Le Moal
y Servin, 2006; van der Flier y Clevers, 2009). Cada uno de estos linajes
tiene funciones especializadas individualizadas (analizadas en mayor
detalle más adelante); sus interacciones célula a célula junto con su
adherencia constituyen la base de la barrera de células intestinales y la
primera línea de defensa contra la penetración potencial de bacterias
y antígenos patógenos en la mucosa subyacente.
La barrera intestinal se mantiene mediante la regulación y el man-
tenimiento de dos vías: la vía transcelular y la paracelular (Groschwitz
y Hogan, 2009). La vía paracelular regula la transferencia selectiva de
líquidos, electrólitos y péptidos pequeños a través del espacio interce-
lular. Está regulada por tres tipos de uniones intercelulares: las UE, que
unen las células epiteliales intestinales cerca de sus superficies apicales y
regulan la permeabilidad de la monocapa, las uniones adherentes (UA)
y los desmosomas, que anclan las células por las superficies laterales.
Estas uniones son complejos multiproteínicos que anclan la membrana
plasmática al citoesqueleto de actina, agrupan y organizan las proteínas
transmembrana, regulan la permeabilidad selectiva del epitelio y pro-
mueven la extrusión regulada de las células de la superficie intestinal
(Guan et al., 2011; Marchiando et al., 2011).
Las UE pueden contener hasta 40 proteínas transmembrana diferen-
tes, entre las que están la ocludina, las claudinas, las moléculas de adhe-
sión intercelular y la tricelulina (Ikenouchi et al., 2005; Suzuki, 2013).
Las UE conectan la célula al andamiaje intracelular a través de la familia
de proteínas de la zónula oclusiva (ZO 1-3). Además, forman poros
que contienen asas cargadas de aminoácidos que ayudan a regular el
tamaño, la fuerza y la especificidad de los iones que pueden atravesar
la unión (Al-Sadi et al., 2011). Las UA constan principalmente de
complejos cadherina-catenina (Lievin-Le Moal y Servin, 2006). Mien-
tras que las proteínas de las UE controlan la porosidad selectiva de la
barrera epitelial, las de las adherentes anclan las células adyacentes entre
sí a través de interacciones citoesqueléticas (Desai et al., 2013), coor-
dinan los anillos de actina cortical y sirven como sitio de señalización
intracelular. Las UA también parecen actuar como un sensor de estrés
mecánico, lo que permite a la membrana plasmática resistir las fuerzas
de tracción a medida que las células se reorganizan durante el desarrollo
o la homeostasis (Grashoff et al., 2010; Yonemura et al., 2010).
La alteración de las proteínas de unión es común en las enfer-
medades inflamatorias intestinales (Clark et al., 2006, Bergmann
et al., 2013, Hogberg et al., 2013). El factor de necrosis tumoral
(TNF), el interferón γ (IFN-γ) y el óxido nítrico pueden promover
la reorganización de proteínas de unión y ocasionar alteración de
la barrera, como pasa en la enterocolitis necrosante (EN) (Elding
et al., 2011; Hunter y De Plaen, 2014). Por el contrario, los mediadores
de señalización que potencian o protegen la formación de UE, como
el butirato (ácido graso de cadena corta) y la glutamina (aminoácido)

• Figura 72.2  Componentes estructurales de la barrera epitelial intestinal y del sistema inmunitario.
Capa de células epiteliales: enterocitos, células enteroendocrinas, linfocitos intraepiteliales, células
caliciformes, células de Paneth y células de los micropliegues. Tejido linfoide asociado al intestino
(GALT): sitios inductores: ganglios linfáticos mesentéricos, placas de Peyer, folículos linfoides aislados;
sitios efectores: epitelio (linfocito intraepitelial) y células plasmáticas productoras de inmunoglobulina
A de la lámina propia, linfocitos T sensibilizados, monocitos y mastocitos. CAMP, péptidos catiónicos
antimicrobianos; célula M, célula de los micropliegues; IgA, inmunoglobulinas A; VEA, vénula de
endotelio alto. (Tomado de Magalhaes JG, Tattoli I, Girardin SE. The intestinal epithelial barrier: how to
distinguish between the microbial flora and pathogens. Semin Immunol. 2007;19:106–115.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1059
(Fasano y Shea-Donohue, 2005), tienden a proteger contra los tras-
tornos intestinales.
Células inmunitarias epiteliales especializadas
Las células caliciformes son un importante linaje celular secretor del
epitelio intestinal, que producen moco compuesto principalmente
de mucinas y sales inorgánicas suspendidas en agua (Lievin-Le Moal
y Servin, 2006; Johansson et al., 2013; Kandasamy et al., 2014). La
capa de moco adsorbe otras glucoproteínas, glucolípidos y albúmina.
Esta mezcla compleja forma una barrera funcional, pero altamente
dinámica, entre la mucosa y los microorganismos luminales (Johansson
et al., 2013). También secuestra/estabiliza diversas moléculas bioactivas
muy importantes para el desarrollo, la homeostasis y la recuperación
intestinales (Lievin-Le Moal y Servin 2006; Lin et al., 2008; Johansson
y Hansson, 2011; Johansson et al., 2013).
Hasta el momento se han identificado más de 20 genes de mucina,
de los cuales MUC2 es la forma predominante, producido por las células
caliciformes intestinales (Andrianifahanana et al., 2006; Kandasamy
et al., 2014). En el intestino maduro, las células caliciformes aumentan
la producción de moco mediante la exposición a citocinas inflamatorias,
como el TNF, o de productos bacterianos como los lipopolisacáridos,
la flagelina A y los ácidos lipoteicoicos (Dharmani et al., 2009). Sin
embargo, en el intestino en desarrollo, muchos de los mismos mediadores
inflamatorios tienen un efecto inhibidor paradójico sobre la producción
de moco (Levine et al., 1995; McElroy et al., 2011). De acuerdo con
estos datos, las muestras tisulares resecadas quirúrgicamente de EN en hu­
manos y en modelos animales con lesión similar a la EN también mues-
tran menor cantidad de células caliciformes positivas a mucina y concen-
traciones más bajas de mucina 2 (Clark et al., 2006; Khailova et al., 2009.
Martin et al., 2011; McElroy et al., 2011).
Además de las mucinas, las células caliciformes intestinales también
producen factor trefoil (TFF) intestinal (específicamente TFF3) y la
molécula similar a la resistina β (RELM-β) (Dharmani et al., 2009), que
pueden aumentar y estabilizar la capa de moco (Suemori et al., 1991;
Krimi et al., 2008). En el intestino adulto, las células caliciformes son
capaces de presentar antígenos de bajo peso molecular a las células den-
dríticas (DC) en la lámina propia (McDole et al., 2012). Si bien la
importancia fisiológica y la regulación del desarrollo de esta actividad aún
no se entienden del todo, está claro que estas células pueden tener una
función más compleja en el tubo digestivo de lo que se creía previamente.
Las células de Paneth están ubicadas en las bases de las criptas y, a dife-
rencia de las células caliciformes, no migran hacia el eje cripta-vellosidad,
sino que permanecen en la base de las criptas (Clevers, 2013; Clevers
y Bevins, 2013). Estas células producen AMP de manera constitutiva
y en respuesta a exposiciones a patógenos entéricos (Ouellette, 2010;
Salzman, 2010; Bevins y Salzman, 2011). Su posición en la base de la
cripta, cerca de las células madre, les permite proteger a estas células
no diferenciadas de los microorganismos y así preservar la capacidad
regenerativa del epitelio intestinal. Los AMP derivados de las células de
Paneth actualmente se clasifican en dos familias principales: las defensinas
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
(α-defensinas y β-defensinas) y las catelicidinas. La actividad antimi-
crobiana de estos AMP deriva de la incorporación a la membrana celular
y de la formación de poros, lo que provoca la afluencia de solutos y
agua (Ouellette et al., 1994; Salzman, 2010; Bevins y Salzman, 2011).
Las α-defensinas (también conocidas como criptidinas) son activadas
por la metaloproteasa de la matriz de tipo 7 (MMP-7) para adquirir
actividad microbicida (Schenk y Mueller, 2008). Entre otros compues-
tos bactericidas presentes en las células de Paneth están la fosfolipasa
secretora A2, la proteína regeneradora 3γ derivada de islotes (RegIII-γ),
la MMP-7, la interleucina 1 (IL-1), el TNF-α, la IL-1β y la lisozima
(Salzman et al., 2007; Ouellette, 2010; Bevins y Salzman, 2011; Under-
wood, 2012; Clevers y Bevins, 2013; McElroy et al., 2013).
La alteración de las células de Paneth puede tener consecuencias
significativas para el intestino, como la disminución del aclaramien-
to de patógenos bacterianos (Sherman et al., 2005) o la alteración
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de la función normal de las células madre (Clevers, 2013; Clevers y
Bevins, 2013). Se ha relacionado con trastornos intestinales, como la
enfermedad inflamatoria intestinal y la EN (Wehkamp 2005a, 2005b;
McElroy et al., 2011). Además de la producción de AMP, las células
de Paneth desempeñan un papel importante en la homeostasis de las
células epiteliales (Vaishnava et al., 2011), la regulación de la microvas-
culatura esplácnica (Stappenbeck et al., 2002) y el mantenimiento del
nicho de células madre (Sato et al., 2011).
Las células M residen en el interior de la capa de células epiteliales,
recubriendo focos organizados de tejido linfoide. Al igual que las células
caliciformes, las células M se originan en las criptas, se diferencian y
migran hacia el eje cripta-vellosidad. Sin embargo, a diferencia de sus
células vecinas, las células M carecen de microvellosidades en su superficie
luminal. En su lugar, la superficie luminal presenta micropliegues, lo
que da lugar a su nombre (Mabbott et al., 2013). Además, la mem-
brana basolateral se invagina para formar un «bolsillo» citoplásmico que
generalmente contiene linfocitos y, de manera ocasional, macrófagos u
otras células (Schmedtje, 1980; Jarry et al., 1989; Ermak et al., 1994).
Las células M desempeñan un papel importante en la presentación
de antígenos luminales a las células del sistema inmunitario y se han
podido observar en el feto humano desde las 17 semanas de gestación
(Jakobovits et al., 1972; Bockman y Cooper, 1975; Moxey y Trier, 1978;
Braegger et al., 1992; Daya, 1993). La población de células M se expande
rápidamente en la primera semana del período posnatal en modelos
animales, pero estos cambios no se han estudiado en neonatos humanos,
por lo que su papel funcional en el ser humano no está bien definido
(Torres-Medina, 1981; Roy y Ruiz, 1986; Wolf et al., 1987).
Monocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos
Los macrófagos aparecen en la submucosa y en la lámina propia a las
10 semanas de gestación, y se puede ver una población de tamaño
considerable hacia la mitad de la gestación (Braegger et al., 1992;
Maheshwari et al., 2009, 2011) que se desarrolla tanto por la prolife-
ración de los macrófagos residentes como a través del reclutamiento de
monocitos circulantes (Bain et al., 2014). La expansión de la población
de macrófagos en el intestino contrasta con el pulmón, donde las pobla-
ciones de macrófagos alveolares son pequeñas en el feto y se expanden
mayoritariamente después del nacimiento (Alenghat y Esterly, 1984;
Jacobs et al., 1985; Kurland et al., 1988).
En el intestino, los macrófagos residentes son las primeras células del
sistema inmunitario innato en encontrarse a las bacterias que rompen el
epitelio y acceden a la lámina propia (Schenk y Mueller 2008; Farache
et al., 2013). En el intestino adulto, los macrófagos muestran una
dicotomía funcional única, por la que estas células exhiben ávidas acti-
vidades fagocíticas y bactericidas, pero no muestran signos de activación
ni producen citocinas al exponerse a productos bacterianos (Smythies
et al., 2005; Schenk y Mueller, 2008). Esta «anergia inflamatoria» de
los macrófagos intestinales es un resultado de la diferenciación mediada
por el TGF-β y sirve para minimizar la inflamación en la mucosa intes-
tinal, a pesar de la estrecha proximidad física a las bacterias luminales.
A diferencia del intestino adulto, el intestino fetal/prematuro es defi-
ciente en cuanto al desarrollo en la actividad biológica del TGF-β
(Maheshwari et al., 2011; Namachivayam et al., 2013). Por consi-
guiente, los macrófagos recién reclutados para el intestino en desarrollo
tienden a conservar sus características inflamatorias y la capacidad de
producir una respuesta inflamatoria exagerada durante la translocación
bacteriana y en la EN (Maheshwari et al., 2011).
Las DC son células presentadoras de antígeno (APC) que se cree que
actúan como un sistema de centinela intestinal al examinar constante-
mente la luz del intestino. En el intestino adulto, las DC usan sus largas
proyecciones para detectar señales inflamatorias y capturar antígenos
luminales, y posteriormente migrar a órganos linfoides secundarios para
interactuar con los linfocitos T (Johansson-Lindbom et al., 2005; Jaens-
son et al., 2008; Bogunovic et al., 2009; Schulz et al., 2009; Farache
et al., 2013). Sin embargo, existen muy pocos datos sobre las DC intes-
tinales fetales/neonatales. Se pueden detectar antígenos leucocíticos
1060 PA RT E XI V Aparato digestivo
humanos DR (HLA-DR+) parecidos a las DC tanto en la lámina propia
como en las placas de Peyer a partir de la semana 14 de gestación, pero
estas células pueden tener cierto solapamiento con los macrófagos de
la lámina propia (Spencer et al., 1987; MacDonald, 1996).
Los mastocitos aparecen en el intestino generalmente después de
la colonización microbiana posnatal. Estas células contienen gran-
des reservas de citocinas y quimiocinas preformadas, y sirven como
centinelas que informan sobre la exposición a bacterias o productos
bacterianos en la mucosa (McILwain et al., 2010). Los mastocitos
también se unen a las IgE a través de los receptores ε de la región
del fragmento cristalizable (Fc), y liberan histamina y serotonina.
Estos mediadores regulan al alza la producción de mucina, aumentan
la permeabilidad intestinal, contraen las células del músculo liso y
promueven el reclutamiento de leucocitos mediante la liberación de
quimiocinas almacenadas.
Tejido linfoide asociado al intestino e inmunidad
adaptativa
El GALT tiene dos componentes principales: los sitios inductores y los
efectores (v. fig. 72.2) (Magalhaes et al., 2007). Los sitios inductores
representan las estructuras donde se inician las respuestas inmunitarias,
es decir, la captación y el procesamiento de los antígenos (Neurath
et al., 2002; Magalhaes et al., 2007; Bogunovic et al., 2009). Es dentro
de estas estructuras donde las APC activan los linfocitos T CD4, los
linfocitos T CD8 y los linfocitos B. Los sitios inductores constan de
nódulos linfáticos mesentéricos, placas de Peyer, folículos linfoides
aislados (ILF) y criptoplacas, que son agrupaciones de linfocitos inma-
duros que dan lugar a ILF.
En la semana 11 de gestación se pueden identificar en el íleon
fetal rudimentos de las placas de Peyer que son agregados de células
linfoides HLA-DR+ CD4+ (Spencer et al., 1985; Finke et al., 2002).
Los linfocitos T y B aparecen a las 18-20 semanas, y se pueden identi-
ficar zonas distintas de linfocitos B y linfocitos T. Las placas de Peyer
pueden ser detectadas macroscópicamente a las 24 semanas (Spencer
et al., 1985; MacDonald y Spencer, 1994; Husband y Gleeson, 1996).
Los centros germinales se desarrollan después del nacimiento (Husband
y Gleeson, 1996).
Las células efectoras son las células inmunitarias que, una vez activa-
das, modulan la señalización inmunitaria e inflamatoria corriente abajo.
Los sitios efectores son las ubicaciones donde se encuentran estas células
efectoras; entre ellos están el epitelio y la lámina propia. La célula efec-
tora primaria dentro del epitelio es el linfocito intraepitelial (LIE). Los
LIE son linfocitos T situados a lo largo de la cara basolateral de la capa
de células epiteliales. En el intestino fetal existe una población reducida
de LIE, que se desarrolla principalmente después del nacimiento (Cerf-
Bensussan y Guy-Grand, 1991; MacDonald y Spencer, 1994). Por el
contrario, los linfocitos de la lámina propia alcanzan los niveles del final
de la gestación en torno a las semanas 19-27 (Spencer et al., 1986).
Desde el punto de vista funcional, los linfocitos T intestinales pueden
tardar varios años en madurar; el repertorio de la cadena β del receptor
de linfocitos T muestra un patrón policlonal durante el período fetal y
el primer año de vida, y se somete a una restricción gradual del patrón
oligoclonal típico de los adultos (Williams et al., 2004). Aproximada-
mente, entre el 10 y el 30% de los LIE pueden expresar el receptor de
los linfocitos T γδ (Spencer et al., 1985). Estos linfocitos T γδ pueden
desempeñar un papel en la función de los enterocitos y en la inmunidad
antimicrobiana, y pueden mostrar actividad citotóxica (Boismenu y
Havran, 1994; Komano et al., 1995; Kagnoff, 1998).
En el intestino fetal, los linfocitos B pueden detectarse en la lámina
propia desde la semana 14 de gestación (Spencer et al., 1985). La
mayoría de los linfocitos B intestinales muestran un fenotipo maduro
de linfocitos B (CD20+IgM+IgD+cadena ligera+). Aunque los linfocitos
B del intestino fetal incluyen poblaciones tanto de IgM+ como de
IgG+ (Rognum et al., 1992), la colonización microbiana después del
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
nacimiento impulsa la expansión de los subgrupos IgM+ (Fagarasan
et al., 2001) e IgA+ (Crabbe et al., 1970a, 1970b; Shroff et al., 1995).
Muestreo y presentación de antígenos
Los antígenos bacterianos, alimentarios y/o xenobióticos presentes en la
luz intestinal se internalizan y procesan por varias vías que involucran
células M, DC intraepiteliales y enterocitos, que pueden capturar antí-
genos por pinocitosis inespecífica, endocitosis mediada por receptor, o
por medio de receptores de tipo Toll (TLR) o por reconocimiento de
receptores con dominios de oligomerización de unión a nucleótidos
(NOD) (fig. 72.3).
Vías de las células de los micropliegues y dendríticas
Las células M residen dentro de la capa epitelial de una sola célula y
están posicionadas de manera única sobre secciones organizadas de
tejido linfoide y placas de Peyer. Las células M muestrean antígenos,
los transportan activamente al interior de la submucosa y los presen-
tan a las células efectoras, como las DC y los linfocitos. Este proceso
conduce a la diferenciación de los linfocitos T y a la activación de los
linfocitos B. Se sabe que en el intestino adulto las DC intercalan sus
extensiones dendríticas a través de las uniones paracelulares para mues-
trear antígenos luminales y luego migran a las estructuras linfoides para
participar en la activación de los linfocitos T y B. Se pueden encontrar
vías similares en el intestino neonatal.
Endocitosis y procesamiento mediados por receptores:
receptores de tipo Toll y con dominios de oligomerización
de unión a nucleótidos
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los TLR, los
receptores de péptidos formilados y los receptores NOD, reconocen y
se unen a regiones específicas altamente conservadas de los patógenos o
motivos moleculares, comúnmente denominados patrones moleculares
vinculados a patógenos (PAMP) o patrones moleculares vinculados a
microorganismos. La conservación de estos motivos moleculares entre
los microorganismos de la misma clase permite que la célula de la mucosa
reconozca a la mayoría de los microorganismos mediante el uso de un
selecto grupo de PRR. Entre los grupos generales de PAMP están los áci-
dos nucleicos (p. ej., ácido ribonucleico en los microorganismos víricos),
los polipéptidos (p. ej., flagelina) y las macromoléculas (p. ej., lipopolisa-
cáridos de la pared celular bacteriana de microorganismos gramnegativos
y peptidoglucanos en la pared celular bacteriana de microorganismos
grampositivos) (Louis y Lin, 2009; Tanner et al., 2015).
Los TLR son proteínas transmembrana que se expresan en las super-
ficies luminal o basolateral de las células de defensa del huésped. El
componente extracelular del dominio de reconocimiento de repeticio-
nes ricas en leucina se une al PAMP específico, mientras que el dominio
intracelular similar al del receptor de la IL-1 activa las proteínas cito-
plásmicas responsables de la señalización corriente abajo (Macdonald y
Monteleone, 2005; Gribar et al., 2008; Louis y Lin, 2009). La familia
de los TLR en los mamíferos está formada por las proteínas TLR1-13.
Los TLR1-11 están conservados entre los humanos y los ratones, pero
TLR10 no es funcional en los ratones (Joosten et al., 2016). El intestino
humano expresa los TLR1-9 de manera específica (Yu y Gao, 2015).
Cada TLR reconoce y se une a PAMP específicos (algunos de manera
exclusiva a un TLR en particular), y hay algunos que se superponen con
otros TLR. TLR4 es expresado preferentemente por los enterocitos den-
tro de las criptas, mientras que TLR2, TLR3 y TLR5 son expresados
de manera preferente en los enterocitos de las vellosidades (Fusunyan
et al., 2001; Winkler et al., 2007; Gribar et al., 2008). Los NOD se
distinguen de los TLR porque residen dentro del citoplasma celular.
De especial interés para el tubo digestivo, NOD1 y NOD2 (también
conocidos como dominio 4 de reclutamiento de caspasa [CARD4] y
CARD15) se expresan dentro de APC intestinales y células epiteliales
(Winkler et al., 2007).
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1061

• Figura 72.3  Muestreo de antígenos. a1, pinocitosis, endocitosis mediada por receptores; a2, reco-
nocimiento del receptor de tipo Toll (TLR) apical; a3, reconocimiento del TLR basolateral; a4, recono-
cimiento del receptor del dominio de oligomerización de unión a nucleótidos; b, vía de células de los
micropliegues; c, vía de células dendríticas intraepiteliales. Ag, antígeno; CM, célula M; DC, célula
dendrítica; EC, enterocito; NOD, dominio de oligomerización de unión a nucleótidos; TLR, receptor de
tipo Toll. (Tomado de Winkler P, Ghadimi D, Schrezenmeir J, Kraehenbuhl JP. Molecular and cellular basis
of microflora-host interactions. J Nutr. 2007;137:756S–772S.)

El complejo PAMP-PRR provoca la activación de varias vías de
señalización citoplásmica ampliamente descritas. Dentro de estas vías
están la de activación del factor nuclear kB (NF-kB), la de las proteína
cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y la del factor regulador del
interferón (IRF) (Louis y Lin, 2009; Neish, 2009). La modulación de
estas vías involucra una serie regulada de fosforilación y ubicuitinación.
Con la ubicuitinación, el NF-kB, las MAPK y el IRF son libres de
translocarse en el núcleo celular y aumentar la producción de moléculas
corriente abajo, que se combinan para iniciar una respuesta inflamatoria
eficaz para librar al cuerpo del patógeno invasor. Este grupo diverso de
moléculas incluye citocinas, AMP, mensajeros quimiotácticos, molécu-
las de adhesión y otros reactivos de fase aguda. De manera simultánea
a la activación de estas vías proinflamatorias se produce la estimulación
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
la producción de anticuerpos, la desgranulación de los mastocitos y la
activación de los eosinófilos (Neurath et al., 2002) (fig. 72.5).
Exposiciones exógenas y su impacto
en la defensa inmunitaria intestinal innata
Colonización bacteriana
El humano adulto promedio tiene una microbiota intestinal formada
por 1013-1014 microorganismos, que representan entre 800 y 1.000
especies de bacterias que codifican millones de genes (Qin et al., 2010).
La abundancia de microorganismos aumenta distalmente a lo largo del
tubo digestivo (Martin y Walker, 2008). Curiosamente, los perfiles

de las vías apoptósicas (a través de las caspasas), para ayudar en la elimi-
nación de células infectadas o dañadas (fig. 72.4) (Louis y Lin, 2009;
Sharma y Tepas, 2010; Gunther et al., 2013, 2014).
Polarización de los linfocitos T cooperadores 1/2
La señalización corriente abajo mediada por los complejos PRR-PAMP
activa la diferenciación de las APC, que, a su vez, modula la diferencia-
ción de los linfocitos T cooperadores (Th). La clase específica de APC
media el tipo de diferenciación que experimentarán los linfocitos Th.
Por ejemplo, DC CD8+ regula la maduración de los linfocitos Th a
linfocitos Th1, mientras que DC CD8– activa los linfocitos Th2. Los lin-
focitos Th1 aumentan la producción citocínica de IFN-γ y linfotoxina,
activan los macrófagos y se relacionan con la hipersensibilidad de tipo
retardado. Los linfocitos Th2 aumentan la producción de IL-4, IL-5,
IL-9 e IL-13. Los linfocitos Th2 median la respuesta alérgica y facilitan
de colonización son exclusivos de la ubicación dentro del tubo diges-
tivo, y esto es cierto no solo en las principales divisiones (p. ej., íleon
frente a colon), sino también a través de las microestructuras dentro
del intestino (p. ej., la microbiota dentro de la luz frente a dentro de
la capa mucosa frente a dentro de las criptas frente a la colonización
y adherencia en las células epiteliales intestinales) (Lievin-Le Moal
y Servin, 2006; Romano-Keeler y Weitkamp, 2015). Para colonizar
de manera eficaz el epitelio intestinal, las bacterias se adhieren a los
receptores de hidratos de carbono o glucoconjugados de manera pare-
cida a la lectina. La expresión de glucoconjugados está controlada por
las enzimas glucosiltransferasas, que están reguladas por el desarrollo.
La maduración continua de este proceso es estimulada por bacterias
colonizadoras (Walker, 2002; Forchielli y Walker, 2005).
Durante la primera semana de vida, el perfil de colonización
bacteriana de un recién nacido saludable a término es inestable y lo

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1062 PA RT E XI V Aparato digestivo

• Figura 72.4  Receptores de reconocimiento de patrones, activación compleja de patrones moleculares

vinculados a patógenos (patrones moleculares vinculados a microorganismos) y señalización corriente
abajo. Los componentes microbianos, como lipopolisacáridos (LPS), ácido lipoteicoico (LTA), péptidos
formilados y flagelina, sirven como patrones moleculares asociados a microorganismos (MAMP)
y receptores de reconocimiento de patrones de señal (PRR), incluidos los receptores de tipo Toll (TLR), los
receptores de péptidos formilados (FPR) o los receptores del tipo de dominio de oligomerización de unión
a nucleótidos (NOD). La integración de estas señales evoca emisiones celulares basadas en la percepción
inicial del organismo desencadenante. La emisión puede ser una respuesta protectora hacia la microbiota
comensal o inflamatoria hacia el o los organismos patógenos, o puede desencadenar apoptosis. AMP,
péptidos antimicrobianos; IFN-1, interferón 1; MAPK, proteína cinasa activada por mitógeno; NF-kB,
factor nuclear kB; ROS, especies reactivas del oxígeno. (Reproducido con autorización a partir de Sharma
R, Young C, Neu J. Molecular modulation of intestinal epithelial barrier: contribution of microbiota. Jrnl of
Biomedicine and Biotechnology, vol. 2010, Article ID 305879, 15 pages, 2010. doi:10.1155/2010/305879.)

constituye una variedad sencilla de microorganismos. A esto le sigue
rápidamente una densidad de colonización persistente y más estable,
en el rango de 109-1010 por cada gramo de heces (Favier et al., 2002;
Palmer et al., 2007; Jost et al., 2012). Una vez que se establece el patrón
de flora intestinal, hay una estabilidad relativa en esta población micro-
biana, con muy pocos cambios a lo largo del tiempo en los perfiles de
colonización. Sin embargo, sí que se producen alteraciones, principal-
mente en respuesta a cambios importantes en la ingesta dietética, como
la introducción de alimentos sólidos o el uso de medicamentos (anti-
bióticos) (Stark y Lee, 1982; Penders et al., 2006; Palmer et al., 2007;
Bezirtzoglou et al., 2011; Jost et al., 2012). Poco tiempo después del
inicio de un cambio microbiano se restablece la estabilidad, y hacia el
final del primer año de vida, los patrones de colonización comienzan
a reflejar los observados en los adultos (Underwood et al., 2015). El
momento de la colonización microbiana y la composición específica
del microbioma consolidado varían en función del tipo de parto, la
dieta y otras exposiciones ambientales (entorno hospitalario, uso de
antibióticos) (Collado et al., 2015).
Tipo de parto
Al nacer, el recién nacido humano presenta escasez de bacterias en el
tubo digestivo. Después del nacimiento, sin embargo, la flora intes-
tinal del recién nacido se expande rápidamente (Elgin et al., 2016).
Los neonatos nacidos por parto vaginal tienen una flora intestinal
inicial que se asemeja a la flora vaginal materna (que incluye especies
de Lactobacillus y Prevotella), mientras que los nacidos por cesárea
tienen una composición intestinal inicial más similar a la flora de la
piel materna, incluyendo Staphylococcus y Corynebacterium (Biasucci
et al., 2008; Dominguez-Bello et al., 2010). Una vez que se produce
la colonización, los patrones tienden a reflejar la población microbiana
autóctona que reside en el entorno del niño, con un número bajo de
anaerobios estrictos, como Bifidobacterium y Bacteroides, y mayor
proporción de Clostridium difficile (Penders et al., 2006; Adlerberth y
Wold, 2009). Aunque recientemente se ha sugerido que el microbioma
adulto es relativamente insensible a algunos eventos del inicio de la
vida, incluido el tipo de parto (Falony et al., 2016), las diferencias en
estas poblaciones aún pueden desempeñar un papel en la susceptibili-
dad a las enfermedades pediátricas a través de dinámicas de alteración
del desarrollo.
Alimentación
Los bebés alimentados con leche humana tienden a presentar Bifidobac-
terium (un organismo comensal con múltiples beneficios inmunitarios),
como el microorganismo predominante dentro de su microbiota intes-
tinal (Underwood et al., 2015). Entre otros microorganismos que
pueden estar presentes en menor cantidad están los estafilococos,
los estreptococos, los lactobacilos y otros anaerobios raros (Penders
et al., 2006; Palmer et al., 2007). Por el contrario, es más probable
que la flora intestinal de los bebés alimentados con leche maternizada
tenga en sus heces un mayor número de microorganismos patógenos,

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1063
• Figura 72.5  Polarización de los linfocitos T cooperadores 1/2.
APC, células presentadoras de antígeno; DC, célula dendrítica; IFN-γ, inter-
ferón γ; IL, interleucina; T, linfocito T; Th1, linfocito T cooperador de tipo 1;
Th2, linfocito T cooperador de tipo 2. (Tomado de Neurath MF, Finotto
S, Glimcher LH. The role of Th1/Th2 polarization in mucosal immunity. Nat
Med. 2002;8:567–573.)
como enterobacterias, especies de Bacteroides y Clostridium difficile,
en comparación con los bebés que recibieron leche materna (Penders
et al., 2006; Adlerberth y Wold, 2009; Bezirtzoglou et al., 2011). Las
contribuciones exclusivas de la leche materna (como la presencia de oli-
gosacáridos e inmunomoduladores) probablemente explican, en parte,
los patrones de colonización dispares observados entre recién nacidos
amamantados y alimentados con fórmula (Elgin et al., 2016). Al igual
que el tipo de parto, la lactancia parece tener poco poder predictivo para
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
el microbioma central de un adulto sano (Falony et al., 2016), pero
puede tener un papel importante en la protección o susceptibilidad a
una serie de afecciones durante la lactancia o infancia, cuando la flora
intestinal todavía se está constituyendo.
Entorno
El entorno en el que reside el bebé ejerce una fuerte influencia sobre
la composición final de la microbiota intestinal. Los bebés hospitali-
zados tienden a tener un predominio de organismos patógenos, como
coliformes, Bacteroides y Clostridium (Penders et al., 2006; La Rosa
et al., 2014), patrón que refleja el alto riesgo de su estancia. Este aspecto
es importante en los prematuros y en los recién nacidos a término enfer-
mos. Además, los bebés que residen en el mismo entorno comparten
microbiotas similares. Esto está bien demostrado a través de estudios
en hermanos y en recién nacidos hospitalizados en la misma institución
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
o sala (Stewart et al., 2013). Todas estas observaciones respaldan el
profundo impacto que ejerce el entorno físico en el establecimiento
de la microbiota intestinal (Palmer et al., 2007).
Antibióticos
Los antibióticos influyen tanto en la densidad como en la composi-
ción de los microorganismos del interior del tubo digestivo (Palmer
et al., 2007; Elgin et al., 2016). Como era de esperar, los antibióticos
tienden a disminuir las poblaciones de microorganismos comensales de
baja resistencia, dejando atrás otros más patógenos y potencialmente
perjudiciales para el huésped, por lo que algunos microorganismos,
como Bifidobacterium y Bacteroides, se reducen significativamente
(Underwood et al., 2015). Quizás sea incluso más preocupante que,
después de que se haya completado la tanda de antibióticos, existe
una restauración lenta de la población de Bifidobacterium, y la de
Bacteroides es poco probable que se restablezca (Bennet y Nord, 1987).
Además, con la administración de antibióticos se ha observado una
demora en la colonización por especies de Lactobacillus, un aumento
en las especies de Klebsiella y una rápida colonización por estafilococos
(Magne et al., 2005, Stewart et al., 2013).
Microbiota intestinal, inmunidad intestinal e inflamación
Aunque el intestino funciona como la barrera de defensa más grande
y se protege activamente contra la invasión de organismos patógenos,
el establecimiento de una microflora intestinal estable y diversa, y
la subsiguiente «interferencia microbiano-epitelial» entre bacterias
colonizadoras y comensales y el epitelio intestinal es esencial para
un desarrollo óptimo de la inmunidad mucosa y la regulación de la
inflamación intestinal (Johansson et al., 2013). Esta interacción es muy
importante para el desarrollo adecuado de la inmunidad del huésped
(Macpherson y Harris, 2004; Artis, 2008; Claud et al., 2013). La
diversidad de organismos dentro de la microbiota intestinal que facilita
la interacción microbiana-epitelial saludable permite muchos beneficios
posteriores para el desarrollo intestinal y la inmunidad mucosa. Entre
estos beneficios están mantener la integridad de la barrera mucosa
reduciendo la permeabilidad de la mucosa, aumentar la producción
de moco, fortalecer las UE intestinales, aumentar la producción de
pequeñas proteínas 2a ricas en prolina e inhibir la translocación bac-
teriana (Strober, 2013; Neish, 2014; Longman y Littman, 2015).
El microbioma intestinal saludable participa en la regulación de la
adherencia bacteriana y la colonización de microorganismos patógenos,
al producir AMP (como las defensinas), reducir el pH intraluminal
y competir por los sitios de unión a la superficie celular. Este papel
protector también se conoce de forma conjunta como resistencia a
la colonización (Vollaard y Clasener, 1994). Los microorganismos
también participan en la mejora de las defensas inmunitarias intes-
tinales aumentando la producción de ácidos grasos de cadena corta
IgA y la fagocitosis de leucocitos sanguíneos, regulando la inflamación
intestinal a través de la diferenciación de linfocitos Th, aumentando
la producción de citocinas antiinflamatorias y disminuyendo la pro-
ducción de citocinas proinflamatorias (Hooper et al., 2012; Ivanov y
Honda, 2012; Neish, 2014).
Alimentación: leche materna y maternizada
Al igual que el líquido amniótico, la leche materna es rica en com-
ponentes bioactivos esenciales para proporcionar al recién nacido
inmaduro un complemento con función inmunitaria innata al inicio
del período posnatal de transición, mientras que el recién nacido
inmaduro desarrolla sus propias defensas inmunitarias innatas (New-
burg y Walker, 2007). Se ha demostrado que los factores de la leche
materna promueven el desarrollo estructural posnatal del tubo diges-
tivo; producen un patrón de colonización bacteriana beneficioso y
favorable; suministran proteínas bactericidas, y proporcionan otras
defensas inmunitarias (cuadro 72.2) (Donovan et al., 2012). Además,
la leche humana se adapta para satisfacer las necesidades del bebé y
1064 PA RT E XI V Aparato digestivo

• CUADRO 72.2  Compuestos nutricionales (Sangild, 2006). Por razones obvias, los estudios morfológicos en bebés
humanos para examinar los beneficios potenciales de la leche materna
y bioactivos que se encuentran son más difíciles de realizar. Sin embargo, se han realizado en bebés
en la leche humana humanos estudios que evalúan la alimentación y la función de la barrera
Proteínas intestinal, que se pueden usar como medida indirecta del desarrollo
e integridad morfológica. De hecho, los recién nacidos alimentados
α-caseína
β-caseína
principalmente con leche maternizada mostraron un aumento de la
k-caseína permeabilidad intestinal en comparación con los de la leche materna,
α-lactoalbúmina lo que sugiere un compromiso en la función de la barrera intestinal
(Taylor et al., 2009).
Lípidos Con el tiempo, la composición de la leche maternizada ha sido
Ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL); ácido araquidónico (AA); modificada en repetidas ocasiones; sin embargo, no llega a propor-
ácido docosahexaenoico (DHA); ácido eicosapentanoico (EPA) cionar la multitud de factores que están presentes en la leche materna
Ácido linoleico conjugado y, por lo tanto, los bebés alimentados con leche maternizada no
Colesterol comparten los mismos beneficios de salud que se observan en los
Membrana del glóbulo graso de la leche materna bebés amamantados. Los bebés alimentados principalmente con
leche materna tienen una incidencia reducida de infecciones (p. ej.,
Hidratos de carbono diarrea, enfermedades del tracto respiratorio superior, otitis media,
Lactosa infecciones urinarias, bacteriemia) (Quigley et al., 2009; Hengs-
Oligosacáridos termann et al., 2010), enfermedades atópicas, como eccema y asma
Mucinas (Bener et al., 2007), y enfermedades autoinmunitarias, como la
diabetes mellitus (Pereira et al., 2014). Entre los prematuros, los
Enzimas alimentados con leche materna tienen menos probabilidades de
α-amilasa desarrollar infecciones (Hylander et al., 1998) y 10 veces menos
α1-antitripsina
probabilidades de desarrollar EN en comparación con los alimentados
Lipasa estimulada por las sales biliares
con leche maternizada (Lucas y Cole, 1990).
Lactoperoxidasa y mieloperoxidasa
Haptocorrina
Proteínas de unión al folato Impacto de la alteración de la inmunidad
Glucoconjugados
mucosa en la enfermedad a corto y largo plazo
Factores inmunitarios La inmadurez del desarrollo del sistema inmunitario, las exposiciones
Inmunoglobulinas (IgAs, IgA, IgG, IgM) al entorno hospitalario y las intervenciones médicas se combinan para
Lactoferrina obstaculizar el desarrollo posnatal de la inmunidad innata y mucosa
Lisozima
en el recién nacido prematuro (tabla 72.3) (Martin y Walker, 2006).
Lactoaderina
Estos factores plantean amenazas potenciales para el bebé prematuro,
Nucleótidos
Receptores de tipo Toll
en particular frente a enfermedades mediadas por la inmunidad mucosa
Citocinas, interleucinas alterada y la colonización bacteriana intestinal.
Macrófagos
Linfocitos Prematuridad y enterocolitis necrosante
Neutrófilos
Microorganismos comensales Barreras físicas y químicas deficientes
La primera línea de defensa de barreras físicas y químicas inespecíficas
Factores de crecimiento a menudo se ve afectada por la producción inadecuada de acidez gás-
Factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1, IGF-2) trica, enzimas digestivas, moco, inmunoglobulinas y la disminución
Factor de crecimiento epidérmico (EGF) del peristaltismo. Además, la exposición frecuente a medicamentos
Proteínas de unión a los IGF
(antibióticos, antagonistas de los receptores H2, vasoconstrictores,
Factor de crecimiento transformante α (TGF-α), TGF-β
sedantes y paralizantes) disminuye estas defensas intrínsecas, al reducir
Factores neurotróficos
Factor de crecimiento humano
la expresión de péptidos antibacterianos alterando la acidez natural
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y disminuyendo el peristaltismo (Schumann et al., 2005; Louis y
Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) Lin, 2009). Como consecuencia, existe una capacidad reducida para
Eritropoyetina (Epo) eliminar los microorganismos patógenos, lo que permite una mayor
adherencia epitelial y translocación bacteriana. El desarrollo inadecuado
de la barrera se ve agravado por la atrofia inducida de la mucosa y las
vellosidades, que probablemente se produce como consecuencia de la
ausencia prolongada de alimentación enteral (Hartl y Alpers, 2011).
proporcionar los nutrientes esenciales óptimos para cada etapa de su
desarrollo. Por ejemplo, el crecimiento y los factores inmunitarios Colonización anómala del intestino prematuro
tienden a ser más altos en la leche prematura que en la leche a término Aunque en su día se pensó que el entorno intrauterino era estéril, se
(Walker, 2010; Donovan et al., 2012). han identificado bacterias en muestras tempranas de meconio de recién
Se ha demostrado en modelos animales en lechones y roedores que nacidos prematuros, lo que sugiere que puede tener un posible efecto
los factores presentes en la leche materna contribuyen al desarrollo prenatal sobre la colonización bacteriana intestinal temprana (Elgin
estructural en curso del tubo digestivo. Cuando se les administra leche et al., 2016). Entre los microorganismos fecales que se observan de
materna (especialmente calostro) frente a la de fórmula, o en ausencia manera habitual en los recién nacidos prematuros, una vez que se ha
de sustrato enteral, los animales que reciben leche materna demues- establecido una comunidad microbiana más amplia, se incluyen ente-
tran un aumento en la masa mucosa y la altura de las vellosidades rococos, miembros de la familia Enterobacteriaceae, Escherichia coli,

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1065

TABLA  Exposiciones en la unidad de cuidados la inmadurez de la expresión del glucoconjugado en el epitelio (un
72.3 intensivos neonatales y posibles consecuencias importante modulador de la adherencia bacteriana) y las particulares
sobre la barrera de defensa intestinal exposiciones al entorno que experimentan los prematuros. Los neonatos
prematuros presentan, casi de manera general, un inicio retrasado
y la colonización bacteriana en recién nacidos de la alimentación enteral, están expuestos a antibióticos de amplio
prematuros espectro de manera precoz y prolongada, y se exponen a la flora del
Exposición Posibles consecuencias entorno hospitalario (Elgin et al., 2016). Cada uno de estos factores
contribuye al retraso en la colonización intestinal por bacterias comen-
Defensa Prematuridad ↓ Niveles de inmunoglobulina sales no patógenas, al predominio de bacterias patógenas y a la falta de
de barrera ↓ Producción de enzimas diversidad microbiana.
no específica digestivas
↓ Producción de moco Enterocolitis necrosante
Peristaltismo disfuncional
La EN es una enfermedad digestiva muy grave que se observa prin-
Retraso en la Atrofia de las vellosidades
cipalmente en bebés prematuros. Su patogenia es compleja y no se
alimentación ↓ Producción de enzimas
comprende bien. La evidencia actual sugiere que la EN se produce
digestivas
↓ Producción de moco
cuando una barrera epitelial disfuncional o anatómicamente alte-
↓ Peristaltismo rada del intestino prematuro permite la translocación bacteriana
al interior de la pared intestinal, lugar donde estas bacterias y sus
Antagonistas ↓ Acidez gástrica
de los receptores productos inducen una respuesta inflamatoria altamente exagerada
H2 de la histamina y desregulada. La figura 72.6 relaciona algunos de los antecedentes
Vasopresores e ↑ Riesgo de isquemia
clínicos y manifestaciones fisiopatológicas posibles de la EN. En este
indometacina intestinal y lesión esquema se requieren factores críticos del huésped (prematuridad),
de los enterocitos del entorno (factores/agentes isquémicos/osmóticos/infecciosos que
pueden producir lesión de la mucosa) y factores del agente (sobrecre-
Sedantes y ↓ Peristaltismo
paralizantes cimiento bacteriano, disbiosis con proliferaciones proteobacterianas).
Como ya se ha comentado anteriormente, el bebé prematuro posee
Colonización Prematuridad Respuesta inflamatoria y experimenta múltiples perturbaciones para el desarrollo intestinal
bacteriana acentuada e inmunitario posnatal que probablemente funcionen de manera
Patrón de glucosilación conjunta para aumentar la vulnerabilidad del prematuro a la EN.
anómalo Algunos ejemplos que ilustran este hecho son la mayor prevalencia
Retraso en la Retraso en la colonización en bebés alimentados con leche maternizada (falta de exposición a
alimentación bacteriana los compuestos bioactivos que se encuentran en la leche materna),
Antibióticos de Esterilización prolongada la asociación de sobrecrecimiento de proteobacterias observada en la
amplio espectro del intestino composición del microbioma de bebés que desarrollaron EN frente a
Retraso en la colonización los del grupo control (Claud et al., 2013; Morrow et al., 2013; Gritz
por bacterias beneficiosas y Bhandari, 2015; Lu y Ni, 2015; Warner et al., 2016), la reducción
y comensales de EN con el uso de probióticos (Neu, 2014; Patel y Denning, 2015)
Colonización bacteriana
y la mayor incidencia tras la exposición prolongada a antibióticos
preferentemente
(colonización bacteriana tardía con preferencia por microorganismos
por bacterias patógenas
patógenos) y a antagonistas de los receptores H2 (disminuyen la acidez
Lactancia artificial Colonización bacteriana
gástrica, amortiguando así un componente de la primera línea de
y hospitalización preferentemente
por bacterias patógenas
defensa contra antígenos patógenos producido por el tubo digestivo)
(Guillet et al., 2006; Cotten et al., 2009).
Tomado de Martin CR, Walker WA. Intestinal immune defences and the inflammatory response
in necrotising enterocolitis. Semin Fetal Neonatal Med. 2006;11:369–377. Enfermedades atópicas
La incidencia de enfermedades alérgicas ha aumentado notable-
mente en las últimas décadas en los países desarrollados. Un posible
mecanismo patógeno de este fenómeno es la denominada hipótesis
estafilococos, estreptococos, y especies de Clostridium y de Bacteroides de la higiene (Bach, 2002; von Mutius, 2007). En este modelo son
(Stark y Lee, 1982; Palmer et al., 2007; Jost et al., 2012; La Rosa esenciales la interacción con los microorganismos y la colonización
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

et al., 2014; Elgin et al., 2016). Este perfil bacteriano es claramente
diferente de los observados en recién nacidos a término alimentados
con leche materna, pero similar a los patrones que muestran los recién
nacidos a término alimentados con leche maternizada (Schwiertz
et al., 2003; Arboleya et al., 2012a). Sin embargo, a diferencia de estos
últimos, la colonización por estas bacterias patógenas persiste por más
tiempo (Arboleya et al., 2012a, 2012b, 2015), y hay un desarrollo lento
de una mayor diversidad de especies, con una progresión no aleatoria
hacia un bioma con predominio de Clostridium (Schwiertz et al., 2003;
La Rosa et al., 2014).
Las diferencias en los patrones de colonización bacteriana entre
los bebés sanos nacidos a término y los prematuros pueden explicarse
parcialmente por las deficientes barreras físicas y químicas descritas
anteriormente, que permiten mayor penetración y adherencia de
microorganismos patógenos. Entre otros factores importantes están
posterior por estos microorganismos para entrenar la inmunidad
mucosa. A través de la colonización por una población microbiana
diversa, el recién nacido cambia de una respuesta celular con perfil
predominante Th2 (condicionada durante el desarrollo fetal para evi-
tar el rechazo materno del feto) (Morein et al., 2007) a una respuesta
celular Th1. Sin embargo, en los países desarrollados con medidas
higiénicas y sanitarias mejoradas, la diversidad de microorganismos
en el ecosistema intestinal es deficiente y continúa habiendo un
predominio de las respuestas celulares Th2 (Tlaskalova-Hogenova
et al., 2002). A través de la observación de los distintos patrones de
colonización observados en sujetos atópicos frente a controles sanos
(Bjorksten, 2004; Vaarala et al., 2008) y de la reducción de enferme-
dades atópicas con suplementos de probióticos (Bjorksten, 2005) se
ayuda a la contribución vital que desempeña el ecosistema intestinal
en el desarrollo de las respuestas alérgicas. Otros defectos que se han

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1066 PA RT E XI V Aparato digestivo

• Figura 72.6  Antecedentes clínicos y probables efectos fisiopatológicos en la enterocolitis necrosante.

IL, interleucina; MyD88, gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide; NF-kB1, factor nuclear
kB1; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular. (Tomado de Kasivajjula H, Maheshwari A.
Pathophysiology and current management of necrotizing enterocolitis. Indian J Pediatr. 2014;81:489–497.)

observado en la inmunidad mucosa son mayor permeabilidad intes-
tinal y déficit de IgA en los individuos alérgicos.
Enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad
celíaca y diabetes de tipo 1
La alteración en varias de las áreas de la inmunidad mucosa innata
desempeña un papel importante en la patogenia de la enfermedad
de Crohn, la enfermedad celíaca y la diabetes mellitus de tipo 1. Los
individuos con enfermedad de Crohn presentan alteración de la fun-
ción de la barrera intestinal, expresión diferencial de TLR3 y TLR4, y
respuestas celulares con predominio Th1. La expresión diferencial de
los TLR y las respuestas celulares dominadas por Th1 probablemente
contribuyan a la respuesta inflamatoria excesiva e inapropiada a los
estímulos antigénicos (hacia las bacterias comensales y patógenas),
que es una de las características distintivas de esta enfermedad (Neu-
rath et al., 2002; Macdonald y Monteleone, 2005; Sartor, 2008). Se
sugiere, además, la existencia de un desequilibrio en las respuestas
celulares Th1/Th2 en los pacientes con enfermedad de Crohn, por el
hallazgo de que una mutación genética en el gen NOD2 produce una
proteína que en su forma nativa inhibe la activación de TLR2, y es
más común en los pacientes con enfermedad de Crohn que en los con-
troles (O’Neill, 2004; Strober et al., 2014). La alteración de la función
de barrera intestinal se ha descrito ampliamente en la enfermedad
de Crohn. Sin embargo, la cuestión de si los defectos de barrera son
circunstancias desencadenantes o amplificadoras de la patogenia sigue
siendo controvertida.
La presencia de un «intestino permeable» puede ser importante en
la patogenia de enfermedades autoinmunitarias como la enfermedad
celíaca y la diabetes mellitus de tipo 1. El proceso por el cual una
brecha en la función de la barrera intestinal conduce a la enfermedad
celíaca se ha convertido en el modelo genérico de las enfermedades
autoinmunitarias con participación intestinal. La gliadina (proteína
del trigo, la cebada y el centeno) activa el gen 88 de respuesta primaria
de diferenciación mieloide, que, a su vez, regula al alza la liberación
de zonulina. La regulación positiva de zonulina abre las UE, lo que
permite el paso intraepitelial de la gliadina a la submucosa intestinal
para interactuar con las células inmunitarias efectoras y aumentar la
producción de citocinas proinflamatorias, lo que finalmente conduce
a inflamación intestinal y daño celular. La eliminación del gluten de
la dieta detiene este proceso, y permite la restauración de la función

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1067
de la barrera intestinal y la recuperación del intestino (Stein y Schup-
pan, 2014). También se han implicado en la patogenia de la diabetes
mellitus de tipo 1 la interacción entre la modificación en las bacterias
que colonizan el intestino, la función de barrera alterada y una respuesta
proinflamatoria desregulada (Mejia-Leon y Barca, 2015). Al igual que
ocurre en los sujetos con enfermedad de Crohn en comparación con
los controles, las personas con diabetes mellitus de tipo 1 presentan un
deterioro de la función de la barrera intestinal (Li y Atkinson, 2015).
La alteración en la función de la barrera también se ha podido demos-
trar en modelos animales que a la larga desarrollaron diabetes. Los
animales diabéticos presentan una menor expresión de claudina (que es
una proteína importante en los complejos de UE) antes de la aparición
de la enfermedad. Por último, el análisis de biopsias del intestino de
niños con diabetes mellitus de tipo 1 demostró una mayor presencia
y expresión de células inflamatorias y biomarcadores (p. ej., moléculas
HLA de clase II, molécula de adhesión intercelular 1, IL-4, IL-1α)
dentro de la arquitectura de la vellosidad.
Obesidad
En la obesidad son evidentes los patrones alterados de colonización
bacteriana. En modelos animales de obesidad genética, los ratones
obesos tienen patrones de colonización microbiana claramente dife-
rentes en comparación con sus compañeros de camada delgados, con
mayores recuentos bacterianos de Firmicutes y menores en Bacteroi-
detes. Estos cambios microbianos también se observan en los modelos
animales de obesidad inducida por la dieta, al someter a los ratones a
una dieta abundante e hipercalórica de manera prolongada (Reinhardt
et al., 2009). En los humanos, la obesidad infantil es mayor en los
recién nacidos alimentados con leche maternizada que en los amaman-
tados. Además, como ya se comentó anteriormente, existen patrones
distintos de colonización microbiana entre estos dos grupos, lo que
sugiere que su ecosistema puede desempeñar un papel en la propensión
a la obesidad. En un estudio longitudinal de la obesidad infantil, los
bebés que más tarde desarrollaron obesidad, en comparación con
los que mantuvieron un peso normal en la infancia, presentaban un
patrón microbiano fecal que contenía concentraciones más bajas de
Bifidobacterium y mayores concentraciones de Staphylococcus aureus.
Se ha relacionado la obesidad con inflamación crónica de bajo grado,
por lo que la reducción del microorganismo comensal Bifidobacterium
y la mayor presencia del organismo patógeno Staphylococcus aureus
pueden, en parte, contribuir a la patogenia de la inflamación crónica
(Kalliomaki et al., 2008).
El ecosistema intestinal es un modulador importante de las activi-
dades metabólicas del huésped, algunas de las cuales son importantes
para la patogenia de la obesidad. Los estudios metagenómicos de la
microbiota en pacientes obesos demuestran una mayor presencia de
genes que participan en la producción de energía. Entre otras vías meta-
bólicas mediadas por la microbiota están el aumento de la lipogenia
hepática, la disminución de la oxidación de ácidos grasos en el músculo
esquelético y la inflamación crónica mediada por lipopolisacáridos en
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
el tejido adiposo (Reinhardt et al., 2009).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Conclusión
El tubo digestivo desempeña funciones nutricionales e inmunitarias
complejas, esenciales para la supervivencia. El desarrollo morfológico
del tubo digestivo para el desempeño de estas funciones especializadas
comienza en la embriogenia temprana y continúa durante toda la
infancia. La exposición al líquido amniótico, seguida de exposiciones
posnatales a la leche materna, a la leche maternizada y a microorganis-
mos ambientales, es esencial para la diferenciación anatómica continua
del tubo digestivo y el desarrollo de la inmunidad mucosa. Por último,
a lo largo de la vida del huésped se establecen y mantienen múltiples
capas de defensas inmunitarias y un equilibrio entre la tolerancia oral
y el grado de respuesta inflamatoria. La alteración de este equilibrio
o de cualquier componente de las múltiples capas de las defensas de
la mucosa aumenta la vulnerabilidad del huésped a enfermedades
atópicas, trastornos autoinmunitarios o enfermedades mediadas por
inflamación crónica no regulada.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer al Dr. Cami Martin y al Dr. Allan Walker
su experiencia en esta área y también sus esfuerzos con respecto a la
versión anterior de este capítulo.
Lecturas recomendadas
Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance
of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 2008;8:411-420.
Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and
allergic diseases. N Engl J Med 2002;347:911-920.
Donovan SM. Role of human milk components in gastrointestinal develop-
ment: current knowledge and future NEEDS. J Pediatr 2006;149:S49-
S61.
Jost T, Lacroix C, Braegger CP, Chassard C. New insights in gut micro-
biota establishment in healthy breast fed neonates. PLoS ONE
2012;7(8):e44595.
La Rosa PS, Warner BB, Zhou Y, et al. Patterned progression of bacte-
rial populations in the premature infant gut. Proc Natl Acad Sci USA
2014;111:12522-12527.
Magalhaes JG, Tattoli I, Girardin SE. The intestinal epithelial barrier:
how to distinguish between the microbial flora and pathogens. Semin
Immunol 2007;19:106-115.
Perez-Lopez A, Behnsen J, Nuccio SP, Raffatellu M. Mucosal immunity
to pathogenic intestinal bacteria. Nat Rev Immunol 2016;16:135-148.
Wagner CL, Taylor SN, Johnson D. Host factors in amniotic fluid and
breast milk that contribute to gut maturation. Clin Rev Allergy Immunol
2008;34:191-204.
Winkler P, Ghadimi D, Schrezenmeir J, Kraehenbuhl JP. Molecular and
cellular basis of microflora-host interactions. J Nutr 2007;137:756S-
772S.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online en
www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1067.e1
Bibliografía
Adlerberth I, Wold AE. Establishment of the gut microbiota in Western
infants. Acta Paediatr 2009;98(2):229-238.
Al-Sadi R, Khatib K, Guo S, Ye D, Youssef M, Ma T. Occludin regulates
macromolecule flux across the intestinal epithelial tight junction barrier.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2011;300(6):G1054-G1064.
Alenghat E, Esterly JR. Alveolar macrophages in perinatal infants. Pediatrics
1984;74(2):221-223.
Andrianifahanana M, Moniaux N, Batra SK. Regulation of mucin expres-
sion: mechanistic aspects and implications for cancer and inflammatory
diseases. Biochim Biophys Acta 2006;1765(2):189-222.
Arboleya S, Binetti A, Salazar N, et al. Establishment and development
of intestinal microbiota in preterm neonates. FEMS Microbiol Ecol
2012;79(3):763-772.
Arboleya S, Solis G, Fernández N, de los Reyes-Gavilán CG, Gueimonde M.
Facultative to strict anaerobes ratio in the preterm infant microbiota:
a target for intervention? Gut Microbes 2012;3(6):583-588.
Arboleya S, Sanchez B, Milani C, et al. Intestinal microbiota develop-
ment in preterm neonates and effect of perinatal antibiotics. J Pediatr
2015;166(3):538-544.
Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance
of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 2008;8:411-420.
Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and
allergic diseases. N Engl J Med 2002;347:911-920.
Bain CC, Bravo-Blas A, Scott CL, et al. Constant replenishment from
circulating monocytes maintains the macrophage pool in the intestine
of adult mice. Nat Immunol 2014;15(10):929-937.
Bener A, Ehlayel MS, Alsowaidi S, Sabbah A. Role of breast feeding in
primary prevention of asthma and allergic diseases in a traditional
society. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2007;39(10):337-343.
Bennet R, Nord CE. Development of the faecal anaerobic microflora after
caesarean section and treatment with antibiotics in newborn infants.
Infection 1987;15(5):332-336.
Bergmann KR, Liu SX, Tian R, et al. Bifidobacteria stabilize claudins at
tight junctions and prevent intestinal barrier dysfunction in mouse
necrotizing enterocolitis. Am J Pathol 2013;182(5):1595-1606.
Bevins CL, Salzman NH. Paneth cells, antimicrobial peptides and mainte-
nance of intestinal homeostasis. Nat Rev Microbiol 2011;9(5):356-368.
Bezirtzoglou E, Tsiotsias A, Welling GW, et al. Microbiota profile in feces
of breast- and formula-fed newborns by using fluorescence in situ
hybridization (FISH). Anaerobe 2011;17(6):478-482.
Biasucci G, Benenati B, Morelli L, Bessi E, Boehm G. Cesarean deli-
very may affect the early biodiversity of intestinal bacteria. J Nutr
2008;138(9):1796S-1800S.
Bjorksten B. Effects of intestinal microflora and the environment on the
development of asthma and allergy. Springer Semin Immunopathol
2004;25(3–4):257-270.
Bjorksten B. Evidence of probiotics in prevention of allergy and asthma.
Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005;4(5):599-604.
Bockman DE, Cooper MD. Early lymphoepithelial relationships in human
appendix. A combined light- and electron-microscopic study. Gas-
troenterology 1975;68(5 Pt 1):1160-1168.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Bogunovic M, Ginhoux F, Helft J, et al. Origin of the lamina propria
dendritic cell network. Immunity 2009;31(3):513-525.
Boismenu R, Havran WL. Modulation of epithelial cell growth by intra­
epithelial gamma delta T cells. Science 1994;266(5188):1253-1255.
Brace RA, Wlodek ME, Cock ML, Harding R. Swallowing of lung liquid
and amniotic fluid by the ovine fetus under normoxic and hypoxic
conditions. Am J Obstet Gynecol 1994;171(3):764-770.
Braegger CP, Spencer J, MacDonald TT. Ontogenetic aspects of the intes-
tinal immune system in man. Int J Clin Lab Res 1992;22(1):1-4.
Buisine MP, Devisme L, Savidge TC, et al. Mucin gene expression in
human embryonic and fetal intestine. Gut 1998;43:519-524.
Cerf-Bensussan N, Guy-Grand D. Intestinal intraepithelial lymphocytes.
Gastroenterol Clin North Am 1991;20(3):549-576.
Cho CK, Shan SJ, Winsor EJ, Diamandis EP. Proteomics analysis of human
amniotic fluid. Mol Cell Proteomics 2007;6(8):1406-1415.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Clark JA, Doelle SM, Halpern MD, et al. Intestinal barrier failure during
experimental necrotizing enterocolitis: protective effect of EGF treat-
ment. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;291(5):G938-G949.
Claud EC, Keegan KP, Brulc JM, et al. Bacterial community structure
and functional contributions to emergence of health or necrotizing
enterocolitis in preterm infants. Microbiome 2013;1(1):20.
Clevers H. Stem cells: A unifying theory for the crypt. Nature 2013;
495(7439):53-54.
Clevers HC, Bevins CL. Paneth cells: maestros of the small intestinal
crypts. Annu Rev Physiol 2013;75:289-311.
Collado MC, Cernada M, Neu J, Pérez-Martínez G, Gormaz M, Vento M.
Factors influencing gastrointestinal tract and microbiota immune
interaction in preterm infants. Pediatr Res 2015;77(6):726-731.
Condino AA, Barleycorn AA, Lu W, Maheshwari A, Christensen RD,
Calhoun DA. Abnormal intestinal histology in neonates with anomalies
of the gastrointestinal tract. Biol Neonate 2004;85:145-150.
Cotten CM, Taylor S, Stoll B, et al. Prolonged duration of initial empirical
antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing
enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics
2009;123(1):58-66.
Crabbe PA, Nash DR, Bazin H, Eyssen H, Heremans JF. Immunohis-
tochemical observations on lymphoid tissues from conventional and
germ-free mice. Lab Invest 1970;22(5):448-457.
Crabbe PA, Nash DR, Bazin H, Eyssen H, Heremans JF. Studies on the
immunoglobulins of the mouse intestinal secretions. Prog Immunobiol
Stand 1970;4:308-311.
Crosnier C, Stamataki D, Lewis J. Organizing cell renewal in the intestine:
stem cells, signals and combinatorial control. Nat Rev Genet 2006;
7(5):349-359.
Cummins AG, Jones BJ, Thompson FM. Postnatal epithelial growth of
the small intestine in the rat occurs by both crypt fission and crypt
hyperplasia. Dig Dis Sci 2006;51(4):718-723.
Cummins AG, Thompson FM. Effect of breast milk and wean­
ing on epithelial growth of the small intestine in humans. Gut
2002;51(5):748-754.
Daya S. Accuracy of gestational age estimation by means of fetal crown-
rump length measurement. Am J Obstet Gynecol 1993;168(3 Pt 1):903-
908.
Desai R, Sarpal R, Ishiyama N, Pellikka M, Ikura M, Tepass U. Monomeric
alpha-catenin links cadherin to the actin cytoskeleton. Nat Cell Biol
2013;15(3):261-273.
DeWitt RC, Kudsk KA. The gut’s role in metabolism, mucosal barrier func-
tion, and gut immunology. Infect Dis Clin North Am 1999;13(2):465-
481, x.
Dharmani P, Srivastava V, Kissoon-Singh V, Chadee K. Role of intestinal
mucins in innate host defense mechanisms against pathogens. J Innate
Immun 2009;1(2):123-135.
Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, et al. Delivery
mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota
across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA
2010;107(26):11971-11975.
Donovan SM, Wang M, Li M, Friedberg I, Schwartz SL, Chapkin RS.
Host-microbe interactions in the neonatal intestine: role of human
milk oligosaccharides. Adv Nutr 2012;3(3):450S-455S.
Elding H, Lau W, Swallow DM, Maniatis N. Dissecting the genetics of
complex inheritance: linkage disequilibrium mapping provides insight
into Crohn disease. Am J Hum Genet 2011;89(6):798-805.
Elgin TG, Kern SL, McElroy SJ. Development of the neonatal intestinal
microbiome and its association with necrotizing enterocolitis. Clin
Ther 2016;38(4):706-715.
Ermak TH, Bhagat HR, Pappo J. Lymphocyte compartments in antigen-
sampling regions of rabbit mucosal lymphoid organs. Am J Trop Med
Hyg 1994;50(5 suppl):14-28.
Fagarasan S, Kinoshita K, Muramatsu M, Ikuta K, Honjo T. In situ class
switching and differentiation to IgA-producing cells in the gut lamina
propria. Nature 2001;413(6856):639-643.
Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S, et al. Population-level analysis of gut
microbiome variation. Science 2016;352(6285):560-564.
1067.e2 PA RT E XI V Aparato digestivo
Farache J, Zigmond E, Shakhar G, Jung S. Contributions of dendritic
cells and macrophages to intestinal homeostasis and immune defense.
Immunol Cell Biol 2013;91(3):232-239.
Fasano A, Shea-Donohue T. Mechanisms of disease: the role of intestinal
barrier function in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune
diseases. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005;2(9):416-422.
Favier CF, Vaughan EE, De Vos WM, Akkermans AD. Molecular moni-
toring of succession of bacterial communities in human neonates. Appl
Environ Microbiol 2002;68(1):219-226.
Finke D, Acha-Orbea H, Mattis A, Lipp M, Kraehenbuhl J. CD4+CD3-
cells induce Peyer’s patch development: role of alpha4beta1 integrin
activation by CXCR5. Immunity 2002;17(3):363-373.
Forchielli ML, Walker WA. The role of gut-associated lymphoid tissues and
mucosal defence. Br J Nutr 2005;93(suppl 1):S41-S48.
Fusunyan RD, Nanthakumar NN, Baldeon ME, Walker WA. Evidence for
an innate immune response in the immature human intestine: toll-like
receptors on fetal enterocytes. Pediatr Res 2001;49:589-593.
Good M, Sodhi CP, Egan CE, et al. Breast milk protects against the devel­
opment of necrotizing enterocolitis through inhibition of Toll-like
receptor 4 in the intestinal epithelium via activation of the epidermal
growth factor receptor. Mucosal Immunol 2015;8(5):1166-1179.
Grashoff C, Hoffman BD, Brenner MD, et al. Measuring mechanical
tension across vinculin reveals regulation of focal adhesion dynamics.
Nature 2010;466(7303):263-266.
Gribar SC, Richardson WM, Sodhi CP, Hackam DJ. No longer an inno-
cent bystander: epithelial toll-like receptor signaling in the development
of mucosal inflammation. Mol Med 2008;14(9–10):645-659.
Gritz EC, Bhandari V. The human neonatal gut microbiome: a brief review.
Front Pediatr 2015;3:17.
Groschwitz KR, Hogan SP. Intestinal barrier function: molecular regulation
and disease pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 2009;124(1):3-20
quiz 21-22.
Guan Y, Watson AJ, Marchiando AM, et al. Redistribution of the tight
junction protein ZO-1 during physiological shedding of mouse intes-
tinal epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300(6):C1404-
C1414.
Guillet R, Stoll BJ, Cotton CM, et al. Association of H2-blocker therapy
and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth
weight infants. Pediatrics 2006;117(2):e137-e142.
Gunther C, Buchen B, Neurath MF, Becker C. Regulation and pathophy-
siological role of epithelial turnover in the gut. Semin Cell Dev Biol
2014;35:40-50.
Gunther C, Neumann H, Neurath MF, Becker C. Apoptosis, necrosis
and necroptosis: cell death regulation in the intestinal epithelium. Gut
2013;62(7):1062-1071.
Hartl WH, Alpers DH. The trophic effects of substrate, insulin, and
the route of administration on protein synthesis and the preser-
vation of small bowel mucosal mass in large mammals. Clin Nutr
2011;30(1):20-27.
Heida FH, Beyduz G, Bulthuiz ML, et al. Paneth cells in the developing
gut: when do they arise and when are they immune competent? Pediatr
Res 2016;80:306-310.
Helander HF, Fandriks L. Surface area of the digestive tract-revisited. Scand
J Gastroenterol 2014;49(6):681-689.
Hengstermann S, Mantaring 3rd JB, Sobel HL, et al. Formula feeding is
associated with increased hospital admissions due to infections among
infants younger than 6 months in Manila. Philippines. J Hum Lact
2010;26(1):19-25.
Henning SJ. Ontogeny of enzymes in the small intestine. Annu Rev Physiol
1985;47:231-245.
Hogberg N, Stenback A, Carlsson PO, Wanders A, Lilja HE. Genes regu-
lating tight junctions and cell adhesion are altered in early experimental
necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2013;48(11):2308-2312.
Hooper LV, Littman DR, Macpherson AJ. Interactions between the
microbiota and the immune system. Science 2012;336(6086):1268-
1273.
Hounnou G, Destrieux C, Desmé J, Bertrand P, Velut S. Anatomi-
cal study of the length of the human intestine. Surg Radiol Anat
2002;24(5):290-294.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Hunter CJ, De Plaen IG. Inflammatory signaling in NEC: Role of NF-
kappaB, cytokines and other inflammatory mediators. Pathophysiology
2014;21:55-65.
Husband AJ, Gleeson M. Ontogeny of mucosal immunity–environmental
and behavioral influences. Brain Behav Immun 1996;10(3):188-204.
Hylander MA, Strobino DM, Dhanireddy R. Human milk feedings
and infection among very low birth weight infants. Pediatrics
1998;102(3):E38.
Ikenouchi J, Furuse M, Furuse K, Sasaki H, Tsukita S, Tsukita S. Tricellulin
constitutes a novel barrier at tricellular contacts of epithelial cells. J Cell
Biol 2005;171(6):939-945.
Ivanov II, Honda K. Intestinal commensal microbes as immune modula-
tors. Cell Host Microbe 2012;12(4):496-508.
Jacobs RF, Wilson CB, Palmer S, et al. Factors related to the appearance
of alveolar macrophages in the developing lung. Am Rev Respir Dis
1985;131(4):548-553.
Jaensson E, Uronen-Hansson H, Pabst O, et al. Small intestinal CD103+
dendritic cells display unique functional properties that are conserved
between mice and humans. J Exp Med 2008;205(9):2139-2149.
Jain SK, Baggerman EW, Mohankumar K, Amniotic fluid-borne hepa-
tocyte growth factor protects rat pups against experimental necrotizing
enterocolitis. Am J. Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014;306(5):G36
1-G369.
Jakobovits A, Iffy L, Wingate MB, Slate WG, Chatterton Jr RT, Kerner P.
The rate of early fetal growth in the human subject. Acta Anat (Basel)
1972;83(1):50-59.
Jarry A, Robaszkiewicz M, Brousse N, Potet F. Immune cells associated
with M cells in the follicle-associated epithelium of Peyer’s patches in
the rat. An electron- and immuno-electron-microscopic study. Cell
Tissue Res 1989;255(2):293-298.
Johansson ME, Hansson GC. Microbiology. Keeping bacteria at a distance.
Science 2011;334(6053):182-183.
Johansson ME, Sjovall H, Hansson GC. The gastrointestinal mucus system
in health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10(6):352-
361.
Johansson-Lindbom B, Svensson M, Pabst O, et al. Functional specializa-
tion of gut CD103+ dendritic cells in the regulation of tissue-selective
T cell homing. J Exp Med 2005;202(8):1063-1073.
Joosten LA, Abdollahi-Roodsaz S, Dinarello CA, O’Neill L, Netea MG.
Toll-like receptors and chronic inflammation in rheumatic diseases:
new developments. Nat Rev Rheumatol 2016;12:344-357.
Jost T, Lacroix C, Braegger CP, Chassard C. New insights in gut micro-
biota establishment in healthy breast fed neonates. PLoS ONE
2012;7(8):e44595.
Kagnoff MF. Current concepts in mucosal immunity. III. Ontogeny
and function of gamma delta T cells in the intestine. Am J Physiol
1998;274(3 Pt 1):G455-G458.
Kalliomaki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Early differences in
fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am
J Clin Nutr 2008;87(3):534-538.
Kandasamy J, Huda S, Ambalavanan N, Jilling T. Inflammatory signals
that regulate intestinal epithelial renewal, differentiation, migration and
cell death: Implications for necrotizing enterocolitis. Pathophysiology
2014;21(1):67-80.
Khailova L, Dvorak K, Arganbright KM, et al. Bifidobacterium bifidum
improves intestinal integrity in a rat model of necrotizing enterocolitis.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;297(5):G940-G949.
Komano H, Fujiura Y, Kawaguchi M, et al. Homeostatic regulation of
intestinal epithelia by intraepithelial gamma delta T cells. Proc Natl
Acad Sci USA 1995;92(13):6147-6151.
Krimi RB, Kotelevets L, Dubuquoy L, et al. Resistin-like molecule beta
regulates intestinal mucous secretion and curtails TNBS-induced colitis
in mice. Inflamm Bowel Dis 2008;14(7):931-941.
Kurland G, Cheung AT, Miller ME, Ayin SA, Cho MM, Ford EW. The
ontogeny of pulmonary defenses: alveolar macrophage function in
neonatal and juvenile rhesus monkeys. Pediatr Res 1988;23(3):293-297.
La Rosa PS, Warner BB, Zhou Y, et al. Patterned progression of bacte-
rial populations in the premature infant gut. Proc Natl Acad Sci USA
2014;111:12522-12527.
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1067.e3
Levine SJ, Larivee P, Logun C, et al. Tumor necrosis factor-alpha induces
mucin hypersecretion and MUC-2 gene expression by human airway
epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol 1995;12(2):196-204.
Li X, Atkinson MA. The role for gut permeability in the pathoge-
nesis of type 1 diabetes–a solid or leaky concept? Pediatr Diabetes
2015;16(7):485-492.
Lievin-Le Moal V, Servin AL. The front line of enteric host defense against
unwelcome intrusion of harmful microorganisms: mucins, antimicro-
bial peptides, and microbiota. Clin Microbiol Rev 2006;19(2):315-337.
Lin PW, Nasr TR, Stoll BJ. Necrotizing enterocolitis: recent scien-
tific advances in pathophysiology and prevention. Semin Perinatol
2008;32(2):70-82.
Longman RS, Littman DR. The functional impact of the intestinal micro-
biome on mucosal immunity and systemic autoimmunity. Curr Opin
Rheumatol 2015;27(4):381-387.
Louis NA, Lin PW. The intestinal immune barrier. Neoreviews 2009;10:e180-
e190.
Lu CY, Ni YH. Gut microbiota and the development of pediatric diseases.
J Gastroenterol 2015;50(7):720-726.
Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet
1990;336(8730):1519-1523.
Mabbott NA, Donaldson DS, Ohno H, Williams IR, Mahajan A. Micro-
fold (M) cells: important immunosurveillance posts in the intestinal
epithelium. Mucosal Immunol 2013;6(4):666-677.
MacDonald TT. Accessory cells in the human gastrointestinal tract. His-
topathology 1996;29(1):89-92.
Macdonald TT, Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy in
the gut. Science 2005;307(5717):1920-1925.
MacDonald TT, Spencer J. Ontogeny of the gut-associated lymphoid
system in man. Acta Paediatr Suppl 1994;83(395):3-5.
Macpherson AJ, Harris NL. Interactions between commensal intestinal
bacteria and the immune system. Nat Rev Immunol 2004;4(6):478-485.
Magalhaes JG, Tattoli I, Girardin SE. The intestinal epithelial barrier:
how to distinguish between the microbial flora and pathogens. Semin
Immunol 2007;19:106-115.
Magne F, Suau A, Pochart P, Desjeux JF. Fecal microbial community in
preterm infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41(4):386-392.
Maheshwari A, Kelly DR, Nicola T, et al. TGF-beta2 suppresses macro­
phage cytokine production and mucosal inflammatory responses in the
developing intestine. Gastroenterology 2011;140(1):242-253.
Maheshwari A, Kurundkar AR, Shaik SS, et al. Epithelial cells in fetal
intestine produce chemerin to recruit macrophages. Am J Physiol Gas-
trointest Liver Physiol 2009;297(1):G1-G10.
Mann SE, Nijland MJ, Ross MG. Mathematic modeling of human amnio-
tic fluid dynamics. Am J Obstet Gynecol 1996;175(4 Pt 1):937-944.
Marchiando AM, Shen L, Graham WV, et al. The epithelial barrier is
maintained by in vivo tight junction expansion during pathologic intes-
tinal epithelial shedding. Gastroenterology 2011;140(4):1208-1218.
e1201-1202.
Martin NA, Mount Patrick SK, Estrada TE, et al. Active transport of bile
acids decreases mucin 2 in neonatal ileum: implications for develop-
ment of necrotizing enterocolitis. PLoS ONE 2011;6(12):e27191.
Martin CR, Walker WA. Intestinal immune defences and the inflamma-
tory response in necrotising enterocolitis. Semin Fetal Neonatal Med
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
2006;11:369-377.
Martin CR, Walker WA. Probiotics: role in pathophysiology and preven-
tion in necrotizing enterocolitis. Semin Perinatol 2008;32(2):127-137.
Mayer L. Mucosal immunity. Pediatrics 2003;111(6 Pt 3):1595-1600.
McDole JR, Wheeler LW, McDonald KG, et al. Goblet cells deliver lumi-
nal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine. Nature
2012;483(7389):345-349.
McElroy SJ, Prince LS, Weitkamp JH, Reese J, Slaughter JC, Polk DB.
Tumor necrosis factor receptor 1-dependent depletion of mucus in
immature small intestine: a potential role in neonatal necrotizing ente-
rocolitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2011;301(4):G656-
G666.
McElroy SJ, Underwood MA, Sherman MP. Paneth cells and necrotizing
enterocolitis: a novel hypothesis for disease pathogenesis. Neonatology
2013;103(1):10-20.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
McElroy SJ, Weitkamp JH. Innate Immunity in the Small Intestine of the
Preterm Infant. Neoreviews 2011;12(9):e517-e526.
McILwain RB, Timpa JG, Kurundkar AR. Plasma concentrations of
inflammatory cytokines rise rapidly during ECMO-related SIRS
due to the release of preformed stores in the intestine. Lab Invest
2010;90(1):128-139.
Mejia-Leon ME, Barca AM. Diet, microbiota and immune system in type
1 diabetes development and evolution. Nutrients 2015;7(11):9171-
9184.
MohanKumar K, Namachivayam K, Ho TT, Torres BA, Ohls RK,
Maheshwari A. Cytokines and Growth Factors in the Developing
Intestine and during Necrotizing Enterocolitis. Semin Perinatol
2017;41:52-60.
Montgomery RK, Mulberg AE, Grand RJ. Development of the human
gastrointestinal tract: twenty years of progress. Gastroenterology
1999;116(3):702-731.
Morein B, Blomqvist G, Hu K. Immune responsiveness in the neonatal
period. J Comp Pathol 2007;137(suppl 1):S27-S31.
Morrow AL, Lagomarcino AJ, Schibler KR, et al. Early microbial and
metabolomic signatures predict later onset of necrotizing enterocolitis
in preterm infants. Microbiome 2013;1(1):13.
Moxey PC, Trier JS. Specialized cell types in the human fetal small intes-
tine. Anat Rec 1978;191(3):269-285.
Namachivayam K, Blanco CL, MohanKumar K, et al. Smad7 inhibits
autocrine expression of TGF-beta2 in intestinal epithelial cells in
baboon necrotizing enterocolitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
2013;304(2):G167-G180.
Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology
2009;136(1):65-80.
Neish AS. Mucosal immunity and the microbiome. Ann Am Thorac Soc
2014;11(suppl 1):S28-S32.
Neu J. Probiotics and necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol 2014;
41(4):967-978.
Neurath MF, Finotto S, Glimcher LH. The role of Th1/Th2 polarization
in mucosal immunity. Nat Med 2002;8:567-573.
Newburg DS, Walker WA. Protection of the neonate by the innate
immune system of developing gut and of human milk. Pediatr Res
2007;61(1):2-8.
O’Neill LA. How NOD-ing off leads to Crohn disease. Nat Immunol
2004;5(8):776-778.
Ouellette AJ. Paneth cells and innate mucosal immunity. Curr Opin Gas-
troenterol 2010;26(6):547-553.
Ouellette AJ, Hsieh MM, Nosek MT, et al. Mouse Paneth cell defensins:
primary structures and antibacterial activities of numerous cryptdin
isoforms. Infect Immun 1994;62(11):5040-5047.
Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, Relman DA, Brown PO. Devel­
opment of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol
2007;5(7):e177.
Patel RM, Denning PW. Intestinal microbiota and its relationship with
necrotizing enterocolitis. Pediatr Res 2015;78(3):232-238.
Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors influencing the compo­
sition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics
2006;118(2):511-521.
Pereira PF, Alfenas Rde C, Araújo RM. Does breastfeeding influence the
risk of developing diabetes mellitus in children? A review of current
evidence. J Pediatr (Rio J) 2014;90(1):7-15.
Pritchard JA. Fetal swallowing and amniotic fluid volume. Obstet Gynecol
1966;28(5):606-610.
Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established
by metagenomic sequencing. Nature 2010;464(7285):59-65.
Quigley MA, Kelly YJ, Sacker A. Infant feeding, solid foods and hospitali-
sation in the first 8 months after birth. Arch Dis Child 2009;94(2):148-
150.
Reinhardt C, Reigstad CS, Bäckhed F. Intestinal microbiota during
infancy and its implications for obesity. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2009;48(3):249-256.
Rognum TO, Thrane S, Stoltenberg L, Vege A, Brandtzaeg P. Development
of intestinal mucosal immunity in fetal life and the first postnatal
months. Pediatr Res 1992;32(2):145-149.
1067.e4 PA RT E XI V Aparato digestivo
Romano-Keeler J, Weitkamp JH. Maternal influences on fetal microbial
colonization and immune development. Pediatr Res 2015;77(1–2):
189-195.
Roy MJ, Ruiz A. Dome epithelial M cells dissociated from rabbit gut-
associated lymphoid tissues. Am J Vet Res 1986;47(12):2577-2583.
Rumbo M, Schiffrin EJ. Ontogeny of intestinal epithelium immune
functions: developmental and environmental regulation. Cell Mol Life
Sci 2005;62(12):1288-1296.
Salzman NH. Paneth cell defensins and the regulation of the microbiome:
detente at mucosal surfaces. Gut Microbes 2010;1(6):401-406.
Salzman NH, Underwood MA, Bevins CL. Paneth cells, defensins, and
the commensal microbiota: a hypothesis on intimate interplay at the
intestinal mucosa. Semin Immunol 2007;19(2):70-83.
Sanderson IR, Walker A. Development of the gastrointestinal tract. Hamilton:
Ont.; London, B C Decker; 1999.
Sangild PT. Gut responses to enteral nutrition in preterm infants and
animals. Exp Biol Med (Maywood) 2006;231(11):1695-1711.
Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gas-
troenterology 2008;134(2):577-594.
Sato T, van Es JH, Snippert HJ, et al. Paneth cells constitute the niche for
Lgr5 stem cells in intestinal crypts. Nature 2011;469(7330):415-418.
Schenk M, Mueller C. The mucosal immune system at the gastrointestinal
barrier. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22(3):391-409.
Schmedtje JF. Lymphocyte positions in the dome epithelium of the rabbit
appendix. J Morphol 1980;166(2):179-195.
Schulz O, Jaensson E, Persson EK, et al. Intestinal CD103+, but not
CX3CR1+, antigen sampling cells migrate in lymph and serve classical
dendritic cell functions. J Exp Med 2009;206(13):3101-3114.
Schumann A, Nutten S, Donnicola D, et al. Neonatal antibiotic treatment
alters gastrointestinal tract developmental gene expression and intestinal
barrier transcriptome. Physiol Genomics 2005;23(2):235-245.
Schwiertz A, Gruhl B, Löbnitz M, Michel P, Radke M, Blaut M. Devel­
opment of the intestinal bacterial composition in hospitalized preterm
infants in comparison with breast-fed, full-term infants. Pediatr Res
2003;54(3):393-399.
Sharma R, Tepas 3rd JJ. Microecology, intestinal epithelial barrier and
necrotizing enterocolitis. Pediatr Surg Int 2010;26:11-21.
Sherman MP, Bennett SH, Hwang FF, Sherman J, Bevins CL. Paneth cells
and antibacterial host defense in neonatal small intestine. Infect Immun
2005;73(9):6143-6146.
Shroff KE, Meslin K, Cebra JJ. Commensal enteric bacteria engender a
self-limiting humoral mucosal immune response while permanently
colonizing the gut. Infect Immun 1995;63(10):3904-3913.
Smythies LE, Sellers M, Clements RH, et al. Human intestinal macropha-
ges display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and
bacteriocidal activity. J Clin Invest 2005;115(1):66-75.
Spencer J, Finn T, Isaacson PG. Gut associated lymphoid tissue: a mor­
phological and immunocytochemical study of the human appendix.
Gut 1985;26(7):672-679.
Spencer J, MacDonald TT, Finn T, Isaacson PG. The development of gut
associated lymphoid tissue in the terminal ileum of fetal human intes-
tine. Clin Exp Immunol 1986;64(3):536-543.
Spencer J, MacDonald TT, Isaacson PG. Heterogeneity of non-lymphoid
cells expressing HLA-D region antigens in human fetal gut. Clin Exp
Immunol 1987;67(2):415-424.
Stappenbeck TS, Hooper LV, Gordon JI. Developmental regulation of
intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proc
Natl Acad Sci USA 2002;99(24):15451-15455.
Stark PL, Lee A. The microbial ecology of the large bowel of breast-fed
and formula-fed infants during the first year of life. J Med Microbiol
1982;15(2):189-203.
Stein J, Schuppan D. Coeliac Disease - New Pathophysiological Findings
and Their Implications for Therapy. Viszeralmedizin 2014;30(3):156-
165.
Stewart CJ, Marrs EC, Nelson A, et al. Development of the preterm gut
microbiome in twins at risk of necrotising enterocolitis and sepsis. PLoS
ONE 2013;8(8):e73465.
Strober W. Impact of the gut microbiome on mucosal inflammation. Trends
Immunol 2013;34(9):423-430.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Strober W, Asano N, Fuss I, Kitani A, Watanabe T. Cellular and molecular
mechanisms underlying NOD2 risk-associated polymorphisms in
Crohn’s disease. Immunol Rev 2014;260(1):249-260.
Suemori S, Lynch-Devaney K, Podolsky DK. Identification and characteri-
zation of rat intestinal trefoil factor: tissue- and cell-specific member of
the trefoil protein family. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88(24):11017-
11021.
Suzuki T. Regulation of intestinal epithelial permeability by tight junctions.
Cell Mol Life Sci 2013;70(4):631-659.
Tanner SM, Berryhill TF, Ellenburh JL, et al. Pathogenesis of necrotizing
enterocolitis: modeling the innate immune response. Am J Pathol
2015;185(1):4-16.
Taylor SN, Basile LA, Ebeling M, Wagner CL. Intestinal permeability in
preterm infants by feeding type: mother’s milk versus formula. Breast­
feed Med 2009;4(1):11-15.
Tlaskalova-Hogenova H, Tuckova L, Lodinová-Zádniková R, et al. Muco-
sal immunity: its role in defense and allergy. Int Arch Allergy Immunol
2002;128(2):77-89.
Torres-Medina A. Morphologic characteristics of the epithelial surface
of aggregated lymphoid follicles (Peyer’s patches) in the small in­
testine of newborn gnotobiotic calves and pigs. Am J Vet Res 1981;
42(2):232-236.
Trahair JF, Harding R. Ultrastructural anomalies in the fetal small intes-
tine indicate that fetal swallowing is important for normal develop-
ment: an experimental study. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol
1992;420(4):305-312.
Trahair JF, Harding R. Restitution of swallowing in the fetal sheep restores
intestinal growth after midgestation esophageal obstruction. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1995;20(2):156-161.
Trahair JF, Harding R, Bocking AD, Silver M, Robinson PM. The role
of ingestion in the development of the small intestine in fetal sheep.
Q J Exp Physiol 1986;71(1):99-104.
Underwood MA. Paneth cells and necrotizing enterocolitis. Gut Microbes
2012;3(6):562-565.
Underwood MA, German JB, Lebrilla CB, Mills DA. Bifidobacterium
longum subspecies infantis: champion colonizer of the infant gut.
Pediatr Res 2015;77(1–2):229-235.
Underwood MA, Gilbert WM, Sherman MP. Amniotic fluid: not just fetal
urine anymore. J Perinatol 2005;25(5):341-348.
Vaarala O, Atkinson MA, Neu J. The “perfect storm” for type 1 diabetes:
the complex interplay between intestinal microbiota, gut permeability,
and mucosal immunity. Diabetes 2008;57(10):2555-2562.
Vaishnava S, Yamamoto M, Severson KM, et al. The antibacterial lectin
RegIIIgamma promotes the spatial segregation of microbiota and host
in the intestine. Science 2011;334(6053):255-258.
van der Flier LG, Clevers H. Stem cells, self-renewal, and differentiation in
the intestinal epithelium. Annu Rev Physiol 2009;71:241-260.
Vollaard EJ, Clasener HA. Colonization resistance. Antimicrob Agents
Chemother 1994;38(3):409-414.
von Mutius E. Allergies, infections and the hygiene hypothesis–the epide-
miological evidence. Immunobiology 2007;212(6):433-439.
Wagner CL, Taylor SN, Johnson D. Host factors in amniotic fluid and
breast milk that contribute to gut maturation. Clin Rev Allergy Immunol
2008;34:191-204.
Walker WA. Development of the intestinal mucosal barrier. J Pediatr Gas-
troenterol Nutr 2002;34(suppl 1):S33-S39.
Walker A. Breast milk as the gold standard for protective nutrients. J Pediatr
2010;156(2 suppl):S3-S7.
Warner BB, Deych E, Zhou Y, et al. Gut bacteria dysbiosis and necrotising
enterocolitis in very low birthweight infants: a prospective case-control
study. Lancet 2016;387(10031):1928-1936.
Wehkamp J, Fellermann K, Strange EF. Human defensins in Crohn’s
disease. Chem Immunol Allergy 2005;86:42-54.
Wehkamp J, Salzman NH, Porter E, et al. Reduced Paneth cell alpha-
defensins in ileal Crohn’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2005;
102(50):18129-18134.
Williams AM, Bland PW, Phillips AC, et al. Intestinal alpha beta T cells
differentiate and rearrange antigen receptor genes in situ in the human
infant. J Immunol 2004;173(12):7190-7199.
 CAPÍTULO 72 Inmunidad innata y mucosa del tubo digestivo en desarrollo 1067.e5

Winkler P, Ghadimi D, Schrezenmeir J, Kraehenbuhl JP. Molecular and
cellular basis of microflora-host interactions. J Nutr 2007;137:756S-
772S.
Wolf JL, Dambrauskas R, Sharpe AH, Trier JS. Adherence to and pene-
tration of the intestinal epithelium by reovirus type 1 in neonatal mice.
Gastroenterology 1987;92(1):82-91.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Yonemura S, Wada Y, Watanabe T, Nagafuchi A, Shibata M. Alpha-catenin
as a tension transducer that induces adherens junction development.
Nat Cell Biol 2010;12(6):533-542.
Yu S, Gao N. Compartmentalizing intestinal epithelial cell toll-like
receptors for immune surveillance. Cell Mol Life Sci 2015;72(17):
3343-3353.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1067.e6 PA RT E XI V Aparato digestivo

Palabras clave
Desarrollo intestinal
Epitelio intestinal
Tejido linfoide asociado al intestino
Enterocolitis necrosante
Enfermedad inflamatoria intestinal
Obesidad
Diabetes

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
73
Defectos de la pared abdominal
DANIEL J. LEDBETTER, SHILPA CHABRA Y PATRICK J. JAVID

PUNTOS CLAVE se detectan anomalías del cordón umbilical generalmente se requiere

una mayor valoración del feto en busca de anomalías cromosómicas
• El onfalocele es un defecto congénito de la región umbilical, en la línea y malformaciones estructurales. Además, en muchos de los fetos con
media de la pared abdominal. El intestino, el hígado y otros órganos anomalías del cordón umbilical se necesitan exámenes más frecuentes
que están herniados al exterior del abdomen se encuentran cubiertos del bienestar fetal (Moshiri et al., 2014). Varias de las anomalías del
por una membrana. El cordón umbilical se inserta en la membrana cordón umbilical se revisarán más adelante, aunque muchas ya se
del onfalocele. han descrito.
• La gastrosquisis es un defecto congénito de la pared abdominal
localizado justo a la derecha del ombligo. El intestino herniado
al exterior del abdomen no está cubierto por una membrana. Cordón umbilical no enrollado
• Los fetos y los recién nacidos con un onfalocele tienen un alto riesgo
de anomalías asociadas, especialmente alteraciones cromosómicas Casi el 5% de los cordones umbilicales no están enrollados o tienen
y malformaciones cardíacas. pocas espirales, por lo que es una de las anomalías más comunes
• Los fetos y los recién nacidos con gastrosquisis tienen un riesgo bajo del cordón umbilical. Se ha formulado el índice de enrollamiento
de presentar anomalías asociadas, excepto para la atresia intestinal, umbilical y determinado los estándares de la edad gestacional para
con un riesgo del 10-25%. cuantificar el grado de enrollamiento del cordón umbilical (de Laat
• Los resultados clínicos de los pacientes con onfalocele están et al., 2005). Un feto con un índice de enrollamiento menor al
determinados principalmente por las anomalías asociadas. percentil 5 para la edad gestacional presenta mayor riesgo de res-
• La evolución clínica de los pacientes con gastrosquisis están tricción del crecimiento intrauterino (RCIU), parto prematuro,
determinada principalmente por su función intestinal. sufrimiento fetal durante el trabajo de parto y parto, líquido amnió-
tico meconial, muerte fetal intrauterina y aberraciones cromosómicas
(Mittal et al., 2015), aunque estas relaciones son controvertidas
(Khong, 2010; Jessop et al., 2014).

E
ste capítulo analiza algunos de los problemas congénitos y
adquiridos de la pared abdominal que se observan en los recién
nacidos. El capítulo comienza con una breve revisión de las
anomalías del cordón umbilical que se pueden encontrar en las prue-
bas prenatales de imagen; a esto le sigue un análisis de las anomalías
umbilicales que se ven después del nacimiento. El resto del capítulo
es una revisión de los defectos congénitos de la pared abdominal y
las hernias. Se centra en la gastrosquisis y el onfalocele, que son los
dos defectos congénitos más comunes de la pared abdominal que se
observan en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN).
A este análisis le sigue una breve revisión de los defectos menos comu-
nes. El capítulo finaliza con una breve consideración sobre las hernias
de la pared abdominal.
Anomalías del cordón umbilical
El cordón umbilical es la conexión directa entre la placenta y el feto.
Normalmente consta de una vena y dos arterias umbilicales reves-
tidas por una matriz gelatinosa conocida como gelatina de Wharton,
que está cubierta por una capa del amnios. Las anomalías del cordón
umbilical se han ido identificando con mayor frecuencia a medida
que las pruebas prenatales de imagen se han vuelto más comunes y
más detalladas. Aunque las anomalías del cordón umbilical no son
graves, a menudo se asocian con otras afecciones patológicas que
provocan malos resultados fetales y neonatales. Por lo tanto, cuando
Arteria umbilical única
La arteria umbilical única es también una anomalía relativamente fre-
cuente, que se observa en el 0,5-1% de los embarazos (Pomeranz, 2004;
Granese et al., 2007; Jessop et al., 2014). Se relaciona con muerte
fetal intrauterina, RCIU y gestación múltiple (Voskamp et al., 2013).
Aunque la arteria umbilical única no es específica ni sensible, des-
de un punto de vista diagnóstico, para ninguna anomalía congénita
en concreto, los fetos con esta alteración presentan mayor riesgo de
malformaciones congénitas (especialmente genitourinarias) y anomalías
cromosómicas (Voskamp et al., 2013). Cuando se descubre una arteria
umbilical única después del parto, no está del todo claro si el recién
nacido necesita una valoración específica más allá de un examen físico
de rutina (Deshpande et al., 2009).
Dilatación de los vasos umbilicales
Las dilataciones focales de los vasos umbilicales son mucho menos
comunes que la arteria umbilical única. Las dilataciones focales de la
vena umbilical se conocen como varices de la vena umbilical, y las de
la arteria umbilical como aneurismas de la arteria umbilical. Ambas
afecciones son raras, pero parecen estar relacionadas con anomalías
fetales y cromosómicas, y también con mayor riesgo de resultados fe­
tales adversos (Mankuta et al., 2011; Doehrman et al., 2014).

1068 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Quistes del cordón umbilical
Los quistes del cordón umbilical pueden ser quistes verdaderos, que
son restos epiteliales del conducto vitelino, también conocido como
conducto onfalomesentérico (Heifetz y Rueda-Pedraza, 1983) o
alantoides, que forma el uraco. Por otra parte, los quistes del cordón
umbilical pueden ser seudoquistes, que son colecciones de líquido en
el cordón que no están rodeadas por epitelio (Sepulveda et al., 1999).
Los seudoquistes son más comunes que los quistes verdaderos y su causa
presunta es la degeneración de la gelatina de Wharton, la acumulación
de edema del cordón umbilical o la licuefacción de un hematoma del
cordón umbilical. Los seudoquistes del cordón umbilical que se des-
cubren durante el primer trimestre son relativamente frecuentes y, a
menudo, se resuelven espontáneamente, pero los que persisten en el
segundo trimestre se relacionan con aneuploidía y malformaciones feta-
les (Ross et al., 1997). Los quistes del cordón umbilical generalmente
son pequeños, pero, si son grandes, pueden producir compresión del
flujo sanguíneo del cordón y requieren ser aspirados.
Hematomas del cordón umbilical
Los hematomas del cordón umbilical pueden ser el resultado de una
punción del cordón intencionada o no durante la amniocentesis o,
con menor frecuencia, ocurrir espontáneamente. La mayoría de los
hematomas del cordón umbilical no causan ningún problema, pero
algunos tienen un tamaño y una posición que pueden alterar el flujo
sanguíneo de los vasos umbilicales (Sepulveda et al., 1995).
Anomalías del cordón umbilical
Las anomalías umbilicales que se observan en los recién nacidos gene-
ralmente se presentan como una masa o con secreción umbilical. La
anomalía umbilical más común es el granuloma. Otras anormalidades
incluyen la caída tardía del cordón umbilical, las infecciones umbilicales
y periumbilicales, y la persistencia congénita del uraco y el conducto
onfalomesentérico.
Caída tardía del cordón umbilical
El cordón umbilical generalmente se seca y se cae en la primera sema-
na de vida, aunque el momento de esta separación es muy variable.
Parte de esta variabilidad depende del cuidado del cordón después
del nacimiento, ya que la colonización bacteriana parece desempeñar
un papel importante en el proceso. Esto explica por qué los cordones
que se tratan con una pauta antiséptica más intensa generalmente se
caen más tarde que los que simplemente se mantienen limpios y secos
(Mullany et al., 2013).
No existe una definición estándar de «caída tardía del cordón
umbilical», pero en EE. UU., si el cordón no se cae en las primeras
3 semanas, aumenta la preocupación por deficiencias inmunitarias,
anomalías del uraco o infección (Razvi et al., 2001). Debe sospecharse
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
déficit de adhesión leucocítica cuando un recién nacido presenta caída
tardía del cordón e infección de partes blandas alrededor del tallo
umbilical (van de Vijver et al., 2013). Sin embargo, es importante
recordar que la mayoría de las infecciones relacionadas con el cordón
umbilical no se relacionan con deficiencias inmunológicas.
Infecciones umbilicales y periumbilicales
La falta de una barrera epitelial en el ombligo no cicatrizado, la colo-
nización bacteriana normal de la piel y la posible contaminación de la
zona durante el cuidado del cordón hacen que el ombligo sea vulnerable
a la invasión bacteriana. Los recién nacidos de madres no vacunadas y
con cuidado inadecuado del cordón umbilical corren riesgo de contraer
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 73 Defectos de la pared abdominal 1069
tétanos neonatal. Esto puede ser un problema importante en los países
menos desarrollados (Razvi et al., 2001; Khan et al., 2013).
La infección bacteriana típica de los tejidos blandos de la región
periumbilical se denomina onfalitis. La onfalitis oscila en gravedad
desde la celulitis simple hasta la infección necrosante de los tejidos
blandos de la pared abdominal. La gravedad de la infección depende
de las defensas del huésped, la virulencia del organismo infectante
y la profundidad de la invasión. En los países desarrollados, la inci-
dencia de onfalitis es inferior al 1%, pero en los menos desarrollados
es mucho mayor (Sinha et al., 2015). La onfalitis a menudo es una
infección polimicrobiana en la que hay Staphylococcus, Streptococcus,
y bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios (Fraser et al., 2006).
El tratamiento de la onfalitis incluye antibióticos de amplio espectro
y, en infecciones invasivas, desbridamiento quirúrgico de los tejidos
afectados. La onfalitis puede ser una infección grave que provoque una
sepsis sistémica potencialmente mortal. La infección también puede
diseminarse por la vena umbilical y causar inflamación y trombosis de
la vena porta, que puede evolucionar a hipertensión portal sintomática
años después (Fraser et al., 2006).
Granulomas umbilicales
Los granulomas umbilicales son el resultado de la persistencia e hiper-
trofia del tejido de granulación normal presente en la base del ombligo
después de que el cordón umbilical se separa de la pared del cuerpo.
Histológicamente, los granulomas están compuestos por fibroblastos
y capilares. Los granulomas umbilicales son la causa más común de
masa y de secreción umbilicales en el recién nacido. Generalmente se
presentan como pequeñas (< 1 cm de diámetro) masas húmedas en
el ombligo, de color rosado rojo. Pueden producir un drenaje serosan-
guinolento o exudado fibrinoso, que se puede confundir con el drenaje
de una infección de tejidos blandos. La mayoría de los granulomas
pequeños se secarán espontáneamente, con lo que la piel circundante
se contraerá y el ombligo cicatrizará (Pomeranz, 2004; Snyder, 2007).
A veces la piel crece sobre el granuloma y, como el tejido inflamatorio
se encoge, acabará como un colgajo de piel. Estos colgajos normalmente
se vuelven más pequeños con el tiempo. La cauterización con nitrato
de plata del tejido de granulación eliminará o disminuirá el tamaño del
granuloma umbilical y permitirá que la piel cicatrice. Generalmente no
es necesaria la extirpación quirúrgica a menos que las lesiones persistan
(Snyder, 2007).
Persistencia del uraco y del conducto
onfalomesentérico
El uraco y el conducto onfalomesentérico son estructuras embrionarias
del cordón umbilical que normalmente involucionan o se obliteran.
Cuando persisten, los vestigios pueden causar problemas. El uraco es
el vestigio del alantoides, que en las primeras semanas de desarrollo
es una protrusión de la superficie interna o endodérmica del embrión
que se une al saco vitelino (situado en el pedículo embrionario), que
luego se convierte en el cordón umbilical. El punto de unión del alan-
toides con el embrión en desarrollo forma parte del intestino distal,
que finalmente se convierte en la vejiga. El conducto onfalomesentérico
(también conocido como conducto vitelino) es también una protrusión
de la superficie endodérmica interna del embrión que se une al saco
vitelino, pero el punto de conexión del conducto onfalomesentérico
está en el intestino medio. El conducto onfalomesentérico generalmen-
te desaparece antes de la novena semana de gestación.
La persistencia del uraco y del conducto onfalomesentérico puede
presentarse con secreción a través del ombligo, con una masa umbilical
o periumbilical, o con ambos. El tamaño y la ubicación del vestigio
persistente a menudo determinan la presentación clínica, más que su
origen embrionario. Los diferentes tipos de vestigios embrionarios se
1070 PA RT E XI V Aparato digestivo
• Figura 73.1  Esquema de los tipos de anomalías del uraco y del conducto onfalomesentérico.
representan esquemáticamente en la figura 73.1 e incluyen pólipos
umbilicales, senos, fístulas, quistes y bandas. Estos tipos pueden existir
solos o combinados.
Los pólipos umbilicales son una causa mucho menos frecuente de
masa o de secreción umbilical que los granulomas. Un pólipo umbilical
es un vestigio epitelial del conducto onfalomesentérico o del uraco
que persiste a nivel de la piel, y se presenta como una masa redonda,
húmeda, de color rojo brillante. El exudado seroso o las secreciones
mucosas del epitelio son responsables del drenaje umbilical. A diferen-
cia del tejido de granulación de un granuloma umbilical, el epitelio de
un pólipo no responderá a la cauterización con nitrato de plata, por lo
que se requiere la escisión quirúrgica.
El vestigio parcial y persistente del uraco o del conducto onfalo-
mesentérico que se abre a la piel del ombligo se conoce como seno del
uraco o seno umbilical (u onfalomesentérico) (v. fig. 73.1). Al igual que
los pólipos umbilicales, los senos se manifiestan con drenaje umbilical
y requieren escisión quirúrgica. Los vestigios parcial y persistente del
uraco o del conducto onfalomesentérico abierto a la luz de la vejiga o
del tubo digestivo se conocen como divertículo vesical o divertículo de
Meckel, respectivamente (v. fig. 73.1). Los vestigios parcial y persistente
del uraco o del conducto onfalomesentérico que no se comunica con
la piel ni con la vejiga o la luz intestinal subyacentes se conocen como
quistes del uraco u onfalomesentérico, respectivamente (v. fig. 73.1), y
se presentan como una masa en la línea media de la pared abdominal,
en o cerca del ombligo. Los quistes también pueden manifestarse
con aumento de tamaño, dolor, sensibilidad en la zona y fiebre si se
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
infectan. Es necesario extirparlos, aunque, si están infectados, primero
pueden requerir incisión y drenaje, y posteriormente, extirpación de
intervalo.
El vestigio persistente completo del uraco o del conducto onfalo­
mesentérico es una fístula entre el ombligo y la vejiga o entre el om­
bligo y el intestino, respectivamente (v. fig. 73.1). Cuando la fístula se
comunica con la vejiga, se conoce como uraco permeable y puede dre­
nar la orina. Cuando la fístula se comunica con el tubo digestivo,
se conoce como fístula onfalomesentérica (o vitelina) y puede drenar
el contenido intestinal. El tratamiento de las fístulas consiste en la
extirpación quirúrgica y el cierre de la vejiga o el intestino, respectiva­
mente (Snyder, 2007).
Defectos de la pared abdominal
En este apartado se repasan la gastrosquisis y el onfalocele, que son
los dos defectos más comunes de la pared abdominal observados en la
UCIN, y se tratan brevemente otros menos frecuentes.
La gastrosquisis y el onfalocele se parecen en que ambos son defectos
congénitos de la pared abdominal que se manifiestan con herniación
del contenido abdominal fuera del cuerpo. Ambas entidades requieren
la reducción del contenido herniado a la cavidad abdominal y el cierre
del defecto de la pared. Sin embargo, la gastrosquisis y el onfalocele
son trastornos distintos que presentan diferencias importantes en la
anatomía y en los procesos asociados que explican su tratamiento y
resultados específicos (fig. 73.2).
 CAPÍTULO 73 Defectos de la pared abdominal 1071

• Figura 73.2  Gastrosquisis frente a onfalocele.

Gastrosquisis
La gastrosquisis es un defecto circular de la pared abdominal situado
a la derecha de un cordón umbilical normalmente inserto, con
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
evanescente pueden tener poco o nada de intestino viable fuera del
abdomen y sufrir de síndrome del intestino corto.
La prevalencia de la gastrosquisis es de 2,3-4,4 casos por cada 10.000
nacidos vivos (Kirby et al., 2013). No hay predilección de género,

herniación de una porción variable de intestino fuera de la cavidad
abdominal y, posiblemente, de partes de otros órganos. No tiene
membrana de recubrimiento, y el intestino está expuesto directamen-
te al líquido amniótico en el período prenatal y al aire después del
nacimiento (v. fig. 73.2). Es excepcional que una parte importante
del hígado se hernie por una gastrosquisis. En raras ocasiones, el
defecto de la gastrosquisis está en posición especular en el lado
izquierdo del ombligo.
La gastrosquisis se puede clasificar como «simple» o «compleja».
Se denomina «compleja» cuando existe atresia intestinal asociada,
vólvulo segmentario o del intestino medio, isquemia intestinal, per-
foración intestinal o enterocolitis necrosante. La gastrosquisis fugaz es
una forma de gastrosquisis compleja en la que el músculo de la pared
abdominal que rodea el defecto de la gastrosquisis se cierra dentro del
útero y estrangula el intestino (fig. 73.3). Los bebés con gastrosquisis
pero la incidencia es más alta en las familias blancas hispanas y no
hispanas (Jones et al., 2016). Por razones desconocidas, su incidencia
está aumentando en todo el mundo. En EE. UU., la incidencia casi se
duplicó entre 1995 y 2005 (de 2,3 a 4,4 por cada 10.000 nacidos vivos)
(Parker et al., 2010), y hubo un aumento del 30% en la incidencia
entre 1995-2005 y 2006-2012 (Jones et al., 2016).
La gastrosquisis, por lo general, es un defecto aislado que ocurre
esporádicamente. La etiología probablemente sea multifactorial. El
factor de riesgo de mayor peso es la baja edad materna. Las madres
menores de 20 años tienen un riesgo varias veces mayor de tener un
bebé con gastrosquisis (Loane et al., 2007; Chabra et al., 2011; Skars-
gard et al., 2015). Hay otros muchos factores maternos que se han
relacionado con esta malformación, entre los que están el consumo
de drogas, el bajo índice de masa corporal, el tabaquismo, los antide-
presivos, el estado civil soltera y las infecciones genitourinarias durante

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1072 PA RT E XI V Aparato digestivo
• Figura 73.3  Gastrosquisis evanescente. Obsérvese que el defecto
de la gastrosquisis se ha cerrado por completo, lo que provoca una
restricción importante en la irrigación mesentérica y atresia intestinal,
así como una pequeña asa ciega aislada en el exterior de la pared
abdominal. En el interior del abdomen existe una zona proximal de
atresia del intestino delgado que está completamente separada del
extremo cerrado del intestino distal restante.
la gestación (Centers for Disease Control and Prevention, 2007; Parker
et al., 2010; Hook-Dufresne et al., 2015). La tendencia de la gastros-
quisis a aparecer en conglomerados de casos sugiere la influencia de
agentes teratógenos. Los estudios poblacionales han mostrado una
mayor incidencia en áreas donde se usa la atracina (un producto quí-
mico agrícola habitual) y donde se encuentran concentraciones elevadas
de este producto en el agua (Mattix et al., 2007; Waller et al., 2010).
La embriología de la gastrosquisis no está completamente definida;
sin embargo, se han postulado varias teorías, entre las que están:
1) fallo de la unión del pliegue ventral lateral derecho con otros plie-
gues corporales de la pared en el ombligo, o 2) fallo del desarrollo del
celoma umbilical cuando el intestino primitivo se alarga (Feldkamp
et al., 2007; Sadler, 2010). No se conoce una etiología genética espe-
cífica para la gastrosquisis, aunque existen casos raros de familias con
múltiples descendientes afectados.
A diferencia del onfalocele, las anomalías extraintestinales no se
asocian con la gastrosquisis de manera habitual. En un gran estudio
internacional, el 4,5% de los participantes presentaban anomalías del
sistema nervioso central; el 2,5%, anomalías cardiovasculares; el 2,2%,
en las extremidades, y el 1,9% tenían anomalías renales (Mastroiaco-
vo et al., 2007). Las anomalías intestinales son las malformaciones
asociadas más comunes en los pacientes con gastrosquisis. Casi todos
los bebés con gastrosquisis presentan malrotación intestinal, ya que el
intestino no regresó de manera normal a la cavidad abdominal durante
el desarrollo fetal y no tuvo posibilidad de rotación normal y fijación
al retroperitoneo. La atresia intestinal aparece en el 10-25% de los
bebés con gastrosquisis (Kronfli et al., 2010; Ghionzoli et al., 2012) y
está causada probablemente por la contracción de la pared abdominal
(v. fig. 73.3) o por bandas asociadas que pueden afectar al flujo de
sangre al intestino (fig. 73.4).
Con la atención prenatal sistemática en el mundo desarrollado,
alrededor del 90% de los casos de gastrosquisis se diagnostican
antes del nacimiento. El nivel de α-fetoproteína (AFP) materna
suele estar elevado en la gastrosquisis fetal (Saller et al., 1994), y
el diagnóstico puede confirmarse mediante ecografía prenatal al
inicio del segundo trimestre. En la ecografía prenatal, los hallazgos
diagnósticos de gastrosquisis son asas intestinales extraabdominales
sin saco cobertor.
La gastrosquisis puede ser difícil de diferenciar de un onfalocele
roto. Los hallazgos a favor del diagnóstico de gastrosquisis en lugar
de un onfalocele roto son un defecto de la pared abdominal relati-
vamente pequeño (generalmente < 4 cm de diámetro), ausencia de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 73.4  Gastrosquisis con una banda desde el mesenterio hasta
el ombligo. El bastoncillo está debajo de la banda.
hígado que sobresalga fuera de la pared corporal y cordón umbilical
normalmente inserto en la pared corporal, justo a la izquierda del
defecto.
El equipo multidisciplinar para la atención óptima de los pacientes
con gastrosquisis lo forman especialistas en medicina materno-fetal,
neonatólogos y cirujanos pediátricos. Se recomienda encarecidamente
la consulta prenatal con este grupo multidisciplinar. Los fetos con
gastrosquisis tienen un riesgo importante de RCIU, parto prematuro
espontáneo y muerte fetal (Carpenter et al., 1984; Netta et al., 2007;
Santiago-Munoz et al., 2007; Barseghyan et al., 2012). No se realiza
el cariotipo fetal de manera rutinaria, ya que no parece existir una
etiología genética específica de la gastrosquisis y los cromosomas suelen
ser normales. A los fetos con gastrosquisis se les realiza un seguimiento
ecográfico riguroso cada 2-3 semanas para valorar la anatomía intestinal
y el crecimiento fetal.
El momento del parto sigue siendo controvertido en esta enferme-
dad. Hay quien piensa que el parto prematuro programado reduce las
complicaciones intestinales posnatales y la incidencia de muerte fetal
intrauterina; sin embargo, no hay datos de gran calidad, y los estu-
dios retrospectivos presentan resultados contradictorios. Una revisión
Cochrane incluyó solo un estudio prospectivo aleatorizado, que tuvo
muy poco poder estadístico para resolver el problema, por lo que se
recomendó mayor investigación (Grant et al., 2013).
El argumento contra el parto prematuro planificado se refuerza
con estudios actuales de resultados que demuestran firmemente que
el parto prematuro es una fuente importante de resultados adversos
en recién nacidos con gastrosquisis (Boutros et al., 2009; Maram-
reddy et al., 2009; South et al., 2013; Carnaghan et al., 2014; Over-
cash et al., 2014). Además, la prevalencia semanal de muerte fetal
intrauterina no aumenta después de la semana 35 de gestación (South
et al., 2013). Por lo tanto, muchos centros, incluido el nuestro, ahora
abogan por el parto cercano al término.
Existe un consenso más sólido con respecto a la vía de parto para
los niños con gastrosquisis, ya que la cesárea parece no ofrecer ningún
beneficio para el bebé o la madre (Segel et al., 2001; Salihu et al., 2004;
Abdel-Latif et al., 2008). La cesárea está reservada para las indicaciones
obstétricas habituales.
Después del parto, debe valorarse cuidadosamente la perfusión del
contenido herniado. Si se sospecha isquemia intestinal o infarto, está
indicada la consulta quirúrgica inmediata para la detorsión intestinal e
incluso la ampliación de emergencia del defecto de la gastrosquisis. Si
las vísceras están bien perfundidas, es importante que a continuación se
coloque una bolsa de plástico transparente sobre el intestino expuesto,
a modo de cubierta temporal que minimice la pérdida de calor por
evaporación y de líquido. La bolsa se puede colocar sobre toda la parte
 CAPÍTULO 73 Defectos de la pared abdominal 1073

• Figura 73.5  Gastrosquisis con intestino herniado en un silo de Silas-

tic que ha sido cosido a un defecto de la pared abdominal ampliado
quirúrgicamente.

• Figura 73.6  Gastrosquisis con intestino herniado en un silo prefor-

inferior del cuerpo, desde los pezones hasta los pies. Hay que canalizar mado de Silastic con resortes que se ha colocado en el defecto de la
una vía periférica para comenzar a administrar líquidos intravenosos y gastrosquisis.
antibióticos de amplio espectro. También se colocará una sonda oro- o
nasogástrica para aspirar y vaciar el estómago. Se ha de mantener al
bebé caliente y seco durante la reanimación inicial.
Después de la reanimación y estabilización iniciales, el paciente
es trasladado a una UCIN con servicio de cirugía pediátrica. Para el
transporte no es necesaria la intubación endotraqueal a menos que
esté indicada para soporte respiratorio. El bebé debe colocarse con
el lado derecho ligeramente inclinado hacia abajo para evitar que se
estrangule el mesenterio y maximizar así el flujo de sangre al intestino.
La sonda oro- o nasogástrica debe permanecer en modo de aspira-
ción intermitente baja durante el traslado. Se debe controlar la perfusión
intestinal.
El objetivo de la reparación quirúrgica en la gastrosquisis es la
reducción segura de las partes evisceradas y el cierre definitivo de la
pared abdominal. Existen múltiples opciones quirúrgicas para lograr
este objetivo, y tanto la reparación primaria como por etapas son
alternativas aceptables.
La reparación primaria tradicional de la gastrosquisis consiste en la
sutura del defecto de la fascia, en el quirófano, con anestesia general.
Esto se realiza mientras se monitoriza la presión intragástrica o la vesical
para asegurarse de que el cierre no cause un síndrome compartimental
abdominal. En algunos casos se requiere un parche protésico para
cerrar el defecto. • Figura 73.7  Gastrosquisis después de la reducción del intestino
El cierre por etapas, con cobertura inicial de silo, también es un herniado al interior del abdomen y cobertura sin sutura con el cordón en
procedimiento aceptado que requiere una reducción posterior del espiral del defecto de gastrosquisis de la pared abdominal.
intestino herniado y el cierre de la pared abdominal. Los silos pueden
estar hechos de Silastic u otras láminas plásticas, cosidos de manera
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

circunferencial a los bordes de la fascia del defecto original o ampliado
de la gastrosquisis (fig. 73.5). Otra técnica es usar un silo preformado de
Silastic, con resortes, que se fabrica con diferentes diámetros y se puede
insertar en el defecto de la pared abdominal a pie de cuna (fig. 73.6).
Una vez que se coloca el silo, el intestino se va reduciendo gradualmente
durante varios días al interior de la cavidad abdominal, ya sea solo por
gravedad o mediante presión externa. Cuando la reducción lleva más
de 7-10 días, aumenta el riesgo de dehiscencia del silo desde la pared
abdominal. El cierre primario diferido de la fascia se realiza cuando el
contenido abdominal se ha reducido casi por completo al interior de
la cavidad abdominal.
El cierre primario del cordón umbilical es una técnica relativamente
nueva que usa el propio muñón umbilical del paciente como apósito
biológico para sellar el defecto de la gastrosquisis sin intentar el cierre
primario de la fascia (Sandler et al., 2004; Choi et al., 2012). En esta
técnica, el cordón se deja relativamente largo en el momento del parto
y las partes evisceradas se reducen al interior de la cavidad abdominal
mientras se monitoriza la presión intraabdominal. Los defectos de
la fascia y de la piel se cubren con el cordón umbilical colocado en
espiral, que se fija con un apósito (fig. 73.7). En la mayoría de los
casos, el defecto se contrae y la piel cicatriza debajo y alrededor del
cordón en 14 días. Usando esta técnica, algunos niños tendrán una
hernia umbilical persistente que se puede reparar entre los 3 y los 4
años de edad.
A pesar de muchos estudios retrospectivos, análisis de bases de
datos y metaanálisis, no está claro qué abordaje quirúrgico es mejor
para un bebé en particular con gastrosquisis (Mills et al., 2010;
Alali et al., 2011; Bradnock et al., 2011; McNamara et al., 2011;
Murthy et al., 2014; Stanger et al., 2014; Emami et al., 2015; Ross
et al., 2015). Muchos estudios tienen un sesgo de selección impor-

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1074 PA RT E XI V Aparato digestivo
tante y no analizan por separado a los pacientes con gastrosquisis
compleja, lo que dificulta la comparación de los resultados. El único
estudio aleatorizado y prospectivo para evaluar el cierre primario de
la fascia frente al diferido se publicó en 2008 y no encontró dife-
rencias significativas en los resultados entre ambas técnicas (Pastor
et al., 2008). Un metaanálisis publicado recientemente sugiere que el
cierre primario diferido puede que se relacione con mejores medidas
de resultados cuando los estudios con sesgo de selección se eliminan
del análisis (Kunz et al., 2013). Los resultados de los estudios actuales
sugieren que las estrategias de cierre primario y diferido son seguras
y efectivas.
La elección del cierre primario de la fascia frente al diferido utili-
zando un silo puede ser menos relevante en la etapa del cierre primario
del cordón umbilical. El cierre primario del cordón umbilical es exitoso
en la mayoría de los bebés con gastrosquisis, puede realizarse en la
cabecera de la cuna, no siempre requiere anestesia general y reduce
la duración de la ventilación mecánica (Riboh et al., 2009; Emami
et al., 2015). En nuestra experiencia, la técnica se asocia con estancias
más cortas en la UCIN y menor tiempo hasta el inicio de la nutrición
enteral (Chesley et al., 2015).
Los bebés con gastrosquisis no complicada presentan estancias hos-
pitalarias promedio de entre 4 y 6 semanas, lo que se debe principal-
mente a su incapacidad para tolerar completamente las tomas por vía
enteral. Los bebés con gastrosquisis complicada por lo general tienen
estancias hospitalarias mucho más largas.
En el mundo desarrollado, los resultados de los niños nacidos con
gastrosquisis son excelentes. Se puede esperar una supervivencia de
más del 95% en los casos de gastrosquisis no complicada. Los bebés
con gastrosquisis compleja tienen mayor riesgo de mortalidad general,
síndrome del intestino corto, obstrucción intestinal, enterocolitis
necrosante y necesidad de nutrición parenteral domiciliaria después
de recibir el alta (Bergholz et al., 2014). Aunque solo una pequeña
minoría de los bebés con gastrosquisis necesitarán una resección intes-
tinal extensa, esta anomalía sigue siendo la causa principal del sín-
drome del intestino corto en la mayoría de las series de niños con
insuficiencia intestinal (Modi et al., 2007; Javid et al., 2010). A pesar
de los excelentes resultados generales para la gastrosquisis en el mundo
desarrollado, la mortalidad sigue siendo muy alta en los países en vías
de desarrollo (Ford et al., 2016).
Los resultados de la gastrosquisis a largo plazo son favorables. La
mayoría de los pacientes tendrán una función digestiva normal y
resultados normales en el desarrollo neurológico (Gorra et al., 2012;
Harris et al., 2016). Aunque la gastrosquisis casi siempre se asocia con
malrotación intestinal, el riesgo de padecer posteriormente un vólvulo
del intestino medio es bajo, probablemente porque las adherencias
intraabdominales que se derivan de la reducción y el cierre limitan la
capacidad del intestino para girarse. Estos pacientes pueden desarrollar
hernias en el sitio de la reparación. Finalmente, aunque los niños con
gastrosquisis suelen presentar criptorquidia, alrededor del 50% de
los pacientes experimentarán un descenso testicular espontáneo y no
requerirán intervención.
Onfalocele
El onfalocele es un defecto de la línea media de la pared abdominal
con herniación del intestino y posiblemente del hígado y otros órganos
fuera del abdomen. El contenido herniado está cubierto por una mem-
brana formada por peritoneo en el interior, amnios en el exterior y
gelatina de Wharton entre esas dos capas. El cordón umbilical se inserta
en la membrana, en lugar de la pared abdominal (v. fig. 73.3). Por lo
general, la membrana del onfalocele está intacta, pero a veces se rompe
y las vísceras herniadas no están cubiertas. Los casos de onfalocele roto
se pueden confundir con gastrosquisis, pero existen diferencias claras
(v. apartado «Gastrosquisis»).
Algunos autores hacen una distinción entre onfalocele y hernia
del cordón umbilical. En una hernia del cordón umbilical, el anillo
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
umbilical supuestamente es normal. Dado que solo existe un ani-
llo umbilical abierto y no existe defecto de la pared abdominal, la
reparación quirúrgica es mucho más fácil. Más importante aún:
a diferencia de los recién nacidos con onfalocele, los que nacen con
hernia del cordón umbilical tienen un bajo riesgo de anomalías
asociadas. Sin embargo, la diferenciación clínica puede ser difícil, y
algunos médicos no hacen distinción entre las dos malformaciones
(Raju et al., 2015).
La incidencia de onfalocele se estima entre 1,5-3 por cada 10.000
nacimientos (Marshall et al., 2015). Dicha incidencia se ha man-
tenido estable en el tiempo, a diferencia de la de la gastrosquisis,
que está aumentando (Kirby et al., 2013; Marshall et al., 2015).
La mayoría de los casos de onfalocele son esporádicos, pero hay
casos familiares infrecuentes (Frolov et al., 2010). Entre los factores
de riesgo están la edad materna inferior a 20 años o mayor de 40
(Byron-Scott et al., 1998).
El desarrollo normal del abdomen implica que el disco embrio-
nario plano de tres capas se pliegue desde la parte superior, inferior
y ambos lados para encontrarse en el anillo umbilical que rodea el
cordón umbilical y formar el torso cilíndrico, entre la cuarta y la quinta
semanas de gestación. El tubo digestivo también comienza a crecer muy
rápidamente al principio del primer trimestre y, debido a la falta de
espacio suficiente en la cavidad abdominal, se produce una herniación
fisiológica del intestino a través del anillo umbilical, hacia el cordón
umbilical. En torno a las 10-12 semanas de gestación, el intestino
normalmente vuelve a la cavidad abdominal en un patrón preciso de
rotación y posterior fijación para asumir su posición final. No se conoce
por completo la embriología del onfalocele, pero se cree que implica
un plegamiento incompleto de la pared abdominal y el fallo del tracto
intestinal para regresar desde el cordón umbilical (Sadler, 2010; Torres
et al., 2015).
En contraste con el relativamente bajo riesgo de anomalías asociadas
en los recién nacidos con gastrosquisis, en los bebés con onfaloce-
le se han relacionado frecuentemente anomalías que tienen mucha
importancia en cómo se tratan estos pacientes y en su resultado final
(Lakshminarayanan y Lakhoo, 2014). Las alteraciones cromosómicas
son frecuentes, como las trisomías 13 y 18, especialmente en los fetos
diagnosticados al principio de la gestación (Prefumo e Izzi, 2014;
Marshall et al., 2015). Además, son comunes otras malformaciones
congénitas, especialmente las cardiopatías, que pueden encontrar-
se hasta en el 50% de los recién nacidos con onfalocele (Marshall
et al., 2015). Finalmente, el onfalocele es un componente de muchos
síndromes diferentes de malformaciones congénitas, incluido el sín-
drome de Beckwith-Wiedemann, que aparece en el 6% de los recién
nacidos con onfalocele y hasta en el 10-20% de los recién nacidos que
se cree que presentan un onfalocele aislado en la valoración prenatal
(Corey et al., 2014).
Se puede sospechar un diagnóstico prenatal de onfalocele cuan-
do están elevados los niveles de AFP sérica materna o cuando existe
aneuploidía fetal, pero el diagnóstico definitivo se hace por ecografía
prenatal. Los hallazgos ecográficos prenatales que se encuentran en
el onfalocele son órganos abdominales herniados fuera de la cavidad
abdominal, cubiertos por una membrana e inserción anormal del
cordón umbilical en la membrana y no en la pared abdominal (Prefumo
e Izzi, 2014). El diagnóstico del onfalocele a través de la ecografía
prenatal puede realizarse de forma fiable después del primer trimestre,
cuando el intestino (que está fisiológicamente herniado en el cordón
umbilical) regresa a la cavidad abdominal. Dado que el hígado nunca
está fuera de la cavidad abdominal de forma normal, el hallazgo de
este órgano fuera del abdomen permite un diagnóstico potencial de
onfalocele más temprano y más preciso (Tassin y Benachi, 2014).
También es importante tener en cuenta la presencia o ausencia de
hígado en el onfalocele, ya que su ausencia se asocia con un mayor
riesgo de otras anomalías (Prefumo e Izzi, 2014).
El manejo prenatal del onfalocele incluye la valoración de las
anomalías asociadas y el control del crecimiento fetal. Todos los fetos

con sospecha de onfalocele deben someterse a pruebas de imagen
para anomalías estructurales. La ecocardiografía fetal también está
indicada debido al alto riesgo de cardiopatías congénitas. Debido al
alto riesgo de RCIU, se realiza un control prenatal del crecimiento
fetal. Se recomiendan otros exámenes específicos para valorar la
hipoplasia pulmonar asociada y el tamaño relativo del defecto, de
cara a proporcionar un mejor asesoramiento prenatal acerca de la
evolución hospitalaria esperada y el pronóstico a largo plazo (Danzer
et al., 2012b).
Otros cuidados obstétricos, incluidos el momento y el método de
parto, generalmente están determinados por factores maternos y fetales
habituales más que por la presencia de onfalocele. Normalmente, no
existe de manera específica ningún beneficio en un parto prematuro, y
puede ser perjudicial (Porter et al., 2009). La cesárea no está indicada
para la mayoría de fetos con un onfalocele, aunque para los que tienen
defectos grandes que contengan el hígado (p. ej., onfaloceles gigantes)
ha sido recomendada y se realiza con asiduidad (Segel et al., 2001;
Biard et al., 2004) para evitar la rotura del saco.
Después del parto, la valoración inicial y la reanimación de un bebé
con un onfalocele siguen el mismo orden y prioridad que para cualquier
recién nacido. Durante la reanimación inicial, el recién nacido debe
manipularse cuidadosamente para evitar que la membrana se desgarre.
Después de la reanimación inicial, el onfalocele debe ser inspeccionado
para confirmar que está intacto, y posteriormente se cubre con un
apósito no adherente para proteger el saco.
La membrana de un onfalocele roto a veces puede repararse (Akak-
po-Numado et al., 2012), pero esto no siempre es posible. Cuando
no se puede reparar un onfalocele roto, el cuidado del paciente y del
defecto de la pared abdominal siguen un camino más similar al de los
recién nacidos con gastrosquisis, aunque el cierre quirúrgico suele ser
más complicado, y tanto la mortalidad como la morbilidad son altas
(Yamagishi et al., 2007).
Los recién nacidos con onfalocele, especialmente grandes onfalo-
celes, pueden tener insuficiencia respiratoria causada por hipoplasia
pulmonar e hipertensión pulmonar (Baerg et al., 2015), y pueden
necesitar asistencia respiratoria (Panitch, 2015). Además, los bebés
con síndrome de Beckwith-Wiedemann asociado pueden tener hipo-
glucemia y precisar glucosa suplementaria. Es necesaria una valoración
precoz de las posibles anomalías asociadas, especialmente cardiopatías
congénitas, para diagnosticar las enfermedades que pueden requerir
más tratamiento.
El objetivo del tratamiento quirúrgico del onfalocele es reducir los
órganos herniados al interior de la cavidad abdominal y cerrar la pared.
El cierre quirúrgico de un onfalocele no es urgente, siempre y cuando
la membrana del onfalocele permanezca intacta, por lo que hay tiempo
de valorar las anomalías asociadas y el tratamiento de apoyo de otros
problemas importantes.
Cuando el onfalocele es relativamente pequeño (fig. 73.8) y el
bebé está estable, por lo general se realiza una operación temprana con
escisión de la membrana del onfalocele, reducción de los órganos her-
niados y cierre de los músculos de la pared abdominal. Si el defecto es
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
demasiado grande para reducir los órganos y cerrar la pared abdominal
de forma segura en la misma operación, se puede hacer la reparación
por etapas, con la colocación inicial del silo, seguida de la reduc-
ción secuencial del silo y, por último, el cierre de la pared abdominal.
Esta estrategia es casi idéntica al abordaje por etapas que se utiliza a
menudo en la gastrosquisis (Ledbetter, 2012). El abordaje precoz por
etapas no siempre resulta exitoso si el defecto abdominal es grande y
hay una cantidad importante de contenido herniado que debe reducirse
a una cavidad abdominal relativamente pequeña. Además, la reducción
del contenido abdominal puede alterar la ventilación, lo que puede
resultar un problema grave en el contexto de una insuficiencia pulmo-
nar subyacente (Tsakayannis et al., 1996).
Para evitar el estrés de la cirugía neonatal, la reparación del onfaloce-
le puede retrasarse hasta que el bebé sea más grande y pueda tolerar una
cirugía mayor. Este enfoque diferido puede realizarse cuando el saco se
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 73 Defectos de la pared abdominal 1075
• Figura 73.8  Pequeño onfalocele. Obsérvese la inserción del cordón
umbilical en la membrana intacta del onfalocele.
mantiene intacto. La mejor forma de hacerlo es tratar la membrana con
agentes tópicos que permitan que el saco epitelice (Ledbetter, 2012). Se
han utilizado distintos agentes tópicos para tratar el saco del onfalocele
(Whitehouse et al., 2010; Ein y Langer, 2012; Nicoara et al., 2014).
A medida que el saco va curando, el bebé va creciendo. El crecimiento
de la cavidad abdominal permite que los órganos herniados se reduzcan
al interior del abdomen, solo con la gravedad o con mayor compresión
externa. Además, el crecimiento pulmonar mejorará la capacidad del
bebé para tolerar una intervención quirúrgica. La reparación final de
la pared abdominal se puede realizar meses o incluso años después
(Lee et al., 2006).
Aunque no existe una definición consensuada para el onfalocele
gigante, se describe a menudo como el onfalocele con defecto de la
fascia mayor de 5 cm de diámetro o el que contiene una gran pro-
porción de hígado (Whitehouse et al., 2010). El tratamiento tópico
y el cierre diferido son herramientas importantes en el manejo del
onfalocele gigante cuando no hay posibilidad razonable de reducción
temprana y cierre primario. Recomendamos la sulfadiacina de plata
tópica, ya que es fácil de usar, segura y eficaz (Lee et al., 2006).
Cualquier agente utilizado por vía tópica puede ser absorbido sis-
témicamente y ser potencialmente dañino para el bebé. Por ejemplo,
el mercurocromo puede provocar intoxicación por mercurio, y el
yodo se ha relacionado con hiper- e hipotiroidismo. La toxicidad
de la plata es un problema teórico a la hora de usar sulfadiacina de
plata u otros productos para el cuidado de heridas que contengan
este metal; sin embargo, no se ha comunicado ningún signo ni
síntoma clínico.
La supervivencia y los resultados a largo plazo de fetos o recién
nacidos con onfalocele se determinan principalmente por la grave-
dad de las anomalías asociadas (Gamba y Midrio, 2014; Marshall
et al., 2015). Los bebés con onfaloceles gigantes presentan mayor
mortalidad y morbilidad debido al gran defecto de la pared abdominal
e hipoplasia e hipertensión pulmonar asociadas (Biard et al., 2004;
Danzer et al., 2012a, 2015).
Otros defectos de la pared abdominal
Anomalía del pedículo embrionario
La anomalía del pedículo embrionario, conocida también como com-
plejo miembro-pared, es un defecto grave, muy poco frecuente, del
abdomen y el tórax que casi siempre es letal. A través de la ecografía
prenatal se pueden visualizar los órganos herniados del tórax y abdo-
men, que están cubiertos por una membrana. Además, los fetos con
anomalía del pedículo embrionario por lo general presentan escoliosis
y, con frecuencia, otras malformaciones. Hay ausencia de cordón
1076 PA RT E XI V Aparato digestivo
umbilical, o este es muy corto. En ausencia de cordón umbilical existen
conexiones vasculares directas entre el feto y la placenta. Es importante
reconocer la anomalía del pedículo embrionario en las pruebas de
imagen prenatales para que las familias puedan recibir asesoramiento
prenatal adecuado (Pakdaman et al., 2015).
Extrofia vesical
La extrofia vesical es una anomalía de la pared abdominal inferior, la
pelvis y los órganos pélvicos en la que la vejiga abierta forma la parte
inferior del abdomen anterior. La vejiga abierta se acompaña de sepa-
ración de la sínfisis púbica. Es una anomalía rara, con una incidencia
de 3-5 casos por cada 100.000 nacimientos, y es el doble de frecuente
en niños que en niñas (Jayachandran et al., 2011). La etiología es des-
conocida, y se encuentra agrupada en el complejo de malformaciones
extrofia-epispadias. El tratamiento quirúrgico es necesario, pero no
urgente, por lo que los pacientes pueden ser transferidos a centros
especializados para el tratamiento definitivo. El manejo temprano
consiste en proteger de posibles daños la mucosa vesical expuesta con
apósitos no adherentes. La valoración de anomalías asociadas incluye
la ecografía para las malformaciones de las vías urinarias superiores y
una radiografía abdominal para analizar el grado de separación de los
huesos ilíacos.
Extrofia cloacal
La extrofia cloacal es otra anomalía que se engloba en el complejo de
malformaciones extrofia-epispadias. También se conoce como com-
plejo OEIS (onfalocele, extrofia, ano imperforado, disrafia espinal),
sigla que describe sus características habituales. Es una anomalía rara,
que aparece aproximadamente en 1 de cada 100.000 nacimientos, y
se asocia con la deleción 1p36 (Feldkamp et al., 2011). La mayoría de
los pacientes presentan un defecto de la pared abdominal que en su
cara cefálica incluye un onfalocele. El onfalocele se continúa con una
extrofia más caudal y compleja compuesta por dos mitades laterales
de la vejiga unidas a una extrofia intestinal central llamada placa cecal.
Este complejo de extrofias se acompaña de diástasis de la sínfisis púbica
(similar a la observada en la extrofia vesical) y de ano imperforado.
Puede estar asociada a disrafia espinal.
El peristaltismo intestinal y la presión abdominal a menudo con-
ducen al prolapso del íleon terminal y de las luces del colon distal/
intestino distal que normalmente están unidas a la placa cecal. El
tratamiento temprano consiste en poner un apósito no adherente sobre
la vejiga expuesta y la mucosa intestinal. La reconstrucción quirúrgica
es compleja y a menudo se realiza por etapas. La supervivencia global
es alta, pero hay una morbilidad importante a largo plazo, que incluye
anomalías anorrectales, de las vías urinarias y de la función neurológica
(Versteegh et al., 2013).
Síndrome del abdomen en ciruela pasa
El síndrome del abdomen en ciruela pasa, también conocido como
síndrome prune belly y síndrome de Eagle-Barrett, es una rara afección
que se caracteriza por una falta completa o parcial de la pared mus-
cular abdominal y malformaciones genitourinarias graves. Una de
las principales causas de mortalidad en los recién nacidos con este
síndrome es la hipoplasia pulmonar, mientras que las anomalías de
las vías urinarias, que a menudo provocan insuficiencia renal termi-
nal, constituyen un componente importante de la morbilidad a largo
plazo (Seidel et al., 2015; Arlen et al., 2016). Se han descrito varios
procedimientos de reconstrucción de la pared abdominal que supues-
tamente mejoran las funciones vesical y digestiva, además de mejorar
la apariencia (Hassett et al., 2012).
Hernias de la pared abdominal
Las hernias se producen cuando el contenido de una cavidad corporal
se extiende a través de la pared normal de esa cavidad. La hernia
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de la pared abdominal es una alteración en la que los contenidos
intraabdominales sobresalen a través del músculo sano y las capas de
fascia de la pared abdominal. Los defectos congénitos de la pared abdo-
minal tratados en el apartado anterior son distintos tipos de hernias.
A diferencia de los trastornos que se presentan en la etapa prenatal
o inmediatamente después del nacimiento, este apartado analizará
brevemente otras hernias de la pared abdominal que normalmente se
presentan después del nacimiento, aunque su causa anatómica puede
deberse a una anomalía del desarrollo.
Diástasis de los rectos
Aunque la diástasis de los rectos es una variante de la normalidad
y no una hernia, frecuentemente se confunde con una hernia de la
pared abdominal, por lo que se analiza aquí. La sección central de
la pared abdominal anterior normal consta de dos músculos rectos
abdominales que se extienden desde las costillas hasta la ingle. Entre
estos músculos existe una extensión de la fascia del músculo recto
conocida como la línea alba, que une los dos músculos rectos y crea una
pared abdominal sólida. La separación visible de los músculos rectos
con la línea alba intacta se conoce como diástasis de los rectos o rectus
abdominis diastasis. En esta alteración, la capa musculoaponeurótica de
la pared corporal está intacta, pero el abultamiento de la línea media de
la línea alba de la fascia cuando los músculos abdominales se contraen
a menudo se confunde con una hernia.
La diástasis de los rectos aparece claramente en el examen físico
como un abultamiento de la línea media de la pared abdominal, entre
la apófisis xifoides y el ombligo. Los estudios de imagen no están indi-
cados. Aunque este trastorno puede suponer un problema estético en
una mujer puérpera, en un bebé no supone un problema patológico
y, generalmente, se va notando menos con el crecimiento normal. Se
ha recomendado el tratamiento quirúrgico en los adultos para mejorar
la apariencia de la pared abdominal, pero no está indicado en recién
nacidos y niños (Akram y Matzen, 2014).
Hernia epigástrica
Las hernias epigástricas son pequeños defectos fasciales en la línea alba
(la fascia de la línea media entre los músculos rectos del abdomen),
a través de los cuales puede herniarse la grasa preperitoneal. Los
defectos de la fascia suelen ser demasiado pequeños para palparse
debido a que generalmente tienen solo unos pocos milímetros de
diámetro, pero la grasa preperitoneal puede herniarse como un
champiñón, solo con un pequeño tallo atravesando el defecto y una
cabeza más grande en el tejido subcutáneo que puede ser visible y
palpable (Coats et al., 2000). Las hernias epigástricas generalmente
son asintomáticas, y la reparación quirúrgica puede posponerse hasta
más adelante en la vida.
Hernia umbilical
El anillo umbilical es la capa fascial normal que rodea el cordón umbi-
lical cuando atraviesa la pared abdominal. Representa la unión de los
pliegues superior, inferior y lateral de la pared corporal. Una hernia
umbilical es una protrusión del intestino o epiplón a través del ani-
llo umbilical abierto, que produce un abultamiento en el ombligo. El
anillo umbilical normalmente se cierra después del nacimiento, pero
pueden pasar meses o años hasta que se vuelva demasiado pequeño para
que el intestino se hernie a través de la pared abdominal.
Las hernias umbilicales por lo general no están presentes en el
nacimiento o en los primeros días de vida, pero pueden volverse
perceptibles después de algunas semanas. Son más comunes en los
bebés prematuros y mucho más comunes en los bebés afroamericanos
que en los caucásicos. La mayoría de las hernias umbilicales son
esporádicas, pero, por razones desconocidas, algunas familias pre-
sentan mayor riesgo. Son más evidentes cuando aumenta la presión
intraabdominal con el llanto o el esfuerzo, pero generalmente no
causan dolor ni molestias. La gran mayoría de las hernias umbilicales

• Figura 73.9  Hernia inguinal en un bebé. Hernia inguinal derecha en una niña (A) y en un niño (B).
Obsérvese la asimetría en el área inguinal con el bulto prominente que pone de manifiesto la hernia.
se cierran espontáneamente antes de la edad escolar y los síntomas
son poco frecuentes en la vida temprana, por lo que la reparación
quirúrgica generalmente se retrasa hasta los 3-5 años o hasta que
aparezcan los síntomas (Kelly y Ponsky, 2013).
Hernia inguinal e hidrocele
Las hernias inguinales son la protuberancia de los contenidos intraab-
dominales en la ingle, a través de la pared abdominal (fig. 73.9). Esto
puede ser consecuencia de una lesión o debilidad muscular de la pared
abdominal en los adultos, pero, en los recién nacidos, la hernia es la
consecuencia de la protrusión congénita persistente del peritoneo a
través de las aberturas fisiológicas, interna y externa del anillo hacia
los músculos de la pared abdominal. Esta protrusión peritoneal se
denomina proceso vaginal patente. Al atravesar la pared abdominal,
está inmediatamente adyacente a las estructuras del cordón espermá-
tico en los varones y al ligamento redondo del útero en las niñas. En
los niños, el proceso vaginal es el camino del descenso normal del tes-
tículo, y por lo general se cierra, excepto una pequeña bolsa alrededor
del testículo. Cuando permanece abierto y es lo suficientemente
grande, la presión en el abdomen puede permitir que el contenido
intraabdominal pase a través de la pared abdominal, incluso hasta el
escroto. Cuando los órganos o partes de ellos sobresalen, hablamos de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
hernia, y cuando solo el líquido pasa al proceso vaginal, de hidrocele
(Kelly y Ponsky, 2013).
Aproximadamente el 1% de los niños tendrán una hernia inguinal.
Las hernias son mucho más frecuentes en los niños que en las niñas
(Grosfeld, 1989). También son mucho más comunes en los prema-
turos en comparación con los bebés a término (Peevy et al., 1986).
A diferencia de las hernias umbilicales, las inguinales no cicatrizan
espontáneamente y tienden a hacerse más grandes con el tiempo. El
mayor riesgo de una hernia inguinal es la posibilidad de estrangulación
de su contenido, y puede existir isquemia intestinal que ponga en
peligro la vida. Otra complicación es la reducción del suministro
de sangre a una gónada herniada por la protrusión de la hernia, con
la consiguiente pérdida del testículo u ovario. La estrangulación se
produce solo cuando la hernia está incarcerada, es decir, cuando el
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 73 Defectos de la pared abdominal 1077
contenido no se puede reducir al interior del abdomen. Por lo tanto,
una hernia inguinal no reducible o incarcerada requiere una valoración
quirúrgica urgente. En los recién nacidos que por lo demás estén
sanos, las hernias inguinales se reparan de manera electiva poco des-
pués de su diagnóstico, ya que la operación se tolera bien y el riesgo
de la anestesia es bajo (Davidson et al., 2016). Los bebés prematuros
son propensos a la apnea después de la anestesia general, por lo que la
duración ideal de una intervención quirúrgica en estos niños es con-
trovertida (Duggan et al., 2015; Sulkowski et al., 2015). Un bebé con
hernia inguinal presenta mayor riesgo de desarrollar una hernia contra­
lateral en el futuro, pero el riesgo puede no ser lo suficientemente
alto como para justificar la reparación «profiláctica» sistemática de la
hernia (Wenk et al., 2015).
Las hernias debutan con bultos en la ingle que pueden extenderse
hacia el escroto o los labios mayores. Cuando solo hay líquido en
un proceso vaginal persistente, se emplea el término hidrocele. Los
hidroceles pueden ser simples colecciones presentes al nacer en la bolsa
fisiológica alrededor del testículo o pueden desarrollarse después del
nacimiento a lo largo de cualquier parte del trayecto del proceso vaginal.
Los hidroceles presentes al nacer pueden resolverse espontáneamente,
aunque el proceso puede llegar a durar 1 año. Los que se desarrollan
después del nacimiento es muy probable que tengan una comunicación
abierta al abdomen y poco probable que se resuelvan, por lo que se
tratan como hernias inguinales, aunque su reparación no es urgente.
Los hidroceles más grandes pueden ser difíciles de diferenciar de las
hernias inguinales, especialmente cuando el líquido de su interior se
extiende hacia el conducto inguinal.
Lecturas recomendadas
Frolov P, Alali J, Klein MD. Clinical risk factors for gastroschisis and
omphalocele in humans: a review of the literature. Pediatr Surg Int
2010;26:1135-1148.
Gamba P, Midrio P. Abdominal wall defects: prenatal diagnosis, new-
born management, and long-term outcomes. Semin Pediatr Surg
2014;23:283-290.
1078 PA RT E XI V Aparato digestivo

Kelly KB, Ponsky TA. Pediatric abdominal wall defects. Surg Clin North
Am 2013;93:1255-1267.
Marshall J, Salemi JL, Tanner JP, National Birth Defects Prevention
Network. et al. Prevalence, correlates, and outcomes of omphalo-
cele in the United States, 1995-2005. Obstet Gynecol 2015;126:
284-293.
Overcash RT, DeUgarte DA, Stephenson ML, University of California
Fetal Consortium. et al. Factors associated with gastroschisis outcomes.
Obstet Gynecol 2014;124:551-557.
Snyder CL. Current management of umbilical abnormalities and related
anomalies. Semin Pediatr Surg 2007;16:41-49.
Voscamp BJ, Fleurke-Rozema H, Oude-Rengerink K, et al. Relationship
of isolated single umbilical artery to fetal growth, aneuploidy and
perinatal mortality: systematic review and meta-analysis. Ultrasound
Obstet Gynecol 2013;42:622-628.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Bibliografía
Abdel-Latif ME, Bolisetty S, Abeywardana S, Lui K. Australia and New
Zealand Neonatal Network. Mode of delivery and neonatal survival
of infants with gastroschisis in Australia and New Zealand. J Pediatr
Surg 2008;43:1685-1690.
Akakpo-Numado GK, Gnassingbe K, Boume MA, et al. Emergency
treatment of a ruptured huge omphalocele by simple suture of its
membrane. Ann Surg Innov Res 2012;6:2.
Akram J, Matzen SH. Rectus abdominis diastasis. J Plast Surg Hand Surg
2014;48:163-169.
Alali JS, Tander B, Malleis J, Klein MD. Factors affecting the outcome in
patients with gastroschisis: how important is immediate repair? Eur J
Pediatr Surg 2011;21:99-102.
Arlen MA, Kirsch SS, Seidel NE, Garcia-Roig M, Smith EA, Kirsch AJ.
Health-related quality of life in children with prune-belly syndrome
and their caregivers. Urology 2016;87:224-227.
Baerg JE, Thorpe DL, Sharp NE, et al. Pulmonary hypertension pre-
dicts mortality in infants with omphalocele. J Neonatal Perinatal Med
2015;8:333-338.
Barseghyan K, Aghajanian P, Miller DA. The prevalence of preterm births
in pregnancies complicated with fetal gastroschisis. Arch Gynecol Obstet
2012;286:889-892.
Bergholz R, Boettcher M, Reinhagen K, Wenke K. Complex gastros-
chisis is a different entity to simple gastroschisis affecting morbidity
and mortality – a systematic review and meta-analysis. J Pediatr Surg
2014;49:1527-1532.
Biard JM, Wilson RD, Johnson MP, et al. Prenatally diagnosed giant
omphaloceles: short- and long-term outcomes. Prenat Diagn 2004;24:
434-439.
Boutros J, Regier M, Skarsgard ED. Canadian Pediatric Surgery Network.
Is timing everything? The influence of gestational age, birth weight,
route, and intent of delivery on outcome in gastroschisis. J Pediatr Surg
2009;44:912-917.
Bradnock TJ, Marven S, Owen A, et al. Gastroschisis: one year outcomes
from national cohort study. BMJ 2011;343:d6749.
Byron-Scott R, Haan E, Chan A, Bower C, Scott H, Clark K. A po­
pulation-based study of abdominal wall defects in South Australia and
Western Australia. Paediatr Perinat Epidemiol 1998;12:136-
151.
Carnaghan H, Pereira S, James CP, et al. Is early delivery beneficial in
gastroschisis? J Pediatr Surg 2014;49:928-933 discussion 933.
Carpenter MW, Curci MR, Dibbins AW, Haddow JE. Perinatal manage-
ment of ventral wall defects. Obstet Gynecol 1984;64:646-651.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hospital stays, hos-
pital charges, an d in-hospital deaths among infants with selected
birth defects – United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
2007;56:25-29.
Chabra S, Gleason CA, Seidel K, Williams MA. Rising prevalence of gas-
troschisis in Washington State. J Toxicol Environ Health A 2011;74:336-
345.
Chesley PM, Ledbetter DJ, Meehan JJ, Oron AP, Javid PJ. Contemporary
trends in the use of primary repair for gastroschisis in surgical infants.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Am J Surg 2015;209:901-905, discussion 905-906.
Choi WW, Mcbride CA, Bourke C, et al. Long-term review of sutureless
ward reduction in neonates with gastroschisis in the neonatal unit.
J Pediatr Surg 2012;47:1516-1520.
Coats RD, Helikson MA, Burd RS. Presentation and management of
epigastric hernias in children. J Pediatr Surg 2000;35:1754-1756.
Corey KM, Hornik CP, Laughon MM, Mchutchison K, Clark RH,
Smith PB. Frequency of anomalies and hospital outcomes in infants
with gastroschisis and omphalocele. Early Hum Dev 2014;90:
421-424.
Danzer E, Gerdes M, D’agostino JA, et al. Patient characteristics are impor-
tant determinants of neurodevelopmental outcome during infancy in
giant omphalocele. Early Hum Dev 2015;91:187-193.
Danzer E, Hedrick HL, Rintoul NE, Siegle J, Adzick NS, Panitch HB.
Assessment of early pulmonary function abnormalities in giant om­
phalocele survivors. J Pediatr Surg 2012;47:1811-1820.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 73 Defectos de la pared abdominal 1078.e1
Danzer E, Victoria T, Bebbington MW, et al. Fetal MRI-calculated total
lung volumes in the prediction of short-term outcome in giant om­
phalocele: preliminary findings. Fetal Diagn Ther 2012;31:248-253.
Davidson AJ, Disma N, de Graaf JC, et al. Neurodevelopmental outcome
at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia
in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled
trial. Lancet 2016;387:239-250.
De Laat MW, Franx A, Van Alderen ED, Nikkels PG, Visser GH. The
umbilical coiling index, a review of the literature. J Matern Fetal Neo-
natal Med 2005;17:93-100.
Deshpande SA, Jog S, Watson H, Gornall A. Do babies with isolated single
umbilical artery need routine postnatal renal ultrasonography? Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F265-F267.
Doehrman P, Derksen BJ, Perlow JH, Clewell WH, Finberg HJ. Umbilical
artery aneurysm: a case report, literature review, and management
recommendations. Obstet Gynecol Surv 2014;69:159-163.
Duggan EM, Patel VP, Blakely ML. Inguinal hernia repair in premature
infants: more questions than answers. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2015;100:F286-F288.
Ein SH, Langer JC. Delayed management of giant omphalocele using
silver sulfadiazine cream: an 18-year experience. J Pediatr Surg 2012;47:
494-500.
Emami CN, Youssef F, Baird RJ, et al. A risk-stratified comparison of
fascial versus flap closure techniques on the early outcomes of infants
with gastroschisis. J Pediatr Surg 2015;50:102-106.
Feldkamp ML, Botto LD, Amar E, et al. Cloacal exstrophy: an epidemio-
logic study from the International Clearinghouse for Birth Defects
Surveillance and Research. Am J Med Genet C Semin Med Genet
2011;157C:333-343.
Feldkamp ML, Carey JC, Sadler TW. Development of gastroschisis: review
of hypotheses, a novel hypothesis, and implications for research. Am J
Med Genet A 2007;143A:639-652.
Ford K, Poenaru D, Moulot O, et al. Gastroschisis: Bellwether for neonatal
surgery capacity in low resource settings? J Pediatr Surg 2016;51:1262-
1267.
Fraser N, Davies BW, Cusack J. Neonatal omphalitis: a review of its serious
complications. Acta Paediatr 2006;95:519-522.
Frolov P, Alali J, Klein MD. Clinical risk factors for gastroschisis and
omphalocele in humans: a review of the literature. Pediatr Surg Int
2010;26:1135-1148.
Gamba P, Midrio P. Abdominal wall defects: prenatal diagnosis, new-
born management, and long-term outcomes. Semin Pediatr Surg
2014;23:283-290.
Ghionzoli M, James CP, David AL, et al. Gastroschisis with intestinal
atresia – predictive value of antenatal diagnosis and outcome of post­
natal treatment. J Pediatr Surg 2012;47:322-328.
Gorra AS, Needelman H, Azarow KS, Roberts HJ, Jackson BJ, Cusick
RA. Long-term neurodevelopmental outcomes in children born with
gastroschisis: the tiebreaker. J Pediatr Surg 2012;47:125-129.
Granese R, Coco C, Jeanty P. The value of single umbilical artery in the
prediction of fetal aneuploidy: findings in 12,672 pregnant women.
Ultrasound Q 2007;23:117-121.
Grant NH, Dorling J, Thornton JG. Elective preterm birth for fetal gas-
troschisis. Cochrane Database Syst Rev 2013;(6):CD009394.
Grosfeld JL. Current concepts in inguinal hernia in infants and children.
World J Surg 1989;13:506-515.
Harris EL, Hart SJ, Minutillo C, et al. The long-term neurodevelopmental
and psychological outcomes of gastroschisis: a cohort study. J Pediatr
Surg 2016;51:549-553.
Hassett S, Smith GH, Holland AJ. Prune belly syndrome. Pediatr Surg
Int 2012;28:219-228.
Heifetz SA, Rueda-Pedraza ME. Omphalomesenteric duct cysts of the
umbilical cord. Pediatr Pathol 1983;1:325-335.
Hook-Dufresne DM, Yu X, Bandla V, Imseis E, Moore-Olufemi SD. The
economic burden of gastroschisis: costs of a birth defect. J Surg Res
2015;195:16-20.
Javid PJ, Malone FR, Reyes J, Healey PJ, Horslen SP. The experience of a
regional pediatric intestinal failure program: successful outcomes from
intestinal rehabilitation. Am J Surg 2010;199:676-679.
1078.e2 PA RT E X I V Aparato digestivo
Jayachandran D, Bythell M, Platt MW, Rankin J. Register based study
of bladder exstrophy-epispadias complex: prevalence, associated ano-
malies, prenatal diagnosis and survival. J Urol 2011;186:2056-2060.
Jessop FA, Lees CC, Pathak S, Hook CE, Sebire NJ. Umbilical cord coiling:
clinical outcomes in an unselected population and systematic review.
Virchows Arch 2014;464:105-112.
Jones AM, Isenburg J, Salemi JL, et al. Increasing prevalence of gastroschi­
sis – 14 states, 1995-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65:23-26.
Kelly KB, Ponsky TA. Pediatric abdominal wall defects. Surg Clin North
Am 2013;93:1255-1267.
Khan AA, Zahidie A, Rabbani F. Interventions to reduce neonatal morta­
lity from neonatal tetanus in low and middle income countries – a sys­
tematic review. BMC Public Health 2013;13:322.
Khong TY. Evidence-based pathology: umbilical cord coiling. Pathology
2010;42:618-622.
Kirby RS, Marshall J, Tanner JP, et al. Prevalence and correlates of gastros-
chisis in 15 states, 1995 to 2005. Obstet Gynecol 2013;122:275-281.
Kronfli R, Bradnock TJ, Sabharwal A. Intestinal atresia in association
with gastroschisis: a 26-year review. Pediatr Surg Int 2010;26:891-894.
Kunz SN, Tieder JS, Whitlock K, Jackson JC, Avansino JR. Primary fascial
closure versus staged closure with silo in patients with gastroschisis:
a meta-analysis. J Pediatr Surg 2013;48:845-857.
Lakshminarayanan B, Lakhoo K. Abdominal wall defects. Early Hum Dev
2014;90:917-920.
Ledbetter DJ. Congenital abdominal wall defects and reconstruction in
pediatric surgery: gastroschisis and omphalocele. Surg Clin North Am
2012;92:713-727 x.
Lee SL, Beyer TD, Kim SS, et al. Initial nonoperative management and
delayed closure for treatment of giant omphaloceles. J Pediatr Surg
2006;41:1846-1849.
Loane M, Dolk H, Bradbury I, Group EW. Increasing prevalence of gas-
troschisis in Europe 1980-2002: a phenomenon restricted to younger
mothers? Paediatr Perinat Epidemiol 2007;21:363-369.
Mankuta D, Nadjari M, Pomp G. Isolated fetal intra-abdominal umbilical
vein varix: clinical importance and recommendations. J Ultrasound
Med 2011;30:273-276.
Maramreddy H, Fisher J, Slim M, Lagamma EF, Parvez B. Delivery of
gastroschisis patients before 37 weeks of gestation is associated with
increased morbidities. J Pediatr Surg 2009;44:1360-1366.
Marshall J, Salemi JL, Tanner JP, National Birth Defects Prevention Net-
work. et al. Prevalence, correlates, and outcomes of omphalocele in the
United States, 1995-2005. Obstet Gynecol 2015;126:284-293.
Mastroiacovo P, Lisi A, Castilla EE, et al. Gastroschisis and associated
defects: an international study. Am J Med Genet A 2007;143A:660-671.
Mattix KD, Winchester PD, Scherer LR. Incidence of abdominal wall
defects is related to surface water atrazine and nitrate levels. J Pediatr
Surg 2007;42:947-949.
Mcnamara WF, Hartin CW, Escobar MA, Lee YH. Outcome differences
between gastroschisis repair methods. J Surg Res 2011;165:19-24.
Mills JA, Lin Y, Macnab YC, Skarsgard ED. Canadian Pediatric Surgery
Network. Perinatal predictors of outcome in gastroschisis. J Perinatol
2010;30:809-813.
Mittal A, Nanda S, Sen J. Antenatal umbilical coiling index as a predictor
of perinatal outcome. Arch Gynecol Obstet 2015;291:763-768.
Modi BP, Javid PJ, Jaksic T, International STEP. et al. Data Registry. First
report of the international serial transverse enteroplasty data registry:
indications, efficacy, and complications. J Am Coll Surg 2007;204:
365-371.
Moshiri M, Zaidi SF, Robinson TJ. Comprehensive imaging review of
abnormalities of the umbilical cord. Radiographics 2014;34:179-196.
Mullany LC, Shah R, El Arifeen S, et al. Chlorhexidine cleansing of the
umbilical cord and separation time: a cluster-randomized trial. Pedia-
trics 2013;131:708-715.
Murthy K, Evans JR, Bhatia AM, et al. The association of type of surgical
closure on length of stay among infants with gastroschisis born ≥ 34
weeks’ gestation. J Pediatr Surg 2014;49:1220-1225.
Netta DA, Wilson RD, Visintainer P, et al. Gastroschisis: growth pat-
terns and a proposed prenatal surveillance protocol. Fetal Diagn Ther
2007;22:352-357.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Nicoara CD, Singh M, Jester I, Reda B, Parikh DH. Medicated Manuka
honey in conservative management of exomphalos major. Pediatr Surg
Int 2014;30:515-520.
Overcash RT, DeUgarte DA, Stephenson ML, University of California
Fetal Consortium. et al. Factors associated with gastroschisis outcomes.
Obstet Gynecol 2014;124:551-557.
Pakdaman R, Woodward PJ, Kennedy A. Complex abdominal wall defects:
appearances at prenatal imaging. Radiographics 2015;35:636-649.
Panitch HB. Pulmonary complications of abdominal wall defects. Paediatr
Respir Rev 2015;16:11-17.
Parker SE, Mai CT, Canfield MA, et al. Updated National Birth Prevalence
estimates for selected birth defects in the United States, 2004-2006.
Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88:1008-1016.
Pastor AC, Phillips JD, Fenton SJ, et al. Routine use of a SILASTIC spring-
loaded silo for infants with gastroschisis: a multicenter randomized
controlled trial. J Pediatr Surg 2008;43:1807-1812.
Peevy KJ, Speed FA, Hoff CJ. Epidemiology of inguinal hernia in preterm
neonates. Pediatrics 1986;77:246-247.
Pomeranz A. Anomalies abnormalities, and care of the umbilicus. Pediatr
Clin North Am 2004;51:819-827 xii.
Porter A, Benson CB, Hawley P, Wilkins-Haug L. Outcome of fetuses
with a prenatal ultrasound diagnosis of isolated omphalocele. Prenat
Diagn 2009;29:668-673.
Prefumo F, Izzi C. Fetal abdominal wall defects. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol 2014;28:391-402.
Raju R, Satti M, Lee Q, Vettraino I. Congenital hernia of cord: an often
misdiagnosed entity. BMJ Case Rep 2015.
Razvi S, Murphy R, Shlasko E, Cunningham-Rundles C. Delayed separa-
tion of the umbilical cord attributable to urachal anomalies. Pediatrics
2001;108:493-494.
Riboh J, Abrajano CT, Garber K, et al. Outcomes of sutureless gastroschisis
closure. J Pediatr Surg 2009;44:1947-1951.
Ross AR, Eaton S, Zani A, Ade-Ajayi N, Pierro A, Hall NJ. The role
of preformed silos in the management of infants with gastroschisis:
a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int 2015;31:
473-483.
Ross JA, Jurkovic D, Zosmer N, Jauniaux E, Hacket E, Nicolaides KH.
Umbilical cord cysts in early pregnancy. Obstet Gynecol 1997;89:
442-445.
Sadler TW. The embryologic origin of ventral body wall defects. Semin
Pediatr Surg 2010;19:209-214.
Salihu HM, Emusu D, Aliyu ZY, Pierre-Louis BJ, Druschel CM, Kirby
RS. Mode of delivery and neonatal survival of infants with isolated
gastroschisis. Obstet Gynecol 2004;104:678-683.
Saller Jr DN, Canick JA, Palomaki GE, Knight GJ, Haddow JE. Second-
trimester maternal serum alpha-fetoprotein, unconjugated estriol, and
hCG levels in pregnancies with ventral wall defects. Obstet Gynecol
1994;84:852-855.
Sandler A, Lawrence J, Meehan J, Phearman L, Soper R. A “plastic” sutu-
reless abdominal wall closure in gastroschisis. J Pediatr Surg 2004;39:
738-741.
Santiago-Munoz PC, Mcintire DD, Barber RG, Megison SM, Twickler DM,
Dashe JS. Outcomes of pregnancies with fetal gastroschisis. Obstet
Gynecol 2007;110:663-668.
Segel SY, Marder SJ, Parry S, Macones GA. Fetal abdominal wall defects
and mode of delivery: a systematic review. Obstet Gynecol 2001;98:
867-873.
Seidel NE, Arlen AM, Smith EA, Kirsch AJ. Clinical manifestations and
management of prune-belly syndrome in a large contemporary pediatric
population. Urology 2015;85:211-215.
Sepulveda W, Shennan AH, Bower S, Fisk NM. Discordant umbilical
artery flow velocity waveforms in spontaneous umbilical cord hema-
toma. J Clin Ultrasound 1995;23:330-332.
Sepulveda W, Gutierrez J, Sanchez J, Be C, Schnapp C. Pseudocyst of the
umbilical cord: prenatal sonographic appearance and clinical signifi-
cance. Obstet Gynecol 1999;93:377-381.
Sinha A, Sazawal S, Pradhan A, Ramji S, Opiyo N. Chlorhexidine skin
or cord care for prevention of mortality and infections in neonates.
Cochrane Database Syst Rev 2015;(3):CD007835.

Skarsgard ED, Meaney C, Bassil K, Brindle M, Arbour L, Moineddin R.
Maternal risk factors for gastroschisis in Canada. Birth Defects Res A
Clin Mol Teratol 2015;103:111-118.
Snyder CL. Current management of umbilical abnormalities and related
anomalies. Semin Pediatr Surg 2007;16:41-49.
South AP, Stutey KM, Meinzen-Derr J. Metaanalysis of the prevalen-
ce of intrauterine fetal death in gastroschisis. Am J Obstet Gynecol
2013;209:114 e1-114.e13.
Stanger J, Mohajerani N, Skarsgard ED. Canadian Pediatric Surgery
Network. Practice variation in gastroschisis: factors influencing closure
technique. J Pediatr Surg 2014;49:720-723.
Sulkowski JP, Cooper JN, Duggan EM, et al. Does timing of neona-
tal inguinal hernia repair affect outcomes? J Pediatr Surg 2015;50:
171-176.
Tassin M, Benachi A. Diagnosis of abdominal wall defects in the first
trimester. Curr Opin Obstet Gynecol 2014;26:104-109.
Torres US, Portela-Oliveira E, Braga Fdel C, Werner Jr H, Daltro PA,
Souza AS. When closure fails: what the radiologist needs to know about
the embryology, anatomy, and prenatal imaging of ventral body wall
defects. Semin Ultrasound CT MR 2015;36:522-536.
Tsakayannis DE, Zurakowski D, Lillehei CW. Respiratory insufficiency at
birth: a predictor of mortality for infants with omphalocele. J Pediatr
Surg 1996;31:1088-1090, discussion 1090-1091.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 73 Defectos de la pared abdominal 1078.e3
Van De Vijver E, Van Den Berg TK, Kuijpers TW. Leukocyte adhesion
deficiencies. Hematol Oncol Clin North Am 2013;27:101-116, viii.
Versteegh HP, Van Rooij IA, Levitt MA, Sloots CE, Wijnen RM, De
Blaauw I. Long-term follow-up of functional outcome in patients with
a cloacal malformation: a systematic review. J Pediatr Surg 2013;48:
2343-2350.
Voskamp BJ, Fleurke-Rozema H, Oude-Rengerink K, et al. Relationship
of isolated single umbilical artery to fetal growth, aneuploidy and
perinatal mortality: systematic review and meta-analysis. Ultrasound
Obstet Gynecol 2013;42:622-628.
Waller SA, Paul K, Peterson SE, Hitti JE. Agricultural-related chemical
exposures, season of conception, and risk of gastroschisis in Washington
State. Am J Obstet Gynecol 2010;202:241 e1-241.e6.
Wenk K, Sick B, Sasse T, Moehrlen U, Meuli M, Vuille-Dit-Bille RN.
Incidence of metachronous contralateral inguinal hernias in children
following unilateral repair – a meta-analysis of prospective studies.
J Pediatr Surg 2015;50:2147-2154.
Whitehouse JS, Gourlay DM, Masonbrink AR, et al. Conservative mana-
gement of giant omphalocele with topical povidone-iodine and its effect
on thyroid function. J Pediatr Surg 2010;45:1192-1197.
Yamagishi J, Ishimaru Y, Takayasu H, et al. Visceral coverage with absor-
bable mesh followed by split-thickness skin graft in the treatment of
ruptured giant omphalocele. Pediatr Surg Int 2007;23:199-201.
1078.e4 PA RT E X I V Aparato digestivo

Palabras clave
Pared abdominal
Gastrosquisis
Hernia
Onfalocele
Cordón umbilical
Ombligo

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
74
Reflujo gastroesofágico neonatal
MORGAN K. RICHARDS Y ADAM B. GOLDIN

PUNTOS CLAVE Fisiología anómala: enfermedad por reflujo

• El reflujo gastroesofágico es fisiológico en los recién nacidos, pero, gastroesofágico
cuando se asocia con complicaciones, se clasifica como enfermedad
por reflujo gastroesofágico (ERGE) y puede justificar una intervención. En cambio, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es
• Los síntomas de reflujo gastroesofágico se superponen el pasaje fisiopatológico de material gástrico hacia el esófago, que
con los de muchas otras afecciones frecuentes. se asocia con una variedad de síntomas y/o complicaciones impor-
• Los síntomas fisiopatológicos de los recién nacidos atribuidos a menudo tantes (Milla et al., 2002; Gold, 2004; Hassall, 2005; Vandenplas
a ERGE se pueden dividir en tres categorías: esofágicos benignos, et al., 2009). La ERGE es infrecuente en recién nacidos y afecta solo
esofágicos graves y extraesofágicos. a 1 de cada 300, aunque se considera que ciertas poblaciones, como
• No hay ninguna prueba de referencia para el diagnóstico de ERGE recién nacidos prematuros o en estado crítico, presentan un riesgo más
en recién nacidos; por consiguiente, la elección de la intervención alto (Henry, 2004).
y la medida de su éxito deben estar guiadas por los síntomas Sin embargo, la complejidad para distinguir RGE de ERGE reside
de presentación. en definir síntomas y complicaciones significativos, y en probar con
• Ningún antagonista de la histamina ni inhibidor de la bomba de protones claridad que estos son directamente causados por el pasaje de contenido
está aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense gástrico hacia el esófago. En los recién nacidos son frecuentes varios
para su uso en los recién nacidos. síntomas, como vómitos frecuentes, irritabilidad, angustia y llanto sin
• Existe una significativa variación geográfica e institucional causa reconocida. Si bien estos síntomas pueden atribuirse a RGE y a
en la frecuencia y el tipo de intervención quirúrgica antirreflujo. ERGE, también se pueden deber a muchos otros problemas de base,
como alergia a la proteína de la leche de vaca, trastornos neurológicos,
infección urinaria y estreñimiento (Vandenplas et al., 2009). Por lo
general, los síntomas que no causan repercusión fisiológica ni con-
Introducción ductual no necesitan evaluación adicional. Por ejemplo, el «escupidor
feliz» es un recién nacido que regurgita una pequeña cantidad después
El reflujo gastroesofágico (RGE) es el pasaje fisiológico del contenido de algunas tomas cada día, pero continúa creciendo y aumentando
gástrico al esófago. Es un fenómeno natural en recién nacidos, niños de peso a lo largo de una trayectoria normal. En cambio, cuando los
y adultos, que suele durar menos de 3 min, se acompaña de síntomas vómitos recurrentes se combinan con escaso aumento de peso, corres-
escasos o nulos y, en general, se produce en el período posprandial. ponde considerar un plan de estudios completo para ERGE y otros
Puede tener lugar varias veces al día y, en ocasiones, puede asociarse con diagnósticos diferenciales (Hassall 2005; Vandenplas et al., 2009).
escupir o vomitar. En los recién nacidos, es frecuente el RGE normal En los recién nacidos, los síntomas fisiopatológicos que a menudo
que afecta hasta al 65% de los recién nacidos menores de 4 meses y se atribuyen a ERGE pueden dividirse en tres categorías: esofágicos
disminuye de manera natural con el tiempo para afectar solo al 1% benignos, esofágicos graves y extraesofágicos. Los síntomas esofági-
a los 12 meses (Henry, 2004). Es probable que la trayectoria de esta cos benignos son vómitos recurrentes, rechazo del alimento y arqueo.
evolución natural esté relacionada con el alargamiento del esófago y Los síntomas esofágicos graves son estenosis, esofagitis erosiva y esófago
la disminución de los episodios de relajación transitoria del esfínter de Barrett. Los síntomas extraesofágicos son escaso aumento de peso,
esofágico inferior (Henry, 2004). apnea con bradicardia asociada, sibilancias, asma, aspiración, otitis
media, sinusitis, ronquera, erosiones dentales, dolor de garganta cró-
Anatomía y fisiología normales nico, estridor crónico, vómitos sanguinolentos, anemia, tos crónica y
neumonía recurrente (Gold, 2004; Henry, 2004).
El mecanismo de deglución normal consiste en un bolo de alimento Hay una serie de factores etiológicos que aumentan la propensión
o saliva que se traslada de la boca a la faringe y por el esófago hasta el del recién nacido a una frecuencia más alta de RGE (Milla et al., 2002;
estómago, y es impulsado en dirección anterógrada por contracciones Hassall, 2005). Estos factores pueden dividirse en los asociados con
musculares peristálticas del esófago. El esfínter esofágico inferior, locali- fisiología normal del recién nacido, fisiología de base anómala y causas
zado en la unión gastroesofágica, tiene un tono de reposo que aumenta yatrógenas. Por lo general, los neonatos a término y prematuros tie-
con la distensión gástrica reciente y actúa como una barrera anatómica nen características anatómicas y fisiológicas que aumentan su riesgo
contra el reflujo de contenido gástrico a la luz esofágica. La disminución de de ERGE, como un esófago más corto y más angosto, retraso del
la presión del esfínter esofágico inferior se produce con la deglución vaciamiento gástrico y un esfínter esofágico inferior más corto, que
y la liberación de gas del estómago en forma de eructo (Henry, 2004). suele ser superior al diafragma y que se relaja en forma periódica

© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 1079

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1080 PA RT E XI V Aparato digestivo
independientemente de la deglución (Henry, 2004). Más allá de las
consideraciones anatómicas, las dietas de los recién nacidos consisten
en líquidos (leche materna o maternizada), que se administran en forma
frecuente y en un volumen relativo más grande debido a sus esquemas
de alimentación y las altas necesidades calóricas (Henry, 2004). La
inhibición del peristaltismo del cuerpo esofágico con relajación del
esfínter esofágico inferior, el menor tono de reposo del esfínter esofá-
gico inferior, la distensión gástrica, el retraso del vaciamiento esofágico,
la hernia hiatal y el deterioro neurológico son ejemplos de factores que
se asocian con fisiología de base anómala (Gold, 2004). Los ejemplos
de factores yatrógenos que aumentan el riesgo de ERGE son posición
supina durante las tomas y tratamientos adyuvantes de neonatos, como
cafeína por apnea.
Los síntomas de los niños mayores y los adultos son distintos de los
de los recién nacidos. Los niños mayores pueden presentar molestias
o dolor abdominal, náuseas por a primera hora de la mañana, eructo
con ardor, dolor torácico retroesternal, pirosis, vómitos recurrentes y
síntomas extraesofágicos, como apnea/bradicardia, sibilancias/asma,
otitis media, ronquera, erosiones dentales, dolor de garganta crónico,
tos crónica, esofagitis, estenosis esofágica, esófago de Barrett y neumo-
nía recurrente (Gold, 2004; Hassall, 2005). Un estudio sobre evolución
natural de niños de 2 a 17 años de edad (media de edad, 6,8 años)
llevado a cabo por Ashorn et al. halló que, en los niños, el síntoma más
frecuente era el dolor abdominal recurrente, que fue comunicado en
el 63% de los pacientes (Ashorn et al., 2002).
Diagnóstico
Determinaciones objetivas
Se han empleado diversas pruebas diagnósticas para potenciar la his-
toria clínica y la exploración física en el diagnóstico de ERGE, aunque
ninguna tiene suficiente exactitud para actuar como patrón de refe-
rencia. Además, se carece de datos para determinar la sensibilidad, la
especificidad, el valor predictivo positivo o el valor predictivo negativo
de estas pruebas. Dichas pruebas comprenden pH-metría de 24 h,
pH-metría de 24 h e impedancia intraluminal multicanal combinadas
(pH-MII), manometría, endoscopia, gammagrafía gástrica (estudio de
vaciamiento gástrico) y esofagografía con bario (Mauritz et al., 2011).
pH-metría de 24 h
En el diagnóstico de ERGE se suele utilizar la pH-metría de 24 h.
Esta se considera una medida objetiva de la exposición a ácido del
esófago que incluye cuatro elementos: el tiempo total que el esófago
presenta un pH superior a 4, el número de episodios de pH superior
a 4, el porcentaje de tiempo con un pH superior a 4 y el período más
prolongado de pH superior a 4. A menudo, los estudios se practican
por lo menos con dos conductos –uno en el esófago distal y otro en
el proximal– para verificar también el nivel de exposición a ácido. Los
estudios sobre la utilidad de esta prueba en niños y recién nacidos
son variados. Un estudio de Ashorn et al. demostró que había escasa
correlación entre resultados anómalos de la pH-metría e inflama-
ción histológica observada en la exploración endoscópica con biopsia
(Ashorn et al., 2002). Tovar et al. examinaron a pacientes sometidos
a operaciones antirreflujo en el contexto de estudios de pH normales
(Tovar et al., 1991). Los autores estudiaron a 14 niños con diagnós-
tico de ERGE basado en síntomas clínicos, como vómitos, disfagia/
dolor y patología de las vías respiratorias, en quienes se practicó una
operación antirreflujo por ERGE, pero que tenían manometría normal.
Se comparó a estos pacientes con 14 controles que también presentaban
manometría normal y que además tenían un plan de estudio para
ERGE, pero en los que, finalmente, no hubo indicaciones para una
operación antirreflujo. Los autores observaron que los niños sometidos
a una operación antirreflujo presentaron resolución de los síntomas, lo
que llevó a concluir la posibilidad de resultados falsos negativos de la
manometría. Un estudio de Gorenstein et al. analizó los hallazgos de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la pH-metría en niños con síntomas respiratorios, digestivos y mixtos
de ERGE, y observó que solo los niños con síntomas digestivos tenían
un porcentaje algo más alto de tiempo con pH superior a 4 y que el
episodio más largo era, en promedio, 4 min más prolongado que en
los grupos de comparación (Gorenstein et al., 2003). Estos hallazgos
sugieren que, si bien la pH-metría puede medir la exposición esofágica
a ácido, en los niños, esta medida sola se correlaciona poco con los
síntomas y signos que se consideran asociados con el diagnóstico de
ERGE.
pH-metría de 24 h e impedancia intraluminal multicanal
combinadas
El examen de pH-MII combina la detección de pH anómalo en el
esófago con impedancia y, específicamente, medición de la presión del
esfínter esofágico inferior. La impedancia intraluminal multicanal suma
la capacidad de detectar el movimiento del bolo por el esófago. Esto
es importante en la evaluación de ERGE, porque permite examinar
reflujo ácido y no ácido. En una comparación directa de pH-metría
de 24 h y pH-MII, Wu et al. determinaron que la pH-MII detectaba
una cantidad significativamente mayor de episodios de reflujo que la
pH-metría sola, con mejor correlación sintomática (Wu et al., 2013).
Pese al beneficio teórico de la pH-MII, Rosen et al. observaron que sus
resultados no se correlacionaban con la evolución tras la intervención
antirreflujo (Rosen et al., 2010). En cambio, Berquist et al. demos-
traron que la frecuencia media de episodios de ERGE antes de la
intervención antirreflujo era significativamente más alta que en los
controles, y que, después de la operación, era significativamente más
baja (Berquist et al., 1981).
Manometría
La manometría mide la presión y la longitud del esfínter esofágico
inferior. Puede ser de especial utilidad para el diagnóstico de trastornos
de motilidad esofágica. La manometría esofágica de alta resolución,
si bien es frecuente en adultos, se ha adoptado con más lentitud en
pacientes pediátricos (Goldani et al., 2010).
Gammagrafía gástrica
Tradicionalmente, la gammagrafía del estómago (vaciamiento gástrico)
era un componente esencial del plan de estudios y el diagnóstico de
la ERGE para algunos profesionales, específicamente para detectar la
presencia de retraso del vaciamiento gástrico como etiología del reflujo.
La gammagrafía es un estudio radiológico de medicina nuclear en el que
los pacientes ingieren una fórmula con tecnecio y en el que se capturan
imágenes seriadas a lo largo del tiempo que miden el movimiento del
contraste, ya sea cuando sale del estómago o cuando refluye hacia el
esófago. En un estudio, los autores realizaron gammagrafía gástrica
a 51 pacientes con RGE documentado y compararon los resultados
con los de 24 controles sin RGE, y hallaron una diferencia estadís-
ticamente significativa de los tiempos de vaciamiento gástrico (Knatten
et al., 2013). Otros estudios han obtenido resultados variados, y no
existe un estudio prospectivo bien planificado del uso de gamma-
grafía gástrica e intervención de vaciamiento gástrico en el contexto
de retraso del vaciamiento gástrico. Quizá el mejor uso de este examen
en pacientes con presunta ERGE corresponde a los que presentan
neumonía por aspiración, en quienes la detección de tecnecio en los
pulmones durante el examen es bastante sensible y específica para la
aspiración (Sherman et al., 2009).
Tránsito gastroduodenal
Se puede recurrir al tránsito gastroduodenal para definir la anato-
mía luminal al seguir un bolo de contraste a lo largo del esófago,
el estómago y el duodeno. Se utiliza de forma óptima para evaluar
diagnósticos como acalasia, esófago en cascanueces y otras anomalías
anatómicas que pueden asociarse con síntomas relacionados con
ERGE. En la población neonatal, un diagnóstico frecuente con una

superposición sintomática considerable con ERGE es la anomalía de
malrotación, que se diagnostica mejor con un tránsito gastroduode-
nal. Para la evaluación del reflujo clásico, el tránsito gastroduodenal
tiene escaso rendimiento en comparación con otras pruebas, como la
pH-metría. En su estudio de cohortes retrospectivo de 656 pacientes
con una media de edad de 17,4 meses (rango, 0,15-228 meses) que
fueron sometidos a una intervención antirreflujo y tenían un tránsito
gastroduodenal preoperatorio, Valusek et al. observaron que esta
prueba modificó el tratamiento clínico solo en el 4% de los casos al
intentar delinear reflujo patológico (Valusek et al., 2010). Es probable
que la utilidad del estudio sea más alta si se consideran pacientes con
un plan de estudios para ERGE en los que el tránsito gastroduodenal
detecta malrotación, que requiere una intervención de Ladd en lugar
de una intervención antirreflujo.
Indicaciones de tratamiento médico
y quirúrgico de la enfermedad por reflujo
gastroesofágico
La intervención médica o quirúrgica debe dirigirse solo a los recién
nacidos con síntomas o complicaciones problemáticos. La medición y
el éxito del tratamiento deben ser la resolución de la indicación inicial.
La definición de consenso de ERGE pediátrica estuvo a cargo de un
panel de expertos y se publicó en 2009 (Sherman et al., 2009). Los
expertos definieron la ERGE de la siguiente manera: los pacientes
pediátricos presentan ERGE cuando el reflujo de contenido gástrico
es la causa de síntomas y/o complicaciones problemáticos. Importa
destacar que se definió regurgitación como el pasaje del contenido
refluido a la faringe, la boca o desde la boca, y, si bien este es un síntoma
característico de la ERGE, no es necesario ni suficiente para su diagnós-
tico (Sherman et al., 2009). El panel también observó que los vómitos
biliosos no deben ser diagnosticados como ERGE.
Opciones para intervenciones
Fármacos
Las dos clases principales de fármacos usados para el tratamiento de la
ERGE son medicaciones amortiguadoras o supresoras de ácido y pro-
cinéticas. Las medicaciones amortiguadoras y supresoras de ácido son
antiácidos, antagonistas de los receptores de histamina e inhibidores de
la bomba de protones. Los antiácidos reducen el medio ácido del estó-
mago al actuar como un amortiguador. En teoría, la elevación del pH
permite la curación de la mucosa y el alivio de los síntomas. Por lo
general, estas medicaciones no se recomiendan en recién nacidos o
niños con ERGE, porque han mostrado causar toxicidad por aluminio,
y síndrome de leche y alcalinos (Drug and Therapeutics Bulletin, 2010;
Lightdale et al., 2013).
Los antagonistas del receptor de histamina bloquean el receptor
de histamina de las células parietales del estómago, lo que reduce la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
liberación de ácido. Si bien un estudio aleatorizado y controlado ha
observado en los niños una mejoría significativa de la esofagitis erosiva
y la exposición a ácido con nizatidina en comparación con placebo, es
frecuente la taquifilaxia (Simeone et al., 1997; Lightdale et al., 2013).
Un estudio no aleatorizado prospectivo, observacional y multicéntrico
de recién nacidos de muy bajo peso al nacer ingresados de forma con-
secutiva comparó a los que recibieron ranitidina y a los que no (Terrin
et al., 2011). Los autores hallaron que los recién nacidos que recibieron
ranitidina tuvieron una probabilidad cinco veces mayor de presentar
una infección, más del séxtuple del riesgo de enterocolitis necrosante
y una mortalidad significativamente más alta que los controles.
Los inhibidores de la bomba de protones reducen la secreción
ácida al bloquear la H+,K+-ATPasa de la célula gástrica parietal. En
comparación con los antagonistas del receptor de histamina, los inhi-
bidores de la bomba de protones son más potentes, porque bloquean
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 74 Reflujo gastroesofágico neonatal 1081
en forma directa la secreción ácida, con el consiguiente aumento del
pH por encima de 4 durante un período más prolongado (Lightdale
et al., 2013). En un estudio prospectivo de 78 niños consecutivos
(media de edad, 40,6 meses; desviación estándar, 36,4 meses; rango,
1-181 meses) derivados al departamento pediátrico de endoscopia y
motilidad digestiva de la Universidad de Nápoles en Italia, se compa-
raron los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del
receptor de histamina H2 (Ummarino et al., 2012). Se observó que los
inhibidores de la bomba de protones eran superiores para la resolución
de síntomas extraesofágicos. Si bien los inhibidores de la bomba de
protones pueden ser más eficaces, ninguno ha sido aprobado para su
uso en recién nacidos (menores de 1 año de edad), y la indicación de
tratamiento debe ser específica, dado que esta clase de medicación no
ha mostrado reducir los síntomas de irritabilidad (Moore et al., 2003;
Griebel, 2010).
Se han estudiado cuatro inhibidores de la bomba de protones
en estudios prospectivos aleatorizados y controlados. Un estudio
multicéntrico aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado
con placebo del inhibidor de la bomba de protones lansoprazol en
recién nacidos de 1-12 meses de más de 2 kg de peso con ERGE
sintomática (definida como llanto durante la hora siguiente a la toma
en al menos el 25% de las tomas ) y por lo menos 1 semana de trata-
miento no farmacológico de los síntomas, no halló ninguna diferencia
estadísticamente significativa en la mejoría de los síntomas (Orenstein
et al., 2009). Un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento,
controlado con placebo y de diseño cruzado de omeprazol en 10
recién nacidos prematuros con síntomas como problemas alimen-
tarios, vómitos, irritabilidad y pérdida de peso que se consideraban
relacionados con ERGE, halló que, si bien la acidez gástrica y esofágica
disminuyó de manera considerable en el grupo con omeprazol, no
hubo diferencias significativas en la frecuencia de los síntomas (Omari
et al., 2007). Un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble enmas-
caramiento, controlado con placebo y de grupos paralelos de esome-
prazol no halló ninguna diferencia en el tiempo hasta la suspensión de
la medicación relacionado con el agravamiento de los síntomas entre
los grupos (Winter et al., 2015). Un estudio de Winter et al. trató
inicialmente a 128 recién nacidos de 1 a 11 meses con pantoprazol,
luego aleatorizó a 106 de esos pacientes a una evaluación de panto-
prazol con doble enmascaramiento, controlada con placebo (Winter
et al., 2010). Los autores comunicaron que, si bien se observó una
disminución significativa de los síntomas durante la fase abierta del
estudio cuando todos los pacientes recibieron pantoprazol, no hubo
ningún aumento significativo de las puntuaciones medias semanales
de síntomas cuando se aleatorizó a los pacientes a recibir pantoprazol
o placebo. Otros riesgos potencialmente asociados con medicaciones
supresoras de ácido son neumonía extrahospitalaria, gastroenteritis,
candidemia y enterocolitis necrosante en recién nacidos prematuros
(Van der Pol et al., 2011; Lightdale et al., 2013). Ningún inhibidor de
la bomba de protones está aprobado por la Food and Drug Adminis-
tration estadounidense para recién nacidos menores de 1 año de edad
con ERGE, aunque es probable que el uso no autorizado sea frecuente
(Drug and Therapeutics Bulletin, 2010; Griebel 2010).
Los procinéticos son otra clase de medicaciones usadas para tratar
los síntomas de ERGE. El mecanismo de acción propuesto para los
procinéticos en el tratamiento de la ERGE consiste en aumento de la
presión del esfínter esofágico inferior y mayor vaciamiento gástrico.
El procinético indicado con mayor frecuencia es la metoclopramida,
aunque las reacciones adversas significativas son somnolencia, reaccio-
nes extrapiramidales y desasosiego. Si bien se recomienda tratamiento
médico como tratamiento de primera línea de la ERGE, no hay nin-
guna medicación que cuente con la aprobación de la Food and Drug
Administration estadounidense para su uso en recién nacidos, y se care-
ce de datos prospectivos definitivos en recién nacidos (Rudolph, 2003;
Drug and Therapeutics Bulletin, 2010; Greene y Moeny, 2010). Pese
a la falta de aprobación, han aumentado las prescripciones (Greene y
Moeny, 2010).
1082 PA RT E XI V Aparato digestivo
Intervención quirúrgica
Se han descrito una multitud de intervenciones quirúrgicas para el
tratamiento de la ERGE. Los diversos abordajes técnicos consisten en
intervenciones antirreflujo a cielo abierto, laparoscópicas y robóticas,
aunque no se limitan a estas. Las variaciones técnicas varían de fun-
doplicatura parcial a completa. En niños con deterioro neurológico
significativo y ERGE grave resistente al tratamiento, algunos cirujanos
han recomendado una separación esofagogástrica (Islam et al., 2004;
Boubnova et al., 2009; Zaidi et al., 2010; Cundy et al., 2013). Más
recientemente, se han intentado operaciones más modernas, que aún
no están estandarizadas, como refuerzo del esfínter esofágico inferior
mediante imanes, fundoplicatura endoluminal y esclerosis. Parece
haber variación geográfica e institucional en el tipo y el abordaje de
la intervención quirúrgica antirreflujo (Goldin et al., 2009; Nusrat y
Bielefeldt, 2014). Los numerosos abordajes y variaciones técnicas de
las intervenciones antirreflujo reflejan el hecho de que no hay ninguna
operación individual que haya mostrado ser uniformemente superior.
Por lo general, las operaciones antirreflujo se planifican para corregir
y mejorar la anatomía del esfínter esofágico inferior y el diafragma.
La intervención practicada con mayor frecuencia, denominada fundo-
plicatura de Nissen, comprende varios componentes. Aumenta la lon-
gitud esofágica intraabdominal, lo que incrementa la presión externa y
aumenta la función del esfínter esofágico inferior. Envolver el fondo del
estómago alrededor del esfínter esofágico inferior fortalece más dicho
esfínter, porque comparte la inervación y se contrae de forma simultá-
nea para recrear el ángulo de His, lo que deriva el contenido gástrico
lejos del esófago y repara de manera eficaz los pilares diafragmáticos.
Se ha observado que, independientemente del abordaje, todas las
operaciones que encaran los síntomas de la ERGE se asocian con
complicaciones a corto plazo y a largo plazo. Un estudio sobre fundo-
plicatura de Nissen laparoscópica en recién nacidos y niños que pesaban
menos de 5 kg observó que el 71% necesitaron una estancia post­
operatoria en la unidad de cuidados intensivos durante un promedio
de 2 semanas, y el 31% requirieron ventilación mecánica postoperatoria
durante un promedio de 12 días (Shah et al., 2010). En esta cohorte, se
observó que las complicaciones de la intervención eran reflujo recurren-
te, perforación gástrica y hemorragia (Shah et al., 2010). Una revisión
multiinstitucional comunicó que la menor edad en el momento de la
intervención antirreflujo se asociaba significativamente con la necesidad
de rehacer la fundoplicatura (Baerg et al., 2013). La corta edad también
se ha asociado con una tasa más baja de hospitalización después de la
intervención antirreflujo (Goldin et al., 2006).
La comparación de fundoplicatura de Nissen laparoscópica y a
cielo abierto es limitada, aunque la literatura médica actual indica
que es probable que el abordaje laparoscópico sea una alternativa
segura (Blewett et al., 2002; Rangel et al., 2003). La comparación de
fundoplicatura parcial y completa revela una falta de estudios bien
planificados, de manera que, en la actualidad, los dos abordajes parecen
tener eficacia comparable para controlar los síntomas de ERGE en
niños neurológicamente normales (Mauritz et al., 2013).
Conclusión
Pese a la frecuencia con la que se diagnostica ERGE en los niños y,
especialmente, en los neonatos, existe una considerable complejidad
en obtener una prueba objetiva de que la ERGE es responsable de
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
cualquier síntoma de presentación. Es importante recordar que muchos
de los síntomas asociados con ERGE no son sensibles ni específicos para
el diagnóstico. Por consiguiente, es crucial comprender que el objetivo
es tratar el síntoma o el signo atribuido a la ERGE y no necesariamente
la ERGE en sí misma.
Lecturas recomendadas
Ashorn M, Ruuska T, Karikoski R, Laippala P. The natural course of
gastroesophageal reflux disease in children. Scand J Gastroenterol
2002;37(6):638-641.
Drug and Therapeutics Bulletin. Managing gastro-oesophageal reflux in
infants. BMJ 2010;341:c4420.
Goldin AB, Garrison M, Christakis D. Variations between hospitals
in antireflux procedures in children. Arch Pediatr Adolesc Med
2009;163(7):658-663.
Goldin AB, Sawin R, Seidel KD, Flum DR. Do antireflux operations
decrease the rate of reflux-related hospitalizations in children? Pediatrics
2006;118(6):2326-2333.
Hassall E. Decisions in diagnosing and managing chronic gastroesophageal
reflux disease in children. J Pediatr 2005;146(3 suppl):S3-S12.
Lightdale JR, Gremse DA. Section on Gastroenterology, Hepatology, and
Nutrition. Gastroesophageal reflux: management guidance for the
pediatrician. Pediatrics 2013;131(5):e1684-e1695.
Mauritz FA, van Herwaarden-Lindeboom MY, Stomp W. The effects and
efficacy of antireflux surgery in children with gastroesophageal reflux
disease: a systematic review. J Gastrointest Surg 2011;15(10):1872-1878.
Milla P, Cucchiara S, DiLorenzo C, Rivera NM, Rudolph C, Tomomasa T.
Motility disorders in childhood: Working Group Report of the First
World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutri-
tion. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35(suppl 2):S187-S195.
Moore DJ, Tao BS, Lines DR, Hirte C, Heddle ML, Davidson GP. Double-
blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with
gastroesophageal reflux. J Pediatr 2003;143:219-223.
Orenstein SR, Hassall E, Furmaga-Jablonska W, Atkinson S, Raanan M.
Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial asses-
sing the efficacy and safety of proton pump inhibitor lansoprazole in
infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. J Pediatr
2009;154(4):514-520 e4.
Sherman PM, Hassall E, Fagundes-Neto U, et al. A global, evidence-based
consensus on the definition of gastroesophageal reflux disease in the
pediatric population. Am J Gastroenterol 2009;1278-1295.
Simeone D, Caria MC, Miele E, Staiano A. Treatment of childhood pep-
tic esophagitis: a double-blind placebo-controlled trial of nizatidine.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;25(1):51-55.
Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, et al. Pediatric gastroesopha-
geal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the
North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology,
and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2009;49(4):498-547.
Winter H, Kum-Nji P, Mahomedy SH, et al. Efficacy and safety of panto-
prazole delayed-release granules for oral suspension in a placebo-con-
trolled treatment-withdrawal study in infants 1-11 months old with
symptomatic GERD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50(6):609-618.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
Ashorn M, Ruuska T, Karikoski R, Laippala P. The natural course of
gastroesophageal reflux disease in children. Scand J Gastroenterol
2002;37(6):638-641.
Baerg J, Thorpe D, Bultron G. A multicenter study of the incidence and
factors associated with redo Nissen fundoplication in children. J Pediatr
Surg 2013;48(6):1306-1311.
Berquist WE, Fonkalsrud EW, Ament ME. Effectiveness of Nissen fundo-
plication for gastroesophageal reflux in children as measured by 24-hour
intraesophageal pH monitoring. J Pediatr Surg 1981;16(6):872-875.
Blewett CJ, Hollenbeak CS, Cilley RE, Dillon PW. Economic implications
of current surgical management of gastroesophageal reflux disease.
J Pediatr Surg 2002;37(3):427-430.
Boubnova J, Hery G, Ughetto F, Charpentier A, Guys JM, de Lagau-
sie P. Laparoscopic total esophagogastric dissociation. J Pediatr Surg
2009;44(10):e1-e3.
Cundy TP, Shetty K, Clark J. The first decade of robotic surgery in chil-
dren. J Pediatr Surg 2013;48(4):858-865.
Drug and Therapeutics Bulletin. Managing gastro-oesophageal reflux in
infants. BMJ 2010;341:c4420.
Gold BD. Gastroesophageal reflux disease: could intervention in childhood
reduce the risk of later complications? Am J Med 2004;117(suppl 5A):
23S-29S.
Goldani HAS, Staiano A, Borrelli O, Thapar N, Lindley KJ. Pediatric esop-
hageal high-resolution manometry: utility of a standardized protocol
and size-adjusted pressure topography parameters. Am J Gastroenterol
2010;105(2):460-467.
Goldin AB, Garrison M, Christakis D. Variations between hospitals in
antireflux procedures in children. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;
163(7):658-663.
Goldin AB, Sawin R, Seidel KD, Flum DR. Do antireflux operations
decrease the rate of reflux-related hospitalizations in children? Pediatrics
2006;118(6):2326-2333.
Gorenstein A, Levine A, Boaz M, Mandelberg A, Serour F. Severity of acid
gastroesophageal reflux assessed by pH metry: is it associated with res-
piratory disease? Pediatr Pulmonol 2003;36(4):330-334.
Greene P, Moeny D. Proton Pump Inhibitors BPCA Drug Use Review and
Duration of Use Analysis. Center for Drug Evaluation and Research. Food
and Drug Administration; 2010.
Griebel D. Other reviews. Gastrointestinal Drugs Advisory Committee. Food
and Drug Administration; 2010. pp. 1-306.
Hassall E. Decisions in diagnosing and managing chronic gastroesophageal
reflux disease in children. J Pediatr 2005;146(3 suppl):S3-S12.
Henry SM. Discerning differences: gastroesophageal reflux and gastroeso­
phageal reflux disease in infants. Adv Neonatal Care 2004;4(4):235-247.
Islam S, Teitelbaum DH, Buntain WL, Hirschl RB. Esophagogastric
separation for failed fundoplication in neurologically impaired children.
J Pediatr Surg 2004;39(3):287-291 discussion 287-91.
Knatten CK, Avitsland TL, Medhus AW, et al. Gastric emptying in chil-
dren with gastroesophageal reflux and in healthy children. J Pediatr
Surg 2013;48(9):1856-1861.
Lightdale JR, Gremse DA. Section on Gastroenterology, Hepatology, and
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Nutrition. Gastroesophageal reflux: management guidance for the
pediatrician. Pediatrics 2013;131(5):e1684-e1695.
Mauritz FA, Blomberg BA, Stellato RK, van der Zee DC, Siersema PD,
van Herwaarden-Lindeboom MY. Complete versus partial fundo-
plication in children with gastroesophageal reflux disease: results
of a systematic review and meta-analysis. J Gastrointest Surg
2013;17(10):1883-1892.
Mauritz FA, van Herwaarden-Lindeboom MY, Stomp W. The effects and
efficacy of antireflux surgery in children with gastroesophageal reflux
disease: a systematic review. J Gastrointest Surg 2011;15(10):1872-1878.
Milla P, Cucchiara S, DiLorenzo C, Rivera NM, Rudolph C, Tomomasa
T. Motility disorders in childhood: Working Group Report of the
First World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology,
and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35(suppl 2):
S187-S195.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 74 Reflujo gastroesofágico neonatal 1082.e1
Moore DJ, Tao BS, Lines DR, Hirte C, Heddle ML, Davidson GP. Double-
blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with
gastroesophageal reflux. J Pediatr 2003;143:219-223.
Nusrat S, Bielefeldt K. Fundoplication for gastroesophageal reflux disease:
regional variability and factors predicting operative approach. Dis
Esophagus 2014;27(8):719-725.
Omari TI, Haslam RR, Lundborg P, Davidson GP. Effect of omeprazole on
acid gastroesophageal reflux and gastric acidity in preterm infants with
pathological acid reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44(1):41-44.
Orenstein SR, Hassall E, Furmaga-Jablonska W, Atkinson S, Raanan M.
Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial asses-
sing the efficacy and safety of proton pump inhibitor lansoprazole in
infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. J Pediatr
2009;154(4):514-520 e4.
Rangel SJ, Henry MC, Brindle M, Moss RL. Small evidence for small inci-
sions: pediatric laparoscopy and the need for more rigorous evaluation
of novel surgical therapies. J Pediatr Surg 2003;38(10):1429-1433.
Rosen R, Levine P, Lewis J, Mitchell P, Nurko S. Reflux events detected
by pH-MII do not determine fundoplication outcome. J Pediatr Gas-
troenterol Nutr 2010;50(3):251-255.
Rudolph CD. Are proton pump inhibitors indicated for the treatment of
gastroesophageal reflux in infants and children? J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2003;37(suppl 1):S60-S64.
Shah SR, Jegapragasan M, Fox MD, Prince JM, Segura BJ, Kane TD. A re­
view of laparoscopic Nissen fundoplication in children weighing less
than 5 kg. J Pediatric Surg 2010;45(6):1165-1168.
Sherman PM, Hassall E, Fagundes-Neto U, et al. A global, evidence-based
consensus on the definition of gastroesophageal reflux disease in the
pediatric population. Am J Gastroenterol 2009;1278-1295.
Simeone D, Caria MC, Miele E, Staiano A. Treatment of childhood pep-
tic esophagitis: a double-blind placebo-controlled trial of nizatidine.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;25(1):51-55.
Terrin G, Passariello A, De Curtis M, et al. Ranitidine is associated with
infections, necrotizing enterocolitis, and fatal outcome in newborns.
Pediatrics 2011;129(1):e40-e45.
Tovar JA, Angulo JA, Gorostiaga L, Arana J. Surgery for gastroeso­
phageal reflux in children with normal pH studies. J Pediatr Surg
1991;26(5):541-545.
Ummarino D, Miele E, Masi P, Tramontano A, Staiano A, Vandenplas Y.
Impact of antisecretory treatment on respiratory symptoms of gastroe-
sophageal reflux disease in children. Dis Esophagus 2012;25(8):671-677.
Valusek PA, St Peter SD, Keckler SJ. Does an upper gastrointestinal study
change operative management for gastroesophageal reflux? J Pediatr
Surg 2010;45(6):1169-1172.
Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, et al. Pediatric gastroesopha-
geal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the
North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology,
and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2009;49(4):498-547.
van der Pol RJ, Smits MJ, van Wijk MP, Omari TI, Tabbers MM, Bennin­
ga MA. Efficacy of proton-pump inhibitors in children with gastroesop-
hageal reflux disease: a systematic review. Pediatrics 2011;127(5):925-935.
Winter H, Gunasekaran T, Tolia V, Gottrand F, Barker PN, Illueca M. Eso-
meprazole for the Treatment of GERD in Infants Ages 1-11 Months.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015;60(suppl 1):S9-S15.
Winter H, Kum-Nji P, Mahomedy SH, et al. Efficacy and safety of panto-
prazole delayed-release granules for oral suspension in a placebo-con-
trolled treatment-withdrawal study in infants 1-11 months old with
symptomatic GERD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50(6):609-618.
Wu JF, Hsu WC, Tseng PH. Combined multichannel intraluminal
impedance and pH monitoring assists the diagnosis of sliding hiatal
hernia in children with gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol
2013;48(11):1242-1248.
Zaidi T, Sudall C, Kauffmann L, Folaranmi S, Khalil B, Morabito A. Physi-
cal outcome and quality of life after total esophagogastric dissociation
in children with severe neurodisability and gastroesophageal reflux,
from the caregiver’s perspective. J Pediatr Surg 2010;45(9):1772-1776.
1082.e2 PA RT E XI V Aparato digestivo

Palabras clave
Reflujo gastroesofágico (RGE)
ERGE
Procedimientos antirreflujo
Neonatal

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
75
Microbioma intestinal
JOSEF NEU
PUNTOS CLAVE
• Se está acumulando evidencia de que el entorno fetal no es estéril
ni tampoco lo es la leche materna, y que la exposición temprana a
microorganismos puede desempeñar un papel importante en la salud
ulterior.
• La manipulación del microbioma inicial con antibióticos (administrados
antes o después del nacimiento), la modalidad de parto y otras
condiciones ambientales pueden modificar el delicado equilibrio entre
los microorganismos y el huésped humano, y provocar enfermedad.
• Los metabolitos producidos por los microorganismos, así como
por las interacciones huésped-microorganismo, pueden desempeñar
un papel en el desarrollo inmunológico del huésped.
D
esde la iniciación del Proyecto Microbioma Humano en
2007 (Turnbaugh et al., 2007) ha habido notorios avances
en nuestros conocimientos sobre las interacciones entre seres
humanos y su entorno microbiano. Se está esclareciendo que la gran
mayoría de los microorganismos bacterianos, la «microbiota», que
interactúan con los seres humanos no son patógenos, sino más bien
comensales y simbiontes, muchos de los cuales desempeñan un papel
importante en la salud. La interacción de microorganismos con la
embarazada, el feto, el neonato y el recién nacido parece tener especial
importancia para el desarrollo, la salud y la enfermedad futuros.
Este capítulo presenta una reseña de nuestro conocimiento actual
del microbioma, definido como el material genético combinado
de los microorganismos en un ambiente particular, y su manera de
relacionarse con la unidad fetomaterna, el neonato y la salud ulterior.
Se incluirá una breve descripción de tecnologías nuevas y en desarro-
llo, que están posibilitando rápidos avances en este campo. Asimis-
mo, se describen diversos aspectos del microbioma durante la vida
intrauterina y fetal en cuanto a su relación con el parto prematuro,
entidades patológicas de recién nacidos prematuros y a término,
como enterocolitis necrosante (EN) y sepsis, interacciones básicas
entre el microbioma y el sistema inmunitario intestinal, y su fun-
ción de biorreactor/nutricional. También se analizan las alteraciones
que afectan al ecosistema humano-microbiano –el «holobionte»
(Gilbert, 2014a)–, como antibióticos y otros fármacos, modalidad
de parto y dieta.
Perspectivas históricas
Más allá del cultivo
Nuevas tecnologías que emplean métodos no basados en cultivo
han mostrado que la mayoría de los microorganismos del intestino
aún no se han cultivado. Los avances de tecnologías basadas en la
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
secuenciación del ADN sin cultivo, que evalúan taxones de microor-
ganismos residentes en diversos nichos del cuerpo humano, nos han
proporcionado el conocimiento de que, al evaluar el número de genes
o células del ser humano promedio, solo el 10% son de mamíferos, y
el resto son microbianos (Xu y Gordon, 2003; Gill et al., 2006). En la
actualidad, sabemos que hay más de 2.000 taxones de microorganismos
bacterianos dentro de nuestro cuerpo, la mayoría de los cuales residen
en el intestino. El reciente desarrollo de técnicas no basadas en cultivo
para evaluar el ADN microbiano está aportando nuevos conocimientos
sobre la relación que existe entre los microorganismos y sus huéspedes
mamíferos, en especial los microorganismos que residen en el tubo
digestivo (Gill et al., 2006), donde ejercen un efecto profundo sobre
la fisiología digestiva, el desarrollo y la salud del huésped (Stappen-
beck et al., 2002; Xu y Gordon, 2003; Hooper, 2004; Dethlefsen
et al., 2007). Durante la evolución, el huésped ha desarrollado res-
puestas protectoras contra microorganismos extraños, pero, al mismo
tiempo, ha desarrollado un mecanismo que proporciona un ambiente
acogedor y mutuamente beneficioso para los microorganismos y el
huésped (Hooper y Gordon, 2001; Hooper et al., 2002; Bäckhed
et al., 2004, 2005; Hooper, 2004).
Tecnologías
En la actualidad hay dos métodos no basados en cultivos (fig. 75.1)
usados con frecuencia para la caracterización del microbioma (el con-
junto de genes de la microbiota):
• Estudios del ácido ribonucleico ribosómico (ARNr) de subunidad
pequeña, en los que se utilizan secuencias variables del gen de ARNr
16S como marcadores filogenéticos para definir qué linajes están
presentes en una muestra.
• Estudios de secuenciación metagenómicos, en los que el ADN de
la comunidad se somete a secuenciación de fragmentos escogidos
al azar (shotgun sequencing) (Fodor, 2014).
El ARNr 16S es una parte del ARN ribosómico que se utiliza para
estudios filogenéticos porque está altamente conservado entre dife-
rentes especies de bacterias y arqueas. Además de sitios de unión al
cebador altamente conservados, las secuencias del gen de ARNr 16S
contienen regiones hipervariables que pueden proporcionar secuencias
de firma específicas de especie útiles para la identificación bacteriana.
En consecuencia, la secuenciación del gen de ARNr 16S se ha vuelto
prevalente en la microbiología médica como alternativa rápida y exacta
a los métodos fenotípicos de identificación bacteriana.
En esta técnica se extrae ADN de muestras fecales; se amplifican
los genes diana de ARNr 16S (en general, la región V1-3 o V4) usan-
do cebadores universales de la reacción en cadena de la polimerasa
capaces de hibridación eficiente con los genes de ARNr de la mayoría
de las bacterias. Sobre la base del grado de similitud nucleotídica (por
lo general, entre el 95 y el 99%), después se separan las secuencias
en unidades taxonómicas operacionales que forman la base de las
1083
1084 PA RT E XI V Aparato digestivo

• Figura 75.1  Dos métodos usados con frecuencia para el análisis del microbioma. La secuenciación
del ARNr 16S es el método más rápido y menos costoso. Aporta información acerca de la abundancia
relativa de taxones presentes en una muestra («quién está ahí»). La secuenciación de todo el ADN del
microbioma analiza el ADN total de una muestra, pero, además de aportar información taxonómica,
también puede proporcionar información funcional («qué están haciendo los microorganismos»).
ARNr, ácido ribonucleico ribosómico; PCR, reacción en cadena de la polimerasa. (Adaptado de: https://
www.neb.com/tools-and-resources/feature-articles/addressing-challenges-in-microbiome-dna-analysis.)

comparaciones entre las muestras. Esta técnica se utiliza fundamental-
mente para obtener información taxonómica («quién está ahí»), más
que datos funcionales («qué están haciendo»), que pueden ser mejor
proporcionados mediante secuenciación metagenómica de fragmentos
escogidos al azar (Fodor, 2014).
La metagenómica es el estudio de material genético recuperado
directamente de muestras ambientales, que permite estudios de orga-
nismos que no son fáciles de cultivar en un laboratorio, así como
estudios de organismos en su ambiente natural. Estos estudios utilizan
secuenciación de fragmentos escogidos al azar para obtener (en su
mayor parte) muestras no sesgadas de todos los genes de todos los
miembros de las comunidades estudiadas (Fodor, 2014). Esta técnica
proporciona mucha más información respecto de la función de los
genes microbianos totales, pero también es mucho más costosa que las
técnicas basadas en ARNr 16S. Sin embargo, estas técnicas están en
rápida evolución, y los costes ya no son tan prohibitivos.
Otras «ómicas»
La exposición antes mencionada destaca el hecho de que el organismo
humano está compuesto y controlado no solo por su complemento
genético mamífero (genoma humano, que comprende alrededor de
23.000 genes), sino también por el componente genético microbiano
(el microbioma –denominado a veces el «segundo genoma»–, que com-
prende por lo menos 100 veces más genes que los derivados del esperma-
tozoide y el óvulo humanos). Estos actúan sinérgicamente con factores
ambientales, como la dieta, para comprender el epigenoma, el proteoma,
el transcriptoma, el metaboloma y el epigenoma (fig. 75.2). Estos corres-
ponden a diversas funciones microbianas, y las tecnologías para su
análisis están avanzando con rapidez. La transcriptómica permitirá la
detección de productos génicos microbianos más específicos, al igual
que la metabolómica y la proteómica. Se considera que el microbioma
desempeña un papel prominente en el metabolismo humano, porque los
microorganismos producen pequeñas moléculas nocivas y beneficiosas
para los humanos, como vitaminas, polifenoles, colesterol y ácidos grasos
de cadena corta (AGCC) (Nicholson et al., 2012). Una comparación
reciente de los perfiles plasmáticos en ratones convencionales y libres
de gérmenes mostró una firme correlación entre las concentraciones de
metabolitos plasmáticos y los microorganismos presentes (Wikoff
et al., 2009). Futuros estudios pueden hallar patrones de metabolitos
significativamente diferentes en muestras de orina y materia fecal de
madres que tienen partos prematuros en comparación con las que
tienen partos a término cuando empleemos sistemas de mapeo de vías
biológicas.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

• Figura 75.2  Dogma central del genoma humano. El ADN es transcrito
a ARN, que codifica una proteína que, a su vez, produce metabolitos.
El microbioma presenta transformaciones similares, pero los productos
metabólicos del microbioma pueden ser epigenéticamente activos y
modular la vía genómica humana.
La epigenómica permitirá integrar las técnicas de análisis de micro-
ARN, metilación del ADN y modificación de histonas en la amplifica-
ción y silenciamiento de genes y productos génicos del huésped. Ade-
más, el análisis de las interacciones génicas microorganismo-huésped es
un área que está recibiendo considerable atención (Duca et al., 2014;
Sanchez et al., 2015; Sun y Hu, 2016).
Las alteraciones del microbioma intestinal se han vinculado con
obesidad, enfermedades autoinmunitarias, asma alérgica, eccema e,
incluso, inducción de parto prematuro, algunas de las cuales se des-
criben en este capítulo (Chang y Neu, 2015). El papel de los microor-
ganismos intestinales, en especial durante el desarrollo temprano
de estos componentes muy interrelacionados, se relaciona claramente
con la salud y la enfermedad humanas, y es un área interesante de in­
vestigación futura (Turnbaugh y Gordon, 2008). La utilización de
estas tecnologías multiómicas en desarrollo y su interpretación usando
abordajes sofisticados de «big data» (gran volumen de datos) serán
fundamentales para el progreso en estas áreas.
Acciones del microbioma intestinal
El metaorganismo humano se ha descrito como un holobionte, que
se ha definido como un «super- o metaorganismo que se adapta y
transforma según los cambios ambientales, lo que causa la evolución
de toda la entidad» (Gilbert, 2014a, 2014b). Contiene un compo-
nente procariótico en el intestino, que comprende casi 1014 células
que pesan más de 1 kg en el ser humano adulto. Existe un marcado
gradiente aboral en el número y los tipos de microorganismos de
diferentes regiones del intestino, con 10 11 en el colon ascendente,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
107-8 en el íleon distal y 102-3 en el yeyuno. Está surgiendo un mejor
conocimiento de muchas de las acciones de la microbiota en el tubo
digestivo (cuadro 75.1). Si bien hay superposición funcional entre las
regiones intestinales, el intestino delgado interviene principalmente
en la inmunorreactividad y las funciones inmunitarias, y el intestino
grueso desempeña más de una función de biorreactor/metabólica
(Neish, 2009).
Inflamación intestinal y función inmunitaria
Los microorganismos intestinales representan un punto de control
regulador clave para el desarrollo del sistema inmunitario adaptativo y
también de la respuesta inflamatoria innata. El epitelio intestinal depen-
de de receptores de tipo Toll (TLR) para actuar como una interfase
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 75 Microbioma intestinal 1085
• CUADRO 75.1  Funciones de la microbiota
1. Metabólicas/nutricionales
a. Vitaminas
b. Ácidos grasos de cadena corta
2. Desarrollo intestinal
a. Proliferación y recuperación epitelial
b. Angiogenia
3. Exclusión de patógenos
4. Inmunorregulación innata
a. Modulación de la respuesta inflamatoria
b. Reconocimiento y destrucción de patógenos
5. Inmunorregulación adaptativa
a. Desarrollo de tolerancia
entre la microbiota luminal y las vías de transducción de señales. Los
TLR son receptores de la superficie celular que reconocen ligandos
microbianos específicos, tanto de patógenos como de comensales, lo
que permite que el sistema inmunitario innato reconozca lo no propio
y active respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas (Takeda
et al., 2003). El epitelio y las células inmunitarias residentes dependen
de bacterias comensales, que secretan moléculas como lipopolisacáridos
y ácido lipoteicoico. A su vez, estos interactúan con una población de
TLR superficiales, en los que la señalización aumenta la capacidad
de la superficie epitelial para tolerar la lesión, mientras a la vez prepara
la superficie para mejores respuestas de reparación (Madara, 2004;
Strober, 2004). Por consiguiente, la disrupción de TLR o la eliminación
de sus ligandos (bacterias) reducirán la capacidad de la superficie intes-
tinal para protegerse y repararse tras una lesión inflamatoria o infecciosa
(Rakoff-Nahoum et al., 2004).
Además de los efectos de la microbiota sobre el sistema inmunitario
innato, también hay efectos significativos sobre las respuestas adaptati-
vas. Los linfocitos T reguladores (Treg) pueden moderar la inflamación
después de la infección microbiana. En el intestino, se generan sub-
grupos de Treg a partir de linfocitos T indiferenciados (Treg «induci-
bles»). Esto puede ser importante, porque estos producen la citocina
antiinflamatoria interleucina 10 (IL-10) (Lee y Mazmanian, 2010).
Varias bacterias han mostrado inducir Treg y producción de IL-10 en
el intestino (O’Mahony et al., 2008). Miembros del género Bacteroides
contienen la molécula bacteriana polisacárido A, que dirige el desarrollo
celular y físico del sistema inmunitario a través de Treg y, en conse-
cuencia, se consideran protectores, debido a su capacidad de suprimir
la patología del huésped impulsada por inflamación. Esta es un área
de considerable investigación actual, dado su probable participación
en numerosas entidades patológicas, como diabetes de tipo 1 y otras
enfermedades autoinmunitarias.
Función de biorreactor
Los hidratos de carbono complejos son mal digeridos por el aparato
digestivo humano y requieren microbiota para su degradación por
fermentación. En el intestino distal, principalmente el colon, los
microorganismos intestinales cumplen una función de biorreactor,
que es muy susceptible de estudio mediante metodologías meta-
bolómicas (Nyangale et al., 2012). Los productos finales de la fer-
mentación son AGCC, como el acetato, el propionato y el butirato.
Los AGCC influyen en diversos aspectos de la fisiología intestinal,
además de ser una fuente calórica (Rios-Covian et al., 2016). Poseen
actividades de promoción de la diferenciación y el crecimiento que se
considera que están relacionadas con sus efectos sobre la actividad de
la histona desacetilasa y también ejercen efectos epigenéticos. Tienen
efectos inmunomoduladores y efectos importantes sobre las uniones
estrechas interepiteliales. Algunos ejemplos de procesos que pueden
1086 PA RT E XI V Aparato digestivo

ser mediados por esta función de biorreactor son la manera en que los
cambios de la población microbiana inciden en la obesidad, la dia-
betes no insulinodependiente y la ateroesclerosis (Ley et al., 2006).
En el intestino distal, sobre todo el colon, los hidratos de carbono
complejos no digeridos en individuos destetados son principalmente
fibras vegetales, mientras que en el recién nacido son sobre todo
oligosacáridos no digeridos de la leche materna (Bode, 2015) y, en
algunos casos, fundamentalmente en recién nacidos muy prematuros,
lactosa no absorbida (Kien et al., 2002). Esto es importante en los
recién nacidos prematuros, que se considera que tienen actividad
de lactasa más baja que los recién nacidos a término (Antonowicz y
Lebenthal, 1977). Aun si hay una deficiencia de actividad de lactasa
en el intestino delgado de neonatos muy prematuros, una flora
intestinal distal saludable puede «rescatar» parte de la lactosa no
digerida en fuentes de energía de 2-4 carbonos absorbibles y útiles
(Kien, 1996).
La microbiota ejerce un efecto de magnitud sobre la bioquímica
plasmática de los mamíferos. El perfil basado en espectrometría de
masas del suero de ratones libres de gérmenes y no libres de gérmenes
demuestra que un número significativamente grande de especies
químicas halladas en la circulación sistémica aparecen debido a
la presencia de la microbiota. Estos metabolitos relacionados con
microorganismos pueden ser beneficiosos o tóxicos para el huésped
(Wikoff et al., 2009).
Desarrollo del microbioma intestinal
Entorno fetal no estéril
El dogma de que el feto reside en un entorno estéril y que el recién
nacido solo adquiere su microbiota tras la exposición al medio extra­
uterino se está cuestionando de manera efectiva (Funkhouser y Bordens-
tein, 2013; Reid et al., 2015; Romano-Keeler y Weitkamp, 2015;
Rautava, 2016). Desde hace décadas se ha sabido que, aun sin rotura
del amnios, el líquido amniótico suele contener concentraciones
significativas de bacterias (Bobitt y Ledger, 1977). Además, estudios
que emplean técnicas no basadas en cultivo también revelan microor-
ganismos en la placenta, el líquido amniótico y el meconio (Han
et al., 2009; DiGiulio, 2012; Moles et al., 2013; Aagaard et al., 2014;
Ardissone et al., 2014; Payne y Bayatibojakhi, 2014), y la taxonomía
de estos microorganismos difiere según el estadio de madurez fetal
(Aagaard et al., 2014; Ardissone et al., 2014). El hallazgo de que un
mayor grado de prematuridad está directamente relacionado con la
carga de ADN bacteriano en el líquido amniótico sugiere una relación
entre parto prematuro y carga microbiana (DiGiulio et al., 2008;
DiGiulio, 2012). Además, esta relación está causalmente implicada
por las concentraciones de ADN microbiano que se correlacionan de
forma directa con las concentraciones de células sanguíneas e IL-6 en
el líquido amniótico. Esto sugiere una secuencia fisiopatológica de
mayor carga microbiana, inflamación y parto prematuro (DiGiulio
et al., 2008; Han et al., 2009; Combs et al., 2014). La «infección»
intrauterina y la respuesta inflamatoria fetal ulterior se han vinculado
con prematuridad, y patología cerebral, pulmonar y ocular después
del parto prematuro (Dammann et al., 2002; Dammann y Levi-
ton, 2006). Una hipótesis relaciona los microorganismos deglutidos
del líquido amniótico con una respuesta inflamatoria derivada del
intestino, y parto prematuro y morbilidad neonatal (fig. 75.3). En
esta hipótesis, el feto deglute microorganismos del líquido amniótico
(presumiblemente procedentes de microorganismos vaginales ascen-
dentes). Luego, estos microorganismos llegan al tubo digestivo fetal
muy inmunorreactivo, donde un síndrome de respuesta inflamatoria
fetal (SRIF) provoca una respuesta inflamatoria que induce parto
prematuro y morbilidad neonatal.
Estudios que investigan el microbioma placentario muestran
una relación entre diferentes taxones de microorganismos y el nivel
de prematuridad (Aagaard et al., 2014). Resulta interesante que se
observó una similitud entre microorganismos placentarios y secuen-
cias de ADN microbiano orales de una base de datos de mujeres no
embarazadas. Asimismo, estos estudios observaron que Escherichia
coli era uno de los taxones más grandes representados en las mues-
tras placentarias (Aagaard et al., 2014). Interesa destacar que este es
un residente habitual del intestino y, por lo tanto, sugiere un origen
intestinal materno.
Los mecanismos de cómo se relacionan los microorganismos mater-
no-fetales con el parto prematuro no son claros, pero la evidencia parece
indicar que los microorganismos del intestino fetal pueden desempeñar

• Figura 75.3  Vía hipotética a través de la cual los microorganismos del líquido amniótico son deglu-
tidos por el feto. Estos microorganismos (presumiblemente derivados de microorganismos vaginales
ascendentes) alcanzan el tubo digestivo fetal, muy inmunorreactivo, en el que un síndrome de res-
puesta inflamatoria fetal provoca una respuesta inflamatoria que provoca parto prematuro y morbilidad
neonatal. SRIF, síndrome de respuesta inflamatoria fetal.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

un papel (v. fig. 75.3). Esto es respaldado por: 1) la relación bien cono-
cida de colonización microbiana del líquido amniótico, SRIF y parto
prematuro (Bobitt y Ledger, 1977; Romero et al., 1988, 1998, 2007;
Andrews et al., 1995; Goldenberg et al., 2008); 2) el hecho de que
el feto degluta grandes cantidades de líquido amniótico durante el
segundo y el tercer trimestres de embarazo (Brace y Wolf, 1989; Gil-
bert y Brace, 1993), y 3) la capacidad de la inflamación sistémica de
derivar del tubo digestivo (Carrico et al., 1986), en especial en el feto
(Nanthakumar et al., 2000).
Interacciones huésped-microorganismos
en el intestino materno
Las interacciones huésped-microorganismos en el intestino materno
contribuyen al metabolismo materno durante el embarazo y hacen
pensar que la «disbiosis» (definida como un desequilibrio microbiano
sobre el cuerpo o en su interior) en el tubo digestivo materno puede
influir en los mediadores inflamatorios fetales, los linfocitos T efectores,
y células reguladoras de tolerancia y patrones metabólicos que inducen
parto prematuro. La madre reconoce inmunológicamente al feto como
propio mediante un equilibrio de estos linfocitos T y mantiene la
tolerancia, pero la disbiosis puede afectar a este equilibrio, lo que
induce una respuesta que lleva a eliminar de forma prematura al feto
del medio intrauterino (Trowsdale y Betz, 2006). Hace poco se han
mostrado los efectos de la dieta de la embarazada sobre el microbioma,
el epigenoma y el metaboloma, que afectan a la enfermedad ulterior
en la descendencia, en estudios en los que la alimentación de ratones
con una dieta rica en fibra determinaba una microbiota intestinal
característica, con mayores concentraciones del acetato de AGCC y
notoria disminución de la enfermedad alérgica en la descendencia
(Thorburn et al., 2015). Por lo tanto, una evaluación de la dieta de
la madre y cómo incide en la microbiota puede revelar enfoques para
reducir la morbilidad y el parto prematuro mediante la modulación
del microbioma materno por medios dietéticos durante el embarazo.
Esto podría ser a través de modificación de metabolitos y/o mediadores
inflamatorios, que deberían ser detectables en las heces, la sangre o la
orina maternas.
Se está acumulando evidencia que avala que las células inmuni-
tarias innatas, como neutrófilos, macrófagos y mastocitos, median el
proceso de parto al liberar factores proinflamatorios, como citocinas,
quimiocinas y metaloproteinasas de la matriz (Lusyati et al., 2013).
Los subgrupos de linfocitos T y linfocitos B (células inmunitarias
adaptativas) participan en el mantenimiento de la tolerancia feto-
materna durante el embarazo, y una alteración de su función o
abundancia puede inducir parto prematuro (Challis et al., 2009;
Gomez-Lopez et al., 2014). Se observan marcadas elevaciones de
Treg CD4+CD25+ Forkhead Box P3 (Foxp3+) en la sangre periférica
durante etapas gestacionales tempranas, pero declinan durante el
parto, ya sea a término o prematuro, lo que sugiere su participación
en el mantenimiento del embarazo y la iniciación del parto (Xiong
et al., 2010). Asimismo, las células inmunitarias que establecen un
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
puente entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, como
las células dendríticas, también pueden intervenir en la fisiopatolo-
gía del parto prematuro. Se necesita un equilibrio entre las células
inmunitarias innatas y adaptativas para mantener el embarazo; una
alteración de este equilibrio inducirá el parto (Gomez et al., 1998;
Gomez-Lopez et al., 2014).
Fuente del microbioma fetomaterno
Existe una brecha en nuestro conocimiento de la fuente del microbioma
placentario/fetal. La figura 75.4 ilustra las posibles fuentes.
Se ha implicado a microorganismos vaginales en la inducción
del parto prematuro (McGregor et al., 1994; White et al., 2011;
DiGiulio, 2015). Sin embargo, otro estudio contradice el concepto
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 75 Microbioma intestinal 1087
• Figura 75.4  Posibles orígenes del microbioma fetal/placentario. Estos
incluyen una vía hemática desde la cavidad oral o el tubo digestivo,
o una vía ascendente por translocación a través de las membranas
coriónico-deciduales.
de que microorganismos procedentes de la vagina sean el origen del
parto prematuro (Romero et al., 2014). Otra posible fuente es la boca
materna (tejido periodontal) (Madianos et al., 2013). Un estudio
investigó el microbioma placentario de recién nacidos con diversa edad
gestacional y halló asociaciones entre taxones microbianos placenta-
rios, parto prematuro e infecciones en etapas gestacionales tempranas
(Aagaard et al., 2014). Interesa destacar que también se detectó una
similitud entre los microorganismos placentarios y los hallados en la
boca a partir de una base de datos de microbioma humano, pero las
muestras no procedían de los mismos individuos; por consiguiente,
no son posibles las comparaciones directas entre fuentes microbianas.
Además, los taxones placentarios más representados en ese estudio
correspondieron a E. coli, que son microorganismos intestinales. Estu-
dios más recientes (Shiozaki et al., 2014) evaluaron muestras fecales
y vaginales maternas de tres grupos de mujeres que: 1) dieron a luz a
recién nacidos a término sin trabajo de parto prematuro; 2) dieron a
luz a recién nacidos a término, pero con trabajo de parto prematuro,
y 3) tuvieron un parto prematuro. Se observaron diferencias signi-
ficativas en los taxones microbianos de muestras fecales entre estos
tres grupos: hubo diferencias significativas en los grupos Clostridium,
Lactobacillus y Bacteroidetes. Al igual que en un estudio de Romero
et al. (2014), no se observaron diferencias en la microbiota vaginal
entre estos tres grupos, lo que sugiere que el intestino materno es la
fuente de los microorganismos fetales relacionados con parto prema-
turo. Es importante resaltar que se sabe que los microorganismos se
pueden translocar a través del tubo digestivo materno en los roedores
(Jimenez et al., 2008) y los seres humanos (Rautava et al., 2012), y que
la Listeria transmitida por alimentos se puede translocar del intestino
materno al feto (Vazquez-Boland et al., 2001). Por consiguiente, hallar
las principales fuentes de los microorganismos que se relacionan con
parto prematuro y otras patologías relacionadas con inflamación será
un desafío importante.
Conocer de dónde provienen los microorganismos fetomaternos es
crucial para proponer intervenciones terapéuticas específicas basadas
en microorganismos para prevenir el parto prematuro espontáneo.
El origen de estas bacterias puede diferir, lo que depende de los
taxones bacterianos considerados. Cabría conjeturar que el intestino
materno es una fuente probable de la mayoría de estos microorganis-
mos, pero, como se mencionó antes, también pueden participar
microorganismos que ascienden por vía vaginal y/o microorganismos
orales transmitidos por vía hemática. Esto requiere investigación más
rigurosa evaluando la microbiota de diversas fuentes en el mismo par
1088 PA RT E XI V Aparato digestivo
madre-recién nacido (placenta, vagina, boca, sangre, heces maternas
y meconio del recién nacido) usando secuenciación del ARNr 16S y
metagenómica, y herramientas bioinformáticas de rastreo de fuentes
recién desarrolladas.
Microbioma del recién nacido
Modalidad de parto
Existe una asociación entre la modalidad de parto –vaginal frente
a cesárea– y la composición ulterior del microbioma del recién
nacido en desarrollo (Salminen et al., 2004; Biasucci et al., 2008;
Dominguez-Bello et al., 2010; Cabrera-Rubio et al., 2012; Azad
et al., 2013; Jakobsson et al., 2014). Esto podría tener considera-
bles implicaciones sanitarias en zonas donde la tasa de cesáreas sin
indicaciones médicas sólidas es muy alta, dado que la cesárea se
asocia con mayores riesgos de diversos desenlaces adversos (Card­
well et al., 2008; Decker et al., 2010; Blustein et al., 2013; Bernardi
et al., 2015; Miettinen et al., 2015; Mueller et al., 2015). Estos
estudios epidemiológicos están plagados de factores de confusión,
pero se deben considerar con seriedad este tipo de asociaciones.
Aún resta por establecer de manera rigurosa la relación causal entre
cesárea y algunos de estos desenlaces adversos. No se ha esclarecido
todavía si la lactancia materna, como han sugerido estudios pequeños
(Azad et al., 2013; Madan et al., 2016), puede revertir el microbioma
hacia uno que sea de composición y función similares al resultan-
te del parto vaginal. Los estudios que muestran restablecimiento
parcial de la microbiota de recién nacidos por cesárea mediante
transferencia microbiana vaginal usando hisopados vaginales son
interesantes, porque, de hecho, sugieren que es posible restablecer la
microbiota vaginal en recién nacidos por cesárea (Dominguez-Bello
et al., 2016). Sin embargo, no se ha investigado de manera adecuada
la seguridad de inocular al recién nacido microorganismos vaginales
desconocidos, y, en consecuencia, este método no está preparado
para el uso sistemático.
Inflamación derivada del intestino
Se ha atribuido un papel importante a la inflamación sistémica (en
general, derivada del intestino) en varias enfermedades neonatales,
como EN, enfermedad pulmonar crónica, hemorragia intraventricular,
leucomalacia periventricular y alteraciones hematopoyéticas (Dam-
mann y Leviton, 1999; Dammann et al., 2002).
Nutrición parenteral total
El uso prolongado de nutrición parenteral total (NPT), antibióticos
y antagonistas H2 son prácticas frecuentes en la unidad de cuidados
intensivos neonatales (UCIN). En el recién nacido prematuro, la
dependencia de la nutrición parenteral puede ser muy significativa en
la promoción de inflamación intestinal (Kudsk, 2002). Es materia de
especulación si esto se debe, en parte, a la estimulación de la prolife-
ración de bacterias comensales, pero estudios en animales apuntan a
una proliferación excesiva de proteobacterias potencialmente patógenas
cuando se administra NPT.
Resumen
En este capítulo se ha analizado de manera sucinta la ciencia
reciente del microbioma en cuanto a su relación con el embarazo
y el neonato. Las interacciones entre los microorganismos y el
huésped, así como entre los productos microbianos y el huésped,
sobre todo en etapas tempranas de la vida, pueden tener efectos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Efecto de la dieta
La leche materna contiene una amplia serie de componentes biológi-
camente activos. Los recién nacidos que reciben lactancia natural, a
diferencia de los alimentados con leche artificial, tienen un ecosistema
intestinal caracterizado por una fuerte prevalencia de bifidobacterias
y lactobacilos que parecen proteger al recién nacido prematuro (Saa-
vedra, 2001; Bourlioux et al., 2003). Varios estudios han mostrado la
presencia de microorganismos en la leche materna (Hunt et al., 2011;
Collado et al., 2015). Streptococcus y Staphylococcus están altamente
representados, pero se encuentran también otros taxones. Estos estu-
dios sugieren que los microorganismos de la leche de una madre en
particular son estables a lo largo del tiempo, pero difieren mucho de
una madre a la siguiente, lo que hace pensar en la «personalización»
de los microorganismos de la leche. Entre las numerosas sustancias
presentes en leche materna, también hay oligosacáridos (Bode, 2012).
Se considera que estos estimulan el desarrollo de microorganismos
bifidógenos en el colon, de ahí que se pueda considerar que la leche
materna es una sustancia simbiótica (Coppa et al., 2004) que tiene las
propiedades tanto de un probiótico como de un prebiótico.
Efectos de los antibióticos sobre la microbiota
intestinal
La administración de antibióticos a recién nacidos prematuros es una
práctica frecuente en la UCIN debido a la preocupación respecto de la
sepsis. Varios estudios han mostrado una disbiosis que se produce antes
del inicio de la EN (Claud y Walker, 2001; Mai et al., 2011, 2013;
Claud et al., 2013; Warner et al., 2016). De forma más reciente, se
ha mostrado que las posibilidades de presentar EN y la mortalidad
asociada con EN se correlacionan con la duración de la exposición a
antibióticos (Cotten et al., 2009; Alexander et al., 2011). Sin embargo,
en estos estudios no se ha esclarecido si el grado inicial de enfermedad
indujo un mayor uso de antibióticos o si el mayor uso de antibióti-
cos indujo un mayor grado de enfermedad. Los efectos de la exposición
a antibióticos sobre la diversidad microbiana del intestino han mos-
trado durar meses después de la suspensión del tratamiento y ejercer
efectos persistentes. Por consiguiente, es crucial reconsiderar el uso
excesivo sistemático de antibióticos en el prematuro.
Efectos de los antagonistas H2
Los recién nacidos prematuros tienen secreción limitada de ácido
gástrico, que puede reducirse aún más mediante la administración de
antagonistas H2 que se han vinculado con EN en neonatos prematuros
(Guillet et al., 2006; Terrin et al., 2012). Tradicionalmente, en los
recién nacidos prematuros se han empleado antagonistas H2 para el
tratamiento de la apnea y la bradicardia presuntamente secundarias a
reflujo gastroesofágico, así como en la NPT mientras el paciente no
recibe nada por la boca. Se considera que los antagonistas H2 elevan
el pH gástrico y reducen la acción bactericida en el estómago, con
el consiguiente aumento del número total de bacterias, lo que pro-
mueve la proliferación de bacterias potencialmente patógenas (Gupta
et al., 2013). Estos se encuentran entre los fármacos mal usados más a
menudo en la UCIN, y se desaconseja su administración sistemática
(Ho et al., 2015).
transgeneracionales mediante mecanismos epigenéticos. Debe que-
dar claro que esta es un área que está preparada para avances cien-
tíficos y clínicamente relevantes en la prevención y el tratamiento
de la enfermedad y el mantenimiento de la salud, aun después de
la lactancia.

Lecturas recomendadas
Aagard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Versalovic J. The
placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med 2014;6:237ra65.
Ardissone AN, de la Cruz DM, Davis-Richardson AG, et al. Meconium
microbiome analysis identifies bacteria correlated with premature birth.
PLoS ONE 2014;9:e90784.
Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, Salminen S, Isoolauri E,
Mira A. The human milk microbiome changes over lactation and
is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am J Clin Nutr
2012;96:544-551.
Claud EC, Keegan KP, Brulc JM, et al. Bacterial community structure
and functional contributions to emergence of health or necrotizing
enterocolitis in preterm infants. Microbiome 2013;1:20.
Fodor A. Utilizing “omics” tools to study the complex gut ecosystem. Adv
Exp Med Biol 2014;817:25-38.
Funkhouser LJ, Bordenstein SR. Mom knows best: the universality of
maternal microbial transmission. PLoS Biol 2013;11:e1001631.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 75 Microbioma intestinal 1089
Jimenez E, Marin ML, Martin R, et al. Is meconium from healthy new-
borns actually sterile? Res Microbiol 2008;159:187-193.
Mai V, Torrazza RM, Ukhanova M, et al. Distortions in development of
intestinal microbiota associated with late onset sepsis in preterm infants.
PLoS ONE 2013;8:e52876.
Mai V, Young CM, Ukhanova M, et al. Fecal microbiota in premature
infants prior to necrotizing enterocolitis. PLoS ONE 2011;6:e20647.
Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology
2009;136:65-80.
Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg G, Medzhitov R.
Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required
for intestinal homeostasis. Cell 2004;118:229-241.
Warner BB, Deych E, Zhou Y, et al. Gut bacteria dysbiosis and necrotising
enterocolitis in very low birthweight infants: a prospective case-control
study. Lancet 2016;387:1928-1936.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Versalovic J. The
placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med 2014;6:237ra65.
Alexander VN, Northup V, Bizzarro MJ. Antibiotic exposure in the
newborn intensive care unit and the risk of necrotizing enterocolitis.
J Pediatr 2011;159:392-397.
Andrews WW, Goldenberg RL, Hauth JC. Preterm labor: emerging role
of genital tract infections. Infect Agents Dis 1995;4:196-211.
Antonowicz I, Lebenthal E. Developmental pattern of small intestinal
enterokinase and disaccharidase activities in the human fetus. Gas-
troenterology 1977;72:1299-1303.
Ardissone AN, de la Cruz DM, Davis-Richardson AG, et al. Meconium
microbiome analysis identifies bacteria correlated with premature birth.
PLoS ONE 2014;9:e90784.
Azad MB, Konya T, Maughan H, et al. Gut microbiota of healthy Cana-
dian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months.
CMAJ 2013;185:385-394.
Bäckhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environ-
mental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA
2004;101:15718-15723.
Bäckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacte-
rial mutualism in the human intestine. Science 2005;307:1915-1920.
Bernardi JR, Pinheiro TV, Mueller NT, et al. Cesarean delivery and meta-
bolic risk factors in young adults: a Brazilian birth cohort study. Am J
Clin Nutr 2015;102:295-301.
Biasucci G, Benenati B, Morelli L, Bessi E, Boehm G. Cesarean deli-
very may affect the early biodiversity of intestinal bacteria. J Nutr
2008;138:1796S-1800S.
Blustein J, Attina T, Liu M, et al. Association of caesarean delivery
with child adiposity from age 6 weeks to 15 years. Int J Obes (Lond)
2013;37:900-906.
Bobitt JR, Ledger WJ. Unrecognized amnionitis and prematurity: a pre-
liminary report. J Reprod Med 1977;19:8-12.
Bode L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar mama.
Glycobiology 2012;22:1147-1162.
Bode L. The functional biology of human milk oligosaccharides. Early
Hum Dev 2015;91:619-622.
Bourlioux P, Koletzko B, Guarner F, Braesco V. The intestine and its micro-
flora are partners for the protection of the host: report on the Danone
Symposium “The Intelligent Intestine,” held in Paris. Am J Clin Nutr
2003;78:675-683 June 14, 2002.
Brace RA, Wolf EJ. Normal amniotic fluid volume changes throughout
pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1989;161.
Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, Salminen S, Isoolauri E,
Mira A. The human milk microbiome changes over lactation and
is shaped by maternal weight and mode of delivery. Am J Clin Nutr
2012;96:544-551.
Cardwell CR, Stene LC, Joner G, et al. Caesarean section is associated
with an increased risk of childhood-onset type 1 diabetes mellitus:
a meta-analysis of observational studies. Diabetologia 2008;51:
726-735.
Carrico CJ, Meakins JL, Marshall JC, Fry D, Maier RV. Multiple-organ-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
failure syndrome. The gastrointestinal tract: the “motor” of MOF. Arch
Surg 1986;121:196-208.
Challis JR, Lockwood CJ, Myatt L, Norman JE, Strauss 3rd JF, Petraglia F.
Inflammation and pregnancy. Reprod Sci 2009;16:206-215.
Chang L, Neu J. Early factors leading to later obesity: interactions of the
microbiome, epigenome, and nutrition. Curr Probl Pediatr Adolesc
Health Care 2015;45:134-142.
Claud EC, Keegan KP, Brulc JM, et al. Bacterial community structure
and functional contributions to emergence of health or necrotizing
enterocolitis in preterm infants. Microbiome 2013;1:20.
Claud EC, Walker WA. Hypothesis: inappropriate colonization of the
premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB
J 2001;15:1398-1403.
Collado MC, Cernada M, Neu J, Perez-Martinez G, Gormaz M, Vento M.
Factors influencing gastrointestinal tract and microbiota immune
interaction in preterm infants. Pediatr Res 2015;77:726-731.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 75 Microbioma intestinal 1089.e1
Combs CA, Gravett M, Garite TJ, et al. Amniotic fluid infection, inflam-
mation, and colonization in preterm labor with intact membranes. Am
J Obstet Gynecol 2014;210(125) e1–125 e15.
Coppa GV, Bruni S, Morelli L, Soldi S, Gabrielli O. The first prebio-
tics in humans: human milk oligosaccharides. J Clin Gastroenterol
2004;38:S80-S83.
Cotten CM, Taylor S, Stoll B, et al. Prolonged duration of initial empirical
antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing
enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. NICHD
Neonatal Research Network. Pediatrics 2009;123(1):58-66.
Dammann O, Kuban KC, Leviton A. Perinatal infection, fetal inflam-
matory response, white matter damage, and cognitive limitations
in children born preterm. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8:
46-50.
Dammann O, Leviton A. Brain damage in preterm newborns: might
enhancement of developmentally regulated endogenous protection
open a door for prevention? Pediatrics 1999;104:541-550.
Dammann O, Leviton A. Inflammation, brain damage and visual
dysfunction in preterm infants. Semin Fetal Neonatal Med 2006;11:
363-368.
Decker E, Engelmann G, Findeisen A, et al. Cesarean delivery is associated
with celiac disease but not inflammatory bowel disease in children.
Pediatrics 2010;125:e1433-e1440.
Dethlefsen L, Mcfall-Ngai M, Relman DA. An ecological and evolutio-
nary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature
2007;449:811-818.
DiGiulio DB. Diversity of microbes in amniotic fluid. Semin Fetal Neonatal
Med 2012;17:2-11.
DiGiulio DB. Prematurity and perinatal antibiotics: a tale of two factors
influencing development of the neonatal gut microbiota. J Pediatr
2015;166:515-517.
DiGiulio DB, Romero R, Amogan HP, et al. Microbial prevalence, diver-
sity and abundance in amniotic fluid during preterm labor: a molecular
and culture-based investigation. PLoS ONE 2008;3:e3056.
Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, et al. Delivery
mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota
across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA
2010;107:11971-11975.
Dominguez-Bello MG, De Jesus-Laboy KM, Shen N, et al. Partial res-
toration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial
transfer. Nat Med 2016;22:250-253.
Duca F, Gerard P, Covasa M, Lepage P. Metabolic interplay between gut
bacteria and their host. Front Horm Res 2014;42:73-82.
Fodor A. Utilizing “omics” tools to study the complex gut ecosystem. Adv
Exp Med Biol 2014;817:25-38.
Funkhouser LJ, Bordenstein SR. Mom knows best: the universality of
maternal microbial transmission. PLoS Biol 2013;11:e1001631.
Gilbert SF. A holobiont birth narrative: the epigenetic transmission of the
human microbiome. Front Genet 2014;5:282.
Gilbert SF. Symbiosis as the way of eukaryotic life: the dependent co-
origination of the body. J Biosci 2014;39:201-209.
Gilbert WM, Brace RA. Amniotic fluid volume and normal flows to and
from the amniotic cavity. Semin Perinatol 1993;17:150-157.
Gill SR, Pop M, Deboy RT, et al. Metagenomic analysis of the human
distal gut microbiome. Science 2006;312:1355-1359.
Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes
of preterm birth. Lancet 2008;371:75-84.
Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Berry SM.
The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol
1998;179:194-202.
Gomez-Lopez N, Stlouis D, Lehr MA, Sanchez-Rodriguez EN, Arenas-
Hernandez M. Immune cells in term and preterm labor. Cell Mol
Immunol 2014;11:571-581.
Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, et al. Association of H2-blocker therapy
and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth
weight infants. Pediatrics 2006;117:e137-e142.
Gupta RW, Tran L, Norori J, et al. Histamine-2 receptor blockers alter
the fecal microbiota in premature infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2013;56:397-400.
1089.e2 PA RT E X I V Aparato digestivo
Han YW, Shen T, Chung P, Buhimschi IA, Buhimschi CS. Uncultivated
bacteria as etiologic agents of intra-amniotic inflammation leading to
preterm birth. J Clin Microbiol 2009;47:38-47.
Ho T, Dukhovny D, Zupancic JA, Goldmann DA, Horbar JD, Pursley
DM. Choosing wisely in newborn medicine: five opportunities to
increase value. Pediatrics 2015;136:e482-e489.
Hooper LV. Bacterial contributions to mammalian gut development. Trends
Microbiol 2004;12:129-134.
Hooper LV, Gordon JI. Commensal host-bacterial relationships in the gut.
Science 2001;292:1115-1118.
Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI. How host-microbial interactions shape
the nutrient environment of the mammalian intestine. Annu Rev Nutr
2002;22:283-307.
Hunt KM, Foster JA, Forney LJ, et al. Characterization of the diversity
and temporal stability of bacterial communities in human milk. PLoS
ONE 2011;6:e21313.
Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, et al. Decreased gut
microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and redu-
ced Th1 responses in infants delivered by Caesarean section. Gut
2014;63:559-566.
Jimenez E, Marin ML, Martin R, et al. Is meconium from healthy new-
borns actually sterile? Res Microbiol 2008;159:187-193.
Kien CL. Digestion absorption, and fermentation of carbohydrates in the
newborn. Clin Perinatol 1996;23:211-228.
Kien CL, Chang JC, Cooper JR. Quantitation of colonic luminal synthesis
of butyric acid in piglets. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:324-328.
Kudsk KA. Current aspects of mucosal immunology and its influence by
nutrition. Am J Surg 2002;183:390-398.
Lee YK, Mazmanian SK. Has the microbiota played a critical role in the
evolution of the adaptive immune system? Science 2010;330:1768-1773.
Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human
gut microbes associated with obesity. Nature 2006;444:1022-1023.
Lusyati S, Hulzebos CV, Zandvoort J, Sauer PJ. Levels of 25 cytokines
in the first seven days of life in newborn infants. BMC Res Notes
2013;6:547.
Madan JC, Hoen AG, Lundgren SN, et al. Association of cesarean deli-
very and formula supplementation with the intestinal microbiome of
6-week-old infants. JAMA Pediatr 2016;170:212-219.
Madara J. Building an intestine–architectural contributions of commensal
bacteria. N Engl J Med 2004;351:1685-1686.
Madianos PN, Bobetsis YA, Offenbacher S. Adverse pregnancy outcomes
(APOs) and periodontal disease: pathogenic mechanisms. J Clin Perio-
dontol 2013;40(suppl 14):S170-S180.
Mai V, Torrazza RM, Ukhanova M, et al. Distortions in development of
intestinal microbiota associated with late onset sepsis in preterm infants.
PLoS ONE 2013;8:e52876.
Mai V, Young CM, Ukhanova M, et al. Fecal microbiota in premature
infants prior to necrotizing enterocolitis. PLoS ONE 2011;6:e20647.
McGregor JA, French JI, Jones W, et al. Bacterial vaginosis is associated
with prematurity and vaginal fluid mucinase and sialidase: results of
a controlled trial of topical clindamycin cream. Am J Obstet Gynecol
1994;170:1048-1059 discussion 1059-1060.
Miettinen R, Hermansson H, Merikukka M, Gissler M, Isolauri E. Mode
of delivery – impact on risk of noncommunicable diseases. J Allergy
Clin Immunol 2015;136:1398-1399.
Moles L, Gomez M, Heilig H, et al. Bacterial diversity in meconium of
preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the
first month of life. PLoS ONE 2013;8:e66986.
Mueller NT, Whyatt R, Hoepner L. Prenatal exposure to antibiotics,
cesarean section and risk of childhood obesity. Int J Obes (Lond)
2015;39:665-670.
Nanthakumar NN, Fusunyan RD, Sanderson I, Walker WA. Inflamma-
tion in the developing human intestine: a possible pathophysiologic
contribution to necrotizing enterocolitis. Proc Natl Acad Sci USA
2000;97:6043-6048.
Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology
2009;136:65-80.
Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, et al. Host-gut microbiota metabolic
interactions. Science 2012;336:1262-1267.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Nyangale EP, Mottram DS, Gibson GR. Gut microbial activity, implica-
tions for health and disease: the potential role of metabolite analysis.
J Proteome Res 2012;11:5573-5585.
O’Mahony C, Scully P, O’Mahony D, et al. Commensal-induced regu-
latory T cells mediate protection against pathogen-stimulated NF-
kappaB activation. PLoS Pathog 2008;4:e1000112.
Payne MS, Bayatibojakhi S. Exploring preterm birth as a polymicro-
bial disease: an overview of the uterine microbiome. Front Immunol
2014;5:595.
Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg G, Medzhitov R.
Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required
for intestinal homeostasis. Cell 2004;118:229-241.
Rautava S. Early microbial contact, the breast milk microbiome and child
health. J Dev Orig Health Dis 2016;7:5-14.
Rautava S, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Probiotics modulate
host-microbe interaction in the placenta and fetal gut: a randomi-
zed, double-blind, placebo-controlled trial. Neonatology 2012;102:
178-184.
Reid G, Brigidi P, Burton JP, et al. Microbes central to human reproduc-
tion. Am J Reprod Immunol 2015;73:1-11.
Rios-Covian D, Ruas-Madiedo P, Margolles A, et al. Intestinal short chain
fatty acids and their link with diet and human health. Front Microbiol
2016;7:185.
Romano-Keeler J, Weitkamp JH. Maternal influences on fetal microbial
colonization and immune development. Pediatr Res 2015;77:189-195.
Romero R, Espinoza J, Gonçalves LF, Kusanovic JP, Friel L, Hassan S.
The role of inflammation and infection in preterm birth. Semin Reprod
Med 2007;25:21-39.
Romero R, Gomez R, Ghezzi F, et al. A fetal systemic inflammatory res-
ponse is followed by the spontaneous onset of preterm parturition. Am
J Obstet Gynecol 1998;179:186-193.
Romero R, Hassan SS, Gajer P, et al. The vaginal microbiota of pregnant
women who subsequently have spontaneous preterm labor and delivery
and those with a normal delivery at term. Microbiome 2014;2:18.
Romero R, Mazor M, Wu YK, et al. Infection in the pathogenesis of
preterm labor. Semin Perinatol 1988;12:262-279.
Saavedra JM. Clinical applications of probiotic agents. Am J Clin Nutr
2001;73:1147S-1151S.
Salminen S, Gibson GR, McCartney AL, Isolauri E. Influence of mode
of delivery on gut microbiota composition in seven year old children.
Gut 2004;53:1388-1389.
Sanchez B, Hevia A, Gonzalez S, Margolles A. Interaction of Intestinal
Microorganisms with the Human Host in the Framework of Autoim-
mune Diseases. Front Immunol 2015;6:594.
Shiozaki A, Yoneda S, Yoneda N, et al. Intestinal microbiota is different in
women with preterm birth: results from terminal restriction fragment
length polymorphism analysis. PLoS ONE 2014;9:e111374.
Stappenbeck TS, Hooper LV, Gordon JI. Developmental regulation of
intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proc
Natl Acad Sci USA 2002;99:15451-15455.
Strober W. Epithelial cells pay a Toll for protection. Nat Med 2004;10:898-
900.
Sun YV, Hu YJ. Integrative analysis of multi-omics data for discovery and
functional studies of complex human diseases. Adv Genet 2016;93:
147-190.
Takeda K, Kaisho T, Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol
2003;21:335-376.
Terrin G, Passariello A, De Curtis M, et al. Ranitidine is associated with
infections, necrotizing enterocolitis, and fatal outcome in newborns.
Pediatrics 2012;129:e40-e45.
Thorburn AN, McKenzie CI, Shen S, et al. Evidence that asthma is a
developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial
metabolites. Nat Commun 2015;6:7320.
Trowsdale J, Betz AG. Mother’s little helpers: mechanisms of maternal-fetal
tolerance. Nat Immunol 2006;7:241-246.
Turnbaugh PJ, Gordon JI. An invitation to the marriage of metagenomics
and metabolomics. Cell 2008;134:708-713.
Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI.
The human microbiome project. Nature 2007;449:804-810.
 CAPÍTULO 75 Microbioma intestinal 1089.e3

Vazquez-Boland JA, Kuhn M, Berche P, et al. Listeria pathogenesis
and molecular virulence determinants. Clin Microbiol Rev 2001;14:
584-640.
Warner BB, Deych E, Zhou Y, et al. Gut bacteria dysbiosis and necrotising
enterocolitis in very low birthweight infants: a prospective case-control
study. Lancet 2016;387:1928-1936.
White BA, Creedon DJ, Nelson KE, Wilson BA. The vaginal microbiome
in health and disease. Trends Endocrinol Metab 2011;22:389-393.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, et al. Metabolomics analysis reveals large
effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc Natl
Acad Sci USA 2009;106:3698-3703.
Xiong H, Zhou C, Qi G. Proportional changes of CD4+CD25+Foxp3+
regulatory T cells in maternal peripheral blood during pregnancy and
labor at term and preterm. Clin Invest Med 2010;33:E422.
Xu J, Gordon JI. Honor thy symbionts. Proc Natl Acad Sci USA
2003;100:10452-10459.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1089.e4 PA RT E X I V Aparato digestivo

Palabras clave
Microbioma
Feto
Embarazo
Intestino
Enterocolitis necrosante

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
76
Enterocolitis necrosante
y síndrome del intestino corto
PATRICK J. JAVID, KEVIN M. RIGGLE Y CAITLIN SMITH
PUNTOS CLAVE
• La enterocolitis necrosante (EN) es la urgencia digestiva más frecuente
en la unidad de cuidados intensivos neonatales y una causa importante
de mortalidad en recién nacidos de muy bajo peso al nacer.
• La patogenia es multifactorial, con combinación de alteración de la
perfusión intestinal, colonización bacteriana anómala, alteración de la
función de barrera del intestino, y una respuesta inmunitaria inmadura,
hiperactiva, que causa inflamación, isquemia y eventual necrosis
intestinal.
• El tratamiento médico consiste en reposo intestinal, antibióticos
de amplio espectro y medidas de soporte.
• Las opciones quirúrgicas comprenden drenaje peritoneal primario
o laparotomía con resección intestinal.
• La mortalidad por EN alcanza el 50% en los pacientes que requieren
cirugía, de ahí la importancia de las medidas preventivas, como
lactancia materna y suplementos de probióticos.
Enterocolitis necrosante
La enterocolitis necrosante (EN) es la urgencia digestiva más frecuente
en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), y es una
causa importante de mortalidad en recién nacidos prematuros y de
bajo peso al nacer. La incidencia de EN es inversamente proporcional
a la edad gestacional y el peso al nacer, y la EN afecta al 7-10%
de los recién nacidos que pesan más de 1.500 g. Lamentablemente,
pese a décadas de investigación y a los avances de la asistencia en la
UCIN, la mortalidad asociada con EN se mantiene entre el 15 y el
30% y es aún más alta en recién nacidos con EN que necesitan una
intervención quirúrgica. Los supervivientes de EN pueden presentar
complicaciones a largo plazo, como estenosis intestinal, síndrome del
intestino corto (SIC) y deterioro del neurodesarrollo (DND). Las
estrategias preventivas, como alimentación enteral con leche materna
y suplementos de probióticos, son de primordial importancia para
combatir esta enfermedad letal.
Epidemiología
La EN es, principalmente, una enfermedad de recién nacidos de bajo
peso al nacer que sobreviene de días a semanas después de la inicia-
ción de la alimentación enteral. De hecho, más del 90% de los casos
comunicados de EN corresponden a recién nacidos prematuros (Uauy
1090
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
et al., 1991; Lemons et al., 2001). En los recién nacidos a término,
la incidencia de EN es de 0,5 de cada 1.000 nacidos vivos (Lemons
et al., 2001), y la enfermedad se suele asociar con otros factores de
riesgo que reducen la perfusión mesentérica, como cardiopatía con-
génita (CC), acontecimientos perinatales hipoxémicos, restricción
del crecimiento intrauterino, sepsis o patología respiratoria (Holman
et al., 2006). Los recién nacidos prematuros que no han sido alimen-
tados por vía enteral también pueden presentar perforación intes-
tinal, pero este proceso patológico tiende a ser una entidad patológica
diferente llamada perforación intestinal espontánea (PIE). La PIE es una
perforación intestinal aislada, sin los signos adicionales de isquemia o
necrosis intestinal que se suelen observar en la EN. A diferencia de la
EN, la mayoría de las veces, la PIE sobreviene antes de la iniciación de
la alimentación enteral en las primeras 2 semanas de vida (Pumberger
et al., 2002). Los recién nacidos con PIE tienen morbimortalidad
mucho más baja que los que tienen EN (Fisher et al., 2014). Sin
embargo, la PIE y la EN pueden ser difíciles de diferenciar antes de la
exploración quirúrgica, y muchos estudios de evolución clínica de la EN
pueden incluir recién nacidos con EN y PIE.
Cabe destacar que la incidencia de EN varía mucho en todo el
mundo. En EE. UU., la incidencia de EN en recién nacidos de muy
bajo peso al nacer (MBPN; < 1.500 g) varía del 3 al 10% (Llanos
et al., 2002; Guillet et al., 2006; Holman et al., 2006), en comparación
con el 28% en Hong Kong (Siu et al., 1998), el 14% en Argentina
(Halac et al., 1990), el 7% en Austria (Eibl et al., 1988), el 7% en
Canadá (Sankaran et al., 2004), el 4% en Gales (Luig et al., 2005) y
el 1-2% en Japón (Okuyama et al., 2002). No se ha observado nin-
guna declinación apreciable de la incidencia de EN en las últimas dos
décadas.
Factores de riesgo
Prematuridad y bajo peso al nacer
Se ha observado que una serie de factores de riesgo se asocian de manera
regular con la EN, de los cuales los más convincentes son prematuridad
y bajo peso al nacer. Lemons et al. (2001) comunicaron por primera
vez la relación inversa entre peso al nacer y EN. Recientemente, Jaksic
et al. han demostrado elegantemente esta relación y de qué manera
se relaciona con la mortalidad asociada a EN utilizando datos de la
Vermont Oxford Network (Fitzgibbons et al., 2009). La incidencia de
EN aumenta de manera sostenida, del 3% en recién nacidos de 1.250-
1.500 g al 12% en recién nacidos de 500-750 g. En concordancia, la
mortalidad en esos dos grupos es del 16 y el 42%, respectivamente.
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 76 Enterocolitis necrosante y síndrome del intestino corto 1091
Alimentación con leche maternizada
La alimentación con leche maternizada se asocia con un mayor riesgo
de EN, en comparación con la alimentación con leche materna. Desde
hace tiempo se sabe que la leche materna es la fuente nutricional óptima
para recién nacidos prematuros y que protege contra la EN (Lucas y
Cole, 1990). En la actualidad, existe mucha evidencia que respalda
estos hallazgos, incluida una revisión Cochrane reciente que comunica
que el riesgo de EN es 2,8 veces más alto en recién nacidos prematuros
alimentados con leche maternizada que en los alimentados con leche
materna (Cristofalo et al., 2013; Quigley y Mcguire, 2014).
Cardiopatía congénita
Otros factores de riesgo que se han asociado con una mayor tasa de
EN son CC y uso de indometacina.
Antes se consideraba que el cierre profiláctico del conducto arterioso
persistente (CAP) conllevaba un riesgo hasta del 30% de EN; sin
embargo, un mayor estudio ha indicado que es el tratamiento con indo-
metacina, y no el CAP en sí mismo, el que aumenta el riesgo de EN.
De hecho, estudios controlados y aleatorizados ulteriores y revisiones
Cochrane han demostrado una mayor tasa de EN en recién nacidos
prematuros tratados con indometacina. Más aún, datos recientes han
observado que el cierre del CAP con ibuprofeno fue tan eficaz como
la indometacina y redujo en más del 50% el riesgo de EN (Ohlsson
et al., 2015).
Las formas más graves de CC (excluidos el CAP y las comunica-
ciones interauriculares e interventriculares) se asocian con una mayor
incidencia de EN. Hace poco, la Vermont Oxford Network comunicó
un riesgo del 13% de EN en recién nacidos con MBPN con CC, en
comparación con el 9% en recién nacidos con MBPN sin CC. Además,
la combinación de CC y EN aumentó la tasa de mortalidad global al
55% (Fisher et al., 2015).
Transfusiones de sangre
Cada vez han más evidencia que sugiere una asociación entre trans-
fusión de concentrados eritrocíticos (TCE) y EN. Se postula que se
produce autorregulación vascular intestinal tras la corrección de la
anemia, que induce lesión intestinal aguda relacionada con la trans-
fusión (LIART) (Marin y Strickland, 2013; Nickel y Josephson, 2015).
Se necesitan más datos para comprender mejor este patrón, dado que
todos los estudios hasta la fecha son retrospectivos, y hay por lo menos
un estudio de cohortes que no muestran ninguna asociación temporal
entre EN y TCE.
Microorganismos infecciosos
Aunque la EN suele presentarse de forma esporádica, hay numerosos
informes de brotes de EN en el contexto de la UCIN y epidemias
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
ocasionales que parecen asociarse con un patógeno bacteriano indi-
vidual, presumiblemente causal (Boccia et al., 2001). Los orga-
nismos asociados con EN son Klebsiella pneumoniae, Escherichia
coli, Clostridium perfringens, estafilococos coagulasa-negativos y
rotavirus. Si bien se ha postulado ampliamente que la EN la causa
un microorganismo infeccioso concreto, ningún patógeno aislado
ha cumplido todos los postulados de Koch, y ahora se presume que
la colonización anómala del intestino del recién nacido prematuro
con bacterias patógenas es una contribución clave a la EN, pero no
la causa absoluta.
Patogenia
Desde hace tiempo, el mecanismo exacto de la patogenia de la EN ha
sido el flagelo de muchos laboratorios de investigación; pese a décadas
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de investigación especializada, el conocimiento acabado de la patogenia
de la EN sigue siendo difícil. El conocimiento actual de la enfermedad
es que esta es multifactorial, con la combinación de alteración de
la perfusión intestinal, colonización bacteriana anómala, alteración
de la función de barrera del intestino y una respuesta inmunitaria
inmadura, hiperactiva, que induce inflamación, isquemia y eventual
necrosis intestinal.
Isquemia intestinal
Las primeras hipótesis respecto de la patogenia de la EN giraron
alrededor de la idea de que acontecimientos hipoxémicos/isquémicos
perinatales inducían hipoperfusión esplácnica y la consiguiente lesión
intestinal (Touloukian et al., 1972). En respaldo de esta hipótesis, los
especímenes histológicos de EN demuestran características isquémicas,
como ulceración mucosa y necrosis por coagulación (Nowicki, 2005).
Hallazgos epidemiológicos, incluida la mayor incidencia de EN en
recién nacidos con CC grave, consumo materno de cocaína y, posi-
blemente, una asociación con transfusión de sangre, también avalan
este mecanismo. Sin embargo, la vasta mayoría de los recién nacidos
con EN no presentan ningún antecedente de acontecimientos hipoxé-
micos (Stoll et al., 1980). Además, muchos modelos animales de EN
recurren a hipoxia intermitente para provocar lesión intestinal similar
a la EN humana, aunque a menudo se necesita otro factor, como una
bacteria o un lipopolisacárido patológicos, para inducir EN, lo que
hace pensar que la hipoxia sola es insuficiente para causar EN (Sodhi
et al., 2008). Evidencia más reciente parece sugerir que una respuesta
inflamatoria exagerada en el intestino del prematuro causa alteración
de la homeostasis microcirculatoria intestinal, regulada por un equili-
brio entre el óxido nítrico vasodilatador y el mediador vasocons-
trictor endotelina 1 (Watkins y Besner, 2013). La inflamación mucosa
modifica el equilibrio en favor de la vasoconstricción, que provoca
isquemia microvascular intramural y representa un acontecimiento
secundario crítico en la patogenia de la EN, pero lo más probable es
que no sea el factor desencadenante.
Colonización bacteriana anómala
En comparación con los neonatos a término, los neonatos prema-
turos tienen menor diversidad bacteriana global, así como menor
cantidad de organismos comensales, como especies de Bifidobacteria
y Lactobacillus, que protegen contra la inflamación y promueven la
salud intestinal (Gewolb et al., 1999). Además, ha habido varios
informes sobre brotes locales de EN que sugieren que las bacterias
pueden desempeñar un papel causal en la patogenia de la EN (Boccia
et al., 2001). Si bien ha habido numerosos estudios que intentan
identificar bacterias específicas asociadas con EN, hay escaso consenso,
y no se ha identificado ninguna especie bacteriana constante que
cumpla los criterios como causa de EN. Aun así, los animales libres
de gérmenes no presentan EN (Musemeche et al., 1986), y se acepta
que la colonización anómala del intestino con bacterias gramnegativas
potencialmente patógenas, como Escherichia, Salmonella, Shigella,
Klebsiella y/o Pseudomonas, desempeña un papel clave en la patogenia
de la EN (Grishin et al., 2013).
Alteración de la función de barrera del intestino
y respuesta proinflamatoria
Independientemente de la etiología de la lesión inicial, estos acon-
tecimientos inducen la alteración de la barrera epitelial intestinal
unida a una respuesta inmunitaria exagerada e inmadura. A su vez,
esto causa una respuesta proinflamatoria que impulsa la progresión
de la EN.
La pieza central de la respuesta proinflamatoria parece ser el receptor
de tipo Toll 4 (TLR4) (Hackam et al., 2013). El TLR4 es un receptor de
1092 PA RT E XI V Aparato digestivo

reconocimiento de patrones altamente conservado, que es activado por
un lipopolisacárido, una proteína virulenta de la pared celular hallada
en bacterias gramnegativas. Los recién nacidos a término expresan bajos
niveles de TLR4 en la mucosa intestinal. En cambio, el intestino del
prematuro se caracteriza por altos niveles de TLR4. Cuando el intestino
del prematuro es colonizado con bacterias gramnegativas patógenas,
existe una respuesta inflamatoria anterógrada exagerada mediada por
mayor producción del factor nuclear kB, que impulsa la transcripción
de citocinas proinflamatorias (p. ej., interleucina 1 [IL-1] y factor de
necrosis tumoral α), óxido nítrico sintetasa inducible y fosfolipasa A2
(Gribar et al., 2009). Asimismo, los recién nacidos prematuros han
mostrado propensión a sintetizar la citocina proinflamatoria IL-8 en
respuesta a bacterias patógenas (Claud et al., 2004). Además, los recién
nacidos prematuros tienen menor actividad de acetilhidrolasa del factor
activador de plaquetas (PAF), lo que predispone a mayores concen-
traciones de PAF, un potente mediador proinflamatorio que contribuye
a la EN (Caplan et al., 1990). Esta respuesta proinflamatoria exagera-
da induce alteración de la barrera intestinal, mayor translocación de
bacterias patógenas, sepsis sistémica e hiperactivación persistente de la
cascada proinflamatoria.
Además del realce de las vías proinflamatorias, los neonatos prema-
turos muestran depleción de los mediadores antiinflamatorios, como
el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Shin et al., 2000). En
particular, el EGF de unión a heparina (HB-EGF), un miembro de la
familia EGF, es un factor de crecimiento que actúa para mantener la
función de la barrera intestinal y facilita la reparación epitelial intestinal
después de la lesión. El HB-EGF también funciona como un potente
mediador antiinflamatorio y, en modelos animales, ha mostrado ser
beneficioso como tratamiento de la lesión intestinal y prevención de
la EN. Más aún, el HB-EGF está presente en la leche materna y está
disminuido en los recién nacidos con EN, lo que sugiere un papel
significativo en la patogenia de la EN (Besner, 2015).
Esta combinación de una respuesta proinflamatoria exagerada
sin contrarregulación por mediadores antiinflamatorios clave, uni-
da a la alteración de la barrera epitelial intestinal, da por resultado
inflamación intestinal grave y necrosis, las características clínicas
distintivas de la EN.
Presentación clínica
La presentación clínica de la EN puede incluir un amplio espectro de
hallazgos. En los casos leves, los únicos signos pueden consistir en ligera
hematoquecia y alto residuo gástrico. Los casos más complicados de
EN pueden manifestarse por distensión y dolor en la palpación abdo-
minales, con franca intolerancia alimentaria. En los casos más graves
hay signos de respuesta inflamatoria significativa y sepsis, que pueden
incluir trombocitopenia, leucopenia, letargo, acidosis, hipotensión,
apnea y muerte. Además, la evolución temporal para la progresión des-
de los primeros síntomas hasta la afectación hemodinámica significativa
puede ser en extremo variable, con la posibilidad de progresión rápida
y paro cardiorrespiratorio si no se reconoce.
Un hallazgo frecuente en la EN de comienzo reciente es la neuma-
tosis intestinal (fig. 76.1) en la radiografía de abdomen, y esto puede
observarse con presencia de gas en la vena porta o sin ella (fig. 76.2). Los
criterios de Bell, publicados por primera vez en 1978 (Bell et al., 1978)
y modificados luego en 1986 (Walsh y Kliegman, 1986), son un sis-
tema de clasificación elaborado con el objetivo de estandarizar las
opciones terapéuticas para EN sobre la base del estadio preciso de la
enfermedad en el momento del diagnóstico (tabla 76.1). La presencia
de gas en la vena porta con neumatosis intestinal o sin ella se asocia con
un peor pronóstico (Molik et al., 2001). Se ha debatido si la presencia
de gas en la vena porta en la radiografía de abdomen es una indicación
relativa para una operación, pero se considera de forma generalizada un
indicador de mala evolución clínica. Es importante obtener radiografías
de abdomen en múltiples proyecciones para identificar la presencia de
neumoperitoneo, y la manera más fácil de detectarlo es una radiografía
en proyección lateral estricta o en decúbito lateral (fig. 76.3A). Otros
hallazgos más ocultos de aire libre que se pueden observar son una
colección periumbilical o el así llamado «signo de la pelota de rugby»
visualizado en una radiografía anteroposterior (fig. 76.3B). Más recien-

• Figura 76.1  A. Aspecto radiográfico típico de neumatosis intestinal observado en la enterocolitis

necrosante: anillos concéntricos oscuros alrededor de las asas intestinales en el cuadrante superior
derecho. B. Radiografía que muestra el patrón de burbujas gaseosas observado ocasionalmente en la
enterocolitis necrosante. (Por cortesía del Dr. Lalo Cabrera-Meza, Baylor College of Medicine, Houston,
Texas.)

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 76 Enterocolitis necrosante y síndrome del intestino corto 1093

temente, se han utilizado los hallazgos ecográficos de gas en la vena

• Figura 76.2  Radiografía que revela la presencia de gas portal, que se
visualiza como estrías lineales oscuras dentro de la densidad hepática. (Por
cortesía del Dr. Lalo Cabrera-Meza, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.)
porta y neumatosis para diagnosticar EN. Bohnhorst et al. (2003) y
Dördelmann et al. (2009) han mostrado que estos hallazgos ecográficos
pueden permitir el diagnóstico más temprano y más preciso de EN.
Sin embargo, los signos ecográficos de gas en la vena porta se deben
utilizar con prudencia al decidir sobre la necesidad de intervención
quirúrgica, dado que se observan hasta en el 10% de los casos leves de
EN que se resuelven con tratamiento médico solo (Silva et al., 2007;
Garbi-Goutel et al., 2014).
Pese al desarrollo de sistemas de puntuación, aún es difícil pre-
decir qué recién nacidos progresarán con rapidez a EN fulminante
que requiere intervención quirúrgica y cuáles tendrán una evolución
clínica más benigna. Importa destacar que algunos recién nacidos
que requerirán cirugía permanecerán lo suficientemente estables
para ser trasladados al quirófano para cirugía, mientras que otros
progresarán con tanta rapidez que el traslado a quirófano para la
intervención es arriesgado, lo que exige operar en la UCIN, o da por
resultado la muerte del recién nacido por su enfermedad. Ng et al.
(2013) describieron la puntuación LIT, que utiliza una combinación
de biomarcadores para intentar identificar a los pacientes con EN
quirúrgica más gravemente afectados. Se midió una combinación
de biomarcadores de la barrera intestinal, L-FABP, I-FABP y TFF3
(LIT), y los recién nacidos que evolucionaron a EN quirúrgica tenían
concentraciones significativamente más altas de biomarcadores que
los recién nacidos que solo presentaban signos de sepsis o EN médi-
ca. Si bien este estudio ha sido prometedor para identificar a los
pacientes de más alto riesgo, por ahora no se utiliza en la mayoría
de los centros.

TABLA
76.1  Criterios de estadificación de Bell modificados para la enterocolitis necrosante

Estadio Signos sistémicos Signos intestinales Signos radiológicos Tratamiento

I: presunta
A Temperatura inestable, Residuo elevado previo a la Normal o íleo leve Dieta absoluta, antibióticos
apnea, bradicardia alimentación por sonda, leve × 3 días
distensión abdominal, sangre
oculta en las heces
B Igual que en IA Igual que en IA, más sangre Igual que en IA Igual que en IA
macroscópica en las heces
II: definida
A: levemente enfermo Igual que en IA Igual que en I, más ausencia Íleo, neumatosis Dieta absoluta,
de ruidos hidroaéreos, dolor intestinal antibióticos × 7-10 días
en la palpación abdominal
B: moderadamente Igual que en I, más acidosis Igual que en I, más ausencia de Igual que en IIA, más Dieta absoluta, antibióticos
enfermo metabólica leve, ruidos hidroaéreos, dolor definido gas en la vena × 14 días
trombocitopenia leve en la palpación abdominal, porta, con o sin
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

celulitis abdominal, masa ascitis

III: avanzada
A: gravemente enfermo,
intestino intacto
B: gravemente enfermo,
intestino perforado
Igual que en IIB, más
hipotensión, bradicardia,
acidosis respiratoria,
acidosis metabólica,
coagulación intravascular
diseminada, neutropenia
Igual que en IIIA
en el cuadrante inferior derecho
Igual que en I y II, más signos de Igual que en IIB, más Dieta absoluta, antibióticos
peritonitis generalizada, marcado ascitis definida × 14 días, reposición
dolor en la palpación y distensión de líquidos, soporte inótropo,
abdominal tratamiento con respirador,
paracentesis
Igual que en IIIA Igual que en IIB, más Igual que en IIA, más cirugía
neumoperitoneo

Tomado de Walsh MC, Kliegman RM, Fanaroff AA. Necrotizing enterocolitis: a practitioner’s perspective. Pediatr Rev. 1988;9:219–226. Reproducido con autorización de Pediatrics.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1094 PA RT E XI V Aparato digestivo

• Figura 76.3  A. Radiografía que demuestra perforación intestinal, manifestada por la presencia
de una imagen gaseosa radiotransparente entre la densidad hepática y la pared abdominal externa.
B. Radiografía de otro recién nacido cuyo intestino está perforado. El aire se localiza por delante de las
asas intestinales, así como a lo largo de la pared abdominal derecha, donde desplaza las asas intestinales
en sentido medial. (Por cortesía del Dr. Lalo Cabrera-Meza, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.)

Tratamiento ración abdominal, se introducen con lentitud los alimentos enterales

Tratamiento médico
Por lo general, el tratamiento de la EN está dirigido a las medidas
de soporte, dado que no se ha identificado ningún tratamiento ni
intervención particular para enlentecer o detener la progresión de este
proceso patológico. La iniciación rápida de antibióticos de amplio
espectro, la suspensión de la alimentación y la descompresión gás-
trica son las claves del tratamiento. No hay consenso respaldado en la
evidencia respecto del régimen antibiótico específico para tratar la EN,
como quedó claro a partir de una encuesta internacional y una revisión
Cochrane (Shah y Sinn, 2012; Zani et al., 2015). Por consiguiente, a
menudo se prescriben antibióticos por protocolo institucional según
los antibiogramas locales. Por lo general, se instituyen en etapas tem-
pranas antibióticos de amplio espectro para cubrir la flora entérica
típica, incluida cobertura de gramnegativos y anaerobios. En los centros
con colonización estafilocócica frecuente también se debe considerar la
vancomicina. Se suele continuar con tratamiento conservador de esta
manera durante un mínimo de 7-10 días, lo que depende de la gravedad
de los hallazgos clínicos y radiográficos, aunque ningún estudio ha
investigado de manera específica el curso óptimo de tratamiento anti-
biótico. En pacientes que requieren intervención quirúrgica, los cultivos
intraoperatorios pueden ayudar a guiar el tratamiento antibiótico.
Por lo general, en tanto el estado clínico del paciente sea estable o
mejore con estas medidas, se continúa con radiografías intermitentes
para controlar la neumatosis y con tratamiento médico hasta la resolu-
ción de la neumatosis en las radiografías y la mejoría de la exploración
abdominal. Toda desviación respecto de una evolución clínica estable
manifestada por inestabilidad hemodinámica, afectación respiratoria
por distensión abdominal, trombocitopenia, anemia o coagulación
intravascular diseminada puede obligar a la intervención quirúrgica.
Una vez finalizado el tratamiento antibiótico y normalizada la explo-
y se aumentan de manera cuidadosa.
Tratamiento quirúrgico
Pese a la asistencia intensiva neonatal óptima, hasta el 50% de los recién
nacidos con EN requerirán intervención quirúrgica. La única indicación
verdaderamente absoluta de intervención quirúrgica es el neumoperito-
neo. Las indicaciones relativas son neumatosis intestinal difusa, gas en la
vena porta, un asa intestinal dilatada y fija o deterioro clínico pese al tra-
tamiento médico máximo. Cuando la gravedad de la EN alcanza el punto
de la intervención quirúrgica, hay un aumento asociado de la mortalidad:
el 35% en recién nacidos con MBPN con EN quirúrgica en comparación
con el 21% en recién nacidos con MBPN con EN médica (Fitzgibbons
et al., 2009). Además, los supervivientes de EN quirúrgica presentan
mayor riesgo de SIC, estenosis intestinales (Heida et al., 2015) y DND
respecto de los recién nacidos con EN médica (Murthy et al., 2014).
Laparotomía frente a colocación de drenaje
peritoneal
Tradicionalmente, la intervención quirúrgica por EN se basaba en
laparotomía exploradora, resección de todos los segmentos de intestino
necrótico y creación de enterostomías (Walsh y Kliegman, 1986). Sin
embargo, de forma más reciente ha habido un movimiento hacia el uso
de drenaje peritoneal primario (DPP) como tratamiento definitivo de
la EN. En 1977 se utilizó por primera vez el DPP como una medida
para ganar tiempo (Ein et al., 1977), y en 1992 se describió como
tratamiento definitivo (Takamatsu et al., 1992). Desde esa época ha
habido numerosos estudios que compararon la eficacia del DPP con
la laparotomía. En 2001, un metaanálisis no pudo determinar una
diferencia de evolución entre DPP y laparotomía en recién nacidos

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 76 Enterocolitis necrosante y síndrome del intestino corto 1095
con EN que necesitaron intervención quirúrgica (Moss et al., 2001).
Este fue seguido de un estudio observacional que utilizó la base de
datos del National Institute of Child Health and Human Development
(NICHD) y que tampoco halló ninguna diferencia de mortalidad
entre DPP y laparotomía en recién nacidos con peso extremadamente
bajo al nacer (PEBN) con EN quirúrgica (Blakely et al., 2006). Sin
embargo, este estudio también mostró una tendencia a mejor evolución
del neurodesarrollo en el grupo de laparotomía. En cambio, un estudio
que utilizó la Kids’ Inpatient Database observó que el DPP se asoció
con posibilidades 5,7 veces mayores de muerte en comparación con
la laparotomía; esto se ha confirmado en otros estudios de cohortes
(Choo et al., 2011). Todos estos estudios presentan sesgo de selección
como factor de confusión, dado que los recién nacidos más prematuros
y aquellos cuyo estado era más crítico tendieron a ser tratados con DPP.
Estos datos contradictorios llevaron a realizar dos estudios aleatori-
zados y controlados que compararon DPP y laparotomía, los estudios
NEC Steps y NET. El estudio NEC Steps observó que, en los recién
nacidos con MBPN, no había una diferencia estadística de la morta-
lidad a 90 días ni de la duración de la nutrición parenteral entre DPP
como terapia definitiva y laparotomía (Moss et al., 2006). El estudio
NET investigó el DPP como medida para ganar tiempo frente a lapa-
rotomía inicial en recién nacidos con MBPN y tampoco detectó una
diferencia de mortalidad entre los dos grupos. Sin embargo, se observó
que el grupo de DDP tardaba más en alcanzar una alimentación enteral
completa (Rees et al., 2008). Cabe destacar que el 50% de los recién
nacidos de los grupos de DPP requirieron una eventual laparotomía en
ambos estudios. Lamentablemente, estos dos estudios no tuvieron una
potencia suficiente y no consideraron el DND como criterio de valora-
ción. En consecuencia, tanto una revisión Cochrane (Rao et al., 2011)
como una revisión sistemática reciente del comité de evolución de la
American Pediatric Surgical Association (Downard et al., 2012) han
concluido en que aún hay evidencia insuficiente para recomendar el
DPP como un tratamiento definitivo de la EN quirúrgica. Esperamos
tener una respuesta a este debate después de finalizar el estudio NEST
(NCT 01029353), que ha aleatorizado a recién nacidos que pesaban
menos de 1.000 g a DPP o laparotomía y valorará la evolución, incluido
el DND, a los 18-22 meses.
Opciones quirúrgicas
Es importante conocer que existen varias opciones quirúrgicas cuando
se toma la decisión de practicar una laparotomía por EN. El abordaje
tradicional de resección del intestino necrótico y creación de una osto-
mía es eficaz, pero conlleva los riesgos de complicaciones del estoma,
así como la necesidad de una segunda operación para el cierre de la
ostomía (O’Connor y Sawin, 1998). La resección con anastomosis
primaria en un recién nacido prematuro de tamaño apropiado y hemo-
dinámicamente estable evita los riesgos de los estomas y tiene la ventaja
de requerir solo una operación (Griffiths et al., 1989). Sin embargo, el
riesgo de filtración y estenosis puede ser mayor con este tratamiento,
y se necesitan más datos antes de poder efectuar una recomendación
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
definitiva de anastomosis primaria.
En los pacientes con necrosis más extensa o múltiples segmentos
del intestino afectado, otros abordajes quirúrgicos, como la técnica clip
and drop (Vaughan et al., 1996) o el abordaje patch, drain, and wait
(Moore, 2000), requieren múltiples operaciones en distintos tiempos,
pero pueden dar por resultado mejor preservación de la longitud intes-
tinal en los recién nacidos con alto riesgo de presentar SIC. Los datos
sobre estas técnicas se limitan a pequeñas series de casos en la literatura
quirúrgica.
Evolución
La mortalidad asociada con EN continúa siendo alta, y el peor pronós-
tico corresponde a los recién nacidos con MBPN que presentan EN
quirúrgica. En términos generales, la mortalidad en recién nacidos con
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
MBPN con EN médica es del 21%, con un rango del 6% en recién
nacidos que pesan 1.500 g a casi el 50% en recién nacidos que pesan
menos de 500 g. De modo similar, los recién nacidos con EN que
pesan menos de 500 g y requieren intervención quirúrgica tienen una
mortalidad asociada de casi el 50%. A diferencia de la EN médica,
la mortalidad de la EN quirúrgica se mantiene en el 30%, aun en recién
nacidos que pesan 1.500 g (Fitzgibbons et al., 2009).
Una de las complicaciones diferidas más frecuentes de los supervi-
vientes de EN médica y quirúrgica es la formación de estenosis intes-
tinales, lo que causa intolerancia alimentaria. Las estenosis aparecen
hasta en el 35% de los supervivientes de EN tras la recuperación y la
reiniciación de las tomas enterales (Horwitz et al., 1995). Si bien la
presentación típica es la intolerancia alimentaria 2-3 semanas después
de la reiniciación de las tomas, se han comunicado estenosis asociadas
a EN hasta 6 semanas después de un curso de EN (Valla et al., 1985).
La mayoría de las estenosis asociadas a EN requerirán intervención
quirúrgica y se diagnostican mediante pruebas de imagen radioscópicas.
Otras complicaciones asociadas a EN son el SIC, las infecciones
de la vía por acceso venoso central crónico y la hepatopatía asociada
a la nutrición parenteral (HPANP). Los recién nacidos prematuros
presentan mayor riesgo de HPANP en general y, por consiguiente, esta
se suele observar en recién nacidos que presentan EN. Además, la EN
recurrente afecta hasta el 6% de los pacientes, con éxito del tratamiento
médico en la mayoría de los casos recurrentes (Stringer et al., 1993).
El DND a largo plazo es frecuente en los supervivientes de EN
quirúrgica. Los estudios previos han demostrado DND hasta en el
50% de los supervivientes de EN a los 12-20 meses de edad (Sonntag
et al., 2000). Un estudio que utilizó la base de datos del NICHD
observó que los recién nacidos de PEBN con EN quirúrgica, pero no
médica, tuvieron un aumento significativo de las posibilidades de DND
en comparación con los recién nacidos sin EN (Hintz et al., 2005).
Prevención
Dada la presentación aguda de la EN, su progresión rápida y la falta
de pruebas de detección sistemática de fácil acceso, el método más
prometedor para reducir la morbimortalidad de la EN reside en la
prevención. Más aún, se necesitan de forma desesperada medidas pre-
ventivas, dado que la mejor asistencia neonatal ha dado por resultado
mayor supervivencia de recién nacidos extremadamente prematuros,
que son los que tienen máximo riesgo de presentar EN. En estudios
en animales, una incidencia más baja de EN se ha asociado con ali-
mentación con leche materna (Dvorak et al., 2004), suplementos de
inmunoglobulina A (IgA) (Barlow et al., 1974), probióticos (Caplan
et al., 1999), antagonistas del PAF (Caplan et al., 1997), ácidos grasos
poliinsaturados (AGPI) (Lu et al., 2007), EGF (Dvorak et al., 2008),
fosfatasa alcalina intestinal (Whitehouse et al., 2010) o antioxidantes
(Cueva y Hsueh, 1988). Estudios en seres humanos han mostrado un
limitado éxito en la prevención de la EN usando IgA (Eibl et al., 1988),
esteroides (Halac et al., 1990), AGPI (Carlson et al., 1998), glutamina
(El-Shimi et al., 2015), arginina (Mitchell et al., 2014) y lactoferrina
(Manzoni et al., 2014). Hasta la fecha, ninguna de estas estrategias
ha mostrado una reducción significativa de la incidencia de EN en
estudios aleatorizados en gran escala, y existe una evidencia limitada
para abogar por su implementación generalizada. La evidencia actual
sugiere que las dos estrategias más prometedoras para prevenir la EN
son el uso exclusivo de leche materna y los suplementos de probióticos.
Uso exclusivo de leche materna
La leche materna es una fuente nutricional ideal para el recién nacido
prematuro por innumerables razones. La leche materna proporciona
una serie de factores antiinfecciosos, como IgA y probióticos, así como
nutrientes esenciales que promueven la salud intestinal, lo que resulta
importante para la prevención de la EN. En la actualidad hay nume-
rosos estudios controlados y aleatorizados que han demostrado que
1096 PA RT E XI V Aparato digestivo
la incidencia de EN es menor cuando los recién nacidos prematuros
son alimentados de manera exclusiva con leche materna que con leche
maternizada (Schanler et al., 2005; Sullivan et al., 2010; Cristofalo
et al., 2013). Además, cada vez hay más evidencia, incluidos los resul-
tados de un estudio aleatorizado y controlado reciente, de una menor
incidencia de EN en recién nacidos prematuros alimentados exclusiva-
mente con leche materna donada, en comparación con la alimentación
con leche maternizada (Cristofalo et al., 2013). Revisiones Cochrane
recientes han concluido en que hay evidencia convincente que indica
que todos los recién nacidos prematuros deben ser alimentados con
leche materna cuando es factible (Quigley y Mcguire, 2014). Futuros
estudios deberán evaluar el riesgo de EN en bebés alimentados con
leche materna enriquecida con leche maternizada, como se suele utilizar
en recién nacidos con MBPN, respecto de la alimentación con leche
materna convencional o leche maternizada sola.
Además de la práctica de utilizar leche materna, muchos han
postulado que los esquemas de alimentación cuidadosamente regi-
mentados pueden reducir la incidencia de EN. Pese a los beneficios
teóricos, varios estudios aleatorizados y controlados, y dos revisiones
Cochrane recientes no han hallado ninguna diferencia en la inciden-
cia de EN con progreso rápido o lento de la alimentación (Morgan
et al., 2015), iniciación diferida o temprana de la alimentación ente-
ral (Morgan et al., 2014) y alimentación enteral continua o en bolo
(Downard et al., 2012).
Probióticos
Otro método prometedor para prevenir la EN son los suplementos
de probióticos. Como se analizó antes, hay colonización anómala del
intestino del recién nacido prematuro, y los suplementos de probióticos
comensales, no patológicos, pueden amortiguar la respuesta proin-
flamatoria que impulsa EN. Por cierto, existen varios estudios aleato-
rizados y controlados que muestran una reducción de la incidencia de
EN en recién nacidos con MBPN tras los suplementos de probióticos
(Wang et al., 2012). De hecho, una revisión Cochrane reciente con-
cluyó que los suplementos de probióticos en recién nacidos prematuros
se asocian con una disminución de la mortalidad global y la incidencia
de EN (Alfaleh y Anabrees, 2014). Este grupo ha pasado a recomendar
firmemente la administración sistemática de suplementos de probióticos
en la población de recién nacidos prematuros. Sin embargo, una cues-
tión que todavía se debe encarar es el tipo, el momento y la duración del
tratamiento, dado que muchos de los estudios han empleado diferentes
regímenes de probióticos. Además, se debe tener cuidado al elegir las
fórmulas de probióticos, dado que estos preparados no están sometidos
a regulaciones rigurosas, y ha habido comunicaciones de aumento
del asma en la infancia relacionado con probióticos (Kalliomäki
et al., 2007), así como evolución adversa en adultos con pancreatitis
en estado crítico tratados con probióticos (Besselink et al., 2008). Sin
embargo, hasta ahora hay una evidencia abrumadora que indica que
los probióticos son seguros y eficaces para prevenir la EN.
Síndrome del intestino corto
La insuficiencia intestinal se define como la incapacidad del intestino
de satisfacer las necesidades de energía, líquido y electrólitos, debido a
longitud o función inadecuadas. El SIC es la forma más frecuente de
insuficiencia intestinal en los niños. Las etiologías frecuentes de SIC
pediátrico son EN, gastrosquisis, atresia intestinal y vólvulo del intes-
tino medio. De esta manera, el SIC en los niños suele ser el resultado
de la resección intestinal masiva en recién nacidos pequeños.
El tratamiento de niños con SIC requiere asistencia compleja y
multidisciplinaria. Recientemente, determinadas instituciones pediátricas
de alta complejidad han implementado programas de rehabilitación
intestinal especializados que incorporan un equipo multidisciplinario
de profesionales sanitarios para facilitar la asistencia a largo plazo de
la insuficiencia intestinal. Los datos han demostrado un beneficio
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de supervivencia cuando los niños con SIC son tratados en centros
pediátricos especializados, multidisciplinarios, de rehabilitación intes-
tinal (Modi et al., 2008).
El objetivo de la rehabilitación intestinal consiste en progresar
lentamente con la alimentación enteral y prescindir de forma progresiva
de la nutrición parenteral, a medida que el intestino restante atraviesa
el proceso de adaptación intestinal. Tras la resección intestinal masiva,
está bien establecido que el intestino remanente presenta alteraciones
estructurales significativas. Desde el punto de vista macroscópico, el
intestino proximal se dilata a fin de aumentar la superficie mucosa para
la absorción de nutrientes. Todo aumento de la longitud del intestino
más allá del crecimiento global del paciente es insignificante, con excep-
ción del recién nacido extremadamente prematuro en el que el intestino
puede continuar alargándose hasta el término. Un estudio reciente que
utilizó mediciones intraoperatorias de la longitud intestinal demostró
que la longitud del intestino delgado se puede duplicar cuando se
compara al neonato extremadamente prematuro con el recién nacido
a término pequeño (Struijs et al., 2009). Los cambios microscópicos
de adaptación intestinal consisten en aumento de la profundidad de las
criptas, mayor altura de las vellosidades y mayor número de enterocitos
para permitir hiperplasia de la mucosa. Es probable que la adaptación
intestinal comience poco después de la resección, pero puede continuar
durante años en niños (Squires et al., 2012). Se considera que el íleon se
adapta mejor que el yeyuno, y esto puede explicar por qué los pacientes
con una válvula ileocecal intacta tienen una mejor probabilidad de que
se suspenda la nutrición parenteral (Khan et al., 2015).
En la última década se ha observado una mejoría significativa de la
supervivencia a largo plazo de niños con SIC. Es probable que la mejor
evolución sea multifactorial y esté relacionada con la asistencia multi-
disciplinaria, la administración más segura de nutrición parenteral, la
mejor prevención y tratamiento de sepsis asociada a vías centrales, y
las técnicas innovadoras de alargamiento intestinal. En la actualidad,
la supervivencia a largo plazo de niños con SIC alcanza el 80-90% en
centros especializados en insuficiencia intestinal (Javid et al., 2010;
Khalil et al., 2012; Infantino et al., 2013). Ahora existe una expecta-
tiva razonable de que, si los niños sobreviven a su enfermedad crítica
neonatal y salvo enfermedades concomitantes graves, los niños con
insuficiencia intestinal puedan sobrevivir hasta la edad escolar y más
allá. Incluso los niños con la mínima longitud intestinal pueden tener
evolución razonable a largo plazo, aunque requieren asistencia avanzada
continua (Infantino et al., 2013; Sanchez et al., 2013). Además, estu-
dios preliminares sobre el neurodesarrollo de niños con insuficiencia
intestinal han mostrado resultados alentadores (Javid et al., 2015).
Existe controversia respecto de la longitud mínima de intestino delgado
necesaria para la supervivencia, y esta cuestión plantea problemas tanto
fisiológicos como éticos. Los recién nacidos con cualquier longitud de
intestino viable restante distal al ligamento de Treitz han mostrado
supervivencia razonable en series contemporáneas, aunque los recién
nacidos con los remanentes intestinales más cortos pueden necesitar,
finalmente, trasplante intestinal cuando son niños mayores.
En particular, la modificación de los lípidos intravenosos en recién
nacidos y niños pequeños con insuficiencia intestinal ha determinado
una reducción sustancial de la incidencia y gravedad de la hepatopatía
colestásica asociada a nutrición parenteral, denominada ahora con
mayor propiedad hepatopatía asociada a insuficiencia intestinal (HPAII).
Si bien no se conoce por completo la etiología de la HPAII, se ha
demostrado que el reemplazo de la emulsión lipídica a base de soja
por lípidos a base de aceite de pescado ricos en w-3 puede inducir la
reversión bioquímica de la HPAII (Puder et al., 2009). Además, datos
emergentes han mostrado que la restricción de los lípidos a base de
soja intravenosos a una asignación total de 1 g/kg por día puede tanto
prevenir como revertir la HPAII en recién nacidos con SIC (Rollins
et al., 2013; Sanchez et al., 2013). Hoy en día, muchos centros tratan
sistemáticamente a recién nacidos en riesgo de HPAII con restricción de
lípidos para evitar las complicaciones de la HPAII. La reducción
de la incidencia de HPAII ha permitido a los profesionales sanitarios
 CAPÍTULO 76 Enterocolitis necrosante y síndrome del intestino corto 1097
centrarse en la rehabilitación intestinal a largo plazo de estos pacientes,
en lugar de esforzarse en un trasplante intestinal y hepático temprano.
En 2006 se estableció el Pediatric Intestinal Failure Consortium
(PIFCon), que consiste en 18 instituciones de toda Norteamérica, con
programas pediátricos multidisciplinarios de rehabilitación intestinal.
En un estudio de cohortes multicéntrico y retrospectivo de pacientes
tratados entre 2000 y 2007 en centros del PIFCon, el 27% de los
pacientes murieron, y el 26% fueron sometidos a trasplante intestinal
(Squires et al., 2012). Casi la mitad de los pacientes incorporados en el
estudio retrospectivo alcanzaron autonomía enteral. Interesa destacar
que se continuó suspendiendo la nutrición parenteral de los niños
varios años después de la derivación a un centro de rehabilitación intes-
tinal, lo que indica que, en los niños, el proceso de adaptación intestinal
puede llevar años. Otros datos de la base de datos del PIFCon demues-
tran que los recién nacidos que presentaron EN tuvieron una mayor
probabilidad de alcanzar autonomía enteral que los niños con etiologías
alternativas de SIC (Khan et al., 2015).
El papel del alargamiento quirúrgico del intestino en el tratamiento
del SIC pediátrico continúa evolucionando. Las técnicas frecuentes de
alargamiento intestinal son el procedimiento de alargamiento intestinal
longitudinal y de ahusamiento diseñado por Bianchi (Bianchi, 1999) y
la enteroplastia transversal seriada (STEP, serial transverse enteroplasty)
introducida en 2002 (Kim et al., 2003). Ambas intervenciones están
destinadas a prolongar el tiempo de tránsito intestinal, de manera que
puedan optimizar la absorción de nutrientes. Los niños con anatomía
del intestino corto que alcanzan una meseta en su progreso de alimen-
tación enteral y presentan dilatación intestinal significativa son los
candidatos ideales para una intervención de alargamiento intestinal. Los
resultados de la intervención de alargamiento varían según el centro,
aunque una publicación reciente del International STEP Data Registry
comunicó que el 55% de los niños alcanzaron autonomía enteral des-
pués de la STEP (Jones et al., 2013).
El trasplante intestinal continúa siendo una opción para niños
con SIC grave que no pueden lograr autonomía enteral sostenida.
Asimismo, la mayoría de los centros consideran como indicación para
el trasplante la pérdida de la mayor parte de los sitios de acceso venoso
central debida a trombosis. Sin embargo, gracias al éxito reciente de
la rehabilitación intestinal, ha disminuido la utilización del trasplante
intestinal en niños pequeños con SIC. La supervivencia a largo plazo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
del paciente y el injerto en el trasplante intestinal pediátrico está mejo-
rando y se acerca a los resultados observados en el trasplante hepático
y renal (Sudan et al., 2014).
Lecturas recomendadas
AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis
in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;(4):CD005496.
Fitzgibbons SC, Ching Y, Yu D, et al. Mortality of necrotizing enterocolitis
expressed by birth weight categories. J Pediatr Surg 2009;44(6):1072-
1075, discussion 1075-1076.
Grishin A, Papillon S, Bell B, Wang J, Ford HR. The role of the intestinal
microbiota in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Semin
Pediatr Surg 2013;22(2):69-75.
Hackam DJ, Good M, Sodhi CP. Mechanisms of gut barrier failure in the
pathogenesis of necrotizing enterocolitis: Toll-like receptors throw
the switch. Semin Pediatr Surg 2013;22(2):76-82.
Khan FA, Squires RH, Litman HJ, et al. Predictors of enteral autonomy
in children with intestinal failure: a multicenter cohort study. J Peds
2015;167(1):29-34.
Moss RL, Dimmitt RA, Barnhart DC, et al. Laparotomy versus peritoneal
drainage for necrotizing enterocolitis and perforation. N Engl J Med
2006;354(21):2225-2234.
Nowicki PT. Ischemia and necrotizing enterocolitis: where, when, and
how. Semin Pediatr Surg 2005;14(3):152-158.
Rees CM, Eaton S, Kiely EM, Wade AM, McHugh K, Pierro A. Peritoneal
drainage or laparotomy for neonatal bowel perforation? A randomized
controlled trial. Ann Surg 2008;248(1):44-51.
Quigley M, McGuire W. Formula versus donor breast milk for feeding pre-
term or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;(4):
CD002971.
Squires RH, Duggan C, Teitelbaum DH, et al. Natural history of pedia-
tric intestinal failure: initial report from the pediatric intestinal failure
consortium. J Pediatr 2012;161(4):723-728.
Watkins DJ, Besner GE. The role of the intestinal microcirculation in
necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg 2013;22(2):83-87.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com
 CAPÍTULO 76 Enterocolitis necrosante y síndrome del intestino corto 1097.e1
Bibliografía
AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis
in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;(4):CD005496.
Barlow B, Santulli TV, Heird WC, Pitt J, Blanc WA, Schullinger JN. An
experimental study of acute neonatal enterocolitis–the importance of
breast milk. J Pediatr Surg 1974;9(5):587-595.
Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, et al. Neonatal necrotizing entero-
colitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg
1978;187(1):1-7.
Besner GE. A pain in the NEC: research challenges and opportunities.
J Pediatr Surg 2015;50(1):23-29.
Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, et al. Probiotic prophylaxis
in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet 2008;371(9613):651-659.
Bianchi A. Experience with longitudinal intestinal lengthening and tailo-
ring. Eur J Pediatr Surg 1999;9(4):256-259.
Blakely ML, Tyson JE, Lally KP, et al. Laparotomy versus peritoneal
drainage for necrotizing enterocolitis or isolated intestinal perforation
in extremely low birth weight infants: outcomes through 18 months
adjusted age. Pediatrics 2006;117(4):e680-e687.
Boccia D, Stolfi I, Lana S, Moro ML. Nosocomial necrotising entero-
colitis outbreaks: epidemiology and control measures. Eur J Pediatr
2001;160(6):385-391.
Bohnhorst B, Müller S, Dördelmann M, Peter CS, Petersen C, Poets CF.
Early feeding after necrotizing enterocolitis in preterm infants. J Pediatr
2003;143(4):484-487.
Caplan M, Hsueh W, Kelly A, Donovan M, Serum PAF. acetylhydrolase
increases during neonatal maturation. Prostaglandins 1990;39(6):
705-714.
Caplan MS, Hedlund E, Adler L, Lickerman M, Hsueh W. The plate-
let-activating factor receptor antagonist WEB 2170 prevents neo-
natal necrotizing enterocolitis in rats. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1997;24(3):296-301.
Caplan MS, Miller-Catchpole R, Kaup S, et al. Bifidobacterial supplemen-
tation reduces the incidence of necrotizing enterocolitis in a neonatal
rat model. Gastroenterology 1999;117(3):577-583.
Carlson SE, Montalto MB, Ponder DL, Werkman SH, Korones SB. Lower
incidence of necrotizing enterocolitis in infants fed a preterm formula
with egg phospholipids. Pediatr Res 1998;44(4):491-498.
Choo S, Papandria D, Zhang Y, et al. Outcomes analysis after percuta-
neous abdominal drainage and exploratory laparotomy for necrotizing
enterocolitis in 4,657 infants. Pediatr Surg Int 2011;27(7):747-753.
Claud EC, Lu L, Anton PM, Savidge T, Walker WA, Cherayil BJ. Devel­
opmentally regulated IkappaB expression in intestinal epithelium and
susceptibility to flagellin-induced inflammation. Proc Natl Acad Sci
USA 2004;101(19):7404-7408.
Cristofalo EA, Schanler RJ, Blanco CL, et al. Randomized trial of exclusive
human milk versus preterm formula diets in extremely premature
infants. J Pediatr 2013;163(6):1592-1595 e1591.
Cueva JP, Hsueh W. Role of oxygen derived free radicals in platelet acti-
vating factor induced bowel necrosis. Gut 1988;29(9):1207-1212.
Dördelmann M, Rau GA, Bartels D, et al. Evaluation of portal venous
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
gas detected by ultrasound examination for diagnosis of necrotising
enterocolitis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94(3):F183-F187.
Downard CD, Renaud E, St Peter SD, et al. Treatment of necrotizing
enterocolitis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes
and Clinical Trials Committee systematic review. J Pediatr Surg
2012;47(11):2111-2122.
Dvorak B, Halpern MD, Holubec H, et al. Rat milk decreases necrotizing
enterocolitis in a rat model. Adv Exp Med Biol 2004;554:471-473.
Dvorak B, Khailova L, Clark JA, et al. Comparison of epidermal growth
factor and heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor
for prevention of experimental necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gas-
troenterol Nutr 2008;47(1):11-18.
Eibl MM, Wolf HM, Fürnkranz H, Rosenkranz A. Prevention of necro-
tizing enterocolitis in low-birth-weight infants by IgA-IgG feeding.
N Engl J Med 1988;319(1):1-7.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Ein SH, Marshall DG, Girvan D. Peritoneal drainage under local anes-
thesia for perforations from necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg
1977;12(6):963-967.
El-Shimi MS, Awad HA, Abdelwahed MA, Mohamed MH, Khafagy SM,
Saleh G. Enteral L-Arginine and Glutamine Supplementation for Pre-
vention of NEC in Preterm Neonates. Int J Pediatr 2015;2015:856091.
Fisher JG, Bairdain S, Sparks EA, et al. Serious congenital heart disease
and necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Am
Coll Surg 2015;220(6):1018-1026 e1014.
Fisher JG, Jones BA, Gutierrez IM, et al. Mortality associated with laparo-
tomy-confirmed neonatal spontaneous intestinal perforation: a prospec-
tive 5-year multicenter analysis. J Pediatr Surg 2014;49(8):1215-1219.
Fitzgibbons SC, Ching Y, Yu D, et al. Mortality of necrotizing enterocolitis
expressed by birth weight categories. J Pediatr Surg 2009;44(6):1072-
1075, discussion 1075-1076.
Garbi-Goutel A, Brévaut-Malaty V, Panuel M, Michel F, Merrot T, Gire C.
Prognostic value of abdominal sonography in necrotizing enterocolitis
of premature infants born before 33 weeks gestational age. J Pediatr
Surg 2014;49(4):508-513.
Gewolb IH, Schwalbe RS, Taciak VL, Harrison TS, Panigrahi P. Stool
microflora in extremely low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 1999;80(3):F167-F173.
Gribar SC, Sodhi CP, Richardson WM, et al. Reciprocal expression and
signaling of TLR4 and TLR9 in the pathogenesis and treatment of
necrotizing enterocolitis. J Immunol 2009;182(1):636-646.
Griffiths DM, Forbes DA, Pemberton PJ, Penn IA. Primary anastomo-
sis for necrotising enterocolitis: a 12-year experience. J Pediatr Surg
1989;24(6):515-518.
Grishin A, Papillon S, Bell B, Wang J, Ford HR. The role of the intestinal
microbiota in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Semin
Pediatr Surg 2013;22(2):69-75.
Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, et al. Association of H2-blocker therapy
and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth
weight infants. Pediatrics 2006;117(2):e137-e142.
Hackam DJ, Good M, Sodhi CP. Mechanisms of gut barrier failure in the
pathogenesis of necrotizing enterocolitis: Toll-like receptors throw
the switch. Semin Pediatr Surg 2013;22(2):76-82.
Halac E, Halac J, Bégué EF, et al. Prenatal and postnatal corticosteroid
therapy to prevent neonatal necrotizing enterocolitis: a controlled trial.
J Pediatr 1990;117(1 Pt 1):132-138.
Heida FH, Loos MH, Stolwijk L, et al. Risk factors associated with post­
necrotizing enterocolitis strictures in infants. J Pediatr Surg 2015.
Hintz SR, Kendrick DE, Stoll BJ, et al. Neurodevelopmental and growth
outcomes of extremely low birth weight infants after necrotizing ente-
rocolitis. Pediatrics 2005;115(3):696-703.
Holman RC, Stoll BJ, Curns AT, Yorita KL, Steiner CA, Schonberger LB.
Necrotising enterocolitis hospitalisations among neonates in the United
States. Paediatr Perinat Epidemiol 2006;20(6):498-506.
Horwitz JR, Lally KP, Cheu HW, Vazquez WD, Grosfeld JL, Ziegler MM.
Complications after surgical intervention for necrotizing enterocolitis:
a multicenter review. J Pediatr Surg 1995;30(7):994-998, discussion
998-999.
Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. Probiotics during the first
7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized,
placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119(4):1019-1021.
Kim HB, Fauza D, Garza J, Oh JT, Nurko S, Jaksic T. Serial transverse
enteroplasty (STEP): a novel bowel lengthening procedure. J Pediatr
Surg 2003;38(3):425-429.
Lemons JA, Bauer CR, Oh W, et al. Very low birth weight outcomes of the
National Institute of Child health and human development neonatal
research network, January 1995 through December 1996. NICHD
Neonatal Research Network. Pediatrics 2001;107(1):E1.
Llanos AR, Moss ME, Pinzòn MC, Dye T, Sinkin RA, Kendig JW. Epi-
demiology of neonatal necrotising enterocolitis: a population-based
study. Paediatr Perinat Epidemiol 2002;16(4):342-349.
Lu J, Jilling T, Li D, Caplan MS. Polyunsaturated fatty acid supplemen-
tation alters proinflammatory gene expression and reduces the inci-
dence of necrotizing enterocolitis in a neonatal rat model. Pediatr Res
2007;61(4):427-432.
1097.e2 PA RT E X I V Aparato digestivo
Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet
1990;336(8730):1519-1523.
Luig M, Lui K, Group NAN. Epidemiology of necrotizing enterocolitis–
Part II: Risks and susceptibility of premature infants during the surfac-
tant era: a regional study. J Paediatr Child Health 2005;41(4):174-179.
Manzoni P, Meyer M, Stolfi I, et al. Bovine lactoferrin supplementation
for prevention of necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight
neonates: a randomized clinical trial. Early Hum Dev 2014;90(suppl 1):
S60-S65.
Marin T, Strickland OL. Transfusion-related necrotizing enterocolitis:
a conceptual framework. Adv Neonatal Care 2013;13(3):166-174.
Mitchell K, Lyttle A, Amin H, Shaireen H, Robertson HL, Lodha AK.
Arginine supplementation in prevention of necrotizing enterocolitis
in the premature infant: an updated systematic review. BMC Pediatr
2014;14:226.
Molik KA, West KW, Rescorla FJ, Scherer LR, Engum SA, Grosfeld JL.
Portal venous air: the poor prognosis persists. J Pediatr Surg
2001;36(8):1143-1145.
Moore TC. Successful use of the “patch, drain, and wait” laparotomy
approach to perforated necrotizing enterocolitis: is hypoxia-triggered
“good angiogenesis” involved? Pediatr Surg Int 2000;16(5–6):356-363.
Morgan J, Young L, McGuire W. Delayed introduction of progressive
enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth
weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;(12):CD001970.
Morgan J, Young L, McGuire W. Slow advancement of enteral feed volu-
mes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants.
Cochrane Database Syst Rev 2015;(10):CD001241.
Moss RL, Dimmitt RA, Barnhart DC, et al. Laparotomy versus peritoneal
drainage for necrotizing enterocolitis and perforation. N Engl J Med
2006;354(21):2225-2234.
Moss RL, Dimmitt RA, Henry MC, Geraghty N, Efron B. A meta-analysis
of peritoneal drainage versus laparotomy for perforated necrotizing
enterocolitis. J Pediatr Surg 2001;36(8):1210-1213.
Murthy K, Yanowitz TD, DiGeronimo R, et al. Short-term outcomes
for preterm infants with surgical necrotizing enterocolitis. J Perinatol
2014;34(10):736-740.
Musemeche CA, Kosloske AM, Bartow SA, Umland ET. Comparative
effects of ischemia, bacteria, and substrate on the pathogenesis of intes-
tinal necrosis. J Pediatr Surg 1986;21(6):536-538.
Ng EW, Poon TC, Lam HS, et al. Gut-associated biomarkers L-FABP,
I-FABP, and TFF3 and LIT score for diagnosis of surgical necrotizing
enterocolitis in preterm infants. Ann Surg 2013;258(6):1111-1118.
Nickel RS, Josephson CD. Neonatal Transfusion Medicine: Five Major
Unanswered Research Questions for the Twenty-First Century. Clin
Perinatol 2015;42(3):499-513.
Nowicki PT. Ischemia and necrotizing enterocolitis: where, when, and
how. Semin Pediatr Surg 2005;14(3):152-158.
O’Connor A, Sawin RS. High morbidity of enterostomy and its clo-
sure in premature infants with necrotizing enterocolitis. Arch Surg
1998;133(8):875-880.
Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus
arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infants. Cochrane
Database Syst Rev 2015;(2):CD003481.
Okuyama H, Kubota A, Oue T, Kuroda S, Ikegami R, Kamiyama M.
A comparison of the clinical presentation and outcome of focal intes-
tinal perforation and necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight
neonates. Pediatr Surg Int 2002;18(8):704-706.
Pumberger W, Mayr M, Kohlhauser C, Weninger M. Spontaneous loca-
lized intestinal perforation in very-low-birth-weight infants: a distinct
clinical entity different from necrotizing enterocolitis. J Am Coll Surg
2002;195(6):796-803.
Quigley M, McGuire W. Formula versus donor breast milk for feeding pre-
term or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;(4):
CD002971.
Rao SC, Basani L, Simmer K, Samnakay N, Deshpande G. Peritoneal
drainage versus laparotomy as initial surgical treatment for perforated
necrotizing enterocolitis or spontaneous intestinal perforation in pre-
term low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2011;(6):
CD006182.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Rees CM, Eaton S, Kiely EM, Wade AM, McHugh K, Pierro A. Peritoneal
drainage or laparotomy for neonatal bowel perforation? A randomized
controlled trial. Ann Surg 2008;248(1):44-51.
Sankaran K, Puckett B, Lee DS, et al. Variations in incidence of necrotizing
enterocolitis in Canadian neonatal intensive care units. J Pediatr Gas-
troenterol Nutr 2004;39(4):366-372.
Schanler RJ, Lau C, Hurst NM, Smith EO. Randomized trial of donor
human milk versus preterm formula as substitutes for mothers’
own milk in the feeding of extremely premature infants. Pediatrics
2005;116(2):400-406.
Shah D, Sinn JK. Antibiotic regimens for the empirical treatment of
newborn infants with necrotising enterocolitis. Cochrane Database Syst
Rev 2012;(8):CD007448.
Shin CE, Falcone RA, Stuart L, Erwin CR, Warner BW. Diminished
epidermal growth factor levels in infants with necrotizing enterocolitis.
J Pediatr Surg 2000;35(2):173-176, discussion 177.
Silva CT, Daneman A, Navarro OM, et al. Correlation of sonographic
findings and outcome in necrotizing enterocolitis. Pediatr Radiol
2007;37(3):274-282.
Siu YK, Ng PC, Fung SC, et al. Double blind, randomised, placebo contro-
lled study of oral vancomycin in prevention of necrotising enterocolitis
in preterm, very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 1998;79(2):F105-F109.
Sodhi C, Richardson W, Gribar S, Hackam DJ. The development of
animal models for the study of necrotizing enterocolitis. Dis Model
Mech 2008;1(2–3):94-98.
Sonntag J, Grimmer I, Scholz T, Metze B, Wit J, Obladen M. Growth
and neurodevelopmental outcome of very low birthweight infants with
necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr 2000;89(5):528-532.
Stoll BJ, Kanto WP, Glass RI, Nahmias AJ, Brann AW. Epidemiology of
necrotizing enterocolitis: a case control study. J Pediatr 1980;96(3 Pt 1):
447-451.
Stringer MD, Brereton RJ, Drake DP, Kiely EM, Capps SN, Spitz L.
Recurrent necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 1993;28(8):
979-981.
Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, et al. An exclusively human milk-based
diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than
a diet of human milk and bovine milk-based products. J Pediatr
2010;156(4):562-567 e561.
Takamatsu H, Akiyama H, Ibara S, Seki S, Kuraya K, Ikenoue T. Treatment
for necrotizing enterocolitis perforation in the extremely premature
infant (weighing less than 1,000g). J Pediatr Surg 1992;27(6):741-743.
Touloukian RJ, Posch JN, Spencer R. The pathogenesis of ischemic gas-
troenterocolitis of the neonate: selective gut mucosal ischemia in
asphyxiated neonatal piglets. J Pediatr Surg 1972;7(2):194-205.
Uauy RD, Fanaroff AA, Korones SB, Phillips EA, Phillips JB, Wright LL.
Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: biodemo-
graphic and clinical correlates. National Institute of Child Health
and Human Development Neonatal Research Network. J Pediatr
1991;119(4):630-638.
Valla JS, Bastiani F, Griffet J, Louis D, Jaubert de Beaujeu M. [Digestive
stenosis after neonatal enterocolitis]. Chir Pediatr 1985;26(6):331-339.
Vaughan WG, Grosfeld JL, West K, Scherer LR, Villamizar E, Rescorla FJ.
Avoidance of stomas and delayed anastomosis for bowel necrosis:
the ‘clip and drop-back’ technique. J Pediatr Surg 1996;31(4):
542-545.
Walsh MC, Kliegman RM. Necrotizing enterocolitis: treatment based on
staging criteria. Pediatr Clin North Am 1986;33(1):179-201.
Wang Q, Dong J, Zhu Y. Probiotic supplement reduces risk of necrotizing
enterocolitis and mortality in preterm very low-birth-weight infants:
an updated meta-analysis of 20 randomized, controlled trials. J Pediatr
Surg 2012;47(1):241-248.
Watkins DJ, Besner GE. The role of the intestinal microcirculation in
necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg 2013;22(2):83-87.
Whitehouse JS, Riggle KM, Purpi DP, et al. The protective role of intes-
tinal alkaline phosphatase in necrotizing enterocolitis. J Surg Res
2010;163(1):79-85.
Zani A, Eaton S, Puri P, et al. International survey on the management of
necrotizing enterocolitis. Eur J Pediatr Surg 2015;25(1):27-33.
 CAPÍTULO 76 Enterocolitis necrosante y síndrome del intestino corto 1097.e3

Palabras clave
Enterocolitis necrosante
Síndrome del intestino corto
Resección intestinal
Nutrición parenteral
Prematuridad
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
77
Hepatopatías
ERIN R. LANE, KAREN M. CHISHOLM Y KAREN F. MURRAY
PUNTOS CLAVE
• La ictericia de inicio temprano (< 24 h de edad) o de aparición reciente
nunca es normal y debe ser investigada.
• La evaluación inicial de un recién nacido ictérico siempre debe incluir
las concentraciones de bilirrubina conjugada y no conjugada.
• Los recién nacidos que presentan ictericia secundaria a
hiperbilirrubinemia conjugada deben ser sometidos a una evaluación
rápida para detectar causas potencialmente fatales y tratables en el sistema de la vena porta, que se produce cuando la presión portal
de colestasis, y después, para otras causas.
Introducción a la hepatopatía neonatal
El hígado es el órgano abdominal de mayor tamaño y actúa como
principal lugar del cuerpo para la producción de energía, el metabo­
lismo, la síntesis de proteínas y la desintoxicación. Desde el punto de
vista embriológico, el hígado deriva de una excrecencia endodérmica
del intestino proximal y el tabique transverso. Existen múltiples
tipos de células dentro del parénquima hepático, como hepatocitos,
colangiocitos, células estrelladas, células endoteliales y células del
sistema inmunitario innato. Las funciones clave del hepatocito
comprenden la síntesis de proteínas; la síntesis y oxidación de los
ácidos grasos; la formación de lípidos, colesterol y sales biliares;
el metabolismo de la bilirrubina; la gluconeogenia; la síntesis de
glucosa; el ciclo de la urea y la producción de amoníaco, y la desin­
toxicación. El hepatocito es la única célula del cuerpo que sintetiza
albúmina, fibrinógeno y factores de coagulación protrombínicos.
En el contexto de hepatopatía significativa, la pérdida de la función
de síntesis normal del hepatocito a menudo causa la aparición de
coagulopatía e hipoalbuminemia.
La bilis está compuesta fundamentalmente por ácidos biliares,
bilirrubina y grasas, que son sintetizados en el hepatocito, secretados al
canalículo, transportados a los conductos biliares y, finalmente, secre­
tados al intestino o almacenados dentro de la vesícula biliar. Es crucial
para solubilizar las grasas de la dieta y las vitaminas liposolubles (A, D,
E y K) a fin de que estén disponibles para la absorción. La disrupción
de este proceso en cualquier nivel provoca colestasis. La colestasis se
define como la obstrucción de la excreción normal de bilis desde el
hígado, con la consiguiente acumulación anómala de componentes de
la bilis dentro del hígado y el suero. Si bien colestasis no es sinónimo
de ictericia por hiperbilirrubinemia conjugada, la concentración sérica
de bilirrubina conjugada es el marcador de colestasis más útil desde el
punto de vista clínico.
Al igual que los pulmones, el hígado es singular en cuanto a que
tiene una doble irrigación sanguínea: sangre venosa rica en nutrientes
de la vena porta y sangre arterial rica en oxígeno de la arteria hepática.
El drenaje venoso del hígado tiene lugar a través de las venas hepáticas.
1098
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
En el feto, la vena umbilical lleva sangre oxigenada al hígado a través
de la vena porta izquierda y el conducto venoso, que luego se une con
la vena hepática izquierda cuando esta drena en la vena cava inferior.
El conducto venoso se cierra de forma espontánea en el momento del
nacimiento. Las anomalías congénitas de la vena porta o la trombosis
asociada con la colocación de un catéter venoso umbilical pueden
causar obstrucción de la vena porta e hipertensión portal. La hiper­
tensión portal describe un aumento patológico de la presión venosa
aumenta por encima de 10 mmHg. La hipertensión portal puede ser
de etiología prehepática (vena porta), intrahepática (cirrosis) o post­
hepática (venosa hepática). Los signos y síntomas de hipertensión
portal son esplenomegalia, ascitis y hemorragia digestiva por varices
sangrantes.
Los neonatos con hepatopatía pueden presentar una serie de
fenotipos clínicos, que varían de ictericia asintomática a insuficiencia
hepática aguda. La evaluación clínica y el tratamiento difieren según
la etiología de base. Los signos clínicos que hacen pensar en hepato­
patía de base son ascitis, hepatomegalia con esplenomegalia o sin ella,
coagulopatía, aumento de transaminasas, hiperamoniemia, hipoglu­
cemia y colestasis. La evaluación inicial de una presunta hepatopatía
debe consistir en una exploración física detallada, pruebas analíticas
y de imagen. La evaluación analítica inicial de una presunta hepato­
patía consiste en una valoración de la lesión y función hepatocelular,
incluidas concentraciones de aspartato aminotransferasa (AST),
alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), γ-glutamil­
transpeptidasa (GGT), concentraciones de bilirrubina conjugada
y no conjugada, tiempo de protrombina/cociente internacional
normalizado (INR) y concentraciones de albúmina. Los aumentos
de ALT y AST séricas indican lesión hepatocelular; sin embargo,
estas no son específicas del hígado y se pueden hallar en otros tejidos,
como eritrocitos y músculo esquelético. Un aumento de ALP y GGT
puede indicar obstrucción o inflamación biliar; de todos modos, hay
que tener cuidado en los niños, porque una ALP elevada también es
indicativa de crecimiento y metabolismo óseos normales. Como se
mencionó antes, un aumento de transaminasas (AST, ALT) indica
lesión de los hepatocitos, mientras que un aumento del tiempo de
protrombina/INR e hipoalbuminemia indica pérdida de la función
normal de los hepatocitos y, con suma probabilidad, un mayor grado
de lesión de los hepatocitos. La modalidad inicial más adecuada de
pruebas de imagen es la ecografía abdominal, que permite detectar
anomalías anatómicas o vasculares o trombosis, o hace pensar en
hipertensión portal de base.
En el neonato, la hepatopatía suele presentarse con ictericia recien­
te o persistente. Los recién nacidos con ictericia reciente deben ser
sometidos a una evaluación urgente, dado que nunca es normal.
Corresponde llevar a cabo una evaluación rápida en los recién nacidos
a término con ictericia que persiste más allá de los 14 días o en
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1099

recién nacidos prematuros con ictericia más allá de los 21 días de
vida (Murray y Horslen, 2014). En cualquier recién nacido ictérico
es necesario determinar si la ictericia se debe a hiperbilirrubinemia
conjugada o no conjugada. Si bien el diagnóstico diferencial de
posibles causas variará según el tipo de bilirrubina predominante,
es prudente priorizar la evaluación para identificar las afecciones en
las que la intervención temprana se asocia con mejor evolución, por
ejemplo, sepsis.
A menudo, se observa hiperbilirrubinemia no conjugada elevada
secundaria a ictericia por leche materna, sepsis, hemólisis secun­
daria a incompatibilidad de grupos sanguíneos (ABO y rhesus) o
discrasia eritrocítica, y, en casos más raros, a síndrome de Crigler-
Najjar. Si bien la ictericia fisiológica y la ictericia por leche materna
son frecuentes, se debe investigar, aun así, la ictericia secundaria a
hiperbilirrubinemia no conjugada si esta es de inicio muy temprano
(en las primeras 24 h de vida), se prolonga más allá de los 14 días
o las concentraciones son altas. La ictericia por leche materna es
la etiología más probable de la hiperbilirrubinemia no conjugada
cuando la concentración sérica muestra una tendencia descendente;
no hay evidencia de hemólisis, infección, función tiroidea anómala
o aumento de aminotransferasas séricas, y el niño se encuentra bien
desde el punto de vista clínico. En cambio, si la hiperbilirrubinemia
no conjugada persiste o aumenta, o el niño impresiona enfermo,
se deben investigar trastornos que influyen en la conjugación de la
bilirrubina y el metabolismo de la hemoglobina.
La presencia de hiperbilirrubinemia conjugada (definida como
concentración de bilirrubina conjugada ≥ 15% del total) debe plantear
la sospecha de hepatopatía de base. La figura 77.1 muestra un algoritmo
para la evaluación inicial de la hiperbilirrubinemia conjugada neonatal.
A continuación, se repasan etiologías específicas de colestasis neonatal,
que se resumen en la tabla 77.1. Hepatitis neonatal idiopática es un
término aplicado tradicionalmente a recién nacidos que presentan
colestasis o hepatitis neonatal en quienes no se puede detectar una
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
etiología específica. En estos recién nacidos, las biopsias hepáticas sue­
len demostrar colestasis intrahepática inespecífica y transformación de
hepatocitos en células gigantes (Balistreri y Bezerra, 2006) (fig. 77.2).
En la actualidad, se reconoce que las células gigantes multinucleadas
representan una respuesta estereotípica del hígado inmaduro a la lesión
hepatocelular de muchas etiologías, como infección, obstrucción biliar
y metabolopatía. Hoy en día, gracias a los avances en secuenciación de
siguiente generación del ADN, el número de etiologías identificables
de colestasis y hepatitis neonatal ha aumentado de manera sustancial,
lo que reduce más la frecuencia y la utilidad del diagnóstico.
Hepatopatía colestásica
Colestasis hace referencia a la obstrucción de la excreción normal
de bilis del hígado, con la consiguiente acumulación anómala de
sales biliares, bilirrubina y lípidos en la sangre. En los recién nacidos,
la colestasis puede presentarse como ictericia asintomática, prurito,
deficiencia de vitaminas liposolubles sin causa reconocida o insufi­
ciencia hepática aguda. Las heces acólicas sugieren obstrucción biliar
funcional o anatómica. Los siguientes apartados repasan las etiologías
más frecuentes de colestasis neonatal, y analizan la evaluación y el
tratamiento clínico específicos de enfermedad.
El tratamiento nutricional es crucial y central para la asistencia de
recién nacidos con colestasis crónica. Con el tiempo suele haber retraso
de crecimiento secundario a malabsorción por flujo biliar inadecuado,
congestión intestinal por hipertensión portal y mayores necesidades
calóricas en el contexto de inflamación hepática crónica. La inges­
ta calórica diaria estimada en recién nacidos con colestasis crónica
se puede acercar al 150% de la de los recién nacidos sanos (Hsu y
Chang, 2014). Además, la malabsorción de vitaminas liposolubles
(A, D, E y K) puede provocar coagulopatía progresiva y fracturas
patológicas. Si bien es preferible la nutrición enteral, algunos recién
nacidos requieren optimización nutricional con nutrición parenteral

• Figura 77.1  Algoritmo para la evaluación de un recién nacido con hiperbilirrubinemia conjugada.
ALP, fosfatasa alcalina; ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGT, γ-glutamil
transpeptidasa; HIDA, gammagrafía hepatobiliar con ácido iminodiacético; INR, cociente internacional
normalizado; TSH, tirotropina.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1100 PA RT E XI V Aparato digestivo

TABLA cadena media (TCM), dado que esta fuente de grasas se absorbe direc­
77.1  Causas de colestasis neonatal tamente por el sistema de la vena porta y no necesita emulsificación por
ácidos biliares ni transporte activo, que está alterado en la colestasis.
Infecciosas Los niños con hipertensión portal y ascitis también se benefician de
la restricción de sodio.
Virus del herpes simple
Citomegalovirus
Adenovirus Atresia biliar
Hepatitis B
Sepsis/infección urinaria La atresia biliar (AB) es un trastorno hepatobiliar idiopático de la
Colecistitis lactancia caracterizado por inflamación y fibrosis progresiva que cau­
Colangitis san obliteración de los conductos biliares extrahepáticos (Balistreri
et al., 1996; Hartley et al., 2009). A medida que progresa la enferme­
Endocrinas dad, el resultado final es la destrucción y obliteración variables de los
Hipotiroidismo conductos biliares intrahepáticos. La AB es la causa más frecuente de
Insuficiencia panhipofisaria hepatopatía crónica infantil y la indicación más frecuente de trasplan­
Insuficiencia suprarrenal te hepático en la población pediátrica. La incidencia comunicada de
AB es de 0,5-3,2 de cada 10.000 nacidos vivos, pero varía en función
Metabólicas/genéticas de la geografía y la etnicidad. Por lo general, los recién nacidos con
Galactosemia AB presentan manifestaciones entre las semanas 2 y 5 de vida, pero,
Tirosinemia de tipo 1 de no mediar intervención rápida, la evolución natural de la AB es
Síndrome de Dubin-Johnson siempre mortal a los 2 años de edad.
Síndrome de Rotor La AB se caracteriza por la anatomía de obstrucción biliar extrahe­
Trastornos de la síntesis de ácidos biliares pática (Karrer et al., 1990). Existen dos fenotipos clínicos: AB «clásica»,
Deficiencia de α1-antitripsina que no se asocia con anomalías congénitas extrahepáticas, y «AB con
Fibrosis quística malformación esplénica», que se asocia con otras anomalías congénitas,
Trastornos del transporte de bilis (colestasis como transposición visceral, poliesplenia o asplenia, malformaciones
intrahepática familiar progresiva) vasculares y cardíacas, y malrotación intestinal.
Trastornos de la biogenia del peroxisoma La AB suele manifestarse por ictericia colestásica y hepatoespleno­
megalia entre las 2 y las 5 semanas de edad. Las heces acólicas, que son
Cardiovasculares
frecuentes, hacen pensar en obstrucción biliar, pero a menudo aparecen
Insuficiencia cardíaca mucho después del inicio de la ictericia. Si el recién nacido también
Shock tenía antecedentes de ictericia fisiológica, la ictericia colestásica puede
Isquemia hepática no reconocerse como un episodio nuevo; esto destaca la importancia
de evaluar cualquier ictericia prolongada o reciente en recién nacidos.
Sindrómicas
Si bien suele haber esplenomegalia en el momento del diagnóstico,
Trisomía 21 otros signos de hipertensión portal, como ascitis, en general aparecen
Trisomía 13 en etapas evolutivas más tardías de la enfermedad. A medida que la
Trisomía 18 inflamación y la colestasis crónicas inducen malabsorción, muchos
Síndrome de Joubert recién nacidos con AB presentan aumento de peso inadecuado.
Síndrome de Ivemark Es crucial la rápida diferenciación entre AB y otras causas de coles­
Síndrome de Beckwith-Wiedemann tasis neonatal, dado que la intervención quirúrgica antes de los 2
Síndrome de Bardet-Biedl meses de edad ha mostrado mejorar el éxito de la cirugía y la evolución
Biliares (Ohi, 2001; Shneider et al., 2006). Si las pruebas analíticas iniciales son
sugestivas de AB, se impone una consulta con un hepatólogo infantil.
Atresia biliar La evaluación analítica en etapas evolutivas tempranas de la enfermedad
Quiste de colédoco suele demostrar hiperbilirrubinemia conjugada de 2-7 mg/dl y concen­
Síndrome de Alagille traciones de bilirrubina total de 5-12 mg/dl (Hsu y Chang, 2014).
Coledocolitiasis Por lo general, se observan aumentos de ALT, ALP y GGT (Hsu y
Colangitis esclerosante neonatal Chang, 2014). Se recomienda ecografía abdominal como modalidad
Enfermedad de Caroli de pruebas de imagen de primera línea, que puede demostrar ausen­
Obstrucción por masa o estenosis
cia de la vesícula biliar después de ayuno adecuado o un remanente
Nutricionales fibrótico del conducto biliar extrahepático. En el hilio hepático, se
puede describir como «signo del cordón triangular» un cordón ecógeno
Nutrición parenteral total triangular o tubular de tejido fibroso que representa el remanente biliar.
La sensibilidad comunicada de este hallazgo ecográfico es del 73%
(Lee et al., 2003). Como seguimiento de la ecografía abdominal se
total. Los principios generales de tratamiento nutricional en los recién puede recurrir a la gammagrafía hepatobiliar con derivados del ácido
nacidos colestásicos consisten en garantizar calorías y nutrientes absor­ iminodiacético marcados con tecnecio (gammagrafía con HIDA)
bibles adecuados, controlar las concentraciones y los suplementos de para ayudar a diferenciar entre causas obstructivas y no obstructivas
vitaminas liposolubles, y, en recién nacidos que no pueden mantener de colestasis neonatal. En la AB, las pruebas con radionucleótidos
una ingesta adecuada por vía oral para el crecimiento, prepararse para demuestran rápida captación del marcador, pero ausencia de excreción
aumentar el soporte nutricional y los suplementos con tomas ente­ al intestino a las 24 h. La sensibilidad de las gammagrafías con HIDA
rales complementarias a través de sonda nasogástrica o iniciación de puede aumentar mediante el pretratamiento con fenobarbital oral
nutrición parenteral en situaciones de retraso de crecimiento o falta de (5 mg/kg/día) durante 5 días. Sin embargo, hay que tener cuidado
aumento de peso adecuado con nutrición enteral máxima. La selección de no diferir el diagnóstico definitivo aguardando los resultados de
de la leche artificial debe considerar el contenido de triglicéridos de la prueba y reconocer que las causas funcionales de colestasis (como

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1101

• Figura 77.2  Histología de la hepatitis neonatal. A. Vista a bajo aumento de una tinción con hema-
toxilina y eosina de una biopsia hepática que demuestra hepatocitos con transformación en células
gigantes y degeneración en globo. Es evidente cierta colestasis. B. Vista a mayor aumento de la misma
biopsia que muestra los hepatocitos con transformación en células gigantes, así como un foco de
hematopoyesis extramedular.

• Figura 77.3  Histología de la atresia biliar. A. Tinción con hematoxilina y eosina de una biopsia
hepática de una niña de 3 meses de edad que demuestra proliferación de conductillos biliares. Se
observan tapones de bilis. B. Tinción tricrómica de Masson de un espécimen de trasplante hepático de
la misma niña a los 8 meses de edad. Este espécimen presenta cirrosis difusa con expansión fibro­
sa de los espacios portales. La tríada portal carece de conductos biliares, pero hay una marcada reac­
ción de los conductillos biliares, muchos de los cuales contienen tapones de bilis.

hipotiroidismo) también pueden causar falta de excreción de HIDA la Y de Roux con el hígado en el hilio hepático, la región del hígado
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

en la gammagrafía. La biopsia hepática percutánea es útil para des­
cartar causas alternativas de colestasis. Los hallazgos histopatológicos
que respaldan un diagnóstico de AB demuestran proliferación ductal
biliar y taponamiento de los conductos biliares (fig. 77.3). Dado el
carácter progresivo de la AB, los hallazgos histológicos variarán según
el momento de progresión.
El fracaso para descartar AB una vez finalizada la evaluación previa
exige exploración quirúrgica con colangiograma intraoperatorio. Se
puede llegar al diagnóstico de AB o confirmarlo en el momento de la
laparotomía al observar atresia del árbol biliar y ausencia de permea­
bilidad del sistema ductal biliar en el colangiograma intraoperatorio.
Si se confirma la AB, se recomienda la intervención quirúrgica con
una portoenterostomía hepática de Kasai. Esta es una intervención
quirúrgica que restablece el flujo normal de bilis al resecar los conductos
biliares obstruidos y crear una anastomosis de una rama yeyunal de
a partir de la cual los conductos biliares se vuelven extrahepáticos. El
restablecimiento del flujo biliar puede evitar o retrasar la progresión de
la enfermedad, el agravamiento de la fibrosis y la evolución a hepato­
patía terminal. Sin embargo, pese a la portoenterostomía de Kasai,
la mayoría de los niños progresan a cirrosis e hipertensión portal, y,
finalmente, requieren trasplante hepático.
Síndrome de Alagille (displasia arteriohepática)
El síndrome de Alagille (SALG) es un trastorno genético autosómico
dominante o esporádico de novo caracterizado por colestasis crónica y
progresiva secundaria a escasez de conductos biliares intralobulillares.
La prevalencia estimada es de 1 de cada 30.000 nacidos vivos (Murray
y Horslen, 2014). La mayoría de los niños con SALG presentan una
mutación del gen JAG1, localizado en el cromosoma 20 (Li et al., 1997;

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1102 PA RT E XI V Aparato digestivo

Oda et al., 1997; Warthen et al., 2006). El producto de JAG1 es un
ligando de la vía de señalización Notch, que desempeña un papel clave
en la embriogenia y la patogenia del trastorno. Un pequeño número de
recién nacidos con SALG tienen mutaciones de NOTCH2 (McDaniell
et al., 2006; Kamath et al., 2012).
El SALG es un síndrome multiorgánico caracterizado por hepato­
patía colestásica, rasgos faciales estereotípicos, cardiopatía congénita,
embriotoxón posterior, vértebras en mariposa y enfermedad renal.
La mayoría de los recién nacidos con SALG presentan colestasis en
los primeros 3 meses de vida; sin embargo, los que tienen manifes­
taciones extrahepáticas graves (en general, causadas por la cardiopatía
congénita asociada) pueden debutar en el momento del nacimiento
o, incluso, ser identificados mediante la ecografía prenatal. Si bien
muchas formas de cardiopatía congénita se han asociado con SALG
(p. ej., tetralogía de Fallot y transposición de las grandes arterias), la
más frecuente es la estenosis pulmonar periférica. Los rasgos faciales
característicos suelen ser difíciles de apreciar en el período neonatal,
pero consisten en frente prominente y mentón puntiagudo, que
confieren un aspecto triangular a la cara, ojos hundidos con hiperte­
lorismo y nariz en silla de montar.
Cuando la ictericia colestásica aparece en las primeras 6 semanas
de vida, se debe tener cuidado de distinguir el SALG de etiologías
alternativas de colestasis neonatal, en particular AB y otras causas trata­
bles en las que la iniciación oportuna del tratamiento puede modificar
la evolución. La evaluación inicial debe incluir bioquímica sérica,
ecografía abdominal y ecocardiograma cuando se detecta un soplo
cardíaco. En el SALG, la hiperbilirrubinemia conjugada se asocia
con aumento de aminotransferasas séricas y GGT, lo que refleja la
afectación biliar. Si existe la sospecha clínica de SALG, se debe realizar
una radiografía de columna para evaluar una hemivértebra o vértebra
en mariposa, y se recomienda una evaluación oftalmológica para inves­
tigar un embriotoxón posterior.
Aunque no se necesita una biopsia hepática para el diagnóstico de
SALG en presencia de otras características sindrómicas estereotípicas, se
debe practicar una cuando hay dudas diagnósticas. La histopatología del
SALG se caracteriza por escasez de conductos biliares; sin embargo, esto
no es patognomónico. En el recién nacido prematuro, el número de con­
ductos biliares suele estar disminuido y, en consecuencia, se debe tener
cuidado de no llegar a un diagnóstico incorrecto de escasez patológica
(Kamath y Piccoli, 2014) (fig. 77.4). En recién nacidos a término y
niños mayores, el cociente normal entre conductos biliares y espacio
portal oscila de 0,9 a 1,8; los cocientes menores de 0,9 son sugestivos
de escasez. Dada la progresión normal del desarrollo del sistema biliar
en la lactancia y la importancia de descartar AB, los recién nacidos con
ictericia colestásica y aumento de GGT suelen requerir biopsia hepática
y gammagrafía hepatobiliar, y un colangiograma intraoperatorio para
verificar la permeabilidad del sistema biliar extrahepático.
La osteopatía metabólica es especialmente llamativa en el SALG. El
aumento de ALP suele reflejar metabolismo óseo anómalo, además de
patología biliar. Las concentraciones séricas de sales biliares pueden ser
en extremo altas, aun en ausencia de ictericia, lo que provoca prurito
resistente al tratamiento. La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia
pueden causar la aparición de xantomas, más prominentes en las super­
ficies extensoras y las zonas de traumatismos menores, incluidas la zona
del pañal y las superficies plantares de los pies, el abdomen y el cuello.
El tratamiento del SALG está dirigido a mejorar o mantener la
nutrición adecuada, tratar las complicaciones si hay colestasis y apoyar
la salud cardiovascular. La introducción de este apartado presenta
detalles respecto del tratamiento nutricional de los recién nacidos con
colestasis.
Deficiencia de α1-antitripsina
La deficiencia de α1-antitripsina (A1AT) es la causa genética más
frecuente de hepatopatía y afecta a alrededor de 1 de cada 2.000 nacidos
vivos (Perlmutter, 1998, 2000, 2007). Es un trastorno autosómico
dominante que causa una reducción de la A1AT, una serina proteasa
producida en el hígado cuyo papel es inhibir otras proteasas y elastasas
que pueden inducir destrucción celular. El defecto genético se debe a la
sustitución de un único aminoácido dentro de la proteína A1AT, que
causa un plegamiento molecular anómalo e incapacidad de la proteína
de ser procesada más allá del aparato de Golgi. La acumulación hepática
excesiva de la proteína A1AT anómala causa lesión hepatocelular.
El fenotipo clínico de la deficiencia de A1AT comprende manifes­
taciones tanto hepáticas como pulmonares. Por lo general, la enferme­
dad pulmonar se manifiesta en la edad adulta, mientras que la afectación
hepática suele estar presente en los neonatos. En la A1AT, la hepato­
patía se caracteriza la mayoría de las veces por ictericia colestásica,

• Figura 77.4  Histología del síndrome de Alagille. A. Tinción con hematoxilina y eosina de una biopsia
hepática de un niño de 3 meses que demuestra pérdida de conductos biliares en una tríada portal. Esta
escasez de conductos biliares se acompaña de colestasis hepatocanalicular. Los hepatocitos también
presentan tumefacción. B. A los 10 meses de edad, otro niño recibió un trasplante por síndrome de
Alagille. En la tinción con hematoxilina y eosina, el hígado mostró escasez de conductos biliares en las
tríadas portales. Esta biopsia también muestra colestasis hepatocanalicular leve.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

pero, en los casos más avanzados, también se puede observar hepato­
esplenomegalia y ascitis.
La deficiencia de A1AT se diagnostica por pruebas serológicas e
histología hepática. La prueba sérica más específica es el fenotipado de
A1AT (tipo Pi). Si bien se suele utilizar como una prueba de detección
menos costosa y más ampliamente accesible, las concentraciones séricas
de A1AT pueden presentar falsos aumentos hasta el rango normal en
períodos de inflamación o infección sistémicas y, en consecuencia, no
se deben emplear para el diagnóstico de A1AT. Las variantes de A1AT se
denominan según su patrón de migración electroforética (Pierce y
Eradio, 1979). La proteína normal se designa M, y las variantes S y
Z son las más frecuentes e inducen una reducción de A1AT sérica.
La variante PiZZ homocigótica se denomina así porque presenta la
migración más lenta en gel y causa el fenotipo patológico más grave.
En general, la hepatopatía se manifiesta solo en las variantes PiZZ,
PiSZ o, rara vez, PiMZ (Ranes y Stoller, 2005).
El hallazgo histológico clásico, pero no patognomónico, de la
deficiencia de A1AT son glóbulos eosinófilos resistentes a diastasa
y positivos para ácido peryódico de Schiff dentro de los hepatocitos,
que representan la proteína anormal acumulada atrapada dentro del
retículo endoplásmico. La histología hepática también puede demos­
trar destrucción, proliferación de conductos biliares y, quizá, escasez
de conductos biliares, lo que es importante para descartar AB y SALG.
Si bien se ha utilizado A1AT recombinante para el tratamiento
de las manifestaciones pulmonares, el tratamiento de la hepatopatía
asociada es sobre todo de sostén, dado que por ahora no se dispone
de terapias específicas ni dirigidas. Como en todos los trastornos
que causan colestasis, es frecuente la malabsorción de grasas en la
deficiencia de A1AT. Por lo general, los recién nacidos colestásicos
se benefician con leche artificial rica en TCM para ayudar a la absor­
ción de grasas y los suplementos de vitaminas liposolubles según
sea necesario. Además, se puede utilizar ácido ursodesoxicólico para
mejorar el flujo biliar; sin embargo, ningún estudio ha demostrado
un beneficio claro. Tradicionalmente se consideraba que la lactancia
materna proporcionaba algún beneficio; sin embargo, en un estudio
que comparó a recién nacidos alimentados con leche artificial y con
leche materna no se detectó ningún beneficio (Udall et al., 1985;
Labrune et al., 1989). Para prevenir la aceleración de las manifes­
taciones pulmonares, como enfisema temprano, es crucial no fumar
y evitar la contaminación ambiental.
En los recién nacidos y los niños con hepatopatía terminal está
indicado el trasplante hepático. Como la mayor parte de la A1AT se
produce en el hígado, el receptor asume el fenotipo Pi de los donantes,
y después del trasplante presenta concentraciones séricas normales de la
proteína funcional, menor riesgo de enfermedad pulmonar y ninguna
probabilidad de enfermedad recurrente en el órgano trasplantado.
Hepatopatía por fibrosis quística
Si bien la fibrosis quística (FQ) es frecuente y se observa en alrededor de
1 de cada 2.500 nacimientos en Norteamérica, la hepatopatía relaciona­
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
da con FQ es infrecuente en el período neonatal. Se estima que menos
del 2% de los recién nacidos con FQ debutan con colestasis (Narkowicz
y Waasdorp Hurtado, 2014). Dada la baja incidencia de hepatopatía
relacionada con FQ en los neonatos, la investigación de FQ, más allá
de los cribados neonatales impuestos por el estado, se debe reservar
para los recién nacidos en los que se han descartado causas alternativas
de colestasis o para los recién nacidos con otras características típicas
de FQ, como íleo meconial o aumento insuficiente de peso a pesar de
una ingesta calórica en teoría adecuada.
Trastornos de la síntesis de ácidos biliares
Hay varios pasos de la síntesis de ácidos biliares que pueden estar alte­
rados, lo que causa una acumulación de intermediarios hepatotóxicos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1103
de los ácidos biliares. Los trastornos de la síntesis de ácidos biliares son
raros, con una prevalencia de 1 de cada 50.000 en la población general.
En el período neonatal, los fenotipos de los trastornos de la síntesis de
ácidos grasos son hepatitis aguda, insuficiencia hepática aguda, coles­
tasis persistente y hepatitis crónica progresiva.
En los seres humanos, el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico
son los principales ácidos biliares, y la alteración de cualquier paso de su
síntesis provoca la acumulación de metabolitos intermedios tóxicos. La
lesión hepática asociada con trastornos de la síntesis de ácidos biliares se
debe a lesión hepatocelular directa por acumulación de intermediarios
tóxicos o a la acumulación de colesterol, fármacos y otros tóxicos dentro
del hígado por excreción biliar anómala.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes de los trastornos de la
síntesis de ácidos biliares son ictericia neonatal, retraso de crecimiento,
hepatoesplenomegalia, osteopatía metabólica y sangrado en etapas tem­
pranas de la infancia. Algunos trastornos se asocian con enfermedad
neurológica progresiva, manifestada por convulsiones, retraso del
desarrollo, sordera, ceguera y debilidad neuromuscular.
En los recién nacidos con trastornos de la síntesis de ácidos biliares,
las pruebas analíticas muestran concentraciones séricas normales o bajas
de ácidos biliares, aumento de aminotransferasas séricas, GGT normal
y complicaciones de la malabsorción de grasas, como deficiencia de
vitaminas liposolubles. Si se observan bajas concentraciones séricas de
ácidos biliares, se deben medir los ácidos biliares urinarios para identifi­
car el defecto de síntesis particular. Por lo general, las biopsias hepáticas
son inespecíficas y pueden demostrar taponamiento canalicular biliar,
inflamación sin proliferación de conductos biliares o transformación
en células gigantes (Setchell y Heubi, 2006).
El tratamiento de errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares
se centra en apoyar el crecimiento normal y administrar suplementos
de vitaminas liposolubles. El ácido cólico es un tratamiento preferido
de la mayoría de los trastornos frecuentes de la síntesis de los princi­
pales ácidos biliares, porque suprime la producción de intermediarios
tóxicos de los ácidos biliares. El ursodiol no está indicado, porque
no suprime la producción de intermediarios anómalos de los ácidos
biliares.
Colestasis intrahepática familiar progresiva
La colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) es un grupo
de trastornos autosómicos recesivos caracterizados por exportación
defectuosa de bilis que induce colestasis. Este grupo de trastornos se
clasifica sobre la base de la mutación genética, y se denominan CIFP-1,
CIFP-2 y CIFP-3. La hepatopatía de la CIFP se debe a la acumulación
de sales biliares dentro de los hepatocitos que causa intensa colestasis,
deficiencia de vitaminas liposolubles y prurito resistente al tratamiento.
La CIFP-1, conocida también como enfermedad de Byler, es cau­
sada por una mutación del gen ATP8B1 del cromosoma 18q21-22,
que codifica una proteína flipasa (FIC1) que facilita el movimiento de
los aminofosfolípidos de la membrana canalicular externa a la interna.
Como el gen también se expresa en muchos tejidos extrahepáticos,
los individuos afectados pueden presentar, además, talla baja, sordera,
pancreatitis y diarrea persistente.
La CIFP-2 se debe a un defecto de la bomba exportadora de sales
biliares (BSEP) de los canalículos biliares causado por una mutación
del gen ABCB11 del cromosoma 2q24. La BSEP es responsable de
transportar ácidos biliares del interior del hepatocito al canalículo. La
disrupción de la BSEP causa acumulación de ácidos biliares dentro
del hepatocito, lo que provoca colestasis grave y rápida progresión
a hepatopatía terminal. La CIFP-2 se manifiesta más temprano y es
una hepatopatía más rápidamente progresiva que la CIFP-1. Los niños
con CIFP-2 tienen un mayor riesgo de presentar carcinoma hepato­
celular, un riesgo que persiste aun después del trasplante hepático.
La CIFP-3 es causada por una mutación del gen ABCB4 del
cromosoma 7q21, que codifica la proteína 3 asociada a resistencia
1104 PA RT E XI V Aparato digestivo
a múltiples fármacos (MDR3) y media el movimiento de aminofos­
folípidos de la bicapa lipídica canalicular interna a la externa. Más que
una deficiencia de exportación de ácidos biliares, los pacientes con
CIFP-3 presentan una deficiencia de exportación de fosfolípidos. La
bilis resultante carece de fosfolípidos, lo que torna a las micelas ines­
tables y tóxicas para los conductos biliares y causa una colangiopatía
intrahepática progresiva. A diferencia de la CIFP-1 y 2, solo un tercio
de los niños con CIFP-3 presentan colestasis durante la lactancia, y
la mayoría tienen manifestaciones en etapas más tardías de la infancia
y la adolescencia. Cuando los recién nacidos con CIFP-3 presentan,
de hecho, hepatopatía, suelen tener cálculos biliares de colesterol que
complican su colestasis intrahepática.
Por lo general, los recién nacidos con CIFP tienen concentraciones
séricas muy altas de ácidos biliares, con solo un leve aumento de bili­
rrubina sérica. Los marcadores bioquímicos característicos de CIFP-1 y
2 son GGT normal o baja, colesterol sérico normal y solo una leve trans­
aminitis; de todos modos, el diagnóstico específico requiere estudios
genéticos. La CIFP-3 se manifiesta por aumento de GGT en ausencia
de obstrucción biliar extrahepática. La colestasis intrahepática que se
suele observar en la CIFP a menudo progresa a hepatopatía terminal.
Inicialmente, el tratamiento de la CIFP se centra en el manejo
nutricional de la colestasis, debido a la insuficiente absorción de grasas y
vitaminas liposolubles. Además, a menudo es necesario un tratamiento
intensivo del prurito debilitante con ursodiol, antihistamínicos, coles­
tiramina, rifampicina y antagonistas de los opioides. En los casos
resistentes, el tratamiento puede incluir derivación biliar parcial, inte­
rrupción de la circulación enterohepática mediante exclusión ileal
quirúrgica y trasplante hepático (Englert et al., 2007).
Fibrosis hepática congénita
La fibrosis hepática congénita (FHC) es una malformación heredi­
taria de los conductos biliares causada por el fracaso del remodelado
durante la embriogenia. Es un trastorno autosómico recesivo que puede
presentarse en forma aislada, pero se observa con mayor frecuencia
como una característica de varios síndromes, como síndromes de Ive­
mark, Bardet-Biedl, Caroli y Joubert, enfermedad renal poliquística
autosómica recesiva (ERPAR) y trastorno de glucosilación de tipo 1b.
El síndrome de Caroli se caracteriza por FHC y ectasia ductal, con
dilatación quística de los conductos intrahepáticos. La mayoría de
las veces, los recién nacidos con FHC presentan hipertensión portal
y esplenomegalia, aunque algunos presentan colestasis causada por
colangitis. Típicamente, la FHC se asocia con transaminasas normales
y función sintética intacta, pese al avance de la hipertensión portal.
Cuando se complica con colangitis, se suele observar aumento transi­
torio de GGT y bilirrubina conjugada. Se puede llegar al diagnóstico
de síndrome de Caroli mediante pruebas de imagen con ecografía
Doppler de abdomen o resonancia magnética (RM) de hígado con
colangiopancreatografía por RM. Cuando se asocia con ERPAR, es
posible el diagnóstico clínico de FHC, pero es necesario el diagnóstico
histológico si aparece de forma aislada.
El tratamiento de la FHC está dirigido a tratar las complicaciones
de la hipertensión portal, y a prevenir y tratar la colangitis. Es fre­
cuente que se requiera derivación portosistémica para descomprimir la
hipertensión portal avanzada. En el síndrome de Caroli, la dilatación
quística focal puede ser susceptible de lobulectomía hepática, pero, si
es difusa, se necesita un trasplante de hígado.
Infecciones
Las infecciones congénitas o perinatales y la sepsis son causas frecuentes
de colestasis hepática, hepatitis y, a veces, insuficiencia hepática neona­
tales. Una anamnesis y una exploración física detalladas pueden indicar
infección como etiología de la hepatopatía neonatal. En recién nacidos
con colestasis que parecen enfermos se recomienda una evaluación rápida
para infección bacteriana (como sepsis o infección urinaria). Se debe
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
considerar la selección juiciosa de antimicrobianos, dado que se sabe
que varios agravan la colestasis al desplazar la bilirrubina de la albúmina
(p. ej., ceftriaxona) o que causan hepatotoxicidad directa (p. ej., trimeto­
prim-sulfametoxazol y fluconazol) (Murray y Horslen, 2014). Además
de las infecciones bacterianas habituales, las infecciones TORCH (toxo­
plasmosis, otros patógenos, rubéola, citomegalovirus, virus del herpes y
sífilis), así como infecciones por hepatitis B, parvovirus B19, adenovirus
o virus ECHO pueden causar colestasis y hepatitis neonatales. Para
más detalles sobre el diagnóstico y los tratamientos específicos de las
infecciones congénitas o neonatales, consúltese la parte IX.
Hepatopatía asociada a la nutrición parenteral
La hepatopatía asociada a la nutrición parenteral (HPANP) es una
causa importante y frecuente de hepatitis, colestasis y morbilidad
relacionada con el hígado en el período neonatal. Se estima que entre
el 33 y el 85% de los recién nacidos prematuros que reciben nutrición
parenteral durante más de 7 días presentan HPANP (Duro et al., 2011;
Koseesirikul et al., 2012). En los recién nacidos, la manifestación
fenotípica principal de HPANP es la colestasis. Cuando se adminis­
tra nutrición parenteral total (NPT) durante un período breve, en
general menos de 2 semanas, la inflamación hepática transitoria suele
resolverse por completo. En cambio, el uso prolongado aumenta el
riesgo de hepatopatía grave e irreversible, que finalmente puede causar
insuficiencia hepática (Nanji y Anderson, 1985; Beath et al., 1995).
A menudo, la HPANP se manifiesta por esteatosis hepática, con
aumento de aminotransferasas séricas, colelitiasis y colestasis. Se han
identificado varios factores de riesgo que contribuyen a la aparición
de HPANP, como prematuridad, bajo peso de nacimiento, falta de
alimentación enteral, sepsis, síndrome del intestino corto y enteroco­
litis necrosante (Btaiche y Khalidi, 2002; Rangel et al., 2012). En un
recién nacido que recibe NPT, una concentración sérica de bilirrubina
conjugada menor de 2 mg/dl y ALT mayor del doble del límite superior
de lo normal hacen pensar en el diagnóstico de HPANP.
El tratamiento de la HPANP consiste en la iniciación temprana y
la continuación de alimentación enteral, la minimización de lípidos a
menos de 1 g/kg/día y prevención de la infección. Se puede administrar
ursodiol en una dosis de 20-30 mg/kg/día en dosis divididas para mejorar
o estimular el flujo de bilis (Kowdley, 2000; Chen et al., 2004; Al-Hathlol
et al., 2006). Además, la administración de formulaciones lipídicas a base
de aceite de pescado o de ácidos grasos w-6, en lugar de a base de soja, ha
mostrado ser eficaz para resolver la colestasis (Murray y Horslen, 2014).
Se requiere reconocimiento e intervención temprana para prevenir un
daño hepático irreversible, que puede progresar a hepatopatía terminal.
Hepatopatía metabólica
Las metabolopatías congénitas suelen presentarse con aumento de
aminotransferasas séricas, hepatomegalia o alteraciones metabólicas.
Hay varios fenotipos clínicos de hepatopatía metabólica, como insu­
ficiencia hepática aguda, encefalopatía, colestasis y hepatomegalia
aislada. Las tablas 77.2 y 77.3 resumen los fenotipos clínicos de la
hepatopatía metabólica neonatal y las etiologías de la insuficiencia
hepática neonatal aguda.
Trastornos del metabolismo de los hidratos
de carbono
Galactosemia
La galactosemia se debe a la imposibilidad de metabolizar galactosa por
deficiencia de alguna de las siguientes enzimas: galactocinasa, galactosa-
1-fosfato uridiltransferasa (Gal-1-PUT) o uridina difosfato galactosa-4-
epimerasa. La deficiencia de Gal-1-PUT es la causa más frecuente de
galactosemia e impide que se metabolice galactosa a glucosa-1-fos­
fato. Es un trastorno autosómico recesivo con una incidencia de 1 de
 CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1105

TABLA
77.2  Manifestaciones clínicas frecuentes de hepatopatías metabólicas en el período neonatal

Manifestación clínica Trastorno metabólico Pruebas analíticas

Insuficiencia hepática Galactosemia Actividad de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa eritrocítica, análisis
aguda mutacional de ADN
Tirosinemia Orina: succinilacetona
Intolerancia hereditaria a la fructosa Cribado: sustancias reductoras en la orina
Estudios genéticos
Análisis de actividad enzimática
Trastornos mitocondriales Lactato y piruvato séricos
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos Análisis enzimático en fibroblastos, perfil de acilcarnitina, estudios genéticos
Hepatopatía gestacional isoinmunitaria Ferritina, biopsia hepática con tinción de C5b-9
Encefalopatía Trastornos de oxidación de los ácidos grasos Como arriba (ferritina, biopsia hepática con tinción de C5b-9)
Acidemias orgánicas Ácidos orgánicos urinarios
Trastornos del ciclo de la urea Concentración sérica de amoníaco, perfil de aminoácidos séricos
Colestasis Trastornos del peroxisoma Detección especializada de metabolitos urinarios, como ácidos grasos
de cadena muy larga, ácido pipecólico, ácido fitánico, ácido pristánico
Trastornos por depósito lisosómico Biopsia hepática, actividad de glucocerebrosidasa leucocítica, análisis genético
mutacional
Hepatomegalia Glucogenosis Análisis enzimático en el hígado o fibroblastos, estudios genéticos
Trastornos por depósito lisosómico Véase arriba (biopsia hepática, actividad de glucocerebrosidasa leucocítica
y análisis genético mutacional)

TABLA cada 60.000 nacidos vivos (Squires y Heubi, 2014). El metabolismo

77.3  Causas de insuficiencia hepática aguda neonatal anómalo de la galactosa provoca acumulación de metabolitos tóxicos
en el hígado, el encéfalo, el riñón y el cristalino.
Infecciosas Clásicamente, la galactosemia se manifiesta en las primeras semanas
Virus del herpes simple de vida después de que el recién nacido ingiera leche materna o leches
Virus del herpes humano 6 artificiales que contienen lactosa. Los síntomas de presentación pueden
Citomegalovirus consistir en restricción del crecimiento, ictericia, vómitos y diarrea. En
Adenovirus ocasiones, los recién nacidos pueden tener una presentación aguda,
Gripe con sepsis por Escherichia coli acompañada de acidosis grave, ictericia
Hepatitis B y coagulopatía. Otros hallazgos clínicos pueden ser hepatomegalia,
Sepsis bacteriana ascitis, sangrado, hipotonía, edema y protrusión de la fontanela. Si
Enterovirus bien los recién nacidos afectados eliminarán azúcares reductores por
Parvovirus B19 la orina (prueba positiva de sustancias reductoras en la orina) mientras
Paludismo aún ingieren galactosa, el patrón de referencia para el diagnóstico es la
Metabólicas/genéticas demostración de una ausencia completa de actividad de Gal-1-PUT
mediante un análisis cuantitativo en eritrocitos. Muchos cribados
Galactosemia neonatales pueden identificar variantes de la enfermedad, que causan
Tirosinemia de tipo 1 variable actividad de Gal-1-PUT. Corresponde destacar que, como el
Intolerancia hereditaria a la fructosa análisis es de actividad enzimática eritrocítica, el análisis después de
Deficiencia de fructosa-1,6-bisfosfatasa una transfusión de eritrocitos no dará resultados fiables.
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
El tratamiento de la galactosemia se centra en la estabilización
Trastornos mitocondriales
inmediata del recién nacido en estado crítico, así como en la restric­
De mecanismo inmunitario ción urgente de galactosa de la dieta. Por lo general, el tratamiento es
de sostén y consiste en administración de líquidos intravenosos con
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Hepatopatía gestacional isoinmunitaria

Anemia hemolítica autoinmunitaria con hepatitis glucosa, vitamina K, antibióticos e iniciación de una fórmula a base
de células gigantes de soja (sin contenido de galactosa). A medida que los recién nacidos
Linfohistiocitosis hemofagocítica incorporan alimentos sólidos, se recomienda continuar evitando los
alimentos con lactosa. Pese al tratamiento, muchos niños presentarán
Vasculares algún grado de retraso del desarrollo.
Isquemia
Insuficiencia cardíaca Intolerancia hereditaria a la fructosa
Tóxicas La intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) es un trastorno autosómico
Fármacos recesivo caracterizado por una deficiencia de fructosa-1-fosfato aldolasa
Toxinas (aldolasa B), que es importante tanto en la glucólisis como en la gluco­
neogenia, y que desempeña un papel crucial en el metabolismo de la
Neoplásicas fructosa. La incidencia es de alrededor de 1 de cada 20.000 nacidos vivos
Leucemia (Squires y Heubi, 2014). Alrededor del 75% de la fructosa dietética la
metaboliza el hígado, y el resto la metabolizan los riñones y el intestino

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1106 PA RT E XI V Aparato digestivo
delgado. La deficiencia de aldolasa B induce una acumulación tóxica
de fructosa-1-fosfato y atrapa fosfato en una forma no utilizable, lo que
causa una depleción de los depósitos de trifosfato de adenosina (ATP) y,
a su vez, inhibe la gluconeogenia y la glucogenólisis normales.
La mayoría de los recién nacidos con IHF son sanos hasta la
ingestión de fructosa o sacarosa (disacárido de glucosa y fructosa). Al
ingerir fructosa, pueden comenzar a acumular metabolitos tóxicos,
con las consiguientes alteraciones metabólicas que provocan vómitos,
hepatomegalia y restricción del crecimiento. El diagnóstico puede
sospecharse tras obtener una detallada anamnesis dietética y hallar
pruebas analíticas de insuficiencia hepática aguda, hipoglucemia y
acidosis tubular renal proximal. Se puede investigar la presencia en la
orina de sustancias reductoras, dado que la fructosa en orina positivizará
la prueba, aunque no es específica. El diagnóstico definitivo exige la
confirmación mediante estudios genéticos de las mutaciones del gen
ALDOB, localizado en 9q22.3, o análisis enzimático de tejido hepático.
El tratamiento de la IHF exige la inmediata eliminación de la fruc­
tosa y la sacarosa de la dieta. Pocas veces puede lograrse la eliminación
completa, y no hay umbrales establecidos de la restricción requerida.
Además, como la gravedad de la deficiencia enzimática es heterogé­
nea, algunos pacientes pueden presentar síntomas crónicos pese al
tratamiento (Stanbury, 1983). Por fortuna, con la restricción dietética
casi completa de fructosa y sacarosa, la mayoría de los niños con IHF
presentan crecimiento y desarrollo normales.
Glucogenosis
El glucógeno es un polímero de glucosa almacenado principalmente
en el hígado y el músculo, y que es necesario para la homeostasis de
la glucosa durante el ayuno. Hay 12 glucogenosis reconocidas, pero
solo los tipos I, III y IV se manifiestan primariamente por hepatopatía
neonatal.
La glucogenosis de tipo I, conocida también como enfermedad de
von Gierke, nombrada así por su descubridor, Edgar von Gierke, es un
trastorno autosómico recesivo raro, con una incidencia de alrededor de
1 de cada 100.000 nacidos vivos (Squires y Heubi, 2014). Hay varios
defectos que inducen la manifestación clínica de glucogenosis de tipo I;
sin embargo, el resultado final es la ausencia o disminución de la actividad
de la glucosa-6-fosfatasa (G6P). Por lo general, los recién nacidos con
glucogenosis de tipo I presentan hepatomegalia e hipoglucemia en ayu­
nas, a menudo observadas por primera vez cuando los niños comienzan
a dormir más de 4 h. Otras manifestaciones clínicas de los afectados por
glucogenosis de tipo I son acidosis láctica, hiperuricemia, hiperlipidemia,
hiperfosfatemia, neutropenia (específica de la glucogenosis de tipo Ib) y
sangrado secundario a disfunción plaquetaria.
El diagnóstico se confirma por análisis mutacional del ADN de
los genes posiblemente afectados. La glucogenosis Ia es responsable
del 80% de los casos y se debe a la mutación de G6PC, el gen de G6P,
localizado en el cromosoma 17q21, y la glucogenosis Ib representa
menos del 20% de los casos y se debe a mutaciones del gen G6PT1,
el transportador de G6P. El diagnóstico prenatal es posible mediante
biopsia de vellosidades coriónicas.
En la lactancia, el tratamiento consiste en mantener la eugluce­
mia con tomas frecuentes y alimentación enteral continua durante la
noche con una fórmula rica en glucosa y pobre en grasas. En recién
nacidos mayores y niños se recomienda una dieta equilibrada con
hidratos de carbono y raciones frecuentes, que incluyen la adición
de almidón de maíz. El almidón de maíz proporciona una fuente
duradera de glucosa porque se degrada con lentitud por la α-amilasa
y, por consiguiente, evita la necesidad de ingesta horaria de glucosa.
Con control metabólico y glucémico adecuado, los niños suelen crecer
y desarrollarse con normalidad.
La glucogenosis de tipo III (enfermedad de Cori o Forbes) es
una enfermedad autosómica recesiva que se debe a deficiencia de la
enzima desramificadora de glucógeno, amilo-1,6-glucosidasa, y afecta
a 1 de cada 100.000 nacidos vivos. En la lactancia, la presentación es
similar a la glucogenosis de tipo I, aunque la hipoglucemia en general
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
no es tan rápida ni grave, y la restricción del crecimiento puede ser
más prominente. Las manifestaciones en el músculo esquelético
(hipotonía) y cardíacas (miocardiopatía) aparecen en etapas más
tardías de la infancia. El diagnóstico se realiza por medición directa
de la actividad de amilo-1,6-glucosidasa en el hígado o, de forma
más reciente, por análisis mutacional del gen asociado, AGL. El
tratamiento refleja el de la glucogenosis de tipo I, con esfuerzos para
mantener la euglucemia.
La glucogenosis de tipo IV (enfermedad de Andersen) es un tras­
torno autosómico recesivo causado por una mutación del gen GBE1,
que causa deficiencia de la enzima ramificadora de glucógeno; afecta a
alrededor de 800.000 individuos en todo el mundo y representa el 3%
de los casos de glucogenosis. La glucogenosis de tipo IV puede manifes­
tarse en el período prenatal por hidropesía o en el período posnatal
por hipotonía, insuficiencia cardíaca (secundaria a miocardiopatía),
contracturas y atrofia muscular. El diagnóstico se basa en la ausencia
de actividad de enzima ramificadora en fibroblastos cutáneos o la
detección de mutaciones del gen GBE1. El tratamiento consiste en
trasplante hepático en los casos de evolución a hepatopatía terminal
(por lo general, en la tercera década de la vida); sin embargo, hay que
tener cuidado en la selección de pacientes, porque las manifestaciones
extrahepáticas pueden limitar la vida.
Trastornos del metabolismo de los aminoácidos
Tirosinemia de tipo 1
La tirosinemia es un trastorno autosómico recesivo con una inciden­
cia de 1 de cada 100.000 nacidos vivos. Se debe a la deficiencia de
fumarilacetoacetato hidrolasa, la enzima responsable del paso final de
la degradación de la tirosina (Squires y Heubi, 2014). Por lo general,
la tirosinemia se manifiesta agudamente en el período neonatal y debe
ser incluida en el diagnóstico diferencial de hepatopatía neonatal
fulminante. La restricción del crecimiento, los vómitos, la ascitis, la
coagulopatía, la hipoglucemia y la hiperbilirrubinemia pueden ser los
signos y síntomas de presentación iniciales. En recién nacidos mayores
y niños, puede haber una presentación más crónica caracterizada por
restricción del crecimiento, síndrome de Fanconi y manifestaciones
neurológicas. Los niños con tirosinemia de tipo 1 presentan un ries­
go a largo plazo de presentar carcinoma hepatocelular. El diagnós­
tico se realiza por medición de concentraciones urinarias elevadas de
succinilacetona.
En el período neonatal, el tratamiento consiste en corregir altera­
ciones metabólicas, tratar la sepsis y corregir la coagulopatía, lo que
se sigue de restricción de tirosina dietética mediante la utilización de
fórmulas específicas. Sin embargo, el tratamiento con dieta sola da por
resultado una supervivencia inferior al 40% al año de edad (Holme y
Lindstedt, 1998; McKiernan, 2006; Masurel-Paulet et al., 2008). Se ha
demostrado que el tratamiento con NTBC (2-(2-nitro-4-trifluorome­
tilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona, nitisinona) mejora la supervivencia
a más del 85% al año de edad, y en la actualidad es el tratamiento de
referencia de la tirosinemia (Mohan et al., 1999). La NTBC actúa
mediante la inhibición reversible de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa,
por lo que evita la formación de maleilacetoacetato y fumarilaceto­
acetato, los precursores del compuesto hepatotóxico succinilacetona.
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (EOOJA), al igual
que otros trastornos raros del metabolismo de los aminoácidos, es auto­
sómica recesiva y se investiga mediante pruebas de cribado en recién
nacidos en todo EE. UU. La enfermedad, causada por la deficiencia
del complejo de deshidrogenasas de α-cetoácidos de cadena ramificada,
causa una acumulación de aminoácidos de cadena ramificada y sus
cetoácidos tóxicos. La mayoría de los recién nacidos presentan vómitos,
acidosis y disfunción neurocognitiva evolutiva o alteración intermiten­
te del sensorio. El trastorno recibe su nombre por el olor particularmente

dulce, que recuerda al jarabe de arce, que desprende la orina de los
recién nacidos afectados. Las pruebas analíticas pueden revelar una
leve elevación de las transaminasas, hipoglucemia e hiperamoniemia.
El diagnóstico se realiza por la identificación de un exceso de amino­
ácidos de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina) en el suero.
El tratamiento es dietético, con restricción de aminoácidos de cadena
ramificada por limitación de la ingesta de proteínas, suplementos
de fórmula especializada y cuidado de no inducir catabolismo. La
evolución clínica y la historia natural de la EOOJA y otros trastornos
del metabolismo de los aminoácidos se caracterizan por crisis metabó­
licas intermitentes, incluidas cetosis, acidosis e hiperamoniemia, que
pueden ser tratadas mediante administración intravenosa de glucosa,
arginina y, rara vez, diálisis. Cabe considerar trasplante hepático en los
pacientes cuyas crisis metabólicas graves amenazan con causar retrasos
del desarrollo evolutivos.
Trastornos del metabolismo de los ácidos
orgánicos
Las deficiencias autosómicas recesivas de ácido metilmalónico, ácido
isovalérico y 3-hidroxi-3-metilglutarina (HMG)-coenzima A (CoA)
liasa son raras y representan los trastornos del metabolismo de ácidos
orgánicos. En EE. UU., la mayoría se investigan mediante cribado
neonatal sistemático, pero se confirman con la identificación de un
patrón particular de ácidos orgánicos en la orina. En conjunto, se
manifiestan por crisis metabólicas, de modo similar a la EOOJA. El
tratamiento se basa, en gran medida, en evitar el catabolismo y en
dietas adaptadas.
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos
La oxidación de los ácidos grasos (OAG) es responsable de la produc­
ción de la energía celular requerida para la función normal del mús­
culo cardíaco y esquelético, y la homeostasis de la glucosa. La OAG se
produce, en gran medida, dentro de las mitocondrias. El resultado final
de la OAG es la producción de cetonas, que sirven de fuente de energía
crucial cuando hay depleción de los depósitos de glucosa. Los trastornos
de la OAG son deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
(MCADD), deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena
larga (LCHADD), deficiencia de HMG-CoA sintasa y deficiencia de
carnitina acilcarnitina translocasa (CACT).
La MCADD es un trastorno autosómico recesivo que afecta el
metabolismo de los ácidos grasos de cadena media y causa hipoglu­
cemia en ayunas y acumulación de acil-CoA tóxica. Por lo general, la
presentación clínica consiste en letargo recurrente, vómitos, coma e,
incluso, muerte por hipoglucemia potencialmente fatal. Las pruebas
analíticas revelan hipoglucemia, hepatitis, hiperamoniemia, hipocetosis
e hiperuricemia. La confirmación del diagnóstico se realiza mediante
análisis enzimáticos de fibroblastos o estudios genéticos. El tratamien­
to consiste en evitar la hipoglucemia, pero los recién nacidos están
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
expuestos a muerte súbita, debido a alteraciones metabólicas, y muchos
presentan retrasos del desarrollo significativos.
La LCHADD es un trastorno del metabolismo de los ácidos grasos
que afecta al complejo mitocondrial trifuncional, cuya función primaria
es metabolizar los ácidos grasos de cadena larga (hallados en los aceites y
la leche). La presentación clásica de un neonato con LCHADD son las
dificultades para la alimentación de inicio agudo en el período neonatal,
acompañadas de letargo, hipotonía e hipoglucemia hipocetósica. Los
niños mayores pueden evolucionar a neuropatía y retinopatía. En un
feto, la LCHADD predispone a la madre a presentar síndrome de
hemólisis, disfunción hepática y plaquetopenia (HELLP), e hígado
graso agudo del embarazo. El diagnóstico se presume por investigación
neonatal y se confirma midiendo la actividad de LCHADD en fibro­
blastos o músculo o por análisis mutacional. El tratamiento es, en gran
medida, dietético, con una dieta pobre en grasas y rica en hidratos
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1107
de carbono, y suplementos de TCM. La morbilidad es alta pese a la
intervención dietética.
La deficiencia de HMG-CoA sintasa induce falta de formación de
cetonas durante períodos de estrés, lo que provoca hipoglucemia hipoce­
tósica. Los recién nacidos pueden presentar hepatomegalia, encefalopatía
o coma en el contexto de enfermedades agudas o ayuno. Por lo general,
las aminotransferasas séricas son normales, al igual que el lactato sérico.
Se presume el diagnóstico por la ausencia de cetonas urinarias con perfil
normal de acilcarnitina, y se confirma por estudios moleculares. El
tratamiento consiste, en gran medida, en evitar el ayuno.
La CACT es necesaria para transportar ácidos grasos de cadena larga
del citosol a la mitocondria, lo que mantiene la producción de ATP. La
mayoría de los pacientes con deficiencia de CACT presentan hipoglu­
cemia hipocetósica, disfunción hepática, miocardiopatía y convulsiones
en el período neonatal. Las pruebas analíticas suelen revelar hipocetosis,
hipoglucemia, hiperamoniemia, aumento de creatina cinasa, aumento
de aminotransferasas séricas, bajas concentraciones de carnitina y perfil
anómalo de acilcarnitina. El diagnóstico se confirma mediante estudios
genéticos. El tratamiento es dietético y consiste en una dieta pobre en
grasas con suplementos de TCM y carnitina. La morbimortalidad es
alta en presencia de miocardiopatía.
Trastornos del ciclo de la urea
Una de las principales funciones del hígado es la ureagenia, para eli­
minar amoníaco, que es el producto final del metabolismo de los
aminoácidos. La acumulación de amoníaco y glutamina causa dis­
función hepatocelular y del sistema nervioso central. Los trastornos
más frecuentes de la ureagenia son deficiencia de ornitina transcarbo­
xilasa, carbamoilfosfato sintasa y citrulinemia. Estos trastornos suelen
manifestarse en el período neonatal con hiperamoniemia y, quizá,
edema cerebral, en los primeros días de vida. La presentación clínica
se puede confundir con sepsis. La hiperamoniemia con baja concen­
tración sérica de nitrógeno ureico y patrones típicos de aumentos
anómalos de aminoácidos séricos hacen pensar en el diagnóstico. Este
se confirma mediante estudios genéticos moleculares. El tratamiento
debe ser dirigido por un especialista en metabolismo y se centra, en
gran medida, en mantener el amoníaco sérico dentro del rango normal,
prevenir el catabolismo y utilizar una leche artificial con restricción de
proteínas, de las cuales la mitad corresponda a aminoácidos esenciales.
En pacientes con episodios graves recurrentes de crisis metabólicas con
hiperamoniemia, cabe considerar el trasplante hepático.
Hepatopatías mitocondriales
Las hepatopatías mitocondriales secundarias a deficiencias del complejo
de la cadena respiratoria pueden manifestarse en el período neonatal
por insuficiencia hepática aguda. Además, corresponde sospechar
trastornos mitocondriales en neonatos que presentan hipoglucemia,
hipotonía, convulsiones y disfunción hepática sintética progresiva en la
primera semana de vida. El aumento de lactato y, específicamente, los
cocientes lactato-piruvato mayores de 30 hacen pensar en el diagnós­
tico. Gracias a los avances del análisis mutacional del ADN mitocon­
drial, se pueden identificar algunos trastornos; sin embargo, se dispone
de pocos tratamientos dirigidos. Se puede considerar el trasplante
hepático si otras enfermedades concomitantes no hacen prever una
escasa supervivencia postrasplante.
Trastornos por depósito lisosómico
Los trastornos por depósito lisosómico suelen manifestarse por hepato­
esplenomegalia, así como por una serie de síntomas sistémicos. Las
más frecuentes son la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de
Niemann-Pick de tipo C (ENP-C) y la deficiencia de lipasa ácida
lisosómica.
1108 PA RT E XI V Aparato digestivo
La enfermedad de Gaucher es una enfermedad genética autosómica
recesiva que se debe a la deficiencia de una enzima lisosómica, glucoce­
rebrosidasa, que causa una acumulación de glucolípidos dentro de los
lisosomas. La incidencia es de alrededor de 1 de cada 75.000 nacidos
vivos, pero es más prevalente en recién nacidos de ascendencia judía
askenazí (Squires y Heubi, 2014). Se debe plantear la sospecha clínica
en recién nacidos que presentan hepatoesplenomegalia y enzimas
hepáticas normales o levemente elevadas. La biopsia hepática, que
demuestra macrófagos llenos de lípidos, conocidos también como
células de Gaucher, respalda el diagnóstico; sin embargo, este se con­
firma al demostrar actividad reducida de glucocerebrosidasa en los
leucocitos o por análisis mutacional. Es factible el diagnóstico prenatal
mediante biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis. En niños
sintomáticos se recomienda el tratamiento dirigido mediante reemplazo
enzimático con glucocerebrosidasas recombinantes.
La ENP-C es autosómica recesiva y se debe a mutaciones de NPC1
y NPC2. Estas mutaciones causan alteración del procesamiento y trans­
porte del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), que se
manifiesta clínicamente por hepatoesplenomegalia y degeneración neuro­
cognitiva progresiva, con distonía, convulsiones, disfagia y ataxia. Los
hallazgos analíticos de la ENP-C son disminución de las lipoproteínas
de alta densidad, hipertrigliceridemia y aumento de LDL. El diagnós­
tico se confirma por cultivo celular de fibroblastos y estudios genéticos.
El tratamiento es, en gran medida, de sostén, dado que el trasplante de
médula ósea, el trasplante hepático y las medicaciones hipolipidemiantes
no han mostrado conferir un beneficio de supervivencia.
La deficiencia de lipasa ácida lisosómica causa dos fenotipos distintos:
la enfermedad de Wolman y la enfermedad por depósito de ésteres de
colesterol (EDEC). Ambas son secundarias a la acumulación lisosómica
anómala de ésteres de colesterol, triglicéridos y otros lípidos. La gravedad
del fenotipo depende del grado de reducción de la actividad de lipasa
ácida lisosómica. La enfermedad de Wolman es la manifestación más gra­
ve de la deficiencia de lipasa ácida lisosómica. Los recién nacidos suelen
presentar restricción del crecimiento, esteatorrea, hepatoesplenomegalia e
ictericia en las primeras semanas de vida. Por lo general, la muerte sobre­
viene durante el primer año de vida. Las calcificaciones de las glándulas
suprarrenales, la colestasis, el aumento de transaminasas, la disfunción
sintética hepática y un perfil normal de lípidos plasmáticos sugieren el
diagnóstico. Las biopsias hepáticas tienen un aspecto anaranjado-amarillo
característico secundario a la acumulación de lípidos y grasa. En general,
la EDEC se manifiesta en niños mayores o, incluso, en la edad adulta.
El tratamiento es, en gran medida, de sostén, aunque existen estudios
de lipasa ácida lisosómica recombinante.
Hepatopatía gestacional isoinmunitaria
Tradicionalmente, la hepatopatía gestacional isoinmunitaria (HPGI)
se denominaba hemocromatosis neonatal, un término empleado para
describir el fenotipo clínico de hepatopatía neonatal grave secundaria
a un error congénito del metabolismo del hierro, que causaba siderosis
hepática y extrahepática. Recientemente, los avances en el conocimien­
to de la patogenia desacreditan suposiciones previas de que la HPGI se
debe a una sobrecarga primaria de hierro. En la actualidad, la evidencia
sugiere que la sobrecarga de hierro es el fenotipo resultante de la HPGI
(Bonilla et al., 2012; Whitington, 2012; Zoller y Kinsley, 2012). Si
bien casi toda sobrecarga de hierro no hematopoyética se debe a HPGI,
hay unas pocas asociaciones raras distintas de HPGI. Estas comprenden
la trisomía 21, el síndrome de depleción de ADN mitocondrial y los
trastornos de la síntesis de ácidos biliares.
La patogenia de la HPGI deriva de la lesión de hepatocitos mediada
por complemento y de la isoinmunidad activada por inmunoglobulina G
(IgG) materna (la única inmunoglobulina que atraviesa con libertad
la placenta). Una vez producida la sensibilización, la IgG materna
antihepatocito fetal se une al antígeno hepático fetal. Luego, se produce
la destrucción de los hepatocitos fetales mediada por complemento,
lo que determina una masa hepática neonatal que es del 10-25%
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
de la normal. En condiciones normales, el hígado fetal no afectado
produce hepcidina para regular la transferencia placentaria de hierro
(Bonilla, 2012), pero, en la HPGI, la cantidad drásticamente menor
de hepcidina no logra regular en forma adecuada el ingreso de hierro,
con la consiguiente sobrecarga de hierro.
Siempre se debe sospechar HPGI en recién nacidos con hepato­
patía prenatal o neonatal, en especial con insuficiencia hepática. Los
recién nacidos con HPGI suelen estar enfermos en el momento del
nacimiento. En el período fetal, son frecuentes el oligohidramnios o
la restricción del crecimiento intrauterino. Por lo general, los recién
nacidos afectados presentan insuficiencia hepática aguda en el período
neonatal, con hipoglucemia y coagulopatía o, más rara vez, con cirrosis.
Por lo general, aparece colestasis con el tiempo, pero no está presente en
el momento del nacimiento. Los hallazgos analíticos pueden consistir
en ALT normal o ligeramente elevada, concentraciones elevadas de
ferritina (ng/ml) (en general, > 800, pero es frecuente que superen
15.000), α-fetoproteína (ng/ml) mayor de 80.000, pero habitualmente
mayor de 300.000, y saturación de hierro mayor del 90%. Las pruebas
de imagen pueden mostrar siderosis extrahepática que afecta al pán­
creas, el miocardio, la tiroides y las glándulas salivales.
La biopsia hepática que demuestra menor volumen de hepatocitos
y presencia del complejo C5b-9 en la inmunohistoquímica es sugestiva
del diagnóstico (Pan et al., 2010). Las biopsias también pueden mostrar
colapso de hepatocitos, fibrosis y siderosis (fig. 77.5). Sin embargo, es
preciso demostrar siderosis extrahepática para confirmar el diagnóstico.
Esto se puede lograr mediante biopsia tisular o RM. En general, puede
ser preferible obtener tejido mucoso (biopsia glandular submucosa).
Esto puede controlarse por RM si la biopsia es negativa y, aun así, se
sospecha el diagnóstico. Lamentablemente, la HPGI a menudo se
diagnostica en la autopsia, en la que se observa siderosis extrahepática.
El tratamiento intenta bloquear la acción de los anticuerpos exis­
tentes mediante la administración de inmunoglobulina intravenosa
(IGIV) en dosis altas (1 g/kg), así como eliminar los anticuerpos exis­
tentes mediante exanguinotransfusión de doble volumen. Este régimen
ha mostrado mejorar la supervivencia hasta el 75-80% sin trasplante
hepático (Rand et al., 2009). Antes de este régimen terapéutico, la evo­
lución era muy mala con otros tratamientos médicos, como quelantes
del hierro y antioxidantes, que no tienen cabida en las recomendaciones
de tratamiento actuales. La HPGI continúa siendo una indicación
frecuente de trasplante hepático en el período neonatal; sin embargo,
el trasplante de estos pacientes se complica por el tamaño pequeño del
recién nacido y la insuficiencia multiorgánica.
Dada la rápida progresión y alta mortalidad asociadas con HPGI, si
se sospecha esta afección, el recién nacido debe recibir de inmediato una
dosis de IGIV, aun antes de completar las pruebas diagnósticas. Los efectos
colaterales de la IGIV son mínimos, y esta tiene una mínima repercusión
sobre la evolución natural de causas alternativas de insuficiencia hepática
neonatal. Si se confirma el diagnóstico, se debe recurrir a la exanguinotrans­
fusión de doble volumen, seguida de una segunda dosis de IGIV.
La probabilidad de diagnosticar HPGI en cada uno de los recién
nacidos siguientes nacidos de una madre cuyo hijo anterior nació con
HPGI es mayor del 90% (Whitington y Kelly, 2008). Sin embargo,
se considera que la HPGI es congénita y familiar, pero no hereditaria
(Whitington, 2007). Se está desarrollando evidencia para la prevención
de HPGI. Dado el alto riesgo de que los siguientes recién nacidos
presenten HPGI después de un nacimiento índice de un recién nacido
afectado, todas las madres deben ser tratadas durante el embarazo con
infusiones repetidas de IGIV a las 14 semanas de edad gestacional, a
las 16 semanas y en forma semanal desde las 18 semanas hasta el parto
(Whitington y Hibbard, 2004).
Malformaciones vasculares
En general, las malformaciones vasculares del hígado se manifiestan
en el período neonatal si se asocian con malformaciones cutáneas o
causan un cortocircuito sistémico significativo de sangre. Los tipos de
 CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1109

• Figura 77.5  Histología de la hepatopatía gestacional isoinmunitaria. A. Tinción con hematoxilina y

eosina de un hígado que demuestra fibrosis pericelular. Muchos hepatocitos contienen pigmento, parte
del cual una parte es hemosiderina, y otra, bilis. B. La tinción de hierro de Gomori correspondiente
muestra depósito de hierro dentro de los hepatocitos. C. Tinción de hierro que demuestra depósito de
hierro en las células epiteliales acinares del páncreas. D. Tinción de hierro que demuestra depósito
de hierro en las células foliculares tiroideas.

cortocircuito pueden ir de la arteria hepática a la vena hepática, de la
arteria hepática a la vena porta o de la vena porta a la circulación sis­
témica (cortocircuitos portosistémicos).
Malformaciones arteriovenosas
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
persistencia de la circulación fetal con un conducto venoso persistente
puede permitir el cortocircuito intrahepático de la vena porta izquierda
a una vena hepática.
Lo más frecuente es que los cortocircuitos portosistémicos se
detecten de manera incidental en pruebas de imagen abdominales de
individuos con hipertensión portal u otras malformaciones vasculares.
Si derivan flujo sanguíneo portal significativo del hígado, pueden

Las malformaciones arteriovenosas que derivan grandes volúmenes

de sangre pueden manifestarse en el período neonatal por anemia,
insuficiencia cardíaca, hipertensión portal o hepatomegalia según la
afectación vascular. El tratamiento consiste en embolización, ligadura o
resección quirúrgicas. El trasplante hepático se reserva para las lesiones
que no son susceptibles de una intervención quirúrgica más limitada
y que provocan complicaciones potencialmente fatales.
Cortocircuitos portosistémicos congénitos
Los cortocircuitos portosistémicos congénitos permiten que la sangre
venosa intestinal sortee el hígado y sea derivada directamente al sis­
tema venoso sistémico. Pueden ser de origen intrahepático o extrahe­
pático (figs. 77.6 y 77.7). Los cortocircuitos portosistémicos extrahepá­
ticos se conocen como «malformaciones de Abernathy» (fig. 77.8). La
inducir aumento de amoníaco sérico. Por lo general, no se observa
hipertensión portal en los cortocircuitos portosistémicos.
El tratamiento de los cortocircuitos portosistémicos congénitos
varía y depende de la gravedad de las secuelas clínicas. Varios pueden
cerrarse de forma espontánea; sin embargo, se debe considerar el cierre
de los que contribuyen a encefalopatía y aparición ulterior de retraso del
desarrollo o afectación cardiopulmonar. Las técnicas pueden consistir
en embolización, ligadura quirúrgica o, rara vez, trasplante hepático
(Ohnishi, 2005; Gillespie et al., 2006).
Telangiectasia hemorrágica hereditaria
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) es una enfermedad
autosómica dominante caracterizada por telangiectasias mucosas

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1110 PA RT E XI V Aparato digestivo

• Figura 77.6  Fístula arterioportal intrahepática congénita. A. Imagen frontal en proyección de

intensidad máxima de una tomografía computarizada en fase arterial del abdomen que demuestra una
conexión fistulosa entre la arteria hepática izquierda (flecha blanca) y la vena porta izquierda (flecha
negra) con un aneurisma de gran tamaño asociado. Las imágenes de angiograma por sustracción
digital del tronco celíaco en las fases arterial (B) y diferida (C) vuelven a demostrar la fístula arterioportal
irrigada por la arteria hepática izquierda (flecha blanca), con cortocircuito al sistema venoso porta (flecha
negra). (Imágenes por cortesía del Dr. Eric Monroe, Interventional Radiology, Seattle Children’s Hospital,
Seattle, Washington.)

y cutáneas, y malformaciones vasculares viscerales. Los órganos
viscerales afectados con mayor frecuencia son los pulmones, el
hígado, el intestino y el encéfalo. Se estima que la prevalencia es
de 1 de cada 10.000 nacidos vivos. El diagnóstico de THH se
basa en el cumplimiento de más de tres de los cuatros criterios
clínicos y en estudios genéticos. Los criterios clínicos son epistaxis
espontánea y recurrente, múltiples telangiectasias cutáneas y en
la cavidad oral, lesiones vasculares viscerales y un familiar directo
con THH.
La mayoría de los recién nacidos con THH presentarán insufi­
ciencia cardíaca con alto gasto cardíaco y, posiblemente, hipertensión
portal secundaria a derivación arterioportal. Puede sobrevenir una
colangiopatía isquémica si la sangre arterial hepática es derivada de los
conductos biliares.
Al igual que en todas las lesiones vasculares asociadas con el hígado,
el diagnóstico se realiza mediante ecografía Doppler del abdomen. En
el caso de la THH, la mayoría de las veces, la ecografía demuestra una
arteria hepática dilatada con aumento del flujo en la arteria hepática
y vascularidad intrahepática. En la tomografía computarizada (TC),
la presencia de múltiples telangiectasias induce una intensificación
heterogénea del hígado. La biopsia hepática conlleva alto riesgo de
sangrado.
Cabe considerar trasplante hepático en el contexto de insuficiencia
cardíaca, isquemia biliar o hipertensión portal grave.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1111

• Figura 77.7  Cortocircuito portosistémico intrahepático congénito. A. Imagen sagital de una tomo-
grafía computarizada en fase venosa del abdomen que demuestra un cortocircuito portosistémico
anómalo entre la división anterior de la vena porta derecha (flecha blanca) y la vena hepática media
(flecha negra). B. El angiograma por sustracción digital oblicuo anterior derecho después del cateterismo
a través del cortocircuito de la vena porta vuelve a demostrar el amplio cortocircuito portosistémico
entre la vena porta (flecha blanca) y la vena hepática media (flecha negra). (Imágenes por cortesía del
Dr. Eric Monroe, Interventional Radiology, Seattle Children’s Hospital, Seattle, Washington.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 77.8  Malformación de Abernathy. A. Imagen axial de una tomografía computarizada (TC) en
fase arterial tardía que demuestra un recorrido craneocaudal de la vena porta (flecha blanca) y ausencia
de vena porta dentro del hilio hepático. B. La imagen de reformateo multiplanar de la TC confirma un
recorrido anómalo de la vena porta (flecha negra) que drena a la aurícula derecha, paralela a la vena
cava inferior (flecha blanca). (Imágenes por cortesía del Dr. Eric Monroe, Interventional Radiology, Seattle
Children’s Hospital, Seattle, Washington.)

Hemangiomas hepáticos infantiles
Los hemangiomas hepáticos infantiles (HHI) son el tumor benigno
más frecuente de la lactancia y afectan hasta el 1-2% de los recién naci­
dos y a más del 10% al año de edad (Boon et al., 1996). La mayoría de
los recién nacidos presentan lesiones cutáneas o subcutáneas asociadas;
sin embargo, muchos tienen lesiones vasculares aisladas del hígado, el
encéfalo y los pulmones. Se debe sospechar HHI en recién nacidos con
cinco o más hemangiomas cutáneos, y este hallazgo físico debe instar
a investigar afectación visceral.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1112 PA RT E XI V Aparato digestivo
El HHI es el tumor pediátrico más frecuente del hígado y puede
caracterizarse como focal, multifocal o difuso. La mayoría de los recién
nacidos con HHI tienen manifestaciones antes de los 6 meses de edad
y presentan progresión inicial del tamaño de las lesiones desde el naci­
miento hasta los 12 meses, lo que es seguido de un período de regresión
e involución alrededor de los 2-10 años de edad.
Por lo general, el HHI focal es incidental y puede observarse inicial­
mente en la ecografía prenatal. No se asocian con hallazgos cutáneos, y
suelen ser asintomáticos; las lesiones de mayor tamaño pueden causar
insuficiencia cardíaca con alto gasto cardíaco. El diagnóstico se realiza
por ecografía, que identifica una lesión hiper- o hipoecoica con eco­
textura heterogénea, con investigación Doppler del flujo vascular. En
la RM se observan lesiones hipointensas en las imágenes ponderadas
en T1 e hiperintensas en las ponderadas en T2 con realce centrípeto
con contraste con gadolinio.
Los HHI multifocal y difuso se asocian con múltiples hemangiomas
cutáneos. En general, el HHI multifocal no es evidente en el momento
del nacimiento, sino que se manifiesta en el curso de las primeras
semanas de vida, cuando los hemangiomas se tornan más prominentes.
Los recién nacidos sintomáticos presentan hepatomegalia, insuficien­
cia cardíaca, anemia y, en ocasiones, trombocitopenia secundaria a
consumo, hemorragia o trombosis dentro del hemangioma. Rara vez,
los hemangiomas pueden estimular la inactivación de tiroxina, con el
consiguiente hipotiroidismo. En ocasiones, la rotura de los hemangio­
mas puede causar hemorragia intraperitoneal. La ecografía y la RM
son similares a las del HHI focal, pero con lesiones más numerosas.
El tratamiento se reserva para los recién nacidos sintomáticos, ya que
los recién nacidos asintomáticos pueden ser observados y controlados
mediante pruebas de imagen seriadas. El tratamiento médico emplea
propranolol en una dosis de 1-3 mg/kg/día, que se prosigue hasta
finalizada la fase de proliferación alrededor de los 9-12 meses de edad.
Los tratamientos de segunda línea en caso de fracaso del propranolol
comprenden esteroides, vincristina e interferón α2a (Leaute-Labreze
et al., 2008; Mazereeus-Hautier et al., 2010). Si fracasa el tratamiento
médico o en el contexto de disfunción orgánica significativa, se puede
recurrir a la embolización o la resección quirúrgica. Se ha realizado tras­
plante hepático en circunstancias clínicas críticas en las que no había
otras opciones (Christison-Lagay et al., 2007; Dickie et al., 2009). Rara
vez el HHI multifocal se puede asociar con angiosarcoma hepático.
Masas hepáticas
Hepatoblastoma
Si bien muchos tumores sólidos y quísticos del hígado pueden pre­
sentarse en el período neonatal, el tumor maligno más frecuente es
el hepatoblastoma. Los factores de riesgo de hepatoblastoma son
prematuridad, bajo peso al nacer, poliposis adenomatosa familiar,
trisomía 18, glucogenosis Ia, síndrome de Beckwith-Wiedemann y
síndrome de Li-Faumeni. La mayoría de las veces, el hepatoblastoma
se manifiesta por una masa abdominal asociada con pérdida de peso,
dolor abdominal y menor ingesta oral. El diagnóstico se realiza por los
hallazgos radiológicos típicos, que consisten en una masa bien definida,
pero heterogénea, que puede contener zonas de necrosis, hemorragia
o calcificación. La RM es la prueba de imagen de elección. Se requiere
biopsia para diferenciar el subtipo epitelial (fetal, embrionario, macro­
trabecular e indiferenciado de células pequeñas). El tratamiento se basa,
fundamentalmente, en la resección, aumentada por quimioterapia;
cuando no es resecable, se puede considerar trasplante hepático.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Quistes hepáticos congénitos
Los quistes hepáticos congénitos son una de las masas hepáti­
cas benignas más frecuentes en la lactancia. Gracias a las técnicas
modernas de estudio por imagen, los quistes hepáticos simples se
suelen diagnosticar por ecografía en el período prenatal. Existe un
amplio espectro de patologías que causan quistes hepáticos simples.
Se suele considerar que los quistes simples se desarrollan a partir
de conductos biliares aberrantes y que, en general, no se asocian
con lesiones quísticas de otros órganos (Rogers et al., 2007). Se
caracterizan por una capa de epitelio cúbico o cilíndrico que rodea
una colección de líquido seroso. La mayoría de los quistes hepáticos
simples son incidentales, asintomáticos, no requieren intervención
y pueden disminuir de tamaño o resolverse con el tiempo. Se reco­
mienda practicar ecografías seriadas, periódicas, para controlar el
crecimiento o la resolución durante el intervalo entre los estudios.
Las indicaciones de intervención quirúrgica son crecimiento durante
el intervalo entre los controles, gran tamaño que puede causar com­
presión de estructuras vecinas o riesgo de rotura, o los que se tornan
sintomáticos (Rogers, 2007).
Lecturas recomendadas
Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the evaluation
of cholestatic jaundice in infants: joint recommendations of the
North American society for pediatric gastroenterology, hepatology,
and nutrition and the European society for pediatric gastroen­
terology, hepatology, and nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2017;64(1):154-168.
Hartley JL, Davenport M, Kelly DA. Biliary atresia. Lancet 2009;374:1704-
1713.
Koseesirikul P, Chotinaruemol S, Ukarapol N. Incidence and risk fac­
tors of PN-associated liver disease in newborn infants. Pediatr Int
2012;54:434-436.
Kowdley KV. Ursodeoxycholic acid therapy in hepatobiliary disease. Am
J Med 2000;108(6):481-486.
Leaute-Labreze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Tham­
bo JB, Taieb A. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl
J Med 2008;24:2649-2651.
Li L, Kranz ID, Deng Y, et al. Alagille syndrome is caused by mutations
in human Jagged 1, which encodes a ligand for Notch1. Nat Genet
1997;16:235-251.
Murray KF, Horslen S, editors. Diseases of the Liver in Children. New York,
NY: Springer; 2014.
Ohi R. Surgery for biliary atresia. Liver 2001;21:175-182.
Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency. Semin Liver Dis
1998;18(3):217-225.
Rangel SJ, Calkins CM, Cowles RA, et al. Parenteral nutrition-associated
cholestasis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes
and Clinical Trials Committee systematic review. J Pediatr Surg
2012;47(1):225-240.
Shneider BL, Brown MB, Haber B, et al. A multicenter study of the
outcome of biliary atresia in the United States, 1997-2000. J Pediatr
2006;148:467-474.
Whitington PF. Gestational alloimmune liver disease and neonatal hemo­
chromatosis. Semin Liver Dis 2012;32:325-332.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
Al-Hathlol L, Al-Madani A, Al-Saif S, Abulaimoun B, Al-Tawil K, El-
Demerdash A. Ursodeoxcholic acid therapy for intractable total paren­
teral nutrition-associated cholestasis in surgical very low birth weight
infants. Singapore Med J 2006;47(2):147-151.
Balistreri WF, Bezerra JA. Whatever happened to “neonatal hepatitis”? Clin
Liver Dis 2006;10:27-53.
Balistreri WF, Grand R, Hoofnagle JH, et al. Biliary atresia: current con­
cepts and research directions: summary of a symposium. Hepatology
1996;23:1682-1692.
Beath SV, Booth IW, Murphy MS, et al. Nutritional care and candidates
for small bowel transplantation. Arch Dis Child 1995;73(4):348-350.
Bonilla S, Prozialeck JD, Malladi P, et al. Neonatal iron over-load and
tissue siderosis due to gestational alloimmune liver disease. J Hepatol
2012;56:1351-1355.
Boon LM, Burrows PE, Paltiel HJ, et al. Hepatic vascular anomalies in
infancy: a twenty-seven year experience. J Pediatr 1996;129(3):346-
354.
Btaiche IF, Khalidi N. Parenteral nutrition-associated liver complications
in children. Pharmacotherapy 2002;22(2):188-211.
Chen CY, Tsao PN, Chen HL, Chou HC, Hsieh WS, Chang MH.
Ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy in very-low-birth-weight
infants with parenteral nutrition-associated cholestasis. J Pediatr
2004;145(3):317-321.
Christison-Lagay ER, Burrows PE, Alomari A, et al. Hepatic hemangiomas:
subtype classification and development of a clinical practice algorithm
and registry. J Pediatr Surg 2007;42(1):62-67.
Dickie B, Dasgupta R, Nair R, et al. Spectrum of hepatic hemangiomas:
management and outcome. J Pediatr Surg 2009;44(1):125-133.
Duro D, Mitchell PD, Kalish LA, et al. Risk factors for PN-associated
liver disease following surgical therapy for necrotizing enterocolitis;
a Glaser Pediatric Research Network Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2011;52:595-600.
Englert C, Grabhorn D, Richter A, Rogiers X, Burdelski M, Ganschow R.
Liver transplantation in children with progressive familial intrahepatic
cholestasis. Transplantation 2007;84:1361-1363.
Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the evaluation of
cholestatic jaundice in infants: joint recommendations of the North
American society for pediatric gastroenterology, hepatology, and nutri­
tion and the European society for pediatric gastroenterology, hepato­
logy, and nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64(1):154-168.
Gillespie MJ, Golden A, Sivarajan VB, Rome JJ. Transcatheter closure
of patent ductus venosus with the Amplatzer vascular plug in twin
brothers. Pediatr Cardiol 2006;27(1):142-145.
Hartley JL, Davenport M, Kelly DA. Biliary atresia. Lancet 2009;374:1704-
1713.
Holme E, Lindstedt S. Tyrosinaemia type 1 and NTBC (2-(2-nitro-4-
trifluromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione). J Inherit Metab Dis
1998;21:507-517.
Hsu H -Y, Chang M -H. Biliary atresia. In: Murray KF, Horslen S,
editors. Diseases of the Liver in Children. New York, NY: Springer; 2014.
p. 257-265.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Kamath BM, Bauer RC, Loomes KM, et al. NOTCH2 mutations in
Alagille syndrome. J Med Genet 2012;49:138-144.
Kamath BM, Piccoli DA. Alagille syndrome. In: Murray KF, Horslen S,
editors. Diseases of the Liver in Children. New York, NY: Springer;
2014. p. 227-246.
Karrer FM, Lilly JR, Stewart BA, et al. Biliary atresia registry, 1976-1989.
J Pediatr Surg 1990;35:1076-1081.
Koseesirikul P, Chotinaruemol S, Ukarapol N. Incidence and risk fac­
tors of PN-associated liver disease in newborn infants. Pediatr Int
2012;54:434-436.
Kowdley KV. Ursodeoxycholic acid therapy in hepatobiliary disease. Am
J Med 2000;108(6):481-486.
Labrune P, Odievre M, Alagille D. Influence of sex and breastfeed­
ing on liver disease in alpha-1-antitrypsin deficiency. Hepatology
1989;10(1):122.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1112.e1
Leaute-Labreze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Tham­
bo JB, Taieb A. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl
J Med 2008;24:2649-2651.
Lee HJ, Lee SM, Park WH, Choi SO. Objective criteria of triangular
cord sign in biliary atresia on US scan. Radiology 2003;229:395-400.
Li L, Kranz ID, Deng Y, et al. Alagille syndrome is caused by mutations
in human Jagged 1, which encodes a ligand for Notch1. Nat Genet
1997;16:235-251.
Masurel-Paulet A, Poggi-Bach J, Rolland MO, et al. NTBC treatment in
tyrosinaemia type 1: long-term outcome in French patients. J Inherit
Metab Dis 2008;31:81-87.
Mazereeus-Hautier J, Hoeger PH, Benlahrech S, et al. Efficacy of pro­
pranolol in hepatic infantile hemangiomas with diffuse neonatal
hemangiomatosis. J Pediatr 2010;157(2):340-342.
McDaniell R, Warthen DM, Sanchez-Lara PA, et al. NOTCH 2 muta­
tions cause Alagille syndrome, a heterogeneous disorder of the Notch
signaling pathway. Am J Hum Genet 2006;79:169-173.
McKiernan PJ. Nitisinone in the treatment of hereditary tyrosinaemia type 1.
Drugs 2006;66:743-750.
Mohan N, McKiernan P, Preece MA, et al. Indications and outcome of liver
transplantation in tyrosinaemia type 1. Eur J Pediatr 1999;158(suppl 2):
S49-S54.
Murray KF, Horslen S, editors. Diseases of the Liver in Children. New York,
NY: Springer; 2014.
Nanji AA, Anderson FH. Sensitivity and specificity of liver function tests
in the detection of parenteral nutrition associated cholestasis. J Pediatr
Enteral Nutr 1985;9(3):307-308.
Narkowicz MR, Waasdorp Hurtado C. Meetabolic liver disease: part 2. In:
Murray KF, Horslen S, editors. Diseases of the Liver in Children. New
York, NY: Springer; 2014. p. 185-214.
Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, et al. Mutations in the human Jagged1
gene are responsible for Alagille syndrome. Nat Genet 1997;16:235-242.
Ohi R. Surgery for biliary atresia. Liver 2001;21:175-182.
Ohnishi Y, Ueda M, Doi H, et al. Successful liver transplantation for
congenital absence of the portal vein complicated by intrapulmonary
shunt and brain abscess. J Pediatr Surg 2005;40(5):e1-e3.
Pan X, Kelly S, Melin-Aldana H, Malladi P, Whitington PF. Novel mecha­
nism of fetal hepatocyte injury in congenital alloimmune hepatitis invol­
ves the terminal complement cascade. Hepatology 2010;51:2061-2068.
Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency. Semin Liver Dis
1998;18(3):217-225.
Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency. In: Walker WA, editor.
Pediatric gastrointestinal disease. 3rd ed Hamilton: B C Decker; 2000.
Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency. In: Suchy F, Sokol R,
editors. Liver disease in children. 3rd ed Cambridge, UK: Cambridge
University Press; 2007. p. 545-571.
Pierce JA, Eradio BG. Improved identification of anti-trypsin phenotypes
through isoelectric focusing with dithioerythritol. J Lab Clin Med
1979;94(6):826-831.
Rand EB, Karpen SJ, Kelly S, et al. Treatment of neonatal hemochroma­
tosis with exchange transfusion and intravenous immunoglobulin.
J Pediatr 2009;155:566-571.
Ranes J, Stoller JK. A review of alpha-1-antitrypsin deficiency. Semin Respir
Crit Care Med 2005;26(2):154-166.
Rangel SJ, Calkins CM, Cowles RA, et al. Parenteral nutrition-associated
cholestasis: an American Pediatric Surgical Association Outcomes
and Clinical Trials Committee systematic review. J Pediatr Surg
2012;47(1):225-240.
Rogers TN, Woodley H, Ramsden W, Wyatt JI, Stringer MD. Solitary liver
cysts in children: not always so simple. J Pediatr Surg 2007;42:333-339.
Setchell KD, Heubi JE. Defects in bile acid biosynthesis-diagnosis and
treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43(suppl 1):S17-S22.
Shneider BL, Brown MB, Haber B, et al. A multicenter study of the
outcome of biliary atresia in the United States, 1997-2000. J Pediatr
2006;148:467-474.
Squires JE, Heubi JE. Metabolic liver disease: part 1. In: Murray KF,
Horslen S, editors. Diseases of the Liver in Children. New York, NY:
Springer; 2014. p. 153-183.
1112.e2 PARTE XIV Aparato digestivo

Stanbury JB. The metabolic basis of inherited disease. 5th ed. New York:
McGraw-Hill; 1983.
Udall Jr JN, Dixon M, Newman AP, Wright JA, James B, Bloch KJ. Liver
disease in alpha 1-antitrypsin deficiency. A retrospective analysis of the
influence of early breast- vs bottle-feeding. JAMA 1985;253(18):2679-2682.
Warthen DM, Moore ED, Kamath BM, et al. Jagged1 (JAG1) mutations
in Alagille syndrome: increasing the mutation detection rate. Hum
Mutat 2006;27:436-443.
Whitington PF. Neonatal hemochromatosis: a congenital alloimmune
hepatitis. Semin Liver Dis 2007;27:243-250.
Whitington PF. Gestational alloimmune liver disease and neonatal hemo­
chromatosis. Semin Liver Dis 2012;32:325-332.
Whitington PF, Hibbard JU. High-dose immunoglobulin during pregnancy
for recurrent neonatal haemochromatosis. Lancet 2004;364:1690-
1698.
Whitington PF, Kelly S. Outcome of pregnancies at risk for neonatal
hemochromatosis is improved by treatment with high-dose intravenous
immunoglobulin. Pediatrics 2008;121:e1615-e1621.
Zoller H, Kinsley AS. Control of iron metabolism-lessons from neonatal
hemochromatosis. J Hepatol 2012;56:1226-1229.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 77 Hepatopatías 1112.e3

Puntos clave
• La ictericia de inicio temprano (< 24 h de edad) o de aparición
reciente nunca es normal y debe ser investigada.
• La evaluación inicial de un recién nacido ictérico siempre debe
incluir las concentraciones de bilirrubina conjugada y no con­
jugada.
• Los recién nacidos que presentan ictericia secundaria a hiperbili­
rrubinemia conjugada deben ser sometidos a una evaluación
rápida para detectar causas potencialmente fatales y tratables
de colestasis, y después, para otras causas, como hepatopatía
gestacional isoinmunitaria.

Palabras clave
Colestasis neonatal
Hepatopatía metabólica
Hepatitis neonatal
Ictericia
Atresia biliar
Hepatopatía gestacional isoinmunitaria
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 PA RTE XV  Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina

78
Hematología del desarrollo embrionario
SANDRA E. JUUL Y ROBERT D. CHRISTENSEN

PUNTOS CLAVE entonces cambia de puesto al hígado y finalmente a la médula ósea

(Song et al., 2016). Cada linaje de células sufre cambios de desarrollo
• Las células madre pluripotentes sustentan la función hematopoyética que son únicos y específicos (Yoder, 2014). Los detalles de estos sis-
durante toda la vida de la persona; el destino de las células temas y el efecto clínico resultante de estos cambios se revisan en los
en desarrollo está influenciado por el microambiente. capítulos siguientes.
• El sitio de la eritropoyesis cambia durante el desarrollo, progresando
del saco vitelino a la región aorta-gonadal-mesonefros, al hígado
y, posteriormente, a la médula ósea. La eritropoyetina (Epo) es el factor Biología de las células madre
principal que regula la eritropoyesis secundaria.
• Los tetrámeros de hemoglobina cambian durante el desarrollo
Las células madre pluripotentes mantienen la función medular durante
embrionario. La afinidad por el oxígeno disminuye a medida toda la vida de una persona. Una característica única de estas células es
que las hemoglobinas cambian de formas embrionarias a adultas. que su descendencia directa incluye al menos una célula hija idéntica,
• El nivel de hematocrito óptimo para la transfusión en los neonatos sigue perpetuando así la población. En cambio, las células progenitoras son
siendo desconocido, porque los beneficios y riesgos de la transfusión más especializadas y solo dan lugar a células más diferenciadas que
en un hematocrito determinado no están probados. ellas mismas. El destino de cualquier célula particular en desarrollo es
• La necesidad de transfusiones en la unidad de cuidados intensivos determinado en gran parte por su microambiente.
neonatales puede reducirse mediante el pinzamiento tardío del cordón Los cambios de desarrollo en el número, la función y la localización
umbilical o el ordeño del cordón, reduciendo las pérdidas relacionadas de las HSC son de gran interés para los biólogos del trasplante y para los
con la flebotomía y con el uso de agentes estimulantes genetistas. La capacidad proliferativa de las HSC difiere con la fuente
de la eritropoyesis (Epo o darbepoetina). anatómica de las células y con la edad a la que se obtienen las células.
• La mayoría de las transfusiones de plaquetas que se administran La sensibilidad de estas células a las citocinas recombinantes también
en la unidad de cuidados intensivos neonatales son profilácticas, cambia con la edad. Mejorar la comprensión de la ontogenia de estas
lo que significa que son transfusiones en neonatos con recuento células puede ser útil para optimizar su uso clínico.
plaquetario bajo que no sangran. El recuento plaquetario en el cual Las HSC embrionarias y fetales son capaces de repoblar los organis-
los beneficios de la transfusión plaquetaria superan los riesgos es mos adultos (Easterbrook et al., 2016). Por el contrario, las células
incierto. La «masa plaquetaria» (combinación de recuento plaquetario madre adultas trasplantadas tienen una menor capacidad de auto-
con el volumen plaquetario) puede proporcionar un mejor criterio de rrenovación, que a veces provoca un rechazo tardío del trasplante.
transfusión que el recuento plaquetario solo. En general, 10-20 ml
Esto podría deberse a que las células madre obtenidas de los adultos
de plaquetas de donante único por kilogramo deben aumentar el
continúan expresando el programa de diferenciación adulta, incluso
recuento plaquetario en más de 100.000/µl. El uso de concentrados
de plaquetas debe evitarse, debido a que el procesamiento da como
si se trasplantan en un ambiente neonatal, lo que indica un cambio
resultado la activación plaquetaria y a la disminución de su función. irreversible en la expresión génica (Dziadosz et al., 2016). Otras expli-
caciones para la disminución del potencial proliferativo pueden tener
que ver con el daño del ADN con el tiempo y el acortamiento de los
telómeros que supone cada división de células madre, limitando el
potencial replicativo (Warren y Rossi, 2009).
Introducción a la hematopoyesis embrionaria Las investigaciones en curso se centran en optimizar las técnicas de
recolección de células madre. Los marcadores de la superficie celular,
La hematopoyesis es el proceso mediante el cual las células madre que son dependientes de la madurez de la célula y la edad gestacional,
multipotentes que se autorregeneran dan lugar a todas las células se utilizan a menudo para identificar y separar HSC con el uso de
sanguíneas diferenciadas (fig. 78.1). Este proceso implica la expresión los anticuerpos monoclonales y análisis de clasificación de células
coordinada de los factores de crecimiento, algunos de los cuales actúan activadas por fluorescencia. Por ejemplo, CD34, un sialomucina de
sobre progenitores primitivos que pueden dar lugar a múltiples linajes superficie celular, es un antígeno usado comúnmente para seleccionar
celulares y otros que apoyan la maduración clonal de células madre HSC y células progenitoras eritropoyéticas tempranas. Combinar la
hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells) multipotentes com- positividad de CD34 con la ausencia de marcadores específicos del
prometidas con el linaje. La hematopoyesis comienza en el embrión, linaje permite la selección de una población altamente enriquecida de
con los primeros progenitores linfoides que emergen en el embrión células deseadas para el trasplante. La investigación también se enfoca
y en el saco vitelino antes de la detección de células madre en el día en optimizar los sitios de obtención de células madre. Tanto la médula
embrionario 7,5 (Lin y Yoder et al., 2014). Hacia el día 10, las HSC ósea como la sangre del cordón umbilical son ricas en células madre
están presentes en la región aorta-gónadas-mesonefros, y la actividad y se han utilizado durante mucho tiempo como fuentes de células

© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 1113

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1114 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina

• Figura 78.1  Descripción general de la hematopoyesis. Los linajes hematopoyéticos se describen en

esta revisión simplificada de la hematopoyesis. BFU-E, unidad formadora de brotes eritroides; BFU-MK,
unidad formadora de brotes de megacariocitos; CFU-E, unidad formadora de colonias eritroides;
CFU-Eos, unidad formadora de colonias de eosinófilos; CFU-MK, unidad formadora de colonias de
megacariocitos; CFU-GM, unidad formadora de colonias de granulocitos-macrófagos; NK, natural
killer (citolítico natural); PMN, leucocitos polimorfonucleares. (Por cortesía de Alexander R. Vermillion.)

progenitoras. La recolección de células madre de la sangre periférica por
aféresis estimulada, con expansión ex vivo de poblaciones seleccionadas,
es también una opción actualmente (Brugger et al., 2000).
La sangre del cordón umbilical (SCU) se puede obtener como fuen-
te de HSC y se utiliza para el trasplante en pacientes con fallo medular,
enfermedades malignas o inmunodeficiencias (Alfraih et al., 2016;
Kekre y Autin, 2016). Las células progenitoras hematopoyéticas en la
SCU tienden a tener un alto índice de proliferación en comparación
con las células obtenidas a partir de la médula adulta (Schoemans
et al., 2006). Debido a la inmadurez de las células SCU, la compati-
bilidad del sistema HLA es menos estricta para la SCU, permitiendo
una identificación de la unidad donante más eficiente en comparación
con un registro de donantes de médula ósea (Barker et al., 2002). Esta
característica también permite mejorar la capacidad de emparejar a los
pacientes en poblaciones étnicas minoritarias, puesto que los registros
de médula ósea son con frecuencia escasos. Las estrategias prometedoras
para aumentar las células disponibles para el trasplante incluyen la
combinación de múltiples unidades de SCU (Barker et al., 2005) y la
expansión ex vivo de las unidades de SCU.
El primer uso exitoso de la SCU para los propósitos del trasplante
de HSC se realizó 1989, entre hermanos HLA idénticos, para la ane-
mia aplásica grave de la anemia de Fanconi (Gluckman et al., 1989).
Desde entonces se han realizado miles de trasplantes de SCU para
tratar neoplasias malignas como la leucemia linfoblástica aguda, la
leucemia mieloide aguda y la leucemia mieloide crónica; trastornos de
la médula ósea, como la anemia Fanconi; inmunodeficiencias, como
la deficiencia inmunitaria combinada grave; trastornos metabólicos, y
hemoglobinopatías (Kekre y Antin, 2016).
La SCU puede ser almacenada en bancos comerciales públicos o
privados. La donación de células cultivadas a bancos de SCU públicos
permite el almacenamiento en un banco central disponible para todos
los individuos que necesitan trasplante. Los bancos privados hacen que
la SCU almacenada esté disponible a un coste para el uso futuro de
individuos o de una familia. Sin embargo, existe una baja probabilidad
de que un individuo necesite un trasplante autólogo de SCU (Roura
et al., 2015).
Retrasar 60 s el pinzamiento del cordón umbilical aumenta el
volumen sanguíneo del neonato y aumenta la dotación de hierro.
En teoría, esta práctica podría provocar insuficientes SCU restantes
para los bancos. La Canadian Task Force on Preventive Health
Care sugiere que el pinzamiento tardío del cordón tiene beneficios
significativos para el neonato, y que permanece suficiente sangre
típicamente en el cordón umbilical y la placenta después de un
pinzamiento retrasado para los bancos de SCU. El grupo de trabajo
canadiense sugiere que se pueden lograr generalmente ambas técnicas
(Armson et al., 2015).
Aspectos de la eritropoyesis
durante el desarrollo embrionario
La eritropoyesis es el proceso de producción perpetua de eritrocitos.
Diversas adaptaciones ocurren a través del desarrollo para solucionar
las demandas cambiantes de oxígeno del embrión, del feto y del recién
nacido. El tipo de células producidas, los lugares en los que se producen, e
incluso los microambientes dentro de estos lugares cambian a medida que
avanza el desarrollo (fig. 78.2). Los mecanismos moleculares implicados
en iniciar, regular y mantener estas adaptaciones son complejos.
Eritropoyesis primitiva y definitiva
Durante el desarrollo se forman dos tipos de eritrocitos: los eritrocitos
primitivos y los definitivos. El hígado es el órgano primario de la
hematopoyesis durante la vida fetal, pero los eritrocitos primitivos se

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 78 Hematología del desarrollo embrionario 1115

• Figura 78.2  Sitios cambiantes de la hematopoyesis durante la gestación humana. La gestación

fetal se muestra en meses a lo largo de la flecha horizontal central. Se muestra la sincronización de
acontecimientos significativos durante la hematopoyesis, comenzando con la eritropoyesis primitiva y
la megacariocitopoyesis en el saco vitelino, y terminando con la hematopoyesis definitiva en la médula
ósea durante el final de la gestación. AGM, aorta-gónadas-mesonefros.

forman por primera vez en el saco vitelino (Yoshimoto y Yoder, 2009).
Los eritrocitos primitivos grandes se producen en las islas sanguíneas del
saco vitelino días después de la implantación del embrión. Estas células
entran en la vasculatura recién formada del embrión, donde continúan
dividiéndose y diferenciándose durante varios días. Este proceso solo
es mínimamente sensible a la eritropoyetina (Epo) (Palis, 2014). Los
eritroblastos primitivos son grandes (> 20 µm), CD34 negativos, y
contienen hemoglobina predominantemente embrionaria. La síntesis
de la hemoglobina continúa hasta que cesa la replicación celular (Bous-
sios y Bertles, 1988). En ratones ocurre una transición a la eritropoyesis
definitiva en el día embrionario 13,5 (la gestación completa es 21
días). La eritropoyesis definitiva se caracteriza por eritroblastos más
pequeños (< 20 µm), CD34 positivos, que producen hemoglobinas
fetales y adultas, con la extrusión de sus núcleos cuando son maduros.
A diferencia de la eritropoyesis primitiva, este proceso depende de la
transducción de señales de cinasa Janus y de la estimulación de la Epo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
hepática, que expresa cinasa 1 (Flk-1) (Lancrin et al., 2009). Entre el día
embrionario 8 y el día embrionario 11,5 se requiere factor de transcrip-
ción relacionado con runt (RUNTX1) para la formación de HSC y sus
progenitores. Las células progenitoras primitivas se desarrollan primero
en el saco vitelino, seguido por la aparición de progenitores definitivos,
también en el saco vitelino (Palis, 2008). Otra fuente de los progenitores
precoces definitivos es la región ventral de la aorta embrionaria (Tavian
y Peault, 2005; Palis, 2008). Una vez que se establece la circulación, los
progenitores de todas las líneas se detectan en la sangre, después en el
hígado y, finalmente, en la médula (Tavian et al., 2001).
Saco vitelino
El saco vitelino es una estructura extraembrionaria que se puede
subdividir en saco vitelino primario y secundario. El saco vitelino
primario es transitorio y no tiene ninguna función hematopoyética
conocida. En los seres humanos se forma por la proliferación y la

(Neubauer et al., 1998). Los eritroblastos primitivos normalmente
sufren apoptosis, y llegan a extinguirse durante la vida fetal, mien-
tras que los eritroblastos definitivos son capaces de autorrenovarse
(Dieterlen-Lievre, 1997).
Cambio del sitio primario de la eritropoyesis
Los seres humanos tienen cuatro sitios principales de eritropoyesis
embrionarias y fetales: saco vitelino, aorta (región ventral), hígado y
médula ósea. En los roedores, el bazo es también un sitio importante de
la hematopoyesis, pero no hay evidencia para esto en los seres humanos
sanos (Calhoun et al., 1996). Los estudios que utilizaron un sistema de
diferenciación de células madre embrionarias in vitro mostraron que las
células endoteliales, las células hematopoyéticas primitivas y las colonias
de células sanguíneas definitivas surgen de una célula progenitora común
diferenciación de las células endodérmicas primitivas 7-8 días después
de la concepción. Estas células endodérmicas dan lugar a precursores
mesodérmicos (células intermedias). El saco vitelino primario entonces
se deshace en pequeñas vesículas, y el saco vitelino secundario se forma
de sus remanentes entre los 12 y los 15 días siguientes a la concepción.
Hacia los 16-19 días, la eritropoyesis primitiva se produce en el saco
vitelino humano (Kelemen y Janossa, 1980; Kennedy et al., 1997).
El saco vitelino secundario es un sitio activo en la síntesis de proteí-
nas, en el transporte de nutrientes y en la hematopoyesis (Enders y
King 1993). Las células hematopoyéticas primitivas, adheridas a las
células endoteliales circundantes, se observan por primera vez en el día
16 en la capa mesodérmica. Estas masas de células hematopoyéticas-
endoteliales han sido descritas como islas de la sangre. A medida que se
produce la maduración, estas islas de sangre migran unas hacia las otras,
mezclándose y formando una red de capilares. En los pequeños vasos

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1116 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina
presentes en esta etapa de desarrollo se observan pequeños racimos de
células no diferenciadas, los hemangioblastos, y racimos de eritroblastos
primitivos (Enders y King, 1993). Cuando avanza la diferenciación,
emergen los linajes celulares endoteliales y hematopoyéticos. Estos tipos
de células comparten marcadores moleculares comunes y la capacidad
de respuesta a un grupo de factores de crecimiento y, dependiendo del
microambiente, pueden derivar de una célula madre común en cultivo
(Eichmann et al., 1997; Lux et al., 2008; Lancrin et al., 2009).
Después de la sexta semana después de la concepción, los eritroblas-
tos definitivos se encuentran en el saco vitelino. Una disminución en la
hematopoyesis del saco vitelino se observa después de la octava semana
(Enders y King, 1993). Las células hematopoyéticas derivadas del saco
vitelino tienen un potencial más restringido in vivo, ya que solo los eri-
trocitos y macrófagos están presentes en el saco vitelino (Enzan, 1986),
mientras que en el hígado las células progenitoras se desarrollan en el
espectro completo de las células hematopoyéticas. Sin embargo, cuando
las células madre derivadas del saco vitelino se cultivan in vitro o se tras-
plantan, son multipotentes, lo que ilustra la importancia del microam-
biente en el desarrollo de células comprometidas con los linajes.
Región aorta-gónadas-mesonefros
Otro sitio de la actividad eritropoyética temprana en el embrión humano
en desarrollo es la región ventral de la aorta, en la región periumbilical
(Tavian y Peault, 2005). En los seres humanos, alrededor del día 23 tras
la concepción las células progenitoras hematopoyéticas multipotentes
en esta región son más numerosas que en el saco vitelino o en el hígado.
Hacia el día 40 de gestación, la hematopoyesis en este sitio finaliza.
Hígado
Poco tiempo después del inicio de la circulación sanguínea (semanas 4-5
de gestación), la eritropoyesis comienza en el hígado (Kelemen y Janos-
sa, 1980). Al igual que en el saco vitelino, inicialmente predominan los
eritroblastos primitivos. Sin embargo, durante las siguientes 4 semanas,
los eritrocitos definitivos se convierten en la forma predominante de
eritrocitos. Durante este tiempo, la masa del hígado aumenta 40 veces,
con las células hematopoyéticas que constituyen el 60% del hígado en
la semana 11 a la semana 12 (Thomas y Yoffey, 1964). Mientras tanto,
otros tipos de células hematopoyéticas también se producen en el hígado.
De forma temprana en este proceso (5 semanas) predominan los macró-
fagos, con aproximadamente un granulocito por cada nueve macrófagos
(Slayton et al., 1998b). En contraste con el saco vitelino, durante el
período de la hematopoyesis hepática máxima (semanas 6 a 18) se genera
la producción de todas las líneas celulares hematopoyéticas (eritrocitos,
macrófagos, megacariocitos, granulocitos y linfocitos). Entre las semanas
18 y 21 de gestación, la hematopoyesis en el hígado disminuye, pero el
hígado continúa como un órgano eritropoyético hasta el final.
Médula ósea
Mientras que la hematopoyesis hepática disminuye, la médula ósea
se convierte en el sitio primario de eritropoyesis, y así continua a lo
largo de la vida posnatal. El proceso de eritropoyesis en la médula ósea
comienza sobre las 8 semanas, otra vez con la primitiva eritrocitosis
(Kelemen y Janossa, 1980). Durante las siguientes semanas gestaciona-
les se produce un cambio a la eritropoyesis definitiva, y a las 14 semanas
solo se presentan eritroblastos definitivos. Al igual que en el hígado, la
producción de todas las células hematopoyéticas ocurre en la médula
ósea. Las células eritropoyéticas constituyen un máximo de un 35%
de las células totales de la médula ósea en la semana 12 de gestación, y
caen después a entre un 20 y un 30% (Charbord et al., 1996).
Factores que influyen en los sitios
de la eritropoyesis
El microambiente en cada sitio de la hematopoyesis influye en el tipo y
el momento del desarrollo hematopoyético. El microambiente incluye
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
factores de crecimiento hematopoyéticos y citocinas, así como la matriz
extracelular en la que proliferan las células.
Se piensa que los factores de crecimiento actúan principalmente
como señales permisivas y/o selectivas, permitiendo que los tipos de
células ya comprometidas proliferen y se diferencien. Los factores
de crecimiento importantes para la eritropoyesis definitiva incluyen
la Epo, el factor de células madre, la interleucina 3 (IL-3), la trombo-
poyetina (TPO), y posiblemente la insulina y el factor de crecimiento
similar a la insulina I, que actúan como factores de supervivencia no
esenciales para las células CD34+ (Ratajczak et al., 1998). Estos factores
de crecimiento trabajan en conjunto para promover la eritropoyesis
definitiva. Sin embargo, la Epo es el principal factor de crecimiento: en
ausencia de señalización de Epo, como en los casos de las mutaciones
completas de Epo y del receptor de Epo, no se produce la eritropoyesis
definitiva. Las mutaciones completas de Epo o de su receptor son letales
a los 13,5 días de gestación en el ratón, debido a anemia grave.
Hematopoyesis extramedular
La hematopoyesis extramedular puede ocurrir después de que la médu­
la ósea se haya establecido como el sitio primario de la eritropoyesis. Las
enfermedades que inducen esta situación incluyen afecciones hemolíticas,
rubéola congénita, infección por citomegalovirus e infección por parvo-
virus B19. La hematopoyesis extramedular puede ocurrir en el hígado, el
bazo, las glándulas suprarrenales, el páncreas, la tiroides, el endocardio,
los testículos, el útero, la piel o el cerebro (Yamamoto et al., 2016).
Cuando la piel está involucrada en un neonato, se observa el clásico
sarpullido en «bollo de arándanos», típico de la rubéola congénita o la
infección por citomegalovirus.
Ontogenia de los eritrocitos
Las células precursoras más tempranas específicas para el linaje eritroide
son las células de la unidad formadora de brotes eritroides (BFU-E). Las
células BFU-E tienen un número bajo de receptores de Epo (Sawada
et al., 1990) y responden a la Epo, así como al factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y a la IL-3. A medida
que estas células maduran en células eritroides formadoras de unidades
eritroides y proeritroblastos, se vuelven altamente dependientes de la Epo,
lo que se refleja en la alta densidad de receptores Epo en la membrana
celular (hasta 1.000 por célula) (Broudy et al., 1991). Los eritroblastos
maduros tienen menos receptores de Epo y son menos sensibles a la
estimulación por Epo, y los reticulocitos y eritrocitos no tienen receptores
Epo y no responden a la Epo. Las principales funciones del metabolismo
de los eritrocitos maduros son mantener reservas adecuadas de trifosfato
de adenosina (ATP), producir sustancias reductoras para actuar como
antioxidantes y producir 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), que modifica
la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina.
Durante el desarrollo embrionario, se producen importantes cam-
bios en el hematocrito, el recuento de reticulocitos y la morfología
de los eritrocitos, el contenido de la membrana, la deformabilidad,
la vida media y el metabolismo. En el transcurso de la gestación, se
espera un aumento en el hematocrito, desde un 36 ± 3% a las 18-20
semanas de gestación (muestras fetales) hasta un 61 ± 7% al término
del parto. Para mantener este aumento en el hematocrito y el volumen
sanguíneo (hasta 7 ml/día durante el último trimestre), se requiere la
producción de aproximadamente 50 × 109 eritrocitos por día. Durante
este mismo período de desarrollo fetal, el tamaño de los eritrocitos
(el volumen celular medio) disminuye de 134 ± 9 femtolitros (fl) a 119 ±
9 fl (Christensen et al., 2008). A término, el volumen celular medio es
mayor que el de los adultos sanos normales y desciende en el período
posnatal, alcanzando un nadir entre 4 y 6 meses. Luego aumenta para
alcanzar valores adultos (88 ± 8 fl) aproximadamente en 1 año.
Los reticulocitos son eritrocitos casi maduros liberados de la médula
ósea a la circulación. Aunque su núcleo ha sido extruido, retienen

orgánulos citoplásmicos como ribosomas, mitocondrias y cuerpos de
Golgi durante aproximadamente 24 h. Estas células recién liberadas
se pueden diferenciar de los eritrocitos maduros mediante métodos
manuales que implican tinción con nuevo azul de metileno o azul
de cresilo brillante, que tiñen el ácido nucleico dentro de las células.
También se pueden enumerar por medios electrónicos, que incluyen el
paso por la citometría de flujo de células que son más grandes y con-
tienen más ácido nucleico que los eritrocitos maduros. El recuento de
los reticulocitos se puede utilizar para evaluar el nivel de producción de
eritrocitos, porque los valores altos indican eritropoyesis activa, mien-
tras que los bajos indican niveles bajos de eritropoyesis. Al nacer, los
recuentos de reticulocitos en los lactantes nacidos prematuros tienden a
ser mayores que en los lactantes a término (400.000-550.000/µl frente
a 200.000-400.000/µl) (Henry y Christensen, 2015a). Se pueden obte-
ner recuentos de reticulocitos absolutos, porcentaje de reticulocitos del
total de eritrocitos y recuentos de reticulocitos corregidos. En general,
cuando se evalúa a los neonatos, el recuento absoluto de reticulocitos
es el más útil (Christensen et al., 2016b).
La morfología de los eritrocitos es bastante heterogénea en los
lactantes prematuros y a término en comparación con los adultos. Las
células de formas irregulares, como los poiquilocitos, los acantocitos,
los esquistocitos y los crenocitos, son comunes en los frotis de sangre
de los recién nacidos. Esto refleja cambios en el desarrollo de la defor-
mabilidad y flexibilidad de la membrana celular. El eritrocito neonatal
tiene una vida media aproximadamente de 70-80 días en comparación
con 120 días para el eritrocito del adulto.
Cambios de la regulación de la eritropoyesis
durante el desarrollo embrionario
El principal factor de crecimiento que regula la eritropoyesis es la Epo.
Esta glucoproteína de 30,4 kDa contiene 165 aminoácidos y está amplia-
mente glucosilada, con un 40% de contenido de hidratos de carbono. La
Epo mantiene la producción de eritrocitos durante la vida fetal, neonatal
y adulta al inhibir la apoptosis de los progenitores eritroides, y al estimu-
lar su proliferación y diferenciación en normoblastos (Jelkmann, 1992).
Dado que muy poca Epo cruza la placenta, las concentraciones de Epo
medidas en el feto reflejan la síntesis fetal (Widness et al., 1991; Eichhorn
et al., 1993). La producción de Epo comienza en la vida fetal temprana,
y se ha identificado Epo en el líquido celómico extraembrionario y en el
fluido amniótico (Campbell et al., 1992). El sitio primario de la produc-
ción de la Epo durante la vida fetal es el hígado, con transición al riñón
después del nacimiento (Fahnenstich y Dame, 1996). Esta transición
está mediada en parte por la expresión de GATA4 (Dame et al., 2004).
La producción de Epo es estimulada por la hipoxia a través de las vías
del factor inducible por hipoxia (HIF) 1 y 2 (Dioum et al., 2009; Fisher
et al., 2009; Lam et al., 2009; Semenza, 2009; Webb et al., 2009). El
HIF es un complejo de unión a ADN compuesto de dos subunidades:
HIF-1β, que no es sensible al oxígeno y se expresa constitutivamente,
e HIF-1α o HIF-2α, que son altamente sensibles al oxígeno. El com-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
plejo HIF está, a su vez, regulado por las enzimas del dominio prolilo
de la hidroxilasa 1-3 (Weidemann y Johnson, 2009). Se han notificado
concentraciones elevadas de Epo (hasta 8.000 mU/ml) en estados pato-
lógicos, como hipoxia fetal, anemia e insuficiencia placentaria, y en
lactantes de madres diabéticas (Teramo y Widness, 2009).
Durante el desarrollo fetal, las concentraciones circulantes de Epo
oscilan entre 4 mU/ml a las 16 semanas de gestación y 40 mU/ml a
término (Forestier et al., 1991; Fahnenstich et al., 1996). Un entorno
intrauterino hostil puede provocar una mayor producción de Epo, que
refleja hipoxemia fetal (Halmesmäki et al., 1990; Ruth et al., 1990). En
los lactantes sanos a término, las concentraciones séricas de Epo dis-
minuyen después del nacimiento para alcanzar un nadir entre la cuarta
y la sexta semanas de edad (Ruth et al., 1990). A las 10-12 semanas
alcanzan concentraciones de adultos (aproximadamente 15 mU/ml)
(Kling et al., 1996). Estos cambios en las concentraciones de Epo
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 78 Hematología del desarrollo embrionario 1117
son consistentes con los cambios en la hemoglobina y el hematocrito
observados después del nacimiento a término (anemia fisiológica). En
los lactantes prematuros, la anemia es más grave y persiste durante
más tiempo, lo que lleva a la anemia de la prematuridad. Las concen-
traciones de Epo en estos lactantes son excesivamente bajas, lo que
constituye la razón de ser de la terapia con Epo humana recombinante.
Ontogenia, organización y estructura
de las hemoglobinas
La hemoglobina es una molécula tetramérica que comprende dos
pares de subunidades polipeptídicas. A medida que avanza el desa-
rrollo, se construyen varias hemoglobinas mediante una combinación
de dos globinas tipo α (ζ o α) con dos globinas tipo β (ε, γ, δ o β)
para formar tetrámeros de hemoglobina. Estos tetrámeros incluyen
las hemoglobinas embrionarias, la hemoglobina Gower 1 (ζ2ε2), la
hemoglobina Gower 2 (α2ε2) y la hemoglobina Portland 1 (ζ2γ2),
la hemoglobina fetal (hemoglobina F) (α2γ2) y las hemoglobinas adul­
tas A (α2β2) y A2 (α2δ2). Su expresión y proporción dependen de la edad
gestacional, pero pueden modificarse mediante mecanismos externos.
La función básica de las diversas hemoglobinas es similar, pero su
afinidad por el oxígeno es diferente. A medida que las hemoglobinas
cambian de formas embrionarias a fetales y adultas, la afinidad por el
oxígeno disminuye. Por lo tanto, el cambio de la síntesis de hemo-
globina embrionaria a fetal y adulta es un mecanismo importante
por el cual el feto en desarrollo se adapta del ambiente intrauterino
relativamente hipóxico al ambiente extrauterino relativamente rico en
oxígeno (Dzierzak y Phillipsen, 2013).
Cambios en la síntesis de hemoglobina
durante el desarrollo embrionario
Los genes incluidos en las familias de α-globina y β-globina se expresan
de acuerdo con un estricto calendario ontogenético, y la expresión
cuantitativa de los genes de cada una de estas familias está estrictamente
equilibrada y coordinada (Bard, 2000). La síntesis de hemoglobina
comienza alrededor de 14 días después de la concepción, con síntesis de
ζ-globina y cadenas de ε-globina. Estas son reemplazadas por la síntesis
de α-globina y cadenas de γ-globina sobre la quinta a séptima semanas
de gestación (la hemoglobina Gower 2, la hemoglobina Portland 1 y
la hemoglobina F se convierten en predominantes) (Gale y al., 1979).
A las 12 semanas de gestación, la hemoglobina F (α2γ2) representa casi
la totalidad de la hemoglobina producida (Cividalli et al., 1974). Des-
pués de la semana 20 de gestación no se producen cadenas ε-globina,
pero la producción de las cadenas de ζ-globina puede persistir duran-
te el último trimestre en condiciones patológicas como α-talasemia
homocigótica. Se producen picos de expresión del gen de la γ-globina
durante la mitad de la gestación que disminuyen rápidamente durante
el último mes de gestación. La síntesis de β-globina, requerida para la
hemoglobina A, comienza en la sexta semana de gestación, y aumenta
a medida que la síntesis de γ-globina disminuye, una transición que
continúa hasta el sexto mes de vida (Kazazian y Woodhead, 1973).
Por lo tanto, la síntesis de hemoglobina A aumenta cuantitativamente
después de la 30.ª semana de gestación. Al final del último trimestre,
ocurre un cambio rápido de la síntesis de hemoglobina fetal a hemo-
globina adulta, y disminuye del 85% a las 34 semanas de gestación al
60-80% al nacer (Peri et al., 1998). La síntesis de cadenas de δ-globina,
requerida para la hemoglobina A2 (α2δ2), comienza en las semanas 34
a 35 de gestación. Después del nacimiento, ocurre un aumento rápido
en la síntesis de hemoglobina A y hemoglobina A2.
Transfusión de eritrocitos
Los eritrocitos se pueden transfundir a pacientes anémicos para aumen-
tar simultáneamente el volumen de sangre y el contenido de eritrocitos
del receptor, aumentando así la capacidad de transporte de oxígeno.
La capacidad técnica para almacenar sangre para futuras transfusiones
1118 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina
se desarrolló a principios del siglo XX (Rous y Turner, 1916). En los
primeros años, los eritrocitos se mantuvieron viables en una solución
de citrato y glucosa, pero las soluciones actuales permiten almacenar
células hasta 42 días en soluciones como citrato-fosfato-glucosa, citrato-
fosfato-glucosa-adenina y varias soluciones con aditivos, que pueden
contener glucosa adicional, manitol y adenina (Nemkov et al., 2016).
El hematocrito de los «concentrados de eritrocitos» típicamente varía
del 55 al 80%. Durante el almacenamiento, los eritrocitos sufren
cambios metabólicos y estructurales. Los contenidos de 2,3-DPG,
antioxidantes y ATP disminuyen, la glucólisis disminuye, la fragi-
lidad osmótica aumenta y la deformabilidad disminuye (Matthews
et al., 2015). Las bombas de membrana dependientes de ATP se vuel-
ven disfuncionales, y el contenido de potasio extracelular aumenta a
un ritmo de 1 mEq/día, lo que puede ser peligroso cuando se trans-
funden grandes volúmenes rápidamente. El daño oxidativo ocurre en
los lípidos y las proteínas durante el almacenamiento y la irradiación
(Remy et al., 2015). Los compuestos proinflamatorios se acumulan du­
rante el almacenamiento de sangre, particularmente si no se reducen
de leucocitos. Después de una transfusión de eritrocitos, la esperanza de
vida media del eritrocito es de 85 días, con una semivida media de 43 ± 11
días (Strauss et al., 2004).
Los riesgos de la transfusión de eritrocitos pueden deberse al pro-
ceso de almacenamiento, la transfusión en sí y la asociación con daño
oxidativo. Debido al proceso de almacenamiento y al aumento de la
edad de la sangre almacenada, la transfusión de eritrocitos expone al
receptor a altos niveles de potasio, glucosa, hidrógeno y ácido láctico;
la importancia clínica depende de la edad de la sangre y del volumen
y la velocidad de la transfusión (Remy et al., 2015). Aunque es raro,
las infecciones bacterianas transmitidas por transfusión pueden ocurrir
debido a la contaminación bacteriana de la sangre almacenada (Niu
et al., 2006). Otros riesgos de la transfusión de eritrocitos incluyen
infecciones víricas, lesiones pulmonares agudas relacionadas con
la transfusión y reacción del injerto contra el huésped (Lieberman
et al., 2014). Las transfusiones múltiples de eritrocitos en ausencia de
una pérdida importante relacionada con la flebotomía también pueden
poner al paciente en riesgo de sobrecarga de hierro y daño oxidativo
(Park y Kim, 2015). Una unidad de 420 ml de sangre completa con-
tiene 200 mg de hierro, que luego se procesa en unidades de 250 ml
de concentrados de eritrocitos (Porter, 2001), por lo que una unidad de
sangre con un hematocrito del 60% tiene un contenido de hierro
de 0,7 mg/ml, que se vuelve disponible cuando las células se reponen.
Hay mayor cantidad de hierro no unido en la sangre almacenada, lo que
puede aumentar la cantidad de especies reactivas de oxígeno (Hirano
et al., 2001). En estudios retrospectivos y observacionales, un mayor
número de transfusiones de eritrocitos se ha asociado con la retinopatía
del prematuro (Dani et al., 2001), la displasia broncopulmonar, la
enterocolitis necrosante y el uso de diuréticos (Valieva et al., 2009).
Los valores óptimos de hematocrito y las indicaciones para trans-
fusiones en lactantes en la unidad de cuidados intensivos neonatales
(UCIN) siguen siendo controvertidos. En el pasado, los lactantes eran
transfundidos si el hematocrito estaba por debajo del 40%. Debido al
riesgo de transfusiones y la falta de evidencia de beneficio, se han pro-
puesto pautas de transfusión más restrictivas (dos Santos et al., 2011).
La mayoría de los estudios que comparan los protocolos transfusionales
restrictivos con los más flexibles en lactantes prematuros no han demos-
trado un beneficio sustancial y duradero para mantener niveles más
altos de hemoglobina (Bell et al., 2005; Kirpalani et al., 2006). En un
estudio, el resultado del neurodesarrollo en la edad escolar fue peor
con la práctica de transfusiones en UCIN menos estrictas (Nopoulos
et al., 2011). Actualmente no existe un marcador fiable para identificar
la necesidad de transfusiones en neonatos, aunque se han estudiado
los siguientes: indicadores clínicos (Wardle y Weindling, 2001), con-
centración de ácido láctico (Wardle y Weindling, 2001; Takahashi
et al., 2009), hallazgos ecocardiográficos (Alkalay et al., 2003), y uso
de espectroscopia del infrarrojo cercano de la oxigenación cerebral y
visceral (Sandal et al.)
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
El pinzamiento tardío del cordón umbilical durante el nacimiento,
durante 60-90 s, es un medio seguro y efectivo para aumentar el
hematocrito inicial de los neonatos prematuros (Brocato et al., 2016).
La creciente evidencia indica que el ordeño o pinzamiento del cordón
umbilical, una manera más rápida para realizar una transfusión de
SCU o de sangre de la placenta al nacer, es igualmente seguro y
efectivo (Christensen et al., 2014, Katheria et al., 2015). Las prácticas
actuales para evitar las transfusiones en la UCIN incluyen el pinza-
miento tardío o el ordeño del cordón umbilical, más los esfuerzos
para reducir las pérdidas relacionadas con la flebotomía. Estos últimos
incluyen extraer toda la sangre necesaria para las pruebas analíti-
cas en el momento del nacimiento utilizando sangre fetal sobrante
del cordón umbilical y, por lo tanto, no extraer sangre de lactantes
prematuros pequeños al ingresar a la UCIN (Henry et al., 2015b).
Un medio adicional para evitar las transfusiones es utilizar agentes
estimulantes de la eritropoyesis, Epo o darbepoetina de acción pro-
longada. Estos pueden mantener los niveles de hemoglobina más altos
de lo normal, reducir los requerimientos de transfusiones y quizás
conducir a mejores resultados del desarrollo neurológico (Ohls et al.,
2013, 2014, 2015, 2016).
Metabolismo de la bilirrubina
La principal fuente de bilirrubina en el feto y el neonato es el metabolis-
mo del hemo derivado de la hemoglobina de los eritrocitos circulantes.
El paso limitante de la velocidad en la descomposición del hemo es la
formación de biliverdina, un proceso controlado por la hemooxigenasa
(Rodgers y Stevenson, 1990). Después de la descomposición del hemo,
el hierro se recicla, el monóxido de carbono se libera y exhala, y la bili-
verdina se reduce a bilirrubina IXα por la biliverdina reductasa. En el
útero, la madre procesa la bilirrubina no conjugada después de la trans-
ferencia placentaria. Después del nacimiento, el monóxido de carbono
espirado se puede cuantificar para evaluar la tasa de descomposición
del hemo (Christensen et al., 2016a). La bilirrubina no conjugada
es lipófila y está estrechamente unida a la albúmina circulante. La
conjugación de la bilirrubina da como resultado una molécula soluble
en agua relativamente polar, diglucurónido de bilirrubina, que puede
excretarse. Este proceso ocurre en el hígado y depende de la ligandina,
una proteína de transferencia y la enzima uridina difosfoglucuronil-
transferasa. La capacidad de conjugación del feto y el recién nacido se
ve afectada en relación con la de los individuos mayores debido a la
actividad reducida de la transferasa y los bajos niveles de ácido uridina
difosfoglucurónico (Dennery et al., 2001).
Aspectos de la megacariocitopoyesis
durante el desarrollo embrionario
Las plaquetas son fragmentos anucleados pequeños (7,5 fl) de megaca-
riocitos que circulan como discos relativamente lisos cuando no están
activados. La vida útil circulante normal de una plaqueta es de 10
días. Las plaquetas proporcionan hemostasia cuando se produce una
rotura del revestimiento endotelial vascular, y se activan y se adhieren
al subendotelio expuesto. Las plaquetas activadas generan mediadores,
que incluyen el potente vasoconstrictor tromboxano A2 y difosfato de
adenosina, los cuales contribuyen aún más a la formación de tapones
hemostáticos (Gremmel et al., 2016).
Sitios de producción de megacariocitos
La megacariocitopoyesis es el proceso mediante el cual se desarrollan
los megacariocitos y, en última instancia, las plaquetas. Al igual que
con la eritropoyesis, los sitios de megacariocitopoyesis cambian durante
el desarrollo embrionario y fetal. En el desarrollo embrionario del
ratón, los megacariocitos se encuentran en el saco vitelino temprano
(McGrath y Palis, 2005). Estas células, cuando se cultivan en presencia

de factor de células madre, IL-3, IL-6, Epo, TPO y factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF), producen no solo células BFU-E,
sino también colonias de megacariocitos. Los progenitores de megaca-
riocitos comparten un progenitor común con células hematopoyéticas
primitivas (McGrath y Palis, 2005). En los humanos, los estudios con
microfotografías electrónicas han demostrado que los megacariocitos
están presentes en el hígado y en el aparato circulatorio a las 8 semanas
de la concepción (Hesseldahl y Falck-Larsen, 1971).
Precursores de megacariocitos
La megacariocitopoyesis comienza con las HSC pluripotentes, que dan
lugar a células progenitoras mieloides (unidad de células formadoras
de colonias en el bazo), luego a unidades formadoras de colonias de
megacariocitos grandes y abundantes, seguidas de unidades formadoras
de colonias megacariocíticas (v. fig. 78.1). Con el avance de la madu-
ración se unen pequeñas células mononucleares que son indistingui-
bles de monocitos de células poliploides grandes, que se reconocen
fácilmente sobre la base de su fenotipo. El proceso de diferenciación de
megacariocitos se ha separado en cuatro etapas. Las células de la etapa I,
o megacarioblastos, son las más pequeñas e inmaduras. A medida que
las células maduran a través de la etapa II (promegacariocitos), la eta­
pa III (megacariocitos granulares) y la etapa IV (megacariocitos madu-
ros), el núcleo se divide en múltiples lóbulos, el citoplasma se vuelve
cada vez más eosinófilo por tinción de Wright-Giemsa y el tamaño
celular aumenta desde 6-24 hasta 50 µm. La presencia de gránulos
aumenta constantemente hasta que en las células maduras se organizan
en «campos plaquetarios». A diferencia de otras líneas celulares, cuando
el núcleo de los megacariocitos madura, sufre endomitosis o endorredu-
plicación, un proceso por el cual aumenta la ploidía celular en ausencia
de la división celular. Los megacariocitos de adultos típicamente tienen
una ploidía modal de 16N, mientras que muestras comparables de
lactantes prematuros o a término tienen una ploidía significativamente
menor de menos de 8N (Slayton et al., 2005). Los megacariocitos de
recién nacidos también son típicamente más pequeños que los de los
adultos, aunque manifiestan características de megacariocitos maduros
(Fuchs et al., 2012). Los megacariocitos de tamaño adulto aparecen a
los 2 años de edad. Típicamente, las células más pequeñas con menor
ploidía producen menos plaquetas que las células más grandes con
mayor ploidía. A pesar de esto, los recuentos de plaquetas de fetos son
solo un poco más bajos que los de los adultos (Wiedmeier et al., 2009).
Control de la megacariocitopoyesis
Las plaquetas son útiles para la función primaria de la hemostasia,
pero también participan en la defensa antimicrobiana y la reparación
tisular (Grozovsky et al., 2015). En el proceso de megacariocitopoyesis
participan múltiples citocinas; sin embargo, la TPO es la principal. El
factor de células madre, la IL-3 y la IL-6 aumentan la ploidía y el tama-
ño de los megacariocitos. La IL-11 también estimula la proliferación
de progenitores de los megacariocitos e induce la maduración de los
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
mismos, mientras que otros factores de crecimiento, como la Epo, el
factor de células madre, los GM-CSF, la IL-1, el factor de crecimiento
de fibroblasto básico, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y
el interferón γ, tienen un papel menos claramente definido. Algunas
citocinas inhiben la trombopoyesis, incluyendo el factor de crecimiento
transformante β y el factor plaquetario 4 (Gewirtz et al., 1995). La
magnitud de la influencia de estos factores de crecimiento cambia con
el desarrollo.
Trombopoyetina
La presencia de un factor de crecimiento que regulaba la formación
de la plaqueta fue intuida en los años cincuenta, pero no se descubrió
hasta 1994, cuando la proteína fue aislada por Kaushansky (2015).
La TPO se compone de 332 aminoácidos y contiene dos dominios.
El aminoterminal es el dominio activo (153 aminoácidos) y lleva
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 78 Hematología del desarrollo embrionario 1119
marcada homología a la Epo. La TPO es producida principalmente
por el hígado, aunque otros tejidos expresan pequeñas cantidades.
Actúa como un potente estimulador de todas las etapas del desarrollo
de megacariocito al unirse a su receptor específico de superficie celu-
lar, leucemia mieloproliferativa c (c-MPL). En los modelos knockout
para TPO y para c-MPL, la producción plaquetaria es del 10-15%
comparada con la de los controles, lo que confirma que la TPO es el
regulador primario de la producción plaquetaria, pero también indica
que existen vías alternativas para la megacariocitopoyesis. La TPO está
ligada a la superficie de las plaquetas por su receptor, reduciendo así la
exposición de los megacariocitos a la hormona (Kaushansky, 2015). Las
concentraciones de TPO en suero tienden a ser más bajas en lactantes
prematuros que en lactantes y niños mayores, y la respuesta de la TPO
a la trombocitopenia es menos potente cuando la edad gestacional
disminuye. Esto se contrarresta con una mayor sensibilidad de los
precursores de los megacariocitos a la TPO (Liu y Sola, 2011).
Cambios del recuento plaquetario
durante el desarrollo embrionario
El recuento de plaquetas fetal aumenta con la gestación. A las 15
semanas, el recuento de plaquetas promedio es 187.000/µl, y aumenta
a 274.000/µl a término. En general, los lactantes prematuros tienen
recuentos plaquetarios ligeramente más bajos que los adultos con un
rango más amplio de normal (100.000/-450.000/µl) (Henry y Chris-
tensen, 2015a).
Transfusiones de plaquetas
La práctica clínica con respecto a la transfusión plaquetaria es incon-
sistente, ya que no existen pautas basadas en evidencias (Cremer
et al., 2016). En 2005, en una encuesta por Internet de neonatólo-
gos en EE. UU. y Canadá, se observaron amplias variaciones en la
práctica clínica, con transfusiones de plaquetas administradas con
frecuencia a neonatos sin sangrado con recuentos de plaquetas mayores
de 50.000/µl. Esta práctica era particularmente común durante el
tratamiento con indometacina, antes o después de procedimientos o
de cirugías, o después del diagnóstico de hemorragias intraventriculares
(Josephson et al., 2009). Esto es alarmante, ya que varios estudios
muestran una correlación entre el número de transfusiones de plaquetas
recibidas por neonatos hospitalizados y la tasa de mortalidad (Garcia
et al., 2001; Baer et al., 2007). En un estudio de 1.600 pacientes
trombocitopénicos de UCIN, los que recibieron transfusiones de
plaquetas tuvieron tasas de mortalidad mayores: el 2% para los que
no recibieron transfusiones, el 11% para los que recibieron 1-2 trans-
fusiones, el 35% para los que recibieron más de 10 transfusiones y el
50% para los que recibieron 20 o más transfusiones (Baer et al., 2007).
Esto se debió parcialmente a la enfermedad subyacente que requirió
que el lactante fuera transfundido. Sin embargo, dado que las prácticas
de transfusión difieren tan ampliamente, parte del aumento de la
mortalidad podría atribuirse estadísticamente a los efectos nocivos
de las transfusiones múltiples de plaquetas. En un intento de crear
un enfoque razonable, pero seguro, de las transfusiones de plaquetas,
se compararon dos pautas de forma prospectiva: una basada en el
recuento de plaquetas y otra basada en la masa de la plaqueta (producto
del volumen plaquetario medio y el recuento plaquetario). Fueron
transfundidos menos pacientes cuando la masa plaquetaria se utilizó
como indicación de la transfusión (Gerday et al., 2009). Roberts et al.
(2008) recomendaron que se eviten las transfusiones profilácticas
de plaquetas después de la primera semana de vida, a menos que el
recuento de plaquetas descienda por debajo de 30.000/µl. Durante
la primera semana de vida recomiendan como indicación de la trans-
fusión 50.000/µl para los lactantes prematuros. Para los pacientes con
recuentos plaquetarios superiores a 50.000/µl, las transfusiones deben
reservarse para los que tienen sangrado grave activo. Otra controversia
1120 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina
se refiere a la preparación de plaquetas: el donante único, el donante
múltiple, una unidad única o las preparaciones múltiples de concen-
trados de plaquetas. En general, 10-20 ml de plaquetas por kilogramo
de un solo donante deben aumentar el recuento de plaquetas en más
de 100.000/µl. En ausencia de consumo, algunas de las plaquetas del
donante deben permanecer en la circulación del receptor durante
1 semana. Se debe evitar el uso de concentrado de plaquetas, ya que el
procesamiento produce activación plaquetaria y disminuye su función.
Aspectos de la granulocitopoyesis
durante el desarrollo embrionario
La hematopoyesis temprana se caracteriza casi exclusivamente por la
eritropoyesis, aunque se produce un pequeño número de macrófagos
en el saco vitelino. Después del comienzo de la circulación en la cuarta
a quinta semanas de la gestación, los macrófagos aparecen en el hígado,
el cerebro y los pulmones. Durante la quinta semana, la hematopoyesis
comienza en el hígado, y las primeras células hematopoyéticas que apa-
recen son los macrófagos (Kelemen y Janossa, 1980). Se desconoce si
las células de Kupffer se originan en el saco vitelino y migran al hígado
o aparecen de novo en el hígado. El espacio de la médula comienza a
desarrollarse alrededor de la octava semana después de la concepción,
y, como ocurre en el hígado, las primeras células hematopoyéticas que
aparecen en los huesos son los fagocitos (Kelemen y Janossa, 1980;
Slayton et al., 1998b). Estos osteoclastos fagocíticos parecen sacar el
núcleo del espacio de la médula. Cuando la hematopoyesis se establece
en la médula en las semanas 10-11 después de la concepción, sobre
todo se producen los neutrófilos, en contraste con el hígado, donde
predominan los macrófagos (Slayton et al., 1998a, 1998b).
El timo aparece alrededor de las 8 semanas después de la con-
cepción. Se piensa que los progenitores de los linfocitos T migran
del hígado fetal al timo a la 8-9 semanas después de la concepción
(Haynes et al., 1989), y, en la décima semana, las células linfoides
constituyen el 95% de este órgano, con precursores de granulocitos y
macrófagos que componen el resto. Los precursores de los linfocitos B
aparecen primero en el epiplón y en el hígado fetal en la semana 8
después de la concepción. La producción de los linfocitos B en el epi-
plón ocurre de forma transitoria a partir de las 8-12 semanas (Solvason
y Kearney, 1992), mientras que la producción continúa en el hígado
fetal. Los linfocitos T reguladores se encuentran en el timo y los órga-
nos linfáticos secundarios en el inicio del segundo trimestre, y se ha
propuesto que participan en la autorreactividad y en la tolerancia
inmunitaria (Cupedo et al., 2005; Izcue y Powrie, 2005).
El bazo es un órgano linfático secundario importante en seres
humanos. El bazo humano no tiene actividades de granulocitopoyesis
y eritropoyesis intrínsecas ni produce factores de crecimiento hemato-
poyéticos (Calhoun et al., 1996), y los linfocitos parecen migrar allí a
través de la sangre fetal. Los linfocitos comienzan a aparecer en el bazo
alrededor de 11 semanas después de la concepción. En la semana 22,
el 70% de las células son linfocitos.
Visión general de las citocinas
hematopoyéticas
Los factores de crecimiento hematopoyéticos se pueden clasificar en dos
grupos: los responsables de la regulación del crecimiento y la diferen-
ciación mieloide y eritroide, llamados factores estimulantes de colonias,
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
y los referidos a la inmunidad, llamados linfocinas. Cuando fueron
secuenciadas, las linfocinas se denominaron como IL con números.
Hay una gran cantidad de solapamiento funcional entre los factores
de crecimiento hematopoyéticos (redundancia), y cada factor de cre-
cimiento tiene una multiplicidad de acciones biológicas (pleotropía).
Así, más de una citocina controla las células en cualquier linaje celular,
y la mayoría de los factores afectan a las células en más de un linaje
(Vaidya y Kale, 2015).
La Epo, el GM-CSF y el G-CSF pertenecen a una familia de
citocinas hematopoyéticas que comparten una estructura y una
función terciarias por la unión a los receptores específicos de la
superficie celular. La unión específica del ligando da como resultado
cambios alostéricos en las moléculas del receptor, que, dependiendo
del tipo de receptor, provocan la activación de la proteína cinasa,
como con el factor de colonia-estimulante del macrófago (Bourette
y Rohrschneider, 2000), o una cascada de señalización intracelular
a través de la vía de la cinasa Janus 2, como con la Epo (Kuhrt y
Wojchowski, 2015).
Muchas de las citocinas hematopoyéticas fueron descubiertas en
base de sus efectos promotores del crecimiento en las células hematopo-
yéticas o sus funciones inmunitarias específicas. Inicialmente se suponía
que sus efectos eran específicos del sistema hematopoyético. Esta visión
fue incompleta. Los receptores funcionales se expresan por otras células
no hematopoyéticas, con funciones claras no hematopoyéticas revisadas
por Li et al. (2015) y Juul y Pet (2015). Por ejemplo, tanto las células
de la glía como las neuronas producen muchas de las citocinas que
se creía que estaban restringidas al sistema hematopoyético. Además,
expresan receptores para estos péptidos, lo que demuestra la interacción
paracrina y autocrina. La Epo y los G-CSF están disponibles en forma
recombinante, y están aprobados por la Food and Drug Administration
estadounidense para su uso clínico.
Agradecimientos
Este trabajo fue financiado en parte por una beca R01HD052820
del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and
Human Development.
Lecturas recomendadas
Ciau-Uitz A, Monteiro R, Kirmizitas A, Patient R. Developmental hemato-
poiesis: ontogeny, genetic programming and conservation. Exp Hematol
2014;42:669-683.
Henry E, Christensen RD. Reference intervals in neonatal hematology.
Clin Perinatol 2015;42:483-497.
Jagannathan-Bogdan M, Zon LI. Hematopoiesis. Development 2013;
140:2463-2467.
Ohls RK, Christensen RD, Widness JA, Juul SE. Erythropoiesis stimulat­
ing agents demonstrate safety and show promise as neuroprotective
agents in neonates. J Pediatr 2015;167:10-12.
Ruggeri A. Alternative donors: cord blood for adults. Semin Hematol
2016;53:65-73.
Yoshimoto M, Yoder MC. Developmental biology: birth of the blood cell.
Nature 2009;457:801-803.
La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

Bibliografía
Alfraih F, Aljurf M, Fitzhugh CD, Kassim AA. Alternative donor allogeneic
hematopoietic cell transplantation for hemoglobinopathies. Semin
Hematol 2016;53:120-128.
Alkalay AL, Galvis S, Ferry DA, Simmons CF, Krueger Jr RC. Hemodyna-
mic changes in anemic premature infants: are we allowing the hemato-
crits to fall too low? Pediatrics 2003;112:838-845.
Armson BA, Allan DS, Casper RF. Cord blood banking working group.
Umbilical cord blood: counselling, collection, and banking. J Obstet
Gynaecol Can 2015;37:832-844.
Baer VL, Lambert DK, Henry E, Snow GL, Sola-Visner MC, Christen­
sen RD. Do platelet transfusions in the NICU adversely affect survi-
val? Analysis of 1600 thrombocytopenic neonates in a multihospital
healthcare system. J Perinatol 2007;27:790-796.
Bard H. Hemoglobin synthesis and metabolism during the neonatal
period. In: Christensen RD, Fletcher J, editors. Hematologic Problems
in the Neonate. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2000. p. 365-388.
Barker JN, Krepski TP, DeFor TE, et al. Searching for unrelated donor
hematopoietic stem cells: availability and speed of umbilical cord blood
versus bone marrow. Biol Blood Marrow Transplant 2002;8:257-260.
Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, Davies SM, Wagner JE, Weisdorf DJ.
Transplantation of 2 partially HLA-matched umbilical cord blood
units to enhance engraftment in adults with hematologic malignancy.
Blood 2005;105:1343.
Bell EF, Strauss RG, Widness JA, et al. Randomized trial of liberal versus
restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants.
Pediatrics 2005;115:1685-1691.
Bourette RP, Rohrschneider LR. Early events in M-CSF receptor signaling.
Growth Factors 2000;17:155-166.
Boussios T, Bertles JF. The globin gene expression program in the hamster
embryo. Exp Hematol 1988;16:1-4.
Brocato B, Holliday N, Whitehurst Jr RM, Lewis D, Varner S. Delayed
cord clamping in preterm neonates: a review of benefits and risks. Obstet
Gynecol Surv 2016;71:39-42.
Broudy VC, Lin N, Brice M, Nakamoto B, Papayannopoulou T. Eryth-
ropoietin receptor characteristics on primary human erythroid cells.
Blood 1991;77:2583-2590.
Brugger W, Scheding S, Ziegler B, Bühring HJ, Kanz L. Ex vivo mani-
pulation of hematopoietic stem and progenitor cells. Semin Hematol
2000;37:42-49.
Calhoun DA, Li Y, Braylan RC, Christensen RD. Assessment of the con-
tribution of the spleen to granulocytopoiesis and erythropoiesis of the
mid-gestation human fetus. Early Hum Dev 1996;46:217-227.
Campbell J, Wathen N, Lewis M, Fingerova H, Chard T. Erythropoietin
levels in amniotic fluid and extraembryonic coelomic fluid in the first
trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:974-976.
Charbord P, Tavian M, Humeau L, Péault B. Early ontogeny of the human
marrow from long bones: an immunohistochemical study of hemato-
poiesis and its microenvironment. Blood 1996;87:4109-4119.
Christensen RD, Carroll PD, Josephson CD. Evidence-based advances
in transfusion practice in neonatal intensive care units. Neonatology
2014;106:245-253.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Christensen RD, Henry E, Bennett ST, Yaish HM. Reference intervals for
reticulocyte parameters of infants during their first 90 days after birth.
J Perinatol 2016;36:61-66.
Christensen RD, Jopling J, Henry E, Wiedmeier SE. The erythrocyte
indices of neonates defined using data from over 12,000 patients in a
multihospital healthcare system. J Perinatol 2008;28:24-28.
Christensen RD, Malleske DT, Lambert DK, et al. Measuring end-tidal
carbon monoxide of jaundiced neonates in the birth hospital to identify
those with hemolysis. Neonatology 2016;109:1-5.
Cividalli G, Nathan DG, Kan YW, Santamarina B, Frigoletto F. Relation
of beta to gamma synthesis during the first trimester: an approach to
prenatal diagnosis of thalassemia. Pediatr Res 1974;8:553-560.
Cremer M, Sallmon H, Kling PJ, Bührer C, Dame C. Thrombocytopenia
and platelet transfusion in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med
2016;21:10-18.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 78 Hematología del desarrollo embrionario 1120.e1
Cupedo T, Nagasawa M, Weijer K, Blom B, Spits H. Development and
activation of regulatory T cells in the human fetus. Eur J Immunol
2005;35:383-390.
Dame C, Sola MC, Lim KC, et al. Hepatic erythropoietin gene regulation
by GATA-4. J Biol Chem 2004;279:2955-2961.
Dani C, Reali MF, Bertini G, Martelli E, Pezzati M, Rubaltelli FF. The role
of blood transfusions and iron intake on retinopathy of prematurity.
Early Hum Dev 2001;62:57-63.
Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK, Neonatal hyperbilirubinemia.
N Engl J Med 2001;344:581-590.
Dieterlen-Lievre F. Intraembryonic hematopoietic stem cells. Hematol
Oncol Clin North Am 1997;11:1149-1171.
Dioum EM, Chen R, Alexander MS, et al. Regulation of hypoxia-inducible
factor 2α signaling by the stress-responsive deacetylase sirtuin 1. Science
2009;324:1289-1293.
dos Santos AM, Guinsburg R, de Almeida MF, et al. Red blood cell trans-
fusions are independently associated with intra-hospital mortality in
very low birth weight preterm infants. J Pediatr 2011;159:371-376 e1.
Dziadosz M, Basch RS, Young BK. Human amniotic fluid: a source of stem
cells for possible therapeutic use. Am J Obstet Gynecol 2016;214:321-
327.
Dzierzak E, Philipsen S. Erythropoiesis: development and differentiation.
Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a011601.
Easterbrook J, Fidanza A, Forrester LM. Concise review: programming
human pluripotent stem cells into blood. Br J Haematol 2016;173:671-
679.
Eichhorn KH, Bauer C, Eckardt KU, Zimmermann R, Huch A, Huch R.
Lack of associations between fetal and maternal serum-erythropoietin
at birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993;50:47-52.
Eichmann A, Corbel C, Nataf V, Vaigot P, Bréant C, Le Douarin NM.
Ligand-dependent development of the endothelial and hemopoietic
lineages from embryonic mesodermal cells expressing vascular endothelial
growth factor receptor 2. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:5141-5146.
Enders A, King B. Development of the human yolk sac. In: Nogales F,
editor. The Human Yolk Sac and Yolk Sac Tumors. Berlin, Germany:
Springer Verlag; 1993. p. 33.
Enzan H. Electron microscopic studies of macrophages in early human
yolk sacs. Acta Pathol Jpn 1986;36:49-64.
Fahnenstich H, Dame C. Erythropoietin concentrations and erythropoiesis
in newborns suffering from renal agenesis and congenital kidney disea-
ses. Eur J Pediatr 1996;155:185-188.
Fahnenstich H, Dame C, Alléra A, Kowalewski S. Biochemical monitoring
of fetal distress with serum-immunoreactive erythropoietin. J Perinat
Med 1996;24:85-91.
Fisher TS, Lira PD, Stock JL, et al. Analysis of the role of the HIF hydroxy-
lase family members in erythropoiesis. Biochem Biophys Res Commun
2009;388:683-688.
Forestier F, Daffos F, Catherine N, Renard M, Andreux JP. Developmental
hematopoiesis in normal human fetal blood. Blood 1991;77:2360-
2363.
Fuchs DA, McGinn SG, Cantu CL, Klein RR, Sola-Visner MC, Rimsza LM.
Developmental differences in megakaryocyte size in infants and chil-
dren. Am J Clin Pathol 2012;138:140-145.
Gale RE, Clegg JB, Huehns ER. Human embryonic haemoglobins Gower
1 and Gower 2. Nature 1979;280:162-164.
Garcia MG, Duenas E, Sola MC, Hutson AD, Theriaque D, Christensen RD.
Epidemiologic and outcome studies of patients who received pla-
telet transfusions in the neonatal intensive care unit. J Perinatol
2001;21:415-420.
Gerday E, Baer VL, Lambert DK, et al. Testing platelet mass versus platelet
count to guide platelet transfusions in the neonatal intensive care unit.
Transfusion 2009;49:2034-2039.
Gewirtz AM, Zhang J, Ratajczak J, et al. Chemokine regulation of human
megakaryocytopoiesis. Blood 1995;86:2559-2567.
Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic recons-
titution in a patient with Fanconi’s anemia by means of umbilical-cord
blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med 1989;321:1174-
1178.
1120.e2 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina
Gremmel T, Frelinger 3rd AL, Michelson AD. Platelet physiology. Semin
Thromb Hemost 2016;42:191-204.
Grozovsky R, Giannini S, Falet H, Hoffmeister KM. Regulating billions
of blood platelets: glycans and beyond. Blood 2015;126:1877-1884.
Halmesmäki E, Teramo KA, Widness JA, Clemons GK, Ylikorkala O.
Maternal alcohol abuse is associated with elevated fetal erythropoietin
levels. Obstet Gynecol 1990;76:219-222.
Haynes BF, Denning SM, Singer KH, Kurtzberg J. Ontogeny of T-cell
precursors: a model for the initial stages of human T-cell development.
Immunol Today 1989;10:87-91.
Henry E, Christensen RD. Reference intervals in neonatal hematology.
Clin Perinatol 2015;42:483-497.
Henry E, Christensen RD, Sheffield MJ, et al. Why do four NICUs using
identical RBC transfusion guidelines have different gestational age-
adjusted RBC transfusion rates? J Perinatol 2015;35:132-136.
Hesseldahl H, Falck Larsen J. Hemopoiesis and blood vessels in human
yolk sac. An electron microscopic study. Acta Anat (Basel) 1971;78:274-
294.
Hirano K, Morinobu T, Kim H, et al. Blood transfusion increases radical
promoting non-transferrin bound iron in preterm infants. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F188-F193.
Izcue A, Powrie F. Prenatal tolerance–a role for regulatory T cells? Eur J
Immunol 2005;35:379-382.
Jelkmann W. Erythropoietin: structure, control of production, and func-
tion. Physiol Rev 1992;72:449-489.
Josephson CD, Su LL, Christensen RD, et al. Platelet transfusion practices
among neonatologists in the United States and Canada: results of a
survey. Pediatrics 2009;123:278-285.
Juul SE, Pet GC. Erythropoietin and neonatal neuroprotection. Clin
Perinatol 2015;42:469-481.
Katheria AC, Truong G, Cousins L, Oshiro B, Finer NN. Umbilical cord
milking versus delayed cord clamping in preterm infants. Pediatrics
2015;136:61-69.
Kaushansky K. Thrombopoiesis. Semin Hematol 2015;52:4-11.
Kazazian Jr HH, Woodhead AP. Hemoglobin A synthesis in the developing
fetus. N Engl J Med 1973;289:58-62.
Kekre N, Antin JH. Cord blood versus haploidentical stem cell transplan-
tation for hematological malignancies. Semin Hematol 2016;53:98-102.
Kelemen E, Janossa M. Macrophages are the first differentiated blood cells
formed in human embryonic liver. Exp Hematol 1980;8:996-1000.
Kennedy M, Firpo M, Choi K, et al. A common precursor for primitive
erythropoiesis and definitive haematopoiesis. Nature 1997;386:488-
493.
Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, et al. The Premature Infants in Need
of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trial of a res-
trictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely
low birth weight infants. J Pediatr 2006;149:301-307.
Kling PJ, Schmidt RL, Roberts RA, Widness JA. Serum erythropoie-
tin levels during infancy: associations with erythropoiesis. J Pediatr
1996;128:791-796.
Kuhrt D, Wojchowski DM. Emerging EPO and EPO receptor regulators
and signal transducers. Blood 2015;125:3536-3541.
Lam SY, Tipoe GL, Fung ML. Upregulation of erythropoietin and its
receptor expression in the rat carotid body during chronic and inter-
mittent hypoxia. Adv Exp Med Biol 2009;648:207-214.
Lancrin C, Sroczynska P, Stephenson C, Allen T, Kouskoff V, Lacaud G.
The haemangioblast generates haematopoietic cells through a haemo-
genic endothelium stage. Nature 2009;457:892-895.
Lieberman L, Petraszko T, Yi QL, Hannach B, Skeate R. Transfusion-
related lung injury in children: a case series and review of the literature.
Transfusion 2014;54:57-64.
Li L, McBride DW, Doycheva D, et al. G-CSF attenuates neuroinflamma-
tion and stabilizes the blood-brain barrier via the PI3K/Akt/GSK-3β
signaling pathway following neonatal hypoxia-ischemia in rats. Exp
Neurol 2015;272:135-144.
Lin Y, Yoder MC, Yoshimoto M. Lymphoid progenitor emergence in the
murine embryo and yolk sac precedes stem cell detection. Stem Cells
Dev 2014;23:1168-1177.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Liu ZJ, Sola-Visner MC. Neonatal and adult megakaryopoiesis. Curr Opin
Hematol 2011;18:330-337.
Lux CT, Yoshimoto M, McGrath K, Conway SJ, Palis J, Yoder MC.
All primitive and definitive hematopoietic progenitor cells emerging
before E10 in the mouse embryo are products of the yolk sac. Blood
2008;111:3435-3438.
Matthews K, Myrand-Lapierre ME, Ang RR, et al. Microfluidic deforma-
bility analysis of the red cell storage lesion. J Biomech 2015;48:4065-
4072.
McGrath KE, Palis J. Hematopoiesis in the yolk sac: more than meets the
eye. Exp Hematol 2005;33:1021-1028.
Nemkov T, Hansen KC, Dumont LJ, D’Alessandro A. Metabolomics in
transfusion medicine. Transfusion 2016;56:980-993.
Neubauer H, Cumano A, Müller M, Wu H, Huffstadt U, Pfeffer K. Jak2
deficiency defines an essential developmental checkpoint in definitive
hematopoiesis. Cell 1998;93:397-409.
Niu MT, Knippen M, Simmons L, Holness LG. Transfusion-transmitted
Klebsiella pneumoniae fatalities, 1995 to 2004. Transfus Med Rev
2006;20:149-157.
Nopoulos PC, Conrad AL, Bell EF, et al. Long-term outcome of brain
structure in premature infants: effects of liberal vs restricted red blood
cell transfusions. Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165:443-450.
Ohls RK, Cannon DC, Phillips J, et al. Preschool assessment of pre-
term infants treated with darbepoetin and erythropoietin. Pediatrics
2016;137:e20153859.
Ohls RK, Christensen RD, Kamath-Rayne BD, et al. A randomized, masked,
placebo-controlled study of darbepoetin alfa in preterm infants. Pedia-
trics 2013;132:e119-e127.
Ohls RK, Christensen RD, Widness JA, Juul SE. Erythropoiesis stimulat­
ing agents demonstrate safety and show promise as neuroprotective
agents in neonates. J Pediatr 2015;167:10-12.
Ohls RK, Kamath-Rayne BD, Christensen RD, et al. Cognitive outcomes
of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or pla­
cebo. Pediatrics 2014;133:1023-1030.
Palis J. Ontogeny of erythropoiesis. Curr Opin Hematol 2008;15:155-161.
Palis J. Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol
2014;28:5.
Park SH, Kim HM. The iron status of very low birth weight infants
receiving multiple erythrocyte transfusions during hospitalization in
the neonatal intensive care unit. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr
2015;18:100-107.
Peri KG, Gagnon C, Bard H. Quantitative correlation between globin
mRNAs and synthesis of fetal and adult hemoglobins during hemo-
globin switchover in the perinatal period. Pediatr Res 1998;43:504-508.
Porter JB. Practical management of iron overload. Br J Haematol
2001;115:239-252.
Ratajczak J, Zhang Q, Pertusini E, et al. The role of insulin (INS) and
insulin-like growth factor-I (IGF-I) in regulating human erythropoiesis.
Studies in vitro under serum-free conditions–comparison to other
cytokines and growth factors. Leukemia 1998;12:371-381.
Remy KE, Natanson C, Klein HG. The influence of the storage lesion(s)
on pediatric red cell transfusion. Curr Opin Pediatr 2015;27:277-285.
Roberts I, Stanworth S, Murray NA. Thrombocytopenia in the neonate.
Blood Rev 2008;22:173-186.
Rodgers PA, Stevenson DK. Developmental biology of heme oxygenase.
Clin Perinatol 1990;17:275-291.
Roura S, Pujal JM, Gálvez-Montón C, Bayes-Genis A. The role and poten-
tial of umbilical cord blood in an era of new therapies: a review. Stem
Cell Res Ther 2015;6:123.
Rous P, Turner JR. The preservation of living red blood cells in vitro: I.
Methods of preservation. J Exp Med 1916;23:219-237.
Ruth V, Widness JA, Clemons G, Raivio KO. Postnatal changes in serum
immunoreactive erythropoietin in relation to hypoxia before and after
birth. J Pediatr 1990;116:950-954.
Sandal G, Oguz SS, Erdeve O, Akar M, Uras N, Dilmen U. Assessment
of red blood cell transfusion and transfusion duration on cerebral and
mesenteric oxygenation using near-infrared spectroscopy in preterm
infants with symptomatic anemia. Transfusion 2014;54:1100-1105.

Sawada K, Krantz SB, Dai CH, et al. Purification of human blood burst-
forming units-erythroid and demonstration of the evolution of eryth-
ropoietin receptors. J Cell Physiol 1990;142:219-230.
Schoemans H, Theunissen K, Maertens J, Boogaerts M, Verfaillie C,
Wagner J. Adult umbilical cord blood transplantation: a comprehensive
review. Bone Marrow Transplant 2006;38:83-93.
Semenza GL. Involvement of oxygen-sensing pathways in physiologic and
pathologic erythropoiesis. Blood 2009;114:2015-2019.
Slayton WB, Juul SE, Calhoun DA, Li Y, Braylan RC, Christensen RD.
Hematopoiesis in the liver and marrow of human fetuses at 5 to
16 weeks postconception: quantitative assessment of macrophage and
neutrophil populations. Pediatr Res 1998;43:774-782.
Slayton WB, Li Y, Calhoun DA, et al. The first-appearance of neutrophils in
the human fetal bone marrow cavity. Early Hum Dev 1998;53:129-144.
Slayton WB, Wainman DA, Li XM, et al. Developmental differences in
megakaryocyte maturation are determined by the microenvironment.
Stem Cells 2005;23:1400-1408.
Solvason N, Kearney JF. The human fetal omentum: a site of B cell gene-
ration. J Exp Med 1992;175:397-404.
Song K, Li L, Wang Y, Liu T. Hematopoietic stem cells: multiparameter
regulation. Hum Cell 2016;29:53-57.
Strauss RG, Mock DM, Widness JA, Johnson K, Cress G, Schmidt RL.
Posttransfusion 24-hour recovery and subsequent survival of allogeneic
red blood cells in the bloodstream of newborn infants. Transfusion
2004;44:871-876.
Takahashi D, Matsui M, Shigematsu R, et al. Effect of transfusion on the
venous blood lactate level in very low-birthweight infants. Pediatr Int
2009;51:321-325.
Tavian M, Peault B. Embryonic development of the human hematopoietic
system. Int J Dev Biol 2005;49:243-250.
Tavian M, Robin C, Coulombel L, Péault B. The human embryo, but not
its yolk sac, generates lympho-myeloid stem cells: mapping multipo-
tent hematopoietic cell fate in intraembryonic mesoderm. Immunity
2001;15:487-495.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 78 Hematología del desarrollo embrionario 1120.e3
Teramo KA, Widness JA. Increased fetal plasma and amniotic fluid eryth-
ropoietin concentrations: markers of intrauterine hypoxia. Neonatology
2009;95:105-116.
Thomas DB, Yoffey JM. Human foetal haemopoiesis. II. Hepatic hae-
matopoiesis in the human foetus. Br J Haematol 1964;10:193-197.
Vaidya A, Kale V. Hematopoietic stem cells, their niche, and the concept
of co-culture systems: a critical review. J Stem Cells 2015;10:13-31.
Valieva OA, Strandjord TP, Mayock DE, Juul SE. Effects of transfusions
in extremely low birth weight infants: a retrospective study. J Pediatr
2009;155:331-337 e1.
Wardle SP, Weindling AM. Peripheral fractional oxygen extraction and
other measures of tissue oxygenation to guide blood transfusions in
preterm infants. Semin Perinatol 2001;25:60-64.
Warren LA, Rossi DJ. Stem cells and aging in the hematopoietic system.
Mech Ageing Dev 2009;130:46-53.
Webb JD, Coleman ML, Pugh CW. Hypoxia, hypoxia-inducible fac-
tors (HIF), HIF hydroxylases and oxygen sensing. Cell Mol Life Sci
2009;66:3539-3554.
Weidemann A, Johnson RS. Nonrenal regulation of EPO synthesis. Kidney
Int 2009;75:682-688.
Widness JA, Sawyer ST, Schmidt RL, Chestnut DH. Lack of maternal to
fetal transfer of 125I-labelled erythropoietin in sheep. J Dev Physiol
1991;15:139-143.
Wiedmeier SE, Henry E, Sola-Visner MC, Christensen RD. Plate-
let reference ranges for neonates, defined using data from over
47,000 patients in a multihospital healthcare system. J Perinatol
2009;29:130-136.
Yamamoto K, Miwa Y, Abe-Suzuki S, et al. Extramedullary hematopoiesis:
elucidating the function of the hematopoietic stem cell niche (review).
Mol Med Rep 2016;13:587-591.
Yoder MC. Inducing definitive hematopoiesis in a dish. Nat Biotechnol
2014;32:539-541.
Yoshimoto M, Yoder MC. Developmental biology: birth of the blood cell.
Nature 2009;457:801-803.
1120.e4 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina

Palabras clave
Célula madre
Progenitor hematopoyético
Factores de crecimiento hematopoyéticos
Eritropoyetina
Transfusión
Bilirrubina

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
79
Enfermedades neonatales hemorrágicas
y trombóticas
MATTHEW A. SAXONHOUSE

PUNTOS CLAVE Sistema hemostático neonatal

• Los trastornos de la coagulación adquiridos o hereditarios deben La lesión del vaso sanguíneo causada por el endotelio dañado conduce
ser considerados en cualquier neonato que sufra una hemorragia al sangrado. Si este sangrado no se reduce, ocurrirá una hemorragia
importante. patológica. La hemostasia se refiere al proceso en el cual el sangrado
• El tratamiento para trastornos específicos de la coagulación debe se controla en el lugar del endotelio dañado (Roberts et al., 2006). El
proporcionarse en las consultas de hematología pediátrica y basarse proceso de hemostasia implica la interacción entre endotelio, subendo­
en las pautas más actuales. telio, plaquetas, células circulantes y proteínas plasmáticas. La lesión de
• La tromboembolia (TE) es un problema importante que afecta tanto los vasos sanguíneos conduce a una respuesta inmediata y local de los
a los neonatos a término como a los prematuros. componentes plasmáticos y celulares. La trombosis se confina al área de
• Los episodios de TE importantes que experimentan la mayoría lesión y lleva a la reparación eventual del tejido. Un modelo de hemos­
de los neonatos han sido provocados por factores de riesgo adquiridos tasia que combina las fases vasculares, plaquetas y factores plasmáticos
y/o un trastorno protrombótico.
se presenta en el vídeo 79.1 (los vídeos de este capítulo están disponibles
• Las pruebas de imagen adecuadas son esenciales para identificar
en www.expertconsult.com). El resultado final es una trombosis fir­
con precisión los episodios de TE neonatales.
• El uso de catéteres venosos/arteriales centrales aumenta
me y localizada que lleva a la cesación del sangrado. La trombosis
significativamente el riesgo de trombosis de un neonato. entonces sirve como un «andamio» para la reparación del tejido y lleva
• Las recomendaciones para el tratamiento de los episodios de TE a la restauración completa del revestimiento endotelial (Young, 2015).
neonatales se basan en opiniones de expertos y los datos publicados La fibrinólisis, como se muestra en el vídeo 79.2, debe ocurrir para la
de casos/series. reparación del vaso sanguíneo y el retorno del flujo de sangre.
• El cuidado de los neonatos con trastornos de la coagulación Los procesos hemostáticos están regulados por anticoagulantes natu­
o episodios de TE significativos debe llevarse a cabo en un centro rales (vídeo 79.3), cuyo trabajo consiste en contener estos procesos en
de referencia terciaria que tenga el apoyo apropiado de las distintas el lugar de la lesión y evitar que estas reacciones se vuelvan sistémicas y
subespecialidades. patológicas (Young, 2015). Las deficiencias en las proteínas naturales de
la anticoagulación pueden llevar a la formación de trombosis patológicas
durante el período neonatal, y estos trastornos se describen más adelante.
La compleja interacción de los componentes hemostáticos, fibrinolíticos
y anticoagulantes del sistema hemostático da lugar a una maquinaria bien
calibrada que permite que la hemostasia ocurra en el sitio de la lesión y que

L
as hemorragias neonatales y las enfermedades trombóticas pue­
den presentar un desafío diagnóstico para el médico. El exceso
y/o las deficiencias de ciertas proteínas de la coagulación/anticoa­
gulación, junto con factores de riesgo adquiridos y/o protrombóticos
múltiples y/o trombocitopenia, pueden dar lugar a una emergencia
hemorrágica o tromboembólica (TE). El diagnóstico preciso de una
enfermedad hemorrágica congénita puede evitar potencialmente
secuelas significativas a largo plazo, pero la falta de ensayos clínicos
aleatorizados sobre el tratamiento de las trombosis neonatales hace que
el neonatólogo deba conjeturar cuál será el mejor enfoque terapéutico.
En este capítulo, primero repasaremos el sistema hemostático neonatal.
Las enfermedades hemorrágicas neonatales se describen con una dis­
cusión de las opciones actuales del tratamiento. Revisaremos los factores
de riesgo congénitos y adquiridos, y las localizaciones más comunes
para las trombosis neonatales. Finalmente, se describen los protocolos
de evaluación sugeridos para neonatos con emergencias TE, así como
las opciones actuales de tratamiento.
la fibrinólisis siga, facilitando un proceso de reparación local del tejido.
Hemostasia durante el desarrollo
El sistema hemostático neonatal difiere significativamente del de los
niños mayores y los adultos (Will, 2015). Las concentraciones de las pro­
teínas procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticas, comparadas con
los adul­tos, se muestran en la tabla 79.1. Esencialmente todas las proteínas
procoagulantes, a excepción del fibrinógeno, los factores V y VIII, y el
factor de von Willebrand (FvW), son más bajos. Estos niveles inferiores
son equilibrados por niveles más bajos de proteínas anticoagulantes, a
excepción de la α2-macroglobulina, que es la única proteína anticoa­
gulante que se eleva durante el período neonatal. Todas las proteínas
fibrinolíticas están disminuidas. Estas diferencias colocan al recién nacido
en un estado protrombótico «relativo», pero otros factores equilibran el sis­
tema y evitan que un neonato a término o un neonato prematuro «bueno»
experimenten trombosis espontánea. Sin embargo, muchos factores

© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 1121

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1122 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina

TABLA  Niveles neonatales de proteínas TABLA  Criterios diagnósticos analíticos en el recién

79.1 de coagulación/anticoagulación/fibrinólisis 79.3 nacido con hemorragiaa
en comparación con los niveles adultos
Enfermedad TP TTPa Plaquetas Fibrinógeno
Niveles de proteínas Hemofilia A Normal ↑↑↑ Normales Normal
Niveles de proteínas disminuidos
elevados comparados comparados con Hemofilia B Normal ↑↑↑ Normales Normal
con los valores adultos los valores adultos Hemofilia C Normal ↑↑ Normales Normal
Procoagulantes Fibrinógeno Factores II, VII, IX, X, XI,
Deficiencia Normal Normal Normales Normal
Factor Va XII, XIIIb
de factor XIII
Factor VIII Precalicreína
FvW Cininógenos de alto Deficiencia de ↑↑ ↑↑ Normales Normal
peso molecular factores II, V y X
Anticoagulantes α2-macroglobulina Antitrombina III Enfermedad ↑↑↑ Normal/↑b Normales Normal
Cofactor II de la hemorrágica
heparina del recién
Proteína C nacido
Proteína S
CIDc ↑↑↑ ↑↑↑ Bajas Bajo
Fibrinolíticas Activador del Plasminógeno
plasminógeno tisular α2-antiplasmina Hepatopatíac ↑↑↑ ↑↑↑ Bajas Bajo
Inhibidor del activador
EvW Normal Normal/↑ Normales Normal
del plasminógeno
Hipofibrinogenemia ↑↑↑ ↑↑↑ Normales Bajo
a
Los niveles de factor V son bajos el primer día de vida, pero alcanzan valores de adultos días
después del nacimiento (Will, 2015). Disfibrinogenemia ↑↑↑ ↑↑↑ Normales Normal/bajo
b
Los niveles son el 50% de los valores adultos (Will, 2015).
FvW, factor de von Willebrand. a
En cualquier recién nacido con hemorragia debe realizarse un hemograma completo y
Adaptado de Manco-Johnson M. Controversies in neonatal thrombotic disorders. In: Ohls RY pruebas de coagulación.
ed. Hematology, Immunology and Infectious Disease: Neonatology Questions and Controversies. b
Los valores de TTPa pueden estar prolongados, pero no tanto como la elevación del TP.
Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008, 59; con autorización. c
Para distinguir entre la CID y la hepatopatía deben solicitarse una determinación del factor
VIII. Los valores del factor VIII serán normales en recién nacidos con hepatopatía, pero bajos
en recién nacidos con CID.
CID, coagulación intravascular diseminada; EvW, enfermedad de von Willebrand; TP, tiempo
de protrombina; TTPa, tiempo de tromboplastina parcial activado.
Datos tomados de las siguientes referencias: Campbell y Bolton-Maggs, 2015; Young, 2015;
TABLA  Factores de riesgo adquiridos para el desarrollo Jaffray et al., 2016.
79.2 de trombosis neonatal
Factores de riesgo Factores de riesgo Factores de riesgo
de la madre del parto del neonato adquiridos (tabla 79.2) y/o protrombóticos pueden alterar este equilibrio,
Infertilidad Cesárea urgente Catéteres centrales haciendo que el recién nacido entre en un estado protrombótico.
Oligohidramnios Anomalías de venosos/arteriales* Las razones exactas de las diferencias en el sistema hemostático fetal y
Enfermedades la frecuencia Cardiopatía congénita neonatal, comparadas con adultos, son confusas, pero apoyadas por teo­
protrombóticas cardíaca fetal Sepsis rías recientes. Los niveles inferiores de antitrombina III (ATIII) se equili­
Preeclampsia Instrumentación Meningitis bran por concentraciones elevadas de α2-macroglobulina, lo que permite
Diabetes Líquido amniótico Asfixia al nacer la angiogenia sin restricción durante el crecimiento intenso mientras se
Restricción meconial Síndrome de dificultad mantiene una vía eficaz anticoagulante (Monagle et al., 2006; Monagle
del crecimiento respiratoria y Massicotte, 2011). Los niveles inferiores de vitamina K durante el
intrauterino Deshidratación crecimiento fetal pueden reducir la síntesis de la osteocalcina, evitando
Corioamnionitis Síndrome nefrítico/ la maduración prematura del cartílago fetal (Booth, 1997).
Rotura prolongada nefrótico congénito A pesar de tener un sistema hemostático equilibrado en el nacimien­
de membranas Enterocolitis necrosante to, el tiempo de protrombina (TP) neonatal y el tiempo de tromboplas­
Enfermedades Policitemia tina parcial activado (TTPa) están elevados cuando se comparan con
autoinmunitarias Hipertensión pulmonar los adultos. El factor tisular (TF) elevado en neonatos compensa los
Cirugía niveles inferiores del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y el
Oxigenación ATIII. Algunos parámetros de la agregación plaquetaria disminuida en
con membrana recién nacidos se compensan con niveles más altos de FvW y del factor
extracorpórea
VIII (FVIII). Por lo tanto, a pesar de los niveles más bajos de proteínas
Medicamentos
de coagulación, los neonatos son capaces de formar trombosis efectivas.
(esteroides)
El sistema hemostático neonatal sufre numerosos cambios durante
*Factor de riesgo más importante para la trombosis. los primeros 6 meses de vida, y muchos de los niveles más bajos de
Tomado de Saxonhouse MA, Manco-Johnson MJ. The evaluation and management of neonatal
proteína alcanzan valores de adultos durante este período.
coagulation disorders. Semin Perinatol. 2009;33:56; con autorización; y datos tomados
de las siguientes referencias: Nowak-Gottl et al., 1997b, 2003; van Ommen et al., 2001;
Manco-Johnson et al., 2002; Golomb et al., 2004; Kosch et al., 2004; Chalmers, 2005; Lee Enfermedades hemorrágicas en el neonato
et al., 2005; Wu et al., 2005; Alioglu et al., 2006; Kenet y Nowak-Gottl, 2006; Beardsley, 2007;
Boffa y Lachassinne, 2007; Lau et al., 2007; Raju et al., 2007; Wasay et al., 2008. Cuando un neonatólogo se enfrenta con un recién nacido que sangra
activamente o uno que ha sufrido una hemorragia significativa, debe

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 79 Enfermedades neonatales hemorrágicas y trombóticas 1123

TABLA
79.4  Enfermedades hemorrágicas hereditarias y adquiridas en neonatos

Hereditarias Clasificación Síntomas

Hemofilia A (FVIII) Grave (< 1%) Hemorragia después de la circuncisión y/o tras extracciones sanguíneas,
Hemofilia B (FIX) Moderada (1-5%) HIC, hemorragia extracraneal, hematomas excesivos, hematomas
Leve (> 40%) musculares, hemorragia después de la cirugía
Deficiencia Hipofibrinogenemia: niveles disminuidos (heterocigóticos) Sangrado prolongado del muñón umbilical, hemorragia después
de fibrinógeno Afibrinogenemia: niveles ausentes (homocigóticos) de la circuncisión, HIC o hemorragias mucocutáneas
Disfibrinogenemia disfuncional
Factor II Hemorragias mucocutáneas, HIC, sangrado prolongado del muñón
(protrombina) umbilical, hemorragias después de intervenciones
Factor V Asociado habitualmente a anomalías congénitas,
sobre todo cardíacas
Factor VII Los niveles no se asocian al fenotipo hemorrágico
Factor X
Factor XI Los niveles no se asocian al fenotipo hemorrágico
Factor XIII Sangrado prolongado del muñón umbilical, HIC, hemorragias después
de intervenciones
Adquiridas Clasificación Síntomas
CID Sangrado prolongado después de la punción venosa del talón, ictericia,
Hepatopatía hemorragia pulmonar
Deficiencia Precoz < 24 h Hematoma cefálico, sangrado por el muñón del cordón umbilical, HIC
de vitamina K Clásica 1-7 días Hemorragia digestiva, sangrado por el muñón del cordón umbilical,
hemorragias mucocutáneas, hemorragia después de la circuncisión, HIC
Tardía ≥ 2 semanas HIC, hemorragias mucocutáneas, hemorragia digestiva

CID, coagulación intravascular diseminada; FVIII, factor VIII; FIX, factor IX; HIC, hemorragia intracraneal.
Tomado de Saxonhouse MA, Manco-Johnson MJ. The evaluation and management of neonatal coagulation disorders, Semin Perinatol. 2009;33:56; con autorización.
Datos tomados de las siguientes referencias: Campbell y Bolton-Maggs, 2015; Young, 2015; Jaffray et al., 2016.

considerar las enfermedades de la coagulación adquiridas o heredadas, Hemofilia

especialmente si el recién nacido tiene un recuento de plaquetas normal.
En la tabla 79.3 se muestran los criterios diagnósticos analíticos para
el recién nacido con hemorragia. Las enfermedades de la coagulación
hereditarias y adquiridas y los síntomas más comunes asociados a su pre­
sentación en el recién nacido se muestran en la tabla 79.4. Es importante
obtener un detallado historial familiar y obstétrico de cualquier neonato
que haya experimentado hemorragias significativas, ya que ciertas pistas
pueden permitir al clínico adoptar el enfoque correcto.
Datos analíticos
La primera aproximación (cribado inicial) a cualquier recién nacido con
una enfermedad hemorrágica sospechosa debe ser un hemograma com­
pleto y un estudio de coagulación inicial (TP, TTPa y fibrinógeno). Para
realizar el diagnóstico correcto se deben realizar pruebas más específicas.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Las enfermedades congénitas hemorrágicas más frecuentes son
la hemofilia A (deficiencia de FVIII) y la hemofilia B (deficien­
cia del factor IX), ambos heredados de forma recesiva ligada al
sexo. La incidencia de la hemofilia A es de 1 de cada 5.000 va­
rones, y la de la hemofilia B es de 1 de cada 20.000 varones (Sou­
cie et al., 1998). Aproximadamente un tercio de los casos ocur­
rirán en ausencia de antecedentes familiares positivos (Chal­
mers, 2004b). Las mujeres heterocigóticas pueden tener hemofilia
leve como resultado de la inactivación no aleatoria del cromoso­
ma X (Young, 2015). La gravedad de la hemofilia está determi­
nada por el tipo de mutación y la parte de la proteína afectada
(Young, 2015). Con la ausencia de FVIII o factor IX, se reduce la
formación de trombina en la superficie de las plaquetas activadas,
lo que provoca una trombosis con una integridad estructural defi­

Es importante que el neonatólogo recuerde que el método de extracción
de la muestra puede afectar a los resultados: por ejemplo, las muestras de
la prueba del talón pueden dar lugar a agregar las plaquetas, lo que
producirá un recuento de plaquetas falsamente bajo y nunca debe ser
utilizado para un cribado de coagulación. Los niveles de hematocrito
superiores al 55% pueden dar lugar a tiempos de coagulación diluidos
prolongados. Además, la recolección de muestras de sangre a través de
vías arteriales o venosas heparinizadas prolongará el TTPa, a menos que
el tubo tenga la heparina absorbida y/o se elimine la sangre adecuada de
la vía antes de la colección de la muestra para eliminar la heparina de la
vía. Cuando se interpretan los valores de la detección de la coagulación
y las pruebas de forma más detallada, los valores deben interpretarse
utilizando intervalos normales ajustados por edad basados en la edad
gestacional y los días de vida. Estos han sido publicados por Andrew
et al. (1987, 1988b, 1990).
ciente que es más susceptible a la fibrinólisis y, como consecuencia,
se presenta sangrado. Cuanto menor es el nivel del factor, mayor
es el potencial para una hemorragia de inicio precoz más grave.
Aproximadamente el 70% de los pacientes con hemofilia se diagnos­
tican durante el primer mes de vida, con una edad media de los
pacientes con hemofilia que tienen su primer sangrado de 28,5 días
(Conway y Hilgartner, 1994; Chalmers, 2004b). La presentación
más común de la hemofilia en el neonato es el sangrado excesivo, ya
sea después de la circuncisión o de una cirugía. Otras clasificaciones
de la hemofilia A y B, basadas en el nivel de actividad del factor y
los tipos de sangrado que pueden presentar los neonatos se mues­
tran en la tabla 79.4.
La mayoría de los recién nacidos sintomáticos tendrán una
prolongación significativa de su TTPa; sin embargo, si existe sos­
pecha diagnóstica, los niveles específicos del factor deben ser siempre

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1124 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina

TABLA  Tratamiento de las enfermedades hemorrágicas ser útil para el tratamiento de las hemorragias menores (Young, 2015). El
79.5 congénitas/adquiridas plasma fresco congelado (PFC) se debe utilizar solamente en el contexto
de una hemorragia aguda cuando la prueba confirmatoria no está todavía
Factor Terapia sustitutiva disponible (Chalmers, 2004a; Kulkarni y Lusher, 2001).
Hemofilia A Concentrado de factor VIII
Hemofilia B Concentrado de factor IX
Enfermedad de von Willebrand
Fibrinógeno Concentrado de fibrinógeno El FvW, principal proteína plasmática requerida para la adherencia
PFC o crioprecipitado si los concentrados no están plaquetaria, también tiene un papel en la agregación plaquetaria y
disponibles sirve como el transportador para el FVIII (Yong, 2015). La ausencia, la
reducción o la función anómala del FvW dan como resultado defectos
Factor II Concentrados de complejo de protrombina en la adherencia y la agregación plaquetarias, aumentando el riesgo de
(si están disponibles) sangrado. La efectividad del FvW como proteína adhesiva se basa en
PFC si los concentrados no están disponibles la multimerización de la proteína, lo que da como resultado moléculas
Factor V PFC muy grandes que comprenden lo que se conoce como multímeros de
alto peso molecular (Young, 2015). Los recién nacidos tienen concen­
Factor VII Factor VIIa recombinante o concentrados de complejo traciones más altas de FvW en plasma y una proporción creciente
de protrombina (si están disponibles) de multímeros del FvW de alto peso molecular. Como resultado, la
Factor X Concentrados de complejo de protrombina presentación de la enfermedad de von Willebrand (EvW) durante el
(si están disponibles) período neonatal es rara (Weinstein et al., 1989).
PFC si los concentrados no están disponibles El espectro de la EvW consiste en defectos cuantitativos (tipos 1 y 3)
o defectos cualitativos (tipos 2A, 2B, 2M y 2N). El tipo 1 se debe a las
Factor XI PFC cantidades reducidas de FvW que resultan de la producción/secreción
Factor XIII Derivados de plasma y concentrados de FXIII disminuidas del FvW o de la desaparición progresiva del FvW de la
recombinante (solo para las deleciones circulación (Young, 2015). El tipo 3 es causado por la ausencia com­
de la subunidad A) pleta de FvW y es generalmente el resultado de mutaciones graves de
Crioprecipitados si los concentrados no están disponibles genes; es el tipo más probable durante el período neonatal. El tipo
2A es causado por defectos en la multimerización que dan lugar a
Deficiencia precoz Vitamina K parenteral una ausencia de multímeros grandes y de tamaño mediano, lo que
de vitamina K Concentrados de protrombina para hemorragia activa
afecta a la adherencia plaquetaria (datos de casos publicados en recién
Deficiencia clásica
nacidos). El tipo 2B se debe a una mutación que lleva a un incre­
de vitamina K
Deficiencia tardía
mento de la unión de los multímeros de alto peso molecular a las
de vitamina K plaquetas, desplazándolos del depósito plasmático (datos de casos
publicados en recién nacidos). El tipo 2M se debe a una mutación que
CID* PFC y crioprecipitados, plaquetas da por resultado la incapacidad del FvW de unirse a las plaquetas. El
tipo 2N afecta a la capacidad del FvW de unirse al FVIII y da como
Hepatopatía* Crioprecipitados, PFC, concentrados de complejo
de protrombina, plaquetas, vitamina K, factor VIIa
resultado una reducción de los niveles circulantes de FVIII (Donner
recombinante et al., 1987; Sadler et al., 2006; Branchford y Di Paola, 2012;
Ng et al., 2015).
*Tratamiento para pacientes con hemorragia, no para pruebas analíticas anómalas. Cuando se sospecha EvW en un recién nacido se requiere una
CID, coagulación intravascular diseminada; FXIII, factor XIII; PFC, plasma fresco congelado. prueba especializada. Las pruebas de la coagulación pueden demostrar
Tomado de Saxonhouse MA, Manco-Johnson MJ. The evaluation and management of neonatal un TTPa prolongado aislado y la prolongación de la adrenalina y del
coagulation disorders. Semin Perinatol. 2009;33:56; con autorización. tiempo de la obturación del ADP medido por el PFA-100. Las pruebas
Datos tomados de las siguientes referencias: Campbell y Bolton-Maggs, 2015; Young, 2015;
adicionales evaluarían los niveles de FvW (ensayo del antígeno del
Jaffray et al., 2016.
FvW), función de la unión plaquetaria (análisis del cofactor ristocetina)
y función de la unión al FVIII (actividad del FVIII) (Branchford y Di
Paola, 2012; Ng et al., 2015). La ayuda de un hematólogo pediátrico
determinados. Si hay un historial familiar claro de hemofilia, los es imprescindible si existe sospecha diagnóstica (Young, 2015).
niveles de factor pueden ser examinados a partir de muestras de El tratamiento de la EvW de tipo 3 debe consistir en el reemplazo
sangre del cordón umbilical, pero la gravedad de la enfermedad del factor usando un concentrado de FVIII de pureza intermedia
siempre debe determinarse a partir de las muestras obtenidas des­ que contiene los multímeros de alto peso molecular del FvW (Sadler
pués del nacimiento. et al., 2006; NG et al., 2015). La desmopresina debe reservarse para
Debido a que los niveles de FVIII aumentan durante el período los pacientes con la EvW de tipo 1, pero debe utilizarse solamente
neonatal, el diagnóstico de hemofilia A leve puede ser difícil, y las pruebas después de la consulta con un hematólogo pediátrico (Young, 2015).
confirmatorias deben hacerse a los 6-12 meses de edad. Además, los
niveles inferiores del factor IX al nacer también pueden hacer que el
diagnóstico de la hemofilia B leve sea difícil, y las pruebas también Otras enfermedades de la coagulación
deben repetirse a los 6-12 meses de vida. El tratamiento es el reemplazo hereditarias infrecuentes
del factor específico y debe hacerse en una consulta de hematología
pediátrica, pues hay un número de concentrados del factor que están Hay otras deficiencias de factores infrecuentes, heredadas de forma
disponibles comercialmente para FVIII y la deficiencia del factor IX autosómica recesiva, en entre 1 de cada 500.000 y 1 de cada 2 millones
(tabla 79.5) (Young, 2015). Muchos neonatos no requieren tratamiento de nacidos vivos, lo que representa el 3-5% de todas las enfermedades
durante el período neonatal, ya que pueden no manifestar síntomas de la coagulación (Acharya et al., 2004; Palla et al., 2015). Un listado
hemorrágicos. Los tratamientos adyuvantes para la hemofilia (utilizada completo de las enfermedades y sus síntomas potenciales se muestra
solo en conjunción con la hematología pediátrica), como la desmopre­ en la tabla 79.4. Las deficiencias graves del fibrinógeno, del factor
sina, pueden aumentar los factores a niveles hemostáticos, lo cual puede VII, del factor X y del factor XIII son las más probables (dentro de las

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 79 Enfermedades neonatales hemorrágicas y trombóticas 1125
enfermedades de la coagulación infrecuentes) que se pueden presentar
durante el período neonatal. La mayoría de estas deficiencias se presen­
tarán con una anomalía en las pruebas de coagulación (v. tabla 79.3).
La prueba adicional para la anomalía específica entonces confirmará
el diagnóstico (Jaffray et al., 2016). El clínico debe recordar que los
niveles de muchos de estos factores en los recién nacidos son más bajos
para empezar, y, por lo tanto, el diagnóstico puede ser difícil y debe
ser confirmado a los 6-12 meses de vida. El tratamiento de las diversas
deficiencias se muestra en la tabla 79.5.
El factor XIII se compone de dos subunidades y enlaces interconec­
tados con la fibrina para estabilizar los coágulos. Los niveles bajos del
factor XIII no prolongan el TP o el TTPa. Por lo tanto, en cualquier
recién nacido con sospecha de una enfermedad de la coagulación que
tenga un recuento de plaquetas normal, niveles normales de fibrinó­
geno, y valores normales de TP y de TTPa, debemos descartar una
deficiencia del factor XIII con un análisis cuantitativo. El tratamiento
se muestra en la tabla 79.5.
Enfermedades de la coagulación adquiridas
Deficiencia de vitamina K
La vitamina K se encuentra en las hortalizas de hoja verde como
vitamina K1 (fitomenadiona) y se sintetiza como vitamina K2 en las
bacterias intestinales (Saxonhouse y Manco-Johnson, 2009). Es un
cofactor esencial para el proceso de la γ-carboxilación de los factores
II, VII, IX y X, y de la proteína C y la proteína S (Jaffray et al., 2016).
La colonización bacteriana insuficiente del colon al nacer, la ingesta
dietética inadecuada en recién nacidos amamantados y la mala trans­
ferencia a través de la placenta ponen a los neonatos en riesgo de hemo­
rragia por deficiencia de vitamina K (HDVK). Las diferentes formas
y su presentación clínica se muestran en la tabla 79.4. El tratamiento
se muestra en la tabla 79.5.
La HDVK precoz se debe a la ingesta materna de anticoagulantes
orales, anticonvulsivos y agentes antituberculosos. Estos agentes cruzan
la placenta e interfieren en el metabolismo de la vitamina K. La HDVK
clásica ocurre debido a una deficiencia fisiológica de la vitamina K
en el nacimiento combinada con una dieta única con leche materna
o una alimentación inadecuada. La HDVK tardía se presenta en un
recién nacido que es amamantado de forma única que recibe una dosis
inadecuada de vitamina K (ninguna o una sola dosis oral) o que tiene
una enfermedad intercurrente asociada que interfiere en la absorción
o el aporte de vitamina K, como diarrea, fibrosis quística, deficiencia
de la α1-antitripsina, atresia biliar, hepatitis y enfermedad celíaca. En
ausencia de profilaxis con vitamina K, la incidencia de la HDVK tardía
es de 4-10 de cada 100.000 nacimientos (Sutor, 1995). Cuando se
proporciona profilaxis intramuscular (i.m.) de vitamina K, la incidencia
de HDVK tardía disminuye a 0,24-3,2 de cada 100.000 nacidos vivos
(Schulte et al., 2014).
Si se sospecha HDVK, se debe realizar un análisis de coagula­
ción que demostrará generalmente una prolongación aislada del TP,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
seguida de una prolongación del TTPa. La prolongación del TP a
menudo es desproporcionada con respecto a la elevación del TTPa.
La concentración de fibrinógeno y los recuentos de plaquetas serán
normales. Además, las concentraciones de los factores II, VII, IX y X
están disminuidas. Una alternativa es medir los niveles del factor II
de coagulación no carboxilado o anómalo (Clarke y Shearer, 2007).
Este factor se libera en el torrente sanguíneo en las primeras etapas
de la deficiencia de vitamina K, y se puede detectar bien antes de
que los cambios en el TP se manifiesten. La adopción de esta prue­
ba en la práctica clínica puede mejorar el diagnóstico precoz de
HDVK, lo que puede conducir a una disminución de la incidencia
de hemorragia intracraneal (HIC).
Cuando se presenta un paciente con sospecha de HDVK, el tra­
tamiento parenteral (intravenoso, i.m. o inyección subcutánea) con
vitamina K debe administrarse de inmediato. La mejoría del TP y del
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
TTPa 2-6 h después de la administración de la vitamina K parenteral
confirmaría el diagnóstico. Sin embargo, si un paciente con sospecha
de HDVK se presenta con una hemorragia grave, debemos instaurar
tratamiento adicional con concentrados del complejo de protrombina
(contienen todos los factores dependientes de vitamina K; no dis­
ponible en todas las instituciones) destinada a la corrección inmediata
de las deficiencias de dichos factores (Young, 2015).
La práctica común en EE. UU. es proporcionar a todos los bebés
1 mg (0,3 mg/kg para recién nacidos < 1.000 g y 0,5 mg para
los > 1.000 g, pero < 32 semanas de gestación) de vitamina K i.m. el
primer día de vida (Saxonhouse y Manco-Johnson, 2009). Esta dosis
única ha demostrado prevenir la HDVK clásica y tardía, incluso en
recién nacidos con ictericia colestásica (American Academy of Pediatrics
Committee on Fetus and Newborn, 2003; McNinch et al., 2007). La
seguridad de la vitamina K i.m. se ha cuestionado debido a publica­
ciones sobre la asociación entre la administración de vitamina K i.m.
en recién nacidos y una mayor incidencia de cáncer infantil (Golding
et al., 1990, 1992). Estudios adicionales han concluido que no existe
ninguna asociación entre la vitamina K i.m. y la leucemia infantil u
otros cánceres (Ross y Davies, 2000). Datos adicionales han sugerido
un origen prenatal de la leucemia infantil, lo que debilita aún más
la existencia de relación causal entre la vitamina K i.m. y el cáncer
(Wiemels et al., 1999).
La administración oral apropiada de la vitamina K ha mostrado
tener una eficacia similar a la de la vitamina K administrada de for­
ma i.m. en la prevención de la HDVK precoz y clásica (von Kries y
Hanawa, 1993; Puckett y Ofringa, 2000). Sin embargo, los casos de
HDVK tardía comenzaron a aumentar, y los datos de la vigilancia de
cuatro países revelaron fallos de la profilaxis oral entre 1,2 y 1,8 de cada
100.000 nacidos vivos (Cornelissen et al., 1997), con índices más altos
de 2-4 de cada 100.000 casos cuando la dosificación oral era incom­
pleta. Los datos más recientes han demostrado que la dosificación oral
semanal o diaria de la vitamina K protege a casi todos los bebés de la
HDVK, y la HDVK tardía permanece confinada a los recién nacidos
amamantados que no recibieron vitamina K o solo una dosis oral
(Hansen et al., 2003; van Hasselt et al., 2008).
Un estudio más reciente evaluó la asociación de la HDVK en recién
nacidos amamantados con atresia biliar no diagnosticada tratados
con dosis oral frente a i.m. de vitamina K (Witt et al., 2016). De los
91 recién nacidos amamantados diagnosticados con atresia biliar, 25
recibieron una dosis de 2 mg i.m. después del nacimiento en com­
paración con 55 y 11 recién nacidos que recibieron 25 y 150 µg de
dosificación diaria oral, respectivamente; el 4% de los recién nacidos
que recibían dosis i.m. experimentaron una HDVK en comparación
con el 82% (ambos grupos) de los recién nacidos que recibieron solo
dosis orales. Más importante aún, el 0% de los recién nacidos que
recibieron la dosis i.m. experimentaron HIC en comparación con el
40 y el 27%, respectivamente, en los grupos que recibieron dosis orales
(Witt et al., 2016).
Coagulación intravascular diseminada
La coagulación intravascular diseminada (CID) es un proceso complejo
que implica la activación y la desregulación de la coagulación y de los
sistemas inflamatorios, que causa la generación masiva de trombina
con la deposición extendida de fibrina y el consumo de las proteínas de
coagulación y plaquetas, que en última instancia conducen a un daño
multiorgánico (Chalmers, 2004b). La CID siempre ocurre como un
episodio secundario, y muchos problemas perinatales y neonatales se
asocian a ella. Estos incluyen asfixia al nacer, síndrome de dificultad res­
piratoria, síndrome de aspiración de meconio, infección, enterocolitis
necrosante, hipotermia, insuficiencia placentaria grave, forma homoci­
gótica de deficiencia de proteína C/S y trombosis (Chalmers, 2004b).
El diagnóstico de CID se establece en un recién nacido enfermo
con la ayuda de los parámetros analíticos (v. tabla 79.3). El aspecto más
importante del tratamiento de la CID es tratar el trastorno subyacente.
Sin embargo, una vez que se establece la CID, puede ser difícil de
1126 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina
controlar (Chalmers, 2004b). El enfoque del tratamiento agudo en el
recién nacido es apoyar la hemostasia adecuada para reducir el riesgo
de hemorragia espontánea. Esto se alcanza generalmente con las trans­
fusiones de plaquetas, PFC o crioprecipitados (Williams et al., 2002).
Otra opción es inhibir la activación del sistema de coagulación con
heparina. Sin embargo, los ensayos clínicos en neonatos no han
sido concluyentes, y el riesgo de sangrado puede aumentar (Gobel
et al., 1980; Albisetti et al., 2005).
Hepatopatía
La hepatopatía aguda es infrecuente en la población neonatal. Las
enfermedades que pueden llevar a la insuficiencia hepática aguda
incluyen la cardiopatía congénita con bajo gasto, la asfixia al nacer,
la atresia biliar extrahepática, las metabolopatías congénitas, el sín­
drome hemofagocítico y la hepatitis vírica. Los mecanismos que
contribuyen a las anomalías hemostáticas incluyen disminución de
la síntesis de los factores de coagulación, activación de los sistemas de
coagulación y fibrinolíticos, aclaramiento disminuido de los compo­
nentes hemostáticos activados, pérdida de proteínas de coagulación
en el líquido ascítico, trombocitopenia, disfunción plaquetaria y
deficiencia de vitamina K (Albisetti et al., 2005). El diagnóstico
de la insuficiencia hepática aguda en el recién nacido incluye la
elevación de las enzimas hepáticas, la hiperbilirrubinemia directa, el
TP y el TTPa prolongados, la trombocitopenia, las concentraciones
elevadas del amoníaco, los niveles disminuidos del fibrinógeno y
las concentraciones disminuidas de factores VII y V (v. tabla 79.3). Una
concentración de FVIII normal, que refleja la síntesis extrahepática,
puede ayudar a distinguir la hepatopatía primaria de la CID (Albiset­
ti et al., 2005). El tratamiento, además de tratar la causa subyacente
de la hepatopatía (si es posible), incluye concentrados de complejo
de protrombina (si está disponible; Young, 2015), crioprecipitados
(si el fibrinógeno está bajo), PFC, factor recombinante VIIa (para
el sangrado que no responde a las plaquetas y productos de plasma),
plaquetas y vitamina K.
Trombosis neonatal
Epidemiología
La TE neonatal se está convirtiendo en una entidad cada vez más
reconocida. La incidencia exacta de la TE neonatal varía con los tipos
de trombosis reportados y cómo se maneja en los distintos centros.
Cuatro registros han reportado datos sobre la epidemiología de la TE
neonatal: el registro alemán reportó una incidencia de 5,1 episodios
por cada 100.000 nacidos vivos (Nowak-Gottl et al., 1997b); el registro
canadiense comunicó 2,4 episodios que se manifiestan clínicamente
(excluyendo el accidente cerebrovascular) por cada 1.000 admisiones
de la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) (Schmidt y
Andrew, 1995); el registro holandés publicó 0,07 episodios de trombosis
venosa por cada 10.000 niños (van Ommen et al., 2001), y los informes
más recientes del registro italiano reportaron una incidencia de 3,4-6,5
por cada 10.000 nacidos vivos y 5,8-6,6 por cada 1.000 admisiones en
UCIN para los episodios trombóticos venosos y arteriales sistémicos
no cerebrales (Saracco et al., 2016). Los cuatro registros observaron
que las trombosis ocurrieron tanto en recién nacidos a término como
prematuros, y el registro italiano reportó una mayor incidencia entre
los recién nacidos prematuros. Los registros alemán, canadiense y
holandés reportaron una incidencia de eventos igual en los dos sexos,
excepto en la trombosis de la vena renal, que afectó más a neonatos
varones (Schmidt y Andrew, 1995; Nowak-Gottl et al., 1997b; van
Ommen et al., 2001); mientras que el registro italiano reportó una
mayor incidencia de todos los tipos de trombosis entre los neonatos
varones (Saracco et al., 2016). Estos registros también demostraron que
la mayoría de las trombosis venosas en recién nacidos se asocian a los
catéteres venosos centrales (CVC) (Schmidt y Zipursky, 1984; Nowak-
Gottl et al., 1997b; Saracco et al., 2016; van Ommen et al., 2001). La
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
tasa de recurrencia del TE neonatal sigue siendo baja y oscila entre el
3,3 y el 7% (Kurnik et al., 2003).
Factores de riesgo para la tromboembolia
neonatal
Tanto la hipercoagulabilidad como los disturbios del flujo sanguíneo y
el daño/disrupción endotelial (tríada de Virchow) pertenecen en cierto
grado a los recién nacidos admitidos en la UCIN (Young, 2015). Por lo
tanto, es comprensible por qué los neonatos tienen la tasa más alta de
episodios TE entre los pacientes pediátricos. Según lo mostrado en la
tabla 79.1, los recién nacidos, particularmente los neonatos prematuros,
son deficientes en las proteínas anticoagulantes, especialmente proteína
C y proteína S. Las enfermedades protrombóticas pueden también estar
presentes, exponiendo al recién nacido a un estado de hipercoagulabi­
lidad. El shock hipovolémico, séptico o cardiógeno puede afectar a un
recién nacido enfermo, y producir hipotensión e interrumpir el flujo de
sangre a los órganos vitales. La policitemia o ciertas lesiones cardíacas
también pueden originar un flujo sanguíneo lento y/o hiperviscosidad,
aumentando el riesgo de trombosis. Sin embargo, la presencia de CVC
y catéteres arteriales es, con diferencia, el mayor riesgo adquirido para
el desarrollo de TE en neonatos (Schmidt y Andrew, 1995; Nowak-
Gottl et al., 1997b; van Ommen et al., 2001; Greenway et al., 2004;
Beardsley, 2007). La inserción, la infusión de sustancias hiperosmolares
y la cantidad de tiempo que un catéter permanece en su lugar pueden
dañar el endotelio, aumentando el riesgo de trombosis. Se han evaluado
los efectos de los diferentes tipos de materiales del catéter, el diseño
del catéter y el número de luces. Los resultados de estas revisiones solo
han demostrado que se asociaron menos complicaciones trombóticas
a los catéteres arteriales umbilicales (CAU) del orificio final (Barring­
ton, 2000a, 2000b, 2000C, 2000d). En la tabla 79.2 se muestran los
factores de riesgo implicados en la TE neonatal.
Enfermedades protrombóticas: fisiopatología y su papel
en la tromboembolia neonatal
Una mutación genética que provoca la ausencia completa o la defi­
ciencia grave de un inhibidor de la hemostasia, la producción de un
inhibidor de la hemostasia que tiene una función inadecuada a pesar de
los niveles normales o una sobreproducción de una proteína procoagu­
lante o cofactor aumenta enormemente el riesgo de TE en un neonato.
Cuanto más grave es la mutación, mayor es el riesgo de desarrollo de
trombosis grave. Enfermedades protrombóticas homocigóticas, como
la deficiencia grave de proteína C, proteína S o ATIII, se presentan
generalmente en recién nacidos con manifestaciones clínicas graves,
principalmente púrpura fulminante (Monagle et al., 2004). El debate
que continúa actualmente es cómo la herencia de una mutación pro­
trombótica heterocigótica aumenta el riesgo de un recién nacido para
la TE sintomática. A pesar de tener una mutación protrombótica
heterocigótica, un recién nacido puede que nunca experimente un
episodio sintomático de TE, lo que demuestra que la herencia de
un rasgo protrombótico no garantiza un episodio sintomático de TE.
Otros factores de riesgo adquiridos (v. tabla 79.2) están generalmente
presentes. Las enfermedades protrombóticas que se han asociado a TE
neonatal se muestran en el cuadro 79.1.
Los registros neonatales han demostrado que más del 80% de
los neonatos con trombosis sintomática presentan factores de riesgo
adquiridos (v. tabla 79.2) (Schmidt y Andrew, 1995; Nowak-Gottl
et al., 1997b; van Ommen et al., 2001; Saracco et al., 2016). Por lo
tanto, parece que la combinación de factores adquiridos y la presencia
de una mutación protrombótica puede representar una «bomba de
relojería» para la TE neonatal. Los datos del registro y otros estudios
de casos han demostrado que la mayoría de los episodios neonatales
sintomáticos de la TE provienen de la asociación de defectos protrom­
bóticos múltiples o de la combinación de defectos protrombóticos y de
condiciones clínicas o ambientales (Schmidt y Andrew, 1995; Nowak-
 CAPÍTULO 79 Enfermedades neonatales hemorrágicas y trombóticas 1127
• CUADRO 79.1  Enfermedades protrombóticas
implicadas en el desarrollo
de tromboembolia neonatal
Mutación del factor V de Leiden (la más común)
Mutación de gen del factor II G20210A (el 1-2% de los caucásicos)
Aumento de apolipoproteína(a)
Genotipo de la mutación del gen de la metilenotetrahidrofolato reductasa
(MTHFR C677T)
Hiperhomocisteinemia
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de proteína S
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia del cofactor II de la heparina
Disfibrinogenemia
Mutación del gen PAI-1 4g/5G
Aumento de los niveles de los factores VIIIC, IX, XI o fibrinógeno
Anticuerpos antifosfolipídicos (incluidos anticuerpos anticardiolipina,
anticoagulante lúpico)
Cromosoma 2q
Deleción del cromosoma 2q13
Datos tomados de las siguientes referencias: Alioglu et al., 2006; Boffa y Lachassinne, 2007; Buc­ciarelli
et al., 1999; Dahlback et al., 1996; Kenet et al., 2010; Nowak-Gottl et al., 1999b, 2003; Rosendaal, 2005;
Saxonhouse y Burchfield, 2009.
Adaptado de Saxonhouse MA. Thrombosis in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol.
2015;42:651–673.
Gottl et al., 1997a, 1997b, 2001; van Ommen et al., 2001; Khan
et al., 1991). Por lo tanto, actualmente se recomienda que los pacientes
pediátricos, incluidos los neonatos, con trombosis (independientemen­
te de otros factores de riesgo adquiridos) se sometan a pruebas para
identificar rasgos protrombóticos (v. cuadro 79.1) (Manco-Johnson
et al., 2002). Más adelante se presenta un enfoque analítico más deta­
llado basado en el tipo de trombosis y los factores de riesgo adquiridos.
La enfermedad protrombótica más común es la mutación del factor
V de Leiden, que reduce la inactivación del factor V activado por su
regulador, la proteína C activada (Zoller et al., 2014). La presencia de
la mutación 20210 de la protrombina tiene el potencial de aumentar
las concentraciones circulantes de protrombina en un 15-30% (Poort
et al., 1996; Junker et al., 1999). El papel exacto de las mutaciones en la
enzima de la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en el riesgo
de TE neonatal sigue siendo confuso (Couto et al., 2004). La mutación
da lugar a un defecto de la remetilación de la homocisteína en metionina,
que causa finalmente hiperhomocisteinemia. Se ha especulado que los
niveles aumentados de homocisteína constituyen un riesgo creciente para
la enfermedad vascular prematura y para la trombosis arterial (Eldibany
y Caprini, 2007; Khan et al., 1991). Sin embargo, la mayoría de los
estudios han asociado un mayor riesgo de trombosis debido a niveles
elevados de homocisteína (daño renal) y no a la mutación genética. Así, la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
relación entre la mutación del gen MTHFR y el riesgo de trombosis arte­
rial neonatal sigue siendo polémica (Rook et al., 2005; Brenner, 2006).
El sistema de proteína C activada, constituido por proteína C más
proteína S y factor V como cofactores, separa e inactiva los elementos
V y VIII. Las mutaciones que afectan a la cantidad o la calidad de estas
proteínas pueden contribuir a un aumento de la trombosis venosa
neonatal. La ATIII, cuando está ligada a la heparina sulfato, inhibe la
trombina y los factores activados IX, X y XI. Las mutaciones pueden
provocar deficiencias en la producción de ATIII, aumentando el riesgo
de trombosis (Schneppenheim y Greiner, 2006). Las elevaciones en la
lipoproteína(a) (que reduce la capacidad fibrinolítica) se han implicado
como factor de riesgo significativo para la trombosis venosa y arterial
en los registros alemanes y holandeses; sin embargo, la generalización
de estos hallazgos a todas las poblaciones sigue estando poco clara
(Nowak-Gottl et al., 1999b, 1999c).
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
El anticoagulante lúpico, el anticuerpo anticardiolipina, los anti­
cuerpos de la anti-β2-glucoproteína I y otros anticuerpos maternos
antifosfolipídicos pueden desempeñar un papel significativo en las TE
neonatales, especialmente apoplejías neonatales. Estos anticuerpos
conducen a trombosis en la placenta o pueden ser transportados a
través de la placenta y servir como nidos para la formación de la trom­
bosis (Chalmers, 2005; Manco-Johnson, 2008; Nelson, 2008). Una
revisión reciente de 16 recién nacidos con una historia de anticuerpos
antifosfolipídicos maternos y de trombosis perinatal encontró que
13/16 tenían trombosis arteriales y 8/16 presentaban apoplejía. Por
eso, las madres y/o los recién nacidos con acontecimientos arteriales
o venosos significativos de TE se deben estudiar para descartar la pre­
sencia de anticuerpos antifosfolipídicos (Boffa y Lachassinne, 2007).
Localizaciones de las trombosis neonatales,
modalidades de las pruebas de imagen
para diagnosticarlas y pautas de tratamiento
de las trombosis específicas
Los episodios de TE neonatales pueden ocurrir en distintas localizacio­
nes (tabla 79.6). La mayoría de los episodios sintomáticos generalmente
se identifican con las pruebas de imagen apropiadas (v. tabla 79.6). Sin
embargo, un acceso intravenoso difícil, el deseo de limitar la exposición
a la radiación, las tasas de filtración glomerulares más bajas y la inac­
cesibilidad para realizar pruebas específicas a la cabecera del paciente
limitan el uso en neonatos de muchas de las técnicas consideradas de
referencia en adultos y niños (Rajagopal et al., 2016). Por lo tanto,
el eco-Doppler es la modalidad más usada y con mayor seguridad.
El pequeño diámetro de algunos vasos, la presión baja del pulso y la
presencia de un CVC en el sitio del trombo pueden limitar la inter­
pretación de los resultados (Rajagopal et al., 2016).
Trombosis arterial
Accidente cerebrovascular isquémico arterial perinatal
La mayoría de los episodios de TE arterial neonatal se producen por
un accidente cerebrovascular isquémico arterial perinatal (ACVIAP).
El accidente cerebrovascular perinatal supone una agresión isquémica
o hemorrágica y puede ocurrir a partir desde las 20 semanas de la
edad gestacional hasta el día 28 días posnatal. Las subcategorías del
accidente cerebrovascular perinatal y los síntomas de presentación se
muestran en la tabla 79.7 (Greenway et al., 2004; Raju et al., 2007;
Gacio et al., 2015). El accidente cerebrovascular arterial en neonatos se
refiere como ACVIAP en el resto del capítulo (las trombosis del seno
venoso cerebral se presentan más adelante). El ACVIAP se refiere a una
afección con encefalopatía aguda, convulsiones o déficits neurológicos
que se presentan en el recién nacido a término o prematuro antes del
29 día posnatal con pruebas de imagen cerebrales que confirman un
infarto parenquimatoso en el territorio arterial concreto (fig. 79.1)
(Fernandez-Lopez et al., 2014; Gacio et al., 2015). El ACVIAP es res­
ponsable del 22-70% de la parálisis cerebral hemipléjica congénita en
neonatos (Lynch y Nelson, 2001; Lynch et al., 2001; Chalmers, 2005),
así como de otras comorbilidades neurológicas, incluyendo enferme­
dades convulsivas, retraso en el desarrollo del lenguaje y trastornos
conductuales (Nelson, 2008).
La incidencia del ACVIAP varía de 20 a 63,4 de cada 100.000
nacidos vivos y depende de si se incluyen o no los episodios diagnostica­
dos después del primer mes de vida (Schulzke et al., 2005; Laugesaar
et al., 2007). La mayoría de las anomalías ocurren en el hemisferio
izquierdo dentro de la distribución de la arteria cerebral media, y
las lesiones anteriores y posteriores de la arteria cerebral son menos
comunes (Chalmers, 2005; Hunt e Inder, 2006). El origen de la arteria
carótida izquierda de la aorta permite una ruta vascular más directa al
cerebro como un pasillo para los émbolos cardíacos. Raramente ocu­
rren los infartos cerebrales multifocales, y estos tienden a ser de origen
1128 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina

TABLA
79.6  Localizaciones de las trombosis en los neonatos y pruebas de imagen indicadas para diagnosticarlas

Tipo de trombosis
Tipo de vaso (Vasos posiblemente implicados) Pruebas de imagen
Arterial Accidente cerebrovascular isquémico arterial perinatal RM de difusión/ARM
(Arteria cerebral media izquierda, arteria cerebral anterior, arteria cerebral posterior)
Yatrógena Eco-Doppler
(Aorta abdominal, arteria radial, arteria renal, arteria mesentérica, arteria poplítea)
Espontánea
(Arteria ilíaca, arteria pulmonar izquierda, arco aórtico, aorta descendente, arteria renal)
Venoso Oclusión vascular yatrógena/espontánea
(VCS, VCI, vena hepática, vena subclavia, venas abdominales, venas periféricas)
Vena renal
Vena porta
Seno venoso cerebral RM de difusión
(Seno sagital superior, senos transversos del sistema venoso superficial, seno recto del sistema venoso profundo) con venografía
Relacionada con cardiopatías congénitas Ecocardiografía
(Aurículas derecha e izquierda, ventrículo derecho, VCS, VCI)

ARM, angiorresonancia magnética; RM, resonancia magnética; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior.
Adaptado de Saxonhouse MA. Management of neonatal thrombosis. Clin Perinatol. 2012;39:192–193; con autorización.
Datos tomados de las siguientes referencias: Golomb et al., 2004; Chalmers, 2005; Wasay et al., 2008; Sharathkumar et al., 2009; Elhassan et al., 2010; Nagel et al., 2010; Tridapalli et al., 2010;
Monagle et al., 2012.

TABLA  Subcategorías del accidente cerebrovascular

79.7 perinatal y sus síntomas de presentación

Subcategoría Descripción Síntomas

Accidente Ocurre después del Convulsiones (focales),
cerebrovascular nacimiento, pero antes apnea, movimientos
isquémico arterial del día 29 de vida de masticación o de
neonatal pedaleo, dificultades
Accidente Difícil de establecer persistentes
cerebrovascular si el accidente de alimentación
isquémico arterial cerebrovascular
perinatal ocurre antes, durante
o después del
nacimiento, pero ocurre
desde la semana 20
de gestación
hasta el nacimiento
Sospecha de Síntomas iniciales
accidente sutiles con secuelas
cerebrovascular posteriores
isquémico perinatal
Trombosis Convulsiones, apnea,
de los senos letargo, irritabilidad,
venosos cerebrales mala alimentación, • Figura 79.1  Imagen axial de resonancia magnética de difusión que
del recién nacido nerviosismo, demuestra áreas de alta intensidad de señal en los lóbulos frontales y
trombocitopenia, parietales bilaterales, el lóbulo occipital izquierdo, el tálamo izquierdo y
anemia, cambios el puente de Varolio izquierdo.
en el tono muscular

Datos tomados de las siguientes referencias: deVeber et al., 2001; Golomb et al., 2004;
Chalmers, 2005; Hunt y Inder, 2006; Raju et al., 2007; Kersbergen et al., 2011; Moharir
et al., 2011; van der Aa et al., 2014; Gacio et al., 2015.
embólico (fig. 79.2). Muchos factores de riesgo potenciales han sido
implicados en la etiología del ACVIAP (v. tabla 79.2).
La patología placentaria es el mayor factor de riesgo para el ACVIAP.
Alteraciones maternas/fetales que pueden dar lugar a una disminución
de la reserva placentaria, procesos tromboinflamatorios que conducen
a la trombosis de los vasos sanguíneos placentarios y episodios catas­
tróficos súbitos pueden dar lugar a émbolos que se desprenden de la
circulación placentaria y entran en la circulación fetal, pasando a través
de un agujero oval permeable con predilección por entrar en la arteria
cerebral media izquierda (Elbers et al., 2011).
Las enfermedades protrombóticas (v. cuadro 79.1) juegan un papel
en el ACVIAP (Kenet et al., 2010). En un estudio de 91 neonatos
a término completo con ACVIAP, se identificaron factores de ries­
go protrombóticos, principalmente la lipoproteína(a), en el 68% de
estos neonatos en comparación con el 25% en los controles (Gunther

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 79 Enfermedades neonatales hemorrágicas y trombóticas 1129

• Figura 79.3  Trombosis arterial con necrosis cutánea.

• Figura 79.2  Angiorresonancia magnética tridimensional (3D) con

proyección de imagen de máxima intensidad (time-of-flight). La imagen
demuestra la oclusión de la arteria carótida interna derecha en su origen
(flecha). Las arterias vertebrales son diminutas (puntas de flecha), y la
arteria basilar no se visualiza.

et al., 2000). Un estudio más reciente de 24 neonatos con ACVIAP

identificó enfermedades protrombóticas (el más común, la deficiencia
de proteína C) en el 28,6% de los neonatos (Mercuri et al., 2001).
También se ha especulado que la presencia de una enfermedad pro­
trombótica en un recién nacido con ACVIAP puede indicar un peor
resultado neurológico (Mercuri et al., 2001).
No existen ensayos clínicos aleatorizados que aborden el tratamiento • Figura 79.4  Trombo aórtico diagnosticado por resonancia magnética.
de los neonatos con ACVIAP. Las pautas actuales del American College
of Chest Physicians recomiendan la anticoagulación para los neonatos en neonatos enfermos admitidos en la UCIN. Aproximadamente el
con ACVIAP si hay una fuente cardioembólica en el momento del 10-64% de los recién nacidos ingresados en una UCIN requieren la
episodio o si hay evidencia de ACVIAP recurrentes. De lo contrario, colocación de un CAU (Saxonhouse, 2015). Los catéteres arteriales
se recomiendan medidas de apoyo (Monagle et al., 2012; van der Aa femorales se utilizan con menos frecuencia, pero se utilizan más común­
et al., 2014). El tratamiento, en caso de necesidad, depende en última mente en neonatos con cardiopatías congénitas o en los que requieren
instancia de la situación clínica aguda y de los riesgos hemorrágicos cirugías amplias. A pesar de su importante papel, los neonatólogos
específicos para ese recién nacido. deben recordar que las complicaciones de los catéteres arteriales ocu­
La resonancia magnética (RM) de difusión es la técnica más sensible rren y van desde la disfunción/infección de la vía hasta la isquemia
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

para la detección precoz del ACVIAP (Venkataraman et al., 2004).
Esta técnica permite la detección de edema cerebral, que es una señal
temprana de daño isquémico cerebral (Lovblad et al., 2001; Mader
et al., 2002). La angiografía permite la detección de trombosis si hay
una historia de partos con instrumentación/difíciles. Aunque la eco­
grafía transcraneal (ETC) es el método menos invasivo para diagnos­
ticar el ACVIAP, también es el menos sensible. Un estudio encontró
que el 75% de los casos de los ACVIAP neonatales se omitieron cuando
se utilizó ETC (Estan y Hope, 1997). Por lo tanto, el ACVIAP nunca
debe ser excluido en ningún neonato basándose en el resultado negativo
de la tomografía computarizada o de la ETC.
Trombosis arterial yatrógena/espontánea
La monitorización continua de la presión arterial y los gases sanguí­
neos, CAU y vías arteriales periféricas (VAP) se utilizan con frecuencia
de extremidades/órganos, como se muestra en las figuras 79.3 y 79.4.
La incidencia de trombosis arterial de CAU basada en informes
de autopsias ha oscilado entre el 9 y el 28% (Richardson al., 2002),
mientras que la incidencia de trombosis relacionadas con VAP se des­
conoce. Las complicaciones potenciales a corto y largo plazo del CAU
incluyen isquemia mesentérica, hipertensión, disfunción/fracaso renal,
pérdida de la extremidad e insuficiencia cardíaca congestiva (Seibert
et al., 1991; Greenberg et al., 1998; Nouri et al., 2007). Se ha encon­
trado que el alto posicionamiento del CAU (T6-T9) tiene menos
complicaciones clínicas (Barrington, 2000d), mientras que la infusión
continua de dosis bajas de heparina a 1 U/ml prolonga la permeabilidad
del catéter, pero no reduce el riesgo de trombosis (Barrington, 2000c).
Los signos clínicos de la trombosis relacionada con VAP incluyen
la isquemia de la extremidad, las extremidades pálidas o frías dis­
talmente al lugar de la canalización, pulso débil o ausente, y la presión

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1130 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina
• Figura 79.5  Trombosis arterial de la arteria digital.
arterial disminuida o no medible (fig. 79.5) (Veldman et al., 2008).
El material del catéter, la duración de la colocación y las soluciones
infundidas influyen en el riesgo de trombosis relacionada con CAU y
la relacionada con VAP.
La sospecha o la confirmación de una trombosis arterial justifican la
retirada inmediata del catéter arterial. Puede ocurrir espasmo vascular,
y simplemente la retirada del catéter puede resolver los síntomas. Si
persisten los síntomas de espasmo, se necesitan más acciones. En la
figura 79.6 se muestra el tratamiento del neonato con espasmo vascular.
Si se sospecha trombosis, el método más sensible para diagnosticar
una trombosis arterial relacionada con el catéter es la angiografía con
contraste (Greenway et al., 2004), pero, debido a su riesgo en recién
nacidos, generalmente se reserva para niños mayores y adultos. Por
tanto, se emplea principalmente la ecografía con Doppler.
Las posibles opciones de tratamiento para los neonatos con un
episodio de TE periférica relacionada con el catéter arterial son retirar
el catéter con solo medidas de apoyo, anticoagulación después de la
retirada del catéter si hay síntomas que no amenazan las extremidades
o trombólisis si hay síntomas que amenazan las extremidades (Monagle
et al, 2012).
Las opciones de tratamiento para las trombosis relacionadas con el
catéter arterial femoral se muestran en la tabla 79.8. En las tablas 79.9
a 79.11 se muestran las pautas de dosificación para la trombólisis y/o
la anticoagulación relacionadas con trombosis aórtica yatrógena o
idiopática clínicamente significativa.
Trombosis venosa
El mayor riesgo para el desarrollo de trombosis venosa en neonatos
admitidos en la UCIN es la presencia de un CVC. Los factores de
riesgo adicionales (v. tabla 79.2) combinados con la presencia de un
CVC aumentan aún más el riesgo.
Trombosis relacionada con catéter (catéteres venosos
umbilicales y catéteres venosos centrales insertados
en vías periféricas)
Los recién nacidos prematuros y enfermos se benefician enormemente
de los CVC. La infusión de medicamentos vitales y el soporte nutricio­
nal conducen a mejores resultados, pero existen riesgos de trombosis,
infección, mal funcionamiento y muerte. Los neonatólogos y el perso­
nal de las UCIN deben sopesar el beneficio frente al riesgo por cada día
que un CVC permanezca en su lugar, y el catéter debe ser retirado tan
pronto como sea posible. El daño a las paredes de los vasos sanguíneos
durante la inserción, el flujo sanguíneo interrumpido, la infusión de
sustancias que dañan el endotelio y los materiales trombógenos del
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
• Figura 79.6  Tratamiento del vasoespasmo periférico. Recomendacio-
nes actuales para la evaluación y el tratamiento de los recién nacidos
con vasoespasmo periférico causado por complicaciones de las vías
arteriales periféricas y de catéteres arteriales umbilicales. Se proporciona
la dosificación de la nitroglicerina. PA, presión arterial.
catéter son las principales causas por las que se desarrollan las trombosis
(Bhat y Monagle, 2012; Sellitto y Messina, 2012).
Los neonatos, especialmente los recién nacidos de muy bajo peso al
nacer (< 1.500 g), habitualmente tienen catéteres venosos umbilicales
(CVU) colocados durante los primeros días de vida, ya que el acceso
periférico puede ser difícil de asegurar. A pesar de su importancia
clínica, los CVU representan la causa más común para la trombosis
en recién nacidos prematuros (Rajagopal et al., 2016). La incidencia
exacta de la trombosis relacionada con los CVU varía, pero informes
recientes indican que oscila entre un 21 y un 71% (dependiendo de lo
agresivos que sean los centros en el cribado de la trombosis asintomáti­
ca), e incluyen trombosis de la vena porta, la vena renal y la vena cava
inferior (Bhat y Monagle, 2012). Estudios de autopsia estiman que el
20-65% de los recién nacidos que mueren con un CVU in situ tienen
evidencia microscópica de TE (Schmidt y Zipursky, 1984; Kulkarni y
Lusher, 2001; Tanke et al., 1994). La trombosis intracardíaca producida
por la colocación de un CVU se produce entre un 1,8 y un 5,3% (Bhat
y Monagle, 2012).
Los síntomas y los signos clínicos sugestivos de una trombosis rela­
cionada con CVU incluyen la infección persistente, la trombocitopenia
persistente, el mal funcionamiento de la vía y el edema bilateral de las
extremidades inferiores (fig. 79.7) (Monagle et al., 2012). Los Centers
for Disease Control and Prevention recomendaron que el uso de CVU
se limite a 14 días (O’Grady et al., 2002). Un ensayo aleatorizado que
comparaba el uso a largo plazo de los CVU (hasta 28 días) con el uso
a corto plazo (7-10 días) seguido de la colocación de una vía venosa
central periférica demostró que el 4% de los neonatos en el grupo de
uso a corto plazo comparados con el 7% de los neonatos en el grupo
a largo plazo desarrollaron trombosis significativas (detectadas por
ecocardiografía). Sin embargo, todos los trombos estaban en la punta
 CAPÍTULO 79 Enfermedades neonatales hemorrágicas y trombóticas 1131

TABLA
79.8  Tratamiento de la trombosis de la arteria femoral

Tratamiento Gravedad de la trombosis Descripción

HNF i.v. (v. tabla 79.9) Trombosis aguda de la arteria femoral, pero sin riesgo El tratamiento debe continuar hasta la resolución del
de amputación de la extremidad coágulo, pero no durante más de 5-7 días. Se puede
cambiar a HBPM (v. tabla 79.10) después de 48-72 h de
tratamiento y continuar hasta la resolución del coágulo
HNF i.v. seguida de rt-TPA Trombosis de la arteria femoral con amenaza de pérdida Comenzar con HNF i.v. (v. tabla 79.9) pero, si los síntomas
si el coágulo no mejora de la extremidad o de daño orgánico no mejoran en 24-48 h, se puede comenzar con rt-TPA
o los síntomas empeoran con HNF (v. tabla 79.11). Si el rt-TPA está contraindicado,
(v. tablas 79.9 y 79.11) se puede necesitar cirugía

HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada; rt-TPA, activador del plasminógeno tisular recombinante.
Datos tomados de Monagle et al., 2012.

TABLA  Indicaciones clínicas y pautas de dosificación recomendadas para el tratamiento con heparina no fraccionada
79.9 en neonatos

Monitorización adecuada
Indicación clínica Dosis recomendada actualmente (se puede aplicar a todas las pautas de tratamiento)
Trombo sintomático, pero < 28 semanas de EG Mantenga el nivel del antifactor Xa de 0,35-0,7 unidades/ml (TTPa de 60-85 s)
sin amenaza para la vida Dosis de mantenimiento: 15 U/kg/h Verifique el nivel de antifactor Xa 6 h después de iniciar el tratamiento. Si se
o para la extremidad Dosis en bolo*: 25 unidades/kg i.v. proporciona dosis de carga, verifique los niveles 6 h después de la dosis.
durante 10 min Si es necesario, realice cambios en la carga de dosificación. Si necesita
28-37 semanas de EG hacer cambios en las dosis, compruebe los niveles 6 h después de cada
Dosis de mantenimiento: 15 U/kg/h cambio en la velocidad de infusión
Dosis en bolo*: 50 unidades/kg Los niveles de antifactor Xa deben revisarse diariamente durante el tratamiento
durante 10 min El hemograma completo, el recuento plaquetario y el estudio de la
> 37 semanas de EG coagulación (incluidos TTPa, TP y fibrinógeno) deben realizarse antes
Dosis de mantenimiento: 28 U/kg/h de comenzar el tratamiento con HNF
Dosis en bolo*: 100 unidades/kg El recuento de plaquetas debe repetirse diariamente durante 2-3 días una vez
durante 10 min que se logren niveles terapéuticos y después al menos dos veces a la semana
*Las dosis en bolo solo deben utilizarse si existe un riesgo significativo o evidencia de progresión del trombo (Bhatt et al., 2015).
El tratamiento con HNF debe limitarse a 10-14 días.
EG, edad gestacional; HNF, heparina no fraccionada; TP, tiempo de protrombina; TTPa, tiempo de tromboplastina parcial activado.
Adaptado de Armstrong-Wells JL, Manco-Johnson MJ. Neonatal thrombosis. In: de Alarcon P, Werner EJ, Christensen RD eds, Neonatal Hematology. New York, NY: Cambridge University Press; 2013;282;
con autorización.
Datos tomados de las siguientes referencias: Manco-Johnson, 2006; Monagle et al., 2012; Armstrong-Wells, 2013.

TABLA
79.10  Directrices de indicaciones clínicas y dosis recomendadas para el tratamiento con HBPM en neonatos

Otras recomendaciones de Dosis

Situación clínica Dosis tradicional dosis (Armstrong-Wells, 2013) profiláctica Monitorización adecuada
Trombo sintomático, Cualquier EG < 28 semanas de gestación 0,75-1 mg/kg s.c. Objetivo de niveles de anti-FXa:
pero sin amenaza 1,5 mg/kg s.c. cada 12 h 1,25 mg/kg s.c. cada 12 h cada 12 h 0,5-1 U/ml
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

para la extremidad 28-37 semanas de gestación Verifique el nivel 4 h después

1,5 mg/kg s.c. cada 12 h de la segunda dosis y después
> 37 semanas de gestación a los pocos días o semanalmente
1,625 mg/kg s.c. cada 12 h (Molinari et al., 2014)
Los ajustes de dosis basados en
los niveles de anti-FXA han sido
publicados por Monagle et al., 2012
En recién nacidos con alto perfil
hemorrágico, use dosis de 1 mg/kg
s.c. cada 12 h (Monagle et al., 2012)
EG, edad gestacional; FX, factor X; HBPM, heparina de bajo peso molecular.
Adaptado de Armstrong-Wells JL, Manco-Johnson MJ. Neonatal thrombosis. In: de Alarcon P, Werner EJ, Christensen RD (eds), Neonatal Hematology. New York: Cambridge University Press; 2013;282;
con autorización.
Datos tomados de las siguientes referencias: Streif et al., 2003; Michaels et al., 2004; Obaid et al., 2004; Manco-Johnson, 2006; Malowany et al., 2007, 2008; Monagle et al., 2012.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1132 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina

TABLA
79.11  Directrices de indicaciones clínicas y dosis recomendadas para el tratamiento con rt-TPA en neonatos

Situación clínica Edad gestacional Dosis recomendada Monitorización adecuada

Trombo con < 28 semanas 0,03-0,06 mg/kg/h Se puede considerar un aumento de la dosis hasta 0,24 mg/kg/h,
amenaza vital Infunda HNF a 10 U/kg/h pero debe hacerse lentamente y con monitorización continua
o de pérdida del paciente (v. tabla 79.17)
de la extremidad Puede usarse el mismo esquema Se recomienda suplementación con plasminógeno (PFC, 10 ml/kg)
> 28 semanas
que hasta < 28 semanas, antes de comenzar el tratamiento para asegurar una
o bien 0,1-0,5 mg/kg/h trombólisis adecuada (Monagle et al., 2012)
en 6-12 h con dosis diaria
repetida hasta los 3 días
Infunda HNF a 10 U/kg/h durante
la infusión de rt-TPA
HNF, heparina no fraccionada; PFC, plasma fresco congelado; rt-TPA, activador del plasminógeno tisular de tipo recombinante.
– Si no se produce la disolución del coágulo 12-24 h después de comenzar la infusión y/o los dímeros D no están aumentados, puede añadirse una cantidad adicional de 10 ml de PFC para mejorar la
eficacia del rt-TPA.
– Interrumpa la infusión cuando se disuelva el coágulo (un máximo de 96 h).
– Mantenga los niveles de fibrinógeno por encima de 100 mg/dl (administre crioprecipitados si son inferiores a 100 mg/dl) y el recuento de plaquetas por encima de 50 × 104/µl.
Adaptado de Armstrong-Wells JL, Manco-Johnson MJ. Neonatal thrombosis. In: de Alarcon P, Werner EJ, Christensen RD eds, Neonatal Hematology. New York, NY: Cambridge University Press; 2013;282;
con autorización.
Datos tomados de las siguientes referencias: Wang et al., 2003; Manco-Johnson, 2006.

superior debido a la obstrucción de las venas subclavias distales por

las clavículas. Además, la compresión de las venas en una localización
central por el catéter no es factible debido a la caja torácica del recién
nacido (Albisetti et al., 2005).
Las complicaciones a largo plazo de la TE venosa incluyen la obs­
trucción venosa crónica con circulación colateral cutánea prominente,
el quilotórax, la hipertensión portal y la embolia. La mayoría de los
niños que presentan síndrome postrombótico tienen una historia
anterior de TE venosa neonatal (Barnes et al., 2002).
Hay dos opciones con respecto al tratamiento de las trombosis rela­
cionadas con el CVC. La primera es iniciar la anticoagulación seguida
de la extracción del catéter después de 3-5 días de anticoagulación.
La anticoagulación (la dosificación se proporciona en las tablas 79.9
y 79.10) debe continuar hasta que haya una resolución del trombo,
y el tratamiento puede durar de 2 semanas a 3 meses, dependien­
do del tamaño, la localización y los síntomas del trombo (Monagle
et al., 2012). La segunda opción es proporcionar medidas de apoyo
solo con la extracción inmediata del catéter. El control radiológico
• Figura 79.7  Trombo de la vena femoral profunda. Obsérvese la pierna
debe continuar para evaluar la propagación del coágulo. Si esto ocurre,
hinchada, con el patrón de congestión venosa en la piel.
entonces se debe iniciar la anticoagulación (Monagle et al., 2012).

del CVU, y ninguno de los neonatos requirió tratamiento (Butler-

O’Hara et al., 2006).
Para mejorar la nutrición y administrar medicamentos parenterales a
largo plazo, los catéteres venosos centrales insertados en vías periféricas
(CVCP) o los CVC colocados quirúrgicamente se colocan rutinaria­
mente en neonatos prematuros y enfermos, y tienden a dejarse en su
lugar durante semanas hasta que el tratamiento finalice o los recién
nacidos comiencen con alimentación enteral completa. Las manifes­
taciones clínicas de las trombosis relacionadas con CVCP y CVC
colocados quirúrgicamente incluyen hinchazón/dolor/palidez unilateral
de la extremidad, el síndrome de la vena cava superior, el quilotórax,
el quilopericardio, la trombosis intracardíaca, la sepsis no resuelta,
la trombocitopenia y la insuficiencia cardíaca (Andrew et al., 2001;
Saxonhouse y Burchfield, 2009; Rajagopal et al., 2016).
El método de referencia para diagnosticar la TE venosa es la veno­
grafía por RM; sin embargo, esta modalidad es difícil de realizar en
neonatos (Greenway et al., 2004). Por lo tanto, la ecografía es la moda­
lidad más ampliamente utilizada y más segura. Los falsos negativos
ocurren a menudo al evaluar las trombosis en el sistema venoso central
Trombosis intracardíaca y trombosis en recién nacidos
con cardiopatía congénita compleja
La colocación de un CVC en la aurícula derecha puede conducir a un
daño del endocardio, induciendo el taponamiento del pericardio y/o el
desarrollo de trombos intracardíacos. El desarrollo de las vegetaciones
intracardíacas secundarias a las infecciones de CVC puede exponer
a un recién nacido a la infección prolongada y a la diseminación de
émbolos sépticos. La formación del trombo en la aurícula derecha y la
vena cava superior se ha asociado a un alto riesgo de la endocarditis,
a la persistencia de la sepsis, a la obstrucción de la arteria pulmonar, a
la disfunción ventricular, a la afectación hemodinámica aguda y
a la muerte (Schmidt y Andrew, 1995; Torres-Valdivieso et al., 2003;
Hermansen y Hermansen, 2005; Ulloa-Ricardez et al., 2015).
La trombosis es una complicación común reportada en los recién
nacidos que se operan de la cardiopatía congénita compleja (Cholette
et al., 2007). Se sabe menos sobre los neonatos que se encuentran en
procedimientos paliativos iniciales para la fisiología del ventrículo
único. Una revisión retrospectiva de recién nacidos sometidos a la

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 79 Enfermedades neonatales hemorrágicas y trombóticas 1133
reparación paliativa encontró que en los pacientes que murieron y
tenían autopsias disponibles, el 33% de las muertes eran atribuibles
a la trombosis (Fenton et al., 2003). Una revisión más reciente de
22 neonatos que sufrieron reparación paliativa entre 1 y 11 días de
vida encontró evidencia de trombos en cinco recién nacidos (23%)
(Cholette et al., 2007).
Un estudio reciente de casos y controles realizado en neonatos con
derivación preferente a la UCIN demostró una incidencia de la trombo­
sis intracardíaca de 22,5 casos de cada 1.000 admisiones (Ulloa-Ricar­
dez et al., 2015). Muchos de estos recién nacidos estaban críticamente
enfermos y tenían cardiopatía congénita compleja. Los principales
factores de riesgo de este estudio incluyeron la prematuridad, la his­
toria materna de la diabetes gestacional/diabetes mellitus, la técnica de
colocación de un CVC, y la infección por Staphylococcus epidermidis.
Además, casi la cuarta parte de estos recién nacidos murieron a pesar
de recibir tratamiento para la trombosis (Ulloa-Ricardez et al., 015).
La ecocardiografía es la prueba preferida para diagnosticar la for­
mación auricular derecha del trombo, las vegetaciones intracardíacas o
la formación del trombo en recién nacidos con fisiología de ventrículo
único. Los signos sospechosos de un trombo auricular incluyen soplo
de nuevo comienzo, sepsis persistente, trombocitopenia persistente e
insuficiencia cardíaca. El tratamiento quirúrgico para extraer el trombo
en los recién nacidos no es factible, especialmente en los recién nacidos
prematuros. Existen casos publicados donde se ha usado el activador del
plasminógeno tisular recombinante (rt-TPA) para la trombólisis
del trombo auricular relacionado con el catéter en neonatos (Rimens­
berger et al., 2001; Torres-Valdivieso et al., 2003; Wang et al., 2003;
Tardin et al., 2007). El rt-TPA también se ha utilizado con éxito en el
tratamiento de recién nacidos prematuros con endocarditis infecciosa
(Marks et al., 2002).
Trombosis de la vena renal
La mayoría de los casos de trombosis de la vena renal (TVR) neonatal
se presentan en recién nacidos prematuros, generalmente durante el
primer mes de vida (Bokenkamp et al., 2000; Lau et al., 2007). La
TVR es la TE venosa espontánea más común en recién nacidos, con
una incidencia de cerca de 0,5 de cada 1.000 admisiones de las UCIN
(Schmidt y Andrew, 1995). Una revisión de 271 casos neonatales
demostró que el 70% de los casos eran unilaterales, de los cuales el
64% implicaban el riñón izquierdo, y afectaron a los varones con más
frecuencia (Messinger et al., 2006; Lau et al., 2007). Estos hallazgos
fueron reproducidos por una revisión más reciente de 10 casos (Bidadi
et al., 2016). Los signos cardinales sugestivos de TVR son la hematuria
macroscópica, una masa abdominal palpable y la trombocitopenia. El
estudio más reciente demuestra que esta tríada está presente en el 50%
de los pacientes (Bidadi et al., 2016). Otros síntomas incluyen oliguria,
proteinuria, insuficiencia renal aguda e hipertensión. Los factores de
riesgo (v. tabla 79.2) se encuentran con frecuencia en los casos
de TVR. El estudio más reciente demostró factores de riesgo hasta en
el 90% de los recién nacidos con TVR, con un 50% con al menos tres
factores de riesgo: la prematuridad y la asfixia perinatal son los más
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
comunes (Bidadi et al., 2016). Se han encontrado factores de riesgo
protrombóticos en algunos casos de TVR neonatal, con estudios que
encontraron al menos un factor de riesgo protrombótico en el 17-67%
de los casos (Kosch et al., 2004; Marks et al., 2005; Lau et al., 2007;
Bidadi et al., 2016). Debido a la asociación potencial de enfermedades
protrombóticas y de TVR, una evaluación de trombofilia hereditaria
es obligada.
El diagnóstico de la TVR se hace generalmente con eco-Doppler.
Los criterios radiográficos para TVR incluyen presencia de un coágulo
ecógeno, distensión venosa secundaria a la presencia de un trombo o
ausencia de flujo (Bidadi et al., 2016).
El tratamiento de la TVR es controvertido, ya que no existen gran­
des ensayos clínicos aleatorizados que aborden el problema. Sin embar­
go, las complicaciones de la TVR son graves e incluyen hemorragia
suprarrenal, extensión del coágulo a la vena cava inferior, insuficiencia
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 27, 2019.
booksmedicos.org
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
TABLA
79.12  Tratamiento de la trombosis de la vena renal
TVR unilateral TVR bilateral
Ausencia de Medidas de apoyo con Medidas de apoyo con
afectación renal monitorización de la monitorización de la
o de extensión extensión de la TVR extensión de la TVR
a la vena cava Si se extiende, Si se extiende,
inferior anticoagulación de 6 anticoagulación de 6
semanas a 3 meses semanas a 3 meses
Extensión a la vena Anticoagulación* Anticoagulación*
cava inferior
Fallo renal N/A Inicie terapia trombolítica
con rt-TPA*, seguido
de anticoagulación
*Para las opciones de dosificación, véanse las tablas 79.9 a 79.11.
rt-TPA, activador del plasminógeno tisular de tipo recombinante; TVR, trombosis de la vena
renal.
Adaptado de Saxonhouse MA. Management of neonatal thrombosis. Clin Perinatol. 2012;
39:195; con autorización.
Datos tomados de las siguientes referencias: Kosch et al., 2004; Marks et al., 2005; Messinger
et al., 2006; Lau et al., 2007; Monagle et al., 2012.
renal, hipertensión y muerte (Lau et al., 2007). Un estudio demostró
el desarrollo de la hipertensión en el 19 y el 22% de los neonatos con
TVR unilateral y bilateral, respectivamente (Lau et al., 2007). En la
tabla 79.12 (Monagle et al., 2012) se muestran las recomendaciones de
tratamiento más recientes basadas en series observacionales y de casos,
y en opiniones de expertos. Un análisis más reciente demostró que la
anticoagulación y la fibrinólisis parecían prevenir el empeoramiento de
la insuficiencia renal en recién nacidos con TVR bilateral. Sin embargo,
la atrofia renal no parecía cambiar cuando se utilizaban medidas de
apoyo o anticoagulación/fibrinólisis, lo que sugiere que muchos
de estos acontecimientos pueden ocurrir en el útero y ser de naturaleza
crónica (Bidadi et al., 2016).
Trombosis de la vena porta
Los dos factores de riesgo principales para el desarrollo de la trombosis
de la vena porta (TVP) en recién nacidos son la sepsis/onfalitis y el uso
de CVU (Williams y Chan, 2011). La mayoría de los casos tienden a
ser clínicamente silenciosos, dificultando el diagnóstico. Las incidencias
varían (debido a la agresividad para solicitar pruebas de imagen en
pacientes asintomáticos) entre el 1 y el 43% (Kim et al., 2001; Williams
y Chan, 2011). La ecografía es la modalidad preferida para el diagnós­
tico, y los resultados de la transformación cavernosa de la vena porta
con la esplenomegalia subsecuente y la revocación del flujo porta se
utilizan para documentar su gravedad (Williams y Chan, 2011).
La resolución espontánea de la TVP asintomática es relativamente
común, pero la detección de la TVP, incluso en pacientes asintomáticos,
autoriza la observación periódica para vigilar los signos de hipertensión
portal. Esta complicación puede manifestarse hasta 10 años después
del período neonatal (Williams y Chan, 2011). Las opciones de tra­
tamiento, basadas en datos clínicos limitados, se proporcionan en la
tabla 79.13 (Williams y Chan, 2011).
Trombosis del seno venoso cerebral
La trombosis del seno venoso cerebral (TSVC) representa una subca­
tegoría del accidente cerebrovascular perinatal (O’Brien, 2015). Los
síntomas son similares a los del ACVIAP e incluyen convulsiones, apnea,
letargo, irritabilidad, mala alimentación, nerviosismo o cambios en el
tono muscular (de Veber et al., 2001; Wasay et al., 2008). Estos pueden
estar acompañados de anemia y/o trombocitopenia. Una revisión reciente
demostró que el 90% de los niños que presentaron TSVC tenían factores