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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico

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TABLA  Necesidades estimadas de líquido clínicos y analíticos para asegurar el mantenimiento de un volumen
30.1 de mantenimiento intravascular adecuado, así como la normalidad de la glucosa y de los
electrólitos mientras se produce la contracción del LEC. Aunque la
NECESIDADES DE LÍQUIDO DIARIAS (ml/kg) administración de albúmina seguida de un diurético (p. ej., furosemida)
Peso al
nacer (g) Día 1 Día 2 Días 3-6 Día 7+ sea una medida frecuente con la intención de movilizar el líquido
intersticial, esta medida tiene escaso fundamente científico y puede
< 750 100-140 120-160 140-200 140-160 ser contraproducente debido al paso de la albúmina al espacio inters-
ticial (Uhing, 2004).
750-1.000 100-120 100-140 130-180 140-160
1.000-1.500 80-100 100-120 120-160 150 Tratamiento de la deshidratación
> 1.500 60-80 80-120 120-160 150 La deshidratación en el neonato puede sospecharse por la anamnesis
o los signos clínicos, y puede confirmarse con pruebas analíticas.
Es posible calcular la deficiencia total de agua empleando los cam-
bios de peso, calculando las entradas y salidas totales, y mediante el
seguimiento de la concentración de sodio. El tratamiento adecuado
debe tener en cuenta el estado del sodio. Para más detalles sobre la
corrección de los líquidos y el manejo del sodio, v. «Tratamiento de
su equilibrio negativo de agua y sodio durante los primeros 5-10
la hipernatremia».
días de vida (v. fig. 30.2; Shaffer y Meade, 1989) representa una
adaptación apropiada a la vida extrauterina y no debe compensarse
aumentando la administración de líquido y aportando sodio com- Homeostasis y manejo del sodio y del potasio
plementario. Si no se tiene en cuenta y se produce un equilibrio La concentración sérica de sodio debe estar por lo general entre 135 y
líquido positivo (es decir, aumento de peso) durante el período de 145 miliequivalentes (mEq)/l. El aporte complementario de 1-2 mEq/
transición, los neonatos prematuros pueden tener más riesgo kg/día de cloruro sódico debe iniciarse en neonatos prematuros y a
de una evolución más grave del SDR (Shaffer y Weismann, 1992) término enfermos solo después de finalizar la contracción posnatal
y una incidencia más alta de CAP (Bell et al., 1980), insuficiencia del volumen extracelular, normalmente después de los primeros días
cardíaca congestiva (Bell et al., 1980), edema pulmonar (Shaffer de edad o después de una pérdida mayor del 5% del peso corporal
y Weismann, 1992), enterocolitis necrosante (Bell et al., 1979) y (Hartnoll et al., 2001). En general, mientras el equilibrio de líquidos
DBP (Van Marter et al., 1990; Oh et al., 2005). Sin embargo, la del neonato es estable, el mantenimiento de las necesidades de sodio no
mayoría de los estudios publicados sobre los desenlaces relacio- supera 3-4 mEq/kg/día, y aportar esta cantidad asegura por lo general
nados con el equilibrio de líquidos se realizaron en la era previa el equilibrio de sodio positivo necesario para un crecimiento adecuado.
al surfactante y antes del uso prenatal generalizado de corticoes- Sin embargo, la prematuridad extrema y los trastornos asociados a
teroides. retraso de la transición o alteración del equilibrio hidroelectrolítico
Los lactantes con PEBN y otros con problemas de líquidos pueden alterar de manera notable la necesidad diaria de sodio del
previsibles deben pesarse una o dos veces al día. La concentración neonato. Por ejemplo, los neonatos prematuros tienen una capacidad
de sodio debe medirse cada 4-6 h hasta que se estabiliza, habitual- escasa de excretar una carga de sodio (Hartnoll, 2003), pero también
mente 3-4 días después de nacer, y la diuresis debe registrarse y pueden perder grandes cantidades de sodio en su orina. Además, los
revaluarse cada 6-8 h. En lactantes con PEBN, las concentraciones neonatos en fase de recuperación de una agresión renal aguda y los neo-
de electrólitos deben comprobarse a las 12 h de vida para ayudar natos prematuros con funciones tubulares proximales inmaduras en
a guiar el mantenimiento de los líquidos. Una vez que se dispone estado de expansión del volumen extracelular (Ramiro-Tolentino
de los datos deben aumentarse los líquidos si la pérdida de peso et al., 1996) pueden necesitar bicarbonato sódico (NaHCO3) com-
es mayor del 1-2% al día en neonatos a término y del 2-3% al día plementario diario para compensar sus mayores pérdidas renales de
en neonatos prematuros, o si la concentración sérica de sodio va bicarbonato.
en aumento. En general, la pérdida de peso previsible y adecuada
durante la primera semana de vida es hasta del 10% en neonatos a Hiponatremia
término y hasta del 15% en neonatos prematuros. Por el contrario, La hiponatremia (concentración sérica de sodio < 130 mEq/l) indica
si el peso no está bajando adecuadamente y la concentración sérica una deficiencia de sodio en relación con el contenido corporal de agua
de sodio está bajando, es conveniente disminuir la administración y puede estar causada por deficiencia de sodio corporal total (SCT)
de líquidos. El objetivo es llegar a 140-160 ml/kg/día de líquidos o por exceso de agua libre. En cualquier caso, el ACT puede ser baja
alrededor de los 7-10 días para permitir una ingestión calórica (hiponatremia con contracción de volumen), normal o alta (hipona-
adecuada. tremia con expansión de volumen). La hiponatremia crónica se ha
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asociado a desenlaces adversos a largo plazo, sobre todo en neonatos


Tratamiento de la sobrecarga de líquidos prematuros, como aumento de incidencia de sordera neurosensitiva y
La sobrecarga de líquidos es frecuente en los neonatos enfermos, a parálisis cerebral (Murphy et al., 1997; Ertl et al., 2001). Aunque la
menudo por la administración de inyecciones intravenosas rápidas hiponatremia puede ser principalmente un marcador de gravedad de
de líquido para corregir la hipotensión. El diagnóstico se basa en la la enfermedad, también hay indicios de que el aporte complementario
ganancia de peso, edema y con frecuencia hiponatremia. La sobre­ de sodio a los neonatos prematuros se asocia a mejores desenlaces
hidratación puede evitarse a veces empleando transfusiones de sangre a largo plazo, subrayando así la importancia de un mantenimiento
o dopamina en lugar de coloides o cristaloides, si es apropiado, para apropiado del sodio (Al-Dahhan et al., 2002).
aumentar la presión arterial. Además de disminuir la necesidad de La mejor medida es la prevención de la hiponatremia; sin embargo,
inyecciones intravenosas rápidas de volumen, la dopamina puede faci- para iniciar un tratamiento efectivo cuando se produce hiponatremia
litar el proceso de contracción del volumen extracelular por sus efectos es importante intentar determinar la causa principal y la duración de
renales y hormonales (Seri, 1995). Si se produce hiperhidratación, el la hiponatremia, y si se asocia a expansión o a contracción de volumen.
tratamiento consiste habitualmente en disminuir el 10-20% la inges- La causa más frecuente de hiponatremia en el neonato enfermo es la
tión total diaria de líquidos y en el control meticuloso de los signos administración excesiva o la retención de agua libre. En estas circuns-

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376 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

• Figura 30.5  Algoritmo para la evaluación clínica y el tratamiento de los neonatos con hiponatremia.
ADH, hormona antidiurética; LEC, líquido extracelular. (Modificado de Avner ED. Clinical disorders of
water metabolism: hyponatremia and hypernatremia. Pediatr Ann. 1995;24:23–30.)

tancias, el contenido SCT es normal, y el tratamiento apropiado es o coma (Sarnaik et al., 1991), se ha observado que la corrección
la restricción de la ingestión de agua libre, no la administración de rápida y completa de una concentración sérica baja de sodio en
sodio. En circunstancias de deficiencia real de sodio es posible calcular adultos con hiponatremia crónica se asocia a mielinólisis protube-
la deficiencia suponiendo que el espacio de distribución del sodio es rancial y extraprotuberancial (Nardone et al., 2016). Aunque esta
el 70% del peso corporal total. La fórmula para calcular la deficiencia asociación no se ha observado en neonatos, el riesgo potencial de
de sodio (Na+) es: lesión neurológica obliga a ser cautos durante la corrección rápida
de una hiponatremia de larga duración. Cuando la concentración
Deficiencia (o exceso) de Na + (mEq) ≈ 0,7 × peso corporal (kg)
sérica de sodio llega a 120 mEq/l, la corrección completa de la
× ([Na + ]deseado − [Na + ]actual ) hiponatremia debe realizarse con más lentitud durante las 48 h
En la mayoría de las circunstancias de hiponatremia por deple- siguientes. En pacientes con hiponatremia asintomática y una
ción (es decir, deficiencia real de sodio), deben administrarse dos concentración sérica de sodio mayor de 120 mEq/l no están indi-
tercios de la reposición de sodio en las primeras 24 h y el resto en cadas las infusiones hipertónicas. El tratamiento adicional debe ir
las 24 h siguientes. Las mediciones frecuentes de la concentración dirigido a restringir los líquidos si la hiponatremia es dilucional o a
sérica de electrólitos son necesarias para asegurarse de que está reponer el sodio si la hiponatremia es por depleción. En la hipona-
corrigiéndose de manera apropiada. En la hiponatremia grave tremia por depleción, la glucosa al 5% en agua con suero salino al
(concentración sérica de sodio < 120 mEq/l), con independencia 0,45-0,9% es un líquido de reposición adecuado cuando el sodio
de si está causada por sobrecarga de agua libre o por deficiencia de supera 120 mEq/l. Las pérdidas crónicas de sodio en neonatos más
SCT, se recomienda corregir la concentración sérica de sodio a estables pueden corregirse también mediante administración ente-
120 mEq/l administrando suero salino al 3% (513 mEq de sodio ral de cloruro sódico. La figura 30.5 resume la evaluación clínica
por litro). Esta recomendación está relacionada con el posible y el tratamiento de los neonatos con hiponatremia.
aumento del riesgo de complicaciones neurológicas por hipona-
tremia grave, aunque no se ha demostrado explícitamente esta Hipernatremia
relación en cohortes numerosas de neonatos (Riggs, 2002). Esta La hipernatremia (concentración sérica de sodio > 150 mEq/l)
corrección debe realizarse en 4-6 h, dependiendo del grado de refleja una deficiencia de agua respecto al SCT y suele ser un tras-
hiponatremia (Avner, 1995), empleando la fórmula mostrada y con torno de la homeostasis del agua más que del sodio. La presencia
control estricto de los cambios del sodio sérico. Aunque la adminis- de hipernatremia no refleja el contenido SCT, que puede ser alto,
tración rápida de una inyección intravenosa rápida de 4-6 ml/kg normal o bajo según la causa del trastorno. La hipernatremia puede
de suero salino al 3% ha sido efectiva en niños con convulsiones estar asociada también a hipovolemia, normovolemia o hipervolemia

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• CUADRO 30.2  Alteraciones que causan estos casos crónicos o en casos en los que se desconoce el tiempo
de evolución de la hipernatremia, la corrección debe ser más lenta,
hipernatremia con un máximo de 0,5 mEq/l/h (12 mEq/l/día). Si se hace con más
Hipernatremia hipovolémica rapidez, el descenso brusco de la tonicidad extracelular desplaza
Ingestión inadecuada de leche materna agua al interior de las células cerebrales, que tienen una hipertonía
Diarrea relativamente fija por la presencia de moléculas osmoprotecto-
Calentadores radiantes ras. El resultado es un edema cerebral con posibles consecuencias
Sudoración excesiva perjudiciales (Molteni, 1994; Adrogue y Madias, 2000). Más
Displasia renal recientemente, un estudio de población numeroso mostró que los
Diuresis osmótica neonatos ingresados en el hospital con deshidratación (pérdida de
peso > 12% del peso al nacer) e hipernatremia (concentración sérica
Hipernatremia euvolémica de sodio ≥ 150 mEq/l), pero sin shock, insuficiencia respiratoria,
Disminución de la producción de hormona antidiurética infarto o gangrena, y en un contexto de medicina gestionada, no
Diabetes insípida central, traumatismo craneal, tumores del sistema nervioso tenían una tasa más alta de problemas de neurodesarrollo a los 5
central (craneofaringioma), meningitis o encefalitis años (Escobar et al., 2007). Los autores destacaron que es posible
Descenso o ausencia de reactividad renal que estos hallazgos no sean generalizables a los neonatos con sín-
Diabetes insípida nefrógena, inmadurez extrema, lesión renal y fármacos tomas más graves.
como la anfotericina, la hidantoína y los aminoglucósidos En el neonato a término que recibe lactancia materna, la hiper-
natremia se asocia con más frecuencia a deshidratación secundaria
Hipernatremia hipervolémica a ingestión insuficiente de leche materna (Molteni, 1994), pero
Leche artificial inadecuada también puede estar relacionada con una concentración elevada de
Administración de bicarbonato sódico sodio en la leche materna, sobre todo en las madres de neonatos
Administración de cloruro sódico que no maman bien (Peters, 1989; Abu-Salah, 2001; Karthike-
Hiperaldosteronismo primario yan y Modi, 2003; Scott et al., 2003). Se ha observado que el
descenso de frecuencia de lactancia materna está asociado a un
aumento notable de la concentración de sodio en la leche materna
(Neville et al., 1991). Por tanto, la presentación clínica inicial
(cuadro 30.2). Si la hipernatremia está causada principalmente por en los neonatos con hipernatremia asociada a lactancia materna
cambios del equilibrio de sodio, puede ser consecuencia de aumento es una pérdida de peso del 10% o más, estado de hidratación
puro de sodio o, con más frecuencia, de aumento de sodio junto con inadecuado, letargo y alimentación insuficiente. La identifica-
un grado más bajo de acumulación de agua o, excepcionalmente, ción puede retrasarse, porque estos neonatos pueden estar tranqui-
con pérdida de agua. Es importante tener presente que muchos neo- los y contentos inicialmente, y, porque debido al desarrollo lento
natos con deshidratación hipernatrémica no tienen signos clínicos del proceso, los signos de contracción del volumen extracelular
aparentes de depleción intravascular y deshidratación hasta una fase pueden ser menos prominentes hasta la aparición del cuadro clínico
avanzada del trastorno. La hipertonía causada por hipernatremia completo de letargo, irritabilidad, hipotonía y, en algunos casos,
hace que el agua se desplace del compartimento intracelular al convulsiones y colapso cardiovascular con insuficiencia renal. Este
extracelular, ocasionando una deshidratación intracelular, pero con cuadro clínico puede estar asociado a morbilidad del SNC grave
conservación relativa del compartimento extracelular. Comparado por la hipertonía (trombosis del seno venos sagital o en otro seno
con otros órganos, el SNC tiene una capacidad adaptativa singular venoso) y terapia de rehidratación excesivamente rápida (edema
y más efectiva para responder a la hipertonía por hipernatremia, con cerebral) (Lohr et al., 1989; van Amerongen et al., 2001). Aunque
conservación relativa del volumen celular neuronal. La contracción no se han realizado estudios de seguimiento exhaustivos de los
del cerebro estimula la captación de electrólitos como sodio, potasio neonatos con hipernatremia grave asociada a lactancia materna,
y cloro (efecto inmediato). Sin embargo, estos electrólitos, en una los estudios observacionales sugieren que hasta el 5% de estos neo­
concentración más alta de la concentración intracelular normal, natos presentan daño cerebral (hemorragia, edema, trombosis o
tienen efectos adversos intensos en las funciones enzimáticas intra- infarto cerebral) (Lavagno et al., 2016).
celulares. La consiguiente síntesis causada por hipernatremia y En el neonato extremadamente inmaduro, la hipernatremia tem-
por hiperosmolaridad de aminoácidos osmoprotectores y solutos prana está causada habitualmente por pérdidas transepidérmicas
orgánicos (respuesta tardía, iniciada a las 4-6 h) actúa, por tanto, excesivas de agua libre. Suele aparecer rápidamente, a las 24-72 h de
como mecanismo de defensa para proteger las funciones celulares. nacer. El diagnóstico se basa en el descenso concomitante del peso,
Estos osmoles idiógenos, como taurina, glicina, glutamina, sor- el aumento de la concentración sérica de sodio y los signos clínicos
bitol e inositol, ayudan a mantener un volumen cerebral normal de contracción del volumen extracelular. La prevención de este tras-
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durante períodos más largos de estrés hiperosmolar y disminuyen torno puede lograrse por lo general mediante control frecuente de
la acumulación intracelular de sodio y cloro (Trachtman, 1991). las concentraciones séricas de electrólitos, ajustes apropiados de la
Si la hipernatremia se produce rápidamente (en horas), como en ingestión de agua libre y uso temprano de incubadoras humidificadas
la sobrecarga accidental de sodio, suele ser segura una corrección (Modi, 2004). La aplicación de cremas disminuye la PTEA, pero
relativamente rápida del trastorno. No se produce una acumula- se asocia a aumento de la tasa de sepsis y por eso no se recomienda
ción de líquido intracelular, porque los electrólitos acumulados (Edwards et al., 2004).
(sodio, potasio, cloro) son expulsados rápidamente de las células cere- La diabetes insípida central y la nefrógena son causas mucho menos
brales y es improbable el edema cerebral. En estos casos es apropiado frecuentes de hipernatremia y están causadas por defecto de producción
bajar la concentración sérica de sodio 1 mEq/l/h (24 mEq/l/día) o de reactividad renal a la vasopresina. La diabetes insípida central pue-
(Adrogue y Madias, 2000). de ser congénita o puede ser secundaria a daño neurológico (Chaudhary
A diferencia de la hipernatremia que aparece rápidamente, en et al., 2011). La hipernatremia puede aparecer también en respuesta
la hipernatremia crónica la eliminación de osmoles idiógenos en a un aporte complementario excesivo de sodio, principalmente en
respuesta a la corrección de la hipernatremia se produce lentamente el neonato enfermo que recibe inyecciones intravenosas rápidas de
a lo largo de varios días (Adrogue y Madias, 2000). Por tanto, en volumen repetidas para apoyo cardiovascular o NaHCO3 por acidosis

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378 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

metabólica. En estos casos, los signos clínicos de edema, el aumento de TABLA  Contenido de agua libre (como porcentaje
peso y el antecedente de inyecciones intravenosas rápidas de volumen 30.2 del volumen) de soluciones intravenosas
ayudan a hacer el diagnóstico. frecuentes con concentraciones séricas de sodio
Tratamiento de la hipernatremia.  Para determinar el factor
etiológico principal de la hipernatremia y, por consiguiente, el
normal y alta*
tratamiento apropiado es necesario un análisis exhaustivo de la CONCENTRACIÓN SÉRICA DE SODIO
historia clínica y de los cambios de los signos clínicos, hallazgos
145 mEq/l 195 mEq/l
analíticos y peso. En el neonato en estado crítico, la causa de la
hipernatremia puede ser multifactorial, lo que dificulta el plan Isotónico Agua Isotónico Agua
terapéutico. Aunque algunos casos de hipernatremia están causados Líquido intravenoso (%) (%) (%) (%)
por exceso de sodio con ACT normal o alta, la mayoría de los
Glucosa al 5% en agua 0 100 0 100
casos en neonatos están causados por deshidratación hiperna-
trémica. El tratamiento de este trastorno se divide en dos fases por Suero salino al 0,2% 22 78 17 83
lo general: la fase urgente de reposición del volumen intravascular,
Suero salino al 0,45% 50 50 39 61
normalmente con 10-20 ml/kg de suero fisiológico, y la fase de
rehidratación mediante administración uniforme en 48 h de la Suero salino al 0,9% 100 0 79 21
suma de la deficiencia de agua libre restante y de las necesidades
Solución de lactato 86 14 68 32
de mantenimiento habituales.
de Ringer
La deficiencia de agua libre puede calcularse como sigue:
*El suero salino isotónico aporta el 21% del agua libre cuando se administra a un paciente con
Deficiencia (o exceso) de H 2 O (l) ≈ 0,7 × peso (kg) una concentración sérica de sodio de 195 mEq/l y, por tanto, causa un descenso indeseable de
la concentración sérica de sodio cuando se utiliza para reposición de volumen en el neonato
 [Na + ]actual (mEq / l)  hipernatrémico con deshidratación grave.
× +
− 1 Modificado de Molteni KH. Initial management of hypernatremic dehydration in the breastfed
 [Na ]deseado (mEq / l)  infant. Clin Pediatr. 1994;33:731–740.

En esta fórmula, (0,7 × peso corporal) es la estimación de ACT. Cuan-


do se diagnostica deshidratación, la corrección debe realizarse por lo
general durante 24 h, con la mitad de la corrección en las primeras
8 h y el resto en las 16 h siguientes. El tiempo de corrección debe ser suero salino al 0,9% para evitar un descenso brusco de la concen-
más prolongado si la deshidratación se acompaña de hipernatremia tración sérica de sodio. Sin embargo, si la concentración sérica de
moderada (concentración sérica de sodio > 160 mEq/l) o grave (con- sodio es mayor de 175 mEq/l, incluso el suero fisiológico es hipo-
centración sérica de sodio ≥ 175 mEq/l), en especial si es crónica como tónico comparado con el suero del paciente. En estas circunstancias
se ha explicado antes. de hipernatremia grave debe añadirse una cantidad apropiada de
Otra opción es considerar la cantidad de agua libre necesaria para suero salino al 3% (513 mEq/l) a los líquidos intravenosos para
bajar la concentración sérica de sodio al nivel deseado. La cantidad de que la concentración de sodio del líquido sea aproximadamente
agua libre necesaria para reducir 1 mEq/l la concentración sérica de 10-15 mEq/l inferior a la concentración sérica de sodio (Rand y
sodio es 4 ml/kg si la hipernatremia es moderada, pero solo 3 ml/kg Kolberg, 2001). El contenido relativo de agua libre de una solución
si la concentración sérica de sodio llega a 195 mEq/l (Molteni, 1994). intravenosa para un paciente concreto con alteraciones del sodio
Por tanto, la cantidad de agua libre necesaria para bajar 12 mEq/l la puede calcularse con la fórmula:
concentración sérica de sodio a lo largo de 24 h con una hipernatremia
moderada (concentración sérica de sodio > 160 mEq/l) se calcula Porcentaje de agua libre
como sigue: = 1 − (sodio en líquido intravenoso / sodio sérico)

Agua libre necesaria = peso actual (kg) × 4 ml/kg × 12 mEq/l Las concentraciones séricas de electrólitos deben controlarse cada
2-4 h hasta conseguir el ritmo adecuado de descenso de la concen-
o tración sérica de sodio. Al llegar a este punto, las determinaciones
se realizan cada 4-6 h hasta alcanzar una concentración sérica de
Agua libre necesaria = peso actual (kg) × 48ml/kg/día sodio inferior a 150 mEq/l. La velocidad de corrección de la hiper-
natremia depende de la velocidad con que aparece. Este método
permite bajar la concentración sérica de sodio gradualmente hasta
La cantidad de agua libre necesaria para bajar 12 mEq/l la concentra- la normalidad en 2-4 días. Excepto en casos de sobrecarga masiva
ción sérica de sodio en 24 h si la hipernatremia es grave (concentración aguda de sodio, el objetivo debe ser bajar la concentración sérica de
sérica de sodio > 175 mEq/l) se calcula como sigue: sodio a un ritmo igual o inferior a 1 mEq/l/h. En los pacientes con
hipernatremia crónica o de duración desconocida es más prudente
Agua libre necesaria = peso actual (kg) × 36 ml/kg/día un ritmo de corrección más bajo de 0,5 mEq/l/h para evitar secuelas
yatrógenas en el SNC.
En la tabla 30.2 se muestra el contenido de agua libre de los Mientras se corrigen las deficiencias de agua libre, deben adminis-
líquidos intravenosos más frecuentes. Es importante señalar que trarse también líquidos y electrólitos de mantenimiento. Las pérdidas
debe administrarse sodio con la reposición de agua libre para evitar urinarias continuas deben reponerse cada 4-6 h con una solución
una corrección demasiado rápida de la hipernatremia. En la mayoría apropiada para la concentración urinaria de electrólitos (habitual-
de los estados de hipernatremia leve a moderada (concentración mente suero salino al 0,225-0,45%). Las pérdidas extraordinarias
sérica de sodio 150-160 mEq/l), durante la fase de rehidratación es causadas por heridas abiertas, sondas, drenajes, ostomías, vómitos y/o
apropiada la glucosa al 5% en el suero salino al 0,2% (31 mEq/l) o diarrea deben tenerse en cuenta siempre en el lactante deshidratado o
suero salino al 0,45% (77 mEq/l). Los lactantes con una concentra- hipernatrémico, y también deben considerarse para el mantenimiento
ción sérica de sodio mayor de 165 mEq/l deben recibir inicialmente de los líquidos. La composición de esta última solución de reposición

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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 379

TABLA  Composición aproximada de electrólitos de mantenimiento habitual de 2-3 mEq/kg/día. Algunos neonatos


30.3 de los líquidos corporales (mEq/l) prematuros pueden necesitar más aporte complementario de potasio
al finalizar la contracción de volumen posnatal debido al aumento
Líquido corporal Sodio Potasio Cloro de la concentración plasmática de aldosterona, excreción de pros-
taglandinas y diuresis desproporcionadamente alta. La mayoría de los
Gástrico 20-80 5-20 100-150
neonatos tratados con diuréticos necesitan aporte complementario
Intestino delgado 100-140 5-15 90-130 adicional de potasio.
Hipopotasemia.  La hipopotasemia en el neonato se define
Bilis 120-140 5-15 80-120 por lo general como una concentración sérica de potasio inferior a
Ileostomía 45-135 3-15 20-115 3,5 mEq/l. La hipopotasemia puede estar relacionada con pérdida de
potasio por diuréticos, diarrea, disfunción renal o drenaje nasogás-
Diarrea 10-90 10-80 10-110 trico por ingestión inadecuada de potasio o por desplazamiento del
potasio al compartimento intracelular en presencia de alcalosis. Los
signos electrocardiográficos de hipopotasemia son aplanamiento de
la onda T, prolongación del intervalo QT o presencia de onda U.
Excepto en los pacientes tratados con digoxina, la hipopotasemia no
depende de la concentración de electrólitos en las pérdidas de líquidos. suele ser sintomática hasta que la concentración sérica de potasio baja
La pérdida extraordinaria más frecuente, el líquido gástrico, contiene de 2,5 mEq/l. Este grado de hipopotasemia puede causar arritmias
cantidades considerables de sodio y cloro. En la tabla 30.3 se exponen cardíacas, íleo y letargo.
las composiciones aproximadas de electrólitos de los líquidos corpo- Tratamiento de la hipopotasemia.  La hipopotasemia se trata
rales. Debido a la asociación entre hiponatremia y lesión neurológica mediante reposición lenta de potasio por vía intravenosa u oral,
en los pacientes pediátricos hospitalizados (Moritz y Ayus, 2003), habitualmente con los líquidos diarios. No se recomienda adminis-
cuando se determina la composición del líquido de reposición en trar potasio rápidamente, porque puede causar disfunción cardíaca
el tratamiento de la hipernatremia hay que realizar una evaluación potencialmente mortal. En las urgencias extremas, el potasio puede
rigurosa de la tonicidad del líquido. Algunos expertos recomiendan la administrarse en infusión durante 30-60 min de no más de 0,3 mEq/
administración habitual de líquidos isotónicos (suero salino «normal» kg de cloruro potásico. Si la hipopotasemia es secundaria a alcalosis,
o fisiológico) con independencia de la necesidad de sodio para evitar el contenido corporal total de potasio suele ser normal, y la alcalosis
la «hiponatremia nosocomial» causada por administración excesiva debe corregirse antes de considerar un aumento de la ingestión de
de agua libre (Moritz y Ayus, 2003; Powell, 2015). Este método potasio.
conlleva cierto riesgo debido a la sobredosis de sodio que se produce Hiperpotasemia.  La hiperpotasemia en el neonato se define
al administrar suero salino isotónico (Holliday et al., 2004, 2007). como una concentración sérica de potasio mayor de 6 mEq/l en
Puede ser más razonable basar la prescripción apropiada de líquido en una muestra no hemolizada. Es importante recordar que la mayoría
las deficiencias valoradas con precisión y en las necesidades continuas, del potasio está dentro de las células, por lo que es posible que
con una consideración detallada de las necesidades de sodio de cada la concentración sérica de potasio no refleje con precisión los
compartimento, así como con un control frecuente de los cambios depósitos corporales totales. Sin embargo, una concentración
del sodio sérico (Holliday et al., 2004, 2007). sérica de potasio mayor de 6,5-7 mEq/l puede ser potencialmente
Cuando la concentración sérica de sodio, la diuresis y la función mortal, incluso si los depósitos corporales totales son normales o
renal se normalizan, el paciente debe recibir líquidos de manteni- bajos, debido a su efecto en el ritmo cardíaco. Las manifestaciones
miento ordinarios, por vía intravenosa u oral, según su estado. La electrocardiográficas de la hiperpotasemia son ondas T picudas
reposición de potasio (habitualmente mediante adición de 20-40 (primer signo), una configuración de QRS ancho, bradicardia,
mEq de potasio por litro de líquido de reposición) no debe empezar taquicardia, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular
hasta que se haya logrado una diuresis adecuada. En ese momento y fibrilación ventricular. La concentración sérica de potasio puede
debe seguir controlándose el estado de los electrólitos durante 24 h subir rápidamente durante la acidosis, porque el pH influye en la
más para asegurarse de que se ha producido una recuperación com- distribución de potasio entre el espacio intracelular y extracelular.
pleta. La hipernatremia se acompaña a menudo de hiperglucemia e El médico debe estar atento a la posibilidad de arritmias potencial-
hipocalcemia. No se recomienda usar insulina para tratar la hiper- mente mortales en los lactantes con neumopatía crónica tratados
glucemia, porque puede aumentar el contenido cerebral de osmoles con diuréticos y suplementos de potasio que presentan un deterioro
idiógenos. La hipocalcemia debe corregirse con aporte complemen- respiratorio brusco con acidosis.
tario apropiado de calcio. La hiperpotasemia es muy frecuente en el neonato muy prema-
turo y está presente en más del 50% de los neonatos con un peso
Homeostasis y manejo del potasio inferior a 1.000 g (Mildenberger y Versmold, 2002). Otra causa
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La concentración sérica de potasio debe mantenerse entre 3,5 y frecuente de hiperpotasemia es la disfunción renal, especialmente
5 mEq/l. En el período posnatal inicial, los neonatos, en particular problemática en los neonatos muy prematuros y en los neonatos
los neonatos prematuros inmaduros, tienen una concentración séri- cuya evolución se complica por asfixia o hipotensión. Además, la
ca de potasio más alta que las personas de más edad. La causa de la hiperpotasemia secundaria a liberación de potasio por las células
hiperpotasemia relativa del recién nacido es multifactorial e implica que mueren complica a menudo la HIV, la isquemia tisular (p. ej.,
diferencias de la función renal reguladas por el desarrollo, la actividad vólvulo o enterocolitis necrosante) y la hemólisis intravascular.
de la adenosina trifosfatasa de sodio-potasio (Vasarhelyi et al., 2000) Con menos frecuencia, la hiperpotasemia puede ser una de las
y el medio hormonal. La exposición prenatal a corticoesteroides en primeras manifestaciones de la hiperplasia suprarrenal congénita o
los neonatos prematuros se asocia a disminución de la incidencia de puede estar relacionada con otras causas de insuficiencia suprarrenal
hiperpotasemia, probablemente por mejoría de la función renal (Omar aguda neonatal.
et al., 2000). Tratamiento de la hiperpotasemia.  Cuando se diagnostica hiper-
En general, el aporte complementario de potasio solo debe ini- potasemia, debe suspenderse por completo la ingestión de potasio y
ciarse cuando se ha estabilizado la diuresis, por lo general el tercer debe vigilarse el electrocardiograma. La tabla 30.4 muestra los fármacos
día posnatal. El aporte complementario debe empezar por 1-2 mEq/ utilizados para tratar la hiperpotasemia avanzada. El gluconato cálcico
kg/día y debe aumentarse a lo largo de 1-2 días hasta la necesidad estabiliza las membranas cardíacas, y el tratamiento con una base

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380 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

TABLA
30.4  Fármacos utilizados para tratar la hiperpotasemia

Duración Observaciones
Fármaco Dosis Inicio de los efectos Mecanismo de acción y precauciones
Gluconato 100 mg/kg intravenosos Inmediato 30 min Protege el miocardio de los Puede empeorar los efectos
cálcico durante 2-5 min efectos tóxicos del potasio; secundarios de la digoxina
sin efecto en el potasio
corporal total
Bicarbonato 1-2 mEq/kg Inmediato Variable Desplaza el potasio al espacio Perfusión máxima: 1 mEq/
sódico intracelular; sin efecto min en emergencias
en el potasio corporal total
Trometamina 3-5 ml/kg Inmediato Variable Desplaza el potasio al espacio —
intracelular; sin efecto
en el potasio corporal total
Insulina más 0,1-0,15 U/kg de insulina 15-30 min 2-6 h Desplaza el potasio al espacio Vigilar hipoglucemia
glucosa intravenosa más intracelular; sin efecto
0,5 g/kg de glucosa en el potasio corporal total
intravenosa
Salbutamol* 0,15 mg/kg cada 20 min 15-30 min 2-3 h Desplaza el potasio al espacio Dosis mínima: 2,5 mg
en tres dosis, después intracelular; sin efecto
0,15-0,3 mg/kg en el potasio corporal total
Furosemida Vía oral: 1-4 mg/kg De 15 min a 1 h 4h Aumenta la excreción renal —
por dosis cada 12 o 24 h de potasio
Intravenosa: 1-2 mg/kg por
dosis cada 12-24 h
Poliestireno 1 g/kg rectal cada 6 h 1-2 h (la vía 4-6 h Elimina el potasio del intestino Usar con mucha precaución
sódico rectal es la en intercambio por sodio en neonatos, sobre
más rápida) todo en los prematuros;
contiene sorbitol; puede
causar necrosis intestinal
y retención de sodio

*Tomado de Singh BS, Sadiq HF, Noguchi A, Keenan WJ. Efficacy of albuterol inhalation in treatment of hyperkalemia in premature neonates. J Pediatr. 2002;141:16–20.

(bicarbonato sódico), insulina/glucosa y salbutamol inhalado (Singh que se evite esta pérdida de agua. Clásicamente, cuando los lactantes
et al., 2002) aumenta rápidamente la captación celular de potasio y con PEBN se mantenían en un calentador abierto sin una cubierta
puede causar un descenso brusco de la concentración sérica de pota- térmica plástica o una incubadora humidificada, podían perder hasta
sio en circunstancias potencialmente mortales, pero no disminuye 150-300 ml/kg/día de agua libre a través de la piel durante los primeros
el contenido corporal total de potasio. La furosemida intravenosa y 3-5 días de vida posnatal. Muchos neonatos cuyas madres han recibido
el sulfonato de poliestireno sódico rectal aumentan la excreción de glucocorticoides durante la gestación tienen menos problemas, porque
potasio y bajan los depósitos corporales totales, pero tardan varias los glucocorticoides administrados durante la gestación aumentan la
horas en hacer efecto. Además, el uso de sulfonato de poliestireno para maduración de la epidermis y mejoran la función cardiovascular y renal,
tratar la hiperpotasemia en neonatos prematuros (< 29 semanas de con incremento de la diuresis y de la excreción fraccionaria de sodio
edad gestacional o < 1.250 g de peso al nacer) se ha asociado a com- (Omar et al., 1999; Ali et al., 2000).
plicaciones intestinales, como rectorragia y enterocolitis necrosante Dado que la concentración sérica de sodio es un indicador clínico
(Milley y Jung, 1995; Rugolotto et al., 2007). Puede emplearse diálisis fiable de la tonicidad extracelular, el control de este parámetro cada
o exanguinotransfusión si la hiperpotasemia es potencialmente mortal 6-12 h durante los primeros 2-3 días de vida combinado con medi-
y otras medidas no la corrigen. ciones diarias (o dos veces al día) del peso aporta información valiosa
y orientación exacta para el mantenimiento de líquidos y electrólitos
en el neonato prematuro extremadamente inmaduro. La osmolalidad
Trastornos clínicos asociados a alteraciones sérica puede medirse directamente en los pacientes en los que la osmo-
hidroelectrolíticas lalidad sérica calculada es mayor de 300-320 mOsm/l.
La tabla 30.1 muestra las necesidades de líquido de manteni-
Prematuridad extrema miento recomendadas por peso al nacer y día de vida posnatal. Dado
Los lactantes entre 23 y 27 semanas de gestación o con un peso al nacer que los neonatos inmaduros en una incubadora con una humedad
inferior a 1.000 g (es decir, PEBN) tienen más riesgo de anomalías agu- del aire ambiente del 50-80% necesitan bastante menos agua libre y
das del estado hidroelectrolítico en el período posnatal inmediato. La mediciones menos frecuentes de la osmolalidad y de los electrólitos
PTEA es mucho mayor que en los neonatos prematuros más maduros séricos (Sedin, 1995), el uso de calentadores radiantes abiertos debe
(v. fig. 30.4), y por eso es difícil mantener el equilibrio de agua a menos ser excepcional en estos pacientes. Su líquido parenteral inicial

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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 381

debe contener glucosa entre el 5 y el 10%, una concentración de (Ridout et al., 2005), incluso si se tienen en cuenta los cambios de la
proteínas de 2,5-3,5 g/kg y calcio de mantenimiento sin sodio ni función renal (Weintraub et al., 2015).
potasio adicional. Después se incrementa la ingestión de líquido a
10-30 ml/kg/día cada 6-12 h si la concentración sérica de sodio sube Taquipnea transitoria del recién nacido
respecto a la inicial, con el objetivo de mantenerla por debajo de 145- La taquipnea transitoria del recién nacido es una complicación res-
150 mEq/l. La concentración sérica de sodio empieza a bajar cuando la piratoria autolimitada en los neonatos a término y prematuros tardíos
integridad de la piel mejora en el transcurso del segundo al tercer día. causada por un retraso de la eliminación del líquido pulmonar fetal
En este momento es obligatorio un descenso escalonado de la ingestión en el período posparto inmediato. Estos neonatos presentan una difi-
total de líquidos para permitir una contracción completa del volumen cultad respiratoria leve a moderada que con frecuencia precisa oxígeno
extracelular y para disminuir la probabilidad de sobrecarga de agua libre suplementario y presión de distensión mediante cánula nasal, una
con aumento concomitante del riesgo de persistencia ductal, edema cánula nasal de flujo alto o presión teleespiratoria positiva continua
pulmonar y empeoramiento de la neumopatía. durante 24-96 h.
Los neonatos extremadamente inmaduros en estado crítico El manejo de los líquidos en estos pacientes puede influir en la
reciben con frecuencia un exceso de sodio con las inyecciones duración de su enfermedad. En un estudio, en neonatos a término y
intravenosas rápidas de volumen, la medicación y la infusión de prematuros tardíos con necesidad de asistencia respiratoria durante más
mantenimiento de sus vías arteriales. Por esta razón, habitualmente de 48 h (taquipnea transitoria «grave» del recién nacido), los pacientes
no debe iniciarse el aporte complementario de sodio durante los con restricción del aporte hídrico (40 ml/kg/día en neonatos a término
primeros días posnatales, para prevenir un aumento de la con- y 60 ml/kg/día en neonatos prematuros tardíos) tenían menos tiempo
centración de SCT, y, por tanto, del volumen extracelular, que con soporte respiratorio, menos coste hospitalario y una tendencia a
dificultaría una diuresis posnatal apropiada. Sin embargo, hay una estancia hospitalaria más corta que los neonatos con ingestión
que ser cuidadoso, porque el equilibrio positivo de sodio es necesario normal de líquidos (60 ml/kg/día en neonatos a término y 80 ml/
para el crecimiento adecuado, y, por tanto, después del período de kg/día en neonatos prematuros tardíos). No hubo más incidencia de
transición, debe garantizarse. El aporte complementario de cloruro hipoglucemia (definida como una glucemia < 40 mg/dl) ni de otros
potásico puede iniciarse en cuanto se haya estabilizado la diuresis factores que pueden influir en la seguridad de la asistencia (Stroustrup
y la concentración sérica de potasio sea inferior a 5 mEq/l. Los et al., 2012).
neonatos extremadamente prematuros tienen riesgo de presentar
hiperpotasemia oligúrica y no oligúrica, por lo que es necesario Síndrome de dificultad respiratoria
controlar intensivamente la concentración sérica de potasio, y debe Existe una relación clara entre desequilibrio hidroelectrolítico y SDR.
interrumpirse el aporte complementario si está justificado por los La deficiencia de surfactante causa atelectasia pulmonar, aumento
cambios del potasio sérico o de la función renal. de la resistencia vascular pulmonar, deterioro de la distensibilidad
Muchos neonatos prematuros en estado crítico mantienen sus pulmonar y disminución del drenaje linfático. Además, los neona-
volúmenes extracelulares originalmente altos, incluso cuando se res- tos prematuros tienen unas presiones oncótica plasmática y capilar
tringe la ingestión de sodio y agua, y estos neonatos tienen tendencia pulmonar crítica bajas y presentan lesión endotelial capilar pulmonar
también a perder más bicarbonato en la orina. La reabsorción tubular por ventilación mecánica, administración de oxígeno e hipoxia peri-
proximal de bicarbonato puede ser apropiada para la edad gestacional natal (Sola y Gregory, 1981; Dudek y Garcia, 2001). Estas anomalías
incluso en el neonato MBPN a pesar de la inmadurez de su función alteran el equilibrio de las fuerzas de Starling en la microcircula­
renal, siempre que se produzca contracción del volumen extracelular ción pulmonar y provocan edema, con deterioro adicional de las
(Ramiro-Tolentino et al., 1996). Por esta razón, la expansión del volu- funciones pulmonares.
men extracelular puede ser un factor importante de la pérdida renal En la era previa al surfactante, la mejoría de la función pulmonar
de bicarbonato en estos neonatos. El diagnóstico de acidosis tubular se producía exclusivamente durante el tercero al cuarto días pos-
proximal funcional en estos neonatos no debe depender exclusiva- natales. Esta mejora estaba precedida habitualmente de un período
mente de la presencia de un pH urinario alcalino, porque la función de diuresis abundante caracterizado por pequeños aumentos de la
tubular distal es por lo general suficientemente madura para acidificar filtración glomerular y de la excreción de sodio, y por un aumen-
la orina cuando la concentración sérica de potasio baja a su nuevo to más pronunciado de la eliminación de agua libre (Costarino y
umbral. Si la función hepática es normal, el aporte complementario Baumgart, 1991). Aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta
de bicarbonato, en forma de acetato sódico, acetato potásico o ambos, diuresis, es probable que la mejora de la producción de surfactante
empieza a normalizar rápidamente el pH sanguíneo y la concentración endógeno y de la integridad capilar favorezca la recuperación del
sérica de bicarbonato en estos neonatos, y también aumenta el pH endotelio capilar pulmonar y del drenaje linfático. Los cambios
urinario, facilitando el diagnóstico. Cuando se produce la contracción consiguientes en las fuerzas de Starling favorecen la reabsorción del
del volumen extracelular, estos neonatos consiguen generalmente un líquido intersticial pulmonar a la circulación, aumentando el volumen
equilibrio positivo de bicarbonato (Ramiro-Tolentino et al., 1996), y intravascular y la perfusión del órgano, seguida de una diuresis «fisio-
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el aporte complementario deja de ser necesario. lógica» retardada. La administración prenatal de corticoesteroides y el
Otras reglas generales en el mantenimiento de los líquidos y los elec- uso posnatal de surfactantes han alterado claramente la evolución y
trólitos del neonato prematuro inmaduro durante la primera semana el cuadro clínico del SDR (Kari et al., 1994; Ballard y Ballard, 1995;
neonatal son: 1) cálculo diario del equilibrio de líquidos y estimación Carlton et al., 1995).
del equilibrio de sodio; 2) mediciones diarias del peso corporal, concen-
traciones séricas de electrólitos y glucemia, y 3) análisis de glucosa y Displasia broncopulmonar
osmolalidad o gravedad específica en muestras de orina. La frecuencia La DBP es una enfermedad multifactorial. Se han asociado muchos
de estos análisis y la adición de otros análisis, como la medición de la factores de riesgo con la aparición de DBP, como una ingestión
concentración sérica de albúmina y la osmolalidad, dependen del estado elevada de líquidos y sal durante los primeros días a semanas de vida
clínico, la gravedad de la enfermedad subyacente, y la alteración de posnatal. En concreto, una ingestión elevada de líquidos y la ausencia
los líquidos y electrólitos del paciente individual. Las concentraciones de pérdida de peso apropiada durante los primeros 10 días de vida
séricas de creatinina, y especialmente la de urea, no son indicadores se asocian a un riesgo bastante más alto de DBP, incluso después
precisos del estado de los líquidos en las primeras semanas posnatales, de ajustar otros factores de riesgo (Oh et al., 2005). Además, un
pero puede ser útil hacer un seguimiento de su tendencia. La asociación estudio reciente halló una asociación entre ingestión acumulada de
entre concentración de urea e ingestión de proteínas es escasa o nula líquidos en neonatos e ingestión de más de 345 ml/kg del segundo

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382 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

al cuarto día de vida y aumento de la incidencia de DBP grave (Guo presencia de los demás síntomas. El tratamiento se basa en restricción
et al., 2015). Por consiguiente, el mantenimiento cauteloso de los de líquidos y sodio a pesar de la oliguria y la hiponatremia, así como
líquidos y los electrólitos durante las primeras semanas de vida, en asistencia ventilatoria y circulatoria apropiada. El médico debe
permitiendo el grado adecuado de pérdida de peso, tiene mucha recordar que el contenido de SCT es normal, pero el contenido de ACT
importancia para disminuir la incidencia y la gravedad de este tras- es alto en estos neonatos, y que es especialmente peligroso tratar con
torno (v. capítulo 48). grandes cantidades de sodio la hiponatremia causada por la retención
de agua libre. Por lo general, los neonatos con PEBN no presentan el
Conducto arterioso persistente y tratamiento síndrome al completo durante las primeras semanas de vida a pesar de
con indometacina/ibuprofeno que en ocasiones tienen una concentración plasmática de vasopresina
excesivamente alta, porque su función renal es más inmadura (Aperia
El mantenimiento hidroelectrolítico y acidobásico puede influir en el et al., 1983).
CAP, porque el aumento de la administración de líquidos, los aumentos La disminución de la secreción de vasopresina o la insensibilidad
del volumen extracelular y la acidosis metabólica prolongan la persis- total de los túbulos renales a la vasopresina causa poliuria, producción
tencia del conducto arterioso (Hammerman, 1995; v. capítulo 54). Por de orina diluida y aumento de la osmolalidad sérica (Werny et al.,
consiguiente, la atención clínica encaminada a prevenir la persistencia 2015), también denominada diabetes insípida. Este trastorno es infre-
del conducto arterioso implica un mantenimiento atento del equilibrio cuente en los neonatos, pero puede estar asociado a lesión o enferme-
hidroelectrolítico (Clyman, 1996). dad del SNC, como en la meningitis, en la hemorragia cerebral que
En el neonato prematuro se ha observado que la administración afecta la hipófisis (diabetes insípida central) o en la forma hereditaria
de indometacina tiene efectos renales clínicamente relevantes, aun- (diabetes insípida nefrógena). Además, la diabetes insípida es una de
que mayoritariamente transitorios, debido al descenso de producción las características de las anomalías congénitas que afectan también a
de prostaglandinas mediante inhibición de la ciclooxigenasa. En la hipófisis, como la displasia septoóptica (síndrome de Morsier). El
el neonato tratado con indometacina, la vasoconstricción renal y tratamiento de los neonatos con este trastorno consiste en facilitar la
la reabsorción de sodio y agua sin oposición disminuyen el flujo ingestión adecuada de agua libre y en usar desmopresina con o sin
sanguíneo renal y la filtración glomerular, y aumentan la reabsorción clorotiacida (Nofal y Lteif, 2015).
de sodio y de agua libre. Estos efectos secundarios se producen a
pesar de la disminución del cortocircuito izquierda-derecha a través Trastornos quirúrgicos
de los conductos en fase de cierre. Los hallazgos clínicos caracterís-
La cirugía tiene un efecto considerable en el metabolismo, equilibrio
ticos son aumento de la concentración sérica de creatinina, oliguria
de líquidos y equilibrio de electrólitos en el recién nacido. Los neo-
e hiponatremia (Cifuentes et al., 1979). La hiponatremia se produce
natos prematuros con neumopatía aguda o crónica son especialmente
porque la retención de agua libre causada por las acciones plasmáticas
sensibles y responden a la cirugía con respuestas catabólicas considera-
sin oposición de una concentración plasmática alta de vasopresina
bles, aumentos de la permeabilidad capilar, con el consiguiente des-
es desproporcionada respecto a la retención de sodio provocada por
plazamiento de líquidos al espacio intersticial, y retención de sodio y
la angiotensina y la noradrenalina. La corrección de los líquidos del
agua libre (John et al., 1989). La retención de sodio y de agua libre es
neonato prematuro tratado con indometacina debe centrarse en el
secundaria al descenso del volumen sanguíneo circulante efectivo y al
mantenimiento de una restricción apropiada del aporte hídrico y
aumento de las concentraciones plasmáticas de hormonas que retienen
en evitar el aporte complementario adicional de sodio hasta que
sodio y de hormonas que retienen agua, como las catecolaminas, el
aumenta la diuresis y se recupera la función renal. Cuando los efectos
sistema renina-angiotensina-aldosterona y la vasopresina.
inhibidores de las prostaglandinas de la indometacina disminuyen
El tratamiento preoperatorio tiene un efecto notable en el resul-
después de la última dosis, se normaliza la producción renal de
tado y debe ir dirigido a mantener un volumen sanguíneo circulante
prostaglandinas, y el sodio retenido y el exceso de agua libre se
efectivo apropiado y una función cardiovascular y renal adecuada.
excretan rápidamente por lo general, sobre todo al mejorar el estado
En los neonatos prematuros con signos de insuficiencia suprarrenal
cardiovascular cuando disminuye el cortocircuito por el conducto
absoluta o relativa (Watterberg, 2002), y en los que han recibido
arterioso.
corticoesteroides durante un período prolongado por hipotensión
El ibuprofeno es otro inhibidor de la ciclooxigenasa para tratar el
o neumopatía, puede ser necesario administrar dosis de estrés de
CAP y puede tener una eficacia similar para cerrar el CAP sintomático,
corticoesteroides. En el período postoperatorio, el control estricto
con menos efectos adversos (Ohlsson et al., 2015). En concreto, la
apropiado y el mantenimiento de la integridad del aparato cardio-
administración de ibuprofeno se asocia a menos disfunción renal y
vascular mediante uso certero de expansores de volumen y apoyo
digestiva (Van Overmeire et al., 2000) y no tiene efecto aparente en la
hipertensivo-inótropo, si es necesario, reposición meticulosa de las
perfusión cerebral (Mosca et al., 1997; Patel et al., 2000). La ausencia
pérdidas quirúrgicas y no quirúrgicas continuas de líquidos y elec-
de efecto en la perfusión cerebral explica probablemente por qué el
trólitos, seguimiento intensivo y comunicación efectiva e intensa
ibuprofeno profiláctico no disminuye la incidencia de HIV grave
entre el equipo neonatal y el equipo quirúrgico son esenciales para
(Ohlsson y Shah, 2015). Para tener más detalles, véase el capítulo 61.
conseguir un resultado satisfactorio. Al mejorar la integridad capilar
se produce reabsorción y excreción del volumen de líquido inters-
Síndrome de secreción inadecuada de hormona ticial expandido, con normalización de la secreción de hormonas que
antidiurética regulan el equilibrio hidroelectrolítico. En ese momento, el apoyo
En el recién nacido a término y prematuro, el SIADH puede estar nutricional máximo apropiado es esencial para restablecer el estado
asociado a asfixia al nacer, hemorragia intracerebral, SDR, neumo- anabólico y el crecimiento del neonato.
tórax y uso de ventilación con presión positiva continua (El-Dahr Las pérdidas quirúrgicas de agua más frecuentes se producen
y Chevalier, 1990; Hidalgo-Mora et al., 2011). También se ha des- cuando se coloca una sonda nasogástrica con aspiración continua
crito en relación con enfermedades infecciosas, como meningitis, para proteger el tubo digestivo en trastornos como la enterocolitis
bronquiolitis y neumonía. Este síndrome se caracteriza por oliguria, necrosante y en el postoperatorio de cirugía abdominal. Las pérdidas
retención de agua libre, disminución de la concentración sérica de sodio pueden ser abundantes, por lo que deben controlarse y debe repo-
y de la osmolalidad sérica, aumento de la concentración de la orina e nerse una parte de las pérdidas cada 6-12 h para mantener un equili-
incremento de peso por edema. Sin embargo, dado que la capacidad brio hidroelectrolítico apropiado. Sin embargo, después de la cirugía
de concentración urinaria del recién nacido es deficiente, una orina que es frecuente la retención de agua libre, por lo que habitualmente se
no está diluida al máximo hace sospechar el diagnóstico de SIADH en recomienda no realizar una reposición completa de la pérdida de

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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 383

agua libre nasogástrica. Una de las medidas apropiadas en el período CO2. Si la concentración de hidrogenión (H+) aumenta por cualquier
postoperatorio puede ser reponer la mitad del volumen eliminado/ motivo, el hidrógeno se combina con el HCO−3 , desplazando la reacción
perdido o aumentar el límite de líquido total durante un tiempo tampón hacia un aumento de producción de H2CO3 y de CO2. El CO2
para compensar dichas pérdidas. La composición de la solución de cruza la barrera hematoencefálica y estimula los quimiorreceptores del
reposición depende de la concentración de electrólitos del líquido SNC, aumentando la ventilación alveolar y disminuyendo la concen-
perdido. El líquido gástrico contiene normalmente 50-60 mEq/l tración extracelular de CO2. Esta compensación respiratoria empieza
de cloruro sódico, por lo que habitualmente se usa cloruro sódico a los pocos minutos de producirse un cambio de pH y es completa
al 0,45% con potasio como líquido de elección para la reposición. en 12-24 h. Se produce una compensación similar en respuesta a un
La tabla 30.3 muestra las composiciones de electrólitos estimadas descenso de la concentración H+, con disminución de la ventilación
de los líquidos corporales. alveolar y un aumento consiguiente de la concentración extracelular
de CO2.
La relación entre los dos componentes del sistema tampón bicar-
Equilibrio acidobásico bonato-ácido carbónico y el pH se expresa mediante la ecuación de
Henderson-Hasselbalch:
Fisiología de la regulación del equilibrio
acidobásico  [HCO3− ] 
pH = pK a + log  
Igual que los adultos, los recién nacidos deben mantener su pH extrace-  H 2 CO3 
lular, o concentración de hidrogeniones, dentro de un margen estrecho.
Un pH normal es esencial para el funcionamiento óptimo de todos Como el H2CO3 está en equilibrio con el CO2 disuelto en el plasma,
los procesos enzimáticos y, por tanto, para el funcionamiento óptimo y dado que la cantidad de CO2 disuelto depende de la presión parcial
de todos los sistemas orgánicos corporales. Los recién nacidos sufren de CO2, la ecuación puede modificarse como sigue:
muchas sobrecargas que pueden alterar su equilibrio acidobásico. Ade-
más, los neonatos, en especial si son prematuros, tienen poca capacidad
para compensar las alteraciones del equilibrio acidobásico, por lo que  [HCO3− ] 
estas son frecuentes en el período neonatal. El conocimiento de los pH = pK a + log   × PaCO 2
 0,03 
principios de la regulación acidobásica es esencial para el diagnóstico
y el tratamiento apropiado de estas alteraciones.
En el ser humano sano, el intervalo normal de concentración de Tanto la ecuación original como la modificada son difíciles de
ion hidrogeno (H+) en el LEC es 35-45 mEq/l. Estas concentraciones utilizar en la clínica, por lo que la ecuación de Henderson-Hasselbalch
de hidrogeniones corresponden a un intervalo de pH de 7,35-7,45, modificada puede modificarse como la ecuación de Henderson sin
porque el pH se define como el logaritmo negativo de la concentración logaritmos para facilitar su uso clínico:
de hidrogenión (pH = –log[H+]). La acidosis es un descenso de pH
por debajo de 7,35 y la alcalosis un incremento por encima de 7,45. PaCO 2
[H+ ] = 24 ×
Las alteraciones del pH normal están impedidas por mecanismos [HCO−3 ]
reguladores fisiológicos. Los sistemas principales que mantienen el
pH son los sistemas tampones corporales, el aparato respiratorio y
Esta última ecuación describe con claridad el aspecto con más
los riñones. Algunos de estos sistemas responden de inmediato a las
importancia clínica de la regulación acidobásica por el sistema tampón
alteraciones bruscas de la concentración de hidrogenión y otras lo hacen
bicarbonato-ácido carbónico, que el cambio en la proporción de la
más lentamente, pero mantienen el equilibrio global entre producción
concentración Paco2 respecto a HCO−3 , y no sus valores absolutos,
de ácido y de base, ingestión, metabolismo y excreción a largo plazo.
determina la dirección del cambio de la concentración H+ y, por tanto,
Los sistemas reguladores fisiológicos que responden inmediatamente
del pH. El estado del sistema tampón plasmático bicarbonato-ácido
a los cambios del equilibrio acidobásico son distintos tampones intra-
carbónico puede controlarse con facilidad mediante gasometrías san-
celulares y extracelulares, y los pulmones. Un tampón es una sustancia
guíneas periódicas, lo que hace que el conocimiento de este sistema
que puede disminuir los cambios del pH cuando se añade un ácido
tampón sea importante para la asistencia clínica.
o una base al sistema. Los tampones extracelulares, como el sistema
El sistema de regulación fisiológico que responde más lentamente
bicarbonato-ácido carbónico, los fosfatos y las proteínas plasmáticas,
a los cambios del equilibrio acidobásico es el sistema renal. Debe
actúan rápidamente para normalizar el pH extracelular. Los tampones
haber un equilibrio prolongado entre aumento neto de ácido por
intracelulares, como la hemoglobina, los fosfatos orgánicos y la apatita
ingestión y producción, y un descenso neto de ácido por excreción
ósea, actúan más lentamente y necesitan varias horas para alcanzar su
y metabolismo. Aunque la leche artificial infantil y los líquidos
capacidad máxima.
intravenosos que contienen proteínas tienen pequeñas cantidades de
El principal tampón extracelular es el sistema tampón plasmático
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ácido preformado, la mayor parte de la carga de ácido diaria procede


bicarbonato-ácido carbónico, en el que el componente ácido (ácido
del metabolismo. Gran parte del ácido producido está en forma de
carbónico [H2CO3]) está regulado por los pulmones, y el componente
H2CO3 volátil, que puede excretarse por los pulmones. También
básico (bicarbonato [HCO−3 ]) está regulado por los pulmones. La
se producen ácidos fijos o no volátiles que deben excretarse por los
ecuación tampón es la siguiente:
riñones. Los ácidos no volátiles son normalmente ácido sulfúrico
producido en el metabolismo de los aminoácidos metionina y cis-
H+ + HCO−3 ↔ H 2CO3 + H 2O + (CO2 )d teína y, en menor medida, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido hidro-
clórico y ácidos orgánicos oxidados incompletamente. Sin embargo,
donde (CO2)d representa el dióxido de carbono disuelto. En equilibrio, además de la excreción de ácidos no volátiles, los riñones intervienen
la cantidad de CO2 disuelto es mayor que la de H2CO3 por un factor en la regulación acidobásica a largo plazo mediante control de la
de 800:1; por lo que, con fines prácticos, el CO2 disuelto y el H2CO3 excreción renal de HCO−3 .
pueden tratarse de manera intercambiable. El hecho de que la excreción Dos regiones renales realizan la acidificación urinaria: el túbulo
de CO2 pueda ser regulada por el aparato respiratorio aumenta mucho proximal y el túbulo colector. El túbulo proximal acidifica la
la eficiencia de este sistema tampón con un pH fisiológico. La enzima orina por dos mecanismos. El primero es la reabsorción del HCO−3
anhidrasa carbónica permite la conversión rápida de H2CO3 en H2O y presente en la sangre filtrada constantemente por los glomérulos.

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384 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

El túbulo proximal reabsorbe el 60-80% de todo el HCO−3 fil- gases sanguíneos importante utilizado para evaluar las alteraciones
trado y realiza su papel mediante intercambio de Na + por H + a acidobásicas. La diferencia entre la base tampón en sangre com-
través de la membrana luminal de las células tubulares proximales pleta observada en cualquier muestra de gas sanguíneo y la base
mediante el intercambiador Na+/H+. El H+ excretado se combina tampón normal previsible de dicha muestra se denomina exceso
con el HCO−3 filtrado, produciendo H2CO3 mediante la actividad de base o deficiencia de base. El exceso de base y la deficiencia de
de la anhidrasa carbónica en el borde en cepillo celular. A conti- base son indicadores precisos de la cantidad de ácido o de base una
nuación, el H2CO3 se convierte rápidamente en CO2, que pasa a vez corregida también la contribución respiratoria a la alteración
la célula tubular donde se regenera HCO−3 y se reabsorbe de vuelta acidobásica. Por ejemplo, un exceso de base de 10 mEq/l indica
al torrente sanguíneo, principalmente mediante intercambio por que hay 10 mEq/l adicionales de base (o una pérdida de 10 mEq/l
cloro (Cl −). El ion H + regenerado vuelve a entrar en el ciclo del de H+) que contribuye a la alteración acidobásica. Por el contrario,
intercambiador Na+/H+. una deficiencia de base de 10 mEq/l indica que en el LEC hay
El segundo mecanismo de acidificación de la orina por el túbulo relativamente más ácido (o menos base) de lo previsible después de
proximal es la producción de amoníaco (NH3). En el interior de la tener en cuenta el efecto de la Paco2 en el pH.
célula tubular se produce NH3 por desaminación de la glutamina. El Los trastornos acidobásicos se dividen en metabólicos y respiratorios
NH3 se secreta en la luz tubular, donde se combina con y retiene H+ según la causa. La acidosis metabólica es consecuencia de la acumula-
libre para formar amonio (NH+4). ción de cantidades excesivas de ácido no volátil o de poca cantidad de
El resto de la acidificación urinaria se produce principalmente en HCO−3 en el LEC. La alcalosis metabólica es consecuencia del aumento
el túbulo colector. El H secretado en esta región renal es suficiente de HCO−3 en el LEC. La acidosis respiratoria está causada por hipoven-
para combinarse con o valorar el HCO−3 filtrado restante o los aniones tilación y disminución de la excreción de ácido volátil (CO2), mientras
filtrados, como fosfato o sulfato. Los aniones fosfato o sulfato hidro- que la alcalosis respiratoria está causada por hiperventilación y aumento
genados producen el ácido valorable de la orina. El túbulo colector de la excreción de CO2.
capta también NH3 del intersticio medular y lo secreta en la orina, Los trastornos acidobásicos se clasifican también según el número
donde vuelve a poder combinarse con y retener H+ como NH+4. Este de alteraciones que causan el trastorno. Cuando solo hay una anoma-
NH+4 urinario puede actuar como catión y puede excretarse con aniones lía acidobásica primaria y se produce su mecanismo compensador, el
urinarios como Cl−, fosfato (PO−4 ) y sulfato (SO−4 ), evitando así la trastorno se clasifica como trastorno acidobásico simple. Cuando hay
pérdida de cationes, como Na+, Ca2+ y K+. La secreción ácida total por una combinación de alteraciones acidobásicas simples, el paciente
el riñón puede representarse mediante: tiene un trastorno acidobásico mixto (o complejo). Debido a que
los mecanismos reguladores fisiológicos secundarios compensan a
Ácido valorable + NH+4 − HCO−3 menudo la alteración del pH causada por alteraciones primarias,
y en circunstancias normales debe ser igual a la producción neta de en ocasiones es difícil distinguir entre trastornos simples y mixtos
ácido por la dieta y el metabolismo que no se excreta en forma de CO2 o incluso un trastorno simple de su compensación reguladora. Un
por los pulmones. principio importante que permite determinar la alteración acido-
En los adultos, el estado de equilibrio de compensación renal de básica primaria es que el mecanismo regulador compensador no
la alcalosis respiratoria se alcanza en 1-2 días, y el de la acidosis res- normaliza el pH por completo.
piratoria se alcanza en 3-5 días. Los recién nacidos pueden compensar Los nomogramas, como el de la figura 30.6, pueden ayudar a
la acidemia mediante los mecanismos renales descritos, aunque la res- diagnosticar la alteración primaria. El nomograma describe los
puesta renal a las cargas de ácido es escasa, sobre todo en los neonatos intervalos de confianza del 95% de la respuesta compensadora
prematuros nacidos antes de las 34 semanas de gestación. También dis- previsible a una anomalía primaria de la Paco2 o de la concentración
minuye la reabsorción de HCO−3 en el túbulo proximal y la acidificación de HCO−3 . La tabla 30.5 resume los mecanismos compensadores res-
tubular distal con una maduración bastante rápida dependiente de la piratorios y metabólicos previsibles de los trastornos acidobásicos
edad gestacional de estas funciones después del nacimiento (Jones y
Chesney, 1992).
Para conseguir la regulación estricta del pH necesaria para la super-
vivencia, los iones H+ generados en forma de ácido volátil H2CO3 se
excretan por los pulmones como CO2. Los iones H+ generados en
forma de ácidos no volátiles se tamponan rápidamente por el HCO−3
extracelular y más lentamente por los tampones intracelulares. A con-
tinuación, los riñones reponen el HCO−3 mediante reabsorción de gran
parte del HCO−3 filtrado y mediante excreción de H+ en la orina como
NH+4 y ácidos valorables.

Alteraciones del equilibrio acidobásico


en el recién nacido
Principios generales
La evaluación del estado acidobásico en un recién nacido es una de las
valoraciones analíticas realizadas con más frecuencia en la unidad de
cuidados intensivos neonatales. El estado de este sistema puede com-
probarse con mediciones de los gases sanguíneos y debe ser el punto
de partida para la evaluación de cualquier trastorno acidobásico. En la
gasometría sanguínea se miden directamente el pH y la concentración • Figura 30.6  Nomograma acidobásico con los intervalos de con-
de Paco2; a partir de estos valores se calcula la concentración de HCO−3 fianza al 95% de las respuestas compensadoras frente a un trastorno
y el exceso o la deficiencia de base. acidobásico primario. (Tomado de Cogan MG, Rector Jr FC. Acid-base
La base tampón en sangre completa, definida como la suma disorders. In: Brenner BM, Rector Jr FC, eds. The Kidney. Philadelphia,
de los sistemas tampón HCO−3 y no HCO−3 , es otro parámetro de PA: WB Saunders; 1986.)

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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 385

TABLA
30.5  Mecanismos compensadores previsibles en los trastornos acidobásicos primarios

Trastorno acidobásico Fenómeno primario Compensación Velocidad de compensación


Acidosis metabólica
Hiato aniónico normal Descenso de la concentración Descenso de la Pco2 Por 1 mEq/l de descenso de la concentración
de HCO−3 de HCO−3 , la Pco2 disminuye 1-1,5 mmHg
Hiato aniónico alto Aumento de la producción de ácido Descenso de la Pco2 Por 1 mEq/l de descenso de la concentración
Aumento del aporte de ácido de HCO−3 , la Pco2 disminuye 1-1,5 mmHg
Alcalosis metabólica Aumento de la concentración Aumento de la Pco2 Por 1 mEq/l de aumento de la concentración
de HCO−3 de HCO−3 , la Pco2 disminuye 0,5-1 mmHg
Acidosis respiratoria
Aguda (< 12-24 h) Aumento de la Pco2 Aumento de la concentración Por cada 10 mmHg de incremento de la Pco2,
de HCO−3 la concentración de HCO3 aumenta 4 mEq/l
Crónica (3-5 días) Aumento de la Pco2 Aumento de la concentración Por cada 10 mmHg de incremento de la Pco2,
de HCO−3 la concentración de HCO3 aumenta 4 mEq/l
Alcalosis respiratoria
Aguda (< 12 h) Descenso de la Pco2 Descenso de la concentración Por cada 10 mmHg de incremento de la Pco2,
de HCO−3 la concentración de HCO3 aumenta 1-3 mEq/l
Crónica (1-2 días) Descenso de la Pco2 Descenso de la concentración Por cada 10 mmHg de descenso de la Pco2,
de HCO−3 la concentración de HCO3 disminuye 2-5 mEq/l

HCO3− , bicarbonato; Pco2, presión parcial de dióxido de carbono.


Modificado de Brewer ED. Disorders of acid-base balance. Pediatr Clin North Am. 1990;37:429–447.

primarios (Brewer, 1990). Si en un paciente concreto la compen- Acidosis metabólica


sación difiere de la previsible en la figura 30.6 o en la tabla 30.5, La acidosis metabólica es un problema frecuente, sobre todo en el
el paciente no ha tenido tiempo suficiente para compensar la alte- recién nacido en estado crítico. La acidosis metabólica aparece cuando
ración acidobásica simple o tiene un trastorno acidobásico mixto. el descenso del pH está causado por la acumulación de ácido distinto de
Además, la corrección completa de una alteración acidobásica se H2CO3 en el LEC, causando una pérdida de HCO−3 disponible, o por
produce solo cuando el proceso responsable de la anomalía se ha pérdida directa de HCO−3 por los líquidos corporales. Los pacientes con
tratado de manera efectiva. acidosis metabólica se dividen en hiato aniónico alto e hiato aniónico
Para identificar la alteración primaria puede ser apropiada una normal.
gasometría sanguínea combinada con los hallazgos de la anamnesis y El hiato aniónico refleja los aniones ácidos no contabilizados y
de la exploración física, y con un conocimiento de las respuestas com- ciertos cationes en el LEC. Los aniones no medidos son normalmente
pensadoras previsibles. Está indicado ampliar la evaluación analítica proteínas, fosfato, sulfatos y ácidos orgánicos, mientras que los cationes
si el problema no resulta evidente de inmediato o si la respuesta al no contabilizados son los iones potasio, calcio y magnesio séricos. Por
tratamiento no es la esperada. La evaluación de la alteración acidobásica tanto, en la práctica clínica, el hiato aniónico se calcula con la fórmula:
debe incluir siempre medidas para determinar la causa subyacente de
la alteración, porque el tratamiento adecuado requiere la corrección
del trastorno subyacente, si es posible. Hiato aniónico = [NH+4 ]sérico − ([Cl − ]sérico + [HCO−3 ]sérico )
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Fisiología transicional después del nacimiento El rango normal del hiato aniónico sérico en los recién nacidos es
Al analizar la fisiología, es importante conocer el entorno intrauterino 8-16 mEq/l, con valores ligeramente más altos en los recién nacidos
justo antes del parto del recién nacido y sus efectos en el análisis aci- muy prematuros. La acumulación de ácidos fuertes por aumento de
dobásico neonatal poco después del nacimiento. La hiperventilación la ingestión, aumento de producción o descenso de la excreción causa
del embarazo es un fenómeno conocido con las correspondientes acidosis con aumento del hiato aniónico, mientras que la pérdida de
concentraciones maternas de Paco2 de 31-34 mmHg aproximadamente HCO−3 o la acumulación de H+ provocan una acidosis con hiato anió-
(Thorp y Rushing, 1999). Esta alcalosis respiratoria relativa en la madre nico normal. El descenso de la concentración sérica de potasio, calcio
está compensada por una acidosis metabólica correspondiente en la y magnesio, el aumento de la concentración sérica de proteínas o la
madre y, por tanto, en el feto. Como consecuencia, los gases arteriales elevación falsa de la concentración sérica de sodio pueden incrementar
umbilicales tienen un rango normal de pH de 7,2-7,28, con una defi- el hiato aniónico en ausencia de acidosis metabólica. En la práctica
ciencia de base correspondiente de 2,7 ± 2,8 mEq/l a 8,3 ± 4 mEq/l clínica, aunque un hiato aniónico sérico mayor de 16 mEq/l es muy
(Sykes et al., 1982; Riley y Johnson, 1993). En otras palabras, es pre- predictivo de la presencia de acidosis láctica y menor de 8 mEq/l es
visible una acidosis metabólica leve en el recién nacido poco después muy predictivo de la ausencia de acidosis láctica, un hiato aniónico
del nacimiento, que puede explicarse por la fisiología normal. entre 8 y 16 mEq/l no es útil para distinguir entre acidosis láctica y no

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386 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

láctica en el recién nacido en estado crítico (Lorenz et al., 1999). Por leche artificial rica en proteínas de vaca y presentaban una excreción
tanto, si el hiato aniónico está en este rango normal alto y se sospecha neta de ácido más alta que los controles. Sin embargo, este tipo de
acidosis láctica, está indicado medir el lactato sérico. En la actualidad, acidosis metabólica tardía es excepcional en la actualidad, proba-
con la disponibilidad habitual de medición del ácido láctico en mues- blemente por el uso de leches artificiales especiales para prematuros
tras de sangre de poco volumen mediante los aparatos de gasometría y por los cambios en las leches artificiales comunes con disminución
sanguínea, la determinación del origen de la acidosis («con hiato anió- de la proporción entre caseína y proteína del suero lácteo y una carga
nico», es decir, aumento neto de ácido fuerte, o «sin hiato aniónico», fija de ácido más baja.
es decir, acidosis por pérdida de tampón) es más fácil en la mayoría de La causa más frecuente de acidosis con hiato aniónico normal en
las presentaciones clínicas de acidosis metabólica. el recién nacido es la pérdida de HCO−3 desde el espacio extracelular
La acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico en el recién a través de los riñones o del tubo digestivo. La pérdida de HCO−3
nacido está causada con más frecuencia por acidosis láctica secundaria ocasiona hipercloremia, porque se produce un incremento despro-
a hipoxia tisular, como en la asfixia, la hipotermia, la dificultad respira- porcionado de la concentración sérica de cloro para mantener el
toria grave, la enterocolitis necrosante y otras enfermedades neonatales equilibrio iónico o para corregir la hipovolemia en el compartimen-
graves. Otras causas importantes, pero mucho menos frecuentes, de to extracelular. La causa más frecuente de acidosis metabólica con
acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico en el período hiato aniónico normal en el recién nacido prematuro es una acidosis
neonatal son las metabolopatías congénitas, la insuficiencia renal y la tubular renal proximal leve, regulada por el desarrollo con pérdida
ingestión de toxinas (cuadro 30.3). En el cuadro 30.4 se enumeran renal de HCO−3 . En los recién nacidos con este trastorno, la concen-
las metabolopatías congénitas que pueden manifestarse mediante tración sérica de HCO−3 se estabiliza normalmente a 14-18 mEq/l
acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico en el período de en el período posnatal inicial. El pH urinario es normal cuando el
recién nacido. HCO−3 sérico se ha estabilizado a este nivel, porque la alteración de la
En el síndrome de acidosis metabólica tardía de la prematuridad, reabsorción tubular proximal de HCO−3 no se asocia a una alteración
descrito por primera vez en la década de los sesenta, los lactantes pre- de la acidificación tubular distal de la misma magnitud (Jones y
maturos sanos por lo demás presentaron a las pocas semanas de edad Chesney, 1992). El diagnóstico de esta causa transitoria de acidosis
un incremento leve a moderado de la acidosis con hiato aniónico y puede hacerse por la recidiva de un pH alcalino urinario cuando
un descenso del crecimiento. Todos estos lactantes estaban recibiendo la concentración sérica de HCO−3 sube por encima del umbral des-
pués del aporte complementario de HCO−3 o de acetato. Incluso los
recién nacidos a término tienen un umbral renal más bajo para el
HCO−3 que los adultos con una concentración plasmática normal
• CUADRO 30.3  Causas frecuentes de acidosis de HCO−3 en el rango de 17-21 mEq/l. En la mayoría de los lactantes,
metabólica la concentración plasmática de HCO−3 aumenta al nivel del adulto
durante el primer año conforme madura el túbulo proximal. Otras
Hiato aniónico alto causas frecuentes de acidosis metabólica con hiato aniónico normal
• Acidosis láctica por hipoxia tisular: observadas en las unidades de cuidados intensivos neonatales son
• Asfixia, hipotermia, shock pérdidas digestivas de HCO−3 , a menudo por aumento del drenaje
• Sepsis, síndrome de dificultad respiratoria de ileostomía, tratamiento diurético con inhibidores de la anhidrasa
• Metabolopatías congénitas: carbónica y acidosis dilucional, con expansión rápida del espacio
• Acidosis láctica congénita extracelular mediante el uso de soluciones sin HCO−3 , como cloruro
• Acidosis orgánica sódico al 0,9% en el recién nacido hipovolémico.
• Insuficiencia renal La presencia de acidosis metabólica en el recién nacido puede sos-
• Acidosis metabólica tardía
pecharse por la presentación clínica y por el antecedente de trastornos
• Toxinas (p. ej., alcohol bencílico)
predisponentes, como depresión perinatal, dificultad respiratoria,
Hiato aniónico normal pérdida de sangre o de volumen y cardiopatía congénita asociada a
• Pérdida renal de bicarbonato: perfusión sistémica deficiente o cianosis. La acidosis metabólica se
• Pérdida de bicarbonato por inmadurez confirma mediante gasometría sanguínea. Puede realizarse una evalua-
• Acidosis tubular renal ción analítica específica de electrólitos, función renal, lactato y ami-
• Inhibidores de anhidrasa carbónica noácidos séricos y urinarios dependiendo del diagnóstico sospechado
• Pérdida digestiva de bicarbonato: clínicamente. La figura 30.7 muestra un diagrama de flujo simple para
• Drenaje del intestino delgado: ileostomía, fístula diagnosticar la acidosis metabólica en el recién nacido. Es importante
• Diarrea destacar que es posible que los recién nacidos no presenten un aumento
• Expansión del volumen extracelular con dilución de bicarbonato del hiato aniónico en el contexto de una acidosis metabólica (Lorenz
• Deficiencia de aldosterona et al., 1999). Sin embargo, la disponibilidad de mediciones del ácido
• Exceso de cloro en los líquidos intravenosos láctico junto con las mediciones de gases sanguíneos en las unidades
de cuidados intensivos actuales ayuda a determinar con rapidez el tipo
de acidosis láctica.
La morbimortalidad asociada a la acidosis metabólica depende
• CUADRO 30.4  Metabolopatías congénitas del proceso patológico subyacente, el grado de acidosis y la respuesta del
asociadas a acidosis metabólica proceso a la atención clínica. La intervención más importante con
diferencia en un recién nacido con acidosis metabólica es identificar el
• Acidosis láctica primaria proceso patológico responsable de la aparición de la acidosis y tomar
• Acidemias orgánicas medidas para corregirla. Es importante insistir en que la adminis-
• Deficiencia de piruvato carboxilasa tración indiscriminada de una base, como bicarbonato sódico, como
• Deficiencia de piruvato hidroxilasa tratamiento complementario en todos los tipos de acidosis metabólica
• Galactosemia carece de eficacia concluyente (Aschner y Poland, 2008).
• Intolerancia hereditaria a la fructosa Una cuestión importante para los que atienden a los neonatos
• Glucogenosis de tipo I es el grado de descenso del pH antes de la administración de una
base que puede estar asociado a mejoría del estado clínico en los

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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 387

Dosis de NaHCO3 (mEq) = deficiencia de base (mEq/l)


× peso corporal (kg) × 0,3

El NaHCO3 está confinado mayoritariamente en el compartimento


de LEC. Aunque existe controversia sobre el espacio real del bicarbo-
nato en el ser humano, el peso corporal (en kg) × 0,3 (o el 30% del
peso corporal total del lactante) representa su volumen estimado de
distribución en el neonato. La mayoría de los médicos usan la mitad
de la dosis de corrección total calculada como tratamiento inicial para
evitar una corrección excesiva de la acidosis metabólica. Las dosis
siguientes de NaHCO3 se basan a continuación en los resultados de
nuevas mediciones de gases sanguíneos.
Cuando los médicos se enfrentan a una acidosis metabólica crónica
sin hiato aniónico causada por una acidosis tubular renal proximal
relacionada con prematuridad con pérdida de bicarbonato, muchos
reponen estas pérdidas a lo largo del tiempo. En esta circunstancia,
puede usarse acetato sódico o acetato potásico como alternativa al
• Figura 30.7  Algoritmo diagnóstico de la acidosis metabólica con Na HCO3. El acetato sódico es una base conjugada de un ácido débil
hiato aniónico normal o alto en el recién nacido. Los recién nacidos (ácido acético) con un pKb de 9,25; el pKb es una medida de la potencia
con acidosis láctica pueden tener un hiato aniónico normal y, si se de una base, que depende de su constate de disociación básica. Se ha
sospecha por los antecedentes y la exploración física, debe medirse observado en un estudio que el acetato sódico es una alternativa efectiva
directamente la concentración de lactato. ATR, acidosis tubular renal. al NaHCO3 para corregir este tipo de anomalía acidobásica cuando se
(Modificado de Lorenz JM, Kleinman LI, Markarian K, Oliver M, Fernandez añade a la nutrición parenteral (Peters et al., 1997). Las medianas de las
J. Serum anion gap in the differential diagnosis of metabolic acidosis in dosis de acetato usadas en este estudio comparativo aleatorizado fueron
critically ill newborns. J Pediatr. 1999;135:751–755.) 2,6 mmol/kg/día el día 4 posnatal y 4,1 mmol/kg/día el día 8 posnatal.
Los neonatos aleatorizados a recibir acetato tenían un incremento del
exceso de base, del pH y de la Paco2, y recibieron menos inyecciones
intravenosas rápidas de bicarbonato que los controles.
recién nacidos con acidosis metabólica o mixta grave. Uno de los Clásicamente, la trometamina se ha usado como tampón alternativo
primeros estudios señaló que la administración de NaHCO3 a los neo- al bicarbonato sódico, pero en los últimos años su disponibilidad ha
natos a término y prematuros con ventilación mecánica tratados con sido intermitente. Las ventajas teóricas de la trometamina sobre el
bloqueo neuromuscular con un pH arterial inferior a 7,25 mejo­ NaHCO3 en el tratamiento de la acidosis metabólica son su capacidad
raba transitoriamente el flujo sanguíneo sistémico y de los órganos de tamponamiento intracelular más rápida, su capacidad para bajar
(Fanconi et al., 1993). Sin embargo, en un estudio más reciente más la concentración Paco2 directamente y que no incrementa de la
con evaluación hemodinámica más precisa de neonatos prematuros carga de sodio (Schneiderman et al., 1993). La trometamina reduce
hemodinámicamente estables nacidos a las 30 semanas de gestación o la Paco2 mediante unión covalente a H+ y desplazamiento a la izquierda
antes, la contractilidad miocárdica no estaba afectada por la acidosis del equilibrio de la reacción:
incluso con pH cerca de 7 durante las primeras 2 semanas posnatales.
Sin embargo, y parecido a lo observado en los adultos, la acidosis H+ + HCO−3 ↔ H 2CO3 ↔ H 2O + CO2
con empeoramiento en neonatos prematuros de más de 3 días estaba
asociada a disminución de la resistencia vascular sistémica y aumento lo que ocasiona un descenso de la cantidad de CO2 y un aumento de la
del gasto volumen sistólico ventricular izquierdo. Sin embargo, la cantidad de HCO−3 . La administración de trometamina se ha asociado a
acidosis no influyó en la resistencia vascular ni en el gasto cardíaco depresión respiratoria aguda, probablemente secundaria a un descenso
durante el período posnatal inmediato (menos de 4 días de vida brusco de la concentración de Paco2 y a una corrección intracelular
posnatal). Está claro que se necesita más información para abordar rápida de la acidosis en las células del centro respiratorio (Robertson,
esta cuestión de manera adecuada, sobre todo por el posible efecto 1970). Además, cuando se administran dosis altas de trometamina,
perjudicial asociado a la administración de una base. De hecho, pueden producir hiponatremia (Seri et al., 1998), hipoglucemia,
varios estudios han mostrado una asociación entre uso de una base y hiperpotasemia y aumento de la afinidad de la hemoglobina por el
aumento de la mortalidad y de la incidencia de HIV (Usher, 1967; oxígeno, y diuresis seguida de oliguria. Se recomienda una velocidad
Simmons et al., 1974; Papile et al., 1978), aumento del volumen lenta de infusión, porque la trometamina es hiperosmolar, en una dosis
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sanguíneo cerebral con independencia de la velocidad de adminis-


calculada con la fórmula:
tración (van Alfen-van der Velden et al., 2006) y descenso del pH
intracelular con lesión celular (Lipshultz et al., 2003).
Dosis de trometamina (ml) = deficiencia de base (mEq/l)
Si se ha tomado la decisión de administrar una base, el médico
dispone clásicamente de tres opciones: bicarbonato sódico, acetato × peso corporal (kg)
sódico (o potásico) y trometamina. El NaHCO3 es el tampón más
usado para tratar la acidosis metabólica en el período neonatal. No Por último, durante la corrección de la acidosis metabólica, con
debe administrarse bicarbonato si la ventilación es inadecuada, independencia del método elegido, hay que dedicar mucha atención
porque aumenta la Paco 2 con aumento escaso o nulo del pH e para lograr un equilibrio de potasio apropiado. Es posible que la pre-
incremento de la acidosis intracelular. Por tanto, el NaHCO3 debe sencia de una deficiencia de potasio corporal total pase desapercibida
administrarse lentamente y en forma diluida solo a los recién nacidos durante una acidosis metabólica, porque el potasio pasa del espacio
con acidosis metabólica confirmada y ventilación alveolar adecuada. intracelular al extracelular mediante intercambio con H+ en presencia
Una vez realizada una gasometría sanguínea, puede calcularse la dosis de acidosis. La hipopotasemia puede hacerse evidente solo cuando
de Na HCO3 necesaria para corregir por completo el pH usando la aumenta el pH y el potasio vuelve al espacio intracelular. Además,
fórmula siguiente: la acidosis intracelular no puede corregirse por completo hasta que

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se reponen los depósitos de potasio. Por esta razón es importante un alcalosis por contracción que se produce después de la recuperación.
control riguroso de las concentraciones séricas de electrólitos y un En estos casos no es necesario un tratamiento específico, porque con
aporte complementario cauteloso de potasio durante la corrección de la estabilización del volumen extracelular y de la función renal después
una acidosis metabólica en el recién nacido enfermo. de la recuperación, el equilibrio acidobásico se normaliza con rapidez.
Sin embargo, la alcalosis por contracción debida a otras causas puede
Acidosis respiratoria precisar tratamiento.
Como se ha mencionado anteriormente, para que la alcalosis meta-
La acidosis respiratoria está causada por un aumento primario de
bólica persista debe haber factores que disminuyen la excreción renal de
Paco2 secundario a alteraciones de la ventilación alveolar que originan
HCO−3 . Los riñones son habitualmente efectivos para excretar el exceso
un pH arterial inferior a 7,35. La acidosis respiratoria primaria es un
de HCO−3 , pero esta capacidad puede disminuir en ciertas circuns-
problema frecuente en recién nacidos, y las causas son enfermedad de
tancias, como descenso de la filtración glomerular, aumento de la pro-
la membrana hialina, neumonía por infección o aspiración, CAP con
ducción de aldosterona y la situación clínica más frecuente de alcalosis
edema pulmonar, neumopatía crónica, derrame pleural, neumotórax
metabólica desencadenada por contracción de volumen con deficiencia
e hipoplasia pulmonar. El aumento inicial de la Paco2 se tampona por
de potasio. En esta última se produce una estimulación directa de la
los tampones intracelulares distintos del HCO3 sin compensación renal
reabsorción de Na+ asociada con pérdida de H+ en el túbulo proximal
apreciable durante 12-24 h como mínimo (v. tabla 30.5). La compen-
y una estimulación indirecta de la pérdida de H+ en la nefrona distal
sación metabólica renal alcanza su grado máximo en 3-5 días, y su
por el incremento de actividad del sistema renina-angiotensina-aldos-
efectividad en el recién nacido depende principalmente de la madurez
terona. La alcalosis por contracción responde a la administración de
funcional del transporte tubular proximal de HCO−3 . El tratamiento
suero salino para reponer el volumen intravascular en conjunción con
de la acidosis respiratoria se dirige a mejorar la ventilación alveolar y a
aporte complementario de potasio adicional para compensar la pérdida
corregir el trastorno subyacente. Esto puede consistir en aumento de la
renal de potasio. Sin embargo, en los otros trastornos debe tratarse el
asistencia respiratoria no invasiva, intubación o ventilación mecánica,
problema principal de descenso de la filtración glomerular o de ascenso
modos alternativos de ventilación mecánica y/o administración de
de la concentración de aldosterona para corregir la alcalosis.
surfactante.
Uno de los supuestos clínicos más frecuentes de alcalosis metabólica
crónica es en realidad un trastorno acidobásico mixto en un neonato
Alcalosis metabólica prematuro con neumopatía crónica y tratamiento diurético prolongado.
La alcalosis metabólica se caracteriza por un aumento primario de la Este recién nacido tiene inicialmente una acidosis respiratoria crónica
concentración extracelular de HCO−3 suficiente para subir el pH por compensada parcialmente mediante retención renal de HCO−3 . El uso
encima de 7,45. El recién nacido presenta alcalosis metabólica por pér- prolongado o intensivo de diuréticos puede causar depleción del cloro
dida de H+, ganancia de HCO−3 o depleción del volumen extracelular o del potasio corporal total y contracción del volumen extracelular,
con pérdida de más cloro que HCO−3 . Es importante saber que la alca- empeorando así la alcalosis metabólica. Al estimular la reabsor-
losis metabólica generada por cualquiera de estos mecanismos puede ción tubular proximal de Na+ y, por tanto, la pérdida de H+, la secreción
mantenerse solo cuando también están presentes factores limitantes de tubular distal de H+ y la producción renal de amonio, la hipopotasemia
la excreción renal de HCO−3 . causada por diurético contribuye a la gravedad y a la persistencia de la
La alcalosis metabólica puede estar causada por una pérdida corporal alcalosis metabólica. Además, la propia alcalosis metabólica empeora
de H+, por el tubo digestivo o los riñones, que causa un aumento la hipopotasemia, porque el potasio se desplaza al interior de la célula
equivalente de la concentración extracelular de HCO−3 . Las causas más para reemplazar al hidrógeno cuando este pasa al espacio extracelular.
frecuentes de este tipo de alcalosis metabólica en el período neonatal Aunque la concentración sérica de potasio puede bajar, la concen-
son aspiración nasogástrica continua, vómitos persistentes y trata- tración sérica en el recién nacido no refleja con precisión el grado
miento diurético. Otras causas menos frecuentes de pérdida de H+ son de deficiencia de potasio corporal total, porque el potasio es un ion
diarrea con pérdida de cloro, ciertas formas de hiperplasia suprarrenal, principalmente intracelular, aproximadamente con el 98% del potasio
hiperaldosteronismo, posthipercapnia y síndrome de Bartter. corporal en el compartimento intracelular. Además, esto se acompaña
La alcalosis metabólica puede estar causada también por una ganan- de hiponatremia e hipocloremia notable. La hiponatremia se produce
cia de HCO−3 , como ocurre durante la administración de soluciones en parte porque el sodio pasa al espacio intracelular para compensar la
tampón al recién nacido. En el pasado se provocó intencionadamente depleción intracelular de potasio. Si la alcalosis es grave, puede haber
una alcalosis metabólica al usar NaHCO−3 o trometamina para mante- alcalemia (pH > 7,45) y causar hipoventilación. En esta situación,
ner un pH con el objetivo de disminuir la vasorreactividad pulmonar el aporte complementario de cloruro potásico, no de cloruro sódico,
en lactantes con hipertensión pulmonar persistente, una medida que revierte la hiponatremia y la hipocloremia, corrige la hipopotasemia
ya no se recomienda. En la actualidad, la alcalosis metabólica yatró- y la alcalosis metabólica, y aumenta la efectividad del tratamiento
gena se debe principalmente a administración excesiva prolongada de diurético. El cloruro amónico o el cloruro de arginina corrigen también
HCO−3 , lactato, citrato o acetato en líquidos intravenosos y productos la alcalosis, porque la causa predominante de aumento del pH es la
hemoderivados. Dado que la excreción de HCO−3 no es deficiente deficiencia de cloro. Estos compuestos no modifican los desequilibrios
normalmente en el recién nacido, la alcalosis metabólica causada por de otros electrólitos, como la hipopotasemia, por lo que no deben ser
ganancia de HCO−3 exclusivamente debe corregirse con rapidez des- el único tratamiento.
pués de suspender la administración de HCO−3 . Sin embargo, si la Es importante anticipar las pérdidas de potasio en los lactantes con
alcalosis es grave y la diuresis es escasa, la inhibición de la anhidrasa tratamiento diurético prolongado mejor que intentar reponer el potasio
carbónica por la administración de acetazolamida puede aumentar la después de que se produzca una depleción intracelular. Dado que la
eliminación de HCO−3 . velocidad de reposición de potasio está limitada por la velocidad de
La alcalosis metabólica puede estar causada también por pérdida de movimiento intracelular del potasio, la corrección de las deficiencias de
LEC que contiene desproporcionadamente más cloro que HCO−3 , la potasio corporal total puede precisar días a semanas. Además, también
denominada alcalosis por contracción. Durante la fase diurética de la hay riesgo de hiperpotasemia aguda si la concentración sérica de potasio
adaptación posnatal normal, los recién nacidos prematuros y a término sube mucho durante la reposición, sobre todo en los recién nacidos en
retienen relativamente más HCO−3 que cloro (Ramiro-Tolentino et al., los que puede producirse un deterioro respiratorio agudo. De hecho,
1996). Las ventajas clínicas obvias de permitir que ocurra esta con- al empeorar la acidosis respiratoria, el potasio pasa del espacio intra-
tracción de volumen fisiológica, sobre todo en el recién nacido en celular al extracelular. Por esta razón, durante el tratamiento diurético
estado crítico, sobrepasan con claridad la importancia clínica de la leve prolongado se recomienda aporte complementario habitual de potasio

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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 389

y control estricto de la concentración sérica de sodio, cloro y potasio de hipocapnia fue del 4%, y la hipocapnia fue más frecuente en los
para prevenir estos problemas yatrógenos frecuentes. primeros 3 días de vida (van Kaam et al., 2013). El tratamiento de la
alcalosis respiratoria neonatal consiste en la corrección específica del
Alcalosis respiratoria proceso subyacente causante de la hiperventilación.
La alcalosis respiratoria aparece cuando un descenso primario de la
Paco2 provoca un incremento del pH arterial por encima de 7,45. Los
tampones intracelulares valoran rápidamente la hipocapnia inicial, y la Lecturas recomendadas
compensación metabólica renal desplaza el pH hacia la normalidad en
1-2 días (v. tabla 30.5). La alcalosis respiratoria es el único trastorno Avner ED. Clinical disorders of water metabolism: hyponatremia and
acidobásico simple en el que, al menos en los adultos, los mecanismos hypernatremia. Pediatr Ann 1995;24:23-30.
compensadores pueden normalizar por completo el pH (Brewer, 1990). Brewer ED. Disorders of acid-base balance. Pediatr Clin North Am
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y el 88% de estos pacientes tienen un neurodesarrollo alterado a una chopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. J Pediatr
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embargo, es destacable que la hipercapnia en el período transicional se Saunders; 1995. p. 50-66.
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CAPÍTULO 30 Líquidos, electrólitos y equilibrio acidobásico 389.e5

Puntos clave
• Muchos estados patológicos del neonato se asocian a alteraciones
de los líquidos, los electrólitos y el equilibrio acidobásico normal
del organismo, en ocasiones potencialmente mortales.
• El mantenimiento de los líquidos, los electrólitos y el equili-
brio acidobásico normales es una pieza clave del tratamiento
apropiado del neonato enfermo.
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31
Recién nacidos de peso
extremadamente bajo al nacer
ERIC C. EICHENWALD

PUNTOS CLAVE en constante evolución, como resultado de nuevos descubrimientos de la


investigación tanto básica como clínica, así como de la experiencia clínica
• Si bien en EE. UU. ha descendido recientemente la incidencia de parto cada vez mayor. Este capítulo repasará algunas de las dificultades especiales
prematuro, la incidencia de recién nacidos de peso extremadamente y aspectos prácticos del tratamiento de recién nacidos de PEBN.
bajo al nacer (PEBN) se mantiene estática en alrededor del 1%
de los nacimientos.
• Una proporción significativa de supervivientes con PEBN continúan
Epidemiología
presentando complicaciones tanto a corto plazo como a largo plazo. En EE. UU., el porcentaje de recién nacidos prematuros (< 37 semanas
• Datos actuales señalan que muchos recién nacidos extremadamente de gestación) aumentó de manera sostenida en los primeros años de la
prematuros que respiran en forma espontánea pueden ser tratados
primera década de este siglo (Behrman y Stith-Butler, 2007) y alcanzó
de manera exitosa con presión positiva continua en la vía respiratoria
(CPAP) iniciada en la sala de partos.
un máximo en 2006 cuando representó el 12,8% de los nacimientos.
• Metaanálisis de estudios prospectivos aleatorizados de tratamiento Sin embargo, datos más recientes sugieren que la tasa global de naci-
precoz con CPAP frente a intubación y tratamiento precoz con agente mientos prematuros ha comenzado a declinar (Martin et al., 2017).
tensioactivo (surfactante) muestran que el tratamiento inicial con CPAP Esta declinación se ha debido, principalmente, al descenso de la tasa de
se asocia con menor riesgo de muerte o displasia broncopulmonar. natalidad de prematuros tardíos. La tasa de prematuridad extrema se ha
• La investigación futura sobre el cuidado de recién nacidos de PEBN mantenido constante, con alrededor del 1% de los nacimientos antes de
debe centrarse en identificar las mejores prácticas, para acotar las 28 semanas de gestación. Continúa habiendo una disparidad racial
la variabilidad del abordaje asistencial con el objetivo de prevenir considerable en la incidencia de parto prematuro extremo, y la tasa de
la discapacidad a largo plazo. natalidad de recién nacidos de PEBN en afroamericanos es casi del
doble que la observada en poblaciones blancas hispanas y no hispanas.
Los nacimientos prematuros en EE. UU. se asocian con el mayor
acceso a tecnologías de reproducción asistida (TRA). De los recién

E
nacidos concebidos con TRA en 2012, el 34,9% nacieron en forma
n las últimas décadas, el campo de la neonatología ha mostrado prematura (Sunderam, 2015). Estas tecnologías determinan una inci-
un progreso significativo en la asistencia médica y la mejoría de la dencia más alta de recién nacidos prematuros, en parte por la mayor
supervivencia global de los pacientes. El avance tecnológico, el mayor frecuencia de gestaciones múltiples (Schieve et al., 2002; Sunderam,
uso prenatal de glucocorticoides, la regionalización de la asistencia perinatal 2015). En 2012, los recién nacidos concebidos con TRA representaron
y neonatal de alto riesgo, y un conocimiento más completo de la fisiología el 19,6% de todos los nacimientos múltiples, el 19,2% de los mellizos y
del recién nacido inmaduro han contribuido a aumentar de manera sus- el 29,6% de los trillizos o los nacimientos múltiples de orden superior
tancial la supervivencia de recién nacidos muy prematuros. En EE. UU., (Sunderam, 2015). Las gestaciones múltiples se suman a la morbilidad
la asistencia de recién nacidos prematuros con pesos de nacimiento de potencial del nacimiento extremadamente prematuro, debido a la
1.000 a 1.500 g se ha vuelto casi una rutina en la mayoría de las unidades frecuencia más alta de restricción del crecimiento intrauterino y otras
de cuidados intensivos neonatales (UCIN). complicaciones médicas del embarazo.
Una de las dificultades más significativas que persisten en neonatología En los últimos 20 años, varios estudios han mostrado mayor supervi-
es la asistencia de los recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer vencia en los recién nacidos más pequeños y más prematuros (fig. 31.1)
(PEBN) (peso de nacimiento < 1.000 g). Estos recién nacidos plantean (Fanaroff et al., 2007; Stoll et al., 2010, 2015). La mejor supervivencia
uno de los mayores desafíos médicos y éticos en este campo. Aunque no se ha acompañado de un cambio en la incidencia de varias patologías
representan un porcentaje pequeño del total de nacimientos e ingresos importantes entre los supervivientes de edades gestacionales más bajas
en la UCIN, los recién nacidos de PEBN suelen ser los que presentan (< 26 semanas de gestación) (Stoll et al., 2015) (tabla 31.1). En cambio,
estado más crítico y máximo riesgo de muerte y morbilidad a largo plazo en recién nacidos de una edad gestacional (EG) de 26-28 semanas, la
de los pacientes de la UCIN. Asimismo, contribuyen de una manera incidencia de hemorragia intracraneal grave, retinopatía del prematuro grave
desproporcionada a los días totales de hospitalización, y consumen un y leucomalacia periventricular disminuyó de 2000 a 2012 en la cohorte
gran porcentaje del tiempo y el esfuerzo del personal de la UCIN y de los de recién nacidos del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
costes de la asistencia. La asistencia de estos recién nacidos se encuentra Health and Human Development nacidos en instituciones que participaban

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CAPÍTULO 31 Recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer 391

en la Neonatal Research Network (Red de investigación neonatal) (Stoll perinatal de alto riesgo para contar con competencia en el tratamiento
et al., 2015). En esta misma cohorte, las tendencias de supervivencia sin tanto obstétrico como neonatal. Al llegar, se deben evaluar factores de la
morbilidad intrahospitalaria importante sugieren una mejoría global, aun- embarazada que pueden haberla predispuesto al parto prematuro, y se
que pequeña, para recién nacidos entre 25 y 28 semanas de gestación. En debe valorar el estado de las membranas fetales y la presencia o ausencia
cambio, aumentaron las tasas de displasia broncopulmonar (DBP), proba- de corioamnionitis. Además, se debe documentar la mejor estimación
blemente por la mejor supervivencia global. Con las tendencias actuales de obstétrica de la EG (por fecha de la última menstruación y determina-
supervivencia y morbilidad intrahospitalaria, el número de recién nacidos ción ecográfica precoz de la fecha si se dispone de esta), la valoración
extremadamente prematuros que sobreviven al alta de la UCIN y en quienes ecográfica del tamaño y la posición del feto, y la presencia de otras com-
se diagnostica una patología importante en el período neonatal continúa plicaciones médicas u obstétricas (preeclampsia, placenta previa, des-
siendo alta. Un porcentaje considerable de estos recién nacidos siguen prendimiento prematuro de placenta). Asimismo, en el momento del
presentando discapacidad neurosensorial y del desarrollo neurológico en ingreso, se deben tomar muestras para cultivos rectovaginales con el fin de
la infancia (Hack et al., 2005; Marlow et al., 2005; Moore et al., 2012; detectar la presencia de estreptococos del grupo B (Schrag et al., 2002), y
Adams-Chapman et al., 2015; Linsell et al., 2015). se debe iniciar tratamiento con penicilina o ampicilina (o vancomicina en
la paciente con alergia grave a la penicilina) hasta conocer sus resultados.
Tratamiento perinatal Si bien es improbable que detengan el parto durante mucho tiempo,
deben considerarse fármacos tocolíticos en mujeres con contracciones
Los recién nacidos extremadamente prematuros nacidos en centros de uterinas prematuras sin evidencia de corioamnionitis. Hay consenso
derivación perinatal de alto riesgo, en especial los que tienen un alto en que se deben proponer glucocorticoides a cualquier mujer en la que
volumen de recién nacidos de este tipo, tienen mejor evolución a corto parece probable que el parto tenga lugar entre las 24 y 34 semanas de
plazo que los recién nacidos trasladados a estos centros después del parto gestación. Sin embargo, una revisión sistemática reciente de 17 estudios
(Arad et al., 1999; Towers et al., 2000; Chien et al., 2001; Cifuentes observacionales concluyó en que el tratamiento con glucocorticoides
et al., 2002; Shah et al., 2005; Bartels et al., 2006; Phibbs et al., 2007; en edades gestaciones menores de 24 semanas (22-23 semanas) mejoró
Jensen et al., 2015). Por consiguiente, si es factible desde el punto de la supervivencia, y que debe ser propuesto a las mujeres que desean
vista clínico, se debe trasladar a la embarazada con probabilidad de reanimación posnatal activa de su recién nacido (Park et al., 2016).
dar a luz a un recién nacido extremadamente prematuro a un centro Se observa rotura prematura de membranas (RPM) en el 30-40%
de las mujeres que dan a luz prematuramente (Mazor et al., 1998). Si se
diagnostica RPM sin evidencia de inflamación o infección intrauterina,
se debe considerar el tratamiento antibiótico profiláctico (ampicilina
o eritromicina) de la madre. Varios estudios han mostrado que este
tratamiento prolonga el período de latencia, reduce la incidencia de
corioamnionitis y endometritis, y mejora la evolución neonatal (Gibbs
y Eschenbach, 1997; Mercer et al., 1997; Mazor et al., 1998; Phupong
y Kulmala, 2012). En el contexto de RPM, el tratamiento tocolíti-
co y antibiótico puede prolongar la latencia en 48-72 h en muchos
embarazos extremadamente prematuros en los que parece probable
el parto, lo que permite la administración de un curso completo de
glucocorticoides a la madre (Phupong y Kulmala, 2012).

Consulta prenatal
• Figura 31.1  Mortalidad por edad gestacional en el momento del
nacimiento según la Neonatal Research Network del National Institute of De ser posible, todos los padres con riesgo de parto de un recién
Child Health and Human Development, 1993-2012. (Tomado de Stoll BJ, nacido extremadamente prematuro deben tener una consulta con
Hansen NI, Bell EF, et al. Trends in care practices, morbidity, and mortality un neonatólogo antes del nacimiento del recién nacido, preferible-
of extremely preterm neonates, 1993-2012. JAMA. 2015;314:1039–1051.) mente en conjunto con el perinatólogo que asiste a la madre (Finer y

TABLA  Supervivencia (mayor de 12 h después del parto) y determinadas enfermedades en recién nacidos
31.1 de 22-28 semanas de gestación nacidos en centros de la Neonatal Research Network del National Institute
of Child Health and Human Development
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SUPERVIVENCIA (%)

1993-1997 1998-2002 2003-2007 2008-2012


Sobrevivieron hasta el alta sin morbilidad importante 18 24 25 29
Enterocolitis necrosante 9 9 11 10
Displasia broncopulmonar 36 43 42 45
Hemorragia intraventricular grave 13 17 14 15
Retinopatía del prematuro grave 14 17 16 12
Sepsis de inicio tardío 35 35 36 24

Datos tomados de Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely preterm neonates, 1993-2012. JAMA. 2015;314:1039–1051.

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392 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

TABLA  Principales problemas de los recién nacidos (Streiner et al., 2001; Zupancic et al., 2002). Reuss y Gordon (1995)
31.2 de peso extremadamente bajo al nacer han mostrado que el criterio obstétrico de viabilidad fetal se asoció con
un aumento de supervivencia de 18 veces para recién nacidos con un
Problemas a largo peso de nacimiento inferior a 750 g, lo que indica que las actitudes
Aparato/sistema Problemas a corto plazo plazo y decisiones obstétricas influyen en la evolución. Los obstetras y las
Respiratorio Síndrome de dificultad Enfermedad pulmonar
enfermeras tienden a sobrestimar, y los padres tienden a subestimar
respiratoria crónica la morbimortalidad de los recién nacidos prematuros (Haywood
Filtraciones aéreas Enfermedad reactiva et al., 1994; Doron et al., 1998). Los padres refieren estar más en favor
Displasia broncopulmonar de la vía respiratoria de intervenir independientemente de la EG o el estado en el momento
Apnea de la prematuridad del nacimiento que los profesionales sanitarios (Streiner et al., 2001).
En una encuesta de Ballard et al. (2002), la mayoría de los neonatólogos
Digestivo, Intolerancia alimentaria Retraso del crecimiento respondieron que respetarían los deseos de los padres acerca de la
nutricional Enterocolitis necrosante Retraso del desarrollo reanimación de un recién nacido con viabilidad límite. En la práctica,
Retraso del crecimiento Hernias inguinales cuando se conocen antes del parto las preferencias parentales sobre la
Inmunitario, Inmunodeficiencia Virus sincitial reanimación activa de un recién nacido extremadamente prematuro,
infección Infección perinatal respiratorio los neonatólogos informan de que modificarían en consecuencia su
Infección hospitalaria tratamiento del recién nacido en la sala de partos tras su valoración
después del nacimiento (Doron et al., 1998; Arzuaga et al., 2014), lo
Sistema nervioso Hemorragia Parálisis cerebral que indica el papel importante de la consulta prenatal. Sin embargo, es
central intraventricular Retraso del desarrollo probable que las actitudes parentales resulten muy influenciadas por las
Patología de la sustancia neurológico
recomendaciones del médico acerca de la reanimación agresiva trans-
blanca periventricular Hipoacusia
mitidas durante la consulta prenatal. Esta consulta se complica aún más
Oftálmico Retinopatía del prematuro Ceguera, por la considerable variabilidad de las opiniones de los médicos acerca de
desprendimiento los beneficios y las desventajas de prestar cuidados intensivos en casos de
de retina viabilidad límite (De Leeuw et al., 2000; Cummings et al., 2015). Las
Miopía actitudes de los médicos pueden ser influenciadas por el temor a litigios
Estrabismo por no reanimar de forma activa a un recién nacido extremadamente
Cardiovascular Hipertensión Hipertensión en la prematuro, aunque las preferencias parentales, así como las normas
Conducto arterioso edad adulta (¿?) locales, regionales y nacionales, estén claras (Partridge et al., 2009).
persistente Hipertensión pulmonar La EG más precoz a la que se debe iniciar la reanimación continúa
siendo controvertida entre los neonatólogos (Raju et al., 2014), lo que
Renal Desequilibrio dificulta formular recomendaciones firmes para el contenido real de la
hidroelectrolítico consulta prenatal (Kaempf et al., 2006; Cummings et al., 2015). La
Alteraciones acidobásicas mayoría de los estudios que describen la evolución de recién nacidos
Hematológico Anemia yatrógena prematuros se basan en el peso más que en la EG y, por consiguiente, se
Transfusiones frecuentes confunden los efectos del nacimiento extremadamente prematuro con
Anemia de la prematuridad los de la restricción del crecimiento intrauterino, pero tanto los padres
como los médicos se suelen enfrentar a la toma de decisiones sobre la
Endocrino Hipotiroxinemia transitoria Alteración de la base de la EG prevista en el momento del parto. Sin embargo, factores
Deficiencia de cortisol regulación de distintos de la EG pueden incidir en la probabilidad de supervivencia
la glucosa
sin secuelas graves. Usando datos reunidos de manera prospectiva por
Mayor resistencia
la Neonatal Research Network del Eunice Kennedy Shriver National
a la insulina
Institute of Child Health and Human Development sobre recién
nacidos a las 22-25 semanas de gestación entre 1998 y 2003, Tyson
et al. (2008) presentaron un análisis de algunos de estos factores. En
un análisis multivariado, la exposición prenatal a glucocorticoides, el
Barrington, 1998; Cummings et al., 2015). Esta consulta tiene varios sexo femenino, la gestación única y un mayor peso al nacimiento (en
objetivos. En primer lugar, el neonatólogo y el perinatólogo deben incrementos de 100 g) se asociaron, cada uno, con una disminución
informar a los padres el manejo propuesto del embarazo y el parto del riesgo de muerte o de supervivencia con deterioro del desarrollo
del recién nacido, incluidos un análisis de las ventajas de la adminis- neurológico. El menor riesgo fue similar al riesgo de recién nacidos
tración de glucocorticoides a la madre, la posible necesidad de una con 1 semana adicional de EG. Otros datos de varios estudios sugieren
cesárea, y la asistencia y reanimación del recién nacido en la sala de que, en términos de supervivencia y posibilidad de discapacidad a largo
partos. En segundo lugar, se debe informar a los padres acerca de los plazo, es adecuado alentar el tratamiento activo en mujeres con parto
posibles riesgos tanto del grado de prematuridad como de las inter- previsto a las 25 semanas de gestación o más tarde (Piecuch et al., 1997;
venciones terapéuticas propuestas (tablas 31.2 y 31.3). En tercer lugar, Wood et al., 2000; Rysavy et al., 2015). Estudios más recientes señalan
el neonatólogo debe investigar las creencias y actitudes de los padres que el tratamiento perinatal y neonatal proactivo puede aumentar
acerca del parto de un recién nacido extremadamente prematuro y la la tasa de supervivencia, así como la supervivencia sin discapacidad,
posibilidad de morbilidad a largo plazo. Este procedimiento de consulta en recién nacidos en edades gestacionales de tan solo 22-23 semanas
prenatal tiene especial importancia si se prevé un parto en el límite de (Rysavy et al., 2015; Serenius et al., 2015). De todos modos, aun con
la viabilidad (23-24 semanas de gestación) (Cummings et al., 2015). tratamiento proactivo, el riesgo de muerte y morbilidad grave es signifi-
Hay escasos datos sobre el proceso y los resultados de la consulta cativamente más alto antes de las 25 semanas de gestación (El-Metwally
prenatal con los padres de un recién nacido extremadamente prema- et al., 2002; Rysavy et al., 2015; Stoll et al., 2015). La mortalidad se
turo. Algunos estudios señalan que existe considerable incongruencia acerca al 70-80% en recién nacidos a las 23 semanas de gestación,
entre las actitudes de los obstetras, las enfermeras, los neonatólogos y la mayoría de los supervivientes presentan secuelas del desarrollo
y los padres respecto de la reanimación activa en la sala de partos neurológico (Vohr et al., 2000; Wood et al., 2000; Rysavy et al., 2015;
y el tratamiento de los recién nacidos extremadamente prematuros Stoll et al., 2015). Durante la consulta prenatal, se deben compartir

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CAPÍTULO 31 Recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer 393

TABLA  Recomendaciones de tratamiento para el manejo inicial de los recién nacidos de peso extremadamente
31.3 bajo al nacer
Tiempo después Tiempo después
del nacimiento Recomendación del nacimiento Recomendación
Sala de partos Asegure una buena termorregulación Primeras 24-48 h
Ventilación «suave» según sea necesario
Evite la hiperventilación y la hiperoxia Cardiovascular Monitorice la presión arterial, administre vasopresores
Administre un surfactante (en caso de abordaje según sea necesario
profiláctico) Valore al recién nacido para investigar permeabilidad
Inicie NCPAP (en caso de abordaje de CPAP precoz) hemodinámicamente significativa del conducto
arterioso persistente
Ingreso en la UCIN Obtenga una determinación del peso Obtenga un ecocardiograma si está indicado
Administre un surfactante en la primera hora
(en caso de abordaje de rescate) Respiratorio Administre dosis adicionales de surfactante según
Establezca un acceso vascular: esté indicado
• Catéter intravenoso periférico Mantenga la ventilación con volumen corriente bajo
• Catéter arterial umbilical Evite la hiperventilación y la hiperoxia
• Catéter venoso umbilical (central, doble luz) Extube al recién nacido y comience a usar CPAP tan
Inicie la administración de líquidos intravenosos pronto como sea posible
lo antes posible con glucosa y solución Manejo de líquidos Obtenga el peso cada 12-24 h
de aminoácidos Controle los electrólitos séricos, la glucemia y las
Limite las pérdidas de agua por evaporación concentraciones de calcio cada 4-8 h
(incubadora humidificada) Limite las pérdidas de agua por evaporación
Minimice la estimulación Administre cuidados para la piel
Evite la hiperventilación y la hiperoxia
Mantenga saturaciones de oxígeno diana entre el 88 Hematológico Obtenga un segundo hemograma
y el 93% Administre soporte transfusional según esté indicado
Obtenga muestras para un hemograma completo Controle la concentración de bilirrubina, administre
con fórmula leucocítica, hemocultivo, medición fototerapia si está indicada
de glucemia
Infección Considere suspender los antibióticos si los resultados
Administre antibióticos según esté indicado
de los hemocultivos son negativos a las 48 h
Dé información a los padres acerca de su hijo
Nutrición Inicie la administración de solución de aminoácidos,
nutrición parenteral
Neurológico Minimice la estimulación
Practique una ecografía craneoencefálica de cribado
Social Coordine una entrevista con la familia
CPAP, presión positiva continua en la vía respiratoria; NCPAP, presión positiva continua en la vía respiratoria nasal; UCIN, unidad de cuidados intensivos neonatales.

estos datos con los padres, y se debe dar la orientación adecuada para nacidos frágiles. La tabla 31.3 presenta una directriz de tratamiento
la toma de decisiones acerca del embarazo, el parto y la reanimación recomendada para las primeras horas posteriores al parto, y la tabla 31.4
del recién nacido. Algunos han argumentado que, dado el riesgo de muestra recomendaciones de cribado para complicaciones frecuentes.
discapacidad a largo plazo asociado con parto prematuro extremo y
la dificultad de tomar una decisión informada inmediatamente antes
del parto, los padres deben tener la oportunidad de analizar estos Sala de partos
problemas durante la asistencia prenatal habitual (Harrison, 2008). En el parto, es primordial la estricta atención al mantenimiento de
la temperatura corporal mediante el secado rápido y suave del recién
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Principios generales de la asistencia específica nacido, y el empleo de fuentes de calor adecuadas para evitar el estrés
por frío. Asimismo, se debe utilizar una envoltura o bolsa oclusiva de
de los recién nacidos de peso extremadamente polietileno para cubrir de inmediato la piel después del parto y evitar
bajo al nacer las pérdidas iniciales de calor por evaporación (Vohra et al., 1999; Reilly
et al., 2015). Muchos recién nacidos de PEBN necesitan alguna forma
Primeras horas de ventilación asistida inmediatamente después del parto, debido a un
esfuerzo respiratorio ausente o deficiente. Si se requiere ventilación con
Las primeras horas después del ingreso en la UCIN son cruciales para presión positiva, esta se debe practicar con baja presión inspiratoria
el recién nacido de PEBN, aunque hay variaciones significativas de la para prevenir la sobredistensión de los pulmones, que puede causar fil-
práctica entre hospitales y médicos. El cumplimiento meticuloso de tración aérea y otra lesión pulmonar, y con presión positiva al final de
los detalles en la sala de partos y durante las primeras horas posteriores la espiración (PEEP) para mantener el volumen pulmonar mediante un
al parto es esencial para ayudar a evitar algunas de las complicaciones bolsa autoinflable u, óptimamente, un reanimador con pieza en T que
inmediatas y a largo plazo que suele presentar el recién nacido de PEBN. permite la administración más constante de presión inspiratoria y PEEP.
Todas las UCIN deben tener un abordaje uniforme respecto de la asis- Asimismo, se deben evitar la hiperventilación y la hiperoxia; se debe
tencia inicial en la sala de partos y al ingresar en la UCIN de estos recién ajustar la administración de oxígeno durante los primeros minutos pos-

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394 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

TABLA  Cribado recomendado de complicaciones frecuentes en los recién nacidos de peso extremadamente
31.4 bajo al nacer
Complicación Cribado
HIV ECE los días 1-3; repita los días 7-10
Hemorragia de la matriz germinal Repita ECE a los 30 días
HIV con dilatación ventricular o sangrado intraparenquimatoso Repita ECE cada 3-7 días hasta la estabilización o resolución
Considere medir índices resistivos para investigar una dilatación ventricular progresiva
Patología de la sustancia blanca periventricular ECE el día 30; repita a las 36 semanas de edad posmenstrual o al alta
Considere resonancia magnética si los hallazgos de la ECE son equívocos
ROP Practique examen oftalmológico a las 4-6 semanas de edad posnatal
Repita cada 2 semanas en ausencia de ROP
Repita semanalmente en presencia de ROP
Repita dos veces a la semana en caso de enfermedad preumbral o de ROP
rápidamente progresiva
Cribado auditivo Investigación auditiva no antes de las 34 semanas de edad posmenstrual,
pero antes del alta para el regreso al hogar

ECE, ecografía craneoencefálica; HIV, hemorragia intraventricular; ROP, retinopatía del prematuro.

teriores al parto por medio de oximetría de pulso y dianas de saturación a una estrategia de rescate para el síndrome de dificultad respiratoria
de oxígeno específicas de tiempo, con una saturación diana del 85-95% (SDR) establecido en el recién nacido de PEBN. La administración
a los 10 min del nacimiento (Wyckoff et al., 2015). Se ha propuesto de un surfactante exógeno antes de los 15 min de vida indujo una
usar aire ambiente para la reanimación de estos recién nacidos a fin de reducción de las tasas de muerte neonatal, filtración aérea y el criterio
protegerlos de la hiperoxia y el daño pulmonar por radicales libres de de valoración combinado de DBP o muerte en comparación con el
oxígeno. Sin embargo, hay estudios que no han mostrado un beneficio abordaje de rescate selectivo. Estos resultados sugieren que, si los recién
en la evolución a corto plazo con el uso de baja concentración inicial de nacidos requieren, de hecho, intubación y ventilación mecánica poco
oxígeno (21-30%), en comparación con alta concentración de oxígeno después del nacimiento, se debe administrar tratamiento con surfac-
(> 65%), para la reanimación inicial de recién nacidos prematuros tante exógeno lo antes posible, preferiblemente en la sala de partos.
(Wyckoff et al., 2015). Desde entonces, en la mayoría de los estudios, los
recién nacidos reanimados recibieron oxígeno al 30% aproximadamente
en el momento de la estabilización; en la actualidad, el International Ingreso en la unidad de cuidados intensivos
Liaison Committee on Resuscitation recomienda comenzar la reanima- neonatales
ción inicial de los recién nacidos prematuros con oxígeno al 21-30%.
Datos actuales sugieren que muchos recién nacidos extremadamente Todos los recién nacidos deben ser pesados en el momento del ingreso;
prematuros que respiran en forma espontánea pueden ser tratados la determinación frecuente de pesos posteriores es una herramienta
de manera exitosa con presión positiva continua en la vía respirato- valiosa para el manejo del equilibrio hidroelectrolítico. En muchos
ria (CPAP) iniciada en la sala de partos (Aly et al., 2005b; Lindner centros, los recién nacidos de PEBN suelen ser colocados bajo un
et al., 1999; Morley et al., 2008; SUPPORT Study Group of the calefactor radiante para facilitar el acceso (p. ej., para la colocación
Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network et al., de catéteres). Dadas las altas pérdidas transepidérmicas de líquido
2010a). El uso sistemático de CPAP inmediatamente después del parto de estos recién nacidos, se deben administrar soluciones intravenosas
puede evitar la necesidad de intubación en recién nacidos con una EG (i.v.) con glucosa al 5-10% lo antes posible después del ingreso, y se
de 24 semanas o más, y a medida que se ha ido adquiriendo experiencia deben hacer esfuerzos para reducir las pérdidas de agua por evaporación
con este abordaje, su éxito ha mejorado (Aly et al., 2005b; Finer, 2006). mediante el aumento de la humedad relativa que rodea al recién nacido.
Según un informe, este abordaje evitó la ventilación mecánica en Las necesidades de líquido aumentan con EG más bajas, debido a la
alrededor de un tercio de los recién nacidos con EG de 25 semanas mayor proporción superficie corporal:peso corporal y a la inmadurez
o menos y en casi el 80% de los recién nacidos con EG de 28 semanas o de la piel. La inmadurez renal también puede provocar grandes pér-
más (Aly et al., 2005b). Metaanálisis de los estudios aleatorizados dis- didas hidroelectrolíticas que deben ser controladas y repuestas. Por lo
ponibles de CPAP frente a agente tensioactivo (surfactante) profiláctico general, los líquidos i.v. administrados a una velocidad de 80-100 ml/
indican que el uso intensivo de tratamiento precoz con CPAP en la kg/día serán suficientes para mantener la hidratación adecuada, en
sala de partos se asocia con un menor riesgo de muerte o DBP (Rojas- tanto se minimicen las pérdidas de agua por evaporación. El estado de
Reyes et al., 2012; Fischer et al., 2013; Schmolzer et al., 2014), y debe hidratación durante los primeros días de vida se valora por los cambios
considerarse el modo preferido de soporte respiratorio inicial en el del peso corporal. Además, se deben medir las concentraciones séricas
recién nacido de PEBN que respira espontáneamente después del parto. de electrólitos cada 6-8 h según el grado de inmadurez cutánea del
Persiste cierta controversia respecto del mejor abordaje para el recién nacido; también se debe controlar la glucemia para valorar la
tratamiento precoz con surfactante exógeno en recién nacidos extrema- intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia. En los primeros 2-3 días
damente prematuros que necesitan intubación en la sala de partos o en de vida, la concentración sérica de sodio es un marcador razonable del
quienes el tratamiento precoz con CPAP fracasa debido a dificultad res- estado de agua libre, pero, de ahí en adelante, a medida que aumenta
piratoria grave. Soll (2009) comunicó un metaanálisis de ocho estudios el índice de filtración glomerular, las pérdidas urinarias de sodio se
aleatorizados sobre el uso de surfactante natural como profilaxis frente vuelven menos fiables.

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CAPÍTULO 31 Recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer 395

Un escudo térmico plástico usado junto con el calefactor radiante extremadamente prematuros tienen una barrera epidérmica madura
puede reducir las pérdidas transepidérmicas de agua; alternativamente, alrededor de las 2 semanas de vida. Hasta ese momento, puede sobre-
se puede utilizar una carpa de polietileno con una infusión de aire venir una lesión cutánea de espesor completo en el recién nacido de
humidificado y calentado. Varios estudios sugieren que el manejo de PEBN por causas en apariencia inocuas, como presión local por la
líquidos mejora mediante el uso de una incubadora humidificada en posición corporal, eliminación de adhesivos y exposición prolongada
lugar de un calefactor radiante, debido a las menores pérdidas de agua a productos que contienen alcohol o yodo. Este tipo de lesión puede
(Gaylord et al., 2001; Meyer et al., 2001). La exposición a alta hume- causar pérdidas transepidérmicas de agua de mayor magnitud, un riesgo
dad puede elevar la tasa de colonización cutánea con microorganismos aún más alto de infección hospitalaria y cicatrización significativa.
gramnegativos, aunque no se observó aumento de la tasa de infecciones Debido a estos riesgos, se debe incorporar la preservación de la
hospitalarias en varios estudios aleatorizados que compararon incu- integridad cutánea en el cuidado del recién nacido extremadamente
badoras con calefactores radiantes (Flenady y Woodgate, 2002). Sin prematuro (tabla 31.5). Las necesidades mínimas consisten en uso limi-
embargo, la regulación de la temperatura en los recién nacidos más tado de adhesivos y extremo cuidado al retirarlos, cambio de posición
pequeños durante los primeros días puede resultar más difícil en una frecuente del recién nacido para evitar puntos de presión sobre la piel
incubadora que en un calefactor radiante con servocontrol, debido a y empleo de ropa de cama suave o un colchón de agua. A veces es útil
los rápidos descensos de la temperatura cuando se abren las puertas de aplicar hidrocoloides al recién nacido en zonas donde la cinta adhesiva
la incubadora para asistir al recién nacido (Meyer et al., 2001). puede permanecer en contacto prolongado con la piel (p. ej., fijación de
un catéter umbilical o un tubo endotraqueal) para evitar la aplicación
Acceso vascular directa de la cinta, dado que son retirados con mayor facilidad que la
cinta adhesiva convencional. Asimismo, se pueden utilizar apósitos
Durante los primeros días de vida se requiere un control estricto de la presión
arterial, los gases en la sangre arterial y los parámetros químicos séricos en
la mayoría de los recién nacidos de PEBN patológicos; por consiguiente, TABLA  Recomendaciones prácticas para el cuidado
es ventajoso colocar un catéter arterial umbilical para contar con acceso 31.5 de la piel de los recién nacidos de peso
fiable en los recién nacidos que necesitan ventilación asistida. La infusión de extremadamente bajo al nacer
solución salina diluida a la mitad con 0,5 unidades de heparina por milíme-
tro a una velocidad baja (0,5-1 ml/h) suele ser suficiente para mantener la Intervención Recomendaciones
permeabilidad del catéter. Si bien la administración de una solución salina Aplicación Aumente la adhesividad mediante la aplicación
en lugar de una solución de glucosa-agua en la vía arterial umbilical puede de adhesivos sobre una superficie cutánea seca y limpia
complicar el manejo hidroelectrolítico, esta desventaja es compensada por la Evite usar alcohol para limpiar la piel
ventaja de la medición fiable de la glucemia, que con frecuencia es necesaria, Use la menor cantidad de cinta posible
sin molestar al recién nacido. La colocación de un catéter venoso central Coloque una capa de hidrocoloide o pectina
umbilical (extremo en la unión de la vena cava inferior con la aurícula dere- sobre la piel antes de la aplicación de un
cha) al mismo tiempo que se coloca el catéter arterial umbilical también adhesivo fuerte
proporciona al médico acceso venoso fiable para la infusión de líquidos, Evite usar adhesivos sobre zonas de solución
medicaciones y hemoderivados. El empleo de un catéter venoso umbilical de continuidad de la piel
de doble luz a menudo evita la colocación de una vía i.v. periférica en los Evite usar agentes que se unen a adhesivos
primeros días de vida, y ayuda a preservar sitios i.v. y la integridad de la piel. (p. ej., benzoína)
El período durante el que se dejan colocados los catéteres umbilicales Use preferencialmente gel hidrófilo o adhesivos
de pectina
varía según los hospitales. En la mayoría de los centros, el uso de vías
umbilicales se suele suspender a los 7-10 días, debido a la posibilidad Eliminación Evite usar disolventes y solventes para adhesivos
de infección relacionada con el catéter y de complicaciones vasculares, del adhesivo Utilice una torunda de algodón húmeda y tibia
aunque es inusual que se necesite acceso arterial más allá de algunos para saturar periódicamente los adhesivos
días después del nacimiento. Antes de retirar el catéter umbilical, es de hidrogel (evite el secado excesivo
aconsejable introducir un catéter venoso central percutáneo con la punta y la sobresaturación)
ubicada en la unión de la vena cava superior o inferior y la aurícula Facilite la eliminación del adhesivo con aceite
derecha, destinado a la infusión de nutrición parenteral (v. apartado mineral, vaselina y emolientes si no es
«Tratamiento nutricional», más adelante). Este catéter ayuda a mantener necesario volver a aplicarlo
el acceso i.v. para propósitos nutricionales sin elevar el riesgo de infec- Aplicación Los recién nacidos con < 27 semanas de gestación
ciones relacionadas con el catéter, y reduce la necesidad de establecer y de emolientes se pueden beneficiar del uso de emolientes
mantener vías i.v. periféricas (Parellada et al., 1999; Janes et al., 2000). Evite usar recipientes multidosis (p. ej., frascos
La incidencia de complicaciones de los catéteres centrales percutáneos, grandes)
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incluidas las infecciones relacionadas con el catéter, es más baja si un Utilice emolientes hidrófilos no perfumados y no
número limitado de personal de la UCIN coloca y mantiene las vías. irritantes
Reconozca la posibilidad de que los emolientes
interfieran en las propiedades adhesivas y
Cuidado de la piel conductivas de los dispositivos de monitorización
La piel de un recién nacido a las 23-26 semanas de gestación es suma-
Eliminación Limpie delicadamente con un paño suave o gasa
mente inmadura y es ineficaz como barrera epidérmica. La deficiente del emoliente si el sitio está contaminado
función de la barrera epidérmica del recién nacido extremadamen- Evite los intentos reiterados de limpiar por
te prematuro induce alteraciones de la termorregulación y el equilibrio completo la piel (efecto de fricción no deseado)
hídrico, así como soluciones de continuidad de la integridad cutánea, Elimine los emolientes antes de fijar termistores
lo que puede aumentar el riesgo de infección. En el feto, el estrato cór- u otros dispositivos de monitorización
neo, que es responsable de la función de barrera epidérmica, no madura
desde el punto de vista funcional hasta alrededor de las 32 semanas de Datos tomados de Hoath S, Narendran V. Adhesives and emollients in the preterm infant. Semin
gestación (Rutter, 2000). Sin embargo, el proceso de maduración se Neonataol. 2000;5:289–296.
acelera después del nacimiento, de manera que los recién nacidos más

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396 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

adhesivos de poliuretano o hidrogeles para proteger zonas de fricción mayoría de las UCIN utilizan CPAP (administrada a través de cánulas
de la piel y heridas superficiales. nasales a 5-8 cmH2O) como primer modo de ventilación asistida en los
Se ha estudiado la aplicación profiláctica de pomadas emolientes recién nacidos de PEBN que respiran de forma espontánea, y se inicia
sin conservantes para proteger la piel del recién nacido de PEBN (Lane en la sala de partos (Lindner et al., 1999; Rojas-Reyes et al., 2012;
y Drost, 1993; Nopper et al., 1996; Edwards et al., 2004). Varios Fischer et al., 2013). En estudios retrospectivos, se ha informado
estudios pequeños demostraron pérdidas transepidérmicas de agua de que la CPAP empleada de esta manera disminuye la necesidad de
menor volumen, mejor estado de la piel y riesgo más bajo de infección ventilación mecánica (Poets y Sens, 1996; Gittermann et al., 1997),
hospitalaria presunta o comprobada con la aplicación profiláctica de la necesidad de tratamiento con surfactante y la incidencia de DBP
pomadas emolientes. Sin embargo, una comunicación documentó un (Lindner et al., 1999; Aly, 2001; de Klerk y de Klerk, 2001; Aly
aumento de la tasa de infecciones sistémicas por levaduras en una única et al., 2005b). En un estudio prospectivo (Morley et al., 2008) se
UCIN, que coincidió con la implementación del uso de emolientes aleatorizó a recién nacidos de 25-28 semanas de EG que respiraban en
profilácticos en recién nacidos de PEBN y que volvió a la cifra basal forma espontánea, pero necesitaron asistencia ventilatoria a los 5 min
una vez suspendido dicho uso (Campbell et al., 2000). En el estudio del parto a tratamiento con CPAP nasal o intubación y ventilación
de mayor envergadura hasta la fecha, los recién nacidos aleatorizados mecánica. En los recién nacidos asignados a recibir CPAP, el 56% no
a recibir emoliente profiláctico mostraron mejor integridad cutánea requirieron intubación, y el uso de surfactante se redujo a la mitad. Si
durante el primer mes de vida, pero presentaron una tasa más alta de bien los criterios de valoración respiratorios a las 36 semanas de edad
infección hospitalaria bacteriana que un grupo control en el que no se posmenstrual fueron equivalentes en los dos grupos del estudio, un
usaron emolientes (Edwards et al., 2004). Dadas estas preocupaciones, mayor número de recién nacidos asignados a tratamiento inicial con
no se recomienda la aplicación sistemática de emolientes; sin embargo, CPAP presentaron neumotórax (9 frente al 3%). Sin embargo, como
el uso selectivo en recién nacidos de PEBN expuestos a presentar solu- ya se mencionó, metaanálisis de estudios aleatorizados prospectivos
ciones de continuidad cutáneas significativas puede resultar eficaz como de tratamiento precoz con CPAP frente a intubación y tratamiento
complemento de otros tipos de cuidados locales de la piel ya descritos. precoz con surfactante muestran que el tratamiento inicial con CPAP
se asoció con un menor riesgo de muerte o DBP, y el número que se
debió tratar para prevenir un caso de muerte o DBP varió de 25 a 35
Ventilación mecánica y soporte respiratorio (Rojas-Reyes et al., 2012; Fischer et al., 2013). Alternativamente, se
no invasivo puede recurrir a CPAP después de administrar tratamiento profiláctico
o de rescate con surfactante durante un período breve de intubación
Un alto porcentaje de recién nacidos de PEBN requieren algún nivel y ventilación con presión positiva (técnica INSURE [intubar, sur-
de ventilación asistida para sobrevivir. Datos de modelos animales de factante, extubar]) (Verder et al., 1999; Booth et al., 2006; Dunn
SDR indican que la ventilación con presión positiva, con volúmenes et al., 2011). Estudios observacionales sobre este abordaje muestran
corrientes grandes, daña el endotelio de los capilares pulmonares, el que alrededor de un cuarto de los recién nacidos antes de las 27 sema-
epitelio alveolar y de las vías respiratorias, y las membranas basales nas de gestación no requiere un curso ulterior de ventilación mecánica
(Dreyfuss, 1998). Este daño mecánico provoca filtración de líquido, y que es menos probable que presente DBP (Dani et al., 2004; Booth
proteínas y sangre hacia las vías respiratorias, los alvéolos y los espacios et al., 2006). En estudios aleatorizados de la técnica INSURE frente
intersticiales, con la consiguiente inhibición de la actividad del surfac- a ventilación mecánica más prolongada tras la administración de
tante y daño pulmonar adicional. En consecuencia, ha aumentado el surfactante en recién nacidos con SDR, el abordaje INSURE se asoció
uso de CPAP como método de primera línea de soporte respiratorio con menor necesidad de ventilación mecánica y de suplementos de
para evitar la ventilación mecánica en recién nacidos de PEBN en los oxígeno a los 28 días (Polin et al., 2014). En la actualidad se están
últimos años (Schmolzer, 2014). En los recién nacidos que sí necesitan investigando métodos alternativos de administración de surfactante,
ventilación mecánica, hay datos que sugieren que una estrategia con como instilación en la faringe, surfactante en aerosol o administración
respirador que evita grandes modificaciones del volumen corriente a través de un catéter endotraqueal delgado para evitar la necesidad
puede reducir la lesión pulmonar inducida por el respirador en recién de intubación con un tubo endotraqueal (Kribs y Hummler, 2016).
nacidos de PEBN, un objetivo terapéutico importante. Aún es un tema La CPAP se puede administrar mediante un respirador mecánico
controvertido el modo, el momento y la aplicación óptimos del soporte convencional de flujo continuo, un dispositivo de flujo variable que
ventilatorio usados en el tratamiento inicial del recién nacido de PEBN ajusta el flujo durante el ciclo respiratorio o CPAP «de burbuja», en
para cumplir este objetivo. Sin embargo, los objetivos de todas las estra- la que se sumerge un tubo en agua hasta la profundidad deseada para
tegias de ventilación asistida en el recién nacido de PEBN deben ser generar CPAP, con flujo gaseoso continuo que burbujea a través del
similares y consisten en: 1) brindar el mínimo nivel posible de soporte tubo sumergido. Datos en animales sugieren que la CPAP de burbuja
ventilatorio que mantenga una oxigenación y ventilación adecuadas y aumenta el volumen pulmonar y mejora el intercambio gaseoso más
prevenga la atelectasia, y 2) tratar de reducir la lesión pulmonar aguda que la CPAP convencional (Pillow et al., 2007), quizá por los efectos
y crónica secundaria a barotraumatismo, volutraumatismo y toxicidad de las presiones intranasales más altas generadas por el agua burbujeante
del oxígeno (Clark et al., 2000; Berger et al., 2013; Committee on (Kahn et al., 2008). Otros datos señalan que es posible reducir el
Fetus and Newborn, 2014). trabajo respiratorio y la asincronía toracoabdominal con dispositivos
de flujo variable (Liptsen et al., 2005). Aún se debe dilucidar si estas
Ventilación no invasiva diferencias son clínicamente relevantes.
Muchas unidades han comenzado a emplear una cánula nasal de
En un estudio clásico que compara la incidencia de DBP entre UCIN, alto flujo (CNAF) como alternativa a los dispositivos de CPAP con-
Avery et al. (1987) comunicaron que el uso de CPAP era más frecuente vencionales. Por lo general, el tratamiento con CNAF hace referencia
e intenso en la UCIN con la incidencia más baja que en las otras UCIN. a la administración de oxígeno mezclado, calentado y humidificado
Van Marter et al. (2000) confirmaron estas observaciones. a flujos mayores de 1 litro por minuto a través de pequeñas cánulas
En teoría, la CPAP precoz protege al pulmón inmaduro de la binasales. Las ventajas comunicadas del tratamiento con CNAF son la
lesión causada por respiraciones corrientes con presión positiva al facilidad de uso y la incidencia más baja de rotura nasal en comparación
preservar la función del surfactante, aumentar el volumen alveolar con el tratamiento con CPAP convencional (Manley y Owen, 2016).
y la capacidad residual funcional, aumentar la estabilidad alveolar y Las posibles desventajas comprenden la administración de presión de
mejorar la concordancia ventilación-perfusión. Asimismo, puede distensión variable (tanto baja como alta), y algunos estudios han mos-
estimular el crecimiento del pulmón inmaduro. En la actualidad, la trado una duración más prolongada del soporte respiratorio en caso de

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CAPÍTULO 31 Recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer 397

tratamiento con CNAF que en caso de tratamiento con CPAP. Hasta la tensibilidad pulmonar pueden requerir presiones medias, presiones
fecha, hay limitados estudios aleatorizados que comparen el tratamiento inspiratorias máximas y PEEP más altas en la vía respiratoria, y tiem-
con CNAF o con CPAP como soporte inicial o postextubación en pos inspiratorios más prolongados que los empleados habitualmente
recién nacidos extremadamente prematuros, pero estos sugieren que en la ventilación inicial. Una vez establecida la necesidad de ventilación
el tratamiento con CNAF puede representar una alternativa aceptable mecánica más prolongada, muchos centros toleran valores diana más
al tratamiento con CPAP en algunos recién nacidos, en particular los altos de Paco2 en un intento de limitar la lesión pulmonar adicional
que tienen EG de 26 semanas o más (Cummings y Polin, 2016; Owen inducida por el respirador.
y Manley, 2016).
Ventilación de alta frecuencia
Ventilación mecánica convencional En los últimos 20 años, la aplicación de ventilación de alta frecuencia
Los médicos de la UCIN disponen de muchos modos distintos de (VAF) en recién nacidos con insuficiencia respiratoria ha generado
ventilación mecánica convencional para el tratamiento respiratorio considerable interés, porque esta técnica permite la ventilación con
del recién nacido de PEBN que requiere ventilación mecánica. Todos pequeños volúmenes corrientes. Los resultados de estudios que utili-
los modos avanzados de ventilación mecánica para recién nacidos zaron VAF en modelos animales de SDR han sido prometedores para
incluyen alguna versión de ventilación obligatoria intermitente sin- prevenir la lesión pulmonar, pero los resultados de estudios clínicos
cronizada (SIMV). En el recién nacido prematuro, la SIMV, en la que sobre esta técnica ventilatoria, no. Pese a numerosos estudios clínicos,
el ciclo inspiratorio se sincroniza con el esfuerzo propio del paciente, continúa la controversia sobre las indicaciones de VAF en recién naci-
es mejor que la ventilación obligatoria intermitente convencional en dos de PEBN acerca de si la VAF es más eficaz que otros modos de
términos de oxigenación, ventilación, trabajo respiratorio y variabili- ventilación en caso de SDR, si la VAF reduce los resultados adversos
dad de la presión arterial (Cleary et al., 1995; Hummler et al., 1996; (específicamente, DBP) y si la probabilidad de complicaciones a largo
Jarreau et al., 1996). Sin embargo, las limitaciones tecnológicas de plazo significativas es mayor con VAF que con ventilación mecánica
capacidad de algunos respiradores para sincronizar las respiraciones convencional.
generadas por esfuerzos inspiratorios muy débiles pueden imposibi- Los primeros estudios de VAF antes del tratamiento de reemplazo
litar el uso de SIMV en los recién nacidos más pequeños. Gracias al con surfactante no demostraron ninguna ventaja pulmonar de la VAF
avance del diseño de los respiradores, han aparecido otros modos de respecto de la ventilación mecánica convencional, y sugirieron un
ventilación desencadenada por el paciente, como los de garantía de aumento de las tasas de filtración de aire y alteraciones intracraneales
volumen, asistida/controlada y presión de soporte, que han reem- en los recién nacidos tratados con VAF (The HIFI Study Group, 1989).
plazado a la SIMV convencional como tratamientos ventilatorios Estudios posteriores en recién nacidos de PEBN que recibieron sur-
de primera línea (Reyes et al., 2006). Las estrategias dirigidas por factante tampoco demostraron ninguna reducción de la incidencia de
volumen suelen permitir la ventilación a presiones más bajas y con DBP en los recién nacidos tratados con VAF (Rettitz-Volk et al., 1998;
volúmenes corriente mejor controlados que la SIMV convencional Thome et al., 1999; Johnson et al., 2002).
y, en consecuencia, pueden proteger a los pulmones con deficiencia Un estudio rigurosamente controlado de VAF como modo primario
de surfactante. En metaanálisis, las estrategias ventilatorias dirigidas de ventilación asistida comparada con ventilación mecánica conven-
por volumen frente a las limitadas por presión se asocian con un cional fue el primero en señalar una pequeña ventaja del uso precoz
riesgo más bajo de muerte o DBP, neumotórax, hipocapnia, días de de VAF para reducir la incidencia de DBP o muerte sin aumentar
ventilación, y el criterio de valoración combinado de leucomalacia la incidencia de complicaciones a corto plazo en recién nacidos de
periventricular y hemorragia intraventricular (HIV) de grado 3 o 4 PEBN. Courtney et al. (2002) compararon la ventilación oscilatoria
(Wheeler et al., 2010; Peng et al., 2014). Aún no se ha esclarecido de alta frecuencia (VOAF) con la SIMV en un estudio aleatorizado
si estos beneficios a corto plazo determinan mejoría a largo plazo que incorporó a 500 recién nacidos de PEBN. En el grupo tratado con
de la evolución respiratoria o del desarrollo neurológico (Stefanes- VOAF, observaron una disminución pequeña, pero significativa, de
cu et al., 2015). En cambio, la hiperventilación (presión parcial de la incidencia de DBP en los supervivientes, una necesidad de menos
dióxido de carbono [Paco2] < 35 mmHg) se ha asociado con un dosis de surfactante exógeno y un tiempo más breve hasta la extubación
riesgo más alto de aparición de DBP (Garland et al., 1995; Van Marter exitosa. No se advirtió ninguna diferencia en otras complicaciones de
et al., 2000) y secuelas del desarrollo neurológico en recién nacidos la prematuridad entre los dos grupos. En otro estudio de VOAF frente
de PEBN (Wiswell et al., 1996). a ventilación convencional, si bien no se detectaron diferencias en la
En respuesta a esta sugerencia de peor evolución pulmonar en recién incidencia de DBP en el estudio original (Johnson et al., 2002), se
nacidos hiperventilados, se ha propuesto una estrategia de ventilación observó función pulmonar superior en la adolescencia en los individuos
mínima o hipercapnia permisiva para recién nacidos de PEBN (Ryu asignados a recibir VOAF (Zivanovic et al., 2014).
et al., 2012). En el mayor estudio hasta la fecha de esta estrategia venti- Estos resultados sugieren que, cuando la utilizan profesionales
latoria, Carlo et al. (2002) aleatorizaron a 220 recién nacidos con peso experimentados acorde con un protocolo estricto, la VAF confiere cierta
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de nacimiento de 501 a 1.000 g a recibir ventilación mínima (Paco2 protección contra la lesión pulmonar en recién nacidos de PEBN. Aún
diana > 52 mmHg) o ventilación habitual (Paco2 diana < 48 mmHg). no se ha esclarecido si se obtiene esta misma ventaja en las circuns-
No se observó ninguna diferencia en la tasa de muerte, DBP u otras tancias clínicas habituales en centros menos experimentados y si el
patologías a corto plazo entre los dos grupos. Los posibles riesgos de modo de ventilación puede influir en la incidencia de otras complica-
una Paco2 alta son aumentos de la perfusión cerebral y la resistencia ciones. Algunas UCIN con máxima experiencia en VAF la utilizan de
vascular pulmonar, y pH más bajo. Al no haber datos claros para res- manera sistemática como modo inicial de ventilación en recién nacidos
paldar el beneficio y la seguridad de los valores más altos de hipercapnia, de PEBN. La mayoría de los centros continúan usando ventilación
la mayoría de los centros dirigen su estrategia ventilatoria convencional dirigida por volumen con bajos volúmenes corrientes y objetivos de
para mantener la Paco2 entre 45 y 55 mmHg durante los primeros días ventilación razonables como modo inicial de ventilación para recién
de ventilación mecánica en el recién nacido de PEBN. nacidos de PEBN, y reservan la VAF para recién nacidos en quienes
En recién nacidos cuya patología pulmonar impide la extubación fracasa la ventilación convencional y el tratamiento con surfactante.
en los primeros días de vida, los cambios de la dinámica pulmonar en Esta última práctica parece aconsejable dados los posibles riesgos de la
las primeras 1-2 semanas suelen exigir una modificación de la estrategia VAF, como sobredistensión pulmonar inadvertida, alteración del gasto
ventilatoria. En los primeros estadios de la enfermedad pulmonar cardíaco y mayor presión venosa central que puede causar hemorragia
crónica, la mayor resistencia de las vías respiratorias y la menor dis- intracraneal.

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Tratamiento del síndrome de dificultad El criterio de valoración primario compuesto de muerte, parálisis cere-
bral, retraso cognitivo, sordera o ceguera a los 18-22 meses de edad
respiratoria y la apnea con presión positiva también se redujo en los recién nacidos aleatorizados a recibir citrato
continua en la vía respiratoria y cánula nasal de cafeína (Schmidt et al., 2007), aunque estos beneficios no persistían
de alto flujo después de la extubación a los 5 años de edad (Schmidt et al., 2012). La administración más
precoz (< 3 días) de cafeína comparada con la más tardía (> 3 días)
En recién nacidos de PEBN se suele utilizar CPAP después de la extu- parece asociarse con mejor evolución en recién nacidos de PEBN (Patel
bación para estabilizar la capacidad residual funcional y reducir la et al., 2013). El efecto de la cafeína sobre la incidencia de DBP puede
frecuencia de crisis apneicas tras la mejoría de la patología pulmonar. ser secundario a la menor lesión pulmonar inducida por respirador en
Todos los recién nacidos de PEBN deben ser extubados en cuanto se los recién nacidos tratados con cafeína, porque su administración se
hayan recuperado del SDR agudo y deben recibir una prueba de CPAP asoció con menor duración de la ventilación con presión positiva y del
para protegerlos de lesión pulmonar adicional inducida por el res- tratamiento con suplementos de oxígeno (Schmidt et al., 2006). No
pirador. Cuando se utiliza en combinación con metilxantina, la CPAP se ha esclarecido si se debe recomendar el uso profiláctico de cafeína
disminuye la necesidad de reintubación debido a dificultad respiratoria para la prevención primaria de la DBP o para mejorar los criterios de
progresiva o apnea (Davis et al., 2003). Se ha estudiado el tratamiento valoración de desarrollo neurológico en todos los recién nacidos
con CNAF como sustituto del tratamiento con CPAP convencional de PEBN independientemente de la necesidad de ventilación mecánica,
para prevenir el fracaso postextubación. Datos de estos estudios sugieren y se necesitan más estudios.
que el tratamiento con CNAF es similar al tratamiento con CPAP
para prevenir el fracaso de la extubación en recién nacidos con más de Óxido nítrico inhalado
26 semanas de gestación y que se asocia con menor traumatismo nasal
El óxido nítrico inhalado (iNO) puede mejorar la evolución pulmonar
(Cummings y Polin, 2016; Manley y Owen, 2016).
en algunos recién nacidos de muy bajo peso al nacer (MBPN) mediante
Asimismo, el tratamiento con cafeína previo a la extubación ha
mecanismos que se considera que inducen menor resistencia vascular
mostrado reducir la incidencia de apnea y la necesidad de reintubación
pulmonar o mejor concordancia ventilación-perfusión, broncodilata-
en recién nacidos prematuros. Muchos recién nacidos de PEBN se
ción, efectos antiinflamatorios, promoción del remodelado pulmonar
benefician con el uso prolongado de CPAP a través de cánulas nasales
en respuesta a la lesión o normalización de la función del surfactante.
después de la extubación, en especial los que tienen episodios frecuentes
Como tratamiento de rescate en recién nacidos de PEBN con insufi-
o graves de apnea y bradicardia resistentes a la metilxantina. En la
ciencia respiratoria hipóxica grave, el tratamiento con iNO no mejora
actualidad, algunos centros practican ventilación asistida a través de
la evolución pulmonar ni la supervivencia, y se puede asociar con mayor
cánulas nasales (ventilación con presión positiva intermitente nasal)
mortalidad o mayor incidencia de HIV (Van Meurs et al., 2005). Hay
para evitar la intubación (Kirpalan et al., 2013); este método puede
distintos resultados de los estudios sobre tratamiento con iNO que
ser más eficaz que la CPAP convencional para prevenir el fracaso post­
incluyeron a recién nacidos prematuros con enfermedad pulmonar
extubación en algunos recién nacidos (Bhandari et al., 2009). De todos
menos grave que presentaban riesgo de DBP. En el estudio Nitric Oxide
modos, los recién nacidos más pequeños y menos maduros pueden
for the Prevention of Chronic Lung Disease, un estudio multicéntrico de
necesitar ventilación mecánica prolongada, debido a crisis apneicas
recién nacidos dependientes del respirador con un peso de nacimiento
graves que no responden a otros tratamientos.
de 500-1.250 g, el tratamiento con iNO iniciado a los 7-14 días y
continuado durante un total de 23 días aumentó la supervivencia sin
Tratamientos complementarios para prevenir DBP en comparación con placebo (Ballard et al., 2006). Por el contrario,
la displasia broncopulmonar en un estudio multicéntrico de tratamiento con iNO iniciado antes de
las 48 h de vida y continuado durante 21 días (20 partes por millón
Suplementos de vitamina A [ppm] durante 3-4 días, reducido luego a 10, 5 y 2 ppm durante 7 días
Los recién nacidos de PEBN tienen escasos depósitos de vitamina A. cada concentración) en recién nacidos con un peso de nacimiento de
Teniendo en cuenta el papel de la vitamina A en promover la curación 500-1.250 g que seguían necesitando ventilación mecánica, solo los
pulmonar, su deficiencia se ha vinculado con un riesgo más alto de recién nacidos con un peso de nacimiento superior a 1.000 g tratados
presentar DBP. En un estudio multicéntrico de gran envergadura, los con iNO mostraron un beneficio pulmonar (Kinsella et al., 2006).
suplementos de vitamina A (5.000 UI administradas por vía intramus- Asimismo, la probabilidad de presentar evidencia ecográfica de lesión
cular tres veces por semana durante 4 semanas) redujeron la evidencia cerebral fue menor en los recién nacidos tratados de este último estudio
bioquímica de deficiencia de vitamina A y disminuyeron la inciden- que en los recién nacidos control. El seguimiento a largo plazo de los
cia de DBP en un 12% sin efectos adversos en recién nacidos de PEBN últimos dos estudios sugiere que el tratamiento con iNO es seguro y
que necesitaron ventilación mecánica o suplementos de oxígeno a las puede mejorar la evolución pulmonar a largo plazo (Hibbs et al., 2008;
24 h de vida (Tyson et al., 1999). Teniendo en cuenta estos datos de Watson et al., 2009). Sin embargo, la Food and Drug Administration
eficacia y la aparente seguridad, muchas UCIN optan por administrar estadounidense no ha aprobado el uso de iNO para la prevención de
suplementos de vitamina A según se describió anteriormente a todos la DBP, y se debe desalentar su uso sistemático hasta que se realicen
los recién nacidos de PEBN a partir de las 24 h de vida. Sin embargo, más estudios para definir el beneficio clínico, si es que hay alguno, y la
la aceptación generalizada de este tratamiento se ha visto limitada por dosificación y duración del tratamiento.
la preocupación respecto de la necesidad de tres inyecciones intramus-
culares por semana, y el dolor y el estrés asociados para el recién nacido, Corticoesteroides sistémicos
así como por la escasez crónica de medicación. La inflamación también desempeña un papel importante en la pato-
genia de la DBP; por consiguiente, se han usado ampliamente dosis
Cafeína farmacológicas de corticoesteroides sistémicos para la prevención y el
En un estudio prospectivo, enmascarado, aleatorizado, de recién tratamiento de la DBP en recién nacidos de PEBN. La administración
nacidos con un peso de nacimiento de 500-1.250 g, la iniciación del de corticoesteroides sistémicos para la prevención o el tratamiento de la
tratamiento con citrato de cafeína (dosis inicial de 20 mg/kg, seguida DBP es una de las intervenciones farmacológicas mejor estudiadas en
de 5 mg/kg/día) en los primeros 10 días de vida disminuyó la tasa recién nacidos de PEBN. Varios estudios han investigado la adminis-
de DBP (un criterio de valoración secundario) en comparación con tración precoz (< 7 días de vida) de corticoesteroides, en general
placebo (36 frente al 47%) sin efectos adversos (Schmidt et al., 2006). dexametasona, para prevenir la aparición de DBP en recién nacidos en

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riesgo (Rastogi et al., 1996; Garland et al., 1999; Stark et al., 2001). digestivo. Los beneficios documentados de la alimentación trófica son
Un metaanálisis de estudios en los que se usaron corticoesteroides para concentraciones plasmáticas más altas de hormonas digestivas, un
prevenir en lugar de tratar la DBP establecida indicó que el tratamiento patrón de motilidad intestinal más maduro, menor incidencia de coles-
corticoesteroide precoz en recién nacidos de PEBN da por resultado tasis, mayor absorción de calcio y fósforo, y mejor tolerancia precoz a la
una extubación más rápida y una incidencia más baja de DBP (Halliday alimentación enteral. La alimentación trófica no se ha asociado con un
et al., 2002; Doyle et al., 2014a), aunque no se observó ningún efecto riesgo más alto de enterocolitis necrosante ni de otros efectos adversos;
sobre la mortalidad. En cambio, los recién nacidos tratados con corti- por lo tanto, no hay ninguna ventaja clínica en diferir la iniciación de
coesteroides tuvieron una incidencia más alta de complicaciones a corto la alimentación en el recién nacido de PEBN médicamente estable.
plazo, como hiperglucemia, hipertensión, escaso crecimiento, y sangra- La intolerancia alimentaria, manifestada por residuo gástrico que
do y perforaciones intestinales (Garland et al., 1999; Stark et al., 2001; supera el 25-50% del volumen administrado, distensión abdominal
Watterberg et al., 2004; Doyle et al., 2014a). Más importante aún, o sangre microscópica en las heces, es frecuente en recién nacidos de
los datos del seguimiento a largo plazo señalan que la exposición a PEBN y puede ser difícil de diferenciar de los primeros estadios de la
corticoesteroides para la prevención o el tratamiento de la DBP plantea enterocolitis necrosante. Puede impedir el avance de la nutrición enteral
el riesgo de secuelas neurológicas en los recién nacidos tratados, como durante días a semanas, lo que complica el tratamiento nutricional y
escaso crecimiento cefálico, parálisis cerebral y alteración del desarrollo prolonga la necesidad de nutrición parenteral. En recién nacidos de
(Watterberg et al., 2010; Doyle et al., 2014b). PEBN se ha recurrido a numerosas estrategias de alimentación planeadas
El riesgo aparentemente más alto de secuelas a largo plazo sin un para evitar episodios de intolerancia alimentaria, como aumento lento
efecto sobre la mortalidad global ha moderado el entusiasmo por el del volumen enteral (∼10-20 ml/kg/día), uso de leche diluida en lugar
tratamiento con corticoesteroides sistémicos para prevenir o tratar la de entera, alimentación por sonda continua en lugar de en bolo y uso
DBP en recién nacido de PEBN. Un estudio de tratamiento precoz con de agentes procinéticos. Ninguna de estas estrategias alimentarias ha
hidrocortisona señaló un posible papel de la administración posnatal de mostrado ser claramente superior, aunque la alimentación en bolo
corticoesteroides para la prevención de la DBP en determinados recién puede reducir los episodios de residuo gástrico en comparación con la
nacidos, por ejemplo, los expuestos a corioamnionitis (Watterberg alimentación continua por sonda y puede permitir un avance más rápido
et al., 2004). El riesgo de deterioro del desarrollo neurológico puede a volúmenes enterales completos, así como promover mejor crecimiento.
ser menor con la hidrocortisona que con la dexametasona (Rademaker Asimismo, se observan menos episodios de intolerancia alimentaria
et al., 2007; Watterberg et al., 2007), y algunos centros están sustitu- en recién nacidos de PEBN alimentados con leche materna y no con
yendo dexametasona por hidrocortisona cuando prescriben corticoes- leche artificial especial para prematuros (Schanler et al., 1999b). Otros
teroides en el período posnatal. beneficios de administrar leche materna a recién nacidos de PEBN son
el avance más rápido a volúmenes enterales completos y sus efectos
inmunológicos positivos, con una reducción asociada del riesgo de
Tratamiento nutricional enterocolitis necrosante y sepsis de inicio tardío. Los datos también
La provisión de nutrición adecuada es central para el cuidado eficaz sugieren que puede haber mejor evolución del desarrollo neurológico
de recién nacidos de PEBN. Estos recién nacidos nacen con limitadas en recién nacidos de PEBN alimentados con leche materna extraída
reservas de nutrientes, vías inmaduras para la absorción y metabolis- (Vohr et al., 2006). Muchas UCIN emplean leche materna pasteurizada
mo de nutrientes, y demandas más altas de nutrientes. Además, las de donantes para complementar la leche materna extraída de madres
afecciones médicas asociadas con prematuridad extrema modifican que no pueden aportar leche materna suficiente para alimentar por
las necesidades de nutrientes y complican su administración adecuada. completo a su hijo o que tienen razones médicas o personales para no
Los objetivos del tratamiento nutricional del recién nacido de PEBN proporcionar leche extraída. No se ha esclarecido si la leche materna
son la preservación de los depósitos corporales endógenos, el logro donada confiere beneficios similares a los de la leche materna extraída,
de crecimiento posnatal similar al aumento de peso y la composición dado que la pasteurización de la leche materna elimina muchas de sus
corporal intrauterinos, y el mantenimiento de los procesos fisiológicos propiedades inmunológicas. La leche materna, ya sea extraída de la
y metabólicos normales junto con la minimización de complicaciones madre o suministrada por donantes, debe enriquecerse con proteína,
y efectos colaterales. Sin embargo, pocos recién nacidos de PEBN calcio, fósforo, sodio y otros minerales para que proporcione nutrición
pueden alcanzar estos objetivos pese a la nutrición parenteral central y adecuada al recién nacido de PEBN. Además de los enriquecedores de
los suplementos calóricos de alimentaciones enterales. En consecuencia, leche materna disponibles en el mercado, que aumentan la densidad
es frecuente el retraso de crecimiento significativo (Berry et al., 1997; calórica hasta alrededor de 24 calorías por 30 ml, la leche materna
Ehrenkranz et al., 1999; Martin et al., 2009), aunque datos más puede enriquecerse aún más para alcanzar densidades calóricas más
recientes sugieren que la incidencia de retraso de crecimiento grave altas con triglicéridos de cadena mediana, polímeros de glucosa y
puede estar disminuyendo gracias a las mejores estrategias nutricionales adición de proteína.
(Griffin et al., 2016). Los recién nacidos prematuros alimentados con leche materna
enriquecida pueden crecer con mayor lentitud que los alimentados
Nutrición enteral
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con leches artificiales para prematuros (Schanler et al., 1999b; Quigley


Los problemas médicos de los recién nacidos de PEBN a veces impi- et al., 2014), quizá debido a la variabilidad del contenido calórico y
den iniciar la alimentación enteral durante varios días o semanas. de grasas de la leche materna bombeada o a los cambios de compo-
Sin embargo, la integridad estructural y funcional del tubo diges- sición de nutrientes de la leche materna enriquecida que afectan la
tivo depende de la provisión de alimentación enteral. Suspender la absorción de grasas. Pese a la posibilidad de crecimiento más lento de
alimentación enteral en el momento del nacimiento implica riesgos los recién nacidos alimentados con leche materna, se debe alentar con
de todas las complicaciones del ayuno luminal, como adelgazamiento firmeza su uso en recién nacidos de PEBN, debido a los beneficios
de la mucosa, aplanamiento de las vellosidades y translocación bac- inmunológicos y otros beneficios nutricionales. Se requiere mayor
teriana. En varios estudios pequeños se ha investigado la iniciación investigación acerca de cómo enriquecer de manera óptima la leche
precoz (en las primeras horas o días posteriores al nacimiento) de materna para promover la velocidad de crecimiento óptima en recién
bajos volúmenes de leche (10-20 ml/kg/día, preferiblemente con leche nacidos de PEBN. Además, aun después de alcanzar las ingestas die-
materna extraída, alimentos tróficos o «cebadores digestivos») en recién téticas recomendadas, muchos recién nacidos de PEBN continúan
nacidos prematuros (Schanler et al., 1999a; McClure y Newell, 2000). presentando una deficiencia acumulada de calorías y proteínas, que
La alimentación trófica no tiene por objeto nutrir al recién nacido, explica, en parte, su retraso de crecimiento más tardío (Ehrenkranz
sino más bien promover la maduración funcional continuada del tubo et al., 1999; Embleton et al., 2001; Martin et al., 2009).

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400 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

Nutrición parenteral precoz indicaciones maternas sin trabajo de parto, e iniciar tratamiento anti-
Las pérdidas de proteínas en recién nacidos de PEBN que reciben biótico provisional con ampicilina y un aminoglucósido. Un recuento
una infusión de glucosa sola comienzan inmediatamente después de leucocitos inferior a 5.000 células/µl, una proporción de neutrófilos
del nacimiento y pueden acercarse a 1,5 g/kg/día en las primeras inmaduros respecto de los totales mayor de 0,2-0,3 y la neutropenia
24-72 h. Por fortuna, es posible compensar estas pérdidas mediante (recuento absoluto de neutrófilos menor de 1.000 células/µl) apuntan
la administración precoz de una solución de aminoácidos, aun con a infección, aunque también se pueden observar en recién nacidos
ingestas calóricas bajas. Varios estudios han demostrado la seguridad con otras afecciones, incluidas preeclampsia e hipertensión maternas.
de la administración precoz (en el curso de las primeras 24 h tras el La duración del tratamiento antibiótico inicial depende de los resul-
nacimiento) de una solución de aminoácidos, sin elevaciones anormales tados del hemocultivo, los hemogramas, la evolución clínica y los
de las concentraciones de amoníaco ni de nitrógeno ureico en sangre ni antecedentes perinatales. Si a las 48 h el hemocultivo es negativo para
siquiera en los recién nacidos más inmaduros (Rivera et al., 1993; Van crecimiento bacteriano y el recién nacido muestra mejoría clínica, hay
Goudoever et al., 1995). Para prevenir la deficiencia calórica precoz, que considerar la suspensión del tratamiento antibiótico. La exposición
los recién nacidos de PEBN deben recibir una fuente de proteínas prolongada a tratamiento antibiótico aumenta la probabilidad de colo-
parenterales lo antes posible después del nacimiento. En un estudio, nización con múltiples microorganismos resistentes a antibióticos, la
la probabilidad de tener un peso por debajo del percentil 10 a las 36 aparición de fungemia y enterocolitis necrosante (Cotten et al., 2009);
semanas de edad posmenstrual y crecimiento cefálico subóptimo a por consiguiente, el tratamiento antibiótico debe reservarse para recién
los 18 meses de edad fue menor en los recién nacidos de PEBN que nacidos con infección demostrada o con una alta presunción de infec-
recibieron 3 g o más de proteína por día a los 5 días de vida o menos ción basada en factores clínicos o en sus antecedentes.
que en los recién nacidos de PEBN que recibieron menos suplementos La distribución de patógenos que causan sepsis de inicio precoz en
de proteína después del nacimiento (Poindexter et al., 2006). recién nacidos de MBPN se ha modificado, quizá debido al mayor uso
En la mayoría de los centros se utiliza exclusivamente nutrición de antibióticos en el período intraparto para la prevención de infeccio-
parenteral durante los primeros días de vida y, luego, se reduce de nes por estreptococos del grupo B y el tratamiento de la RPM (Puopolo
manera gradual a medida que se introduce la alimentación enteral. y Eichenwald, 2010). Como la tasa de infecciones por estreptococos del
La duración más prolongada de la nutrición parenteral se asocia con grupo B ha disminuido gracias a la profilaxis antibiótica intraparto, ha
una serie de complicaciones, como colestasis, osteopenia y sepsis. Por aumentado la proporción de infecciones documentadas por organismos
ejemplo, el riesgo de un episodio de sepsis de inicio tardío es 22 veces gramnegativos (tabla 31.6; Stoll et al., 2002a, 2011). Otro cambio de
más alto si se continúa con alimentación parenteral durante más de 3 las características epidemiológicas de las infecciones de inicio precoz
semanas, en comparación con 1 semana o menos (Stoll et al., 2002b). en recién nacidos prematuros, posiblemente relacionado con el mayor
uso de antibióticos en el período intraparto, es la mayor frecuencia
de infecciones secundarias a cepas de Escherichia coli resistentes a la
Tratamiento y prevención de la infección ampicilina en algunos centros (Joseph et al., 1998; Stoll et al., 2002a;
Bizzarro et al., 2008; Stoll et al., 2011). Las recomendaciones actuales
Las infecciones bacterianas y fúngicas son una causa importante de
enfermedad y muerte en recién nacidos de PEBN. Además de la mor-
bimortalidad inmediata, la inflamación local y sistémica causada por las TABLA  Distribución de patógenos en 84 casos de
infecciones puede aumentar el riesgo de otras complicaciones de la pre- 31.6 sepsis de inicio precoz que afectó a 5.447 recién
maturidad, como DBP y lesión cerebral. Los recién nacidos de PEBN nacidos entre el 1 de septiembre de 1998
suelen estar expuestos a complicaciones perinatales y del parto que
elevan su riesgo de infecciones de inicio precoz (< 72 h). La necesidad y el 31 de agosto de 2000
de acceso i.v. prolongado, la exposición a nutrición parenteral y la Número Porcentaje
ventilación mecánica también plantean un alto riesgo de infecciones Organismo de casos de casos
hospitalarias de inicio tardío (> 72 h) para los recién nacidos de PEBN.
Las infecciones frecuentes observadas en la población de PEBN se rela- Bacterias gramnegativas 51 60,7
cionan con la inmadurez de la inmunidad tanto humoral como celular. Escherichia coli 37 44
Además del uso juicioso de tratamiento antibiótico, se han propuesto
controles ambientales, vigilancia en la sala de recién nacidos y modu- Haemophilus influenzae 7 8,3
lación de la respuesta inmunitaria como posibles intervenciones para Citrobacter 2 2,4
prevenir infecciones en el recién nacido extremadamente prematuro.
Otras 5 6
Infecciones de inicio precoz Bacterias grampositivas 31 36,9
La incidencia de infecciones bacterianas de inicio precoz en recién
Estreptococos del grupo B 9 10,7
nacidos de MBPN es de alrededor del 1-2%, con una mortalidad
aproximada del 30-40% (Stoll et al., 2002a, 2011). El principal factor Estreptococos viridans 3 3,6
de riesgo de infecciones bacterianas adquiridas en el período perinatal
Estafilococos coagulasa negativos 9 10,7
es la RPM con corioamnionitis, que suele complicar los partos prema-
turos (Higgins, 2016). Sin embargo, muchos partos extremadamente Otros estreptococos 4 4,8
prematuros se pueden asociar con infección intrauterina previa a la
Listeria monocytogenes 2 2,4
rotura de membranas (Goldenberg et al., 2000). En un estudio, el 41%
de los recién nacidos prematuros con sepsis de inicio precoz nacieron Otras 4 4,8
menos de 6 h después de la rotura de membranas (Stoll et al., 2002a).
Como los signos clínicos de infección adquirida en el período peri- Hongos: Candida albicans 2 2,4
natal son inespecíficos, siempre se debe estar muy atento a la posibilidad Total 84 100
de infección intrauterina en caso de parto prematuro. Corresponde
investigar si hay infección en el momento del nacimiento por medio Datos tomados de Stoll B, Hansen N, Fanaroff A, et al. Changes in pathogens causing early
de un hemograma completo con fórmula leucocítica y hemocultivo en onset sepsis in very low birth weight infants. N Engl J Med. 2002;347:240–247.
todos los recién nacidos de PEBN, excepto los que nacieron debido a

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CAPÍTULO 31 Recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer 401

de tratamiento antibiótico provisional para recién nacidos de PEBN en TABLA  Distribución de patógenos asociados
riesgo de sepsis de inicio precoz no se han modificado, pero se justifica 31.7
la vigilancia continua de los factores epidemiológicos y de los patrones con el primer episodio de sepsis de inicio tardío
de resistencia a antibióticos de los aislamientos dentro de unidades en las instituciones de la Neonatal Research
individuales. En recién nacidos con enfermedad grave que puede ser Network del National Institute of Child Health
causada por sepsis, hay que considerar ampliar la cobertura antibiótica and Human Development, del 1 de septiembre
inicial para incluir una cefalosporina de tercera generación. de 1998 al 31 de agosto de 2000
Infecciones de inicio tardío Número Porcentaje
La infección hospitalaria es una complicación frecuente, aunque pre- Organismo de casos de casos
venible, de los cuidados intensivos del recién nacido de PEBN. La Bacterias grampositivas 922 70,2
incidencia de sepsis de inicio tardío en recién nacidos de PEBN que
sobreviven más allá de los 3 días de vida es del 25-50%, lo que depende Estafilococos coagulasa negativos 629 47,9
de la EG y el peso de nacimiento, con una mediana de edad al inicio Staphylococcus aureus 103 7,8
del primer episodio de alrededor de 2 semanas (Fanaroff et al., 1998;
Stoll et al., 2002b). La tasa de mortalidad global es aproximadamente Género Enterococcus 43 3,3
del 20%, pero puede llegar hasta el 80% según el organismo causante
Estreptococos del grupo B 30 2,3
de la sepsis. El riesgo de deterioro del desarrollo neurológico aumenta
alrededor de 1,5 veces en recién nacidos de PEBN que sobreviven a Otras 117 8,9
infecciones hospitalarias del torrente sanguíneo (Stoll et al., 2004). Los
Bacterias gramnegativas 231 17,6
factores de riesgo de sepsis de inicio tardío son nutrición parenteral
y uso de lípidos prolongados, presencia de un catéter venoso central, Escherichia coli 64 4,9
duración más prolongada de la ventilación mecánica y retraso en la
iniciación de la alimentación enteral (Stoll et al., 2002b). Estas prácticas Género Klebsiella 52 4
e intervenciones son sucesos frecuentes que pueden ser inevitables en la Género Pseudomonas 35 27
asistencia de recién nacidos de PEBN. De todos modos, se han obser-
vado grandes variaciones de la tasa de infecciones de inicio tardío en Género Enterobacter 33 2,5
recién nacidos prematuros entre distintas UCIN (Brodie et al., 2000; Género Serratia 29 2,2
Stoll et al., 2002b), lo que sugiere que las prácticas de cada UCIN
pueden influir en la incidencia de infecciones hospitalarias. Otras 18 1,4
En la mayoría de las UCIN de EE. UU., la causa más frecuente Hongos 160 12,2
de infecciones de inicio tardío en recién nacidos de PEBN continúa
siendo la infección por Staphylococcus coagulasa negativo (SCoN). Sin Candida albicans 76 5,8
embargo, gracias a la atención reciente a estrategias para prevenir la Candida parapsilosis 54 4,1
infección de inicio tardío (v. más adelante), ha disminuido la incidencia
de infección por SCoN, así como la incidencia de infecciones de inicio Otros 30 2,3
tardío por todas las causas en recién nacidos de PEBN, aunque existe Total 1.313 100
considerable variación intrainstitucional (Bizzarro, 2015). La infección
por SCoN casi nunca es fatal, pero se asocia con morbilidad significativa, Datos tomados de Stoll B, Hansen N, Fanaroff A, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight
como uso prolongado del respirador y hospitalización prolongada (Gray neonates: experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2002;110:285–291.
et al., 1995). Otros organismos que causan infecciones de inicio tardío en
recién nacidos de PEBN se asocian con una morbimortalidad mucho más
alta. La tabla 31.7 muestra la distribución de patógenos asociados con
el primer episodio de sepsis de inicio tardío en 1.313 recién nacidos de
una cohorte de recién nacidos de MBPN durante un período de 2 años. tratamiento antibiótico provisional en recién nacidos de PEBN evalua-
Las características de presentación de la sepsis de inicio tardío son dos y tratados por presunta sepsis. Sin embargo, el uso indiscriminado
aumento de las apneas, intolerancia alimentaria, distensión abdominal, de antibióticos de amplio espectro en ausencia de infección verdadera
prueba de guayaco positiva en las heces, mayor soporte respiratorio, y puede modificar los patrones de resistencia antibiótica (Goldmann
letargo e hipotonía (Fanaroff et al., 1998). Como estos síntomas son et al., 1996), con el consiguiente riesgo de infecciones de inicio tardío
inespecíficos, en los recién nacidos de PEBN se suele investigar infec- y complicación del tratamiento.
ción y prescribir tratamiento antibiótico provisional. En un estudio,
Prevención de infecciones hospitalarias
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el uso de vancomicina y tratamiento antifúngico mostró una relación


inversa con el peso de nacimiento; alrededor de tres cuartos de los Dada la frecuencia y la posible gravedad de la sepsis de inicio tardío en
recién nacidos con un peso de nacimiento inferior a 750 g fueron recién nacidos de PEBN, se han propuesto varias estrategias para preve-
tratados con vancomicina durante su hospitalización, y alrededor de un nir la infección. Aplicando estas prácticas como directriz, Horbar et al.
tercio fueron tratados con antifúngicos (Stoll et al., 2002b). Hay que (2001) observaron una disminución de la tasa de infección por SCoN
retirar los catéteres centrales de inmediato para garantizar el tratamiento del 22 al 16,6% en un período de 2 años en recién nacidos de MBPN
adecuado de los recién nacidos con diagnóstico de sepsis, excepto la en seis UCIN del estudio. Muchos otros investigadores han confirmado
causada por SCoN (Benjamin et al., 2001). que los cambios de práctica, principalmente la relacionada con el uso
La colonización del tubo endotraqueal con múltiples organismos y cuidado de los catéteres venosos centrales, puede reducir la carga
es frecuente en recién nacidos que requieren ventilación mecánica global de infecciones de inicio tardío en UCIN individuales, así como
prolongada. Por lo general, dicha colonización no debe tratarse con en colaboraciones de calidad multicéntricas (Kilbride et al., 2003;
antibióticos, a menos que haya evidencia de neumonía o inflamación Aly et al., 2005a; Erdei et al., 2015; Piazza et al., 2016). En algunas
significativa sugestiva de traqueítis (Klompas et al., 2014). La vigi- UCIN se investiga de manera sistemática a los recién nacidos de PEBN
lancia prospectiva de aislamientos frecuentes y patrones de resistencia mediante coprocultivos o cultivos de secreciones respiratorias para
antibiótica dentro de UCIN individuales puede ayudar a orientar el detectar múltiples organismos resistentes a antibióticos, que exigirían

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402 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

aislamiento (Gregory et al., 2009). Los grupos de infecciones por (Kuhn et al., 2009). En recién nacidos prematuros pequeños para la
organismos inusuales deben instar a practicar cultivos de vigilancia en EG, la profilaxis con factor estimulante de colonias de granulocitos y
recién nacidos, posibles fuentes ambientales de la UCIN y el personal macrófagos aumentó los recuentos de neutrófilos, pero no influyó en
de la UCIN (Foca et al., 2000). La restricción del uso de antibióticos la incidencia de sepsis de inicio tardío ni mejoró la supervivencia en
de amplio espectro por política del hospital o recomendaciones de comparación con placebo. En conjunto, estos resultados sugieren que
tratamiento puede limitar la diseminación local de organismos resis- es probable que la modulación de la inmunodeficiencia celular no sea
tentes (Goldmann et al., 1996). Cumplir de manera estricta con la beneficiosa en recién nacidos de PEBN (Carr et al., 2009).
higiene de las manos antes y después de cada contacto con el paciente Una estrategia prometedora reciente para la prevención de las
y evitar el hacinamiento dentro de las UCIN también ayuda a reducir infecciones de inicio tardío en recién nacidos prematuros consiste en
la incidencia de infección. El empleo de gel para manos a base de administrar suplementos de lactoferrina bovina, una glucoproteína de
alcohol en la cabecera del paciente puede mejorar el cumplimiento de leche de mamíferos involucrada en las defensas inmunitarias innatas
la higiene de las manos (Harbarth et al., 2002; Helder et al., 2012). del huésped. En un estudio aleatorizado, la incidencia de un primer
Además de los controles de práctica y ambientales, se ha estudiado episodio de sepsis de inicio tardío fue más baja en los recién nacidos de
el uso profiláctico de antibióticos y la modulación de la respuesta MBPN tratados con lactoferrina que en los recién nacidos de MBPN
inmunitaria de los recién nacidos de PEBN como métodos para reducir tratados con placebo (Manzoni et al., 2009). Se requieren más estudios
la incidencia de sepsis de inicio tardío. La vancomicina en baja dosis antes de poder recomendar el uso sistemático de este tratamiento.
administrada en forma continua a través de soluciones de hiperalimen-
tación (Spafford et al., 1994; Baier et al., 1998), en forma intermitente Complicaciones neurosensoriales
a través de una vena periférica (Cooke et al., 1997) o por bloqueo con
vancomicina del catéter venoso central (Garland et al., 2005) ha mos- Las principales complicaciones neurosensoriales asociadas con parto
trado reducir la incidencia de SCoN en recién nacidos prematuros en extremadamente prematuro son la HIV, la lesión de la sustancia blanca
riesgo. La preocupación respecto de la aparición de organismos resisten- periventricular y la retinopatía del prematuro. Si bien gracias al mayor
tes a la vancomicina y la baja mortalidad asociada con infecciones por uso de esteroides en el período prenatal y los avances del tratamiento
SCoN han evitado el uso generalizado de este enfoque. El fluconazol en la UCIN ha disminuido la incidencia de HIV grave, esta continúa
profiláctico administrado durante 6 semanas redujo la incidencia de siendo una causa importante de lesión cerebral, con el consiguiente
colonización fúngica y micosis invasora en recién nacidos de PEBN, aumento del riesgo de deterioro del desarrollo neurológico. Por lo
sin complicaciones asociadas de aparición de organismos resistentes general, los abordajes farmacológicos no han sido exitosos. La profilaxis
(Kaufman et al., 2001, 2005; Manzoni et al., 2007). Sin embargo, en con indometacina reduce la incidencia de HIV grave, pero no mejora
un estudio aleatorizado de profilaxis con fluconazol comparada con el desarrollo neurológico a largo plazo (Schmidt et al., 2001).
placebo en recién nacidos con un peso de nacimiento inferior a 750 g, La lesión de la sustancia blanca periventricular es la forma predomi-
el tratamiento disminuyó la incidencia de candidiasis invasora, pero el nante de lesión cerebral en recién nacidos extremadamente prematuros
criterio de valoración compuesto de muerte o candidiasis invasora no y guarda una firme correlación con la aparición de parálisis cerebral. Su
fue diferente entre el grupo tratado con fluconazol y el grupo tratado patogenia se conoce poco, y no hay ninguna estrategia neuroprotectora.
con placebo (Benjamin et al., 2014). Estos resultados sugieren que no En algunos recién nacidos, el flujo sanguíneo cerebral y el suministro
se justifica la profilaxis sistemática universal con fluconazol en recién de oxígeno medidos por espectroscopia de infrarrojo cercano varían
nacidos de PEBN; sin embargo, este abordaje podría ser recomendable durante fluctuaciones de la presión arterial que se considera que están
en UCIN con una alta incidencia de micosis en su población de PEBN. dentro de límites normales, y esta falta de autorregulación del flujo
Se ha estudiado extensamente la administración profiláctica de sanguíneo cerebral puede causar lesión isquémica de la sustancia blanca
inmunoglobulina i.v. (IGIV) policlonal para prevenir la sepsis de inicio (Evans, 2006). No se sabe con certeza si el tratamiento enérgico de la
tardío en recién nacidos prematuros. Varios estudios han mostrado una hipotensión en recién nacidos de PEBN previene o puede inducir lesión
disminución de la incidencia de sepsis documentada en una cantidad cerebral ulterior, probablemente porque la presión arterial, que es fácil
pequeña, pero significativa, de recién nacidos prematuros tratados con de medir, no se correlaciona bien con el flujo sanguíneo sistémico o
IGIV profiláctica y ningún efecto sobre la mortalidad u otras com- cerebral (Fanaroff et al., 2006; Limperopoulos et al., 2007). Se observa
plicaciones de la prematuridad (Lacy, 1995; Ohlsson, 2013). Los costes una tasa más alta de lesión de la sustancia blanca en el contexto de
asociados con este tratamiento para lograr la pequeña reducción de infección materna o neonatal o en caso de elevadas concentraciones
las tasas de infección, así como la mayor exposición a hemoderivados, de citocinas proinflamatorias en el líquido amniótico o la sangre del
han limitado su uso; no se ha esclarecido si se justifica el tratamiento cordón umbilical, lo que sugiere que la inflamación interviene en la
profiláctico con IGIV en recién nacidos de PEBN con máximo riesgo patogenia (Viscardi et al., 2004). Las técnicas avanzadas de resonancia
de sepsis. El desarrollo de preparados de γ-globulina monoclonal o magnética en recién nacidos con lesión de la sustancia blanca revelan
policlonal más dirigida a organismos específicos que provocan sepsis alteraciones del crecimiento cerebral, con menor volumen de sus-
en recién nacidos prematuros puede modificar el uso de IGIV en el tancia gris y sustancia blanca (Inder et al., 2005). Estas observaciones
futuro (Lamari et al., 2000; Weisman et al., 2009). podrían servir para explicar la disfunción motora y cognitiva que suelen
Una estrategia que se ha investigado para la modulación de la res- presentar los recién nacidos con lesión de la sustancia blanca.
puesta inmunitaria inmadura a fin de prevenir infecciones en recién La retinopatía del prematuro, un trastorno vascular proliferativo que
nacidos prematuros es el tratamiento con factores estimulantes de las afecta a la retina incompletamente vascularizada de los recién nacidos
colonias hematopoyéticas, incluidos el factor estimulante de colonias prematuros, es una causa importante de ceguera en estos niños. La pro-
de granulocitos y el factor estimulante de colonias de granulocitos babilidad de retinopatía grave es 18 veces mayor en los recién nacidos
y macrófagos (Modi y Carr, 2000). La mayoría de los estudios de con menos de 25 semanas de gestación que en los de 28 semanas de
estos factores se han llevado a cabo en recién nacidos neutropénicos, gestación (Fanaroff et al., 2007). Los períodos de hiperoxia debidos
pequeños para la EG o recién nacidos de mujeres con preeclampsia. En a exposición a una concentración excesiva de oxígeno inspirado con-
un pequeño estudio, el tratamiento de recién nacidos neutropénicos tribuyen a la aparición de retinopatía (Saugstad, 2006); sin embargo, se
con factor estimulante de colonias de granulocitos indujo un aumento desconocen los rangos diana óptimos de saturación de oxígeno. Como
de los recuentos de neutrófilos y disminuyó la incidencia de sepsis la hemoglobina fetal desplaza a la izquierda la curva de saturación
(Kocherlakota y La Gamma, 1998); en cambio, en esta misma pobla- de oxígeno de la hemoglobina, las saturaciones de oxígeno mayores
ción, un estudio más reciente aleatorizado y controlado con placebo no del 95% pueden asociarse con tensión arterial de oxígeno mayor de
mostró un beneficio después de las primeras 2 semanas de tratamiento 80 mmHg, posiblemente excesiva para el recién nacido de PEBN. Por

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CAPÍTULO 31 Recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer 403

el contrario, la saturación de oxígeno demasiado baja puede aumentar sea adecuado pueden ayudar a los padres a vincularse con su recién
el riesgo de lesión del cerebro y otros órganos terminales (Deulofuet nacido. Muchas UCIN han adoptado una filosofía de asistencia cen-
et al., 2006). trada en la familia, en la que se establece un vínculo más fuerte con las
El ajuste de la concentración de oxígeno inspirado a saturaciones dia- familias de los pacientes de la UCIN alentando la colaboración entre los
na de oxígeno más bajas en recién nacidos extremadamente prematuros miembros de la familia y los profesionales sanitarios en la elaboración
puede reducir la tasa de retinopatía grave, aunque se puede asociar con de estrategias y programas, educación profesional y aspectos de la pres-
otras complicaciones, como un riesgo más alto de muerte. En un estu- tación de la asistencia (Dunn et al., 2006). El contacto piel con piel
dio observacional prospectivo hubo menos casos (6,3 frente al 27,7%) (madre canguro), en los que se coloca al recién nacido desvestido sobre
de retinopatía que requirió crioterapia en los recién nacidos de PEBN el tórax desnudo de la madre o el padre, se desarrollaron primero en
tratados en centros con un abordaje restrictivo de la administración países no industrializados para mantener la regulación de la tempera-
de oxígeno (es decir, límites de alarma de saturación del 70-90%) que tura de los recién nacidos prematuros. En la actualidad se utiliza en
en los de unidades con un enfoque liberal (es decir, límites de alarma numerosas UCIN para promover el apego parental. El contacto piel
del 88-98%), y la evolución del desarrollo neurológico al año de edad con piel puede ejercer un efecto positivo sobre los patrones respiratorios
fue similar (Tin et al., 2001). En otros dos estudios con controles his- y la organización del estado del recién nacido, aumenta la velocidad
tóricos, la incidencia de retinopatía grave disminuyó después de reducir de aumento de peso del recién nacido, mejora la producción de leche
los límites de las alarmas de saturación de oxígeno del 87-97 al 85-93% materna y confiere beneficios a largo plazo para el desarrollo del recién
para recién nacidos a las 28 semanas de gestación y menos hasta que nacido y las percepciones de los padres respecto de sus recién nacidos
alcanzaran las 32 semanas de edad posmenstrual (Chow et al., 2003; (Feldman et al., 2002; Cho et al., 2016). En recién nacidos de PEBN
Vanderveen et al., 2006). Recientemente se han investigado distintas se pueden iniciar el contacto piel con piel en las primeras 2 semanas
dianas de saturación de oxígeno en estudios aleatorizados enmascarados posteriores al parto, cuando se encuentran más estables desde el punto
(Askie et al., 2011). Estos estudios compararon dos rangos diferentes de de vista médico.
saturación de oxígeno diana (85-89 o 91-95%) en recién nacidos entre
las 24 y las 27 semanas de gestación. En dos estudios, la retinopatía Orientaciones futuras
del prematuro fue menos frecuente en los supervivientes asignados
al grupo de saturación de oxígeno más baja. Sin embargo, la muerte Este capítulo ha presentado algunas de las necesidades especiales del
previa al alta fue más frecuente en el grupo de saturación de oxígeno recién nacido de PEBN. Su asistencia médica es una combinación
más baja (SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver compleja de conocimiento de la fisiología del desarrollo, intervencio-
NICHD Neonatal Research Network et al., 2010; BOOST II United nes basadas en la evidencia y experiencia clínica. Existe una amplia
Kingdom Collaborative Group; BOOST II Australia Collaborative variabilidad de los abordajes asistenciales de estos recién nacidos entre
Group; BOOST II New Zealand Collaborative Group, 2013). En médicos y UCIN, así como variabilidad de los resultados. No obstante,
otro estudio planeado de manera similar no se detectaron diferencias las UCIN involucradas en el tratamiento de recién nacidos de PEBN
en las tasas de muerte ni retinopatía del prematuro según las dianas de deben adoptar un enfoque coherente respecto de los aspectos médicos
saturación de oxígeno asignadas, lo que sugiere que todavía no queda y éticos de su asistencia. La investigación futura debe centrarse en
claro cuáles son los mejores límites de la saturación diana de oxígeno identificar las mejores prácticas para acotar la variabilidad del abordaje
(Schmidt et al., 2013; Manja, 2015). asistencial y prevenir la discapacidad a largo plazo. Además, a medida
que conocemos mejor las influencias genéticas sobre el metabolismo
Cuidados del desarrollo y parentales de los fármacos, las respuestas individualizadas y el riesgo de com-
plicaciones de la prematuridad, es probable que se puedan dirigir
Los recién nacidos de PEBN muestran particular vulnerabilidad a los tratamientos específicos a los recién nacidos con máximo riesgo. Como
estímulos potencialmente nocivos del entorno de la UCIN, como luz, sobrevive un mayor número de estos recién nacidos muy pequeños,
ruido, perturbaciones frecuentes e intervenciones dolorosas. El recién es responsabilidad de los neonatólogos estar al tanto de los avances
nacido de PEBN reacciona al entorno ruidoso y bien iluminado de las clínicos y las consecuencias a corto y largo plazo de las intervenciones
UCIN con mayor variabilidad de la presión arterial, las necesidades médicas establecidas y recién propuestas con el fin de brindar la mejor
ventilatorias y la saturación de oxígeno, así como con desorganización asistencia a estos recién nacidos vulnerables y mantener a los padres
conductual, lo que puede ejercer efectos tanto a corto como a largo informados e involucrados.
plazo sobre la evolución (Jacobs et al., 2002). La modificación del
entorno de la UCIN para limitar la exposición de los recién nacidos
de PEBN a este tipo de factores de estrés –mediante la atenuación de la Lecturas recomendadas
luz ambiente y la reducción del ruido, el agrupamiento de los períodos
de cuidados e intervenciones para permitir períodos de sueño ininte- Committee on Fetus and Newborn. Respiratory support in preterm infants
rrumpido y el uso de ayudas posicionales para promover la contención– at birth. Pediatrics 2014;133(1):171-174.
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es una parte intuitiva de su asistencia. Los diseños más modernos de la Cummings J, Committee on Fetus and Newborn. Antenatal counseling
UCIN, con transición de habitaciones abiertas comunes a habitaciones regarding resuscitation and intensive care before 25 weeks of gestation.
privadas, también pueden favorecer un mejor entorno para los recién Pediatrics 2015;136(3):588-595.
nacidos vulnerables y aumentar la participación parental. Estas inter- Jensen EA, Lorch SA. Effects of a birth hospital’s neonatal intensive care
unit level and annual volume of very low-birth-weight infant deliveries
venciones parentales y destinadas a promover el desarrollo en la UCIN
on morbidity and mortality. JAMA Pediatr 2015;169(8):e151906.
pueden mejorar la estabilidad fisiológica y la evolución a corto plazo Manja V, Lakshminrusimha S, Cook DJ. Oxygen saturation target range
de recién nacidos prematuros, incluida menor gravedad de la DBP for extremely preterm infants a systematic review and meta-analysis.
y hospitalización más breve. Aún no se ha esclarecido si la asistencia JAMA Pediatr 2015;169(4):332-340.
individualizada que soporta el desarrollo u otras intervenciones en el Marlow N, Wolke D, Bracewell AM, et al. Neurologic and developmental
desarrollo iniciadas en la UCIN mejoran la evolución a largo plazo de disability at six years of age after extremely preterm birth. N Engl J Med
los recién nacidos de PEBN (Symington et al., 2009). 2005;352:9-19.
Además de las modificaciones ambientales, las UCIN deben Park CK, Isayama T, McDonald SD. Antenatal corticosteroid therapy
promover la interacción de los padres con sus hijos, aunque estos se before 24 weeks of gestation. Obstet Gynecol 2016;127(4):715-725.
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404.e4 PARTE VIII Asistencia del recién nacido de alto riesgo

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CAPÍTULO 31 Recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer 404.e5

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404.e6 PARTE VIII Asistencia del recién nacido de alto riesgo

Palabras clave
Recién nacido de peso extremadamente bajo al nacer
Ventilación no invasiva
Nutrición
Infección de inicio precoz
Infección de inicio tardío
Complicaciones neurosensoriales

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32
Recién nacidos prematuros tardíos
SOWMYA S. MOHAN Y LUCKY JAIN

De haber estado vivo hoy, Patrick Bouvier Kennedy habría sido reconocido como ha aumentado el número de recién nacidos prematuros tardíos, también
un triunfo de la asistencia neonatal; después de todo, era el hijo del expresidente lo ha hecho el reconocimiento de su conjunto singular de problemas,
de EE. UU., John F. Kennedy, y la ex primera dama, Jacqueline B. Kennedy. como transición neonatal demorada, síndrome del pulmón húmedo,
Nacido a las 34 semanas de gestación, habría sido rotulado acertadamente hipotermia, hipoglucemia e hiperbilirrubinemia (fig. 32.2). Estas compli-
como un neonato prematuro tardío; sin embargo, sobre la base de su peso de caciones, si bien no son exclusivas de esta población, presentan suficientes
nacimiento (2,1 kg) y su edad gestacional, pocos habrían anticipado, si hubiera diferencias en sus manifestaciones y asistencia para que este libro dedique
nacido en 2009, la evolución que tuvo entonces. Pero en esa época, 1963, el todo un capítulo a las consideraciones especiales aplicables a la evolución
médico disponía de escasos recursos para el tratamiento de la enfermedad de las clínica y el tratamiento de recién nacidos prematuros tardíos.
membranas hialinas: ningún uso sistemático de respiradores neonatales, ningún Ha habido un cambio en la distribución de los nacimientos, que se
dispositivo para administrar presión positiva en la vía respiratoria, ausencia
alejan del término y el postérmino hacia edades gestacionales más tem-
pranas (Davidoff et al., 2006). Este cambio ha determinado una tasa des-
de surfactante y ningún esteroide prenatal. Murió 2 días después de nacer; el
proporcionadamente alta de nacimientos prematuros, y se estima que has-
obituario del New York Times publicó que «la batalla por el recién nacido
ta el 12,7% de los nacidos vivos son prematuros (Hamilton et al., 2015),
Kennedy se perdió porque la ciencia médica no había avanzado lo suficiente». definidos como aquellos con menos de 37 semanas completas de gestación
(Lucky Jain y David Carlton, o menos de 260 días a partir del primer día del último período menstrual
comunicación personal, 2009) (Raju, 2006). Dentro de este grupo de prematuros, hasta el 75% se clasi-
fican como recién nacidos prematuros tardíos (Adamkin, 2009). Aunque
las razones de un número tan alto son multifactoriales, las tasas más altas
de partos inducidos, cesáreas y los intentos de reducir la mortinatalidad
pueden haber contribuido al aumento de nacimientos prematuros tardíos.
PUNTOS CLAVE En la actualidad, los recién nacidos prematuros tardíos son responsa-
• Los recién nacidos prematuros tardíos (34-37 semanas de gestación) bles hasta de un tercio de los ingresos en la unidad de cuidados intensivos
presentan riesgo de complicaciones asociadas con la prematuridad. neonatales (UCIN) (Ananth et al., 2013; Jacob et al., 2016), lo que suma
Dado su aspecto más maduro, tradicionalmente ha transcurrido un tensión al sobrecargado sistema de asistencia sanitaria, sobre todo en hos-
lapso hasta el reconocimiento y tratamiento inicial de estos problemas. pitales comunitarios y zonas rurales. Estos ingresos varían de estancias bre-
• La mortalidad aumenta con la pérdida de cada semana de gestación ves, por problemas como taquipnea transitoria del recién nacido (TTRN),
previa a las 39 semanas. a estancias en la UCIN más complicadas o extendidas, por problemas
• Los recién nacidos prematuros tardíos tienen morbimortalidad más alta como hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN).
que los recién nacidos a término. Teniendo en cuenta que el coste promedio de la estancia en la UCIN es
• Los recién nacidos prematuros tardíos requieren control estricto para de hasta 3.500 dólares por día, la repercusión económica de asistir al recién
detectar problemas alimentarios, hipoglucemia, hiperbilirrubinemia, nacido prematuro tardío puede ser considerable. Por ejemplo, en 1996,
infección y de termorregulación en el período posnatal y hasta el alta. el estado de California solo habría ahorrado 49,9 millones de dólares en
• El nacimiento a menor edad gestacional incide en la salud y la costes de asistencia sanitaria mediante la prevención de partos entre las 34
mortalidad más allá del período neonatal. y las 37 semanas de gestación no indicados desde el punto de vista médico
(Gilbert et al., 2003). Además de los gastos de la hospitalización inicial, el
coste de asistir al recién nacido prematuro tardío también se puede com-
plicar por la mayor incidencia de reingresos hospitalarios, como muestra la

C
on casi 4 millones de nacidos vivos por año (Hamilton et al., 2015), figura 32.3 (Kuzniewicz et al., 2013) y las cuestiones de asistencia a largo
EE. UU. tiene una de las tasas de natalidad más altas de los países plazo relacionadas con problemas persistentes. Los efectos del número
industrializados; también tiene el estigma de tener una tasa des- cada vez mayor de nacimientos prematuros tardíos crean una carga para
proporcionadamente alta de prematuridad. Décadas de esfuerzos para la sociedad en términos de pérdida de productividad, dado que los padres
reducir los nacimientos prematuros no han influido en este formidable toman licencias laborales prolongadas para permanecer con sus recién
problema. En los últimos años, el aumento de los nacimientos entre las 34 nacidos delicados. Más importante aún, puede haber efectos persistentes
y las 36 6/7 semanas de gestación, un grupo denominado recién nacidos con retraso del desarrollo neurológico que se extienden a los primeros años
prematuros tardíos, ha puesto de relieve el problema (fig. 32.1). Los recién escolares. Como una proporción significativa del crecimiento cerebral
nacidos prematuros tardíos tienen una historia con altibajos y han sido tiene lugar durante las últimas 6 semanas de gestación (Adams-Chapman,
considerados nada más que recién nacidos «casi a término», aunque es 2006), los recién nacidos prematuros tardíos son vulnerables a lesión
un grupo en el que se teme un rápido agravamiento cuando presentan neuronal y deterioro del desarrollo cerebral normal. Si bien se necesitan
dificultad respiratoria u otras complicaciones neonatales. A medida que más estudios longitudinales, estudios preliminares muestran que los recién
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406 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

• Figura 32.1  Definiciones de prematuro tardío y a término temprano. (Modificado de Engle WA,
Kominiarek MA. Late preterm infants, early term infants, and timing of elective deliveries. Clin Perinatol.
2008;35:325–341.)

• CUADRO 32.1  Características de los recién


nacidos prematuros tardíos
• Recién nacidos prematuros tardíos: definidos como los nacidos entre 34
y 36 6/7 semanas de gestación
• Fisiológicamente inmaduros con limitadas respuestas compensatorias
al medio extrauterino en comparación con los recién nacidos a término
• Mayor riesgo de morbimortalidad que los recién nacidos a término, por ejemplo:
• Inestabilidad térmica
• Hipoglucemia
• Dificultad respiratoria
• Apnea
• Ictericia
• Dificultades alimentarias
• Deshidratación
• Presunta sepsis

nacidos prematuros tardíos tienen mayor probabilidad de que se llegue a un


• Figura 32.2  Evolución clínica de recién nacidos casi a término diagnóstico de retraso del desarrollo en el curso de los primeros 3 años de
(35-36 6/7 semanas) y recién nacidos a término como porcentaje vida, de requerir recursos para necesidades especiales en el período prees-
de los pacientes estudiados. (Modificado de Wang ML, Dorer DJ, Fle- colar y de tener más problemas en la preparación para la escuela (Williams
ming MP, Catlin EA. Clinical outcomes of nearterm infants. Pediatrics. et al., 2013; Shah et al., 2016).
2004;114:372–376.) Teniendo en cuenta sus grandes números, los efectos socioeco-
nómicos globales de los nacimientos prematuros tardíos pueden ser
significativos. Se necesitan estrategias capaces de reducir la fracción pre-
venible de los nacimientos prematuros tardíos, y se debe trabajar para
reducir la morbilidad en situaciones en las que se considera perjudicial
para el feto o la madre la continuación del embarazo. Este capítulo
explora la fisiopatología de las principales afecciones de los recién
nacidos prematuros tardíos, los problemas singulares que enfrentan
los médicos en el tratamiento de estos cuadros y algunos resultados de
investigaciones recientes que pueden ayudar a disminuir la carga de
enfermedad y mejorar la evolución de esta población única.

Definición
Nacimiento prematuro tardío es un término aceptado empleado para
recién nacidos entre las 34 y las 36 6/7 semanas de gestación (v. fig. 32.1;
Raju et al., 2006). Al principio, este grupo de recién nacidos se deno-
minaron recién nacidos casi a término, pero la implicación engañosa de
madurez instó a cambiar el nombre por recién nacidos prematuros tardíos
• Figura 32.3  Tasa de reingreso por edad gestacional en los 30 días (cuadro 32.1). Este concepto ha sido validado aún más por estudios
siguientes al alta, de 2003 a 2012 (Kaiser Permanente Northern Califor- recientes que muestran que los recién nacidos a término nacidos a las
nia). (Modificado de Kuzniewicz MW, Parker SJ, Schnake-Mahl A, Escobar 37-38 semanas de gestación tienen morbimortalidad más alta que los
GJ. Hospital readmissions and emergency department visits in moderate nacidos a las 39 semanas de gestación (McIntire y Leveno, 2008; Shapiro-
preterm, late preterm, and early term infants. Clin Perinatol. 2013;40: Mendoza et al., 2008); esto ha instado a emplear la expresión término
753–775.) temprano para describir los nacimientos a las 37-38 semanas de gestación.

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CAPÍTULO 32 Recién nacidos prematuros tardíos 407

• Figura 32.4  Distribución de los ingresos en unidades de cuidados intensivos neonatales por edad
gestacional destacando la contribución realizada por recién nacidos prematuros tardíos y tempranos.
Los datos se obtuvieron de un gran consorcio de unidades de cuidados intensivos neonatales bajo
una dirección común. (Modificado de Clark RH. The epidemiology of respiratory failure in neonates born
at an estimated gestational age of 34 weeks or more. J Perinatol. 2005;25:251–257.)

En 2005, un panel de expertos convocados por los National Institutes


of Health y el National Institute of Child Health and Human Develop-
ment establecieron el término recién nacido prematuro tardío y los límites de
edad gestacional. Al elaborar estos criterios, el grupo consideró numerosos
factores, incluidas directrices obstétricas que consideraban que las 34 sema-
nas eran una pauta madurativa. Se suele considerar que después de las 34
semanas de gestación la concentración de agente tensioactivo (surfactante)
es adecuada, de manera que no se proponía de manera sistemática la admi-
nistración prenatal de esteroides a las madres con parto anticipado (Raju
et al., 2006) hasta que se publicaron los resultados recientes del estudio
Antenatal Late Preterm Steroids (ALPS), que mostraron una disminución
significativa de las complicaciones respiratorias en recién nacidos prematu-
ros tardíos nacidos de madres que recibieron betametasona en el período
prenatal (Gyamfi-Bannerman et al., 2016). A diferencia del recién nacido
prematuro más pequeño y más típico, los recién nacidos prematuros tardíos
parecen maduros, porque son más grandes, pero tienen una incidencia
más alta de TTRN (Wang et al., 2004; McIntire y Leveno, 2008), sín-
drome de dificultad respiratoria (SDR) (Wang et al., 2004; Clark, 2005), • Figura 32.5  Morbilidad respiratoria en recién nacidos prematuros
HPPRN (Roth-Kleiner et al., 2003), insuficiencia respiratoria, ictericia tardíos y a término temprano, y repercusión del tipo de parto. CP, cesárea
fisiológica prolongada, sepsis neonatal tardía (Raju, 2006), problemas programada; CU, cesárea de urgencia; EG, edad gestacional; IC, inter-
de termorregulación, hipoglucemia, dificultades alimentarias (Dudell y valo de confianza; PVP, parto vaginal planeado. (Modificado de De Luca
Jain, 2006; Escobar et al., 2006; Fuchs y Wapner, 2006) y riesgo de lesión R, Boulvain M, Irion O, Berner M, Pfister RE. Incidence of early neonatal
mortality and morbidity after late-preterm and tern cesarean section. Pedia-
del cerebro en desarrollo, lo que puede inducir problemas del desarrollo
trics. 2009;123:e1064–e1071.)
neurológico. En conjunto, estos problemas explican que la cantidad de
ingresos en la UCIN sea sustancialmente más alta en los recién nacidos
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prematuros tardíos que en sus homólogos a término (fig. 32.4; v. fig. 32.2). tardíos presentan dificultad respiratoria poco después del nacimiento
(definida como dificultad sostenida durante más de 2 h después del
Fisiopatología y evolución clínica parto acompañada de quejido, aleteo, taquipnea, retracciones o nece-
sidad de suplementos de oxígeno), que es más frecuente en los recién
Si bien muchas de las enfermedades analizadas en este apartado no son nacidos prematuros tardíos que en los recién nacidos a término (28,9
específicas ni exclusivas de los recién nacidos prematuros tardíos y se frente a 4,2%, respectivamente) (Wang et al., 2004). Además, dentro
consideran en otros capítulos de este libro, es importante conocerlas y de los grupos a término temprano y prematuro tardío, la probabili­
reconocerlas como parte del desafío singular de asistir a recién nacidos dad de presentar dificultad respiratoria es cinco veces mayor en los recién
prematuros tardíos. nacidos a las 37 semanas de gestación y nueve veces mayor en los naci­
dos a las 35 semanas de gestación, en comparación con los nacidos
Respiratoria a las 38-40 semanas de gestación (Escobar et al., 2006). Para cada
semana de edad gestacional, los recién nacidos por cesárea tienden a
Varios estudios han mostrado de manera uniforme que los recién naci- evolucionar peor (fig. 32.5). Madar et al. (1999) observaron que la
dos prematuros tardíos tienen morbimortalidad respiratoria más alta incidencia de dificultad respiratoria era significativamente mayor con
que los recién nacidos a término. Muchos recién nacidos prematuros cada semana de gestación por debajo de 39 semanas: 30 de 1.000 recién

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408 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

nacidos a las 34 semanas de gestación, 14 de 1.000 recién nacidos a las a HPPRN grave o a insuficiencia respiratoria hipóxica que requieren
35 semanas de gestación y 7,1 de 1.000 recién nacidos a las 36 semanas otros tratamientos, como oxigenación con membrana extracorpórea
de gestación presentaron dificultad respiratoria. La causa de la dificultad (ECMO), tratamiento con óxido nítrico inhalatorio o ventilación
respiratoria es diversa y comprende TTRN, SDR, HPPRN y apnea. No de alta frecuencia (Ramachandrappa et al., 2011). La hipertensión
resulta sorprendente que, de los recién nacidos afectados, la incidencia pulmonar es más probable en recién nacidos prematuros (nacidos a las
de dificultad respiratoria que requirió ventilación mecánica se corres- 34-37 semanas de gestación) que presentan SDR que en recién nacidos
pondiera con el grado de prematuridad: el 3,3% de los recién nacidos similares nacidos a las 32 semanas de gestación. Esta predisposición
prematuros tardíos nacidos a las 34 semanas de gestación, el 1,7% de se atribuye a un aumento relacionado con el desarrollo de la cantidad
los recién nacidos prematuros tardíos nacidos a las 35 semanas de ges- de músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos pulmonares. La
tación y el 0,8% de los recién nacidos prematuros tardíos nacidos a las HPPRN se asocia con aumento de la resistencia vascular pulmonar
36 semanas de gestación (fig. 32.6; McIntire y Leveno, 2008). Asimis- (RVP), que finalmente causa un cortocircuito de derecha a izquierda
mo, la edad gestacional se correlacionó con la necesidad de alguna por medio de vías vasculares fetales y discordancia ventilación-perfusión
clase de soporte respiratorio e ingreso en la UCIN, como muestra la (Dudell y Jain, 2006). El tratamiento de neonatos que presentan hiper-
figura 32.7. A menudo, los recién nacidos prematuros tardíos pueden tensión pulmonar significativa puede resultar difícil, dado el carácter
presentar transición respiratoria demorada y taquipnea transitoria, autopropagado de la vasoconstricción pulmonar inducida por hipoxia.
pero el curso de la dificultad respiratoria en esta población de pacientes Una revisión del Neonatal Registry de la Extracorporeal Life Sup-
puede ser impredecible (Mahoney y Jain, 2013). El problema sigue port Organization de 1986 a 2006 realizada por Ramachandrappa y
siendo que, debido a su aspecto más maduro, su presentación inicial Jain (2011) reveló que el 14,7% de los pacientes sometidos a ECMO
con dificultad respiratoria puede ser engañosa o no reconocerse, lo que durante ese período fueron recién nacidos prematuros tardíos con una
demora el diagnóstico y el tratamiento de trastornos potencialmente edad gestacional media de 35,4 semanas. Estos recién nacidos tenían
más graves, como el SDR o la HPPRN. más probabilidad de requerir ECMO por insuficiencia respiratoria
Si bien los problemas respiratorios con frecuencia tienden a ser tran- hipóxica o SDR y no por síndromes de aspiración, que es la lesión
sitorios en una vasta mayoría de estos neonatos, algunos evolucionan principal de los recién nacidos a término que necesitan ECMO (Rama-
chandrappa et al., 2011). Además, los recién nacidos prematuros tardíos
eran mayores en el momento de la canulación (probablemente porque
la mayoría de estos recién nacidos son asintomáticos al nacer, pero
presentan de manera gradual una necesidad creciente de oxígeno con
aparición ulterior de HPPRN), tuvieron una duración más prolongada
del soporte con ECMO, y su probabilidad de presentar hemorragia
intraventricular y otras complicaciones neurológicas fue mayor que la
de los recién nacidos a término. La tasa de supervivencia global fue
significativamente más baja (74%) en los recién nacidos prematuros
tardíos que en los recién nacidos a término (89%) (Ramachandrappa
et al., 2011).
¿A qué se debe que, incluso en situaciones en las que la inves-
tigación del líquido amniótico muestra un perfil de surfactante maduro,
los recién nacidos prematuros tardíos presenten, aun así, riesgo de
dificultad respiratoria? Parte de la respuesta reside en la demora para
eliminar el líquido pulmonar fetal. Durante gran parte de la gestación,
los pulmones fetales secretan líquido a los espacios alveolares mediante
un mecanismo secretor de cloruro. Este proceso puede ser bloqueado
por inhibidores del cotransporte Na-K-2Cl. El líquido que se acumula
• Figura 32.6  Porcentaje de recién nacidos de gestación prematura
en el pulmón en desarrollo desempeña un papel crucial al proveer un
tardía que requieren ventilación mecánica. (Modificado de McIntire DD,
Leveno KJ. Neonatal mortality and morbidity rates in late preterm births
molde estructural que evita su colapso y promueve su crecimiento. En
compared with births at term. Obstet Gynecol. 2008;111:35–41.) el momento del parto, el epitelio pulmonar se convierte en una parte
integral del proceso de pasar del intercambio gaseoso placentario al
pulmonar (Jain, 1999; Bland, 2001). Para que exista un intercambio
gaseoso eficaz en los pulmones, los espacios alveolares deben estar
despejados del exceso de líquido, y el flujo sanguíneo pulmonar debe
aumentar para emparejar la ventilación con la perfusión que se está
produciendo. Si la ventilación o la perfusión es inadecuada, el recién
nacido tendrá un período de transición difícil y presentará dificultad
respiratoria. Además, durante el desarrollo fetal pueden sobrevenir
numerosas alteraciones que interfieren en la producción normal de
este líquido pulmonar. Algunos problemas durante el desarrollo son
oclusión de la arteria pulmonar, hernia diafragmática y compresión
uterina del tórax fetal por filtración crónica de líquido amniótico.
Todos estos cuadros inhiben el crecimiento y el desarrollo pulmonar
normal (Jain y Eaton, 2006).
• Figura 32.7  Edad gestacional y tasas de tratamiento respiratorio Si bien se puede atribuir un pequeño papel en la eliminación de este
e ingreso en una unidad de cuidados intensivos neonatales de una líquido a las fuerzas de Starling y a la «compresión vaginal» (Jain, 1999;
población de 173.058 recién nacidos vivos (2000 a 2009). CPAP, pre- Bland, 2001), el transporte de sodio sensible a amilorida por las células
sión positiva continua en la vía respiratoria; UCIN, unidad de cuidados del epitelio pulmonar a través de canales de sodio epiteliales (ENaC) ha
intensivos neonatales. (Modificado de Guoyon JB, Iacobelli S, Ferdunus surgido como un acontecimiento clave del movimiento transepitelial
C, Bonsante F. Neonatal problems of late and moderate preterm infants. de líquido alveolar (fig. 32.8; Bland, 2001; Jain et al., 2001). Estos
Semin Fetal Neonatal Med. 2012;17:147–152.) ENaC organizan la eliminación de líquido de los pulmones fetales, y

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CAPÍTULO 32 Recién nacidos prematuros tardíos 409

• Figura 32.8  Absorción epitelial de sodio (Na) en el pulmón fetal cerca del nacimiento. El Na entra
en la célula a través de la superficie apical de las células alveolares de tipo I (ATI) y alveolares de tipo
II (ATII) a través de canales de Na epiteliales sensibles a amilorida (ENaC), tanto canales altamente
selectivos (HSC) como canales no selectivos (NSC), y a través de canales regulados por nucleótidos
cíclicos (CNGC; observados solo en células ATI). La electroneutralidad se conserva por el movimiento
de cloruro a través del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) o a
través de los canales de cloruro (CLC) de las células ATI y ATII, o por vía paracelular a través de uniones
estrechas. El aumento de la concentración celular de Na estimula la actividad de la Na-K-ATPasa en la
parte basolateral de la membrana celular, lo que expulsa tres iones Na+ en intercambio por dos iones
K+, un proceso que puede ser bloqueado por el glucósido cardíaco ouabaína. Si el movimiento neto
de iones es desde la superficie apical hasta el intersticio, se crea un gradiente osmótico que, a su vez,
dirige el transporte de agua en la misma dirección, ya sea a través de acuaporinas (AQP) o por difusión.
Na-K-ATPasa, adenosina trifosfatasa de sodio-potasio. (Tomado de Mahoney A, Jain L. Respiratory
disorders in moderately preterm, late preterm, and early term infants. Clin Perinatol. 2013;40:665–678.)

se ha implicado su alteración funcional en varios procesos patológicos recientes que revelan que incluso recién nacidos prematuros tardíos y
que afectan al recién nacido, incluidas la TTRN y la enfermedad de algunos recién nacidos a término temprano nacidos por cesárea antes
las membranas hialinas. El recién nacido prematuro tardío es más del inicio del parto presentan dificultad respiratoria, pese a tener perfiles
sensible a estos problemas, en parte porque la expresión de ENaC está de surfactante maduro. Este hallazgo instó al American College of
regulada por el desarrollo y la expresión máxima en el epitelio alveolar Obstetricians and Gynecologists (ACOG) (2013) a recomendar que
solo se alcanza en la gestación a término, lo que deja al recién nacido las cesáreas programadas se planifiquen para las 39 semanas de ges-
prematuro con una menor expresión de estos canales y la consiguiente tación o más tarde, o que se aguarde el inicio del parto espontáneo. Las
reducción de su capacidad para eliminar el líquido pulmonar fetal des- excepciones notables a esta recomendación eran los partos prematuros
pués del nacimiento (Smith et al., 2000). por indicaciones médicas. En 2013, para intentar equilibrar los riesgos
Las altas dosis de glucocorticoides han mostrado estimular la trans- bien establecidos de los nacimientos prematuros tardíos con las com-
cripción de ENaC en varios epitelios que transportan sodio y en el plicaciones maternas, fetales y placentarias asociadas con algunos emba-
pulmón (Tomashek et al., 2007). Se observó que, en los epitelios razos (p. ej., placenta previa, gestaciones múltiples, preeclampsia, etc.),
alveolares, los glucocorticoides inducen reabsorción de sodio en el el Committee on Obstetric Practice del ACOG publicó una opinión
pulmón fetal en etapas tardías de la gestación (Tomashek et al., 2007). del comité sobre el momento sugerido para el parto en estos embarazos
Además de aumentar la transcripción de subunidades de canales de complicados. Para todos estos partos prematuros tardíos médicamente
sodio, los esteroides aumentan el número de canales disponibles al indicados, el Committee on Obstetric Practice del ACOG reconoció la
reducir la velocidad de degradación de los canales asociados a la mem- necesidad de individualizar la oportunidad del parto para equilibrar los
brana y aumentar la actividad de los canales existentes. Asimismo, los riesgos de la madre y el recién nacido del parto prematuro tardío frente
glucocorticoides han mostrado aumentar la reactividad de los pulmones a la continuación del embarazo (American College of Obstetricians and
a los fármacos β-adrenérgicos y a las hormonas tiroideas (Venkatesh Gynecologists Committee on Obstetric Practice y Society for Maternal-
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y Katzberg, 1997). Fetal Medicine, 2013). Lamentablemente, factores relacionados con la


Además de los problemas en la eliminación del líquido pulmonar, comodidad de las cesáreas programadas tanto para las familias como
varios otros factores pueden contribuir a la carga global de morbilidad para los profesionales sanitarios continuarán influyendo en el momento
respiratoria (Morrison et al., 1995; Levine et al., 2001; Roth-Kleiner de algunas cesáreas programadas (Dudell y Jain, 2006).
et al., 2003; Kolas et al., 2006; Villar et al., 2007; Hansen et al., 2008). Algunos estudios han mostrado que la morbilidad global en recién
Dados los errores a los que se enfrentan los médicos en la estimación nacidos prematuros tardíos aumenta significativamente por cada
exacta de la edad gestacional, la inducción programada y la cesárea semana perdida de desarrollo intrauterino previa a las 38 semanas de
pueden haber aumentado la incidencia de prematuridad yatrógena. gestación (Shapiro-Mendoza et al., 2008). Como una de las patologías
En un intento de minimizar la aparición de SDR yatrógeno teniendo más significativas es el riesgo más alto de dificultad respiratoria en
en cuenta la frecuencia cada vez mayor de cesáreas programadas recién nacidos antes de las 37 semanas de gestación, los resultados del re­
–practicadas en general entre las semanas 37 y 40 de gestación (Hales ciente estudio multicéntrico, aleatorizado, que utilizó betametasona
et al., 1993)–, se recomendaron pruebas de madurez pulmonar fetal en el período prenatal en mujeres con riesgo de parto prematuro tardío
antes de practicar cesáreas programadas. Debido a los riesgos y compli- (estudio ALPS) justifican posibles cambios del manejo prenatal del
caciones asociadas con la amniocentesis, es infrecuente que se realicen embarazo durante la gestación prematura tardía si el parto es inminen-
dichas pruebas (Dudell y Jain, 2006), en especial a la luz de estudios te. Este estudio reveló que la administración prenatal de betametasona

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410 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

a mujeres en riesgo de parto prematuro tardío (tabla 32.1) disminuyó una reducción significativa (del 14,4% en el grupo placebo al 11,6%
la necesidad de soporte respiratorio ulterior durante las primeras 72 h en el grupo betametasona; P = 0,02) de la tasa de complicaciones res-
de vida, redujo las tasas de complicaciones respiratorias (como TTRN piratorias neonatales en recién nacidos prematuros tardíos nacidos de
y displasia broncopulmonar; tabla 32.2) y disminuyó la duración de la mujeres que habían recibido betametasona antes del parto (Gyamfi-
estancia en la UCIN de los recién nacidos prematuros tardíos nacidos Bannerman et al., 2016).
de estas mujeres (Gyamfi-Bannerman et al., 2016). Este estudio mostró
Digestiva
TABLA  Características iniciales de las mujeres inscritas Nutrición
32.1 en el estudio Antenatal Late Preterm Steroid Los problemas alimentarios son una de las principales razones para
(ALPS) retrasar el alta de los recién nacidos prematuros tardíos (Adam-
kin, 2006). Estos suelen tener escasa coordinación de la succión y la
Betametasona Placebo
deglución, debido a inmadurez neuronal, disminución del tono motor
Característica (n = 1.429) (n = 1.402)
oral e incapacidad de generar presiones intrabucales adecuadas durante
Indicación para el ingreso en el estudio la succión (Polin et al., 2003; Kinney, 2006; Raju et al., 2006; Engle
et al., 2007). La lactancia materna también ha mostrado ser más difícil
Parto prematuro con membranas 400 (28,0%) 392 (28,0%) para los recién nacidos prematuros tardíos o a término temprano en
intactas
comparación con los recién nacidos a término (Raju, 2006). Estos
Rotura de membranas 316 (22,1%) 304 (21,7%) problemas pueden causar deficiente ingesta calórica y deshidratación.
La variación de la práctica y el tratamiento nutricional de estos
Parto previsto por hipertensión 370 (25,9%) 385 (27,5%) recién nacidos, debido a la escasez de directrices publicadas, complican
gravídica o preeclampsia
estos problemas. Hay estudios que comunicaron que los cuadros como
Parto previsto por restricción 46 (3,2%) 48 (3,4%) hipoglucemia y alimentación deficiente contribuyeron al 27% de los
del crecimiento fetal casos de recién nacidos prematuros tardíos que requirieron líquidos
intravenosos (i.v.), en comparación con solo el 5% de sus homólogos
Parto previsto por oligohidramnios 50 (3,5%) 42 (3,0%) a término (Wang et al., 2004). Frente a la deficiente ingesta enteral,
Parto previsto por otra indicación 247 (17,3%) 231 (16,5%) puede estar indicada la nutrición parenteral, que se puede convertir
en un tratamiento importante para la asistencia del recién nacido
Edad gestacional al ingresar en el estudio prematuro tardío, pero a menudo se difiere previendo una recuperación
≤ 34 6/7 semanas 369 (25,8%) 399 (28,5%) rápida (Adamkin, 2006). Luego, el desafío consiste en aportar nutri­
ción adecuada para sostener el crecimiento y también equiparar el gasto
35-35 6/7 semanas 571 (40,0%) 532 (37,9%) energético que puede haber cuando el recién nacido se enfrenta a pro-
≥ 36 semanas 489 (34,2%) 471 (33,6%) blemas como hipotermia, sepsis y dificultad respiratoria, que se suelen
observar en recién nacidos prematuros tardíos. El gasto energético
Media (± DE) de edad materna (años) 28,6 ± 6,3 27,8 ± 6,1 de los recién nacidos de bajo peso al nacer que no crecen (peso de
a nacimiento inferior a 2.500 g) es de 45-55 cal/kg/día (Adamkin, 2006).
Raza o grupo étnico
En la nutrición parenteral, estas calorías proceden de varias fuentes,
Negra 376 (26,3%) 381 (27,2%) incluidos aminoácidos y lípidos.
Los recién nacidos prematuros tardíos son más eficientes para mane-
Blanca 828 (57,9%) 800 (57,1%)
jar aminoácidos, lo que permite iniciar la nutrición parenteral con un
Asiática 57 (4,0%) 39 (2,8%) contenido proteínico de 2 g/kg/día. Con una ingesta de proteínas de
2,5-3 g/kg/día (con ingesta calórica adecuada), un recién nacido pre-
Otra, desconocida o más de una raza 168 (11,8%) 182 (13,0%) maturo tardío puede tener un aumento de peso similar al de un recién
Hispano 405 (28,3%) 448 (32,0%) nacido a término alimentado con leche materna (Adamkin, 2006). El
uso de lípidos i.v. es más controvertido en recién nacidos prematuros
Otra tardíos. Existen dos subgrupos de recién nacidos prematuros tardíos con
Nulípara 457 (32,0%) 448 (32,0%) dificultad o enfermedad respiratoria: 1) recién nacidos con enfermedad
pulmonar parenquimatosa sin aumento de la RVP, y 2) los que tienen
Tabaquismo durante el embarazo 204 (14,3%) 186 (13,3%) signos de HPPRN o aumento de la RVP (Adamkin, 2006). La preocu-
actual pación respecto del uso de lípidos en el recién nacido prematuro tardío
Preeclampsia o hipertensión 433 (30,3%) 440 (31,4%) con enfermedad pulmonar deriva de estudios en adultos que muestran
gravídica que el fracaso para eliminar los lípidos infundidos ejerce un efecto
adverso sobre el intercambio gaseoso pulmonar (Greene et al., 1976).
Diabetes gestacional 153 (10,7%) 153 (10,9%) En contraposición a esos hallazgos, neonatos prematuros aleatorizados
Anomalía congénita importante 11 (0,8%) 21 (1,5%) a diferentes velocidades de infusión de lípidos no mostraron ningún
en el recién nacidob efecto sobre el gradiente de oxígeno alveoloarterial, el pH de la sangre
arterial o la oxigenación cuando fueron asignados de forma aleatoria a
Nota: No se observó ninguna diferencia significativa entre los dos grupos, excepto la edad recibir dosis modestas de lípidos (0,6-1,4 g/kg/día) en la primera semana
materna (P = 0,001) y el grupo étnico hispano (P = 0,03). de vida (Adamkin, 2006). El otro argumento para el uso restringido de
a
La raza o el grupo étnico fue informado por la propia paciente. Las pacientes de cualquier lípidos en recién nacidos prematuros tardíos considera específicamente
raza podían comunicar ascendencia hispana.
b a los recién nacidos con aumento de RVP y enfermedad respiratoria.
Aunque la presencia de una anomalía congénita importante era un criterio de exclusión, estos
trastornos no se detectaron hasta el nacimiento. El problema es que el alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados
DE, desviación estándar de las emulsiones lipídicas (con exceso de ácido linoleico omega 6)
Tomado de Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, et al. Antenatal betamethasone for alimenta las vías del ácido araquidónico, lo que induce la síntesis de
women at risk for late preterm delivery. N Engl J Med. 2016;374:1311–1320. prostaglandinas y leucotrienos, que pueden aumentar el tono vasomotor
y provocar hipoxemia (Adamkin, 2006). Pese a la ausencia de evidencia

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CAPÍTULO 32 Recién nacidos prematuros tardíos 411

TABLA  Criterios de valoración respiratoria neonatal de recién nacidos prematuros tardíos cuyas madres recibieron
32.2 placebo o betametasona antes del parto en el estudio Antenatal Late Preterm Steroid (ALPS)

Criterio de valoración Betametasona (n = 1.427) Placebo (n = 1.400) Riesgo relativo (IC al 95%) P
Criterio de valoración primarioa 165 (11,6%) 202 (14,4%) 0,8 (0,66-0,97) 0,02
CPAP o tratamiento con cánula nasal de alto flujo 145 (10,2%) 184 (13,1%) 0,77 (0,63-0,95) 0,01
durante un período continuo ≥ 2 h
Fracción de oxígeno inspirado ≥ 0,3 durante un 48 (3,4%) 61 (4,4%) 0,77 (0,53-1,12) 0,17
período ≥ 4 h
Ventilación mecánica 34 (2,4%) 43 (3,1%) 0,78 (0,50-1,21) 0,26
ECMO 0 0 NA NA
Mortinatalidad o muerte neonatal ≤ 72 h después 0 0 NA NA
del nacimiento
Complicación respiratoria graveb 115 (8,1%) 169 (12,1%) 0,67 (0,53-0,84) < 0,001
CPAP o tratamiento con cánula nasal de alto flujo 93 (6,5%) 147 (10,5%) 0,62 (0,48-0,80) < 0,001
durante un período continuo ≥ 12 h
Fracción de oxígeno inspirado ≥ 0,3 durante un 20 (1,4%) 34 (2,4%) 0,58 (0,33-1,00) 0,05
período ≥ 24 h
Necesidad de reanimación al nacerc 206 (14,5%) 260 (18,7%) 0,78 (0,66-0,92) 0,003
Síndrome de dificultad respiratoria 79 (5,5%) 89 (6,4%) 0,87 (0,65-1,17) 0,36
Taquipnea transitoria del recién nacido 95 (6,7%) 138 (9,9%) 0,68 (0,53-0,87) 0,002
Apnea 33 (2,3%) 37 (2,6%) 0,88 (0,55-1,39) 0,57
d
Displasia broncopulmonar 2 (0,1%) 9 (0,6%) 0,22 (0,02-0,92) 0,04
Neumonía 6 (0,4%) 13 (0,9%) 0,45 (0,17-1,19) 0,10
Uso de surfactante 26 (1,8%) 43 (3,1%) 0,59 (0,37-0,96) 0,03
Criterio combinado de valoración de síndrome de 198 (13,9%) 249 (17,8%) 0,78 (0,66-0,93) 0,004
dificultad respiratoria, taquipnea transitoria del
recién nacido o apnea
Filtración de aire pulmonar 5 (0,4%) 6 (0,4%) 0,82 (0,25-2,68) 0,74

Nota: Dos participantes de cada grupo se perdieron para el seguimiento para el análisis de criterios de valoración respiratoria neonatal.
a
El criterio de valoración primario se definió como cualquiera de los siguientes acontecimientos en las 72 h siguientes al nacimiento: CPAP o tratamiento con cánula nasal de alto flujo durante un período
continuo de al menos 2 h, suplementos de oxígeno con una fracción de oxígeno inspirado de 0,3 o más durante un período continuo de al menos 4 h, ventilación mecánica, mortinato o muerte neonatal,
o necesidad de ECMO.
b
Complicación respiratoria grave se definió como cualquiera de los siguientes acontecimientos en las 72 h siguientes al nacimiento: CPAP o tratamiento con cánula nasal de alto flujo durante un período
continuo de al menos 12 h, suplementos de oxígeno con una fracción de oxígeno inspirado de 0,3 o más durante un período continuo de al menos 24 h, ventilación mecánica, mortinato o muerte neonatal,
o necesidad de ECMO. Excepto por la duración de la CPAP o el tratamiento con cánula nasal de alto flujo y la duración de una fracción de oxígeno inspirado de 0,3 o más, los criterios de complicación
respiratoria grave se superponen con el criterio de valoración primario.
c
Se evaluó la necesidad de reanimación en 1.422 recién nacidos del grupo betametasona y en 1.390 del grupo placebo.
d
Se presentan límites de confianza exactos para la diferencia entre dos proporciones binomiales.
CPAP, presión positiva continua en la vía respiratoria; ECMO, oxigenación con membrana extracorpórea; IC, intervalo de confianza; NA, no aplicable.
Tomado de Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, et al. Antenatal betamethasone for women at risk for late preterm delivery. N Engl J Med. 2016;374:1311–1320.
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firme sobre los efectos de las emulsiones lipídicas en recién nacidos con Por lo general, los expertos en nutrición recomiendan que los recién
insuficiencia respiratoria grave, con hipertensión pulmonar o sin ella, la nacidos prematuros de 34 y 35 semanas reciban leche enriquecida con
recomendación es que los recién nacidos con enfermedad respiratoria, nutrientes (22 kcal/30 ml), mientras que los recién nacidos prematu-
pero sin aumento de la RVP, deben recibir cantidades adecuadas de ros mayores de 36 y 37 semanas deben ser alimentados con leche no
lípidos para prevenir la deficiencia de ácidos grasos esenciales; en recién enriquecida después del alta (Adamkin, 2006). Estas leches artificia­
nacidos con elementos de HPPRN, se debe evitar la administración de les enriquecidas con nutrientes tienen un contenido de proteínas más
lípidos durante los estadios críticos de su enfermedad (Adamkin, 2006). alto (1,9 frente a 1,4 g/dl), mayor contenido calórico (22 frente a
Teniendo en cuenta estos problemas y otras dificultades acerca de la 20 kcal/30 ml), y calcio, fósforo, cinc, oligoelementos y vitaminas
nutrición parenteral (p. ej., dificultad para optimizar la nutrición, nece- adicionales en comparación con las leches artificiales convencionales
sidad de acceso i.v. y posibilidad de infiltraciones o infección, riesgo (Adamkin, 2006). Este enriquecimiento se torna esencial para el recién
de ictericia colestásica en caso de uso prolongado), se debe iniciar la nacido prematuro tardío nacido a las 34-35 semanas de gestación o
alimentación enteral en cuanto sea clínicamente posible mientras se para el grupo mayor de recién nacidos prematuros tardíos que tuvieron
suspende con lentitud la nutrición parenteral. una evolución difícil en la UCIN, en los que el objetivo es compensar

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412 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

la privación previa de nutrición adecuada y permitir el crecimiento • CUADRO 32.2  Causas de hipoglucemia en el
somático y cerebral durante el primer año. A pesar de estos problemas,
no siempre se cumplen estas directrices nutricionales, lo que causa
recién nacido prematuro tardío
variabilidad de las prácticas nutricionales de los profesionales sanitarios. Hipoglucemia transitoria en el recién nacido prematuro tardío
Un estudio comunicó que, aunque casi el 46% de los recién nacidos Causas maternas
prematuros tardíos recibían el alta para regresar a su hogar con reco- • Infusión de glucosa a la madre
mendación de usar leche artificial que contuviera más de 20 kcal/30 ml, • Preeclampsia
el rango de seguidores de esta recomendación de práctica era amplio • Fármacos: tratamiento tocolítico, simpaticomiméticos
(4-72%) (Adamkin, 2006). El problema se vuelve más acuciante en el • Hijo de madre diabética
recién nacido prematuro tardío con afecciones crónicas, como displasia
broncopulmonar, que se suelen asociar con retraso de crecimiento Causas neonatales
• Prematuridad
causado por ingesta inadecuada de nutrientes.
• Síndrome de dificultad respiratoria
Para las madres que eligen la lactancia materna para su recién nacido • Gestación gemelar
prematuro tardío, esta a menudo puede resultar más difícil que en un • Sepsis neonatal
recién nacido a término. La dificultad suele residir en iniciar y establecer • Hipoxia-isquemia perinatal
la lactancia materna, porque los recién nacidos están más somnolientos; • Inestabilidad térmica: hipotermia
tienen menos resistencia; presentan más dificultad para mantener la • Policitemia
temperatura corporal; tienen problemas de agarre, succión y deglución, • Deficiencia de transportadores específicos de glucosa
y presentan mayor inestabilidad respiratoria que los recién nacidos a • Trombocitopenia isoinmunitaria, incompatibilidad Rh
término (Adamkin, 2006). Pese a estos obstáculos, se debe alentar a las
madres a proporcionar leche materna, dados sus numerosos beneficios Hipoglucemia persistente en el recién nacido prematuro tardío
comprobados. Estudios recientes han mostrado que las ventajas de la Trastornos endocrinos
alimentación con leche materna para los recién nacidos prematuros • Insuficiencia hipofisaria
podrían ser aún mayores que las que obtienen los recién nacidos a • Deficiencia de cortisol
término (Adamkin, 2006). • Deficiencia congénita de glucagón
Metabolopatías congénitas
Hipoglucemia • Metabolismo de los hidratos de carbono: glucogenosis, galactosemia,
Hipoglucemia se define como bajas concentraciones de glucosa circu- deficiencia de 1,6-difosfato deshidrogenasa
lante en la sangre, pero todavía se discute el umbral neonatal real. Hace • Metabolismo de los aminoácidos: enfermedad de la orina con olor a
décadas se estableció una definición fisiológica (glucemia < 45 mg/dl) jarabe de arce, acidemia propiónica, acidemia metilmalónica, tirosinemia
sobre la base de los electroencefalogramas anormales observados con hereditaria
concentraciones de glucosa inferiores a dicho valor (Koh et al., 1988). • Metabolismo de los ácidos grasos: defecto de acilcoenzima A
A menudo, la hipoglucemia pasa inadvertida en recién nacidos pre- deshidrogenasa, defectos del metabolismo de la carnitina, defectos de la
maturos tardíos, sobre todo por el ingreso temprano de estos recién β-oxidación
nacidos en la sala de recién nacidos sanos o en la habitación de la madre • Transporte defectuoso de glucosa
para intentar la priorización del limitado número de camas para asis-
tencia aguda de la UCIN y para posibilitar el vínculo de la madre con
su nuevo hijo (Garg y Devaskar, 2006). Sin embargo, la inmadurez
del desarrollo se asocia con múltiples problemas, incluidos menores pueden aplicar protocolos existentes de investigación sistemática de
depósitos de glucógeno y dificultades de alimentación, que pueden la glucosa sérica (p. ej., pequeño para la edad gestacional, grande para
causar, ambos, hipoglucemia (cuadro 32.2). Otro posible factor en la la edad gestacional, hijo de madre diabética). Si no se dispone de
incidencia de hipoglucemia en la población prematura tardía es el uso ninguno, se recomienda lo siguiente: controles de glucosa entre 1 y
de esteroides durante el período prenatal en las madres con riesgo de 2 h después del parto, seguidos de pruebas antes de las tres siguientes
parto prematuro tardío. El estudio ALPS observó que la incidencia de tomas consecutivas y antes de tomas alternas durante el resto de las
hipoglucemia era mayor en los recién nacidos cuyas madres habían primeras 24 h. Si la glucemia es menor de 40-45 mg/dl, se debe cum-
recibido esteroides en el período prenatal que en los del grupo placebo. plir el protocolo de tratamiento de la hipoglucemia.
Se detectó hipoglucemia neonatal en el 24% del grupo de betametasona En el útero, la hipoglucemia no es un problema, porque el feto
frente al 15% del grupo placebo, probablemente debido a la hiper- recibe un aporte continuo de glucosa principalmente por transferencia
glucemia materna secundaria a los esteroides (Gyamfi-Bannerman, materna a través de la placenta. Una vez que nace el recién nacido,
2016). En consecuencia, dados los múltiples factores mencionados este aporte constante de glucosa se interrumpe de manera brusca, y el
antes, no es sorprendente que la incidencia de hipoglucemia en recién recién nacido pasa a depender de la producción de glucosa sobre todo
nacidos prematuros sea el triple que en los recién nacidos a término a través de la glucogenólisis y la gluconeogenia hepática (Halamek
(Wang et al., 2004). et al., 1997). Después del nacimiento, el recién nacido presenta una
Además, la hipoglucemia grave es un factor de riesgo bien conocido descarga de las concentraciones de catecolaminas, glucagón y cortico­
de muerte neuronal y evolución adversa del desarrollo neurológico esteroides, que pueden desempeñar un papel clave en mantener un
(Garg y Devaskar, 2006). Si no se reconoce y trata la hipoglucemia estado euglucémico. El aumento de las concentraciones de cateco-
de una manera oportuna con líquidos i.v. o alimentación, el recién laminas induce una descarga de la concentración de glucagón y una
nacido puede presentar alteraciones del desarrollo neurológico, declinación de las concentraciones de insulina circulante, que pueden
porque los mecanismos compensatorios para proteger al cerebro de contribuir a mantener una concentración sérica normal de glucosa.
la hipoglucemia no están desarrollados por completo (Cornblath e La producción no regulada de insulina por las células β inmaduras
Ichord, 2000; Cornblath et al., 2000; Vannucci y Vannucci, 2001; del páncreas también puede incidir en las concentraciones de glucosa
Rozance y Hay, 2006). Por consiguiente, el reconocimiento, el diagnós- (Garg y Devaskar, 2006). En consecuencia, el recién nacido prematuro
tico y el tratamiento tempranos de la hipoglucemia son cruciales para la tardío puede presentar hipoglucemia significativa secundaria a sistemas
evolución a largo plazo del recién nacido prematuro tardío. Recomen- de enzimas hepáticas evolutivamente inmaduros para gluconeogenia,
damos que las instituciones elaboren protocolos para la investigación glucogenólisis y desregulación hormonal (Garg y Devaskar, 2006; Raju
sistemática de la glucemia en recién nacidos prematuros tardíos. Se et al., 2006; Engle et al., 2007).

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CAPÍTULO 32 Recién nacidos prematuros tardíos 413

La necesidad de glucosa del neonato es de 6-8 mg/kg/min, mayor Enfermedades infecciosas


que la observada en los adultos (3 mg/kg/min) (Bier et al., 1977). Esta
demanda de glucosa aumenta si el recién nacido prematuro tardío Los recién nacidos prematuros tardíos también son más vulnerables a
presenta afecciones coexistentes, como sepsis, asfixia de parto o estrés las infecciones debido a su inmadurez inmunológica. El momento de
por frío (Greisen y Pryds, 1989; Halamek et al., 1997; Halamek y la infección permite clasificarlas como congénitas (adquiridas antes
Stevenson, 1998). En el recién nacido prematuro tardío, las opciones del parto), de inicio temprano (las que se suelen adquirir durante el
terapéuticas para la hipoglucemia son establecer alimentación temprana parto y se manifiestan en el curso de las primeras 72 h) o de inicio tardío
(con suplementos de leche artificial si la cantidad de leche materna es (las que, a menudo, se adquieren en el hospital y se manifiestan des-
insuficiente), infusión de glucosa mediante líquidos i.v., hidrocortisona pués de las 72 h de vida). Con frecuencia, las infecciones congénitas
y glucagón (Garg y Devaskar, 2006). El tratamiento de elección para se atribuyen al virus de la rubéola, el citomegalovirus, el virus herpes
el recién nacido prematuro tardío se basa en la causa de base de la simple y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (Benjamin
hipoglucemia. Independientemente de la causa de la hipoglucemia, y Stoll, 2006). La gravedad de la infección y su efecto sobre el recién
es importante controlar de manera constante las concentraciones de nacido prematuro tardío dependen de la etapa del embarazo en la que
glucosa hasta que se estabilicen y el recién nacido esté tolerando una sobrevino la infección materna. Tanto en el caso del virus herpes simple
nutrición adecuada. como del VIH, la transmisión materno-infantil es más frecuente si
la madre presenta una infección primaria en el momento del parto,
Hiperbilirrubinemia mientras que la viremia materna es el principal factor de riesgo de trans-
La hiperbilirrubinemia es la afección clínica más frecuente que requiere misión del VIH de la madre al recién nacido (Benjamin y Stoll, 2006).
evaluación y tratamiento en el recién nacido prematuro y la causa más La sepsis de inicio temprano casi siempre es causada por infecciones
frecuente de rehospitalización durante la primera semana de vida pos- adquiridas en el período perinatal. En la mayoría de los casos, el recién
natal (Maisels y Kring, 1998; Brown et al., 1999; Bhutani et al., 2004; nacido prematuro tardío es colonizado inicialmente por exposición a
Escobar et al., 2005). La probabilidad de rehospitalización por ictericia diversos organismos en el tracto genital materno, como estreptoco­
es mayor en los recién nacidos prematuros que en los recién nacidos a cos del grupo B, Escherichia coli y el género Candida. Otros factores
término (el 4,5 frente al 1,2% en recién nacidos a término) (Escobar de riesgo de sepsis son la rotura prolongada de membranas (más de
et al., 2005). 18 h), fiebre materna y corioamnionitis (Puopolo et al., 2011; Polin y
Por lo general, la hiperbilirrubinemia neonatal en recién naci- Committee on the Fetus and Newborn, 2012).
dos prematuros tardíos es más prevalente, más pronunciada y más El tercer grupo –sepsis de inicio tardío– puede estar causado por
prolongada que en sus homólogos a término. Newman et al. (1999) organismos adquiridos en el período perinatal o posnatal, pero suele
mostraron que los recién nacidos a las 36 semanas de gestación deberse a transmisión hospitalaria. Los organismos más frecuentes son
tenían un riesgo ocho veces mayor de presentar una concent­ración séri- bacilos gramnegativos, pero podría haber sepsis causada por Staphy-
ca de bilirrubina total superior a 20 mg/dl (343 µmol/l) que los lococcus aureus, el género Enterobacter o el género Candida. Si bien la
nacidos a las 41 semanas de gestación o más tarde. Parte de la razón tasa de mortalidad es baja en los recién nacidos prematuros tardíos,
de este mayor riesgo son las vías metabólicas hepáticas de bilirru- las infecciones aumentan el riesgo de complicaciones y, a menudo,
bina inmaduras, y la inmadurez global de la función y la motilidad implican hospitalizaciones más prolongadas (Benjamin y Stoll, 2006).
gastrointestinal. La menor capacidad de captación y conjugación Además, los recién nacidos prematuros tardíos son sometidos
hepática expone al recién nacido prematuro tardío a un mayor ries- a investigación de sepsis con mayor frecuencia que los recién nacidos a
go de concentraciones séricas elevadas de bilirrubina, y entonces, término (36,7 frente a 12,6%; cociente de posibilidades: 3,97; intervalo
la ictericia se vuelve más prolongada, más prevalente y más intensa de confianza al 95%: 1,82-9,21; P = 0,00015) y reciben antibióticos
(Bhutani y Johnson, 2006). Además, los recién nacidos prematuros más a menudo y durante períodos más prolongados (el 30% reciben
tardíos presentan mayor riesgo de querníctero (encefalopatía bili- un curso de 7 días frente al 17% de los recién nacidos a término; Wang
rrubínica), con concentraciones de bilirrubina iguales o más bajas et al., 2004). Otros estudios señalan que la necesidad de una evaluación
que las de los recién nacidos a término (Bhutani y Johnson, 2006). de sepsis aumenta a medida que disminuye la edad gestacional; se
El querníctero es una afección devastadora, crónica e incapacitan- evaluó por posible sepsis al 33% a las 34 semanas de gestación en
te, caracterizada por la tétrada de parálisis cerebral coreoatetósica, comparación con el 12% a las 39 semanas de gestación (P < 0,01),
hipoacusia neurosensorial, parálisis de la mirada vertical e hipoplasia de los cuales solo el 0,4% de los recién nacidos presentaron sepsis
del esmalte dental (Watchko, 2006). comprobada por cultivos (McIntire y Leveno, 2008). Esta frecuencia
Si bien se discute la necesidad de investigar la bilirrubina antes del más alta de investigación sistemática de sepsis en los recién nacidos
alta en los neonatos, se suele aceptar que los recién nacidos prematuros prematuros tardíos (en comparación con los recién nacidos a término)
tardíos presentan un riesgo más alto y no deben ser incluidos en las puede ser multifactorial. En primer lugar, los registros muestran que
mismas directrices de manejo que los recién nacidos a término. Desde un tercio de los partos prematuros se producen después de rotura
2004, la recomendación de la American Academy of Pediatrics para prematura de membranas prolongada, lo que puede exponer al recién
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el manejo de la hiperbilirrubinemia consiste en valorar el riesgo de nacido a un riesgo significativamente más alto de infección. En segundo
hiperbilirrubinemia en todos los recién nacidos mediante mediciones lugar, la tasa más alta de planes de estudio para sepsis en el recién
de bilirrubina sérica total o bilirrubina transcutánea antes del alta (Kuz- nacido prematuro tardío puede reflejar un protocolo estándar usado
niewicz et al., 2009). Kuzniewicz et al. (2009) estudiaron la eficacia de para ingresos en la UCIN o se puede deber a su presentación clínica
esta estrategia y concluyeron que el cribado universal de bilirrubina, ya (p. ej., dificultad respiratoria, hipotermia, hipoglucemia), que podría
sea mediante bilirrubina transcutánea o bilirrubina sérica total para las ser un signo de sepsis o un reflejo de la inmadurez de los recién nacidos.
mediciones, se asoció con mayor identificación de recién nacidos que
necesitaban fototerapia y una incidencia significativamente más baja Termorregulación
de hiperbilirrubinemia grave.
Este resultado destaca la necesidad del control riguroso de los recién Los recién nacidos prematuros tardíos, al ser más pequeños, son pro-
nacidos prematuros tardíos, en particular los alimentados con lactancia clives a períodos de hipotermia o estrés por frío. Lamentablemente,
materna cuyas madres pueden no tener un aporte adecuado de leche como en otros problemas analizados antes, esto puede ser difícil de
antes del alta para regresar a su hogar. Corresponde evitar las altas tem- valorar si se ha enviado al recién nacido prematuro tardío a la habita­
pranas hasta que se haya establecido una alimentación adecuada, y se ción de la madre o si no se observa estrechamente. Por lo general,
debe convenir el seguimiento inicial (Wallenstein y Bhutani, 2013). el estrés por frío se manifestará por taquipnea o apnea, mala actitud

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414 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

alimentaria, mal color causado por vasoconstricción periférica y acidosis


metabólica. La hipotermia y sus consecuencias relacionadas pueden
demorar la transición respiratoria y agravar la hipoglucemia; estos
signos y síntomas también se pueden malinterpretar como posible
sepsis, lo que determina intervenciones y planes de estudio innecesarios.
La razón de que los recién nacidos prematuros tardíos sean más
propensos a la inestabilidad térmica se debe a la inmadurez fisiológica
de la termorregulación, que, a su vez, depende de la cantidad de tejido
adiposo pardo y blanco, y de la superficie corporal (v. capítulo 29). La
termogenia sin temblor es controlada por el núcleo ventromedial del
hipotálamo a través del sistema nervioso simpático, que libera el neuro-
transmisor noradrenalina. Luego, la noradrenalina causa la liberación
de ácidos grasos libres del tejido adiposo pardo, que finalmente son oxi-
dados y producen calor (v. capítulo 29). Los recién nacidos prematuros
tardíos tienen menores depósitos de tejido adiposo pardo y hormonas
responsables del metabolismo de la grasa parda (es decir, prolactina,
noradrenalina, triyodotironina y cortisol). Normalmente, los depósitos • Figura 32.9  La inmadurez de la posición laminar y la arborización
de estas hormonas alcanzan un máximo en la gestación a término, y el dendrítica de las neuronas, como se observa en los dibujos de Golgi, en
recién nacido prematuro tardío pierde esas últimas semanas de desarrollo la corteza cerebral del recién nacido prematuro tardío a las 35 semanas
intrauterino. Además de los menores depósitos de hormonas que indu- de gestación es llamativa en comparación con las neuronas a mediados de
cen termogenia, los recién nacidos prematuros tardíos también tienen la gestación (20 semanas) y al término de esta (40 semanas). (Tomado de
problemas de hipotermia debido a la menor cantidad de tejido adiposo Kinney HC, Armstrong DD. Perinatal neuropathology. In: Graham DI,
blanco, que determina menos aislamiento, y a su tamaño más pequeño. Lantos PE, eds. Greenfield’s Neuropathology. 7th ed, London, United
El tamaño relativamente pequeño del recién nacido prematuro tardío, en Kingdom: Arnold; 2002:557–559.)
comparación con los recién nacidos a término, aumenta la proporción
superficie corporal:peso corporal, lo que causa mayor pérdida de calor
hacia el ambiente (v. capítulo 29). El control y la clasificación adecuadas mino de requerir ingreso en una UCIN. Pese a esto, hospitales y salas
del recién nacido prematuro tardío con propensión a la inestabilidad de recién nacidos individuales adoptan diferentes criterios respecto de
térmica pueden evitar morbilidad, planes de estudio, intervenciones y qué recién nacidos ingresan en la UCIN, en una unidad de cuidados
hospitalizaciones prolongadas innecesarias. intermedios o en un área de observación. Algunos ingresan de manera
sistemática en la UCIN a todos los recién nacidos con menos de 35
Desarrollo neurológico semanas de gestación, mientras que otros lo hacen sobre una base
individual. Las razones más frecuentes de ingreso son inestabilidad
Durante el embarazo, los pulmones y el cerebro del feto se encuentran térmica, ictericia, dificultad respiratoria, deshidratación, mala actitud
entre los últimos órganos en madurar y, por consiguiente, son más alimentaria e hipoglucemia (Wang et al., 2004; Vachharajani y Daw-
proclives a lesiones. No resulta sorprendente que aun recién nacidos son, 2009). Hay estudios que han comunicado que el 88% de los recién
casi a término o prematuros tardíos sanos presenten riesgo de retraso nacidos a las 34 semanas de gestación, el 12% de los nacidos a las 37
del desarrollo durante los primeros 5 años de vida (Raju, 2006). En semanas de gestación y el 2,6% de los nacidos a las 38-40 semanas de
las últimas semanas de gestación, muchos aspectos de la madurez gestación ingresaron en la UCIN (Engle y Kominiarek, 2008). Otros
cerebral todavía están en progreso. Estos aspectos son la maduración estudios han informado de tasas similares, y la tendencia global fue
de la oligodendroglía, el aumento de la arborización y la conectividad que el recién nacido prematuro tardío tenía tasas significativamente
neuronal, la maduración de los sistemas neurotransmisores y el cre- más altas de ingreso en la UCIN que los recién nacidos de 39 semanas
cimiento cerebral continuado, que es responsable de un aumento del (McIntire y Leveno, 2008; Ananth et al., 2013). Además, la duración
30% del tamaño del cerebro durante las últimas semanas de gestación de la hospitalización del recién nacido prematuro tardío es inversamen-
(fig. 32.9; Jain y Raju, 2013). A las 34 semanas de gestación, el cerebro te proporcional a su edad gestacional, lo que significa que los recién
pesa solo el 65% del peso del cerebro de un recién nacido a término nacidos prematuros tardíos requieren hospitalización más prolongada
de 40 semanas (Billiards et al., 2006; Kinney, 2006). El cerebro de un después del nacimiento que sus homólogos a término. En promedio, los
recién nacido prematuro tardío aún es inmaduro y continúa creciendo recién nacidos a las 34 semanas de gestación son hospitalizados durante
hasta los 2 años de edad, cuando alcanza el 80% del volumen del cere- 6-11 días; los nacidos a las 35 semanas de gestación, durante 4-6 días,
bro adulto. Además, la corteza cerebral todavía es lisa, los giros y surcos y los nacidos a las 36 semanas de gestación, durante 3-4 días (Gilbert
no están formados por completo, y la mielinización y la conectividad et al., 2003; Escobar et al., 2005; Phibbs y Schmitt, 2006; McIntire y
interneuronal todavía son incompletas. Durante esta fase crítica de Leveno, 2008; Vachharajani y Dawson, 2009).
maduración neuronal y glial, múltiples agresiones causan lesión de la
sustancia blanca y gris, sobre todo en la región talámica y la sustancia Mortalidad
blanca periventricular (Kinney, 2006). Estos acontecimientos se pueden
correlacionar después con retraso del desarrollo y necesidades educati- Tanto los clínicos como los perinatólogos reconocen de manera uniforme
vas especiales; por consiguiente, es importante iniciar un seguimiento que el nacimiento prematuro es el problema sanitario más acuciante
temprano del desarrollo, orientación anticipada e intervenciones en los en perinatología, dada su contribución global a la mortalidad infantil.
recién nacidos a las 32-36 semanas de gestación (Chyi et al., 2008). Asimismo, contribuye sustancialmente a la morbilidad neurocognitiva,
pulmonar y oftalmológica (Kramer et al., 2000). En una revisión de los
Hospitalización del recién nacido prematuro archivos de natalidad y mortalidad infantil de 1995 a 2002 en EE. UU.,
Tomashek et al. (2007) compararon las tasas de mortalidad global y
tardío específica de causa entre recién nacidos prematuros tardíos únicos y recién
Sobre la base de la necesidad de control y tratamiento rigurosos de los nacidos a término. Observaron que, pese al considerable declive
diversos problemas médicos detectados en recién nacidos prematuros de las tasas de mortalidad para recién nacidos prematuros tardíos y
tardíos, estos tienen mayor probabilidad que un recién nacido a tér- recién nacidos a término desde 1995, la mortalidad infantil en 2002

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CAPÍTULO 32 Recién nacidos prematuros tardíos 415

TABLA  Mortalidad (tasa por 1.000 nacidos vivos)


32.3 de recién nacidos de gestación prematura tardía
y a término temprana
MORTALIDAD NEONATAL MORTALIDAD INFANTIL
TEMPRANA (1-7 DÍAS) (1-365 DÍAS)

Edad
gestacional Tasa de Cociente Tasa de Cociente
(semanas) mortalidad de riesgos mortalidad de riesgos
34 7,2 25,5 12,5 10,5
35 4,5 16,1 8,7 7,2
36 2,8 9,8 6,3 5,3
37 0,8 2,7 3,4 2,8
38 0,5 1,7 2,4 2,0
39 0,2 0,8 1,2 1,2

Tomado de Young PC, Glasgow TS, Li X, Guest-Warnick G, Stoddard G. Mortality of late-preterm • Figura 32.10  Tendencias de nacimiento prematuro tardío, mortinata-
(near-term) newborns in Utah. Pediatrics. 2007;119:e659–e665. lidad y mortalidad neonatal en EE. UU., en 1990-2004. El eje izquierdo
muestra las tendencias de mortinatalidad y las tasas de mortalidad
neonatal; el eje derecho muestra las tendencias de nacimientos prema-
turos tardíos (34-36 semanas). Las tasas de nacimientos prematuros
fue el triple en los recién nacidos prematuros tardíos que en los recién tardíos se muestran por 1.000 nacidos vivos; las tasas de mortinatos,
nacidos a término (7,9 muertes frente a 2,4 muertes por 1.000 nacidos por 1.000 nacimientos totales, y las tasas de muerte neonatal, por 1.000
vivos); las tasas de mortalidad temprana, tardía y posneonatal fueron nacidos vivos. (Modificado de Ananth CV, Gyamfi C, Jain L. Characterizing
el séxtuple, el triple y el doble, respectivamente. Young et al. (2007) risk profiles of infants who are delivered at late preterm gestations: does it
observaron que, en una gran cohorte de Utah, el riesgo relativo de muerte matter? Am J Obstet Gynecol. 2008;199:329–331.)
aumentó por cada semana decreciente de edad gestacional inferior a 40
semanas (tabla 32.3). Además, un gran estudio que incorporó a 133.022
recién nacidos a las 34-40 semanas de gestación observó que las tasas de recomendamos que todos los recién nacidos antes de las 35 semanas
mortalidad neonatal fueron significativamente más altas en los recién de gestación o que pesan menos de 2.300 g ingresen en una sala de recién na­
nacidos prematuros tardíos (1,1, 1,5 y 0,5 por 1.000 nacidos vivos a las cidos transicional donde sea posible controlar estrictamente al recién
34, 35 y 36 semanas de gestación, respectivamente, en comparación con nacido hasta que haya habido tiempo adecuado para valorar las cons-
0,2 por 1.000 nacidos vivos a las 39 semanas de gestación, P < 0,001; tantes vitales, la capacidad de alimentación y la termorregulación del
McIntire y Leveno, 2008). En 2005, la tasa de mortalidad infantil en EE. UU. recién nacido, entre otras cuestiones, antes de enviar al recién nacido a
de recién nacidos prematuros tardíos fue de 7,3 por 1.000 nacidos la habitación de la madre. Los neonatos más enfermos que requieren
vivos frente a 2,43 por 1.000 nacidos vivos en neonatos a término. Sor- cuidados intensivos sin duda necesitarán recibir niveles más altos de
prendentemente, la tasa de mortalidad es un 30% más alta incluso en asistencia. Además, cada sala de recién nacidos debe establecer directrices
recién nacidos entre las 37 y 39 semanas de gestación (término temprano) sobre la frecuencia de control de las constantes vitales, la valoración
(Mathews y MacDorman, 2008). Estos estudios y estadísticas destacan para sepsis y uso de antibióticos, y el uso de suplementos de oxígeno.
una vez más el hecho de que los recién nacidos solo algunas semanas Asimismo, es importante determinar un umbral (basado en el nivel de
antes del término tienen un riesgo mucho mayor de morbimortalidad comodidad, capacitación del personal y recursos disponibles) para tras-
que los nacidos de una gestación a término (Ananth et al., 2013; Brown ladar al recién nacido a un centro de alta complejidad cuando el proceso
et al., 2014). Sin embargo, los datos perinatales reunidos en períodos patológico asociado con el recién nacido prematuro tardío continúa
similares también revelan un declive notable de la tasa de morti­ progresando o se agrava. El cuadro 32.3 muestra las recomendaciones
natalidad (fig. 32.10). Los perinatólogos argumentan que esta reducción de de ingreso, tratamiento y alta del recién nacido prematuro tardío. Esta
la muerte fetal está directamente relacionada con la monitorización lista no es exhaustiva y se elaboró para utilizarla como una directriz y
rigurosa del feto y la intervención temprana (parto) cuando es necesario. no para reemplazar el buen criterio clínico.
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Recomendaciones Criterios de alta


Criterios de ingreso Teniendo en cuenta la morbilidad y los factores de riesgo asociados con
recién nacidos prematuros tardíos, estos no deben recibir el alta antes
Dado que más del 80% de los partos de EE. UU. tienen lugar en hos- de las 48 h de vida. Antes del alta, mientras el recién nacido todavía se
pitales comunitarios (Jain y Raju, 2013), muchos de los cuales tienen encuentra en el hospital, se recomienda lo siguiente:
un número relativamente pequeño de partos y equipos asistenciales que 1. Las constantes vitales deben estar dentro de límites normales duran-
podrían no siempre estar equipados para valorar y tratar las necesidades te no menos de 12 h antes del alta; esto comprende frecuencia
de un recién nacido prematuro tardío, se vuelve cada vez más importante respiratoria menor de 60 respiraciones/min, frecuencia cardíaca de
establecer salvaguardas para el cribado, la identificación y la priorización 100-160 latidos/min y temperatura axilar de 36,5-37,5 °C en una
adecuada de estos pacientes. Un subcomité del Committee on the cuna abierta con vestimenta adecuada.
Fetus and Newborn de la American Academy of Pediatrics (Engle 2. Se debe haber documentado la evacuación espontánea de por lo
et al., 2007) resumió las recomendaciones para la asistencia del recién menos una deposición.
nacido prematuro tardío. Sobre la base de estas directrices y las posi- 3. La diuresis adecuada se debe acompañar de educación de los padres
bles complicaciones asociadas con recién nacidos prematuros tardíos, acerca de las maneras de valorar si dicha diuresis es adecuada y las

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416 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

• CUADRO 32.3  Criterios de ingreso y alta, 5. Control de la concentración sérica o transcutánea de bilirrubina.
Una concentración transcutánea de bilirrubina mayor de 12 mg/dl
y tratamiento de recién nacidos
justificaría un control de la concentración sérica de bilirrubina, que
prematuros tardíos luego se estratificará en una categoría de riesgo mediante el uso de
Criterios de ingreso un nomograma de bilirrubina. Asimismo, se debe educar a los padres
acerca de qué buscar y qué hacer si su recién nacido parece ictérico.
• Ingreso de todos los recién nacidos antes de las 35 semanas de gestación o
si pesan menos de 2.300 g al nacer
6. Se deben haber practicado el cribado auditivo, una prueba para el
• No se les debe enviar a la habitación de la madre en las primeras 24 h hasta asiento del automóvil, y pruebas de cribado metabólico y genético
que estén estables, a menos que se puedan adoptar medidas para realizar la de acuerdo con los protocolos estatales, locales y del hospital; si
asistencia transicional y el control riguroso en la habitación de la madre se circuncida al recién nacido, no debe haber sangrado en el sitio
durante por lo menos 2 h.
Manejo hospitalario 7. Se debe administrar vacuna contra la hepatitis B o programar una
• Exploración física en el momento del ingreso y el alta cita para su aplicación.
• Determinación de la edad gestacional exacta en la exploración de ingreso 8. Se debe educar a los padres acerca del cuidado del cordón umbi-
• Control de constantes vitales y oximetría de pulso en el momento del lical y la piel, la identificación de signos y síntomas frecuentes de
ingreso, seguidos de control de constantes vitales cada 3-4 h durante las enfermedad, patrones y posiciones de sueño, el uso del termómetro
primeras 24 h, y en cada turno de ahí en adelante y los parámetros para mediciones normales, y respuestas ante una
• Precaución respecto del uso de capuchas de oxígeno con alta Fio2; urgencia (p. ej., capacitación en reanimación cardiopulmonar antes
considere el traslado a la unidad de cuidados intensivos neonatales o a un del alta).
centro de alta complejidad si la Fio2 supera 0,4 Si no se cumplen estas directrices (u otros criterios resumidos como
• Se debe elaborar un plan de alimentación. Evaluación formal de la lactancia
norma asistencial), recomendamos posponer el alta hasta que el recién
materna y documentación en el registro por cuidadores capacitados en
nacido haya sido observado durante un período más prolongado y se
lactancia materna al menos dos veces al día después del nacimiento
• Investigación sistemática de glucosa sérica según protocolos existentes
hayan resuelto los problemas.
para recién nacidos con alto riesgo de hipoglucemia Cuando existen factores de riesgo adicionales (p. ej., embarazo
gemelar o múltiples, madre adolescente), se debe diferir el alta has-
Criterios de alta ta haber elaborado un plan de cuidados adecuado. Además, si está
• No se debe considerar el alta antes de las 48 h de vida indicado, puede ser apropiado planear una visita de salud a una ins-
• Las constantes vitales deben estar dentro de los límites normales durante titución de puericultura para un seguimiento más estrecho, pero esto
las 12 h previas al alta no debe reemplazar la debida diligencia que debe tener lugar mientras
• Frecuencia respiratoria menor de 60 respiraciones/min el recién nacido se encuentra en el hospital ni el seguimiento adecuado
• Frecuencia cardíaca de 100-160 latidos/min y oportuno con un pediatra.
• Temperatura axilar de 36,5-37,4 °C, medida en una cuna abierta con
vestimenta adecuada
• Evacuación de una deposición espontánea Seguimiento después del alta
• Diuresis adecuada
• Veinticuatro horas de alimentación exitosa: capacidad para coordinar la Después del alta hospitalaria, la mayor parte de la asistencia médica
succión, la deglución y la respiración mientras se alimenta que recibe un recién nacido tiene lugar en dos contextos principales:
• Si la pérdida de peso es mayor del 7% en 48 h, considere valoración el consultorio del médico de atención primaria y el departamento de
adicional antes del alta urgencias. Para evitar la asistencia fragmentada por múltiples visitas
• Plan de valoración del riesgo de ictericia para recién nacidos que reciben el al departamento de urgencias y permitir una valoración temprana del
alta en las 72 h siguientes al nacimiento recién nacido, se recomienda que el prematuro tardío sea llevado a un
• Sin evidencia de sangrado activo en el sitio de la circuncisión durante al control por su pediatra no más tarde de 24-28 h tras el alta hospitalaria.
menos 2 h Además, dado su mayor riesgo de retraso del desarrollo, estos recién
• Se ha administrado la primera vacuna contra la hepatitis B o se ha nacidos deben ser controlados de cerca para corroborar que se alcancen
programado una cita para su aplicación todas las pautas madurativas de manera oportuna y que se implemente
• Se han practicado pruebas de cribado metabólico y genético de acuerdo intervención temprana (p. ej., fisioterapia, terapia ocupacional, logo-
con los requisitos locales o del hospital pedia) si es necesario. Asimismo, pueden resultar útiles las pruebas
• El recién nacido prematuro tardío ha pasado un prueba de seguridad de la de desarrollo tempranas para investigar cualquier retraso cognitivo,
silla para el coche
que después puede ser encarado mediante programas educacionales
• Se ha realizado la valoración de hipoacusia y se han documentado los
individualizados.
resultados en la historia clínica; se ha acordado el seguimiento si es necesario
• Los padres han recibido capacitación y demuestran competencia en el
cuidado del recién nacido
• Se han valorado los factores de riesgo familiares, ambientales y sociales; Reingreso hospitalario
en presencia de factores de riesgo, se debe diferir el alta hasta que se haya El recién nacido prematuro tardío está expuesto a muchos de los proble-
elaborado un plan para el cuidado futuro mas de los recién nacidos prematuros más pequeños. Debido a los múlti-
• Designación de un médico con una visita de seguimiento acordada para ples factores analizados en todo este capítulo, a menudo no tiene lugar la
24-48 h después del alta, con la posibilidad de visitas adicionales al observación estricta ni la intensidad del tratamiento proporcionadas a los
principio, hasta que el recién nacido pueda demostrar un patrón uniforme
recién nacidos prematuros más pequeños. Además, suele haber criterios
de aumento de peso
de alta más indulgentes que los condicionan (y a sus padres) al fracaso y
a un eventual reingreso hospitalario. Tomashek et al. (2007) estudiaron
a recién nacidos prematuros tardíos que recibieron un alta temprana
intervenciones apropiadas si esta parece disminuir, con al menos (< 2 días después del parto) del hospital, y observaron que el 4,3% de
24 h de alimentación exitosa y coordinación adecuada de la succión, los recién nacidos prematuros tardíos y el 2,7% de los recién nacidos a
la deglución y la respiración durante las tomas. término fueron reingresados o permanecieron en el hospital observación.
4. La pérdida de peso no debe superar el 7% del peso de nacimiento Datos recientes sugieren que las causas más frecuentes de visitas al
en las primeras 48 h de vida. departamento de urgencias de este subgrupo de recién nacidos prema-

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CAPÍTULO 32 Recién nacidos prematuros tardíos 417

turos después de recibir el alta para regresar al hogar son deshidrata- nificativa en el período neonatal) presentan deterioro a largo plazo de
ción, problemas de alimentación, dificultad respiratoria, apnea, fiebre, la función pulmonar en comparación con sus homólogos a término.
infección e ictericia (Jain y Cheng, 2006). Ya sean evaluados en Un estudio (Hoo et al., 2002) sobre función de la vía respiratoria en
el departamento de urgencias o en el consultorio de un pediatra, es recién nacidos prematuros sanos con una edad gestacional media de
importante que el umbral para el reingreso de estos recién nacidos sea más 33,2 semanas (que no presentaron enfermedad respiratoria en el perío-
bajo, debido a su vulnerabilidad frente a complicaciones graves. La tasa de do neonatal) mostró una reducción significativa del flujo espiratorio
rehospitalización más alta (4,4%) que la de los recién nacidos a término máximo a la capacidad residual funcional al año de edad. Otro estudio
(2%; Escobar et al., 2005) pone en evidencia su fragilidad. Además, los (Todisco et al., 1993) evaluó a niños que eran ex recién nacidos prema-
recién nacidos de 34-36 semanas que nunca ingresaron en la UCIN (o turos tardíos (sin SDR ni necesidad de ventilación mecánica durante
cuya estancia en la UCIN, si se dio, fue menor de 24 h) tuvieron un el período neonatal) y los comparó con sus hermanos a término. Los
riesgo 3 veces y 1,3 veces más alto de reingreso que los recién nacidos a autores observaron que los volúmenes residuales medios de los niños
término, respectivamente (Escobar et al., 2005, 2006). Como los recién ex prematuros tardíos eran significativamente mayores que los de sus
nacidos prematuros tardíos presentan un riesgo mucho más alto de rehos- hermanos. Algunos estudios también han mostrado un riesgo más alto
pitalización, necesitan seguimiento estricto después del alta para valorar de asma en la población prematura tardía. Un estudio retrospectivo de
la lactancia materna y la nutrición, y controlar la aparición de ictericia. Goyal et al. (2011) reveló que, en comparación con recién nacidos a
Los médicos de atención primaria que siguen a recién nacidos término, los recién nacidos prematuros tardíos tenían mayor incidencia
prematuros tardíos en contexto ambulatorio también deben saber que (sobre la base del diagnóstico) de asma persistente y mayor uso de
el riesgo más alto de morbilidad puede persistir más allá del período corticoesteroides inhalatorios.
neonatal y hasta la primera infancia. Un estudio reciente mostró que el
30% de los niños menores de 2 años que ingresaron en una unidad de Investigaciones futuras
cuidados intensivos pediátricos por enfermedades respiratorias habían
sido prematuros. De ese grupo, los recién nacidos prematuros tem- Desde 1981, el número de nacimientos prematuros en EE. UU. ha
pranos representaban el 17%, y los recién nacidos prematuros tardíos, aumentado un 30%. La mayor parte de este aumento es atribuible
el 12% (Gunville et al., 2010). a la mayor cantidad de recién nacidos prematuros tardíos (Pulver
et al., 2009), un subgrupo singular y de alto riesgo de recién nacidos
Evolución prematuros. Solo en forma reciente se ha reconocido la identificación
y asistencia de este grupo, y sus dificultades particulares como un área
Como ya se mencionó, los recién nacidos prematuros tardíos tienen de alta prioridad de investigación en el campo de la neonatología. La
un riesgo más alto de morbilidad a largo plazo que sus homólogos concientización sobre la significación de la morbilidad y la carga de
a término. Si bien el riesgo máximo de discapacidad psicomotora, enfermedad del recién nacido prematuro tardío ha precipitado múltiples
conductual, cognitiva y del desarrollo de otro tipo continúa corres- iniciativas en la práctica neonatológica para encarar la necesidad de
pondiendo a los recién nacidos prematuros de peso extremadamente reconocimiento temprano y la asistencia especializada de esta población
bajo al nacer, los recién nacidos prematuros tardíos también pueden de pacientes. En la actualidad, muchas maternidades tienen protocolos
ser afectados. A menudo, los recién nacidos prematuros tardíos pre- para prematuros tardíos en sus salas de recién nacidos posparto y UCIN
sentan un retraso más sutil en sus habilidades de lenguaje y logros que consideran la asistencia intrahospitalaria y los criterios de alta para
académicos. Además, tienen tasas más altas de problemas por déficit estos recién nacidos, así como el seguimiento ambulatorio más riguroso
de atención y conductuales que sus homólogos a término (Mahoney con médicos de atención primaria después del alta. Además, los cambios
y Jain, 2013). Como la distinción entre recién nacidos a término y instituidos en la asistencia y la oportunidad del parto de la madre con
prematuros tardíos solo se ha identificado en forma reciente, aún gestación prematura tardía también han ejercido una repercusión signi-
se están evaluando datos a largo plazo sobre evolución. Un estudio ficativa. Un estudio multicéntrico mostró que, en un período de 1 año,
sobre el papel de la prematuridad y los factores maternos en el fracaso aca­ los partos a término temprano programados disminuyeron del 27,8%
démico en primer grado mostró una mayor probabilidad de fracaso en el primer mes del estudio al 4,8% en el duodécimo mes del estudio.
en el Criterion-Referenced Competency Test en primer grado para Además, ese estudio también comunicó que las tasas de inducciones a
antiguos recién nacidos prematuros tardíos frente a antiguos recién término temprano programadas de embarazos únicos se redujeron de
nacidos a término (Williams et al., 2013). Además, dos estudios de manera significativa en el mismo período (Oshiro et al., 2013). Otro
Baron et al. (2009, 2010) investigaron la evolución de recién nacidos avance en el campo de la investigación de prematuros tardíos es que,
prematuros tardíos y recién nacidos a término a los 3 años de edad. ahora, se está evaluando la seguridad y la eficacia en la población prema-
Observaron que el grupo de prematuros tardíos tenía puntuaciones tura tardía de las modalidades terapéuticas consideradas el tratamiento
significativamente más bajas en las Differential Ability Scales-II visoes- de referencia para los recién nacidos a término. Hay varios estudios en
pacial, visomotora, función ejecutiva, fluidez de sustantivos y fluidez progreso, incluido uno del Eunice Kennedy Shriver National Institute of
de verbos. En su estudio de seguimiento, subdividieron al grupo de Child Health and Human Development, que tienen por objeto evaluar
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recién nacidos prematuros tardíos en recién nacidos de bajo riesgo el uso de hipotermia terapéutica en recién nacidos prematuros tardíos
(sin ingreso en la UCIN) y recién nacidos de alto riesgo (con ingreso con encefalopatía hipóxico-isquémica.
en la UCIN), y advirtieron que la diferencia en comparación con Todavía hay numerosas preguntas por responder respecto de la
el grupo a término correspondía, principalmente, al grupo de alto asistencia y la evolución asociadas con recién nacidos prematuros
riesgo. Por consiguiente, concluyeron que el mayor riesgo de retraso tardíos (cuadro 32.4). A la cabeza de la lista de prioridades se encuen-
del desarrollo de los recién nacidos prematuros tardíos de alto riesgo tra la necesidad de saber para qué recién nacidos resulta mejor un
(ingresados en una UCIN) es secundario a inestabilidad clínica, mayor parto prematuro y qué se puede hacer para llevar el embarazo lo más
morbilidad, diferencias de sexo y peso de nacimiento más bajo, y que cerca posible del término para el resto. Como las respuestas a muchos
el sexo masculino y la morbilidad neonatal contribuían a la debilidad problemas relacionados con el nacimiento prematuro continúan sien-
cognitiva temprana. Estos estudios se suman a la evidencia creciente do esquivas, los médicos se han centrado, con razón, en maneras de
que muestra la vulnerabilidad de los recién nacidos prematuros tardíos, mejorar el tratamiento posnatal de estos recién nacidos prematuros.
en especial los que requirieron asistencia en la UCIN, y la necesidad Nuevos estudios, aunque la mayoría son retrospectivos, se han sumado
de un seguimiento riguroso del desarrollo neurológico (Vohr, 2013). al conocimiento del espectro de morbilidad de los recién nacidos
Desde una perspectiva respiratoria, los recién nacidos prematuros prematuros tardíos; también han formado la base de las estrategias
tardíos (aun los que no tienen ninguna enfermedad respiratoria sig- actuales para estandarizar el tratamiento y optimizar la evolución.

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418 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

• CUADRO 32.4  Preguntas sin responder Raju TN, Higgins RD, Stark AR, et al. Optimizing care and outcome for
late preterm (near-term) infants: a summary of the workshop sponsored
y orientaciones futuras by the National Institute of Child Health and Human Development.
Pediatrics 2006;118:1207-1214.
Epidemiología, tendencias, etiología y prevención de nacimientos
prematuros tardíos
Fisiopatología y evolución clínica.
• ¿Existe un subgrupo de nacimientos prematuros tardíos prevenibles?
Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, et al. Antenatal beta-
• ¿Cuál es el efecto de continuar con dichos embarazos (rotura prematura de
methasone for women at risk for late preterm delivery. N Eng J Med
membranas, parto prematuro, nacimiento médicamente indicado) sobre la
2016;374:1311-1320.
evolución neonatal?
Jain L. Alveolar fluid clearance in developing lungs and its role in neonatal
• ¿Desempeña algún papel la administración prenatal de esteroides en los
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embarazos prematuros tardíos con amenaza de parto prematuro?
McIntire DD, Leveno KJ. Neonatal mortality and morbidity rates in
• ¿Se deben tratar de forma diferente los partos prematuros tardíos de
late preterm births compared with births at term. Obstet Gynecol
gestaciones únicas y múltiples?
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Manejo clínico y evolución de recién nacidos prematuros tardíos Wang ML, Dorer DJ, Fleming MP, Caitlin EA. Clinical outcomes of near-
term infants. Pediatrics 2004;114:372-376.
• ¿Pueden las «vías de asistencia» para recién nacidos prematuros tardíos
mejorar la evolución?
• Estrategias de alta óptimas que minimicen reingresos y otros problemas Mortalidad.
después del alta Kramer MS, Demissie K, Yang H, Platt RW, Sauvé R, Liston R. The
• Estrategias para el tratamiento de patologías rápidamente progresivas o graves contribution of mild and moderate preterm birth to infant mortality.
• Enfoque estandarizado de los estudios de imagen del sistema nervioso JAMA 2000;284:843-849.
central y seguimiento posterior al alta Tomashek KM, Shapiro-Mendoza CK, Davidoff MJ, Petrini JR. Differ­
ences in mortality between late-preterm and term singleton infants in the
Evolución a largo plazo United States. 1995-2002. J Pediatr 2007;151:450-456.
• Estudios prospectivos de la evolución a largo plazo de recién nacidos
prematuros tardíos sintomáticos y asintomáticos para determinar en qué Evolución a largo plazo.
recién nacidos está indicado el seguimiento a largo plazo Chyi LJ, Lee HC, Hintz SR, Gould JB, Sutcliffe TL. School outcomes of
late preterm infants: special needs and challenges for infants born at
32 to 36 weeks gestation. J Pediatr 2008;153:25-31.
Shah PE, Kaciroti N, Richards B, Lumeng JC. Gestational age and kin­
Lecturas recomendadas dergarten school readiness in national sample of preterm infants.
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Engle WA, Tomashek KM, Wallman C. Late-preterm” infants: a popula- La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
tion at risk. Pediatrics 2007;120:1390-1401. en www.expertconsult.com.

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418.e2 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

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CAPÍTULO 32 Recién nacidos prematuros tardíos 418.e3

Puntos clave
• Los recién nacidos prematuros tardíos (34-37 semanas de ges-
tación) presentan riesgo de complicaciones asociadas con la
prematuridad. Dado su aspecto más maduro, tradicionalmente
ha transcurrido un lapso hasta el reconocimiento y tratamiento
inicial de estos problemas.
• La mortalidad aumenta con la pérdida de cada semana de ges-
tación previa a las 39 semanas.
• Los recién nacidos prematuros tardíos tienen morbimortalidad
más alta que los recién nacidos a término.
• Los recién nacidos prematuros tardíos requieren control estricto
para detectar problemas alimentarios, hipoglucemia, hiperbili-
rrubinemia, infección y de termorregulación en el período pos-
natal y hasta el alta.
• El nacimiento a menor edad gestacional incide en la salud y la
mortalidad más allá del período neonatal.
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33
Farmacología neonatal
KAREL ALLEGAERT, ROBERT M. WARD Y JOHN N. van den ANKER

PUNTOS CLAVE fármaco en etapa de investigación clínica, así como en las del tra-
tamiento farmacológico actual, puede ser tremenda. Como en los
• La característica fundamental de la fisiología neonatal es su rápida recién nacidos la farmacocinética (perfiles de concentración-tiempo)
maduración, que determina una extensa variabilidad farmacocinética y la farmacodinámica (perfiles de concentración-efecto) siguen los
y farmacodinámica, agravada aún más por otras covariables, como la mismos principios generales que rigen las acciones de los fármacos en
farmacogenética. La variabilidad es la esencia tanto de la asistencia pacientes de todas las edades, el diagnóstico, la selección de fármacos
neonatal como de la farmacología neonatal. y la administración para lograr un objetivo terapéutico deben tener en
• El conocimiento acabado de los factores, en especial los cambios cuenta la repercusión de la absorción, la distribución, el metabolismo
evolutivos, que influyen en la farmacocinética (absorción, distribución, y la excreción sobre la relación dosis-exposición. En los recién nacidos,
metabolismo, eliminación) en los neonatos ayuda a realizar ajustes
estos principios incluirán la consideración especial de las características
precisos de las dosis para prescribir tratamiento farmacológico eficaz.
fisiológicas y farmacológicas singulares de estos pacientes inmaduros
• Los acontecimientos medicamentosos adversos son aspectos
frecuentes e importantes del tratamiento farmacológico en la asistencia
desde el punto de vista del desarrollo (cuadro 33.1).
neonatal. La farmacovigilancia se basa en la prevención, detección
y valoración, pero todas estas cuestiones deben adaptarse a las Diagnóstico
características específicas de esta población. Es posible lograr la
minimización o prevención de esta clase de acontecimientos. El tratamiento eficaz comienza con un diagnóstico y valoración exactos
de los síntomas. Si bien esto se aplica a todas las áreas de la terapéutica,
el tratamiento de los recién nacidos plantea dificultades específicas. Su
pequeño tamaño y fragilidad pueden impedir intervenciones diagnós-
ticas útiles, pero demasiado invasivas. Por ejemplo, los recién nacidos

E
n los recién nacidos, los cambios dinámicos relacionados con con enfermedad pulmonar crónica son tratados por «broncoespasmo»
el crecimiento y la maduración crean complejidades singulares sobre la base de los hallazgos de disminución de la entrada de aire,
del tratamiento farmacológico que inciden en la variabilidad desaturación y murmullo vesicular anormal. El alivio de dichos sínto-
de la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, elimina- mas con broncodilatadores en aerosol se puede interpretar como una
ción) y la farmacodinámica (tanto la eficacia deseada como los efectos confirmación del diagnóstico. Si bien esto puede ser correcto, la mayor
colaterales no deseados). Los estudios farmacológicos durante este humedad o el alejamiento del bisel del tubo endotraqueal de una pared
período de rápido crecimiento y maduración fisiológica revelan diversos traqueal flexible durante el tratamiento con aerosol también pueden
patrones de cambios. Estos patrones también reflejan la maduración inducir mejoría. Se puede esgrimir un argumento similar en el caso
de diferentes enzimas metabolizadoras de fármacos o vías de elimina- de presunta infección neonatal, diagnóstico clínico de persistencia del
ción durante toda la lactancia. La monitorización de fármacos solo se conducto arterioso o tratamiento del dolor neonatal. Por consiguiente,
aplica a un número limitado de medicamentos (p. ej., fenobarbital, la evaluación de un tratamiento ineficaz debe incluir la reconsideración
gentamicina), porque las concentraciones deben correlacionarse tanto del diagnóstico, de la misma manera en que hay que ser cauto en las
con los efectos como con los posibles efectos colaterales. Los ajustes de conclusiones acerca de las razones de un tratamiento exitoso.
la dosis para alcanzar las concentraciones deseadas se pueden estimar a
la cabecera del paciente mediante cálculos simples. La farmacogenética Absorción
o la farmacogenómica de las enzimas metabolizadoras de fármacos, los
transportadores o los receptores explican gran parte de las variaciones La absorción es el movimiento de un fármaco hacia la circulación sis-
observadas de la respuesta a fármacos entre individuos. El recién nacido témica. Por lo general, exige el cruce de membranas o barreras mem-
inmaduro, prematuro o en estado crítico añade otro nivel de com- branosas y se caracteriza por la velocidad (tiempo hasta alcanzar el
plejidad a esta variabilidad de la disposición y efectos de los fármacos. máximo) y el grado (porcentaje de la dosis). En los recién nacidos,
la vía más usada es la administración intravenosa. Sin embargo, aun
Principios de terapéutica neonatal esta vía de administración plantea dificultades relacionadas con la
fisiopatología neonatal y las limitaciones de los sistemas de infusión
En los neonatos, un conocimiento acabado de los factores («covaria- intravenosa (p. ej., flujo lento, volumen pequeño, volumen del espacio
bles») que influyen en las concentraciones de los fármacos mejorará el muerto, volumen de lavado limitado) (Sherwin et al., 2014; Linakis
tratamiento farmacológico exacto y eficaz, y puede ayudar a identificar et al., 2016). En consecuencia, los fármacos se deben infundir en el
las causas de fracaso terapéutico o de toxicidad relacionada con el paciente lo más cerca posible del sitio de acceso venoso. Si un fármaco
tratamiento. El plan terapéutico no incorpora muchas covariables se inyecta más lejos del recién nacido y a una velocidad más lenta, el
relevantes, aunque la repercusión sobre la eficacia y la seguridad del fármaco puede llegar al paciente con demasiada lentitud para alcanzar
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420 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

• CUADRO 33.1  Principios farmacológicos de la enfermedad (Mooij et al., 2012). Muchos recién nacidos presentan
reflujo gastroesofágico y retraso del vaciamiento gástrico. Esto prolonga
e inconvenientes del tratamiento y demora la absorción, lo que reduce la concentración máxima y tam-
de recién nacidos de muy bajo bién puede incidir en la dosis total absorbida. La congestión venosa
peso al nacer intestinal pasiva causada por aumento de la presión auricular derecha
reduce la absorción de fármacos y puede hacerlo en recién nacidos
1. Diagnóstico:
prematuros con displasia broncopulmonar grave (Peterson et al., 1980).
a. Intervenciones diagnósticas limitadas
Asimismo, la administración concomitante de medicaciones a recién
2. Absorción:
a Intravenosa:
nacidos con pequeños volúmenes de leche o durante la alimentación
I. Inyección del fármaco lejos del paciente gástrica o duodenal continua puede modificar la absorción.
II. Mezcla desigual de fármacos y líquidos intravenosos La administración bucal, lingual o rectal son otras vías enterales,
III. Administración diferida debido a flujo muy bajo todas ellas asociadas con variabilidad. Para los médicos, esto implica
IV. Parte de la dosis desechada con los cambios de catéter que, si fracasa un tratamiento farmacológico enteral, se debe tener en
b Intramuscular: cuenta la repercusión de la vía o los patrones de alimentación sobre la
I. La hipoperfusión limita la absorción absorción del fármaco. Por último, debe tenerse en cuenta la absorción
II. Peligro de esclerosis o formación de absceso imprevista de fármacos destinados a ejercer efectos tópicos (p. ej., cutáneo,
III. Efecto de depósito inhalación), pero que también se asocian con efectos colaterales rele-
c Oral: vantes (Kearns et al., 2003; Choonara, 2013).
I. Escasamente estudiada
II. Afectada por el retraso de la evacuación gástrica
III. Potencialmente afectada por reflujo Distribución
IV. En la enfermedad pulmonar crónica puede haber congestión venosa
pasiva, lo que reduce la absorción La distribución es la división de fármacos entre diversos líquidos,
3. Distribución (afectada por): órganos y tejidos corporales. La distribución de un fármaco dentro del
a. Agua corporal total más alta (85 frente a 65% en adultos) cuerpo depende de varios factores, como irrigación del órgano, pH y
b. Grasa corporal total más baja, es decir, alrededor del 1% del peso composición de los líquidos y tejidos corporales, propiedades físicas y
corporal (frente al 15% en recién nacidos a término) químicas del fármaco (p. ej., liposolubilidad, peso molecular y cons-
c. Baja concentración de proteínas tante de ionización) y actividad de los transportadores de fármacos,
d. Menor afinidad de las proteínas por los fármacos pero también del grado de unión del fármaco a proteínas plasmáticas
4. Metabolismo: y otras macromoléculas (Kearns et al., 2003; Brouwer et al., 2015).
a. Semivida prolongada e impredecible Las diferencias fisiológicas entre neonatos prematuros, niños y
b. Disminución del aclaramiento corporal total adultos inciden en la distribución de los fármacos. El contenido de
c. Afectado por nutrición, enfermedad e interacción medicamentosa agua corporal total varía del 85% en recién nacidos prematuros al 75%
d. Afectado por cambios madurativos en recién nacidos a término o al 65% en adultos (Allegaert y van den
5. Excreción: Anker, 2015a). Por el contrario, el contenido de grasa corporal varía del
a. Reducción de la función renal, tanto de la filtración glomerular como de 0,7% o menos en recién nacidos extremadamente prematuros al 12%
la secreción/absorción tubular en recién nacidos a término. Estas diferencias afectan a la distribución
de los fármacos hidrosolubles (p. ej., aminoglucósidos, paracetamol),
los lipófilos (p. ej., propofol) o los fármacos no polares (p. ej., fentani-
lo). La capacidad de unión a proteínas de los fármacos presentes en la
concentraciones efectivas. Los filtros para soluciones de infusión pue-
circulación es más baja en las primeras etapas de la lactancia, debido a
den dificultar aún más la administración de fármacos por bloqueo de
las menores concentraciones de proteínas circulantes (p. ej., albúmina,
moléculas grandes, por adsorción del fármaco al filtro o por permitir
glucoproteína ácida α1) y a la menor afinidad de unión. La unión
que un fármaco más pesado sedimente en la cámara de filtración y
competitiva con bilirrubina es otro problema específico que se debe
se mezcle lentamente (Sherwin et al., 2014; Linakis et al., 2016).
considerar en los neonatos (Kearns et al., 2003). Con raras excepciones,
Para los fármacos en los que importa la concentración máxima (p. ej.,
solo el fármaco libre (no unido) atraviesa membranas, ejerce accio­n­es 
aminoglucósidos) o cuando la fuerza impulsora para la penetración
farmacológicas, y se metaboliza y excreta. Sin embargo, las medicio­-
tisular es un gradiente de concentración entre la circulación y el tejido
nes de concentraciones de fármacos suelen reflejar las concentraciones
(p. ej., meningitis), estas limitaciones pueden dar por resultado un
totales del fármaco circulante, que consisten en las concentracio­
tratamiento subóptimo.
nes del fármaco libre y unido a proteínas. Por consiguiente, aun cuando
La administración intramuscular de fármacos se utiliza para la
las concentraciones circulantes totales del fármaco en el recién nacido
liberación lenta (p. ej., vitamina K, palivizumab), pero es un mal
quizá sean bajas según los estándares para adultos, las concentraciones
sustituto del acceso intravenoso y debe evitarse en caso de múltiples
de fármaco libre pueden ser, aun así, equivalentes o incluso más altas
dosis. La absorción tras la inyección intramuscular se relaciona con la
que las del adulto, debido a la menor unión a proteínas.
irrigación muscular, y depende de la maduración y las características de
la enfermedad (p. ej., hipotermia, shock). Más aún, la administración
intramuscular puede provocar esclerosis tisular, abscesos estériles o Metabolismo
grandes colecciones intramusculares, que luego son reabsorbidas con
lentitud, lo que causa un «efecto de depósito» en el que las concen- Las enzimas metabolizadoras de fármacos son cruciales en el grado de
traciones séricas aumentan lentamente con el tiempo. biotransformación de fármacos. Aunque se considera que el hígado es el
Para el tratamiento de enfermedades crónicas en recién nacidos principal órgano responsable de la biotransformación de los fármacos,
se prefiere la administración oral de fármacos, pero esta vía no está otros órganos, como el intestino, el pulmón y los riñones, también con-
muy bien estudiada en neonatos prematuros gravemente enfermos. tribuyen a su metabolismo. Estas enzimas metabolizadoras se pueden
La absorción oral depende del vaciamiento gástrico, el pH gástrico, clasificar según participen en reacciones de fase I no sintéticas (p. ej.,
la motilidad intestinal, el metabolismo de primer pasaje intestinal, la oxidación, reducción, hidrólisis) o en reacciones de fase II sintéticas
superficie intestinal y la permeabilidad intestinal. Todas estas covaria- (p. ej., glucuronización, sulfatación, acetilación). Luego, sus metabo-
bles muestran maduración y pueden ser afectadas por las características litos pueden ser eliminados por vías de excreción renal, biliar u otra,

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CAPÍTULO 33 Farmacología neonatal 421

y también pueden ser activos desde el punto de vista terapéutico o más las predicciones exactas acerca del metabolismo de los fármacos
contribuir a efectos adversos. después del nacimiento.
El tipo principal de enzimas involucradas en reacciones de fase I son
los citocromos P450 (CYP). Los CYP son oxidasas microsómicas de
función mixta, que catalizan cambios químicos dentro de una molécu-
Excreción
la, como hidroxilación, metilación, desmetilación, adición de oxígeno La eliminación de fármacos del organismo puede tener lugar a través
y eliminación de hidrógeno. Hay miles de CYP diferentes en plantas y de varios mecanismos, como excreción renal, excreción biliar, pérdida
animales, en la tierra y en el agua. Los CYP con más del 36% de la mis- transcutánea y espiración pulmonar. La excreción renal es la vía más
ma secuencia de aminoácidos se agrupan como una familia numerada importante de eliminación de fármacos no modificados o de meta-
(p. ej., CYP3). Los que tienen más del 77% de homología del poli- bolitos, ya sea por filtración glomerular o por actividad de transporte
péptido pertenecen a la misma subfamilia (p. ej., CYP3A), y los genes tubular renal (reabsorción, secreción).
específicos se indican con un número (p. ej., CYP3A5). La secuencia La función glomerular aumenta de manera sostenida después del
de aminoácidos de estas enzimas determina la estructura terciaria que nacimiento, mientras que la función tubular madura con mayor lenti-
crea un bolsillo hidrófobo con unión selectiva para sustancias químicas tud, lo que causa un desequilibrio glomerulotubular (Ligi et al., 2013).
y fármacos. Esta especificidad de sustrato crea grupos de fármacos, a La función renal neonatal está disminuida tanto en términos absolutos
menudo con estructura y función similar, que son metabolizados por el como cuando se normaliza por peso o superficie corporal. El índice
mismo CYP. Los CYP maduran a diferente velocidad y con diferentes de filtración glomerular neonatal es, en promedio, de alrededor del
patrones. Además, los polimorfismos de nucleótido único (SNP) o las 30% del índice adulto por unidad de superficie. El aclaramiento de
sustituciones en la secuencia de ADN para un CYP pueden reducir creatinina depende de la edad tanto gestacional como posnatal y
su actividad metabolizadora o eliminarla por completo si no se puede se duplica al final del primer mes de vida (Vieux et al., 2010). Este
formar el polipéptido (v. apartado sobre farmacogenética). Por el con- aumento posnatal de la función glomerular se relaciona con el gasto
trario, algunos individuos heredan múltiples copias de un CYP, lo que cardíaco más alto, la menor resistencia vascular renal, la redistribución
genera «supermetabolizadores» (CYP2D6). Las enzimas de conjugación del flujo sanguíneo intrarrenal y los cambios de la permeabilidad
de fase II, como las uridina 5’-difosfoglucuroniltransferasas (UGT), intrínseca de la membrana basal glomerular. Esta dinámica depen-
tienen varias formas con diferente especificidad de sustrato (p. ej., diente de la edad de la función renal neonatal influye mucho en la
UGT1A1 para bilirrubina, UGT2B7 para morfina), aunque no son excreción de fármacos. Sin embargo, de modo similar al metabolismo
tan absolutamente selectivas como los CYP. de los fármacos, la variabilidad de la capacidad de eliminación renal y
Todas las enzimas presentan maduración de isoenzimas específi- aclaramiento de fármacos se ve afectada aún más por otras covariables,
cas, y esto incide en el metabolismo de los fármacos durante toda la como hipoxemia, fármacos nefrotóxicos, hipoperfusión, hipotermia y
lactancia. En consecuencia, el aclaramiento de casi todos los fármacos nefropatías intercurrentes.
es menor en los neonatos que en los niños mayores y los adultos, pero Algunos fármacos, como metabolitos de la micafungina, la
se observan variaciones importantes entre clases de fármacos y entre nafcilina y la espironolactona, son eliminados principalmente por
individuos, lo que impide una generalización simple. La madura- excreción biliar. Los fármacos que son conjugados dentro del hígado
ción se correlaciona mejor con la edad posmenstrual, para algunos también se pueden excretar a través de la bilis para ingresar en el
CYP, y con la edad posnatal, para otros. Algunos CYP no alcanzan tubo digestivo, donde pueden ser desconjugados y cumplir una recir-
la actividad adulta hasta que la persona tiene varios años de edad, culación enterohepática, de modo similar a la bilirrubina. Si bien
en tanto que otros presentan actividad del doble de la observada en la excreción biliar no ha sido bien estudiada en los recién nacidos,
adultos durante la infancia, lo que muestra por qué pocas veces es afecciones clínicas como la colestasis asociada a nutrición parente-
posible generalizar sobre los patrones de maduración de los CYP. ral hacen pensar que puede ser bastante variable entre pacientes y
Las enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticas individuales se afecciones específicos.
pueden clasificar en una de tres clases sobre la base de sus trayectorias Los transportadores desempeñan papeles importantes en la cap-
evolutivas (clase I, actividad máxima en la vida fetal; clase II, baja tación o eliminación de fármacos. En comparación con las enzimas,
actividad fenotípica en la lactancia, que aumenta en la pubertad; la ontogenia aún está poco descrita. Una revisión reciente sugiere que
clase III, aumento sustancial en los primeros meses a años de vida) están apareciendo diferentes patrones de desarrollo para transportadores
(Hines, 2008). Si bien esta clasificación es muy útil para explicar e, individuales (Brouwer et al., 2015). Los polipéptidos transportado­
incluso, predecir la disposición madurativa de los fármacos, se debe res de aniones orgánicos proporcionan transporte facilitado de aniones
emplear con prudencia. No podemos solo miniaturizar vías de elimi- en muchos tejidos, incluidos el riñón y el hígado. La glucoproteína P
nación «mayores» y «menores» documentadas inicialmente en adultos (PGP), la glucoproteína de permeabilidad, es un transportador de salida
a neonatos prematuros o a término. En ausencia de una vía mayor que pertenece a la familia de transportadores casete de unión a trifosfato
adulta, una vía menor, ya sea eliminación metabólica o primaria, de adenosina/resistencia a múltiples fármacos y evita la absorción de
puede ser una vía de aclaramiento más relevante en los neonatos (p. ej., muchos compuestos a través de la pared intestinal o hacia el cerebro.
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la eliminación de cafeína se produce por eliminación renal en los Se ha comunicado que la expresión de PGP es limitada en el momento
neonatos y por eliminación metabólica por CYP1A2 en los adultos). del nacimiento y que alcanza concentraciones adultas a los 3-6 meses
Se puede esgrimir un argumento similar en el caso del paracetamol. de edad (Lam et al., 2015). Para poner en perspectiva estos hallazgos,
Por lo general, la conjugación con ácido glucurónico es baja en el la limitada actividad de salida de la PGP aumenta las concentraciones
momento del nacimiento. En cambio, la conjugación por sulfatación de opioides en el sistema nervioso central de los recién nacidos y es
es inusualmente activa al nacer. Estos diferentes patrones se reflejan probable que explique la incidencia más alta de apneas en neonatos
en los cambios evolutivos del metabolismo del paracetamol en las tras la exposición a opioides.
primeras etapas de la vida (Krekels et al., 2015).
Aparte de la maduración impulsada por la edad, otros factores, Farmacogenética y farmacogenómica
como nutrición, enfermedad, farmacogenética o interacciones medi-
camentosas, influyen aún más en la actividad fenotípica de las enzimas El Proyecto Genoma Humano ha descrito la estructura de muchas
y los órganos responsables del metabolismo de fármacos en el recién proteínas (enzimas, transportadores, receptores) que participan en la
nacido. Los cambios madurativos del flujo sanguíneo hepático, el trans- farmacocinética y la farmacodinámica de numerosos fármacos usados
porte de fármacos hacia los hepatocitos, la síntesis de proteínas séricas, en la actualidad en el tratamiento farmacológico pediátrico y adulto.
la unión a proteínas de los fármacos y la secreción biliar confunden Se han identificado variantes genéticas que modifican la actividad,

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422 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

muchas basadas en SNP de estas proteínas. Como se mencionó antes, 1. ¿Qué productos génicos (si se conocen) son relevantes para la dis-
la variación genética de las enzimas metabolizadoras de fármacos posición de un compuesto dado?
pueden ejercer una influencia significativa sobre la actividad relativa 2. ¿Cuál es la trayectoria evolutiva (si se conoce) de la actividad fun-
en un individuo particular. Existe gran variación interindividual para cional (p. ej., transportador, enzima o receptor)?
varias isoenzimas, que se suele explicar por diferencias hereditarias de 3. ¿Incide la variación alélica en la función o las funciones de un
actividad. Los cambios de un solo nucleótido del ADN de una de estas compuesto dado?
enzimas se designan con un asterisco, por ejemplo CYP2C9*1, y estos 4. ¿Afecta la variación alélica al fenotipo evolutivo de disposición de
cambios pueden modificar lo suficiente la estructura de la proteína para un fármaco?
reducir, inactivar por completo o aumentar su actividad enzimática. 5. ¿Cuál es el contexto evolutivo de los genes relevantes?
Se han identificado SNP en muchos CYP, y las variaciones étnicas de
estos SNP ayudan a predecir la probabilidad de que su actividad esté
disminuida o aumentada. Se puede exponer un caso similar para trans- Principios farmacocinéticos
portadores o receptores de fármacos.
La farmacocinética describe la evolución temporal de los cambios de las
El conocimiento de factores farmacogenéticos y farmacogenó-
concentraciones de fármaco dentro del organismo. Si bien las tasas de
micos que afectan la farmacocinética (metabolismo, transporte) o la
cambio se suelen describir con ecuaciones diferenciales, aquí se hace
farmacodinámica (receptor) ha sido importante para conocer maneras
hincapié en conceptos útiles en la cabecera del paciente. Se pueden
de evitar efectos farmacológicos imprevistos en adultos y, en cierta
hallar en otra parte análisis matemáticos más detallados (Buxton, 2006;
medida, en niños mayores. El objetivo de individualizar el tratamiento
Rowland y Tozer, 2010; Anderson, 2012).
farmacológico gracias al uso de la farmacogenética refleja el hecho de
que los efectos específicos/efectos colaterales no se distribuyen solo
de manera aleatoria, sino que se relacionan con variación genética del Compartimento
nivel de actividad de transportadores, enzimas metabolizadoras de
fármacos y/o receptores. La adaptación del tratamiento farmacológico En farmacocinética, compartimento hace referencia a espacios líquidos
neonatal a pacientes individuales aplicando estos conocimientos es muy y tisulares en los que penetran fármacos. Estos compartimentos pue-
prometedora para el futuro y sirve como un modelo de medicina de den ser equivalentes, o no, a volúmenes anatómicos o fisiológicos. En
precisión en recién nacidos (Allegaert y van den Anker, 2015a; Mooij el caso más simple, el compartimento puede corresponder al espacio
et al., 2015). vascular y equivaler al volumen de un líquido corporal real, la sangre.
En los neonatos, el enfoque aplicado con más frecuencia para evaluar Las moléculas grandes o bastante polares pueden verse confinadas a
la farmacogenética consiste en buscar señales similares comunicadas este compartimento central hasta que son eliminadas por excreción
inicialmente en adultos o niños (enfoque de adulto a recién nacido). Para o metabolismo. En cambio, muchos fármacos difunden de manera
enzimas metabolizadoras de fármacos, como CYP2C19 (desalquilación reversible del compartimento central hacia los tejidos u otros espacios
del pantoprazol), CYP2D6 (O-desmetilación del tramadol), N-acetil líquidos, denominados en forma genérica compartimentos periféricos
transferasa 2 (acetilación de la isoniacida) o UGT2B7 (glucuronización o tisulares. La difusión puede ser impulsada, en parte, por diferencias
de la morfina), se ha documentado la repercusión de los polimorfis- de la unión a proteínas entre compartimentos o puede ser afectada
mos en el metabolismo de fármacos en el recién nacido (Allegaert y por procesos de transporte activo (entrada/salida). Pocas veces se
van den Anker, 2015a). Sin embargo, estas enzimas metabolizadoras obtienen muestras directas de estas clases de compartimentos, pero
de fármacos también maduran durante los primeros meses o años de es posible reconocer su participación en procesos cinéticos a partir
vida. En consecuencia, puede ser difícil determinar en qué medida la de la descripción gráfica o matemática de la cinética de un fármaco.
expresión genética, la maduración u otras covariables explican la varia- El número de términos exponenciales necesarios para describir el
bilidad del metabolismo de los fármacos. A menudo, el metabolismo perfil cinético de un fármaco designa el número de compartimentos
de los fármacos está reducido en los neonatos, y aumentar la dosis del involucrados, aunque se reconoce que pueden existir muchos más
fármaco solo por el peso corporal o alométricamente con una función compartimentos. Para la aplicación clínica apropiada, rara vez se
exponencial no compensará por completo las diferencias de aclaramiento necesitan más de tres compartimentos para describir la farmacocinética
que existen en esta población de recién nacidos. El aclaramiento suele de cualquier fármaco.
diferir varias veces entre adultos, y se está observando el mismo grado
de variación entre neonatos, ya sea debido a la maduración de estas
enzimas por edad gestacional (EG) o debido a la inducción de la síntesis Volumen de distribución aparente
de proteínas después del nacimiento. El volumen de distribución aparente se podría denominar mejor
Además de este enfoque, la farmacogenética también se debe ajus- volumen de dilución, porque es una descripción matemática del volu-
tar a los neonatos y no solo reflejar observaciones descritas inicialmente men (l o l/kg) que diluye una dosis (mg o mg/kg) para producir la
en adultos. Los estudios farmacogenéticos también pueden aportar concentración circulante del fármaco observada (mg/l o µg/ml). Para
información sobre la ontogenia de procesos que aún no han sido bien simplificar la cancelación de unidades, las concentraciones se expresan
descritos, como la ontogenia de transportadores o receptores (con- aquí en miligramos por litro (mg/l), que es igual que microgramos por
cordancia farmacogenética). Un ejemplo reciente de una exploración mililitro (µg/ml), la unidad más convencional para concentraciones
de este tipo es la repercusión de los polimorfismos en el síndrome de fármacos.
de abstinencia neonatal después de la ingesta materna de opioides.
Determinados polimorfismos de la catecol-O-metiltransferasa (COMT, Dosis (mg/kg)
Concentración (mg / l) =
158 adenina [A] > guanina [G]) y del receptor opioide µ (OPRM1, Volumende distribuciónaparente (l/kg)
118A > G) se asociaron con el grado y la duración del síndrome de
abstinencia neonatal (Wachman et al., 2013). Los estudios farmacoge- Para muchos fármacos, el volumen de distribución no corresponde
néticos se pueden centrar en la concordancia entre genotipo y fenotipo a un líquido o tejido corporal fisiológico específico, de ahí el término
dentro de cohortes de recién nacidos y recién nacidos pequeños. Se aparente. De hecho, el volumen de distribución para fármacos que
ha sugerido un enfoque estructurado para valorar la contribución están extensamente unidos en tejidos puede superar 1 l/kg, una impo-
de la variación genética, además de la maduración, a la variabilidad sibilidad fisiológica que destaca el carácter aritmético, no fisiológico,
farmacocinética/farmacodinámica, que se basa en cinco preguntas del volumen de distribución aparente. Más adelante, se describe la
(Leeder, 2009): determinación del volumen de distribución.

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CAPÍTULO 33 Farmacología neonatal 423

Cinética de primer orden


La eliminación de la mayoría de los fármacos del organismo se puede
describir mediante la cinética de primer orden (exponencial o pro-
porcional), en la que se elimina una proporción o porcentaje constante
de un fármaco por unidad de tiempo (p. ej., el 50% en el intervalo de
una semivida), en lugar de una cantidad constante por unidad
de tiempo. En consecuencia, en los fármacos que presentan cinética de
primer orden, cuanto más alta es la concentración, mayor es la cantidad
eliminada durante un intervalo de tiempo. Las siguientes ecuaciones
describen la concentración (C) de un fármaco cuya cinética de primer
orden tiene una constante de velocidad, k (por hora), en el tiempo t
y una concentración inicial de C0 alcanzada tras la administración de
una dosis.
En forma de ecuación diferencial, el cambio de concentración con
el tiempo es:
dC • Figura 33.1  Curva de desaparición plasmática de primer orden
= − kC unicompartimental aparente de fármacos que ilustra la determinación
dt gráfica de la semivida a partir de la línea de mejor ajuste de concen-
La solución de esta ecuación diferencial da la forma exponencial, que traciones plasmáticas consecutivas.
describe C en el tiempo t:
C t = C 0 e − kt
Si se transforma esta ecuación mediante el uso del logaritmo natural
(ln), se convierte en:
ln C t = ln C 0 − kt
La última ecuación es la ecuación de una línea recta, de manera que un
gráfico que representa el lnCt frente a t tiene una intersección de lnC0, la
concentración en t = 0, y una pendiente de –k, la constante de velocidad
para el cambio de concentración. Esto se puede utilizar para calcular
la semivida (v. siguiente apartado) y para estimar las dosificaciones
adecuadas. Las múltiples constantes de velocidad de ecuaciones más
complejas se distinguen con la letra k y subíndices o con letras griegas.

Semivida
La semivida de eliminación (t1/2) de un fármaco es el tiempo requerido
para que su concentración disminuya un 50%. En consecuencia, la • Figura 33.2  Curva de desaparición sérica multicompartimental de
semivida está relacionada con un proceso cinético de primer orden, fármacos. α, constante de velocidad para la distribución; β, constante
porque la misma proporción, 50%, del fármaco se elimina durante de velocidad para la eliminación terminal.
iguales períodos. La semivida se puede determinar matemáticamente
a partir de la constante de velocidad de eliminación, k, de la siguien­ Cinética de primer orden multicompartimental
te manera:
La velocidad de eliminación de muchos fármacos de la circulación
Logaritmo natural 2 0,693 suele ser bifásica. Una disminución inicial rápida de la concentración se
t1/2 = =
k k denomina fase de distribución (α), que a menudo dura 15-45 min,
que es seguida por una velocidad de eliminación sostenida y más lenta,
La figura 33.1 ilustra un método gráfico para determinar la semivida. Se
la fase de eliminación (β). Estos procesos bifásicos se visualizan mejor
grafican las concentraciones del fármaco medidas en forma consecutiva
en gráficos semilogarítmicos de concentración frente a tiempo. Cuan-
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en ejes semilogarítmicos, y se determina visualmente o por análisis de


do estos gráficos semilogarítimicos muestran cinética que se ajusta
regresión lineal la línea de mejor ajuste. En esta ilustración de ciné-
mejor a dos líneas rectas, la cinética se describe como biexponencial o
tica de primer orden, la concentración disminuye el 50% (de 800 a
indicativa de que un fármaco muestra farmacocinética de primer orden
400 mg/l) durante la primera hora y disminuye otro 50% (de 400
bicompartimental (fig. 33.2). Se necesitan dos términos exponenciales
a 200 mg/l) durante la segunda hora. Por consiguiente, la semivida es de
para describir el cambio de concentración a lo largo del tiempo, como:
1 h. Se elimina más fármaco durante una semivida en concentraciones
más altas, aunque la proporción se mantiene constante. La ecuación C = Ae −α t + Be − β t
exponencial para este gráfico es la siguiente:
En esta ecuación, la constante de velocidad para distribución se designa
C = 800e −0,693t α para distinguirla de la constante de velocidad para eliminación
donde k es 0,693/hora y, C0, 800, lo que permite un cálculo matemá- terminal (β), donde A y B son las intersecciones con t = 0 para las
tico de la semivida mediante la ecuación descrita antes: líneas que describen la distribución y la eliminación, respectivamente.
La división por 2,303 convierte los logaritmos a logaritmos naturales.
0,693 0,693 Después de una dosis intravenosa, la pérdida de fármaco del espacio
t1/2 = = = 1h
k (/hora) 0,693 / hora vascular durante la fase de distribución se produce por distribución y

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424 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

eliminación (v. fig. 33.2). Se puede determinar la constante de velo-


cidad de distribución (α) mediante un gráfico de la diferencia entre
la cantidad total de fármaco perdido inicialmente y la cantidad de
fármaco perdido por eliminación (Rowland y Tozer, 2010). Esto crea
la línea con la pendiente más aguda (igual a α/2,303) bajo el gráfico
de concentración sérica en la figura 33.2. La pendiente única de la fase
de distribución y de la fase de eliminación terminal no implica que la
distribución o la eliminación tengan lugar a través de un solo proceso.
Por lo general, las velocidades observadas representan la suma de varios
procesos simultáneos, cada uno con diferentes velocidades, que tienen
lugar en diversos tejidos.
Cuando se observa el curso temporal de la eliminación del fármaco
por períodos prolongados, también se puede advertir una tercera velo-
cidad de eliminación, o fase γ, que se suele atribuir a la eliminación de
un fármaco que se ha reequilibrado desde compartimentos tisulares
profundos de nuevo al plasma. Esta cinética se designa farmacocinética
de primer orden tricompartimental. La cinética de un fármaco se expresa • Figura 33.3  Farmacocinética de saturación, o cinética de orden cero
con el menor número de compartimentos que describen con exactitud (dependiente de la concentración sérica), y de primer orden (indepen-
diente de la concentración sérica).
sus cambios de concentración a lo largo del tiempo.

Cinética de primer orden unicompartimental • CUADRO 33.2  Fármacos que demuestran


aparente cinética de saturación con dosis
Cuando un gráfico semilogarítmico de concentración frente a tiempo terapéuticas en recién nacidos
revela una sola pendiente sin fase de distribución, la cinética se carac­
teriza como cinética de primer orden unicompartimental aparente Cafeína
(v. fig. 33.1). Se puede observar esta clase de cinética cuando un fárma- Cloranfenicol
co permanece por entero dentro del espacio vascular o compartimento Diacepam
Furosemida
central, o cuando el fármaco pasa con mucha rapidez de un lado al
Indometacina
otro entre la sangre y los sitios periféricos hasta que es metabolizado o
Fenitoína
excretado por cinética de primer orden. El adjetivo aparente se utiliza Etanol y otros alcoholes (excipiente)
porque el estudio cuidadoso (p. ej., muestreo muy temprano) suele
mostrar que existe distribución, aunque la curva cinética muestre una
única pendiente. Cinética unicompartimental implica que el fármaco
presenta una distribución homogénea, rápida y completa, por todo el cero, pequeños incrementos de la dosis pueden causar aumentos des-
cuerpo, lo que rara vez se observa en la clínica. proporcionadamente grandes de la concentración sérica. Ciertos fármacos
En numerosos estudios farmacocinéticos en recién nacidos, las o excipientes administrados a recién nacidos muestran cinética de orden
muestras de sangre no se obtienen lo bastante temprano para permitir cero en las concentraciones observadas en el contexto clínico y deben ser
el cálculo de la fase de distribución, y la cinética se describe como reconocidos para detectar una posible acumulación (cuadro 33.2).
cinética unicompartimental. Si el muestreo se inicia después de la fase
de distribución, los puntos de concentración-tiempo pueden ajustarse
a un modelo de primer orden unicompartimental, que determina la Análisis no compartimental
constante de velocidad de eliminación (β). El análisis no compartimental se basa en describir la exposición al
fármaco medida por el área bajo la curva de concentración-tiempo
Cinética de orden cero (AUC) sin ninguna presunción acerca del patrón de eliminación ni el
número de compartimentos (Rowland y Tozer, 2010; Anderson, 2012).
Algunos fármacos presentan cinética de orden cero, en la que se eli- Para este análisis, es central la determinación del aclaramiento del
mina una cantidad constante del fármaco, más que una proporción fármaco a partir de la dosis y la AUC:
o porcentaje constante, por unidad de tiempo. Esta relación se puede
expresar de la siguiente manera: CL = Dosis / AUC

dC donde CL es el aclaramiento.
= −k Si la dosis se administra por vía intravenosa, el análisis no comparti-
dC mental permite la determinación directa del aclaramiento del fármaco
Es importante saber cuándo tiene lugar la cinética de orden cero, cómo gracias al uso de esta relación. Por lo general, la estimación de la semi-
reconocerla y cómo influye en las concentraciones del fármaco. La cinética vida de eliminación se realiza con la pendiente de las determinaciones
de orden cero se denomina a veces cinética de saturación, porque puede de concentración sometidas a transformación logarítmica efectuadas
aparecer cuando cantidades excesivas del fármaco saturan por completo las durante el final de un estudio farmacocinético. Con una estimación del
enzimas o los sistemas de transporte, de manera que estos metabolizan o aclaramiento y la velocidad de eliminación, también se puede calcular
transportan solo una cantidad constante de fármaco a lo largo del tiempo. el volumen de distribución aparente (V):
Los procesos de orden cero generan una forma curvilínea en un gráfico CL = V × k
semilogarítmico de concentración frente a tiempo (fig. 33.3). Cuando
las concentraciones del fármaco son altas por sobredosis o alteración de Así, la farmacocinética no compartimental representa un medio simple
la vía de eliminación, como en la disfunción renal, la cinética se puede para valorar parámetros farmacocinéticos fundamentales que pueden
volver, al principio, de orden cero y ser seguida de cinética de primer ser útiles para la dosificación de pacientes cuando no se dispone del
orden en concentraciones más bajas. En los fármacos con cinética de orden perfil farmacocinético completo o no se necesita (Gillespie, 1991).

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CAPÍTULO 33 Farmacología neonatal 425

Farmacocinética poblacional monitorización clínica de la concentración de fármacos. Algunos de


estos requisitos son los siguientes:
En el recién nacido, la mayoría de los estudios farmacocinéticos se ven • Disponibilidad de un procedimiento fiable y válido para la deter-
limitados por la cantidad de sangre que se puede extraer de manera minación exacta de las concentraciones de fármaco en pequeños
segura para el muestro. A fin de determinar la cinética, los enfoques volúmenes de sangre.
farmacocinéticos poblacionales son valiosos, en particular porque se • Una amplia variación de la farmacocinética entre individuos y
pueden adaptar a diferencias de dosis, tiempo de muestreo y números el conocimiento de que la cinética poblacional no predice con
(O’Hara et al., 2015). El enfoque poblacional describe el perfil de exactitud la cinética individual.
concentración frente a tiempo para muestras de todos los pacientes • Efectos farmacológicos proporcionales a las concentraciones plas-
simultáneamente y estima parámetros poblacionales que describen máticas del fármaco.
el perfil farmacocinético promedio de todo el grupo de estudio y los • Un rango de concentración estrecho entre eficacia y toxicidad
parámetros específicos del paciente que definen a los pacientes indi- (índice terapéutico estrecho).
viduales del estudio. Puede usar menos muestras tomadas de cada • Efecto farmacológico constante a lo largo del tiempo, sin desarrollo
paciente si las muestras se toman en diferentes momentos especificados de tolerancia.
a lo largo del perfil temporal completo de interés para el análisis del • Estudios clínicos que hayan determinado los rangos de concen-
estudio. Por ejemplo, se podría extraer sangre a un grupo de neonatos tración diana y tóxica del fármaco.
de 28-32 semanas de gestación a 1, 4 y 12 h, mientras que se podrían
obtener muestras de otro grupo de 28-32 semanas de gestación a 0,5,
2 y 8 h. Luego, se analizan en conjunto estos dos grupos de pacientes Monitorización de fármacos
similares, de manera que proporcionan información durante la fase de
distribución y la fase de eliminación, lo que describe la cinética con un La tabla 33.1 describe las presunciones básicas de la monitorización
volumen de sangre limitado extraído a cada paciente. de fármacos: las concentraciones plasmáticas totales del fármaco se
Más aún, el enfoque poblacional permite investigar covariables correlacionan con la dosis, pero también con las concentraciones cir-
de interés del paciente que podrían explicar diferencias dentro de culantes de fármaco libre y la concentración de fármaco libre en el sitio
la población de pacientes inscritos en el estudio. Asimismo, se pue- de acción. En general, las mediciones clínicas de las concentraciones
de evaluar la contribución a las diferencias de las covariables típicas de fármacos son concentraciones totales del fármaco, en tanto que la
observadas entre los participantes de un estudio clínico, como edad porción activa es la porción libre (v. apartado «Distribución»). Dos
posnatal, EG al nacer, peso, sexo y cuadros patológicos. Estas covaria- indicaciones amplias para monitorizar las concentraciones de fármaco
bles pueden ser muy útiles para obtener un mejor conocimiento de son: 1) alcanzar concentraciones efectivas, y 2) evitar concentraciones
factores que pueden modificar la farmacocinética de recién nacidos tóxicas. Sin embargo, los rangos de concentración de fármacos no son
que, por lo demás, podrían considerarse similares. Debido a ambas reflejos absolutos, sino solo marcadores indirectos, de tratamiento
condiciones (menos muestras, exploración de covariables), los organis- eficaz. El criterio de valoración del tratamiento es la respuesta de los
mos reguladores pertinentes también respaldan con firmeza el uso de pacientes, no un rango específico de concentración del fármaco.
estudios farmacocinéticos poblacionales en estudios clínicos como una Si bien las concentraciones de los antibióticos aminoglucósidos o
oportunidad de facilitar la investigación de fármacos en esta población glucopéptidos se monitorizan con frecuencia en los recién nacidos, la
(Björkman, 2005; Meibohm et al., 2005). opinión actual es que la toxicidad es mucho más rara en los recién naci-
dos que en los adultos (Bhatt-Mehta et al., 1999; Kent et al., 2014).
Dada la limitada evidencia de toxicidad en los recién nacidos, es más
Estrategia de concentración diana del fármaco importante medir estas concentraciones para alcanzar concentraciones
efectivas para el tratamiento de infecciones comprobadas por cultivo
El tratamiento farmacológico de los recién nacidos suele aplicar la
que para evitar toxicidad. En los recién nacidos con problemas tera-
estrategia de concentración diana del fármaco (tabla 33.1), en la que
péuticos graves, la determinación de las concentraciones séricas de
dicho tratamiento corrige un problema específico generando una
fármacos se debe emplear para alcanzar concentraciones efectivas, así
concentración efectiva de fármaco libre en un determinado sitio de
como para evitar toxicidad. Cuando se conocen el rango de concen-
acción (Anderson y Holford, 2013). Por lo general, el sitio diana
tración deseada y los parámetros cinéticos, se pueden estimar las dosis
de acción del fármaco (p. ej., sistema nervioso central, tejido subcutáneo)
para alcanzar esa concentración con dosis individuales en bolo seguidas
es inaccesible para controlar las concentraciones. Se correlaciona una
de infusiones continuas.
concentración o rango específico de concentraciones circulantes con
la concentración efectiva en el sitio de acción, lo que proporciona un
rango de concentración «terapéutica». Sin embargo, debemos saber que Dosificación basada en la farmacocinética
estas concentraciones diana se suelen extrapolar de otras poblaciones de
pacientes y que solo rara vez están validadas en recién nacidos (Allegaert Se pueden emplear las siguientes ecuaciones para orientar la dosifica-
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y van den Anker, 2015a). ción y calcular parámetros cinéticos en pacientes individuales.


Spector et al. (1988) han analizado los requisitos para la aplicación
eficaz y exacta del tratamiento con concentraciones diana de fármacos Dosis = ∆C ·Vd = [C deseada − C inicial ]·Vd
en adultos. Cuando se aplican a recién nacidos, estos requisitos ponen (mg/kg) = (mg/l) (l/kg) = (mg/l) (l/kg)
de relieve los problemas especiales del tratamiento farmacológico en
estos pacientes y las circunstancias especiales en las que es adecuada la donde C es la concentración y Vd es el volumen de distribución.

TABLA
33.1  Estrategia de concentración diana del fármaco

Dosis del ↔ Concentración ↔ Concentración ↔ Concentración ↔ Efecto farmacológico


fármaco plasmática total plasmática del fármaco libre deseado
del fármaco del fármaco libre en el sitio diana

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426 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

Esta ecuación se puede utilizar para estimar los cambios de dosis


necesarios para aumentar o disminuir la concentración. Para la primera
dosis, la concentración inicial es 0; para las dosis posteriores a la pri-
mera, el cálculo del volumen de distribución debe emplear el cambio
(∆) de la concentración desde el mínimo precedente hasta el máximo
asociado con esa dosis. Para alcanzar con rapidez una concentración
deseada, se puede administrar una dosis de ataque, seguida de una
infusión sostenida. La ecuación para el cálculo de las dosis de infusión
a fin de mantener una concentración constante es la siguiente:
Velocidad de infusión = k · Vd ·C

(mg/kg)(min −1 ) = (min −1 )(l/kg) (mg/l)


donde C es la concentración, Vd es el volumen de distribución y k es • Figura 33.4  Dosificación múltiple con acumulación de concentracio-
la constante de velocidad de eliminación. nes séricas del fármaco hasta la concentración en estado de equilibrio.
Se alcanza un estado de equilibrio cuando las concentraciones
tisulares se encuentran en equilibrio y la cantidad de fármaco eliminada
es igual a la cantidad de fármaco infundida. El tiempo necesario para fármaco por día, y las concentraciones máxima y mínima en estado de
alcanzar el estado de equilibrio depende de la semivida de eliminación. equilibrio son considerablemente más altas (3,4 veces las concentracio-
Si bien el tiempo requerido no se acorta mediante la administración de nes máxima y mínima después de la primera dosis). Por consiguiente,
una dosis de ataque, esta puede permitir que el paciente alcance con cuanto más breve es el cociente entre el intervalo de administración y
rapidez concentraciones terapéuticas, que se pueden mantener con una la semivida, más alta es la acumulación del fármaco. Como se observó
infusión durante el estado de equilibrio. durante las infusiones, el tiempo requerido para alcanzar concentraciones
Es importante considerar que, si disminuye el aclaramiento del fár­ en estado de equilibrio depende, fundamentalmente, de la semivida de
maco, la concentración en estado de equilibrio durante una infusión eliminación, no del intervalo de administración.
aumentará de manera proporcional. Además, aumenta la semivida
y disminuye la constante de velocidad. Como para la mayoría de Aclaramiento
los fármacos administrados por infusión en la unidad de cuidados
intensivos neonatales (UCIN) no se miden las concentraciones, es El aclaramiento de fármacos, al igual que la de creatinina, describe el
importante ajustar las dosis por factores que reducen el aclaramiento, volumen de sangre del que es eliminado todo el fármaco por unidad de
como disfunción renal o hepática, o reducción del flujo sanguíneo renal tiempo. El aclaramiento es proporcional al flujo sanguíneo de los órganos
o hepático, a fin de evitar concentraciones altas y tóxicas. y a su capacidad intrínseca de metabolizar o eliminar un fármaco de la
circulación. En su forma más simple, el aclaramiento es proporcional al
flujo que recibe un órgano individual (Q) y a la diferencia arteriovenosa
Administración repetitiva de las concentraciones del fármaco, en comparación con la cantidad de
y «principio de meseta» fármaco en la circulación, expresado de la siguiente manera:
Durante el curso habitual del tratamiento farmacológico se administran Carterial − C venosa
dosis del fármaco antes de la eliminación completa de las dosis previas, CL = Q ⋅
Carterial
y el fármaco se acumula en el organismo (Rowland y Tozer, 2010). En
consecuencia, durante la administración reiterada, las concentraciones El aclaramiento corporal total suele reflejar el aclaramiento combinado de
máximas y mínimas después de cada dosis aumentarán hasta que haya múltiples órganos con diferentes actividades enzimáticas y diferentes veloci-
alcanzado una situación de equilibrio. Las concentraciones en estado dades de flujo sanguíneo. El aclaramiento se puede medir por la velocidad
de equilibrio, o meseta, se alcanzan cuando la cantidad de fármaco de aparición de un fármaco fuera del organismo (p. ej., aclaramiento de
eliminada es igual a la cantidad de fármaco administrada durante cada creatinina urinaria) o por la velocidad de desaparición de un fármaco de la
intervalo de administración. Durante la administración repetitiva, sangre en comparación con la concentración sanguínea. Para los cálculos, el
las concentraciones en estado de equilibrio están relacionadas con aclaramiento se define como la dosis dividida por el AUC plasmática y por
la semivida, la dosis y el intervalo de administración respecto de la la velocidad de entrada de fármaco por concentración en estado de equili-
semivida de eliminación (Rowland y Tozer, 2010; Buxton, 2006). brio (Css) promedio, donde la velocidad de entrada es el cociente dosis/
La figura 33.4 muestra una hipotética curva de concentración-tiem- intervalo de administración (τ). Para un fármaco administrado por infusión
po para un fármaco cuya semivida es de 4 h cuando se administra por vía continua, esta es simplemente la velocidad de infusión (miligramos por
oral cada 4 h, de manera que el intervalo de administración corresponde kilogramo por hora) dividida por la Css, de la siguiente manera:
a una semivida. La figura 33.4 ilustra varios principios de farmacocinéti-
ca importantes, y la matemática se describe de manera detallada en otra Dosis Dosis / τ Velocidad de infusión
CL = = =
parte (Buxton, 2006). Las concentraciones de los fármacos aumentan AUC Css Css
y descienden con su administración (absorción) y eliminación. Para
los intervalos de administración de una semivida, la acumulación es Una vez conocido el aclaramiento, esta ecuación se puede reordenar
completa en un 88% después de la tercera dosis, completa en un 94% para resolver la dosis que se debe alcanzar y la concentración en estado
después de la cuarta dosis y completa en el 97% después de la quinta de equilibrio deseada:
dosis. En estado de equilibrio, las concentraciones mínimas y máximas Velocidad de infusión = Css · CL
entre las dosis son iguales después de cada dosis. Si se administra un
fármaco con un intervalo de administración igual a una semivida, las (mg/kg)h −1 = (mg/l)(mg/kg)h −1
concentraciones máxima y mínima en estado de equilibrio son el doble
de las alcanzadas tras la primera dosis. Si el intervalo de administración El aclaramiento corporal total cambia de manera significativa para varios
se acorta a la mitad de la semivida, la concentración desciende menos fármacos durante el período de desarrollo del feto y el recién nacido,
antes de la siguiente dosis, se administra una cantidad total mayor de porque el aclaramiento renal o la actividad de las enzimas metabolizadoras

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CAPÍTULO 33 Farmacología neonatal 427

de fármacos aumentan con el avance de la EG y/o la edad posnatal. Si que el volumen de distribución en estado de equilibrio para el fentanilo
se conocen los valores de aclaramiento y el volumen de distribución en durante las infusiones continuas era de 17 l/kg (Santeiro et al., 1997).
diferentes estadios del desarrollo, se pueden utilizar para estimar las Como el fentanilo es un fármaco muy liposoluble, se distribuye con
dosis necesarias para alcanzar y mantener concentraciones «terapéuticas» rapidez del compartimento central al compartimento tisular periférico.
asociadas con las respuestas clínicas deseadas. Es probable que este gran volumen de distribución refleje el período de
Para ejemplificar esto en el caso del aclaramiento renal, se emplean la infusión en el que el fármaco abandona la circulación para penetrar
una dosis más alta (mg/kg) y un período más extendido para los en tejidos periféricos, como el tejido adiposo. Como puede demandar
aminoglucósidos o la vancomicina a fin de compensar el volumen de 15 a 60 h alcanzar una concentración en estado de equilibrio (cinco
de distribución más alto (concentración máxima) y el aclaramiento semividas) después de que se inicia una infusión de fentanilo o se
renal más bajo (concentración mínima) (Janssen et al., 2015; Valitalo aumenta la velocidad de infusión, el paciente puede necesitar repetidas
et al., 2015). Estudios del analgésico fentanilo ilustran los cambios dosis en bolo para mantener concentraciones plasmáticas efectivas en el
evolutivos del aclaramiento metabólico y, en consecuencia, su cinética compartimento central. El mejor abordaje consiste en repetir la dosis
y la manera en que se pueden utilizar para calcular dosis que alcancen y de ataque calculada hasta lograr el efecto clínico deseado. Esto también
mantengan concentraciones asociadas con analgesia eficaz. La analgesia ilustra por qué, en el caso específico de la sedación, se debe ajustar la
se ha asociado con una concentración sérica de fentanilo de 1-2 ng/ dosis para lograr el efecto clínico deseado. De todos modos, los cálculos
ml (Santeiro et al., 1997). Si el tratamiento analgésico se inicia con del aclaramiento pueden guiar las dosis iniciales para lograr sedación
una infusión continua de fentanilo, se necesitan cinco semividas para eficaz, como se comenta más adelante.
alcanzar el estado de equilibrio. La semivida del fentanilo varía de Se pueden emplear los parámetros cinéticos del fentanilo en recién
3 h, en los recién nacidos a término, a 12,7 h, en los recién nacidos nacidos prematuros informados por Koehntop et al. (1986) para
prematuros (Koehntop et al., 1986; Santeiro et al., 1997). Teniendo en calcular una dosis de ataque y de infusión destinadas a alcanzar una
cuenta esta semivida prolongada, el paciente puede recibir tratamiento concentración de fentanilo de 2 ng/ml, que se considera una concen-
inadecuado durante un período prolongado, a menos que se administre tración analgésica (Saarenmaa et al., 2000). Esto se calcula para un
una dosis de ataque para alcanzar una concentración efectiva con mayor recién nacido prematuro con una EG de 33 semanas (obsérvese que
rapidez. Por lo general, la iniciación del tratamiento analgésico y los nanogramos por mililitro es equivalente a microgramos por litro) de
aumentos de la dosis de infusión de analgésicos deben comenzar con la siguiente manera:
una dosis de ataque basada en el volumen de distribución estimado en
el compartimento central (circulación) y la concentración deseada. La Dosis de ataque(µg/kg)
C (µg/l) =
administración de una dosis de ataque acorta el tiempo transcurrido Vd central (l/kg)
hasta alcanzar concentraciones analgésicas efectivas más altas, pero
también aumenta la probabilidad de toxicidad, como se ha comunicado Dosisde ataque ( µ g/kg) = 2 ( µg/l) · 1,45(l/kg)
en el caso de la digoxina. = 2,9 µ g / kg
Hay limitados datos disponibles respecto de los cambios del
aclaramiento de fentanilo relacionados con la EG, pero dos estudios Velocidad de infusión ( µ g/kg · h) = C ( µ /l)·CL (ml/kg · h)
muestran que aumenta con el avance de la EG (Koehntop et al., 1986; = 2 µ g/l · 11,4 ml/kg/min
Santeiro et al., 1997) y la edad posnatal (Gauntlett et al., 1988; Santei- · 1 l/1.000 ml · 60 min/h
ro et al., 1997). Se utilizó el gráfico lineal de aclaramiento frente a EG = 1,4 µ g/kg · h
de 38 neonatos en los que se inició tratamiento en el curso de las 47 h
posteriores al parto para calcular las velocidades de aclaramiento medias Dos estudios han observado aumentos del aclaramiento de fentanilo
a diferentes EG según se muestra en la tabla 33.2. con el avance de la edad posnatal (Gauntlett et al., 1988; Santeiro
Otros investigadores estudiaron la cinética de dosis únicas de fen- et al., 1997). Es probable que este aumento posnatal del aclaramien-
tanilo durante la anestesia y hallaron un volumen de distribución to de fentanilo se relacione con la maduración de la actividad de
aparente de fentanilo en neonatos de 1,45 l/kg (Koehntop et al., 1986). CYP3A4 (la enzima responsable del metabolismo del fentanilo) o con
Este volumen de distribución es más pequeño que el volumen de dis- mayor flujo sanguíneo hepático después del nacimiento, dado que
tribución en estado de equilibrio de 5,1 l/kg calculado también después el fentanilo tiene una alta tasa de extracción hepática. En fármacos
de una dosis única de fentanilo (Koehntop et al., 1986). A su vez, el como el fentanilo, con una alta tasa de extracción hepática, el factor
volumen de distribución aparente en estado de equilibrio después de limitante de la velocidad de aclaramiento es el flujo sanguíneo hepático
una única dosis en bolo de un fármaco lipófilo suele ser más pequeño (Saarenmaa et al., 2000). Algunos investigadores han observado que
que el asociado con infusiones continuas de fármacos, durante las cuales el aumento de la presión intraabdominal reduce el aclaramiento de
los tejidos de todo el organismo se saturan con el fármaco. Se calculó fentanilo, probablemente por reducción del flujo sanguíneo hepático
(Koehntop et al., 1986; Gauntlett et al., 1988). Se deben usar los
cambios clínicos que se sabe que aumentan o disminuyen el aclaramiento
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TABLA de fentanilo para ajustar las dosis iniciales, pero la dosificación se debe
33.2  Farmacocinética evolutiva del fentanilo ajustar fundamentalmente por el efecto clínico deseado. Un enfoque
de este tipo también debe considerar el desarrollo ulterior de tolerancia
Edad gestacional Aclaramiento a las 0-47 h al fármaco (es decir, que se necesita una concentración más alta para
(semanas) del nacimiento (ml/min kg) lograr un efecto similar).
29 9,6
Modelado y simulaciones
33 11,4
Se puede recurrir a modelado y simulaciones farmacocinéticas para
37 13,2 estimar la repercusión de cambios evolutivos y procesos patológicos
41 15,0 importantes en los parámetros farmacocinéticos de volumen de dis-
tribución, velocidad de eliminación y aclaramiento corporal total. Estos
Datos tomados de Saarenmaa E, Neuvonen PJ, Fellman V. Gestational age and birth weight permiten identificar situaciones y afecciones clínicas en las que es
effects on plasma clearance of fentanyl in newborn infants. J Pediatr. 2000;136:767–770. probable que se deban modificar las dosis (p. ej., interacciones medica-
mentosas, polimorfismos genéticos, deterioro renal). Las simulaciones

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428 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

matemáticas crean perfiles farmacocinéticos teóricos para pacientes des- semividas. La variación entre las concentraciones máxima y mínima
pués de una dosis utilizando el rango de parámetros farmacocinéticos después de la última dosis se encuentra dentro del rango deseado para
determinados a partir de una población de pacientes. Luego, estos se las concentraciones óptimas de gentamicina definidas antes.
pueden calcular para 100-1.000 pacientes hipotéticos con el fin de
definir el rango de concentraciones previstas que son probables tras Fenobarbital
una dosis. En fármacos como los antiinfecciosos, en los que las concen- En un recién nacido asfixiado de 3,6 kg sobrevinieron convulsiones
traciones séricas se han correlacionado con eficacia, esto permite estimar difíciles de controlar. Las convulsiones continuaron después de dos
lo elevada que debe ser una dosis para alcanzar concentraciones efectivas. dosis de fenobarbital de 20 mg/kg hasta que se administró una dosis
Un estudio sobre la cinética del fluconazol ejemplifica esta aplicación adicional de 10 mg/kg. Después de administrar las dosis de ataque,
(Wade et al., 2008). Asimismo, se pueden usar métodos de modelado y se inició una dosis de mantenimiento de 7 mg/kg/día. A los 10 días,
simulación para respaldar decisiones acerca de número de participantes, este niño estaba cada vez más somnoliento. La concentración de feno-
momentos óptimos para el muestreo, covariables, análisis fenotípicos barbital medida en una muestra de sangre extraída 2 h después de la
y análisis poblacionales. administración de la dosis de mantenimiento oral era de 50 µg/ml. Se
suspendieron otras dosis, y se controlaron diariamente las concen-
Aplicaciones clínicas de la farmacocinética traciones de fenobarbital; los resultados fueron los siguientes:
• 24 h: 40 µg/ml.
Estimación de los ajustes de dosis • 48 h: 31 µg/ml.
• 72 h: 25 µg/ml.
Se considerarán la gentamicina y el fenobarbital para ejemplificar la • 96 h: 21 µg/ml.
aplicación clínica de los principios de farmacocinética y monitoriza- Después de medir la concentración de 21 µg/ml, se reanudó de
ción de fármacos analizados antes. Los cálculos se pueden realizar con inmediato la dosis de mantenimiento (7 mg/kg), lo que determinó
calculadoras aritméticas convencionales y proporcionan estimaciones una concentración máxima de 30 µg/ml tras la administración de la
suficientemente precisas de la cinética en el caso de fármacos con una dosis. Se pueden emplear estas concentraciones y dosis para calcular el
semivida prolongada para ajustar las dosis en la cabecera del paciente. volumen de distribución y una dosis para mantener la concentración
de fenobarbital entre 20 y 30 µg/ml de la siguiente manera:
Gentamicina
Presuma que las concentraciones diana óptimas de gentamicina son Dosis(mg/kg)
Vd (l/kg) =
las siguientes: ∆C ( µ g/ml = mg/l)
Máxima = 6 − 10 µg/ml 7 (mg/kg)
=
(30 − 21)(mg/l)
Mínima = 0,5 − 2 µ /ml
7(mg/kg)
Después de la cuarta dosis convencional (4 mg/kg) de genta- =
9(mg/l)
micina a un recién nacido prematuro hidrópico, la concentración
máxima fue de 4,5 µg/ml; 18 h después de obtener la máxima, = 0,78 l/kg
la mínima fue de 2,25 µg/ml. En apariencia, el volumen de dis-
Es posible estimar la semivida por inspección, dado que la concen-
tribución es mayor que el previsto, porque la concentración máxima
tración descendió de 50 a 25 µg/ml en 72 h. Por consiguiente, debería
es más baja que la esperada, y la semivida es más prolongada que
demandar 72 h que la concentración descendiera en una semivida de
la anticipada, porque la mínima es más alta que la esperada. Se
30 a 15 µg/ml. Asumiendo que no se modifica la velocidad de elimi-
confirmó el momento de administración del fármaco y el momento
nación, la concentración descenderá alrededor de 5 µg/ml cada 24 h,
del muestreo de sangre (un paso importante), de manera que la
o un tercio de una semivida. La división de la semivida en fracciones
semivida es de 18 h, porque la concentración desciende en un
es una aproximación, porque estima el cambio de concentración en
50% de 4,5 a 2,25 µg/ml en 18 h (asumiendo que la cinética es
forma lineal en lugar de exponencial. Para ser más exactos, la concen-
exponencial y de primer orden):
tración disminuye el 59% en la mitad de una semivida. Si bien esta
Vd (ml/kg) = Dosis (mg/kg) × (1.000 µ g/mg) ∆C ( µ g/ml) aproximación viola ciertos principios de farmacocinética, permite
= 4(mg/kg) × 1.000/4,5 − 2,25( µ g/ml) estimar el cambio de concentración por cada tercio de una semivida
= 4.000 ml/2,25kg = 1,777 ml/kg como un tercio del cambio durante una semivida. Por consiguiente,
la concentración desciende alrededor de 5 µg/ml en 24 h. Se puede
Para garantizar una concentración mínima de 2 µg/ml o menos emplear el siguiente abordaje para estimar la dosis diaria de fenobarbital
se administran dosis cada dos semividas o cada 36 h. Cuando han necesaria para que la concentración vuelva a 30 µg/ml, un cambio de
pasado dos semividas después de la cuarta dosis, la concentración de concentración de 5 µg/ml:
gentamicina debería ser de alrededor de 1,1 µg/ml (el 50% de 2,25 µg/
ml). Aumentar la concentración de un mínimo de 1,1 µg/ml a más de Dosis(mg/kg)
∆C (mg/l) =
6 µg/ml requiere una diferencia de concentración de 4,9 µg/ml o más. Vd (l/kg)
Con un volumen de distribución de 1,777 ml/kg, una dosis de 8,7 mg/ Dosis(mg/kg)
kg debería aumentar la concentración de un mínimo de 1,1 µg/ml a 5(mg/l) =
un máximo de 6 µg/ml: (0,78)(l/kg)
3,6 mg/kg = Dosis(mg/kg)
Vd (ml/kg) = Dosis (mg/kg) × (1.000 µ g/mg) / ∆C ( µ g/ml)
1,777 ml/kg = Dosis(mg/kg) × (1.000 µ g/mg) / 4,9( µ g/ml)
Dosis (mg/kg) = (1,777/1.000) / kg × 4,9 mg = 8,7 mg/kg Enfermedad inducida por fármacos
En una semivida, esta concentración descenderá a 3 µg/ml, y en En un estudio prospectivo de la epidemiología de las reacciones
dos semividas, o 36 h, descenderá a 1,5 µg/ml. Otra dosis de 8,7 mg/kg medicamentosas adversas (RMA) en 200 neonatos hospitalizados
elevará la concentración máxima en 4,9 µg/ml hasta 6,4 µg/ml, en forma consecutiva, hubo 136 RMA en 60 neonatos (30%),
que descenderá a 3,2 µg/ml en una semivida y a 1,6 µg/ml en dos 20 potencialmente fatales y 24 de intensidad moderada (estancia

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CAPÍTULO 33 Farmacología neonatal 429

hospitalaria prolongada), y alrededor del 50% de los neonatos El descubrimiento del mecanismo (deficiencia de glucuronización)
presentaron múltiples RMA (Aranda et al., 1982). En un estudio de la toxicidad del cloranfenicol en recién nacidos revela varios aspec-
más reciente de una población mixta de 313 neonatos ingresados tos importantes de la farmacología neonatal. Como se consideraba
en la UCIN o en la unidad de cuidados intermedios, se observaron que el cloranfenicol era bien tolerado en niños mayores y adultos,
116 RMA en los neonatos (17%), de las cuales el 44% requirieron se pensó que no era tóxico para recién nacidos. Se administraban
tratamiento específico (Belén Rivas et al., 2015). Las razones de la dosis más altas a los recién nacidos pese a saber que su aclaramien-
morbimortalidad relacionada con fármacos son diversas y comple- to requería conjugación con ácido glucurónico, que se sabe que es
jas. Además de la falta de indicaciones autorizadas específicas para inmadura en los recién nacidos. El hallazgo inesperado de que el
esta población especial de pacientes, la ausencia de formulaciones cloranfenicol en dosis de 100-165 mg/kg/día podía ser letal para los
convenientes para los neonatos, apropiadas para la edad, y la alta recién nacidos se demostró porque el estudio llevado a cabo por Burns
frecuencia de (poli)farmacia, también existe función inmadura et al. (1959) incluyó grupos control adecuados. En la tabla 33.3 se
de los órganos y enfermedades concomitantes sustanciales que resumen observaciones de casos similares y el mecanismo involu-
aumentarán aún más los riesgos de RMA en los neonatos (Allegaert crado, para ejemplificar que todavía se puede realizar la misma clase
y van den Anker, 2015b). de observaciones.
Iniciativas legislativas han dado por resultado un incremento sustan-
cial de estudios farmacológicos en niños, con el consiguiente aumento
significativo de las modificaciones de las indicaciones autorizadas. Reducción y prevención de errores
Lamentablemente, solo unas pocas incluyeron cambios de indicaciones de medicación en la asistencia neonatal
autorizadas en fármacos para neonatos (Stiers y Ward, 2014). Los neo-
natólogos deben advertir que casi todos los compuestos empleados en En dos estudios realizados en UCIN, alrededor de un tercio de los
la actualidad fueron desarrollados inicialmente para otras poblaciones acontecimientos «yatrógenos» eran prevenibles, un cuarto relaciona-
de pacientes y adaptados después a neonatos. Hace poco se ha creado do con fármacos (Ligi et al., 2008; Kugelman et al., 2008). En los
el International Neonatal Consortium como parte de la Critical Path errores de fármacos, se observaron errores de orden y prescripción,
Initiative para que sirva de foro a los neonatólogos para elaborar decla- así como errores relacionados con la administración. Los cinco
raciones de consenso (p. ej., estandarización de métodos, declaraciones primeros errores prevenibles se relacionaron con dosis incorrectas,
de consenso sobre tratamientos de referencia, biomarcadores específicos de medicaciones que eran inadecuadas para la afección médica, falta
población, enfoques de modelado, diseño de estudios, herramientas de control de los recién nacidos para detectar efectos colaterales
de valoración de la evolución clínica, problemas de formulación) con el relacionados con los fármacos, falta de comunicación y falta de
objetivo final de mejorar el desarrollo de la medicina neonatal (Davis monitorización de las concentraciones de fármacos. Si bien muchos
y Turner, 2015). errores no tienen consecuencias, otros causan efectos adversos graves.
Más aún, rara vez se considera la enfermedad inducida por fárma- Los errores de medicación traen aparejados costes significativos, que
cos, y la falta de reconocimiento de este cuadro en el recién nacido a varían de los evidentes, como lesión directa del paciente, prolonga-
menudo lleva a continuar o intensificar el tratamiento farmacológico ción de la hospitalización y tratamientos correctivos adicionales, a
en lugar de suspenderlo. Con el fin de mejorar su detección, Du et al. otros más sutiles, como los costes asociados con la monitorización
(2013) elaboraron y validaron un algoritmo para detectar RMA en la y la regulación del uso de medicación (Ligi et al., 2008; Kugelman
UCIN. La asistencia prudente de los recién nacidos debe reconocer et al., 2008).
y ponderar los posibles beneficios de tratamientos farmacológicos no A menudo, el proceso de ordenar, preparar, despachar y administrar
estudiados respecto de la posible morbimortalidad inducida por fár- medicaciones es complicado y puede contribuir de forma directa a los
macos. Algunos ejemplos de la historia (reciente) de morbimortalidad errores. Sin embargo, la frecuencia de esos errores se puede reducir
inducida por fármacos deben servir como recordatorio de cuánto más en casi todas las unidades. Se necesita un sistema de código de barras
mal que bien puede resultar del tratamiento farmacológico no con- para la administración de medicación (verificación del fármaco y el
trolado ni estudiado en neonatos. paciente), en combinación con un doble control cuando se requiere
manipulación adicional (como dilución) para reducir de manera eficaz
esta incidencia de errores de medicación específicos, prevenibles, en
Ejemplos de enfermedades inducidas el contexto de la UCIN (Morriss et al., 2009). Si bien estas clases de
por fármacos en neonatos sistemas computarizados complejos y costosos pueden ayudar a reducir
los errores de medicación, los cuidadores pueden adoptar medidas
El cloranfenicol se lanzó al mercado en la década de los cuarenta, que están por completo bajo su control para reducir los errores de
y las dosis recomendadas eran de 50-100 mg/kg/día para pacien- medicación sin aguardar los cambios de todo el proceso de farma-
tes con un peso de 15 kg o menos. Antes de 1959, el año en que cia dentro del hospital. Las prescripciones y las órdenes de fármacos
Sutherland (1959) comunicó tres casos de muerte súbita en recién son un medio de comunicación, aunque los médicos suelen prestar
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nacidos tratados con altas dosis de cloranfenicol (hasta 230 mg/kg/ demasiada poca atención a hacer que estos documentos sean legibles,
día), se consideraba que el fármaco era «bien tolerando y no tóxico» claros e inequívocos (ASHP guidelines on preventing medication
(Sutherland, 1959). Burns et al. (1959) comunicaron los inquietantes errors in hospitals, 1993). Los médicos deben recordar las siguientes
resultados de un estudio controlado de los siguientes cuatro esquemas recomendaciones para asegurarse de que comunican con mayor eficacia
terapéuticos profilácticos para sepsis neonatal: 1) ningún tratamiento; sus órdenes de medicación:
2) cloranfenicol solo; 3) penicilina y estreptomicina, y 4) penicilina, • Escribir las instrucciones sin utilizar abreviaturas.
estreptomicina y cloranfenicol. Los grupos que recibieron cloranfeni- • Evitar las instrucciones imprecisas (p. ej., «tomar según lo indicado»).
col (100-165 mg/kg/día) tuvieron tasas de mortalidad más altas (60 • Especificar las concentraciones exactas de la dosis.
y 68%), y las muertes de estos recién nacidos mostraron la secuencia • Evitar abreviaturas de nombres de fármacos (p. ej., SM podría
estereotípica de síntomas y signos causados por la acumulación de significar sulfato de morfina o sulfato de magnesio).
cloranfenicol, para los que se acuñó el término síndrome del recién • Evitar la «U» como abreviatura de unidades, ya que la «U» se puede
nacido gris (Burns et al., 1959). Este síndrome consistía en distensión confundir con un «0».
abdominal, hipoperfusión y cianosis periféricas, colapso vasomotor, • Evitar los ceros después de la coma decimal (p. ej., 5 mg).
respiraciones irregulares y muerte en el término de horas de iniciados • Utilizar ceros antes de la coma decimal (p. ej., 0,5 mg).
estos síntomas. • Minimizar el uso de órdenes verbales.

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430 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

TABLA  Ejemplos de enfermedades inducidas por fármacos específicas de formulación (compuesto activo, excipiente)
33.3 en neonatos y mecanismo implicado

Compuesto/formulación Síndrome clínico Mecanismo implicado


Sulfonamidas (1956) Querníctero Antibiótico altamente unido a la albúmina, competitivo con compuestos endógenos,
incluida la bilirrubina. Esto determina una concentración más alta de bilirrubina
libre, con el consiguiente querníctero.
Alcohol bencílico (1982) Síndrome de boqueo (gasping) El alcohol bencílico, coadministrado como conservante en formulaciones parenterales,
determina acumulación en neonatos prematuros, debido a su limitada capacidad
de aclaramiento metabólico (alcohol deshidrogenasa). La acumulación causa
acidosis metabólica, seguida de convulsiones, bradicardia, boqueo, hipotensión
que precede al colapso cardiovascular y, finalmente, muerte.
Dexametasona (2000) Parálisis cerebral La exposición a dexametasona en dosis altas durante la vida neonatal aumenta el
riesgo de presentar parálisis cerebral durante la lactancia, probablemente debido a
mayor neuroapoptosis.
Lopinavir/ritonavir (2005) Acumulación de alcohol El jarabe de lopinavir/ritonavir contiene etanol y propilenglicol. La alteración del
metabolismo provoca acumulación, con las consiguientes hiperosmolalidad,
acidosis láctica, toxicidad renal, deterioro del sistema nervioso central, arritmia
cardíaca, hemólisis y colapso.
Ceftriaxona más calcio (2009) Colapso cardiovascular La administración simultánea de infusiones que contienen calcio y ceftriaxona causa
precipitación intravascular, como se observa en la autopsia.

• Asegurarse de que las prescripciones y las firmas sean legibles, aun- lactancia materna por sí misma confiere beneficios al recién nacido
que ello implique escribir el nombre en mayúsculas debajo de la y a la madre. En promedio, el recién nacido amamantado recibe
firma. alrededor del 2-3% de una dosis materna a través de la leche, pero
Los cambios del proceso de la farmacia también pueden ser eficaces, los fármacos que son bases orgánicas o liposolubles pueden alcan-
como destacaron Campino et al. (2016), que evaluaron la repercusión zar concentraciones más altas en la leche que en el suero materno,
de una intervención con un paquete de medidas (estandarización pero por definición esto no debería afectar al recién nacido. Para
de protocolos, educación) sobre el número de errores y reducciones ilustrar este enfoque más equilibrado, la lactancia materna en
significativas documentadas en las tasas tanto de error de cálculo (1,35- recién nacidos de mujeres que tomaban fármacos antiepilépticos
0%) como de error de exactitud (del 54,7 al 23% en la cabecera del se asoció con una mejor evolución del desarrollo neurológico en
paciente y del 38,3 al 14,6% en la farmacia del hospital) (Campino comparación con la de los que no recibieron lactancia materna
et al., 2016). o en los que esta duró menos de 6 meses (Meador et al., 2014).
De modo similar, la lactancia materna en mujeres que toman
Excreción de fármacos en la leche materna opioides puede ayudar a controlar el síndrome de abstinencia
neonatal, pero también se puede asociar con sedación neonatal
La excreción de fármacos en la leche materna continúa siendo excesiva (Lefevere y Allegaert, 2015). En términos generales, los
una fuente de confusión y preocupación para muchos médicos y datos disponibles respecto de exposición a fármacos del recién
familias (National Institutes of Health). Sin embargo, está aumen- nacido a través de la leche materna se han organizado, en grados
tando el conocimiento, y hay un mejor acceso a este a través de, decrecientes de preocupación, de fármacos que se asocian con
por ejemplo, LactMed (http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/ efectos adversos en el recién nacido durante la lactancia materna a
lactmed.htm). Asimismo, la Pregnancy and Lactation Labeling los que preocupan desde el punto de vista farmacológico a los que
Final Rule deberá aportar una herramienta para generar y reunir no se han asociado con problemas durante la lactancia materna.
información más fiable sobre uso materno de fármacos durante la La lista de fármacos que sin duda causan problemas durante la
lactancia natural. Un concepto erróneo frecuente acerca de la se­ lactancia materna es sorprendentemente corta (American Academy
guridad es que «en caso de duda, no amamante», dado que la of Pediatrics Committee on Drugs, 2001).

Resumen
El tratamiento farmacológico de recién nacidos exige aplicar los Los métodos adecuados para el estudio de la terapéutica en recién
principios básicos de la farmacocinética (absorción, distribución, nacidos plantean dificultades singulares, pero avances legislativos
metabolismo y excreción de fármacos) y de la farmacodinámica y metodológicos recientes aportan asistencia adicional a los inves-
para estimar e individualizar las dosis. Sin embargo, debido a la tigadores y ayudan a avanzar en esta área de la farmacología (Jacqz-
falta de datos cinéticos adecuados para la EG en el feto y el recién Aigrain 2011; US Congress, 2012; Leong et al., 2012; European
nacido rápidamente cambiantes, el tratamiento farmacológico Parliament and Council, 2014; US Department of Health and
todavía se suele basar en prescripciones provisionales que no figuran Human Services, 2016). Iniciativas colaborativas recientes deberían
entre las indicaciones autorizadas. Esto, combinado con la extensa estimular aún más el desarrollo de fármacos nuevos y ya existentes
exposición a fármacos en los neonatos de la UCIN, es arriesgado y en neonatos (Davis y Turner, 2015; International Neonatal Con-
probablemente explica la alta frecuencia de RMA, a veces fatales. sortium, 2016).

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CAPÍTULO 33 Farmacología neonatal 431

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CAPÍTULO 33 Farmacología neonatal 431.e1

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CAPÍTULO 33 Farmacología neonatal 431.e3

Resumen
La característica fundamental de la fisiología neonatal es su rápida
maduración, lo que causa una amplia variabilidad farmacocinética y
farmacodinámica, agravada aún más por otras covariables, como
la farmacogenética, pero también por características de la enfermedad.
En consecuencia, la variabilidad inter- e intraindividual es la esencia
tanto de la asistencia neonatal como de la farmacología neonatal.
Se consideran los principios de la terapéutica neonatal, haciendo
hincapié en la farmacocinética madurativa (absorción, distribu-
ción, metabolismo, excreción). El conocimiento acabado de estos
factores, en especial los cambios evolutivos, que influyen en la
farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción)
en los neonatos ayuda a realizar ajustes precisos de las dosis para
prescribir tratamiento farmacológico eficaz. Se analizan los aspectos
generales de los principios farmacocinéticos y, luego, se aplican a
fármacos que se administran con frecuencia a neonatos.
Los acontecimientos medicamentosos adversos son aspectos fre-
cuentes e importantes del tratamiento farmacológico en la asis-
tencia neonatal. La farmacovigilancia se basa en la prevención,
detección y valoración, pero todas estas cuestiones deben adaptarse
a las características específicas de esta población. Es posible lograr
la minimización o prevención de esta clase de acontecimientos, lo
que se analiza. Por último, se comenta la excreción de fármacos en
la leche materna y la manera de recuperar información relevante.

Palabras clave
Acontecimiento medicamentoso adverso
Farmacología evolutiva
Recién nacido
Farmacocinética
Farmacodinámica
Farmacogenética
Monitorización de fármacos
Farmacología neonatal
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34
Dolor y estrés del neonato: evaluación
y tratamiento
RACHEL A. FLEISHMAN Y DENNIS E. MAYOCK

PUNTOS CLAVE orientaciones futuras. El tratamiento del dolor neonatal y el estrés sirve
como un ejemplo excelente de esta filosofía. A continuación, ofrecemos
• El dolor y el malestar siguen siendo frecuentes en los recién nacidos una breve historia del tratamiento del dolor neonatal:
en cuidados intensivos. • 1806: el farmacéutico Friedrich Serturner aísla la morfina (que
• La identificación y el tratamiento del dolor neonatal siguen siendo debe su nombre a Morfeo, el dios griego de los sueños) a partir de
un reto. la adormidera.
• Existen muchos sistemas de valoración del dolor neonatal, si bien • 1960-1980: se considera que los recién nacidos son demasiado
la mayoría no han sido validados en la práctica clínica. inmaduros para sentir dolor. Se tiene miedo de los acontecimientos
• El dolor neonatal no tratado da lugar a una serie de resultados adversos adversos de los anestésicos. El método de Liverpool (solo pancuro-
a largo plazo, como alteraciones de la estructura cerebral y las nio, sin anestesia) es muy utilizado para la ligadura del conducto
respuestas anómalas al dolor en la infancia.
arterioso persistente (CAP) en recién nacidos prematuros.
• El tratamiento farmacológico del dolor es muy utilizado, pero las
• 1985: Anand et al. (1985) escriben un artículo que marcó un hito
intervenciones no farmacológicas pueden ser igualmente efectivas.
• La anestesia quirúrgica sigue siendo motivo de preocupación por los
al describir los efectos fisiológicos del método de Liverpool y los
posibles acontecimientos adversos cerebrales. Los nuevos métodos de mejores resultados al utilizar la anestesia para la ligadura del CAP.
reconocimiento del dolor neonatal, como la espectroscopia del infrarrojo La anestesia y los analgésicos en el postoperatorio comienzan a ser
cercano y la electroencefalografía de amplitud integrada, merecen cada vez más utilizados en la asistencia neonatal.
una valoración más detallada. • 1987: la American Academy of Pediatrics (AAP) y la American
Society of Anesthesiologists emiten una declaración conjunta sobre
la seguridad y la eficacia de la anestesia quirúrgica y la analgesia
postoperatoria de los neonatos, con independencia de su edad o su
grado de madurez (AAP, 1987).

E
l alivio del sufrimiento humano es uno de los objetivos más • 2000: la AAP y la Canadian Pediatric Society emiten una decla-
importantes de todos los profesionales sanitarios. Los avances ración conjunta sobre el tratamiento del dolor neonatal dirigida
producidos en neonatología han reducido significativamente a la anestesia quirúrgica y a la evaluación y alivio del dolor en
la morbimortalidad neonatal, pero el dolor, el malestar y el estrés el postoperatorio y durante los procedimientos (Prevention and
siguen siendo tristes realidades para los recién nacidos ingresados en management of pain, 2000).
las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN). La evaluación, • 2001: se describe la degeneración neuronal y los defectos conduc-
el tratamiento y la limitación de esas realidades clínicas, en particular tuales en crías de roedores después de la administración de anes-
mientras se atiende a los neonatos muy graves, siguen siendo proble- tésicos generales, lo cual plantea dudas sobre su seguridad en recién
máticos y motivo de una controversia cada vez mayor. Por fortuna, la nacidos humanos.
investigación considerable en los campos clínicos y analíticos y el diálo- • 2003: la Joint Commission emite un mandato sobre la evaluación y
go clínico que se están realizando empujan cada día a los neonatólogos tratamiento del dolor en todos los pacientes hospitalizados, inclui-
hacia las mejores prácticas clínicas en esta área tan problemática. En este dos los neonatos.
capítulo se describen la historia, la biología del desarrollo y las políticas • 2004: se publican los resultados del estudio Neurologic Outcomes
públicas que han fundamentado y modelado la práctica clínica actual. and Pre-emptive Analgesia in Neonates (NEOPAIN), y se llega a
También se resumen los hallazgos de la investigación clínica y básica la conclusión de que la infusión preventiva de morfina no mejoró
sobre las herramientas de evaluación clínica y los abordajes terapéuticos los resultados en neonatos ventilados ni alivió el dolor durante el
farmacológicos y no farmacológicos. Por último, se proponen algunas procedimiento (Anand et al., 2004).
orientaciones futuras en este campo. • 2006: se demostró la activación cortical cerebral después de aplicar
estímulos nocivos en recién nacidos humanos, a pesar de la ausencia
Cronología histórica de respuestas conductuales (Slater et al., 2006).
• 2009: existen más de 40 herramientas para evaluar el dolor en los
Es importante conocer el trasfondo histórico de los aspectos médi- recién nacidos en todo el mundo. La mayoría se desarrollaron para
cos más problemáticos, para así entender los imperativos de las la investigación y no se ha validado su uso en la clínica.

432 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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CAPÍTULO 34 Dolor y estrés del neonato: evaluación y tratamiento 433

• 2010: se determina que la administración oral de sacarosa disminuye Los propios fármacos, la tolerancia y la abstinencia contribuyen a los
las puntuaciones de dolor clínico en neonatos, pero sin provocar acontecimientos adversos sobre el desarrollo cerebral y a los resultados
cambios en la activación cortical (Slater et al., 2010). sobre el desarrollo nervioso.
• 2016: en un estudio bien controlado no se demuestran diferencias
en los resultados del desarrollo a 2 años después de la anestesia
general frente a la anestesia regional durante la cirugía neonatal Encuestas internacionales de práctica clínica
(Davidson et al., 2016). recientes
Desarrollo de una política pública Las enfermeras, los médicos y los padres tienen un papel de primera línea
en el reconocimiento y mejoría del dolor neonatal. Los factores que hay
Desde finales de los años ochenta, en respuesta al clamor popular sobre que tener en cuenta para determinar la profundidad y amplitud de la
el reconocimiento y tratamiento del dolor en pacientes hospitalizados, el evaluación y el tratamiento del dolor comprenden la nacionalidad, el
Department of Health and Human Services de EE. UU., la Joint Com- nivel de educación del personal que atiende al paciente, el uso de escalas
mission y otras organizaciones profesionales han promulgado mandatos de dolor clínico, la hora del día y el tiempo de evolución. A partir de las
que estipulan procedimientos para el tratamiento del dolor en todos los encuestas se dedujo que las enfermeras de Corea (Jeong et al., 2014) e
pacientes, incluidos los neonatos. La declaración inicial de esta política Irán (Asadi-Noghabi et al., 2014), así como los médicos y las enfermeras
pública sobre el tratamiento del dolor para neonatos sometidos a inter- del sur de la India (Britto et al., 2014), subestimaban sistemáticamente
venciones quirúrgicas fue emitida en forma de comunicación conjunta el dolor de los neonatos, no lo reconocían o no proporcionaban rápi-
por el Committee on Fetus and Newborn de la AAP, el Committee on damente cualquier tipo de medida analgésica para el dolor agudo por
Drugs, la Section on Anestesiology, la Section on Surgery y la American procedimientos en los neonatos. Cuando se monitorizaban los episodios
Society of Anesthesiologists (AAP, 1987). En esta declaración se recomen- de dolor agudo por un procedimiento en UCIN de Kenia, solo se había
daba encarecidamente administrar anestesia y analgesia a los neonatos, usado alguna forma de analgesia en 1 de 404 procedimientos dolorosos,
con independencia de su edad y su inmadurez cortical. El Acute Pain lo cual implicaba que está justificado aumentar la formación, tanto
Management Guideline Panel de la Agency for Health Care Policy and para reconocer como para tratar el dolor neonatal por procedimientos
Research (Clinicians’ quick reference guide, 1992) de EE. UU. emitió (Kyololo et al., 2014). En España no son tan frecuentes las evaluaciones
un segundo documento muy influyente en el que se planteaba sin lugar rutinarias del dolor que son habituales en los hospitales de EE. UU.
a duda la necesidad del tratamiento del dolor en neonatos. Estos dos según las recomendaciones de la Joint Commission. En muchas unida-
documentos ayudaron a iniciar estudios de investigación en los que se des no se usaban sistemáticamente escalas de dolor clínico, y las que las
abordaba el reconocimiento, la prevención y la mejoría del dolor neonatal. utilizaban, lo hacían de manera irregular (Avila-Alvarez et al., 2015a).
En los estándares para la acreditación emitidos en 2003 por la Joint A pesar de la ausencia de escalas de dolor, muchos neonatos intubados
Commission se requería que los profesionales sanitarios analizasen el en UCIN españolas reciben infusiones sedantes como fentanilo y/o
continuo de la vida, incluido del período neonatal, en relación con la midazolam. Cuantas más pautas siga la unidad respecto a la evaluación
compleja naturaleza de la experiencia de dolor, de manera que pudieran sistemática del dolor, más probable es que los neonatos reciban esos
sentarse nuevas bases para la asistencia sin proporcionar específicamente medicamentos (Avila-Alvarez et al., 2015b). En las UCIN de Francia se
instrucciones para evaluar o tratar el dolor neonatal. El problema conse- observó que los procedimientos dolorosos mejoraban más regularmente
cuente fue que se esperaba que los cuidadores de los neonatos evaluasen con los analgésicos durante las horas de la mañana que en el resto del
y tratasen el dolor y el malestar neonatales percibidos en ausencia de día (Guedj et al., 2014). En una encuesta entre todos los médicos y
métodos basados en la evidencia en los cuales basar su evaluación y enfermeras de siete UCIN del Reino Unido se describió que, aunque
tratamiento. Las organizaciones nombraron equipos interdisciplinarios los médicos conocen el dolor neonatal, aún queda un gran hueco que
para incorporar la normativa y resultados de la investigación científica cubrir entre el conocimiento y la práctica (Akuma y Jordan, 2012). Las
en las normas prácticas asistenciales de cada centro (Anand e Inter- iniciativas formativas que se organicen para ayudar a las enfermeras a
national Evidence-Based Group for Neonatal Pain, 2001; Howard comprender y reconocer el dolor pueden mejorar tanto las evaluaciones
et al., 2008a, 2008b; Lago et al., 2009). Estas normas incluyen el dere- en la cama como el tratamiento del dolor (Aymar et al., 2014).
cho del paciente a las evaluaciones de dolor periódicas y sistemáticas, El estudio EUROpean Pain Audit In Neonates (EUROPAIN), finali-
intervenciones que alivien el dolor, evaluación de la efectividad de zado en 2015, era un estudio prospectivo en el que participó una cohorte
las intervenciones, atención a las necesidades de tratamiento de larga de 6.680 neonatos ingresados en 243 UCIN de 18 países europeos para
duración del dolor, determinación de los efectos nocivos del dolor no analizar los datos demográficos, los métodos de respiración, el uso conti-
tratado y de las necesidades educativas de las familias y los miembros nuo o intermitente de sedación, analgesia o bloqueantes neuromuscula-
del personal que proporcionen la atención (Bell, 1994; Joint Commis- res, las evaluaciones del dolor y los síntomas de abstinencia farmacológica
sion, 2004; Howard et al., 2008a, 2008b; Lago et al., 2009). en los primeros 28 días de ingreso. Se confirmaron grandes variaciones
Como resultado de estas iniciativas y normas de política pública, en la práctica sobre la documentación de las puntuaciones de dolor, el
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se desarrollaron y evaluaron nuevas herramientas para evaluar el dolor, tipo de soporte respiratorio y su asociación con la analgesia y el uso de
así como métodos innovadores para su tratamiento. Quedan muchas esta en todos los neonatos que reciben cualquier modalidad de soporte
preguntas sin respuesta y se han planteado nuevas preocupaciones. Los respiratorio. Sorprendentemente, a pesar de que se conocen los resultados
neonatos presentan dolor tanto agudo como crónico. Los protocolos de de estudios como el NEOPAIN (Anand et al., 2004), la mediana de uso
tratamiento del dolor agudo pueden no ser los adecuados para el dolor de sedación o analgesia en neonatos intubados fue del 89%. El 74% de
crónico, dado que el origen y el estado fisiológico resultante pueden estos neonatos recibieron opioides, el 25% recibieron midazolam y el
ser muy diferentes. Un resultado concreto de esas políticas, normas 25% recibieron bloqueantes neuromusculares en forma de inyección en
e intervenciones es la evaluación y documentación sistemática de las embolada (18%) o en infusión continua (7%). El diseño prospectivo y
puntuaciones del dolor como sustitución de la evaluación rutinaria de de gran tamaño de este estudio proporciona una instantánea convincente
este en neonatos prematuros y a término a lo largo de su estancia hos- de cómo se valora el dolor y cómo se prescribe la analgesia farmacológica
pitalaria. Sin embargo, esas puntuaciones podrían no correlacionarse a muchos neonatos en las UCIN (Carbajal et al., 2015).
realmente con una exposición baja al dolor, debido a la manera esta- Italia representa un ejemplo único del poder que tiene la unificación
blecida en la que se asignan (Rohan, 2014). El uso de narcóticos y nacional de normas y formación. Las encuestas realizadas en 2003
otros fármacos a largo plazo conduce a la tolerancia farmacológica demostraron que el dolor causado por procedimientos en recién nacidos
y a la necesidad de una retirada paulatina para evitar la abstinencia. estaba subestimado o tratado incorrectamente en las UCIN de ese país

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434 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

(Lago et al., 2005). Los neonatólogos italianos aceptaron el importante Las conexiones neuronales intracorticales se forman hacia la
reto de diseñar las normas de ámbito nacional para tratar el dolor, que semana 22 de gestación (Kostovic et al., 2006), lo cual sugiere que
se implantaron en 2005. La encuesta de seguimiento realizada 5 años el procesamiento del dolor en un nivel cortical superior puede estar
después de la adopción de esas normas demostró que la mayoría de las limitado a pesar de la presencia de una respuesta conductual (Fitzgerald
UCIN italianas proporcionan alguna forma de analgesia y sedación y Walker, 2009). Además, el neonato carece de un control modulador
para los procedimientos invasivos, pero el cumplimiento habitual descendente, lo cual limita su capacidad de beneficiarse del control
de las mejores prácticas para controlar y monitorizar el dolor no fue endógeno sobre los estímulos nocivos en comparación con los adultos
óptimo (Lago et al., 2012, 2013). A pesar de que se han hecho grandes (Fitzgerald y Koltzenburg, 1986; Hathway et al., 2006).
esfuerzos para aumentar la percepción de este problema y aportar Los estudios neurofisiológicos han modificado notablemente nues-
abordajes sistemáticos que mejoren el dolor, la analgesia no llega sis- tros conocimientos sobre la nocicepción del recién nacido. A partir del
temáticamente a la cama del enfermo. uso de métodos de investigación como la espectroscopia del infrarrojo
La traducción de los conocimientos y las actividades de mejora de la cercano (NIRS, near-infrared spectroscopy) y técnicas electroencefalo-
calidad son las técnicas de investigación clave disponibles para adaptar gráficas como la electroencefalografía de amplitud integrada, está
la práctica clínica a las recomendaciones basadas en la evidencia. En claro que la activación de la corteza cerebral se produce con estímulos
un estudio de un grupo específico (Stevens et al., 2011) realizado en nocivos, como pinchazos con una aguja, ya a las 24 semanas de ges-
tres UCIN canadiense se concluyó que el éxito del dolor neonatal es tación. Además, se ha observado la activación cortical incluso en recién
máximo cuando: nacidos que no manifiestan respuestas conductuales a los estímulos
• Existe una cultura positiva de colaboración interprofesional. (Slater et al., 2006; Holsti y Grunau, 2007; Fitzgerald, 2015). Lo
• Se permite a las enfermeras que tomen decisiones de manera contrario también se ha observado en estudios que indican que la
autónoma con respecto a la evaluación y tratamiento del dolor sin administración de sacarosa oral disminuye las puntuaciones clínicas
interferencias de las jerarquías profesionales. observadas, sin apreciarse modificaciones en la activación cortical por
• Las afecciones del paciente tienen pocas complicaciones. estímulos nocivos (Slater et al., 2010; Stevens et al., 2013). Estos hallaz-
• Las UCIN están configuradas de manera que se facilita la analgesia gos plantean la cuestión de que nuestros pacientes pueden percibir el
al proporcionar el fácil acceso a los materiales. dolor a nivel cortical a pesar de nuestras intervenciones (farmacológicas
• Las UCIN disponen del personal adecuado, con tiempo disponible y no farmacológicas), y que las herramientas de valoración del dolor
para evaluar y tratar el dolor. solo aportan una información limitada, subestimando, posiblemente,
• Las UCIN tienen una cultura en la que se resalta la búsqueda de la respuesta al dolor en los neonatos (Maxwell et al., 2013).
tiempo para administrar la analgesia. Los estímulos nocivos en los adultos dan lugar a la liberación de fac-
También puede resultar de ayuda la existencia de normas prácticas tores inflamatorios y tróficos que activan y sensibilizan los nociceptores
uniformes. Por ejemplo, la implantación de un protocolo para dolor en el tejido dañado. Estos estímulos nocivos causan aferencias nocicep-
neonatal y sedación en dos UCIN dio lugar al aumento de la pres- tivas hacia el SNC, excitando los circuitos nociceptivos de la médula
cripción de opiáceos y de otras intervenciones farmacológicas, y mejoró espinal, el tronco encefálico, el tálamo, la corteza somatosensitiva, la
la satisfacción del personal sin afectar a la duración de la ventilación corteza del cíngulo y la amígdala (Tracey y Mantyh, 2007; Woolf y
mecánica, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos Ma, 2007). No obstante, los estímulos nocivos en los recién nacidos no
o los resultados adversos en la UCIN (Deindl et al., 2013) o del desarro- evocan patrones similares en la actividad del SNC (Fitzgerald, 2005).
llo nervioso (Deindl et al., 2016). Otro ejemplo es un estudio reciente Su respuesta a los estímulos nocivos es más difusa y menos enfocada en
en el que se demuestra que un protocolo sobre malestar del pacien­ el espacio. Estudios en ratas demuestran alteraciones importantes
te controlado por el personal de enfermería y dirigido a ajustar las dosis en los circuitos neuronales con la maduración. Estos datos obtenidos en
de las infusiones de morfina en función de las puntuaciones de dolor animales pueden ser paralelos a los cambios que se producen durante
obtenidas a la cabecera del paciente disminuyó el uso de las infusiones el desarrollo observados en los seres humanos (Fitzgerald, 2005). Las
de morfina solo para la analgesia preventiva (Fleishman et al., 2015). lesiones localizadas de los tejidos que son consecuencia de punciones
repetidas en el talón y los procedimientos invasivos ponen en marcha
una mayor proliferación de las terminaciones nerviosas en los tejidos
Ontogenia y desarrollo de respuestas circundantes, en particular cuando este daño se produce en las primeras
al dolor y el estrés etapas de la gestación. Como resultado, las cicatrices (p. ej., por pun-
ciones en el talón o vías intravenosas [i.v.] antiguas) y los tejidos circun-
El sistema sensitivo del neonato, en particular en los prematuros, es dantes pueden mantenerse hipersensibles mucho después del período
inmaduro (fig. 34.1). Las aferencias procedentes de estímulos nocivos neonatal (Reynolds y Fitzgerald, 1995; Jennings y Fitzgerald, 1998).
y no nocivos terminan en el asta dorsal de la médula espinal de mane- En resumen, el sistema nervioso inmaduro del recién nacido:
ra difusa en muchas células, lo cual significa que el recién nacido es • Carece de la capacidad de discriminar de manera coherente entre
incapaz de distinguir entre los estímulos nocivos y no nocivos y limita los estímulos nocivos y los no nocivos, reaccionando con un com-
la capacidad del personal de interpretar correctamente la respuesta portamiento similar ante estímulos variados.
conductual del recién nacido. En ratas neonatas, la separación de • Carece de la capacidad de modular las respuestas al dolor.
las aferencias sensitivas no se completa hasta las 3-4 semanas de vida • No manifiesta sistemáticamente signos o síntomas que permitan al
(aproximadamente 1-2 años en los seres humanos) (Beggs et al., 2002), personal sanitario evaluar con precisión el nivel de dolor y malestar
lo cual evita que el recién nacido distinga coherentemente el tacto de del recién nacido.
una aferencia sensitiva dolorosa. Por lo tanto, las respuestas del recién
nacido son inespecíficas. Si se repiten las exposiciones dolorosas, los
recién nacidos pueden perder la capacidad discriminatoria y desa- Evaluación del dolor y el estrés del neonato
rrollan estados hipersensibles durante períodos prolongados. Esta
hipersensibilidad persiste incluso cuando los estímulos no son nocivos Evaluación de las respuestas conductuales
(Jennings y Fitzgerald, 1998). Las respuestas están menos sincronizadas del neonato al dolor
en el sistema nervioso central (SNC) inmaduro debido a que la mieli-
nización está infradesarrollada y a que la transmisión sináptica es más Las herramientas utilizadas para evaluar el dolor y el estrés del neonato
lenta, como se manifiesta por las latencias más prolongadas y variables tienen que basarse en los fundamentos del desarrollo normal de las
(Jennings y Fitzgerald, 1998; Fitzgerald, 2005). respuestas conductuales al dolor y el estrés: un recién nacido no es un

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CAPÍTULO 34 Dolor y estrés del neonato: evaluación y tratamiento 435

• Figura 34.1  1. Al comienzo de la vida pos-


natal, hay fibras descendentes, pero las influen-
cias inhibidoras y excitadoras son débiles o están
ausentes. Las conexiones se van reforzando
gradualmente y son plenamente funcionales al
final de la tercera semana posnatal. 2. Las fibras
A son las primeras fibras aferentes en entrar en
la sustancia gris del asta dorsal y están presentes
durante los últimos días del embrión. Su dis-
tribución es difusa, con proyecciones difusas,
exuberantes y más superficiales que se retraen
gradualmente durante las primeras 3 semanas
posnatales. Las fibras C están presentes en el
asta dorsal en las etapas embrionarias tardías,
pero solo entran en la sustancia gris 2-3 días
antes del nacimiento. A diferencia de las fibras
A, se dirigen a las regiones topográficamente
adecuadas en la lámina II de la médula espinal
en cuanto entran. Hay conectividad sináptica de
las fibras C, si bien es débil en el momento del
nacimiento, reforzándose las conexiones durante
las primeras 2 semanas de vida posnatal. 3. En
el nacimiento, la mayoría (aproximadamente el
80%) de las neuronas de los ganglios de las
raíces dorsales expresan el receptor trkA del fac-
tor de crecimiento nervioso. Durante la primera
semana posnatal, esta población se reduce y
aproximadamente la mitad de esas neuronas
pierden su expresión trkA y comienzan a expresar
receptores del factor neurotrófico derivado de la
línea celular glial (identificable como la población
de unión a la isolectina B4). 4. El equilibrio entre
excitación e inhibición en la zona superficial del
asta dorsal se desarrolla en el período posnatal,
mediante cambios en el circuito interneuronal
local y las fibras descendentes. La aferencia de
fibras A es más fuerte en el neonato y se debilita
a medida que aumenta la influencia de las fibras
C aferentes. 5, Las inervaciones aferentes prima-
rias de la piel se producen antes que las proyec-
ciones centrales. Al final de las etapas embriona-
rias, los aferentes primarios de todas las clases
han alcanzado la piel e inervan toda la dermis
hasta la epidermis. Esas proyecciones mueren
durante el período perinatal inmediato para dejar
una situación de adulto de las inervaciones de la
dermis poco después del nacimiento. GRD,
ganglio de la raíz dorsal; IB4, isolectina B4;
trkA + , receptor trkA del factor de crecimiento
nervioso. (Tomado de Beggs S, Fitzgerald M.
Development of peripheral and spinal nociceptive
systems. In: Anand KJ, Stevens BJ, McGrath
PJ, eds. Pain in Neonates and Infants. 3rd ed.
Philadelphia, PA: Elsevier; 2007:15.)
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adulto pequeño. Las respuestas conductuales de los recién nacidos a sujeciones físicas y la sedación farmacológica, todo lo cual enmascara las
los estímulos nocivos no son siempre predecibles, dada la inmadurez conductas de sufrimiento (Maxwell et al., 2013). Como la herramienta
de su SNC. En consecuencia, la evaluación del dolor y la respuesta patrón utilizada para evaluar el dolor (autoevaluación usando escalas
a la intervención terapéutica pueden ser igualmente impredecibles. validadas) no es aplicable a los neonatos, el personal sanitario tiene que
En las vías del dolor se producen cambios estructurales y funcionales basarse en indicadores fisiológicos, conductuales y bioconductuales
significativos durante el desarrollo, y continúan después del nacimiento. como sustitutos de la autoevaluación del dolor (Maxwell et al., 2013).
La ausencia de habilidades verbales, las conductas inmaduras en res-
puesta al dolor y la naturaleza inespecífica de los indicadores fisiológicos Puntuaciones de dolor del recién nacido
del dolor en un paciente muy grave se combinan para dificultar la eva-
luación precisa del dolor en los recién nacidos prematuros y a término. Las herramientas de valoración del dolor neonatal integran indicadores
El problema de la evaluación del dolor se complica aún más por fisiológicos, conductuales y bioconductuales en la valoración del dolor.
las intervenciones habituales de la UCIN, como la ventilación mecánica, las Estas herramientas valoran la respuesta a los estímulos nocivos al clasificar

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436 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

las reacciones conductuales o fisiológicas, o ambas, del recién nacido (Maaskant et al., 2016) es la que mejor se correlacionaba con el dolor
(Grunau y Craig, 1987). Las respuestas conductuales pueden incluir y la respuesta analgésica de esos pacientes (Franck et al., 2011b). Otro
el movimiento de las extremidades, el tono muscular, el llanto y expre- ejemplo concreto se refiere a una herramienta de valoración validada
siones faciales características. El llanto es el indicador menos fiable del llamada Echelle Doleur Inconfort Nouveau-Né (EDIN), desarro-
dolor neonatal (Grunau y Craig, 1987; Guinsburg et al., 1998; Stevens llada específicamente para evaluar el dolor prolongado en prematuros
et al., 1993). Las mediciones fisiológicas comprenden la frecuencia (Debillon et al., 2001). Dicho esto, es difícil formar y mantener las
cardíaca, la saturación de oxígeno y la frecuencia respiratoria. Se considera habilidades del personal en relación con el uso de varias herramientas
que los cambios de la expresión facial son los indicadores más fiables del de valoración. Determinar qué herramienta de valoración se adapta
dolor (levantar las cejas, cerrar los ojos con fuerza, aparición del surco mejor a la composición local de pacientes permite al personal sanitario
nasolabial, labios apretados y boca abierta). Véanse en la figura 34.2 algu- convertirse en un experto en el uso de una o dos herramientas.
nos ejemplos de esos cambios faciales característicos. Usar los cambios de Un problema frecuente es que el personal sanitario se ve obli-
la expresión facial puede ser un problema cuando la cara del recién nacido gado a tratar el dolor crónico relacionado con las complicaciones
está cubierta parcialmente con los adhesivos que se usan para asegurar de los cuidados intensivos usando herramientas diseñadas y validadas
los tubos y vías o con la mascarilla para fototerapia. para el dolor agudo, debido a procedimientos y/o posquirúrgico (van
Hay más de 40 herramientas discretas de valoración para evaluar Ganzewinkel et al., 2014). Son pocas las publicaciones de la literatura
el dolor de los neonatos, muchas de ellas validadas solo para estudios que intentan definir el dolor crónico (y/o el estrés) en el recién nacido,
de investigación (Ranger et al., 2007). Las que permiten la evaluación dejando que se mida con las herramientas mejor validadas y estudiadas
multidimensional del dolor son las preferidas, algunas carecen de para medir el dolor agudo por un procedimiento. En 2014, los inves-
sensibilidad y especificidad al basarse, por ejemplo, solo en cambios tigadores llevaron a cabo una encuesta internacional entre expertos
en las constantes vitales (Raeside, 2011). En algunas publicaciones en dolor neonatal, que incluía médicos, enfermeras, investigadores y
recientes se enumeran las herramientas de evaluación del dolor neonatal padres de todo el mundo, y a continuación aplicaron el método Delphi
disponibles en este momento (Committee on Fetus and Newborn and para proponer una definición del dolor crónico del neonato. Se redactó
Section on Anestesiology and Pain Medicine, 2016). Solo cinco escalas la siguiente (van Ganzewinkel et al., 2014): «El dolor crónico puede a
de dolor neonatal se han sometido a pruebas psicométricas rigurosas, menudo no estar asociado a una causa específica. No tiene un objetivo
actuando los pacientes como sus propios controles: concreto a la vista y no es próximo a un acontecimiento o procedi-
• Sistema de codificación facial del neonato. miento. El dolor crónico puede alterar la percepción, haciendo que los
• Perfil del dolor del recién nacido prematuro (PIPP, premature infant acontecimientos no nocivos se perciban como dolorosos y provocando
pain profile). la respuesta de dolor crónico. Agota las hormonas de estrés, aumenta
• Escala de dolor y sedación del neonato. el consumo de energía y, por lo tanto, interfiere en el crecimiento.
• Perfil conductual del dolor del recién nacido. En consecuencia, el dolor crónico puede prolongar la hospitalización
• Dolor agudo del recién nacido. y empeorar o sumarse a las morbilidades existentes en el neonato».
La escala PIPP es una de las más utilizadas y mejor validadas. En una Según Allegaert et al. (2009), el abordaje óptimo al tratamiento del
revisión de 62 estudios con esta escala a lo largo de 13 años se reforzó dolor neonatal debería incluir:
esta escala de valoración como válida, fiable y clínicamente viable y útil • Reducir la frecuencia de los procedimientos dolorosos.
para medir el dolor agudo debido a procedimientos o posquirúrgico • Reducir los factores estresantes ambientales.
(Stevens et al., 2010), basándose su potencia en un abordaje compuesto • Facilitar el desarrollo neurológico.
(mediciones de indicadores conductuales y fisiológicos). En 2014, los • Determinar la mejor técnica para minimizar el dolor y el estrés
investigadores han matizado aún más esta herramienta de valoración asociados a procedimientos.
en la escala PIPP revisada para valorar mejor los marcadores de dolor y • Delegar la responsabilidad de la evaluación y tratamiento del dolor
sufrimiento en el espectro de la edad gestacional (Stevens et al., 2014). al personal de enfermería que atiende al paciente.
Lo ideal sería usar una herramienta de valoración del dolor • Usar un abordaje multimodal equilibrado para controlar el dolor.
neonatal que concuerde mejor con el tipo esperado de dolor que el También es importante que los padres se impliquen en el tratamiento del
recién nacido pudiera sufrir (procedimiento agudo, postoperatorio dolor de su hijo. Los padres que se aleatorizaron para recibir un folleto de
o crónico). Por ejemplo, en una comparación prospectiva de varias información sobre el dolor estaban mejor preparados para comprender
puntuaciones de dolor en neonatos después de cirugía cardíaca se las claves del dolor del recién nacido y las técnicas de consolación, y
demostró que una herramienta de valoración llamada COMFORT adoptaron funciones más activas en el cuidado del dolor del recién
nacido mientras seguía hospitalizado (Franck et al., 2011a, 2012).

Mediciones neurofisiológicas no invasivas


para evaluar el dolor y el estrés
a la cabecera del paciente
Diversas modalidades pueden ayudar a los profesionales sanitarios a
reconocer el dolor en los neonatos. La NIRS podría ser una de ellas.
En un estudio de 29 recién nacidos de entre 26 y 36 semanas de ges-
tación en el momento del nacimiento, la activación cortical tuvo lugar
sobre las cortezas somatosensitivas durante la estimulación unilateral
tanto táctil como dolorosa (Bartocci et al., 2006). Se encontró una
correlación excelente entre los cambios de la actividad hemodiná-
mica cortical en respuesta a los estímulos nocivos medidos mediante
la NIRS con la escala PIPP (Slater et al., 2008). También puede usarse la
electroencefalografía de amplitud integrada para detectar la activación
• Figura 34.2  Expresiones faciales de malestar físico y dolor en el recién cortical en neonatos (Toet y Lemmers, 2009). Se necesitarán estas y
nacido. (Modificado de Wong and Wilson’s Clinical Manual of Pediatric otras nuevas tecnologías para reconocer primero y evaluar y tratar des-
Nursing. 5th ed.) pués continuamente el dolor y el malestar en nuestros frágiles pacientes.

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CAPÍTULO 34 Dolor y estrés del neonato: evaluación y tratamiento 437

Consecuencias a largo plazo Cirugía fetal


del dolor y el estrés del neonato El feto es cada vez más candidato a una intervención quirúrgica
para reparar anomalías como la malformación adenomatoide quís-
El dolor y el estrés no tratados que se presentan durante el período tica congénita del pulmón, el teratoma sacrococcígeo, la hernia
neonatal se asocian a resultados adversos a largo plazo (Anand y Hic- diafragmática congénita y el mielomeningocele, y para tratar en­
key, 1987; Abdulkader et al., 2008). Las respuestas fisiológicas agudas fermedades fetales como una anemia grave secundaria a las enfer-
al dolor (elevación de las concentraciones de cortisol, catecolaminas medades hemolíticas. Muchas intervenciones fetales se realizan
y lactato, hipertensión, taquicardia, inestabilidad respiratoria, ines- con anestesia general materna, con lo cual también se anestesia al
tabilidad de la glucosa y variaciones en el flujo sanguíneo cerebral) feto. Pero en algunas intervenciones quirúrgicas fetales es necesario
afectan a los órganos en desarrollo, en especial el cerebro. La exposición valorar el tratamiento del dolor del feto para atenuar sus respuestas
al dolor y los procedimientos dolorosos está relacionada directamente fisiológicas y el estrés hormonal (Giannakoulopoulos et al., 1999;
con el estado agudo en el momento de la hospitalización, por tanto, Fisk et al., 2001). Anand y Hickey (1987) resumieron los datos dis-
es necesario ajustar los estudios que valoren la relación directa entre el ponibles sobre la actividad nociceptiva fetal y neonatal y pusieron
dolor y los resultados en función de varios factores de confusión clínicos. en alerta a todo el personal sanitario sobre que los fetos al final de la
Los datos sugieren que, con controles y estadísticas rigurosos, los gestación y los recién nacidos tienen intactos los centros corticales y
cambios observados en los estudios de resonancia magnética (RM) en subcorticales necesarios para la percepción del dolor, y demostraron
el nacimiento corregido según la edad gestacional (Zwicker et al., 2013) que las respuestas fisiológicas a los estímulos dolorosos son parecidas
y a los 7 años (Ranger et al., 2015) pueden estar relacionados con una a las de los adultos. Una revisión de la literatura apoya la aseveración
exposición aumentada al dolor. El dolor no tratado en la UCIN tam- de que el feto percibe el dolor (Lee et al., 2005; Brusseau, 2013). No
bién se asocia a una percepción alterada del dolor en las vacunaciones obstante, la anestesia fetal no está exenta de riesgos. La exposición
posteriores después de la circuncisión sin anestesia (Taddio et al., 1997; fetal a los opioides puede reducir el volumen cerebral del neonato
Grunau et al., 2007), respuestas anómalas del cortisol al estrés en años (Yuan et al., 2014).
posteriores de la infancia (Grunau et al., 2007) y en la edad escolar
(Brummelte et al., 2015), y respuestas alteradas al dolor en la infancia
(Grunau et al., 1998). Un número mayor de procedimientos que Cirugía neonatal
perforen la piel desde el nacimiento a la edad corregida según la edad
La selección de anestésicos para los neonatos tiene que tener en cuenta
gestacional predice índices de desarrollo cognitivo y motor más bajo
el estado de desarrollo y las funciones de cada órgano y sistema, y los
en las escalas de Bayley de desarrollo del recién nacido a los 8 y a los 18
posibles efectos adversos y tóxicos de cada anestésico. Los modelos de
meses, corregido el dato por la presencia de una enfermedad temprana
animales sugieren que los anestésicos pueden ser tanto neurotóxicos
grave, exposición global a morfina y número de días de administración
como neuroprotectores en el cerebro inmaduro. Los anestésicos más
de dexametasona en el período posnatal (Grunau et al., 2009). Una
utilizados actúan por dos mecanismos principales, ya sea por disminuir
exposición mayor al dolor neonatal también se asocia a percentiles más
la excitación a través de receptores N-metil-d-aspartato (como la
bajos de peso corporal a las 32 semanas corregidas según la edad ges-
ketamina o el óxido nítrico) o aumentando la inhibición a través de los
tacional y los factores de confusión adecuados (Vinall et al., 2012). Se
receptores del ácido γ-aminobutírico (benzodiacepinas, barbitúricos,
duda de que estos cambios hormonales puedan provocar el desarrollo
propofol, etomidato, isoflurano, enflurano y halotano). En el cerebro
de enfermedad cardiovascular y diabetes de tipo 2 en la edad adulta
de ratas inmaduras, los fármacos que actúan por cualquiera de estos
(Rosmond y Bjorntorp, 2000; Kajantie et al., 2002).
dos mecanismos pueden inducir apoptosis neuronal generalizada y
El dolor crónico puede afectar al crecimiento, a la función inmuni-
desarrollo sináptico anómalo (Ikonomidou et al., 1999; Ishimaru
taria, a la recuperación y a la duración de la hospitalización. Además,
et al., 1999).
cada vez hay más datos que dirigen la atención hacia los posibles efectos
Se ha dudado de la aplicabilidad de estos hallazgos al recién nacido
perjudiciales de la manipulación repetida, el estrés y el dolor en la
humano sometido a cirugía (Soriano y Anand, 2005). Algunos auto-
memoria a largo plazo, el desarrollo social y cognitivo y la plasticidad
res proponen que puede producirse toxicidad en los recién nacidos
nerviosa (Anand y Hickey, 1987; Anand y Carr, 1989; Pokela, 1994;
humanos (Wilder et al., 2009), pero las limitaciones en el diseño del
Taddio et al., 1995a; Anand, 1998; Jennings y Fitzgerald, 1998; Porter
estudio y la recogida de datos han impedido que la mayoría de las
et al., 1999).
investigaciones demuestren la causalidad. Además, los datos disponi-
bles son contradictorios (Kalkman et al., 2009; Hansen et al., 2011;
Estrategias de tratamiento Sprung et al., 2012). La Food and Drug Administration (FDA) estado­
del dolor clínico y el estrés unidense revisó la información disponible en 2007 y de nuevo en
2011, y llegó a la conclusión de que no estaba justificado modificar
Anestesia quirúrgica la práctica clínica (Mellon et al., 2007; Rappaport et al., 2011). En
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un trabajo reciente se pone en duda la asociación entre la anestesia y


Saber que los recién nacidos que se someten a intervenciones qui- el desarrollo nervioso anómalo en recién nacidos humanos (Davidson
rúrgicas sufren cambios fisiológicos y metabólicos muy importantes, et al., 2016; Sun et al., 2016). Podrán obtenerse más respuestas cuando
parecidos a los observados en los adultos, y un dolor significativo ha la iniciativa SmartTots (esfuerzo conjunto de la International Anes-
cambiado la práctica clínica actual. Es de sobra conocido que los recién thesia Research Society y la FDA) y el proyecto Pediatric Anesthesia
nacidos perciben dolor y que una intervención quirúrgica sin anestesia and Neurodevelopment Assessment publiquen los resultados de sus
ni analgesia aumenta la morbilidad y la mortalidad. Sin embargo, el estudios en curso.
dolor que presentan niños mayores y adultos no se puede extrapolar Es frecuente usar anestesia regional para la cirugía neonatal
a los pacientes inmaduros. Para administrar anestesia general a los con intervenciones menores. A medida que se tiene más experiencia con
neonatos se necesita conocer a fondo el estado de desarrollo y la función la anestesia regional para procedimientos quirúrgicos mayores, esta
de cada órgano y sistema. Una revisión completa de esta materia queda práctica está en expansión. Las ventajas de la anestesia regional incluyen
fuera del ámbito de este capítulo. Los lectores interesados pueden menos apnea en el postoperatorio, una menor necesidad de intubación
consultar A Practice of Anesthesia for Infants and Children, de Cote y y un mejor control del dolor en el postoperatorio. Bosenberg y Flick
Lerman (2013) o Smith’s Anesthesia for Infants and Children, de Davis (2013) revisaron exhaustivamente los riesgos y beneficios de la anestesia
et al. (2011). regional en el neonato.

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438 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

Estrategias de tratamiento asistencia más individualizada y podría reducir el consumo de opioides


(Czarnecki et al., 2014).
del dolor postoperatorio
Igual que para el tratamiento del dolor agudo, para tratar el dolor des-
pués de una intervención quirúrgica es necesario conocer el estado de
Ventilación mecánica
desarrollo y la función de los sistemas de órganos diana, y los posibles El uso de la ventilación mecánica en neonatos con insuficiencia res-
acontecimientos adversos y efectos tóxicos de cada analgésico. Por des- piratoria es una práctica habitual, si bien no lo era tanto en las últimas
gracia, la mayor parte de la literatura sobre el dolor neonatal se centra tres décadas. En los niños mayores y adultos que necesitan ventilación
principalmente en el tratamiento del dolor durante el procedimiento mecánica se usa sistemáticamente la sedación, con mayor frecuencia
y carece de datos sistemáticos sobre el tratamiento del dolor agudo con opiáceos (Gélinas et al., 2004). La extrapolación de los datos
perioperatorio en el neonato (Maitra et al., 2014). La Association of obtenidos en estudios en adultos llevó inicialmente al uso sistemá-
Pediatric Anesthetists del Reino Unido e Irlanda encargó desarrollar tico de la sedación con opiáceos en neonatos durante la ventilación
normas para el tratamiento del dolor después de cirugía y procedimien- mecánica (Kahn et al., 1998), a pesar de la poca información que hay
tos médicos dolorosos, con recomendaciones graduales que permitan sobre su seguridad y eficacia en neonatos (Simons et al., 2003; Anand
una mejor interpretación (Howard et al., 2008a, 2008b). Esas normas et al., 2004). La capacidad de evaluar y tratar el malestar y el dolor del
aportan recomendaciones basadas en la evidencia y enumeran los mejo- neonato es poca, y el uso preventivo de sedación farmacológica durante
res aspectos de la práctica clínica cuando los datos publicados no son la ventilación mecánica en recién nacidos, en especial en prematuros,
suficientes para realizar recomendaciones formales. En países en desa- fue, y sigue siendo, controvertido (Anand y Hall, 2007).
rrollo, si los recién nacidos sobreviven a los problemas del diagnóstico La ventilación mecánica de los neonatos se asocia a mayores respues-
y la cirugía de sus anomalías congénitas, el dolor postoperatorio no se tas hormonales de estrés, incluido el aumento de las concentraciones de
tiene en cuenta o su tratamiento es insuficiente (Mathew et al., 2011). cortisol y catecolaminas (Guinsburg et al., 1998; Quinn et al., 1998).
Taylor et al. (2006) realizaron una encuesta en 10 UCIN sobre En el pasado, los recién nacidos que parecían estar molestos durante la
sus prácticas de evaluación y tratamiento del dolor postoperatorio, y ventilación mecánica realizaban esfuerzos respiratorios asíncronos (es
encontraron que la documentación de la evaluación del dolor era muy decir, la «lucha del respirador»), el intercambio de gases no era correcto
variable. Para la mayoría de los recién nacidos había documentación y presentaban respuestas de estrés (Dyke et al., 1995). El dolor y el
del personal de enfermería, mientras que pocos médicos dejaban cons- estrés de los recién nacidos que recibían ventilación mecánica se asocia-
tancia de sus evaluaciones. La mayoría de los recién nacidos recibieron ban a una menor distensibilidad pulmonar, atelectasias y cortocircuitos
opioides, benzodiacepinas o ambos, y algunos recién nacidos (7%) no intrapulmonares (Bolivar et al., 1995). No obstante, muchos de esos
recibieron analgesia a pesar de una cirugía mayor reciente. Van der problemas asociados a la lucha con el respirador se han eliminado
Marel et al. (2007) evaluaron el uso del paracetamol administrado tras la introducción del tratamiento de reposición con surfactante, el
por vía rectal como tratamiento adyuvante en relación con la infusión soporte respiratorio no invasivo y la respiración sincronizada (Quinn
continua de morfina en el postoperatorio de los neonatos, pero no et al., 1993; Claure y Bancalari, 2009; Keszler, 2009).
se pudo demostrar ningún efecto analgésico adicional. A partir del En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con
seguimiento de los datos de las escalas de dolor, es probable que los placebo de casi 900 neonatos (NEOPAIN) no se describió un efecto
neonatos necesiten una cantidad significativamente menor de morfina favorable de las infusiones preventivas de morfina en prematuros ven-
para controlar el dolor y el malestar que los recién nacidos mayores. tilados, con una mayor incidencia de hemorragia intraventricular en
Bouwmeester et al. (2003a, 2003b) determinaron que los neonatos los prematuros nacidos a las 27-29 semanas de gestación que recibieron
necesitaron menos morfina para controlar el dolor postoperatorio y morfina preventiva (Anand et al., 2004). En un estudio paralelo llevado
que la dosis necesaria aumentó con la edad. En ambos estudios se a cabo por Simons et al. (2003) se aleatorizó a 150 neonatos ventilados
encontró que la morfina fue igualmente eficaz cuando se administró para recibir analgesia preventiva con morfina en dosis bajas. En este
en embolada o en infusión continua. estudio tampoco se pudo encontrar la ventaja de usar la analgesia
Muchos neonatos siguen intubados para recibir ventilación mecá- empírica con morfina y no se recomendó ese procedimiento (Simons
nica después de una cirugía mayor. La analgesia puede proporcionarse et al., 2003). En el análisis secundario del estudio NEOPAIN se encon-
mediante la administración i.v. de un analgésico, ya sea en embolada tró que las infusiones de morfina se asociaban de manera independien-
intermitente o en infusión continua. Indudablemente, las anestesias te al aumento de fugas de aire y a una mayor necesidad del soporte
epidurales son eficaces en el tratamiento del dolor postoperatorio y respiratorio (Bhandari et al., 2005), así como a un mayor tiempo
mejoran los efectos secundarios no deseados de los opioides sistémicos para llegar al volumen completo de la alimentación enteral (Menon
en adultos y niños mayores. Si bien la literatura no apoya los beneficios et al., 2008). Ni este estudio ni los estudios piloto más pequeños que lo
de las epidurales para el control del dolor perioperatorio en recién precedieron (Orsini et al., 1996; Anand et al., 1999) aportaron indicios
nacidos a término y prematuros (Bosenberg y Flick, 2013), preocupa de que la sedación sistemática con narcóticos durante el soporte res-
que el riesgo de que médicos sin suficiente experiencia implanten epi- piratorio mecánico en neonatos fuera beneficioso. En un estudio pos-
durales torácicas exponga a los neonatos a la posibilidad de resultados terior realizado en 2013, los neonatos prematuros se aleatorizaron para
neurológicos desastrosos (Bosenberg et al., 2011). En un estudio de recibir la infusión continua de fentanilo o placebo. De igual modo que
recién nacidos menores de 6 meses que necesitaban una toracotomía en los estudios anteriores con morfina, los resultados demostraron la
por malformaciones pulmonares congénitas, el tiempo hasta la rein- mayor duración de la ventilación mecánica sin disminución del dolor
troducción completa del alimento fue menor, así como la intensidad prolongado, valorado mediante la escala EDIN para la evaluación del
de los cuidados postoperatorios en los niños aleatorizados para recibir dolor, en el grupo de tratamiento. La infusión continua de fentanilo
anestesia epidural cuando se compararon con los aleatorizados para no redujo las puntuaciones de dolor agudo, medido a través de puntua-
recibir analgesia sistémica (Di Pede et al., 2014). Cuando se usa sola, la ciones PIPP, y tuvo menos efectos secundarios cuando se comparó con
anestesia regional también reduce la incidencia de apnea postoperatoria emboladas de fentanilo administradas en abierto. Los autores llegaron
en prematuros (Craven et al., 2003). Un estudio de analgesia con- a la conclusión de que, igual que para la morfina, «no hay lugar para el
trolada por los padres y controlada por el personal de enfermería como uso sistemático de la infusión continua de fentanilo en recién nacidos
alternativa a la infusión continua de opioides para el tratamiento del prematuros ventilados debido a que no hay una reducción continuada
dolor de los recién nacidos después de la cirugía en la UCIN aporta del dolor y los efectos secundarios de la infusión continua son mayores
datos prometedores sobre que la analgesia controlada por los padres comparados con la administración en embolada del fentanilo» (Ancora
y controlada por el personal de enfermería puede proporcionar una et al., 2013).

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CAPÍTULO 34 Dolor y estrés del neonato: evaluación y tratamiento 439

En una revisión Cochrane se evaluaron los efectos de los analgé- piel, denominado a menudo método madre canguro, disminuyó signifi-
sicos opioides en el dolor, la duración de la ventilación mecánica, la cativamente los indicadores compuestos de dolor para procedimientos
mortalidad, el crecimiento y el desarrollo en neonatos que necesitaban dolorosos sencillos, como el pinchazo en el talón (Johnston et al., 2014).
ventilación mecánica (Bellú et al., 2008). No se encontraron diferencias
en la mortalidad, la duración de la ventilación mecánica y los resultados
del desarrollo nervioso a corto y largo plazo. Si la sedación con morfina Intubación traqueal
prolonga la necesidad del soporte respiratorio y el tiempo hasta el volumen
La premedicación antes de la intubación traqueal facilita el proce-
completo de la alimentación enteral, se esperaría un aumento del riesgo
dimiento, trata el dolor y previene la bradicardia, la taquicardia y el
de complicaciones relacionadas con el uso de vías i.v. (sepsis) y nutrición
aumento de la presión intracraneal en el recién nacido. En 2010, la
parenteral (colestasis) (Menon y McIntosh, 2008). Hällström et al. (2003)
AAP emitió una declaración política con recomendaciones basadas en
estudiaron los factores de riesgo de enterocolitis necrosante en recién
evidencias de clase A, según la cual todos los recién nacidos deberían
nacidos prematuros y se encontró que la duración del uso de morfina fue
recibir premedicación para la intubación endotraqueal salvo en los casos
el factor predictivo más potente de desarrollo de enterocolitis necrosante
de intubación urgente durante la reanimación o en recién nacidos en
grave. En la revisión Cochrane se concluyó que «la evidencia disponible
los cuales es probable que la manipulación instrumental de la vía res-
no es suficiente para recomendar el uso sistemático de los opioides en
piratoria sea muy difícil (Kumar et al., 2010; Barrington, 2011). Un
recién nacidos con ventilación mecánica» (Bellú et al., 2008). Menon y
componente clave de la premedicación es la analgesia.
McIntosh (2008) llegaron a una conclusión similar en su revisión.
La premedicación de la intubación no es todavía una práctica habi-
tual en las UCIN. Las evaluaciones internacionales de la práctica clínica
Procedimientos siguen afirmando el cumplimiento poco uniforme de las recomendaciones
de analgesia en torno a los procedimientos (Sarkar et al., 2006; Whyte
Los recién nacidos que reciben cuidados intensivos se someten a muchos et al., 2000; Wheeler et al., 2012). Las preocupaciones sobre la disponibi-
procedimientos dolorosos, a menudo varias veces al día. Las correlacio- lidad de la medicación y la capacidad de mantener la vía respiratoria y de
nes positivas entre las puntuaciones de dolor clínico y malondialdehído, proporcionar el soporte respiratorio continuado siguen siendo motivo de
un marcador de estrés oxidativo, sugieren una relación significativa controversia (Carbajal et al., 2007). Se desconoce la frecuencia con la cual
entre el dolor causado por los procedimientos y el estrés oxidativo en los neonatólogos usan premedicación para la intubación no urgente en
prematuros (Slater et al., 2012). El modo de administración puede todo el mundo. El debate sobre la mejor pauta de medicamentos continúa
alterar la respuesta de dolor agudo en neonatos a término, teniendo los en la literatura, en particular en torno al procedimiento intubación, surfac-
nacidos por vía vaginal concentraciones más altas de cortisol en la saliva tante, extubación (INSURE), que implica la intubación para administrar
y una mayor respuesta al dolor clínico que los nacidos mediante cesárea el surfactante, con la posterior extubación rápida con presión positiva (de
(Schuller et al., 2012). Los neonatos sanos a término que duermen o Kort et al., 2013), con la duda de si la sedación para la intubación puede
están somnolientos tienen puntuaciones de dolor menores y una dura- hacer que la extubación rápida sea más problemática.
ción más corta del llanto en comparación con los neonatos despiertos a Una vez tomada la decisión de administrar premedicación al pacien-
término cuando se exponían a estímulos dolorosos (Mathai et al., 2011). te, la siguiente pregunta es qué medicamentos se deben usar. El uso de
Las estrategias terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas dis- atropina en dosis de 0,02 mg/kg por vía i.v. o intramuscular sin dosis
minuyen o alivian por completo el dolor causado por los procedimientos mínima tiene una recomendación basada en la evidencia de clase A por
y el estrés. Las estrategias no farmacológicas comprenden, entre otras, sus efectos como vagolítico (Kumar et al., 2010; Barrington, 2011).
la administración de sacarosa, la lactancia materna, la lactancia no También debería administrarse un analgésico de acción rápida. La mejor
nutritiva, la saturación sensitiva y los cuidados piel con piel, y pueden elección actual es el fentanilo, un opioide de acción rápida, ya que se
adaptarse para muchos procedimientos. Estas estrategias se comentan ha demostrado que la morfina no es mejor que el placebo en estudios
más adelante al hablar de la analgesia no farmacológica. clínicos aleatorizados, porque su inicio de acción es lento (Kumar
et al., 2010; Barrington, 2011). El remifentanilo, un opioide de acción
lenta con un inicio de acción muy rápido y una semivida corta, también
Obtención de muestras de sangre y seguimiento es una opción aceptable para la analgesia (Badiee et al., 2013; Avino
et al., 2014). También existen evidencias de clase A para recomendar
Los pinchazos en el talón son habituales para obtener muestras de
los relajantes musculares de inicio rápido por su capacidad de facilitar
sangre de los neonatos. Aún está pendiente de determinarse el método
el procedimiento. No obstante, gran parte del personal sanitario duda
más adecuado para aliviar el dolor de estos pinchazos. El talón deberá
sobre la eliminación del estímulo respiratorio espontáneo. El propofol,
calentarse para facilitar la obtención de las muestras de sangre. La crema
un anestésico sin efecto analgésico, puede ser un sustituto adecuado de la
de mezcla fundible de anestésicos locales (EMLA, eutectic mixture of
combinación de atropina y un relajante muscular. Entre las ventajas que
local anesthetics) no alivia el dolor del pinchazo en el talón (Taddio
ofrece el propofol está que permite la respiración espontánea continua
et al., 1998; Stevens et al., 1999). Shah et al. (1997) y Larsson et al.
durante el procedimiento de intubación. Esta enorme ventaja se debe
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(1998a, 1998b) demostraron que los neonatos en los que se realizaban


sopesar frente a la incertidumbre de su farmacocinética y duración
punciones venosas tuvieron puntuaciones de dolor más bajas que los
de acción, así como frente a la mínima experiencia con estos medica-
que se sometieron a pinchazos en el talón para obtener las muestras
mentos en neonatos. Además, hay riesgo de provocar dolor cuando se
de sangre. En neonatos seleccionados debe usarse preferentemente la
inyecta en venas pequeñas y un dolor extremo en caso de extravasación
punción venosa respecto a la punción en el talón. En muchos estudios
(Barrington, 2011). El midazolam, un sedante, está contraindicado
se ha llegado a la conclusión de que el paracetamol solo no reduce el
cuando se intuba a los prematuros, ya que se ha asociado a diversos
dolor de los pinchazos en el talón (Ohlsson y Shah, 2015a).
acontecimientos adversos en estudios clínicos controlados, aleatorizados
Varias intervenciones no farmacológicas reducen el dolor asociado al
y prospectivos de pequeño tamaño (Kumar et al., 2010).
pinchazo del talón. En un estudio prospectivo en el que se comparaba
el efecto del fentanilo, pliegues facilitados y saturación sensitiva en las
puntuaciones de dolor clínico y citocinas marcadoras de estrés se llegó Circuncisión
a la conclusión de que tanto el fentanilo como la saturación sensitiva
disminuyeron eficazmente el dolor y el estrés del pinchazo en el talón La circuncisión neonatal de los hombres es el procedimiento quirúrgico
(Gitto et al., 2012). En una revisión Cochrane de 19 estudios en los que pediátrico más frecuente, con tasas que varían entre el 42 y el 80% de
se incluyó a 1.594 recién nacidos se encontró que el contacto piel con los hombres, dependiendo del país (Simpson et al., 2014). En 2012, en

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440 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

la declaración política sobre circuncisión de la AAP (AAP Task Force adversos fisiológicos y del desarrollo, como son la alteración del ciclo de
on Circumcision, 2012), no solo se afirmaban las ventajas de la circun- sueño, el aumento del riesgo de hipertensión pulmonar, las alteraciones
cisión, también se afirmaba sin lugar a dudas que debe proporcionarse del flujo sanguíneo cerebral, el descenso de la función renal al dis-
analgesia durante este procedimiento en los neonatos. Una analgesia minuir la filtración glomerular (Allegaert et al., 2008), la alteración
adecuada significa que el personal sanitario con formación realiza el del control termorregulador y los cambios de la función plaquetaria.
procedimiento y proporciona analgesia farmacológica (Task Force on El desarrollo del SNC y de los aparatos cardiovascular y renal depende
Circumcision, 2012). La aplicación de crema de EMLA, un anestésico de las prostaglandinas, por lo cual estos acontecimientos adversos son
tópico, el bloqueo del nervio dorsal del pene, que proporciona analgesia especialmente preocupantes en neonatos y recién nacidos. En una
local, y un bloqueo subcutáneo en anillo, que también proporciona revisión retrospectiva, los recién nacidos menores de 21 días de edad
analgesia local, son métodos de analgesia farmacológica basados en la y menores de 37 semanas de edad gestacional corregida tuvieron más
evidencia. Sin embargo, los anestesiólogos argumentan que la crema probabilidades de tener episodios hemorrágicos cuando recibieron
de EMLA puede ser insuficiente (Paix y Peterson, 2012). El bloqueo ketorolaco para el tratamiento del dolor postoperatorio respecto a
subcutáneo en anillo es más eficaz que la crema de EMLA o el blo­ otros recién nacidos más maduros y de mayor edad, pero menores de
q­ueo del nervio dorsal del pene (Taddio, 2001). Las técnicas no farma­ 3 meses (Aldrink et al., 2011).
cológicas, como la colocación del neonato o los chupetes de sacarosa,
no son una alternativa aceptable para el control del dolor. Paracetamol
En un estudio clínico aleatorizado en el que se evaluaba el dolor El paracetamol es el analgésico más utilizado en pacientes de todas
de la circuncisión neonatal tratado con una pinza Gomco frente a una las edades. Inhibe la actividad de la ciclooxigenasa en el SNC, dis-
pinza Mogen, realizado en 251 recién nacidos, se llegó a la conclusión minuyendo la producción de prostaglandinas y el bloqueo periférico de
de que la pinza Mogen se asocia a menos signos fisiológicos de dolor la generación del impulso doloroso (Arana et al., 2001). Los neonatos
(respuestas más bajas de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el pueden formar un metabolito que provoca daño hepatocelular (Arana
cortisol salival), pero sin diferencias en las puntuaciones de dolor de et al., 2001), pero no es necesario suspender la administración del para-
llanto (crying), requerimiento de oxígeno, constantes vitales aumen- cetamol en recién nacidos por la posible toxicidad hepática. De hecho,
tadas (increased), expresión e insomnio (sleepless) (CRIES) (Sinkey la inmadurez del sistema citocromo P450 del recién nacido puede en
et al., 2015). realidad disminuir esta posible toxicidad al reducir la producción de
los metabolitos tóxicos (Collins, 1981).
Los estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos de paracetamol
Otros procedimientos invasivos en recién nacidos recomiendan intervalos de administración enteral
La colocación de un catéter venoso central requiere la aplicación de menos frecuentes (cada 8-12 h en neonatos prematuros y a término)
anestesia tópica con crema de EMLA o la infiltración de la piel con por su tiempo de aclaramiento más lento, y una mayor dosis rectal por
lidocaína. Además, normalmente se necesita un opioide parenteral, su menor absorción (van Lingen et al., 1999; Arana et al., 2001; van
como la morfina o el fentanilo (Taddio et al., 2006). Asimismo, se der Marel, 2003). El paracetamol administrado por vía rectal tiene una
valorará el uso de bloqueos regionales, si es técnicamente viable, para semivida más prolongada, pero su absorción es muy variable, porque
la colocación de la vía central. depende de cada recién nacido y de la ubicación del supositorio. Tam-
El dolor de una punción lumbar está compuesto por la punción bién cabría señalar que el supositorio puede contener todo el fármaco
de la aguja y por el malestar causado por la posición del cuerpo en la punta, por lo que se cortará longitudinalmente si se desea administrar una
necesaria para el procedimiento. Se ha demostrado que la crema de dosis parcial. El paracetamol por vía i.v. se ha comercializado en los
EMLA disminuye el dolor de la punción lumbar en niños (Halperin últimos años, y las recomendaciones posológicas carecen de correlatos
et al., 1989). El fentanilo disminuye también el dolor de la punción farmacocinéticos o farmacodinámicos validados (Allegaert et al., 2011).
lumbar, con la precaución de que puede causar depresión respiratoria Si bien la administración rectal de paracetamol no parece disminuir la
(Fallah et al., 2016). necesidad de narcóticos (van der Marel, 2007), su administración i.v.
La inserción de un tubo torácico requiere la administración de puede disminuir la necesidad de analgesia con morfina en prematuros
un opioide por vía i.v., analgesia local adecuada (lidocaína) o ambos. (Harma et al., 2016).
En 2015, en una revisión Cochrane se resaltaba que el paracetamol
«no reduce significativamente el dolor asociado a la punción del tobillo
Analgesia farmacológica o las exploraciones oculares. [El paracetamol] administrado después del
parto vaginal asistido aumenta la respuesta a exposiciones dolorosas
Al seleccionar un analgésico, hay que tener en cuenta la intensidad del posteriores. [El paracetamol] no debe usarse para procedimientos
dolor, su causa, las vías de administración disponibles y los posibles dolorosos, dados la ausencia de eficacia y sus posibles acontecimien­
efectos secundarios. Una vez comenzada la administración de medi- tos adversos. [El paracetamol] puede reducir la necesidad total de morfina
camentos, el seguimiento estricto de su eficacia y efectos secundarios después de la cirugía mayor» (Ohlsson y Shah, 2015a).
puede disminuir el riesgo de acontecimientos adversos. Un componente Los datos epidemiológicos sugieren una relación entre la exposi-
clave del tratamiento eficaz del dolor es la evaluación continuada des- ción perinatal al paracetamol y el mayor desarrollo de asma (Cheelo
pués de realizar cada intervención, si bien es difícil lograrlo ante las et al., 2015) y autismo (Bauer y Kriebel, 2013; Ohlsson y Shah, 2015b;
limitaciones de las herramientas de evaluación del dolor. Andrade, 2016). Si bien la asociación entre el paracetamol y el autismo
se correlaciona con el uso del fármaco por la madre durante el embara-
Analgésicos no opioides zo, la asociación con el asma es más fuerte con el uso de paracetamol
en la primera infancia. Como en todos los estudios epidemiológicos,
Antiinflamatorios no esteroideos es difícil verificar una relación causal.
(indometacina, ibuprofeno y ketorolaco)
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la síntesis de Analgésicos opioides
prostaglandinas al inhibir la acción de las ciclooxigenasas responsables
de la degradación del ácido araquidónico a prostaglandinas. Las pros- Se considera que los opioides constituyen el tratamiento más eficaz
taglandinas forman parte del mecanismo de la respuesta inflamatoria para el dolor moderado o intenso en pacientes de todas las edades,
local que da lugar al dolor. Al inhibir la síntesis de prostaglandinas, pero la variabilidad farmacocinética entre los pacientes es muy amplia.
los AINE pueden inhibir el dolor. Los AINE tienen muchos efectos La administración de opioides depende de la intensidad del dolor, y

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CAPÍTULO 34 Dolor y estrés del neonato: evaluación y tratamiento 441

también de la edad y la situación clínica del recién nacido. Para un los riesgos pueden superar los posibles beneficios (Ng et al., 2003;
grupo de investigadores, los opioides deben usarse en recién nacidos Nandi et al., 2004; Carbajal et al., 2005; Ranger et al., 2007; Anand
menores de 2 meses solo en un entorno monitorizado, como una et al., 2008; Black et al., 2008; Allegaert et al., 2009).
unidad de cuidados intensivos o intermedios (Yaster et al., 2003).
Otros autores han propuesto una recomendación menos conservadora, Fentanilo
restringiendo el uso de opioides en cualquier recién nacido menor de El fentanilo es entre 80 y 100 veces más potente que la morfina y
6 meses a entornos monitorizados. provoca una liberación menor de histamina, lo que lo convierte en
una elección posiblemente mejor para recién nacidos con hipovolemia,
Morfina inestabilidad hemodinámica o cardiopatía congénita. Otra ventaja
La morfina sigue siendo el opioide patrón y se ha usado para el trata- clínica del fentanilo es su capacidad para reducir la resistencia vas-
miento farmacológico del dolor en neonatos, aunque no necesariamente cular pulmonar, lo cual puede ser favorable para recién nacidos que se
porque se haya demostrado que es el tratamiento más eficaz. Procede de someten a una cirugía cardíaca, tienen hipertensión pulmonar persis-
la adormidera y se metaboliza en el hígado por la uridina difo­s ­ tente o necesitan soporte vital extracorpóreo. Las dosis en embolada del
fato glucuroniltransferasa en dos metabolitos activos: 1) 6-glucurónido fentanilo tienen que administrarse durante 3-5 min como mínimo para
de morfina (6GM), un potente agonista del receptor de opiáceos, y evitar la rigidez de la pared torácica, un efecto secundario grave que se
2) 3-glucurónido de morfina (3GM), un potente antagonista del receptor observa después de una infusión rápida. Este acontecimiento adverso
de opiáceos. Ambos metabolitos y parte de la morfina no metabolizada puede tratarse con naloxona o un relajante muscular.
se excretan en la orina. El metabolito predominante en neonatos prema- El fentanilo es muy lipófilo. Tiene un inicio de acción rápido y
turos y a término es el 3GM. Debido a su lenta excreción renal, ambos una duración de acción relativamente corta, por lo cual se utiliza
metabolitos pueden acumularse sustancialmente a lo largo del tiempo, normalmente como infusión continua para el tratamiento del dolor
en especial el 3GM (Saarenmaa et al., 2000; Bouwmeester et al., 2003a, postoperatorio. En los recién nacidos de 3-12 meses, el aclaramiento
2003b). En consecuencia, son posibles la depresión respiratoria tardía corporal total de fentanilo es mayor que el de los niños mayores, y
debida a la liberación diferida de la morfina desde tejidos no tan bien la semivida de eliminación es más prolongada debido a su mayor
perfundidos y las propiedades sedantes del metabolito activo 6GM. volumen de distribución (Singleton et al., 1987). El fentanilo tiene una
Se aconseja usar la dosis más baja posible para conseguir la analgesia semivida de eliminación incluso más prolongada en recién nacidos con
necesaria, porque el metabolito predominante de la morfina en recién aumento de la presión abdominal (Koehntop et al., 1986; Gauntlett
nacidos es el 3GM, un potente antagonista del receptor de opiáceos. et al., 1988). Debido a la taquifilaxia, a menudo se incrementan las
El aumento de la morfina también aumentará las concentraciones de dosis de las infusiones continuas de fentanilo para mantener constantes
3GM en el recién nacido, interfiriendo en el objetivo de la analgesia los niveles de sedación y el tratamiento del dolor. La administración de
adecuada. Dosis de tan solo 1-5 µg/kg/h pueden proporcionar la cada infusión puede alcanzar niveles sustanciales, que después necesitan
analgesia adecuada, minimizando el riesgo de acumulación de concen- un período prolongado de retirada.
traciones altas de 3GM, dada la prolongada semivida del metabolito Se sabe que después de suspender el tratamiento en neonatos se
(Bouwmeester et al., 2003a, 2003b). produce un aumento de rebote transitorio de las concentraciones
El aclaramiento o la eliminación de la morfina y otros opioides plasmáticas de fentanilo, como consecuencia de la acumulación del
están prolongados en los recién nacidos, debido a la inmadurez del fentanilo en los tejidos grasos. Esto puede prolongar sus efectos des-
sistema citocromo P450. La tasa de eliminación y el aclaramiento de pués del uso continuado. En consecuencia, es necesario ser muy cauto
morfina en los recién nacidos de 6 meses de edad o mayores se acerca al usar dosis repetidas o infusiones continuas.
a los valores de los adultos. La edad cronológica parece ser un mejor
indicador que la edad gestacional de cómo metaboliza el recién nacido Opioides para administración enteral
los opioides (Scott et al., 1999). La metadona se usa en recién nacidos, principalmente en el contexto de la
Los recién nacidos tienen un riesgo mayor de depresión respira- retirada del consumo de narcóticos de la madre o por su uso a largo plazo
toria asociada a opioides como consecuencia de la inmadurez de sus en la UCIN. Los escasos datos existentes sobre su eficacia y farmacocinéti-
mecanismos de control respiratorio. Se aprecia el incremento de las ca en esta población sugieren que no se necesitan modificaciones posoló-
concentraciones de morfina no ligada o libre y de 6GM disponible para gicas respecto a las recomendadas en los adultos (Suresh y Anand, 1998;
alcanzar el cerebro como consecuencia de la menor concentración de Chana y Anand, 2001; Ward et al., 2014). El efecto depresor respiratorio
albúmina y de glucoproteínas ácidas α1 (Houck, 1998). de la metadona es más prolongado que su efecto analgésico; este fármaco
La hipotensión, la bradicardia y el rubor constituyen la respuesta a se metaboliza lentamente y tiene una semivida prolongada.
la liberación de histamina y se asocian a la administración i.v. rápida No se recomienda usar codeína en los pacientes pediátricos, porque
de morfina. La liberación de histamina puede causar broncoespasmo plantea dudas de seguridad (Andrzejowski y Carroll, 2016). No hay
en recién nacidos con enfermedades pulmonares crónicas, aunque no datos sobre su efectividad en neonatos y no se recomienda su uso en
es frecuente que esto suceda. La sedación con morfina puede prolongar esta población. El paracetamol puede administrarse con codeína en
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la necesidad del soporte respiratorio en neonatos (Anand et al., 1999; una fórmula preparada con paracetamol (120 mg) y fosfato de codeína
Bhandari et al., 2005). (12 mg por 5 ml) con alcohol (7%). La dosis prescrita está limitada
Las recomendaciones posológicas recogen actualmente la amplia por la dosis adecuada de codeína y la dosis segura de paracetamol. No
variabilidad farmacocinética entre los distintos pacientes. En el pasado, se recomienda usar esta combinación en neonatos.
se sugería una dosis de morfina i.v. de 0,03 mg/kg como dosis inicial Se ha usado una dosis de oxicodona de 0,05-0,15 mg/kg por vía oral
en recién nacidos que no recibían ventilación mecánica, mientras que cada 4-6 h en neonatos, pero hay datos que permitan recomendarla.
la dosis era de 0,05-0,1 mg/kg como dosis inicial adecuada en recién
nacidos con respiradores. Ahora se recomiendan dosis significativamen- Agonistas-antagonistas opioides mixtos
te menores (Lynn et al., 2000; Saarenmaa et al., 2000; Bouwmeester La nalbufina es un opioide agonista-antagonista mixto; por tanto, su
et al., 2003a, 2003b, 2004; Anand et al., 2008). El ajuste de la dosis administración a recién nacidos de madres adictas a los opioides puede
hasta lograr el efecto clínico deseado se obtiene ajustando tanto la do­ precipitar la retirada. Este fármaco es equianalgésico a la morfina y tiene
s­is como la frecuencia de administración, mientras que las necesidades un efecto techo analgésico. Se necesitan más estudios sobre la seguridad
y las respuestas se valoran continuamente (Allegaert et al., 2009). y eficacia de este fármaco en recién nacidos. No se recomienda su uso
A medida que se profundiza en el estudio del uso de la morfina para en neonatos, aunque puede ser útil durante el tratamiento de la retirada
la analgesia y sedación en neonatos, es más evidente que algunos de de opioides (Jang et al., 2006).

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442 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

Efectos a largo plazo de la exposición a opioides peso corporal, aumento de los problemas sociales y alteración de las
latencias de la respuesta (Ferguson et al., 2012).
del neonato En un análisis retrospectivo de 100 recién nacidos prematuros
Estudios de experimentación en animales de peso extremadamente bajo al nacer se encontró una correlación
La exposición a opioides en el período perinatal y neonatal en anima- entre unas puntuaciones cognitivas peores en las escalas de Bayley de
les de experimentación se asocia a efectos secundarios neurológicos desarrollo del recién nacido III administradas a los 20 meses de edad
tanto a corto como a largo plazo, lo cual debe hacer pensar al médico y unos altos niveles de exposición a opioides en el período neonatal
si está justificado el uso de estos medicamentos, cuyos beneficios después de controlar los factores de confusión neonatales y sociales
son dudosos. Es probable que la señalización mediada por recep- (Kocek et al., 2016).
tores opioides participe en varios aspectos del desarrollo cerebral Se procedió al seguimiento de una cohorte prospectiva de 188 recién
(Durrmeyer et al., 2010). La circulación cerebral en desarrollo es nacidos muy prematuros (27,4 semanas como media) ingresados en una
muy vulnerable a las alteraciones fisiológicas y los efectos de las única UCIN, y se analizaron la evolución clínica, los procedimientos
drogas (Volpe, 1998). Los efectos cerebrovasculares de la exposición dolorosos y la exposición a la morfina. Cuando se controlaron varios
a drogas y fármacos al inicio del desarrollo pueden tener consecuen- factores de confusión clínica, la RM cerebral realizada en el momento
cias durante el resto de la vida, incluido el aumento de riesgo de de una gestación a término equivalente en esos neonatos demostró una
accidente cerebrovascular (Barker, 2000; Hanson et al., 2004; Craft fuerte asociación estadística entre la exposición a la morfina, volúmenes
et al., 2006). Según los datos obtenidos en estudios anteriores, la menores del cerebelo, y malos resultados motores y cognitivos (Zwicker
exposición perinatal a narcóticos restringe el crecimiento del cere- et al., 2016). Los posibles factores de confusión, que incluían el carác-
bro, induce apoptosis neuronal y altera las respuestas conductuales ter agudo de la enfermedad, otros medicamentos, como esteroides y
al dolor más adelante (Kirby et al., 1982; Handelmann y Dow- benzodiacepinas, y la administración preventiva de morfina dificultan
Edwards, 1985; Seatriz y Hammer, 1993; Hu et al., 2002). Se han la interpretación de estos resultados (van den Anker et al., 2016).
descrito los efectos agudos de los narcóticos exógenos, incluida la Destacando los informes contradictorios en este campo de inves-
morfina, en la circulación cerebral en desarrollo en cochinillos, e tigación, MacGregor et al. (1998) no demostraron resultados negativos
incluyen la modulación de la dilatación de la arteria de la pía inducida en el desarrollo nervioso en un pequeño grupo de recién nacidos que
por prostaglandinas durante la hipoxia, alteración de la producción recibieron morfina durante una mediana de 5 días. Sin embargo, otros
de endotelina y aumento de la expresión del ácido ribonucleico investigadores llevaron a cabo un estudio de seguimiento de 5 años en
mensajero del receptor de la endotelina A (Armstead et al., 1990; un subgrupo formado por el 60% de 150 neonatos del estudio con-
Armstead, 1996; Van Woerkom et al., 2004). Los opioides endógenos trolado y aleatorizado de analgesia preventiva para prematuros con
son reguladores importantes del tono cerebrovascular y la angiogenia respirador realizado por Simons et al. (2003). Su análisis de regresión,
(Pasi et al., 1991; Blebea et al., 2000; Gupta et al., 2002; Poonawala tras controlar la administración en abierto de morfina y otras variables
et al., 2005). Se pueden demostrar cambios neuroconductuales y clínicamente relevantes, implicaba una tendencia hacia resultados más
neuropatológicos conductuales en un modelo de estrés neonatal y negativos en personas que recibieron morfina con respecto a la inteli-
exposición a morfina en roedores (McPherson et al., 2007; Boasen gencia, la integración visomotora, el comportamiento, el dolor crónico
et al., 2009; Vien et al., 2009). Es difícil entender la relevancia clínica y la calidad de vida relacionada con la salud. El uso de morfina, tanto
de estos estudios con animales, en lo que respecta a los efectos a largo preventivo como en abierto, también se asoció a un peor rendimiento
plazo de los opioides neonatales, debido a las diferencias que existen en el subgrupo de análisis visual del test del cociente de inteligencia
entre las especies en la cronología del desarrollo cerebral, el desarrollo (CI) (de Graaf et al., 2011). Cuando los mismos investigadores llevaron
de los receptores de opiáceos y los sistemas mayores de neurotrans- a cabo un seguimiento a niños de 8-9 años en un subgrupo diferente de
misores, y la farmacocinética de los opioides administrados. 80 de los 150 pacientes originales, obtuvieron resultados diferentes. Se
pidió a los padres que cumplimentaran la versión holandesa del cues-
tionario Inventario de Puntuación Conductual de la Funcionalidad
Estudios clínicos Ejecutiva, y los niños realizaron el test del CI. Aunque los resultados
Hay pocos estudios clínicos que aborden los efectos a corto y largo de esta última prueba no fueron diferentes entre los dos grupos, los
plazo del uso prolongado de opiáceos en neonatos. Y los que hay, son resultados del cuestionario indicaban que los niños de 8-9 años que
contradictorios y están afectados por la gravedad de la enfermedad habían recibido morfina tenían significativamente menos problemas
como factor de confusión. Bergman et al. (1991) describieron cambios con las subescalas de inhibición, organización de materiales y moni-
encefalopáticos reversibles en neonatos que recibieron sedantes e infu- torización según lo observado por los padres, y en la subescala de
siones de narcóticos a largo plazo. Roźe et al. (2008) presentaron los planificación y organización según lo observado por sus profesores (de
resultados del desarrollo nervioso a los 5 años en recién nacidos de muy Graaf et al., 2013). También se evaluó a 89 de los 150 niños originales
bajo peso al nacer que habían recibido sedación o analgesia prolongada a los 8-9 años de edad en busca de diferencias en los umbrales de
(definida como más de 7 días de uso de sedantes u opioides), y encon- detección térmica y dolor, incidencia de dolor crónico o funcionalidad
traron que estos recién nacidos de muy bajo peso al nacer tenían con neurológica global. No se apreciaron diferencias entre los que recibieron
más frecuencia una discapacidad moderada o grave a los 5 años (42%) infusiones continuas de morfina en la UCIN para analgesia preventiva
en comparación con los que no habían recibido esos tratamientos y los que no la recibieron (Valkenburg et al., 2015).
(26%), pero la asociación dejó de ser significativa después de ajus- La naturaleza contradictoria de esos estudios, los muchos factores de
tar según la edad gestacional y la puntuación de propensión (como confusión clínicos y el hecho de que ninguno de ellos tuviera potencia
manera de asegurar que los efectos del tratamiento se comparan solo suficiente para abordar el problema de los efectos a largo plazo de la
entre recién nacidos que tienen la misma probabilidad de recibir ese administración de morfina a los neonatos hacen que la cuestión de los
tratamiento). efectos a largo plazo de la morfina en el cerebro en desarrollo sea un
Los prematuros (de 23 a 32 semanas de gestación al nacimiento) área que necesita una sólida investigación.
evaluados a las 36 semanas de edad gestacional en el estudio NEOPAIN
mostraban anomalías neuroconductuales si habían recibido morfina Anestésicos tópicos y locales
(Rao et al., 2007). En un pequeño estudio piloto de seguimiento del
estudio NEOPAIN, en el que se incluyó solo a 19 pacientes de 5-7 La lidocaína reduce el dolor y el estrés de la punción venosa y la
años, se demostró una asociación entre los que recibieron infusiones implantación de un catéter i.v. (Larsson et al., 1998, 1998b; Long
preventivas de morfina y un perímetro cefálico más pequeño, menor et al., 2003). La crema de EMLA contiene los principios activos

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CAPÍTULO 34 Dolor y estrés del neonato: evaluación y tratamiento 443

lidocaína y prilocaína. Puede ponerse en la zona que se desea anestesiar, asoció a una incidencia estadísticamente mayor de acontecimientos
y se cubre a continuación con un vendaje oclusivo durante 1 h antes del adversos neurológicos, como muerte, hemorragia intraventricular grave
procedimiento. Tiempos de aplicación más prolongados proporcionan y leucomalacia periventricular (Anand et al., 1999). En un metaanálisis
una penetración más profunda del anestésico local, pero puede provocar se concluyó que «los datos no son suficientes para promover el uso de la
efectos secundarios. El uso de la crema de EMLA conlleva un pequeño infusión i.v. de midazolam como sedante en los neonatos que reciben
riesgo de metahemoglobinemia en pacientes con carencia de glucosa-6 cuidados intensivos […] [y existen] dudas sobre la seguridad de este
-fosfato deshidrogenasa y en recién nacidos menores de 12 meses fármaco en los neonatos» (Ng et al., 2012).
que también reciben fármacos que inducen la metahemoglobinemia, El uso de estos medicamentos se ha asociado a movimientos neuro-
como el paracetamol, las sulfonamidas, los nitratos, la fenitoína y lógicos anómalos tanto en recién nacidos prematuros (Lee et al., 1994)
los antiarrítmicos de clase I. En el caso de la crema de EMLA, la como a término (Chess y D’Angio, 1998). En ratas, la administración
metahemoglobinemia, una dolencia muy poco frecuente, se presenta de diacepam provoca defectos funcionales y comportamientos atípicos
cuando la hemoglobina se oxida al exponerse a la prilocaína, por lo de larga duración (Kellogg et al., 1985), la administración de diacepam
que esta crema no debe usarse en pacientes afectados. (Véanse las dosis a ratones de 7 días induce apoptosis cortical y subcortical generali-
máximas recomendadas de la crema de EMLA según la edad y el peso zada (Bittigau et al., 2002) y el midazolam potencia la conducta de
en la tabla 34.1.) En un estudio de 30 prematuros se encontró que dolor, sensibiliza los reflejos cutáneos y no tiene efecto sedante en ratas
una dosis única de 0,5 g de crema de EMLA aplicada durante 1 h no recién nacidas (Koch et al., 2008). La administración prolongada de
indujo un cambio mensurable en las concentraciones de metahemo- midazolam en prematuros se ha correlacionado con anomalías en el
globina (Taddio et al., 1995b). En una revisión sistemática se llegó a crecimiento del hipocampo y peores resultados del desarrollo nervioso
la conclusión de que la crema de EMLA disminuye el dolor durante la (Duerden et al., 2016). No sabemos si estos datos pueden extrapolarse a
circuncisión, con una eficacia escasa en el dolor de la punción venosa los recién nacidos humanos, pero los médicos tienen motivos para estar
o arterial y la implantación percutánea de una vía venosa (de Oliveira preocupados, y deberían usar estos fármacos con cautela en las UCIN.
Marcatto et al., 2011). La crema de EMLA no disminuyó el dolor
de la punción en el talón (Taddio et al., 1998). La administración de Dexmedetomidina
sacarosa o glucosa por vía oral puede ser tan eficaz como la crema de La dexmedetomidina es un agonista potente y relativamente selectivo
EMLA en la punción venosa (Abad et al., 2001; Gradin et al., 2002). del receptor α2 adrenérgico y está indicada para la sedación de corta
duración de pacientes en entornos de cuidados intensivos, en espe-
cial en los que reciben soporte respiratorio mecánico. El fármaco se
Sedantes administra en embolada para la sedación de un procedimiento corto
Benzodiacepinas (1-3 µg/kg) o en infusión i.v. continua (0,25-0,6 µg/kg/h). Como la
Las benzodiacepinas como el loracepam y el midazolam son sedan- dexmedetomidina no produce una depresión respiratoria importante,
tes que activan los receptores del ácido γ-aminobutírico y no deben se ha usado para intervenciones en recién nacidos con respiración
usarse en lugar de los medicamentos analgésicos adecuados, ya que las espontánea (Barton et al., 2008; Chrysostomou et al., 2009). El uso
benzodiacepinas carecen de efecto analgésico. En los procedimientos de este fármaco aumenta a medida que los neonatólogos se fami-
dolorosos tiene que usarse un analgésico junto con una benzodiacepina. liarizan con él (O’Mara et al., 2009; Su y Hammer, 2011; O’Mara
Estas últimas se administran para reducir la irritabilidad y el nerviosis- et al., 2012; Estkowski et al., 2015; McAdams et al., 2015; Plambech
mo de los recién nacidos, al proporcionarles sedación. y Afshari, 2015). No obstante, hay poca información sobre seguridad
En los recién nacidos con respirador, las benzodiacepinas ayudan y efectividad a corto y largo plazo en neonatos. Los estudios realizados
a evitar la hipoxia y la hipercapnia por la falta de sincronización entre en animales han sido tranquilizadores, y en varios de ellos se demuestra
la respiración y el respirador, si bien el uso habitual de respiradores que la dexmedetomidina puede ser neuroprotectora (Duerden et al.,
sincronizados para recién nacidos hace más improbable este problema 2014; McAdams et al., 2015; Ren et al., 2016).
clínico. Cuando las benzodiacepinas se administran en infusiones
continuas, la posología aumenta con rapidez para mantener una Analgesia no farmacológica
sedación evidente que hace necesaria una retirada prolongada del
fármaco. En tres estudios clínicos de pequeño tamaño, el midazolam Se utilizan muchas intervenciones no farmacológicas para la prevención
proporcionó más sedación a los prematuros con respirador con res- o alivio del dolor y el estrés del neonato, y están muy difundidas en la
pecto al placebo según escalas de sedación que no han sido validadas literatura médica. Dichas intervenciones se han usado como método
en los prematuros. En el estudio NOPAIN, el uso del midazolam se único de control del dolor o en combinación con intervenciones far-
macológicas. Como no se ha demostrado que la analgesia con opioides
y la sedación sea eficaz, e incluso puede ser nociva, se han evaluado
la eficacia y seguridad de métodos alternativos de alivio del dolor y el
TABLA  Crema de EMLA: dosis máxima recomendada estrés. Se han investigado diversos abordajes. Tal como afirmaron con
34.1 según la edad y el peso corporal
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rotundidad Golianu et al. (2007), «estos tratamientos pueden optimizar


Requisitos Dosis total Superficie Tiempo los mecanismos de homeostasis del recién nacido, mitigando con ello
de edad y peso máxima máxima de máximo de parte de las consecuencias negativas del dolor no tratado y facilitando
corporal de EMLA (g) aplicación (cm2) aplicación (h) las adaptaciones fisiológicas saludables al estrés». Sin embargo, no se
ha generalizado la adopción de técnicas concretas.
Del nacimiento 1 10 1 La sacarosa administrada por vía oral es el mejor analgésico no
a los 3 meses farmacológico estudiado. Reduce la respuesta conductual aguda al
o < 5 kg dolor causado por procedimientos de una manera segura y eficiente
De los 3 a los 2 20 4 (Stevens et al., 2013). Sin embargo, no reduce las respuestas reflejas
12 meses espinales, la actividad cortical (Slater et al., 2010) o la hiperalgesia
y > 5 kg (Taddio et al., 2009), planteando dudas filosóficas y éticas sobre su
uso como analgesia durante los procedimientos. «El azúcar se puede
Datos tomados de Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM, editors. Pediatric & Neonatal Dosage concebir mejor no como un analgésico que elimina o alivia el dolor,
Handbook, 2014-2015. 21st ed. Hudson: Lexi-Comp; 1246–1248. sino como un placer compensatorio» (Wilkinson et al., 2012). El uso de
sacarosa en recién nacidos muy prematuros, inestables o con respirador

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444 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

no se ha abordado de la manera adecuada en la literatura, ni tampoco Shuriquie, 2015), al igual que la alimentación con la leche extraída de
el efecto de su administración repetida (Stevens et al., 2013). Cuando la madre (Sahoo et al., 2013).
se combina con otras intervenciones analgésicas no farmacológicas, la En el Neonatal Individualized Developmental Care and Evaluation
sacarosa reduce eficientemente las respuestas conductuales del neonato Program (NIDCAP) se modifica sistemáticamente un modelo basado
al dolor. Por ejemplo, la sacarosa con lactancia no nutritiva alivia en un protocolo de atención de enfermería a un abordaje de tipo
el dolor de la punción del talón (evaluado mediante puntuaciones relacional (Als et al., 1994). Existe una cantidad importante de datos
conductuales) cuando se compara con placebo o con ambos métodos empíricos que sugieren que el uso de un abordaje como el del NIDCAP
por separado (Thakkar et al., 2015). mejora los resultados clínicos y de desarrollo nervioso de los prematuros
La lactancia no nutritiva con chupete reduce las respuestas al dolor (Als et al., 1994; Als y Gilkerson, 1997; Brown y Heermann, 1997;
por la punción del talón, las inyecciones, la punción venosa y la circun- Westrup et al., 2000; Kleberg et al., 2002; Wielenga et al., 2007), pero
cisión (Shiao et al., 1997; South et al., 2005; Sexton y Natale, 2009). los metaanálisis de estudios publicados no pudieron demostrar mejoría
El masaje del recién nacido disminuye las concentraciones plasmáticas alguna en los resultados a largo plazo (Jacobs et al., 2002; Symington
de cortisol y catecolaminas en prematuros (Kuhn et al., 1991; Acolet y Pinelli, 2006).
et al., 1993), y estos se benefician del contacto piel con piel (Luding- Otro abordaje es la estimulación multisensorial (saturación senso-
ton-Hoe, 2015) o cuando los arropan para que estén cómodos (Liaw rial) de prematuros sometidos a procedimientos dolorosos. Este pro-
et al., 2012; Lopez et al., 2015), mejorando todo ello las respuestas de cedimiento consiste en un masaje suave, vocalizaciones consoladoras,
dolor agudo por un procedimiento. contacto ocular, hacer que huela un perfume y darle el chupete. Esta
El contacto piel con piel (también llamado método madre canguro) técnica se ha asociado a analgesia y tranquilidad de los recién nacidos
se asocia a una mayor estabilidad fisiológica y a menores respuestas al en varias publicaciones de una unidad (Bellieni et al., 2001, 2002,
dolor agudo (Ludington-Hoe y Swinth, 1996; Fohe et al., 2000; Gray 2007, 2012).
et al., 2000; Johnston et al., 2003; Bergman et al., 2004; Ludington- La musicoterapia puede reducir las respuestas conductuales y fisio-
Hoe, 2015). Este método madre canguro disminuye la puntuación de lógicas al dolor agudo por un procedimiento (Hartling et al., 2009).
la escala de dolor del neonato y el recién nacido después de inyecciones El calor también es un analgésico para el dolor agudo por un procedi-
de vitamina K (Kashaninia et al., 2008). Se ha demostrado que ser miento en recién nacidos sanos a término (Gray et al., 2012, 2015).
acunado por la madre disminuye el malestar del neonato (Jahromi Se están investigando otras intervenciones, como un ruido blanco
et al., 2004). La lactancia materna mediante el método madre canguro (Karakoc y Turker, 2014) y almohadas con semillas de lino (Diesel
reduce las respuestas fisiológicas y conductuales y el estrés por el dolor y Ercole, 2012), por sus efectos como analgésicos agudos o como
agudo en neonatos, y se ha recomendado como el tratamiento de moduladores del dolor crónico.
primera línea (Shah et al., 2006; Osinaike et al., 2007; Obeidat y

Resumen
Sigue siendo un problema cómo reconocer y tratar el dolor y malestar del a sus pacientes, reservando el tiempo necesario para aplicar enfoques
neonato. A pesar de que se han hecho avances significativos para com- analgésicos farmacológicos y no farmacológicos adecuados y eficaces
prender el desarrollo neurológico del ser humano y en farmacología, y como un paso clave para la prevención del dolor (Stevens et al., 2011).
que se ha prestado una mayor atención a la asistencia de los recién nacidos Esta asistencia reducirá mucho los riesgos de acontecimientos adversos
enfermos, aún nos queda mucho que aprender. Aunque proteger y en el desarrollo nervioso. El objetivo debería ser aprender a proporcio-
confortar a estos pacientes son objetivos importantes, los datos existentes nar una asistencia de calidad sin hacer daño.
siguen siendo escasos, y las autoridades reguladoras externas todavía Es necesario explorar con más detalle los métodos no farmaco-
necesitan una intervención para minimizar el malestar. Con frecuencia, se lógicos de control del dolor y el malestar. Cuando sea necesaria una
han aplicado a los recién nacidos nuestros conocimientos sobre pacientes intervención farmacológica para controlar el dolor, use la dosis mínima
adultos o pediátricos mayores. Se han obtenido buenos resultados con necesaria. De hecho, aumentar las dosis puede complicar el problema.
estas tentativas, pero se han cometido errores en el proceso. Cuando se introducen técnicas (como la NIRS y la electroencefalo-
Es importante minimizar el dolor y el malestar de esos pacientes para grafía de amplitud integrada) y medicamentos (como dexmedetomi-
evitar intervenciones más agresivas. Técnicas como agrupar las interven- dina) más modernos en la práctica clínica, es necesario demostrar
ciones y exploraciones haciéndolas coincidir con los tiempos de asistencia que estas adiciones cumplen el objetivo de controlar el dolor y son
de enfermería y reducir o agrupar las extracciones de sangre para perforar seguras a lo largo de la vida de nuestros pacientes. Se necesitan mejores
menos veces la piel tienen un gran futuro en la prevención del dolor inne- herramientas para optimizar los resultados en nuestros frágiles recién
cesario. El personal sanitario debe sentirse empoderado para defender nacidos.

Lecturas recomendadas Carbajal R, Lenclen R, Jugie M, Paupe A, Barton BA, Anand KJ. Morphine
does not provide adequate analgesia for acute procedural pain among
Allegaert K, Veyckemans F, Tibboel D. Clinical practice: analgesia in preterm neonates. Pediatrics 2005;115:1494-1500.
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CAPÍTULO 34 Dolor y estrés del neonato: evaluación y tratamiento 445.e7

Resumen
El alivio del sufrimiento humano es uno de los objetivos más impor-
tantes de todos los profesionales sanitarios. Los avances realizados en
neonatología han reducido significativamente la morbimortalidad
neonatal, pero el dolor, el malestar y el estrés siguen siendo tristes
realidades para los recién nacidos ingresados en las unidades de
cuidados intensivos neonatales. La evaluación, el tratamiento y
la limitación de esas realidades clínicas, en particular mientras se
atiende a los neonatos muy graves, siguen siendo problemáticos y
motivo de una controversia cada vez mayor. Por fortuna, la inves-
tigación considerable en los campos clínicos y analíticos y el diálogo
clínico que se están realizando empujan cada día a los neonatólogos
hacia las mejores prácticas clínicas en esta área tan problemática. En
este capítulo se describen la historia, la biología del desarrollo y las
políticas públicas que han fundamentado y modelado la práctica
clínica actual. También se resumen los hallazgos de la investiga­
ción clínica y básica sobre las herramientas de evaluación clínica y
los abordajes terapéuticos farmacológicos y no farmacológicos. Por
último, se proponen algunas orientaciones futuras en este campo.

Palabras clave
Dolor
Estrés
Procedimientos
Tratamiento no farmacológico
Tratamiento farmacológico
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35
Cuidados paliativos
DONNAMARIA E. CORTEZZO Y BRIAN S. CARTER

PUNTOS CLAVE limitan a los cuidados terminales (CT). Pueden proporcionarse junto
con otros tratamientos que intentan curar al paciente o prolongar su
• Los cuidados paliativos comprenden la asistencia global de un paciente vida, con independencia de cuándo se produzca la transición de la asis-
con una enfermedad que pone en peligro su vida, con independencia tencia a los CT. La asistencia en los centros para pacientes terminales
de la trayectoria de la enfermedad o de las opciones de tratamiento
es una parte pequeña, aunque importante, de los cuidados paliativos.
elegidas.
Una vez que se haya determinado que no hay posibilidades de una
• Hay un objetivo especial en el tratamiento del dolor como síntoma,
la comunicación, la calidad de vida, el apoyo a la familia y el apoyo
supervivencia significativa, el objetivo de la asistencia cambia para
durante el duelo. atender el dolor y su tratamiento sintomático, el apoyo durante el
• Apenas un tercio de las muertes que se producen en los hospitales duelo, la preparación para el proceso de la muerte y el soporte durante
infantiles en EE. UU. tiene lugar en unidades de cuidados intensivos el duelo (Davis et al., 2015).
neonatales (UCIN). Muchos recién nacidos ingresados en UCIN y sus Recientemente, la American Academy of Pediatrics ha reconocido
familias se beneficiarían de los cuidados paliativos. la importancia de este campo en crecimiento y recomienda que todas
• Aunque los cuidados paliativos son esenciales para los pacientes las grandes organizaciones sanitarias que atienden a niños con enferme-
ingresados en la UCIN, a menudo se pasan por alto y aún quedan dades potencialmente mortales deben tener un equipo específico para
muchas barreras para su consideración e implantación en los casos cuidados paliativos pediátricos. La American Academy of Pediatrics ha
idóneos. comentado con más detalle los principios de los cuidados paliativos,
• Los cuidados paliativos se pueden integrar con facilidad en el así como la importancia de formar al personal (American Academy of
tratamiento de los neonatos con enfermedades potencialmente mortales Pediatrics, Committee on Bioethics and Committee on Hospital Care,
y se pueden proporcionar junto con la asistencia orientada a la curación 2000; Section on Hospice and Palliative Medicine and Committee
o que pretende prolongar la vida. on Hospital Care, 2013). Los centros dirigentes y de otro tipo han
llegado a ver la importancia de proporcionar los cuidados paliativos a
los pacientes pediátricos, y, más en particular, de atender a los recién
nacidos más enfermos. En el US News and World Report Best Child
Hospitals Rankings in Neonatology se incluye ahora una sección para
¿Qué son los cuidados paliativos? los programas de cuidados paliativos específicos de las unidades de
cuidados intensivos neonatales (UCIN).
El concepto de los cuidados paliativos se ha aceptado en medicina A pesar de que ahora se presta más atención a los cuidados paliativos
durante siglos. Su nombre deriva de la palabra latina palliare, que neonatales, la idea ha estado latente durante décadas. En los años
significa enmascarar, y se ha interpretado en términos más generales setenta se describieron por primera vez las dificultades de suspender el
como «aliviar sin la intención de curar». A lo largo de los años, la tratamiento en una sala de asistencia especial para recién nacidos (Duff
definición y el ámbito de los cuidados paliativos han evolucionado y Campbell, 1973). En este artículo esencial, los autores describen un
(Lutz, 2011). Este campo tuvo un gran auge en el contexto del paciente proceso de colaboración en el cual los padres y los médicos determi-
adulto en los años sesenta, con el movimiento de los centros para naron, mediante la toma de decisiones conjuntas, que la probabilidad
pacientes terminales y la aceptación de que la medicina moderna por de una vida con significado como resultado de la asistencia especial
sí sola no aborda todos los problemas que presentan los pacientes en una sala de recién nacidos era muy baja en 43 recién nacidos y
con enfermedades graves y potencialmente mortales. Más reciente- optaron por redirigir su asistencia. También reconocieron la dificultad
mente, se ha hecho fundamental incorporar los cuidados paliativos que entraña tomar estas decisiones para padres y médicos, algo a lo que
al mundo pediátrico (Feudtner et al., 2003; Knapp et al., 2009; aún nos enfrentamos en la actualidad. Varios años más tarde se
Wolff et al., 2010; Bona et al., 2011; Jones, 2011; Rendón-Macías describió la idea de adaptar conceptos procedentes del modelo de un
et al., 2011; Wolfe, 2011; Wolfe et al., 2011; Feudtner et al., 2013; centro para pacientes terminales adultos para abordar los problemas
Catlin et al., 2015). La Organización Mundial de la Salud define los de la asistencia de un neonato que está muriendo en diversos entornos
cuidados paliativos pediátricos como la asistencia global de un niño (Silverman, 1982; Whitfield et al., 1982; Butler, 1986; Landon-Malone
con una enfermedad potencialmente mortal. Consiste en atender la et al., 1987).
mente, el cuerpo y el espíritu del niño, y apoyar a su familia durante el
proceso. Comienza con el diagnóstico y continúa con independencia Paradigmas de los cuidados paliativos
de la trayectoria de la enfermedad o las opciones terapéuticas elegidas.
Uno de los objetivos especiales es el dolor y el tratamiento sintomático, Hay muchos paradigmas en los cuales se pueden proporcionar los
así como aliviar el malestar a través de un abordaje multidisciplinario cuidados paliativos (fig. 35.1). En la figura 35.1 se representa el pri-
(World Health Organization, 2015). Los cuidados paliativos no se mer modelo de un abordaje en serie. Esta es la primera visión de los

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CAPÍTULO 35 Cuidados paliativos 447

desviar los objetivos asistenciales ante una enfermedad potencialmente


mortal (Carter et al., 2006; Kain, 2006; Wright et al., 2011; Cortezzo
et al., 2013).

Ámbito del problema


Si bien los cuidados paliativos neonatales-perinatales representan retos
únicos para las familias y los profesionales sanitarios implicados, es
una situación a la que se enfrentarán la mayoría de las personas que
atienden a neonatos. A pesar de que se han producido muchos avances
en el tratamiento médico y muchas mejoras en los resultados y la
supervivencia de los neonatos, aún siguen muriendo recién nacidos.
A menudo, estos recién nacidos morirán con independencia de las opcio­
nes de tratamiento elegidas por la familia y por el equipo asistencial.
En 2013, en EE. UU. se produjeron más de un millón de muertes
fetales, más de 20.000 de ellas después de las 20 semanas de edad ges-
tacional. Además, se produjeron más de 15.000 muertes neonatales,
que representan casi el 70% de las muertes en el primer año de vida
(MacDorman y Gregory, 2015). La mayoría de los que fallecieron en
el primer año presentaban enfermedades graves y crónicas que databan
de la época del nacimiento. Apenas un tercio de las muertes producidas
en hospitales infantiles en ese país tienen lugar en UCIN (Brandon
et al., 2007). Como resultado, la mayor parte del personal sanitario
que atiende a los neonatos se enfrentará a la muerte de un paciente y
recorrerá los objetivos asistenciales con una familia.
Dada la probabilidad de que los neonatólogos se enfrenten a
pacientes con enfermedades potencialmente mortales a lo largo de
• Figura 35.1  Varios modelos de cuidados paliativos. (Modificado de su carrera, es pertinente que incorporen los cuidados paliativos en la
Milstein J. A paradigm of integrative care: healing with curing throughout práctica diaria para atender mejor a los pacientes y sus familias. La
life, “being with” and “doing to”. J Perinatol. 2005;25:563–568.) incertidumbre del pronóstico, las limitaciones físicas de la UCIN,
las limitaciones de tiempo, los problemas morales y la falta de
forma­ción son barreras bien conocidas para proporcionar cuidados
paliativos en la UCIN (Lantos et al., 1994; McHaffie et al., 1999;
Romesberg, 2007; Davies et al., 2008; Wright et al., 2011; Cortezzo
cuidados paliativos. Una vez diagnosticada una afección terminal, se et al., 2013). En el entorno de los cuidados intensivos, puede ser un
continuará con los tratamientos curativos hasta que se compruebe problema pasar de las intervenciones agresivas e invasivas dirigidas
que son inútiles. A continuación, se ofrecen medidas paliativas y de a la curación a los cuidados paliativos y que proporcionan confort.
confort hasta el momento de la muerte. Después, se ofrece apoyo para No obstante, el inicio precoz de los cuidados paliativos se asoció a
el duelo. A medida que ha evolucionado el campo de los cuidados una mejor creación de recuerdos, disminución del dolor y menores
paliativos, el ámbito del paciente adulto ha adaptado un modelo para- tasas de procedimientos invasivos, lo cual, probablemente, no modi-
lelo en el cual los cuidados paliativos se introducen en etapas iniciales ficará el resultado y aumentará la satisfacción de los padres (Eden
en combinación con tratamientos curativos, y el modelo asistencial y Callister 2010; Wolff et al., 2010; Cortezzo et al., 2015; Kenner
cambia a medida que la trayectoria de la enfermedad evoluciona con et al., 2015). En consecuencia, es muy importante que los profe-
el tiempo. De nuevo, se ofrece apoyo para el duelo. El modelo final, sionales sanitarios, al tratar al subgrupo especial de pacientes con
el modelo integrado, es el que se ha adoptado con mayor frecuencia enfermedades potencialmente mortales que morirán a pesar de utilizar
en el entorno único de la UCIN. Cuando se establece un diagnóstico intervenciones médicas intensivas, consideren que el éxito radica en
potencialmente mortal, se introducen los conceptos de paliación junto eliminar el sufrimiento innecesario, apoyar a las familias a lo largo
con los tratamientos curativos, y se modifican con la trayectoria de del proceso de muerte y ayudarlas a encontrar el sentido de la vida
la enfermedad. Al reconocer que la familia está sufriendo en varios de su hijo (Milstein, 2005; Carter et al., 2011). En estas situaciones,
niveles en el momento del diagnóstico, se ofrece apoyo durante la el fracaso no es la incapacidad de mantener la vida, sino permitir un
pérdida y el duelo en un modelo multidisciplinario desde el momento dolor y sufrimiento innecesarios y una muerte no digna.
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del diagnóstico, a lo largo de todo el curso de la enfermedad y después del


fallecimiento (Milstein, 2005). ¿Qué pacientes se benefician de los cuidados
Dado que el período perinatal/neonatal es tan singular, requiere
un abordaje a los cuidados paliativos diferente del usado en la mayoría paliativos en las unidades de cuidados
de los demás campos. El período perinatal/neonatal es normalmente intensivos neonatales?
un momento de júbilo, en espera de una vida y con la esperanza de
crear muchos recuerdos al crecer como familia. Cuando se establece el Muchos neonatos responderán a los cuidados intensivos, saldrán de
diagnóstico de una afección potencialmente mortal que desemboque la UCIN y llevarán una vida llena de significado. Sabiendo esto, ¿qué
en la muerte del feto o neonato, cada hito y cada etapa del embarazo, pacientes y familiares se beneficiarían de los cuidados paliativos en la
parto, vida y muerte son muy diferentes de lo esperado y deseado UCIN? Los cuidados paliativos tienen su lugar atendiendo a neonatos
con ilusión (Carter, 2004; Carter et al., 2006; Breeze et al., 2007; con afecciones graves, pero posiblemente tratables. Podría decirse que
Munson y Leuthner, 2007; Romesberg, 2007; Balaguer et al., 2012; muchos aspectos de los cuidados paliativos deberían incorporarse
Catlin et al., 2015). De igual modo, en el entorno de la UCIN, el en el enfoque multidisciplinario de la asistencia de un neonato en la
personal sanitario recibe formación para ofrecer tratamientos intensivos UCIN. Cualquier familiar de un recién nacido que necesite reanima-
e invasivos con el objetivo de salvar vidas. Puede ser un problema ción o intervenciones intensivas, sea cual sea el resultado final, sufrirá

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448 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

el duelo y la pérdida. La familia tiene que cambiar sus expectativas de médicos responsables de los mismos pueden integrarse fácil­mente
un embarazo sano y sin incidentes cuyo fruto será un niño sano. en el tratamiento de los neonatos con enfermedades potencia‑
A menudo, la familia necesita apoyo espiritual, emocional y psicosocial lmente mortales (Kang et al., 2014).
para afrontar este trauma, tanto en el período inmediato como en el
futuro (Sydor-Greenberg y Dokken, 2000).
A pesar de ello, el papel de los cuidados paliativos es especial, y Componentes de los cuidados paliativos
más importante, cuando la probabilidad de supervivencia a largo
plazo es mínima. A menudo, cuando la muerte es prácticamente en las unidades de cuidados intensivos
cierta, continuar con el soporte vital solo prolongará el sufrimiento neonatales
del neonato y dará a la familia la falsa esperanza de una superviven-
cia significativa. La asistencia ya iniciada y los tratamientos que se Los componentes principales de los cuidados paliativos incorporados a
empiecen a continuación pueden ser agresivos y se proporcionarán la asistencia de neonatos con una enfermedad potencialmente mortal se
a costa del confort del neonato. Los cuidados paliativos se centran centran en la comunicación, la calidad de vida, el apoyo a la familia y el
tanto en la prevención y el alivio del dolor físico y el sufrimiento del apoyo durante el duelo (Catlin y Carter, 2002; Madden et al., 2015).
recién nacido muy prematuro en un momento que podría ser viable, Si es posible, el personal sanitario que ya conoce a la familia (neonató-
de recién nacidos en el momento de la muerte o de casos gravemente logos, enfermeras, trabajadores sociales y capellanes) y que ha desarro-
comprometidos y quizás dependientes de máquinas, como en el llado una relación con ellos deberá iniciar las conversaciones difíciles y
apoyo de las necesidades de la familia (Lorenz, 2004). Cada persona estará presente en ellas. La conversación con los familiares será siempre
implicada en la asistencia de estos neonatos, y los propios neonatos, clara, directa y honesta (Janvier et al., 2014), y debe tener lugar en
se pueden beneficiar de este tipo de asistencia. Los cuidados paliativos un entorno tranquilo en el cual la familia cuente con la atención del
son necesarios tanto si el neonato vive como si muere, y tanto si vive personal sanitario sin distracciones. Los padres desean que las malas
con un deterioro permanente como si llevará una vida normal. Des- noticias se den de manera honesta y compasiva, ya que ello transmite
pués de abordar síntomas como el dolor, este abordaje ofrece apoyo a el mensaje de que su hijo importa (Widger y Picot, 2008; Kavanaugh
las familias y plantea medidas a corto y largo plazo que aseguren que et al., 2009; Armentrout y Cates, 2011; Janvier et al., 2014). Una
el recién nacido tiene la mejor calidad de vida mientras viva (Carter vez comentados el diagnóstico y la certeza relativa del pronóstico, el
y Levetown, 2004; Carter et al., 2011). objetivo de estas conversaciones se centrará en explorar los valores de
La dinámica de cada paciente y su familia es diferente, y es necesario la familia, de manera que el equipo asistencial pueda entender mejor a
explorar los objetivos en cada caso. Hay varias categorías en las cuales es sus miembros, cómo estos tomarán las decisiones y qué es importante
apropiado comentar la transición desde los tratamientos que prolongan para ellos.
la vida a las medidas de confort (Carter y Bhatia, 2001; Carter, 2004; Entre los objetivos de estas conversaciones, es fundamental el de
Carter y Levetown, 2004; Carter et al., 2006; Romesberg, 2007; Carter identificar (y, a menudo, redefinir o redirigir) sus esperanzas. Al ser
et al., 2011): abierto y compasivo, el personal sanitario puede ofrecer a los fami-
1. Todo recién nacido extremadamente prematuro (según la edad ges- liares un sentido de esperanza realista en estos momentos difíciles,
tacional o el peso corporal) que pueda ser viable, en especial cuando sin inducirles, erróneamente, sentimientos falsos de una probable
presente complicaciones importantes. supervivencia (Widger y Picot, 2008; Eden y Callister, 2010; Armen-
2. Neonatos con varias anomalías congénitas incompatibles con la trout y Cates, 2011). Es útil centrar la conversación en aspectos
supervivencia a largo plazo. En esas circunstancias, los cuidados significativos para los familiares en el contexto de un mal pronós-
intensivos pueden alterar la evolución y la experiencia vital del neo- tico (Carter et al., 2011). Su idea, u objetivo, de esperanza puede
nato y su familia, pero, por desgracia, no modificarán el resultado evolucionar a lo largo de la vida del neonato. Si comprende los valores
a largo plazo. Estas afecciones pueden limitarse a un solo órgano de la familia, el equipo asistencial puede participar con ella en la toma
o a varios órganos y sistemas y, en ocasiones, son el resultado de de decisiones compartida y, en último término, definir o redefinir
anomalías genéticas. los objetivos asistenciales. Estas conversaciones y las decisiones que
3. Recién nacidos sometidos a intervenciones intensivas que, a pesar se tomen son propias de cada familia e independientes del diagnós-
de los intentos, no responden al tratamiento, siguen deteriorándose tico. No es infrecuente que las agendas y las prioridades de padres
o presentan acontecimientos continuados que ponen en peligro su y personal sanitario sean diferentes en estos momentos (Midson y
vida (encefalopatía hipóxico-isquémica grave, fallo multiorgánico, Carter, 2010). Es esencial atender a las prioridades de los padres y
sepsis incoercible o enterocolitis necrosante total). asegurarse de que se sientan valorados, escuchados y miembros del
Cuando surgen estas situaciones desafortunadas, es importante equipo asistencial. Es tarea del personal sanitario entender los valores
disponer de un abordaje multidisciplinario para atender al paciente y objetivos de la familia y de hacer recomendaciones basadas en
y su familia. La UCIN constituye un entorno único en el cual se ellos. Hay ocasiones en las que la decisión de la familia se opone a
proporcionan tratamientos intensivos para mantener la vida, centrados la perspectiva del equipo asistencial (Kopelman, 2006; Back, 2009),
en el confort del paciente y en la implicación de la familia en el proceso y este está obligado a continuar las conversaciones con el fin de
asistencial (Carter, 2004). Es uno de los pocos lugares de los hos- comprender mejor el razonamiento por el cual los familiares han
pitales en los cuales el equipo multidisciplinario (médicos, enfermeras, llegado a su decisión u objetivo, y de apoyarles durante el proceso.
trabajadores sociales, capellanes, etc.) está centrado en varios aspectos El objetivo no debe ser intentar convencer a la familia de que un
de la asistencia global de la unidad neonato-familia. Esta peculiaridad abordaje alternativo es más adecuado. En colaboración con el equipo
la convierte perfectamente en el lugar donde proporcionar los cuidados de la UCIN, los médicos responsables de los cuidados paliativos
paliativos, dado que ya contiene gran parte del marco necesario. Aun pueden ser esenciales para que estas conversaciones sean fluidas, en
así, aunque el personal sanitario de la UCIN se siente cómodo y es particular cuando los neonatólogos principales pueden cambiar cada
competente para proporcionar los CT a los neonatos, la variedad de semana o cada 2 semanas.
la asistencia que reciben los pacientes y de las conversaciones con Cuando se acerca el final de la vida, también es importante man-
la familia en torno a su asistencia es muy amplia (Leuthner, 2001; tener conversaciones abiertas sobre la donación de órganos o tejidos,
Carter, 2004; Cortezzo et al., 2015). De igual modo, podemos encon- la realización de la autopsia y el funeral, un homenaje o el entie-
trar barreras en la actitud de los médicos responsables de los cuidados rro. Muchas UCIN disponen de un equipo de trabajadores sociales,
paliativos. No obstante, los datos sugieren que, una vez confirmada capellanes y psicólogos que atienden estas necesidades. La incorpo-
la necesidad e importancia de los cuidados paliativos en la UCIN, los ración de los médicos responsables de los cuidados paliativos aporta

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CAPÍTULO 35 Cuidados paliativos 449

la experiencia en el apoyo en estos momentos tan difíciles y únicos. programa asistencial avanzado del que tendrá conocimiento todo el
Cuando se espere la retirada compasiva del soporte vital, puede ser personal sanitario en el momento del parto. En el cuadro 35.1 se
útil establecer contacto con una organización regional de obtención resaltan componentes importantes de un plan de cuidados paliativos
de órganos para implicar a la familia en una conversación sobre la perinatales. Asimismo, se comentará con antelación con la familia
donación de órganos y tejidos. un plan de reanimación en la sala de partos (Catlin y Carter, 2002;
Sean cuales sean los objetivos asistenciales de la familia o las opciones Widger y Picot, 2008; Balaguer et al., 2012; Engelder et al., 2012;
de tratamiento, la calidad de vida del neonato debe ser el eje primordial. Kenner et al., 2015). Pero, a pesar de todo ello, el personal tiene que
Hay que tener cuidado para asegurarse de que los procedimientos estar listo para adaptar estos planes a la realidad de la afección del
dolorosos sean los menos posibles, que se interrumpan las pruebas recién nacido en el momento del parto. La familia puede cambiar
innecesarias, que el entorno sea confortable y propicio para el vínculo de opinión, el estado del recién nacido puede ser mejor o peor de lo
familiar y que se aborden el dolor y otros síntomas con tratamiento no esperado y la toma de decisiones tiene que ser muy fluida. La ética
farmacológico y farmacológico cuando sea necesario. y los cuidados paliativos apoyan a los padres y facilitan su recorrido
a través de las difíciles decisiones y de cómo decidan pasar el tiempo
Apoyo durante el duelo y el luto que vayan a pasar con su hijo, sea el que sea.

El apoyo durante el duelo debe comenzar poco después de establecerse


el diagnóstico potencialmente mortal. En un primer momento, este Diagnóstico prenatal tardío
apoyo se centrará en la aflicción de la pérdida de un recién nacido sano Si la noticia de una enfermedad potencialmente mortal se descubre
y en la vida que esperaban sus familiares, en un contexto en el que al final del embarazo o inmediatamente antes del parto, a menudo
aún celebraban y disfrutaban del neonato. Se asegurará que padres, da lugar a un abordaje más caótico y no tan bien programado. Los
hermanos, abuelos y otros familiares puedan tener recuerdos del niño. equipos trabajan con rapidez para proporcionar la asistencia inme-
En este momento tan estresante, en especial si se trata del primer hijo, diata a la madre y al feto o neonato. A menudo no hay tiempo para
los padres no pueden pensar en qué recuerdos serán importantes para conversaciones prolongadas ni para conocer los valores de los padres.
ellos. Algunas familias desean hacer fotos, obtener huellas o moldes En medio del caos, la comunicación tiene que hacerse rápidamente
de las manos o los pies, registrar sus latidos, bañarle, cantarle o leerle, y de manera fragmentada. Sigue siendo imperativo proporcionar
llevárselo al exterior, llevarle con la mascota de la familia, darle alguna información precisa y apoyar a los padres, a la vez que se mantiene
comida en particular, dejarle dormir en su cama o participar en cere- un entorno tan tranquilo y privado como sea posible, permitiendo
monias espirituales o religiosas. Se hará todo lo posible para ayudar a que los familiares expresen sus emociones. Las conversaciones pueden
la familia a obtener la mejor experiencia posible con su hijo durante lo continuar posteriormente.
que puede ser una vida breve. El apoyo del luto de padres, hermanos
y familiares debe comenzar antes de la muerte del niño y continuará
después durante cierto tiempo (Kenner et al., 2015). Los padres valoran Diagnóstico posnatal
mucho el apoyo que reciben durante el luto y las llamadas de teléfono Si la noticia de una enfermedad que va a acortar la vida no se descubre
o las reuniones con los médicos que atienden a su hijo, así como otras hasta después del parto, es frecuente que los padres estén en shock.
formas de reconocimiento, como las tarjetas de condolencias (Kenner
et al., 2015). Asimismo, es importante saber que los miembros del
personal también se benefician en gran medida del apoyo durante el
duelo (Cavaliere et al., 2010; Cortezzo et al., 2015). Es frecuente que • CUADRO 35.1  Componentes de un plan
el personal de la UCIN se vea implicado en la asistencia del neonato de cuidados paliativos perinatales
durante gran parte de la vida de este y que pase tiempo familiarizándose en el nacimiento
con la familia. La noticia de un mal pronóstico también puede ser
emocionalmente penosa para el personal, que está atendiendo las Definir los objetivos maternos
necesidades asistenciales inmediatas del neonato, de su familia y de • Lugar del parto
los demás recién nacidos de la unidad. Como consecuencia, puede no • Centro comunitario o terciario
ser capaz de procesar las malas noticias. Es importante que también • Monitorización fetal
reciba nuestro apoyo. • FCF-E, auscultación, nada
• Modo de parto
• Cargas, beneficios, valores
Momento de compartir las noticias • ¿Quién estará presente?
• ¿Quiénes son las personas importantes?
Diagnóstico prenatal precoz • Medicamentos maternos y neonatales
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Las familias pueden tener conocimiento de la afección potencialmen- • Anestesia y otros


te mortal en los períodos prenatal precoz, prenatal tardío o neonatal Definir los objetivos neonatales
precoz (Wolfe et al., 2011). Si bien el trabajo del personal sanitario • Componentes concretos de la reanimación y los cuidados
• ¿Intubar, CPAP, O2?
se mantiene sin cambios, apoyando a los familiares y ayudándoles
• ¿Fármacos y vías?
a encontrar el sentido de la vida de su hijo, el momento puede
• Lugar de cuidados del recién nacido
alterar ligeramente el abordaje asistencial. Si la noticia se da en el • Obstetricia, nido, UCIN, hogar
período prenatal precoz, los padres tienen tiempo de desarrollar • Plan de alimentación
su dolor por la pérdida de un embarazo sano y reformular su idea • ¿Materna, biberón, vaso, dedo, ninguno?
de esperanza. Si los cuidados paliativos se inician en un momento • Episodios especiales y cuidados espirituales
precoz, los familiares se pueden beneficiar de la implicación del • Memorias, recuerdos, rituales
personal que proporciona los cuidados paliativos, que conocerán a • Plan de contingencia para después del alta
la familia y la apoyará a lo largo del proceso. Facilitará el desarrollo
del vínculo y la creación de recuerdos durante el embarazo. También CPAP, presión positiva continua en la vía respiratoria; FCF-E, frecuencia cardíaca fetal externa;
tendrá tiempo para investigar los objetivos asistenciales y desarrollar UCIN, unidad de cuidados intensivos neonatales.
un plan asistencial que incluirá la planificación del parto y de un

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450 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

La mayoría asume que, si el parto evoluciona sin complicaciones, su cuidado en respetar los deseos culturales o espirituales de la familia.
recién nacido nacerá sano. Para ellos, supone la pérdida brusca de Si los padres desean llevarse a su hijo a casa para recibir allí los CT, el
un hijo sano al que han estado sujetando momentos antes de que personal sanitario deberá coordinarse con el centro sanitario de refe-
recibieran la noticia. Es fundamental seguir favoreciendo el vínculo rencia de su domicilio para proporcionar los programas de pacientes
con el neonato y atenuar el sufrimiento. El equipo asistencial deberá terminales o con los servicios sanitarios a domicilio para asegurarse
usar la información médica junto con su conocimiento de los valores de que la familia tenga acceso a la asistencia, el apoyo, el equipo y los
de la familia para modelar los objetivos asistenciales y facilitar la medicamentos que necesitará durante este período. Se tranquilizará
toma de decisiones. Con frecuencia, se necesita más tiempo en a los padres respecto a que, sea cual sea el lugar, no estarán solos, y
esta situación, procurando atender a la familia y al personal para que les llegará la asistencia que precisen para tratar el dolor y otros
redefinir y redirigir su esperanza y los objetivos asistenciales del síntomas. El objetivo debe centrarse en lo que el equipo puede hacer
recién nacido. por su hijo y la familia, y no en lo que el equipo ya no puede
Para los padres, la llegada de las noticias y las conversaciones pos- hacer (Catlin y Carter, 2002; Leuthner, 2004; Gale y Brooks, 2006).
teriores modelan su experiencia con el equipo asistencial, sus recuerdos Se dispone de un tratamiento sintomático con varios medicamentos
del tiempo que pasen con su hijo y el luto posterior. Para algunos (Carter y Jones, 2013). Cabe esperar que se presenten disnea, dolor
padres, las noticias sobre el diagnóstico, el pronóstico o las opciones y agitación, y se valorarán debidamente. Los neonatos sienten
de tratamiento se dan de una manera carente de sensibilidad. Desean dolor y otros síntomas de malestar, que también deben abordarse
estar incluidos en el proceso de toma de decisiones y saben que su en consecuencia (Anand y International Evidence-Based Group for
aportación como padres es lo que más importa. También desean Neonatal Pain, 2001; American Academy of Pediatrics et al., 2007).
mantener su privacidad, recibir apoyo y tener tiempo para afrontar Al final de la vida se necesita tratamiento para síntomas como el dolor,
su pérdida (Henley y Schott, 2008; Eden y Callister, 2010; Armen- la agitación, la disnea y las secreciones (Komatz y Carter, 2015). Las
trout y Cates, 2011). intervenciones no farmacológicas son igualmente importantes para
abordar estos problemas, por ejemplo, para disminuir la estimulación,
Cuidados terminales proporcionar un entorno reconfortante, dar masajes, levantar la
cabeza, limitar los líquidos y proporcionar una aspiración suave.
Los cuidados paliativos son muy importantes durante los CT, cuando En ocasiones, en particular al final de la vida, ninguna intervención
su muerte es inminente. Se hará todo lo posible para garantizar que farmacológica será suficiente. Es importante saber que esto va a pasar
los familiares puedan aceptar la experiencia de la muerte del modo y aliviar el estrés de la familia. Es pertinente, tanto clínica como
que sea más significativo para ellos y que estén tan preparados como éticamente, proporcionar el alivio farmacológico de los síntomas.
sea posible para el proceso de la muerte. Para algunas familias es Aunque puede haber dudas sobre si algunos medicamentos pueden
importante comprender los cambios fisiológicos que verán con el acelerar la muerte (como los opioides), esto no sucede normalmente
tiempo. Si los familiares desean que la muerte de su hijo tenga lugar si se usan en dosis adecuadas. Podría decirse que el deseo de aliviar
en el hospital, se hará todo lo posible para su traslado a una habitación el dolor y el sufrimiento es mayor que la pequeña posibilidad de
privada dentro de la UCIN o de otra ubicación dentro del hospital. provocar depresión respiratoria. En las tablas 35.1 y 35.2 se incluye
El entorno debe ser tan apacible y acogedor como sea posible. Se una guía al tratamiento farmacológico sintomático habitual al final
retirarán los monitores y el equipo que no sea necesario, y las familias de la vida. Es importante saber que puede ser necesario modificar
determinarán quiénes desean que estén presentes y si desean tener en estas dosis y opciones terapéuticas en función del tratamiento que
brazos a su hijo o realizar cualquier otro ritual. Se pondrá especial haya recibido el paciente con anterioridad.

TABLA
35.1  Tratamiento sintomático para cuidados terminales: farmacológico

Síntoma Medicamento Categoría Dosis inicial (por kg) Vía e intervalo


Dolor Paracetamol Antipirético 15 mg p.o./v.r. cada 6 h
Analgésico 6-8 mg i.v. cada 8 h
Fentanilo Opioide 0,5-2 µg i.n./i.v. cada 2 h
Metadona Opioide 0,05-0,2 mg i.v./p.o. cada 12-24 h
Morfina Opioide 0,05-0,2 mg i.v./i.m. cada 2 h
0,2-0,5 mg p.o./sublingual cada 4 h
Agitación Loracepam Benzodiacepina 0,05-0,1 mg i.v. cada 4-6 h
Midazolam Benzodiacepina 0,05-0,1 mg i.v. cada 2-4 h
0,2-0,3 mg Sublingual
0,25 mg i.n.
Disnea Morfina Opioide 0,15 mg p.o./sublingual cada 2 h
0,05-0,1 mg i.v. cada 2 h
Loracepam Benzodiacepina 0,05-0,1 mg p.o./i.v. cada 4 h
Secreciones Atropina Anticolinérgico 0,01-0,02 mg p.o. cada 2 h
Glucopirrolato Anticolinérgico 0,01-0,02 mg i.v. cada 4 h
0,04-0,1 mg p.o. cada 4 h

i.n., intranasal; i.m., intramuscular; i.v., intravenoso; p.o., por vía oral; v.r., por vía rectal.

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CAPÍTULO 35 Cuidados paliativos 451

TABLA  Tratamiento sintomático para cuidados de vida percibida, es frecuente que la situación desemboque en una
35.2 terminales: tratamiento no farmacológico competición sobre cuál es la posición que más importa (la de los médi-
cos o la de la familia), y los médicos tienen problemas para abordar
Síntoma Acción Proveedor este tema, las conversaciones al respecto se ven limitadas y, si tienen
Dolor o Reducir el ruido ambiente Médico
lugar, es en fases avanzadas del tratamiento (Lantos, Tyson et al., 1994;
agitación McHaffie, Cuttini et al., 1999).
Reducir el contacto Médico
en los procedimientos
Aunque es una medida relativamente infrecuente en una UCIN,
(manipulación, aspiración, retrasar o retirar un soporte vital que mantiene la vida del neonato es la
analíticas y pruebas manera más frecuente de morir en las unidades de cuidados intensivos
de imagen) pediátricas y neonatales (Walther, 2005; Fontana, Farrell et al., 2013;
Reducir los cambios Médico Meert, Keele et al., 2015). Es comprensible que los padres deseen
de temperatura estar seguros de que no existe, definitivamente, ninguna posibilidad
Cambio de pañales; arropar Médico o padres de supervivencia antes de tomar esta decisión y, para ello, es necesario
para que esté cómodo mantener una comunicación abierta, transparencia en el pronóstico y
Lactancia no nutritiva Médico o padres cuidar la empatía (Singh 2004, Meyer, Brodsky et al., 2011).
Contacto piel con piel Padres
Disnea Postura (lateral, vertical o en Médico o padres
Barreras a los cuidados paliativos
decúbito prono, puede incluir en las unidades de cuidados intensivos
un paño enrollado bajo el
cuello, el pecho o el hombro) neonatales
Valorar el uso de un ventilador Médico Si bien los cuidados paliativos son esenciales para los pacientes de una
o de aire humidificado UCIN, es frecuente que se obvie su uso y se pongan muchas barreras. El
Secreciones Aspiración oral y nasal Médico o padres entorno de la UCIN es ruidoso y muy concurrido, y deja poco espacio
a la privacidad (Carter y Bhatia, 2001). Además, como consecuencia de
los actuales avances tecnológicos, la muerte puede verse como un fracaso
cuando el imperativo tecnológico es tan prevalente que, si existe un
Problemas éticos tratamiento, se considera que debe aplicarse sin valorar plenamente cuán
gravoso pueda ser o si, al final, beneficiará al neonato (Carter y Miller-
Con los avances introducidos en los equipos médicos y la medicina en Smith, 2016). Las familias se ven abrumadas por la tecnología y sienten
general, así como con las prácticas implantadas y estudiadas con mayor la enorme carga que supone pensar que la decisión recae únicamente en
rigurosidad, cada vez son más los neonatos que sacan un buen partido ellos. Si el desenlace es seguro y el tratamiento es el habitual, la decisión no
de su estancia en la UCIN, y la edad de viabilidad ha caído al mejorar es un problema. Sin embargo, pocas veces se tiene realmente tal certeza.
sin cesar la capacidad clínica (Rennie, 1996; MacDonald, 2002).
A medida que somos mejores salvando a un determinado grupo, los límites
se desplazan para otro grupo de neonatos (Singh, 2004). A pesar de esos Formación en cuidados paliativos
avances, se han presentado diversas incertidumbres y resultados. Sigue neonatales y perinatales
siendo difícil delimitar la viabilidad con reanimación y cuándo se debe
suspender el soporte vital, o si es necesario cambiar la orientación de Es probable que el malestar que supone para los médicos acercarse a
la asistencia. A las 22 semanas de gestación, algunos centros ofrecen en los límites de la medicina y la tecnología y cambiar la orientación del
todos los casos una prueba terapéutica, pero otros no, o solo en función paradigma asistencial prevalente, desde uno basado en la enfermedad
de cada caso (Patel, Kandefer et al., 2015; Rysavy, Li et al., 2015). y orientado a la curación a otro paliativo orientado en el confort, haya
A menudo es difícil predecir la evolución del neonato o sus com- contribuido a la ausencia relativa de formación en cuidados paliativos
plicaciones futuras. Esta incertidumbre provoca muchas preguntas en los programas de especialización neonatal y perinatal. Se publicó un
y discusiones entre los profesionales y las familias sobre la respuesta estudio sobre la formación de residentes en neonatología con respecto a
del neonato a los cuidados intensivos, las complicaciones que se van a la relación con las familias y cómo ayudar a la toma de decisiones sobre
encontrar y qué acciones redundarán en el mejor interés del neonato neonatos muy graves (Boss et al., 2009). En este estudio participó el 83%
(Whitelaw, 1986; Rhoden, 1989; Silverman, 1992; Sanders, Donohue de los programas de acreditación de residentes. En su mayor parte, los
et al., 1995; Rennie, 1996; MacDonald, 2002; Lorenz, 2004; Silver- residentes se sentían satisfechos con su formación médica, pero más del
man, 2004). Las familias se enfrentan a decisiones que no se contem- 40% afirmaron que no habían recibido ninguna formación estructurada
plan en otros campos de la medicina y que, además, se complican por la en comunicación ni en habilidades de comunicación clínica, y más del
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urgencia de la necesidad de actuar y por la incertidumbre del pronóstico 90% pensaban que la formación en esta área, en particular en cuidados
(Wolfe, Hinds et al., 2011). En muchas ocasiones, la familia y el personal paliativos, necesidades espirituales y gestión de conflictos de opinión, no
sanitario piensan que, una vez iniciado el proceso asistencial, hay que figuraba o no existía en su programa de formación. Es fundamental que
hacer todo lo posible para salvar al neonato, pero llega un punto en el los neonatólogos aprendan estas habilidades, ya que las familias que han
que algunas familias consideran aceptables determinadas intervenciones perdido un hijo refieren a menudo la importancia que tiene que el médico
destinadas a mantener la vida, mientras que otras creen que continuar se comunique con ellos de una manera que puedan entender, gestionar y
aplicando tal intervención o depender de la tecnología proporcionan una abordar los cuidados paliativos y sus necesidades espirituales, y colaborar
calidad de vida a su hijo que no es admisible para ellos. así para llegar a un plan definitivo (Baker et al., 2007; Boss et al., 2009;
Retrasar la introducción de una intervención o retirar una que ya se Michelson et al., 2009; Orgel et al., 2010; Cortezzo et al., 2013, 2015).
está aplicando es equivalente desde un punto de vista tanto ético como
legal (Bell y Newborn, 2007). La situación se acepta más fácilmente Áreas de investigación y orientaciones futuras
en otros campos de la medicina. La idea de retirar un soporte vital
que mantiene la vida del neonato lleva a muchos padres a creer que Aunque en los últimos años se ha avanzado mucho en el campo
están colaborando activamente en la muerte de su hijo. Cuando la de los cuidados paliativos neonatales, aún quedan muchas áreas de
decisión se basa en ideas o consideraciones de inutilidad o de calidad investigación apasionantes. Los estudios aún deben determinar qué

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452 PA RT E V I I I Asistencia del recién nacido de alto riesgo

intervenciones ofrecen el tratamiento analgésico y sintomático óptimo Catlin A, Carter B. Creation of a neonatal end-of-life palliative care pro-
al final de la vida. También queda pendiente de investigar la formación tocol. J Perinatol 2002;22(3):184-195.
en comunicación y la mejora de la calidad dirigida a definir el momento Henley A, Schott J. The death of a baby before, during or shortly after
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CAPÍTULO 35 Cuidados paliativos 452.e3

Resumen
• Los cuidados paliativos comprenden la asistencia global de
un paciente con una enfermedad que pone en peligro su vida,
con independencia de la trayectoria de la enfermedad o de las
opciones de tratamiento elegidas.
• Hay un objetivo especial en el tratamiento del dolor como sín-
toma, la comunicación, la calidad de vida, el apoyo a la familia
y el apoyo durante el duelo.
• Apenas un tercio de las muertes que se producen en los hospitales
infantiles en EE. UU. tiene lugar en unidades de cuidados inten-
sivos neonatales (UCIN). Muchos recién nacidos ingresados en
UCIN y sus familias se beneficiarían de los cuidados paliativos.
• Aunque los cuidados paliativos son esenciales para los pacientes
ingresados en la UCIN, a menudo se pasan por alto y aún que-
dan muchas barreras que hay que tener en cuenta o implantar
en los casos idóneos.
• Los cuidados paliativos se pueden integrar con facilidad en el
tratamiento de los neonatos con enfermedades potencialmente
mortales y se pueden proporcionar junto con la asistencia orien-
tada a la curación o que pretende prolongar la vida.

Palabras clave
Cuidados paliativos
Potencialmente mortal
Asistencia terminal
Tratamiento sintomático
Apoyo durante el duelo
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PA RTE IX Inmunología e infecciones

36
Inmunología del feto y del recién nacido
JOERN-HENDRIK WEITKAMP, DAVID B. LEWIS Y OFER LEVY

PUNTOS CLAVE cambia de la conservación del injerto a la identificación y destrucción


de los microorganismos patógenos invasores.
• El feto y el recién nacido expresan un sistema inmunitario distinto y
en evolución que media la transición entre la vida intrauterina y un
ambiente rico en microorganismos y antígenos. Inmunidad materna y placentaria
• Múltiples mecanismos, entre los que se encuentran los linfocitos
T reguladores, ayudan a asegurar la compatibilidad inmunitaria La tolerancia inmunitaria del feto en crecimiento es un requisito para
materno-fetal. un embarazo satisfactorio. La interfase materno-fetal es un lugar diná-
• Los recién nacidos se sirven en gran medida de mecanismos mico que engloba múltiples interacciones celulares en un ambiente rico
inmunitarios solubles y celulares cuya ontogenia depende de la edad en citocinas y hormonas. A pesar de los mecanismos inmunitarios nece-
gestacional y posnatal. sarios para defendernos de la invasión microbiana (von Rango, 2008;
• La inmunidad adaptativa en los recién nacidos se caracteriza por una Aagaard et al., 2014), la placenta está programada de forma caracterís-
ontogenia y funcionalidad distintas de los linfocitos T y B. tica para proteger al feto del rechazo ejercido por el sistema inmunitario
• Las inmunodeficiencias primarias que debutan al principio de la vida materno (Aluvihare et al., 2004; von Rango, 2008).
comprenden defectos génicos de la inmunidad innata y adaptativa. Varios mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos complemen-
• La vacunación materna y neonatal es la intervención biomédica más tarios contribuyen a la relación inmunitaria comensal entre la madre y
eficaz para evitar la infección en el recién nacido y en el lactante.
el feto a lo largo del embarazo (fig. 36.1 y tabla 36.1). Factores locales
• Algunas vacunas de microorganismos vivos, como la del bacilo de
(placentarios) y sistémicos (circulatorios) median la tolerancia materna
Calmette-Guérin, que se administra a recién nacidos en regiones
endémicas de tuberculosis, pueden aportar una amplia protección frente
frente al feto (Aluvihare et al., 2004). Por ejemplo, los trofoblastos
a infecciones por microorganismos patógenos sin relación antigénica. humanos no expresan las moléculas del antígeno leucocítico humano
(HLA) (también llamado del complejo principal de histocompatibilidad
[MHC]) de la clase I A o B, lo que contribuye probablemente a un
menor reconocimiento aloantigénico de la interfase fetal-materna. Los
trofoblastos humanos expresan HLA-C, principalmente durante el

E
n cualquier grupo de edad, los recién nacidos y los lactantes primer trimestre de embarazo (King et al., 1996a), y dos moléculas del
tienen el mayor riesgo de morbilidad y muerte inducidas por HLA no clásicas, HLA-E y HLA-G. El HLA-G de la clase Ib se expresa
infecciones. Entender la contribución de la respuesta inmuni- en el citotrofoblasto extravelloso y en las células endoteliales de los vasos
taria especial del recién nacido a la predisposición dependiente de la fetales en las vellosidades coriónicas, así como en las células del amnios y
edad a las enfermedades infecciosas tiene importantes implicaciones del líquido amniótico (Le Bouteiller et al., 1999; Rebmann et al., 2014).
para los intentos de proteger a los recién nacidos de la infección e Al contrario que las moléculas clásicas del MHC, el HLA-G no tiene
implica la revisión del ambiente inmunitario del embarazo y la onto- ningún papel significativo en la estimulación de los linfocitos T CD8+
genia de la inmunidad fetal y neonatal (Kollmann et al., 2017). Las por medio del complejo del receptor del linfocito T (TCR). En cambio,
funciones particulares de la inmunidad fetal, neonatal y materna refle- la principal función de las moléculas del HLA-G expresadas por el
jan la adaptación a desafíos madurativos, como la conservación del trofoblasto parece ser la modulación de la actividad de los linfocitos
bienestar fetal a pesar de ser un injerto alógeno frente a la protección citolíticos naturales (NK, natural killer). El HLA-G tiene propiedades
inmunitaria adecuada del injerto alógeno en el ambiente extrauterino. inmunomoduladoras adicionales, como la inhibición de la actividad de
Estas transiciones inmunitarias están reguladas por varios mecanismos los linfocitos T citotóxicos, la inhibición de las respuestas aloprolifera-
génicos y madurativos que no se conocen del todo. La diversidad y la tivas por los linfocitos T CD4+, y la modulación de la maduración y
importancia de estos mecanismos son sugeridas por la heterogeneidad función de la célula dendrítica (DC) (Carosella et al., 2008). Estos datos
y la frecuencia de las infecciones neonatales. Las diferencias en la reacti- revelan que el patrón de expresión único de las moléculas del MHC de
vidad inmunitaria entre los recién nacidos y los adultos no son defectos la clase I en el trofoblasto fetal constituye un mecanismo intrincado de
ni anomalías, sino diferencias ontogénicas muy bien reguladas que orquestación de la actividad de las células inmunitarias.
facilitan las transiciones entre los desafíos característicos de cada edad. Otros factores locales que contribuyen a la tolerancia materno-fetal
Igual que el conducto arterioso, una necesidad cardiopulmonar en el son la degradación selectiva del triptófano por la enzima inducible
ambiente intrauterino, se cierra a diferentes velocidades en diferentes indolamina 2,3-dioxigenasa, que inhibe la proliferación del linfocito
recién nacidos, existe variabilidad en la velocidad con que la inmunidad T (Munn et al., 1998) y el reclutamiento de la molécula proapoptósica
programada por el desarrollo y los genes en el feto y el recién nacido Fas situada en los linfocitos maternos por su ligando (FasL) situado en
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454 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA  Algunos factores locales y sistémicos


36.1 que median la tolerancia materna al feto
Factor Función
Expresión de moléculas Inhibición de linfocitos NK, linfocitos T CD4+
de HLA no clásicas y linfocitos T citotóxicos, y modulación de
(p. ej., HLA-G) la maduración y la función de las células
dendríticas
Indoleamina Agota el triptófano y evita la proliferación de
2,3-dioxigenasa linfocitos T
Ligando de Fas Apoptosis de linfocitos T fetales y maternos
activados
Muerte programada 1 Inhibidor de respuestas de los linfocitos T
y su ligando
Galectinas Apoptosis de linfocitos T fetales y maternos
activados
Factor acelerador Control de activación del complemento
de la degradación
Citocinas El sesgo hacia Th2 impide la activación
inmunitaria
Macrófagos deciduales Suprimen la activación inmunitaria
Linfocitos NK Suprimen la activación inmunitaria
deciduales
• Figura 36.1  Inmunología de la interfase materno-fetal. Aunque en la
interfase materno-fetal pueden entrar células inmunitarias competentes Linfocitos T Suprimen las células inmunitarias efectoras
y bacterias, durante un embarazo sano se producen múltiples interac- reguladores FoxP3+ (p. ej., en respuesta a antígenos paternos)
ciones inmunitarias complejas para equilibrar la defensa inmunitaria
con la tolerancia inmunitaria entre la madre y el feto alógeno. Varios Microbioma Respuesta inmunitaria equilibrada
mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos distintos, pero com-
FoxP3, forkhead box P3; HLA, antígeno leucocítico humano, NK, citolítico natural.
plementarios, contribuyen a la relación inmunitaria comensal que existe
entre la madre y el feto a lo largo del embarazo. En los seres humanos,
la decidua constituye el lugar de implantación del útero, mientras que la
sangre materna fluye hacia el espacio intervelloso, «bañando» los árboles
vellosos derivados del feto, compuestos básicamente de citotrofoblas- respuesta a la progesterona por los trofoblastos (Anderle et al., 2008).
tos. La superficie de estas vellosidades consta de sincitiotrofoblastos Entre sus propiedades están la supresión indirecta de la función del
multinucleados que median el intercambio de nutrientes y gas entre los linfocito NK y la inducción del sesgo de linfocitos T CD4+ hacia la
tejidos maternos y fetales. Las vellosidades están expuestas directamen- secreción de citocinas de tipo linfocito cooperador de tipo 2 (T h2)
te a las células inmunitarias maternas circulantes. Sin embargo, estas (Szekeres-Bartho y Wegmann, 1996).
células no reconocen el tejido fetal como «extraño», sobre todo debido Las galectinas se expresan en la placenta humana, sobre todo en el
a que los trofoblastos humanos carecen de los antígenos clásicos de sintrofoblasto, en las primeras fases del embarazo (Than et al., 2009).
las clases I y II, y en cambio expresan el antígeno leucocítico humano En la superficie celular de contacto, las galectinas reducen la respuesta
G (HLA-G). El HLA-G y las hormonas del embarazo suprimen la función inmunitaria celular, en parte induciendo la muerte celular programada
de los linfocitos citolíticos naturales (NK) y del macrófago e inducen un (apoptosis) de los linfocitos T (Liu y Rabinovich, 2010).
sesgo de los linfocitos T CD4+ hacia la secreción de citocinas de tipo A nivel celular, las DC, un tipo importante de célula presentadora
Th2. Hay células dendríticas en pequeño número durante el embarazo en de antígeno (APC) crucial para las respuestas inmunitarias celulares
el tejido decidual, pero drenan mal a los ganglios linfáticos uterinos de y humorales, desempeñan un papel destacado en el rechazo del tras-
drenaje (están atrapadas). Los linfocitos T reguladores (Treg) específicos plante de órganos. Las posibles acciones perjudiciales de las DC contra
frente al feto aumentan su número en la madre durante la gestación, y
el feto pueden contrarrestarse con al menos dos factores: la reducción
las células que mantienen la tolerancia frente al antígeno fetal pueden
progresiva de la densidad tisular de las DC deciduales poco después de
expandirse rápidamente durante un embarazo posterior. El papel de la
la implantación y la reducción de la migración desde el tejido decidual
exposición a antígenos microbianos en el acondicionamiento inmunitario
fetal parece importante, pero aún se desconoce su mecanismo exacto.
a los ganglios linfáticos uterinos de drenaje. Esta contención de las DC
durante el embarazo puede ser el resultado combinado de la desapari-
ción de los vasos linfáticos que se produce durante la decidualización
las células trofoblásticas intersticiales (Hammer et al., 1999). FasL se (Volchek et al., 2010) y los procesos de base en la célula estromal que
expresa en los componentes materno y fetal de la unidad uteroplacen- limitan la migración dirigida por quimiocinas (Collins et al., 2009).
taria a lo largo de la gestación. Los linfocitos T activados expresan el Otros factores celulares importantes que podrían limitar una posible
receptor para Fas, que produce una señal apoptósica (mortal) cuando se reacción inmunitaria contra el feto son el fenotipo inmunodepresor de
une a FasL. Por tanto, la expresión de FasL limita la migración recíproca los macrófagos deciduales (Gustafsson et al., 2008) y de los linfocitos
de los linfocitos T fetales y maternos activados. Los ratones con un NK deciduales.
FasL que no es funcional muestran infiltración de leucocitos y necrosis La inhibición del complemento es esencial para un embarazo normal
en el borde decidual-placentario, con muchas zonas de reabsorción y en un modelo murino de síndrome antifosfolipídico caracterizado por
pequeños restos (Hunt et al., 1997). El factor bloqueante inducido trombosis, trombocitopenia y pérdidas recidivantes de fetos. En este
por la progesterona es una molécula inmunomoduladora liberada en modelo, la lesión fetal se debe a la inflamación placentaria iniciada por

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 455

una alteración local de la regulación de las proteínas del complemento. linfocitos Th1 participan en la inmunidad celular y en el rechazo, y
La activación del complemento y la pérdida fetal pueden evitarse se caracterizan por la producción de interleucina (IL) 2, interferón γ
administrando anticoagulantes con propiedades inhibidoras del com- (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Por el contrario, los
plemento como la heparina, pero no con anticoagulantes que carecen linfocitos Th2 son mediadores de la inmunidad humoral y producen
de propiedades ligadoras del complemento (Girardi et al., 2003, 2004). IL-4, IL-5 e IL-13. El dogma tradicional mantiene que un sesgo en
Algunos estudios clínicos intervencionistas humanos que usan anti- la secreción de citocinas de los linfocitos T hacia el tipo Th2 y lejos
coagulantes con propiedades ligadoras del complemento para evitar la del tipo Th1 es un estado de la inmunidad necesario para mantener
pérdida fetal en el síndrome antifosfolipídico, aunque no todos, han un embarazo saludable (Dealtry et al., 2000). Por ejemplo, la IL-10
sugerido un posible beneficio (Di Nisio et al., 2005). El control de la es una citocina compatible con el embarazo que desempeña una fun-
activación del complemento durante el embarazo humano se consigue ción vital en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria (Cheng y
expresando el factor acelerador de la degradación, la proteína cofactor Sharma, 2015). Desplazamientos significativos en el equilibrio Th1/Th2
de membrana y CD59 (protectina) en la membrana trofoblástica se han asociado a varias complicaciones del embarazo de mecanismo
(Denny et al., 2013), así como concentraciones altas sistémicas y en la inmunitario. Sin embargo, el papel emergente de los linfocitos NK
vía reproductora de la prostaglandina E2 que contribuyen a la tolerancia y citocinas emergentes como la IL-12, la IL-15, la IL-18, la IL-19 y
inmunitaria materna frente al feto (Parhar et al., 1988). la IL-20 ponen en duda el paradigma Th1/Th2 y lo consideran exce-
Además de los componentes locales, hay elementos sistémicos que sivamente simple (Chaouat et al., 2004; Menon et al., 2006). Por
mantienen la tolerancia inmunitaria en la interfase materno-fetal. La ejemplo, un subgrupo de linfocitos T CD4 que producen IL-17A e
paliación de ciertas enfermedades autoinmunitarias durante el emba- IL-17F, llamados linfocitos Th17, podrían participar en el rechazo del
razo (de Man et al., 2008) y un mayor riesgo de infecciones (Jamieson feto (Wang et al., 2010).
et al., 2006) proporcionan pruebas de un estado de inmunodepre-
sión más generalizado durante el embarazo (Poole y Claman, 2004).
Aunque los mecanismos precisos que subyacen a este fenómeno no se Papel de los linfocitos T reguladores
han caracterizado del todo, varias hormonas reproductivas podrían en el embarazo
desempeñar funciones cruciales. Por ejemplo, un estudio relativamente
grande demostró que el 48% de las pacientes con al menos una artritis El descubrimiento de un linaje distinto de linfocitos T con propiedades
reumatoide moderada mostraban signos de remisión en el primer inmunodepresoras dominantes (Brunkow et al., 2001) hizo posible des-
trimestre de embarazo, mientras que aproximadamente el 40% tenían cubrimientos fundamentales para entender los mecanismos por los que
una reactivación de la enfermedad en el período del puerperio (de Man respuestas alógenas adaptativas frente a antígenos paternos son supri-
et al., 2008). La tasa de recaídas en la esclerosis múltiple disminuye midas activamente durante el embarazo. Este tipo de linfocito Treg se
durante el embarazo (Confavreux et al., 1998), y el tratamiento con caracteriza por la expresión de un factor de transcripción específico de
dosis del embarazo de estriol redujo significativamente el realce de las linaje, FoxP3 (fig. 36.2). Al activarse a través de TCR específicos frente
lesiones en las imágenes encefálicas (Camras et al., 1992). Además, el al antígeno, los linfocitos Treg pueden suprimir células inmunitarias
estrógeno (17β-estradiol) en concentraciones que suelen expresarse efectoras, como las DC y linfocitos T efectores, a través de diversos
durante el embarazo normal aumenta la expresión de la forkhead box mecanismos (Tang y Bluestone, 2008), lo que impide una forma mortal
P3 (FoxP3) y la expansión de los linfocitos T reguladores (Treg) en el de enfermedad autoinmunitaria a lo largo de la vida (Kim et al., 2007).
laboratorio e in vivo (Polanczyk et al., 2004; Tai et al., 2008). Los linfocitos Treg y los linfocitos Th17 son dos subgrupos diferentes
Los linfocitos T y las citocinas derivadas de ellos desempeñan una de linfocitos con acciones opuestas que comparten una relación com-
función central en la regulación inmunitaria y en la inflamación. Los pleja. Los linfocitos Treg intervienen en la supresión de respuestas
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• Figura 36.2  Subpoblaciones de linfocitos T reguladores con forkhead box P3 y su desarrollo. La


mayoría de los linfocitos T reguladores (Treg) humanos de la sangre periférica se originan en el timo y
suelen llamarse linfocitos Treg naturales (nTreg) o Treg derivados del timo (1). Los linfocitos Treg pueden
originarse a partir de linfocitos T indiferenciados en la periferia y se ven inducidos a expresar el factor
de transcripción forkhead box P3 (FOXP3), que los identifica bajo la influencia del factor de crecimiento
transformador β (TGF-β), al menos en el laboratorio (2). Los linfocitos Treg se denominan a menudo
linfocitos Treg inducidos (iTreg). Se cree que la mayoría de los linfocitos Treg de la mucosa intestinal
son linfocitos iTreg originados de los linfocitos T indiferenciados en el sistema inmunitario mucoso bajo
la influencia de células dendríticas antiinflamatorias específicas (células dendríticas CD103+), TGF-β y
ácido retinoico (3). Los linfocitos iTreg desempeñan una función importante en el mantenimiento del
embarazo. DC, célula dendrítica.

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456 PA RT E I X Inmunología e infecciones

autoinmunitarias y en la evitación del rechazo del feto, y un descenso de antibióticos en el embarazo se asoció al asma durante el quinto año
en el número de linfocitos Treg se asocia al aborto. Por el contrario, de vida (Benn et al., 2002).
los linfocitos Th17 promueven la inflamación, el rechazo del trasplante Se desconoce el mecanismo exacto del acondicionamiento inmuni-
y la autoinmunidad, y los aumentos de los linfocitos Th17 y los des- tario prenatal, pero en un modelo experimental de asma, la exposición
censos en los linfocitos Treg se asocian a abortos recidivantes (Wang a los microorganismos de ratones hembra embarazadas dio lugar a
et al., 2010a, 2010b; La Rocca et al., 2014). El número de linfocitos cambios epigénicos en regiones promotoras de las citocinas asociados
Treg específicos frente al feto aumenta en la madre durante la gestación, a una expresión aumentada de IFN-γ y reducida de IL-4, IL-5 e IL-13
y las células que mantienen la tolerancia frente a los antígenos fetales (Furuya et al., 1990). Este concepto se ha confirmado en estudios
pueden expandirse con rapidez durante el posterior embarazo (Rowe realizados en seres humanos en que la exposición a las granjas durante
et al., 2012). Los antígenos paternos pueden inducir la expansión el embarazo se ha asociado a un aumento de la desmetilación del ADN
de linfocitos Treg, lo que contribuye probablemente a la tolerancia del locus FoxP3 y a un mayor número y función de los linfocitos Treg
materna frente al feto alógeno (Zenclussen et al., 2005). Los linfocitos en las células de la SCU (Schaub et al., 2009).
Treg maternos y fetales son esenciales para promover la supervivencia Aunque la exposición a bacterias comensales durante el embarazo
fetal al evitar el reconocimiento de tejidos semialógenos paternos por el parece beneficiosa para un sistema inmunitario en desarrollo sano,
sistema inmunitario materno (Mold et al., 2008; La Rocca et al., 2014). los estados inflamatorios durante el embarazo pueden tener efectos
La interacción entre la molécula coestimuladora de muerte pro- adversos de larga duración sobre la descendencia. Por ejemplo, en
gramada 1 (PD1) y su ligando (PDL1) desempeña papeles importantes modelos murinos, la activación inmunitaria materna puede desen-
en el mantenimiento de la tolerancia en la interfase materno-fetal. cadenar conductas similares al autismo y trastornos neurológicos en
PDL1 se expresa en los trofoblastos de la placenta, y PD1 se expresa la descendencia (Hsiao et al., 2013). A pesar de la importancia de
en los linfocitos T efectores y en los Treg maternos. La expresión de la regulación inmunitaria para un embarazo sano y de los recientes
PDL1 mantiene las relaciones de linfocitos Treg/efectores y suprime los avances científicos, queda mucho por aprender sobre los mecanismos
incrementos en el número de linfocitos Th17 (D’Addio et al., 2011). moleculares usados por el sistema inmunitario fetal para promover la
El bloqueo de las señales de PDL1 en modelos animales da lugar al tolerancia o la supresión.
rechazo fetal (Guleria et al., 2005). El papel y la ontogenia de los
linfocitos Treg fetales se expondrán con mayor detalle en el apartado
«Inmunidad adaptativa». Efecto de las complicaciones del embarazo
sobre el sistema inmunitario del feto en desarrollo
Papel del microbioma
Para hacer posible el inicio y mantenimiento del embarazo, el ambiente
El paradigma de un útero estéril propone que el feto se desarrolla libre intrauterino modela de forma significativa el sistema inmunitario
de bacterias y sustancias antigénicas (Mackie et al., 1999). Sin embargo, en desarrollo, como es evidente a partir del perfil citocínico antiin-
pueden cultivarse bacterias a partir de líquido amniótico y los tejidos flamatorio y la protección frente a la sensibilización atópica en la des-
fetales en embarazos complicados con partos prematuros incluso sin la cendencia tras la exposición materna a las actividades de las granjas y
rotura de membranas (Goldenberg et al., 2000). Puede detectarse ADN a los derivados lácteos de granja durante el embarazo (Ege et al., 2008;
bacteriano en el meconio y en la sangre del cordón umbilical (SCU) Pfefferle et al., 2010). Este efecto está mediado al menos en parte por
de recién nacidos sanos, así como del líquido amniótico obtenido por un aumento del número de linfocitos Treg fetales (Schaub et al., 2009).
cesárea y de placentas tras embarazos sanos sin complicaciones y sin Por el contrario, la exposición fetal a la inflamación durante venta-
signos histológicos de corioamnionitis. Se están investigando los meca- nas de desarrollo críticas puede influir en la programación inmunitaria
nismos exactos por los que las bacterias pasan de la madre al feto. Puede aumentando las respuestas neonatales inflamatorias. La corioamnionitis
encontrarse un mayor paso de bacterias del intestino a otros órganos histológica (CAH) es una complicación frecuente del embarazo, cau-
durante el embarazo, y pueden detectarse firmas de ADN bacteriano sada de forma característica por una infección bacteriana intrauterina
en la sangre periférica de las mujeres embarazadas (Perez et al., 2007). y definida por la inflamación de las membranas fetales. La exposición
Las bacterias placentarias se parecen sobre todo al microbioma oral fetal a la CAH induce una activación inmunitaria, lo que da lugar a
humano (Aagaard et al., 2014), lo que lleva a pensar en una transferencia un síndrome de respuesta inflamatoria fetal (SRIF), y modela la res-
bacteriana hematógena. Aunque todavía no se ha aceptado ampliamente puesta inmunitaria transcriptómica neonatal (Weitkamp et al., 2016).
en seres humanos, la transmisión de microbiota materna al feto es un Las características clínicas del SRIF constan de inflamación sistémica y
fenómeno universal en los animales, probablemente como un evento elevación de la IL-6 plasmática fetal y de otras citocinas proinflamato-
evolutivo esencial de simbiosis (Funkhouser y Bordenstein, 2013). rias (Gomez et al., 1998). Las secuelas a largo plazo de la inflamación
A escala global, estos estudios implican una función posiblemente sistémica mantenida precipitada por la exposición fetal a la CAH com-
crucial de las bacterias maternas en la determinación de un desarrollo prenden la ceguera (Chen et al., 2011), la parálisis cerebral (Wu et al.,
inmunitario normal del feto en desarrollo. Mientras que se ha descrito 2000), la alteración de la función cardíaca (Romero et al., 2004), la
muy bien la importancia de la programación fetal en las enfermedades enfermedad pulmonar (Kramer et al., 2009) y la ruptura del desarrollo
cardiovasculares y metabólicas, ahora también se expone en el contexto inmunitario fetal normal (Leviton et al., 2011; O’Shea et al., 2012;
de las enfermedades inmunitarias influenciadas por el ambiente. Una Savasan et al., 2012; Bastek et al., 2014; Kallapur et al., 2014). En los
posible razón de la exposición inicial a patrones moleculares bacte- seres humanos, la infección placentaria, la corioamnionitis o la vellosi-
rianos del feto que está dentro del útero es acondicionar al sistema tis, junto con la respuesta inflamatoria fetal, parecen aumentar el riesgo
inmunitario, al epitelio o ambos para que respondan adecuadamente de enterocolitis necrosante (ECN) quirúrgica (Moore et al., 2013).
a los microorganismos patógenos y comensales después del nacimiento Estudios de SCU fetal de oveja y humana han demostrado la acti-
(Abrahamsson et al., 2015). Por ejemplo, la exposición materna a vación del sistema inmunitario adaptativo tras la exposición a la CAH.
animales de granja durante el embarazo se ha asociado a una mayor En un modelo de corioamnionitis y SRIF causados por la adminis-
expresión génica de receptores de tipo Toll (TLR) y a un menor riesgo tración intraamniótica de lipopolisacárido (LPS) en monos rhesus
de sensibilización atópica en los niños (Ege et al., 2006). Se han obser- aproximadamente al 80% de la gestación, se inhibió la generación fetal
vado efectos protectores parecidos frente a la sensibilización atópica de linfocitos Treg en el timo, mientras que aumentó la concentración
tras intervenciones dietéticas durante el embarazo, como la adminis- de células proinflamatorias en el bazo (Rueda et al., 2016). Los cambios
tración a la madre de complementos de aceite de pescado (Dunstan inmunitarios asociados al acondicionamiento sistémico y específico
et al., 2003) o probióticos (Elazab et al., 2013). Por el contrario, el uso de órgano inducido por la endotoxina en el feto pueden simularse

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 457

administrando IL-1α o IL-1β, lo que sugiere un papel posiblemente La activación de la cascada del complemento se produce a través de
importante de las señales producidas por el receptor para la IL-1 en tres vías: la clásica, la de la lectina o la alternativa (Thiel, 2007; Zipfel y
el SRIF. En un modelo parecido que usó la inyección intraamniótica Skerka, 2009). Varias características de la cascada del complemento son
de LPS 7 o 14 días antes del parto prematuro en fetos de oveja, se importantes para la inmunidad fetal-neonatal. Primero, el sistema del
observó la involución y activación del timo fetal con cambios orgánicos complemento se caracteriza por una especificidad dependiente de los
estructurales (Kuypers et al., 2012). Además, la SCU derivada de recién anticuerpos por medio de la activación de la vía clásica desencadenada
nacidos humanos con indicios clínicos de infección perinatal mostró por la interacción de antígenos con anticuerpos y por una activación
una mayor proporción de linfocitos Th1 que la SCU de recién nacidos independiente de los anticuerpos de las vías alternativas y de la lectina
no infectados (Matsuoka et al., 2001). iniciada por estructuras asociadas a los microorganismos patógenos,
En general, los datos epidemiológicos y experimentales apuntan al como la endotoxina y los polisacáridos. De esta forma, para el feto o
papel central de la activación inmunitaria materna, el SRIF o ambos el recién nacido que no han recibido de la madre ni producido aún
en la patogenia de muchas complicaciones inmunitarias de la prema- inmunoglobulinas (Ig) G específicas frente a antígenos para el reco-
turidad, como la enfermedad pulmonar crónica, el daño encefálico, la nocimiento inmunitario, las vías alternativa y de la lectina pueden
retinopatía de la prematuridad y el daño intestinal, y en la de altera- ser cruciales para desencadenar la función efectora de la cascada del
ciones conductuales. Por otra parte, la activación inmunitaria prenatal complemento (Kielgast et al., 2003; Simister, 2003). Segundo, la
puede mejorar las respuestas a las vacunas y hacer al recién nacido activación enzimática de la cascada del complemento posibilita una
más resistente a los desafíos infecciosos en fases posteriores de la vida amplificación funcional rápida: el depósito de una sola molécula de
(Strunk et al., 2012). Ig o de un fragmento C3b puede generar la escisión enzimática
de varios componentes de acción tardía y así múltiples actividades del
complemento (Carroll, 2004; Zipfel y Skerka, 2009). Además, la
Desarrollo de la inmunidad fetal-neonatal vía alternativa puede amplificarse por medio de un mecanismo de
El recién nacido y el lactante de corta edad, especialmente los nacidos activación por retroalimentación positiva, porque el C3b, un producto
de forma prematura, tienen un mayor riesgo de sufrir una amplia de la activación de la convertasa del C3 de la vía alternativa, es un
variedad de infecciones oportunistas bacterianas y víricas. Esta pre- componente de esta convertasa (Janssen et al., 2006). En la medida en
disposición dependiente de la edad se basa en parte en la ontogenia que el feto y el recién nacido dependen particularmente del reconoci-
inmunitaria (Dowling y Levy, 2014). En las últimas décadas, la inves- miento de microorganismos patógenos por medio de los anticuerpos
tigación se ha centrado en las bases moleculares, celulares y funcionales para su respuesta inmunitaria, el asa de amplificación positiva de la
de las diferencias inmunitarias entre los recién nacidos y los sujetos vía alternativa puede ser particularmente importante para la rápida
de mayor edad, lo que expondremos en su relación con la inmunidad generación de las funciones efectoras del complemento al principio
innata y adaptativa. de la vida sin el reconocimiento basado en los anticuerpos. Tercero, la
activación continua de la vía alternativa exige una regulación rigurosa
en el feto para evitar el daño tisular durante la reestructuración orgánica
Inmunidad innata (Zipfel et al., 2007). Finalmente, las contribuciones de la vía de la
lectina a la activación del complemento fetal-neonatal y el bienestar
Durante la adaptación fetal y del recién nacido desde el ambiente fetal están aún en investigación.
intrauterino a la colonización de las superficies cutáneas y mucosas tras Los estudios del complemento fetal y neonatal se han centrado en
el nacimiento, el sistema inmunitario innato blinda al recién nacido la cuantificación de las concentraciones séricas de los componentes
frente a la infección mientras se orquesta la adquisición de respuestas individuales, el examen del transporte materno-fetal de estas proteínas,
inmunitarias adaptativas protectoras (Levy, 2007). Estos mecanismos la evaluación de la función efectora de las vías clásica y alternativa, y la
innatos evolucionan a lo largo de la gestación y en la edad posnatal investigación de las contribuciones de la activación del complemento a
(fig. 36.3), y comprenden barreras protectoras como el unto sebáceo, enfermedades neonatales frecuentes. Pueden medirse concentraciones
que contiene proteínas y péptidos antimicrobianos (APP) y ácidos detectables de C3 (el 1% de las concentraciones del adulto) y del
grasos microbicidas (Tollin et al., 2005), una regulación funcional inhibidor de C1 (el 20% de las concentraciones del adulto) ya entre
controlada en función del grado madurativo de las señales de los la quinta y la sexta semanas de gestación (Gitlin y Biasucci, 1969).
TLR (Kollmann et al., 2012), la expresión de reactantes de fase aguda Entre las semanas 26 y 28 de gestación, las concentraciones de C3 y del
(Levy, 2007; fig. 36.4) y proteínas del complemento, y alteraciones en inhibidor de C1 aumentan al 66% de los valores del adulto. La función
la función de los neutrófilos y los monocitos (Forster-Waldl et al., 2005; y concentraciones inmunoquímicas de las proteínas de las vías clásica y
Levy et al., 2006). Es importante destacar que la maduración funcional alternativa en la SCU aumentan con el avance de la edad gestacional,
de la inmunidad innata posibilita la colonización por microorganismos de forma que el deterioro del CH50 es particularmente evidente en
comensales mientras limita respuestas inflamatorias potencialmente el niño prematuro (Grumach et al., 2014), y al final de la gestación
peligrosas (Kollmann et al., 2017). Aquí expondremos las caracterís- las concentraciones son solo aproximadamente del 50-75% de las
ticas clave de la inmunidad innata al principio de la vida, comenzando
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concentraciones del adulto (Wolach et al., 1997; Sonntag et al., 1998).


con los sistemas de defensa solubles y continuando con los sistemas de Aunque las concentraciones del componente de la vía de la lectina en
defensa basados en los leucocitos. la SCU neonatal son menores que en los niños más mayores y en los
adultos, no se ha observado ninguna correlación reproducible entre la
Complemento lectina ligadora de manosa (MBL) y la edad gestacional (Hilgendorff
El sistema del complemento es central en la respuesta inmunitaria et al., 2005; Swierzko et al., 2009). Hay que señalar que, basándonos
innata, y consta de más de 40 proteínas plasmáticas, de la superficie en estudios de variantes del complemento con estructuras diferentes
celular y reguladoras que interaccionan para regular múltiples funciones de origen génico en el suero materno y del cordón umbilical, no se ha
fisiológicas, como la resistencia a las infecciones piógenas, la interacción observado ningún paso transplacentario de C3, C4, factor B ni C6 de
entre la inmunidad innata y la adaptativa y la eliminación de inmuno­ la madre al feto (Colten et al., 1981).
complejos, productos de la lesión inflamatoria y las propias células Queda mucho por aprender sobre la regulación de la función efec-
apoptósicas (Zipfel y Skerka, 2009). Los componentes del sistema del tora del complemento en el feto y en el recién nacido. La activación de
complemento reconocen y lisan bacterias, opsonizan microorganismos, la vía alternativa o de la vía de la lectina posibilita la opsonización
liberan anafilotoxinas, solubilizan inmunocomplejos, e inducen la de microorganismos invasores sin un reconocimiento con Ig específica.
proliferación y diferenciación del linfocito B. Según ello, para los niños prematuros o los que no tienen IgG materna

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458 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 36.3  Ontogenia de los sistemas de defensa innatos de la piel, solubles y celulares. Las funciones de la barrera protectora del huésped
comprenden componentes físicos, químicos y funcionales de los epitelios de la piel y de las mucosas del feto, del recién nacido (del nacimiento a los
28 días de edad) y del lactante (de 1 mes a 1 año de edad). Piel: mientras que las barreras físicas y químicas están alteradas al principio de la vida,
especialmente en el recién nacido prematuro, el unto sebáceo y el epitelio cutáneo de los recién nacidos a término expresan proteínas y péptidos
antimicrobianos (APP) con fuerza. Mucosas: en paralelo con una microbiota cada vez más compleja, e inducido por ella, el epitelio mucoso intestinal
del recién nacido cambia rápidamente su estructura, con un aumento de la población de criptas y de las células de Paneth de las criptas, así como
su función, con una expresión creciente de APP. Sangre: la composición de la sangre neonatal es distinta, con concentraciones relativamente bajas
de componentes del complemento y APP y concentraciones altas del metabolito purínico inmunodepresor adenosina. El plasma contiene también
anticuerpos maternos que se transfieren desde el comienzo de la mitad de la gestación y que se ven complementados con factores posnatales
derivados de la leche materna. La inmunidad innata es detectable desde el final del primer mes de gestación, y los cambios están gobernados en
gran medida por la creciente exposición a los microorganismos ambientales. Las células presentadoras de antígeno neonatales, como los monocitos
sanguíneos, expresan receptores de reconocimiento del patrón (p. ej., receptores de tipo Toll [TLR]) con respuestas funcionales diferentes, incluida
una producción de citocinas limitada polarizada hacia Th1, frente a la mayoría de los estímulos. La inmunidad adaptativa se desarrolla a partir de las
4 semanas de gestación, con cambios gobernados por el quimerismo en evolución reflejo de los linfocitos ricos en linfocitos T reguladores (Treg)
fetales (de origen hepático, células sombreadas), y más linfocitos del tipo adulto (derivados de la médula ósea, células no sombreadas) con pro-
gramas funcionales codificados por mecanismos epigénicos distintos. Ig, inmunoglobulina. (Modificado de Kollmann TR, Kampmann B, Mazmanian
SK, Marchant A, Levy O. Protecting the newborn and young infant from infectious diseases: lessons from immune ontogeny. Immunity. 2007;46:350–363.)

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• Figura 36.4  Detección innata, señales y funciones efectoras de los leucocitos fagocíticos sanguíneos y
de los hepatocitos. Las señales inmunitarias innatas se detectan a través de asas de señales. Los monocitos
expresan receptores de reconocimiento del patrón, incluidos los receptores de lectina de tipo C (CLR), el
CD14 y los receptores de tipo Toll (TLR). La activación de los monocitos mediada por los TLR pone en marcha
vías transmisoras de señales que dan lugar a la activación de la vía de cinasas y factor nuclear kB (NF-kB),
lo que culmina en la transcripción de genes inflamatorios, incluida la generación de citocinas que amplifican
una respuesta contra las infecciones. Por ejemplo, la interleucina (IL) 1β y la IL-6 se unen a receptores para
citocinas situados en los hepatocitos, lo que induce una respuesta de fase aguda, incluidas la producción
y secreción de la proteína ligadora del lipopolisacárido (LPS; LBP), la lectina ligadora de manosa (MBL), la
proteína C reactiva (CRP) pentraxina y el CD14 soluble (SCD14). Estas moléculas reconocen y modulan
la actividad inflamatoria de los productos microbianos. Por ejemplo, la LBP en bajas concentraciones lleva
el LPS al TLR4, lo que potencia las señales, pero en altas concentraciones desintoxica el LPS al llevarlo
a las lipoproteínas plasmáticas. La producción por el monocito del factor de necrosis tumoral (TNF) activa
los neutrófilos, que despliegan sistemas antimicrobianos que dependen del oxígeno, como la fosfato de
dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) oxidasa, así como los que no dependen del oxígeno, como
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proteínas y péptidos antimicrobianos activos de membrana, como las defensinas y la proteína bactericida/
aumentadora de la permeabilidad (BPI), un homólogo de la LBP que liga la endotoxina y la neutraliza. Los
mediadores solubles, como el metabolito purínico antiinflamatorio adenosina, pueden limitar las respuestas
proinflamatorias. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; C/EBP-α, proteína CCAAT/ligadora de poten-
ciador; NOD2, proteína que contiene el dominio de oligomerización ligador de nucleótidos 2; RelA, proteína
de la subfamilia NF-kB; RIG-1, gen inducible por el ácido retinoico 1.

específica frente a microorganismos, la activación de la vía alternativa o serotipo de EGB puede ser opsonizado por componentes de la vía
de la lectina constituye un mecanismo crucial para implicar a la función clásica sin anticuerpos específicos, y así posibilita la caracterización
efectora del complemento (Super et al., 1989; Maruvada et al., 2008; de la función de la vía clásica. En 8 de 20 muestras de sueros neona-
Swierzko et al., 2009). La contribución funcional de la vía clásica a tales estudiadas se detectó una menor actividad microbicida que se
la función efectora se ha evaluado mediante el uso de la opsonofago- correlacionó con una menor actividad funcional del C1q y del C4.
citosis mediada por leucocitos polimorfonucleares sanguíneos de los Estos estudios determinaron si este descenso estuvo mediado por una
estreptococos del grupo B (EGB), tipo Ia (Edwards et al., 1983). Este inhibición de la función o por un cambio intrínseco en la actividad

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460 PA RT E I X Inmunología e infecciones

funcional de estos componentes en los sueros neonatales. Los estudios de modo que el plasma de los niños prematuros es relativamente
de las concentraciones de MBL y de la actividad de la vía señalan una deficiente en múltiples APP, lo que contribuye probablemente a la
contribución de la vía de la lectina a la predisposición neonatal a la menor capacidad microbicida (v. fig. 36.3; Battersby et al., 2016).
infección (Super et al., 1989; Sumiya et al., 1991; Thiel et al., 1995; Entre los ejemplos de APP están: 1) la lactoferrina, una proteína de
Kilpatrick et al., 1996; Kielgast et al., 2003; Swierzko et al., 2009). 80 kDa que liga hierro y puede afectar directamente a la membrana
Las proteínas reguladoras del complemento (p. ej., proteína ligadora que se encuentra en la lágrima, la saliva y en los gránulos secundarios
de C4b y factor H) también contribuyen a la predisposición neonatal, del neutrófilo; 2) la proteína de 5 kDa bactericida y que aumenta la
como sugiere la imposibilidad del suero neonatal de reducir la invasión permeabilidad, que se expresa en ciertos epitelios mucosos, así como
por EGB y Escherichia coli de las células endoteliales microvasculares del en los gránulos primarios del neutrófilo, con elevada afinidad por
encéfalo humano (Maruvada et al., 2008). Los experimentos realizados el LPS, lo que la hace capaz de neutralizar la actividad inflamatoria
en el laboratorio en que la muerte de E. coli por la acción de mues- de la endotoxina y dirige su actividad microbicida hacia las bacte-
tras de suero neonatales estaba limitada por C9, pero no por los otros rias gramnegativas; 3) la fosfolipasa A2 de 14 kDa, un reactante de
componentes de la vía clásica, sugieren que este componente terminal fase aguda expresado en el hígado con capacidad de eliminar por
del complemento es aparentemente importante para la citólisis de este acción enzimática una amplia variedad microorganismos patógenos
microorganismo (Lassiter et al., 1992, 1994). Aunque es probable que grampositivos, y 4) péptidos defensinas de 4 kDa ricos en enlaces
concentraciones relativamente bajas de estos componentes del com- disulfuro de los gránulos primarios del neutrófilo (azurófilos) con
plemento contribuyan al escaso control de la replicación bacteriana, una amplia actividad microbicida (Levy, 2004). Se están intentando
estas concentraciones del complemento son, sin embargo, suficientes, conseguir congéneres de APP como nuevas sustancias antibióticas
a través de la actividad dependiente de C3 y del factor B en la vía para sujetos con deficiencias relativas de APP, como niños prematuros
alternativa, para potenciar la producción inducida por EGB de TNF-α y los sometidos a quimioterapia y radioterapia (Palmer et al., 2011).
en los monocitos de la SCU de recién nacido humano probado en el Por ejemplo, la administración oral de lactoferrina a recién nacidos
laboratorio (Levy et al., 2003). prematuros ha resultado prometedora para reducir la incidencia de
Además de las concentraciones séricas relativamente bajas de proteí- sepsis y ECN (Pammi y Abrams, 2015).
nas del complemento de las vías clásica, alternativa y de la lectina, otras
funciones importantes del complemento para el bienestar fetal y neo- Células linfocíticas innatas,
natal pueden contribuir a la menor capacidad de activar las vías clásica incluidos los linfocitos citolíticos naturales
y alternativa. Por ejemplo, el suero fetal y neonatal muestra una menor Las células linfocíticas innatas (ILC) derivan de un progenitor linfo-
concentración de proteína ligadora de C4b, un regulador crucial de la cítico común, y se definen por la falta de receptores del linfocito B
actividad de la convertasa del C3 de la vía clásica (Malm et al., 1988; (BCR) y TCR específicos frente al antígeno y también de marcadores
Melissari et al., 1988; Moalic et al., 1988; Fernandez et al., 1989). mielocíticos y de DC (Klose y Artis, 2016). Las ILC se dividen en
La menor concentración de la proteína ligadora de C4b aumenta la subgrupos en función en parte del perfil de citocinas que producen:
actividad anticoagulante funcional de la proteína S, con la cual forma 1) las ILC del grupo 1 producen IFN-γ y dependen para su función
complejos, y así contribuye a la menor función de coagulación del feto del factor de transcripción T-bet; 2) las ILC del grupo 2 producen
y del recién nacido. La consideración de los componentes del com- citocinas del tipo 2 (p. ej., IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13) en respuesta a la
plemento que también expresan funciones no inmunitarias será proba- infección por helmintos y dependen de RORα y GATA3, y 3) las ILC
blemente importante para caracterizar la regulación de la producción del grupo 3 producen IL-17A, IL-22 o ambas y dependen del factor
de componentes del complemento. de transcripción RORγt.
La activación del complemento contribuye a la lesión tisular en Los linfocitos NK son las células más estudiadas entre las ILC. Estas
varias enfermedades neonatales frecuentes, como la encefalopatía ILC del grupo 1 constituyen aproximadamente el 10-15% de todos
hipóxico-isquémica neonatal, la ECN, el síndrome de aspiración de los linfocitos de la sangre periférica. Están en el bazo, los pulmones y
meconio, y la restricción del crecimiento intrauterino y la pérdida el hígado, y también se encuentran a veces en los ganglios linfáticos y
fetal (Girardi y Salmon, 2003; Lassiter, 2004; Schultz et al., 2005; el conducto torácico (Cerwenka y Lanier, 2001). Los linfocitos NK
Girardi et al., 2006; Mollnes et al., 2008; Schlapbach et al., 2008). constituyen hasta el 70% de todos los linfocitos en el tejido decidual
Puede haber una activación descontrolada del complemento en algunos materno (King et al., 1996b). Muestran una forma, función y expresión
recién nacidos sometidos a tratamiento de oxigenación con membrana de moléculas de superficie característica, incluida la expresión de CD16
extracorpórea, lo que plantea la posibilidad de una lesión inflamatoria (receptor para Fc γ [FγR] III) y CD56 (molécula de adhesión de célula
sobre esa base (Johnson, 1994; Kozik y Tweddell, 2006). El C5a está nerviosa 1). Los linfocitos NK maduros son de mayor tamaño y más
en el líquido cefalorraquídeo de recién nacidos humanos, en concen- granulares que los linfocitos T o B (Cooper et al., 2001), y expresan
traciones especialmente altas en los prematuros (Pataky et al., 2016), lo receptores activadores e inhibidores que usan selectivamente para iden-
que plantea la posibilidad de que la activación del complemento en el tificar y eliminar células infectadas y tumores (Biassoni et al., 2001).
encéfalo neonatal pueda contribuir a la lesión cerebral del prematuro. La presencia de moléculas de la clase I del MHC en posibles células
En general, el estudio del sistema del complemento al principio de diana induce señales que suprimen la función del linfocito NK. Las
la vida, incluida la caracterización de la regulación génica y a lo largo células diana que carecen de la clase I del MHC activan la función del
del desarrollo de este importante grupo de proteínas plasmáticas y linfocito NK, desencadenando la liberación de gránulos lisosómicos
celulares, podría ayudar a entender la ontogenia inmunitaria en relación que contienen serina proteasas, perforina y factor de crecimiento trans-
con la salud y la enfermedad. formador β (TGF-β), con lo que rompen la membrana celular diana e
inducen una respuesta inflamatoria. Los fetos y los recién nacidos mues-
Proteínas y péptidos antimicrobianos tran una menor actividad NK que los adultos (Georgeson et al., 2001;
El cuerpo humano expresa antibióticos naturales, como las APP, que Kadowaki et al., 2001).
actúan solos y en combinación con sistemas endógenos (p. ej., com- Los linfocitos NK derivan de un progenitor hematopoyético común
plemento) y exógenos (p. ej., antibióticos tradicionales) para evitar que conserva el potencial de desarrollo en linfocitos T y B (Boos
la infección o eliminar a los microorganismos invasores (Levy, 2004). et al., 2008). Los linfocitos NK hacen su aparición por primera vez en
Las APP se expresan en una amplia variedad de células, como las el hígado fetal ya en la sexta semana de gestación. Se han identificado
células epiteliales y los leucocitos, especialmente los neutrófilos progenitores de linfocitos NK CD34+CD56– en el timo fetal, la médula
(v. fig. 36.4), y se encuentran asociadas a las células y al plasma. Las ósea y el hígado. En el recién nacido humano, la población de linfocitos
concentraciones plasmáticas de APP varían con la edad gestacional, NK es inmadura: solo la mitad de todos los linfocitos NK expresan

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CD56, y su actividad citolítica es menor (Dominguez et al., 1998). Esta asociado al sarcoma de Ewing (EAT-2). Las interacciones de SAP desen-
reducción funcional de la actividad de los linfocitos NK puede con- cadenan la activación, como se pone de manifiesto en seres humanos
tribuir a la gravedad de las infecciones neonatales por el virus del herpes con una enfermedad proliferativa ligada al cromosoma X, causada
simple (VHS). Los defectos graves en la actividad de los linfocitos NK por mutaciones con pérdida de función en el ligador SAP. Sin SAP,
dan lugar a una linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) familiar, una las interacciones con EAT-2 pueden ser inhibidoras (Lanier, 2008).
enfermedad caracterizada por fiebre, hepatoesplenomegalia, citope- Estudios recientes han explorado la posible contribución de las ILC
nia, hiperferritinemia y hemofagocitosis. La HLH familiar se debe a más allá de los linfocitos NK. Se ha demostrado una mediación de las
mutaciones en los genes que codifican proteínas implicadas en la vía ILC pulmonares del grupo 2 en el trastorno inmunitario con sesgo Th2
de exocitosis de los gránulos y puede ser mortal sin un trasplante de dirigido por la IL-33 e inducido por el virus sincitial respiratorio (VSR)
médula ósea (Orange, 2006; Jordan y Filipovich, 2008). en ratones recién nacidos (Saravia et al., 2015). El grupo 3 de ILC que
Los receptores de los linfocitos NK son en esencia diferentes de los responde a la IL-23 intervino en la patogenia de la inflamación intes-
TCR y de los BCR. La expresión de genes del receptor del linfocito tinal neonatal en un modelo murino (Chen et al., 2015). Queda mucho
NK no exige el reordenamiento de segmentos génicos, y los receptores por aprender sobre la ontogenia de la función de las ILC con respecto
no están distribuidos por clones. En cambio, los linfocitos NK usan a la cantidad y calidad de estas células en el niño de muy corta edad.
una serie de receptores estimuladores e inhibidores para regular sus
funciones citolíticas (Lanier, 2008). Un grupo de 10 o más genes que Neutrófilos polimorfonucleares
codifican receptores del linfocito NK similares a Ig (KIR) se localiza Los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) neonatales están presentes
en el cromosoma humano 19q13.4 (Biassoni et al., 2001). Cada una en estadios tempranos de la gestación, pero sus capacidades funcionales
de estas glucoproteínas del tipo I reconoce un grupo alélico diferente difieren de las de los PMN del adulto. Son detectables células progeni-
de proteínas codificadas por el HLA-A, el HLA-B, el HLA-C o el toras comprometidas en la maduración de los linajes del granulocito
HLA-G, y cada KIR se expresa solo en un subgrupo de linfocitos NK. o del macrófago (unidades formadoras de colonias de granulocitos y
Otra familia de genes de receptores similares a Ig, denominada ILT, macrófagos) en el hígado fetal humano entre las 6 y las 12 semanas de
está presente cerca del locus KIR en 19q13.3. Estos receptores no están gestación en proporciones similares a las de la médula ósea del adulto
tan restringidos como los KIR y se unen a múltiples moléculas de la (Christensen, 1989). La sangre fetal humana tiene unidades formadoras
clase I del HLA. Un tercer locus de gen de receptor inhibidor está en el de colonias de granulocitos y macrófagos detectables desde las 12
cromosoma 12p12-p13 y codifica una lectina del tipo C heterodimérica semanas de gestación hasta el término (Christensen, 1989). Aunque
inhibidora llamada CD94/NKG2, que se une al HLA-E. Estos KIR, estas células progenitoras son detectables en el feto y el recién nacido,
receptores ILT y moléculas CD94/NGK2 con largas colas citoplásmicas se han demostrado diferencias entre PMN del adulto y maduros (en
y dos estructuras tirosínicas de inhibición del receptor inmunitario la transducción de señales, la expresión de proteínas en la superficie
(ITIM, immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs) actúan como celular, la rigidez del citoesqueleto, la rodadura, la adhesión, la con-
receptores inhibidores. Al fosforilarse, las dos ITIM reclutan y activan tracción de los microfilamentos, la transmigración, el metabolismo del
fosfatasas con un dominio homólogo a Src 2 (SH2), que inhiben la oxígeno, los mecanismos antioxidantes intracelulares y la formación
cascada de activación inducida por la cinasa (Ravetch y Lanier, 2000). de trampas extracelulares del neutrófilo) (Hill, 1987; Carr, 2000;
El miembro de la familia KIR KIR2DL4 es diferente de otros KIR en Henneke y Berner, 2006; Levy, 2007; Yost et al., 2009). La magnitud
estructura y distribución. KIR2DL4 se une al HLA-G y tiene una sola de las diferencias funcionales entre los PMN se correlaciona con la
ITIM en la cola citoplásmica y una lisina en la región transmembrana, madurez del recién nacido y comienza a disminuir a las pocas semanas
que posibilita la asociación a proteínas adaptadoras. Este receptor inhi- del nacimiento (Carr, 2000).
bidor se encontró en todos los linfocitos NK deciduales en la placenta Además de las diferencias intrínsecas que dependen de la edad en la
a término, pero no en los linfocitos NK maternos circulantes, lo que función de los PMN, factores solubles extrínsecos también dependien-
sugiere que la expresión de KIR2DL4 se induce durante el embarazo tes de la edad pueden regular la inducción de funciones específicas y la
(Rajagopalan y Long, 1999). maduración de estas células a lo largo del desarrollo (Christensen, 1989;
Otros KIR o miembros de la superfamilia de receptores lectina del Pettengill et al., 2014). Por ejemplo, las bajas concentraciones del com-
tipo C son receptores activadores (Moretta et al., 2001). Estos recep- ponente quimiotáctico del complemento C5a en los sueros neonatales
tores carecen de la cola citoplásmica larga de los receptores inhibidores podría alterar el establecimiento de los gradientes quimiotácticos en las
y, por lo tanto, no contienen ITIM. En su lugar, tienen un aminoácido zonas de inflamación. Además, las concentraciones altas en el plasma
cargado en la región transmembrana que posibilita la asociación del sanguíneo neonatal humano de adenosina (Pettengill et al., 2013), un
receptor a la molécula adaptadora DAP12 (Lanier et al., 1998). Este metabolito purínico endógeno que actúa a través de receptores para
adaptador contiene unas estructuras tirosínicas de activación del recep- adenosina con siete dominios transmembrana para inhibir las respuestas
tor inmunitario (ITAM; immunoreceptor tyrosine-based activation motif), inflamatorias del leucocito, podrían contribuir a la inhibición de la
lo que permite a estos receptores activar los linfocitos NK. El papel función de los neutrófilos del recién nacido.
fisiológico de estos receptores activadores específicos frente a la clase I La infección bacteriana sistémica de los recién nacidos se acompaña
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del HLA sigue siendo desconocido. Los receptores activadores del lin- con frecuencia de una neutropenia profunda, lo que ha promovido el
focito NK son también los receptores de la citotoxicidad natural (NKp46, estudio de la cinética del neutrófilo en los recién nacidos infectados
NKp30, NKp44), proteínas que son miembros de la superfamilia de (Santos et al., 1980; Christensen et al., 1982). Estos estudios han
Ig con escasa similitud entre sí y con otros receptores del linfocito NK señalado diversos mecanismos reguladores madurativos específicos
(Moretta et al., 2001). Estos receptores son muy específicos de los necesarios para la movilización de la respuesta del neutrófilo a la infec-
linfocitos NK y parecen interactuar con moléculas distintas al HLA. ción. La falta de precursores detectables del neutrófilo en los aspirados
El CD244 (2B4) es un miembro de la familia de receptores de la de médula ósea de los recién nacidos infectados y la neutropenia sis-
molécula de activación de las señales del linfocito (SLAM) expresada témica motivaron estudios del tratamiento restitutivo de neutrófilos en
en todos los linfocitos NK humanos (Ma et al., 2007). Al interaccio- los recién nacidos neutropénicos infectados (Christensen et al., 1980).
nar con el ligando CD48 situado en las células diana, las señales del Aunque este método ha tenido éxito en algunos casos, los resultados no
linfocito NK proceden por medio de interacciones entre la estructura han sido siempre beneficiosos, y una revisión de Cochrane sugiere la
tirosínica de cambio del receptor inmunitario (ITSM, immunoreceptor necesidad de realizar ensayos multicéntricos con la adecuada potencia
tyrosine-based switch motif) (estructura de cambio) en la cola citoplás- sobre las transfusiones de granulocitos en recién nacidos sépticos neu-
mica del CD244 y una de las dos proteínas adaptadoras que contienen tropénicos (Pammi y Brocklehurst, 2011). El metaanálisis que apunta a
el dominio SH2, la proteína asociada a la SLAM (SAP) y el transcrito 2 que el factor estimulante de colonias de granulocitos o de granulocitos

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462 PA RT E I X Inmunología e infecciones

y macrófagos pueden reducir la mortalidad en recién nacidos cuando diferenciación en células secretoras de anticuerpos; los que participan
la infección sistémica se acompaña de una neutropenia grave requiere en la inmunidad de tipo innato y actúan pronto en las respuestas
confirmación en ensayos con la potencia adecuada (Carr et al., 2003). inmunitarias, como los linfocitos B de la zona marginal, y los que
La heterogeneidad en la repercusión de la modulación del neutrófilo tienen una función supresora reguladora («linfocitos Breg»).
puede reflejar la importancia de la individualización de las interven- Todos los linajes principales de linfocitos, que incluyen los linfocitos
ciones inmunológicas en función del trasfondo génico, el estadio de T, los linfocitos B y las ILC, que carecen de receptores específicos
desarrollo y el microorganismo patógeno que se está tratando. frente al antígeno y comprenden a los linfocitos NK (Hazenberg y
Spits, 2014), se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas
Monocitos, macrófagos y células dendríticas (HSC, hematopoietic stem cells) pluripotentes CD34+CD38dim, que se
Son detectables células comprometidas en madurar en fagocitos, inclui- encuentran en el hígado fetal y en la médula ósea en un nicho perivas-
dos los granulocitos o los monocitos-macrófagos, en el hígado fetal cular (Chen et al., 2016; fig. 36.5). El proceso de diferenciación del
humano a las 6 semanas de gestación y en la sangre fetal periférica a linfocito y de la hematopoyesis se ha visto tradicionalmente como
las 15 semanas de gestación. Al contrario que los granulocitos, cuya un estrechamiento progresivo lineal del potencial de diferenciación
semivida tisular es de horas a días, los macrófagos migran a los tejidos basado en la expresión secuencial de reguladores específicos de la trans-
y residen allí durante semanas a meses. De una forma que depende del cripción. Sin embargo, estudios recientes indican que las vías de desa-
tejido en que estén, estas células regulan la disponibilidad de múltiples rrollo de los linajes mielocítico, eritrocítico y megacariocítico humanos
factores, como proteasas, antiproteasas, prostaglandinas, factores de pueden sufrir cambios importantes durante la ontogenia. Por ejem-
crecimiento, intermediarios reactivos del oxígeno y una gran variedad plo, en el hígado fetal, las HSC y sus derivados celulares progenitores
de citocinas y quimiocinas. Es importante que los monocitos puedan CD34+CD38+ tienen una proporción similar de linaje multipotente
migrar desde el torrente sanguíneo a los tejidos, convirtiéndose en DC frente a unipotente, mientras que en la médula ósea, que es el lugar
tisulares. Los monocitos, los macrófagos y las DC comparten la capaci- definitivo de hematopoyesis desde el segundo trimestre de gestación,
dad de presentar antígenos a los linfocitos T, con lo que desencadenan las células progenitoras CD34+CD38+ tienen predominantemente un
las respuestas inmunitarias adaptativas clásicas. potencial unipotente (Notta et al., 2016). Otro ejemplo es que las HSC
Comparados con sus correlatos en el adulto, los monocitos, los de la SCU tiene un mayor potencial para diferenciarse en el linaje T
macrófagos y las DC del recién nacido demuestran una quimiotaxia que las HSC de la médula ósea del adulto (De Smedt et al., 2011).
y fagocitosis reducidas, así como diferentes señales de los TLR que
se polarizan hacia la producción de citocinas Th2 y antiinflamatorias Linfocitos T
(Kollmann et al., 2012). La diferente función de las APC del recién Desarrollo del timocito
nacido refleja características intrínsecas, incluida una reestructuración La mayoría de los linfocitos T se desarrollan en el timo, que engloba
reducida del nucleosoma para la producción de IL-12 p70 (Goriely tipos celulares de origen no hematopoyético, como las células epite-
et al., 2004), así como los efectos moduladores de factores extrínsecos liales, así como múltiples tipos de células de origen hematopoyético,
dependientes de la edad, como el metabolito purínico antiinflamatorio como los linfocitos T inmaduros en desarrollo o timocitos, las DC,
adenosina, cuya concentración está relativamente elevada en el plasma los fagocitos mononucleares y un pequeño número de linfocitos B.
de la SCU del recién nacido humano (Pettengill et al., 2013, 2014). Las células epiteliales tímicas derivan de la tercera hendidura braquial
Una bibliografía médica creciente refiere que la estimulación de y de la tercera y cuarta bolsas braquiales, un proceso que se ve alterado
los monocitos da lugar a un cambio en el «punto de ajuste» innato, en el síndrome de DiGeorge, que da lugar a una hipoplasia epitelial
de manera que se alteran las respuestas a estímulos posteriores (Saeed tímica. Los lóbulos tímicos pueden dividirse en cuatro regiones, que, de
et al., 2014). Este fenómeno, que refleja las características adaptativas fuera a dentro, son la región subcapsular, la corteza, la unión cortico­
del sistema inmunitario innato que están mediadas por cambios epi- medular y la médula. Los protimocitos, que son células linfocíticas
genéticos, se ha denominado inmunidad entrenada (Netea y van der CD34+CD38+CD62L+ derivadas de la médula ósea, tienen la capaci-
Meer, 2017) y podría contribuir a los efectos beneficiosos heterólogos dad de comprometerse en los linajes de linfocitos T y otros linfocitos
(«inespecíficos») de las vacunas de microorganismos vivos atenuados dependiendo de las señales de instrucción que reciban (Spits, 2002).
(Goodridge et al., 2016). Queda mucho por saberse del ámbito, la Los protimocitos circulantes entran en el timo a través de vasos exis-
ontogenia y los mecanismos que subyacen al entrenamiento innato y tentes en la unión corticomedular. El protimocito se convierte en un
la memoria innata. linaje de linfocitos T por la unión de su receptor de superficie notch 1
a ligandos mostrados en el epitelio del timo, como el ligando 4 similar
Inmunidad adaptativa a δ. Esta unión conduce a la expresión en la superficie de CD1 y su
diferenciación en un prolinfocito T que migra a la región subcapsular
Los linfocitos T y B específicos frente a antígenos portadores de TCR justo por debajo de la cápsula externa.
y BCR, respectivamente, desempeñan múltiples funciones cruciales en El prolinfocito T subcapsular expresa todas las proteínas internas
la inmunidad adaptativa. Los linfocitos T que responden a un antígeno necesarias para la recombinación V(D)J, como el gen activador de
específico secretan citocinas y matan a las células diana infectadas y a la recombinasa 1 (RAG1) y el RAG2, que producen roturas en el
las células tumorales mediante la citotoxicidad celular. Estas funciones ADN bicatenario; las proteínas implicadas en la reparación y unión
de los linfocitos T CD4 y CD8 dependen de que sus TCR reconozcan de extremos no homólogos (p. ej., artemisia, XLF [cernunnos] y ligasa
específicamente péptidos antigénicos unidos a moléculas del MHC. del ADN IV), y las esenciales para la generación de diversidad de la
Varias poblaciones de linfocitos T muestran una expresión más res- unión en la región determinante de la complementariedad (CDR) 3
tringida de TCR que reconocen ligandos diferentes al péptido/MHC (p. ej., desoxinucleotidiltransferasa terminal [TdT]). La CDR3, que
y tienen una función más de tipo innato temprana en la respuesta es la que tiene la secuencia aminoacídica más variable, se localiza en el
inmunitaria; entre ellas están los linfocitos T NK (NKT), los linfocitos centro de la zona de unión al antígeno específico de los TCR y los BCR.
T invariables asociados a las mucosas (MAIT) y los linfocitos T que El prolinfocito T carece de la mayoría de las proteínas de la superficie
expresan el TCR γδ (linfocitos T γδ). Como ya se ha comentado en celular características de los linfocitos T periféricos maduros, como el
el apartado «Papel de los linfocitos T reguladores en el embarazo», los CD3, el CD4 y el CD8, y se llama, por lo tanto, timocito triplemente
linfocitos Treg CD4+ sirven de inhibidores de las respuestas efectoras. negativo (fig. 36.6). El prolinfocito T es el primer estadio en el que
De manera análoga, los linfocitos B específicos frente al antígeno pue- hay un reordenamiento VDJ de los locus del gen del TCR, y donde el
den dividirse en poblaciones que participan en la respuesta inmunitaria reordenamiento del gen del TCRγ se produce con mayor frecuencia
tradicional y que dependen de la ayuda del linfocito T CD4 para su (Sherwood et al., 2011). Si este reordenamiento es productivo (es decir,

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 463

• Figura 36.5  Diferenciación mielocítica y linfocítica en la médula ósea, la sangre y los tejidos.
CDP, progenitor comprometido en célula dendrítica; CFU-GM, unidad formadora de colonias de
granulocitos-macrófagos; CMP, progenitor mielocítico común; LMPP, progenitor multipotente con
condicionamiento linfocítico; NK, citolítico natural.
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es capaz de expresar una cadena proteína TCRγ completa) y el timocito la unión a tirosina cinasas, como Lck y la proteína de 70 kDa ligada a
sufre después un ordenamiento productivo del gen TCRδ, se expresa la cadena ζ (ZAP-70), que generan señales intracelulares que conducen
un heterodímero TCR γδ en la superficie celular, lo que permite al a la inducción de genes diana (Lopez-Rodriguez et al., 2015). Estas
timocito diferenciarse en un linfocito T γδ maduro que migra desde señales dirigen al prelinfocito T a: 1) la proliferación; 2) la expresión
el timo a la periferia. Con mayor frecuencia (> 95% de las veces), de CD4 y CD8 con lo que se convierten en timocitos doblemente
estos reordenamientos de los genes del TCRγ y del TCRδ no son positivos (CD4+CD8+); 3) la migración desde la zona subcapsular a la
productivos, y el prolinfocito T intenta un reordenamiento del gen de la corteza del timo, y 4) el comienzo del reordenamiento del locus de la
cadena TCRβ. Si este ordenamiento es productivo, se expresa la cadena cadena TCRα (v. fig. 36.6).
TCRβ en la superficie celular asociada a una cadena α del prolinfocito El reordenamiento del gen de la cadena TCRα por los timocitos
T invariable formando el complejo pre-TCR, que define el estadio CD4+CD8+ es un proceso en dos pasos en el que primero hay una
de prelinfocito T de desarrollo. Como el TCR maduro, el pre-TCR eliminación interna de un segmento Ψδ rec que se une a segmentos
se asocia al complejo CD3 de proteínas, que comprende las cadenas Vα sin reordenar próximos a segmentos Jα y a la región constante Cα
CD3γ, CD3δ, CD3ε y CD3ζ, todas con colas citoplásmicas que (Hazenberg et al., 2001). El ADN intermedio, que se corta en forma
contienen secuencias específicas de aminoácidos llamadas ITAM. Estas de producto circular con secuencias de unión señal fusionadas, se deno-
ITAM sirven de dianas moleculares para la fosforilación de tirosinas y mina círculos de escisión de la señal de unión del receptor de linfocitos T

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464 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 36.6  Estadios del desarrollo del timocito humano que expresa el receptor del linfocito T αβ.
Los protimocitos de la médula ósea o, antes del tercer trimestre, del hígado fetal, que expresan CD34,
CD38 y ligando de CD62 (CD62L), pero carecen de CD4, CD8 o CD3/receptor de linfocito T (TCR),
entran en el timo a través de los vasos en la unión entre la corteza tímica y la médula. Se diferencian en
timocitos TCR+ αβ progresivamente más maduros, definidos por su patrón de expresión de TCR αβ CD3,
CD4, CD8 y CD38. La proteína tirosina cinasa 7 (PTK7) se expresa a lo largo del desarrollo del timocito.
El gen de la cadena TCRβ y después el de la cadena TCRα se reorganizan en la parte externa de la
corteza. La selección positiva tiene lugar sobre todo en la parte central de la corteza tímica mediante
la interacción con las células epiteliales tímicas que expresan las proteínas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de las clases I y II, y la selección negativa se produce sobre todo en la
médula mediante la interacción con las células dendríticas tímicas que muestran el MHC asociado
a péptidos propios que derivan de las células epiteliales tímicas medulares. Tras estos procesos de
selección, los timocitos medulares migran a la circulación y colonizan los órganos linfáticos periféricos
como linfocitos T CD4 y CD8 con niveles altos de TCR αβ/CD3. Estos migrantes tímicos recientes
(RTE) también tienen un alto contenido de círculos de escisión de la señal de unión del receptor de
linfocitos T (sjTREC), que son un producto circular del reordenamiento del gen del TCR (v. fig. 36.7).
En los adultos, la mayoría de los RTE expresan en su superficie una cantidad modesta de PTK7, pero
probablemente carecen de CD38. Por el contrario, en los recién nacidos, la mayoría de los linfocitos T
periféricos expresan en su superficie mucho PTK7 y CD38, y tienen cantidades relativamente altas de
sjTREC en comparación con los linfocitos T periféricos del adulto.

(sjTREC), y es muy estable dentro de la célula (fig. 36.7). El contenido neonatal con una menor producción de linfocitos T en el timo, como
de sjTREC del linaje de linfocitos T se reduce posteriormente debido a ocurre en la mayoría de las formas de inmunodeficiencia combinada
la proliferación celular, que en condiciones normales es mínima hasta grave (IDCG) (v. «Inmunodeficiencias específicas en el recién nacido
que el linfocito T maduro sufre una proliferación clonal inducida por y su diagnóstico»).
la activación desencadenada por su antígeno. De esto modo, la medida Los timocitos doblemente positivos que tienen reordenamientos
del contenido de sjTREC en los linfocitos T de la sangre periférica es productivos de genes de cadenas TCRα sustituyen su pre-TCR por un
una evaluación indirecta, pero útil, de la idoneidad de la producción de TCR que consiste en un heterodímero TCR αβ asociado a las proteínas
nuevos linfocitos T por el timo. La medida de las sjTREC en muestras CD3 (v. fig. 36.6). El siguiente punto de control importante del desa-
de sangre neonatal se utiliza habitualmente en EE. UU. para el cribado rrollo del timocito es la selección positiva, en la que se pone a prueba al

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 465

• Figura 36.7  El reordenamiento secuencial del receptor de los locus génicos del linfocito T (TCR) α/δ
genera círculos de escisión de la señal de unión del receptor de linfocitos T (sjTREC) y reordenamientos
de Vα-Jα. El reordenamiento del segmento δRec al segmento Jα compromete el timocito en el linaje
de TCR αβ, ya que esto elimina los segmentos C y J necesarios para codificar una cadena TCRδ
productiva. El reordenamiento δRec-ΨJα genera también un sjTREC, que se suele usar para medir
el origen tímico reciente de las poblaciones de linfocitos T periféricos. El reordenamiento δRec-ΨJα
y la escisión de un sjTREC se sigue de reordenamientos TCRα (Vα-Jα), que, si son productivos, dan
lugar a la expresión de un complejo TCR αβ/CD3 en la superficie celular del timocito. La mayoría de
los timocitos que expresan TCR αβ tienen signos moleculares de reordenamientos no productivos de
porciones del locus del gen del TCRδ (no se muestra).

TCR αβ del timocito CD4+CD8+ para ver si tiene afinidad significativa antígeno, como la secreción de IL-2 y la expresión del ligando del
por alelos del MHC de la clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C en seres CD40 (CD40L). Los timocitos CD4+CD8+ con TCR que reciben
humanos) o por alelos del MHC de la clase II (HLA-DR, HLA-DP señales de supervivencia del MHC de la clase I/péptido dejan de expre-
y HLA-DQ en seres humanos) expresados por las células epiteliales sar CD4 y aumentan la expresión de CD3, con lo que se convierten
corticales del timo (TCE). Todas las moléculas del MHC de las clases en timocitos CD4–CD8–; también empiezan a expresar genes que son
I y II durante su biosíntesis tienen péptidos cargados en sus hendi- característicos de los linfocitos T CD8 periféricos y que son necesarios
duras de unión al péptido. Sin infección o vacunación con proteínas para su capacidad de convertirse en células tóxicas inducida por el
extrañas, estos péptidos derivan de proteínas propias, como es el caso antígeno. Estos resultados específicos del timocito CD4+CD8– frente
del MHC de las células TCE. Los estudios en múridos indican que al timocito CD4–CD8+ de selección positiva están dirigidos por los
pueden generarse péptidos unidos a MHC de la clase I especializados factores de transcripción maestros ThPOK y Runx3, respectivamente
a un tipo especial de proteosoma expresado por las células TCE (el (Taniuchi, 2016). En casos donde el TCR de los timocitos CD4+CD8–
timoproteosoma) y que desempeñan una función importante en el recibe valores muy altos de señales, los timocitos corticales doblemente
aumento de la reactividad al antígeno de los linfocitos T periféricos positivos sufren la apoptosis (Hogquist y Jameson, 2014).
maduros (Takada et al., 2015). En la selección positiva, los timocitos Un pequeño subgrupo de timocitos portadores de cadenas TCRα
con TCR capaces de unirse a los complejos MHC/péptido en las que contienen los segmentos Vα24Jα18 asociados a cadenas TCRβ que
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células TCE con suficiente afinidad para generar señales intracelulares contienen Vβ11 interactúan con una afinidad relativamente alta con
mueren por apoptosis, la vía por defecto. En los casos donde la unión el CD1d, una proteína similar a la clase I del MHC que se expresa
del TCR al MHC genera una señal relativamente débil a moderada, en los timocitos doblemente positivos (Van Kaer et al., 2016). Esta
se selecciona positivamente al timocito para que sobreviva. Una gran interacción del TCR conduce a la selección de los timocitos positivos
variedad de señales «analógicas» desde relativamente débiles a medias para convertirse en células del linaje NKT, que se diferencian desde el
se convierten gracias a la acción de proteínas transmisoras de señales punto de vista funcional de los linfocitos T tradicionales en que tienen
intracelulares Themis en un resultado único «digital» de supervivencia la capacidad de secretar con rapidez grandes cantidades de citocinas,
y maduración del timocito (Gascoigne y Acuto, 2015). como IFN-γ e IL-4, durante la primera fase de la respuesta inmunitaria
Los timocitos CD4+CD8+ con TCR que reciben señales de super- innata frente a los microorganismos patógenos (Brigl et al., 2011).
vivencia del MHC de la clase II/péptido dejan de expresar CD8 y Otro subgrupo de timocitos portadores de cadenas TCRα con
aumentan la expresión de CD3, con lo que se convierten en timocitos segmentos Vα7.2-Jα33 unidos a cadenas TCRβ que usan Vβ2 o Vβ13
CD4+CD8– que son CD3alto. Los timocitos CD4+CD8– también interacciona con alta afinidad con una proteína similar al MHC de la
empiezan a adquirir un patrón de expresión génica característica clase I, la MR1, situada en las células hematopoyéticas, lo que da lugar
de los linfocitos T CD4 periféricos maduros que es necesario para a la selección positiva de los linfocitos MAIT (Martin et al., 2009). Los
su capacidad de llevar a cabo funciones efectoras inducidas por el linfocitos MAIT, que son sobre todo de una sola positividad CD8, se

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466 PA RT E I X Inmunología e infecciones

encuentran en los tejidos mucosos, como el intestino, el pulmón y el cardíaca abierta por una cardiopatía congénita o para el tratamiento de
hígado (Liuzzi et al., 2015). ciertas enfermedades autoinmunitarias, como la miastenia grave) da
Los timocitos de una sola positividad CD4+CD8– o CD4–CD8+ lugar a una pérdida sustancial de linfocitos T indiferenciados, inclui-
seleccionados de forma positiva pasan a la médula, donde sufren un dos los RTE PTK7+ (Haines et al., 2009) y de los RTE que expresan
último proceso de selección antes de migrar del timo como linfocitos CXCL8 (van den Broek et al., 2016). La timectomía también da lugar
T CD4 y CD8, llamado selección negativa. Este proceso de selección, a un compartimento de linfocitos T de memoria oligoclonales (Prelog
que es un mecanismo importante para mantener la tolerancia de los et al., 2009; Sauce et al., 2009). Algunos niños a los que se ha realizado
linfocitos T frente a péptidos derivados de proteínas propias, implica una timectomía neonatal parecen regenerar tejido tímico, que se asocia a
la exposición de los timocitos maduros a APC medulares que expresan la readquisición de linfocitos T indiferenciados con características de RTE
un repertorio muy diverso de péptidos derivados de proteínas propias. (van den Broek et al., 2016). En los sujetos que no recuperan la función
Estas proteínas propias incluyen las que se expresan normalmente tímica, el proceso de decaimiento se acelera con la infección crónica por
solo en ciertos tejidos (p. ej., péptidos derivados de la insulina, que el citomegalovirus (CMV), que da lugar a un fenotipo senescente de
producen las células β de los islotes pancreáticos, o de la hormona linfocitos T similar al observado en los sujetos de edad avanzada y que se
paratiroidea) o las que son características solo de ciertos estadios de acompaña de una mayor morbilidad y mortalidad (Wikby et al., 2006).
desarrollo temprano (Derbinski y Kyewski, 2010). Este patrón inusual Los linfocitos T indiferenciados del compartimento linfático periférico
de expresión de proteínas por las DC medulares y los linfocitos B es pueden sufrir una expansión homeostática en respuesta a las citocinas,
el resultado de proteínas nucleares, como las codificadas por los genes como la IL-7, y esta proliferación puede ser particularmente importante
del regulador autoinmunitario (De Martino et al., 2016) y FezF1 en estados morbosos que reducen la producción de RTE y provocan una
(Takaba et al., 2015), que liberan al azar la represión transcripcional profunda linfopenia periférica, como el tratamiento con quimioterapia o
de genes específicos de tejidos regulados por el grado de desarrollo. la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
A los timocitos que reciben valores altos de señales de péptidos deriva-
dos de proteínas propias se les induce a sufrir una apoptosis, mientras Activación de linfocitos T CD4 indiferenciados en linfocitos T
que los grados intermedios de señales en los timocitos CD4+CD8– dan efectores Th1, Th2, Th17 y cooperadores foliculares
lugar a su diferenciación en linfocitos Treg (Perry y Hsieh, 2016). De La activación de los linfocitos T indiferenciados exige una cascada de
este modo, los linfocitos Treg derivados del timo tienen un TCR que señales moleculares compleja que implica la reorganización de molécu­
muestra una sustancial afinidad por proteínas propias expresadas en las señal de la membrana del linfocito T en una «sinapsis inmunitaria» en la
tejidos específicos o en determinadas fases del desarrollo. que las APC llevan el MHC/péptido (Smith-Garvin et al., 2009). Para
la activación del linfocito T indiferenciado, son particularmente eficaces
Migrantes tímicos recientes y el compartimento como APC las DC CD11c+. La unión del TCR al MHC/péptido con
de linfocitos T indiferenciados alta afinidad da lugar a la fosforilación de componentes del complejo
Tras la selección negativa, los timocitos maduros de una sola positividad CD3 asociado al TCR αβ. Las proteínas CD3 contienen colas citoplás-
sufren una maduración adicional antes de salir del timo como linfocitos micas con secuencias específicas de aminoácidos llamadas ITAM, que
T indiferenciados (naïve) migrantes tímicos recientes (RTE), incluida sirven de objetivos moleculares para la tirosina cinasa Lck. Se cree que
la mayor expresión del receptor 7 para la quimiocina CC (CCR7), la la cadena CD3ζ es el componente más crítico y se encuentra en forma
cadena α del receptor para la IL-7 (CD127), la selectina L (CD62L) y la de homodímero. La cadena CD3ζ con la tirosina fosforilada se une a la
proteína que interacciona con Smad (Hogquist et al., 2015). En los seres tirosina cinasa ZAP-70, que fosforila a su vez al ligador para la activación
humanos, esta maduración también comprende la menor expresión de de los linfocitos T, una gran proteína que sirve de dársena para múltiples
la isoforma CD45R0 y la mayor expresión de la isoforma CD45RA de la moléculas transmisoras de señales. La activación completa del linfocito
tirosina de proteína fosfatasa CD45. El timocito completamente maduro T indiferenciado exige además la coestimulación mediante la unión
entonces entra en la circulación como linfocito T indiferenciado RTE que del CD28 presente en la superficie celular del linfocito T al CD80 o el
es CD45RA+CD45R0–CCR7+CD62L+ y que conserva la expresión en CD86 situado en la APC. Juntas, las señales generadas por el TCR y
su superficie de la proteína tirosina cinasa 7 (PTK7), una proteína que se el CD28 dan lugar a la activación de varias vías paralelas transmisoras
expresa mucho durante el desarrollo intratímico (Haines et al., 2009). El de señales, incluidas las de la calcineurina-NFAT, Ras-AP-1 (fos/jun) y
linfocito T indiferenciado RTE recircula entre el tejido linfático periférico la proteína cinasa C δ-factor nuclear kB (NF-kB), que dan lugar a la
y la sangre. La entrada de los linfocitos T indiferenciados circulantes impli- entrada de los factores de transcripción factor nuclear de los linfocitos T
ca la interacción de moléculas de adhesión situadas en la superficie celular activados (NFAT), proteína activadora 1 (AP-1) y NF-kB en el núcleo,
del linfocito, como la selectina L (CD62L), con sialomucinas expresadas donde se unen a elementos reguladores en cis de cientos de genes y
en las vénulas de endotelio alto y el TCR para la quimiocina CCR7, con sus alteran su transcripción (Smith-Garvin et al., 2009).
ligandos para quimiocinas, que se expresan dentro de los tejidos linfáticos Tras su activación, los linfocitos T CD4 indiferenciados se dife-
periféricos. Los linfocitos T indiferenciados RTE sufren una maduración rencian en linfocitos Th1, Th2, Th17 o T cooperadores foliculares
postímica independiente del antígeno en un período de varios meses con (Tfh) (Zhu et al., 2010; Crotty, 2014). También puede producirse la
la pérdida de PTK7, un descenso de la capacidad de producción de la diferenciación en linfocitos Treg periféricos, células que se exponen
quimiocina inducida por la activación (estructura C-X-C) 1 (CXCL) 8 en el apartado «Linfocitos T reguladores». Cada uno de estos tipos
(IL-8) (van den Broek et al., 2016) y un incremento en la capacidad para la de linfocitos T CD4 se define por factores de transcripción maestros
producción de IFN-γ (Haines et al., 2009). Los linfocitos T indiferenciados prototípicos y por la secreción de un perfil característico de citocinas
RTE PTK7+ también sufren dos divisiones celulares homeostáticas como en respuesta a la estimulación antigénica y la expresión de receptores
parte de esta maduración (Haines et al., 2009). particulares para quimiocinas. El ambiente citocínico producido por
En el embrión humano, los primeros linfocitos T maduros indife- células diferentes a los linfocitos T en la zona durante la presentación
renciados aparecen en la circulación y en los órganos linfáticos aproxi- del antígeno es un factor importante que influye en el destino del
madamente a las 11-12 semanas de desarrollo embrionario, y se han linfocito T indiferenciado tras su activación.
encontrado en el intestino fetal a las 11 semanas de gestación (Spencer Los linfocitos Th1 activados secretan IFN-γ, que es la citocina Th1
et al., 1986; Blom et al., 1998). La timopoyesis continúa al menos característica, la IL-2, la linfotoxina α y el TNF-α, y además expresan
hasta los 40 años de edad, como indican la presencia de RTE PTK7+ en la superficie CD40L (CD154). La IL-12 producida por las DC y
circulantes (Haines et al., 2009) y los resultados de estudios de marcado el IFN-γ producido por los linfocitos NK promueven el desarrollo de
metabólico con deuterio (Vrisekoop et al., 2008). La timectomía al Th1 mediante un mecanismo dependiente del transductor de la señal y
principio de la vida (p. ej., como parte de una intervención quirúrgica activador de la transcripción 4 (STAT4), y esto da lugar a la expresión

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 467

del factor de transcripción maestro T-bet. Las respuestas Th1 son gene- la diferenciación de los linfocitos T CD4 indiferenciados humanos
ralmente proinflamatorias, y la secreción de IFN-γ es particularmente neonatales en linfocitos Tfh es tan fuerte como la de los niños y adul-
importante para activar los fagocitos mononucleares para que controlen tos. Sin embargo, la observación de que los lactantes de corta edad,
las bacterias patógenas intracelulares, como Mycobacteria, Salmonella comparados con los niños más mayores, tienen una menor respuesta
y Listeria. El IFN-γ también aumenta la expresión del MHC, lo que primaria de anticuerpos frente a antígenos proteínicos, como la vacuna
puede ser particularmente importante para contrarrestar el intento de la hepatitis B (West, 1989), podría ser un reflejo de una generación
de los virus herpes de evitar ser detectados mediante la producción menos fuerte de linfocitos Tfh tras la vacunación.
de varias proteínas que reducen la presentación del antígeno en las
clases I y II del MHC. Los linfocitos T CD4 humanos neonatales Respuesta de los linfocitos T CD4 efectores a la infección
están sesgados hacia una polarización Th1 respecto a los linfocitos T por el virus del herpes simple
del adulto (Randolph y Lewis, 2006), y este sesgo pueden continuar La infección primaria posnatal del recién nacido humano por el VHS
en la lactancia y contribuir a su mayor vulnerabilidad a la tuberculosis da lugar a menudo a cantidades altas del virus en la sangre con una
grave y diseminada (Vanden Driessche et al., 2013). Los mecanismos enfermedad sistémica grave o la diseminación al sistema nervioso
intrínsecos del linfocito T CD4 (Chen et al., 2006) y los mecanis- central. Por el contrario, estos son acontecimientos inusuales en los
mos intrínsecos de las APC, como una menor expresión de IL-12 lactantes mayores de 4 semanas, lo que hace pensar en una predis-
p70 por las DC neonatales y del lactante (Goriely et al., 2001, 2004), posición única relacionada con la edad que podría reflejar la rápida
parecen contribuir a una amortiguación de la inmunidad Th1. maduración posnatal de mecanismos antivíricos inmunitarios clave.
Los linfocitos Th2 activados secretan IL-4, IL-5 e IL-13 y son impor- Al menos parte de la vulnerabilidad del recién nacido podría deberse
tantes en la respuesta a las infecciones por parásitos multicelulares, como a limitaciones en las respuestas inmunitarias de los linfocitos T CD4
los helmintos, y en las enfermedades alérgicas clásicas en las que está específicos frente al VHS, que están reducidas y retrasadas en cuanto a
elevada la concentración de IgE. Su desarrollo está facilitado por varias la producción de citocinas Th1, comparadas con las de los adultos con
citocinas derivadas de células diferentes a los linfocitos T, particularmente infección primaria por el VHS (Burchett et al., 1992). Las respuestas
de fuentes epiteliales, como la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), de anticuerpos específicas frente al VHS están también reducidas y
la IL-25 y la IL-33, así como la IL-4 producida por los basófilos. Esta retrasadas en los recién nacidos comparados con la infección primaria
IL-4 derivada de células diferentes a los linfocitos T activa el STAT6, del adulto por el VHS (Sullender et al., 1987), lo que sugiere que la
que a su vez induce GATA3, el factor de transcripción maestro para generación de linfocitos Tfh específicos frente al VHS también puede
la diferenciación de Th2 de los linfocitos T CD4 indiferenciados. Las estar relativamente reducida.
citocinas Th2 IL-4 e IL-13 inducen un cambio de clase de cadena pesada
hacia el isotipo IgE (el fenotipo Th2). La IL-5 es un factor de crecimiento
Activación de los linfocitos T CD8 indiferenciados
del eosinófilo y además promueve la supervivencia del eosinófilo en
en linfocitos efectores citolíticos
los tejidos inflamados. La IL-13 promueve la hiperplasia de las células
Los linfocitos T CD8 indiferenciados tienen un fenotipo superficial
caliciformes y la secreción de moco. De este modo, los linfocitos Th2
CD45RA+CD45R0–CD62L+CCR7+ similar a los del subgrupo de
coordinan muchas de las respuestas características de la piel y los tejidos
linfocitos T CD4, y recirculan entre la sangre y el tejido linfático
mucosos frente a la infección parasitaria y los alérgenos. Los linfocitos T
secundario mediante los mismos mecanismos. Como en los linfocitos T
CD4 neonatales murinos parecen tener un sesgo intrínseco hacia la pola-
CD4 indiferenciados, la presentación del antígeno por las DC CD11c+
rización Th2 (Adkins et al., 2004), pero los estudios de laboratorio que
es particularmente eficiente para la activación del linfocito T CD8,
han usado linfocitos T CD4 de SCU humanos y DC alógenas de adulto
lo que da lugar a la adquisición de una función efectora citolítica
como fuente de APC no han observado este sesgo (Chen et al., 2006).
mediada por la perforina y las granzimas y a la expresión de FasL.
Los linfocitos Th17 activados secretan citocinas muy relacionadas,
Muchos linfocitos T CD8 activados secretan además citocinas Th1,
IL-17A e IL-17F, que inducen una mayor expresión de defensinas en
como IFN-γ y TNF-α. Los datos sobre la capacidad de los linfocitos
el epitelio, lo que lleva a una mayor resistencia tisular de la mucosa y
T CD8 indiferenciados neonatales de diferenciarse en células efectoras
la piel a la infección por hongos y bacterias. En los seres humanos, el
capaces de llevar a cabo una acción citotóxica celular y de eliminar
papel más importante de la IL-17 es controlar la infección mucocutánea
células diana infectadas son limitados. En casos de infección congénita
por hongos, en particular por Candida (Okada et al., 2016). La diferen-
por el CMV, se producen respuestas fuertes de linfocitos T CD8 fetales
ciación de los linfocitos T indiferenciados activados en linfocitos Th17
frente al CMV (Marchant et al., 2003), lo que sugiere que esta vía de
la promueven la IL-1β y el TGF-β y citocinas que activan el STAT3,
diferenciación está intacta con una fuente fuerte de estímulo antigénico.
como la IL-6 y la IL-23. El STAT3 activado induce la expresión de
Hay información limitada sobre las respuestas de linfocitos T CD8
RORγt, que es el factor de transcripción maestro para la diferencia-
frente a la infección vírica aguda en los recién nacidos y los lactantes.
ción de los linfocitos Th17 (Bedoya et al., 2013). Además de su papel
Estudios en lactantes de mayor edad y en niños pequeños indican una
en la defensa del huésped, los linfocitos Th17 también participan
respuesta de linfocitos T CD8 específicos frente al CMV relativamente
de forma destacada en la patogenia de la enfermedad inflamatoria
intensa en la infección primaria (Chen et al., 2004).
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intestinal, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y


otras enfermedades autoinmunitarias. La capacidad de los linfocitos
T CD4 indiferenciados del recién nacido a término o prematuro de Respuestas de los linfocitos T de memoria específicos
diferenciarse en linfocitos Th17 parece sólida (Black et al., 2012). Esto frente al antígeno
hace pensar que factores diferentes a la inmunidad alterada del linfocito Los linfocitos T de memoria, que se generan como parte de la respuesta
Th17CD4 contribuyen a una mayor predisposición del recién nacido primaria del linfocito T al antígeno, se definen por la función (es decir,
y del lactante de corta edad a la candidiasis mucocutánea. respuesta efectora más rápida) y por la expresión del fenotipo de superficie
Los linfocitos Tfh activados secretan IL-21 y además expresan CD40L CD45RA–CD45R0+. Un subgrupo de células madre T de memoria
en la superficie, que en ambos casos proporcionan señales esenciales (Tmsc) identificado recientemente, que se diferencia de los linfocitos T
para la activación y diferenciación de los linfocitos B con el fin de que indiferenciados en una fase temprana de la respuesta inmunitaria, parece
produzcan anticuerpos frente a antígenos proteínicos (Crotty, 2014). La desempeñar un papel importante en la generación de linfocitos T CD4
diferenciación de los linfocitos T CD4 indiferenciados en linfocitos Tfh y CD8 memoria específicos frente al antígeno (Gattinoni et al., 2017).
parece verse promovida por la combinación de IL-12, IL-21, IL-23, y Esta generación no parece necesitar una exposición continua de las
TGF-β y la unión del coestimulador inducible del linfocito T (ICOS) Tmsc al antígeno, lo que es responsable de la persistencia de los linfo-
situado en el linfocito T por el ligando de ICOS. No está claro si citos T de memoria durante décadas tras una sola infección aguda por

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468 PA RT E I X Inmunología e infecciones

microorganismos patógenos que fueron eliminados completamente del la diabetes de tipo 1, la enfermedad del injerto contra el huésped y otras
cuerpo. La Tmsc da lugar a linfocitos T de memoria centrales, que tienen enfermedades inmunitarias (Bluestone et al., 2015).
un fenotipo superficial CD45R0+CD62L+CCR7+ y vigilan los tejidos Relevante para la interpretación de modelos animales de inmunolo-
linfáticos periféricos en busca de su antígeno específico. Una segunda gía neonatal, la ontogenia de los linfocitos Treg que expresan FoxP3 está
población de células, llamada linfocitos T de memoria efectores, tiene un mucho más avanzada en los seres humanos que en los ratones (Fontenot
fenotipo superficial CD45R0+CD62L– y expresa varios receptores para et al., 2005). Casi no hay linfocitos Treg FoxP3+ en los ratones recién
quimiocinas aparte de CCR7, y busca su antígeno específico en los tejidos nacidos, mientras que abundan en el timo y los ganglios linfáticos
extralinfáticos. La extensión con la que los linfocitos memoria efectores mesentéricos en el feto humano ya en la vigésima semana de gestación
derivan de los linfocitos memoria centrales o se diferencian directamente (Michaelsson et al., 2006). Parece que las células maternas atraviesan
de las Tmsc sigue sin estar clara. Tanto los linfocitos T de memoria cen- la placenta para residir en los ganglios linfáticos fetales, induciendo el
trales como los efectores recirculan, y un número importante de ambos desarrollo de linfocitos Treg fetales que suprimen la inmunidad frente
subgrupos celulares se encuentran en la sangre. Una cuarta población a los antígenos maternos y probablemente intervienen también en la
de linfocitos memoria, los linfocitos T de memoria residentes (Trm), homeostasis inmunitaria después del nacimiento (Mold et al., 2008).
se encuentra en tejidos extralinfáticos, como la piel y el pulmón, y no Por lo tanto, no parece sorprendente que puedan detectarse linfocitos
recircula en la sangre. En función de estudios realizados en piel murina, los Treg en tejidos neonatales ya en la semana 23 de gestación (Weitkamp
linfocitos Trm y centrales parecen tener en común un origen clonal. Los et al., 2009). Compatible con la mayor concentración de linfocitos Treg
estudios que comparan las respuestas de los linfocitos T CD4 memoria de en los tejidos fetales entre la duodécima y la vigésima semanas de ges-
los recién nacidos y los niños de corta edad con las de los adultos tras una tación, la SCU de niños prematuros nacidos entre las semanas 24 y 31
infección primaria por el CMV sugieren que las respuestas del niño o el de gestación contiene un mayor porcentaje de linfocitos Treg que la de
recién nacido se desvían hacia las respuestas de memoria central en lugar niños nacidos a término (Dirix et al., 2013). Este desequilibrio persiste
de hacia las de memoria efectoras, con una menor producción general de hasta el final de la infancia y podría tener relación con los desafíos
citocinas Th1 (Tu et al., 2004). De forma análoga, la respuesta de linfocitos inmunitarios a los que se enfrenta el niño prematuro. En general, siguen
T CD4 específica frente a la tos ferina de los lactantes tras recibir la serie sin estudiarse bien los acontecimientos madurativos cruciales en el sis-
de vacunas de la difteria, tétanos y tos ferina acelular (DTaP), y la de tema inmunitario en desarrollo que subyacen a la alta vulnerabilidad a
toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tos ferina acelular (TdaP) la infección y la inflamación del niño prematuro (Sharma et al., 2012).
parece desviarse hacia los linfocitos memoria centrales y a una producción
limitada de IFN-γ comparados con los adultos vacunados con TdaP Linfocitos T γδ
(Sharma y Pichichero, 2012). La amortiguación relativa de las respuestas Alrededor del 2-5% de las células del linaje T del timo y de la sangre
de linfocitos memoria Th1 en los lactantes mayores y en los niños se aplica periférica expresan el TCR γδ. A pesar del potencial de alta diversidad
probablemente también al lactante de corta edad y podría contribuir a la del repertorio de TCR γδ, el uso del TCR γδ está muy restringido en
vulnerabilidad de los recién nacidos humanos a la tuberculosis primaria cuanto al uso de segmentos variables (V), de manera que los linfocitos
grave y diseminada (Vyen Driessche et al., 2013). T Vγ9Vδ2 son el subgrupo de linfocitos T γδ predominante en la sangre
periférica del adulto. Los linfocitos T γδ, que pueden ser más del tipo
Linfocitos T reguladores innato o más del tipo adaptativo en su función inmunitaria dependiendo
Los linfocitos Treg tienen un fenotipo de superficie CD25altoCD127bajo del contexto (Vermijlen y Prinz, 2014), pueden producir citocinas de los
y son un subgrupo distinto de linfocitos T CD4 cooperadores cruciales tipos Th1 y Th17, eliminar células infectadas por virus o células diana
para el mantenimiento de la autotolerancia inmunitaria y la homeostasis tumorales mediante citotoxicidad celular e interaccionar con otros tipos
al suprimir respuestas inmunitarias aberrantes o excesivas dañinas para el de células del sistema inmunitario a nivel funcional, como los linfocitos
huésped (Ohkura et al., 2013). Los linfocitos Treg se definen por tener un B y los linfocitos NK. Los linfocitos T Vγ9Vδ2+ son del tipo innato
fenotipo inmunodepresor con una elevada expresión mantenida del factor en su función inmunitaria, en el sentido de que no son activados por
de transcripción FOXP3 y varios otros genes de la firma Treg (Sakaguchi el reconocimiento por su TCR de MHC/péptidos, sino que utilizan
et al., 2013). Las mutaciones en el gen FOXP3 pueden dar lugar a una otros receptores, como el miembro A1 de la subfamilia butirofilina 3
enfermedad autoinmunitaria multiorgánica hereditaria caracterizada a (BTN3A1), para reconocer metabolitos prenilo fosforilados del microor-
nivel clínico por diarrea, diabetes mellitus insulinodependiente, trastornos ganismo y del huésped (llamados en conjunto fosfoantígenos) (Vermijlen
tiroideos y eccema, lo que se llama síndrome ligado al cromosoma X de dia- y Prinz, 2014). Trabajos anteriores señalaron que este predominio de
betes mellitus neonatal, enteropatía y endocrinopatía (Wildin et al., 2001). linfocitos T Vγ9Vδ2 se debía a la expansión posnatal en la respuesta a la
Los linfocitos Treg naturales (tímicos) se desarrollan como un linaje exposición a fosfoantígenos bacterianos. Sin embargo, estudios del feto
distinto en el timo, mientras que los linfocitos Treg inducidos (periféricos) humano sugieren por otra parte que los linfocitos T Vγ9Vδ2 también son
surgen en la periferia a partir de linfocitos T CD4 tradicionales en presencia el subgrupo predominante de linfocitos T γδ en la sangre fetal y, como
de TGF-β, ácido retinoico y antígenos y metabolitos microbianos, como sus correlatos en el adulto, están programados para responder con rapi-
ácidos grasos de cadena corta (Tanoue et al., 2016). Los linfocitos T CD4 dez a fosfoantígenos con la liberación de IFN-γ y citotoxina (Dimova
indiferenciados del feto del segundo trimestre tienden a diferenciarse en et al., 2015). Estas observaciones apuntan a que los metabolitos prenilo
linfocitos Treg periféricos en lugar de en linfocitos efectores comparados fosforilados endógenos son suficientes para tal programación inmuni-
con los linfocitos T CD4 indiferenciados del adulto. Los experimentos con taria de los linfocitos T γδ en el feto. Un ejemplo de una respuesta de
IDCG murina/quimeras humanas sugieren que este sesgo es una caracterís- linfocitos T γδ más adaptativa se ilustra en los linfocitos T Vγ8Vδ1+, que
tica de los linfocitos T CD4 indiferenciados que surgen de HSC fetales en se identificaron por primera vez en fetos con infección congénita por
lugar de HSC de adultos (Mold et al., 2010). No se sabe en qué momento el CMV (Vermijlen et al., 2010). Estos linfocitos T Vγ8Vδ1+ tienen la
de la ontogenia la hematopoyesis cambia de la HSC del tipo fetal a la del capacidad de lisar células diana infectadas por el CMV de una forma que
adulto, lo que plantea la posibilidad de que al menos algunos linfocitos T depende del TCR y tienen el potencial de servir como inmunoterapia
neonatales y de lactantes puedan derivar de HSC fetales y, por ello, tener adoptiva antivírica no restringida por el MHC (p. ej., en el contexto
una función inmunitaria distinta. Se han descrito defectos en la función del trasplante de HSC) (Deniger et al., 2014).
y el número de los linfocitos Treg en una serie de enfermedades autoin-
munitarias diferentes, incluidos la diabetes de tipo 1, el lupus eritematoso Linfocitos T citolíticos naturales
sistémico, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la enfermedad Los linfocitos NKT se nombran así porque expresan TCR αβ junto
inflamatoria intestinal. Se están realizando ensayos clínicos usando la con el CD161 (NKR-P1A), el ortólogo humano de la proteína NK1.1
transferencia de linfocitos Treg expandidos ex vivo para el tratamiento de murina y otros marcadores de linfocitos NK, como CD56, CD57 y

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 469

NKG2D. Al contrario que los linfocitos T αβ tradicionales T, los bacterianos o micóticos de la vía de biosíntesis de la riboflavina que
linfocitos NKT que migran desde el timo a la periferia tienen siempre se unen a MR1 en una zona análoga a la hendidura de unión al pép-
un fenotipo de superficie CD45R0+ y la capacidad de secretar con tido usada por las cadenas pesadas del MHC tradicional de la clase I
rapidez cantidades elevadas de citocinas Th1 y Th2 y de ser portadores (Birkinshaw et al., 2014). Los linfocitos MAIT tienen la capacidad de
de la citotoxicidad celular. Los linfocitos NKT humanos tienen un producir citocinas Th1 y Th17 en respuesta a estímulos policlonales,
repertorio muy restringido de TCR αβ (cadenas TCRα que contienen incluido el tratamiento con IL-12 o IL-18, y también pueden elimi-
segmentos Vα24Jα18 asociados a cadenas TCRβ que contienen segmen- nar células epiteliales infectadas por bacterias mediante citotoxicidad
tos Vβ11) y son seleccionados de forma positiva durante el desarrollo celular. Los linfocitos MAIT constituyen hasta el 10% de los linfoci-
del timocito por la molécula del MHC no clásica CD1d en lugar de tos T αβ circulantes de adultos sanos y tienen siempre un fenotipo
por moléculas del MHC de las clases I o II. El TCR invariante de los superficial memoria (CD45RA–CD45R0+). Los linfocitos MAIT son
linfocitos NKT puede reconocer glucolípidos con enlaces β producidos el tipo de linfocito T αβ predominante en el hígado y en la lámina
de forma endógena, como la β-galactosilceramida, unidos al CD1d, propia del intestino sano (Dusseaux et al., 2011) y también se encuen-
que puedan servir de señal de peligro inducida por microorganismos tran en el tejido pulmonar. Los estudios en múridos han demostrado
(Brennan et al., 2011). El papel del TCR αβ invariante en la inmuni- que los linfocitos MAIT pueden mediar la protección frente a varios
dad del linfocito NKT sigue siendo discutido, y se ha propuesto que la microorganismos patógenos bacterianos, como las micobacterias. Los
activación de estas células por citocinas, como la IL-12, pueda ser más precursores intratímicos del linfocito MAIT, que son CD161altoVα7.2+,
importante para mediar una respuesta inmunitaria de tipo innato (Brigl pero IL-18Rbajo, son detectables a las 18 semanas de gestación. Los
et al., 2011). Puede también producirse la activación dependiente de linfocitos MAIT con fenotipo activado y proliferativo (es decir, IL-18-
NKG2D, pero independiente del TCR de los linfocitos NKT (p. ej., RaltoCD45R0+Ki67+) son fáciles de detectar en el intestino delgado, el
para la actividad citotóxica). Los linfocitos NKT con TCR invariante hígado y el pulmón entre las 18 y 23 semanas de gestación (Leeansyah
pueden dividirse en un subgrupo CD4+(CD8–) que expresa CD62L et al., 2014). Estos linfocitos MAIT intestinales fetales secretan IFN-γ e
y puede recircular por los tejidos linfáticos secundarios y en un sub- IL-22 en respuesta a E. coli y anticuerpos monoclonales anti-CD28. En
grupo de células CD4–CD8– que puede servir sobre todo de células conjunto, estas observaciones sugieren que, aunque los linfocitos MAIT
efectoras en las zonas de inflamación tisular extralinfáticas. Además de fetales se desarrollan sin exponerse a los microorganismos comensales,
su posible papel en la defensa antimicrobiana del huésped, los linfocitos podrían mediar la defensa del huésped frente a infecciones intrauterinas
NKT también pueden estar implicados como inhibidores de ciertas bacterianas y micóticas en los tejidos extralinfáticos. Los linfocitos
respuestas inmunopatológicas mediadas por el linfocito T, ya que la MAIT en la SCU de recién nacidos, que constituyen aproximadamen-
deficiencia relativa de su número se ha asociado a ciertas enfermedades te el 0,7% de los linfocitos T αβ circulantes, tienen un fenotipo de
autoinmunitarias, la enfermedad del injerto contra el huésped tras el superficie (p. ej., CD45RA+) que hace pensar que puedan ser RTE en
trasplante de células hematopoyéticas y el asma. tránsito a los tejidos extralinfáticos, donde maduran y adquieren un
Las células del linaje NKT están presentes en el timo fetal humano fenotipo memoria, como aparentemente ocurre en el feto (Leeansyah
al comienzo del segundo trimestre de gestación, y sus frecuencias et al., 2014).
relativas comparadas con las de otros subgrupos de timocitos declinan
con el aumento de la edad gestacional debido a la rápida expansión Linfocitos B
de los timocitos que se diferencian mediante la selección positiva Los linfocitos B son linfocitos que expresan el BCR, que consiste en
tradicional. Los linfocitos NKT tímicos fetales y posnatales, que son en una Ig de superficie asociada a las moléculas transmisoras de señales
gran medida CD4+CD45R0+, expresan altas cantidades de receptores Igα e Igβ y la tirosina cinasa de Bruton citoplásmica (Btk) (fig. 36.8).
para la IL-7, y su desarrollo parece depender en gran medida de la La unión del BCR al antígeno con alta afinidad da lugar a la activa-
IL-17. Se encuentran poblaciones fetales extratímicas de linfocitos ción del linfocito B y a su expansión clonal y, en algunos casos, a la
NKT en el intestino delgado, donde pueden constituir hasta el 5% de diferenciación terminal del linfocito B en células plasmáticas secretoras
todos los linfocitos T, y en el pulmón, el bazo y los ganglios linfáticos de anticuerpos. Los anticuerpos secretados forman el brazo humoral
mesentéricos (Loh et al., 2014). Los linfocitos NKT que se encuentran del sistema inmunitario y proporcionan la principal forma de pro-
en el intestino delgado fetal se diferencian de los de los tejidos linfáticos tección inmunitaria frente a muchos microorganismos patógenos, en
periféricos fetales en que tienen una mayor capacidad de producir particular durante las fases extracelulares de su ciclo vital. Aunque el
IFN-γ y una expresión reducida de CD62L. Los estudios en múridos compartimento de linfocitos B está bien formado antes del nacimiento,
sugieren que las bacterias comensales pueden ser una fuente importante la diversificación completa del repertorio de anticuerpos y la eficiencia
de expansión y maduración de los linfocitos NKT, pero el hallazgo de de la hipermutación somática, que genera anticuerpos de alta afinidad,
una población de linfocitos NKT humanos con características maduras no se alcanzan hasta el final de la lactancia.
en el intestino fetal antes de su colonización bacteriana sugiere un
mecanismo diferente, como la presentación de glucolípidos endógenos Desarrollo del linfocito B
por CD1d, que se expresa de forma abundante en el intestino fetal. La primera fase del desarrollo del linfocito B, como el desarrollo del lin-
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Los linfocitos NKT circulantes en el recién nacido, el lactante y el focito T, es independiente del antígeno. Los primeros progenitores com-
niño pequeño constituyen aproximadamente el 0,06% de los linfocitos prometidos en el linaje B que no han sufrido la recombinación V(D)J
circulantes, una frecuencia que solo es ligeramente menor que la media de los genes de Ig (prolinfocitos B) expresan CD19, CD34, TdT, RAG1
del 0,2% en la sangre periférica del adulto (Berzins et al., 2005). En y RAG2. Estas células sufren reordenamientos de segmentos génicos de
todas las edades hay una variación individual llamativa de los valores, cadenas pesadas D a J seguidos del reordenamiento V a DJ. Como en el
con frecuencias que van desde menos del 0,001% a más del 0,5% de reordenamiento de genes del TCR, durante este proceso se usa la TdT
los linfocitos circulantes. para insertar nucleótidos entre los segmentos para crear una diversidad de
la unión adicional en la CDR3, que codifica el extremo 3’ del segmento
Linfocitos T invariantes asociados a las mucosas V y los segmentos D y J. La CDR3 es un determinante importante de
Los linfocitos MAIT son una población de linfocitos T αβ CD8+ la especificidad de los anticuerpos ya que forma la porción central de la
o CD8–CD4– que expresan predominantemente una cadena TCRα zona de unión al antígeno. Si el reordenamiento del gen de la cadena
Vα7.2 y Jα33. Son seleccionados de forma positiva durante el desarrollo pesada de Ig es productivo, se expresa en la superficie celular asociada a
tímico por MR1, una proteína similar a la clase I del MHC que se un sustituto de cadena ligera que consta de los polipéptidos V-preB y λ5.
expresa ampliamente en las células hematopoyéticas y epiteliales. El Las células con un reordenamiento del gen de cadena pesada de Ig no
antígeno para el TCR αβ del linfocito MAIT consta de metabolitos funcional o que expresan una cadena pesada de Ig que se ensambla mal

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470 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 36.8  Desarrollo del linfocito B humano. Un progenitor linfocítico común o progenitor multi­
potente con acondicionamiento linfocítico (LMPP) da lugar a un prolinfocito B que expresa CD19 y
CD20 en la superficie celular y que está comprometido en la diferenciación en el linaje de linfocitos B.
El gen de cadena pesada de inmunoglobulina (Ig) sufre un reordenamiento V(D)J y, si es productivo,
la célula del linaje B procede al estadio de prelinfocito B, que expresa un prerreceptor del linfocito B
(pre-BCR). El pre-BCR consta de la cadena pesada de Ig asociada a un sustituto de cadena ligera
que consta de dos polipéptidos –V pre-B y λ5– y las proteínas Igα y Igβ, que son necesarias para
la expresión del complejo receptor y la producción de señales. Las cadenas ligeras de Ig sufren un
reordenamiento en el prelinfocito B y, si es productivo, el prelinfocito B se diferencia en un linfocito B
que expresa un receptor del linfocito B (BCR) que contiene una molécula de Ig madura de superficie.
Btk, tirosina cinasa de Bruton.

• Figura 36.9  Estructura de la inmunoglobulina monomérica. (Modificado de Mix E, Goertsches R, Zett


UKL. Immunoglobulins: basic considerations. J Neurol. 2006;253:V9–V17.)

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 471

con el sustituto de cadena ligera mueren por apoptosis. Las señales del la supervivencia del factor activador del linfocito B (BAFF), un miem-
pre-BCR usan Btk (fig. 36.9), lo que es responsable de que en los casos bro de la superfamilia de ligandos del TNF, que los linfocitos B que
de deficiencia génica de Btk (agammaglobulinemia ligada al cromosoma no son autorreactivos. El subgrupo de linfocitos B de transición está
X) haya una parada en la maduración en el estadio de prelinfocito B. también enriquecido en linfocitos B reguladores, que tienen la capacidad
El siguiente estadio implica el reordenamiento génico VL a JL, y, si es de expresar IL-10 tras un estímulo fuerte y, como los linfocitos Treg,
productivo, la cadena ligera de Ig recién expresada sustituye al sustituto pueden inhibir las respuestas inmunitarias adaptativas.
de cadena ligera. La cadena ligera puede derivar de grupos de genes de La mayoría de los linfocitos B de transición que escapan a la selección
la cadena k (el 60% de los linfocitos B) o de la cadena λ (el 40% de los negativa se convierten en linfocitos B foliculares indiferenciados com-
linfocitos B). El BCR completado es específico frente a un antígeno y pletamente maduros IgMaltoIgDaltoCD27–ABCB1+ y entran en zonas
contiene una molécula IgM de superficie. Las células del linaje B también foliculares del tejido linfático secundario mediante la interacción de sus
expresan IgD de superficie con la misma especificidad antigénica que la receptores para quimiocinas CXCR5 con quimiocinas situadas en el folí-
IgM, que se genera mediante el uso de un exón alternativo en la región culo (CXCL13). Estas células pueden recircular entre los folículos de los
constante del gen de la cadena pesada de Ig. El desarrollo del linfocito órganos linfáticos periféricos, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y
B se produce al principio en el hígado fetal, con un cambio a la médula las placas de Peyer, y la sangre y la linfa (Allen et al., 2007). Los linfocitos
ósea a partir del segundo trimestre de gestación. B foliculares comprenden la mayoría de los implicados en las respuestas
inmunitarias adaptativas frente a antígenos dependientes de T, como las
Selección y maduración del linfocito B antes del contacto proteínas y los conjugados de proteínas con hidratos de carbono.
con el antígeno
Los linfocitos B inmaduros de la médula ósea que han producido Desarrollo del linfocito B fetal y neonatal
satisfactoriamente cadenas ligeras y pesadas las expresan en forma de y fenotipo de superficie
IgM en la superficie celular. Una gran proporción de estos BCR son Hay linfocitos B que expresan IgM de superficie a las 10 semanas de ges-
autorreactivos (es decir, que se unen con una afinidad relativamente tación. La frecuencia de linfocitos B en los tejidos aumenta con rapidez,
alta a moléculas situadas en otros tipos de células dentro del microam- de modo que a las 22 semanas de gestación, la proporción de linfocitos
biente de la médula ósea o de los órganos linfáticos periféricos). Un B en el bazo, la sangre y la médula ósea es similar a la de los adultos.
mecanismo importante de tolerancia inmunitaria es la comprobación La concentración de linfocitos B en la circulación es mayor durante el
de autorreactividad en las células inmaduras del linaje B. En este estadio segundo y tercer trimestres que en el nacimiento (Schultz et al., 2000).
de desarrollo del linfocito B, las señales del BCR como parte de la Después del nacimiento, la concentración de linfocitos B aumenta hasta
autorreactividad mantienen la actividad de RAG, lo que permite al un valor máximo entre los 6 y los 12 meses de edad, lo que se sigue de
linfocito B sufrir un reordenamiento secundario de la cadena ligera V a un descenso gradual hasta que se alcanzan valores estables de adulto.
J, un proceso conocido como edición del receptor. Si esto elimina la auto- Aproximadamente el 70-75% de los linfocitos B de la SCU son
rreactividad del BCR y las señales celulares, la actividad de RAG cesa y del subgrupo de transición, mientras que los linfocitos B de transición
el linfocito B entra en la circulación como un linfocito B de transición constituyen habitualmente el 10% o menos de los linfocitos B de la
periférico para completar su maduración. De otro modo puede tener sangre periférica del adulto, y el 25-30% son linfocitos B completamente
lugar un reordenamiento adicional de cadena ligera. La mayoría de los indiferenciados (Wirths y Lanzavecchia, 2005; Avery et al., 2008). Los
linfocitos B inmaduros autorreactivos al principio pueden perder su linfocitos B CD27+, que incluyen la mayoría de los linfocitos B memoria
autorreactividad mediante la edición del receptor, lo que permite a la en los adultos, están en cantidades bajas o indetectables en la SCU, lo que
mayoría de los linfocitos B con reordenamientos de cadena pesada de es compatible con la virginidad antigénica del recién nacido sano. Los
Ig productivos contribuir al repertorio final. linfocitos B indiferenciados neonatales tienen una funcionalidad diferen-
Los linfocitos B que siguen siendo autorreactivos de forma persis- te a la de los adultos, con una expresión significativamente inferior de la
tente son probablemente eliminados por un proceso de eliminación cadena α del receptor para la IL-4 y de la reactividad a la IL-4 medida por
clonal, que implica la apoptosis inducida por señales fuertes del BCR la fosforilación de la tirosina de STAT6 (Tian et al., 2006). Los linfocitos
(Wardemann y Nussenzweig, 2007) o por anergia, en la que se inactiva B circulantes del recién nacido carecen de la ectoenzima purínica CD73,
la función de los linfocitos B. Se ha determinado que los linfocitos lo que reduce su capacidad de rescate de purinas extracelulares (Pettengill
B anérgicos tienen un fenotipo superficial IgD+IgM–CD27– y cons- y Levy, 2016). Los linfocitos B indiferenciados del recién nacido mues-
tituyen alrededor del 3% de los linfocitos B de la sangre periférica tran una expresión de adulto de TLR y de CD40, pero las respuestas a la
en los adultos. Estos linfocitos B anérgicos tienen un BCR con una estimulación de estos receptores son diferentes, como: 1) una reducción
especificidad frente a autoantígenos que media un descenso del flujo de la producción de citocinas neonatales mediadas por TLR2 y TLR7, así
de calcio y la fosforilación de la tirosina tras su unión a su antígeno como por CD40+ TLR, pero potenciada por TLR9, y 2) una secreción
(Duty et al., 2009). Los linfocitos B anérgicos mueren probablemente menor de Ig mediada por CD40 (Pettengill et al., 2016). Con respecto a
a lo largo de un período de días a semanas por apoptosis. la cantidad de linfocitos B, el número absoluto de linfocitos B se duplica
Los linfocitos B de transición IgMaltoIgDalto pueden identificarse en en los primeros 6 meses de vida respecto al nacimiento, debido sobre
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la médula ósea y en la circulación por su expresión elevada de CD5, todo a la expansión de los linfocitos B indiferenciados completamente
CD10, CD24 y CD38 y baja del miembro 1 de la subfamilia B con maduros y, en menor grado, de los linfocitos B de transición.
bloque ligador de trifosfato de adenosina (ABCB1) (Wirths y Lanzavec-
chia, 2005). Como los RTE, estos linfocitos B de transición circulantes Activación del linfocito B, hipermutación somática
sufren una fase posmedular de maduración periférica en linfocitos B y cambio de isotipo
maduros indiferenciados que implica un aumento de la expresión de Cuando los linfocitos B indiferenciados maduros contactan con el antí-
CD21 y ABCB1 y un descenso de la expresión de CD5, CD10, CD24 geno a través del BCR, se transduce una señal que promueve un mayor
y CD38. La maduración de los linfocitos B de transición en linfocitos crecimiento y diferenciación en linfocitos B memoria y células plasmáticas.
B indiferenciados maduros incluye la selección negativa de linfocitos B Las señales del BCR implican la activación de la tirosina cinasa del bazo
con BCR autorreactivos que han entrado en la periferia y que han (Syk) y la Btk, que también participan en la transducción de la señal del
escapado a mecanismos de tolerancia central en la médula ósea (Samuels pre-BCR, lo que da lugar a la regulación de la transcripción por Elk-1,
et al., 2005; Meffre, 2011). Aunque no se conocen bien los mecanis- c-Myc, NF-kB y NFAT (Corneth et al., 2016). La respuesta del linfocito B
mos implicados en este punto de control secundario de tolerancia del dependiente de T frente a antígenos proteínicos implica la interiorización
linfocito B, pueden tener relación, al menos en parte, con la muerte de la proteína unida al BCR y su procesamiento en péptidos que se cargan
de los linfocitos B autorreactivos debido a su mayor dependencia para en moléculas del MHC de la clase II. Estos complejos péptido/MHC de

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472 PA RT E I X Inmunología e infecciones

la clase II que se expresan en la superficie celular del linfocito B activan además una hipermutación somática significativamente menor del gen
los linfocitos T CD4 a través de su TCR, lo que da lugar a una serie de de cadena pesada de Ig y una menor adición de nucleótidos N en la
interacciones entre el linfocito T CD4 y el linfocito B, incluidas las que respuesta de anticuerpos de los recién nacidos que en las de los adultos
se producen entre el CD40L y el receptor para el CD40, entre la IL-21 y (Williams et al., 2009). Es de esperar que estas diferencias dieran lugar
el receptor para la IL-21, y entre ICOS y el ligando de ICOS. a una respuesta de anticuerpos específica frente al VSR relativamente
Los linfocitos B activados por el antígeno proteínico y los lin- pobre en el recién nacido y el lactante de corta edad. De forma análoga
focitos T CD4 específicos frente al péptido antigénico se activan e se encontró un uso restringido de genes variables de cadena pesada y
interaccionan con los folículos del tejido linfático secundario, donde una falta de mutaciones somáticas en linfocitos B específicos frente a
estas interacciones continúan. Los linfocitos B activados sufren una rotavirus de recién nacidos humanos (Weitkamp et al., 2003, 2005).
expansión y diferenciación clonal masiva que da lugar a los centros Está menos claro si el cambio de isotipo está limitado en las respuestas
germinales visibles en estudios histológicos. La mayoría de los linfocitos dependientes de T en el recién nacido en respuesta a la infección. Aunque
B del centro germinal sufren una hipermutación somática en la que las es plausible, dado que la expresión del CD40L por los linfocitos T CD4
regiones que se combinan con el antígeno codificadas por segmentos V, neonatales activados puede estar reducida (Durandy et al., 1995), son
D y J reordenados de forma productiva del gen de la cadena pesada de necesarios estudios que determinen si las reducciones en la expresión de
Ig y segmentos V y J del gen de la cadena ligera acumulan mutaciones CD40L por parte de los linfocitos T específicos frente al antígeno también
puntuales aleatorias que dan lugar a sustituciones de aminoácidos. Los se producen en respuesta a la vacunación neonatal y, si es así, si tal expresión
linfocitos B con variantes génicas que aumentan la afinidad del BCR reducida se correlaciona con un deterioro de otros papeles importantes del
por el antígeno compiten con los que tienen BCR con una afinidad CD40L en la promoción de las respuestas de anticuerpos del linfocito B
igual o reducida. Esta maduración de la afinidad aumenta de forma (es decir, desarrollo de linfocitos B memoria e hipermutación somática).
llamativa la capacidad del anticuerpo de llevar a cabo su función efecto- Otro factor que puede contribuir a la modesta reducción en la producción
ra, como la neutralización u opsonización. La hipermutación somática de anticuerpos dependiente de T es la menor expresión en los linfocitos
exige la expresión de la citidina desaminasa inducida por la activación B (casi todos los cuales son linfocitos B foliculares IgM+IgD+CD27– indi-
en los linfocitos B del centro germinal, así como la acción de una ADN ferenciados) en los recién nacidos prematuros y, en menor grado, en los
polimerasa proclive al error. La máxima cantidad de mutaciones somá- recién nacidos a término de los receptores para BAFF y APRIL (Kaur
ticas se produce aproximadamente 10-12 días después de la vacunación et al., 2007). Los receptores para BAFF y APRIL ayudan a promover la
con un antígeno proteínico. diferenciación del linfocito B dependiente de T en células plasmáticas, la
Los linfocitos B humanos producen cinco isotipos de anticuerpo supervivencia de la célula plasmática y el cambio de isotipo independiente
(es decir, IgM, IgD, IgG, IgA e IgE). Los isotipos IgG e IgA pueden de T. Es importante que algunas respuestas de anticuerpos, como la res-
dividirse, respectivamente, en las subclases IgA1 e IgA2, y en las sub- puesta de anticuerpos independiente de T frente a polisacáridos capsulares
clases IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Durante su proceso de diferenciación bacterianos, como los de Streptococcus pneumoniae, no esté totalmente esta-
a partir de los linfocitos B indiferenciados en linfocitos B memoria o blecida hasta después de los 2-3 años de edad (Mond y Kokai-Kun, 2008);
células plasmáticas, los linfocitos B pueden cambiar de expresar IgM a se desconocen los mecanismos de esta competencia tardía.
expresar otros isotipos de anticuerpos sin cambiar la especificidad por el
antígeno. Con la excepción de la expresión de IgD, que implica el corte Inmunoglobulinas
y empalme de ácido ribonucleico (ARN) mensajero alternativo, este Las Ig, o anticuerpos, son un grupo heterogéneo de proteínas que son
cambio implica la recombinación del isotipo, la sustitución génica de detectables en el plasma y en los líquidos corporales y en la superficie de
la porción específica de la IgM de la región constante (Cµ) de la cadena las barreras mucosas, y también en los linfocitos B y que se unen especí-
pesada por un nuevo segmento génico específico del nuevo isotipo ficamente a antígenos. La función de las Ig relevantes para la inmunidad
(fig. 36.10). Como en la recombinación V(D)J, se corta el ADN inter- fetal y neonatal se resume en la tabla 36.2. Se conocen cinco clases de Ig:
medio en forma de círculo. La recombinación de isotipo está mediada IgG, IgM, IgA, IgE e IgD. La IgM humana circula como un pentámero
por regiones de cambio que se sitúan inmediatamente en sentido 5’ a o hexámero, y la IgA circula como un dímero. Los multímeros se forman
las regiones C específicas de cada isotipo (con la excepción de la IgD). asociados a una cadena J adicional. Las funciones de cada clase de Ig son
Un solo linfocito B puede sufrir también múltiples cambios sucesivos diferentes, pero solapadas (v. tabla 36.2). El prototipo de molécula de
de isotipo, por ejemplo, IgM a IgG, y después, tras ser reactivado por el Ig consta de una pareja de cadenas pesadas idénticas que determinan la
antígeno, IgG a IgE. Las citocinas secretadas por los linfocitos T u otros clase de Ig combinada con una pareja de cadenas ligeras idénticas, que
tipos de células desempeñan un papel importante en la promoción o están unidas por enlaces disulfuro (v. fig. 36.9). Cada molécula de Ig
inhibición del cambio a un isotipo específico. Por ejemplo, la IL-4 o la contiene dos dominios idénticos N-terminales con actividad ligadora
IL-13 son absolutamente necesarias para el cambio de isotipo a la IgE, de antígeno que se forman por las regiones variables de una cadena
un proceso que puede inhibirse en presencia de IFN-γ. pesada y una cadena ligera. La zona de unión al antígeno se forma por
La IgA, que es el isotipo de Ig predominante presente en las secre- tres regiones determinantes de la complementariedad: CDR1, CDR2 y
ciones mucosas, tiene una vía especial independiente del linfocito T CDR3, que son hipervariables en sus secuencias de aminoácidos debido
CD4 y del CD40L para la generación del cambio de isotipo que utiliza a la recombinación V(D)J de los genes de las cadenas pesadas y ligeras
la superfamilia del ligando del TNF, un ligando inductor de la proli- y, en algunos casos, a la hipermutación somática. La región carboxilo
feración (APRIL) y BAFF. Estas proteínas de la superficie celular, que terminal de las dos cadenas pesadas forma la región Fc (fracción cris-
expresan varios tipos de células, incluido el epitelio intestinal, podrían talizable), que no se une al antígeno, pero media las funciones efectoras
desempeñar un papel importante en el desarrollo de células plasmáticas de la Ig. Las principales funciones de la región Fc son la fagocitosis
secretoras de IgA en el intestino en respuesta a bacterias comensales. mediada por receptores (IgG), la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (IgG), la liberación de mediadores inflamatorios de los
Respuesta neonatal de anticuerpos frente a antígenos mastocitos y los basófilos (IgE), el transporte mediado por receptores a
dependientes de T e independientes de T través de la mucosa (IgA e IgM) y la placenta (IgG), y la activación del
Un estudio que comparó la cadena pesada de la respuesta de anti- complemento (IgG1, IgG2, IgG3 e IgM). Las cinco clases diferentes de
cuerpos específica frente a la proteína F del VSR en recién nacidos y isotipo de la Ig humana (IgG, IgM, IgA, IgD e IgE) se definen desde un
adultos infectados por este virus reveló un uso diferente de segmentos punto de vista estructural por diferencias en los dominios de las regiones
de cadena pesada variables en los recién nacidos, lo que sugiere que constantes de las cadenas pesadas (CH)1 y CH2 de los fragmentos Fc.
hay diferencias importantes relacionadas con la edad en la selección Dentro de los isotipos hay cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3
de las especificidades de los anticuerpos. Hay que destacar que hubo e IgG4) y dos subclases de IgA (IgA1 e IgA2).

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 473

• Figura 36.10  Recombinación de los segmentos génicos variable (V), de diversidad (D) y de
unión (J). A. Transcripción de ARN mensajero (ARNm) que codifica los exones VDJ y constante Cµ.
B. Recombinación que pone de manifiesto las regiones de cambio de la inmunoglobulina M (IgM) y de
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la inmunoglobulina G1 (IgG1). C. ARNm y proteína de la cadena pesada de la IgG1.

Inmunoglobulina G suelen alcanzar su punto más bajo de aproximadamente 400 mg/dl


La IgG es el isotipo predominante de Ig a todas las edades (Stiehm y en los niños a término a los 3-4 meses de edad y después aumentan.
Fudenberg, 1966). En los adultos, la IgG1 es la subclase predominante, Los niños prematuros tienen concentraciones de IgG más bajas en el
responsable del 70% de la IgG total aproximadamente, y la IgG2, la nacimiento que suelen alcanzar su punto más bajo a los 3 meses de
IgG3 y la IgG4 suponen alrededor del 20, el 7 y el 3% del total, res- edad; se han observado valores medios de IgG de 82 y 104 mg/dl en
pectivamente. La IgG materna de origen pasivo es la fuente de prácti- niños nacidos a las 25-28 semanas de gestación y a las 29-32 semanas
camente todas las subclases de IgG detectadas en el feto y en el recién de gestación, respectivamente.
nacido. Como la semivida plasmática de la IgG es de unos 21 días, esta
IgG de origen materno disminuye con rapidez tras el nacimiento. Las Inmunoglobulina M
concentraciones de IgG sintetizada por el recién nacido y por la madre La IgM es el único isotipo, junto con la IgG, que se une y activa al com-
son aproximadamente iguales a los 2 meses de edad, y a los 10-12 meses plemento. La IgM tiene una semivida en la sangre de 5 días. La concen-
de edad casi toda la IgG deriva del recién nacido. Los valores de IgG tración de IgM en la sangre aumenta desde una media de 6 mg/dl

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474 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA
36.2  Características y funciones de las inmunoglobulinas

Sensibilización
para acción
lítica de
Masa Activación linfocitos Sensibilización
molecular Concentración Semivida en del Transporte Transporte citolíticos de mastocitos
(kDa) sérica (g/l) suero (días) Neutralización Opsonización complemento epitelial placentario naturales y basófilos
IgG1 150 10 21 ++ +++ Clásica fuerte, – +++ ++ +
alternativa
IgG2 150 5 21 ++ (+) Clásica, − + − −
alternativa
IgG3 170 1 7 ++ ++ Clásica fuerte, − ++ ++ +
alternativa
IgG4 150 0,5 21 ++ + Alternativa − (+) − −
IgA1 160 3 7 ++ + Alternativa +++ − − −
IgA2 160 0,5 7 ++ + Alternativa +++ − − −
IgM 900 2 5 + + Clásica fuerte + − − −
IgD 180 0,03 3 − − Alternativa − − − −
IgE 190 0,00003 3 − − − − − − +++

Ig, inmunoglobulina.
Modificado de Mix E, Goertsches R, Zett UKL. Immunoglobulins: basic considerations. J Neurol. 2006;253:V9–V17.

en los niños menores de 28 semanas de gestación a 11 mg/dl en los en la regulación de la composición del microbioma intestinal humano
nacidos a término (Avrech et al., 1994). Esta IgM es probablemente (Kurashima y Kiyono, 2017), y que, en los casos de deficiencia de IgA,
anterior al contacto con antígenos y no el resultado de una respuesta de este papel puede estar compensado por la IgM secretada en las mucosas.
linfocitos B frente a antígenos extraños. En cambio, está probablemente
enriquecida en anticuerpos naturales polirreactivos que pueden desem- Inmunoglobulina E
peñar un papel importante en la defensa innata frente a la infección. Aunque la síntesis de IgE por el feto es detectable ya a las 11 semanas,
Las concentraciones posnatales de IgM aumentan rápidamente en el las concentraciones de IgE en la SCU suelen ser bajas, con una media
primer mes y después de forma más gradual, probablemente en res- aproximadamente del 0,5% de las concentraciones maternas (Avrech
puesta a la estimulación antigénica en los niños prematuros y a término. et al., 1994). Las concentraciones de IgE son más altas en los recién
Al año de edad, los valores son aproximadamente del 60% de los de los nacidos a las 40-42 semanas de gestación que en los nacidos a las 37-39
adultos. Debido a que no se produce ningún transporte materno-fetal semanas. La velocidad de incremento posnatal difiere y es mayor en los
de IgM, las concentraciones altas (mayores de 20 mg/dl) de IgM en la niños predispuestos a las enfermedades alérgicas o con mayor exposición
SCU sugieren posibles infecciones intrauterinas, aunque muchos recién ambiental a los alérgenos (Edenharter et al., 1998). La concentración de
nacidos con infecciones congénitas tienen valores normales. IgE en el nacimiento parece tener un valor predictivo limitado del desa-
rrollo posterior de enfermedad atópica en la mayoría de los sujetos. La
Inmunoglobulina A transferencia materno-fetal de IgE parece ser una causa frecuente de con-
La IgA no cruza la placenta, y su concentración en la SCU suele ser centración elevada de IgE en el nacimiento (Bonnelykke et al., 2010).
de 0,1-5 mg/dl, aproximadamente el 0,5% de los valores del suero Basándonos en experimentos en ratones, un posible mecanismo de tal
materno (Avrech et al., 1994). Las concentraciones son similares en los transferencia podrían ser los complejos IgG anti-IgE transportados a
recién nacidos a término y en los prematuros (Cederqvist et al., 1978), través de FcRn, que muestra una afinidad importante por la IgG.
y hay IgA1 e IgA2. La IgA tiene una semivida de 6 días en la sangre.
Puede detectarse IgA secretora en la saliva de los recién nacidos tan Inmunoglobulina D
solo 3 días después del nacimiento. La IgD es detectable en el suero de la SCU de los niños a término y pre-
Las concentraciones de IgA en el suero aumentan hasta el 20% maturos, con concentraciones medias aproximadamente de 0,05 mg/
de los valores del adulto al primer año de edad y aumentan pro- dl (Avrech et al., 1994). Estos valores aumentan durante el primer año
gresivamente a lo largo de la adolescencia. En cambio, se observan de vida. El papel de la IgD en la inmunidad humoral normal sigue
concentraciones de IgA en la SCU en algunos niños con infección sin estar claro. Las concentraciones altas de IgD se asocian a ciertas
congénita, como la toxoplasmosis, y son frecuentes en los infectados enfermedades autoinflamatorias monogénicas, como la deficiencia de
por el VIH por transmisión vertical. Se calcula que la cantidad de IgA mevalonato cinasa y la fiebre mediterránea familiar.
producida a diario supera la de todos los isotipos de Ig combinados.
La importancia general de la IgA en las defensas del huésped solo se Tratamiento con inmunoglobulinas policlonales para la
conoce parcialmente, dado que los sujetos con una deficiencia completa prevención o el tratamiento de las infecciones bacterianas
de IgA suelen estar asintomáticos. Estudios recientes sugieren que la Las Ig intravenosas (IGIV) se han evaluado extensamente para la
IgA secretada en las mucosas podría desempeñar un papel importante prevención de las infecciones piógenas hospitalarias o de comienzo

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 475

tardío en recién nacidos prematuros. Un análisis de 2013 de Cochrane corticoesteroides para el tratamiento o la prevención de la displasia
identificó 19 ensayos controlados con asignación aleatoria en los que se broncopulmonar. Tal tratamiento se asocia en particular a un mayor
usaron IGIV para la prevención de la sepsis en el marco de las unidades riesgo de infección por hongos, como la candidemia, particularmente
de cuidados intensivos neonatales. Estos ensayos incluyeron en torno en el marco de catéteres intravasculares para la nutrición parenteral
a 5.000 niños nacidos al menos a las 37 semanas de gestación o con total.
un peso en el nacimiento menor de 2.500 g (Ohlsson y Lacy, 2013). Aunque menos frecuentes que la inmunodeficiencia inducida
Cuando se combinaron, estos estudios demostraron reducciones sig- por tratamientos, las inmunodeficiencias primarias (IDP) génicas
nificativas de la sepsis y en uno o más episodios de infección grave. pueden debutar en el período neonatal y exigir una intervención
Sin embargo, no hubo reducciones significativas en los recién nacidos temprana para obtener un resultado óptimo. Hay aproximadamente
tratados con IGIV comparados con los que recibieron placebo en la 300 IDP reconocidas (Chinen et al., 2016), la mayoría trastornos
mortalidad general, la incidencia de ECN, la displasia broncopulmonar, monogénicos (Boisson et al., 2015). El médico debe intentar dife-
la hemorragia intraventricular ni la duración de la estancia hospitalaria. renciar a los recién nacidos con inmunodeficiencias reguladas por
Este y otros análisis concluyeron que las IGIV no están indicadas para defectos génicos específicos de los que tienen una predisposición a
la profilaxis en los niños prematuros ni en los recién nacidos con bajo la invasión microbiana regulada por factores madurativos, inducida
peso en el nacimiento, porque no hay ningún efecto sobre el resultado por el ambiente o relacionada con la infección (Stiehm et al., 2015).
a largo plazo y poco o ningún efecto a corto plazo. El registro de los antecedentes familiares completos durante una
De forma análoga se han estudiado las IGIV como tratamiento visita prenatal, incluso si hay consanguinidad o la familia tiene
potencial en recién nacidos con sospecha o demostración de sepsis. una etnia que se sabe padece una alta incidencia de una IDP en par-
Un ensayo exhaustivo y con asignación aleatoria llamado International ticular (p. ej., los de origen indio atabascana y las IDCG causadas por
Inmunotherapy Study (INIS) investigó el uso de las IGIV como trata- una deficiencia de artemisia), puede ser útil para identificar familias
miento complementario de infecciones neonatales graves sospechadas que puedan tener una IDP. Sin embargo, la falta de tal antecedente no
o demostradas en 3.493 niños reclutados en 113 hospitales en nueve excluye la IDP, ya que un paciente puede tener mutaciones nuevas que
países (INIS Collaborative Group, 2011). No hubo diferencias signi- produzcan la IDP. Estas mutaciones nuevas no están presentes en la
ficativas en la variable del resultado primario (muerte o incapacidad madre ni en el padre biológicos ni en los hermanos, y son el resultado
importante a la edad de 2 años) entre los niños tratados con IGIV y de una mutación en el ovocito de la madre o el esperma del padre,
los que recibieron placebo. No hubo tampoco diferencias significativas o en casos inusuales en el propio óvulo fecundado. Tales mutaciones
entre los dos grupos en la incidencia de episodios posteriores de sepsis nuevas se reconocen cada vez más debido a la secuenciación de todo
ni la frecuencia de incapacidad importante o menor a los 2 años de el exoma de la madre biológica, el padre biológico y los tríos padres-
edad. Un análisis de Cochrane que incluyó los resultados del informe niño (Ghaoui et al., 2015). Lo que sigue es una exposición de IDP
del INIS comunicó además siete estudios más con asignación aleatoria específicas que pueden debutar en el período de recién nacido y es
o casi tampoco encontró ninguna repercusión significativa del trata- importante reconocer pronto.
miento con IGIV, incluida la enriquecida con IgM, en la reducción
de muerte o incapacidad importante a los 2 años de edad corregida Inmunodeficiencia combinada grave
ni en la duración de la estancia hospitalaria (Ohlsson y Lacy, 2015).
Un estudio realizado en un solo centro tras el análisis de Cochrane La IDCG es una categoría inusual de enfermedades que influyen grave-
que usó controles históricos encontró que las IGIV enriquecidas con mente en el desarrollo o la función de los linfocitos T y B. La mayoría
IgM redujeron significativamente la mortalidad temprana en los niños de las formas de IDCG carecen de linfocitos T periféricos (es decir, no
con peso muy bajo en el nacimiento; sin embargo, no redujeron la tienen linfocitos T) y se deben a una hipoplasia tímica, y alteran mucho
mortalidad general ni la incidencia de hemorragia intraventricular, la producción de linfocitos T CD4 y CD8 indiferenciados nuevos. Las
leucomalacia periventricular, ECN ni displasia broncopulmonar en el IDCG sin linfocitos T pueden dividirse en cuatro grupos principales
momento del alta (Capasso et al., 2013). En función de estos resulta- en función de si el número de linfocitos B o linfocitos NK periféricos
dos y análisis, no se recomienda el tratamiento complementario con está reducido o es nulo (es decir, T–B+NK–, T–B–NK+, T–B+NK+ y
IGIV, incluida la forma enriquecida en IgM, para la sepsis neonatal. T–B–NK–) (Chinn y Shearer, 2015).
Las IDCG T–B+NK– suponen más de la mitad de todos los pacien-
Profilaxis con anticuerpos monoclonales tes con IDCG, la mayoría hombres con la forma ligada al cromosoma
para prevenir la infección X, que se debe a mutaciones nocivas del gen IL2RG, que codifica la
Los anticuerpos monoclonales completamente humanizados o genera- cadena común gamma (γc o CD132). Esta cadena es un componente
dos en un principio en otras especies, habitualmente ratones, y después compartido de los receptores para las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9,
humanizados (es decir, sustituyendo regiones constantes murinas de las IL-15 e IL-21. Los defectos en la proteína γc anulan el desarrollo de
cadenas de Ig por cadenas humanas) se usan con frecuencia para tratar los linfocitos T en el timo debido a la falta de función del receptor
enfermedades autoinmunitarias humanas y el cáncer. El palivizumab, para la IL-7 y de los linfocitos NK en la médula ósea debido a la
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un anticuerpo monoclonal frente al VSR, está aprobado para la preven- falta de función del receptor para la IL-15. Aunque los linfocitos B
ción de la infección en EE. UU. y se recomienda en lactantes de alto se desarrollan normalmente en la IDCG ligada al cromosoma X, no
riesgo de enfermedad grave por el VSR. Esto incluye recién nacidos con pueden mediar la respuesta de anticuerpos dependiente de T, porque
menos de 32 semanas de gestación o con una enfermedad pulmonar no reciben la ayuda del linfocito T CD4 y también porque carecen
crónica de la prematuridad o una cardiopatía congénita con afectación de receptores funcionales para la IL-21. La forma autosómica recesiva
hemodinámica significativa. Tales niños deben recibir hasta cinco dosis menos frecuente de IDCG T–B+NK– se debe sobre todo a mutaciones
mensuales durante las estaciones del año en que el VSR es frecuente. bialélicas de la tirosina cinasa 3 asociada a Jano (JAK3). Esta cinasa se
expresa en las células de linaje hematopoyético y se asocia a γc como
parte de la cascada de señales del receptor para citocinas, y es además
Inmunodeficiencias específicas el objetivo de fármacos de molécula pequeña usados para la inmunode-
en el recién nacido y su diagnóstico presión (Pesu et al., 2005). Los pacientes con deficiencia de JAK3
tienen un cuadro clínico parecido al de los que tienen una deficiencia
La razón más frecuente de aumento de la predisposición inmunita- de γc excepto en que se afectan por igual pacientes de los dos sexos.
ria a la infección en los recién nacidos, junto con la prematuridad, Los pacientes con IDCG autosómica recesiva T–B+NK+ suelen tener
es la inmunodepresión yatrógena causada por la administración de mutaciones bialélicas del gen que codifica la cadena α del receptor para

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476 PA RT E I X Inmunología e infecciones

la IL-7 (CD127) o, con menor frecuencia, de los genes que codifican ZAP70, CHD7 o CARD11. Independientemente de la causa génica, el
las proteínas CD3δ (CD3D), CD3ε (CD3E), CD3ζ (CD247), CD45 fenotipo hematológico e inmunitario es característico, con una eosino-
(PTPRC) o coronina 1A (CORO1A). La IDCG causada por la defi- filia muy grave, concentraciones séricas elevadas de IgE, aumento del
ciencia de coronina 1A es diferente de las otras formas en que tiene número de linfocitos T CD4 y un número muy reducido de linfocitos
un bloqueo en la liberación de timocitos completamente maduros a T CD8. Al contrario que los linfocitos T CD4 en recién nacidos sanos,
la periferia, pero un desarrollo intratímico por lo demás normal de los linfocitos T CD4 del síndrome de Omenn son siempre CD45R0+
linfocitos T y una sombra tímica normal en los estudios radiológicos. y no expresan lCD45RA.
Los pacientes con IDCG T–B–NK+ tienen mutaciones bialélicas de La IDCG T+ también puede ser el resultado de la integración de
los genes que codifican proteínas necesarias para el reordenamiento linfocitos T maternos en el feto. Las consecuencias clínicas de esta
de los genes del TCR y de Ig mediante recombinación V(D)J, inclui- integración materna pueden ir desde un estado asintomático hasta
das RAG1, RAG2, artemisia, subunidad catalítica de proteína cinasa un exantema eritematoso leve o síntomas floridos de enfermedad del
(PKCS) y XLF (cernunnos) (de Villartay, 2015). Estas mutaciones injerto contra el huésped (p. ej., dermatitis grave, gastroenteritis, hepa-
evitan la formación del pre-TCR en los timocitos y del pre-BCR en titis y enfermedad pulmonar). La integración de linfocitos T maternos
los linfocitos B inmaduros, lo que da lugar a una parada temprana en también puede dar lugar a un síndrome hemofagocítico, que puede
la maduración de los linfocitos T y B y a la falta de linfocitos T y B ocasionar cambios secundarios en el número de otros tipos de células,
periféricos. como los linfocitos B, que pueden oscurecer el diagnóstico de la IDCG.
El fenotipo IDCG T–B–NK– se debe a mutaciones bialélicas en los Los indicios de la integración materna son la expresión uniforme de
genes que codifican las enzimas adenosina desaminasa (ADA) y adeni- CD45R0 en los linfocitos T circulantes y relaciones inusuales entre
lato cinasa 2 (AK2). Los pacientes que carecen de ADA, una enzima de linfocitos T CD4 y CD8. La integración materna puede diagnosticarse
la vía de rescate de las purinas, acumulan trifosfato de desoxiadenosina fácilmente por medio de análisis del quimerismo de los linfocitos T,
en los eritrocitos y en los linfocitos, y la concentración se correlaciona como el sistema de repeticiones en tándem cortas/repeticiones en
con la gravedad de la enfermedad. Los sustratos de ADA, adenosina y tándem en número variable (STR/VNTR) basado en la reacción en
desoxiadenosina, se encuentran en cantidades aumentadas en el suero. cadena de la polimerasa (PCR) (Khan et al., 2004).
Los timocitos en desarrollo son particularmente sensibles a estos efectos La mayoría de los recién nacidos con IDCG parecen sanos en el
metabólicos. La deficiencia de ADA también puede dar lugar a una momento del nacimiento. En el período neonatal, un exantema mor-
hepatitis neonatal, una disfunción renal, anomalías óseas (incluido el biliforme, probablemente resultado de una enfermedad atenuada de
ensanchamiento de las articulaciones costocondrales que se observa injerto contra el huésped debida al paso transplacentario de linfocitos
en la radiografía lateral de tórax [denominado rosario raquítico] y la maternos, puede ser el único síntoma de la IDCG. Durante los pri-
displasia pélvica), el deterioro auditivo neurosensitivo y el deterioro meros meses de vida, a medida que disminuyen las concentraciones
cognitivo. Los pacientes con deficiencia de AK2, que también se conoce adquiridas de anticuerpos maternos, el retraso del crecimiento y la
como disgenesia reticular, tienen una neutropenia grave y también un predisposición indebida a la infección se hacen universales. La diarrea
deterioro auditivo neurosensitivo. resistente al tratamiento, la neumonía y la candidiasis persistente,
Un fenotipo de tipo IDCG T+ con inmunodeficiencia grave e especialmente la oral, constituyen la tríada de observaciones que más
infecciones oportunistas también puede dar lugar a casos en que la se ve en los recién nacidos con esta enfermedad. Una neumonía difusa
producción de linfocitos T en el timo sea normal o esté modestamente con hipoxemia grave debida a Pneumocystis jirovecii es una presentación
alterada, pero los linfocitos T periféricos tengan defectos funcionales clásica de la IDCG y suele producirse entre los 3 y los 6 meses de
graves. Estos defectos pueden ser intrínsecos del linfocito T, como las edad, aunque pocas veces puede hacerlo en el período neonatal. Los
mutaciones bialélicas de los genes que codifican el miembro 11 de la pacientes con IDCG que reciben la vacuna con rotavirus vivos, que se
familia del dominio de reclutamiento de caspasa, CD3γ, ZAP-70 o las administra de forma sistemática a los 2 meses de edad, producen una
proteínas del canal del calcio Stim1 y Orai1, o extrínsecos al linfocito excreción persistente del virus y la enfermedad (Patel et al., 2010), y
T, y se deban a la falta de presentación del antígeno restringida por el tales síntomas deben plantear la sospecha de una IDCG o de otras
MHC de la clase II. La deficiencia del MHC de la clase II se debe a inmunodeficiencias graves de linfocitos T.
mutaciones bialélicas de los genes reguladores de la familia del factor El diagnóstico de la IDCG lo señala a menudo una infección opor-
X RFXANK, RFXAP y RFX5 o de CIITA, que codifican proteínas que tunista o inusualmente grave en el marco de una linfopenia profunda
aumentan la transcripción de locus génicos del MHC de la clase II (< 1.000 linfocitos por microlitro). Solo el 10% de los pacientes con
(Hanna y Etzioni, 2014). Puede tener lugar una presentación clínica IDCG tienen recuentos de linfocitos dentro de los límites normales, y
parecida a la de la IDCG con linfopenia T grave en algunas causas de ya se han expuesto antes las posibles razones de la IDCG T+. El timo
inmunodeficiencias de linfocitos T que pueden presentarse también no se visualiza en las radiografías de tórax excepto en algunos casos
con un fenotipo de menor gravedad y la retención de un mayor número de IDCG T+ o de IDCG debida a defectos en la salida del timocito,
de linfocitos T, como el síndrome CHARGE (coloboma, cardiopatía como la deficiencia de coronina 1A. El análisis mediante citometría
[heart disease], atresia de coanas, retraso del crecimiento y del desarro- de flujo de las poblaciones de linfocitos T, B y NK, incluida la enume-
llo, anomalías genitales y anomalías óticas [ear anomalies]/sordera) o ración de linfocitos T CD4 y CD8 y de los subgrupos indiferenciado
la deficiencia del dominio 7 de repetición de tetratricopéptido. Final- (CD45RA) y de memoria (CD45R0), es la prueba de confirmación
mente, las mutaciones de genes que causan IDCG que son hipomorfas más importante. Otras pruebas útiles son las medidas de la actividad
(es decir, que conservan algún grado de función normal de la proteína) de la ADA y de la fosforilasa de nucleósidos purínicos en los eritrocitos.
pueden dar lugar a formas atípicas en las que el número de linfocitos Las concentraciones cuantitativas de Ig no son particularmente útiles
T vaya desde estar solo moderadamente reducidos a valores normales para el diagnóstico de la IDCG neonatal, porque la mayoría de la IgG
(p. ej., ciertas mutaciones de cambio de aminoácido en el gen IL2RG es de origen materno, y las concentraciones de IgA e IgM son a menudo
en la IDCG ligada al cromosoma X). bajas en el período neonatal. Una vez establecido el inmunofenotipo,
La IDCG T+ también puede darse en el síndrome de Omenn, que hay que obtener un diagnóstico molecular preciso, y hay que dar
a menudo se presenta en el período neonatal con diarrea, eritrodermia consejo genético.
intensa, alopecia, hepatoesplenomegalia y linfoadenopatía. El síndrome Actualmente existe una estrategia eficaz para detectar a recién
de Omenn se describió por primera vez en casos de mutaciones de nacidos con IDCG mediante un cribado estatal de estos niños vigente
cambio de aminoácido hipomorfas bialélicas del gen RAG1 o del gen en más de 46 estados de EE. UU. La prueba se basa en la detección
RAG2, pero también se ha descrito en casos de IDCG causada por mediante PCR en directo de sjTREC, que se generan durante la recom-
mutaciones de IL2RG, LIG4, IL7R, ADA, DCLREIC, AK2, RMRP, binación V(D)J del locus del gen del TCR α/δ (v. fig. 36.7). El cribado

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 477

neonatal implica la extracción del ADN de la sangre desecada en un anomalías hipomandibulares e hipertelorismo. Las anomalías cardíacas
papel de filtro obtenida mediante una punción en el talón que se hace asociadas al síndrome de la eliminación de 22q11.2 son variables, pero
en la sala de neonatología y se usa para otras pruebas de cribado sis- suelen afectar al segmento de salida y a los derivados de las arterias
temáticas del recién nacido. El tiempo de obtención de los resultados del arco branquial. Estos defectos son el cayado aórtico interrumpi-
es de alrededor de 3 semanas. Los valores bajos anómalos de sjTREC do del tipo B, el tronco arterioso y la tétrada de Fallot. Los niños con
deben llevar a realizar una evaluación rápida con citometría de flujo el síndrome de eliminación de 22q11.2 también muestran una mayor
de las poblaciones de linfocitos, como se ha descrito anteriormente. incidencia de dificultades del lenguaje a nivel de recepción y expresión,
La IDCG es una urgencia pediátrica, y es siempre mortal si no se deterioro cognitivo y problemas conductuales, incluidas enfermedades
trata. La mayoría de los pacientes no tratados mueren en el primer año psiquiátricas (Jolin et al., 2009; Papangeli y Scambler, 2013).
de vida. El tratamiento de la IDCG comienza con un tratamiento anti- Alrededor del 95% de los pacientes con el síndrome de DiGeorge
biótico y antivírico intensivo de las infecciones, la restitución de IGIV tienen una eliminación de tres megabases intersticial homocigótica de
y la profilaxis antibiótica de las infecciones por Pneumocystis jirovecii la región cromosómica 22q11.2, que está flanqueada por dos regiones
y por micobacterias ambientales. Junto con la mayor predisposición a de repetición de copia baja (McDonald-McGinn et al., 2015) y que
las infecciones oportunistas, estos recién nacidos también la tienen a la se diagnostica fácilmente mediante fluorescencia con hibridación in
enfermedad del injerto contra el huésped, antes del nacimiento como situ. Esta eliminación da lugar a un estado de hemicigosis respecto
resultado de la integración de los linfocitos T maternos o después del a los genes que codifican la proteína 46, incluidos TBX1, 7 micro-
nacimiento como resultado de la integración de linfocitos T presentes ARN y 10 ARN largos no codificadores. Hay que evaluar los casos de
en hemoderivados transfundidos. Por tanto, los recién nacidos con síndrome de DiGeorge que carecen de la eliminación de 22q11.2 en
sospecha de IDCG deben recibir solo hemoderivados radiados que no busca de mutaciones con pérdida de función de TBX1, que pueden
tengan CMV y no deben recibir vacunas de virus vivos. dar lugar a las características del síndrome de DiGeorge, incluidos la
El tratamiento de la IDCG suele exigir un trasplante de HSC alóge- inmunodeficiencia de linfocitos T, el hipoparatiroidismo o las lesiones
nas, de manera ideal de un hermano con un HLA compatible (Slatter y cardíacas conotroncales (Ogata et al., 2014). También pueden observar-
Gennery, 2013). En un abordaje no se utilizaron regímenes de acondi- se manifestaciones que sugieren un síndrome de DiGeorge en sujetos
cionamiento, como el busulfano, y los receptores suelen ser quiméricos, con mutaciones de CHD7, la causa del síndrome CHARGE, y en
con solo linfocitos T y NK del donante. La función del linfocito B suele algunos casos de diabetes gestacional, exposición fetal al ácido retinoico
ser deficiente, y muchos pacientes continúan necesitando tratamiento res- y otros trastornos con eliminaciones cromosómicas.
titutivo con Ig. Como no se sustituyen las HSC totipotentes del receptor En la sala de neonatología, la identificación de recién nacidos con
por las del donante, finalmente hay una reducción en el número de linfo- anomalías conotroncales congénitas o hipocalcemia persistente inex-
citos T, lo que exige que el paciente reciba un trasplante «de recuerdo» del plicada debe llevar a considerar este síndrome. En la mayoría de los
donante original (Heimall et al., 2017). Otro método es usar regímenes casos, la deficiencia de linfocitos T no es grave, con descensos de
de acondicionamiento estándar que consigan sustituir todos los tipos de los linfocitos T CD4 y los CD8 circulantes hasta valores que son un
células hematopoyéticas del receptor por las del donante, incluidas las 25-50% de lo normal para la edad. Sin embargo, en alrededor de 1
HSC. Este método tiene un mayor riesgo de complicaciones en el período por cada 400.000 partos, los recién nacidos con características del
temprano que sigue al trasplante, pero evita la necesidad de realizar tras- síndrome de DiGeorge pueden tener una linfopenia T grave, es decir,
plantes posteriores y consigue a menudo una función normal del linfocito cifras de linfocitos T (CD45RA+CD62L+) indiferenciados circulan-
B, obviando la necesidad de hacer un tratamiento restitutivo de Ig a lo tes inferiores a 50 por microlitro. La linfopenia T grave asociada al
largo de toda la vida. La deficiencia de ADA puede tratarse restituyendo hipoparatiroidismo y la cardiopatía conotroncal congénita se llama
la enzima. Este tratamiento consiste en inyecciones semanales de ADA síndrome de DiGeorge completo y se debe a la eliminación de 22q11.2
unida a polietileno glicol. Se observa una respuesta, que consiste en un en alrededor del 50% de los casos, al síndrome CHARGE en alrededor
descenso de las concentraciones de trifosfato de desoxiadenosina y un del 25% de los casos y a la diabetes gestacional en alrededor del 15%
aumento del número de linfocitos T, en la mayoría de los pacientes en de los casos (Markert et al., 2009). Como la IDCG, el síndrome de
unas semanas. Finalmente se ha usado la genoterapia con retrovirus o DiGeorge completo es una urgencia médica que conduce a administrar
lentivirus basada en la transferencia a HSC propias de un gen terapéutico la profilaxis antibiótica frente a Pneumocystis jirovecii y micobacterias no
a través del vector con el fin de tratar a pacientes con IDCG ligada a la tuberculosas, la restitución de Ig y el aislamiento protector. En todos los
ADA y al cromosoma X, y se está estudiando en otros trastornos (Thrasher pacientes debe evaluarse el estado de la infección por el CMV y, si es
y Williams, 2017). Los primeros problemas del tratamiento de la IDCG positivo, hay que empezar el tratamiento antivírico. Los pacientes que
ligada al cromosoma X debidos a la mutagenia por inserción que producía no están infectados por el CMV no deben recibir lactancia materna si
una alteración en la regulación génica endógena y una leucemia se han su madre tiene anticuerpos IgG frente al CMV. Alrededor del 30% de
evitado con los vectores actuales a base de lentivirus. El tratamiento de los pacientes con un síndrome de DiGeorge completo presentan un
la IDCG por deficiencia de ADA mediante genoterapia no se ha topado exantema eritematoso extenso acompañado de síntomas digestivos y
con ningún problema de seguridad importante. hepatitis, que se denomina síndrome de DiGeorge completo atípico. Estos
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pacientes tienen a menudo cifras aumentadas de linfocitos T circulantes


Síndrome de DiGeorge en la sangre que expresan marcadores de memoria, como CD45R0,
con linfocitos T parecidos en la biopsia cutánea. Estos linfocitos T,
El primordio embriológico del timo, la paratiroides y una parte de los que produce el paciente y no son el resultado de una integración de
grandes vasos es el epitelio endodérmico de la tercera y cuarta bolsas linfocitos maternos, son oligoclonales en su uso del TCR y no mues-
faríngeas (McDonald-McGinn et al., 2015). Cuando se altera el desarro- tran una función inmunitaria útil. A los pacientes que albergan estos
llo normal de estas estructuras, puede producirse una hipoplasia tímica y linfocitos T autorreactivos se les ha tratado con fármacos inmunode-
paratiroidea y una cardiopatía congénita que afecta a los grandes vasos. presores, como los inhibidores de la calcineurina y los glucocorticoides.
Los recién nacidos con este trastorno, el síndrome de DiGeorge, pueden El único tratamiento definitivo del síndrome de DiGeorge completo
mostrar anomalías en la homeostasis del calcio durante el período es el trasplante de tejido epitelial tímico, que se obtiene de tejido tímico
neonatal (hipocalcemia y tetania) y deficiencias variables del linfocito extirpado de niños por lo demás sanos como parte de una operación por
T, que suelen ser subclínicas y solo de gravedad en alrededor del 1% de una cardiopatía congénita (Markert et al., 2010). Se colocan pequeños
los casos. El síndrome se sospecha a menudo debido a defectos cardíacos fragmentos de epitelio tímico dentro del músculo cuádriceps, y la nueva
conotroncales congénitos (alrededor del 60% de los casos), pabellones producción de linfocitos T CD4 y CD8 empieza aproximadamente
auriculares de implantación baja, hendiduras en la línea media facial, 4-6 meses después del trasplante. El trasplante tiene éxito en alrededor

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478 PA RT E I X Inmunología e infecciones

del 80% de los casos, de modo que pueden suspenderse la profilaxis Deficiencias de la inmunidad innata
antibiótica, la restitución de Ig y el aislamiento protector, aunque hay
que continuar evitando la vacunación con microorganismos vivos. Las inmunodeficiencias que incluyen la neutropenia como parte del
síndrome, como la IDCG debida a una deficiencia de AK2 (disgenesia
reticular), o que dan lugar a defectos cuantitativos o cualitativos ais-
Trastornos inmunitarios combinados lados de los neutrófilos, debutan a menudo en el período neonatal.
que afectan a los linfocitos T y B Esto refleja el papel esencial de los neutrófilos en la fagocitosis de
Muchos trastornos inmunitarios monogénicos tienen fenotipos com- bacterias y hongos patógenos y en su eliminación por mecanismos
plejos que afectan a los linfocitos T y B en los que la función residual oxidativos y no oxidativos dentro del fagosoma (Dinauer, 2016). Las
del linfocito es suficiente para realizar una presentación tardía pasado el infecciones bacterianas, como la bacteriemia por microorganismos
período neonatal. Por ejemplo, el síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) gramnegativos como E. coli o Pseudomonas aeruginosa, o microorganis-
es un trastorno inmunitario combinado que afecta a los linfocitos T, mos grampositivos, como Staphylococcus aureus, son frecuentes en
los linfocitos B y las APC (Chandra et al., 2016). El SWA afecta a los los trastornos del neutrófilo. El desprendimiento tardío del cordón
varones y se debe a mutaciones de un gen localizado en el cromosoma umbilical y la onfalitis son signos clínicos importantes que deben
X que codifica la proteína SWA (WASp), una proteína intracelular. La llevar a evaluar una deficiencia del neutrófilo, como el defecto de la
WASp se expresa en todas las células hematopoyéticas, interacciona adhesión del leucocito, que suele deberse a mutaciones bialélicas del gen
con el citoesqueleto de actina y puede participar en la regulación de la CD18. Un indicio importante del defecto en la adhesión del leucocito
transcripción. El SWA se caracteriza por eccema (habitualmente grave), es que el recuento de neutrófilos está siempre elevado por encima de
trombocitopenia, aumento del riesgo de neoplasias malignas y predisposi- los valores normales incluso sin ninguna infección u otros estímulos
ción a las infecciones sinopulmonares recidivantes, infecciones graves por inflamatorios. La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) se debe a
virus herpes y, con menor frecuencia, las infecciones oportunistas clásicas, mutaciones de genes que codifican el sistema de la oxidasa del fagocito,
como la infección por Pneumocystis jirovecii. Otras manifestaciones que que es necesario para la muerte por oxidación dentro del fagosoma.
pueden estar presentes en el período de recién nacido son las petequias y Puede haber infecciones clínicas características de la EGC, como las
los hematomas, la diarrea sanguinolenta y la hemorragia tras las interven- infecciones tisulares profundas por bacterias u hongos, durante el
ciones. En recién nacidos con cualquiera de estas observaciones clínicas, período neonatal, aunque en la mayoría de los casos aparecen en fases
la trombocitopenia en un hemograma completo es un indicio importante tardías del período de la lactancia.
de un posible SWA. Al contrario que la púrpura trombocitopénica Aunque relativamente inusuales, inmunodeficiencias monogénicas
inmunitaria, las plaquetas del SWA tienen un volumen plaquetario bajo, de las señales de las células inmunitarias innatas pueden debutar en el
y este hallazgo es patognomónico del trastorno. Entre sus características período neonatal con infecciones graves por bacterias grampositivas
inmunitarias están un número moderadamente reducido de linfocitos T, o gramnegativas o micóticas. Entre las mejor caracterizadas están
particularmente del subgrupo CD8, con defectos relativamente sutiles mutaciones bialélicas de los genes que codifican MyD88 o la cinasa
en la proliferación del linfocito T, reducción de las concentraciones 4 asociada al receptor para la IL-1 (IRAK-4), que son proteínas cito-
de IgM y aumento de las concentraciones de IgA e IgE. Muchas de plásmicas necesarias para que los TLR y la familia del receptor para la
estas observaciones inmunitarias pueden no ser evidentes en el período IL-1 (IL-1R) produzcan señales (von Bernuth et al., 2012). La falta
neonatal. Puede usarse la citometría de flujo para evaluar la expresión de de señales del IL-1R da lugar a una alteración de la respuesta febril,
WASp leucocítica con el fin de hacer un diagnóstico provisional del SWA. y la falta de fiebre en un paciente recién nacido con una infección
Como en los niños con IDCG, todos los hemoderivados que se adminis- bacteriana o micótica invasora grave debe llevar a evaluar estos tras-
tren a los niños con SWA deben carecer del CMV y radiarse antes de su tornos. Una prueba de cribado útil de la deficiencia de MyD88 o
administración para evitar la integración de los linfocitos T del donante IRAK-4 es evaluar la producción por las células mononucleares de la
y la enfermedad del injerto contra el huésped. El SWA puede curarse sangre periférica de TNF-α en respuesta a la incubación con ligandos
con un trasplante de HSC, y los mejores resultados se obtienen si el tras- de TLR, como la endotoxina, la flagelina u oligodesoxinucleótidos
plante se hace antes de los 3 años de edad. La genoterapia con lentivirus que contienen CpG sin metilar. Tal producción está muy reducida o
es una alternativa terapéutica prometedora (Thrasher y Williams, 2017). es nula en estos pacientes.

Inmunodeficiencias de linfocitos B Vacunación


La mayoría de los defectos génicos que se dirigen contra la inmunidad Aparte del acceso a sistemas de alcantarillado adecuados y de agua
del linfocito B, pero dejan la inmunidad del linfocito T intacta, como limpia para el consumo, la vacunación es la intervención biomédica
la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, no se detectan en el más eficaz que reduce la infección al principio de la vida. Entre los
período neonatal sin pruebas de cribado especiales, como la citome- métodos para proteger al recién nacido y al lactante de corta edad de
tría de flujo para evaluar el número de linfocitos B circulantes o la la infección están la vacunación materna, con la consiguiente trans-
expresión intracelular de Btk por los monocitos (Locke et al., 2014). ferencia pasiva de anticuerpos maternos al feto y al recién nacido, así
Debido a la transferencia materna de IgG durante el último trimestre como la vacunación del recién nacido y del lactante de corta edad.
de embarazo, los recién nacidos con inmunodeficiencias selectivas de Cada uno de estos métodos tiene importantes ventajas y posibles
los linfocitos B no suelen mostrar una hipogammaglobulinemia clínica desafíos.
significativa ni infecciones sinopulmonares recidivantes ni graves por
microorganismos encapsulados hasta pasados los 3-6 meses de edad. Vacunación materna
Además, la falta de linfocitos B en la circulación no suele dar lugar
a una linfopenia detectable en un hemograma completo. Como el La vacunación materna puede proporcionar beneficios sustanciales
cribado de la deficiencia grave de linfocitos T, el cribado neonatal de a la madre y al recién nacido mediante la inducción antes o durante
una inmunodeficiencia cuantitativa de linfocitos B es posible evaluando el embarazo de anticuerpos IgG maternos que pueden transferirse al
mediante PCR los círculos de escisión del receptor k (KREC), que son feto durante el último trimestre de embarazo y proteger al feto y a
productos estables de ADN circular del reordenamiento V(D)J de los la madre frente a la morbilidad y la muerte tras el parto. Aunque la
genes de la cadena ligera k de Ig en células del linaje B (Hammars- vacunación antes o durante el embarazo ha evitado eficazmente varias
trom, 2014). En la actualidad, la evaluación de los KREC no forma infecciones neonatales específicas, incluidas la difteria, la tos ferina, el
parte del estudio de cribado sistemático del recién nacido en EE. UU. tétanos, la hepatitis B y la rabia (Omer, 2017), este método plantea

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CAPÍTULO 36 Inmunología del feto y del recién nacido 479

• CUADRO 36.1  Resumen de las recomendaciones coste-efectivo de prevención del tétanos neonatal, y dos o más dosis
parecen eficaces para reducir la incidencia de la enfermedad y la muerte
sobre la vacunación
derivada de esta (Demicheli et al., 2015). Estudios anteriores sugieren
durante el embarazo que la vacunación materna con toxoide tetánico puede proporcionar
Vacunas de virus vivos hasta 10 años de protección a los recién nacidos (Schofield, 1986; Gill
et al., 1991; Vandelaer et al., 2003).
• Gripe (vacuna con virus de la gripe vivo atenuado): contraindicada
• Sarampión: contraindicada
La vacunación materna durante el embarazo con la vacuna de la
• Parotiditis: contraindicada tos ferina acelular se ha convertido en una estrategia importante para
• Rubéola: contraindicada abordar el problema mundial de la tos ferina del recién nacido y del
• Fiebre amarilla: seguridad no establecida (solo en viaje a zonas de alto lactante de corta edad (Bento y Rohani, 2016; Sobanjo-Ter Meulen
riesgo) et al., 2016). La prevención de la tos ferina en el recién nacido y
• Varicela: contraindicada el lactante de corta edad es fundamental, ya que la infección puede
progresar rápidamente de una enfermedad febril leve inespecífica con
Vacunas con virus inactivados síntomas catarrales, tos leve y estornudos y ningún signo pulmonar
• Vacuna de la hepatitis A: considerar si hay alto riesgo de exposición en la exploración física a una neumonía peligrosa para la vida con
• Vacuna de la gripe: recomendada hipertensión pulmonar (Cherry, 2016). La sustitución completa en los
• Vacuna de la rabia: considerar si está indicada países más desarrollados de la vacuna de la tos ferina de célula completa
más reactógena por la vacuna acelular mejor tolerada, que induce res-
Vacunas bacterianas inactivadas y recombinantes puestas inmunitarias menos duraderas y modifica la enfermedad, pero
• Vacuna del cólera: para cumplir los requisitos para viajes internacionales no la adquisición de la infección, es probablemente un factor que ha
• Vacuna de polisacárido meningocócico: considerar si está indicada contribuido de forma importante a la resurgencia de la tos ferina neo-
• Vacuna de la peste: vacunación selectiva de personas expuestas natal y del lactante de corta edad (Sobanjo-Ter Meulen et al., 2016).
• Vacuna del tifus: seguridad no establecida En EE. UU., a todas las mujeres embarazadas se les recomienda recibir
• Vacuna de polisacárido neumocócico: considerar si está indicada la vacuna de la tos ferina acelular (administrada habitualmente como
• Vacuna de tétanos y difteria: considerar si está indicada
parte de la vacunación con TdaP) entre las 27 y 36 semanas de ges-
• Vacuna de la hepatitis B: considerar si está indicada
tación, una estrategia que pretende maximizar las concentraciones
• Vacuna conjugada meningocócica: considerar si está indicada
de IgG específicas frente a la tos ferina que se transfieren al feto en
Mezclas de inmunoglobulinas séricas el nacimiento (Omer, 2017). La vacuna de la tos ferina acelular se
• Hepatitis A: profilaxis tras exposición recomienda en todos los embarazos para asegurar valores adecuados de
• Sarampión: profilaxis tras exposición IgG frente a ella al final de la gestación. Se ha calculado que la eficacia
de la prevención de la tos ferina en lactantes de 2 meses de edad como
máximo con una estrategia de vacunación materna similar en el Reino
Unido fue del 90% (Amirthalingam et al., 2014; Dabrera et al., 2015).
algunos problemas teóricos. Por ejemplo, la vacunación durante el Sin embargo, hay indicios de que la vacunación materna al final del
embarazo podría dar lugar a que antígenos de la vacuna interaccionaran embarazo podría amortiguar la respuesta de anticuerpos del propio
con tejidos fetales o placentarios vitales que pudieran en potencia recién nacido frente a las dosis de vacunación primaria con la vacuna
llevar a una morbilidad materna o fetal imprevista. La vacunación acelular (Ladhani et al., 2015). No está claro si tal amortiguación tiene
materna también puede inducir una respuesta de anticuerpos en el feto, relevancia clínica y pone a los lactantes más mayores en un mayor riesgo
como se ha demostrado con el toxoide tetánico (Gill et al., 1983), y de adquirir la tos ferina, particularmente dado que este efecto no se
esto podría inducir efectos adversos inmunitarios indeseables (p. ej., ha observado tras la dosis de recuerdo de la vacuna acelular en niños
falta de respuesta inmunitaria o tolerancia) en el recién nacido. En la que ya pueden caminar (Munoz et al., 2014). Está claro que quedan
práctica, ninguna de estas preocupaciones ha resultado ser un pro- muchos puntos por aclarar en nuestro conocimiento de la protección
blema importante de la vacunación materna con microorganismos inmunitaria de los seres humanos de la infección y la enfermedad por
inactivados. Las limitaciones y desafíos de la vacunación materna son: Bordetella pertussis que deben explicarse para obtener vacunas más
1) el cumplimiento incompleto por las madres embarazadas respecto a eficaces contra la tos ferina (Vaughan et al., 2014; Plotkin, 2016).
las visitas ambulatorias y la vacunación, y 2) el nacimiento prematuro,
que afecta aproximadamente al 11% de todos los partos y puede hacer Vacunación del niño nacido de forma prematura
que el niño prematuro nazca antes de que se transfieran los anticuerpos
maternos protectores. En general, los niños prematuros de 24 semanas de gestación o más
Las prioridades de la vacunación activa durante el embarazo se producen anticuerpos frente a antígenos proteínicos dependientes de
apoyan en la evaluación del riesgo materno de exposición, el riesgo T, como los toxoides tetánico y diftérico y los poliovirus inactivados
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materno-fetal-neonatal de la enfermedad y los posibles riesgos de la contenidos en las vacunas combinadas, igual que los recién nacidos a
vacuna específica. En el cuadro 36.1 se muestra un resumen de las término cuando las vacunas se administran a los 2, a los 4 y a los 6
recomendaciones para la vacunación durante el embarazo. En general, meses de edad (Gagneur et al., 2015). Sin embargo, la respuesta de
no se recomienda la vacunación con virus vivos durante el embarazo, y anticuerpos a la vacuna acelular contra la tos ferina, particularmente
se prefiere que estas se administren antes del embarazo. Sin embargo, a la toxina de la tos ferina, es menor en los niños prematuros cuando
puede haber casos inusuales en que esté indicada la administración de son vacunados a la edad cronológica estándar, y esta reducción en la
vacunas de virus vivos. Por ejemplo, si una mujer embarazada viaja a respuesta de anticuerpos sigue siendo evidente a los 5-6 años de edad.
una zona con un con alto riesgo de fiebre amarilla, la administración de Aunque el significado clínico de estas menores respuestas a la vacuna
esa vacuna podría estar indicada debido a la predisposición de la madre acelular de la tos ferina sigue sin estar claro, se ha señalado que podría
y del feto, la probabilidad de la exposición, y el riesgo de la madre y ser beneficioso administrar antes a los niños prematuros la quinta dosis
del feto de contraer la enfermedad. de la vacuna de la tos ferina acelular, que suele administrarse entre los
La vacunación durante el embarazo con el toxoide tetánico para 5 y los 6 años de edad (Esposito et al., 2002).
prevenir el tétanos neonatal ilustra la importancia de la estrategia La respuesta de anticuerpos en los niños prematuros a múltiples
de vacunación materna en los países menos desarrollados, donde el dosis de la vacuna de la hepatitis B, administrada inicialmente en
tétanos neonatal sigue siendo frecuente. Tal vacunación es un método el nacimiento, es menor que la de los recién nacidos a término (Lau

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480 PA RT E I X Inmunología e infecciones

et al., 1992). Los valores últimos de anticuerpos aumentan sustan- la prueba de detección del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)
cialmente si la vacunación del niño prematuro se retrasa hasta las 5 y con un peso superior a los 2.000 g en el nacimiento hay que iniciar
semanas de edad, lo que indica la importancia de la edad posnatal en una pauta de vacunación contra la hepatitis en el período previo al
lugar de un peso corporal particular (Kim et al., 1997). Los beneficios alta hospitalaria. Solo deben usarse vacunas con un solo antígeno de
de tal retraso para los valores de anticuerpos específicos frente a la la hepatitis B en la dosis de nacimiento (Mast et al., 2005). Todos
hepatitis B a largo plazo son evidentes durante al menos los primeros los recién nacidos independientemente de la edad gestacional en el
3 años de vida (Linder et al., 2002). La forma de vacunación frente a momento del nacimiento y cuyas madres tengan un resultado positivo
la hepatitis B del niño nacido de forma prematura cuya madre tiene en la prueba del HBsAg deben recibir la inmunización pasiva con Ig
el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) se describe en el contra la hepatitis B y la vacunación activa con una vacuna de un solo
apartado «Vacunación neonatal». antígeno de la hepatitis B antes de 12 h del nacimiento. Se repite la
En la mayoría de los estudios, las concentraciones de anticuerpos vacunación al mes o a los 2 meses de edad y de nuevo a los 6 meses.
contra el polisacárido de Haemophilus influenzae de tipo b (Hib) tras En los niños prematuros que pesan menos de 2.000 g y han nacido de
tres dosis de la vacuna con el conjugado polisacárido Hib-tétanos ha madres con el HBsAg, la dosis del nacimiento no se considera parte
sido significativamente menor en los niños prematuros que en los de la serie de vacunación, y estos recién nacidos deben recibir un total
niños a término cuando la vacunación se inició a los 2 meses de edad de cuatro dosis de la vacuna como parte de la serie primaria (Waitz
(Greenberg et al., 1994). Esta menor respuesta de anticuerpos se aplica et al., 2015). Hay que realizar esfuerzos especiales para completar la
especialmente a los niños prematuros con una enfermedad pulmonar pauta de vacunación contra la hepatitis B en 6-9 meses en las poblacio-
crónica (Washburn et al., 1993), cuyos valores de anticuerpos están nes de recién nacidos con frecuencias altas de hepatitis B (Peter, 1994).
probablemente deprimidos por el tratamiento sistémico con gluco- La vacuna con BCG, Mycobacterium bovis vivo atenuado, es la más
corticoides para el tratamiento de la displasia broncopulmonar. No administrada en la historia del mundo, con miles de millones de dosis
obstante, se alcanzan finalmente respuestas de anticuerpos protectoras hasta la fecha. Un metaanálisis de ensayos controlados con asignación
tras la tercera dosis de vacuna en la mayoría de los casos. aleatoria de vacunas con BCG en el recién nacido y el lactante de
La respuesta de anticuerpos de los niños prematuros a la vacuna del corta edad indicó que la vacuna reducía el riesgo de tuberculosis en
conjugado neumocócico tridecavalente con un esquema de 2, 3, 4 y más del 50%, y que esta protección parecía persistir durante 10 años
12 meses de edad cronológica dio lugar a valores medios geométricos después de la vacunación (Colditz et al., 1995). Los mecanismos que
menores que en los niños a término tras las dosis iniciales; sin embar- subyacen a este efecto protector no se conocen aún, y la definición
go, la mayoría de los lactantes aún alcanzaron valores protectores de de tales mecanismos se ha visto complicada con el uso de programas
anticuerpos tras la dosis de recuerdo. De este modo, se recomienda un de vacunación humanos de más de 10 subcepas diferentes de BCG,
régimen completo de cuatro dosis en los niños prematuros, que consis- producidas en diferentes lugares, que pueden diferir en sus propiedades
te en tres dosis primarias y una de recuerdo de la vacuna conjugada biológicas e inmunogenicidad (Frankel et al., 2016). Una fuente impor-
(Gagneur et al., 2015). tante de BCG y de otras vacunas para los países con bajos ingresos,
En conjunto, estos estudios apoyan el abordaje general de iniciar muchos de los cuales tienen cifras altas de tuberculosis endémica,
una serie de vacunas infantiles sistemáticas a los 2 meses de edad cro- ha sido el Expanded Program on Immunization de la Organización
nológica independientemente de la edad gestacional en el nacimiento. Mundial de la Salud. La vacuna con BCG parece proteger no solo frente
Puede considerarse la administración extra o más temprana de dosis a su microorganismo patógeno diana (Mycobacterium tuberculosis),
de recuerdo en algunas vacunas. Disponemos de recomendaciones sino además frente a una amplia variedad de microorganismos (Aaby
más detalladas del Committee on Infectious Disease de la American et al., 2014). Tales efectos heterólogos («inespecíficos») podrían ser
Academy of Pediatrics (AAP) en http://reader.aappublications.org/ particularmente importantes para los recién nacidos y los lactantes,
red-book-30th-edition-2015/. ya que el beneficio heterólogo de la BCG parece ser mayor cuando
se administra en una fase temprana de la vida (Pettengill et al., 2014;
Vacunación neonatal Goodridge et al., 2016). Aunque la administración de BCG a los
recién nacidos y los lactantes ha sido en general muy segura, pueden
La vacuna de la hepatitis B, la vacuna de la poliomielitis y la vacuna producirse infecciones diseminadas por BCG (BCGosis) en recién
del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) son las únicas vacunas infantiles nacidos con IDCG, EGC o predisposición mendeliana a la enfermedad
que se administran sistemáticamente en el nacimiento. La vacunación por micobacterias; por ejemplo, las deficiencias génicas del receptor
poco después del nacimiento ofrece importantes ventajas logísticas para la IL-12, IL-12 p40, el receptor 1 o 2 para el IFN-γ o STAT1
para proporcionar protección frente a las enfermedades infecciosas, (mutaciones con pérdida de función) (Norouzi et al., 2012). De este
dado que el nacimiento es el punto de contacto asistencial más fiable modo, la vacunación con BCG está contraindicada en los pacientes
en todo el mundo, especialmente en los países menos desarrollados con sospecha o confirmación de padecer estas IDP o que tienen ante-
(Demirjian y Levy, 2009). Sin embargo, la respuesta del recién nacido cedentes familiares de tales trastornos.
a la vacunación con vacunas de polisacáridos independientes de T, Un conocimiento cada vez mayor de la diferente inmunidad depen-
como la vacuna neumocócica sin conjugar, es despreciable, y la res- diente de la edad ha llevado a realizar esfuerzos para obtener vacunas
puesta humoral a los antígenos dependientes de T, como las vacunas que puedan inducir una protección sólida en el recién nacido y en el
de proteínas y conjugados proteína-polisacárido, es menos sólida y lactante de corta edad (Sanchez-Schmitz y Levy, 2011). Una forma
duradera que la del adulto (Siegrist, 2007). De este modo, extender la de mejorar la respuesta a la vacunación neonatal ha sido combinar
vacunación neonatal hasta integrar otras vacunas infantiles sistemáticas los antígenos vacunales con adyuvantes para potenciar las respuestas
podría exigir el desarrollo de preparados más inmunógenos cuando se inmunitarias, centrándose en adyuvantes frente a los cuales las APC
administren durante los primeros días que siguen al nacimiento. neonatales humanas presentan una fuerte reactividad en el laboratorio
El Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) y la (Sanchez-Schmitz, 2011; Dowling y Levy, 2014). Un ejemplo promete-
AAP recomiendan la vacunación universal de los recién nacidos para dor de este abordaje es combinar agonistas de los TLR particularmente
proteger frente a la transmisión perinatal del virus de la hepatitis B activos al principio de la vida, como los agonistas imidazoquinolona
(VHB) y la infección crónica por el VHB. La infección crónica por el de TLR7/8, con la vacuna conjugada de proteína polisacárido neu-
VHB se produce aproximadamente en el 90% de los recién nacidos mocócico tridecavalente. La vacunación de primates no humanos de
infectados y se asocia al carcinoma hepatocelular y la cirrosis, que 1 día de edad con la combinación de agonista de TLR7/8 y la vacuna
conduce a la hepatopatía terminal. En todos los recién nacidos con un neumocócica tridecavalente dio lugar a un incremento de 10-100
cuadro clínico estable nacidos de mujeres con un resultado negativo en veces del valor de anticuerpos específicos, que se acompañó de fuertes

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incrementos de las respuestas de los linfocitos T CD4 al conjugado Dowling DJ, Levy O. Ontogeny of early life immunity. Trends Immunol
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En general, hay una base racional convincente para caracterizar la Hsu P, Nanan R. Foetal immune programming: hormones, cytokines,
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edad (Kollmann et al., 2017). Today 2015;105:265-277.
Kollmann TR, Kampmann B, Mazmanian SK, Marchant A, Levy O.
Protecting the newborn and young infant from infectious diseases:
Agradecimientos lessons from immune ontogeny. Immunity 2017;46:350-363.
Levy O, Netea MG. Innate immune memory: implications for develop-
Los autores agradecen el texto de Calvin B. Williams, Eli M. Eisenstein ment of pediatric immunomodulatory agents and adjuvanted vaccines.
y F. Sessions Cole, autores de la versión anterior de este capítulo, en el Pediatr Res 2014;75(1–2):184-188.
que se ha basado esta versión. Pettengill MA, van Haren SD, Levy O. Soluble mediators regulating
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481.e8 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Puntos clave
• El feto y el recién nacido expresan un sistema inmunitario
distinto y en evolución que media la transición entre la vida
intrauterina y un mundo rico en microorganismos y antígenos.
• Múltiples mecanismos, entre los que se encuentran los linfocitos
T reguladores, ayudan a asegurar la compatibilidad inmunitaria
materno-fetal.
• Los recién nacidos se sirven en gran medida de mecanismos
inmunitarios solubles y celulares cuya ontogenia depende de la
edad gestacional y posnatal.
• La inmunidad adaptativa en los recién nacidos se caracteriza por
una ontogenia y funcionalidad distintas de los linfocitos T y B.
• Las inmunodeficiencias primarias que debutan al principio de
la vida comprenden defectos génicos de la inmunidad innata y
adaptativa.
• La vacunación materna y neonatal es la intervención biomédica
más eficaz para evitar la infección en el recién nacido y en el
lactante.
• Algunas vacunas de microorganismos vivos, como la del bacilo
de Calmette-Guérin, que se administra a recién nacidos en
regiones endémicas de tuberculosis, pueden aportar una amplia
protección frente a infecciones por microorganismos patógenos
sin relación antigénica.

Palabras clave
Ontogenia inmunitaria
Recién nacido
Feto/inmunología
Inmunidad innata
Inmunidad adaptativa
Síndromes por inmunodeficiencia
Vacunas

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37
Infecciones víricas del feto
y del recién nacido
MARK R. SCHLEISS Y KETZELA J. MARSH

PUNTOS CLAVE la infección. Algunas infecciones pueden adquirirse en el útero o en la


primera fase del período posnatal. En este capítulo, infección congénita
• Las infecciones víricas del feto y del recién nacido son problemas se define como cualquier infección adquirida en el útero. Las infecciones
frecuentes en la práctica de la neonatología y deben considerarse en perinatales se definen como las que se adquieren durante el parto. Las
el diagnóstico diferencial de los recién nacidos con restricción del infecciones posnatales se adquieren durante el puerperio y se definen
crecimiento intrauterino, anomalías en la exploración física y analíticas, como infecciones adquiridas durante el primer mes de vida. En algunas
y enfermedad en el período neonatal. situaciones, la identificación correcta del momento en que se adquiere
• La diversidad de infecciones víricas fetales y neonatales es enorme. la infección puede tener consecuencias sustanciales no solo para la asis-
La profundidad y el ámbito de la enfermedad vírica son extensos, tencia del recién nacido, sino para predecir su pronóstico a largo plazo.
y el diagnóstico diferencial, amplio.
La figura 37.1 subraya los momentos de adquisición más frecuentes de
• Los médicos deben considerar causas específicas y no apoyarse
las infecciones víricas neonatales poniendo énfasis en la importancia
en una consideración categórica amplia de los síndromes TORCH
(toxoplasmosis, otros microorganismos, rubéola, citomegalovirus
relativa de muchos virus que pueden adquirirse de forma congénita,
y herpes simple), dado que los signos, síntomas y observaciones perinatal o posnatal. Hay un solapamiento considerable a lo largo de
específicos son muy diversos, dependiendo del microorganismo las categorías de algunas infecciones víricas que pueden transmitirse
patógeno que se considere. en cualquier de estos momentos, y esto se considerará en función de
• Ahora disponemos de tratamientos antivíricos para muchos de estos cada microorganismo patógeno.
microorganismos patógenos, lo que subraya la importancia de hacer un
diagnóstico específico. Abordaje diagnóstico general
• Los estudios analíticos centrados en la detección virológica, apoyados
en la mayoría de los casos en análisis moleculares, son mucho más Los médicos que asisten a recién nacidos saben que hay algunas mani-
precisos y fiables que el diagnóstico serológico. festaciones clínicas más frecuentes que hacen pensar en la presencia
de una infección vírica congénita o perinatal. Estas manifestaciones
comprenden los signos de restricción del crecimiento intrauterino
(RCIU), la microcefalia, la hidropesía fetal, la hepatomegalia, la

L
as infecciones víricas del feto y del recién nacido son frecuentes esplenomegalia, la neumonitis, las lesiones óseas, los exantemas y
y a menudo se pasan por alto. Dado el peligro para la vida de las alteraciones hematológicas (cuadro 37.1). Como las infecciones
las enfermedades bacterianas invasoras en el recién nacido, la víricas congénitas se encuentran con frecuencia en la práctica de
identificación de las infecciones víricas se relega a menudo como si la neonatología (Alpert y Plotkin, 1986), resulta adecuado que los
se tratara de un asunto de importancia secundaria. Sin embargo, esta médicos las sospechen con fuerza en cualquier recién nacido con
identificación también puede ser muy urgente, porque disponemos de signos o síntomas sugestivos. Sin embargo, hay que tener cuidado de
fármacos antivíricos para muchas de las infecciones más frecuentes. En considerar atentamente las posibilidades diagnósticas sugeridas por
consecuencia, una sospecha clínica alta de infecciones víricas neona- la anamnesis y la exploración física, reconociendo los diagnósticos
tales específicas puede salvar la vida. Además, la identificación de la etiológicos compatibles con la presentación del recién nacido. El uso
enfermedad vírica en el recién nacido puede tener un gran significado continuado y desafortunado del término valores de TORCH en el
pronóstico, en particular a la hora de identificar recién nacidos con abordaje diagnóstico de un recién nacido asintomático simplifica e
alto riesgo de sufrir complicaciones neurológicas madurativas a largo infravalora en exceso la diversidad de infecciones víricas neonatales
plazo. Hacer un diagnóstico de infección vírica neonatal puede ayudar a que se encuentran en la práctica. El acrónimo TORCH, acuñado por
dirigir y centrar el tratamiento del niño previsto por el pediatra durante Nahmias et al. (1971), se refiere a toxoplasmosis, «otras» infecciones,
el curso de una asistencia pediátrica adecuada. Este capítulo revisa la rubéola, citomegalovirus (CMV) y virus del herpes simple (VHS). Se han
epidemiología, la patogenia, el diagnóstico y el abordaje a corto y largo sugerido numerosas variantes de este acrónimo en las últimas cuatro
plazo de muchas de las infecciones víricas congénitas y perinatales más décadas (Kinney y Kumar, 1988; Ford-Jones y Kellner, 1995; Ronel
frecuentes en los recién nacidos. et al., 1995; Tolan, 2008; Shet, 2011; Neu et al., 2015). Lamenta-
Uno de los mayores desafíos en la evaluación de la enfermedad blemente, numerosos laboratorios clínicos continúan ofreciendo el
vírica del recién nacido es asegurarse del momento en que se adquiere «grupo TORCH», que suele consistir en pruebas serológicas de la

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 483

• Figura 37.1  Importancia relativa de las infecciones víricas neonatales relacionadas con el momento
de adquisición de la infección. Los virus se presentan en orden relativo descendente de importancia
respecto al momento prenatal, perinatal (durante el parto) y posnatal de la infección típica. Algunas
infecciones víricas neonatales (p. ej., por el citomegalovirus) pueden ser causas sustanciales de enfer-
medad, ya se hayan adquirido durante la gestación o después del parto, mientras que otras (p. ej., por
el virus sincitial respiratorio) suelen adquirirse en el período posnatal. VCML, virus de la coriomeningitis
linfocítica; VEB, virus de Epstein-Barr; VHH, virus del herpes humano; VHS, virus del herpes simple;
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

virus en un valor de TORCH no es ni diagnóstica de infección ni


• CUADRO 37.1  Manifestaciones clínicas
tranquilizadora respecto a la protección frente a esta.
asociadas con frecuencia a las • Disponemos de herramientas moleculares y virológicas muy sensi-
infecciones víricas congénitas bles para identificar casi todos los virus patógenos. Entre estas
en los recién nacidos herramientas están las técnicas de cultivo estándar y la identificación
de ácidos nucleicos, que suelen basarse en la amplificación mediante
• Restricción del crecimiento intrauterino la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los ácidos nucleicos
• Hidropesía fetal no inmunitaria víricos. Tales estudios pueden facilitar el diagnóstico rápido del virus
• Intestino ecógeno (ecografía prenatal)
específico; por tanto, el diagnóstico de la enfermedad vírica neonatal
• Vellositis placentaria, corioamnionitis
debe depender de la virología diagnóstica, no de la serología.
• Hepatoesplenomegalia
• Ictericia (> 20% de bilirrubina de reacción directa)
• Y, lo que es más importante, el uso del acrónimo TORCH subraya
• Anemia hemolítica enormemente la gran diversidad de virus patógenos asociados a
• Púrpura, equimosis y petequias infecciones del recién nacido. En el cuadro 37.2 se muestra una
• Defectos esqueléticos («tallo de apio») lista de la miríada de virus patógenos publicados como causantes de
• Microcefalia e hidrocefalia infección congénita y enfermedad. La exposición de muchas de las
• Calcificación intracraneal causas más inusuales de infección congénita está fuera del ámbito de
• Defectos en la migración neuronal este capítulo, pero la lista del cuadro 37.2 subraya la diversidad de
• Neumonitis virus asociados a la infección fetal. Un antecedente de viaje reciente
• Miocarditis o de migración reciente podría hacer considerar algunos de estos
• Anomalías cardíacas virus más inusuales.
• Coriorretinitis En lugar de apoyarse en una gran batería de pruebas serológicas, el
• Queratoconjuntivitis médico inteligente puede formular un diagnóstico diferencial centrado
• Cataratas de sospecha de infección vírica neonatal o congénita con la anamnesis y
• Glaucoma la exploración física, seguido del uso de pruebas diagnósticas específicas
poniendo énfasis en los métodos virológicos y no en los serológicos.
Unas preguntas importantes son: ¿cuál era la salud general de la madre
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durante el embarazo? ¿Cuál es su edad y estado marital (p. ej., las


toxoplasmosis, la sífilis, el VHS, el CMV y la rubéola. Este acrónimo mujeres jóvenes y solteras tienen un mayor riesgo de infección genital
ha superado a su utilidad (Lim y Wong, 1994) y debe descartarse de primaria por el VHS)? ¿Cuál es su historia vacunal? ¿Ha pasado la
la jerga clínica debido a las siguientes consideraciones: varicela? ¿Ha tenido otras infecciones víricas frecuentes de la infancia?
• Las medidas de los valores de anticuerpos de tipo inmunoglobulina ¿De qué parte del mundo es? ¿Ha viajado recientemente? ¿Hay alguna
G (IgG) casi siempre reflejan simplemente el anticuerpo materno posible exposición a animales (p. ej., la exposición a heces de gato o el
transplacentario y dan poca información sobre la relevancia del consumo de carne poco cocinada podrían señalar una toxoplasmosis;
estado infeccioso del recién nacido. Con la excepción de la iden- la exposición a roedores podría sugerir un virus de la coriomeningitis
tificación de los anticuerpos frente a Treponema pallidum, que linfocítica [VCML])? ¿Tiene otros niños y, si es así, cuáles son sus
siempre tiene interés y es significativa, los anticuerpos contra otros edades, estado general de salud y situación en cuanto a la asistencia a
miembros del grupo TORCH tienen a menudo escasa importancia guarderías? ¿Ha habido enfermedades recientes en la casa? ¿Qué época
diagnóstica. del año es? (p. ej., las infecciones por el virus sincitial respiratorio
• El VHS y el CMV pueden producir infecciones congénitas y peri- [VSR] y los enterovirus muestran una estacionalidad característica
natales, incluso con una inmunidad materna previa a la concepción. en las zonas templadas). ¿Cuál es su exposición laboral? ¿Tuvo alguna
De esta forma, la observación de anticuerpos IgG frente a estos enfermedad infecciosa sintomática durante el embarazo? Las respuestas

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484 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• CUADRO 37.2  Virus patógenos que producen TABLA  Observaciones clínicas en algunas infecciones
infecciones congénitas 37.1 congénitas y perinatales que sugieren
un diagnóstico específico
Adenoviridae
• Adenovirus del serogrupo 3 Infección congénita Observaciones
Rubéola Cataratas, turbidez corneal, retina pigmentada;
Arenaviridae
petequias con exantema en «bollo de
• Virus de la coriomeningitis linfocítica arándanos»; defectos óseos con bandas
• Virus de la fiebre de Lassa longitudinales de desmineralización («tallo
de apio»); malformaciones cardiovasculares
Bunyaviridae
(conducto arterioso persistente, estenosis
• Serogrupo Bunyamwera (virus del valle de Cache) de arteria pulmonar); hipoacusia
• Virus de la encefalitis de La Crosse neurosensitiva; hidropesía
Flaviviridae Infección por Microcefalia con calcificaciones
• Virus del Zika citomegalovirus perivasculares; coriorretinitis; petequias
• Virus de la hepatitis C con trombocitopenia; ictericia; hipoacusia
• Virus de la encefalitis japonesa neurosensitiva; anomalías óseas; dentición
• Virus del Nilo occidental anómala, esmalte poco calcificado
• Virus de la encefalitis de St. Louis
• Virus de la fiebre amarilla Infección por el virus Vesículas cutáneas, queratoconjuntivitis,
• Virus del dengue del herpes simple observaciones agudas en el sistema
nervioso central (convulsiones), hepatitis,
Hepadnaviridae neumonitis
• Virus de la hepatitis B Infección por el virus Microcefalia, calcificaciones intracraneales,
del Zika retinitis, hipoacusia
Herpesviridae
• Virus del herpes simple 1 y 2 Infección por el Hidropesía, ascitis, hepatomegalia,
• Virus de la varicela zóster parvovirus B19 ventriculomegalia, miocardiopatía
• Citomegalovirus hipertrófica, anemia
• Virus de Epstein-Barr
Infección por el Hipoplasia de las extremidades, cicatrización
• Virus del herpes humano 6 y 7
virus de la en dermatomos en un patrón cicatricial,
varicela-zóster atresia de tubo digestivo
Orthomyxoviridae y Paramyxoviridae
• Virus de la gripe Infección por el Hidrocefalia, coriorretinitis, calcificaciones
• Virus del sarampión virus de la intracraneales
coriomeningitis
Parvoviridae linfocítica
• Parvovirus B19 humano

Picornaviridae
• Virus de la poliomielitis
• Virus de Coxsackie
calcificaciones cerebrales o microcefalia, aunque inespecífica, siempre
• Virus huérfano humano citopático entérico
debe hacer pensar en un diagnóstico diferencial que comprenda al
• Parechovirus
• Virus de la hepatitis A
CMV, a la toxoplasmosis, al VCML, a los parechovirus y al virus
del Zika. Como los estudios neurorradiológicos no distinguen con
Retroviridae fiabilidad estas entidades, es necesaria la virología diagnóstica definitiva.
• Virus linfótropo T humano 1 y 2 En lo que queda de este capítulo se considerarán los virus patógenos
• Virus de la inmunodeficiencia humana específicos, su virología básica, las manifestaciones clínicas de las enfer-
medades que causan en el recién nacido, las estrategias diagnósticas y
Togaviridae terapéuticas, y las expectativas para su prevención en función de cada
• Virus de la rubéola microorganismo patógeno.
• Virus de la encefalitis equina occidental
• Virus de la encefalitis equina venezolana Herpesviridae
Hasta ahora se han reconocido ocho tipos de virus del herpes humano
(VHH), que se subdividen en tres categorías en función de la biología
a estas preguntas, consideradas en el contexto de la exploración física del virus, su patogenia y sus presentaciones clínicas. Estas categorías son
del recién nacido, pueden dirigir los siguientes pasos para establecer los virus del herpes α, que consisten en el VHS-1, el VHS-2 y el virus
un diagnóstico etiológico definitivo. de la varicela-zóster (VVZ); los virus del herpes β, que comprenden
Algunas de las presentaciones clásicas de las infecciones víricas el CMV y los virus de la roséola VHH-6 y VHH-7, y los virus
perinatales más frecuentes se revisan en la tabla 37.1. Puede haber un del herpes γ, que comprenden el virus de Epstein-Barr (VEB) y el virus del
solapamiento considerable entre estas manifestaciones clínicas entre herpes asociado al sarcoma de Kaposi (VHSK). La infección perinatal
las diferentes categorías infecciosas listadas; por ejemplo, el exantema y congénita por esta familia de virus ha sido objeto de varias revisiones
en «bollo de arándanos» del síndrome de la rubéola congénita (SRC) (Enright y Prober, 2004; Schleiss, 2009; Bialas et al., 2015). Hay que
puede ser indistinguible de la infección congénita por el CMV, y ambos destacar que todos estos virus han sido implicados en varios grados
síndromes pueden incluir una sordera neurosensitiva. La presencia de como causas de infecciones congénitas y perinatales con relevancia

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 485

clínica, aunque estas asociaciones están peor estudiadas en el caso de cuidado en protegerlo. Por el contrario, es improbable que la encefalitis
los virus del herpes γ. por el VHS se transmita de persona a persona, aunque el VHS es la
causa esporádica más frecuente de encefalitis vírica en Norteamérica
Infecciones por el virus del herpes simple (Kaewpoowat et al., 2016). La encefalitis por el VHS puede asociarse
a la infección primaria o a la reactivación de una infección latente.
El VHS-1 y el VHS-2 están muy relacionados. Aunque de manera Suele asociarse al VHS-1 (Baringer, 2008). La infección genital por el
clásica el VHS-1 se ha identificado como causa de infecciones orales VHS también es un factor de riesgo importante para la adquisición de
(gingivoestomatitis y faringitis) y el VHS-2 como el virus más frecuente la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el
asociado al herpes genital, en los últimos años estas distinciones se han mundo en desarrollo (Corey et al., 2004).
difuminado. El mayor riesgo para el recién nacido está en el contexto de Desde la perspectiva del pediatra, la manifestación más impor-
un primer episodio de infección materna genital por el VHS durante tante de la enfermedad por el VHS es el herpes genital materno. El
el embarazo. En el siguiente apartado se revisa la entidad del herpes herpes genital puede asociarse al VHS-1 o al VHS-2. El VHS es la
neonatal, junto con los abordajes diagnósticos y terapéuticos de esta causa más frecuente de enfermedad genital ulcerosa en el mundo en
infección. desarrollo, y la prevalencia ha aumentado de forma constante en los
últimos años (Fleming et al., 1997). El herpes genital se caracteriza por
Virología, epidemiología y manifestaciones clínicas ampollas, úlceras o costras en la zona genital, las nalgas o ambas. La
de la enfermedad producida por el virus del herpes simple enfermedad sintomática suele manifestarse con una mezcla de vesículas,
El VHS-1 y el VHS-2 demuestran un alto grado de similitud, tanto vesículas rotas con úlceras resultantes y lesiones costrosas. Síntomas
a nivel molecular como en sus manifestaciones clínicas. El grado de seudogripales, como la cefalea, la fiebre y la tumefacción glandular,
relación génica de estos dos virus se aproxima al 45%, y las estructuras pueden acompañar a un brote de herpes genital, en particular durante
genómicas y la morfología del virión (partícula vírica) son prácticamen- una infección primaria. Otros síntomas son la disuria, la retención
te idénticas (Kieff et al., 1972). El VHS-1 y el VHS-2 se adquieren urinaria, la secreción vaginal o peniana, el prurito, la quemazón o el
predominantemente en las superficies mucosas y requieren un contacto hormigueo genital, y la sensibilidad inguinal. Las lesiones genitales
íntimo para su transmisión. Después de la infección primaria de las difieren en número, son de naturaleza dolorosa y, si no se tratan, persisten
células epiteliales, el tráfico en el interior del axón del ADN vírico hasta hasta durante 21 días (Whitley et al., 1998). El herpes genital prima-
los ganglios dorsales da lugar al establecimiento de la latencia. El estado rio durante el embarazo puede asociarse a una enfermedad materna
latente se caracteriza por el cese de casi toda la transcripción génica, diseminada, incluida una hepatitis grave, una coagulación intravas-
excepto del transcripto asociado a la latencia, que se expresa en los gan- cular diseminada (CID) y una infección del sistema nervioso central
glios dorsales incluso cuando el virus mantiene un estado quiescente (SNC) (Young et al., 1976; Gelven et al., 1996; Frederick et al., 2002;
(Taylor et al., 2002; Steiner et al., 2007; Nicoll et al., 2016). La función Allen y Tuomala, 2005; Dodd et al., 2015). En los últimos años se ha
del transcripto asociado a la latencia es desconocida, pero podría tener reconocido que muchos sujetos con herpes genital son asintomáticos
que ver con un nuevo mecanismo mediado por el ácido ribonucleico y desconocen su situación (Wald et al., 2000; Groves, 2016). Por lo
(ARN), porque no parece haber ningún producto proteínico asociado tanto, el antecedente materno negativo de VHS no debería disuadir
al transcripto (Umbach et al., 2008). Tras varios desencadenantes, al médico de considerar la posibilidad de un herpes neonatal en un
incluidos la radiación ultravioleta, el estrés y la inmunodepresión, el recién nacido con signos y síntomas compatibles. Los pacientes con
virus se reactiva en los ganglios dorsales e inicia una cascada de trans- síntomas recidivantes continúan excretando el virus entre los episodios,
cripción vírica que conduce a la producción de virus infecciosos, que incluso después de que las lesiones hayan cicatrizado y formado costras
pueden viajar a través del axón hasta la superficie cutánea o la superficie (Leone, 2005). Esta información tiene importantes implicaciones para
ocular, produciendo lesiones (Toma et al., 2008). La recrudescencia la evolución continua de las epidemias de VHS en EE. UU. Como
de las lesiones del VHS, que se manifiestan habitualmente en forma de los sujetos con un herpes genital asintomático excretan el virus con
lesiones vesiculares o ulceradas en la zona de la infección primaria, frecuencia sin tener lesiones, todas las mujeres seropositivas respecto
pueden a su vez llevar a una transmisión de persona a persona, incluidas al VHS-2 tienen probablemente riesgo de transmitir la infección en el
la transmisión materno-fetal y materno-infantil. La excreción asinto- marco de la actividad sexual, el período expulsivo y el parto, y durante
mática o subclínica del virus está bien demostrada, en particular en el el contacto íntimo.
marco del herpes genital.
Una amplia variedad de síndromes se asocian a la infección primaria Herpes neonatal
y recidivante por el VHS. El VHS-1 se ha considerado clásicamente En EE. UU., la incidencia comunicada de herpes neonatal es de 1 cada
causante de una enfermedad «por encima del cinturón», mientras que 2.500 nacimientos a 1 de cada 8.000 nacimientos (Whitley, 2004;
el VHS-2 se asocia a una enfermedad «por debajo del cinturón». La Kimberlin, 2005; Corey y Wald, 2009; Cherpes et al., 2012; Pinninti
observación de anticuerpos frente al VHS-2 en los estudios de sero- y Kimberlin, 2014). Aproximadamente el 70-85% de las infeccio-
prevalencia se ve en general como indicativa de un herpes genital, y en nes neonatales por el herpes simple se deben al VHS-2 (Kimberlin
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la paciente embarazada puede considerarse diagnóstica de un herpes et al., 2001). Se calcula que el 22% de las mujeres embarazadas tienen
genital. La enfermedad más frecuente asociada a la infección por el una infección genital por el VHS, pero que en su mayor parte no son
VHS es la gingivoestomatitis herpética, caracterizada habitualmente conscientes de ello (Brown et al., 2005; Pinninti y Kimberlin, 2014).
por lesiones periorales e intraorales que afectan a la mucosa faríngea. La Aproximadamente el 2% de las mujeres adquieren infecciones prima-
infección por el VHS de la orofaringe puede presentarse en la adoles- rias por el VHS durante el embarazo (Brown et al., 2005). La mayo-
cencia en forma de una faringitis herpética (McMillan et al., 1993); ría de los casos tienen lugar en recién nacidos de mujeres infectadas
puede ser indistinguible de otras causas de faringitis. Otras manifes- recientemente, en lugar de mujeres con antecedentes de herpes genital
taciones frecuentes de la infección por el VHS son la infección cutánea recidivante. La infección primaria tardía en el embarazo tiene un mayor
primaria, que puede manifestarse en forma de un herpes del gladiador o riesgo de transmisión al niño que las infecciones primarias que se
un panadizo herpético (Johnson, 2004; Wu y Schwartz, 2009; Sanders producen antes del embarazo o en sus primeras fases, lo que induce
y Garcia, 2014), y un eccema herpético, una enfermedad grave que a pensar que la evolución de una respuesta de anticuerpos materna
produce síntomas sistémicos (Bussmann et al., 2008). La exposición confiere un cierto grado de protección al niño (Brown et al., 2003;
a una persona (incluido un profesional sanitario) con cualquiera de Caviness et al., 2008a). El mayor riesgo de transmisión al feto y al
estas manifestaciones cutáneas de la infección por el VHS podría recién nacido se produce, en particular, cuando la madre contrae
poner al recién nacido en riesgo de adquirir una infección si no se tiene una primera infección en la segunda mitad del embarazo (Straface

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et al., 2012). La infección genital primaria herpética en una madre


embarazada da lugar a una frecuencia de ataque estimada de su hijo del
33-60%, mientras que la infección materna recidivante da lugar a una
frecuencia de ataque del 1-3% (Prober et al., 1987; Arvin, 1991; Brown
et al., 1997; Pinninti y Kimberlin, 2014). Aproximadamente el 90%
de estas mujeres no están diagnosticadas, porque están asintomáticas
o tienen síntomas que se atribuyen incorrectamente a otros trastornos
vulvovaginales.
En pocos casos se ha descrito una infección intrauterina; estas se
asocian a menudo a una infección materna primaria abrumadora y
suelen dar lugar a la muerte fetal. En ocasiones se observa también
una placentitis (Florman et al., 1973; Hutto et al., 1987; Baldwin y
Whitley, 1989; Chatterjee et al., 2001; Barefoot et al., 2002; Vasileiadis
et al., 2003; Low et al., 2012; Pfister et al., 2013). La mayoría de las
infecciones por el VHS en los recién nacidos se adquieren durante
el parto y se relacionan con la presencia del virus en la vía genital
materna. La adquisición neonatal del VHS de una persona diferente
a la madre, como la debida a una lesión orofaríngea recidivante, es
inusual (Linnemann et al., 1978; Light, 1979; Yeager et al., 1983). La
infección neonatal por el VHS se ha descrito como una complicación
de la circuncisión ritual (Rubin y Lanzkowsky, 2000; Gesundheit
et al., 2004; Leas y Umscheid, 2015). Aproximadamente el 85% de
los recién nacidos con infecciones neonatales por el VHS adquieren
la infección de la vía genital materna en el momento del parto, pero
solo el 15-30% de las madres que dan a luz a recién nacidos con
infecciones neonatales por el VHS tienen un antecedente conocido
de infección genital por el VHS (Whitley, 1988). Las intervenciones
realizadas durante el parto que tienen el riesgo de atravesar la piel del
feto, como la monitorización con electrodos en el cuero cabelludo,
aumentan el riesgo de transmisión al niño (Golden et al., 1977; Parvey
y Ch’ien, 1980).
El herpes neonatal puede tener consecuencias a largo plazo devas- • Figura 37.2  Presentaciones características de la infección neonatal
tadoras, lo que hace que su reconocimiento temprano sea muy por el virus del herpes simple (VHS). Aproximadamente el 45% de las
importante. La mayoría de los recién nacidos con infección perinatal infecciones neonatales por el VHS se manifiestan en forma de afectación
o posnatal por el VHS son normales en el nacimiento. La enfermedad cutánea, ocular o mucosa (enfermedad POM), el 25% como enfermedad
suele aparecer después de los 3 días de edad; por lo tanto, la presencia diseminada y el 30% como enfermedad del sistema nervioso central
de lesiones cutáneas, úlceras orales y otros signos y síntomas en las (SNC). Se presentan las principales características de cada subtipo
primeras 72 h de vida puede sugerir diagnósticos distintos al VHS. Los de VHS neonatal (flechas). La enfermedad puede tener categorías; por
recién nacidos prematuros parecen tener un mayor riesgo, posiblemente ejemplo, los recién nacidos con una enfermedad POM pueden progresar
debido a la menor transferencia transplacentaria de anticuerpos pro- a una enfermedad diseminada o del SNC, y los recién nacidos con
una enfermedad del SNC pueden presentar vesículas cutáneas más
tectores. Aproximadamente el 40-50% de los recién nacidos afectados
adelante en la evolución hospitalaria, aunque hasta un tercio de los
tienen una edad gestacional inferior a las 36 semanas (Whitley, 1988).
recién nacidos con enfermedad del SNC nunca tienen manifestaciones
Aunque debe buscarse el antecedente de lesiones maternas cervicales,
cutáneas. En general, aproximadamente la mitad de todos los recién
vaginales o labiales cuando se sospecha una infección neonatal por el nacidos con una enfermedad neonatal por el VHS tendrán afectación
VHS en el diagnóstico diferencial, la enfermedad herpética patente del SNC (enfermedad del SNC o enfermedad diseminada con afectación del
en el aparato genital materno solo es evidente aproximadamente en SNC). CID, coagulación intravascular diseminada.
un tercio de las pacientes (Overall, 1994). En los dos tercios restantes
de los casos, la infección se produce en el contexto de la excreción
asintomática del VHS a través del aparato genital materno. Los síntomas sistémicos, aunque al principio de comienzo lento, pro-
La infección puede manifestarse en los recién nacidos de tres formas: gresan con rapidez. La mala alimentación, el letargo y la fiebre pueden
enfermedad limitada a la piel, los ojos o las mucosas (enfermedad acompañarse de irritabilidad o convulsiones si se afecta el SNC. Estos
POM); la enfermedad que afecta al SNC, o la infección diseminada síntomas se siguen con rapidez de ictericia, hipotensión, CID, apnea
por el VHS, que suele manifestarse en forma de síndrome séptico, y choque. Esta forma de enfermedad es indistinguible al principio
con neumonía, hepatitis y viremia (fig. 37.2; Whitley, 2004; Kimber- de la infección neonatal por enterovirus y de la sepsis bacteriana. La
lin, 2005). Puede haber un solapamiento entre estos síndromes; por infección por el VHS debe considerarse en el diagnóstico diferencial
ejemplo, un recién nacido con una enfermedad diseminada podría de los recién nacidos que han tenido fiebre durante las primeras 2
tener al principio solo lesiones cutáneas. La proporción relativa de semanas de vida, porque la fiebre puede preceder al comienzo de la
recién nacidos con una enfermedad diseminada ha declinado en los enfermedad sistémica. La enfermedad localizada puede empezar algo
últimos años, probablemente debido a que un reconocimiento y tra- más tarde, y la mayoría de los casos aparecen en la segunda a tercera
tamiento más tempranos de la enfermedad POM ha dado lugar a una semanas de vida. Cuando el SNC es el lugar primario de infección, la
intervención más oportuna con tratamiento antivírico. La enfermedad piel o los ojos pueden o no afectarse: es importante señalar que hasta
diseminada suele empezar hacia el final de la primera semana de vida. un tercio de los recién nacidos con una enfermedad neonatal del SNC
Las vesículas cutáneas pueden ser un signo temprano, pero faltan com- por el VHS demostrada nunca tendrán lesiones cutáneas durante su
pletamente en casi la mitad de los pacientes. Hay que inspeccionar el curso clínico (Thompson y Whitley, 2011). Estos recién nacidos están
cuero cabelludo con atención, en particular cerca del lado de inserción letárgicos, irritables y temblorosos, y las convulsiones son frecuentes y
de los electrodos en la piel del feto, porque es fácil pasarlas por alto. a menudo difíciles de controlar.

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 487

Otras observaciones menos frecuentes, pero en potencia locali- transaminasas compatible con la lesión hepatocelular; en la enfermedad
zadas, son la queratoconjuntivitis, la coriorretinitis y la neumonitis, grave puede observarse una hepatitis fulminante con necrosis hepática.
que puede manifestarse como un infiltrado focal o una enfermedad A los recién nacidos con afectación del SNC se les deben hacer prue-
bilateral difusa. La diseminación secundaria a partir de una infección bas de imagen neurorradiográficas mediante tomografía computarizada
localizada es frecuente en el recién nacido. La necrosis retiniana aguda (TC) o resonancia magnética (RM). Al principio de la evolución de la
se ha descrito en una serie de recién nacidos con infección neonatal enfermedad, las pruebas de imagen pueden mostrar la falta inespecífica
por el VHS (Venincasa et al., 2015). Se han descrito la hemorragia de diferenciación entre las sustancias gris y blanca y signos generales de
intracraneal, la meningitis aséptica y la insuficiencia hepática fulmi- encefalitis. Entre las observaciones tardías de la TC están los ventrículos
nante (Kohl, 1994; Schlesinger y Storch, 1994; Greenes et al., 1995; dilatados, la ecogenicidad parenquimatosa, la degeneración quística y
Kohl, 1999; Abzug y Johnson, 2000; Erdem et al., 2002). Algunas las calcificaciones intracraneales (O’Reilly et al., 1995), mientras que las
de las presentaciones menos frecuentes de la infección neonatal por imágenes de RM muestran un aspecto variable (Vossough et al., 2008).
el VHS pueden ser la hidropesía fetal (Anderson y Abzug, 1999; La encefalitis neonatal por el VHS-2 puede ser multifocal o limitada
Pfister et al., 2013), la laringitis (Vitale et al., 1993) y la supraglotitis solo a los lóbulos temporales, el tronco encefálico o el cerebelo. Se
(Machin et al., 2013). afectan las estructuras profundas de sustancia gris, y se observa hemo-
rragia en más de la mitad de los pacientes. Aproximadamente, en el
Diagnóstico 20% de los pacientes las lesiones solo se visualizan en las pruebas
La piedra angular del diagnóstico de la infección neonatal por el VHS de imagen ponderadas por difusión. En el 40% de los pacientes se
es la detección virológica; la serología tiene un uso limitado en la sos- observan cambios isquémicos distribuidos en cuenca además de zonas
pecha de infección en el recién nacido, aunque la serología específica de posible necrosis herpética directa. Las secuelas para el desarrollo
del tipo es útil para evaluar el estado materno respecto al VHS en el neurológico del recién nacido se han correlacionado con las alteraciones
marco de los recién nacidos de mujeres con lesiones genitales activas por en la RM, en particular con las imágenes ponderadas en difusión, que
el VHS (Kimberlin et al., 2013). El VHS-1 y el VHS-2 son fáciles de parecen tener un valor pronóstico útil en la enfermedad neonatal por
recuperar mediante el cultivo de las muestras clínicas. En la enfermedad el VHS (Bajaj et al., 2014). La electroencefalografía (EEG) también
diseminada, el virus está en la sangre, las conjuntivas, las secreciones debe considerarse en todos los recién nacidos con afectación del SNC o
respiratorias y la orina; también está presente en el SNC aproximada- con una enfermedad diseminada con el fin de evaluar las convulsiones.
mente en la mitad de los pacientes. En la enfermedad POM, el virus Las observaciones de la EEG serán anómalas aproximadamente en el
suele poder encontrarse en el lugar de la enfermedad (es decir, dentro 80% de tales pacientes (Kimberlin et al., 2001).
de una vesícula). El diagnóstico microbiológico definitivo exige el
crecimiento del virus en un cultivo tisular o la detección del ácido Tratamiento y resultados
nucleico vírico mediante PCR. La infección por el VHS también puede La piedra angular del tratamiento de la enfermedad neonatal por el
confirmarse mediante la inmunofluorescencia de las células infectadas VHS es el análogo nucleósido aciclovir. La obtención del aciclovir en
usando anticuerpos específicos frente al VHS (Sauerbrei, 2016), pero los años ochenta fue un acontecimiento crucial en el tratamiento de
esto está siendo reemplazado en gran medida por la PCR. Cuando se la infección por el VHS. El uso del aciclovir y de otros antivíricos se
piensa en el herpes neonatal, hay que obtener muestras de la faringe, la resume en la tabla 37.2. La recomendación actual del Committee on
conjuntiva, la sangre, las heces o el recto y la orina, así como raspados Infectious Diseases de la American Academy of Pediatrics (AAP) es
de las lesiones vesiculares, pustulosas, y ulcerosas. De estos lugares, que las infecciones neonatales por el VHS deben tratarse con aciclovir
las muestras de la piel y conjuntivales son las que ofrecen un mayor intravenoso (i.v.) en dosis de 60 mg/kg/día, divididas en tres dosis cada
rendimiento (Kimberlin et al., 2001). 8 h, durante 14 días en los recién nacidos con la enfermedad POM
A todos los recién nacidos con una posible enfermedad neonatal o 21 días en los recién nacidos con la enfermedad diseminada o del
por el VHS se les debe hacer una punción lumbar, incluso aunque SNC. Los recién nacidos con un resultado positivo persistente en la
la enfermedad POM sea la única manifestación clínica observada. PCR de VHS en la sangre o en una muestra repetida de LCR al final
En algunos recién nacidos puede haber una infección del SNC, pero de los 21 días de tratamiento deben recibir aciclovir durante 7 días más
ser subclínica, y la observación de ADN del VHS en el líquido cefa- (Kimberlin et al., 2013). El apoyo de esta recomendación posológica
lorraquídeo (LCR) tiene importantes implicaciones terapéuticas y deriva de una comparación de los resultados de un estudio anterior
pronósticas. La sangre debe enviarse para hemocultivo vírico o PCR, que usó dosis estándar de aciclovir (30 mg/kg/día) durante 10 días
porque la viremia es una observación frecuente en la infección neonatal (Kimberlin et al., 2001). No hay lugar para el aciclovir administrado
por el VHS (Stanberry et al., 1994; Diamond et al., 1999). Si se ve por vía oral en el tratamiento inicial del VHS neonatal y tampoco para
afectado el SNC, la evaluación del LCR suele revelar una linfocitosis, la administración tópica de aciclovir en la enfermedad POM neonatal.
eritrocitos, concentraciones normales o altas de proteínas y concen- La queratoconjuntivitis herpética debe recibir tratamiento antivírico
traciones bajas o normales de glucosa. Además del cultivo del virus, hay oftálmico tópico junto con el tratamiento parenteral. Además del
que analizar el LCR, la sangre, las lesiones cutáneas y otras muestras tratamiento antivírico, es esencial un tratamiento de apoyo adecuado,
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mediante PCR en busca de la presencia del genoma del VHS (Ryan y con un tratamiento anticipatorio de las complicaciones de la enfer-
Kinghorn, 2006). Hay que tener cuidado con la interpretación de un medad neonatal por el VHS, como las convulsiones, la neumonitis
resultado negativo del LCR por PCR: muchos recién nacidos con una y la insuficiencia hepática. Se ha señalado el efecto beneficioso de las
enfermedad neonatal por el VHS no tendrán afectación del SNC, de inmunoglobulinas i.v. (IGIV) en modelos animales de enfermedad
modo que un resultado negativo de la PCR sobre el LCR considerado neonatal por el VHS (Bravo et al., 1996), pero la falta de estudios
aisladamente no excluye el diagnóstico de VHS neonatal. La PCR del controlados excluye cualquier recomendación en los recién nacidos.
ADN extraído de la prueba del talón del recién nacido se ha conside- Incluso con la institución oportuna del tratamiento antivírico,
rado una forma de identificar de forma retrospectiva la infección por el pronóstico tras la infección neonatal por el VHS es reservado. La
el VHS en lactantes de corta edad (Lewensohn-Fuchs et al., 2003). mortalidad en los recién nacidos con una enfermedad localizada del
Algunos expertos recomiendan una segunda muestra de LCR para SNC va del 4 al 14% con tratamiento antivírico, y la mayoría de los
evaluar el final del tratamiento antivírico, y se ha publicado que la supervivientes quedan con secuelas neurológicas duraderas. Los factores
persistencia de ADN del VHS podría ser un factor de mal pronóstico de riesgo del aumento de la morbilidad y la mortalidad asociadas
y una indicación para continuar el tratamiento antivírico (Kimberlin a la infección del SNC son la prematuridad y las convulsiones en
et al., 1996b; Malm y Forsgren, 1999; Mejías et al., 2009). En la el inicio del tratamiento (Kohl, 1999; Kimberlin et al., 2001). Los
enfermedad diseminada suele haber elevaciones de la concentración de recién nacidos con una enfermedad diseminada tienen una elevada

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488 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA
37.2  Fármacos antivíricos usados con frecuencia en la práctica de la neonatología

Fármacos
antivíricos Indicación Dosis, vía de administración, duración del tratamiento Observaciones
Aciclovir Infección neonatal 60 mg/kg/día, cada 8 h i.v.; 21 días en infección diseminada Vigile hemograma dos veces a la semana;
por el VHS o del SNC; 14 días en enfermedad POM ajuste la dosis en insuficiencia renal
Supresión oral tras Eficacia en mejora de desarrollo neurológico; régimen Neutropenia observada en la mitad o dos
infección neonatal posológico recomendado, 300 mg/m2 por dosis, tres veces tercios de los recién nacidos; las lesiones
por el VHS al día; duración del tratamiento, 6 meses mientras se recibe tratamiento supresor
deben sugerir una cepa resistente al
aciclovir
Infección por el VVZ 15 mg/kg/8 h durante un mínimo de 5-7 días; pueden
ser necesarios más ciclos en la afectación de órganos
(neumonía, hepatitis)
Profilaxis después de la 10 mg/kg p.o. cuatro veces al día; trate durante al menos 7 Use junto con VariZIG
exposición al VVZ días (desde 7 días después de la exposición más temprana
hasta 14 días después de la última exposición)
Trifluridina Enfermedad oftálmica Aplique en colirio; una gota cada 2 h en la córnea afectada Trate en consulta con un oftalmólogo
al 1% del VHS mientras se esté despierto; máximo nueve gotas al día
Ganciclovir Infección congénita 12 mg/kg/día, cada 12 h i.v.; duración del tratamiento de 6 Eficacia frente a hipoacusia asociada al CMV
por el CMV; infección semanas para prevención de hipoacusia; los ciclos más en ensayo controlado; se desconocen
adquirida por el CMV cortos de tratamiento (14-21 días) son razonables en la los beneficios de los ciclos más cortos
enfermedad grave de órganos de tratamiento; se observó neutropenia
en el 63% de los pacientes en un
ensayo controlado; ajuste la dosis en
insuficiencia renal; considere el uso
de G-CSF si se desea un tratamiento
continuo en el marco de una neutropenia
Valganciclovir Infección congénita 32 mg/kg/día divididos en dos veces al día; un ensayo clínico Éster de valina (profármaco) del ganciclovir;
por el CMV controlado de 6 meses de supresión oral en recién nacidos perfil de toxicidad similar al del
con infección congénita sintomática por el CMV demostró ganciclovir; el tratamiento supresor
mejora de la audición y del desarrollo neurológico prolongado no se ha estudiado bien en
los recién nacidos; preocupación teórica
por la carcinogenia y la toxicidad gonadal
Lamivudina Hepatitis B, infección En niños de 3 meses a 16 años de edad, la posología Hepatitis B crónica; también se usa para el
por el VIH recomendada es de 4 mg/kg, hasta 150 mg por dosis, dos tratamiento del VIH
veces al día
Tenofovir Hepatitis B, infección En niños ≥ 12 años de edad y > 35 kg de peso, la posología Hepatitis B crónica
por el VIH recomendada es de 300 mg/día
Entecavir Hepatitis B En niños mayores de 2 años y > 10 kg de peso que nunca Hepatitis B crónica. Ajuste la dosis en la
han recibido tratamiento, las posologías recomendadas son insuficiencia renal
de 0,15 mg p.o. una vez al día para un peso de 10-11 kg,
de 0,2 mg p.o. una vez al día para un peso > 11-14 kg,
de 0,25 mg p.o. una vez al día para un peso > 14-17 kg,
de 0,3 mg p.o. una vez al día para un peso > 17-20 kg,
de 0,35 mg p.o. una vez al día para un peso > 20-23 kg,
de 0,4 mg p.o. una vez al día para un peso > 23-26 kg,
de 0,45 mg p.o. una vez al día para un peso > 26-30 kg
y de 0,5 mg p.o. una vez al día para un peso > 30 kg
En niños mayores de 2 años y un peso > 10 kg que ya han
recibido antes lamivudina, las posologías son
de 0,3 mg p.o. una vez al día para un peso de 10-11 kg,
de 0,4 mg p.o. una vez al día para un peso > 11-14 kg,
de 0,5 mg p.o. una vez al día para un peso > 14-17 kg,
de 0,6 mg p.o. una vez al día para un peso > 17-20 kg,
de 0,7 mg p.o. una vez al día para un peso > 20-23 kg,
de 0,8 mg p.o. una vez al día para un peso > 23-26 kg,
de 0,9 mg p.o. una vez al día para un peso > 26-30 kg
y de 1 mg p.o. una vez al día para un peso > 30 kg

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 489

TABLA
37.2  Fármacos antivíricos usados con frecuencia en la práctica de la neonatología (cont.)

Fármacos
antivíricos Indicación Dosis, vía de administración, duración del tratamiento Observaciones
Interferón Hepatitis B, hepatitis C 3-6 millones de unidades internacionales por metro cuadrado Hepatitis B crónica; no hay datos en
α-2b tres veces a la semana; hasta 24 meses de duración; recién nacidos; hepatitis C crónica
combinado con tratamiento oral con ribavirina para la cuando se administra con ribavirina;
hepatitis C efectos adversos sistémicos (fiebre,
síntomas gripales, anorexia); leucopenia;
anticuerpos antitiroideos
Interferón Hepatitis B, hepatitis C Dosis de 1,5 µg/kg una vez a la semana; sin información sobre Hepatitis B crónica; administre junto con
α-2b la posología en niños < 2 años de edad ribavirina para la hepatitis C; efectos
pegilado adversos sistémicos (fiebre, síntomas
gripales, anorexia); leucopenia;
anticuerpos antitiroideos; efectos
adversos menos frecuentes con los
preparados pegilados
Adefovir Hepatitis B No recomendado en niños < 10 años de edad; 0,3 mg/kg p.o. Hepatitis B crónica; sin datos de seguridad
una vez al día en niños de 2-6 años de edad tienen una ni eficacia en recién nacidos niños de
farmacocinética favorable corta edad
Ribavirina Hepatitis C Dosis de 15 mg/kg/día p.o.; sin información sobre posología en Anemia hemolítica; teratógena en modelos
(oral) niños < 2 años de edad animales
Ribavirina Infección por el virus El tratamiento estándar con aerosol de ribavirina es de 6 g por Uso no indicado con respirador mecánico;
(aerosol) sincitial respiratorio 300 ml de agua durante 18 h diarias; tratamiento corto, 6 g conjuntivitis; broncoespasmo
por 100 ml de agua durante 2 h tres veces al día
Oseltamivir Infección por el virus de En niños < 15 kg de peso, la posología recomendada es de No suele recomendarse en niños < 1 año
la gripe A, infección 30 mg p.o. dos veces al durante 5 días (tratamiento) o 10 de edad; guías aprobadas por la FDA
por el virus de la días (profilaxis) para uso urgente de oseltamivir en
gripe B pacientes pediátricos menores de 1 año
en 2009 en respuesta a pandemia de la
gripe H1N1
Zanamivir Infección por el virus La posología recomendada de zanamivir para el tratamiento No recomendado en niños < 5 años
de la gripe A, de la gripe es de dos inhalaciones (un blíster de 5 mg por de edad
infección por el virus inhalación para una dosis total de 10 mg) dos veces al día
de la gripe B (separadas aproximadamente 12 h entre sí)

CMV, citomegalovirus; FDA, Food and Drug Administration; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; POM, enfermedad de la piel, los ojos o las mucosas; SNC, sistema nervioso central;
VariZIG, inmunoglobulina frente al virus de la varicela-zóster; VHS, virus del herpes simple; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; VVZ, virus de la varicela-zóster.

mortalidad sin un tratamiento antivírico (el 80% mueren), y en la parto vaginal. Algunos expertos recomendaban en el pasado hacer
mayoría de los supervivientes persisten secuelas neurológicas impor- cultivos de la superficie del niño y la administración profiláctica de
tantes (Whitley, 1988; Thompson y Whitley, 2011). El tratamiento antivíricos, pero existen pocas pruebas que apoyen este abordaje. Un
antivírico i.v. ha reducido la mortalidad de la enfermedad diseminada grupo reciente de guías respaldadas por la AAP proporcionó una guía
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aproximadamente un 30%, y en torno a un 80% de los recién naci- basada en pruebas del tratamiento de los recién nacidos de mujeres con
dos que sobreviven tienen un resultado neurológico normal (Corey lesiones herpéticas genitales activas (Kimberlin et al., 2013; Pinninti
y Wald, 2009). El tratamiento antivírico ha reducido la mortalidad y Kimberlin, 2014). Estas guías se basan en la disposición de PCR
de la infección neonatal del SNC aproximadamente de un 50 a un específica de tipo y de pruebas serológicas del VHS, y subrayan que
6%, pero más del 70% de los supervivientes tienen secuelas (Freij y la decisión debe tomarse en función de la naturaleza de la infección
Sever, 1988; Engman et al., 2008; Corey y Wald, 2009). El letargo al materna (primaria o no) y de los resultados de la evaluación virológica
comienzo del tratamiento se ha asociado a una mayor mortalidad en los diagnóstica del recién nacido usando las muestras obtenidas a las 24 h
recién nacidos con una infección diseminada por el VHS (Kimberlin de edad. Para el tratamiento de los recién nacidos de mujeres con
et al., 2001). Los recién nacidos con afectación cutánea tienen a menu- lesiones genitales de VHS en el parto y antecedente de herpes genital
do brotes recidivantes de vesículas cutáneas durante varios años. En es necesaria una atenta coordinación entre el pediatra y el equipo obs-
un niño menor de 6 meses es apropiado el reingreso hospitalario para tétrico, y es necesario realizar PCR y cultivos maternos de las lesiones
una evaluación y aciclovir i.v. cuando se observan recidivas cutáneas. sospechosas junto con la evaluación serológica, además de las pruebas
El tratamiento de los recién nacidos asintomáticos que podrían virológicas del recién nacido a las 24 h de edad. Estas recomendaciones
estar expuestos al VHS en el canal del parto es discutido. Esta situación se resumen en la figura 37.3 y son aplicables a los recién nacidos por
surge a veces cuando se descubre una lesión perineal materna tras un cesárea o por vía vaginal. Para los recién nacidos de mujeres con lesiones

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490 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 37.3  Tratamiento de un recién nacido de una mujer con lesiones probables de un virus del
herpes simple (VHS) genital activo en el parto en el marco de una infección genital recidivante por el
VHS. Se suele recomendar un período de espera de 24 h en este contexto antes de obtener cultivos
de superficie y de llevar a cabo la detección del genoma del VHS mediante la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) (y sangre para la PCR del VHS) en el recién nacido. Este abordaje ayuda a diferenciar
la contaminación de la piel neonatal con las secreciones maternas de la verdadera infección del recién
nacido. ALT, alanina aminotransferasa; LCR, líquido cefalorraquídeo.

en el parto y sin antecedentes de herpes genital antes del embarazo, se de membranas, fiebre materna, signos o síntomas de corioamnionitis,
recomienda realizar la PCT y cultivo maternos de las lesiones vaginales monitorización fetal con electrodos en el cuero cabelludo), entonces se
(para identificar y tipificar el VHS) y evaluar al recién nacido a las 24 h aconseja un tratamiento antivírico empírico. En los marcos en que la
de edad mediante la obtención de frotis de la superficie para el cultivo PCR y las pruebas serológicas que distinguen el tipo no estén fácilmente
y la PCR, sangre para la PCR del VHS, LCR para la PCR del VHS y disponibles, después de que se hayan recogido las muestras adecuadas
la concentración sérica de alanina aminotransferasa (ALT), y comenzar y enviado para un análisis virológico, el niño debe recibir tratamiento
el tratamiento parenteral con aciclovir (60 mg/kg/día divididos en tres parenteral con aciclovir (60 mg/kg/día) pendiente de los resultados de
dosis). La duración del tratamiento está determinada en tal caso por los estudios virológicos diagnósticos.
los resultados de la evaluación diagnóstica. Para los recién nacidos en De forma análoga, es polémica la cuestión de si debería adminis-
entornos donde no se disponga fácilmente de PCR ni serología que trarse tratamiento empírico con aciclovir a los recién nacidos ingresados
determine el tipo, la variable más importante que determina el trata- por una enfermedad febril en los primeros 30 días de vida, la también
miento clínico es el antecedente materno. Los recién nacidos de mujeres llamada evaluación para descartar la sepsis. La práctica estándar en la
con un primer episodio primario de infección genital por el VHS mayoría de los hospitales infantiles es excluir la sepsis en este marco
tienen aproximadamente hasta un 60% de riesgo de infección neonatal mediante la administración de antibióticos de amplio espectro pen-
por el VHS (Brown et al., 2003). Por otra parte, los recién nacidos a dientes del resultado de los cultivos diagnósticos de sangre, orina y
término expuestos al VHS en el canal del parto y nacidos de mujeres LCR. Algunos expertos recomiendan usar tratamiento empírico con
con antecedentes largos de herpes genital recidivante tienen un menor aciclovir en esta situación (Long, 2008), y citan datos que indican que
riesgo (< 1%) de infección, y, si el niño está asintomático, es suficiente la prevalencia de infección neonatal por el VHS es similar a la de la
la observación sin tratamiento antivírico. Si el antecedente materno de infección bacteriana invasora en este marco, y que los recién nacidos
VHS no está claro, el niño es prematuro o están presentes otras com- pueden mostrar fiebre y un síndrome séptico como únicas manifes-
plicaciones obstétricas o factores de riesgo (p. ej., ruptura prolongada taciones de la infección por el VHS (Caviness et al., 2008b). Otros

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 491

expertos recomiendan un abordaje más selectivo, basado en el análisis Por el contrario, no se ha observado ningún beneficio a largo plazo
de la anamnesis, los factores de riesgo y las pruebas analíticas y radio- del tratamiento supresor con nucleósido en supervivientes adultos de
gráficas, como las pruebas de función hepática y la radiografía de tórax una encefalitis por el VHS (Gnann et al., 2015).
(Kimberlin, 2008; Gaensbauer et al., 2014). Un análisis retrospectivo
de una estrategia empírica con aciclovir restringida a recién nacidos Expectativas en cuanto a la prevención
con fiebre de menos de 21 días de edad o antes, que habitualmente Desarrollos recientes centrados en la prevención de las infecciones por
recibirían tratamiento antibiótico parenteral empírico, capturó el 90% el VHS entre mujeres en edad fértil incluyen la consideración de pro-
de los casos de VHS y previó una frecuencia de infección del SNC por gramas de cribado maternos y el uso de fármacos antivíricos en mujeres
el VHS similar a la de la meningitis bacteriana (Long et al., 2011). con riesgo de transmisión de la infección. La disponibilidad de juegos
Se estima que el 1,3% de los pacientes tratados de forma empírica en de reactivos fiables que permiten un serodiagnóstico específico de las
este estudio tenían una infección por el VHS. Otro estudio, realizado infecciones por el VHS-1 y el VHS-2 ha posibilitado la identificación
en 49 recién nacidos evaluados por fiebre con menos de 42 días de de mujeres asintomáticas con herpes genital a las que se puede aconsejar
edad, observó que la mayoría de los recién nacidos con una infección adecuadamente durante el embarazo (Sauerbrei y Wutzler, 2007).
demostrada por el VHS (84%) tenían convulsiones, exantema vesicular Aunque el cribado serológico sistemático de las mujeres embarazadas no
o un nivel crítico de enfermedad. Un subgrupo de pacientes (16%) se considera actualmente un modelo de asistencia, parece justificado el
carecían de los signos clásicos en el momento de la hospitalización; cribado en algunos casos, como las situaciones en que la madre mues-
la mayoría manifestaron signos sugestivos del VHS antes de 24 h tra ansiedad. No hay signos de que la administración sistemática de
(Curfman et al., 2016). antivíricos supresores durante el embarazo pueda mejorar los resultados
Además de su papel crucial en el tratamiento de los síndromes o reducir la enfermedad en los recién nacidos (Sheffield et al., 2006),
clínicos agudos de infección neonatal por el VHS, el aciclovir podría aunque este abordaje ha sido frecuente en muchas consultas obstétricas
ser beneficioso cuando se administra como tratamiento supresor pro- (Hollier y Wendel, 2008). Un beneficio del tratamiento antivírico
longado en los primeros 6 meses de vida. El Collaborative Antiviral supresor durante el embarazo en una mujer con antecedentes de herpes
Study Group (CASG) ha comunicado los resultados de estudios genital podría ser una menor probabilidad de parto por cesárea (Brown
controlados que evalúan el tratamiento supresor oral prolongado et al., 2003; Hollier y Wendel, 2008). Es importante reconocer que
con aciclovir tras la infección neonatal por el VHS dirigido a la se ha descrito la transmisión del virus y las consiguientes infecciones
prevención de las lesiones cutáneas recidivantes y las secuelas neuro- neonatales sintomáticas por el VHS en presencia de un tratamiento
lógicas. La observación que impulsó este estudio es que las lesiones supresor materno con antivíricos (Pinninti et al., 2012). Las estrategias
cutáneas recidivantes (más de tres episodios) en los primeros 6 meses para prevenir el herpes neonatal también pueden dirigirse hacia la
de vida predicen un pronóstico neurológico adverso, posiblemente prevención de la transmisión durante el parto. Si una madre tiene una
debido a que las lesiones cutáneas recidivantes son un marcador de infección genital activa por el VHS en el momento del parto, y si las
reactivación subclínica en el SNC (Whitley, 1991). Los ensayos membranas están intactas o se han roto hace menos de 4 h, la AAP y
de fase I y II demostraron menos recidivas cutáneas en el grupo de el American College of Obstetricians and Gynecologists recomiendan
tratamiento, pero no tuvieron suficientes participantes para analizar el parto por cesárea. Aún no se ha estudiado el papel del tratamiento
el efecto sobres los resultados neurológicos (Kimberlin et al., 1996a). antivírico ni de las IGIV durante el parto en esta situación.
Estas observaciones apoyaron la hipótesis de que la reducción de Incluso con anamnesis cuidosas y exploraciones físicas meticulosas
las recidivas cutáneas en el primer año de vida podría mejorar el durante las fases de dilatación y expulsión, no pueden predecirse ni
resultado neurológico madurativo (Gutierrez y Arvin, 2003). Que identificarse muchas parturientas en riesgo, porque muchas mujeres
el tratamiento supresor oral prolongado pudiera ser beneficioso para seropositivas respecto al VHS-2 son asintomáticas, no saben que tienen
mejorar los resultados neurológicos madurativos con respecto a la un herpes genital y pueden secretar sin saberlo el virus en el momento del
infección neonatal por el VHS lo indicó un estudio piloto de 2 años parto. Los recién nacidos en los que la infección por el VHS es descono-
de tratamiento supresor oral en una cohorte de 16 recién nacidos cida o con una alta sospecha deben ser aislados con precauciones en los
(Tiffany et al., 2005). En este estudio sin controlar, todos los niños contactos, y hay que cubrir las lesiones cutáneas. Finalmente, cualquier
tenían movilidad independiente, carecían de convulsiones y tenían profesional sanitario con un panadizo herpético activo u otras lesiones
un desarrollo de la visión y del habla normal en el momento en que cutáneas no debe tener responsabilidades directas con recién nacidos.
se evaluó el desarrollo neurológico final. Un ensayo controlado con Están en marcha varios ensayos clínicos en fases I, II y III de vacu-
placebo en fase III realizado por el CASG confirmó que el tratamiento nas frente al VHS (Stanberry y Rosenthal, 2005). Una vacuna que
supresor con aciclovir durante 6 meses tras finalizar el tratamiento i.v. previniera la infección genital por el VHS o redujera la excreción
para la enfermedad neonatal por el VHS consiguió una mejora del de VHS reduciría en principio la incidencia de infección neonatal por el
desarrollo neurológico (Kimberlin et al., 2011). Los recién nacidos VHS. Se ha publicado un ensayo con asignación aleatoria y doble ciego
con afectación del SNC asignados al azar a recibir tratamiento oral de una vacuna con una subunidad de la glucoproteína D del VHS-2
con aciclovir mostraron una mejora del desarrollo neurológico y administrada con adyuvante de alumbre y lípido A monofosforilo
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menos recidivas frecuentes de las lesiones cutáneas mientras recibían 3-O-desacilado en sujetos cuyas parejas sexuales habituales tenían
el tratamiento. Los resultados de este estudio han llevado a la reco- antecedente de herpes genital. La vacuna fue eficaz en las mujeres
mendación de que los recién nacidos con infección neonatal por el que eran seronegativas respecto al VHS-1 y el VHS-2, pero no lo fue
VHS de cualquier tipo deban recibir tratamiento oral con aciclovir en las mujeres seropositivas respecto al VHS-1 y seronegativas res-
(régimen posológico recomendado de 300 mg/m2 por dosis, tres veces pecto al VHS-2 a nivel basal. La vacuna no fue eficaz en los hombres,
al día) durante 6 meses. Los recuentos absolutos de neutrófilos deben independientemente del estado serológico (Stanberry et al., 2002).
vigilarse a las 2 y 4 semanas, y después mensualmente, tras empezar el Actualmente se están desarrollando otras vacunas con VHS vivos ate-
tratamiento supresor (Pinninti y Kimberlin, 2014). La aparición de nuados o subunidades del virus (Iwasaki, 2016; Johnston et al., 2016).
cepas de VHS resistentes al aciclovir es preocupante, tanto durante el
tratamiento del episodio agudo de infección neonatal como en recién Virus de la varicela-zóster
nacidos que reciben el tratamiento supresor de forma prolongada
(Kimberlin et al., 1996b; Oram et al., 2000; Levin et al., 2001; El VVZ es un miembro de la subfamilia de virus del herpes α Herpes-
Kakiuchi et al., 2013; Bache et al., 2014). Necesitamos más datos viridae. Como el VHS-1 y el VHS-2 relacionados, el VVZ puede
sobre los riesgos a largo plazo de la resistencia antivírica y sobre infectar las neuronas, donde establece una infección latente. La varicela
nuevas alternativas terapéuticas (Birkmann y Zimmermann, 2016). primaria, conocida habitualmente como varicela, suele dar lugar a fiebre

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492 PA RT E I X Inmunología e infecciones

y un exantema vesicular característico. La enfermedad incluye a menu- infección ascendente por una infección del cuello uterino como posible
do otros síntomas sistémicos, como la cefalea y el malestar general. La mecanismo de transmisión, pero probablemente sea mucho menos
reactivación de la latencia, que puede tener lugar años o décadas des- frecuente (Sauerbrei y Wutzler, 2000). Se ha propuesto también que
pués de una infección primaria por el VVZ, suele denominarse zóster algunas de las malformaciones congénitas asociadas al SVC podrían
o culebrilla. El zóster se caracteriza por un exantema vesicular doloroso ser consecuencia de la reactivación del zóster en el feto infectado en
con una distribución en dermatomos y en pacientes de edad avanzada lugar de los efectos directos de la infección vírica primaria. Esta expli-
puede conducir a la neuralgia postherpética. cación se apoya en la observación frecuente de exantemas cicatriciales
El neonatólogo puede encontrar consecuencias de la infección inusuales en las distribuciones de los dermatomos (más compatible
materna por el VVZ en dos presentaciones clínicas diferentes. En la con reactivaciones de tipo zóster que infecciones cutáneas primarias)
varicela congénita, el VVZ se transmite al feto en el primer o segundo en los recién nacidos con SVC. Otras manifestaciones clínicas son la
trimestres de embarazo, donde puede producir varios problemas terató- atrofia muscular asimétrica con hipoplasia de extremidades, el bajo
genos (Laforet y Lynch, 1947; Srabstein et al., 1974; Auriti et al., 2009; peso al nacer, las alteraciones neurológicas (atrofia cortical o medular,
Smith y Arvin, 2009). Por el contrario, la varicela neonatal se produce convulsiones, microcefalia, encefalitis, síndrome de Horner) y las
en el marco de la varicela materna primaria adquirida tarde en el tercer alteraciones oftalmológicas (coriorretinitis, microftalmía, atrofia y
trimestre, y el niño afectado puede mostrar síntomas y signos en el cataratas; Brunell, 1992; Feldman, 1986; Sauerbrei y Wutzler, 2000).
período neonatal. Este apartado revisa ambas presentaciones de la Se describen alteraciones digestivas en el 15-23% de los casos; entre
enfermedad producida por el VVZ en los recién nacidos. las observaciones están la estenosis duodenal, la dilatación yeyunal, el
colon descendente pequeño, la atresia o las bandas intestinales, y las
Epidemiología de la infección materna y perinatal calcificaciones hepáticas (Alkalay et al., 1987; Jones et al., 1994). La
por el virus de la varicela-zóster respuesta inmunitaria celular fetal inmadura puede explicar el corto
Antes de la llegada de la vacunación infantil sistemática contra la período de latencia y la protección inadecuada de las consecuencias
varicela, se calcula que la seroprevalencia respecto al VVZ en las mujeres de los episodios de reactivación en el útero (Higa et al., 1987; Kuster‑
en edad fértil era mayor del 95%, dada la naturaleza antiguamente mann et al., 1996). Los informes anatomopatológicos han notado la
ubicua de esta infección. En esa era, las infecciones primarias por el destrucción del tejido neural con calcificaciones distróficas residuales,
VVZ durante el embarazo ocurrían con una frecuencia de 5-7 por inflamación activa crónica en tejidos extraneurales que rodean a las
10.000 embarazos en EE. UU. (Balducci et al., 1992; Brunell, 1992). inclusiones víricas y signos de vellositis placentaria crónica (Qureshi y
La principal preocupación en el marco de la infección primaria materna Jacques, 1996; Bruder et al., 2000; Petignat et al., 2001).
por el VVZ es el riesgo del síndrome de la varicela congénita (SVC). La varicela materna cercana a término o inmediatamente después del
En las mujeres embarazadas con varicela primaria, la tasa de trans- parto puede conducir a la varicela neonatal. La varicela neonatal suele
misión al feto se calcula aproximadamente en el 25%. Solo un sub- deberse a la varicela materna adquirida durante las últimas 3 semanas
grupo de fetos infectados padecen la enfermedad sintomática. Se han de embarazo. La infección puede transmitirse en el período perinatal
descrito aproximadamente 130 casos de SVC en la literatura médica por medio de una viremia transplacentaria (en la mayoría de los casos)
entre 1947 y 2013 (Sauerbrei y Wutzler, 2000; Ahn et al., 2016). El o por una infección ascendente por el canal del parto; también puede
riesgo de infección intrauterina sintomática por el VVZ tras la varicela contraerse después del nacimiento por aerosoles o por contacto directo
materna que tiene lugar durante las primeras 20 semanas de embarazo con lesiones infecciosas. No se ha descrito la infección posnatal grave
es aproximadamente del 1-2% (Siegel, 1973; Paryani y Arvin, 1986; adquirida a partir de la varicela materna a través de la leche. La varicela
Enders et al., 1994; Pastuszak et al., 1994). En una revisión sistemática, neonatal puede producirse a pesar de la administración de inmuno-
la incidencia estimada de SVC fue del 0,59% en las mujeres infectadas por globulinas específicas frente a la varicela-zóster (VariZIG) al niño en el
el VVZ durante todo su embarazo y del 0,84% en las infectadas durante nacimiento. Las infecciones transmitidas a través de la placenta aparecen
las primeras 20 semanas de embarazo (Ahn et al., 2016). Otra serie en los primeros 10-12 días de vida, mientras que la varicela posterior
menor de casos ha encontrado cifras de infección fetal en torno al a ese momento es más probable que se haya adquirido mediante una
0,8% en mujeres con infecciones primarias (exantema variceliforme y infección posnatal. La presentación clínica difiere mucho entre los
pruebas serológicas de inmunoglobulina M [IgM] positivas; Sanchez casos en que el exantema materno empezó 5 días o más antes del parto
et al., 2011). La enfermedad sintomática parece más frecuente en y aquellos en los que la enfermedad materna ocurrió desde 5 días antes
las niñas (Sauerbrei y Wutzler, 2000). El SVC se ha descrito en dos a 2 días después del parto. Cuando se advierte la varicela materna más
embarazos tras un zóster materno (Ahn et al., 2016), aunque esto es de 5 días antes del parto, la enfermedad neonatal suele comenzar en
muy inusual en la medida en que un estudio prospectivo de recién los primeros 4 días de vida y suele ser leve. Por el contrario, la varicela
nacidos de 366 madres con el antecedente clínico de zóster durante el neonatal en un recién nacido cuya madre padece varicela desde 5 días
embarazo no encontró recién nacidos con SVC (Enders et al., 1994). antes a 2 días después del parto tiene un alto riesgo de morbilidad y
La infección materna en el tercer trimestre no se asocia al SVC, mortalidad (Isaacs, 2000; Tan y Koren, 2006). En este segundo grupo,
probablemente porque se sitúa fuera del marco temporal en que el VVZ la enfermedad neonatal suele comenzar entre 5 y 10 días después del
es teratógeno para el feto en desarrollo. La infección materna justo antes parto, y se ha descrito un resultado mortal en el 23-30% de los casos
o después del parto posee un alto riesgo de varicela neonatal. (Brunell, 1966; Sauerbrei y Wutzler, 2001). Cuando la enfermedad
Antes de la llegada de la vacunación frente al VVZ, la varicela neonatal aparece en este marco, se parece mucho a la varicela del huésped inmu-
era mucho más frecuente que el SVC. Para los recién nacidos en los que nodeficiente o inmunodeprimido. Los brotes recidivantes de vesículas
la enfermedad materna comienza 5 días o menos antes del parto o hasta cutáneas aparecen en el transcurso de un período largo. Los signos
2 días después de él, la cifra de ataque del recién nacido es del 17-31% de presentación típicos son la fiebre, el exantema hemorrágico y la
(Meyers, 1974; Feldman, 1986; Brunell, 1992). Como el período de diseminación visceral con afectación hepática, pulmonar y encefálica.
incubación de la varicela es de 10-21 días, los casos que empiezan en Pueden producirse infecciones bacterianas secundarias.
los primeros 10 días de vida se consideran adquiridos dentro del útero. No se han realizado estudios prospectivos sobre los resultados a
largo plazo del SVC, y probablemente se trate de un espectro continuo
Patogenia y manifestaciones clínicas de la enfermedad. Entre los 96 recién nacidos revisados por Sauerbrei
El SVC se adquiere a partir de una varicela primaria materna que y Wutzler (2000), 14 (15%) tenían signos clínicos de zóster durante
se produzca durante el primer o segundo trimestres. Se cree que el el principio de la lactancia; estos recién nacidos se habían expuesto
virus se transmite por vía transplacentaria durante la viremia que a la varicela entre las 8 y 24 semanas de gestación. Algunos expertos
precede o acompaña al exantema de la varicela. Se ha propuesto la consideran las infecciones tempranas por zóster un criterio para el

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 493

diagnóstico del SVC. Entre el 1 y el 2% de los recién nacidos sin • CUADRO 37.3  Candidatos para recibir
indicios clínicos de SVC, pero cuyas madres han sufrido varicela en
el segundo y tercer trimestres, presentan un zóster en las primeras
inmunoglobulina
semanas de vida; si esto ocurre, hay que considerar las evaluaciones frente a la varicela-zóster
oftalmológicas para excluir la posibilidad de un SVC (Sauerbrei y tras una exposición significativa
Wutzler, 2000; Enders et al., 2004). La mortalidad global del SVC se a la infección por el virus de
calcula en un 30%. Las muertes se producen en los primeros meses la varicela-zóster en la práctica
de vida, habitualmente secundarias a una enfermedad pulmonar grave de la perinatología
(Pastuszak et al., 1994; Sauerbrei y Wutzler, 2000). y la neonatología
Pruebas diagnósticas • Mujeres embarazadas sin signos de inmunidad
Se ha intentado el diagnóstico prenatal, por medio de la cuantificación • Recién nacido cuya madre presenta varicela 5 días antes del parto o en las
de IgM específica frente a la varicela en sangre fetal obtenida mediante 48 h siguientes a este
cordocentesis o del análisis de PCR de las vellosidades coriónicas, la • Recién nacido prematuro hospitalizado (≥ 28 semanas de edad gestacional)
sangre fetal y el líquido amniótico (Cuthbertson et al., 1987; Kuster‑ cuya madre no tiene antecedentes de varicela ni indicios serológicos de
mann et al., 1996; Mouly et al., 1997). Aunque el rendimiento de la infección anterior
PCR del líquido amniótico o de la sangre fetal es mayor que el de los • Recién nacidos prematuros hospitalizados (< 28 semanas de edad
análisis serológicos de la IgM fetal o los cultivos de virus, no se han gestacional o peso al nacer ≤ 1.000 g) independientemente del
realizado grandes estudios prospectivos sobre la correlación entre tales antecedente materno de varicela o del estado serológico respecto al virus
observaciones y los resultados clínicos. Las observaciones ecográficas de la varicela-zóster
prenatales comprenden polihidramnios, hidropesía, RCIU progresiva,
microcefalia, hipoplasia de extremidades e hiperecogenicidades hepáti-
cas (Pretorius et al., 1992; Petignat et al., 2001). Podrían no aparecer El tratamiento de una paciente embarazada tras exponerse al VVZ o
signos ecográficos anómalos en un feto durante al menos 5 semanas que padece una enfermedad compatible con una infección primaria por
después de la infección materna (Kerkering, 2001). el VVZ es difícil (Benoit et al., 2015). A finales de 2012, la Food and
Las pruebas serológicas pueden realizarse después del nacimiento en Drug Administration (FDA) aprobó VariZIG para la profilaxis posterior
los recién nacidos (Paryani y Arvin, 1986). La sospecha de la varicela a la exposición a la varicela en sujetos con alto riesgo de presentar una
congénita puede confirmarse mediante la observación de IgG persistente enfermedad grave (Centers for Disease Control and Prevention, 2013). Si
frente al VVZ más allá de la duración prevista de la transferencia pasiva una mujer embarazada se expone de forma significativa a la varicela, hay
materna de anticuerpos (al menos 6-7 meses). La detección de IgM fetal que considerar la administración de VariZIG a ella y a su recién nacido.
también confirma la infección, pero es menos útil, porque una cuarta Estas recomendaciones se resumen en el cuadro 37.3. Las pacientes
parte de los recién nacidos publicados con el SVC clásico tienen un valor embarazadas sin antecedentes de infección por el VVZ deben recibir
de IgM contra el VVZ positivo (Enders et al., 1994; Sauerbrei y Wutz- VariZIG tan pronto como sea posible tras exponerse al VVZ, hasta
ler, 2000). Disponemos de pruebas de anticuerpos fluorescentes directos pasados 10 días, pero mejor en las 96 h que siguen a la exposición, para
(DFA) muy sensibles que muestran valores altos de sensibilidad y espe- obtener la máxima eficacia (Bapat y Koren, 2013). Los recién nacidos de
cificidad (Coffin y Hodinka, 1995; Chan et al., 2001). El VVZ también madres que sufrieron varicela desde 5 días antes a 2 días después del parto
puede detectarse en lesiones cutáneas mediante PCR (Leung et al., 2010). deben recibir VariZIG tan pronto como sea posible. VariZIG se adminis-
Los DFA y la PCR son a menudo sumamente poco coste-efectivos en tra por vía intramuscular en la dosis recomendada de 125 unidades por
recién nacidos con sospecha de infección congénita comparados con 10 kg de peso corporal, hasta un máximo de 625 unidades. Si no dis-
los recién nacidos y los niños con varicela adquirida. Se ha publicado la ponemos de VariZIG, las IGIV (400 mg/kg) pueden ser un sustituto.
demostración neurorradiográfica de calcificaciones intracraneales en el Se ha demostrado que la inmunoprofilaxis pasiva evita la varicela en los
SVC, pero no es una observación frecuente (Kerkering, 2001). niños mayores expuestos (Brunell et al., 1969), pero no evita siempre
la enfermedad neonatal (Reynolds et al., 1999). Aproximadamente el
Tratamiento 50% de los recién nacidos expuestos tratados con inmunoglobulinas aún
No se han llevado a cabo estudios controlados que evalúen el efecto pueden sufrir la varicela, pero la enfermedad está a menudo atenuada,
del tratamiento antivírico para evitar o tratar el SVC. Algunos expertos y aproximadamente el 10% tienen una enfermedad grave (Hanngren
han recomendado el tratamiento oral con aciclovir en las mujeres et al., 1985). En los recién nacidos a término sanos expuestos a la varicela
embarazadas con varicela, especialmente durante el segundo y tercer después del nacimiento, incluidos los recién nacidos cuya madre presentó
trimestres (American Academy of Pediatrics Committee on Infectious el exantema más de 48 h después del parto, no suele estar indicada
Diseases, 2015). Se recomienda el tratamiento i.v. con aciclovir de VariZIG. VariZIG no está tampoco indicada en el recién nacido cuya
la mujer embarazada infectada en casos con complicaciones graves de la madre tiene zóster. La alimentación materna no está contraindicada en
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varicela, en particular la neumonía. Algunas observaciones anecdóticas los recién nacidos de mujeres con infección por el VVZ.
sugieren el posible efecto del aciclovir sobre la progresión de la enfer- El seguimiento de los recién nacidos expuestos al VVZ y tratados
medad ocular en el SVC (Sauerbrei y Wutzler, 2000). Sin embargo, no con VariZIG puede incluir la consideración de las pruebas serológicas
se recomienda usar aciclovir ni IGIV en el tratamiento o prevención (enzimoinmunoanálisis, aglutinación con látex o tinción fluorescente
del SVC. Para la varicela neonatal se recomienda el tratamiento con indirecta de anticuerpos para la IgG) para determinar si la infección
aciclovir i.v., 60 mg/kg/día dividido en dosis cada 8 h, en particular en asintomática ha inducido una protección inmunitaria. Algunos
recién nacidos con el mayor riesgo de resultados adversos (es decir, expertos recomiendan la administración repetida de VariZIG tras la
el recién nacido de una mujer que presenta la varicela entre 5 días antes exposición repetida de un recién nacido que no presentó la varicela
y 2 días después del parto; v. tabla 37.2). más de 3 semanas después de la administración de la primera dosis de
VariZIG, aunque el riesgo de estos recién nacidos está menos definido.
Prevención Los recién nacidos que reciben VariZIG deben colocarse en aislamiento
Las mujeres que presentan una infección por el VVZ en el embarazo respiratorio durante 28 días o hasta el alta, porque la administración
deben ser informadas de las posibles secuelas maternas y fetales adversas, de VariZIG puede prolongar el período de incubación.
del riesgo de transmisión al feto, de las opciones disponibles para el En el caso de una exposición significativa a la varicela en una sala
diagnóstico prenatal y de los posibles tratamientos (Shrim et al., 2012). de neonatología, los recién nacidos cuyas madres no tengan anteceden-

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494 PA RT E I X Inmunología e infecciones

tes de varicela y que tengan valores de anticuerpos contra la varicela


indetectables deben considerarse candidatos para VariZIG. Todos los
recién nacidos expuestos menores de 28 semanas de edad gestacional
o con un peso al nacer inferior a los 1.000 g, independientemente
del antecedente materno, deben recibir VariZIG (v. cuadro 37.3). La
decisión de usar VariZIG en el niño prematuro mayor de 28 semanas
de gestación debe tomarse en función de los antecedentes maternos de
varicela o de las pruebas serológicas de protección.
Algunos expertos también han recomendado aciclovir para la profi-
laxis posterior a la exposición en un brote de infección por el VVZ en
una sala de neonatología (Hayakawa et al., 2003; Shinjoh y Takahashi, 
2009). Una dosis aconsejada es la de 10 mg/kg por vía oral cuatro veces
al día durante 7 días. Todos los profesionales sanitarios expuestos sin
signos de inmunidad deben evitar el contacto con el paciente desde el
día 8 al día 21 de la exposición a un paciente infectado o hasta el día
28 si el sujeto ha recibido VariZIG (American Academy of Pediatrics
Committee on Infectious Diseases, 2015).
Las mejores formas para la prevención son seguir las recomendacio-
nes actuales para la vacunación universal frente a la varicela de todos
los niños a los 12-15 meses de edad, así como la vacunación de todos los
adolescentes y adultos predispuestos. Las vacunas contra el VVZ se han
aprobado en tres preparados: un preparado monovalente para niños
y adultos jóvenes, una vacuna combinada que se administra con la vacu-
na contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola en niños y adultos
jóvenes (que no se fabrica actualmente), y un preparado monovalente • Figura 37.4  Perfiles de epidemiología, infección y resultados del
para adultos mayores de 60 años para la prevención del herpes zóster citomegalovirus (CMV) congénito. Las cifras de transmisión al feto son
(culebrilla). No hay pruebas de que se produzca el SVC después de más altas en el marco de la infección materna primaria (hasta el 50%),
la exposición a la vacuna de la varicela durante el embarazo. Desde aunque el 0,5-3% de las mujeres con inmunidad previa a la concepción
el 17 de marzo de 1995 y hasta el 16 de marzo de 2005 se reclutó pueden no obstante transmitir el CMV debido a reinfección o reactiva­
a 981 mujeres en un registro de embarazos para mujeres expuestas ción de la infección latente. Entre todos los recién nacidos con infección
a la vacuna de la varicela (Shields et al., 2001; Wilson et al., 2008; congénita por el CMV, independientemente del estado de inmunidad
Marin et al., 2014). Se dispuso del resultado del embarazo de 629 materna durante el embarazo, aproximadamente el 10-15% tienen
mujeres reclutadas de forma prospectiva. Entre los 131 nacidos vivos síntomas o signos al nacer (p. ej., microcefalia, coriorretinitis, hepatoes-
de mujeres seronegativas respecto al VVZ no hubo indicios de SVC. No plenomegalia, petequias, púrpura, trombocitopenia, hepatitis, convul-
siones, neumonitis). Los recién nacidos sintomáticos tienen el mayor
obstante, se recomienda que las adolescentes y las mujeres en edad fértil
riesgo de sufrir secuelas neurológicas, aunque cualquier niño con una
eviten el embarazo durante al menos 1 mes después de la vacunación.
infección congénita por el CMV puede tenerlas. Entre los recién nacidos
asintomáticos con infecciones congénitas y secuelas, la manifestación
Citomegalovirus más frecuente es la hipoacusia neurosensitiva, que puede no estar
presente al nacer.
La infección por el CMV es ubicua en la población general y produce
generalmente pocos síntomas o ninguno en el recién nacido, el niño
o el adulto inmunocompetente. La naturaleza leve de la infección ción congénita por el CMV tiene una repercusión mucho mayor que
primaria en la mayoría de los sujetos contrasta con la naturaleza grave otras causas reconocidas con mayor frecuencia de defectos en recién
de la enfermedad inducida por el CMV en los que tienen sistemas nacidos. Más de 8.000 niños al año se verán incapacitados de forma
inmunitarios alterados, suprimidos o inmaduros, incluidos los recién permanente por una infección congénita por el CMV (fig. 37.4). Esta
nacidos infectados. Entre las infecciones víricas adquiridas en el período cifra es mayor que la de afectados por otros trastornos infantiles mejor
perinatal en el mundo desarrollado, la infección por el CMV impone conocidos, como el síndrome de Down, el síndrome alcohólico fetal
la mayor carga económica y produce la mayor morbilidad a largo plazo y la espina bífida (Ross et al., 2006; Cannon et al., 2012). Las cifras
sobre el desarrollo neurológico. de infección congénita por el CMV tienden a ir paralelas a las de la
seropositividad materna (Britt, 2015) y difieren de forma importante
Epidemiología entre diferentes poblaciones (Mustakangas et al., 2000; Manicklal
La primera descripción de la enfermedad congénita por el CMV et al., 2013). Aunque el riesgo a lo largo de la vida de adquirir la
data de 1904, cuando Ribbert (1904) observó las grandes células con infección por el CMV es alto, cercano al 90% en la octava década de la
inclusiones que constituyen la observación histopatológica típica de vida (Staras et al., 2006), la seroprevalencia es sustancialmente inferior
la enfermedad terminal producida por el CMV en un niño nacido entre las mujeres en edad fértil. Las mujeres seronegativas tienen, por
muerto. En 1920 se propuso una causa vírica para la «citomegalia» tanto, el riesgo de adquirir infecciones primarias durante el embarazo.
observada en secciones tisulares de estas células portadoras de inclu- Las infecciones primarias tienen un mayor riesgo de transmisión al
siones (Goodpasture y Talbot, 1921), y esto sería varias décadas antes feto y posiblemente un mayor riesgo de secuelas. En EE. UU., cada
de que se aclarara la naturaleza ubicua de este virus y la profundidad y año adquieren aproximadamente 27.000 mujeres seronegativas una
extensión de la enfermedad que produce. En el mundo desarrollado, infección primaria por el CMV (Colugnati et al., 2007). Entre las
se transmite el CMV al 0,5-2% de todos los nacidos vivos, lo que mujeres embarazadas, la tasa de seroconversión anual estimada en EE.
convierte la infección por el CMV en la infección vírica congénita UU. es del 2,3% (Hyde et al., 2010).
más frecuente (Demmler, 1991; Kenneson y Cannon, 2007; Sharon La seroprevalencia respecto al CMV difiere de forma significativa
y Schleiss, 2007; Manicklal et al., 2013; Swanson y Schleiss, 2013; a nivel global y se correlaciona en general de forma inversa con el
Lanzieri et al., 2014). En EE. UU. nacen en torno a 40.000 neonatos estado socioeconómico. La seroprevalencia respecto al CMV es mayor
con infección por el CMV todos los años. En consecuencia, la infec- en la infancia en los países en desarrollo. En los países desarrollados,

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 495

la seroprevalencia tiende a ser mayor en los sujetos de raza negra e reflejan la afectación orgánica visceral (hepatitis y neumonitis) también
hispanos, los grupos con bajos ingresos y los sujetos sin educación se observan en los adultos inmunodeprimidos con una enfermedad
superior. La edad materna reducida, la soltería y la raza diferente a la diseminada por el CMV. El encéfalo fetal en desarrollo es también
blanca se asocian a mayores cifras de infección congénita por el CMV. muy proclive a la lesión por el CMV (Gabrielli et al., 2012; Lanari
Las mujeres con mayor exposición ocupacional a niños de corta edad et al., 2012; Teissier et al., 2014). La patogenia de la infección por el
(incluidos los profesionales que trabajan en guarderías) tienen un CMV en el SNC parece relacionarse con fuerza con perturbaciones en
riesgo elevado de adquirir infecciones primarias por el CMV (Pass la migración neuronal, la muerte neural, las composiciones celulares y
et al., 1986; Adler, 1989; Pass et al., 1990; Stagno y Cloud, 1994; el sistema inmunitario del encéfalo (Cheeran et al., 2009). En los recién
Hyde et al., 2010). Los profesionales sanitarios no tienen por el con- nacidos con una infección congénita sintomática grave por el CMV, es
trario un mayor riesgo de adquirir una infección primaria por el CMV frecuente encontrar indicios anatomopatológicos de la diseminación
(Dworsky et al., 1983). del virus en el encéfalo, las estructuras del oído, la retina, el hígado, el
pulmón, el riñón y las glándulas endocrinas (Bissinger et al., 2002).
Patogenia Entre sus manifestaciones características están las células grandes con
Desde el punto de vista morfológico y genómico, el CMV tiene el núcleos grandes que contienen inclusiones ovales (aspecto de «ojo de
mayor genoma de todos los microorganismos patógenos humanos búho»). Se han descrito células epiteliales portadoras de inclusiones
(Boeckh y Geballe, 2011). Se conocen aproximadamente 160 genes en los canales semicirculares, la membrana vestibular, la cóclea y otras
del CMV, aunque puede codificar más de 250 marcos de lectura abier- estructuras del oído (Teissier et al., 2011; Gabrielli et al., 2013). Se
tos. Los mecanismos mediante los cuales el CMV daña al feto tienen han observado anomalías del hueso temporal con defectos cocleares,
relación con una interrelación entre los productos de los genes víricos, vestibulares y auditivos asociados a hipoacusia en los recién nacidos
la respuesta inmunitaria materna y la biología placentaria. El CMV afectados (Davis, 1969; Myers y Stool, 1968; Bernard et al., 2015).
codifica genes que modifican el ciclo celular, los mecanismos de apop-
tosis celular, las respuestas inflamatorias y la evasión de las respuestas Presentación clínica, secuelas y pronóstico
inmunitarias del huésped. La patogenia de la enfermedad asociada a la La ecografía prenatal proporciona pruebas del posible diagnóstico de
infección aguda por el CMV se ha atribuido a la replicación lítica del infección fetal por el CMV. Entre sus observaciones están la RCIU, la
virus, y el daño orgánico se debe a la muerte celular provocada por microcefalia, la ventriculomegalia, las calcificaciones periventriculares,
el virus o a las respuestas inmunitarias patológicas del huésped dirigidas el intestino ecógeno, el polihidramnios, el derrame pleural, el derrame
contra las células infectadas por el virus (Britt, 2008; Schleiss, 2011). pericárdico, la hepatoesplenomegalia, las calcificaciones intrahepáticas,
Los factores que contribuyen a la lesión fetal son el momento de la el íleo seudomeconial y el aumento de tamaño de la placenta (Nelson
infección respecto a la edad gestacional del feto (Pass et al., 2006), y Demmler, 1997; Guerra et al., 2008; Swanson y Schleiss, 2013).
el estado inmunitario materno (Fowler et al., 1992), la extensión de La hidropesía fetal también es una observación frecuente (Sampath
la lesión placentaria acompañante (Fisher et al., 2000), la magnitud et al., 2005). Las alteraciones prenatales en la ecografía se asociaron
de la carga viral en el líquido amniótico (Lazzarotto et al., 2000), la a un mayor riesgo de secuelas (Lipitz et al., 2013). Sin embargo, la
inducción de genes del huésped que se produce en respuesta a la infec- sensibilidad de la ecografía materna en la detección de la infección
ción (Challacombe et al., 2004) y posiblemente el genotipo de la cepa fetal por el CMV es impredecible, dado que la mayoría de los recién
particular del CMV que infecta al feto (Arav-Boger et al., 2006; Arav- nacidos con infección congénita son asintomáticos. En un estudio de
Boger, 2015). La contribución relativa de los compartimentos materno, 600 mujeres embarazadas con infección primaria por el CMV, se detec-
placentario y fetal a la patogenia de la enfermedad no se ha definido aún taron alteraciones ecográficas solo en 51 de 600 embarazos (8,5%),
por completo. Gran parte de la lesión que produce el CMV en el recién y únicamente en 23 de 154 fetos (14,9%) en los que se demostró la
nacido puede deberse a la insuficiencia placentaria y no a la infección infección congénita. De esta forma, el valor predictivo positivo de una
vírica del feto (Schleiss, 2006a). El reparto de oxígeno, sustrato y anomalía ecográfica en la infección congénita sintomática en mujeres
factores nutricionales al feto se ve afectado por la infección placentaria con infección primaria por el CMV fue solo del 35,3% cuando se des-
por el CMV. Además, la infección por el CMV de la placenta podría conocía el estado de infección fetal, comparado con un 78,3% cuando
contribuir a la RCIU y a la lesión fetal por medio de la inducción de se confirmaba la infección congénita por el CMV (Guerra et al., 2000,
citocinas proinflamatorias y la modulación normal de los genes del tro- 2008). Otro estudio parecido observó que se detectaban las anomalías
foblasto (Yamamoto-Tabata et al., 2004; Chan y Guilbert, 2005; Chou ecográficas fetales en el 37,7% de las mujeres embarazadas con una
et al., 2006; La Torre et al., 2006; Maidji et al., 2007). Identificada infección primaria por el CMV adquirida pronto en el embarazo en el
como un lugar de lesión importante inducida por el virus patógeno, marco de una infección fetal demostrada (Leyder et al., 2016). Cuando
la placenta cada vez se considera más como una diana para nuevas la ecografía materna fue normal en una infección fetal demostrada, se
intervenciones terapéuticas, como la globulina hiperinmune contra el observaron no obstante signos o síntomas del SNC en el 53% de los
CMV, en las mujeres con una infección primaria por el CMV durante recién nacidos (Amir et al., 2016).
el embarazo (La Torre et al., 2006; Adler y Nigro, 2013; Adler, 2015). Los signos y síntomas son aparentes en el nacimiento en el 10-15%
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La infección congénita por el CMV conduce a una enfermedad de de todos los niños con infección congénita por el CMV. La tabla 37.1
mayor gravedad y a un mayor riesgo de secuelas en el marco de una describe las manifestaciones clínicas de la infección sintomática por
infección materna primaria durante el embarazo. La infección materna el CMV. La infección en el recién nacido sintomático puede afectar a
primaria confiere un riesgo del 40-50% de transmisión intrauterina cualquier órgano y manifestarse a lo largo de un espectro, desde una
durante la gestación, frente al 0,5-2% del riesgo de transmisión en las enfermedad leve a una enfermedad sistémica multiorgánica diseminada
mujeres inmunes antes de la concepción (Fowler et al., 2003). Aunque grave. Se calcula que la mortalidad asociada a la enfermedad congénita
la inmunidad previa a la concepción confiere cierto nivel de protección sintomática por el CMV en el primer año de vida es mayor del 10%
al feto, la infección congénita en mujeres inmunes puede dar lugar a (Boppana et al., 1992). Entre sus manifestaciones clínicas están la
una enfermedad sintomática y a secuelas. La infección congénita por ictericia, la hepatoesplenomegalia, el letargo, la insuficiencia respira-
el CMV en madres previamente inmunes parece relacionarse con la toria, las convulsiones y el exantema petequial. Los recién nacidos con
reinfección por nuevas cepas del virus, con variaciones en los epítopos una enfermedad sintomática son a menudo prematuros y pequeños
de las proteínas codificadas por el virus que pueden correlacionarse con para su edad gestacional. Puede observarse un amplio espectro de
un descenso de la inmunidad materna (Boppana et al., 1999, 2001; enfermedades, incluidas la hemólisis, la supresión medular, la hepatitis,
Ross et al., 2010; Yamamoto et al., 2010). Muchas de las manifes- la neumonitis, la enteritis y la nefritis. Se han descrito anomalías de
taciones anatomopatológicas de la infección congénita por el CMV que los huesos largos, que recuerdan a las observadas en la sífilis congénita

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496 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 37.5  Imagen de resonancia magnética en recién nacidos con infección congénita por el
citomegalovirus (CMV) y manifestaciones neurológicas. A. Imagen en T1 axial en secuencia FLAIR de
un recién nacido con una infección congénita por el CMV y un diagnóstico de malformación del sis-
tema nervioso central intrauterino por ecografía prenatal, que muestra hidrocefalia grave y displasia
y polimicrogiria corticales. B. Imagen en T1 axial de un recién nacido con una infección congénita
sintomática por el CMV que muestra ventriculomegalia y realce periventricular (flecha). C y D. Imágenes
en T1 FLASH axial (C) y sagital (D) de un niño sintomático con una infección congénita que muestran
ventriculomegalia, polimicrogiria y un quiste porencefálico (flecha).

(Alessandri et al., 1995). Entre las anomalías analíticas encontramos hipoacusia, los déficits motores (paresia o parálisis), la parálisis cerebral,
la trombocitopenia, la anemia, las concentraciones alteradas de las la incapacidad intelectual, las convulsiones, las alteraciones oculares
enzimas hepáticas (en particular la elevación de las transaminasas) y la (coriorretinitis, atrofia óptica) y las alteraciones del aprendizaje (Sharon
elevación de las concentraciones de bilirrubina conjugada. y Schleiss, 2007; Cheeran et al., 2009).
Es particularmente preocupante la afectación del SNC observada en La incidencia de HANS entre los niños con infección congénita
la infección congénita sintomática por el CMV, incluidos la meningoen- por el CMV oscila entre el 10-15% en los que son asintomáticos al
cefalitis, las calcificaciones, la microcefalia, los trastornos de la migración nacer y el 60% en los que sí lo son (Pass, 2005). La HANS puede ser
neuronal, los quistes en la matriz germinal, la ventriculomegalia y progresiva y fluctuante en los recién nacidos con infecciones congénitas
la hipoplasia cerebelosa (Cheeran et al., 2009; Gabrielli et al., 2012; asintomáticas y sintomáticas (Rosenthal et al., 2009). Entre los recién
Lanari et al., 2012). La enfermedad del SNC suele caracterizarse por nacidos asintomáticos con infecciones congénitas, la HANS tiende a
al menos uno de los siguientes signos y síntomas: letargo, microcefalia, ser muy frecuente; su gravedad va desde una deficiencia leve unilateral
calcificaciones intracraneales, hipotonía, convulsiones, hipoacusia o una a una sordera intensa, bilateral y profunda. La HANS inducida por
exploración ocular anómala, como la coriorretinitis o la atrofia óptica. el CMV es una lesión dinámica y en evolución; puede estar presente
La observación de una microcefalia en el nacimiento suele indicar una en el nacimiento o aparecer más tarde en la infancia. La hipoacu-
afectación del SNC (fig. 37.5). Se observan alteraciones en el desarrollo sia de comienzo tardío suele producirse antes de los 4 años de edad
neurológico en el 50-90% de los niños sintomáticos en el nacimiento. (Williamson et al., 1992; Fowler et al., 1997; Dahle et al., 2000; Rivera
Por el contrario, la alteración en el desarrollo neurológico a largo plazo et al., 2002; Madden et al., 2005), pero se ha descrito que evoluciona
parece menos probable en los recién nacidos con infecciones congéni- y progresa hasta los 6 años de edad y más. La patogenia de la HANS
tas que están asintomáticos en el nacimiento: cuando esto ocurre, la se relaciona con una laberintitis inflamatoria (Schleiss y Choo, 2006;
lesión suele limitarse a la hipoacusia neurosensitiva (HANS). Varios Teissier et al., 2011; Gabrielli et al., 2013; Teissier et al., 2016). Se
estudios han señalado que el desarrollo intelectual de los recién naci- han descrito algunas anomalías del hueso temporal y cocleares en una
dos asintomáticos con infecciones congénitas parece normal (Conboy pequeña serie de casos de recién nacidos con infección congénita por
et al., 1986, 1987). Entre los recién nacidos sintomáticos con infecciones el CMV y alteraciones auditivas (Bauman et al., 1994), pero la HANS
congénitas, las secuelas a largo plazo pueden ser la microcefalia, la asociada al CMV no se ha ligado a un síndrome acueductal vestibular

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 497

dilatado (Pryor et al., 2005). Los trastornos vestibulares pueden ocu- recién nacidos dentro del útero. La RM fetal también puede detectar
rrir independientemente de la HANS (Karltorp et al., 2014; Bernard alteraciones, como la microcefalia y las anomalías corticales, incluso
et al., 2015). La presencia de petequias y RCIU en el nacimiento se cuando las observaciones ecográficas son normales; esta parece ser
asocian al desarrollo de la HANS (Rivera et al., 2002). Debe vigilarse la modalidad preferida para el diagnóstico de la afectación del SNC
de forma prospectiva a todos los recién nacidos con infecciones congé- fetal (v. fig. 37.5; Benoist et al., 2008; Doneda et al., 2010). Debido
nitas, independientemente de los resultados de la evaluación auditiva a la observación de que la afectación del SNC podría presagiar las
funcional en el nacimiento, en busca de la HANS. En la HANS grave secuelas permanentes, se aconsejan las pruebas de imagen diagnós-
se han usado con éxito los implantes cocleares (Lee et al., 2005; Yoshida ticas del SNC en todos los casos sospechados de infección congénita
et al., 2009; Shin et al., 2011). (Boesch et al., 1989; Boppana et al., 1997; Kylat et al., 2006; Anco-
ra et al., 2007; Gabrielli et al., 2012; Lanari et al., 2012; Capretti
Diagnóstico y evaluación del recién nacido et al., 2014). Cualquiera de las modalidades de imagen estándar es
La infección congénita por el CMV se diagnostica mejor detectando útil para evaluar la afectación del SNC. La ecografía, debido a su
el virus, mediante cultivo o mediante PCR, en muestras recogidas comodidad, es un primer estudio adecuado y es particularmente útil y
en las primeras 2-3 semanas de vida. El momento de la recogida de sensible para detectar calcificaciones periventriculares y la vasculopatía
estas muestras es importante, porque el posterior aislamiento del lenticuloestriada asociada a una dilatación ventricular leve a moderada.
virus pasadas las 3 semanas de edad puede representar infecciones La RM proporciona información adicional importante, en particular
neonatales adquiridas en el canal del parto o tras exponerse a la leche la presencia de una polimicrogiria, una displasia del hipocampo y
materna (Schleiss, 2006b) y no a la infección congénita. La orina y la una hipoplasia cerebelosa asociadas (de Vries et al., 2004; Capretti
saliva son las muestras clínicas de elección para detectar el virus. La et al., 2014); por lo tanto, el uso secuencial estadificado de una eco-
confirmación rápida de la infección puede hacerse mediante el cultivo grafía craneal seguida de una RM sería probablemente el abordaje
del centrifugado («tubo de fondo plano») con una alta sensibilidad y preferido para visualizar el SNC en este contexto.
especificidad (Gleaves et al., 1984; Rabella y Drew, 1990; Revello y Son necesarias una evaluación inicial de la audición y una vigilancia
Gerna, 2002), aunque la PCR ha reemplazado en gran medida a los longitudinal en busca de la HANS en todos los recién nacidos con
análisis basados en el cultivo en los laboratorios de virología clínicos. una infección congénita demostrada por el CMV, dado que esta com-
La magnitud de la carga viral sistémica medida por PCR en el recién plicación es la secuela tardía más frecuente de la infección congénita
nacido con una infección congénita puede ser un factor predictivo del por el CMV. El reconocimiento temprano de la HANS y la institución
desarrollo neurológico (Lanari et al., 2006). de las intervenciones adecuadas (logoterapia, centros de educación para
El serodiagnóstico de la infección congénita por el CMV es proble- sordos e implantes cocleares) pueden mejorar mucho las habilidades
mático. En la infección congénita por el CMV, la producción de anti- madurativas, sociales y lingüísticas de un niño con una alteración audi-
cuerpos por el feto infectado empieza dentro del útero; sin embargo, el tiva. Cualquier niño nacido con una infección congénita por el CMV,
serodiagnóstico de la infección congénita se complica con la presencia ya sea sintomática o no, merece una evaluación cuidadosa y repetida
de anticuerpos IgG maternos que atraviesan la placenta. Aunque una en busca de retrasos cognitivos, alteraciones visuales o alteraciones
prueba negativa de anticuerpos en el suero del recién nacido y de la motoras. El seguimiento debe consistir en un abordaje realizado por
madre es una prueba suficiente para excluir el diagnóstico de infección un equipo multidisciplinario que incluya un infectólogo, un pediatra
congénita por el CMV, los resultados positivos en la prueba de IgG en otorrinolaringólogo, y un especialista en conducta y desarrollo infantil,
el recién nacido de ningún modo confirman la infección congénita. La además de un fisioterapeuta, un oftalmólogo y un neurólogo cuando
presencia de anticuerpos IgM frente al CMV en la sangre del cordón sea necesario. Se debe asesorar a las madres de recién nacidos con una
o en la sangre neonatal es muy específica y en principio representa infección congénita por el CMV respecto a futuros embarazos. En los
una respuesta de anticuerpos fetales, pero las pruebas serológicas de recién nacidos con una infección congénita sintomática por el CMV
IgM tienen una sensibilidad limitada en el diagnóstico de la infección nacidos de mujeres con anticuerpos IgG frente al CMV con avidez
congénita por el CMV (Revello et al., 1999b). baja (Society for Maternal-Fetal Medicine et al., 2016), algunos autores
Un avance reciente en el diagnóstico molecular de la infección con- recomiendan vigilarles atentos a la aparición de anticuerpos con avidez
génita por el CMV ha sido el uso de sangre seca de la prueba del talón alta antes de contemplar futuros embarazos.
como fuente de ADN del CMV para una detección con PCR (Barbi
et al., 2006; Scanga et al., 2006; Yamagishi et al., 2006). La sangre seca Tratamiento: intervención antivírica en el recién nacido
del talón puede almacenarse mucho tiempo, de modo que el diagnóstico y la paciente embarazada
puede hacerse de forma retrospectiva, incluso transcurridos varios años. Los resultados satisfactorios del uso de los tratamientos antivíricos
Hay un considerable interés en la obtención de esta prueba para la pues- frente al CMV en los pacientes inmunodeprimidos (Razonable, 2005;
ta en marcha de un cribado amplio de recién nacidos a nivel poblacional Boeckh y Ljungman, 2009; Vora y Englund, 2015) han ayudado a obte-
en busca de la infección congénita por el CMV (Walter et al., 2008; ner el tratamiento antivírico para la infección congénita por el CMV
Dollard et al., 2010; Kharrazi et al., 2010). Sin embargo, datos recientes (Hilgendorff et al., 2009; Lombardi et al., 2009; Amir et al., 2010;
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de un gran estudio multicéntrico sugieren que el cribado con sangre del Yilmaz Çiftdogan y Vardar, 2011). Los beneficios del ganciclovir en
talón no es suficientemente sensible para el diagnóstico de la infección los recién nacidos con infecciones congénitas se han demostrado en
congénita por el CMV comparado con la detección en otros líquidos ensayos controlados. En un ensayo en fase III con asignación aleatoria
corporales, como la saliva y la orina (Boppana et al., 2010; Atkinson y controlado sin enmascaramiento de ganciclovir en recién nacidos
et al., 2013). Otro abordaje sería analizar la sangre del talón obtenida de con una enfermedad congénita por el CMV (Kimberlin et al., 2003),
recién nacidos que proporcionaron anomalías en las pruebas de cribado un grupo de recién nacidos con una infección congénita confirmada
auditivas, porque la infección congénita por el CMV puede identificarse con pruebas virológicas por el CMV recibió un ciclo de 6 semanas de
aproximadamente en el 3% de tales casos (Choi et al., 2009; tratamiento i.v. con ganciclovir (6 mg/kg/12 h). Se evaluó el criterio
Ross et al., 2017). Este abordaje permitiría la detección temprana de valoración primario de mejora en la audición o conservación de la
y una intervención más oportuna; sin embargo, no identificaría a los audición normal. Se observó una probabilidad estadísticamente más
recién nacidos con infección congénita que pasan el cribado auditivo alta de audición normal o mejorada a los 6 meses de edad en los recién
del recién nacido, pero después presentan una HANS. nacidos tratados en comparación con los controles. En un seguimiento,
La ecografía craneal, la TC de la cabeza y la RM encefálica se usan los recién nacidos con infección congénita sintomática por el CMV
para detectar las lesiones encefálicas asociada a la infección congénita que afectaba al SNC que recibieron ganciclovir i.v. tuvieron menos
por el CMV. Las anomalías del SNC pueden detectarse en algunos retrasos del desarrollo a los 6 y 12 meses, lo que se midió con la prueba

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498 PA RT E I X Inmunología e infecciones

de cribado del desarrollo de Denver, que los recién nacidos no tratados CMV es un preparado de valores altos de mezclas de inmunoglobulinas
(Oliver et al., 2009). En función de estos resultados alentadores se ha derivadas de donantes con concentraciones altas de anticuerpos frente
realizado recientemente un ensayo controlado con placebo y asignación al CMV. Nigro et al. (2005) completaron un estudio prospectivo sin
aleatoria del tratamiento oral con valganciclovir en recién nacidos con enmascaramiento y no controlado de IGH contra el CMV para el
una enfermedad congénita sintomática por el CMV. En el estudio, tratamiento de mujeres embarazadas con una infección primaria por el
todos los participantes recibieron valganciclovir (en dosis de 16 mg/ CMV, incluidas algunas con una infección fetal confirmada por el CMV
kg de peso por vía oral dos veces al día) durante 6 semanas. Los par- (Nigro et al., 2005). Se comunicó mejoría en los pacientes tratados
ticipantes fueron después asignados al azar en una relación 1:1 para con IGH contra el CMV con respecto a las anomalías ecográficas en
recibir tratamiento continuado con valganciclovir o placebo durante el encéfalo fetal y en la placenta (La Torre et al., 2006; Schleiss, 2006a;
4,5 meses. Fue más probable que la audición mejorase o permaneciera Nigro et al., 2008), y menores cifras de infección comparados con los
normal a los 12 meses en el grupo de tratamiento de 6 meses que en controles sin tratar. Sin embargo, un ensayo controlado con placebo
el grupo de tratamiento de 6 semanas, y este grupo también presentó simple ciego y con asignación aleatoria de IGH contra el CMV para el
una mejor puntuación en su desarrollo neuronal en las escalas de Bayley tratamiento y la prevención de la infección congénita por el CMV no
de desarrollo del lactante y el niño pequeño (Nassetta et al., 2009; demostró ningún beneficio (Revello et al., 2014). Por ello queda sin estar
Kimberlin et al., 2015). Como el tratamiento antivírico mejoró la claro si la IGH contra el CMV es útil para prevenir la transmisión vírica
audición y el resultado neurológico, hay que considerar 6 meses de o las secuelas. Actualmente se está realizando un ensayo controlado con
tratamiento oral con valganciclovir en todos los recién nacidos con placebo con asignación aleatoria y multicéntrico financiado los National
infección congénita por el CMV con algún signo de afectación del SNC Institutes of Health sobre la administración de IGH contra el CMV
(microcefalia, pruebas de imagen del SNC alteradas, resultado positivo durante el embarazo en el marco de la infección materna primaria, y se
en el LCR de ADN de CMV, coriorretinitis o signos de HANS). Es espera que este estudio aclare esta cuestión (https://clinicaltrials.gov/ct2/
esencial la vigilancia cuidadosa de la neutropenia, el principal efecto show/NCT01376778?term=brenna+anderson&rank=3).
adverso del tratamiento con valganciclovir.
El tratamiento con ganciclovir debe usarse en cualquier recién Adquisición natal de la infección por el citomegalovirus:
nacido con una enfermedad orgánica grave o de riesgo vital por el implicaciones para el niño prematuro
CMV, ya sea adquirida por una infección congénita o por vía pos- Además de la infección congénita, el CMV puede provocar una enfer-
natal, como la lactancia materna en el niño prematuro con peso bajo medad en el recién nacido después de su adquisición natal; esto puede
al nacer (v. tabla 37.2; Schleiss y McVoy, 2004). La retinitis por el producirse por tres mecanismos: 1) transmisión en el canal del parto
CMV en el niño con una infección congénita puede ser una cues- durante el parto vaginal tras la exposición a las secreciones cervicovaginales
tión terapéutica particularmente problemática; se ha publicado que infectadas; 2) a través de la ingestión de leche materna, y 3) a través de una
puede ser necesario un tratamiento antivírico durante hasta 6 meses transfusión sanguínea. De estos posibles mecanismos, el más frecuente
para controlar la coriorretinitis en el recién nacido con una infección es a través de la leche materna (Schleiss, 2006b), y el menos frecuente,
congénita sintomática (Shoji et al., 2010). Todos los recién nacidos con la transmisión en el canal del parto. Desde hace tiempo se sabe que el
una infección congénita demostrada deben someterse a una evaluación CMV se excreta a través del cuello uterino (Montgomery et al., 1972)
oftalmológica. Si hay una coriorretinitis, debe tratarse en consulta con y en la leche materna en las mujeres seropositivas (Hayes et al., 1972;
un oftalmólogo y un infectólogo. Stagno et al., 1982). Las células CD14+ parecen desempeñar un papel
Aunque el ganciclovir mejora los resultados neurológicos madurativos importante en la transmisión del CMV por la lactación (Maschmann
en los recién nacidos sintomáticos, aún no está claro si el ganciclovir mejo- et al., 2015). El riesgo de transmisión del CMV en los recién nacidos
ra los resultados en los recién nacidos con una infección congénita por el alimentados al pecho por mujeres seropositivas que excretan el virus en la
CMV asintomática. Como algunos de estos recién nacidos tienen riesgo leche se ha situado entre el 58 y el 69% (Stagno et al., 1980; Dworsky
de progresar a la HANS, se aconseja realizar ensayos clínicos que exploren et al., 1983). La infección por el CMV adquirida en el período posnatal
si el tratamiento antivírico podría evitar el desarrollo de la hipoacusia. en los recién nacidos a término sanos que se hace a través de esta vía
Se está investigando activamente el tratamiento de la paciente suele ser asintomática, y en pocos casos produce alguna morbilidad. No
embarazada para prevenir la transmisión del CMV al feto. El ganci- hay pruebas convincentes de que la adquisición del CMV a través de
clovir ha mostrado riesgo teratógeno en algunos estudios (Schleiss y la leche materna lleve a ninguna alteración en el desarrollo neurológico
McVoy, 2004); aunque esto nunca se ha demostrado en seres humanos, (Kurath et al., 2010). En un estudio de transmisión del CMV a través
se ha investigado poco sobre este tema. Un caso clínico sobre el uso de de la leche materna, todos los recién nacidos que adquirieron la infección
ganciclovir por vía oral en una paciente embarazada con un trasplante por el CMV mostraron un desarrollo neurológico normal hasta una
hepático no mostró ninguna prueba de teratogenia (Pescovitz, 1999). media de seguimiento de 51 meses de edad (Vollmer et al., 2004). Hay
Se ha demostrado que el ganciclovir atraviesa la placenta, y, por tanto, pruebas de que la adquisición de la infección por el CMV en el niño
podría en teoría usarse para tratar la infección por el CMV dentro del prematuro podría contribuir al desarrollo de la enfermedad pulmonar
útero (Brady et al., 2002). Un estudio observacional de 20 mujeres crónica (Kelly et al., 2015; Mukhopadhyay et al., 2016). Además, un
con 21 fetos, con una infección congénita por el CMV confirmada y estudio reciente que examinó las secuelas neuropsicológicas a largo plazo
tratada por vía oral con valaciclovir, demostró la transferencia placen- en adolescentes nacidos antes del término identificó una infección pos-
taria de valaciclovir con concentraciones mensurables en el líquido natal temprana por el CMV como un factor de riesgo de puntuaciones
amniótico y una posterior reducción de la carga viral en la sangre del significativamente menores que los que no habían padecido el CMV
feto (Jacquemard et al., 2007). Se han publicado varios casos clínicos con respecto a sus capacidades cognitivas generales (Brecht et al., 2015;
del tratamiento de la infección congénita por el CMV dentro del útero Wright y Permar, 2015).
con la administración oral, parenteral o intraamniótica de ganciclovir con El CMV adquirido por la leche materna puede producir una frecuen-
diversos grados de éxito (Revello et al., 1993; Miguelez et al., 1998; cia de infección alta y una enfermedad sintomática significativa en los
Revello y Gerna, 1999; Puliyanda et al., 2005). El tratamiento de la recién nacidos prematuros. En un estudio de niños prematuros con muy
madre con dosis altas de valaciclovir por vía oral (8 g/día) también se bajo peso al nacer (MBPN) (< 32 semanas de gestación, < 1.500 g)
ha estudiado en mujeres portadoras de un feto infectado por el CMV expuestos al CMV a través de la leche materna, el virus se transmitió
(Leruez-Ville et al., 2016; Leruez-Ville y Ville, 2017). a 33 de los 87 recién nacidos expuestos (Maschmann et al., 2001).
Se ha estudiado la inmunización pasiva con inmunoglobulina huma- Aproximadamente la mitad de estos recién nacidos estaban enfermos y
na (IGH) contra el CMV para el tratamiento y la prevención dentro mostraban síntomas como hepatopatía, neutropenia, trombocitopenia
del útero de la infección congénita por el CMV. La IGH frente al y un deterioro parecido al de la sepsis. Otros informes de infección pos-

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 499

natal temprana por el CMV adquirida por recién nacidos prematuros sobre los riesgos de la transmisión y las estrategias para la prevención.
a partir de la leche materna en poblaciones muy inmunes ha señalado Los profesionales de los cuidados infantiles (incluidos el personal de
una menor tasa de infección sintomática por el CMV (Mussi-Pinhata guarderías, los educadores especiales y los terapeutas) parecen tener
et al., 2004; Kurath et al., 2010; Josephson et al., 2014). Los Centers for un mayor riesgo de exposición ocupacional al CMV debido a un con-
Disease Control and Prevention (CDC) han calculado que hasta el 4,5% tacto amplio con recién nacidos y niños pequeños (Pass et al., 1986;
de los recién nacidos con MBPN y prematuros en EE. UU. pueden Adler, 1989; Pass et al., 1990). La educación sobre el posible riesgo
presentar el síndrome de la sepsis por el CMV debido a infecciones ocupacional en este grupo es esencial. Al contrario que estos profesio-
por el CMV adquiridas a través de la leche materna, lo que supone nales, los profesionales sanitarios que usan adecuadamente prácticas
aproximadamente 2.000 recién nacidos al año (Lanzieri et al., 2013). de control de la infección no tienen un mayor riesgo de adquirir el
Las medidas propuestas para reducir la infecciosidad de la leche materna CMV. Las infecciones por el CMV en mujeres embarazadas suelen ser
procedente de madres seropositivas han sido la congelación de la leche a «silentes». Como la mayoría de los sujetos sanos, más del 90% de las
–20 °C, la pasteurización Holder y la pasteurización corta (Hamprecht mujeres embarazadas con infecciones primarias por el CMV no tienen
et al., 2004). Entre estos métodos, la congelación es la más estudiada, y síntomas. Cuando se manifiestan los síntomas, son inespecíficos y
es más probable que mantenga las propiedades inmunitarias saludables vagos, descritos a menudo como un síndrome gripal. Entre sus posibles
de la leche materna. Algunos expertos recomiendan congelar y des- manifestaciones están la fiebre, la astenia, la cefalea, las mialgias, la lin-
congelar toda la leche materna antes de alimentar al niño prematuro foadenitis y la faringitis, pero estas son la excepción y no la regla. Como
con MBPN si se sabe que la madre es seropositiva respecto al CMV o se la mayoría de las infecciones maternas por el CMV son asintomáticas,
desconoce su estado serológico respecto al CMV. Aunque la congelación un objetivo importante es educar a todas las mujeres en edad fértil sobre
de la leche materna puede reducir la incidencia de infección adquirida las prácticas higiénicas (American College of Obstetrics and Gynecolo-
posnatal por el CMV, no elimina completamente el riesgo (Maschmann gists, 2002; Jeon et al., 2006; Ross et al., 2006). Las estrategias higiénicas
et al., 2006; Omarsdottir et al., 2015). Otras intervenciones, como la son importantes, porque la saliva y la orina de los niños infectados
radiación con microondas, pueden eliminar el CMV de la leche humana son fuentes significativas de infección por el CMV entre las mujeres
(Ben-Shoshan et al., 2016), pero se desconoce la repercusión que esta embarazadas. Entre las estrategias están el lavado de manos siempre
intervención tiene sobre los componentes nutricionales e inmunitarios que haya contacto con la saliva o la orina del niño, evitar compartir
de la leche. Se cree que el niño prematuro con MBPN tiene un mayor alimentos, utensilios y vasos, y no besar a un niño en la boca ni en las
riesgo, porque posee menos anticuerpos adquiridos por vía transpla- mejillas (Cannon y Davis, 2005; Anderson et al., 2008a). También es
centaria frente al CMV que los niños a término y por ello tiene más esencial que las mujeres estén mejor educadas sobre la importancia de
probabilidades de presentar la enfermedad con la infección. El trata- la infección por el CMV. Un estudio de mujeres en 2005 mostró que
miento del niño con MBPN con IGIV parece reducir la probabilidad solo el 14% de las mujeres sabían lo que era el CMV, pero la mayoría
de transmisión del CMV por la leche materna (Capretti et al., 2009), creían que serían en general aceptables las medidas preventivas de una
aunque esto no se considera actualmente una indicación para el uso de infección que pudiera dañar al niño no nacido (Ross et al., 2008). Se
las IGIV en el niño prematuro. Son necesarias más pruebas para hacer ha demostrado la eficacia de la educación de las mujeres embarazadas
recomendaciones respecto a qué intervenciones son adecuadas, si es que sobre las formas de evitar la transmisión del CMV (Adler et al., 1996).
lo es alguna, en los recién nacidos prematuros de bajo peso al nacer En un estudio en que se educó a madres seronegativas con un niño en la
que reciben leche materna de madres seropositivas respecto al CMV. guardería sobre las medidas de prevención de la transmisión del CMV,
Las infecciones por el CMV asociadas a transfusiones fueron en las madres embarazadas tuvieron una cifra significativamente inferior de
algún momento un problema importante en el entorno de los cuidados infección por el CMV que las madres no embarazadas que intentaban
intensivos neonatales (Yeager et al., 1981; Adler et al., 1983, 1984; la concepción (Adler et al., 2004). Además, un estudio realizado en
Adler, 1986). Actualmente se utilizan dos métodos para reducir los Francia demostró una menor cifra de seroconversión respecto al CMV
riesgos de infección asociados a la transfusión por el CMV: la reducción después de asesorar a mujeres embarazadas sobre las medidas higiénicas
de leucocitos y la transfusión directa de hemoderivados que carecen del (Vauloup-Fellous et al., 2009).
CMV (Lamberson et al., 1988). Aunque la reducción de los leucocitos El cribado materno prenatal de la presencia de anticuerpos contra el
tiene un efecto espectacular sobre el riesgo de infección asociada a la CMV es discutido. Como las mujeres inmunes frente al CMV pueden
transfusión por el CMV, los informes son conflictivos en la literatura volver a infectarse por nuevas cepas que pueden entonces transmitir
médica respecto a la cuestión de si esta intervención elimina com- al feto, con las consiguientes secuelas (Boppana et al., 1999, 2001;
pletamente el riesgo de infección por el CMV transmitida por las trans- Ross et al., 2010; Yamamoto et al., 2010), un valor positivo anterior
fusiones (Fergusson et al., 2002; Vamvakas, 2005; Allain et al., 2009). a la concepción de anticuerpos IgG frente al CMV podría dar una
Un estudio de los médicos de la American Asociación of Blood Banks falsa sensación de tranquilidad y reducir la motivación de la paciente
reveló que el 65% de los que respondieron pensaban que los hemo- embarazada de poner en práctica con atención las medidas higiénicas.
derivados con reducción de leucocitos y sin CMV eran equivalentes Un estudio que evaluó tres estrategias de cribado indicó que el cribado
en su capacidad de prevenir la transmisión del CMV asociada a las materno universal del CMV podría ser una estrategia coste-efectiva si
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transfusiones (Smith et al., 2010). Un estudio de cohortes desde el se dispusiera de un tratamiento que pudiera alcanzar una reducción del
nacimiento prospectivo y multicéntrico realizado en tres unidades 47% en la incidencia de la enfermedad (Cahill et al., 2009).
de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en EE. UU. no encontró Finalmente, el control de la infección congénita por el CMV podría
pruebas de infección por el CMV asociada a la transfusión cuando se conseguirse obteniendo una vacuna eficaz. No se ha aprobado actual-
usó sangre con reducción de leucocitos para transfundir a los recién mente ninguna vacuna frente al CMV; sin embargo, debido a la enorme
nacidos con MBPN (Josephson et al., 2014). Estos datos apoyan la repercusión económica de la infección congénita por el CMV, el Ins-
práctica de transfundir hemoderivados con reducción de leucocitos titute of Medicine ha considerado la vacuna contra el CMV como la
a los recién nacidos prematuros, incluida la sangre de donantes con más alta prioridad dentro del desarrollo de nuevas vacunas (excluida la
seropositividad respecto al CMV, dado que esta práctica debería ser vacuna contra el VIH) en EE. UU. (Stratton et al., 2001). Una vacuna
adecuada para prevenir casi todos los casos de infección asociada a la basada en la glucoproteína principal gB de la cubierta del CMV ha
transfusión por el CMV en la UCIN. mostrado una eficacia modesta frente a la adquisición de la infección
primaria por el CMV en mujeres jóvenes seronegativas respecto al
Prevención CMV en ensayos clínicos (Pass et al., 2009; Bernstein et al., 2016).
Una estrategia importante para abordar el problema de la infección Una reunión de consenso patrocinada por la FDA estadounidense con-
congénita por el CMV es la educación de las mujeres en edad fértil cluyó que los estudios sobre la vacuna contra el CMV deben dirigirse

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a la evaluación de la protección frente a la infección congénita por el envejecimiento celular y en el cáncer), lo que sugiere que podría
CMV, un precursor inicial del desarrollo de la enfermedad congénita haber consecuencias a largo plazo asociadas a la transmisión vertical
por el CMV con las secuelas acompañantes (Krause et al., 2013). Otros en línea germinal (Nacheva et al., 2008; Arbuckle et al., 2010). El
ensayos clínicos están en marcha, como la evaluación de vacunas de ADN del VHH-6 también puede encontrarse en la leche materna.
CMV vivo atenuado; vacunas de subunidades dirigidas contra otras Se ha propuesto la transmisión perinatal por medio de este mecanis-
proteínas clave implicadas en las respuestas inmunitarias humorales y mo (Joshi et al., 2000), pero no se ha demostrado.
celulares frente a la infección por el CMV, y vacunas inactivadas de
un solo ciclo e incapaces de replicarse que expresan proteínas clave del Virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi
CMV, pero no pueden establecer ninguna infección (Schleiss, 2008; y virus de Epstein-Barr
Fu et al., 2014).
En 1994 se identificó un nuevo virus del herpes, el VHSK (VHH-8),
Virus del herpes humano de tipos 6 y 7 en pacientes con sarcoma de Kaposi (SK) asociado al sida (Chang
et al., 1994). Este virus se asignó a la subfamilia de virus del herpes
El VHH-6 se aisló en un cultivo tisular en 1986 a partir de leucocitos γ Herpesviridae, en función de su similitud molecular y de secuencia
de la sangre periférica de pacientes con trastornos linfoproliferativos con el otro virus del herpes γ prototípico, el VEB. Estudios posteriores
e infección por el VIH (Bernstein y Schleiss, 1996; Schleiss, 2009). ligaron el VHSK al SK asociado al sida y a las formas endémicas de SK
Durante varios años tras su descubrimiento no estuvo claro su papel en que son prevalentes en el hombre anciano mediterráneo. Un estudio
la enfermedad, pero ahora se sabe que es el principal virus etiológico transversal de la seroprevalencia de VHSK en niños y adolescentes en
de la roséola infantil (exantema súbito) y ha sido implicado en otros EE. UU. indicó una prevalencia aproximadamente del 1% (Anderson
síndromes clínicos. El VHH-6 es un virus del herpes β prototípico, et al., 2008b). Parece haber una considerable variación regional en su
con un genoma de ADN bicatenario contenido dentro de una cápside prevalencia en EE. UU. En una población del sur de Texas, la seropre­
icosaédrica rodeada de una envoltura externa. El VHH-6 se subclasifica valencia fue del 26%, lo que sugiere con fuerza que predominan
en la variante A y la variante B, en función de diferencias en la secuencia los modos no sexuales de transmisión (Baillargeon et al., 2002). En el
de nucleótidos, el perfil de restricción enzimática y la respuesta a los África subsahariana, la prevalencia en niños es incluso mayor, cercana
anticuerpos monoclonales. El VHH-6B es el subtipo que se asocia de al 60% en algunos estudios (Sarmati, 2004). Las formas endémicas de
forma clásica a la roséola infantil (Yamanishi et al., 1988). El VHH-6 SK pediátrico son relativamente frecuentes en el África subsahariana
y el VHH-7 son de naturaleza ubicua y suelen causar infección en los y se asocian, en algunos casos, a errores congénitos monogénicos de
primeros 2 años de vida. Un estudio reciente realizado en recién nacidos la inmunidad (Jackson et al., 2016). Hay informes de infecciones en
ugandeses demostró que más del 75% de los recién nacidos adquirían la recién nacidos que sugieren una posible transmisión vertical, pero la
infección por el VHH-6 en el primer año de vida (Gantt et al., 2016). infección congénita no ha sido demostrable mediante técnicas de PCR
El VHH-7 se relaciona mucho con el VHH-6 y, como el VHH-6, (Sarmati et al., 2004). El VHSK también puede transmitirse median-
es responsable de la roséola infantil (Tanaka et al., 1994). El VHH-7 es te transfusiones sanguíneas (Hladik et al., 2006); esta observación
un virus del herpes β, similar en estructura y composición molecular al apunta a que la transmisión transplacentaria es al menos factible en
CMV y al VHH-6. Como con el VHH-6, la infección por el VHH-7 teoría. En un estudio de 89 mujeres seropositivas respecto al VHSK
parece ubicua, aunque parece adquirirse algo después en la vida que se detectó ADN del VHSK en las células mononucleares de la sangre
las infecciones por el VHH-6 (Suga et al., 1997; Caserta et al., 1998). periférica de 13 madres (14,6%); el ADN del VHSK fue detectable en
Aproximadamente el 40-45% de los niños tienen anticuerpos frente al las células mononucleares de la sangre periférica de 2 de 89 muestras
VHH-7 a los 2 años de edad, y el 70% de los niños son seropositivos a extraídas en el nacimiento de recién nacidos de estas madres. También
los 6 años de edad. Tanto el VHH-6 como el VHH-7 pueden encon- se ha demostrado que el VHSK infecta a las células placentarias, lo
trarse mediante PCR en las secreciones cervicales, lo que hace pensar que sugiere que es factible una vía transplacentaria de infección (Di
en una posible vía (pero sin confirmar) para la transmisión durante Stefano et al., 2008). Estas observaciones sugieren que el VHSK puede
el parto (Okuno et al., 1995; Dahl et al., 1999; Caserta et al., 2007). transmitirse en el período perinatal, aunque de manera infrecuente
Se ha descrito la transmisión vertical del ADN del VHH-6. (Mantina et al., 2001). A medida que dispongamos con mayor facilidad
El examen de 305 muestras de sangre de cordón umbilical en un de pruebas diagnósticas serológicas y de ácidos nucleicos, podremos
estudio identificó ADN del VHH-6 mediante PCR en el 1,6% de alcanzar una mejor evaluación de seroepidemiología mundial de la
los recién nacidos (Adams et al., 1998). La transmisión congénita infección por el VHSK y un mejor conocimiento de sus modos de
del VHH-6 se describió por primera vez de forma definitiva en un transmisión. Se ha descrito la presentación clínica de la infección por
estudio de 5.638 muestras de sangre de cordón umbilical; 57 mues- el VHSK en niños inmunocompetentes (Andreoni et al., 2002). La
tras (1%) tenían ADN del VHH-6 por PCR, pero ninguna tenía fiebre y el exantema parecen importantes observaciones en la infección
VHH-7 (Hall et al., 2004). Hay que señalar que estas infecciones primaria. Necesitamos más información sobre la epidemiología y los
eran también asintomáticas, y no está claro si el ADN transmitido modos de transmisión de este microorganismo patógeno, en particular
de forma vertical se reactiva y produce partículas auténticas del en el período prenatal y durante el parto.
virus. La transmisión vertical del VHH-6 ocurre más a menudo (el Como en el caso del VHSK, disponemos de una mínima infor-
90% de los casos) no a partir de un virus que se replica activamente, mación sobre los modos de transmisión prenatal y perinatal del
sino por el paso en línea germinal del VHH-6 integrado en el VEB. El VEB es el virus causal de la mononucleosis infecciosa
cromosoma (Hall et al., 2008). Este modo de herencia en línea y se asocia al carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Burkitt y la
germinal del genoma del VHH-6 en esta forma de transmisión enfermedad linfoproliferativa en los pacientes inmunodeprimidos
vertical parece ser exclusivamente materna (Hall et al., 2010). Las (Schleiss, 2009). La infección primaria por el VEB durante el emba-
consecuencias clínicas de tal transmisión y las diferencias entre la razo parece muy inusual (Le et al., 1983; Avgil y Ornoy, 2006).
transmisión en línea germinal del genoma del virus y la adquisición No está claro si se produce el paso transplacentario del VEB en las
posnatal más frecuente del VHH-6 al principio de la infancia siguen mujeres embarazadas seropositivas. Se ha propuesto que los valores
siendo desconocidas, aunque pruebas recientes señalan que puede altos de anticuerpos atraviesan la placenta y protegen al feto de
haber problemas en el desarrollo neurológico a largo plazo en los la transmisión hematógena del virus en las mujeres en las que se
recién nacidos que han recibido el ADN del virus en línea germinal reactiva el VEB durante el embarazo (Purtilo y Sakamoto, 1982).
(Caserta et al., 2014). El genoma del VHH-6 parece integrarse Un único caso describe la aparición de la enfermedad grave por el
en el telómero (un componente cromosómico importante en el VEB en un niño prematuro, nacido a las 28 semanas de gestación,

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que fue examinado a los 42 días de vida con hepatoesplenomegalia, de adquirir la infección por el parvovirus B19 es baja, entre el 0 y
anemia hemolítica, trombocitopenia y linfocitosis atípica (Andro- el 16,5% en diferentes estudios (Ergaz y Ornoy, 2006). El riesgo de
nikou et al., 1999). En otro estudio se evaluó la posibilidad de infección materna primaria es mayor durante las epidemias de erite­
la transmisión vertical del VEB desde la madre seropositiva a su ma infeccioso (Woernle et al., 1987; Kerr et al., 1994).
hijo en 67 mujeres embarazadas mediante PCR anidada (Meyohas Se calcula que una cuarta parte a la mitad de las infecciones mater-
et al., 1996). Dos de los 67 recién nacidos tenían ADN del VEB. nas por el parvovirus B19 dan lugar a la transmisión de la infección
En seis mujeres embarazadas con signos de infección primaria por al feto (Gratacos et al., 1995; Alger, 1997; Koch et al., 1998). No se
el VEB se observaron cuatro nacimientos patológicos: un aborto afecta la gran mayoría de los embarazos (Berry et al., 1992; Sheikh
espontáneo, dos niños prematuros, uno que murió y otro que nació et al., 1992). El riesgo de resultado fetal adverso aumenta si la infección
muerto con múltiples malformaciones (Icart et al., 1981), aunque no materna se produce durante los dos primeros trimestres de embarazo
se demostró la infección intrauterina por el VEB. Se estudiaron las (Skjoldebrand-Sparre et al., 2000), en particular antes de las 20 sema-
placentas y algunos fetos en cinco casos de interrupción del embarazo nas de gestación. Hay informes conflictivos sobre el pronóstico una
causada por una mononucleosis materna infecciosa al principio de vez que se ha establecido la infección fetal. Un estudio longitudinal
la gestación (Ornoy et al., 1982). Los estudios de los resultados del de morbilidad y mortalidad fetal en más de 1.000 mujeres con una
embarazo en el marco de la infección materna primaria por el VEB infección primaria por el parvovirus B19 en el embarazo demostró
han demostrado una deciduitis necrosante, una endovasculitis, una un riesgo de hidropesía fetal del 3,9% y un riesgo de muerte fetal del
perivasculitis y una ocasional obliteración vascular de las vellosidades 6,3%; se observó la muerte fetal solo si la infección materna tenía lugar
placentarias, así como infiltrados de células mononucleares y plas- antes de la vigésima semana de gestación (Enders et al., 2004). Un
máticas, aunque de nuevo carecemos de pruebas virológicas directas análisis retrospectivo de la infección intrauterina por el parvovirus B19
de la infección por el VEB en estos tejidos (Ornoy et al., 1982). Se ha realizado en un solo lugar indicó que la frecuencia de un resultado fetal
identificado el ADN del VEB en el líquido amniótico y la placenta de adverso era mucho mayor de lo que antes se creía, y que se producían
otro caso publicado (Tomai, 2011). Se ha descrito una frecuencia de la hidropesía fetal y la muerte en más del 10% de los embarazos (Beigi
transmisión congénita del VEB del 2% en recién nacidos infectados et al., 2008), aunque el número total de los casos publicado en esta
por el VIH (Gumbo et al., 2014). También se ha detectado ADN del serie era bajo; estos eran sobre todo una población de referencia de
VEB en las gotas de sangre seca de la prueba del talón de los recién un centro de asistencia terciario. En un análisis de casi 1.000 casos
nacidos con parálisis cerebral (McMichael et al., 2012). de muerte fetal y de recién nacidos debidos a varios microorganismos
infecciosos, el parvovirus B19 se encontró responsable del 63% de
Parvovirus humano B19 todas las muertes relacionadas con los virus que tuvieron lugar antes
del nacimiento de los niños vivos (Williams et al., 2013), incluso sin
El parvovirus B19, un pequeño virus de ADN bicatenario, es el único el antecedente de una hidropesía fetal franca. De este modo, sigue sin
miembro de la familia de los parvovirus que produce una enfermedad identificarse por completo el espectro de las enfermedades asociadas a
humana. El virus se identificó en 1975 (Cossart et al., 1975) y fue la infección por el parvovirus B19.
ligado por primera vez a la enfermedad en 1981, una crisis aplásica
en niños con anemia falciforme (Pattison et al., 1981). La infección
primaria por el parvovirus B19 se conoce habitualmente como quinta
Patogenia
enfermedad o eritema infeccioso; se describe de modo clásico como un El modo de transmisión más frecuente del parvovirus B19 es por vía
exantema infantil con un aspecto de «mejilla abofeteada» (Anderson respiratoria. Es típico que una vez que el virus establece la infección,
et al., 1984). Se ha generado un considerable interés en el papel de se produzca la viremia, seguida de síntomas sistémicos leves, como la
este virus en la patogenia de la hidropesía fetal (no inmunitaria) y en fiebre y el malestar general. La viremia es de corta duración, y dura solo
la crisis aplásica fetal desde que se publicaron los primeros casos de 1-3 días, y el exantema característico de origen inmunitario aparece 1-2
muerte fetal asociados a la infección materna por el parvovirus B19 en semanas después. Una vez que aparece el exantema, el sujeto ya no es
los años ochenta (Brown et al., 1984; Kinney et al., 1988). El espectro infeccioso. Es frecuente una artropatía causada por el parvovirus B19;
de enfermedades asociadas al parvovirus B19 continúa expandiéndose se observa con mayor frecuencia en adultos con infección primaria que
y comprende la enfermedad neurológica, la artritis y la enfermedad en niños. Los síntomas suelen desaparecer en 1-3 semanas, aunque
autoinmunitaria (Watanabe y Kawashima, 2015; Kerr, 2016; Mauer- aproximadamente el 20% de las mujeres afectadas tienen una artropatía
mann et al., 2016; Palermo et al., 2016). persistente o recidivante durante meses a años (Woolf et al., 1989).
Entre los posibles mecanismos patogénicos del virus está la afinidad
Epidemiología reconocida del parvovirus B19 por las células eritrocíticas progeni-
toras de la médula ósea. El antígeno P del grupo sanguíneo es un
La infección por el parvovirus B19 es frecuente en la infancia y con- receptor celular importante para el parvovirus B19, y se encuentra
tinúa en baja intensidad hasta la vida adulta. Un estudio identificó en los eritrocitos y en las células trofoblásticas placentarias (Jordan
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una seroconversión anual del 1,5% en mujeres en edad fértil que no et al., 2001). El antígeno P se expresa también en los miocitos cardíacos
tenía relación con su trabajo (Koch y Adler, 1989). La incidencia del feto, lo que posibilita al parvovirus B19 la infección de las células
máxima de eritema infeccioso se produce a finales del invierno y miocárdicas (Rouger et al., 1987) y conduce a la miocarditis (von
principios de la primavera. Son típicas las epidemias periódicas a Kaisenberg et al., 2001). La miocarditis inducida por el parvovirus
intervalos de algunos años. El virus se propaga mediante gotículas B19 puede contribuir a una insuficiencia cardíaca de gasto elevado, y
respiratorias (Anderson y Cohen, 1987), hemoderivados (especial- la inflamación miocárdica y la fibroelastosis subendocárdica también
mente concentrados de factores de la coagulación procedentes de contribuye a la hidropesía fetal (Morey et al., 1992). La infección fetal
mezclas de sueros; Jordan et al., 1998) y por vía transplacentaria suele producirse por vía hematógena a través de la placenta durante la
(Ergaz y Ornoy, 2006). Aproximadamente el 50-80% de los adultos viremia materna. La infección por el parvovirus B19 dentro del útero
de EE. UU. son seropositivos respecto al parvovirus B19 humano causa una detención del pronormoblasto, lo que lleva a la anemia, la
(Anderson, 1987; Vyse et al., 2007). Una proporción significativa de hidropesía no inmunitaria y en ocasiones a la insuficiencia cardíaca
las mujeres en edad fértil son de este modo sensibles a la infección congestiva en el feto (Kinney et al., 1988; Ergaz y Ornoy, 2006). El feto
(Markenson y Yancey, 1998; Yaegashi et al., 1998). La seroprevalencia es especialmente proclive a las consecuencias adversas de la infección
previa a la concepción respecto al parvovirus B19 se sitúa entre el de los eritrocitos, debido a la vida acortada intrínseca de los eritrocitos
24 y el 84% (Ergaz y Ornoy, 2006). Durante el embarazo, el riesgo del feto y a la rápida expansión del volumen sanguíneo, especialmente

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durante el segundo trimestre. Se ha propuesto que la infección por et al., 1996). A la luz de estos datos, a todos los recién nacidos a
el parvovirus B19 lleva a la citotoxicidad y la consiguiente anemia al los que se evalúe por anemias congénitas se les deben realizar eva-
inducir la apoptosis de los eritrocitos infectados (Yaegashi et al., 1999, luaciones por una posible infección por el parvovirus B19. Se ha
2000). La proteína no estructural de tipo 1 (NS1) del parvovirus descrito la persistencia duradera de la ADNemia del parvovirus B19
B19 induce la muerte de la célula por apoptosis en células del linaje (> 1 año) con una aplasia concomitantes de eritrocitos en el contexto
eritrocítico mediante una vía en la que participa la caspasa 3, cuya de la infección congénita (Lejeune et al., 2014; Hudson et al., 2015;
activación podría ser un acontecimiento clave durante la muerte celular Nadimpalli et al., 2015). La infección congénita por el parvovirus
inducida por el parvovirus B19 (Moffatt et al., 1998). La proteína B19 se ha asociado también a lesiones óseas en huesos largos y axiales
NS1 también desempeña una función clave en la parada de las células (Cantey et al., 2013).
infectadas en la fase G1 del ciclo celular antes de la inducción de la
apoptosis (Chisaka et al., 2003).
Además de los precursores eritrocíticos y de los miocitos, otros Pruebas analíticas
órganos parecen participar en la infección feral por el parvovirus B19. En asistencia primaria, el diagnóstico de la infección humana por el
Se ha descrito la infección del encéfalo fetal. Las observaciones ana- parvovirus B19 se suele hacer basándose en datos clínicos mediante
tomopatológicas neurales en el feto hidrópico infectado incluyen las el reconocimiento del exantema característico. Es necesaria la confir-
calcificaciones perivasculares, sobre todo en la sustancia blanca cere- mación serológica en situaciones de riesgo alto, como después de una
bral, así como las células gigantes multinucleadas. Se ha demostrado exposición significativa de una mujer embarazada a un niño con erite-
ADN vírico en el encéfalo y el hígado (Isumi et al., 1999). Los datos ma infeccioso. Disponemos de radioinmunoanálisis y análisis inmu-
también sugieren que la respuesta inmunitaria celular materna a nivel noadsorbentes ligados a enzima para la detección de anticuerpos IgM
placentario contribuye a la patogenia de la infección congénita. En un e IgG específicos frente al parvovirus B19 (Kinney y Kumar, 1988).
estudio, las placentas de mujeres cuyos embarazos se complicaron con La presencia de IgM contra el parvovirus B19 en la sangre fetal o el
una infección por el parvovirus B19 tenían una mayor infiltración de líquido amniótico puede confirmar la infección fetal, pero no es una
linfocitos T CD3 y concentraciones elevadas de interleucina 2 (Jordan prueba sensible, ya que solo puede detectarse en una quinta parte de los
et al., 2001). fetos infectados (Torok et al., 1992). Se han descrito falsos resultados
positivos en las pruebas de detección de IgM frente al parvovirus B19,
Espectro clínico incluidas las reactividades cruzadas con la IgM contra la rubéola (Dieck
et al., 1999).
La infección por el parvovirus B19 causa un eritema infeccioso, o Es importante vigilar a la paciente embarazada con signos de
quinta enfermedad, en los huéspedes normales, crisis aplásicas en los infección primaria por el parvovirus B19. Hay que asesorar a la
pacientes con trastornos hemolíticos y anemia crónica en los huéspedes mujer sobre los riesgos de la transmisión fetal, la pérdida fetal y
inmunodeprimidos. Una parte sustancial de las mujeres adultas infec- la hidropesía, y hay que realizar estudios ecográficos cada 1 o 2
tadas pueden tener además una artropatía asociada a la infección por semanas, hasta 12 semanas después de la infección aguda, para
el parvovirus B19 (Woolf et al., 1989). Ha habido síntomas maternos detectar el desarrollo de anemia e hidropesía (Crane et al., 2014). Las
hasta en dos tercios de los casos demostrados de hidropesía fetal no observaciones del intestino ecógeno, la ascitis, el derrame pleural o
inmunitaria asociados a la infección por el parvovirus B19 (Yaegashi pericárdico o el edema del cuero cabelludo se consideran marcadores
et al., 1998). importantes de infección y enfermedad fetal. Las pruebas de imagen
La principal presentación clínica de la infección por el parvovirus por Doppler de la arteria cerebral para la evaluación de la anemia
B19 en el feto es la hidropesía fetal. Varias estimaciones sugieren que la fetal pueden ser otra herramienta de vigilancia prospectiva útil,
infección humana por el parvovirus B19 contribuye al 10-27% de los porque puede detectarse una anemia fetal con esta técnica antes de
casos de hidropesía fetal no inmunitaria (Yaegashi et al., 1994; Essary que sea evidente la hidropesía fetal (Feldman et al., 2010). En el
et al., 1998; Markenson y Yancey, 1998). La hidropesía fetal no inmu- contexto de una infección humana por el parvovirus B19 en una
nitaria fue la primera complicación en el 0,9-23% de los embarazos mujer embarazada sintomática, las medidas semanales elevadas o
entre las infecciones maternas probadas por el parvovirus B19 (Ergaz y crecientes de la α-fetoproteína materna sugieren la infección fetal,
Ornoy, 2006). Se ha descrito un riesgo del 7,1% de hidropesía fetal en y las concentraciones crecientes pueden ser un marcador del mayor
las mujeres embarazadas que adquieren la infección por el parvovirus riesgo de hidropesía fetal (Carrington et al., 1987). Sin embargo,
B19 entre las 13 y 20 semanas de gestación (Enders et al., 2004). No se algunos estudios no han podido demostrar ninguna asociación entre
ha definido completamente el papel que el parvovirus B19 desempeña la magnitud de la elevación de la concentración de la α-fetoproteína
en la muerte intrauterina del feto sin una hidropesía fetal (Riipinen y la gravedad de la anemia fetal (Simms et al., 2009). Disponemos
et al., 2008; Williams et al., 2013). Además de la hidropesía fetal, en de varios análisis comerciales de PCR, que pueden realizarse con
los últimos años ha habido un número cada vez mayor de informes de suero, líquido amniótico o tejido fetal. Puede hacerse un diagnóstico
casos clínicos de anomalías neurológicas y oftalmológicas asociadas a de presunción en función del hallazgo de anticuerpos IgM en las
las infecciones fetales por el parvovirus B19. Aunque algunos estudios sangres materna y fetal. La PCR para detectar ADN del parvovirus
realizados para examinar la asociación entre la infección fetal y las B19 o los estudios de hibridación in situ pueden realizarse en sangre
anomalías congénitas no relevaron ninguna asociación (Mortimer materna, líquido amniótico, sangre de cordón o tejidos fetales. La
et al., 1985; Kinney et al., 1988), en otros estudios el parvovirus detección del ADN del parvovirus B19 en la sangre materna tiene
B19 ha sido la causa de defectos en la migración neuronal (Pistorius una excelente sensibilidad diagnóstica, y los enzimoinmunoanálisis
et al., 2008). El papel del parvovirus B19 en la lesión neurológica no de nueva generación y los análisis de la avidez de la IgG parecen
se ha explorado completamente. Existen al menos tres casos clínicos prometedores en la mejora del serodiagnóstico durante el embarazo
publicados de encefalopatía fetal asociada a la infección dentro del (Enders et al., 2006, 2008).
útero del parvovirus B19 (Alger, 1997).
El parvovirus B19 se ha implicado en algunos casos de anemia Tratamiento
congénita (Heegaard y Brown, 2002). En una serie de 11 niños con
un diagnóstico de síndrome de Diamond-Blackfan, 3 de 11 aspirados Se ha publicado la resolución de la hidropesía fetal con un resul-
de médula ósea revelaron indicios de ADN del parvovirus B19. tado neonatal normal aproximadamente en un tercio de los casos
Los tres niños, pero ninguno de los casos que no tenían parvovirus (Humphrey et al., 1991; Sheikh et al., 1992; Rodis et al., 1998a).
B19 por PCR, presentaron una remisión espontánea (Heegaard Como dos tercios de los fetos no se recuperan sin intervención,

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 503

suele recomendarse la transfusión fetal (Boley y Popek, 1993; para los casos de infecciones crónicas por el parvovirus B19 o para
Brown et al., 1994). Cuanto antes se intente la transfusión fetal, las mujeres embarazadas con infecciones agudas (Gigler et al., 1999),
más probable es que tenga éxito. La cordocentesis permite una pero estas intervenciones no se han comercializado. Se ha realizado
evaluación precisa de la magnitud de la anemia fetal, que después un progreso limitado en el desarrollo de una posible vacuna contra
puede corregirse mediante la transfusión sanguínea, habitualmente el parvovirus B19. Se han realizado estudios en fase I de una vacuna
usando concentrados de eritrocitos. Con este abordaje, los resul- recombinante con cápsides producidas por un baculovirus, y se ha visto
tados han sido favorables en la mayoría de las series publicadas, que esta vacuna tenía un perfil de seguridad y una inmunogenicidad
incluso entre los fetos muy anémicos. Según un informe, se reali- favorables (Bansal et al., 1993). Se está intentando investigar y obtener
zaron transfusiones de concentrados de eritrocitos a 30 pacientes vacunas para evitar las infecciones por el parvovirus B19 usando otros
con anemia fetal (valores de hemoglobina entre 2,1 y 9,6 g/dl). sistemas de expresión (Lowin et al., 2005).
La supervivencia global fue del 83,8% (Schild et al., 1999). En Las profesionales sanitarias embarazadas deben recibir consejo
un informe de 13 pacientes con hidropesía fetal grave que habían sobre los posibles riesgos de sus fetos derivados de las infecciones
recibido una transfusión intrauterina, 11 sobrevivieron (84,6%), por el parvovirus B19 y deben, al menos, llevar mascarillas y usar
mientras que todos los fetos no transfundidos con hidropesía fetal precauciones contra las gotículas cuando asistan a pacientes inmu-
grave murieron (Enders et al., 2004). Una revisión retrospectiva nodeprimidos con una infección crónica por el parvovirus B19 o
de 20 fetos con infección por el parvovirus B19 complicada con a pacientes con crisis aplásicas inducidas por el parvovirus B19.
una anemia grave o una hidropesía fetal mostró una supervivencia Algunos hospitales excluyen a las profesionales sanitarias embarazadas
del 76% en los fetos que habían recibido una o más transfusiones de la asistencia de estos pacientes de alto riesgo, pero ese aspecto se
(Macé et al., 2014). sigue discutiendo.

Pronóstico Rubéola
La mortalidad por hidropesía fetal debida a causas no inmunitarias con- El virus de la rubéola es un virus de ARN monocatenario con cubierta
tinúa superando el 50%, incluso con los potentes tratamientos actuales y sentido positivo que pertenece a la familia Togaviridae. Los seres
y los cuidados intensivos (Wy et al., 1999; Huang et al., 2007; Macé humanos son los únicos huéspedes naturales conocidos del virus de la
et al., 2014). La hidropesía secundaria a la infección por el parvovirus rubéola. La rubéola, conocida con frecuencia como sarampión alemán,
B19 parece tener un mejor pronóstico que la debida a otras causas suele dar lugar a una enfermedad leve con un exantema acompañante
(Ismail et al., 2001; Enders et al., 2004). Aunque se han realizado pocos en los adultos y los niños; sin embargo, la rubéola produce consecuen-
estudios prospectivos largos de recién nacidos de madres con infección cias graves en las pacientes embarazadas, en las que la infección fetal
primaria demostrada por el parvovirus B19, la mayoría describen un puede llevar a anomalías graves. Un oftalmólogo, Norman Gregg,
desarrollo normal. El parvovirus B19 se ha considerado recientemente ofreció la primera descripción del SRC en 1941 mientras investigaba
una causa de lesión del SNC en niños mayores, como la encefalitis, una epidemia de cataratas neonatales (Gregg, 1941). No fue hasta la
la meningitis, el accidente cerebrovascular y la neuropatía periférica pandemia global de 1964 a 1965 cuando, sin embargo, se apreciaron
(Douvoyiannis et al., 2009), pero dos estudios prospectivos realizados por completo las múltiples manifestaciones teratógenas del SRC y
en el Reino Unido aproximadamente de 300 recién nacidos expuestos reconocieron completamente las consecuencias permanentes para el
antes del nacimiento encontraron que el riesgo de anomalías congénitas desarrollo neurológico. La capacidad de cultivar el virus a partir de
importantes o del desarrollo era menor del 1% (Miller et al., 1998), tejidos llevó rápidamente a la obtención de una vacuna y después a la
y que hay un riesgo mínimo de morbilidad o muerte a largo plazo en reducción inmediata de la incidencia del SRC en EE. UU. y otros países
la infancia tras infecciones maternas primarias en el embarazo (Lassen desarrollados, seguido de esfuerzos para erradicar el SRC autóctono
et al., 2013). Un estudio de casos y controles de aproximadamente 200 en el hemisferio occidental (Papania et al., 2014). Sin embargo, aún
parejas madre-hijo no encontró ninguna diferencia en la frecuencia del se encuentra el SRC en el mundo en desarrollo, y la preocupación
retraso del desarrollo entre los recién nacidos de mujeres con una infec- infundada sobre la seguridad de la vacuna del sarampión-parotiditis-
ción primaria confirmada por el parvovirus B19 durante el embarazo rubéola ha establecido las bases para una posible reaparición de estas
y los recién nacidos de mujeres con signos de inmunidad previa a la enfermedades, debido al menor cumplimiento de la vacuna en los niños
concepción (Rodis et al., 1998b). Otros estudios han señalado además sanos (Omer et al., 2009; Grabenstein, 2013; Bahta y Ashkir, 2015).
un pronóstico favorable a largo plazo de los niños nacidos de mujeres Por lo tanto, sigue siendo importante para el neonatólogo contar con
con infecciones primarias por el parvovirus B19 durante el embarazo un conocimiento operativo de la identificación de las manifestaciones
(Miller et al., 1998). clínicas del SRC.

Prevención Epidemiología
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Si una mujer embarazada se expone de forma significativa al parvovirus Desde la obtención de la vacuna contra la rubéola en 1969, la inci-
B19, hay que asesorarla respecto al posible riesgo de infección. Hay dencia de rubéola en EE. UU. ha disminuido de manera notable.
que realizar pruebas serológicas de IgM e IgG frente al parvovirus y La incidencia anual de casos de rubéola ha caído un 99%, de 58 por
una PCR sérica; si muestran signos de infección primaria, entonces hay 100.000 habitantes en 1969 a menos de 0,5 por 100.000 habitantes
que llevar a cabo evaluaciones ecográficas seriadas. La inmunización en 1997-1999 (Danovaro-Holliday et al., 2001). Los casos de SRC en
pasiva después de la exposición con inmunoglobulina no se recomienda EE. UU. han mostrado un descenso llamativo similar, y en 2004 los
actualmente, porque el período de viremia materna ha pasado en el CDC concluyeron, sobre el trasfondo de pocos o ningún informe de
momento del diagnóstico de la infección aguda por el parvovirus B19 actividad de la rubéola en 50 estados y la práctica ausencia de casos
(Boley y Popek, 1993). Aunque se han usado dosis altas de IGIV para comunicados de SRC, que la rubéola endémica había sido eliminada
intentar prevenir la hidropesía fetal durante el embarazo en el marco de de EE. UU. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005; Plot-
la infección aguda (Selbing et al., 1995), el tratamiento con esta moda- kin, 2006; Reef et al., 2006), aunque se han descrito casos ocasionales
lidad en la mujer embarazada o en el recién nacido no ha mejorado importados a lo largo de la primera década del presente siglo (Castillo-
los resultados fetales. Se han generado anticuerpos monoclonales IgG Solórzano et al., 2003; Andrade et al., 2006). Sin embargo, a mediados
humanos con potente capacidad neutralizadora, y se han presentado de 2015, la rubéola endémica se declaró eliminada del continente
como candidatos para el desarrollo de abordajes inmunoterapéuticos americano (Lambert et al., 2015; Kirby, 2015; Shrivastava et al., 2015).

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504 PA RT E I X Inmunología e infecciones

El SRC puede no obstante encontrarse en EE. UU. en recién nacidos demuestran daño celular en múltiples zonas, y se observa una necrosis
de madres que han migrado de países con programas de vacunación no inflamatoria en múltiples órganos diana, como los ojos, el corazón,
nacionales nulos o insuficientes (Fang et al., 2013). La rubéola es aún el encéfalo y los oídos (Lee y Bowden, 2000).
una causa importante y potencialmente prevenible de defectos en el
nacimiento en todo el mundo, con más de 100.000 casos de SRC
anuales en los países en desarrollo (Vynnycky et al., 2016).
Espectro clínico
La rubéola materna que se produce entre el mes antes de la con- La incidencia máxima de rubéola endémica tiene lugar en los meses
cepción y el segundo trimestre de embarazo puede asociarse a la trans- de finales del invierno y principios de la primavera. Hasta el 50% de
misión de la infección y, dependiendo del momento de la infección, a las infecciones primarias son asintomáticas. El período de máxima
la enfermedad en el niño. La frecuencia de infección congénita después contagiosidad se extiende desde unos días antes hasta 7 días después del
de la rubéola materna con un exantema es del 70-85% si la infección comienzo del exantema. A menudo un pródromo de síntomas sistémi-
ocurre durante las primeras 12 semanas de gestación, del 30-54% cos leve precede al exantema en 1-5 días. La viremia puede detectarse
durante las primeras 13-16 semanas de gestación y del 10-25% al ya desde 9 días antes del comienzo del exantema. La linfoadenopatía,
final del segundo trimestre (Miller et al., 1982; South y Sever, 1985). que puede preceder al exantema, está a menudo presente en la región
Las observaciones clásicas de la rubéola congénita suelen asociarse al auricular posterior o suboccipital. El exantema suele empezar en la
comienzo de la infección materna durante las primeras 8 semanas de cara y propagarse en sentido caudal hacia el tronco y las extremidades.
gestación (Miller et al., 1982). El riesgo de infección fetal y la gravedad Los síntomas duran generalmente hasta 3 días, y el período de incu-
de la enfermedad disminuyen pasado el primer trimestre, y el riesgo de bación va de 14 a 21 días. Se ha descrito la transmisión a través de la
cualquier efecto teratógeno es sumamente bajo pasada la semana 17 de lactancia materna en un caso de adquisición de la infección después
gestación (Lee y Bowden, 2000). del parto (Klein et al., 1980). La enfermedad típica en los adultos y los
niños con rubéola adquirida consiste en un exantema maculopapular
Patogenia generalizado agudo, fiebre y artralgias, artritis o linfoadenopatía. La
conjuntivitis también es frecuente. Son complicaciones la encefalitis
El virus de la rubéola se transmite a través de gotículas respiratorias. (1 de cada 5.000 casos) y la trombocitopenia (1 de cada 3.000 casos)
Una vez infectadas las mucosas oral o nasofaríngea, el virus se replica (Chaari et al., 2014).
en la vía respiratoria superior y en el tejido linfático nasofaríngeo. El Los bebés con rubéola congénita suelen nacer a término, pero a
virus se propaga entonces por contigüidad a los ganglios linfáticos menudo son pequeños para su edad gestacional. La secuela aislada
regionales y por vía hematógena a lugares distantes. Se cree que la más frecuente es la pérdida de audición (Ueda et al., 1979; Miller
infección fetal se produce a consecuencia de la viremia materna. El et al., 1982). Las siguientes observaciones más frecuentes son los
mecanismo por el cual la rubéola fetal conduce a la teratogenia no se ha defectos cardíacos, las cataratas, el bajo peso al nacer, la hepatoes-
determinado por completo, pero el estudio citológico de tejidos fetales plenomegalia y la microcefalia. La tríada de sordera, cataratas y cardio-
infectados ha sugerido la necrosis, la apoptosis o ambas, así como la patía congénita constituye el síndrome clásico (Bouthry et al., 2014).
inhibición de la división celular de las células precursoras implicadas Además, puede producirse una enfermedad sistémica que puede carac-
en la organogenia (Lee y Bowden, 2000; Atreya et al., 2004). La terizarse por púrpura, hepatoesplenomegalia, ictericia, neumonía y
proteína replicasa p90 de la rubéola interactúa con un componente meningoencefalitis; el 45-70% de los recién nacidos tienen lesiones
regulador de la citocinesis celular (es decir, la citrón cinasa) en el cardíacas, incluido el conducto arterioso permeable, la estenosis pul-
proceso que lleva a la tetraploidía y la parada del ciclo celular. En el monar periférica y las anomalías valvulares (Schluter et al., 1998;
cultivo celular se han observado varias manifestaciones inusuales de Reef et al., 2000). Una revisión extensa de los artículos publicados de
la replicación del virus de la rubéola, como las alteraciones mitocon- la enfermedad cardiovascular en el marco del SRC demostró que la
driales y la ruptura del citoesqueleto. Pueden observarse marcadores estenosis de rama de la arteria pulmonar es la lesión aislada identificada
característicos de la apoptosis como la fragmentación del ADN, la más frecuente (Oster et al., 2010). Se ha descrito la muerte causada por
condensación de la cromatina nuclear y la tinción de la anexina V tras hipertensión pulmonar en el marco del conducto arterioso permeable
la infección por el virus de la rubéola en el cultivo celular. El análisis no tratado causado por un SRC (Toizumi et al., 2014). Otras obser-
de micromatrices tras la infección por el virus de la rubéola en cultivo vaciones oculares son la retinopatía pigmentaria, la microftalmía y el
celular demostró un aumento de las citocinas y del interferón (IFN), lo estrabismo. Se han descrito lesiones cutáneas en bollo de arándanos
que lleva a pensar que la inducción de respuestas inflamatorias puede que representan una hematopoyesis dérmica extramedular; puede
ser otro posible mecanismo de lesión inducido por la rubéola (Adamo observarse un exantema idéntico en la infección congénita por el
et al., 2008). Las células infectadas por el virus de la rubéola forman CMV (Brough et al., 1967; Bowden et al., 1989; Avram et al., 2007;
una única red de fibras citoplásmicas que recuerdan a los microtúbulos, Mehta et al., 2008).
que parecen facilitar la propagación entre las células del genoma del Las manifestaciones clínicas del SRC difieren hasta cierto punto
virus de la rubéola incluso sin partículas víricas infecciosas (Matthews dependiendo del momento de la infección fetal. En un estudio pros-
et al., 2010). Se ha demostrado que los astrocitos son permisivos frente pectivo de seguimiento de mujeres embarazadas cada trimestre con
a la replicación del virus de la rubéola en el cultivo celular (Chantler una rubéola confirmada se observó un espectro amplio de defectos
et al., 1995). También se ha visto que las células endoteliales fetales asociados a la rubéola (incluidas la cardiopatía congénita y la sordera)
macrovasculares son muy permisivas a la replicación del virus de la en nueve recién nacidos infectados antes de la undécima semana de
rubéola, lo que lleva a pensar que las enfermedades vasculares en el gestación. El 35% de los recién nacidos (9 de 26) infectados entre las
SRC son desencadenadas por la infección persistente por el virus de la semanas 13 y 16 de gestación tenían solo sordera (Miller et al., 1982).
rubéola de las células endoteliales (Perelygina et al., 2013, 2015). La Las cataratas suelen ser secundarias a la rubéola materna que aparece
importancia de las células endoteliales como objetivos de la infección antes de los 60 días de embarazo; se encuentra una cardiopatía casi
en el feto en desarrollo se ha demostrado también mediante el estudio exclusivamente cuando la infección materna aparece antes del día 80
histopatológico de tres casos de SRC mortal que demostró el antígeno (es decir, primer trimestre). Las manifestaciones de la enfermedad que
del virus de la rubéola en los fibroblastos intersticiales en el corazón, pueden comenzar antes del nacimiento (enfermedad de inicio tardío)
los fibroblastos adventiciales de los grandes vasos sanguíneos, los son un exantema generalizado con características seborreicas que puede
macrófagos alveolares, las células progenitoras de la capa granular persistir durante semanas, una neumonía intersticial aguda o crónica,
externa del encéfalo, y el endotelio capilar y la placa basal en la placen- una audición anómala debida a una posible laberintitis, una falta de
ta (Lazar et al., 2016). Los fetos infectados por el virus de la rubéola percepción auditiva central y una panencefalitis rubeólica progresiva

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 505

(Phelan y Campbell, 1969; Sever et al., 1985; Reef et al., 2000; Frank- hemorragia activa, el control de las convulsiones y la fototerapia para
lin y Kelley, 2001). Los recién nacidos con rubéola congénita parecen la hiperbilirrubinemia. La asistencia prolongada exige un abordaje
excretar el virus por la orofaringe durante los primeros meses de vida multidisciplinar que consiste en terapia ocupacional y fisioterapia,
(Nagasawa et al., 2016). vigilancia neurológica y audiológica estrecha e intervenciones quirúr-
Se ha descrito una incidencia mayor de la esperada de enfermedades gicas cuando sean necesarias para las malformaciones cardíacas y las
autoinmunitarias, como trastornos tiroideos y diabetes mellitus, años cataratas (Shah et al., 2014).
después del diagnóstico de rubéola congénita (McEvoy et al., 1988; Las consecuencias de la rubéola fetal pueden no ser evidentes en el
Reef et al., 2000; Forrest et al., 2002; Gale, 2008). Se han descrito nacimiento. En un estudio de 123 recién nacidos con rubéola congénita
anomalías en el desarrollo dental, incluidos los signos de un esmalte demostrada, el 85% de los casos no se diagnosticaron hasta el alta de la
hipoplásico de los dientes en desarrollo, en niños con SRC (Bhatia sala de neonatología (Hardy, 1973). Los trastornos de la comunicación,
et al., 2012). Los recién nacidos con enfermedad de comienzo tardío los defectos auditivos, cierto retraso mental o motor y la microcefalia
han mostrado alteraciones inmunitarias, como la disgammaglobu- a los 1-3 años de edad fueron los problemas más importantes que se
linemia o la hipogammaglobulinemia (Soothill et al., 1966; Hayes descubrieron después del período neonatal. También se observó una
et al., 1967; Hancock et al., 1968). También se ha descrito el síndrome predisposición a las hernias inguinales. Los estudios longitudinales del
de hipergammaglobulinemia M asociado a enfermedades autoinmuni- crecimiento somático mostraron que la mayoría de los recién nacidos
tarias en un niño con SRC (Palacin et al., 2007). Otros estudios han con rubéola congénita siguen siendo más pequeños que la media a lo
demostrado una disfunción de las respuestas inmunitarias celulares en largo de la lactancia, pero crecen a un ritmo normal. El retraso del
los niños con SRC (Fuccillo et al., 1974; South et al., 1975; Verder crecimiento fue más frecuente tras la infección por el virus de la rubéola
et al., 1986). Se han observado trastornos psiquiátricos, incluidas en las primeras 8 semanas de embarazo que después de la infección más
algunas manifestaciones del espectro del autismo, décadas después de tardía. Incluso sin incapacidad intelectual, el desarrollo neuromuscular
un SRC (Hwang y Chen, 2010). suele ser anómalo. Un estudio del desarrollo neurológico en 29 niños
afectados sin incapacidad intelectual encontró que 25 tenían otras ano-
malías: hipoacusia, trastornos del equilibrio y de la marcha, deficiencias
Pruebas analíticas de aprendizaje y trastornos conductuales (Desmond et al., 1978).
En la práctica obstétrica es frecuente realizar el cribado de todas las
mujeres embarazadas en busca de anticuerpos frente al virus de la Prevención
rubéola y, debido a las consecuencias devastadoras del SRC, es razona-
ble continuar con esta política, incluso en el marco de la erradicación de La intervención crucial en la prevención del SRC es asegurar que
la rubéola endémica en EE. UU. En las mujeres expuestas a la rubéola las mujeres que están considerando el embarazo han sido vacunadas
se deben buscar signos de inmunidad previa; si no se encuentra, deben adecuadamente. El Advisory Committee on Inmunization Practices
estudiarse los anticuerpos IgG e IgM frente al virus de la rubéola. Un recomienda el cribado de todas las mujeres embarazadas en busca de
valor positivo de IgM o un aumento en dos valores de IgG es indicativo inmunidad frente a la rubéola y la vacunación después del parto de
de una infección reciente. Hay que estudiar a las mujeres con tales las que son proclives (McLean et al., 2013). La inmunidad frente a la
observaciones para intentar determinar la probable edad gestacional en rubéola parece conferir una protección casi completa frente al SRC. Se
el momento de la infección y el posible riesgo para el feto. han descrito muy pocos casos de reinfección materna subclínica por el
El diagnóstico analítico de la rubéola congénita puede hacerse defi- virus de la rubéola (Saule et al., 1988; Morgan-Capner et al., 1991).
nitivamente solo durante el primer año de vida, a no ser que pueda En casos inusuales, la reinfección materna puede llevar al SRC (Banerji
recuperarse después el virus de una zona afectada, como el cristalino. et al., 2005). Se han descrito aproximadamente 20 casos de SRC tras
El diagnóstico puede confirmarse con un valor positivo de IgM frente a la reinfección materna en la literatura médica, y ninguno tuvo un SRC
rubéola; un cambio significativo entre la fase aguda y la convalecencia en sintomático cuando la reinfección conocida se produjo después de la
el valor de IgG; el aislamiento del virus de la rubéola en muestras nasales, duodécima semana de gestación (Bullens et al., 2000).
sanguíneas, faríngeas, urinarias o del LCR; o la detección de ácido nuclei- La vacuna con el virus de la rubéola vivo atenuado es segura y
co vírico por PCR con transcriptasa inversa (RT) de la faringe, el LCR o eficaz, aunque la duración de la inmunidad es incierta. Actualmente
el cristalino (obtenido durante cirugía de la catarata). Un niño infectado se administra en EE. UU. en un preparado trivalente combinado
puede excretar el virus durante muchos meses después del nacimiento con la vacuna frente a sarampión-parotiditis-rubéola. La vacuna se
a pesar de la presencia de anticuerpos neutralizantes y así constituir una recomienda en niños a los 12-15 meses y a los 4-5 años de edad.
amenaza para los sujetos predispuestos (Nagasawa et al., 2016). También se recomienda a mujeres en edad fértil en las que los resultados
Otras observaciones analíticas son la trombocitopenia, la hiper- de la prueba de anticuerpos por inhibición de la hemaglutinación
bilirrubinemia y la leucopenia. Existe relativamente poca informa- y una prueba de embarazo son negativos. Aunque no hay casos de
ción sobre las observaciones ecográficas maternas en el SRC (Yazigi rubéola congénita sintomática como consecuencia de la vacunación
et al., 2017), en gran medida debido a que el síndrome se ha hecho muy durante el embarazo en los más de 500 casos vigilados, la vacunación no
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inusual en el tiempo en que el cribado ecográfico sistemático durante se recomienda durante el embarazo debido al riesgo teórico para el
el embarazo se hizo estándar. Entre las observaciones radiográficas feto (Josefson, 2001; Tookey, 2001; Nasiri et al., 2009). A veces se
están una gran fontanela anterior, zonas lineales de radiotransparencia observa una enfermedad leve similar a la rubéola tras la vacunación,
en los huesos largos (es decir, «en tallo de puerro»), un aumento de con artralgias a los 10 días a 3 semanas de la inyección. Si se encuentra
las densidades en las metáfisis y zonas irregulares provisionales de a una mujer que no es inmune, la vacuna debe administrarse durante el
calcificación (Reed, 1969; Chapman, 1991). Los cambios radiográficos período posterior al parto inmediatamente antes del alta. La lactancia
vistos en la rubéola no son patognomónicos de la enfermedad, pero se materna no es una contraindicación para la vacunación después del
parecen a los que se ven en otras infecciones víricas congénitas, como parto. La vacunación después del parto ha producido en casos inusuales
la infección congénita por el CMV (Alessandri et al., 1995). artritis poliarticular, síntomas neurológicos o viremia rubeólica crónica
(Tingle et al., 1985).
El problema del tratamiento de la mujer embarazada que se expone
Tratamiento y pronóstico a la rubéola o que contrae la enfermedad debe resolverse después de que
No hay ningún tratamiento antivírico específico de la rubéola con- se sopesen los riesgos conocidos. Si son detectables anticuerpos en el
génita. Al principio, el recién nacido puede necesitar apoyo general, suero en el momento de la exposición, el feto está probablemente prote-
como la administración de transfusiones de sangre para la anemia o la gido. Si no se detectan anticuerpos, hay que obtener nuevas muestras de

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506 PA RT E I X Inmunología e infecciones

suero a las 2-3 semanas de la exposición y de nuevo a las 4-6 semanas de trado la transmisión horizontal entre seres humanos a través del tras-
esta. Estas muestras pueden analizarse a la vez que la primera muestra plante de órganos (Fischer et al., 2006). La patogenia de la infección
de suero para asegurarse de si se ha producido la infección (es decir, por el VCML es conoce mal, aunque es probable que haya un proceso
se ha producido la seroconversión). Hay algunas pruebas de que la inmunopatológico mediado por una respuesta de linfocitos T CD8+
administración de IGIV a una mujer embarazada podría prevenir la del huésped (Craighead, 2000). También se ha propuesto que la alta
infección por el virus de la rubéola o la viremia (Young et al., 2015). frecuencia de mutaciones espontáneas durante la replicación del VCML
Las IGIV pueden reducir la probabilidad de infección fetal, pero no permite la variabilidad en la patogenicidad del microorganismo y un
eliminan el riesgo; por lo tanto, los CDC recomiendan utilizar de mecanismo de escape de la respuesta humoral durante la primera fase
forma sistemática las IGIV en una mujer embarazada para la profilaxis de la infección (Ciurea et al., 2001).
posterior a la exposición a no ser que no desee terminar el embarazo. Como otros arenavirus, el VCML se replica en el lugar de la infec-
Las decisiones sobre la finalización del embarazo deben tomarse solo ción o en los ganglios linfáticos correspondientes; esta replicación
después de que se haya demostrado la infección materna y también localizada se sigue de la viremia. Durante el estado virémico, el virus
deben tener en cuenta el riesgo de daño asociado a la rubéola para el viaja a los órganos parenquimatosos y al SNC. Entre las observaciones
feto, que es mayor cuando la infección materna se produce durante las anatomopatológicas están la infiltración linfocítica y la hematopoyesis
primeras 8 semanas de embarazo. extramedular. La respuesta de quimiocinas y citocinas parece respon-
sable de la afectación neurológica (Christensen et al., 2009), aunque
Virus de la coriomeningitis linfocítica el VCML inactiva la respuesta del IFN de tipo 1 innata del huésped,
probablemente como una estrategia de evasión inmunitaria (Borrow
El VCML es un miembro de la familia Arenaviridae. Los roedores son el et al., 2010). Estos mecanismos de evasión inmunitaria permiten la
principal reservorio, en particular los ratones y los hámsteres. Como otros persistencia del virus en el huésped infectado.
arenavirus, el VCML tiene un genoma ARN de hebra en sentido negativo
bisegmentado. El segmento S codifica la nucleoproteína y la glucoproteína
víricas, mientras que el segmento L codifica la polimerasa (L) y la proteína
Espectro clínico
Z del virus. Las secuelas de la exposición humana al VCML van desde Se calcula que se producen infecciones asintomáticas o leves por el
la infección asintomática a los síntomas seudogripales inespecíficos; una VCML aproximadamente en un tercio de los pacientes infectados;
proporción de las infecciones tienen manifestaciones neurológicas. El sin embargo, la presentación clásica de la infección por el VCML es
VCML se describió por primera vez como causa de infección congénita una enfermedad inespecífica seudogripal o parecida a la mononu-
en Inglaterra en 1955 en un niño de 12 días (Komrower et al., 1955), y cleosis que es a menudo bifásica. Los síntomas son fiebre, malestar
más tarde en EE. UU. (Barton et al., 1993; Larsen et al., 1993; Barton general, náuseas, vómitos, mialgias, cefalea, fotofobia, faringitis, tos
et al., 2001; Barton y Mets, 2001). Como el VCML solo se ha reconocido y adenopatías. Tras la defervescencia y la resolución de estos síntomas
recientemente como fuente de infección congénita, probablemente haya inespecíficos puede surgir una segunda fase de afectación del SNC. Las
sido infradiagnosticado (Jamieson et al., 2006). manifestaciones neurológicas aparecen aproximadamente en una cuarta
parte de los episodios infecciosos y van desde la meningitis aséptica a
Epidemiología la meningoencefalitis. Se han descrito también la mielitis transversa,
el síndrome de Guillain-Barré (SGB) y la sordera. Otras manifes-
La seroprevalencia humana va de menos del 1 al 10% en todo el mundo taciones son la neumonitis, la artritis, la miocarditis, la parotiditis y la
y difiere extensamente con la región geográfica (Childs et al., 1991; dermatitis. La recuperación puede tardar meses, pero suele producirse
Stephensen et al., 1992; Ambrosio et al., 1994; Marrie y Saron, 1998). sin secuelas (Craighead, 2000).
Un estudio observó una mayor prevalencia en las mujeres (Marrie y Cuando se produce la infección por el VCML durante el embarazo,
Saron, 1998). Los estudios realizados entre los años cuarenta y setenta suelen aparecer síntomas maternos durante el primer y segundo trimes-
encontraron que aproximadamente el 8-11% de los casos de meningitis tres, pero solo el 50-60% de las madres de los recién nacidos con un
aséptica y de encefalitis se asociaron a la infección por el VCML (Meyer diagnóstico de infección congénita por el VCML recuerdan haber
et al., 1960; Park et al., 1997a). En climas templados, la exposición tenido síntomas (Wright et al., 1997). Se comunica la exposición
humana es más frecuente durante el otoño y el invierno, cuando los roe- materna conocida a los roedores aproximadamente en una cuarta parte
dores se trasladan a los interiores. Se han descrito brotes en personal de a la mitad de los casos (Barton y Mets, 2001). Las mujeres expues-
laboratorio que trabajaba con hámsteres y ratones (Hinman et al., 1975; tas proceden habitualmente de entornos rurales, vienen de marcos
Vanzee et al., 1975; Dykewicz et al., 1992). También se han descrito socioeconómicos bajos con condiciones sanitarias insuficientes o tienen
múltiples brotes asociados a hámsteres mantenidos como mascotas en roedores como mascotas en casa (es decir, hámsteres).
EE. UU. (Biggar et al., 1975; Maetz et al., 1976) y Europa (Deibel El espectro completo de enfermedad secundario a la infección
et al., 1975; Brouqui et al., 1995); sin embargo, la infección congénita es congénita por el VCML es aún incierto, aunque el virus ataca clara-
relativamente inusual. Ya a principios del siglo XXI se habían publicado mente al encéfalo y a la retina del feto, pudiendo producir ventricu-
54 casos en todo el mundo desde el primer caso publicado en 1955, y lomegalia, hidrocefalia, coriorretinitis y alteraciones en el desarrollo
27 de ellos ocurrieron en EE. UU. (Barton y Mets, 2001; Greenhow neurológico (Bonthius, 2012; Anderson et al., 2014). La coriorreti-
y Weintrub, 2003). También se han detectado cada vez más casos de nitis y la hidrocefalia son la característica predominante referida por
VCML congénito en los últimos años; 34 de los casos descritos en una los niños con un diagnóstico de infección congénita por el VCML.
revisión se habían publicado después de 1993 (Jamieson et al., 2006). La coriorretinitis aparece en más del 90% de los casos. Otras obser-
La verdadera frecuencia de infección congénita por el VCML es des- vaciones oculares son las cicatrices coriorretinianas, la atrofia óptica
conocida, porque no hay vigilancia activa. Como con otras infecciones (habitualmente bilateral), el nistagmo, la esotropía, la exotropía,
congénitas, puede haber un amplio espectro de enfermedades, incluidas la leucocoria, las cataratas y la microftalmía (Enders et al., 1999;
las infecciones asintomáticas y subclínicas o inespecíficas. Brezin et al., 2000; Barton y Mets, 2001). Algunas observaciones
oftalmológicas se parecen a las descritas en la retinopatía lagunar
del síndrome de Aicardi (Wright et al., 1997). Se ha descrito una
Patogenia amplia variedad de defectos neurológicos, como microencefalia,
Los seres humanos adquieren la infección por el VCML a causa de encefalomalacia, coriorretinitis, quistes porencefálicos, trastornos
partículas aerosolizadas, mordeduras o contacto con fómites con el de la migración neuronal, infección periventricular e hipoplasia
virus excretado por los roedores (Jahrling y Peters, 1992). Se ha demos- cerebelosa (Bonthius et al., 2007, 2012). La infección congénita

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 507

por el VCML debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la (Géssner y Lother, 1989). Aunque se están usando nuevos abordajes
hidrocefalia neonatal (Schulte et al., 2006). para obtener antivíricos frente al VCML y otros arenavirus patógenos
La mayoría de los bebés nacen a término, y los pesos en el naci- (de la Torre, 2008), actualmente no hay ninguna recomendación sobre
miento son generalmente adecuados o grandes para la edad gestacional. el uso de los antivíricos contra estos virus. En el brote asociado al tras-
El 35-40% de los recién nacidos descritos con infección congénita plante de órganos sólidos, un receptor afectado recibió ribavirina y
por el VCML habían tenido una microcefalia o una macrocefalia grados menores de tratamiento inmunodepresor y sobrevivió (Fischer
en el nacimiento (Barton y Mets, 2001). Los síntomas generales son et al., 2006).
inusuales, aunque se han observado hepatoesplenomegalia e ictericia.
Otras observaciones individuales de casos clínicos publicados son pie
valgo, observaciones dermatológicas que recuerdan al síndrome de la
Pronóstico
piel escaldada estafilocócico (Wright et al., 1997), aborto espontáneo Como las infecciones congénitas por el VCML se han reconocido hace
(Biggar et al., 1975) y muerte intrauterina secundaria a hidropesía fetal relativamente poco y los datos existentes proceden de casos clínicos,
(Enders et al., 1999; Meritet et al., 2009; El Feghaly y Hunstad, 2013). puede haber un espectro más amplio de enfermedad de lo que se sos-
Es importante señalar que, debido a que los síntomas generales suelen pechaba antes. Se desconoce la proporción de recién nacidos infectados
ser mínimos en el nacimiento, el diagnóstico de la infección congénita asintomáticos. En una revisión de 26 casos en recién nacidos confir-
por el VCML puede no considerarse hasta que el recién nacido afec- mados con pruebas serológicas, 9 recién nacidos (35%) murieron y 10
tado tiene algunos meses, cuando pueden aparecer la microcefalia, la (63%) de los 16 supervivientes tenían secuelas neurológicas (Wright
macrocefalia, la pérdida visual o el retraso del crecimiento. et al., 1997). Las secuelas neurológicas comunicadas en el marco de la
infección congénita por el VCML son microcefalia, tetraparesia espás-
tica, retraso mental, retraso del desarrollo, convulsiones y pérdida visual
Pruebas analíticas (Barton y Mets, 2001; Bonthius, 2012). También se ha descrito HANS
La serología es el método más fiable y factible para diagnosticar la (Wright et al., 1997; Barton y Mets, 2001; Anderson et al., 2014;
infección por el VCML. En la mayoría de los informes, el diagnós- Cohen et al., 2014). La afectación de la retina es una complicación de
tico se estableció mediante el estudio del suero, el LCR o los dos del la infección congénita por el VCML que pasa desapercibida. Un estudio
recién nacido; en algunos, las pruebas en el suero materno fueron la realizado en Chicago de pacientes diagnosticados de forma prospectiva
clave. El estudio de los tres líquidos proporciona la mayor cantidad de de coriorretinitis y de pacientes en una institución para niños con
información. Debido a la baja seroprevalencia basal en la población, los retraso mental grave y cicatrices coriorretinianas encontró seis niños
valores positivos de VCML son mucho más útiles para el diagnóstico con elevación de los valores frente a VCML y un resultado negativo en
que la detección de anticuerpos frente a microbios como el CMV y la evaluación de la toxoplasmosis, el CMV, la rubéola y el VHS (Mets
Toxoplasma gondii. Disponemos de una prueba de anticuerpos inmuno- et al., 2000). De manera análoga se han descrito en Francia dos niños
fluorescentes comercial que detecta IgM e IgG frente al VCML. Tiene con cicatrices coriorretinianas y valores elevados frente a VCML, lo
una mejor sensibilidad que la fijación del complemento y las pruebas que induce a pensar en una infección congénita (Brezin et al., 2000).
de anticuerpos neutralizantes (Lewis et al., 1975; Lehmann-Grube
et al., 1979). Los valores de fijación del complemento no aumentan Prevención
hasta más de 10 días después del comienzo de la infección, pero los
resultados de las pruebas de anticuerpos inmunofluorescentes pueden Los oficiales y médicos de salud pública deben ser conscientes de que:
ser positivos en los primeros días de la enfermedad (Deibel et al., 1975). 1) la exposición a roedores salvajes, de laboratorio y domésticos puede
Los CDC también tienen un análisis de inmunoadsorción ligado a provocar una infección intrauterina por el VCML, y 2) la infección
enzimas para la IgM y la IgG; puede ser más útil para el diagnóstico congénita se ha asociado a secuelas oftalmológicas y neurológicas poten-
de un niño más mayor, porque puede detectar concentraciones altas de cialmente devastadoras. Hay que educar a las mujeres embarazadas
IgG más tarde que la prueba de anticuerpos inmunofluorescentes e IgG sobre los riesgos de exposición a las excreciones infectadas de los roedo-
persistente durante más tiempo que ella. Algunos estudios han encon- res y enseñarles a evitar a los roedores y sus deyecciones. Los obstetras
trado anticuerpos hasta 30 años después de la exposición sospechada. y los neonatólogos deben buscar la exposición a roedores mascotas o
La RT-PCR se ha usado en el suero y el LCR para el diagnóstico de salvajes para poder dar asesoramiento y ayudar en la evaluación de los
la infección por el VCML y como herramienta de vigilancia; su dis- recién nacidos con enfermedades inexplicadas del SNC. El diagnóstico
ponibilidad podría aumentar en el futuro (Park et al., 1997b; Enders de la infección por el VCML debe considerarse en todos los casos de
et al., 1999; McCausland y Crotty, 2008). hidrocefalia en recién nacidos. Actualmente no hay vacunas aprobadas
La información sobre los datos analíticos habituales en los pacientes por la FDA para la prevención de la enfermedad por los arenavirus,
con un diagnóstico de infección congénita por el VCML es mínima, aunque se están elaborando vacunas multivalentes frente a arenavirus
pero se han descrito la trombocitopenia y la hiperbilirrubinemia. Las capaces de proporcionar una protección mediada por linfocitos T
observaciones en el LCR son variables. Hasta la mitad de los casos frente a diversos arenavirus patógenos (Botten et al., 2010). El VCML
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muestran un incremento leve del recuento de leucocitos (hasta 64 célu- atenuado se usa también como vector para la elaboración de vacunas
las por microlitro en una serie de 18 recién nacidos), la concentración frente a microorganismos patógenos heterólogos (Ring y Flatz, 2016).
sérica de proteínas puede ser normal o estar ligeramente elevada, y la
concentración sérica de glucosa puede ser normal o estar ligeramente Enterovirus
aumentada (Wright et al., 1997). Entre los recién nacidos publicados
en los que se realizaron pruebas de imagen neurológicas, el 89% (17 de Los enterovirus son virus de ARN monocatenarios de hebra de sentido
19) tenían hidrocefalia o calcificaciones periventriculares. Se han des- positivo. Estos virus pertenecen a la familia Picornaviridae (pico significa
crito las circunvoluciones aplanadas, la lisencefalia y la esquisencefalia muy pequeño). Los enterovirus de los seres humanos son los virus de la
(Barton y Mets, 2001), compatibles con el papel del VCML en los poliomielitis de tipos 1, 2 y 3, los virus de Coxsackie A y B (llamados
defectos de la migración neuronal fetal (Bonthius et al., 2007). así por Coxsackie, en Nueva York, la ciudad donde se identificaron y
caracterizaron estos virus por primera vez) y los virus ECHO (ECHO
Tratamiento es un acrónimo de enteric citopathic human orphan, huérfano humano
citopático entérico). Entre ellas, la infección por virus de la poliomielitis
La ribavirina se ha usado en el tratamiento de las infecciones por ha sido responsable históricamente de morbilidad importante en recién
otros arenavirus e inhibe el crecimiento del VCML en el laboratorio nacidos. Se produce con frecuencia una enfermedad grave, a menudo

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508 PA RT E I X Inmunología e infecciones

mortal, por el virus de la poliomielitis en recién nacidos infectados en Modlin, 1986). Los enterovirus se han considerado causa de muerte
el período perinatal, con una elevada incidencia de parálisis residual fetal (Nielsen et al., 1988; Johansson et al., 1992; Konstantinidou
en los supervivientes. Afortunadamente, las infecciones por virus de la et al., 2007). La transmisión durante el parto o posnatal es más frecuen-
poliomielitis se han hecho inusuales en el mundo desarrollado debido te que la transmisión transplacentaria. El modo dominante de trans-
a la puesta en marcha generalizada de vacunas eficaces. Sin embargo, misión de la infección neonatal grave es por medio del contacto con
las enfermedades neonatales asociadas a los virus de Coxsackie y a los sangre, materia fecal o secreciones vaginales o cervicales de la madre,
virus ECHO, para los que no hay vacunas, siguen siendo frecuentes y probablemente durante el parto o poco después (Jenista et al., 1984;
pueden asociarse a una morbilidad importante y a muertes ocasionales. Hawkes y Vaudry, 2005). Tras la adquisición de la infección aparece
Estos virus, que suelen adquirirse de la madre, se asocian a una amplia la viremia en el recién nacido, que conduce a la afectación de varios
variedad de síndromes clínicos en la UCIN, como la infección del órganos. La presencia o ausencia de anticuerpos de origen materno
SNC, la miocarditis y un síndrome similar a la sepsis. Los enterovirus transplacentario determina además la gravedad de la enfermedad en
son también responsables de un gran número de reingresos hospitala- el niño infectado. La lactancia materna parece proporcionar un grado
rios para la evaluación de los síndromes febriles en los recién nacidos relativo de protección frente a la adquisición de la infección en los
menores de 2 meses. recién nacidos (Sadeharju et al., 2007).
Uno de los análisis más exhaustivos sobre la incidencia de la
enfermedad neonatal por enterovirus procede de un estudio pros-
Epidemiología pectivo realizado en Rochester, Nueva York. Este estudio demostró
Las infecciones por enterovirus son estacionales y se dan sobre todo que aproximadamente el 13% de todos los recién nacidos tenían
durante el verano y el otoño en los climas templados. La incidencia un resultado positivo en los cultivos de enterovirus de la faringe o
varía de año en año, y los brotes se deben unas veces a un solo serotipo de las heces durante una estación típica (de junio a octubre; Jenista
de virus de Coxsackie o virus ECHO y en otras a varios serotipos (Saw- et al., 1984). Aunque este resultado tradujo una incidencia muy
yer et al., 1994). En los niños más mayores, los enterovirus se trans- alta, el 79% de estas infecciones eran asintomáticas. Las observa-
miten por la vía fecal-oral y suelen asociarse a varios síndromes febriles, ciones clínicas más frecuentes en el 21% de las infecciones sinto-
como los síndromes exantemáticos febriles, la meningitis aséptica, la máticas fueron el letargo y la fiebre. Estos recién nacidos ingresaban
neumonía con o sin derrame pleural y la miocarditis. La enfermedad en habitualmente en el hospital para una evaluación que excluyera una
los recién nacidos es relativamente infrecuente, pero refleja la frecuencia sepsis, lo que convierte a la infección por enterovirus en una razón
de infección en la población general (Krajden y Middleton, 1983). Los más frecuente de hospitalización por una enfermedad infecciosa
enterovirus también pueden asociarse a brotes hospitalarios. Se han des- que las infecciones combinadas por estreptococos del grupo B, el
crito brotes en salas de neonatología y obstetricia de infecciones por el VHS y el CMV.
virus de Coxsackie B (Brightman et al., 1966; Rantakallio et al., 1970; Parece que cualquiera de los enterovirus diferentes al virus de la
Bhambhani et al., 2007) y el virus ECHO (Nagington et al., 1978; poliomielitis puede producir enfermedad en el recién nacido. Varios
Jankovic et al., 1999; Chen et al., 2005), que se han asociado a una síndromes clínicos se han asociado a ciertos enterovirus. Una revisión
enfermedad grave y en ocasiones mortal. retrospectiva de historiales médicos de 24 infecciones neonatales por
Las infecciones por enterovirus son responsables de al menos una enterovirus en Toronto, Canadá, encontró que 10 recién nacidos
tercera parte de los ingresos febriles neonatales con sospecha de sepsis murieron, 12 padecieron una meningitis aséptica y 5 tuvieron una
y de entre la mitad y dos tercios de los ingresos durante la estación miocarditis (Krajden y Middleton, 1983). De los 24 virus aislados, 7
máxima de los enterovirus (Dagan, 1996; Byington et al., 1999). La eran virus ECHO, 15 virus de Coxsackie B, 1 virus de Coxsackie A
meningitis aséptica neonatal también se debe con frecuencia a infec- y 1 no se tipificó. En los recién nacidos con una enfermedad aguda
ciones por enterovirus. En una revisión de meningitis neonatal en un por enterovirus que precisa hospitalización, el virus de Coxsackie B se
período de alrededor de 15 años en Galveston, Texas, los enterovirus asocia sobre todo a la miocarditis y a la meningitis aséptica (Kibrick
fueron la causa más frecuente de meningitis en recién nacidos mayores y Benirschke, 1958). Informes recientes han identificado el virus de
de 7 días (Shattuck y Chonmaitree, 1992). Los enterovirus, junto Coxsackie B1 como una causa emergente de miocarditis peligrosa
con otros virus, se han implicado como posible causa del síndrome para la vida y otros síndromes graves y mortales en los recién nacidos
de muerte súbita del lactante (SMSL), posiblemente por miocar- (Verma et al., 2009; Wikswo et al., 2009). Los virus ECHO se aso-
ditis o infección pulmonar (Shimizu et al., 1995; Grangeot-Keros cian a enfermedades febriles inespecíficas graves con CID (Nagington
et al., 1996), pero esta asociación ha sido polémica. En un estudio et al., 1978), meningitis aséptica (Cramblett et al., 1973) o hepatitis
de víctimas de SMSL se realizó una evaluación exhaustiva con el fin (Modlin, 1980). Con los virus de Coxsackie y los virus ECHO se
de identificar una posible infección vírica del miocardio. En general observan con frecuencia enfermedades febriles inespecíficas, con o
se estudiaron 62 víctimas de SMSL y 11 controles. Se detectaron sin exantema. El enterovirus 71 destaca en particular por su papel
enterovirus en 14 casos (22,5%), adenovirus en 2 casos (3,2%), VEB etiológico en las epidemias de enfermedades neurológicas graves en los
en 3 casos (4,8%) y parvovirus B19 en 7 casos (11,2%), mientras que niños (Chen et al., 2010). También se han descrito brotes de infección
las muestras del grupo control fueron completamente negativas res- por este enterovirus neurovirulento en las salas de neonatología (Huang
pecto al hallazgo de ácidos nucleicos víricos (Dettmeyer et al., 2004). et al., 2010).
Sin embargo, otra evaluación de las características histopatológicas y Excepto por las infecciones transplacentarias, la puerta de entrada
análisis de PCR de 24 casos de SMSL no demostró ninguna asociación de los enterovirus es a través de las vías oral o respiratoria. Tras la
a la infección vírica (Krous et al., 2009), lo que dejó sin resolver esta replicación en la faringe y el tubo digestivo, el virus siembra las amíg-
posible asociación. dalas, los ganglios cervicales y mesentéricos, y las placas de Peyer. La
patogenia de la enfermedad por los enterovirus nace de la viremia que
Etiología y patogenia surge, que puede llevar a una infección del corazón, el SNC, el hígado,
el páncreas, las glándulas suprarrenales, la piel, las mucosas y la vía res-
Los recién nacidos pueden adquirir infecciones por enterovirus debido piratoria. En las infecciones por el virus de Coxsackie B pueden verse
a una transmisión dentro del útero, durante la dilatación y el parto o una necrosis e inflamación miocárdicas que son parcheadas o difusas,
después del parto. Las infecciones intrauterinas parecen tener lugar a con una infiltración extensa por linfocitos, células mononucleares,
través de una diseminación transplacentaria, secundaria a la viremia histiocitos y leucocitos polimorfonucleares. Se observan infiltrados
materna, y este modo de transmisión parece responsable hasta del 22% parecidos en las meninges en la meningitis aséptica por el virus de
de los casos de infección neonatal por enterovirus (Kaplan et al., 1983; Coxsackie y el virus ECHO. Puede observarse una encefalitis del

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 509

tronco encefálico en la infección por el enterovirus 71, asociada a La enfermedad posnatal adquirida por enterovirus en los recién
menudo a un edema pulmonar (Wang y Liu, 2009). Las infecciones nacidos se caracteriza sobre todo por temperatura elevada, irritabilidad,
fulminantes mortales se asocian a menudo al virus ECHO 11 (Mostou‑ letargo o mala alimentación. Una cuarta parte de los recién nacidos
fizadeh et al., 1983). Recientemente se ha descrito una neumonitis infectados presentan diarrea o vómitos con o sin un exantema macu-
grave por enterovirus en niños causada por el enterovirus 68, que se lopapular eritematoso. También se ha observado conjuntivitis. Los
asoció a sibilancias, hipoxia e ingresos en una unidad de cuidados síntomas respiratorios son menos frecuentes (Dagan, 1996). Como
intensivos pediátrica (Du et al., 2015; Esposito et al., 2015; McAllister se ha señalado, hay un solapamiento significativo entre las infecciones
et al., 2015; Principi y Esposito, 2015). El desarrollo de anticuerpos se neonatales por enterovirus y por bacterias, y los dos síndromes son
asocia a la recuperación, aunque puede continuarse excretando el virus difíciles de distinguir; por lo tanto, muchos recién nacidos con fiebre
en las heces durante varias semanas. La imposibilidad de eliminar la ingresarán en el hospital y serán tratados con antibióticos de amplio
infección por enterovirus, en particular del SNC, debe hacer pensar en espectro y, si se afecta el SNC, con aciclovir por una posible sepsis
una inmunodeficiencia humoral subyacente, aunque no sería habitual bacteriana y una infección neonatal por el VHS. Tal tratamiento parece
reconocerla en el período neonatal debido a la presencia de la IgG inevitable, excepto en circunstancias en las que la infección por entero-
adquirida por vía transplacentaria (McKinney et al., 1987; Misbah virus pueda diagnosticarse rápida y definitivamente. La duración de la
et al., 1992). enfermedad va de menos de 24 h a más de 7 días, pero generalmente
es de 3-4 días.
Espectro clínico
Pruebas analíticas
Cuando se adquiere la enfermedad neonatal por transmisión verti-
cal, el niño suele estar asintomático en el nacimiento, aunque es más El cultivo del virus a partir de muestras de heces o frotis rectales, frotis
frecuente el parto prematuro. La madre puede tener fiebre en ese nasofaríngeos, la sangre, la capa leucocítica, la orina o el LCR es el
momento o tener antecedentes de una temperatura alta y síntomas diagnóstico de referencia. Las heces o los frotis rectales pueden seguir
digestivos recientes. Aparecen fiebre, anorexia y vómitos en el niño siendo positivos durante varias semanas tras la infección inicial, lo que
después de un período de incubación de 1-5 días. El comienzo de subraya la importancia de la transmisión fecal-oral en la epidemiología
la enfermedad se produce en la primera semana de vida en más del de estas infecciones. Recientemente se han estandarizado análisis de
50% de los recién nacidos afectados (Krajden y Middleton, 1983). RT-PCR y están disponibles en muchos laboratorios comerciales y de
En este punto, la evolución clínica depende del virus infectante y referencia. Se han descrito pruebas serológicas frente a los enterovirus,
de la extensión de la afectación orgánica. En la mayoría de los casos, pero son menos útiles que el cultivo y la PCR (Swanink et al., 1993).
la enfermedad es leve y autolimitada. Las infecciones sintomáticas Las pruebas analíticas se basan en el síndrome clínico y en los
pueden caracterizarse por exantema, meningitis aséptica, hepatitis y órganos afectados. Los recién nacidos con meningitis aséptica
neumonía. Una revisión de 29 recién nacidos menores de 2 semanas suelen tener una pleocitosis moderada en el LCR, que puede ser
con infecciones por enterovirus comunicó que 5 de los recién nacidos linfocítica o polimorfonuclear, pero pueden no tenerla en los casos
tenían una enfermedad multiorgánica grave, y todos sobrevivieron de infección demostrada del SNC (Seiden et al., 2010). Según esto,
(Abzug et al., 1993). En otro estudio realizado en Salt Lake City se durante los períodos de infección activa por los enterovirus en la
reclutó a 1.779 recién nacidos febriles menores de 90 días y evaluados comunidad, el LCR debe enviarse para una PCR incluso aunque
por sepsis; en 1.061 se realizaron pruebas de enterovirus, y 214 (20%) no haya pleocitosis. La trombocitopenia, la elevación de la concen-
dieron resultados positivos (el 57% en la sangre y el 74% en el LCR). tración de las transaminasas, la hiperbilirrubinemia, la hiperamo-
La media de edad de los recién nacidos con infección por enterovirus niemia, las alteraciones hematológicas compatibles con la CID, la
fue de 33 días; el 91% fueron ingresados y el 2% precisaron asistencia anemia, la leucocitosis periférica y las radiografías de tórax alteradas
intensiva (Rittichier et al., 2005). se encuentran entre las posibles observaciones analíticas. Cuando la
Estas observaciones subrayan la naturaleza generalmente benigna y miocarditis es una posibilidad diagnóstica, están indicados el ecocardio-
autolimitada de la enfermedad neonatal por los enterovirus; sin embar- grama y el electrocardiograma, que pueden revelar una disminución de
go, la morbilidad puede ser sustancial en la enfermedad diseminada la función ventricular izquierda o arritmias. Pueden ser aconsejables la
grave. Puede producirse un síndrome séptico vírico, caracterizado por biopsia hepática y el estudio histopatológico en los casos de insuficien-
CID, hipotensión refractaria y muerte, en el marco de la enfermedad cia hepática fulminante (Abzug, 2001; Muehlenbachs et al., 2015). En
grave. Habitualmente estas infecciones graves se adquieren en el perío- la enfermedad neonatal por enterovirus se ha usado sangre desecada
do perinatal inmediato. La madre suele estar sintomática y puede haber del cordón umbilical para el diagnóstico retrospectivo por PCR de la
sido tratada de forma empírica con antibióticos de amplio espectro por infección adquirida dentro del útero (Morioka et al., 2014).
una posible corioamnionitis. El antecedente materno de sospecha de
corioamnionitis sin cultivos bacterianos positivos debe hacer pensar en
esta asociación, en particular durante la «estación de los enterovirus»
Tratamiento
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típica observada en los climas templados. Si hay una miocarditis, la La piedra angular del tratamiento de la enfermedad neonatal por entero-
insuficiencia cardíaca congestiva es a menudo grave. Algunas infec- virus es la asistencia de apoyo. La miocarditis y la insuficiencia cardíaca
ciones, en particular las producidas por virus ECHO, se caracterizan pueden tratarse con apoyo inótropo, diuréticos, fluidoterapia agresiva
por una hepatitis rampante y abrumadora (Modlin, 1980). Otros y otras medidas de apoyo. La CID debe tratarse con hemoderivados y
exhiben una enfermedad sobre todo pulmonar o digestiva con diarrea otras medidas de apoyo cuando estén indicadas. No hay pruebas de que
y enterocolitis necrosante (Lake et al., 1976). También se ha descrito la los esteroides sean beneficiosos. Se ha publicado de forma anecdótica
hemorragia intracraneal entre ligera y grave y masiva como complica- que las IGIV tienen grados variables de éxito en las infecciones neona-
ción de la infección neonatal por los enterovirus (Swiatek, 1997; Abzug tales por enterovirus (Valduss et al., 1993; Kimura et al., 1999). Solo
y Johnson, 2000; Abzug, 2001). Otras observaciones acompañantes un ensayo con asignación aleatoria ha estudiado de forma sistemática
inusuales son el exantema vesicular diseminado, la hematopoyesis su uso en 16 recién nacidos con infección grave por enterovirus; nueve
dérmica y el síndrome hemofagocítico (Bowden et al., 1989; Barre de estos recién nacidos recibieron IGIV, en una dosis de 750 mg/kg.
et al., 1998; Sauerbrei et al., 2000). La gravedad de la infección del Se demostró una reducción de la viremia y de la viruria junto con
SNC es de igual modo variable. La meningitis moderada o leve se una resolución más rápida de la irritabilidad, la ictericia y la diarrea
caracteriza por irritabilidad temporal, letargo, fiebre y dificultades en los pacientes que recibieron IGIV con valores altos de anticuerpos
para alimentarse. neutralizantes específicos frente a los enterovirus. Sin embargo, no

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510 PA RT E I X Inmunología e infecciones

hubo diferencias significativas en otros resultados clínicos importantes, cuidadosamente (Farmer et al., 1975; Sells et al., 1975). Sin embargo,
como la duración de la hospitalización, la fiebre y los síntomas de en una serie de nueve niños con meningitis por enterovirus y nueve
enfermedad aguda entre los grupos de tratamiento y control (Abzug controles emparejados evaluados por secuelas a aproximadamente los
et al., 1995). Para intentar aumentar la concentración de anticuerpos 4 años de edad no se detectaron diferencias en el coeficiente intelec-
específicos frente al tipo de enterovirus en el marco de la enfermedad tual medio, el perímetro cefálico, la HANS detectable ni la función
neonatal sintomática, se ha intentado la transfusión de plasma materno intelectual (Wilfert et al., 1981). Un estudio similar de seguimiento
(Jantausch et al., 1995; Rentz et al., 2006), basándose en que el recién de casos y controles de 33 participantes, que usó los hermanos como
nacido adquiere habitualmente la infección de su madre en el período controles, no comunicó ninguna secuela en el desarrollo neurológico
que rodea al parto. Aunque los informes del éxito del uso de las IGIV (Bergman et al., 1987). Los niños mayores con infección del SNC
para el tratamiento de las infecciones neonatales por enterovirus se basan por el enterovirus 71 tienen, sin embargo, riesgo de sufrir secuelas
en gran medida en referencias anecdóticas en un número limitado de significativas en el desarrollo neurológico (Chang et al., 2007).
pacientes, su uso debe considerarse en las infecciones sintomáticas graves
con afectación orgánica peligrosa para la vida.
El fármaco antivírico pleconaril se ha obtenido específicamente
Prevención
para tratar las infecciones por picornavirus (enterovirus y rinovirus). Los informes anecdóticos sobre el uso de las IGIV en brotes de salas
Una pequeña serie de casos de recién nacidos con hepatitis grave por de neonatología para prevenir la transmisión horizontal de la infec-
enterovirus señaló un efecto beneficioso (Aradottir et al., 2001). Otra ción por enterovirus han obtenido resultados conflictivos (Nagington
pequeña serie indicó que cinco de seis recién nacidos con infección gra- et al., 1983; Carolane et al., 1985; Kinney et al., 1986). Debido a
ve por enterovirus tratados con pleconaril sobrevivieron, con ninguna o que hay múltiples serotipos de enterovirus distintos al virus de
mínimas secuelas (Rotbart y Webster, 2001). Un estudio multicéntrico la poliomielitis que producen una enfermedad clínica, el diseño de la
sobre el tratamiento con pleconaril de la meningitis por enterovirus vacunación contra los enterovirus es conceptualmente difícil, aunque se
en niños menores de 12 meses, realizado por el CASG y patrocinado están obteniendo vacunas frente al enterovirus 71 (Zhang et al., 2010;
por los National Institutes of Health, no demostró ninguna diferencia de Crom et al., 2016). Hay que poner en práctica las precauciones
significativa en la duración de la positividad por cultivo o PCR, la hos- estándar frente al contacto para el tratamiento de los recién nacidos
pitalización ni los síntomas entre los grupos de tratamiento y placebo hospitalizados con infecciones sospechadas o conocidas por enterovirus.
(Abzug et al., 2003). El pleconaril pareció ejercer algún efecto sobre
la meningitis por enterovirus en adultos (Desmond et al., 2006), pero Parechovirus humano
no se definió su papel en los recién nacidos ni en los niños. En un
estudio reciente de pleconaril para el tratamiento de la sepsis neonatal Recientemente se ha demostrado que dos virus clasificados antes con los
por enterovirus, se distribuyó al azar a recién nacidos sintomáticos con virus ECHO, los virus ECHO 22 y 23, componían un género aparte
hepatitis, coagulopatía o miocarditis y en los que la enfermedad había dentro de la familia Picornaviridae, el género Parechovirus. Los topillos
comenzado a los 15 días de vida o antes a recibir pleconaril por vía rojos y los seres humanos sirven de huéspedes naturales. Actualmente
oral o placebo durante un ciclo terapéutico de 7 días. Se observaron existen cuatro especies en este género: Parechovirus A (también cono-
tiempos más cortos hasta la negativización del cultivo y la PCR y una cido como parechovirus humano), Parechovirus B (más conocido como
mayor supervivencia global entre los que recibieron pleconaril (Abzug virus de Ljungan), Parechovirus C (también conocido como virus de
et al., 2016). Aunque otros inhibidores de baja masa molecular de la Sebokele) y Parechovirus D (parechovirus de Ferret). Ahora se reconocen
replicación de los picornavirus están en fase de desarrollo preclínico 17 genotipos distintos del parechovirus humano (Drexler et al., 2009;
(Smee et al., 2016), se aconseja hacer más ensayos con pleconaril para Pajkrt et al., 2009; Harvala et al., 2010; Renaud y Harrison, 2015). El
el tratamiento de la enfermedad grave por enterovirus en los recién genotipo 1 suele asociarse a una enfermedad digestiva, mientras que
nacidos y los niños pequeños. el genotipo 3 se asocia a la sepsis neonatal y a la infección del SNC
(de Crom et al., 2016). Estos virus se han reconocido recientemente
Pronóstico a corto y largo plazo como un microorganismo patógeno neonatal significativo (Harvala
et al., 2010; Sharp et al., 2013). Se cree que los principales lugares de
Los factores pronósticos de la enfermedad neonatal grave son la enfer- replicación de los parechovirus son la vía respiratoria y el tubo digestivo.
medad materna alrededor del parto, la edad temprana al comienzo de La replicación en el tubo digestivo se asocia a una excreción prolongada
la enfermedad neonatal, la falta de anticuerpos específicos frente al del virus infeccioso en las heces. Debido a ello, la transmisión fecal-oral,
serotipo y la falta de fiebre e irritabilidad (Abzug et al., 1993). Todos como con los enterovirus, parece la vía predominante de infección. Las
estos factores de riesgo son más compatibles con una infección intra­ infecciones por los parechovirus también pueden adquirirse por la vía
uterina vertical por enterovirus que con una infección adquirida después respiratoria, con la consiguiente excreción del virus detectable en las
del nacimiento. La mayor mortalidad se asocia a la combinación de secreciones respiratorias. La viremia conduce a la excreción secundaria
hepatitis grave, coagulopatía y miocarditis. La hepatitis grave causada de otros órganos y a síntomas sistémicos.
por la infección por enterovirus se acompaña de una mortalidad del 30 Los recién nacidos con infección por parechovirus, en particular
al 80% (Modlin, 1986; Abzug, 2001). Para el momento en que se ha por el parechovirus 3, tienen una presentación clínica similar a la de
producido la CID, el pronóstico es grave. Un tiempo de protrombina los recién nacidos con una enfermedad grave por enterovirus, con una
superior a 30 s fue un factor de riesgo de muerte en una revisión retros- enfermedad similar a la sepsis en los casos graves (Verboon-Maciolek
pectiva de casos (Abzug, 2001). et al., 2008a; Wolthers et al., 2008). La hepatitis es también una
Se han publicado pocos estudios de seguimiento a largo plazo, manifestación destacada de la infección neonatal. Los signos más
pero la información disponible sugiere que los lactantes que sobre- frecuentes son la fiebre, las convulsiones, la irritabilidad, el exantema
viven a una enfermedad neonatal grave por enterovirus se recuperan y los problemas de alimentación. Se ha propuesto que la infección
completamente en la mayoría de los casos. Los resultados de 6 de por el parechovirus 3 es una infección de aparición nueva, y la falta
11 supervivientes con un seguimiento de 9-48 meses incluyeron un relativa de anticuerpos maternos podría predisponer al recién nacido
crecimiento normal y ningún problema médico residual ni disfunción a una enfermedad más grave (Harvala et al., 2010). Los parechovirus
hepática (Abzug, 2001). No está claro el pronóstico a largo plazo tras la también pueden causar una meningitis aséptica y una encefalitis en el
infección del SNC. Varios estudios tempranos de lactantes menores de recién nacido, y el lugar predominante de lesión es la sustancia blanca
3 meses con meningitis aséptica sugirieron que puede producirse cierto periventricular (Verboon-Maciolek et al., 2008b; Levorson et al., 2009;
deterioro intelectual en comparación con grupos control seleccionados Gupta et al., 2010). Las observaciones en la RM pueden parecerse

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 511

a las observadas en la encefalopatía hipóxico-isquémica (Amarnath en seres humanos (MacNamara, 1954), pero se le dio poca relevancia
et al., 2016). El parechovirus puede causar una meningitis aséptica clínica. Por medio de mecanismos que no se han definido comple-
sin pleocitosis del LCR (Sharp et al., 2013), asociada habitualmente tamente, el virus del Zika migró desde África a Asia, Micronesia y
a un genotipo 3 del parechovirus (Harvala et al., 2011). Se ha encon- las islas del Pacífico en las siguientes décadas (Haddow et al., 2012),
trado ARN del parechovirus en necropsias de niños menores de 2 produciendo finalmente brotes de la enfermedad en la isla de Yap
años (Sedmak et al., 2010), incluidos recién nacidos con muertes (en los Estados federados de Micronesia) a principios del año 2000
inexplicadas por otros motivos. Tener a un hermano mayor en casa (Lanciotti et al., 2008; Duffy et al., 2009) y en la isla de Pascua en
es un factor de riesgo independiente de adquisición de la enfermedad 2014 (Tognarelli et al., 2016). No se identificaron anomalías fetales al
neonatal (Nielsen et al., 2016). En una serie de 13 pacientes con sos- principio durante un brote en la Polinesia francesa descrito en 2013 a
pecha de infección del SNC evaluados por una infección por el pare- 2014, pero un análisis retrospectivo de este brote identificó 19 casos
chovirus, nueve recién nacidos tenían una encefalitis por parechovirus de malformaciones cerebrales congénitas, incluidas ruptura septal y
confirmada y cinco mostraron secuelas en el desarrollo neurológico, callosa, ventriculomegalia, defectos en la migración neuronal, hipo-
incluidos dos con parálisis cerebral y uno con una alteración visual plasia cerebelosa, seudoquistes occipitales y calcificaciones encefálicas
central (Britton et al., 2016). En un análisis retrospectivo de más de (Besnard et al., 2016). De este modo quedó claro, incluso antes del
300 muestras de LCR recogidas a lo largo de un período de 10 años, brote brasileño, que la infección congénita por el virus del Zika podía
la prevalencia del parechovirus fue mayor que la del VHS, el CMV y provocar malformaciones encefálicas importantes.
el VVZ (Vollbach et al., 2015). La extensión de la epidemia del virus del Zika en el continente
El virus de Ljungan, descrito por primera vez en 1998, ha sido americano a mediados del 2016 indicó que casi todos los países de
objeto de un reciente interés debido a su posible papel en la patogenia Sudamérica habían identificado la transmisión activa del virus del
de la diabetes de tipo 1 en roedores y debido a su posible papel emer- Zika, y los CDC aconsejaron a los viajeros a aproximadamente 50
gente en la enfermedad humana (Tolf et al., 2009). El virus no parece países sobre el virus del Zika (http://www.cdc.gov/zika/geo/active-
intervenir en el desarrollo de la diabetes en los seres humanos (Tapia countries.html). La mayoría de los casos se han identificado en Brasil,
et al., 2010), aunque los estudios de seroprevalencia muestran que esta donde en 2015 se calculó que había de 440.000 a 1.300.000 casos
infección circula de persona a persona (Jääskeläinen et al., 2016). Este de virus del Zika, con aproximadamente 5.000 casos sospechados de
virus zoonótico ha surgido recientemente como una causa reconocida microcefalia, la mayoría de la región nororiental del país, y unas 76
de infección fetal asociada a alteraciones graves del SNC, incluidas la muertes estimadas (Heukelbach et al., 2016). Las estimaciones del
hidranencefalia y la hidrocefalia y, posiblemente, el SMSL (Niklasson número total de casos de daño del encéfalo causado por la infección
et al., 2007, 2009a, 2009b). Un estudio sueco identificó una estrecha congénita por el virus del Zika se han complicado por la falta de una
asociación epidemiológica entre la abundancia de roedores pequeños y definición uniforme de la microcefalia (Nunes et al., 2016). En EE.
la incidencia de muerte fetal intrauterina en los seres humanos. En este UU., los casos fueron seguidos por los CDC (http://www.cdc.gov/zika/
estudio se detectó el antígeno del virus de Ljungan en la mitad de los geo/united-states.html). Ya a principios del 2017 se habían publicado
casos de muerte fetal intrauterina probados (Niklasson et al., 2009b). más de 5.000 casos de infección demostrada por el virus del Zika en
los estados y territorios de EE. UU., y más de 1.500 de ellos se habían
Virus del Zika producido en mujeres embarazadas.
La infección por el virus del Zika es sobre todo una infección trans-
El virus del Zika es un microorganismo patógeno recién aparecido que mitida por vectores, en concreto los mosquitos Aedes aegypti y Aedes
ha resultado recientemente ser la causa de enfermedades graves en los albopictus (Rabaan et al., 2017). Ambos mosquitos son endémicos en
recién nacidos, sobre todo de la microcefalia, en el contexto de la trans- EE. UU. (Hahn et al., 2016). Se sabe que hay transmisión sin vectores,
misión congénita. Se han descrito infecciones congénitas por flavivirus en particular por transmisión sexual (Atkinson et al., 2016; Grischott
relacionados, como el virus del Nilo occidental (Alpert et al., 2003), et al., 2016; Matheron et al., 2016), pero parecen inusuales. Se ha
pero son inusuales (O’Leary et al., 2006; Pridjian et al., 2016). La demostrado que la infección por el virus del Zika se transmite mediante
aparición de la infección por el virus del Zika ha tenido, por el con- transfusiones sanguíneas (Barjas-Castro et al., 2016). Se demostró la
trario, una repercusión devastadora sobre la salud del recién nacido. transmisión autóctona a seres humanos por mosquitos en EE. UU. (en
El virus del Zika se aisló por primera vez en Uganda en 1947 en Florida) a mediados del 2016.
macacos rhesus (Dick, 1952; Dick et al., 1952), pero recibió poca
atención hasta principios de 2015, cuando se identificó un brote del
virus del Zika en el noreste de Brasil. A finales del 2015 surgieron
Patogenia
informes de un aumento del número de recién nacidos con microcefalia El virus del Zika es un miembro de la familia Flaviviridae (Faye
en regiones afectadas por el virus del Zika, y se identificaron ácidos et al., 2014). Esta familia comprende el virus del Nilo occidental, el
nucleicos del virus en el líquido amniótico de mujeres que habían virus chikungunya, el virus de la fiebre amarilla y el virus del dengue.
tenido fetos con microcefalia (Schuler-Faccini et al., 2016). Desde El virus del Zika es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo
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estos informes, la infección congénita por el virus del Zika se ha visto y cubierta con un genoma de aproximadamente 10.800 bases de longi-
por todo el hemisferio occidental, incluidas infecciones congénitas tud. El ARN sirve como especie única de ARN mensajero que codifica
identificadas en EE. UU. (Culjat et al., 2016; Driggers et al., 2016), y una poliproteína que después es escindida en cápside, precursora de la
esta infección ha tenido una repercusión devastadora sobre los recién membrana (pRM), cubierta (E, envelope) y proteínas no estructurales
nacidos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado (NS). La proteína E compone la mayor parte de la superficie del virión
la infección por el virus del Zika una urgencia para la salud pública de y participa en aspectos de la replicación, como la unión a receptores
interés internacional (Heymann et al., 2016). Aunque queda mucho diana y la fusión de la membrana. La proteína E también es un posible
por aprender sobre el virus del Zika, es importante que neonatólogos objetivo para una vacuna de subunidades. La proteína NS1 ha surgido
y pediatras sean conscientes de las manifestaciones clínicas de esta como un posible marcador diagnóstico de la infección temprana y un
infección vírica neonatal emergente. posible candidato para la vacuna (Rastogi et al., 2016).
El virus del Zika parece alcanzar al feto en desarrollo a través de
Epidemiología una vía transplacentaria de transmisión. Se ha identificado ARN del
virus en el líquido amniótico (Calvet et al., 2016), y se han identifi-
La infección por el virus del Zika se reconoció por primera vez en cado antígenos del virus en tejido encefálico fetal y placenta/vellosi-
África, donde se asoció a informes ocasionales de síndromes febriles dades coriónicas (Martines et al., 2016). También se han identificado

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512 PA RT E I X Inmunología e infecciones

partículas víricas en el encéfalo fetal mediante microscopia electrónica en El diagnóstico analítico de la infección por el virus del Zika se apoya
el marco de la infección materna primaria con transmisión fetal asociada en la detección de ARN específico del virus del Zika por RT-PCR
durante el embarazo (Mlakar et al., 2016). La probabilidad de microcefalia del suero o de la orina. Las muestras deben obtenerse antes de trans-
y alteraciones asociadas del encéfalo depende del momento de la infección. curridos 7 días del inicio de los síntomas en los casos sospechosos.
El mecanismo de lesión encefálica inducida por el virus del Zika La PCR del suero es positiva solo durante una ventana reducida (3-7
parece tener relación con una infección directa de las células progeni- días), cuando el sujeto infectado tiene viremia; por ello, un resultado
toras neurales humanas en el encéfalo fetal en desarrollo. Estas células, negativo no excluye la infección. Dado que los resultados de la PCR
derivadas de células troncales pluripotentes inducidas, sufren una de la orina pueden ser positivos durante hasta 14 días tras el comienzo
infección lítica y liberan virus de la progenie infecciosa. Tanto la muerte de los síntomas, esta puede usarse como complemento del diagnós-
celular directa inducida por el virus como la alteración en la regulación tico. En un sujeto que acude 4-7 días después del comienzo de los
de la progresión del ciclo celular contribuyen a la lesión del encéfalo síntomas con un resultado negativo del virus del Zika en la PCR hay
(Tang et al., 2016), así como la alteración de la respuesta inmunitaria que realizar estudios serológicos. También hay que considerar las prue-
inducida por el virus y la transcripción de genes de la apoptosis (Li bas serológicas frente a los virus muy relacionados chikungunya, del
et al., 2016). El virus del Zika también interfiere en la diferenciación dengue y del Nilo occidental. Si los resultados de la IgM frente al virus
de la célula troncal neuronal fetal (McGrath et al., 2017; van den Pol del Zika son positivos, dudosos o no concluyentes, hay que realizar
et al., 2017). El receptor candidato para el virus, AXL, se expresa en las pruebas de detección de anticuerpos neutralizantes usando la prueba de
células gliales, los astrocitos, las células endoteliales y la microglía de la neutralización de reducción de placa (PRNT). Un valor en la PRNT
corteza humana en desarrollo, y las células progenitoras en la retina en específico frente al virus del Zika mayor de 10 debe interpretarse como
desarrollo (Nowakowski et al., 2016). prueba de infección por el virus del Zika cuando el valor de la PRNT
frente a otros flavivirus probados es menor de 10 (Rabe et al., 2016).
Manifestaciones clínicas
Tratamiento
Solo uno de cada cinco sujetos infectados tiene síntomas en el seno de
la infección primaria. La infección aguda sintomática por el virus del No disponemos de ningún tratamiento específico para la infección por
Zika en el sujeto que no está en estado de gestación produce cefalea, el virus del Zika, aunque se están intentando identificar y obtener fár-
artralgias, mialgias, conjuntivitis no purulenta, exantema eritematoso macos antivíricos para esta y otras infecciones por flavivirus (Makhluf
(y a menudo prurito) y dolor lumbar (Brasil et al., 2016). La fiebre, et al., 2016). Un cribado reciente mediante cultivo celular identificó
cuando está presente, es de baja intensidad y de corta duración. Los nucleósidos 2’-C-metilados como candidatos líderes prometedores para
síntomas suelen empezar en las 2 semanas que siguen a la exposición, un desarrollo adicional (Eyer et al., 2016), pero no se ha aprobado el
y la viremia persiste aproximadamente 1 semana. El virus del Zika se uso clínico de ninguno de ellos en la actualidad. No existen actualmente
ha asociado al SGB (Cao-Lormeau et al., 2016). Se detectaron con recomendaciones para la inmunoprofilaxis pasiva con anticuerpos
frecuencia anticuerpos IgG contra el glucolípido frecuentes en el SGB para la prevención de la transmisión materno-fetal del virus del Zika,
en menos del 50% de los casos en una investigación, lo que induce a aunque estudios recientes con modelos animales han demostrado que
pensar en el papel de la neurotoxicidad vírica directa en lugar de en la transferencia adoptiva de IgG purificada de ratones y macacos rhesus
la indirecta (inmunitaria) en la patogenia de ciertos pacientes. Los vacunados con diversas vacunas pRM/E frente al virus del Zika en
estudios de conducción nerviosa demostraron la neuropatía axónica investigación confiere una protección pasiva frente a la exposición al
motora aguda del SGB, y la mejora clínica durante la convalecencia virus (Abbink et al., 2016; Larocca et al., 2016). Estas observaciones
indicó un fallo reversible de la conducción (Cao-Lormeau et al., 2016). son esperanzadoras respecto a que podrían obtenerse estrategias de
En el feto con una infección congénita, la transmisión vertical del inmunoprofilaxis pasiva capaces de proteger al feto de la enfermedad
virus del Zika se asocia sobre todo a manifestaciones clínicas relaciona- tras la exposición materna durante el embarazo (Heinz y Stiasny, 2017).
das con el SNC. La microcefalia es la principal posible consecuencia de
la infección congénita por el virus del Zika al principio del embarazo. El
riesgo de microcefalia depende mucho del trimestre de infección, con
Evaluación clínica y pronóstico
cifras estimadas del 0,88-13,2% tras la infección en el primer trimestre El pronóstico a largo plazo de los recién nacidos con una infección
(Johansson et al., 2016). Aunque no se ha descrito la microcefalia congénita por el virus del Zika sigue siendo incierto. Los CDC han
en la descendencia de las mujeres infectadas en el tercer trimestre dado recomendaciones para la evaluación y el seguimiento largo de
(Brasil et al., 2016), aún pueden infectarse el encéfalo y la placenta, los recién nacidos con una posible infección congénita por el virus del
y las manifestaciones clínicas en los recién nacidos con infecciones Zika (Karwowski et al., 2016). La infección congénita se define por la
congénitas durante este trimestre son el nacimiento de un niño muerto, presencia de ARN del virus del Zika en cualquier muestra obtenida en
el retraso del crecimiento y las alteraciones de la EEG con anomalías el nacimiento, incluidos el líquido amniótico, la placenta, el cordón
motoras y del tono. Otras anomalías del SNC son la ventriculomegalia, umbilical, el suero del recién nacido, la orina del recién nacido o el
la hipogiria global y la hidranencefalia (Besnard et al., 2016; Hazin LCR del recién nacido (Staples et al., 2016). La investigación de la
et al., 2016; Sarno et al., 2016). Las manifestaciones oculares son infección congénita debe comprender además las pruebas en el suero
frecuentes, pueden aparecer sin la microcefalia, y son la retinopatía del recién nacido de la presencia de anticuerpos IgM frente al virus del
pigmentaria y hemorrágica, la atrofia coriorretiniana, el desarrollo vas- Zika, con una prueba de PRNT confirmatoria. En los recién nacidos
cular anómalo, las alteraciones del nervio óptico, la microftalmía y las con microcefalia, pero resultados negativos en el estudio diagnóstico del
cataratas (de Paula Freitas et al., 2016; Ventura et al., 2016a, 2016b). virus del Zika, deben buscarse otras infecciones perinatales, en particular
La hipoacusia se ha descrito en la infección congénita por el virus del la infección por el CMV (Schleiss, 2016). También se recomienda la
Zika (de Barros Miranda-Filho et al., 2016). Se ha observado también evaluación de un genetista. En los recién nacidos con resultados positivos
un caso de hidropesía fetal (Sarno et al., 2016). o no concluyentes en las pruebas del virus del Zika se recomienda la
evaluación en busca de alteraciones neurológicas, características dis-
Pruebas analíticas y diagnósticas mórficas, hepatoesplenomegalia y exantemas. Se recomienda la eco-
grafía craneal, junto con la evaluación oftalmológica antes de 1 mes
Las anomalías analíticas en el marco de la infección aguda por el virus del nacimiento. Es recomendable evaluar la audición antes del alta
del Zika son a menudo inespecíficas y pueden ser leucopenia, trom- hospitalaria o de transcurrido 1 mes desde el nacimiento, junto con
bocitopenia y elevación de transaminasas (Musso y Gubler, 2016). otra evaluación audiológica a los 6 meses de edad. Se recomienda la

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 513

evaluación cuidadosa de los hitos del desarrollo, así como de la períme- como una coinfección por el VHB o el VHC. Este virus tiene tropis-
tro cefálico, durante el primer año de vida. Es adecuada la consulta mo por los linfocitos y puede influir en el curso y el pronóstico de los
continuada con neurólogos pediátricos, pediatras especializados en el pacientes seropositivos respecto al VIH (Reshetnyak et al., 2008). La
desarrollo, fisioterapeutas y logoterapeutas si se observa alguna anomalía. transmisión perinatal puede producirse en el 60-80% de los recién
Aunque se han observado partículas del virus del Zika en la leche nacidos de madres con viremia del VHG, pero no se han descrito casos
materna (Dupont-Rouzeyrol et al., 2016), no se ha publicado hasta la de hepatitis clínica atribuida a la infección por el VHG en este marco
fecha la transmisión del virus del Zika a través de la lactancia materna. (Zanetti et al., 1998; Wejstal et al., 1999; Zuin et al., 1999; Ohto
Actualmente no hay ninguna contraindicación para la lactancia mater- et al., 2000). Se sabe poco aún de la importancia clínica y los efectos
na en los recién nacidos de mujeres con infección por el virus del Zika, de la infección por el VHG. El VHB y el VHC se transmiten de forma
dado que los beneficios conocidos de la lactancia materna superan el vertical y, entre las hepatitis víricas, tienen la mayor importancia en la
riesgo teórico de transmisión del virus del Zika a través de la leche. asistencia de los recién nacidos.
Además, no se han observado complicaciones durante el desarrollo en
niños por lo demás sanos con una infección posnatal por el virus del Virus de la hepatitis B
Zika o expuestos a él.
Los aspectos que son más importante para los neonatólogos son la
frecuencia con la que se transmite el VHB a los recién nacidos en el
Prevención momento del nacimiento, las consecuencias a corto y largo plazo de
No viajar a zonas de alto riesgo es actualmente la única estrategia de estas infecciones, la importancia de una mayor vigilancia del estado
prevención en los hombres y las mujeres en edad reproductiva. Si el de portador materno del VHB, el papel del tratamiento antivírico en
viaje es inevitable, los CDC recomiendan usar un repelente contra la prevención de la transmisión y la enfermedad y la disponibilidad de
insectos aprobado por la FDA que contenga N,N-dietil-meta-tolua- una inmunoprofilaxis eficaz frente al VHB (Krugman, 1988; Arfaoui
mida (DEET), picaridina, eucalipto con aceite de limón, para-meta- et al., 2010; Clemente y Vajro, 2016).
nodiol o IR3535. La OMS recomienda actualmente que los sujetos
practiquen una abstinencia de 8 semanas o practiquen sexo seguro tras Incidencia
volver de regiones endémicas del virus del Zika (McCarthy, 2016). En ciertas partes del mundo y entre ciertos grupos étnicos, hasta el
Sin embargo, se ha descrito la transmisión sexual tardía debido a 7-10% de todos los recién nacidos adquieren infecciones por el VHB
períodos más largos de persistencia del virus del Zika en el semen en el momento del nacimiento, y casi la mitad de estas infecciones se
(Turmel et al., 2016). Por esta razón, las parejas en las que un hombre cronifican. En EE. UU., se ha calculado que nacen aproximadamente
haya confirmado la infección por el virus del Zika o una enfermedad 20.000 recién nacidos anuales de madres portadoras crónicas del
clínica compatible con la enfermedad por el virus del Zika deben VHB (Mast et al., 1998). Desde 1990, la incidencia de infección
esperar al menos 6 meses hasta después del comienzo de los síntomas aguda por el VHB en EE. UU. ha declinado espectacularmente, y
para intentar la concepción. el mayor descenso se ha producido en niños menores de 15 años
Se ha demostrado que las vacunas dirigidas contra la proteína (98%) y en adultos jóvenes de 15 a 24 años (90%). La frecuencia de
pRM/E del virus del Zika evitan la enfermedad y bloquean la transmi- la transmisión depende sobre todo de la prevalencia del estado de
sión en modelos murinos y de primates (Larocca et al., 2016; Barouch portador del VHB entre las mujeres en edad fértil. El VHB es un virus
et al., 2017). El control del insecto vector es también un componente carcinógeno, y las infecciones adquiridas alrededor del parto pue-
crucial de la prevención. Entre las intervenciones propuestas están el den conducir a una insuficiencia hepática crónica y a un carcinoma
mayor uso de larvicidas (Faraji y Unlu, 2016) y la liberación ambiental hepático en la vida adulta (Beasley y Hwang, 1984; Balistreri, 1988;
intencionada de mosquitos con modificaciones génicas incapaces de Chan y Sung, 2006).
reproducirse tras la fecundación (Adalja et al., 2016). También será La incidencia de infección neonatal por el VHB depende del
necesario elaborar y poner en marcha salvaguardas para proteger las momento de la infección y de la prevalencia general de la enfermedad
reservas de sangre contra el posible riesgo de infecciones por el virus del en la población de estudio. Las mujeres con una infección aguda por
Zika asociadas a las transfusiones (Katz y Rossmann, 2017). el VHB durante el primer o segundo trimestre pocas veces trans-
miten el virus a sus recién nacidos (Krugman, 1988; Stevens, 1994).
Virus de la hepatitis Se ha descrito la transferencia transplacentaria, pero parece inusual.
La frecuencia de portador del antígeno de superficie de la hepatitis B
Se conocen seis virus distintos que producen la hepatitis vírica: el virus (HBsAg) va del 0,1% en EE. UU. y Europa al 15% en Taiwán y partes
de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de de África, con cifras intermedias en Japón, Sudamérica y Sudeste de
la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis D (virus δ), el virus de la Asia. Las cifras de transmisión entre las mujeres inmigrantes en los
hepatitis E (VHE) y el virus de la hepatitis G (VHG). El VHG tiene países occidentales van paralelas a las cifras en sus países de origen
importancia en la paciente embarazada, pero solo el VHB y el VHC (Krugman, 1988).
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tienen importancia en el recién nacido. Las principales características La vía más importante de transmisión es la que se produce durante
de cada tipo de virus se enumeran en la tabla 37.3 (Krugman, 1992; la dilatación y el parto. La probabilidad de transmisión es mayor si
Jonas, 2000; Koff, 2007). El VHA se transmite por vía fecal-oral y es hay una enfermedad aguda sintomática (60-70% de transmisión;
una causa inusual de enfermedad neonatal, aunque se ha transmitido Gerety and Schweitzer, 1977). Los recién nacidos de madres con el
en UCIN. El VHE es similar al VHA en su modo de transmisión y antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) positivo tienen una probabilidad
sus manifestaciones clínicas, excepto por una mayor mortalidad en las del 80-90% de hacerse portadores del HBsAg (Okada et al., 1976;
mujeres embarazadas infectadas por el VHE (Aggarwal et al., 2009; Lee et al., 1978). El riesgo de infección por el VHB en el niño si se
Teshale et al., 2010). No hay datos sobre la transmisión perinatal del nace de una madre con el HBsAg, pero sin el HBeAg, es del 5-20%.
VHE. El virus de la hepatitis D puede causar solo una coinfección o La infección neonatal crónica se produce en menos del 10% de los
superinfección con el VHB. Su única relevancia clínica es que la infec- recién nacidos de madres sin el HBeAg (Krugman, 1988). Aunque se
ción por el VHB puede aumentar su gravedad cuando está presente el ha encontrado HBsAg en la leche materna, la lactancia materna no
virus de la hepatitis D. Se ha descrito la transmisión perinatal (Ramia parece tener ninguna influencia sobre la frecuencia de transmisión
y Bahakim, 1988), pero es infrecuente. (Beasley et al., 1975). La OMS recomienda actualmente a todas las
El VHG, también conocido como virus GB de tipo C, se ha asociado madres con hepatitis B dar a sus hijos lactancia materna y vacunar a
a la hepatitis aguda y crónica, y la infección por el VHG suele notarse sus niños en el nacimiento.

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514 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA  Tipos de hepatitis vírica A, B, C, D, E y G: comparación de las características clínicas, epidemiológicas,


37.3 inmunológicas y terapéuticas

Característica Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Hepatitis G


Virus Virus de la hepatitis A Virus de la Virus de la hepatitis C Virus de la hepatitis Virus de la hepatitis E Virus de la
hepatitis B D (virus de la hepatitis G
hepatitis δ) (virus GB
de tipo C)
Familia Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae No asignado Herpesviridae Flaviviridae
Genoma ARN ADN ARN ARN ARN ARN
Período de 15-40 días 50-180 días 1-5 meses 2-8 semanas 2-9 semanas Desconocido
incubación
Modo de transmisión
Oral (fecal) Habitual No No No Habitual No
Parenteral Inusual Habitual Habitual Habitual No Habitual
Perinatal Inusual Sí Sí Solo con el virus Desconocido Sí
de la hepatitis B
Otros Transmitido por Contacto sexual El contacto sexual es El contacto sexual es Transmisión a través Contacto sexual;
alimentos o agua menos frecuente menos frecuente del agua en países probablemente
en desarrollo menos
frecuente
Secuelas
Estado de No Sí Sí Sí No Sí
portador
Enfermedad No se ha descrito Sí Sí Sí No se ha descrito Sí; discutido
crónica ningún caso ningún caso
Intervenciones
Inmunoglobulinas Sí Sí No No No No
Vacuna Sí Sí No No No No
Tratamiento No Sí Sí* No No No
antivírico

*No aprobado para uso pediátrico.


Tomado de Saul Krugman. Viral Hepatitis: A, B, C, D and E—Infection, Pediatrics in Review Jun 1992;13(6):203–212; DOI: 10.1542/pir.13-6-203.

Etiología y patogenia registrado la infección por el VHB del trofoblasto placentario (Bai
El VHB es un virus de ADN que se localiza sobre todo en las células et al., 2007). Las respuestas inmunitarias innatas en el trofoblasto
parenquimatosas hepáticas, pero circula por el torrente sanguíneo, parecen desempeñar un papel clave en la defensa frente a la trans-
junto con varios antígenos subvíricos, durante períodos que van misión transplacentaria, en particular los receptores de tipo Toll 7 y
desde algunos días a muchos años. Se han identificado varios geno- 8 (Tian et al., 2015). La inmunoglobulina frente al VHB también
tipos distintos, y estos subtipos muestran una variabilidad biológica interviene en la prevención de la transmisión a nivel placentario,
en la transmisión y la progresión de la enfermedad (Magnius y debido al depósito de anticuerpos en las células de Hofbauer que
Norder, 1995; Schaefer et al., 2009; Kramvis, 2016). La fuga trans- sirven de barrera inmunitaria frente a la transmisión entre la madre
placentaria de sangre materna con HBeAg es una posible fuente y el feto (Liu et al., 2015). El HBeAg interviene en la tolerancia
de infección intrauterina (Lin et al., 1987). Durante la viremia inmunitaria frente a la infección en el recién nacido. El HBeAg es
aguda o persistente en la madre, el propio virus o los antígenos el único antígeno del VHB que atraviesa la placenta, y su presencia
víricos pueden atravesar en escasas ocasiones la placenta y causar conduce a una falta de respuesta específica de los linfocitos T co­
una infección intrauterina, pero es más frecuente que la infección operadores específicos frente a la proteína de la cápside del virus en
tenga lugar en el período perinatal durante la dilatación o el parto el recién nacido (Kramvis, 2016). El HBeAg se tolera dentro del
(Chisari y Ferrari, 1995; Xu et al., 2001). El hallazgo de antíge- útero, actúa como tolerógeno tras el nacimiento, y su presencia en el
nos del virus de la hepatitis en el recién nacido podría no indicar suero materno es un biomarcador de un mayor riesgo de transmisión
la presencia de infección, sino solo una transferencia pasiva del perinatal. La mayoría de los recién nacidos de madres infectadas
antígeno; por lo tanto, los resultados de las pruebas de detección por el VHB tienen un resultado negativo en la prueba de detec‑
del antígeno deben interpretarse con cautela en este marco. Se ha ción del HBsAg en el nacimiento, pero sin profilaxis están en situa-

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 515

ción de riesgo de adquirir la positividad en las pruebas de detección Prevención


del HBsAg durante los primeros 3 meses de vida, lo que lleva a El principal objetivo de la prevención es evitar la infección crónica por
pensar que la transmisión se produce principalmente alrededor el VHB y la hepatopatía crónica. En EE. UU. se ha puesto en marcha
del parto y no por vía transplacentaria (Krugman, 1988, 1992; en las últimas tres décadas una estrategia exhaustiva de vacunación
Shapiro, 1993; Mulligan y Stiehm, 1994). La prevención de la trans- (resumida en la tabla 37.4) que consta de cuatro componentes:
misión del VHB alrededor del parto no se considera indicación para 1. Vacunación universal de todos los recién nacidos en el nacimiento.
el parto por cesárea. 2. Prevención de la infección perinatal mediante un cribado sistemáti-
co de todas las mujeres embarazadas y la inmunoprofilaxis adecuada
Espectro clínico y pruebas analíticas de los recién nacidos de mujeres portadoras del HBsAg (o de las
Los recién nacidos con una infección por el VHB no muestran signos mujeres con un estado de HBsAg desconocido).
clínicos ni químicos de enfermedad en el nacimiento. Sin inmuno- 3. Vacunación sistemática de los niños y adolescentes que no hayan
profilaxis el patrón habitual es el desarrollo de una antigenemia crónica sido vacunados antes.
con elevaciones leves y a menudo persistentes de la concentración de las 4. Vacunación de los adultos no inmunizados con mayor riesgo de
enzimas desde los 2-6 meses de edad (Mulligan y Stiehm, 1994). Con infección.
menor frecuencia, la infección se hace sintomática, con ictericia, fiebre, En los recién nacidos hay que comenzar la pauta de vacunación de tres
hepatomegalia y anorexia, seguidas de la recuperación o la hepatitis dosis en el período neonatal o a los 2 meses de edad (v. tabla 37.4). Son
crónica activa. En pocos casos se observa una hepatitis fulminante, aceptables cuatro dosis si se administró una dosis en el nacimiento y se ha
que puede ser mortal (Delaplane et al., 1983). usado una vacuna combinada para completar la serie. La vacunación pue-
Las pruebas analíticas son esenciales en el diagnóstico de la de retrasarse hasta justo antes del alta hospitalaria en los niños prematuros
infección por el VHB. Las evaluaciones de las enzimas séricas y (peso al nacer < 2.000 g) nacidos de madres que no tienen el HBsAg.
de la bilirrubina reflejan la extensión del daño hepático. Las prue- Todos los recién nacidos de mujeres con HBsAg deben recibir
bas serológicas identifican el virus implicado (Krugman, 1988). El una inmunización activa y pasiva antes de transcurridas 12 h desde el
HBsAg aparece pronto, habitualmente antes de que se encuentre nacimiento. Las dosis y opciones recomendadas para la administración
la hepatopatía; persiste en los que se convierten en portadores pro- de las vacunas contra el VHB que están aprobadas actualmente en
longados o desaparece en el 5% de los recién nacidos en los que EE. UU. se ofrecen en la tabla 37.4 (American Academy of Pediatrics
se resuelve la infección. Pueden usarse las pruebas de detección de Committee on Infectious Diseases, 2015). Si se desconoce la situación
HBeAg y anti-HBeAg para evaluar la infecciosidad; aunque no se de la madre respecto al HBsAg, debe comprobarse de inmediato, y
usan con frecuencia para el serodiagnóstico, son marcadores útiles también de forma inmediata el niño debe recibir la primera dosis de
de la probabilidad de transmisión perinatal. Los factores de riesgo vacuna contra la VHB. Los recién nacidos de mujeres con HBsAg o
que aumentan la probabilidad de transmisión materno-fetal son la que no se sabe si lo tienen deben recibir inmunoglobulina frente a la
magnitud de la carga viral materna, la presencia de HBeAg y un hepatitis B lo antes posible en la 1.ª semana siguiente al nacimiento.
genotipo de talasemia menor materno (Dunkelberg et al., 2014; Se han observado las cifras más altas de fracaso vacunal en los recién
Zhang et al., 2014). La PCR y otras técnicas de detección de ácidos nacidos de mujeres con el HBeAg y en los infectados dentro del útero
nucleicos son importantes para confirmar el diagnóstico, evaluar la (Farmer et al., 1987; Tang et al., 1998). A los recién nacidos que
carga viral y vigilar la respuesta al tratamiento. recibieron la inmunoglobulina contra la hepatitis B y la vacuna contra

TABLA
37.4  Vacunas contra la hepatitis B monovalentes y combinadas autorizadas

VACUNAS MONOVALENTES VACUNAS COMBINADAS

Recombivax Hepatitis Enginerix-B,


Escenario clínico B, dosis (µg) dosis (µg) Twinrixa, dosis (µg) Comvaxb, dosis (µg) Pediatrixc, dosis (µg)
Recién nacidos 5 (0,5 ml) 10 (0,5 ml) NA 5 (0,5 ml) 10 (0,5 ml)
de madres sin
HBsAg y niños y
adolescentes < 20
años de edad
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Recién nacidos de 5 (0,5 ml) 10 (0,5 ml) NA 5 (0,5 ml) 10 (0,5 ml)
madres con HBsAgd
Adolescentes de 11 10 (1 ml) NA NA NA NA
a 15 años de edad
Adultos > 20 años 10 (1 ml) 20 (1 ml) 20 (1 ml) NA NA
de edad
a
Twinrix es una combinación de Engerix-B (20 µg) y vacuna contra la hepatitis A, autorizada para personas mayores de 17 años en una serie de tres dosis en 0, 1 y 6 meses.
b
Comvax es una combinación de Recombivax HB (5 µg) y Haemophilus influenzae de tipo B (PRP-OMP) recomendada para los 2, 4 y 12-15 meses de edad. Esta vacuna no debe administrarse al nacer,
antes de las 6 semanas de edad ni después de los 71 meses de edad.
c
Pediatrix es una combinación de toxoide diftérico y tetánico y de tos ferina acelular (es decir, DTaP), virus de la poliomielitis inactivado y hepatitis B (Engerix-B, 10 µg). Se recomienda a los 2, 4 y 6 meses
de edad, pero no debe administrarse al nacer, antes de las 6 semanas de edad ni después de los 7 años de edad.
d
La inmunoglobulina frente a la hepatitis B (0,5 ml) debe administrarse simultáneamente con la vacuna.
HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; NA, no aplicable.

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516 PA RT E I X Inmunología e infecciones

el VHB en el nacimiento, seguido de dos vacunas más, se les deben pequeños son inmunes y tolerantes frente a la infección por el VHB
determinar el anti-HBsAg y el HBsAg a los 9-12 meses de edad o (es decir, que tienen ADN del virus en el suero pero concentraciones
1-2 meses después de la última dosis. Esto es importante, porque en normales de transaminasas y ningún indicio de hepatitis activa). En
torno al 5% de tales recién nacidos sufren una infección crónica por estos niños hay que vigilar las concentraciones de transaminasas y la
el VHB incluso después de una inmunoprofilaxis óptima. Hay que carga viral, pero no suelen considerarse candidatos para el tratamiento
estudiar pronto a los recién nacidos que no reciben la vacuna con el antivírico.
fin de identificarlos.
Además de la inmunoglobulina frente al VHB y la vacunación, Pronóstico
los tratamientos antivíricos orales en las mujeres con una viremia La mayoría de los estudios de seguimiento a largo plazo han demos-
alta pueden reducir el riesgo de transmisión del VHB a los recién trado que los niños vacunados en el nacimiento tienen grados elevados
nacidos. El uso de la telbivudina, la lamivudina y el tenofovir parece de protección hasta al menos los 5 años de edad. Aproximadamente
seguro en el embarazo, sin más resultados maternos ni fetales adver- el 5-10% de los recién nacidos de madres con HBeAg se convierten
sos (Brown et al., 2016; Piratvisuth et al., 2016). Un estudio de en portadores prolongados del VHB a pesar de la inmunoprofilaxis
prevención reciente examinó si el uso del tenofovir en mujeres con activa y pasiva combinada con inmunoglobulinas frente al VHB y
una infección crónica por el VHB (con HBeAg) podría modificar el vacuna contra el VHB (Kato et al., 1999). El fracaso de la inmuno-
riesgo de transmisión al recién nacido. En una cohorte de madres con profilaxis podría asociarse al nivel de viremia materna y a variantes
HBeAg con concentraciones de ADN del VHB de más de 200.000 génicas específicas del VHB (Ngui et al., 1998). Los recién nacidos
unidades internacionales por mililitro durante el tercer trimestre, la que llegan a infectarse con el VHB alrededor del nacimiento tienen un
frecuencia de transmisión de la madre al niño fue menor entre las riesgo del 90% de infección crónica, y el 15-25% de los que padecen
que recibieron tratamiento con tenofovir que entre los controles no una infección crónica mueren de hepatopatías relacionadas con el
tratados (Pan et al., 2016). VHB (sobre todo el carcinoma hepatocelular) cuando son adultos.
Hay algunas pruebas de que el riesgo de carcinoma se correlaciona con
Tratamiento genotipos específicos del VHB (Sherman, 2010).
Actualmente, la FDA ha aprobado varios fármacos antivíricos para el
tratamiento de los adultos con una infección crónica por el VHB en
EE. UU. (Bitton Alaluf y Shlomai, 2016). Estos fármacos, clasificados
Virus de la hepatitis C
como IFN (IFN-α-2b e IFN-α-2a pegilado) o análogos de nucleósidos En 1989 se vio que el VHC era la principal causa de hepatitis no A ni
o nucleótidos (lamivudina, adefovir, entecavir, tenofovir, telbivudina), B transmitida por vía parenteral; posteriormente se vio que el VHC era
se usan como monoterapia o combinados. La lamivudina se considera responsable de una porción significativa de los casos de hepatitis aguda
ahora el tratamiento de primera línea en los pacientes adultos, eclip- y crónica esporádica (Choo et al., 1989; Reyes et al., 1990; Weiss y
sando al IFN. La experiencia con el tratamiento antivírico y sus indi- Persing, 1995). El VHC es un pequeño virus de ARN monocatenario
caciones en la infección por el VHB en los niños es limitada (Clemente miembro de la familia Flaviviridae; esta familia consiste sobre todo en
y Vajro, 2016). El IFN-α, la lamivudina y el adefovir, un inhibidor de virus que producen infecciones transmitidas por vectores, como el virus
RT, fueron los primeros fármacos aprobados para el tratamiento de la de la encefalitis de St. Louis y el virus del Nilo occidental. El VHC
infección crónica por el VHB en los niños, pero el éxito ha sido muy es una excepción en esta familia, porque no lo transmiten vectores
variable (Kurbegov y Sokol, 2009; Giacchino y Cappelli, 2010). En insectos. Se han descrito siete genotipos, con diferencias biológicas sig-
septiembre de 2012, la FDA aprobó el tenofovir para los niños con una nificativas con respecto a la progresión de la enfermedad y la respuesta
infección crónica por el VHB de al menos 12 años de edad y más de al tratamiento (Klenerman et al., 2009; Smith et al., 2014). Las mujeres
35 kg de peso. De forma más reciente se ha aprobado el entecavir en con una infección crónica por el VHC tienen más probabilidades de
EE. UU. en niños de al menos 2 años de edad con infección crónica tener niños prematuros o niños con anomalías (Connell et al., 2011).
por el VHB y signos de replicación activa del virus y de actividad de la Se ha descrito la infección por el VHC transmitida de forma vertical
enfermedad y, junto con el IFN-α, se está situando como el régimen en los recién nacidos (Thomas et al., 1998), pero es inusual. Se asocia
antivírico de primera línea para los niños con infección por el VHB a la viremia materna y a una frecuencia alta de hepatitis crónica en
candidatos para tratamiento antivírico (Chang et al., 2016; Jonas el niño afectado, pero se produce una lesión hepática mucho menor
et al., 2016). que en las infecciones de los adultos por el VHC (Tovo et al., 2000;
Estos tratamientos antivíricos se resumen en la tabla 37.2. El El-Guindi, 2016).
IFN-α parece el más eficaz (aproximadamente el 30% de seroconver-
sión HBeAg, el 10% de seroconversión HBsAg), aunque los benefi- Incidencia
cios se observan sobre todo en los niños con concentraciones de ALT La seroprevalencia de anticuerpos anti-VHC en las mujeres emba-
más de dos veces por encima del límite superior de la normalidad. Las razadas se sitúa entre el 0,7 y el 4,4% en todo el mundo (Conte
cifras de respuesta virológica a la lamivudina reflejan las del IFN-α (el et al., 2000). En EE. UU., la seroprevalencia del VHC disminuyó
23-31% de seroconversión HBeAg), con una más fácil administración durante los años noventa, y ha permanecido baja y estable hasta los
y un perfil de seguridad más favorable, pero menor seroconversión últimos años; sin embargo, se ha observado lamentablemente que
HBsAg (2-3%) y cifras mayores de resistencia farmacológica. Un estu- ha aumentado entre 2011 y 2014, en particular entre las mujeres en
dio de 5 años sobre el entecavir en niños demostró una negativización edad fértil (Koneru et al., 2016). Se calcula que aproximadamente 4,6
del ADN del VHB del 89-98% al cabo de 1-5 años de seguimiento y millones de personas en EE. UU. se han infectado con el VHC y que
una seroconversión del HBeAg del 18,2% a los 5 años; la resistencia 3,5 millones están infectadas en la actualidad (Edlin et al., 2015). La
fue inusual (< 1%) (Ray, 2016). El adefovir muestra un perfil de mayoría de las infecciones por el VHC lo son en hombres. El 40-50%
seguridad favorable y tiene menos probabilidades de seleccionar resis- de las mujeres con VHC no tienen ningún factor de riesgo conocido
tencias que la lamivudina, pero la respuesta virológica se limitó a los identificado de la infección (Bortolotti et al., 1998). Los cálculos
pacientes adolescentes y fue menor que la de la lamivudina (el 16% realizados en los años noventa sugirieron que la transmisión vertical del
de seroconversión de HBeAg, < 1% de seroconversión de HBsAg). VHC es aproximadamente del 5-11% en madres sin el VIH y va del 10
La mayoría de los expertos recomiendan «la espera expectante» en al 20% en las madres coinfectadas por el VIH (Palomba et al., 1996;
los niños con infección crónica por el VHB, porque los tratamientos Polywka et al., 1997; Hillemanns et al., 2000; Tajiri et al., 2001).
actuales solo son moderadamente eficaces como mucho, y escasean Estudios más recientes, sin embargo, apuntan a una cifra menor de
los signos de beneficio a largo plazo. A menudo se cree que los niños transmisión vertical, del 2,7 al 3,6% (Ferrero et al., 2003; Syriopoulou

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 517

et al., 2005). Un estudio ha demostrado, en un análisis multifactorial, crónica que crecen regularmente, aunque se han descrito casos de
que el mayor riesgo de transmisión vertical se relaciona con el consumo fibrosis hepática o insuficiencia hepática.
materno de drogas por vía parenteral que con la propia infección por La transmisión del VHC a través de la leche materna no se ha
el VIH, aunque el mecanismo de esta observación no está claro (Resti demostrado de forma concluyente, aunque el VHC puede encon-
et al., 2002). La carga viral materna, la coinfección por el VIH, la trarse en la leche materna y en el calostro (Gurakan et al., 1994;
ruptura prolongada de las membranas, la exposición fetal a la sangre Zimmermann et al., 1995). Estudios que han comparado a los
infectada de la madre y la monitorización invasora del feto aumentan niños con lactancia materna y con biberón nacidos de madres
el riesgo de transmisión del virus, y el parto por cesárea y la lactancia infectadas por el VHC no han demostrado diferencias estadís-
materna aumentan el riesgo de transmisión en mujeres coinfectadas ticamente significativas en la transmisión vertical (Lin et al., 1995;
por el VHC y el VIH (Tosone et al., 2014). El riesgo de infección por Resti et al., 1998). Sin embargo, la lactancia materna aumenta el
el VHC de la sangre transfundida tras la llegada del cribado del VHC riesgo de transmisión en las mujeres coinfectadas por el VHC y
se calcula en menos de 1 en 1 millón de unidades transfundidas. el VIH (Tosone et al., 2014). En general, la infección materna
por el VHC no es ninguna contraindicación para la lactancia
Etiología y patogenia materna (Mast, 2004); sin embargo, podría ser prudente que las
El VHC se transmite peor mediante el contacto sexual que el VHB. madres infectadas por el VHC y que eligen la lactancia materna
Los factores de riesgo de la infección por el VHC son la transfusión, consideraran abstenerse de dar el pecho si los pezones presentan
el consumo de drogas i.v., la exposición ocupacional frecuente a los grietas y hemorragias.
hemoderivados y la convivencia o el contacto sexual con una persona
infectada (Weiss y Persing, 1995). En los niños, la transmisión perinatal Espectro clínico y pruebas analíticas
es la vía más frecuente de infección (Mohan et al., 2010). Se avisó de La infección adquirida por el VHC produce habitualmente una icte-
la presencia de preparados de IGIV contaminados con el VHC entre ricia en un tercio de los casos y aumentos significativos de la ALT en
abril de 1993 y febrero de 1994, pero desde entonces se han puesto en casi todos los sujetos infectados. La mayoría de los recién nacidos
marcha el cribado sistemático del VHC con PCR y la aplicación de un infectados en torno al parto por el VHC muestran pocos síntomas
proceso de inactivación del virus durante la fabricación para reducir el clínicos; pueden tener elevaciones de las concentraciones de la ALT
riesgo de transmisión (Schiff, 1994). hepática de forma transitoria o intermitente. Los aumentos de los
La transmisión perinatal es la principal causa de infección infantil valores de ALT, cuando se evalúan, suelen notarse más entre los 3 y 6
por el VHC (Mohan et al., 2010). Se cree que la transmisión del VHC meses de edad. Los resultados de la PCR del ARN del VHC pueden
de la madre al niño se produce dentro del útero o en el momento del ser negativos al principio en el nacimiento o en los primeros días
parto. Se ha visto que el VHC infecta de forma productiva a los trofo- de vida, pero suelen volverse positivos a la semana o a las 2 semanas de
blastos placentarios en cultivos celulares (Nie et al., 2012), aunque sigue edad y continúan así al menos hasta los 5 años de edad. La mayor sen-
sin demostrarse la vía directa transplacentaria de infección. La inmuni- sibilidad de la PCR se describe pasado el primer mes de vida (Thomas
dad innata placentaria mediada por respuestas de linfocitos citolíticos et al., 1997; Polywka et al., 2006). La serología de IgG anti-VHC
naturales puede evitar la transmisión transplacentaria directa del virus confirmatoria debe retrasarse hasta que los recién nacidos expuestos
en la mayoría de los casos (Hurtado et al., 2010). Los genotipos del tengan al menos 15-18 meses de edad, cuando al menos el 99% habrán
virus y la infección y replicación en los monocitos de la sangre periférica eliminado los anticuerpos maternos (Dunn et al., 2001). Antes de los
materna también pueden influir en la capacidad del virus de infectar 18 meses de edad, solo un resultado positivo del VHC mediante PCR
al feto o al recién nacido (Zuccotti et al., 1995; Azzari et al., 2000). puede confirmar el diagnóstico de infección neonatal; los resultados
La transmisión perinatal se limita casi siempre a las mujeres con ARN positivos de IgG anti-VHC reflejan el anticuerpo materno adquirido
del VHC en la sangre periférica detectable con PCR, pero en todos los de forma pasiva. No disponemos de análisis de IgM ni de un diagnós-
niños nacidos de mujeres con anticuerpos anti-VHC se debe descartar tico perinatal fiable del VHC. La ecografía hepática suele ser normal
la presencia del VHC. Los datos disponibles sobre la correlación del o consistir en un aumento difuso leve de la ecogenicidad. Las biopsias
valor de ARN del VHC en la madre con riesgo de transmisión vertical hepáticas, cuando se realizan en niños sintomáticos, muestran una
son conflictivos, aunque la mayoría de los estudios han comunicado hepatitis crónica persistente de leve a moderada (Palomba et al., 1996;
una asociación (Lynch-Salamon y Combs, 1992; Ohto et al., 1994; Tovo et al., 2000).
Resti et al., 1998; Conte et al., 2000; Tajiri et al., 2001). La infección
de las células mononucleares de la sangre periférica maternas por el Tratamiento
VHC, la ruptura de las membranas durante más de 6 h antes del parto Hasta hace poco, solo el IFN y la ribavirina estaban aprobados por la
y las intervenciones que exponen al niño a la sangre materna infectada FDA para el tratamiento de los adultos y niños con una infección cró-
con el VHC durante el parto vaginal se asocian a un mayor riesgo de nica por el VHC. El desarrollo reciente de nuevos y eficaces antivíricos
transmisión (Tosone et al., 2014). La monitorización fetal interna es frente a la infección por el VHC ha revolucionado la asistencia de los
también un factor de riesgo de transmisión (Mast et al., 2005). La pacientes infectados (Zopf et al., 2016). Estos fármacos aún no se han
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coinfección materna por el VHC y el VIH, el antecedente materno de autorizado para los niños. Entre los nuevos fármacos están el ledipasvir,
consumo de drogas por vía i.v. y la infección por el VHC de la pareja el sofosbuvir, el daclatasvir, el elbasvir, el beclabuvir, el grazoprevir, el
sexual de la madre son también factores de riesgo de transmisión (Fiore paritaprevir, el ombitasvir, el velpatasvir y el dasabuvir. El ledipasvir,
y Savasi, 2009; Indolfi y Resti, 2009). Se han descrito cifras de trans- el ombitasvir, el daclatasvir, el elbasvir y el velpatasvir inhiben a la fos-
misión hasta del 25% en mujeres infectadas por el VHC y el VIH. foproteína no estructural codificada por el virus proteína 5A (NS5A),
No está claro el efecto del parto vaginal frente al parto por cesárea que participa en la replicación, ensamblaje y secreción del virus,
sobre la transmisión (Paccagnini et al., 1995; Gibb et al., 2000); las mientras que el sofosbuvir es metabolizado a un simulador de trifosfato
recomendaciones actuales no apoyan la práctica del parto por cesárea de uridina, que actúa como finalizador de la cadena de ARN cuando es
en las mujeres con una infección por el VHC. La infección primaria es incorporado en el ARN naciente por la polimerasa NS5B. El dasabuvir
asintomática en la mayoría de los recién nacidos. Al menos una cuarta y el beclabuvir son también inhibidores de NS5B. El paritaprevir y
parte de los niños infectados eliminarán el virus espontáneamente antes el grazoprevir inhiben la proteína no estructural 3 (NS3/4) serina
de los 6 años de edad. Los polimorfismos del gen IL28B y la infección proteasa, una proteína no estructural del virus que es el producto de
por el genotipo 3 del VHC se han asociado a mayores probabilidades 70 kDa de la escisión de la poliproteína del VHC.
de eliminación espontánea del virus (Tovo et al., 2016). En general, la Los intentos de tratar el VHC antes de la llegada del nuevo trata-
progresión del VHC es leve a moderada en los niños con una infección miento «directo» (Zopf et al., 2016) dieron resultados contradictorios.

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518 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Mientras que solo el 10-25% de los adultos tratados con IFN logra- hecho notar que, dada la seguridad y eficacia de los nuevos tratamientos
ron una remisión mantenida de la enfermedad (Bonkovsky y Woo- contra el VHC, la vacuna podría no ser necesaria (Stone et al., 2016),
lley, 1999), el tratamiento con una combinación de IFN y ribavirina aunque, como se ha señalado, aún no disponemos de estos fármacos
alcanza la remisión en cerca de la mitad de los adultos tratados (Corn- para recién nacidos y niños. Como los demás recién nacidos, los niños
berg et al., 2002). Los ensayos controlados con asignación aleatoria con el VHC deben recibir la vacunación habitual frente al VHB.
indicaron que los pacientes tratados con IFN pegilados (llamados Además, deben recibir la vacuna frente al VHA a los 2 años de edad.
así porque se formulan y estabilizan con polietileno glicol), tanto Hay que advertir a los padres que eviten la administración innecesaria
en forma de tratamiento dual con ribavirina como de monoterapia, de medicamentos hepatotóxicos conocidos. Se recomiendan las pre-
experimentaron mayores cifras de respuesta vírica mantenida que los cauciones estándar para el niño hospitalizado.
tratados con IFN sin pegilar (Shepherd et al., 2004). La llegada del
nuevo tratamiento directo ha llevado a la remisión permanente en
los pacientes adultos. Los datos sobre el uso de estos fármacos en los Adenovirus
recién nacidos y los niños son limitados, y ninguno está aprobado Los adenovirus se llaman así porque se recuperaron originalmente
actualmente para uso pediátrico. El uso del IFN-α-2b combinado con de tejido adenoideo humano; son virus icosaédricos sin cubierta de
ribavirina ha sido aprobado por la FDA (Palumbo, 2009). En una serie tamaño mediano (90-100 nm) compuestos de una nucleocápside
de cuatro pacientes pediátricos tratados con IFN durante 1 año, la y de un genoma ADN lineal bicatenario. Son los virus sin cubierta
carga viral disminuyó hasta cifras indetectables durante el tratamiento más grandes. Se han descrito 53 serotipos de adenovirus en los seres
en los cuatro pacientes, pero dos pacientes se hicieron virémicos de humanos.
nuevo una vez que se detuvo el tratamiento (Tovo et al., 2000). Hay
diferencias significativas dependientes del genotipo en la respuesta al
tratamiento antivírico; los pacientes con un genotipo 1 tuvieron los Epidemiología y manifestaciones clínicas
valores más bajos de respuesta virológica mantenida, y los pacientes
con el genotipo 2 o 3 tuvieron los mayores (Shepherd et al., 2004; Los adenovirus son responsables de una amplia variedad de síndromes
Palumbo, 2009). El uso de IFN-α-2b combinado con ribavirina clínicos, como la conjuntivitis, la enfermedad de la vía respiratoria y la
proporciona una respuesta virológica mantenida más favorable en gastroenteritis. Los adenovirus producen el 5-10% de las infecciones
los niños con el genotipo 2 o 3 del VHC (84%) que los que tienen de la vía respiratoria superior en los niños y muchas de las infecciones
el genotipo 1 del VHC (36%; González-Peralta et al., 2005). En en los adultos. Son un problema frecuente en los receptores de tras-
la infección por el genotipo 1 del VHC tratado con IFN pegilados plantes de órganos sólidos y de célula troncal hematopoyética. No
combinados con ribavirina se ha demostrado que los polimorfismos se ha descrito ninguna estacionalidad clara en las infecciones por
cercanos al gen IL28B humano, que codifica el IFN-λ-3, se asocian a adenovirus.
diferencias significativas en la respuesta al tratamiento (Ge et al., 2009;
Thomas et al., 2009). Los antiguos tratamientos con IFN solo estaban Infecciones por adenovirus en recién nacidos
disponibles en preparados parenterales y se acompañaban de efectos
adversos significativos; por lo tanto, la experiencia en los niños ha Hay un número limitado de informes de infecciones por adenovirus
sido mínima. en recién nacidos de corta edad, pero las series publicadas indican que
Los recién nacidos y los niños con elevaciones persistentes de las con­ los adenovirus pueden provocar enfermedades graves, peligrosas para
centraciones de transaminasas hepáticas deben remitirse a un gastro­ la vida del recién nacido. Una revisión de la infección neonatal por
enterólogo pediátrico para que los evalúe y trate. No se han estable­ adenovirus (Abzug y Levin, 1991) identificó varias características his-
cido la necesidad ni la frecuencia de las pruebas de cribado de la función tóricas, como la ruptura prolongada de las membranas, el antecedente
hepática. de enfermedad materna, el modo vaginal de parto y el comienzo de
la enfermedad en los primeros 10 días de vida. Se ha implicado a los
Pronóstico serotipos 2, 3, 7, 11, 13, 19, 21, 30 y 35 (Andiman et al., 1977; Sun
En el 60-80% de los adultos infectados por el VHC se produce una y Duara, 1985; Matsuoka et al., 1990; Abzug y Levin, 1991; Pinto
hepatitis crónica, y en un tercio de los adultos infectados por el VHC, et al., 1992; Osamura et al., 1993). Las observaciones clínicas en varios
la infección crónica por el VHC lleva a la cirrosis o al fallo hepático casos clínicos y series de casos han sido letargo, fiebre o hipotermia,
transcurridos 20-30 años de la infección (Iwarson et al., 1995; Leone anorexia, apnea, hepatomegalia, hemorragias y neumonía progresiva
y Rizzetto, 2010). En los pacientes con cirrosis, la incidencia de car- (fig. 37.6). Las anomalías analíticas son trombocitopenia, coagulopatía
cinoma hepatocelular es del 2-5% anual. Disponemos de pocos datos y hepatitis. La adquisición de la infección de la madre por el parto
sobre el seguimiento a largo plazo de los recién nacidos infectados por por vía vaginal es el modo sospechado de transmisión en la mayoría
el VHC, pero el conocimiento existente indica que la mayoría de los de los casos, aunque también se ha considerado la propagación trans-
niños siguen siendo virémicos hasta al menos los 5-6 años de edad, y placentaria.
la mayoría de los niños que no consiguen eliminar espontáneamente Aunque se cree que la mayoría de las infecciones neonatales por ade-
el virus al principio de la vida sufren una hepatitis crónica persistente. novirus se adquieren en el canal del parto, se han descrito infecciones
Aún no han finalizado los estudios que vigilan a los niños infectados congénitas, probablemente por la transmisión transplacentaria. Se ha
por encima de los 6 años de edad, pero tienen riesgo de cirrosis y descrito una amplia variedad de enfermedades fetales, como el derrame
carcinoma hepatocelular. Se ha descrito la viremia transitoria del VHC pleural, la hepatitis, la miocarditis, la meningitis y las alteraciones
con la posterior resolución (Zanetti et al., 1995; Padula et al., 1999; del SNC (Meyer et al., 1985; Rieger-Fackeldey et al., 2000; Baschat
Ruiz-Extremera et al., 2000). Todos los recién nacidos seguidos hasta et al., 2003; Piedra, 2005). El uso de los esteroides y la presencia de
una media de 3-4 años han mostrado un crecimiento y desarrollo una displasia broncopulmonar parecen aumentar el riesgo de neumonía
normales (Tovo et al., 2000). por adenovirus (Faden et al., 2005) en el marco de las UCIN. En
una revisión retrospectiva se notó que la infección diseminada por
adenovirus en los recién nacidos menores de 14 días conllevaba un
Prevención riesgo de muerte de casi el 50% (Kelley, 2010; Ronchi et al., 2014a).
Aunque la obtención de una vacuna contra el VHC se considera una Los adenovirus se han implicado como posible causa de corioamnio-
prioridad importante para la salud pública (Houghton y Abrignani,  nitis y nacimiento prematuro (Van den Veyver et al., 1998; Tsekoura
2005), actualmente no disponemos de ninguna. Algunos expertos han et al., 2010). También se ha propuesto la hipótesis de que la infección

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 519

virus paragripal se caracterizan generalmente por una rinorrea leve


en el recién nacido. Todos estos virus, sin embargo, pueden producir
síntomas clínicos indistinguibles de los de las infecciones bacterianas,
lo que lleva a un mayor uso de pruebas diagnósticas y de tratamientos
antibióticos empíricos. Las infecciones por el virus de la gripe suelen
ser leves, pero sin los anticuerpos transmitidos por la madre, pueden ser
peligrosas para la vida, con neumonía grave, hipoxia y una evolución
larga. Durante la pandemia de la gripe H1N1 de 2009 a 2010, las
mujeres embarazadas tuvieron un riesgo especialmente alto de sufrir
una gripe grave (Jamieson et al., 2009), y se describieron infecciones
en los recién nacidos (Sert et al., 2010).
Los brotes más extensos en salas de neonatología de enfermedades
víricas respiratorias los causa, sin embargo, el VSR (Hall et al., 1979;
Wilson et al., 1989). Dada la importancia que el VSR desempeña en
las salas de recién nacidos, este virus se considerará con mayor detalle
en el siguiente apartado.

Virus sincitial respiratorio


El VSR es la principal causa de neumonía y bronquiolitis vírica en
los recién nacidos y los niños. En climas templados causa epidemias
anuales grandes durante los meses de invierno y principios de la
primavera (habitualmente entre noviembre y abril). Durante estos
meses, el VSR parece responsable de hasta el 20% de todos los ingre-
• Figura 37.6  Análisis histológico post mortem de un recién nacido sos pediátricos hospitalarios (Hall et al., 2009). Las infecciones hos-
que murió de una infección diseminada por adenovirus a las 2 semanas pitalarias son frecuentes durante ese período, y la enfermedad entre
de edad. La tinción del pulmón con hematoxilina y eosina muestra el personal del hospital es un factor importante en su propagación
infiltrados inflamatorios (flecha) e inclusiones intranucleares (punta de de un recién nacido a otro. Se han descrito varios brotes en salas
flecha). Este recién nacido tuvo un síndrome séptico vírico caracteri- de neonatología. En uno de ellos se obtuvieron cultivos de forma
zado por insuficiencia hepática, coagulación intravascular diseminada prospectiva de modo que pudo esbozarse un cuadro completo de
y neumonitis por una infección por el adenovirus que probablemente la patogenicidad y epidemiología del virus (Hall et al., 1979). Se
adquirió durante el parto. infectaron 23 de 66 recién nacidos hospitalizados durante 6 días o
más. Casi todos los recién nacidos estaban sintomáticos. Entre sus
manifestaciones clínicas estaban la neumonía, la infección de la vía
respiratoria superior, las apneas y signos inespecíficos. La neumonía
y la apnea se observaron casi exclusivamente en los recién nacidos
neonatal por el adenovirus del grupo C intervenga en la patogenia de mayores de 3 semanas, y los signos inespecíficos se observaron más
la leucemia infantil (Gustafsson et al., 2007; Vasconcelos et al., 2008; en los recién nacidos de menor edad. Cuatro recién nacidos (17%)
Ornelles et al., 2015), aunque esta asociación sigue siendo especulativa. murieron, dos de forma inesperada, durante el curso de la infección.
La propagación de la infección en la unidad fue difícil de interrumpir;
Prevención e intervención los recién nacidos que estaban en las incubadoras no parecieron estar
Se ha administrado el tratamiento i.v. con ribavirina a recién nacidos con protegidos frente a la adquisición de la infección. Se infectaron 18
una infección diseminada por adenovirus sometidos a oxigenación de 53 trabajadores de la sala de neonatología durante el brote; el
con membrana extracorpórea, con signos de una eliminación del virus 83% de los profesionales de la sala estuvieron sintomáticos. Tiene
en las 48 h siguientes al inicio del tratamiento (Aebi et al., 1997). En una particular importancia la observación de que la infección por el
algún momento se dispuso de vacunas contra los adenovirus para el VSR, en recién nacidos a término y recién nacidos prematuros, se
personal militar (Gaydos y Gaydos, 1995; Tucker et al., 2008), pero suele asociar al comienzo de una apnea (Bruhn et al., 1977). Los niños
actualmente no se producen. Los adenovirus son duros y resistentes a tienen un mayor riesgo que las niñas de sufrir una enfermedad grave
la inactivación con los métodos físicos y químicos que matan a la por el VSR. La apnea asociada al VSR ha sido la probable explicación
mayoría de los virus, lo que dificulta el control de la infección hos- de algunos casos de muerte atribuidos al SMSL (Eisenhut, 2006). La
pitalaria durante los brotes de infección. Se han descrito brotes hospita- enfermedad respiratoria inferior causada por el VSR puede resolverse
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larios en la UCIN asociados a intervenciones oftalmológicas (Calkavur lentamente. Tras el alta de la hospitalización inicial, los factores de
et al., 2012) y a la transmisión a través de profesionales sanitarios riesgo de nueva hospitalización del niño secundaria a la infección por
(Henquell et al., 2009). Aunque el cidofovir no ha sido aprobado por el VSR son la edad gestacional prematura, la enfermedad pulmonar
la FDA para uso pediátrico, se ha observado que es un fármaco antiví- crónica, tener hermanos en guarderías o colegios, edad menor de
rico eficaz en las infecciones por adenovirus (Ganapathi et al., 2016), 3 meses y la exposición al humo del tabaco (Carbonell-Estrany y
aunque la experiencia con este fármaco en los recién nacidos es muy Quero, 2001).
limitada. El diagnóstico puede confirmarse mediante tinción con DFA del
aspirado nasofaríngeo o traqueal, el frotis nasofaríngeo u otras secre-
Virus respiratorios ciones respiratorias. El cultivo del VSR puede exigir 3-5 días y puede
usarse si no se dispone de tinciones con DFA. También disponemos
Aunque relativamente infrecuentes, cualquiera de los virus respiratorios de la PCR para el diagnóstico rápido de la infección, y está surgiendo
puede causar una enfermedad respiratoria sintomática en los recién con rapidez como el estudio diagnóstico preferido de la infección por
nacidos. La asociación se ha descrito con los rinovirus, los adenovirus, el VSR, que se realiza habitualmente como un componente de un
el virus paragripal, el virus de la gripe y el VSR (Kujari et al., 2014; análisis múltiple que estudia simultáneamente varios virus patógenos
Ronchi et al., 2014b). Las infecciones por adenovirus, rinovirus y el (El Kholy et al., 2016).

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520 PA RT E I X Inmunología e infecciones

El tratamiento y la prevención de las infecciones por el VSR en los • CUADRO 37.4  Guías para la profilaxis en niños
recién nacidos atrajeron una considerable atención durante los años
noventa debido a la repercusión clínica y económica de estas infecciones
prematuros al comienzo
(Groothuis, 1994; Levin, 1994; Meissner, 1994; Kinney et al., 1995). de la estación del virus sincitial
Ha surgido un considerable debate sobre la eficacia, la seguridad y respiratorio
el posible efecto sobre los profesionales sanitarios del tratamiento
• Recién nacidos ≤ 29 semanas de gestación menores de 12 meses al
con ribavirina, de modo que su uso sigue siendo discutido (Wald y
comienzo de la estación del virus sincitial respiratorio (VSR) (la profilaxis
Dashefsky, 1994; Meissner, 2001; Ventre y Randolph, 2004). El trata-
mensual debe suspenderse si se trata de un niño hospitalizado con una
miento consiste en la nebulización de ribavirina mediante un generador enfermedad demostrada por el VSR)
de aerosol de partículas pequeñas distribuido por el fabricante en una • En el primer año de vida se recomienda el palivizumab en los niños
campana, tienda o mascarilla de oxígeno a partir de una solución que prematuros con una enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad,
contiene 20 mg de ribavirina por mililitro de agua (v. tabla 37.2). El definida por nacimiento < 32 semanas de gestación y necesidad
aerosol se ha administrado en varios esquemas durante 3-5 días (p. ej., de de más de un 21% de oxígeno durante al menos 28 días después del
12 a 20 h al día). Sigue sin estar clara la eficacia de la ribavirina en este nacimiento
contexto. Puede percibirse algún beneficio a largo plazo con respecto a las • Los médicos pueden administrar profilaxis con palivizumab en el primer
sibilancias recidivantes (Ventre y Randolph, 2004). Los corticoesteroides año de vida a ciertos recién nacidos con una cardiopatía con repercusión
no son eficaces en el tratamiento de la infección por el VSR. hemodinámica significativa (se recomienda la consulta con un cardiólogo
Los esfuerzos preventivos se han centrado en la inmunización activa pediátrico)
y pasiva. No se ha demostrado que el tratamiento estándar con IGIV • Los médicos pueden administrar hasta un máximo de cinco dosis
prevenga la infección por el VSR en los recién nacidos de riesgo alto mensuales de palivizumab (15 mg/kg por dosis) durante la estación del VSR
(Meissner et al., 1993). En un estudio multicéntrico se investigó la a los recién nacidos adecuados para la profilaxis en el primer año de vida (la
eficacia de la administración profiláctica mensual de inmunoglobulina profilaxis mensual debe suspenderse si el niño está hospitalizado con una
específica frente al VSR (750 o 150 mg/kg) a 249 recién nacidos con enfermedad demostrada por el VSR)
cardiopatías o displasia broncopulmonar (Groothuis, 1994). En el • El palivizumab no se recomienda en el segundo año de vida excepto
grupo de dosis alta (750 mg/kg) hubo menos infecciones respiratorias en los niños con una enfermedad pulmonar crónica de la prematuridad
inferiores, hospitalizaciones, días en el hospital y días en la unidad de que continúan necesitando intervenciones médicas, como oxígeno
complementario, diuréticos o corticoesteroides
cuidados intensivos así como un menor uso de ribavirina. Después se
• El palivizumab puede considerarse en los recién nacidos con anomalías
obtuvo un modelo anticuerpo monoclonal múrido, que proporcionó
pulmonares, enfermedades neuromusculares o estados de inmunodepresión
una protección parecida frente al VSR (es decir, palivizumab). Al contra- profunda (incluido el trasplante cardíaco en los niños menores de 2 años)
rio que la inmunoglobulina anti-VSR, que es un producto de la reunión o en nativos de Alaska u otras poblaciones de nativos estadounidenses
de hemoderivados humanos, el anticuerpo monoclonal no confiere el remotas en las que los costes del transporte médico son elevados
riesgo teórico de adquirir microorganismos patógenos vehiculados por • El tratamiento con palivizumab no se recomienda en niños con síndrome de
la sangre. El palivizumab también es mucho más fácil de administrar, Down
porque se da mediante una inyección intramuscular. Las recomenda-
ciones actuales de la AAP respecto al uso del palivizumab se resumen
en el cuadro 37.4 (Committee on Infectious Diseases and Bronchiolitis
Guidelines Committee, 2014). Otras medidas preventivas para recién
nacidos de riesgo alto son la eliminación o minimización de la exposi-
ción al humo del tabaco, la evitación de multitudes y situaciones en las
que no pueda controlarse la exposición a sujetos infectados, la educación importante de virus, con al menos cuatro serotipos, es responsable de
de los padres en la higiene cuidadosa de las manos, la vacunación contra una gran proporción de las diarreas significativas y a veces graves en los
la gripe desde los 6 meses de edad y limitar la implicación en la asistencia recién nacidos de 6 a 24 meses (Cohen, 1991; Haffejee, 1991; Taylor y
del niño durante la estación del VSR cuando sea factible. Se está inves- Echeverria, 1993; Greenberg et al., 1994). Aunque la carga global de la
tigando la perspectiva de la vacunación infantil o materna con vacunas enfermedad por rotavirus se ha reducido sustancialmente con la apro-
de subunidades de proteínas o virus vivos atenuados (Piedra, 2000; bación de varias vacunas contra ellos para su administración sistemática
Crowe, 2001; Fretzayas y Moustaki, 2010; Saso y Kampmann, 2016). en la serie de vacunas infantiles (Bernstein, 2009; Dennehy, 2015),
Dado que el VSR produce su mayor morbilidad en el recién nacido, el rotavirus continúa produciendo todavía enfermedad en los recién
algún día podría usarse de forma ideal una vacuna contra el VSR en las nacidos, en particular en partes del mundo en desarrollo donde no se
mujeres embarazadas (Gerdts et al., 2016). dispone de la vacuna. Los datos sugieren que el rotavirus causa una
La propagación hospitalaria del VSR y otros virus respiratorios carga inesperadamente elevada de enfermedad en los recién nacidos
puede minimizarse poniendo énfasis en el lavado de manos de los de tan solo 2-3 meses (Clark et al., 2010). Las infecciones adquiridas
profesionales sanitarios entre un paciente y otro. Sin precauciones en las salas de neonatología son frecuentes; sorprendentemente, tales
especiales adicionales se ha observado una frecuencia de ataque de infecciones parecen benignas en la mayoría de los recién nacidos. Dos
aproximadamente el 26% (Madge et al., 1992). El uso de las pre- estudios realizados en salas de neonatología de Sídney, Australia, y
cauciones estándar respecto al contacto, como el aislamiento de los Londres encontraron que el 30-50% de los niños de 5 días secretaban
pacientes infectados en una zona distinta y el uso de batas y guantes el virus (Murphy et al., 1977; Chrystie et al., 1978). Sin embargo,
por parte de todos los que contactan con los niños infectados por el más del 90% de los recién nacidos infectados estaban asintomáticos.
VSR, puede reducir el riesgo de infección hospitalaria por el VSR Los norovirus son un grupo de virus sin cubierta ARN monocatena-
al 9,5% (Madge et al., 1992). El palivizumab se ha considerado un rios de sentido positivo con diferencias génicas. Estos virus pertenecen
complemento útil en el control de los brotes en salas de neonatología a la familia Caliciviridae. El género Norovirus tiene una especie, que se
de infección por el VSR (Hammoud et al., 2016). denomina virus de Norwalk, aunque hay muchos serotipos y cepas. Se
han descrito brotes de infección por norovirus en las UCIN (Tzialla
Virus digestivos et al., 2011). Se ha observado que es más probable que los recién
nacidos con RCIU secreten norovirus y otros virus entéricos que los
Desde un punto de vista histórico, los virus más importantes que pro- recién nacidos con un peso adecuado para la edad gestacional (Naing
ducen diarreas en las salas de neonatología son los rotavirus. Este grupo et al., 2013). El tratamiento es de apoyo.

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 521

Infección por el virus recuentos de linfocitos T CD4+, cargas virales detectables y resistencia
genotípica a los fármacos (Badell et al., 2013; Munjal et al., 2013).
de la inmunodeficiencia humana
Introducción Prevención de la transmisión del virus de la
La epidemia del VIH ha cambiado espectacularmente desde que se inmunodeficiencia humana de la madre a su hijo
identificaron los primeros casos a principios de los años ochenta. Se han Antes del parto
dado grandes pasos y realizado enormes avances en todo el mundo en
Todas las mujeres embarazadas cuya situación respecto al VIH se des-
la identificación de los sujetos infectados, y aumentado el acceso a los
conozca deben someterse a estudio en su primer estudio de cribado
tratamientos y la puesta en marcha de programas de prevención (Royce
prenatal sistemático. La mejor prueba de cribado es el inmunoanálisis
et al., 1997). El primer gran avance respecto a la transmisión de la
de combinación de anticuerpo-antígeno del VIH de cuarta generación
madre al niño llegó en febrero de 1994 con los resultados del protocolo
aprobado por la FDA. Esta prueba detecta anticuerpos frente al VIH-1
de estudio 076 del Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)
y al VIH-2, así como el antígeno p24 del VIH-1. La adición de la
(Connor et al., 1994), que demostró que el riesgo se reducía del 25,5
prueba de detección del antígeno acorta la ventana para detectar la
al 8,3% cuando se trataba a la madre y al niño con zidovudina. Ahora,
infección a las 2 semanas de la infección comparada con las 4 semanas
con el asesoramiento y las pruebas prenatales universales del VIH, la
de la prueba de Western blot antigua. Cuando la infección por el VIH
profilaxis antirretroviral (ARV), la programación de partos por cesárea tiene lugar pronto, los resultados de la prueba de detección de anti-
y la evitación de la lactancia materna, la frecuencia de transmisión de cuerpos pueden ser negativos o indeterminados, mientras que la prueba
la madre al niño ha disminuido al 2% o menos en EE. UU. y Europa. de detección del antígeno es positiva (Centers for Disease Control and
Aún queda mucho trabajo por hacer. La OMS publicó estadísticas Prevention y Association of Public Health Laboratories, 2014).
de 2014 que mostraban que el 73% de todas las mujeres embarazadas e A las mujeres con una prueba inicial del VIH negativa consideradas
infectadas por el VIH recibieron medicamentos para prevenir la trans- de alto riesgo se las debe estudiar de nuevo con una prueba de combi-
misión a sus recién nacidos, y que solo el 32% de los niños infectados nación de anticuerpo-antígeno del VIH en el tercer trimestre, de forma
por el VIH recibieron tratamiento ARV (TAR), comparados con el ideal antes de la semana 36 de gestación. Esto incluye mujeres con
41% de los adultos. El «plan global» se diseñó en 2010 a través de un una infección de transmisión sexual nueva, con una pareja portadora
«equipo global» que constaba de un grupo de interesados de 25 países del VIH, con conductas de riesgo alto de contraer el VIH, que están
y 30 organizaciones internacionales representativas patrocinados por encarceladas, que vivan en zonas con una incidencia elevada de VIH
el Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH/sida (UNAIDS) o que reciban asistencia en instituciones con una incidencia del
y el gobierno estadounidense. Este plan describe varios pasos «hacia VIH de al menos 1 caso por 1.000 mujeres embarazadas al año.
la eliminación de las infecciones nuevas por el VIH en los niños y el La infección aguda por el VIH durante el embarazo (o la lactancia
mantenimiento con vida de sus madres en 2015», y da prioridad a materna) posee un mayor riesgo de transmisión entre la madre y el
los 22 países con el mayor número de mujeres embarazadas con el feto del VIH debido al rápido desarrollo y a los niveles altos de carga
VIH. A pesar del informe sobre su progreso publicado en 2015, aún del VIH. Además, el diagnóstico puede pasarse por alto con facilidad,
no ha conseguido sus objetivos. El primer gran objetivo es reducir un porque el síndrome retroviral agudo puede simular los síntomas de
90% las infecciones nuevas por el VIH entre los niños a partir de la infecciones por otros virus frecuentes como el de la gripe o el VEB.
referencia establecida en 2009. Los países objeto del plan global han Estos casos constituyen una proporción significativa de la transmisión
reducido en conjunto hasta ahora las infecciones nuevas en un 48%. que aún se produce en países desarrollados como EE. UU. (Nesheim
Otro objetivo importante es reducir la frecuencia de transmisión de la et al., 2013). Los profesionales deben ser diligentes y rápidos en la
madre al hijo al 5% o menos entre los grupos de lactancia materna y al realización de pruebas o su repetición en las mujeres embarazadas con
2% o menos entre los grupos sin lactancia materna. Las cifras son del alto riesgo o que acudan con una constelación de síntomas sugestivos
28 y 14%, respectivamente, según han publicado los países objetivo. de un síndrome retroviral agudo como faringitis, linfoadenopatía,
Este importante trabajo continuará hasta que se cumplan los objetivos mialgias, artralgias, exantema o fiebre.
originales (UNAIDS, 2015a). Siempre que se sospeche una infección de menos de 2 semanas,
La OMS publicó una guía en septiembre de 2015 que decía que el los resultados de las pruebas de anticuerpos no sean claras o no se dis-
«tratamiento antirretroviral (TAR) debe empezarse en cualquier perso- ponga de la prueba del antígeno, hay que realizar una prueba de PCR
na infectada por el VIH de cualquier edad y con cualquier recuento de de ARN del VIH en el plasma (para determinar la carga viral) además
linfocitos CD4» (World Health Organization, 2015). Esto produjo un del inmunoanálisis de combinación de anticuerpo-antígeno del VIH.
cambio significativo en el abordaje global, poniendo un nuevo énfasis Una vez que se ha identificado a una mujer embarazada como
en el tratamiento de todos. Con la mayor disponibilidad de ARV en infectada por el VIH, hay que empezar el TAR lo antes posible. El
todo el mundo, los niños que adquieren el VIH a lo largo del período consenso actual es que todas las mujeres embarazadas con una infección
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perinatal o la lactancia materna están viviendo más y alcanzando la por el VIH-1 deben recibir un TAR combinado independientemente
adolescencia en cifras récord. Se calcula que hay unos dos millones del recuento absoluto de CD4 o la carga viral. Hay que realizar pruebas
de adolescentes de 10-19 años con el VIH en todo el mundo. Sin embar- de resistencia a los fármacos ARV a todas las mujeres embarazadas que
go, el sida es aún la principal causa de muerte entre los adolescentes de nunca los hayan recibido y con una carga viral mayor de 500 a 1.000
África y la segunda en todo el mundo. Las muertes relacionadas con el copias, pero hay que empezar el TAR mientras se esperan los resultados
sida en adolescentes se han triplicado desde el 2000 mientras declinan y ajustarlo después en función de ellos dada la importancia que tiene
entre los demás grupos de edad (Idele et al., 2014; UNAIDS, 2015b). suprimir la carga viral (Drake et al., 2014). Las pruebas de resistencia
Entre estos adolescentes infectados a través de la transmisión entre del virus son importantes, porque una mujer puede adquirir una nueva
la madre y el feto hay un grupo emergente de mujeres jóvenes que infección por el VIH por una cepa resistente, independientemente de
alcanzan la edad fértil. Se quedan embarazadas y alumbran a sus propios los tratamientos antivíricos anteriores.
niños, lo que plantea nuevos desafíos a los esfuerzos preventivos. Las La elección de la combinación de fármacos ARV se basa en muchos
necesidades psicosociales y emocionales de este grupo son únicas. Algu- factores, pero en general las mujeres embarazadas que nunca han reci-
nos estudios sugieren frecuencias más altas de nacimientos de niños bido ARV deben recibir al menos tres ARV activos. Estos consisten
prematuros o pequeños para la edad gestacional, y han encontrado que habitualmente en dos inhibidores de RT nucleósidos/nucleótidos
estas pacientes tienen más probabilidades de tener medianas menores de (varias opciones) junto con un inhibidor de RT no nucleósido (tra-

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522 PA RT E I X Inmunología e infecciones

tamiento con efavirenz iniciado 8 semanas después del embarazo) o El mismo año, el Women and Infants Transmission Study demostró
un inhibidor de la integrasa (raltegravir) o un inhibidor de proteasa que no se transmitía el virus a los recién nacidos cuando las mujeres
(varias opciones). Si se elige un inhibidor de proteasa, debe combinarse tenían cargas virales menores de 1.000 copias/ml (Garcia et al., 1999).
con ritonavir, que es un inhibidor potente de la vía del citocromo Estudios posteriores continuaron apoyando el descenso de las cifras
P450 y por ello aumenta significativamente la concentración sérica de transmisión con el parto por cesárea, pero hay informes de trans-
del inhibidor de la proteasa. Ello se conoce como régimen de inhibidor misión a pesar de cargas virales reducidas, aunque en cifras muy bajas.
de proteasa reforzado con ritonavir. Sin embargo, es importante señalar Por lo tanto, la decisión de dar a luz por vía vaginal cuando las cargas
que las mujeres embarazadas infectadas por el VIH que reciben en virales son menores de 1.000 copias/ml debe individualizarse en cada
la actualidad TAR deben continuar su tratamiento combinado si lo mujer y niño sopesando los riesgos globales del parto por cesárea con
toleran y suprime eficazmente el virus. los posibles beneficios.
En general, la bibliografía médica es tranquilizadora respecto a la El protocolo de estudio 076 del PACTG original administraba zido-
frecuencia de defectos en el nacimiento relacionados con la teratoge- vudina i.v. a todas las mujeres con VIH en el parto. Ahora que muchas
nicidad de los ARV. En el Pediatric VIH/AIDS Cohort Study, la expo- mujeres alcanzan la supresión vírica con ART, el tratamiento durante el
sición general en el primer trimestre a los ARV no se asoció a ningún parto ya no es universal. El French Perinatal Cohort Group demostró
aumento del riesgo de defectos en el nacimiento. Debido a las muy que no era necesaria zidovudina i.v. en las mujeres con cargas de ARN
debatidas observaciones realizadas en primates no humanos, la FDA del VIH menores de 1.000 copias/ml (Briand et al., 2013), y otros
advierte frente al uso del efavirenz en el embarazo en el primer trimes- estudios duplicaron estos resultados. Por lo tanto, debe administrarse
tre. Las guías aconsejan evitar el tratamiento con efavirenz durante las tratamiento i.v. con zidovudina a las mujeres infectadas por el VIH en
primeras 8 semanas de embarazo (el principal período de formación de el parto con cargas de ARN del VIH mayores de 1.000 copias/ml, pero
los órganos en el feto) siempre que sea posible. Sin embargo, también esto no es necesario en las mujeres infectadas por el VIH que reciben
señalan que, si una mujer embarazada está evolucionando bien con el TAR y tienen cargas virales inferiores a 1.000 copias/ml cerca del parto.
tratamiento con efavirenz cuando acude al médico, hay que sopesar los Si las mujeres tienen cargas virales desconocidas, deben recibir además
riesgos y beneficios, dado que la mayoría de las mujeres embarazadas tratamiento i.v. con zidovudina. En las mujeres que acuden en el parto
acuden en busca de asistencia una vez ha finalizado la organogenia con una situación desconocida respecto al VIH, hay que realizar rápido
(Ford et al., 2011). las pruebas del VIH y, si los resultados son positivos, hay que hacer una
El objetivo del TAR es mantener una carga viral por debajo del prueba de confirmación y empezar el tratamiento i.v. con zidovudina
límite de detección a lo largo del embarazo. Para ello hay que estudiar de inmediato. Lo ideal es que la administración empiece 3 h antes del
la carga viral varias veces durante el embarazo con una PCR del ARN parto o lo antes posible. El doble objetivo de la zidovudina durante
del VIH en el plasma. La prueba debe realizarse en la primera visita, el parto es reducir la carga viral materna del VIH y proporcionar una
2-4 semanas después del inicio o cambio del TAR, mensualmente profilaxis previa y posterior a la exposición al niño contra la transmisión
hasta que la carga viral sea indetectable y al menos cada 3 meses tras durante el parto. Véase en la figura 37.7 el abordaje recomendado para
conseguir la supresión. Hay que realizar una prueba más en todos los una mujer embarazada cuyo estado respecto al VIH no se conoce y
casos a las 34-36 semanas de gestación para asegurarse de la supresión con un parto inminente.
vírica en el parto y planificar el tipo de parto. Aún se recomienda administrar tratamiento i.v. con zidovudina
Se recomienda una ecografía temprana para evaluar la edad ges- durante el parto incluso cuando el virus de la madre tenga una resis-
tacional y planificar cuidadosamente el tipo de parto. Los regímenes tencia conocida a la zidovudina cuando la carga de ARN del VIH sea
de inhibidores de proteasas se han asociado en general a un mayor mayor de 1.000 copias/ml cerca del parto. Se recomienda usar 2 mg/
riesgo de hiperglucemia, y por ello existe un riesgo teórico de que esta kg i.v. en infusión continua durante la primera hora y después 1 mg/kg
aumente en el marco del embarazo. La mayoría de los estudios no han i.v. en infusión continua cada hora tras pinzar el cordón. Esto debería
demostrado aumentos de la intolerancia a la glucosa; sin embargo, empezar al menos 3 h antes del parto. La madre debe continuar toman-
algunos expertos recomiendan un cribado temprano e intensivo de do cualquier ARV oral que estuviera tomando antes del parto. Esta
las mujeres con regímenes de ARV que contengan inhibidores de la recomendación se debe en parte a que se ha publicado la transmisión
proteasa (Hitti et al., 2007). No existe ninguna recomendación ni perinatal de virus resistentes, aunque es infrecuente. Existen algunos
práctica para estudios de cribado adicionales de la glucosa en el recién datos que sugieren que las mutaciones de resistencia farmacológica
nacido expuesto. que conducen a una menor funcionalidad del virus también pueden
Las guías para la prevención de la transmisión del VIH-2 (al con- reducir su transmisibilidad (Chen et al., 2011). Además, la zidovudina
trario que el VIH-1) durante el embarazo se basan en gran medida en tiene un largo y bien establecido historial de reducción del riesgo
la opinión de expertos. Los datos sugieren que las cifras de transmisión de transmisión, como se ha expuesto anteriormente. La zidovudina
perinatal del VIH-2 son bajas independientemente de la intervención también tiene características únicas, como el que atraviesa la placenta
(0-4% publicado). Debido a ello, las opiniones son variadas sobre si las con facilidad, con lo que proporciona una buena alta relación entre la
madres necesitan o no recibir TAR durante el embarazo. La mayoría sangre materna y la de cordón y penetra bien en el SNC.
aconseja la profilaxis con ARV durante el embarazo con fármacos que Hay un posible mayor riesgo de transmisión en algunas interven-
se sabe que son activos frente al VIH-2 y permiten su suspensión tras ciones obstétricas, como la ruptura artificial de las membranas, la
el parto si la madre está por lo demás bien y el recuento absoluto de monitorización fetal invasiva, como los electrodos en el cuero cabelludo
CD4 es mayor de 500 (Burgard et al., 2010). del feto y el uso de pinzas o aspiradores en el parto. También hay que
evitar la episiotomía si es posible.
Durante el parto
En las mujeres embarazadas infectadas por el VIH-1 que tienen cargas Después del parto
virales plasmáticas con más de 1.000 copias/ml o cargas virales des- Las madres con infección por el VIH-1 deben continuar su régimen de
conocidas cerca del momento del parto debe programarse un parto por ARV después del parto, ya que ahora se recomienda el TAR en todos los
cesárea a las 38 semanas. Se recomienda este momento para reducir la sujetos infectados por el VIH-1. Los desafíos únicos de la dilatación, el
posibilidad de que empiece la dilatación o se rompan las membranas parto y la maternidad pueden aumentar las barreras al cumplimiento,
antes de que el parto ocurra. Los estudios realizados en 1999 (un ensayo y por tanto la madre debe recibir todo apoyo adicional necesario para
controlado multicéntrico con asignación aleatoria y un metaanálisis) continuar el tratamiento. Hay que discutir pronto las opciones para la
mostraron un espectacular descenso del riesgo de transmisión de un anticoncepción. Dado que la madre ya no recibirá atención obstétrica
50-80% cuando se realizaron los partos por cesárea en ese momento. después de la visita posterior al parto, hay que prestar una atención

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 523
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• Figura 37.7  Algoritmo propuesto para el tratamiento de un recién nacido de una mujer cuyo estado
respecto al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es indeterminado o desconocido. Debe realizarse
un análisis rápido de anticuerpos/p24 del VIH. En las mujeres que se presentan para el parto sin saber
su estado respecto al VIH, hay que acelerar las pruebas del VIH y, si los resultados son positivos, hay
que hacer una prueba de confirmación y empezar de inmediato el tratamiento intravenoso (i.v.) con
zidovudina si los resultados son positivos o la sospecha es alta. La recomendación es 2 mg/kg en
infusión continua i.v. durante la primera hora y después 1 mg/kg en infusión continua i.v. cada hora hasta
que se pince el cordón. Esto debe empezar al menos 3 h antes del parto. En la tabla 37.5 se mues-
tran las recomendaciones para el tratamiento empírico del recién nacido con zidovudina y nevirapina,
pendientes de los resultados de las pruebas de ácidos nucleicos. aEl riesgo alto puede definirse como
el de una mujer embarazada con una infección nueva transmitida por vía sexual, con una pareja que se
sabe que es portadora del VIH, con conductas de riesgo alto asociadas al VIH, que está encarcelada
o que vive en una zona (o recibe asistencia en instituciones) con una elevada incidencia del VIH. bSi
está disponible. ARN, ácido ribonucleico; i.v., intravenoso; PCR, reacción en cadena de la polimerasa;
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

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524 PA RT E I X Inmunología e infecciones

cuidadosa a asegurarse de que siga acudiendo al médico encargado del consideran 4-6 semanas de profilaxis tras la exposición con TAR des-
VIH y de que siga ligada completamente a la asistencia. pués de suspender la lactancia materna, pero este sigue siendo un tema
Todos los recién nacidos expuestos al VIH precisan TAR durante polémico.
al menos las primeras 4-6 semanas independientemente de la carga Otro posible modo de transmisión entre la madre y el feto es a través
viral de la madre en el momento del parto (v. el siguiente apartado). de alimentos masticados previamente (Ivy et al., 2012). Los profesio-
La lactancia materna de madres infectadas por el VIH no se reco- nales sanitarios deben ser conscientes de este riesgo y aconsejar a las
mienda en EE. UU. ni en otros países desarrollados donde la alimen- madres y a otros cuidadores infectados por el VIH contra esta práctica.
tación sustitutiva (fórmulas) es asequible, el suministro de agua es
seguro, y el riesgo de muerte infantil debido a infecciones diarreicas y
respiratorias es bajo. La profilaxis infantil con TAR y el TAR materno Tratamiento del recién nacido expuesto
después del parto no eliminan por completo el riesgo de infección. La al virus de la inmunodeficiencia humana
AAP publicó una declaración en 2013 recomendando a las madres
infectadas por el VIH de EE. UU. que no dieran lactancia materna Todos los recién nacidos expuestos
a sus hijos, independientemente de la carga viral materna y del TAR al virus de la inmunodeficiencia humana
(Committee on Pediatric AIDS, 2013). La profilaxis con ARV debe empezar lo antes posible y de forma ideal en
En el mundo en desarrollo donde no se cumplen estas condiciones, las 6-12 h que siguen al nacimiento en todos los recién nacidos expues-
muchas madres infectadas por el VIH continúan dando lactancia tos al VIH. El tratamiento oral con zidovudina durante 6 semanas es
materna. Varios estudios de profilaxis infantil con TAR y TAR com- aún el ciclo recomendado en función del protocolo de estudio 076
binado materno tras el parto han demostrado un descenso del riesgo del PACTG (Connor et al., 1994). Con el uso de datos más recientes
de transmisión a través de la leche materna (Bedri et al., 2008). Otro (Ferguson et al., 2011), las guías sugieren que puede considerarse
estudio demostró que la lactancia materna exclusiva lleva a menores un régimen de 4 semanas de zidovudina oral en los recién nacidos a
concentraciones del VIH en la leche materna, mientras que los des- término con madres que han mantenido la supresión del virus durante
censos en la frecuencia de la lactancia materna pueden hacer que el el embarazo y cumplen su TAR combinado; véase la tabla 37.5, que
VIH aumente (Kuhn et al., 2008). En 2010, la OMS recomendó indica la posología recomendada de la zidovudina en función de la edad
que las autoridades nacionales de cada país decidieran qué práctica gestacional, el peso al nacer y el estado de los regímenes maternos de
de alimentación infantil deberían promover en su ámbito local: bien ARV antes del parto. Debe solicitarse un hemograma completo con
la evitación completa de la lactancia materna o la lactancia materna recuento diferencial antes de empezar el tratamiento con zidovudina.
exclusiva mientras tomaban ARV. Sin embargo, la exposición al TAR Después es necesaria la vigilancia hematológica, pero no hay ninguna
puede asociarse al desarrollo de resistencia a los ARV en los recién recomendación específica sobre cuándo hacer la prueba y con qué fre-
nacidos que se infectan a pesar de la profilaxis (Fogel et al., 2011). cuencia. La anemia es la principal complicación observada en los recién
Puede haber ocasiones en que una madre infectada por el VIH nacidos con un régimen profiláctico de zidovudina de 4-6 semanas,
administre lactancia materna de forma inadvertida. No hay guías res- y también puede haber neutropenia. El protocolo de estudio 076 del
pecto a qué hacer en este caso, y la práctica difiere. Algunos expertos PACTG demostró que los recién nacidos expuestos a la zidovudina

TABLA  Posología de la profilaxis antirretroviral para todos los recién nacidos expuestos
37.5 al virus de la inmunodeficiencia humana
Posología Duración
Zidovudina ≥ 35 semanas de gestación al nacer: 4 mg/kg por dosis p.o. dos veces al día, Empezar al nacer y continuar durante
comenzando lo antes posible después del nacimiento y preferiblemente en las 6-12 h 4-6 semanas*
siguientes al parto (o, si no tolera sustancias por vía oral, 3 mg/kg por dosis i.v., desde
las 6-12 h siguientes al parto, después cada 12 h)
Zidovudina ≥ 30-< 35 semanas de gestación al nacer: 2 mg/kg por dosis p.o. (o 1,5 mg/kg por Empezar al nacer y continuar durante 6
dosis i.v.), empezando lo antes posible después del nacimiento, preferiblemente en las semanas
6-12 h siguientes al parto y después cada 12 h aumentando a 3 mg/kg por dosis p.o.
(o 2,3 mg/kg por dosis i.v.) cada 12 h a los 15 días de edad
Zidovudina < 30 semanas de gestación al nacer: 2 mg/kg de peso corporal por dosis p.o. (o 1,5 mg/ Empezar en el nacimiento y continuar
kg por dosis i.v.), empezando lo antes posible tras el nacimiento, preferiblemente en durante 6 semanas
las 6-12 h siguientes al parto y después cada 12 h aumentando a 3 mg/kg por dosis
p.o. (o 2,3 mg/kg por dosis i.v.) cada 12 h pasadas las 4 semanas de edad
Fármacos adicionales para la profilaxis antirretroviral en recién nacidos expuestos al VIH de mujeres
que no recibieron la profilaxis antirretroviral antes del parto (iniciada lo antes posible después del parto)
Nevirapina (además Peso al nacer 1,5-2 kg: 8 mg por dosis p.o. Tres dosis en la primera semana de vida:
de zidovudina Peso al nacer > 2 kg: 12 mg por dosis p.o. 1. En las 48 h siguientes al nacimiento
como se muestra 2. 48 h después de la primera dosis
arriba) 3. 96 h después de la segunda dosis

*Se suele recomendar un ciclo de 6 semanas de tratamiento neonatal con zidovudina. Puede considerarse un régimen de profilaxis neonatal de 4 semanas con zidovudina cuando la madre haya recibido
tratamiento antirretroviral estándar durante el embarazo con una supresión vírica sólida y cuando no nos preocupe el cumplimiento materno.
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.
Modificado de Panel on Treatment of HIV-Infected Pregnant Women and Prevention of Perinatal Transmission. Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1 infected women for maternal
health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/PerinatalGL.pdf; 2016.

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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 525

tenían concentraciones de hemoglobina menores en el nacimiento que los indicios de estas enfermedades durante el período perinatal. Puede
el grupo placebo. La diferencia en los valores de la hemoglobina persis- administrarse la vacuna frente al VHB siguiendo la pauta habitual
tió a lo largo de las 6 semanas de tratamiento (Connor et al., 1994). Si y preferiblemente en las 12 h que siguen al nacimiento, ya que la
el niño se había expuesto además al TAR combinado materno dentro inmunoprofilaxis de la infección perinatal es más eficaz dentro de este
del útero, podía haber más anemia o neutropenia que la encontrada período. Después puede seguir el esquema de vacunación primaria
en los recién nacidos expuestos solo a la zidovudina, como se vio en habitual. Puede ser necesario ajustar el esquema de vacunas de virus
el protocolo de estudio 316 del PACTG (Dorenbaum et al., 2002). vivos en los recién nacidos identificados como infectados por el VIH.
La mayoría de los expertos solicitan un nuevo hemograma completo
con recuento diferencial cuando extraen sangre para la prueba de Recién nacido infectado por el virus
amplificación de ácidos nucleicos o si el niño tiene síntomas de anemia. de la inmunodeficiencia humana
Los recién nacidos considerados de alto riesgo de transmisión del Si el resultado de la prueba de amplificación de ácidos nucleicos es
VIH deben tomar durante 6 semanas zidovudina oral y tres dosis de positivo, hay que repetir la prueba para confirmarlo. Después hay que
nevirapina en la primera semana de vida (v. tabla 37.5). Estas se dan hacer pruebas de resistencia del virus, y ajustar el régimen de TAR según
en el nacimiento y 48 y 96 h después de la segunda dosis. Los recién sea necesario. Disponemos de pruebas genotípicas y fenotípicas de resis-
nacidos de alto riesgo son los nacidos de madres que no recibieron TAR tencia. Las pruebas del genotipo reflejan las mutaciones génicas actuales
antes ni durante el parto, de madres con más de 1.000 copias del virus/ que pueden o no conferir una resistencia con importancia clínica. La
ml cerca del parto o de madres cuya carga viral era desconocida. Esta prueba del fenotipo mide la capacidad del virus de un paciente espe-
recomendación se basa en los datos del estudio de la HIV-1 Prevention cífico de replicarse cuando se expone a cada ARV individual probado.
Trials Network del National Institute of Child Health and Human Esto se compara con un «virus salvaje» control. Hay que realizar los
Development (NICHD-HPTN) 040/PACTG 1043 (Nielsen-Saines dos tipos de pruebas si están disponibles, pero cualquiera de ellas puede
et al., 2012). Algunos expertos aconsejan usar la profilaxis triple con proporcionar información sobre la resistencia necesaria para ajustar el
ARV en estos recién nacidos de riesgo alto. Sin embargo, no hay datos régimen de TAR si está indicado.
que demuestren la mayor eficacia de un régimen de tres fármacos que Con el rápido cambio de las pruebas de amplificación de ácidos
de dos en la prevención de la transmisión. El régimen más frecuente nucleicos, los diagnósticos se hacen más rápido que antes. Hay pocos
es el uso de la zidovudina, la lamivudina y la nevirapina combinadas datos sobre la posología y la seguridad de los ARV en el período neo-
(McKeegan et al., 2011). natal temprano.
A todos los recién nacidos expuestos al VIH se les deben hacer Existe un interés creciente en el tratamiento temprano e intensivo
pruebas de infección por el VIH a nivel basal (habitualmente a los 14 del TAR combinado, especialmente a la luz del también conocido
días de vida, pero algunos expertos también lo hacen en el momento como caso del niño de Misisipi, de un recién nacido infectado por el
del nacimiento, especialmente en los recién nacidos de madres con una VIH en que se empezó el TAR combinado a las 30 h de vida y que
situación respecto al VIH desconocida o en las que no se ha suprimido demostró una remisión prolongada después de suspenderse el TAR en
el virus). La prueba debe repetirse a las 4-6 semanas de edad y de nuevo contra del consejo médico a los 18 meses de edad (Persaud et al., 2013).
a los 4-6 meses de edad. Debe realizarse una prueba de amplificación de La viremia recidivó, pero hubo 2 años de supresión vírica a pesar de
ácidos nucleicos durante este período, ya que las pruebas de anticuerpos la falta de TAR. Esto se ha atribuido al conocimiento de que el VIH
reflejarán el estado serológico de la madre hasta que el niño supere los puede ocultarse en reservorios a pesar de una carga viral plasmática
18 meses. Puede ser preferible la PCR de ADN del VIH a la PCR del indetectable, lo que puede provocar un rebote de la viremia (Luzuriaga
ARN del VIH porque la profilaxis con ARV puede reducir el ARN et al., 2015). A pesar de casos como este, faltan pruebas que apoyen la
del virus en el plasma a valores indetectables. Sin embargo, no todos práctica de un tratamiento muy temprano. Recomendamos consultar
los laboratorios ofrecen la PCR del ADN del VIH. Además, no todos las con un especialista pediátrico en el VIH para determinar el régimen
PCR de ADN del VIH pueden detectar el subtipo no B del VIH o y posología óptimos en el momento de obtener un resultado positivo
el grupo O, y si esto nos preocupa, hay que realizar los dos análisis. de confirmación en una prueba de amplificación de ácidos nucleicos,
Muchos expertos confirmarán un estado de negatividad del VIH con especialmente en recién nacidos de menos de 2 semanas de edad.
una prueba de anticuerpos frente al VIH pasados los 18 meses de edad. La zidovudina sigue siendo el único fármaco recomendado para
Los recién nacidos se consideran presuntamente negativos si han el tratamiento de los recién nacidos prematuros. Pueden cambiar a
dado dos resultados negativos en las pruebas de amplificación de ácidos otro tratamiento, o puede añadirse otro fármaco cuando alcanzan los 14
nucleicos a las 4-6 semanas de edad. Las pruebas son más definitivas en días de edad respecto a su nacimiento previsto. En los recién nacidos a
la marca de los 4-6 meses de edad. Si se desconoce el estado respecto término pueden usarse la zidovudina, la lamivudina, la emtricitabina
al VIH o no se determinó en el momento en que se completó el ciclo y la estavudina para el tratamiento desde el nacimiento. Una vez que
de profilaxis a las 4-6 semanas, los recién nacidos deben empezar la los recién nacidos a término alcanzan los 14 días de edad, pueden
profilaxis frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii. usarse también la didanosina, el lopinavir reforzado con ritonavir y
Las madres infectadas por el VIH pueden tener una mayor inciden- la nevirapina.
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cia de coinfección por otros microorganismos patógenos que pueden La posología actual de la nevirapina se basa en el régimen usado en
pasar de la madre al niño. Los microorganismos patógenos que hay que el estudio del NICHD-HPTN 040. Este se diseñó para alcanzar con-
considerar son el VHB, el VHC, Treponema pallidum, Mycobacterium centraciones diana para la profilaxis por encima de 0,1 µg/ml en lugar
tuberculosis, el VHS, el CMV y Toxoplasma gondii. Los recién nacidos de los 3 µg/ml de concentración terapéutica. Actualmente se está inves-
pueden necesitar más pruebas dependiendo de cualquier coinfección tigando un régimen posológico para alcanzar el objetivo plasmático de
conocida en la madre y de la historia clínica de la madre, incluidos concentraciones terapéuticas en el estudio clínico IMPAACT P1115.

Resumen
Los ARV usados durante el embarazo, el parto y la lactancia materna en los recién nacidos y con mayor facilidad gracias a las pruebas de
y para la profilaxis infantil han reducido espectacularmente la trans- amplificación de ácidos nucleicos, pero no se estudia a todos los recién
misión del VIH entre la madre y el feto. Sin embargo, no a todas nacidos en riesgo. La UNAIDS anunció los objetivos «90-90-90» hacia
las mujeres y recién nacidos se les ofrece el TAR, y no todos tienen el final de la epidemia de sida para el 2020: se diagnosticará al 90%
acceso a la asistencia. También podemos identificar antes la infección de las personas con VIH, el 90% de las que tengan el diagnóstico

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526 PA RT E I X Inmunología e infecciones

recibirán el TAR mantenido y se conseguirá un 90% de supresión del Cheeran MC, Lokensgard JR, Schleiss MR. Neuropathogenesis of congen‑
virus en los que reciban el TAR. Las mujeres y los niños son el foco ital cytomegalovirus infection: disease mechanisms and prospects for
de esta campaña (Davies et al., 2015). Además, continuarán los pro- intervention. Clin Microbiol Rev 2009;22:99-126.
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CAPÍTULO 37 Infecciones víricas del feto y del recién nacido 526.e1

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526.e20 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Puntos clave Palabras clave


• Las infecciones víricas del feto y del recién nacido son problemas Infección congénita
frecuentes en la práctica de la neonatología y deben considerarse Placenta
en el diagnóstico diferencial de los recién nacidos con restricción Infección perinatal
del crecimiento intrauterino, anomalías en la exploración física Teratógeno vírico
y analíticas, y enfermedad en el período neonatal. Infección TORCH
• La diversidad de infecciones víricas fetales y neonatales es enor- Vacuna de virus
me. La profundidad y el ámbito de la enfermedad vírica son Tratamiento antivírico
extensos, y el diagnóstico diferencial, amplio.
• Los médicos deben considerar causas específicas y no apoyarse en
una consideración categórica amplia de los síndromes TORCH
(toxoplasmosis, otros microorganismos, rubéola, citomegalovirus
y herpes simple), dado que los signos, síntomas y observaciones
específicos son muy diversos, dependiendo del microorganismo
patógeno que se considere.
• Ahora disponemos de tratamientos antivíricos para muchos de
estos microorganismos patógenos, lo que subraya la importancia
de hacer un diagnóstico específico.
• Los estudios analíticos centrados en la detección virológica,
apoyados en la mayoría de los casos en análisis moleculares, son
mucho más precisos y fiables que el diagnóstico serológico.

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38
Toxoplasmosis, sífilis, paludismo
y tuberculosis congénitos
MARIAN G. MICHAELS, PABLO SANCHEZ Y P. LING LIN

PUNTOS CLAVE a otro en la misma región. Estas cifras de seroprevalencia tan distintas
entre diferentes poblaciones de adultos a lo largo del mundo se han
• La transmisión materna de Toxoplasma gondii durante el primer explicado por diferencias en la alimentación y en las prácticas sanitarias
trimestre es la más dañina para el feto, mientras que las infecciones que contribuyen a adquirir la infección. Comer carne poco cocinada o
en las fases posteriores del embarazo son las que más fácilmente se cruda o frutas y verduras sin lavar, beber leche de cabra sin pasteurizar,
transmiten al feto. trabajar con carne, tener tres o más cachorros de gato e incluso ciertas
• Ningún recién nacido debe ser dado de alta de un hospital sin verificar condiciones climáticas se han asociado a mayores riesgos de infección
las pruebas de sífilis materna. Si tales pruebas son positivas, hay que (Jones et al., 2009). Se ha observado la transmisión a través del agua
tomar en cuenta la idoneidad y momento del tratamiento de la madre, la en particular a partir de agua de pozo sin tratar (Jones et al., 2009;
comparación entre los resultados de las pruebas serológicas del recién
Krueger et al., 2014).
nacido y de la madre, y las observaciones de la exploración del niño.
Estudios más antiguos mostraron que la prevalencia de infección
• Los síntomas de la tuberculosis (TB) congénita son variados, pero deben
considerarse en cualquier recién nacido enfermo cuya madre viva en
congénita en Massachusetts y New Hampshire era del 0,08 por 1.000
una zona endémica de TB. nacimientos mediante un cribado de inmunoglobulina (Ig) M en mues-
• Los síntomas del paludismo congénito son inespecíficos, aunque la fiebre tras de sangre de recién nacidos recogidas en papel de filtro (Guerina
es universal. Se ha descrito la parasitemia por Plasmodium falc­iparum, et al., 1994). Se han observado cifras mayores de 310 por 1.000 nacidos
Plasmodium vivax, Plasmodium ovale o Plasmodium malariae en el vivos en París y Viena, donde las cifras de seroprevalencia materna
paludismo congénito, y debe considerarse en cualquier recién nacido eran aproximadamente del 70 y del 40%, respectivamente. En Mas-
cuya madre viva en una región endémica de paludismo. sachusetts, un estudio de casos y controles a lo largo de 14 años de
cribado en recién nacidos de la toxoplasmosis congénita encontró que el
nacimiento de la madre fuera de EE. UU., en particular en Camboya y
Laos, y el nivel educativo de la madre y el mayor número de embarazos
eran muy predictivos de la infección congénita (Jara et al., 2001). Con
Toxoplasmosis congénita aproximadamente 4 millones de nacidos vivos al año en EE. UU., se
calcula que nacen unos 400-4.000 niños cada año con toxoplasmosis
Epidemiología congénita (Feldman et al., 2010).
La toxoplasmosis en el feto y en el recién nacido se debe a la infección
materna por el parásito Toxoplasma gondii. Este parásito protozoo obli- Patogenia, presentación clínica
gado es de naturaleza ubicua. Aunque el gato es el huésped definitivo, y evolución natural
T. gondii puede infectar a la mayoría de los animales de sangre caliente.
La seroprevalencia humana difiere en función del contexto geográfico y T. gondii existe en tres formas:
socioeconómico. En EE. UU., los estudios de seroprevalencia obtenidos 1. Un ovoquiste que se elimina con las heces del gato a partir de los
por la National Health and Nutrition Examination Survey de 2009- esporozoítos formados dentro del intestino del gato.
2010 muestran un descenso continuo de la seroprevalencia, que es de 2. Un taquizoíto o endozoíto, que es la forma proliferativa y antes se
alrededor del 9% en las mujeres en edad fértil, comparada con la de denominaba trofozoíto.
los estudios realizados en 1988-1994 y 1999-2004 (Jones et al., 2014). 3. Un quiste tisular que tiene una forma intraquística denominada
Según esto, más del 90% de las mujeres en edad fértil en EE. UU. son quistozoíto o bradizoíto.
proclives a la infección primaria por T. gondii durante el embarazo Los mamíferos que no son felinos o las aves ingieren los ovoquistes
con riesgo de transmisión al feto. La seroprevalencia aumenta en los infecciosos del suelo contaminado. Entonces los quistes tisulares se
nacidos fuera de EE. UU., los que viven por debajo del nivel de pobreza acumulan en los órganos y el músculo esquelético de estos animales.
y los que tienen un nivel educativo inferior. Los datos globales sobre la Las posibles vías de transmisión de animal a ser humano son el contacto
seroprevalencia muestran las mayores cifras en Latinoamérica, partes de directo con las heces felinas infectadas, la ingestión de carne poco
Europa del este y central, Oriente Medio y partes del Sudeste asiático cocinada con quistes infecciosos y la ingestión de frutas o verduras que
y África (Pappas et al., 2009). hayan estado en un suelo contaminado. Otros métodos de transmisión
No obstante, la seroprevalencia difiere considerablemente entre un más inusuales pueden ser las transfusiones de sangre infectada o el
país y otro, de una región de un país a otra e incluso de un grupo étnico trasplante de órganos (Schwartz et al., 2013). La infección congénita

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528 PA RT E I X Inmunología e infecciones

se debe a la infección placentaria y a la consiguiente diseminación TABLA  Hallazgos clínicos en recién nacidos
hematógena hasta el feto. 38.1 con toxoplasmosis congénita
La infección del feto tiene lugar como consecuencia de la infec-
ción materna primaria durante el embarazo o, pocas veces, justo RECIÉN NACIDOS CON HALLAZGOS (%)
antes de la concepción (Villena et al., 1998b). La reactivación de Enfermedad Enfermedad
la infección latente por T. gondii durante el embarazo no lleva a la
neurológicaa generalizadab
infección fetal, excepto entre mujeres inmunodeprimidas como las
Hallazgo (108 casos) (44 casos)
infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o
las que reciben quimioterapia (Langer, 1963; Mitchell et al., 1990; Coriorretinitis 94 66
O’Donohoe et al., 1991; European Collaborative Study and Research
Líquido cefalorraquídeo anómalo 55 84
Network on Congenital Toxoplasmosis, 1996; Dunn et al., 1997;
Bachmeyer et al., 2006). Incluso en estas circunstancias, el riesgo Anemia 51 77
es bajo. Pocas veces la reinfección materna puede dar lugar a una
toxoplasmosis congénita (Hennequin et al., 1997). La gravedad de Convulsiones 50 18
la enfermedad se relaciona con factores del huésped y del parásito, Calcificación intracraneal 50 4
así como con la fase del embarazo (Jamieson et al., 2008; McLeod
et al., 2012). Ictericia 29 80
La infección del feto se produce por vía transplacentaria durante la Hidrocefalia 28 0
parasitemia materna. La infección placentaria es un paso intermedio
importante, y pueden transcurrir hasta 16 semanas entre la infección Fiebre 25 77
placentaria y la consiguiente infección del feto. Este retraso se ha deno- Esplenomegalia 21 90
minado período de incubación prenatal (Remington et al., 2001) y
explica el éxito de la intervención durante el embarazo. Las infecciones Linfoadenopatía 17 68
en gemelos muestran manifestaciones clínicas parecidas en los gemelos Hepatomegalia 17 77
monocigóticos, mientras que son frecuentes las discrepancias en las
observaciones clínicas en los gemelos dicigóticos (Wiswell et al., 1984; Vómitos 16 48
Sibalic et al., 1986; Couvreur et al., 1991). Microcefalia 13 0
En general, aproximadamente el 40% de los recién nacidos de
madres que adquirieron la toxoplasmosis durante el embarazo tienen Diarrea 6 25
una infección congénita por T. gondii. La frecuencia de transmisión Cataratas 5 0
vertical difiere en función del trimestre en que la madre se infecta, y
las cifras de infección fetal aumentan a medida que avanza el emba- Eosinofilia 4 18
razo (Wong y Remington, 1994; Dunn et al., 1999; Remington
Hemorragia anómala 3 18
et al., 2001). Solo el 15% de los niños se infectan cuando la infección
materna se produce en el primer trimestre, mientras que las cifras Hipotermia 2 20
de transmisión son del 30 y del 60% en la infección materna en
Glaucoma 2 0
el segundo y tercer trimestres, respectivamente. La gravedad de las
manifestaciones clínicas es mayor, no obstante, cuando la infección Atrofia óptica 2 0
materna se produce al principio del embarazo. La infección materna en
el primer trimestre da lugar a una enfermedad grave hasta en el 40% Microftalmía 2 0
de los fetos infectados y al nacimiento de niños muertos o a la muerte Exantema 1 25
perinatal en un 35% más de los niños (Wong y Remington, 1994).
Por el contrario, la infección materna en el tercer trimestre pocas Neumonitis 0 41
veces, si es que alguna vez, se asocia a una enfermedad fetal grave o a
Recién nacidos con enfermedades del sistema nervioso central no diagnosticadas en el
al nacimiento de un niño muerto, y aproximadamente el 90% de los primer año de vida.
niños en tales situaciones tienen una infección subclínica (Wong y b
Recién nacidos con enfermedades no neurológicas no diagnosticadas durante los 2 primeros
Remington, 1994). meses de vida.
Después del nacimiento, la transmisión de T. gondii puede deberse Modificado de Remington JS, McLeod R, Thulliez P, Desmonts G. Toxoplasmosis. In: Remington
a la transfusión de sangre o hemoderivados o al trasplante de órgano JS, Klein JO, Wilson CV, Nizet V, eds. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant.
7th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2011:918-1041.
o médula ósea de un donante seropositivo con una infección latente.
Aunque se ha detectado al microorganismo en la leche humana, no se
ha demostrado la transmisión a través de la leche materna.
La mayoría de los recién nacidos con toxoplasmosis congénita
son asintomáticos, y hay enfermedad aparente aproximadamente
en el 10-25% de los niños infectados (Alford et al., 1969, 1974; en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (tabla 38.1; Eichenwald, 1960).
Guerina et al., 1994), aunque una evaluación exhaustiva puede Los otros dos tercios de niños infectados manifiestan sobre todo una
mostrar alteraciones oculares o neurológicas aproximadamente en enfermedad neurológica.
el 20% de los casos. Las manifestaciones clínicas de la toxoplas- La afectación del sistema nervioso central (SNC) es la princi-
mosis son a menudo indistinguibles de las que se observan en otras pal manifestación de la infección congénita por T. gondii (Diebler
infecciones congénitas, como la infección por citomegalovirus o la et al., 1985; McAuley et al., 1994; Remington et al., 2001). La corio-
sífilis congénita. Aproximadamente un tercio de los niños tienen una rretinitis, las calcificaciones intracraneales y la hidrocefalia son las
forma generalizada de la enfermedad que afecta principalmente a los principales observaciones, y ocurren aproximadamente en el 86, el 37 y
órganos del sistema reticuloendotelial. Entre las anomalías están la el 20% de los niños sintomáticos, respectivamente (Eichenwald, 1960;
inestabilidad térmica, la hepatoesplenomegalia, la ictericia, la neumo- Remington et al., 2001). Esta constelación de observaciones se ha
nitis, la linfoadenopatía generalizada, el exantema, la coriorretinitis, denominado tríada clásica de la toxoplasmosis congénita; su presencia
la anemia, la trombocitopenia, la eosinofilia y los índices alterados debe alertar al médico del diagnóstico. Las calcificaciones intracraneales

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 529

pueden ser únicas o múltiples, pero lo habitual es que sean generalizadas mujer embarazada es seronegativa antes del embarazo y sigue con-
y se localicen en el núcleo caudado, el plexo coroideo, las meninges y la troles periódicos, entonces estos análisis son útiles para registrar la
zona subependimaria (Mussbichler, 1968); también pueden aparecer en seroconversión durante el embarazo y el riesgo para el feto. No obs-
la zona periventricular, como en la infección por los citomegalovirus. tante, la mayoría de los países, incluido EE. UU., no hacen pruebas
Se visualizan mejor mediante tomografía computarizada (TC), pero a de cribado prenatales sistemáticas, en cuyo caso es importante para
menudo se detectan también con la ecografía. Las calcificaciones intra- descifrar si un resultado positivo representa una infección reciente
craneales pueden resolverse con un tratamiento antibiótico adecuado o una infección crónica sin riesgo para el feto. Los laboratorios de
(McAuley et al., 1994). La hidrocefalia puede ser la única manifestación referencia pueden realizar una prueba de aglutinación diferencial que
de la enfermedad; se debe a una vasculitis periacueductal y periven­ se ha obtenido como una prueba confirmatoria para diferenciar la
tricular extensa con necrosis que obstruye el sistema ventricular. infección materna aguda de la crónica. Esta prueba compara el valor
A menudo es necesaria una derivación ventriculoperitoneal (Martinovic serológico de IgG obtenido con el uso de taquizoítos fijados con
et al., 1982; McAuley et al., 1994). Las anomalías en el LCR son fre- formol (antígeno HS) con el obtenido con taquizoítos fijados
cuentes; de manera característica consisten en una pleocitosis linfocítica con acetona o metanol (antígeno AC). Este último preparado contiene
y una elevación acentuada del contenido proteínico. La microcefalia, antígenos de T. gondii de estadios específicos que son reconocidos
cuando está presente, indica una lesión encefálica grave. La hipotermia por los anticuerpos IgG solo durante el principio de la infección. Un
y la hipertermia pueden aparecer debido a la afectación hipotalámica. análisis adicional para ayudar a excluir la infección materna adquirida
T. gondii se ha detectado en el oído interno y en la mastoides, y la en los primeros 3 meses de embarazo es la prueba de la avidez de la IgG
inflamación asociada ha dado lugar a sordera. También se ha descrito realizada con la técnica de ELISA. Esta prueba se basa en el principio
una parálisis flácida ascendente con mielitis (Campbell et al., 2001). de que, aunque la avidez de unión al anticuerpo o afinidad de un
La coriorretinitis secundaria a la toxoplasmosis congénita puede antígeno es en principio baja tras el estímulo antigénico primario, los
manifestarse a cualquier edad. Suele manifestarse en forma de estrabis- anticuerpos IgG presentes debido a la estimulación antigénica previa
mo en los recién nacidos. Los defectos en la agudeza visual son más suelen ser de alta avidez. Por lo tanto, un resultado de avidez alta en el
frecuentes en los niños mayores que nunca han recibido tratamiento. primer trimestre excluiría una infección adquirida en las 12 semanas
Es típico que la lesión ocular consista en una retinitis focal necrosante anteriores. Finalmente, se ha elaborado un análisis de inmunofiltración
que es a menudo bilateral con afectación de la mácula e incluso del ligado a enzima que permite distinguir entre los anticuerpos IgG de
nervio óptico. Entre sus complicaciones están la ceguera, la iridociclitis origen materno y los anticuerpos IgG sintetizados por el feto, así como
y las cataratas (Arun et al., 2007; Phan et al., 2008). identificar subtipos de anticuerpos en los recién nacidos infectados
Otras manifestaciones menos frecuentes de la toxoplasmosis congé- (Zufferey et al., 1999).
nita son la hidropesía fetal no inmunitaria, la miocarditis, el síndrome Las pruebas que detectan IgM específica frente a T. gondii son:
nefrótico y las alteraciones de las Ig, con la descripción de hipergamma- 1) el ELISA IgM de doble sándwich, que tiene una sensibilidad del
globulinemia e hipogammaglobulinemia. También se han descrito 75-80% y una especificidad del 100% (Guerina et al., 1994); 2) el
anomalías óseas consistentes en transparencias metafisarias, como las análisis de aglutinación inmunoadsorbente IgM, que es la prueba más
de la sífilis congénita (Milgram, 1974). Pueden darse varias anomalías sensible, pero que no debe realizarse con sangre del cordón umbilical,
endocrinas, como el hipotiroidismo, la diabetes insípida (Yamakawa porque incluso cantidades pequeñas de anticuerpos IgM maternos
et al., 1996; Oygur et al., 1998), la pubertad precoz y la deficiencia de que contaminen la muestra darán un falso resultado positivo, y 3) la
hormona de crecimiento. prueba de anticuerpos inmunofluorescentes IgM. Esta última prueba
no se recomienda, porque tiene una sensibilidad mucho menor que
Diagnóstico el ELISA IgM o el análisis de aglutinación inmunoadsorbente IgM, y
tiene escasa especificidad debido a factores reumatoides y anticuerpos
Se realizan intentos de diagnosticar la toxoplasmosis congénita durante antinucleares, lo que contribuye a los falsos resultados positivos. Otras
el embarazo como parte de un protocolo de vigilancia debido a la pruebas usadas en laboratorios de referencia son el ELISA IgA específico
enfermedad materna u observaciones fetales anómalas o después del frente a T. gondii y el análisis de inmunofiltración IgA; un análisis de
nacimiento si nos preocupa una posible infección. Los métodos de inmunofiltración IgE frente a T. gondii, y pruebas de inmunotrans-
estudio difieren en función del escenario y pueden ser complicados. ferencia IgG, IgM e IgA, que suelen usarse para comparar muestras del
Aunque los laboratorios comerciales pueden realizar algunos análisis, recién nacido y de la madre para determinar la verdadera infección. Se
son necesarios laboratorios de referencia para realizar una evaluación han usado los análisis de liberación de interferón γ (IGRA) en los niños
más completa, y puede resultar muy útil disponer de servicios con- para diagnosticar la infección congénita, pero no se han comercializado
sultores, como el del Toxoplasma Serology Laboratory de la Palo Alto (Pomares y Montoya, 2016).
Medical Foundation (Palo Alto, CA, USA) (email toxolab@pamf.org, El análisis de PCR se ha usado con éxito para detectar ADN de
teléfono 650-853-4828, http://www.pamf.org/serology/). T. gondii en el líquido amniótico, la placenta, el LCR, el encéfalo, la orina,
Los análisis serológicos para la medida de anticuerpos frente a y la sangre fetal y neonatal (Grover et al., 1990; Hohlfeld et al., 1994;
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

T. gondii en el suero y los líquidos corporales son los métodos más Guy et al., 1996; Fricker-Hidalgo et al., 1998; Jenum et al., 1998;
usados de diagnóstico de la toxoplasmosis en una mujer embarazada Foulon et al., 1999b; Romand et al., 2001). La PCR realizada en
y en el feto o recién nacido, pero las observaciones son difíciles de líquido amniótico obtenido por amniocentesis es el método preferido
interpretar (Dannemann et al., 1990; Wong y Remington, 1994; para confirmar la infección dentro del útero (Kasper et al., 2009). No
Foudrinier et al., 1995; Naessens et al., 1999; Robert-Gangneux obstante, se han descrito falsos resultados negativos, y se ha registrado
et al., 1999a; Villena et al., 1999; Boyer, 2001; Pinon et al., 2001; la variabilidad entre laboratorios en el rendimiento de los análisis de
Madi et al., 2010). La mayoría de los laboratorios que no son de PCR (Guy et al., 1996; Romand et al., 2001). Se recomienda la PCR
referencia pueden evaluar IgG e IgM frente a Toxoplasma y realizar realizada en LCR neonatal para la evaluación de la posible afectación
análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Las pruebas del SNC.
más utilizadas que detectan anticuerpos IgG frente a T. gondii son el El aislamiento de T. gondii de los líquidos y tejidos corporales pro-
análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA), la prueba de porciona pruebas definitivas de la infección. El microorganismo puede
anticuerpos inmunofluorescentes indirectos y la aglutinación directa. aislarse de la placenta, el líquido amniótico, la sangre fetal obtenida por
La prueba del pigmento de Sabin-Feldman se considera de referencia, cordocentesis, la sangre del cordón umbilical, la sangre periférica del
pero exige microorganismos vivos y por ello solo la realizan labora- recién nacido y el LCR por medio de su inoculación intraperitoneal
torios de referencia (Pomares y Montoya, 2016). Si se sabe que una y subcutánea en ratones de laboratorio (Wong y Remington, 1994;

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530 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Foulon et al., 1999a; Remington et al., 2001). La inoculación en los infectadas por el VIH con un recuento de linfocitos T CD4+ bajos y
ratones tarda hasta 4-6 semanas en demostrar el parásito. Aunque que sean seropositivas respecto a anticuerpos frente a T. gondii deben
no es un método práctico, hay que intentar aislar el microorganismo recibir profilaxis para evitar la infección fetal (Beaman et al., 1992;
para confirmar un diagnóstico, y podemos hacerlo (en el Toxoplasma Wong y Remington, 1994). No obstante, disponemos actualmente
Serology Laboratory de la Palo Alto Medical Foundation). Además, se de datos insuficientes para recomendar administrar tal tratamiento
ha usado el cultivo tisular para aislar T. gondii del líquido amniótico. de forma sistemática en esta indicación. Pero si tales mujeres han
Debe llevarse a cabo el estudio histopatológico de la placenta y de sufrido una encefalitis toxoplásmica, hay que considerar la profilaxis
los tejidos obtenidos en el estudio de necropsia o de biopsia de niños con pirimetamina, sulfadiacina y leucovorina (ácido folínico) (Masur
nacidos muertos o recién nacidos, porque las muestras pueden mos- et al., 2002).
trar taquizoítos. Además, se han demostrado taquizoítos en el LCR,
el líquido ventricular y el humor acuoso mediante técnicas de tinción
especializadas. Tratamiento
Como la mayoría de los adultos con una infección adquirida por
T. gondii son asintomáticos, la evaluación de la mujer embarazada y del Actualmente se recomienda que los fetos y los recién nacidos menores
feto suele verse desencadenada por la seroconversión o el aumento de 1 año infectados por T. gondii reciban tratamiento específico
del valor de IgG frente al género Toxoplasma en la madre (Couvreur frente a este microorganismo patógeno congénito, incluso aunque
et al., 1988; Daffos et al., 1988; Montoya y Remington, 2008). Esto no tengan signos clínicos de la enfermedad (Koppe et al., 1986;
último puede reflejar una infección crónica antigua; por lo tanto, Couvreur et al., 1988; Daffos et al., 1988; Hohlfeld et al., 1989;
el carácter agudo de la infección materna se determina por medios McGee et al., 1992; McAuley et al., 1994; Wong y Remington, 1994;
serológicos con la prueba de aglutinación diferencial HS-AC, donde Roizen et al., 1995; Vergani et al., 1998; Foulon et al., 1999b; Fried-
se comparan los valores aglutinantes frente a taquizoítos fijados con man et al., 1999; Wallon et al., 1999; Gilbert et al., 2001; Peyron y
formol (antígeno HS) con los taquizoítos fijados con acetona o metanol Wallon, 2001; McLeod et al., 2009). En función de la comparación
(antígeno AC). En general, un patrón agudo muestra valores altos de con controles históricos no tratados, el resultado mejora sustan-
AC y HS, mientras que un patrón que no lo es muestra valores altos cialmente con el tratamiento neonatal. La eficacia del tratamiento
de AC y bajos de HS. Este método puede diferenciar una infección materno y fetal está menos clara. Se ha usado la espiramicina en
aguda de una infección lejana en mujeres embarazadas, mientras que mujeres embarazadas con toxoplasmosis aguda para reducir la trans-
las concentraciones de anticuerpos IgM e IgA detectables por ELISA misión transplacentario de T. gondii. Si se confirma la infección
o análisis de aglutinación inmunoadsorbente están elevadas durante fetal en la semana 17 de embarazo, se recomienda, no obstante, el
períodos largos. Si se demuestra una infección materna reciente por tratamiento con pirimetamina, sulfadiacina y ácido folínico. Se cree
un patrón agudo de prueba de HS-AC, seroconversión o aumento que el tratamiento prenatal de la toxoplasmosis congénita reduce
de los valores de anticuerpos IgG, hay que evaluar al feto mediante la gravedad clínica de la infección en el recién nacido, haciendo evo-
ecografía, y hay que estudiar el líquido amniótico en busca de ADN lucionar la enfermedad hacia una forma más subclínica. Este efecto
del género Toxoplasma mediante PCR. La PCR ha sustituido a la puede a su vez disminuir las complicaciones neurológicas a largo
cordocentesis, y un resultado positivo confirma la infección fetal plazo que se observan con frecuencia en los recién nacidos que tienen
(Hohlfeld et al., 1994). Tras el nacimiento hay que realizar pruebas manifestaciones clínicas en el período neonatal. Un metaanálisis de
serológicas de parejas de sueros de la madre y el niño en un laboratorio la eficacia del tratamiento prenatal de la toxoplasmosis no encontró
fiable que incluya análisis de anticuerpos IgG, IgM e IgA frente al pruebas de que tal tratamiento redujera de forma significativa las
género Toxoplasma (Pomares y Montoya, 2016). Esperar a que el niño manifestaciones clínicas de la enfermedad en los niños infect­ados
tenga 10 días de edad evita la contaminación con sangre materna y (SYROCOT Study Group, 2007). No obstante, estudios realiz­ados en
los falsos resultados positivos de IgM e IgA. Hay que considerar la Brasil y Alemania sugieren su eficacia (Cortina-Borja et al., 2010;
subinoculación de ratones con tejido placentario, líquido amniótico y Hotop et al., 2012).
sangre del cordón umbilical. Si los resultados de estas pruebas sugieren El tratamiento neonatal ha dado lugar a reducciones de la hipo­
una posible infección, hay que evaluar al recién nacido completamente acusia neurosensitiva y de los problemas del desarrollo neurológico y
mediante un hemograma completo y la determinación de las plaquetas, de los visuales. La tabla 38.2 muestra las guías recomendadas para el
pruebas de función hepática, evaluación del LCR (incluidas pruebas tratamiento de la toxoplasmosis congénita. En los recién nacidos con
de anticuerpos IgG e IgM y PCR) (Wallon et al., 1998), ecografía toxoplasmosis congénita, el tratamiento consiste en pirimetamina, sul-
craneal o TC de la cabeza, examen oftalmológico y evaluación de la fadiacina y ácido folínico (McLeod et al., 1992; McAuley et al., 1994;
audición. La presencia de anticuerpos IgM neonatales en el suero o el Remington et al., 2001). Se desconoce la duración ideal del tratamien-
LCR, o un resultado positivo de la PCR en la sangre o el LCR, indica to, aunque se prefieren ciclos largos de al menos 1 año. En la actualidad,
una infección congénita. Además, los recién nacidos de alto riesgo la mayoría de los expertos recomiendan el tratamiento combinado
deben someterse a un seguimiento serológico con el fin de detectar hasta que el paciente tiene 1 año de edad (Vergani et al., 1998; Villena
elevaciones de los valores de IgG en el suero durante el primer año et al., 1998a; Remington et al., 2001). El acceso a la pirimetamina en
de vida o la persistencia de los anticuerpos IgG pasados los 12-15 EE. UU. ha sido difícil últimamente debido a la subida extrema de
meses de edad, cuando el anticuerpo IgG materno haya desaparecido su coste. Puede encontrarse ayuda para acceder a ella en http://www.
(Robert-Gangneux et al., 1999a, 1999b; Pomares y Montoya, 2016). daraprimdirect.com (teléfono 1-877-258-2033).
Los niños no infectados muestran una reducción continua del valor Los hemogramas completos y los recuentos de plaquetas deben
de IgG frente a T. gondii, que suele desaparecer a los 7 meses de edad, vigilarse estrechamente mientras el paciente recibe el tratamiento,
sin anticuerpos IgM ni IgA detectables. porque pueden aparecer granulocitopenia, trombocitopenia y anemia
Con valores bajos de IgG y un resultado diferencial en la prueba megaloblástica. Los recuentos suelen aumentar una vez que se admi-
de aglutinación de HS-AC que indique una infección materna lejana, nistra una dosis alta de ácido folínico o se suspenden el tratamiento
no es necesaria ninguna evaluación adicional de la madre ni del niño con pirimetamina y sulfadiacina de manera temporal. Las indica-
a no ser que la madre padezca inmunodepresión grave. Como se han ciones del tratamiento complementario con corticoesteroides como
producido infecciones fetales durante la infección crónica por T. gondii prednisona (0,5 mg/kg dos veces al día) son una concentración de
en mujeres con una fuerte inmunodepresión, como las infectadas por proteínas en el LCR de 1 g/dl o mayor y una coriorretinitis que ponga
el VIH con mal control, hay que estudiar a sus hijos en busca de signos en peligro la visión; el tratamiento con corticoesteroides se continúa
de infección congénita. Se ha señalado que las mujeres embarazadas hasta que se resuelve el trastorno. Los tratamientos actuales no son

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 531

TABLA
38.2  Guías terapéuticas para la toxoplasmosis

Dosis (oral a no ser que


Situación Tratamiento se especifique otra cosa) Duración
Mujer embarazada con Espiramicina durante las primeras 21 3 g, divididos en dos veces al día sin Hasta que se demuestre o excluya
toxoplasmosis aguda semanas de gestación o hasta que alimento infección fetal a las 21 semanas;
llegue a término si el feto no se ha si se demuestra infección fetal,
infectadoa sustituya por pirimetamina,
leucovorina y sulfadiacina
Pirimetamina (si hay infección fetal Dosis de carga: 100 mg/día en dos Hasta el parto
confirmada tras la semana 18 de dosis divididas durante 2 días
gestación o si hay infección adquirida seguido de 50 mg/día
en las últimas semanas de gestación) y
Sulfadiacinaa y 3 g/día (dos veces diarias) Hasta el parto
b
Leucovorina 5-20 mg/día Hasta el parto
Infección congénita por Pirimetamina y Dosis de carga: 2 mg/kg/día durante 1 año
Toxoplasma gondii 2 días; después 1 mg/kg/día
en el recién nacido durante 6 meses; después 1 mg/
kg/día lunes, miércoles y viernes
cada semana
Sulfadiacina y 100 mg/kg/día divididos en dos 1 año
dosis diarias
Leucovorinab 5-10 mg tres veces a la semana 1 año
c
Corticoesteroides (prednisona) 1 mg/kg/día dividido en dos dosis Hasta la resolución de la
diarias concentración elevada de proteínas
en el LCR (≥ 1 g/dl) o coriorretinitis
activa que amenace la visión
a
Puede ser necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal.
b
Vigile el hemograma y los recuentos de plaquetas una vez a la semana; ajuste la dosis en la anemia megaloblástica, la granulocitopenia o la trombocitopenia.
c
Cuando hayan desaparecido los signos de inflamación o coriorretinitis activa, la dosis puede reducirse y finalmente suspenderse; use junto con pirimetamina, sulfadiacina y leucovorina.
LCR, líquido cefalorraquídeo.
Datos tomados de McAuley JB, Boyer KM, Remington JS, McLeod RL. Toxoplasmosis. In: Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach WJ, Hotez PJ, eds. Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious
Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2014;2986-3005.

eficaces frente a los bradizoítos enquistados y, por lo tanto, podrían en recién nacidos no tratados o tratados durante solo 1 mes (McLeod
no impedir la reactivación de la coriorretinitis y de la enfermedad et al., 2006).
neurológica.
Prevención
Pronóstico Las mujeres embarazadas cuyo estado serológico respecto a T. gondii es
La toxoplasmosis materna adquirida durante el primer y segundo negativo o desconocido, así como las mujeres que intentan concebir,
trimestres se ha asociado a muertes fetales y a la muerte perinatal deben ser educadas sobre la prevención de la toxoplasmosis congénita
secundarias a una infección fetal grave aproximadamente en el 35 mediante la evitación de conductas de riesgo que puedan exponerlas a
y el 7% de los casos, respectivamente. Entre los recién nacidos con las heces de los gatos o a los bradizoítos enquistados en la carne cruda
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toxoplasmosis congénita, la mortalidad publicada ha sido hasta del (Wilson y Remington, 1980; Eskild et al., 1996; Lopez et al., 2000;
12%. Además, los recién nacidos con toxoplasmosis congénita tie- Jones et al., 2001). Deben darse instrucciones a tales mujeres de ponerse
nen un riesgo alto de sufrir alteraciones oftalmológicas, neurológicas guantes cuando cambien los cajones de arena de los gatos o reali­
madurativas y audiológicas, incluidos el retraso mental (87%), las cen actividades de jardinería, y de lavarse las manos después de realizar
convulsiones (82%), la espasticidad y las parálisis (71%), y la sordera tales actividades. El cambio diario de la arena de los gatos también
(15%) (Eichenwald, 1960; Koppe et al., 1986; Hohlfeld et al., 1989; reduce la probabilidad de infección, porque los ovoquistes no son
McAuley et al., 1994). Entre los recién nacidos con una infección infecciosos durante 1-2 días tras su expulsión. Además, mantener a los
subclínica, el seguimiento a largo plazo revela una afectación ocular gatos domésticos en el interior del hogar y alimentarlos con alimentos
o neurológica hasta en el 90% de las ocasiones en que llegan a la comerciales preparados en lugar de carne poco cocinada o roedores
vida adulta (Couvreur y Desmonts, 1962; Saxon et al., 1973; Wilson salvajes reduce la probabilidad de que se infecten y puedan transmitir
et al., 1980; Couvreur et al., 1984; McLeod et al., 2000). Aunque los la infección a una mujer embarazada. La ingestión de T. gondii puede
datos del US National Collaborative Treatment Trial muestran que la evitarse cocinando la carne hasta que esté bien hecha, ahumándola o
gravedad está influenciada por factores del huésped y del parásito, el curándola en salmuera, y lavando las superficies y utensilios de cocina
tratamiento de los recién nacidos con toxoplasmosis congénita precoz que entren en contacto con carne cruda. Hay que lavar las verduras
y durante 1 año consiguió resultados más favorables que los descritos y las frutas, y las manos y las superficies de la cocina deben limpiarse

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532 PA RT E I X Inmunología e infecciones

después de manipular frutas, verduras y carne cruda. Las moscas y las


cucarachas pueden servir de anfitriones que transporten T. gondii, de
modo que hay que impedir su acceso a los alimentos.
El cribado serológico sistemático de las mujeres durante el embarazo
ha sido un medio eficaz de prevención en Francia y Austria, donde la
incidencia de toxoplasmosis congénita es elevada. No se recomienda
este cribado en EE. UU. No obstante, hay que realizar el estudio de
cribado pronto en el embarazo a las mujeres de riesgo alto, incluidas
las que están inmunodeprimidas. También se ha aconsejado el cribado
neonatal en busca de anticuerpos IgM, de modo que puedan detectarse
recién nacidos asintomáticos y tratarlos antes de que se desarrollen
los síntomas neurológicos (Petersen y Eaton, 1999). Esta estrategia se
ha visto, no obstante, entorpecida por la falta de juegos de reactivos
fiables y de fácil disposición para detectar IgM. Además, tal estudio de
cribado no detectará aproximadamente al 25% de los recién nacidos
infectados que carecen de anticuerpos IgM frente al género Toxoplasma.
Es necesario realizar más estudios que incluyan análisis de costes para
definir la mejor estrategia preventiva de la toxoplasmosis congénita en
poblaciones, regiones y países específicos.

Sífilis congénita • Figura 38.1  Sífilis congénita en recién nacidos menores de 1 año y
frecuencia de sífilis primaria y secundaria entre mujeres de 10 años o
La sífilis congénita, un resultado de la infección fetal por la espiroqueta más. National Electronic Telecommunication System for Surveillance,
Treponema pallidum, sigue siendo un problema de salud importante United States, 2008-2014. SC, sífilis congénita; PyS, primaria y secun-
en todo el mundo. Mientras que los adultos adquieren la infección daria. (Datos tomados de Bowen V, Su J, Torrone E, Kidd S, Weinstock
por vía sexual, los recién nacidos se infectan sobre todo dentro del H. Increase in incidence of congenital syphilis - United States, 2012-2014.
útero por vía transplacentaria o posiblemente durante el parto por el MMWR Morbid Mortal Wkly Rep. 2015;64:1241–1245.)
contacto con una lesión genital de una madre infectada. Cuando la
infección materna se detecta durante el embarazo, la sífilis congénita
observaciones clínicas, que tuvieran resultados serológicos positivos de
es prevenible y tratable. No obstante, si no se identifica a tiempo a los
sífilis y hubieran nacido de mujeres con una sífilis sin tratar o tratada de
recién nacidos infectados, pueden experimentar consecuencias que
forma inadecuada. Este cambio dio lugar a un aumento de cuatro veces
durarán toda la vida. Según esto, los Centers for Disease Control and
de los casos comunicados de sífilis congénita respecto a los criterios de
Prevention (CDC) recomiendan no dar de alta del hospital a ninguna
Kaufman usados antes, que incluían solo recién nacidos sintomáticos
madre ni recién nacido sin haber comprobado el estado serológico
(revisado en Centers for Disease Control and Prevention, 1989). Por
materno respecto a la sífilis al menos una vez durante el embarazo y
razones que no están claras, la cifra de sífilis materna declinó después,
preferiblemente de nuevo en el parto si la madre tiene un mayor riesgo
y la de sífilis congénita disminuyó en 1991-2005, pero aumentó ligera-
o vive en una comunidad con una alta prevalencia de sífilis.
mente en 2005-2008. En 2008-2012, la cifra global de sífilis congénita
disminuyó de nuevo de 10,5 casos por 100.000 nacidos vivos a 8,4
Epidemiología casos por 100.000 nacidos vivos, reflejo de las tendencias decrecientes
de la sífilis primaria y secundaria entre las mujeres. No obstante, en
La incidencia de sífilis congénita refleja las cifras de sífilis primaria 2014, la cifra de sífilis congénita aumentó en todas las regiones de
y secundaria en las mujeres. De gorma global, la sífilis congénita EE. UU., hasta 11,6 casos por 100.000 nacidos vivos (458 casos), la más
afecta desproporcionadamente a los recién nacidos de mujeres de raza alta comunicada desde 2001 (Bowen et al., 2015) (fig. 38.1).
negra con asistencia prenatal nula o inadecuada. La menor asistencia En todo el mundo, la sífilis congénita sigue siendo una causa impor-
prenatal se ha asociado a un mayor riesgo de muerte fetal que suele tante de muerte fetal y neonatal, con más recién nacidos afectados de
ocurrir en la semana 31 de gestación. En 1999-2013, en EE. UU., sífilis congénita que ninguna otra infección neonatal (Schmid, 2004).
la mortalidad neonatal secundaria a la sífilis congénita fue de 12 por La Organización Mundial de la Salud estima que en todo el mundo
1000 nacidos vivos, con una tasa de letalidad del 6,5%. De las 418 se infectan 1,5-1,85 millones de mujeres embarazadas con sífilis todos
muertes comunicadas, el 82% fueron muertes fetales, y el 89% de las los años, y que la mitad de ellas tienen recién nacidos con resultados
madres no habían sido tratadas o lo habían sido de forma inadecuada adversos, como muerte fetal o prematuridad en el 17-40%, infección
(Su et al., 2016). congénita incluida la hidropesía fetal no inmunitaria en el 10-30% y
Durante la era previa a la penicilina de los años treinta y cuarenta, muerte en el 10-23% (Gomez et al., 2013). Estimar la carga global de
60-80 recién nacidos y niños acudían a la clínica de sífilis congénita sífilis congénita se ve dificultado por la elevada prevalencia de infec-
del Harriet Lane Home (Baltimore, MD) cada semana en busca de ción por el VIH, ya que la sífilis es un factor de riesgo conocido de
tratamiento con arsénico. Muchos más se perdieron para el seguimiento adquisición del VIH.
antes de completar su ciclo de 2-3 años de tratamiento. Era inusual des-
cubrir menos de tres o cuatro casos nuevos en el departamento general
de consultas en el curso de 1 semana. Después, la frecuencia de sífilis Patogenia, presentación clínica
congénita declinó durante varias décadas, solo para aumentar de forma y evolución natural
espectacular a finales de los años ochenta y principios de los noventa.
Este incremento se vio alimentado por la epidemia de crack en la que El microorganismo causal de la sífilis es T. pallidum, una espiroqueta
las mujeres intercambiaban drogas por sexo con múltiples parejas flagelada muy móvil, fina y en forma de sacacorchos. T. pallidum puede
anónimas. Al mismo tiempo, en 1988, la definición de caso de sífilis invadir el compartimento fetal en cualquier momento durante la ges-
congénita para su comunicación a los CDC se amplió para incluir a tación, aunque el riesgo de infección fetal aumenta a medida que avanza
todos los niños nacidos vivos o muertos, independientemente de las el embarazo. Se han detectado espiroquetas en el tejido fetal de abortos

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 533

TABLA  Manifestaciones clínicas de la sífilis congénita hígado, el bazo, el páncreas, el intestino, el riñón, la piel, las mucosas
38.3 en el período neonatal de los labios, la nariz y el ano, los huesos y el cartílago, y el SNC. La
invasión del pulmón da lugar a la «neumonía alba» característica que
Manifestación Prevalencia (%) se ve con más frecuencia en los países en desarrollo.
Hepatomegalia con o sin esplenomegalia a
60-100
A nivel microscópico, las alteraciones tisulares consisten en una
fibrosis intersticial y una inflamación perivascular con infiltrado de
Cambios óseos radiográficos (periostitis; 75-100; 12 células plasmáticas y redondas, y se visualizan espiroquetas mediante
osteocondritis);a seudoparálisis de Parrot tinción argéntica o fluorescente. La formación de goma es infrecuente
en los recién nacidos, mientras que es frecuente la hematopoyesis
Linfoadenopatía 20-50
extramedular que afecta al hígado, el bazo, la dermis, los riñones y
Ictericia 50-70 otros órganos.
a La placenta de los recién nacidos con sífilis congénita es a menudo
Exantema 40
grande, gruesa y pálida. Entre sus características histopatológicas están
Hepatitis (aumento de concentraciones 40 el aumento de tamaño de las vellosidades, la vellositis aguda y la eri-
de transaminasas) troblastosis. La inflamación intensa del cordón umbilical da lugar a
un aspecto en «poste de barbero», donde las porciones edematosas
Anemia y/o trombocitopenia 20-50
tienen una zona en banda espiral de color rojizo y azulado con bandas
Insuficiencia respiratoria (neumonía) 34 intermedias de blanco calcáreo. A nivel histológico, el cordón umbilical
muestra focos parecidos a abscesos de necrosis dentro de la gelatina
Fiebre 10b
de Wharton y los vasos umbilicales. Hay que hacer un estudio his-
Pequeño para la edad gestacional 10 topatológico de la placenta y del cordón umbilical en todos los casos
de sospecha de sífilis.
Hidropesía no inmunitaria 5 Las anomalías clínicas, analíticas y radiográficas de la sífilis congé-
Rinitis, placa mucosa, condiloma ancho, síndrome Inusual (< 5) nita son una consecuencia de la infección activa por T. pallidum y de la
nefrótico, miocarditis, diarrea (malabsorción), respuesta inflamatoria resultante inducida por varios órganos y tejidos
pancreatitis, coriorretinitis, catarata corporales. La gravedad de estas manifestaciones es muy variable, y
puede ir desde una afectación abrumadora de múltiples órganos y sis-
Sistema nervioso central (leptomeningitis, parálisis de Inusual (< 5) temas corporales, como ocurre en la hidropesía fetal no inmunitaria,
nervios craneales, infarto cerebral, convulsiones,
a solo alteraciones analíticas o radiográficas. La mayoría de los recién
insuficiencia adenohipofisaria)
nacidos de madres con sífilis no tratada parecen normales y no tienen
a
Manifestación destacada.
signos clínicos ni analíticos de infección en el nacimiento, pero pueden
b
Más frecuente cuando la presentación se produce por encima de las 3 semanas de edad. mostrar manifestaciones de la enfermedad varios meses a años después
Datos tomados de Kollman TR, Dobson S. Syphilis. In: Remington JS, Klein JO, Wilson CV, si no se les trata. Se han descrito dos síndromes característicos de la
Nizet V, eds. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 7th ed. Philadelphia, enfermedad clínica. La sífilis congénita temprana se refiere a las manifes-
PA: Saunders; 2011:524-563; y Saloojee H, Velaphi S, Goga Y, et al. The prevention and taciones clínicas que aparecen en los primeros 2 años de vida, mientras
management of congenital syphilis: an overview and recommendations. Bull World Health
que las características que aparecen 2 años después, y habitualmente
Organ. 2004; 82:424–430.
en la pubertad se denominan sífilis congénita tardía.
Los signos y síntomas de la sífilis congénita temprana se resumen
en la tabla 38.3. La prematuridad y el bajo peso al nacer se observan
en el 10-40% de los recién nacidos (Saloojee et al., 2004). La hepatoes-
espontáneos ya en la novena y la décima semanas de gestación, y se plenomegalia es frecuente, con la hematopoyesis extramedular como
han recuperado del líquido amniótico a las 14 semanas de embarazo una observación destacada en el hígado y el bazo. Aproximadamente
mediante pruebas de infección en conejos. La transmisión vertical se un tercio de los recién nacidos tienen una hiperbilirrubinemia indirecta
relaciona directamente con el estadio materno de la sífilis, de modo y directa y un aumento de las concentraciones de transaminasas que
que la sífilis temprana da lugar a una cifra significativamente mayor pueden empeorar transitoriamente tras el inicio del tratamiento con
de transmisión que la infección latente. Ingraham (1950) publicó penicilina. Las alteraciones hepáticas pueden tardar meses en resolverse,
que, entre 251 mujeres con sífilis de menos de 4 años de duración, el 41% pero pocas veces conducen a la cirrosis. Aparece una linfoadenopatía
de sus recién nacidos nacieron vivos y tenían sífilis congénita, el generalizada en torno al 20% de los recién nacidos, con un aumento de
25% nacieron muertos, el 14% murieron en el período neonatal, el 21% tamaño característico de los ganglios epitrocleares. La anemia secunda­
tuvieron un bajo peso al nacer, pero ningún signo de sífilis, y el ria a la hemólisis o la infección de la médula ósea con supresión
18% fueron recién nacidos a término normales. Por el contrario, solo hema­topoyética puede ser grave (Nolt et al., 2002). Con frecuencia
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

el 2% de los recién nacidos de madres con una enfermedad latente aparecen trombocitopenia con petequias y púrpura, y puede ser la única
tardía tuvieron sífilis congénita. Fiumara et al. (1952) publicaron manifestación de la infección congénita. Otras manifestaciones menos
que la sífilis primaria o secundaria materna sin tratar da lugar a un frecuentes son las observaciones oculares (coriorretinitis, cataratas,
50% de recién nacidos con sífilis congénita, mientras que el otro 50% glaucoma y uveítis), la neumonitis, la neumonía alba, el síndrome
eran niños que nacían muertos, prematuros o morían en el período nefrótico, la miocarditis, la pancreatitis, y la inflamación y fibrosis del
neonatal. Con la infección temprana y latente tardía, el 40 y el 10% de tubo digestivo, que conducen a la malabsorción y la diarrea.
los recién nacidos, respectivamente, tenían sífilis congénita (Fiumara Aparecen lesiones mucocutáneas en el 40-60% de los recién nacidos
et al., 1952). Estos datos se vieron apoyados por un estudio en el que afectados. El exantema de la sífilis congénita suele ser oval y maculo-
las madres con infección primaria, secundaria, latente temprana y papular, pero adquiere un color cobrizo con descamación (fig. 38.2),
tardía tenían cifras de transmisión del 29, el 59, el 50 y el 13%, res- sobre todo en las palmas y las plantas. Puede surgir una erupción
pectivamente (Wendel, 1988). vesiculoampollosa característica conocida como pénfigo sifilítico con
Debido a que T. pallidum entra en el torrente sanguíneo fetal de eritema, ampollas y costras y arrugas finales. También puede verse
forma directa, se salta el estadio primario de infección por completo. afectada la unión mucocutánea, con unos labios exudativos, engrosados
No hay chancro ni linfoadenopatía local. En cambio, hay una propa- y rugosos. Fisuras radiales pueden atravesar la zona del borde de los
gación hematógena amplia a todos los órganos y tejidos, incluidos el labios y son el inicio de cicatrices radiantes llamadas ragadías, que

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534 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 38.3  Radiografía que muestra el «tallo de apio» y el ensan-


• Figura 38.2  Sífilis congénita con descamación en la mano. (Tomado chamiento de las metáfisis de los huesos largos característicos que
de American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. se encuentran en la sífilis congénita no tratada. (Tomado de American
Syphilis: clinical manifestations images. In: Red Book Online Visual Library. Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Syphilis: ­clinical
Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2015. Disponible en manifestations images. In: Red Book Online Visual Library. Elk Grove
http://redbook.solutions.aap.org/chapter.aspx?resultClick=1&bookID=14 Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2015. Disponible en http://
84&sectionID=88187246#91040951.) redbook.solutions.aap.org/chapter.aspx?re sultClick=1&bookID=1484&-
sectionID=88187246#91040949.)

se observan en la sífilis congénita tardía. Pocas veces aparecen placas convulsiones, la leptomeningitis, las parálisis de los nervios craneales, la
mucosas en los labios, la lengua y el paladar, así como placas blancas, hidrocefalia, el infarto cerebral y la disfunción de la glándula hipófisis
planas, húmedas y elevadas conocidas como condilomas planos en las con hipoglucemia y diabetes insípida.
zonas perioral y perianal. Las manifestaciones clínicas o estigmas de la sífilis congénita tardía
La rinitis («moqueo»), una rinorrea acuosa que puede hacerse se deben a la inflamación persistente o cicatriz asociadas a la sífilis
espesa, purulenta y teñirse de sangre, apareció en casi dos tercios de congénita y se evitan con el tratamiento durante la gestación o en
los pacientes descritos en los primeros artículos médicos, pero ahora los primeros 3 meses de vida. Los recién nacidos con sífilis congénita
es menos frecuente (Ingall et al., 2006). La secreción nasal y el líquido tardía no son infecciosos. Las manifestaciones tardías son los estigmas
vesicular contienen grandes concentraciones de espiroquetas y son dentales, como los dientes de Hutchinson, donde los incisivos centrales
muy infecciosos. superiores permanentes son pequeños, están muy separados, tienen
Las radiografías óseas muestran una osteocondritis y periostitis forma de barril y están mellados, y los molares de mora, donde el
características en el 60-80% de los recién nacidos con signos clínicos de primer molar inferior tiene muchas pequeñas cúspides en lugar de las
sífilis congénita y un 20% de los recién nacidos con infección congénita cuatro habituales. La osteocondritis que afecta a la cápsula ótica puede
de buen aspecto (fig. 38.3). Estas anomalías tienden a afectar a los llevar a una degeneración coclear y a adherencias fibrosas que dan lugar
huesos largos (tibia, húmero, fémur), las costillas y el cráneo, y suelen a una sordera del octavo par craneal, en la que el tratamiento corticoes-
ser simétricas, y las extremidades inferiores se afectan con más frecuen- teroide puede ser beneficioso. Entre las manifestaciones oculares tardías
cia que las superiores. Pocas veces estas lesiones óseas son dolorosas y están la uveítis y la queratitis intersticial. La constelación de queratitis
dan lugar a una fractura subepifisaria y una luxación epifisaria con intersticial, sordera del octavo par craneal y dientes de Hutchinson se
seudoparálisis de la extremidad afectada (seudoparálisis de Parrot). La conoce como tríada de Hutchinson.
osteocondritis afecta a la metáfisis y se visualiza en las radiografías de La secuela de la periostitis del cráneo es el abombamiento frontal,
los huesos largos aproximadamente 5 semanas después de la infección la de la tibia es la cresta tibial en sable y la de la clavícula es el signo de
fetal. Hay una desmineralización metafisaria con una banda radio- Higouménaki con engrosamiento esternoclavicular. Las articulacio-
transparente que representa una zona de osteoporosis por debajo de nes de Clutton, o sinovitis indolora e hidrartrosis, son inusuales. Las
una banda radiodensa inferior a la placa epifisaria, que es una zona secuelas de la rinitis sifilítica son las ragadías y un maxilar corto con un
ensanchada y realzada de calcificación provisional. Desde un punto de arco palatino corto. Si la inflamación de la mucosa nasal se extiende
vista radiográfico, esto da lugar al clásico aspecto de dientes de sierra hasta el cartílago y el hueso subyacentes, se produce una perforación
transversos de la metáfisis, cuyos bordes se hacen serrados, mellados del paladar y del tabique nasal, lo que da lugar a una «nariz en silla de
e irregulares. La desmineralización y destrucción óseas bilaterales de montar». Las secuelas de la infección del SNC son el retraso mental,
las zonas proximales y mediales de las metáfisis tibiales se denominan la hidrocefalia, las convulsiones, las parálisis de los nervios craneales,
signo de Wimberger. La periostitis necesita 16 semanas de demostración y la parálisis y la atrofia del nervio óptico (Fiumara y Lessell, 1970;
radiográfica y consiste en múltiples capas de formación ósea perióstica Brosco et al., 2006).
nueva en respuesta a la inflamación diafisaria. Después de varios meses
se produce la curación completa de los huesos afectados, incluso sin Diagnóstico
tratamiento antibiótico.
La invasión del SNC por T. pallidum se produce en alrededor del El diagnóstico de la sífilis congénita se establece mediante la observa-
50% de los recién nacidos con signos clínicos, analíticos o radiográficos ción de las espiroquetas en los líquidos o tejidos corporales y lo sugieren
de sífilis congénita. No obstante, los signos clínicos de afectación del los resultados de la prueba serológica. T. pallidum puede identificarse
SNC son inusuales en el período neonatal, pero pueden aparecer más con microscopia de campo oscuro, pruebas de PCR y tinción con
tarde si no se identifican y tratan los recién nacidos infectados (Nolt anticuerpos fluorescentes o argéntica de las lesiones mucocutáneas, la
et al., 2002). Tales manifestaciones son las fontanelas abombadas, las secreción nasal, el líquido vesicular, el líquido amniótico, la placenta,

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 535

el cordón umbilical o el tejido obtenido en la necropsia. Su diagnós- madre o un resultado positivo del campo oscuro o de la prueba de
tico, no obstante, sigue siendo difícil, dado que T. pallidum no puede anticuerpos fluorescentes, o una PCR positiva de las lesiones o los
cultivarse en medios artificiales, y muchos recién nacidos infectados líquidos corporales, hay que realizar un hemograma completo y un
carecen de signos clínicos, analíticos y radiográficos de la enfermedad. recuento de plaquetas, así como un estudio en el LCR del número de
Además, el diagnóstico solo puede inferirse, dado que se transfieren células, el contenido proteínico y la prueba de VDRL. En función del
anticuerpos IgG treponémicos y no treponémicos maternos a través de contexto clínico hay que realizar otras pruebas, como radiografías óseas
la placenta al feto, lo que complica la interpretación de los resultados torácicas, pruebas de función hepática, ecografía craneal, exploración
positivos de la prueba serológica en los recién nacidos. El diagnóstico oftalmológica y evaluación de la respuesta auditiva del tronco ence-
de sífilis congénita se apoya en el valor cuantitativo de anticuerpos no fálico. Se considera que estos recién nacidos tienen una enfermedad
treponémicos en el suero del niño que es al menos cuatro veces mayor demostrada o muy probable. Dado que es probable la espiroquetemia
que el de la madre. La falta de tal observación no excluye, no obstante, con invasión del SNC, es beneficioso establecer las anomalías del SNC
un diagnóstico de sífilis congénita. de cara al seguimiento.
Las pruebas serológicas de la sífilis se clasifican en pruebas no tre- En recién nacidos con buen aspecto y una exploración física nor-
ponémicas y treponémicas. Las pruebas no treponémicas son la prueba mal y con un valor serológico cuantitativo no treponémico igual o
Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) y la prueba de la reagina menor a cuatro veces el valor materno, la evaluación y tratamiento
plasmática rápida. Debe realizarse la misma prueba no treponémica a la adicionales dependen de los antecedentes maternos de tratamiento
madre y al recién nacido, de modo que puedan hacerse comparaciones (v. fig. 38.4). Si la madre tiene una sífilis sin tratar o el tratamiento no se
precisas. Las pruebas serológicas deben hacerse en el recién nacido ha registrado o es inadecuado (< 4 semanas antes del parto o con un
con el suero y no con la sangre del cordón umbilical, dado que se han régimen sin penicilina G), debe realizarse una evaluación completa
descrito falsos resultados positivos secundarios a una contaminación que consista en un análisis del LCR, radiografías de los huesos largos,
de la muestra con sangre materna o gelatina de Wharton. También y un hemograma completo y un recuento de plaquetas para guiar el
pueden producirse falsos resultados negativos cuando el valor materno tratamiento óptimo. Las observaciones de la evaluación deben ser
no treponémico es de baja dilución (Rawstron y Bromberg, 1991). La completamente normales si se va a tratar al niño con una sola dosis
medida de las concentraciones de IgM total en el cordón umbilical intramuscular de penicilina G benzatina. En casi ninguno de estos
y el uso de ELISA con IgM treponémicos y de la prueba de IgM de recién nacidos habrá una invasión del SNC por T. pallidum si su
adsorción de anticuerpo treponémico fluorescente no ha resultado útil evaluación completa es normal. De manera alternativa, no es necesaria
en el diagnóstico de la sífilis congénita y no se recomienda (Herremans una evaluación completa si se administran 10 días de tratamiento
et al., 2010). parenteral con penicilina.
Las pruebas treponémicas son la prueba de aglutinación de partícu-
las de T. pallidum, la prueba de adsorción de anticuerpo treponémico Tratamiento
fluorescente, el enzimoinmunoanálisis (EIA) treponémico y el inmuno­
análisis quimioluminiscente (CIA). Estas pruebas treponémicas se usan La penicilina G es el único antibiótico conocido eficaz para prevenir
para confirmar el diagnóstico de sífilis. la transmisión vertical de la sífilis y para tratar la infección fetal y
El diagnóstico de neurosífilis congénita es difícil de establecer, congénita por la sífilis. Las mujeres embarazadas con sífilis deben recibir
porque la infección treponémica del SNC solo se infiere a partir de un régimen de penicilina apropiado para el estadio de la infección, y, si
anomalías del LCR como la prueba del VDRL positiva, la pleocitosis se omite cualquier dosis del tratamiento para una sífilis latente, hay que
(más de 18-25 leucocitos/µl) y la elevación del contenido proteínico repetir todo el ciclo completo de tratamiento (tabla 38.4). Las mujeres
(> 150 mg/dl; > 170 mg/dl si el niño es prematuro). No obstante, embarazadas que tienen antecedentes de alergia a la penicilina deben ser
una prueba de VDRL en el LCR positiva en los recién nacidos puede desensibilizadas y tratadas con penicilina (Centers for Disease Control
deberse a la transferencia pasiva de anticuerpos IgG no treponémicos and Prevention, 2015b).
desde el suero al LCR. Mediante la inoculación de LCR en testículos La decisión de tratar a un recién nacido de sífilis congénita se basa en
de conejo, con la resultante infección sifilítica del conejo, Michelow la presentación clínica, los resultados de las pruebas serológicas previas y
et al. (2002) encontraron que la invasión del SNC por T. pallidum el tratamiento de la madre, y en los resultados de las pruebas serológicas
ocurre en el 41% de los recién nacidos con anomalías clínicas, analí- del recién nacido y de la madre en el momento del parto (tabla 38.5;
ticas o radiográficas de sífilis congénita y en el 60% de los que tenían v. fig. 38.4). Los recién nacidos con una enfermedad demostrada o
observaciones anómalas en la exploración física compatibles con un muy probable, o que tienen una exploración física normal, pero las
diagnóstico de sífilis congénita. La sensibilidad y la especificidad de observaciones de su evaluación son anómalas o su evaluación es incom-
una prueba de VDRL positiva en el LCR, la pleocitosis y la elevación pleta, deben tratarse con penicilina G cristalina acuosa (50.000 U/kg
del contenido proteínico fueron del 53 y el 90%, el 38 y el 88% y el i.v. cada 12 h durante la primera semana tras el nacimiento, seguidas
56 y el 78%, respectivamente (Sanchez et al., 1993). Por lo tanto, si de cada 8 h pasados los 7 días de edad) o penicilina G procaína acuosa
la evaluación clínica, analítica o radiográfica apoya un diagnóstico de (50.000 U/kg i.m. una vez al día) durante 10 días. Si se ha omitido
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sífilis congénita, entonces se aconseja un tratamiento eficaz contra la más de 1 día de tratamiento, hay que volver a empezar todo el ciclo. No
afectación del SNC. tenemos datos suficientes respecto al uso de otros antibióticos (p. ej.,
En la figura 38.4 se presenta un abordaje práctico para la evaluación ampicilina). Cuando sea posible, se prefiere un ciclo completo de 10
y el tratamiento de los recién nacidos de madres con un resultado días de penicilina, incluso aunque se haya administrado ampicilina al
positivo en la prueba serológica de la sífilis. A todas las mujeres principio por una posible sepsis.
embarazadas y a sus parejas sexuales con sífilis se les debe estudiar en Los recién nacidos con una exploración física, estudio del LCR,
busca de una coinfección por el VIH, aunque los recién nacidos de hemograma completo y recuentos de plaquetas y radiografías de los
madres coinfectadas por sífilis y el VIH no requieren una evaluación, huesos largos normales pueden tratarse con una sola inyección intra-
tratamiento ni seguimiento diferentes. A los recién nacidos de madres muscular de penicilina G benzatina en una dosis de 50.000 U/kg. Si
con resultados positivos en la prueba serológica de sífilis se les debe el riesgo de infección en estos recién nacidos es sustancial y no puede
realizar una prueba cuantitativa no treponémica en el suero, y se les asegurarse un seguimiento adecuado, los CDC y la American Academy
debe examinar cuidadosamente en busca de signos físicos de sífilis of Pediatrics recomiendan el ciclo de 10 días de penicilina acuosa o
congénita. En los recién nacidos con alteraciones en la exploración procaína, independientemente de los resultados del LCR y analíticos.
física compatibles con una sífilis congénita, un valor cuantitativo Se ha descrito fracasos de la inyección única de penicilina G benzatina
en el suero no treponémico cuatro veces o más que el valor de la en el tratamiento de la sífilis congénita. La causa de los fracasos se ha

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536 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 38.4  Algoritmo para la evaluación y el tratamiento de los recién nacidos de madres con
resultados positivos en la prueba serológica de la sífilis. CIA, inmunoanálisis quimioluminiscente;
EIA, enzimoinmunoanálisis; FTA-ABS, adsorción de anticuerpos treponémicos fluorescente; i.m., intramus­
cular; i.v., intravenosa; LCR, líquido cefalorraquídeo; RPR, reagina plasmática rápida; TP, Treponema
pallidum; TP-PA, aglutinación de partículas de Treponema pallidum; VDRL, Venereal Disease Research
Laboratory; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 537

TABLA
38.4  Tratamiento recomendado de la sífilis durante el embarazo

Estadio de la sífilisa Fármaco (penicilina)b Vía Dosis/posología


c
Primaria y secundaria Penicilina G benzatina i.m. 2,4 millones de unidades en una sola dosis
Latente temprana (≤ 1 año de duración) Penicilina G benzatinac i.m. 2,4 millones de unidades en una sola dosis

Latente tardía (> 1 año de duración) o Penicilina G benzatina i.m. 2,4 millones de unidades semanales × 3
sífilis latente de duración indeterminada
Neurosífilis y sífilis ocular Penicilina G acuosa i.v. 3-4 millones de unidades cada 4 h o infusión continua durante
o 10-14 díasd
Penicilina G procaína i.m. 2,4 millones de unidades una vez al día i.m.
más más
Probenecida 500 mg por vía oral cuatro veces al día, ambas durante 10-14 díasd
a
A las personas con una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que tienen sífilis se las debe tratar como a las que no tienen tal infección.
b
A las mujeres embarazadas que tienen antecedentes de alergia a la penicilina se las debe desensibilizar y tratar con penicilina.
c
En las mujeres que tienen una sífilis primaria, secundaria o latente temprana puede administrarse una segunda dosis de penicilina G benzatina (2,4 millones de unidades i.m.) 1 semana después de la
primera dosis.
d
Puede considerarse penicilina G benzatina, 2,4 millones de unidades i.m. una vez a la semana hasta durante 3 semanas, después de completar 10-14 días de tratamiento i.v.
i.m., intramuscular; i.v., intravenosa.
Tomado de Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines. http://www.cdc.gov/std/tg2015/congenital.htm.

TABLA
38.5  Tratamiento recomendado del recién nacido (≤ 28 días de vida) con sífilis

Recién nacido Estadio/tratamiento materno Evaluación Régimen antibiótico


Enfermedad demostrada o muy Cualquiera o ninguno Análisis de LCR: prueba VDRL, Penicilina G cristalina acuosa,
probable: observaciones anómalas en recuento celular y proteínas; 50.000 U/kg i.v. cada 12 h
la exploración física, u observaciones o hemograma y recuento de (≤ 1 semana de vida) y cada
anómalas en la evaluación,a o valores plaquetas; u otras pruebas 8 h después durante 10 días o
no treponémicos en suero ≥ 4 veces según indicación clínica (p. ej., penicilina G procaína, 50.000
los valores maternos, o visualización radiografías de huesos largos, U/kg por dosis i.m. durante
de espiroquetas o detección de ADN pruebas de función hepática, 10 días
de Treponema pallidum por PCR en exploración oftalmológica,
muestra clínica evaluación de la audición,
pruebas de imagen neurológicas)
Posible sífilis congénita: exploración Cualquier estadio de infección y la Análisis del LCR (prueba VDRL, Si los resultados de la evaluación
física normal o valores no madre no fue tratada, se la trató recuento celular y proteínas), completa son normales:b
treponémicos en suero ≤ 4 veces los inadecuadamente o no tiene y hemograma y recuento de penicilina G benzatina, 50.000
valores maternos ningún tratamiento registrado, plaquetas, y radiografías de U/kg i.m una vez, o penicilina
o tratada con eritromicina u huesos largos G cristalina acuosa, 50.000 U/
otro régimen diferente a la kg i.v. cada 12 h (≤ 1 semana
penicilina, o recibió tratamiento de vida) y después cada 8 h
adecuado, pero ≤ 4 semanas durante 10 días, o penicilina
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antes del parto G procaína, 50.000 U/kg por


dosis i.m. durante 10 días
Sífilis congénita menos probable: Se trató a la madre durante el Ninguna Penicilina G benzatina, 50.000
exploración física normal, o valores embarazo, el tratamiento fue unidades/kg i.m. una vez
no treponémicos en suero ≤ 4 veces adecuado para el estadio de la
los valores maternos, o sin signos de infección y el tratamiento se
reinfección administró > 4 semanas antes
del parto
a
Hemograma completo, recuento de plaquetas, análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), radiografías óseas.
b
Si no se realizó una evaluación completa, el recién nacido debe recibir tratamiento con penicilina durante 10 días.
i.m., intramuscular; i.v., intravenosa; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; VDRL, Venereal Disease Research Laboratory.
Tomado de Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines. http://www.cdc.gov/std/tg2015/congenital.htm.

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538 PA RT E I X Inmunología e infecciones

atribuido a la incapacidad de la penicilina de penetrar adecuadamente más las pruebas de anticuerpos treponémicos (es decir, EIA o CIA) en
en ciertos lugares, como el humor acuoso y el SNC, y de conseguir muchos laboratorios como medida de recorte de costes para el cribado
concentraciones treponemicidas en ellos. de mujeres embarazadas (cribado en secuencia inversa). Si se usa un
Los recién nacidos normales de madres tratadas adecuadamente EIA treponémico o un CIA como cribado de la sífilis antes del parto y
durante el embarazo y más de 4 semanas antes del parto deben conside- el resultado es positivo, debe realizarse entonces una prueba no trepo-
rarse un «contacto estrecho» y recibir una sola inyección intramuscular némica cuantitativa (prueba de la reagina plasmática rápida o VDRL).
de penicilina G benzatina (50.000 U/kg), aunque no se necesita ni Si el resultado de la prueba no treponémica es positivo, entonces se
recomienda ninguna evaluación. De forma análoga, los recién nacidos hace un diagnóstico de sífilis pasada o presente, y el tratamiento de
normales que tienen un resultado negativo en la prueba no treponémica la madre y del recién nacido debe ser como se expuso anteriormente.
en el suero, pero que han nacido de madres con una sífilis no tratada No obstante, si el resultado de la prueba no treponémica es negativo,
o mal tratada, pueden recibir una sola dosis de penicilina G benzatina entonces los resultados se consideran discrepantes y hay que hacer una
i.m. sin ninguna evaluación, un escenario cada vez más frecuente con segunda prueba treponémica (se prefiere la prueba de aglutinación de
el uso de pruebas treponémicas como el EIA o el CIA para el cribado partícula de T. pallidum), preferiblemente con la misma muestra. Si la
de la sífilis (cribado «en secuencia inversa»). segunda prueba treponémica es positiva, se confirma una sífilis actual o
Durante los tiempos de escasez de la penicilina en que no se dis- pasada. En las mujeres con antecedentes de una sífilis bien tratada, no
pone de estos preparados, puede considerarse un ciclo de 10 días de es necesario ningún tratamiento adicional. Las mujeres sin antecedentes
ceftriaxona con un seguimiento clínico y serológico atento, incluida la de tratamiento deben estadificarse y tratarse de acuerdo con ello con
evaluación repetida mediante PCR (Centers for Disease Control and la recomendación de un régimen de penicilina. Si la segunda prueba
Prevention, 2015b). Son necesarias nuevas investigaciones para evaluar treponémica es negativa, entonces es probable que un resultado positivo
si otros antibióticos como la ampicilina pueden tratar eficazmente la del EIA/CIA represente un falso resultado positivo. El tratamiento de
afectación del SNC. estos recién nacidos se muestra en la figura 38.4. A los recién nacidos
En las 24 h siguientes al inicio del tratamiento con penicilina, con sospecha de sífilis congénita o demostrada se les puede tratar solo
un pequeño porcentaje de recién nacidos tratados de sífilis congéni- con las precauciones estándar. Si hay lesiones cutáneas o mucosas,
ta pueden sufrir una reacción de Jarisch-Herxheimer, una respues- deben usarse también guantes hasta que se hayan completado 24 h
ta inflamatoria aguda causada probablemente por la muerte rápida de tratamiento.
de las espiroquetas. Se caracteriza por fiebre, taquipnea, taquicardia, Todos los casos de sífilis deben comunicarse al departamento local
hipotensión, acentuación de las lesiones cutáneas o incluso la muerte de salud pública, que investigará a los contactos e identificará ambien-
debida a un colapso cardiovascular. El tratamiento es de apoyo. tes y poblaciones nucleares. La repercusión sobre la salud pública de
la sífilis en el embarazo y la infancia sigue siendo sustancial, y solo
mediante unos servicios sanitarios prenatales óptimos se eliminará la
Seguimiento transmisión de la madre al niño de la sífilis.
En los recién nacidos con resultados positivos en las pruebas seroló-
gicas hay que realizar pruebas cuantitativas seriadas no treponémicas Paludismo congénito
cada 2-3 meses hasta que los resultados se vuelvan negativos. En los
recién nacidos con sífilis congénita, los valores de las pruebas seroló- Epidemiología
gicas no treponémicas deben disminuir cuatro veces, y los resultados
El paludismo es una enfermedad parasitaria de proporción epidémica.
de la prueba deben volverse negativas en los 6-12 meses siguientes
Se han estimado 214 millones de casos nuevos de paludismo, con
a un tratamiento adecuado. Los recién nacidos no infectados suelen
438.000 muertes solo en 2015 (World Health Organization, 2015d).
hacerse seronegativos a los 6 meses de edad. Los recién nacidos con
La mayor carga morbosa se produce en África (88%), y Asia (10%)
valores bajos estables y persistentes de las pruebas no treponémicas
y las zonas orientales mediterráneas (2%) también están afectadas.
pasado 1 año de edad pueden necesitar un nuevo tratamiento. Un
En zonas de elevada transmisión, las muertes se concentran en gran
resultado positivo en una prueba treponémica pasados los 18 meses
medida en los niños de corta edad y en las mujeres embarazadas. En
de edad cuando el recién nacido ha perdido los anticuerpos IgG
el África subsahariana, el paludismo es responsable del 10% de las
maternos confirma el diagnóstico de sífilis congénita. Los recién
muertes infantiles. El paludismo se debe a cuatro especies de Plas-
nacidos con observaciones anómalas en el LCR deben someterse a
modium: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale
una nueva punción lumbar 6 meses después del tratamiento. Una
y Plasmodium malariae. De ellas, P. falciparum es la principal causa de
prueba de VDRL positiva en el LCR o un contenido proteínico o
morbilidad y muerte. Los seres humanos suelen adquirir la infección
un recuento celular alterados en ese momento es una indicación para
a través de la picadura de un mosquito del género Anopheles. La trans-
volver a tratar.
misión también puede producirse a través de transfusiones sanguíneas
o de forma vertical desde la madre al feto, lo que provoca un paludismo
Prevención congénito (fig. 38.5).
El paludismo congénito se produce en todas las especies del género
La sífilis congénita se previene eficazmente mediante un cribado sero- Plasmodium. Entre los 107 casos de paludismo congénito publicados
lógico prenatal de las madres y el tratamiento con penicilina de las en 1950 (la mayoría de África), el 64% se debieron a P. falciparum;
mujeres infectadas, sus parejas sexuales y sus recién nacidos (US Preven- el 32%, a P. vivax, y el 2%, a P. malariae (Covell, 1950). Aunque
tive Services Task Force, 2009). En todas las mujeres embarazadas hay P. falciparum sigue siendo el microorganismo predominante en el África
que realizar una prueba serológica de la sífilis durante la primera visita subsahariana, P. vivax puede ser responsable de una proporción mayor
prenatal en el primer trimestre, y la prueba debe repetirse a las 28-32 de casos en Asia. Entre los 27 casos publicados en Tailandia entre 1981
semanas de gestación y en el parto en las zonas con una incidencia y 2005, el 82% se debieron a P. vivax (Wiwanitkit, 2006). P. malariae
alta de sífilis. Las pruebas de cribado serológicas deben realizarse a es con menos frecuencia su causa, con menos de 10 casos publicados en
las madres y no a los recién nacidos, porque el niño puede tener un todo el mundo desde 1950 (de Pontual et al., 2006). En China, P. vivax
resultado serológico negativo, pero el de la madre ser positivo en un es responsable de la mayoría (92,5%) de los 107 casos de paludismo
grado bajo. congénito publicados (Tao et al., 2014). Se ha descrito la infección
Aunque se han recomendado las pruebas de anticuerpos no tre- concurrente por P. malariae y P. vivax (MacLeod et al., 1982). En
ponémicas como cribado de la sífilis antes del parto, cada vez se usan EE. UU., la especie predominante de Plasmodium causante del paludismo

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 539

• Figura 38.5  Número de casos de paludismo congénito comunicados al National Malaria Surveillance
System por año, 1966-2005. (Tomado de Lesko CR, Arguin PM, Newman RD. Congenital malaria in the
United States: a review of cases from 1966 to 2005. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161:1062–1067.)

congénito refleja los países de origen de las madres. En la revisión de las poblaciones no inmunes (es decir, europeos que residen o visitan
Hulbert (1992) de 49 casos de 1950-1991, el 82% de las infecciones zonas endémicas) es aproximadamente del 7%. En otras estimacio-
se debieron a P. vivax. En la revisión actualizada en EE. UU. reflejo nes realizadas antes de los años setenta, la prevalencia de paludismo
del período 1966-2005, la especie infectante predominante siguió congénito, definido como una parasitemia detectada en los primeros
siendo P. vivax (81%), aunque estaban representadas las cuatro especies 7 días de vida, se estimó en el 0,3% (16 de 5.324 nacimientos) entre
(Lesko et al., 2007). las madres inmunes. Informes posteriores apoyaron la baja frecuencia
Las verdaderas cifras de paludismo congénito publicadas en la observada de paludismo congénito, definido como una parasitemia en
literatura médica difieren dependiendo del período descrito, el método el cordón umbilical o una parasitemia en las primeras 24 h de vida,
de comunicación y la definición clínica. El paludismo congénito entre las poblaciones indígenas (Bruce-Chwatt, 1952; Cannon, 1958;
se define habitualmente como la presencia de parásitos del género Williams y McFarlane, 1970; McGregor, 1984). Estas observaciones
Plasmodium en la sangre periférica durante los primeros 7 días de han sido citadas repetidamente en la literatura médica para apoyar
vida cuando la transmisión se produce desde la madre por trans- la idea de que el paludismo congénito es una entidad infrecuente en
ferencia placentaria (Covell, 1950; Moran y Couper, 1999; Menendez las zonas endémicas a pesar de la elevada prevalencia de paludismo
y Mayor, 2007; Uneke, 2007a; Sotimehin et al., 2008). (Hay una materno y placentario.
distinción importante en que los parásitos se identifican en la sangre En las últimas décadas, no obstante, más estudios en profundidad
periférica del recién nacido y no en la sangre del cordón umbilical ni del paludismo congénito han señalado que es mucho más frecuente
la placenta. Aunque algunos han propuesto usar la sangre del cordón de lo que inicialmente se comunicó, ya que las cifras en zonas endé-
umbilical como alternativa a la sangre periférica, esto no representa micas y no endémicas va del 0,2 al 47% (Obiajunwa et al., 2005;
una infección activa, como se expondrá más adelante en este capítulo.) Desai et al., 2007; Menendez y Mayor, 2007; Enweronu-Laryea
Por el contrario, el paludismo neonatal se define como la presencia et al., 2013). Muchos han sugerido que la baja prevalencia comu-
de parásitos del género Plasmodium en la sangre periférica entre los nicada antes de paludismo congénito se debía probablemente a un
7 y 30 días de vida, y la transmisión a través del mosquito es la causa reconocimiento inadecuado y a una comunicación inferior a la real
más probable. Estas definiciones son más aplicables en zonas de ele- (Akindele et al., 1993; Ibhanesebhor, 1995; Fischer, 1997; Obia-
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vada transmisión del paludismo, donde, entre los lactantes de mayor junwa et al., 2005; Falade et al., 2007; Menendez y Mayor, 2007;
edad, sería difícil distinguir la enfermedad congénita de la adquirida a Uneke, 2007b; Enweronu-Laryea et al., 2013). En Zambia, durante
través del mosquito. (Esto se ha indicado a partir de las observaciones una estación de transmisión intensa del paludismo, la incidencia
obtenidas en Malaui, donde aproximadamente el 50% de los recién de paludismo congénito fue del 4-15% (Nyirjesy et al., 1993). El
nacidos con parasitemia en la sangre del cordón umbilical estaban paludismo congénito, definido por una parasitemia neonatal, se
infectados por parásitos de un genotipo diferente al de los parásitos detectó en el 15,3 y el 17,4% de los recién nacidos en dos lugares
que infectaban a sus madres en el momento del parto; Fischer, 2003.) de Nigeria (Mukhtar et al., 2006; Runsewe-Abiodun et al., 2006).
Fuera de las zonas endémicas, donde puede excluirse razonablemente El aparente incremento de la frecuencia de paludismo congénito se
la transmisión posnatal, a menudo la enfermedad clínica no se produce ha atribuido a la creciente resistencia de P. falciparum a los fármacos
hasta la primera semana de vida, y los criterios específicos de cada antipalúdicos, lo que incrementa la parasitemia materna y la virulencia
edad no son útiles para el diagnóstico del paludismo congénito. Es del parásito, y reduce la transmisión de anticuerpos desde la madre al
probable que, debido al retraso en la presentación clínica, muchos recién nacido debido a la quimioprofilaxis administrada a las mujeres
casos de paludismo congénito en zonas endémicas sean clasificados embarazadas. Mientras tanto, un ensayo multicéntrico realizado en
erróneamente como adquiridos a partir de los mosquitos. Covell Nigeria mostró una prevalencia global del 5% (límites de 1,1-11,5%)
(1950) encontró que la prevalencia de paludismo congénito entre (Falade et al., 2007). La inconsistencia podría representar verdaderas

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540 PA RT E I X Inmunología e infecciones

diferencias ambientales con divergencias en los grados de inmunidad


materna. Está claro que el paludismo congénito puede darse en recién
nacidos asintomáticos, lo que puede hacer la comunicación de los
casos en la literatura médica aún más variable (Mukhtar et al., 2006;
Uneke, 2007a; Sotimehin et al., 2008).
El paludismo congénito en zonas no endémicas es inusual. En 1995
solo se habían comunicado 300 casos de paludismo congénito en la
literatura médica (Balatbat et al., 1995), en gran medida de fuera de
zonas endémicas de paludismo. En EE. UU., los casos de paludismo
congénito están bien demostrados, porque el país ha estado libre de la
enfermedad autóctona desde los años cincuenta. Desde 1950 a 1991
se han comunicado 49 casos de paludismo congénito en la literatura
médica (Hulbert, 1992), y se han comunicado más casos durante los
siguientes 15 años (Balatbat et al., 1995; Centers for Disease Control
and Prevention, 2002; Baspinar et al., 2006). Desde 1966 a 2005 se
han comunicado 81 casos de paludismo congénito al National Malaria
Surveillance System de los CDC (Gereige y Cimino, 1995; Starr y
Wheeler, 1998; Viraraghavan y Jantausch, 2000; Lesko et al., 2007).
Casi todos los casos ocurrieron en recién nacidos cuyas madres habían
nacido en el extranjero, lo que sugiere que el paludismo congénito es
sobre todo un problema de salud de inmigrantes recientes en lugar
de viajeros nacidos en EE. UU. que acuden a países con paludismo
endémico. Cuarenta y cuatro mujeres (54%) habían emigrado desde
Asia, 27 (33%) desde Sudamérica o América Central, y 7 (9%)
desde África. Hasta 1979 se comunicaron 1-2 casos todos los años
(Malviya y Shurin, 1984). Un aumento brusco a 16 casos en torno a 1981 • Figura 38.6  Edad en semanas al comienzo de los síntomas de los
(fig. 38.6) se correlacionó con un aumento del número total de casos recién nacidos con paludismo congénito comunicado, EE. UU., 1966-
de paludismo debido a una gran llegada de refugiados e inmigrantes 2005. (Tomado de Lesko CR, Arguin PM, Newman RD. Congenital malaria
desde el sudeste asiático, y 15 de los 16 recién nacidos habían nacido in the United States: a review of cases from 1966 to 2005. Arch Pediatr
de madres de esa región (Quinn et al., 1982). En 2013, los CDC Adolesc Med. 2007;161:1062–1067.)
comunicaron dos casos de paludismo congénito entre los 1.727 casos
publicados en EE. UU. (Cullen et al., 2016). La falta de familiaridad
con esta enfermedad en EE. UU. la convierte en un reto diagnóstico Las manifestaciones clínicas del paludismo por P. falciparum en
y terapéutico para los médicos, con retrasos en el diagnóstico que una mujer embarazada dependen en gran medida de su estado de
pueden conducir a una morbilidad y mortalidad significativas (Griffith inmunidad, que está determinado a su vez por la exposición anterior
et al., 2007). al paludismo. El propio embarazo suprime las porciones humoral y
celular del sistema inmunitario, lo que aumenta la predisposición al
paludismo grave. La alteración de las respuestas de los linfocitos T
Evolución natural, patogenia reduce el control sistémico de la infección y la capacidad de controlar
y presentación clínica las infecciones en el estadio hepático, lo que da lugar a la recaída en
algunas formas de paludismo por especies del género Plasmodium
Dos características clave desempeñan un papel crucial en la patogenia (McLean et al., 2015). Las mujeres primigrávidas tienen un riesgo
y la evolución natural del paludismo congénito: dos a cuatro veces mayor de paludismo placentario que las mujeres
1. Parasitemia materna y placentaria. multigrávidas (McGregor, 1984; Desai et al., 2007; Uneke, 2008), lo
2. Existencia de correlación entre la parasitemia en el cordón umbilical que podría deberse a concentraciones de anticuerpos frente a antígenos
y la parasitemia neonatal. específicos del género Plasmodium que parecen potenciarse en sucesivos
El propio embarazo aumenta el riesgo de paludismo grave, lo embarazos (McLean et al., 2015). En las mujeres embarazadas con
que da lugar a un detrimento materno-fetal. El paludismo también ninguna o poca inmunidad preexistente, como las mujeres de países
aumenta el riesgo de resultados adversos del embarazo, incluidos la no endémicos o viajeras a zonas endémicas de paludismo, la infección
prematuridad, el aborto y el nacimiento de fetos muertos. A pesar se asocia a un riesgo elevado de enfermedad grave, con una mortalidad
de esfuerzos sanitarios globales importantes, 28 millones de mujeres materna y perinatal significativas. Por el contrario, las mujeres que
embarazadas estaban en riesgo de paludismo en 2015 en todo el mundo residen en zonas de transmisión estable de paludismo suelen tener un
(World Health Organization, 2016). Está bien establecido que tanto nivel alto de inmunidad frente al paludismo. La infección puede ser con
la frecuencia de la enfermedad como la densidad de la parasitemia son frecuencia asintomática y, por lo tanto, no sospecharse ni detectarse,
mayores en las mujeres embarazadas que en las mujeres no embarazadas pero se asocia a la parasitación placentaria, con los consiguientes efectos
(Desai et al., 2007; Rogerson et al., 2007; Coll et al., 2008). Entre los sobre los resultados materno y fetal. La consecuencia más significativa
20 estudios realizados entre 1985 y 2000, la mediana de la prevalencia del paludismo asociado al embarazo es la anemia materna. Se calcu-
de paludismo materno (definido como una infección periférica o la que en el África subsahariana entre 200.000 y 500.000 mujeres
placentaria) fue del 28% (Steketee et al., 2001). Estudios más recientes embarazadas sufren anemia debido al paludismo y que hasta 10.000
en zonas endémicas en la última década han comunicado una variación muertes maternas relacionadas con la anemia son una consecuencia
geográfica significativa en la prevalencia de paludismo entre las mujeres de la parasitemia de P. falciparum (Uneke, 2008). El paludismo en el
embarazadas que va del 8,1 al 52% (Raimi y Kanu, 2010; Mutagonda embarazo también tiene efectos potencialmente devastadores sobre el
et al., 2016; Willilo et al., 2016). Por esta razón, se mantiene de forma feto y el recién nacido, incluidos el aborto espontáneo, el nacimiento
amplia que una de cada cuatro mujeres embarazadas en zonas de trans- de fetos muertos, el parto prematuro, la infección congénita y la muerte
misión estable en África tiene signos de paludismo en el momento neonatal (Fischer, 2003; Coll et al., 2008). En zonas de alta transmisión
del parto. en África, el riesgo de bajo peso al nacer se duplica aproximadamente si

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 541

las mujeres tienen paludismo placentario, y el mayor efecto se da en las Azimi, 1980; Hulbert, 1992; Lesko et al., 2007). La manifestación de
primigrávidas (Desai et al., 2007). El paludismo asociado al embarazo la enfermedad, aunque observada en ocasiones en las primeras horas del
se considera responsable del 30-35% de los recién nacidos con bajo nacimiento (Brandenburg y Kenny, 1982; Gereige y Cimino, 1995),
peso en el nacimiento y de 75.000-200.000 muertes infantiles cada suele retrasarse hasta que el niño tiene varias semanas. En la revisión
año (Coll et al., 2008). clásica de 49 recién nacidos con paludismo congénito publicada en
No se conocen bien el momento ni el mecanismo de transmisión de EE. UU. entre 1950 y 1992, la edad media de inicio de los síntomas
parásitos del género Plasmodium de la madre al feto. Entre los mecanis- fue de 5,5 semanas, y un 96% de los recién nacidos acudieron con
mos propuestos están la transfusión materna en la circulación fetal síntomas entre las 2 y 8 semanas de edad (Hulbert, 1992). Entre los
durante el embarazo o el parto o la penetración directa de eritrocitos casos comunicados a los CDC en 1966-2005 (Lesko et al., 2007), la
parasitados a través de las vellosidades coriónicas o de la separación mediana de edad de comienzo de los síntomas en 81 recién nacidos fue
prematura de la placenta. (No se sabe que se produzca la transmisión de 21,5 días en todas las especies combinadas (tabla 38.6). Los recién
del paludismo a través de la leche materna.) Los eritrocitos infectados nacidos infectados por P. malariae tenían una edad significativamente
por Plasmodium tienen la capacidad única de quedar secuestrados superior al comienzo de los síntomas (media de 53 días) que los infectados
en la placenta, lo que puede facilitar la transmisión al feto (Salanti por P. vivax o P. falciparum.
et al., 2003; Rogerson et al., 2007). La transmisión dentro del útero El intervalo prolongado entre el nacimiento y el comienzo de las
se apoya en la observación de parásitos del paludismo en los tejidos manifestaciones clínicas puede explicarse por la transmisión tardía
fetales en la necropsia (Centers for Disease Control and Prevention, en el embarazo o en el parto, de modo que son necesarios múltiples
1981), la parasitemia en la sangre del cordón umbilical (McGre- ciclos vitales eritrocíticos para producir una enfermedad clínica. Por
gor, 1984; Larkin y Thuma, 1991; Fischer, 1997) y el comienzo de otra parte, el retraso podría atribuirse a la presencia de anticuerpos
los signos clínicos del paludismo en las primeras horas del nacimiento antipalúdicos maternos adquiridos a través de la placenta. Cuando
(Covell, 1950; Brandenburg y Kenny, 1982; Gereige y Cimino, 1995). tales anticuerpos están presentes en suficientes concentraciones, como
La transmisión vertical del paludismo no tiene lugar probablemente en los recién nacidos de madres inmunes, la replicación del parásito
debido al paso transplacentario de parásitos exoeritrocíticos. Es más
probable que la transmisión ocurra por transfusión de eritrocitos
maternos parasitados a través de alguna brecha en la barrera placentaria TABLA  Frecuencia de síntomas, signos y hallazgos
que pueda ocurrir de forma prematura durante el embarazo o durante 38.6 analíticos en 81 recién nacidos con diagnóstico
el parto. de paludismo congénito (EE. UU., 1966-2005)
El destino del parásito del género Plasmodium no está claro después Síntomas, signos y hallazgos analíticos Recién nacidos*
de ser transmitido al feto. Reinhardt (1978) encontró parásitos en frotis
gruesos de sangre del cordón umbilical en el 22% de 19 recién nacidos Fiebre 70 (86%)
de mujeres en Costa de Marfil, pero los frotis de sangre periférica no Anemia 28 (36%)
mostraron parásitos en ninguno de los recién nacidos. De forma análo-
ga, el 4% de 1.009 recién nacidos de mujeres tanzanas tenían parásitos Esplenomegalia 25 (31%)
en la sangre del cordón umbilical, pero se detectó una parasitemia en
Hepatomegalia 16 (20%)
el frotis periférico solo en 2 de 11 recién nacidos (McGregor, 1984).
La parasitemia detectada poco después del nacimiento también podría Trombocitopenia 12 (15%)
resolverse sin evolucionar a una enfermedad clínica sintomática. La
Ictericia 11 (14%)
correlación entre la parasitemia materna, placentaria, en el cordón
umbilical y periférica se evaluó en 1.875 parejas de madres y niños en Irritabilidad 8 (10%)
Nigeria. Se obtuvieron frotis gruesos y finos en las 4 h siguientes al
nacimiento, y a los recién nacidos con un resultado positivo (cordón Anorexia 8 (10%)
umbilical o sangre periférica) se les repitió el estudio a los 2, 3 y 7 días Vómitos 8 (10%)
de vida. Se administró tratamiento a los que tenían síntomas o una
parasitemia persistente. La prevalencia global de paludismo congénito Tos 6 (7%)
fue del 5,1%, con la detección de una parasitemia en el 19% de los Diarrea 3 (4%)
recién nacidos de madres con parasitemia periférica, el 21% de los de
madres con paludismo placentario y el 45% de los que tenían Letargo 3 (4%)
resultados positivos en el frotis de la sangre del cordón umbilical. Se Hemólisis 3 (4%)
produjo la eliminación espontánea de la parasitemia en el 62% de los
recién nacidos antes del segundo día, mientras que el 33% mostraron Palidez 3 (4%)
síntomas en los 3 días siguientes al nacimiento (Falade et al., 2007). Hiperbilirrubinemia 2 (3%)
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Dependiendo de la región, se ha demostrado la eliminación espontá-


nea de la parasitemia periférica en el 87-100% de los recién nacidos Retraso del crecimiento 2 (3%)
(Mukhtar et al., 2006; Lesko et al., 2007). Larkin y Thuma (1991) Convulsiones 2 (3%)
encontraron una parasitemia periférica en las primeras 24 h de edad
en 19 de 51 recién nacidos (65%), pero solo 7 tenían signos clínicos Disnea 1 (1%)
de la enfermedad. Como los 19 recién nacidos recibieron tratamiento Púrpura 1 (1%)
antipalúdico, se desconoce cuántos habrían manifestado la enfermedad
si no hubieran sido tratados. La eliminación espontánea de Plasmodium Taquicardia 1 (1%)
se ha atribuido a los efectos protectores de los anticuerpos maternos
Monocitosis 1 (1%)
pasivos y a la menor adherencia de la hemoglobina fetal (Amaratunga
et al., 2011). *Los porcentajes no suman el 100% porque cada caso puede tener más de un síntoma, signo
Los recién nacidos con paludismo congénito pueden ser asintomá- o hallazgo analítico.
ticos o presentar síntomas varias semanas después del nacimiento. El Tomado de Lesko CR, Arguin PM, Newman RD. Congenital malaria in the United States: a review
cuadro clínico del paludismo congénito patente se detalla en los casos of cases from 1966 to 2005. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161:1062–1067.
publicados fuera de zonas endémicas (Harvey et al., 1969; Hindi y

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542 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA  Revisiones de casos de tuberculosis congénita publicados en la bibliografía médica en inglés


38.7 en la era de la quimioterapia

Número de recién
Años de los Número Edad de presentación nacidos con PCT Mortalidad
Referencia casos descritos de casos clínica (días) positivas Síntomas frecuentes (%)*
Hageman et al. (1980) 1952-1980 26 ND 2 de 14 Insuficiencia respiratoria, fiebre, 46 (12)
hepatomegalia
Cantwell et al. (1994) 1980-1994 31 Mediana 24 (intervalo 1-84) 0 de 9 Hepatoesplenomegalia, 38 (22)
insuficiencia respiratoria, fiebre
Abughali et al. (1994) 1952-1994 58 ND 1 de 19 Insuficiencia respiratoria, 45 (14)
hepatomegalia, fiebre
Laartz et al. (2002) 1994-2002 16 Media 17,4 (intervalo 1-60) 1 de 4 Insuficiencia respiratoria, 20
hepatomegalia, fiebre

*Entre paréntesis se ofrece la mortalidad con tratamiento.


ND, no descrito; PCT, prueba cutánea de la tuberculina.

puede evitarse o atenuarse, y los signos clínicos pueden ser leves, TABLA  Signos y síntomas clínicos de tuberculosis
tardíos o faltar completamente. La presencia de una elevada concen- 38.8 congénita en 170 recién nacidos
tración de hemoglobina fetal en los recién nacidos también puede
promover la resistencia a la multiplicación de los parásitos. Entre los Número Porcentaje
recién nacidos de madres con una inmunidad baja o inexistente, la Signo/síntoma de pacientes de pacientes
replicación de los parásitos está probablemente desinhibida y pueden
Fiebre 107 64,4
sobrevenir los signos clínicos del paludismo. Los recién nacidos
prematuros, a los que no beneficia la inmunidad pasiva, pueden Insuficiencia respiratoria 106 63,8
manifestar signos clínicos antes que los recién nacidos a término. En
una revisión de recién nacidos prematuros con paludismo congénito, Hepatomegalia con 108 65,6
o sin esplenomegalia
cuatro de cinco recién nacidos recibieron el diagnóstico en la primera
semana de vida (Ahmed et al., 1998), aunque una evaluación médica Letargo o irritabilidad 66 39,7
rápida realizada a estos recién nacidos podría haber facilitado su
detección más temprana. Mala alimentación 65 39,1
Las características clínicas del paludismo congénito son inespecíficas Retraso del crecimiento 42 25,3
y a menudo se parecen a las de una sepsis bacteriana o vírica y a otras
infecciones congénitas. La fiebre está presente casi siempre, aunque sin Tos 59 35,5
el patrón paroxístico clásico descrito en el paludismo que aparece más Cianosis 39 23,4
allá del período neonatal. Hulbert (1992) notó fiebre en los 44 recién
nacidos de los que tenía información clínica. En los casos publicados Linfoadenopatía 34 20,4
en 1966-2005 se describió la fiebre en 70 de 81 casos (86%) (Lesko Ictericia 23 13,8
et al., 2007). Se encuentran una hepatomegalia y una esplenomegalia
sugestivas de una infección adquirida por vía transplacentaria en una Distensión abdominal 37 22,2
porción sustancial de los recién nacidos (tabla 38.7). La anemia (a Otorrea 9 15
menudo hemolítica), la trombocitopenia y la hiperbilirrubinemia son
las anomalías analíticas más referidas. En la tabla 38.8 se enumeran Lesiones cutáneas 17 10,2
otros signos, síntomas y observaciones analíticas. Vómitos 14 8,4
En zonas endémicas, la creencia tradicional ha sido que el palu-
dismo congénito es inusual y que, cuando ocurre, el recién nacido Convulsiones 6 3,6
suele estar asintomático y no presentar manifestaciones clínicas. La
falta de síntomas se ha atribuido a anticuerpos adquiridos por vía Modificado de Peng W, Yang J, Liu E. Analysis of 170 cases of congenital TB reported in the
literature between 1946 and 2009. Pediatric Pulmonol. 2011:46:1215–1224.
transplacentaria desde la madre, así como a los efectos protecto-
res de las concentraciones altas de hemoglobina fetal. Falade et al.
(2007) constataron la eliminación espontánea de la parasitemia en
el 62% de 95 recién nacidos antes del segundo día de vida. De los nacidos menores de 1 semana ingresados para una evaluación de la
recién nacidos restantes, el 34% estaban sintomáticos en los 3 días sepsis, 71 (35%) recibieron un diagnóstico de paludismo congénito
siguientes al nacimiento, con fiebre y rechazo al alimento como (Ekanem et al., 2008). La fiebre fue el síntoma más frecuente y estuvo
los signos de enfermedad más frecuentes. Cuando se realizó una presente en el 93% de los recién nacidos. El rechazo al alimento
vigilancia activa del paludismo en recién nacidos evaluados por y la ictericia se comunicaron aproximadamente en el 33%. Estas
una posible sepsis bacteriana en Nigeria, 16 de 203 recién nacidos (8%) observaciones sugieren que, como en los recién nacidos con paludismo
tenían parasitemia y 10 (5%) cumplían la definición de paludismo congénito diagnosticado fuera de zonas endémicas, la presentación
congénito (Ibhanesebhor, 1995). Las características predominantes clínica del paludismo congénito en las zonas endémicas no difiere
de la enfermedad fueron la fiebre, la insuficiencia respiratoria, la significativamente de la sepsis bacteriana. Como los síntomas clínicos
anemia y la hepatomegalia. En otra zona de Nigeria, de 202 recién del paludismo congénito pueden ser indistinguibles de los de la sepsis

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 543

neonatal, se ha sugerido que se incluya el cribado del paludismo como retraso de 8,5 días en el 15% de los recién nacidos. En ocasiones,
parte del estudio sistemático de los recién nacidos con fiebre en las el diagnóstico se hace de forma accidental. En los cuatro casos de
zonas con una elevada transmisión del paludismo (Runsewe-Abiodun paludismo congénito publicados por Quinn et al. (1982), técnicos
et al., 2006; Ekanem et al., 2008). de hematología observaron parásitos del género Plasmodium en
frotis habituales utilizados para hacer recuentos de células sanguí-
neas. El antecedente materno de viaje reciente o una emigración de
Diagnóstico una zona endémica pueden apuntar al diagnóstico, pero a menudo
se ve dificultado por la falta de observaciones clínicas o analíticas
Entre las pruebas diagnósticas del paludismo están el frotis sanguíneo, en la madre. Lesko et al. (2007) encontraron que de las madres de
las pruebas de detección rápida del antígeno y la PCR. El diagnóstico las que se disponía de historial, el 67% señalaron fiebre durante el
definitivo del paludismo congénito se basa en la demostración micros- embarazo, y el 26%, un diagnóstico de paludismo durante el emba-
cópica de los parásitos en frotis sanguíneos gruesos y finos teñidos. Los razo. Se realizaron frotis sanguíneos maternos tras la enfermedad
frotis sanguíneos gruesos buscan la presencia de parásitos mediante sintomática o el diagnóstico de paludismo en el recién nacido. En
la concentración de eritrocitos, mientras que los frotis sanguíneos general, se detectó una parasitemia solo en el 42% de las mujeres,
finos permiten la identificación y cuantificación de la especie de la aunque no está claro si se realizó un número adecuado de frotis
parasitemia. En los casos de sospecha de paludismo congénito hay en cada paciente. Debido a ello, la falta de parasitemia periférica
que obtener muestras para los frotis del niño y de la madre. Si los en la madre de un niño con sospecha de paludismo congénito no
resultados del grupo inicial de frotis son negativos, hay que obtener excluye el diagnóstico.
nuevos grupos cada 12-24 h; suelen considerarse suficientes en general Confundiendo aún más el reconocimiento temprano de la enfer-
tres grupos para la evaluación diagnóstica. La respuesta al tratamiento medad en el recién nacido, está el lapso, potencialmente largo, entre
también puede medirse por la desaparición de la parasitemia en los la exposición al paludismo en la madre y la transmisión de la infección
frotis sanguíneos. al niño. P. vivax y P. ovale pueden seguir latentes en el hígado, espe-
Las pruebas diagnósticas rápidas (RDT) se basan en la detección cialmente si el sujeto infectado no recibió tratamiento para el estadio
inmunocromatográfica de antígenos específicos del parásito cir- exoeritrocítico, lo que puede causar una recaída tardía del paludismo
culando por el torrente sanguíneo. Se han comercializado muchas en viajeros o inmigrantes. P. malariae puede persistir durante 20-40
RDT fuera de EE. UU. y, dependiendo de los antígenos diana, las años antes de que aparezcan síntomas clínicos o una parasitemia
pruebas pueden detectar solo P. falciparum o todas las especies del demostrable (Centers for Disease Control and Prevention, 2002).
género Plasmodium. Las RDT son sencillas de usar, no requieren Se ha descrito el paludismo congénito en un niño de una madre que
formación ni instalaciones especializadas y ofrecen una alternativa había vivido en EE. UU. durante 5 años antes del parto y no había
útil a la microscopia en situaciones donde no se dispone fácilmente tenido signos ni síntomas de paludismo durante más de 20 años
del diagnóstico microscópico fiable. No obstante, las pruebas han (Harvey et al., 1969). En Carolina del Norte se describió la infección
mostrado resultados contradictorios en múltiples ensayos, y su sensi- congénita por P. malariae en un niño de 10 semanas de una madre
bilidad sigue siendo un problema, especialmente con bajas densidades que había emigrado de la República Democrática del Congo 4 años
del parásito. Para asegurar el control estándar de alta calidad entre antes del parto (Centers for Disease Control and Prevention, 2002).
las RDT usadas en todo el mundo, la Organización Mundial de la En una revisión de Lesko et al. (2007), la mediana de la duración de
Salud ha proporcionado una evaluación analítica que puede compa- la última exposición de la madre hasta el parto fue de 9,5 meses. El
rar el rendimiento de numerosas RDT usadas en los programas de tiempo transcurrido desde la exposición fue más largo en las infectadas
paludismo. (Los criterios mínimos de rendimiento son > 90% de por P. malariae, de 2-12 años.
sensibilidad, detección de al menos el 75% de la muestras de baja Aun reconociendo que el paludismo congénito es un hecho excep-
densidad, frecuencia de falsos positivos < 10% y frecuencia de inváli- cional en EE. UU., es importante incluir el paludismo en el diagnós-
dos < 5%.) En la ronda más reciente de pruebas en 2014-2015, todos tico diferencial de la fiebre en los recién nacidos de madres expuestas
los productos estudiados podían detectar grados altos de parasitemia, al paludismo, aunque esta sea lejana y la mujer esté asintomática.
pero la detección de una densidad baja de parásitos (200 parásitos/µl) De los 11 recién nacidos con paludismo congénito en EE. UU. de
difirió de forma significativa (World Health Organization, 2015c). mujeres que se sabía que tenían parasitemia en el parto o poco des-
La información respecto a la sensibilidad de estas pruebas es limitada pués, solo en 5 se hicieron frotis sanguíneos, y los 5 tuvieron resul-
para el paludismo neonatal y el congénito. La Organización Mundial tados negativos en el momento del parto (Lesko et al., 2007). Hay
de la Salud recomienda actualmente la microscopia o las RDT del datos insuficientes para determinar el riesgo global de que un recién
paludismo en todos los pacientes con sospecha de paludismo antes nacido presente paludismo congénito cuando ha nacido de una mujer
de empezar el tratamiento. con parasitemia o riesgo de ella en el nacimiento. En consecuencia,
La principal ventaja de la PCR en el diagnóstico del paludismo hay que individualizar la evaluación de los recién nacidos fuera de
es su capacidad de detectar una parasitemia de baja intensidad con la zonas endémicas de mujeres con factores de riesgo epidemiológicos
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especificación de la especie. En la actualidad, la PCR se usa sobre todo de parasitemia. En zonas endémicas de paludismo, y como medida
para confirmar pruebas de frotis sanguíneos positivas, en particular de salud pública, se ha recomendado que se analicen los frotis de
cuando los resultados no son definitivos o hay una infección por varias sangre como parte de la evaluación de los recién nacidos con fiebre
especies. La PCR puede detectar ADN de parásitos circulantes no via- de madres que hayan tenido fiebre en las semanas previas al parto
bles después del tratamiento, lo que dificulta la diferenciación entre la (Uneke, 2007a).
infección activa y la infección eliminada recientemente. Actualmente
la PCR solo se usa para la investigación epidemiológica o la cartografía
de zonas endémicas. Aunque la PCR es una alternativa muy sensible Tratamiento
a la microscopia, la infraestructura y la experiencia necesarias excluye
su uso en las zonas endémicas de paludismo y en muchos ámbitos El tratamiento de los pacientes con paludismo consiste en medidas
sanitarios en EE. UU. de apoyo y tratamiento antipalúdico. La información respecto al
Como con el paludismo en general, el diagnóstico del paludismo tratamiento del paludismo congénito es limitada, y la quimiotera-
congénito fuera de las zonas endémicas se retrasa a menudo por sus pia recomendada es similar a la de las infecciones no congénitas. El
manifestaciones inespecíficas y porque no se sospecha. Entre los 81 régimen terapéutico se basa en las especies infectantes, la posibilidad
casos revisados por Lesko et al. (2007) se observó una mediana de de resistencia farmacológica y la gravedad de la enfermedad. Para

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544 PA RT E I X Inmunología e infecciones

las infecciones leves causadas por P. vivax, P. ovale y P. malariae o considerando factores como el acceso a la asistencia médica y la
P. falciparum sensible a la cloroquina, se recomienda cloroquina por fiabilidad del seguimiento a la hora de decidir si tratar de presunción
vía oral (10 mg base/kg al principio seguidos de 5 mg base/kg 6, 24 y a los recién nacidos.
48 h después). El tratamiento con primaquina no es necesario para la
infección congénita por P. vivax o P. ovale, porque, como el paludismo
asociado a las transfusiones, la infección congénita no implica una fase Pronóstico
exoeritrocítica (Del Punta et al., 2010).
El tratamiento del paludismo congénito causado por P. falciparum El paludismo durante el embarazo es probablemente un factor de
resistente a la cloroquina está poco definido. En los niños mayores riesgo no apreciado de una mayor morbilidad y mortalidad para
actualmente se recomiendan tres opciones terapéuticas: 1) quinina el niño en las zonas endémicas. En una revisión de los estudios
más tetraciclina, doxiciclina o clindamicina por vía oral; 2) atovacuo- publicados entre 1985 y 2000 se calculó una mortalidad infantil
na-proguanilo, y 3) mefloquina. Para el tratamiento del paludismo del 3-8% en función de riesgos atribuidos a nivel poblacional de
congénito, Quinn et al. (1982) recomendaron la administración oral paludismo materno (Steketee et al., 2001). Se ha calculado que
de sulfato de quinina y trimetoprim-sulfametoxazol durante 5 días, y 75.000-200.000 muertes infantiles al año se asocian al paludismo
usaron este régimen para tratar a un niño de 1 mes de vida. Ahmed durante el embarazo, aunque se desconoce qué proporción de ellos
et al. (1998) usaron un régimen parecido para el tratamiento de un se relacionan con el paludismo congénito. Fuera de las zonas endé-
niño nacido a las 28 semanas de gestación de una madre procedente micas, el resultado a corto plazo del paludismo congénito ha sido
de Zaire. La quinina y la clindamicina se han usado para el paludismo favorable. La mayoría de los recién nacidos responden rápidamente
congénito por P. falciparum (Harrington y Duffy, 2008). También al tratamiento, con la eliminación de la parasitemia. No hay informes
pueden usarse tratamientos combinados basados en la artemisinina, de muertes o resultados adversos en los 49 casos publicados en 1950-
como la dihidroartemisinina-piperaquina, en recién nacidos para 1992 ni en los 81 casos comunicados a los CDC en 1966-2005
el tratamiento del paludismo causado por especies del género Plas- (Hulbert, 1992; Lesko et al., 2007). No está claro, no obstante,
modium resistentes a fármacos (Enweronu-Laryea et al., 2013; World si los resultados se deben a un pronóstico general favorable o a un
Health Organization, 2015b). Otros regímenes usados con éxito en sesgo de comunicación.
recién nacidos son la administración oral de sulfato de quinina
y pirimetamina-sulfadoxina (Gereige y Cimino, 1995), y la Prevención
administración intravenosa de clorhidrato de quinina seguida de la adminis­
tración oral de quinina (Airede, 1991). Ya no se dispone en EE. UU. La prevención del paludismo congénito se basa en que la mujer emba-
de quinina para la vía intravenosa. Debido a la rareza del paludismo razada evite la exposición y en el uso de la quimioprofilaxis. La carga
congénito en EE. UU., el patrón cambiante de resistencias y la posible del paludismo entre las mujeres embarazadas en zonas endémicas es
toxicidad asociada a los fármacos usados para el tratamiento, hay bien conocida, y la prevención y las estrategias de control en las zonas
que buscar las recomendaciones terapéuticas actuales en la sección con una elevada transmisión de P. falciparum pretenden reducir la
de paludismo de los CDC (http://www.cdc.gov/malaria). Para los mortalidad materna e infantil. La Organización Mundial de la Salud
profesionales sanitarios existe además ayuda para el tratamiento del ha propuesto un abordaje con tres ramas: 1) mosquiteras de larga
paludismo 24 h al día a través de un número de teléfono de los CDC duración; 2) tratamiento preventivo intermitente con un fármaco
(teléfono 855-856-4713). antipalúdico eficaz en el embarazo, y 3) un diagnóstico rápido y un
El paludismo grave es más frecuente en la infección por P. falcipa- tratamiento eficaz del paludismo. En las zonas con una transmisión
rum y se caracteriza por uno o más de los siguientes: 1) parasitemia de moderada a alta de P. falciparum se recomienda enérgicamente
con más del 5% de eritrocitos infectados; 2) afectación del SNC esta intervención en las tres ramas, incluido el tratamiento preventivo
o de otros órganos; 3) shock; 4) acidosis; 5) anemia grave, o 6) intermitente con sulfadoxina-pirimetamina. Este fármaco se adminis-
hipoglucemia. El tratamiento del paludismo grave implica el tra durante la asistencia prenatal desde el segundo trimestre, al menos
tratamiento parenteral en una unidad de cuidados intensivos. Hasta con 1 mes de diferencia, hasta el momento del parto (World Health
hace poco el único tratamiento parenteral disponible en EE. UU. Organization, 2014). Un metaanálisis de ensayos intervencionistas
era el gluconato de quinidina. La quinidina es más cardiotóxica más recientes sugiere que la prevención satisfactoria de estas infecciones
que la quinina y debe administrarse con monitorización cardíaca reduce el riesgo de anemia materna grave en un 38%, de bajo peso al
continua. Pueden administrarse artesunatos por vía intravenosa o nacer en un 43% y de muerte perinatal en un 27% entre las mujeres
intramuscular durante 24 h hasta que se tolere el medicamento por paucigrávidas (Desai et al., 2007). Lamentablemente, la puesta en
vía oral, en cuyo momento hay que instituir un tratamiento com- marcha completa de las medidas de prevención prenatales del
binado (World Health Organization, 2015b). La exanguinotrans- paludismo se ve dificultada por los desafíos asociados a la prestación
fusión podría aconsejarse cuando más del 10% de los eritrocitos de asistencia sanitaria en el mundo en desarrollo. En 2015, 15 de
están infectados o hay complicaciones con densidades menores los 28 millones de mujeres embarazadas con riesgo de paludismo no
del parásito. recibieron ninguna dosis de medicamentos preventivos (World Health
La eficacia del tratamiento debe vigilarse en frotis sanguíneos Organization, 2015d).
(es decir, frotis del paludismo) cada 12 h hasta que no muestren Las mujeres embarazadas procedentes originalmente de zonas
parásitos. La respuesta al tratamiento con cloroquina del paludismo donde el paludismo es endémico, pero que ahora viven en zonas no
por especies diferentes a P. falciparum suele ser favorable (Hindi y endémicas, pueden ser solo parcialmente inmunes. Cuando viajan a
Azimi, 1980; Brandenburg y Kenny, 1982; Dowell y Musher, 1991). sus países de origen, deben considerarse no inmunes y por ello deben
Se ha señalado que a los recién nacidos de madres con parasite- recibir las mismas recomendaciones que las mujeres no inmunes. En
mia en el parto se les debe tratar de paludismo congénito (Lesko EE. UU., los CDC aconsejan a las mujeres que están embarazadas
et al., 2007). Hay datos insuficientes para determinar el riesgo de un o es probable que lo estén evitar viajar a zonas con transmisión del
recién nacido de sufrir un paludismo congénito cuando nace de una paludismo. Si este tipo de viaje es inevitable, es aconsejable consultar
madre con parasitemia. Aunque tenemos pruebas procedentes de con un experto en enfermedades infecciosas o paludismo. El uso de
zonas endémicas de que la parasitemia detectada en el parto o poco mosquiteras, pantallas de malla, insecticidas y repelentes de mosquitos
después puede desaparecer espontáneamente, la relevancia clínica puede reducir la posible exposición a los parásitos palúdicos. En las
de esta observación en las zonas que no son endémicas no está clara. mujeres embarazadas que viajan a zonas donde no hay paludismo por
Se recomienda al médico que juzgue cada caso de forma individual, P. falciparum resistente a la cloroquina se recomienda la profilaxis con

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 545

cloroquina. La seguridad de la cloroquina para el feto cuando se usa en que tan solo se han publicado 400 casos en la literatura médica
las dosis recomendadas para la profilaxis del paludismo está bien esta- escrita en inglés. La mayoría de los casos publicados pertenecen a
blecida (MacLeod et al., 1982). Para viajar a zonas donde se ha descrito la era anterior a la quimioterapia (Laartz et al., 2002). Hageman
la resistencia a la cloroquina, la mefloquina es el único medicamento et al. (1980) publicaron dos casos de TB congénita y revisaron
que se recomienda actualmente para la profilaxis durante el embarazo. otros 24 publicados en inglés desde la introducción de la isoniacida
El uso de atovacuona-proguanilo durante el embarazo no se asoció a un (INH) en 1952. En las siguientes décadas se han descrito 34 casos
mayor riesgo de defectos en el nacimiento (Pasternak y Hviid, 2011); más de recién nacidos con TB congénita (Abughali et al., 1994;
no obstante, actualmente no se recomienda durante el embarazo. La Cantwell et al., 1994; Manji et al., 2001; Mazade et al., 2001;
doxiciclina está contraindicada debido a los efectos adversos sobre el Saitoh et al., 2001; Pejham et al., 2002; Grover et al., 2003; Laartz
feto causados por un fármaco relacionado, la tetraciclina, que com- et al., 2002; Hatzistamatiou et al., 2003; Chen y Shih, 2004;
prenden la displasia y cambio de color de los dientes, y la inhibición Nicolaidou et al., 2005; Doudier et al., 2008; Mony et al., 2014;
del crecimiento óseo. Los profesionales sanitarios que asisten a mujeres Hoyos-Orrego et al., 2015; Rosal et al., 2016; v. tabla 38.7). La
que no pueden tomar el fármaco antipalúdico recomendado deben mayoría de los artículos describen recién nacidos en países con
contactar con el teléfono para el paludismo de los CDC (teléfono carga baja de madres que habían emigrado de países con una carga
855-856-4713). elevada. Aunque algunos artículos se originan en países donde la
TB es endémica, es probable que la TB congénita no se reconozca
Tuberculosis congénita y se comunique insuficientemente en estas zonas, en gran medida
debido a las manifestaciones clínicas inespecíficas de la enfermedad
Epidemiología y a la limitada capacidad diagnóstica.
Con el aumento de la movilidad global y las tendencias epide-
La tuberculosis (TB) iguala ahora a la infección por el VIH como miológicas de la TB, es probable que continúen observándose la TB
principal causa de muerte en todo el mundo (World Health Organi- y la TB congénita en los países desarrollados. Las características ines-
zation, 2015a), y sigue siendo una de las enfermedades transmisibles pecíficas de la TB congénita y la mortalidad asociada a la enfermedad
con una mayor mortalidad. Un tercio de la población mundial está no tratada subrayan la importancia que tiene mantener un alto índice
infectada por Mycobacterium tuberculosis. En 2014 se identificaron de sospecha de TB en las mujeres embarazadas y en los lactantes de
casi 10 millones de casos nuevos de TB, y 1,5 millones de personas corta edad.
murieron de la enfermedad. La mayor carga de la enfermedad se da
en los países en desarrollo, donde la TB sigue siendo una amenaza
importante para la salud pública. Aunque los casos han disminuido Patogenia, presentación clínica
en EE. UU. y Europa, las cifras han aumentado de forma llamativa y evolución natural
en la antigua Unión Soviética, donde las iniciativas públicas sanitarias
se han visto contrarrestadas por la inestabilidad política, y en el África La transmisión de M. tuberculosis desde la madre al recién nacido
subsahariana, donde la TB se ha visto alimentada por la epidemia puede producirse dentro del útero, durante el nacimiento o después del
del VIH. nacimiento. Aunque la infección congénita se considera clásicamente
En EE. UU., la incidencia de TB disminuyó de forma constante el resultado de la infección intrauterina del feto, el término tuberculosis
a partir de 1953 hasta 1984, cuando alcanzó el valor más bajo de 9,4 congénita se ha referido históricamente a la infección adquirida dentro
casos por 100.000 personas. El resurgimiento de la enfermedad se del útero o durante el nacimiento. La infección puede transmitirse
atribuyó a múltiples factores, como la epidemia del VIH, el aumento por propagación directa al feto desde la placenta a través de la vena
de la inmigración y una reducción de los fondos de la sanidad pública umbilical o por aspiración/ingestión de líquido amniótico infectado,
para el control de la TB. Con la disponibilidad del tratamiento bien dentro del útero o durante el nacimiento.
antirretrovírico para el VIH y el reforzamiento de las medidas de Los criterios de la TB congénita los describió Beitzke (1935)
salud pública, la tendencia epidemiológica se invirtió. La incidencia para distinguir la TB congénita de la TB adquirida después del
global de TB en EE. UU. ha disminuido notablemente desde 1992 nacimiento. Los criterios exigían que el recién nacido tuviera lesiones
de 26.673 por 100.000 a solo 9.421 por 100.000 en 2014 (Centers de TB demostradas y una de la siguientes: 1) un complejo hepático
for Disease Control and Prevention, 2016). A pesar del descenso de primario como signo de diseminación de los bacilos tuberculosos
la carga total de la enfermedad, la TB continúa afectando de forma a través de la vena umbilical, o 2) sin un complejo primario, la
desproporcionada a las minorías étnicas y raciales y a las nacidas presencia de lesiones tuberculosas en los primeros días de vida o la
en el extranjero. En 2014, el 66,5% de todos los casos de TB en exclusión de la infección posnatal por la separación del recién nacido
EE. UU. se produjeron en personas nacidas en el extranjero (Scott en el nacimiento de la madre y otras posibles fuentes de infección.
et al., 2015). Estos criterios se elaboraron antes de la introducción de la quimio-
La epidemiología actual de la TB en el embarazo no está bien defi- terapia, cuando la mortalidad infantil por TB congénita era alta y el
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nida. Los estudios realizados antes de principios del siglo XX indicaron diagnóstico se basaba en gran medida en las observaciones obtenidas
que la gravedad de la enfermedad era mayor durante el embarazo, en la necropsia. La demostración de un complejo hepático primario
aunque aparecieron informes posteriores que parecían contradecir estos con afectación hepática y linfática regional exige una intervención
primeros informes (Hedvall, 1953). Con el resurgimiento de la TB en quirúrgica abierta; una biopsia hepática percutánea puede mostrar
los años ochenta, el mayor aumento en la incidencia de la enfermedad granulomas caseificantes, pero pocas veces se identificará el com-
se produjo en el grupo de edad de 25-44 años, y el número de casos plejo primario. Dada la naturaleza poco práctica de tales criterios,
entre mujeres en edad fértil aumentó un 40% (Cantwell et al., 1994). Cantwell et al. (1994) propusieron un grupo revisado de criterios
En 2014, casi el 40% de los casos de TB entre las mujeres ocurrieron diagnósticos que eran más aplicables a la práctica actual con una
en la edad fértil entre los 15 y 45 años de edad (Centers for Disease mayor sensibilidad diagnóstica. El recién nacido debe tener lesiones
Control and Prevention, 2015a). De esta forma, las mujeres en edad tuberculosas demostradas y al menos una de las siguientes: 1) lesio-
fértil, especialmente las nacidas en el extranjero, y sus recién nacidos nes en la primera semana siguiente al nacimiento; 2) un complejo
están en un riesgo continuo. hepático primario o granulomas hepáticos caseificantes; 3) una infección
Se calcularon 1 millón de casos nuevos estimados de TB en niños tuberculosa de la placenta o del aparato genital materno, o 4) la
en 2014 en todo el mundo (World Health Organization, 2015a). exclusión de la transmisión posnatal mediante un estudio exhaus-
La prevalencia de TB congénita es probablemente muy baja, ya tivo de los contactos. Aunque la distinción entre la TB congénita y

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546 PA RT E I X Inmunología e infecciones

la adquirida posnatal puede ser relevante para objetivos académicos darios a lesiones primarias en el pulmón o el hígado. La única
o epidemiológicos, no influye en la gestión, el tratamiento ni el lesión en el recién nacido que se asocia de modo incuestionable
pronóstico de la enfermedad. a la infección congénita es el complejo primario en el hígado;
El riesgo de TB congénita en los recién nacidos de mujeres con todas las demás pueden haberse adquirido antes del nacimiento
TB es desconocido, pero probablemente sea bajo. Blackall (1969) o después.
publicó solo tres casos en recién nacidos de 100 madres con TB. Ratner La infección por M. tuberculosis adquirida dentro del útero o alre-
et al. (1951) no identificaron ningún caso entre recién nacidos de 260 dedor del parto puede ser indistinguible de la infección adquirida des-
madres con la enfermedad. En un estudio de 1.369 recién nacidos pués del parto. La adquisición posnatal de M. tuberculosis por medio
separados al nacer de sus madres tuberculosas e internados en un orfa- de una inoculación a través del aire, bien de la madre o de otro adulto
nato o acogidos por una familia diferente, solo 12 llegaron a presentar contagioso en el ambiente del recién nacido, es la vía más frecuente
una prueba de tuberculina positiva durante 4 años de observación, y de infección del recién nacido. Además, la infección posnatal puede
en los 12 casos hubo una fuente de infección en el ambiente posnatal deberse a la ingestión de leche materna infectada de una madre con un
(Cantwell et al., 1994). La baja incidencia de TB congénita es en parte absceso mamario tuberculoso. Sin absceso mamario, no se ha demos-
atribuible a la elevada probabilidad de infertilidad en las mujeres que trado la transmisión de la TB a través de la leche materna (Wang y
tienen una TB endometrial (Balasubramanian et al., 1999). No obs- Coonley, 1917).
tante, en zonas con cifras elevadas de transmisión de la TB, la TB en Las manifestaciones clínicas de la TB congénita son variadas. Las
los recién nacidos puede estar insuficientemente diagnosticada o no complicaciones de la TB durante el embarazo son el nacimiento de fetos
comunicarse en todos los casos, y la incidencia de infección congénita muertos, el aborto recidivante y la infertilidad (Mittal et al., 2014).
o transmisión vertical sigue siendo desconocida. Un estudio de cohortes retrospectivo realizado en México de recién
La TB congénita se transmite por una de estas tres vías: 1) dise- nacidos de 35 madres cuyos embarazos se vieron complicados con TB
minación hematógena desde la placenta infectada a través de la vena demostró un riesgo de aproximadamente el doble de prematuridad
umbilical; 2) aspiración o ingestión dentro del útero de líquido comparada con la de los recién nacidos de madres sin TB (Figue-
amniótico infectado en la placenta o el endometrio, o 3) ingestión roa-Damian y Arredondo-Garcia, 2001). Las manifestaciones de la
de líquido amniótico o secreciones infectadas de las lesiones genitales enfermedad se parecen a las de la sepsis neonatal u otras infecciones
maternas durante el parto. En las mujeres embarazadas, la bacile- congénitas. El recién nacido afectado suele nacer de forma prematura
mia tuberculosa puede dar lugar a la diseminación de la infección (Davis et al., 1960; Foo et al., 1993; Amodio et al., 2005; Katumba-
hasta la placenta, el endometrio o el aparato genital. La siembra Lunyenya et al., 2005; Premkumar et al., 2008; Wanjari et al., 2008).
hematógena y la aspiración dentro del útero son responsables proba- Los signos clínicos pueden ser evidentes poco después del nacimiento,
blemente de la mayor parte de los casos de TB congénita, aunque las pero no suelen aparecer hasta las 2-4 semanas de edad (v. tabla 38.8).
fuentes reales no están bien demostradas (Kaplan et al., 1980; Sosa Entre los 29 casos revisados por Cantwell et al. (1994), la mediana de
et al., 2007; Abramowsky et al., 2012; Hoyos-Orrego et al., 2015). edad de la presentación fue de 24 días. En una revisión actualizada
Se han descrito varios casos anecdóticos de TB congénita en la lite- de 16 casos publicados desde 1994, la edad media en el momento
ratura médica asociados a la fecundación in vitro; en retrospectiva, de la presentación fue ligeramente menor, a los 17,4 días (Laartz
la salpingitis tuberculosa fue la causa probable de esterilidad (Zheng et al., 2002).
et al., 2014; Gleeson et al., 2015; Emiralioglu et al., 2016). Aunque Antes de disponer de INH, la TB congénita era casi siempre mor-
tales acontecimientos se asocien probablemente a una frecuencia tal. Los signos notables eran el retraso del crecimiento, la ictericia y la
muy baja de infección congénita, ocurren en zonas con un nivel afectación del SNC. En la era posterior a la INH, las características
médico muy alto que probablemente los comuniquen en la literatura descritas con mayor frecuencia de la enfermedad son la insuficiencia
médica. respiratoria, la hepatomegalia con o sin esplenomegalia y la fiebre
Se han demostrado bacilos tuberculosos en la decidua, el (Hageman et al., 1980; Abughali et al., 1994; Cantwell et al., 1994;
amnios y las vellosidades coriónicas de la placenta (Abramowsky Peng et al., 2011). En la tabla 38.8 se enumeran otras observaciones.
et al., 2012). Es improbable que el feto pueda infectarse directa- Aunque es importante evaluar al recién nacido con sospecha de TB
mente de la madre sin alguna lesión caseosa en la placenta, aunque congénita en busca de meningitis, hay afectación del SNC en menos
la afectación masiva de la placenta no siempre da lugar a la TB del 50% de los casos (Hageman et al., 1980; Starke, 1997). Se ha
congénita. Cuando un tubérculo se rompe hacia la circulación fetal, descrito la otitis media con otorrea como signo de presentación de la
los bacilos presentes en la vena umbilical pueden infectar el hígado, TB congénita (Ng et al., 1995; Senbil et al., 1997), acompañada de
formando un foco primario con afectación de los ganglios linfáticos una linfoadenopatía regional (Gordon-Nesbitt y Rajan, 1973; Hatzis-
periportales. Los bacilos también pueden pasar a través del hígado tamatiou et al., 2003) o una parálisis facial (Pejham et al., 2002). Se
y el ventrículo derecho hacia los pulmones, o pueden entrar en el cree que la infección se debe a la acumulación de líquido amniótico
ventrículo izquierdo a través de un agujero oval y pasar a la cir- infectado en la trompa de Eustaquio, ya sea dentro del útero o en
culación sistémica. Los microorganismos del pulmón permanecen el momento del nacimiento. Las manifestaciones cutáneas de la TB
durmientes hasta después del nacimiento, cuando la oxigenación y congénita son las lesiones papulosas, pustulosas o vesiculosas rodea-
la circulación dan lugar a su multiplicación y al posterior desarrollo das a menudo de eritema (Loeffler et al., 1996; Sood et al., 2000;
de un foco pulmonar primario. Por otra parte, si la lesión caseosa de Al-Katawee et al., 2007). La biopsia de las lesiones es a menudo
la placenta se rompe directamente en la cavidad uterina y los bacilos confirmatoria, y demuestra una inflamación granulomatosa y la
infectan el líquido amniótico, el feto puede inhalar o ingerir los presencia de bacilos acidorresistentes (AR) en la tinción tisular (Hage-
bacilos, lo que da lugar a focos primarios en el pulmón, el intestino man et al., 1980; Loeffler et al., 1996). Se ha publicado un único
o el oído medio. El estudio anatomopatológico de la TB en el feto caso de TB congénita que afectaba a la columna en la India (Grover
y el recién nacido suele mostrar una enfermedad diseminada, con et al., 2003).
afectación principal del hígado y de los pulmones. Entre los 38 casos Las anomalías analíticas entre los recién nacidos con TB con-
examinados en la necropsia (Siegel, 1934), los pulmones estaban génita también son inespecíficas, pero comprenden la leucocitosis
afectados en el 97%, el hígado en el 82% y el bazo en el 76% de (63,8%), la trombocitopenia (80%), el aumento de las concen-
los recién nacidos. Otras zonas descritas son el tubo digestivo, los traciones de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva
riñones, las glándulas suprarrenales y la piel (Hageman et al., 1980; (94,7%) o la velocidad de sedimentación globular (60,8%), y la
Agrawal y Rehman, 1995; Sood et al., 2000). No siempre es posible elevación de las concentraciones de enzimas hepáticas (76,4%)
determinar si las zonas son múltiples focos primarios o secun- (Peng et al., 2011).

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 547

Diagnóstico
El diagnóstico temprano de TB congénita requiere un alto índice
de sospecha. Los signos clínicos de la enfermedad del recién nacido
son inespecíficos, y la enfermedad puede no sospecharse en la
madre (ya que muchos casos no se diagnostican hasta que la enfer-
medad se ha diagnosticado en el recién nacido), lo que contribuye
a retrasar más el diagnóstico. El diagnóstico de TB congénita debe
considerarse en cualquier recién nacido con sospecha de infección
que no responde al tratamiento antibiótico tradicional, especial-
mente cuando la madre procede de una región con TB endémica.
La evaluación de la sospecha de la enfermedad debe incluir una
prueba cutánea de la tuberculina (PCT), una radiografía de tórax,
una punción lumbar y un cultivo de micobacterias a partir de las
muestras adecuadas. Las muestras de biopsia del tejido afectado,
ya sean del recién nacido o de la madre, y de la placenta han sido
confirmatorias en varios casos publicados (Hageman et al., 1980;
Abughali et al., 1994; Cantwell et al., 1994; Loeffler et al., 1996;
Chou, 2002; Laartz et al., 2002).
La PCT es la prueba diagnóstica más usada para la TB. La prue-
ba utiliza cinco unidades de tuberculina de derivado proteínico
purificado inyectadas por vía intradérmica en la superficie volar del
antebrazo. La reacción se mide 48-72 h después en milímetros de
induración. Un 10-40% estimado de niños inmunocompetentes con
• Figura 38.7  Tuberculosis miliar en un recién nacido con tuberculosis
una TB demostrada mediante cultivo no reaccionan inicialmente congénita. (Tomado de Singh M, Kothur K, Dayal D, Kusuma S. Perinatal
a la PCT. Factores del huésped, como la edad baja y el estado de tuberculosis a case series. J Trop Pediatr. 2007;53:135–138.)
inmunodepresión, también pueden reducir la sensibilidad de la
PCT. Por ello, la PCT no puede usarse para excluir el diagnós-
tico, y las observaciones deben interpretarse en el contexto de cada
paciente. La especificidad de la PCT puede verse reducida por la en los recién nacidos se limitan a casos clínicos (Connell et al., 2006;
reactividad cruzada con la vacuna del bacilo de Calmette-Guérin Zheng et al., 2014; Sun et al., 2015). Mientras se prueban IGRA más
o micobacterias ambientales no tuberculosas. El resultado de la avanzados desde el punto de vista inmunológico que superarán estas
PCT suele ser negativo en recién nacidos con una TB congénita o limitaciones, estos análisis no deben sustituir a las PCT en la evaluación
perinatal, ya sea secundario a una inmunidad celular inmadura o de la TB congénita.
a una enfermedad abrumadora. Hageman et al. (1980) vieron que Dada la frecuencia de insuficiencia respiratoria en los recién
solo 2 de 14 recién nacidos a los que se hicieron pruebas cutáneas nacidos con TB congénita, no es sorprendente que las radiografías
tenían resultados positivos en la prueba; al repetir la prueba, 7 recién de tórax sean con frecuencia anómalas en el primer estudio. En un
nacidos demostraron posteriormente resultados positivos en la PCT, metaanálisis de 170 recién nacidos con TB congénita entre 1946 y
el primero a las 6 semanas de edad, casi 4 semanas después de la 2009, el 93,1% de todos ellos tenían alteraciones en la radiografía
presentación con signos clínicos. De forma análoga, los resultados de tórax. Entre los 29 casos revisados por Cantwell et al. (1994), 23
de las PCT realizadas en 9 de 29 pacientes descritos por Cantwell recién nacidos (79%) tenían anomalías en la radiografía de tórax, la
et al. (1994) fueron negativos, y después se volvieron positivos en 2 mayoría infiltrados inespecíficos. La enfermedad miliar fue la carac-
de los 9 recién nacidos. Entre los 16 recién nacidos con TB congénita terística radiográfica específica más frecuente (46,8%) (fig. 38.7),
revisados por Laartz et al. (2002), 3 de 4 recién nacidos estudiados seguida de los nódulos pulmonares múltiples (11,1%), la neumonía
dieron resultados negativos en la PCT. lobular (11,8%), la bronconeumonía (9,7%) y la neumonía inters-
Avances recientes en las herramientas diagnósticas para la TB son los ticial (9%). Se ha descrito la cavitación secundaria a la afectación
IGRA con sangre completa, que son pruebas inmunológicas que miden pulmonar progresiva (Cunningham et al., 1982). La adenopatía
la producción de interferón γ en linfocitos en respuesta a antígenos mediastínica también se describió en el 9,7% de los recién nacidos.
muy específicos de M. tuberculosis. Los dos tipos de análisis disponibles La TC torácica puede mostrar adenopatías sugestivas de una TB o
actualmente son Quantiferon Gold y el análisis por inmunoadsorción confirmar la enfermedad miliar (Singh et al., 2007; Das et al., 2008).
ligado a enzimas de puntos conocido como T-Spot.TB. Las ventajas Una ecografía o TC del abdomen puede revelar el aumento de tamaño
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de estas pruebas son la falta de reactividad cruzada con el bacilo de del hígado, el bazo o ambos, posiblemente con zonas de abscesos
Calmette-Guérin y la mayoría de las micobacterias no tuberculosas. No (Senbil et al., 1997; Grover et al., 2003; Berk y Sylvester, 2004; Amo-
obstante, la correlación entre las observaciones de los IGRA y las PCT dio et al., 2005), necrosis retroperitoneal por una linfoadenopatía
es variable, y los resultados negativos no excluyen de forma definitiva intraabdominal o ascitis (Peng et al., 2011). La afectación vertebral
la TB. Además, la experiencia publicada con el uso de los IGRA en asociada a la TB congénita se identificó mediante radiografías y se
niños es limitada, y no está claro el valor predictivo negativo de estas confirmó con resonancia magnética en la India (Grover et al., 2003;
pruebas en esta población. Aunque los IGRA están apoyados por los fig. 38.8).
CDC en circunstancias en las que están indicadas las PCT (Mazurek La confirmación microbiológica de la enfermedad en el recién
et al., 2010), las pruebas no están autorizadas en niños menores de 5 nacido debe buscarse usando muestras de múltiples lugares. En los
años (Starke y Committee on Infectious Diseases, 2014). Hay, no obs- recién nacidos y los niños incapaces de expectorar, los aspirados
tante, cada vez más experiencia con estos análisis, y muchos expertos en gástricos se consideran las muestras de elección. Otras fuentes de
el campo de las infecciones pediátricas han usado IGRA en niños de 2-4 material para el cultivo son el aspirado endotraqueal, el lavado
años de edad (Starke y Committee on Infectious Diseases, 2014). La bronquial, la otorrea del oído medio, la médula ósea, el tejido de
sensibilidad de los IGRA en los niños menores de 1 año es menor que ganglio linfático, el líquido peritoneal u otras zonas con sospecha
en los adultos (Nicol et al., 2009), y los datos sobre el uso de los IGRA de la enfermedad. El LCR debe analizarse y cultivarse, aunque el

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548 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA  Resultados de las pruebas diagnósticas


38.9 realizadas en 29 recién nacidos con tuberculosis
congénita en 1980-1994
Prueba del frotis Cultivo de Prueba del
Tipo de muestra acidorresistentea micobacterias frotis o cultivo
Aspirado gástrico 8/9 8/9 9/11
Aspirado 7/7 7/7 7/7
endotraqueal
Otorrea 2/2 1/1 2/2
Líquido 1/2 1/2 1/2
cefalorraquídeo
Orina 0/2 0/2 0/2
Líquido peritoneal 1/1 1/1 1/1
Muestra de 1/1 1/1 1/1
broncoscopia
Muestra de biopsia 14/19 11/12 16/21
Ganglio linfático 7/8 6/6 7/8b
• Figura 38.8  La imagen sagital de resonancia magnética de la izquier- Hígado 4/6 1/2 4/6b
da muestra la destrucción de los cuerpos vertebrales de T9 a T11, con el
colapso del cuerpo vertebral T10, lo que lleva a una deformidad cifótica Piel 1/3 1/1 1/3
que comprime la médula. También se visualiza una gran acumulación Pulmón 1/1 1/1 2/2
prevertebral. La imagen de la derecha muestra la destrucción con colap-
so de los cuerpos vertebrales L5 y S1. (Tomado de Grover SB, Pati NK, Médula ósea — 1/1 1/1
Mehta R, Mahaian H. Congenital spine tuberculosis: early diagnosis by
Oído 1/1 1/1 1/1
imaging studies. Am J Perinatol. 2003;20:147–152.)
a
Los resultados se expresan en forma de número de resultados positivos por número de
pacientes sometidos a las pruebas.
b
Todas las muestras de biopsia de ganglios linfáticos y de hígado que dieron un resultado
aislamiento de M. tuberculosis del LCR es infrecuente (Hageman negativo en la prueba del frotis y el cultivo mostraron cambios histopatológicos compatibles
con tuberculosis (es decir, transformación en granulomas con células gigantes, con o sin
et al., 1980; Abughali et al., 1994). La detección de micobacterias
caseificación).
mediante frotis o cultivo se ha considerado tradicionalmente difícil, Modificado de Cantwell MF, Shehab ZM, Costello AM, et al. Brief report: congenital tuberculosis.
porque los niños tienen una enfermedad paucibacilar comparados N Engl J Med. 1994:330:1051–1054.
con los adultos. Con tres aspirados gástricos matutinos recogidos de
forma adecuada en niños hospitalizados con un diagnóstico clínico
de TB, solo el 40% de los niños tenían cultivos positivos (Starke y
Taylor-Watts, 1989). Solo el 5-12% de las muestras eran frotis con
bacilos AR (Gomez-Pastrana et al., 2001), aunque los métodos de
marcado fluorescentes son más sensibles que los frotis de AR (Ryan Mientras que M. tuberculosis puede necesitar 7-42 días para crecer
et al., 2014). En comparación, los cultivos de aspirados de recién con una técnica de cultivo estándar, podemos disponer de los resul-
nacidos (más jóvenes que los de los estudios infantiles descritos antes) tados de las técnicas de PCR en menos de 48 h. Una comparación
evaluados en la misma institución tenían un rendimiento del 75% de la PCR, las pruebas de frotis de AR y el cultivo con el diagnóstico
(Starke y Taylor-Watts, 1989; Vallejo et al., 1994). clínico en niños encontró una sensibilidad del 60% y una especificidad
El mayor rendimiento diagnóstico en los recién nacidos refleja del 97% (Smith, 2002). Aunque la PCR ha sido útil para el diagnós-
probablemente una enfermedad más diseminada y progresiva, con tico de la TB congénita en algunos pocos casos clínicos publicados,
mayores cargas bacilares. Hageman et al. (1980) encontraron cultivos no es lo suficientemente sensible para excluir el cultivo de las mues-
positivos de M. tuberculosis en 10 de 12 aspirados gástricos, 3 de 3 tras. Además, el aislamiento de M. tuberculosis mediante cultivo es
muestras de biopsia hepática, 3 de 3 muestras de ganglio linfático y 2 aún importante para determinar las sensibilidades y optimizar el
de 4 muestras de biopsia de médula ósea. Entre los 31 casos revisados tratamiento.
por Cantwell et al. (1994), las pruebas incruentas y la biopsia fueron La madre de un recién nacido con sospecha de TB congénita
útiles para el diagnóstico de la TB congénita en la mayoría de los es a menudo asintomática o tiene una enfermedad subclínica. En
recién nacidos (tabla 38.9). Informes más recientes confirman el alto las series de recién nacidos con infecciones congénitas publicadas
rendimiento de los cultivos de diversas muestras en recién nacidos por Hageman et al. (1980), la mayoría de las madres (16 de 26)
(Mazade et al., 2001; Chou, 2002; Berk y Sylvester, 2004; Premkumar no tuvieron un diagnóstico hasta después de que la enfermedad
et al., 2008; Wanjari et al., 2008). El estudio histológico del tejido se manifestó en sus recién nacidos. Cantwell et al. (1994) encon-
puede sugerir el diagnóstico antes de disponer de los resultados del traron que el 50% de las madres de los recién nacidos infectados
cultivo. Por ejemplo, los signos histopatológicos de granulomas o no estaban enfermas en el momento en que sus recién nacidos
AR en las muestras tisulares teñidas de lesiones cutáneas, ganglios exhibieron los signos clínicos de la enfermedad. La evaluación de
linfáticos e hígado han señalado el diagnóstico antes de disponer de la madre debe incluir una PCT, una radiografía de tórax y, si la
los resultados del cultivo (Davis et al., 1960; Hageman et al., 1980; radiografía es compatible con una TB, la recogida de esputo para la
Berk y Sylvester, 2004). confirmación microbiológica. La enfermedad extrapulmonar, como

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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 549

la meningitis o la peritonitis, ocurre con cierta regularidad entre les debe tratar con un régimen de cuatro fármacos consistente en
madres con niños nacidos con TB congénita (Laartz et al., 2002; INH, rifampicina, piracinamida y etambutol (tabla 38.10). Algunos
Centers for Disease Control and Prevention, 2005), y puede ser expertos recomiendan la administración de tres fármacos (INH,
necesario ampliar la evaluación para identificar tales lugares si no rifampicina y piracinamida) si no se sospecha ninguna resistencia
se ha descubierto una enfermedad pulmonar. En madres sin signos antibiótica en la madre (p. ej., cepa sensible conocida en la madre
clínicos de enfermedad hay que considerar la endometritis (Nemir y o la fuente del caso, o la madre no tiene factores de riesgo de
O’Hare, 1985). El estudio anatomopatológico de la placenta (si está M. tuberculosis resistente). Deben proporcionarse complementos
disponible) o de la biopsia endometrial puede confirmar el diagnós- de piridoxina a los recién nacidos con lactancia materna que reciban
tico de transmisión genital (Niles, 1982; Cooper et al., 1985; Asensi INH, aunque no siempre se recomiendan a niños más mayores por
et al., 1990; Cantwell et al., 1994; Balasubramanian et al., 1999; lo demás sanos. Si la cepa aislada de M. tuberculosis resulta sensible,
Surve et al., 2006). En varios casos clínicos publicados, el diag­ el régimen puede estrecharse a tres fármacos (INH, rifampicina y
nóstico de TB materna se hizo finalmente mediante la biopsia y piracinamida) durante los primeros 2 meses de tratamiento inicial,
el cultivo endometrial (Pejham et al., 2002). Debe cultivarse el y después a dos fármacos (INH y rifampicina) hasta completar la
líquido amniótico cuando se sospeche una afectación genital. En fase de continuación del tratamiento. Se recomienda usar corti-
todas las madres con TB se debe investigar una posible infección coesteroides de forma complementaria para el tratamiento de la
por el VIH, y, si la madre es seropositiva, hay que evaluar al recién meningitis TB debido a una menor mortalidad y morbilidad demos-
nacido de una posible infección por el VIH adquirida en el período tradas en adultos y niños (Girgis et al., 1991), y se ha usado (aunque
perinatal. es discutido) en casos de obstrucción intrabronquial, enfermedad
pericárdica o pleural. Una vez dado el alta el niño, se recomienda
Tratamiento y gestión del caso la vigilancia directa del tratamiento para asegurar el cumplimiento
y evitar recaídas.
La gestión satisfactoria de la TB congénita depende del pronto reco- La duración óptima del tratamiento en los recién nacidos con TB
nocimiento y tratamiento de la enfermedad. En los casos sospecho- congénita es desconocida. La duración típica de M. tuberculosis sensible
sos, el tratamiento no debe retrasarse hasta que se disponga de los es de 6 meses en la enfermedad pulmonar, la enfermedad pulmonar
resultados del cultivo o de otras pruebas diagnósticas. El tratamiento con adenopatía hiliar, o adenopatía hiliar únicamente (American
farmacológico múltiple durante un período largo se considera el Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, 2015).
modelo de asistencia de la TB. Debido a la rareza del trastorno, no se Con la excepción de la meningitis, la enfermedad extrapulmonar puede
han realizado ensayos clínicos para establecer el régimen terapéutico tratarse durante el mismo tiempo que la pulmonar. En la meningitis,
óptimo de la TB congénita. Se supone que los regímenes usados en la duración se prolonga hasta 9-12 meses. La duración del tratamiento
recién nacidos de mayor edad y niños son seguros y eficaces para de la enfermedad resistente a los fármacos puede prolongarse hasta 24
el tratamiento de los recién nacidos con TB congénita. Se aconseja meses o más dependiendo de la evolución clínica (American Academy
consultar con un especialista en enfermedades infecciosas pediátricas of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, 2015). La mayoría de
o experto en TB. los expertos tratarían a los recién nacidos con TB congénita durante
Hasta que se conozcan los resultados del antibiograma, a los 9-12 meses por la menor inmunocompetencia de los recién nacidos
recién nacidos con una sospecha de TB o una TB demostrada se (Starke, 1997).

TABLA  Fármacos usados con frecuencia para el tratamiento de la tuberculosis en recién nacidos,
38.10 lactantes, niños y adolescentes

Dosis dos veces


Dosis diaria a la semana Dosis/posología
Fármaco Preparados y dosis (mg/kg) (mg/kg) máxima Reacciones adversas
Etambutol Comprimidos (100 mg, 20 (15-25) 50 2,5 g Neuritis óptica (habitualmente reversible),
400 mg) reducción de la discriminación entre rojo
y verde, trastornos del tubo digestivo,
hipersensibilidad
Isoniacida Comprimidos ranurados 10-15* 20-30 300 mg diarios, Elevación ligera de la concentración de enzimas
(100 mg, 300 mg) 900 mg dos veces hepáticas, hepatitis*, neuritis periférica,
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Jarabe (10 mg/ml) a la semana hipersensibilidad


Diarrea e irritación gástrica causadas por el
excipiente del jarabe
Piracinamida Comprimidos ranurados 30-40 50 2g Efectos hepatotóxicos, hiperuricemia, artralgias,
(500 mg) trastornos digestivos
Rifampicina Cápsulas (150 mg, 10-20 10-20 600 mg Color anaranjado de las secreciones o la orina,
300 mg) teñido de lentes de contacto, vómitos, hepatitis,
Cápsulas con jarabe reacción seudogripal, trombocitopenia,
prurito; los anticonceptivos orales pueden ser
ineficaces

*Cuando la dosis de isoniacida supera los 10 mg/kg/día y se usa combinada con rifampicina, la incidencia de efectos hepatotóxicos puede aumentar.
Tomado de American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Section 3: summaries of infectious diseases, tuberculosis. In: Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, eds. 2015
Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 30th ed. Elk Grove Village, IL: America Academy of Pediatrics; 2015:805-831.

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550 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Aunque hay una gran cantidad de datos que apoyan la seguridad riesgo, el tratamiento puede posponerse hasta semanas a meses des-
de la INH, los datos sobre la seguridad y la farmacocinética de otros pués del parto. No obstante, el tratamiento no debe retrasarse, como
fármacos son limitados. Aunque la toxicidad de la INH es inusual algunos señalan, ya que el período puerperal puede acompañarse de
en los recién nacidos y niños por lo demás sanos, en los que no es un mayor riesgo de formas más graves de enfermedad activa (Cheng
necesaria ninguna vigilancia, está indicada la determinación sistemáti­ et al., 2003).
ca de las concentraciones séricas de transaminasas y la vigilancia atenta El tratamiento de los recién nacidos de madres con TBL o TB
de los síntomas de hepatitis en los niños con una TB grave (p. ej., se señala en la figura 38.9. Las recomendaciones se basan en la cla-
miliar o meningitis), en los que tienen una enfermedad hepática o sificación de la infección en la madre y el potencial riesgo de trans-
biliar concurrente o en los que reciben otros fármacos potencialmente misión de la TB al recién nacido (American Academy of Pediatrics
hepatotóxicos. También hay que considerar vigilar la función hepática Committee on Infectious Diseases, 2015). A los recién nacidos de
en los recién nacidos con TB congénita, dada la escasez de datos sobre madres con una TB potencialmente contagiosa se les debe evaluar
los efectos adversos de los fármacos antituberculosos en este grupo en busca de una TB congénita. La separación entre el recién nacido
de edad (Patel y DeSantis, 2008). Hay que considerar los riesgos de y la madre solo es necesaria en los casos en que la madre es muy
neuritis óptica con etambutol cuando se usa, y hay que vigilar perió- contagiosa en el momento del parto, no cumple el tratamiento,
dicamente la visión. tiene una enfermedad resistente a los fármacos o no ha sido tratada
El pronóstico de la TB congénita era sombrío en la era ante- durante al menos 2 semanas (revisado en Mittal et al., 2014). La
rior a la quimioterapia, y el diagnóstico se realizaba a menudo en madre con TB latente no es contagiosa. Para impedir la reactivación
la necropsia. Aunque la supervivencia ha aumentado después, la de la enfermedad en la madre y la consiguiente exposición del recién
mortalidad sigue siendo aproximadamente del 50% secundaria a nacido, la madre debe recibir tratamiento con INH por una TB
un diagnóstico tardío. En una revisión de 26 casos publicados entre latente. Además, la TB latente en la madre puede ser un marcador
1952 y 1980, 12 pacientes (46%) murieron, de los cuales 9 no habían de una TB contagiosa dentro del hogar, y se recomienda evaluar a
sido tratados en el momento de realizar la necropsia. Revisiones todos los miembros de la unidad familiar y a los contactos cercanos
posteriores demostraron una menor letalidad (v. tabla 38.8) con un en busca de una TB.
diagnóstico y tratamiento más tempranos. El diagnóstico a tiempo La lactancia materna no está contraindicada en las mujeres con
y el inicio del tratamiento antituberculoso son cruciales para un TBL. La leche de mama de una mujer con TB no contiene bacilos
resultado favorable. tuberculosos. En las mujeres con TB que son potencialmente infec-
ciosas y que están separadas del recién nacido, la leche materna puede
expresarse de forma manual y darse al recién nacido. Una vez que la
Prevención madre deja de ser infecciosa o que el recién nacido reciba el tratamiento,
puede reanudarse la lactancia materna. La excepción es, no obstante, la
El diagnóstico y el tratamiento tempranos de la infección por madre con una lesión tuberculosa activa en la mama. En esta situación
M. tuberculosis en las mujeres en edad fértil son los métodos óptimos se extrae la leche de la mama y se desecha hasta que se resuelva la lesión
de prevenir la TB congénita. Hay que evaluar los factores de riesgo de (Efferen, 2007).
adquisición de la infección por M. tuberculosis o de la progresión Con respecto a las prácticas de aislamiento, se recomiendan pre-
de la enfermedad en las visitas prenatales, y a las mujeres con riesgo cauciones frente a las partículas aerotransportadas en los siguientes
alto de infección por M. tuberculosis se les debe hacer una PCT o pacientes pediátricos: 1) niños y adolescentes con una enfermedad
un IGRA tal y como recomiendan los CDC (Centers for Disease cavitaria similar a la del adulto; 2) los que tienen una afectación
Control and Prevention, 2000). Estudios más recientes indican que pulmonar extensa; 3) los que tienen una afectación laríngea; 4) los
el rendimiento de los IGRA no se modifica durante el embarazo, y que tienen frotis positivos respecto a AR, y 5) los recién nacidos con
se hacen más que la PCT (Lighter-Fisher y Surette, 2012; Molina infecciones congénitas sometidos a intervenciones orofaríngeas
et al., 2016). Los estudios han demostrado la mayor discordancia con (p. ej., intubación endotraqueal) (American Academy of Pedia­
los IGRA y las PCT, especialmente entre los vacunados con el bacilo trics Committee on Infectious Diseases, 2015). En general, los niños
de Calmette-Guérin (revisado en Mathad y Gupta, 2012). En las menores de 10 años no se consideran contagiosos, dado que no son
mujeres con resultados positivos de infección por M. tuberculosis por capaces de generar fuerza tusígena y por su carga paucibacilar. No
PCT o IGRA se debe buscar si hay enfermedad activa. El tratamiento obstante, los contactos adultos de ese niño pueden ser casos fuente y
de la TB activa durante el embarazo se considera estándar, se ha en potencia contagiosos. De este modo, las visitas al paciente pediá-
visto que el tratamiento temprano mejora el pronóstico materno y trico hospitalizado deben restringirse a adultos en los que se haya
neonatal (Figueroa-Damian y Arredondo-Garcia, 1998). El beneficio excluido una TB contagiosa. Los niños hospitalizados con frotis de
derivado del tratamiento de la TB durante el embarazo supera con esputo (si se obtienen) que no muestren AR precisan las precauciones
mucho el posible riesgo para la mujer embarazada y su feto. El estándar, suponiendo que se ha excluido una TB contagiosa en los
tratamiento de la tuberculosis latente (TBL) durante el embarazo visitantes.
es algo más discutido. Se recomienda que las mujeres embarazadas Comparados con los niños de mayor edad, los recién nacidos tienen
con alto riesgo de enfermedad activa, como las infectadas por el una mayor concentración de bacilos en el esputo. Como se ha señalado
VIH o las infectadas de forma reciente, comiencen de inmediato el anteriormente, las pruebas de frotis de AR en aspirados traqueales y
tratamiento de la TBL. Aunque el uso de la INH no ha mostrado otras muestras son con frecuencia positivas en esta población compa-
ningún potencial teratógeno, preocupa que las mujeres embarazadas rada con la de los niños más mayores. Se ha descrito la transmisión de
y en el puerperio sean más vulnerables a la hepatotoxicidad rela- la TB de recién nacidos con infecciones congénitas a recién nacidos
cionada con la INH en función de análisis retrospectivos (Franks hospitalizados y profesionales sanitarios, y probablemente se relacione
et al., 1989; Malhamme et al., 2016). Se están obteniendo datos con la aerosolización de los bacilos durante la manipulación respiratoria
prospectivos sobre los riesgos de la hepatotoxicidad inducida por la (Lee et al., 1998; Laartz et al., 2002; Crockett et al., 2004; Mouchet
INH en un gran ensayo clínico de mujeres embarazadas infectadas et al., 2004). A los recién nacidos con sospecha de TB congénita se les
por el VIH que reciben tratamiento por una TBL que proporcionará debe poner en aislamiento respiratorio si están intubados o se están
más información sobre los riesgos reales de la INH (IMPAACT Trial sometiendo a cualquier técnica que pueda aerosolizar esputo infectado.
P1078/NCT0149038 http://impaactnetwork.org/studies/index. Hay que evaluar a los recién nacidos, los visitantes y los profesionales
asp#ongoing). Necesitamos más datos sobre la seguridad en las muje- sanitarios expuestos en busca de una infección o enfermedad por
res embarazadas no infectadas por el VIH. En las que tienen menor M. tuberculosis.

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• Figura 38.9  Tratamiento de los recién nacidos de madres con resultado positivo en la prueba
cutánea de la tuberculina. Un asterisco indica que a los contactos domésticos se les ha hecho una
prueba cutánea de la tuberculina y una evaluación adicional en busca de tuberculosis contagiosa.
Debe consultarse al departamento de salud local. La madre debe recibir tratamiento por tuberculosis
latente. A todas las personas con tuberculosis se les debe hacer un estudio de infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana. AR, bacilos acidorresistentes; BCG, bacilo de Calmette-Guérin;
INH, isoniacida; LCR, líquido cefalorraquídeo; PCT, prueba cutánea de la tuberculina; RM, resonancia
magnética; TB, tuberculosis; TC, tomografía computarizada. (Modificado de American Academy of Pedia-
trics: Tuberculosis. In Pickering LK, ed: 2003 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases.
26th ed, Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2003:642.)

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552 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Lecturas recomendadas Paludismo congénito


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CAPÍTULO 38 Toxoplasmosis, sífilis, paludismo y tuberculosis congénitos 552.e5

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552.e6 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Palabras clave
Infecciones congénitas
Paludismo
Tuberculosis
Sífilis
Toxoplasmosis

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39
Sepsis y meningitis en el recién nacido
PATRICIA FERRIERI Y LINDA D. WALLEN

PUNTOS CLAVE en las mujeres embarazadas durante la dilatación y el parto (Schrag


et al., 2002; Schrag y Stoll, 2006; Centers for Disease Control and
• El estreptococo del grupo B y Escherichia coli son responsables de la Prevention, 2007, 2009). La mortalidad en los niños prematuros y
mayoría de los casos de sepsis bacteriana neonatal de inicio precoz. en los muy inmaduros es significativamente superior a la de los recién
• La prevención de la infección mediante el tratamiento de la madre es nacidos a término. Las mejoras importantes en los cuidados intensivos
el principal factor responsable de la menor incidencia de sepsis por neonatales y la pronta identificación y reconocimiento de los recién
estreptococo del grupo B de inicio precoz. nacidos infectados han contribuido a una menor mortalidad en el
• Los cultivos microbiológicos constituyen la piedra angular del período neonatal.
diagnóstico de la infección.
• El tratamiento del recién nacido asintomático con riesgo de infección
debida a factores maternos de riesgo está en transición, y las pruebas Patogenia de las infecciones bacterianas
recientes apoyan la evaluación y el tratamiento de una pequeña neonatales de inicio precoz
proporción de los recién nacidos asintomáticos.
• La ampicilina y la gentamicina se recomiendan como tratamiento inicial Hay múltiples portales a través de los cuales las bacterias pueden entrar
en los recién nacidos con sospecha de sepsis bacteriana. El tratamiento e infectar al recién nacido. Los portales primarios de entrada parecen
puede estrecharse después en función de los resultados de los estar en la vía respiratoria, como ha sugerido la elevada frecuencia de
antibiogramas. dificultad respiratoria aguda y neumonía que aparecen en los recién
nacidos con una enfermedad de inicio reciente. Algunos casos de
presentación de bacteriemia de grado alto y sepsis grave que se manifes-
taron desde el momento del nacimiento en presencia de membranas
intactas en niños nacidos por cesárea sugieren la adquisición a través de

A
lo largo del embarazo, el feto está protegido de las infecciones la placenta. El acontecimiento materno primario en esta secuencia, que
bacterianas y víricas por las membranas corioamnióticas, la conduce a la infección del feto y del recién nacido, es la colonización
placenta y varios factores antibacterianos del líquido amniótico del aparato genital materno por microorganismos como el EGB. Las
aún poco conocidos. Hay varios mecanismos por los que las bacterias bacterias que residen en el cuello uterino, la vagina o el recto pueden
pueden alcanzar al feto o al recién nacido e iniciar la infección. Las ascender a la cavidad amniótica a través de membranas intactas o
infecciones sanguíneas maternas, causadas por bacterias como Lis­ rotas y llevar a la corioamnionitis. Las bacterias pueden al principio
teria monocytogenes y Mycobacterium tuberculosis, pueden alcanzar el propagarse al espacio coriodecidual y en ocasiones atravesar membranas
feto y producir infección. Bacterias como el estreptococo del grupo corioamnióticas intactas. Aunque los microorganismos recuperados
B (EGB) pueden adquirirse a partir de la vagina, el cuello uterino o del saco amniótico en la madre suelen ser polimicrobianos y com-
la contaminación fecal en el canal del parto a través de membranas prenden microorganismos como el EGB, el enterococo del grupo
rotas o intactas, lo que conduce a la amnionitis, la neumonitis intrau- D, bacterias aeróbicas gramnegativas y anaerobios, como especies de
terina y el parto prematuro (Ancona et al., 1980; Payne et al., 1988; Bacteroides (Gibbs et al., 1980), la regla es que un solo microorganis-
Ferrieri, 1990; Larsen y Sever, 2008). Se cree que las infecciones sub- mo cause la sepsis bacteriana en las sepsis nuevas del recién nacido.
clínicas del feto, el líquido amniótico y las membranas o la placenta A veces se aíslan micoplasmas genitales de mujeres, así como especies
pueden contribuir al comienzo del parto prematuro y al nacimiento de Chlamydia, pero no está clara su posible implicación patógena
de niños prematuros. Finalmente, la infección puede producirse por (Pankuch et al., 1984; Krohn et al., 1995). Pueden aislarse especies de
la aspiración del contenido del canal del parto o la colonización de las Ureaplasma y Chlamydia de la vía respiratoria de recién nacidos des-
superficies mucosas durante el paso a través de este canal, lo que lleva pués del nacimiento; estas y Mycoplasma hominis pueden recuperarse
a la neumonía, seguido de la bacteriemia y la sepsis el día 1 o después; de la vía respiratoria tras el nacimiento, pero no se asocian a ningún
este puede ser el modo por el que se adquieren Neisseria gonorrhoeae, síndrome septicémico.
Escherichia coli y EGB. Aunque se cree que muchos microorganismos recuperados de la
La sepsis bacteriana de inicio precoz sigue siendo la principal causa cavidad amniótica inducen un parto prematuro espontáneo, y posi-
de morbilidad y muerte neonatal, aunque las muertes asociadas a sepsis blemente la ruptura prematura de las membranas, los mecanismos
por 100.000 nacidos vivos han disminuido de forma significativa en exactos por los que esto ocurre son discutidos. La corioamnionitis
2001-2011. Gran parte de esta disminución de la mortalidad se ha clínica o subclínica puede suscitar una intensa respuesta inflamatoria
debido a la introducción de la profilaxis antibiótica durante el parto con la liberación de citocinas que pueden contribuir al comienzo del

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554 PA RT E I X Inmunología e infecciones

parto prematuro y a la ruptura prematura de las membranas. Otros E. coli (Bizzarro et al., 2005). No obstante, hay diferencias regionales
factores de riesgo de infección intraamniótica clínica son la edad que deben tenerse en cuenta antes de intentar aplicar los datos epi-
materna reducida, el parto prolongado, la ruptura larga de las mem- demiológicos a cada unidad perinatal. Por ejemplo, L. monocytogenes
branas (≥ 18 h), la monitorización fetal interna del cuero cabelludo, es una cepa que se aísla con frecuencia en algunos países europeos
la presencia de infecciones urinarias y el antecedente de vaginosis occidentales, y S. aureus se encuentra con frecuencia en Alemania y
bacteriana (Newton et al., 1989; Soper et al., 1989). A pesar de las Escandinavia (Posfay-Barbe y Wald, 2009).
propiedades antibacterianas inherentes del líquido amniótico, pueden La incidencia de infección bacteriana de inicio precoz es variable
no ser suficientes para superar un gran inóculo bacteriano, debido a la y se sitúa entre 1 y 5 por 1.000 nacidos vivos; sin embargo, está claro
rápida multiplicación de las bacterias durante un parto largo o la falta que la incidencia ha disminuido debido al tratamiento antibiótico
de anticuerpos maternos específicos frente a varios microorganismos durante el parto (Centers for Disease Control and Prevention, 2007,
patógenos (Ferrieri, 1990). 2009). Los datos de los Centers for Disease Control and Prevention
Los recién nacidos que muestran de inmediato signos de dificultad (CDC) revelaron una tendencia decreciente en 2000-2003 (0,52-
respiratoria después del parto han adquirido sin duda una infección 0,31 casos por 1.000 nacidos vivos), seguida de un incremento en
antes o durante la dilatación y el parto. Con hipoxia y acidosis intrau- 2003-2006 (0,31-0,40 casos por 1.000 nacidos vivos) (Centers for
terinas, el recién nacido puede boquear e inhalar líquido amniótico Disease Control and Prevention, 2009). Estratificada por la raza, la
contaminado, lo que lleva a la neumonía, la infección sanguínea, la incidencia aumentó de forma significativa entre los niños negros en
sepsis y un síndrome de respuesta sistémica grave. Los recién nacidos 2003-2006 (0,53-0,86 casos por 1.000 nacidos vivos), mientras que
que muestran tales signos al nacer o poco después del nacimiento y los la incidencia entre los niños blancos no cambió de forma significativa
recién nacidos con muy bajo peso al nacer (MBPN) tienen la mayor (0,26-0,29 casos por 1.000 nacidos vivos). Cuando se estratificó por
mortalidad. Los recién nacidos que tienen un período asintomático la edad gestacional, la incidencia media de enfermedad por EGB de
inicial después del nacimiento pueden mostrar síntomas de forma gra- inicio precoz entre los niños prematuros durante 2003-2006 fue 2,8
dual a medida que los microorganismos se multiplican en los pulmones veces mayor en los niños negros que en los blancos (1,79 casos frente
y en la sangre. Un ejemplo de otro lugar de entrada es la lesión en el a 0,67 casos por 1.000 nacidos vivos). Tanto en los niños negros como
cuero cabelludo creada por un dispositivo de monitorización, que se en los blancos hubo aumentos en la incidencia de enfermedad de inicio
contamina en el marco de un líquido amniótico infectado por EGB. precoz en 2003-2006 que no fueron estadísticamente significativos.
Un mecanismo importante de bacteriemia continuada es la falta de La enfermedad de inicio precoz entre los niños blancos fue estable
defensas locales y sistémicas suficientes en el huésped, como concen- en 2003-2006, mientras que en los niños negros a término hubo un
traciones adecuadas de complemento o una inmunidad específica de incremento significativo de la incidencia durante este período, de 0,33
tipo frente al microorganismo invasor (Ferrieri, 1990). a 0,7 casos por 1.000 nacidos vivos.
La cascada inflamatoria empieza con la activación de los macrófagos Las cifras globales de enfermedad de inicio precoz por EGB perma-
por constituyentes de la pared bacteriana, toxinas o enzimas. Pueden necieron estables en 2000-2006 (0,36 casos frente a 0,3 casos por 1.000
liberarse varias citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL) nacidos vivos) (Centers for Disease Control and Prevention, 2009).
6, la IL-8 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Estas citocinas Cuando se estratificó por la raza, la incidencia de enfermedad de
pueden alterar la permeabilidad vascular y el tono vascular, reducir comienzo tardío entre los niños negros se redujo significativamente un
la contractilidad miocárdica, activar los sistemas de la coagulación, 42% en 2005-2006 (0,95 casos frente a 0,55 casos por 1.000 nacidos
aumentar la resistencia vascular pulmonar y activar otras células fago- vivos). Entre 2003 y 2006 no se observó ninguna tendencia significativa
cíticas como los polimorfonucleares (PMN). Lo ideal es que se equili- entre los niños negros ni los blancos.
bren las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias; sin embargo, Los recién nacidos descritos con sepsis de inicio precoz tienen con
este no suele ser el caso, y las bacterias persisten con sus posteriores frecuencia uno o más factores de riesgo identificables (Dutta et al., 2010;
consecuencias. Es frecuente que en los recién nacidos, y en particular Puopolo et al., 2011). La prematuridad se considera el principal factor
en los niños prematuros, se produzca una diseminación de bacterias a de riesgo aislado de infección bacteriana de inicio precoz. Como se
otros órganos como las meninges, los riñones y el hueso. acepta que un peso sumamente bajo al nacer deteriora las defensas del
huésped, y dado que el nacimiento prematuro puede asociarse a una
corioamnionitis de grado bajo, no es sorprendente que las cifras de
Epidemiología de las infecciones infección por microorganismos patógenos como EGB sean 26-30 veces
bacterianas de inicio precoz mayor en los niños prematuros que en los recién nacidos a término, con
una mortalidad alta acompañante. Otros factores de riesgo de sepsis de
Antes de disponer y usar antibióticos a finales de los años cuarenta inicio precoz son la edad, la salud y la nutrición maternas, la coloni-
y los cincuenta había pocos supervivientes de las sepsis bacterianas zación por microorganismos patógenos bien conocidos (p. ej., EGB),
neonatales, lo que contribuyó a la alta mortalidad perinatal de ese la fiebre materna y la mayor duración de la ruptura de las membranas
período. A lo largo de los años se han producido cambios en los tipos (Schuchat et al., 2000; Puopolo et al., 2011). La predisposición neonatal
de bacterias responsables de la infección neonatal. En los años treinta a la infección por EGB aumenta en las deficiencias de concentraciones
y cuarenta, el estreptococo del grupo A era una causa destacada de circulantes de anticuerpos específicos frente a EGB y complemento,
sepsis neonatal; este microorganismo es ahora muy inusual (Bizzarro lo que se ve reforzado por cualquier elemento de disfunción de los
et al., 2005). En los años cincuenta aparecieron brotes en salas de neutrófilos, como puede verse en los recién nacidos más prematuros
neonatología de infección por Staphylococcus aureus a lo largo de toda (Ferrieri, 1990; Foxman, 2007; Nandyal, 2008; Makhoul et al., 2009).
Norteamérica y Europa, lo que promovió cambios en las técnicas
de higiene y alentó el desarrollo y uso de antibióticos resistentes a
la penicilinasa (Bizzarro et al., 2005). En los años sesenta, E. coli se Bacterias patógenas en las infecciones
convirtió en la causa más frecuente de sepsis bacterianas, seguida en de inicio precoz
los años setenta del EGB. Incluso en la era de la profilaxis antibió-
tica durante el parto en las madres colonizadas por EGB, esta sigue Infecciones por estreptococo del grupo B
siendo la bacteria patógena más frecuente en los centros neonatales
de Norteamérica y Europa, seguida de E. coli (Schrag et al., 2006). Desde principios de los años treinta, cuando Rebecca Lancefield publi-
Una actualización de la sepsis neonatal en Yale, entre 1989 y 2003, có sus sistema de clasificación de los estreptococos hemolíticos, el
reveló un descenso global de la cifra de sepsis causadas por EGB y estreptococo del grupo A (Streptococcus pyogenes) se aceptó ampliamente

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CAPÍTULO 39 Sepsis y meningitis en el recién nacido 555

como el principal microorganismo patógeno asociado a la sepsis et al., 1980). La colonización por EGB en mujeres embarazadas puede
puerperal. En un principio se pensó que el EGB era comensal, hasta ser larga, intermitente o transitoria. Hay una asociación definitiva entre
1938, momento en que Frye publicó siete casos de fiebre puerperal la colonización por EGB y otros factores de riesgo de sepsis neonatal,
asociados a EGB con tres muertes (Eickhoff et al., 1964). Antes de como la dilatación prematura, el parto prematuro, la ruptura prematura
los años sesenta no se consideraba el EGB una causa frecuente de de las membranas, la ruptura prolongada de las membranas y la fiebre
enfermedades humanas. No obstante, a finales de los sesenta, el EGB materna.
emergió como la principal causa de sepsis neonatal en recién nacidos En los últimos años, entre las pruebas diagnósticas rápidas para detec-
(Zaleznik et al., 2000; Bizzarro et al., 2005). Antes de la era de la pro- tar la colonización por el EGB en las mujeres embarazadas se ha incluido
filaxis materna durante el parto, el EGB tenía una incidencia nacional la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en directo; comparada
publicada de aproximadamente 2 por 1.000 nacidos vivos y se asociaba con los cultivos en caldo enriquecidos, tiene una sensibilidad aproxi-
a una mortalidad de aproximadamente el 50% en los recién nacidos. madamente un 10-15% superior (P. Ferrieri, datos no publicados). Las
Como se mencionó antes, en la última década, con la introducción de la ventajas de la detección mediante PCR de la colonización vaginal o rectal
profilaxis antibiótica materna, se ha producido un descenso significativo materna son el tiempo rápido de obtención del resultado y la mayor sen-
en la incidencia del EGB a su cifra actual de en torno a 0,32 por 1.000 sibilidad. Aunque es más cara que los análisis de detección tradicionales
nacidos vivos en la enfermedad de inicio precoz. basados en el cultivo, los resultados están disponibles 1-2 días antes. El
argumento de que no proporciona datos semicuantitativos sobre el grado
de colonización por EGB en la madre es discutible, porque incluso una
Transmisión del estreptococo del grupo B baja colonización en las mujeres embarazadas es un factor de riesgo de
de las madres a los niños sepsis neonatal por EGB. Sin embargo, las mujeres con una colonización
En EE. UU., aproximadamente el 20-35% de las mujeres embara- intensa (de 3+ a 4 + ), determinada por una evaluación semicuantitativa
zadas eran portadoras asintomáticas de EGB en el aparato genital y de los cultivos vaginal o rectal, tienen más probabilidades de pasar el
en el tubo digestivo durante el embarazo y en el momento del parto microorganismo a sus hijos (Ancona et al., 1980).
(Ferrieri, 1990; Zaleznik et al., 2000; Ferrieri et al., 2004b). La preva-
lencia de colonización por EGB durante el embarazo difiere. Entre las Quimioprofilaxis y tratamiento antibiótico
mujeres que tenían EGB entre las semanas 26 y 28 de gestación, solo durante el parto
el 65% permanecían colonizadas a término, mientras que el 8% de las La prevención tiene una importancia clave para reducir la incidencia
que tenían cultivos prenatales negativos tuvieron resultados positivos de enfermedad invasiva por el EGB. El desafío ha sido promulgar
de EGB a término (Ancona et al., 1980; Zaleznik et al., 2000). El ampliamente los cultivos de cribado en las mujeres embarazadas. Las
tratamiento de las mujeres colonizadas por EGB durante el embarazo guías revisadas de los CDC se publicaron en 2002 y presentaron solo
solo erradica temporalmente el microorganismo, y la mayoría de las el cribado basado en cultivos para la prevención y quimioprofilaxis en
mujeres son recolonizadas en unas semanas. Al nacer, el 50-65% de lugar de los dos abordajes preventivos publicados en 1996: un abordaje
los niños nacidos de madres colonizadas por EGB tenían cultivos basado en el cultivo y uno basado en el riesgo (Schrag et al., 2002).
positivos de EGB en las mucosas y la piel (conducto auditivo externo, El abordaje basado en el riesgo implicaba el uso de antibióticos solo
faringe, ombligo y ano y recto) (Shet y Ferrieri, 2004). Antes de la en función de la presencia de factores de riesgo prenatales o durante
introducción de la profilaxis antibiótica durante el parto, aproxima- el parto, como la fiebre materna, el parto prematuro o la ruptura
damente el 1-2% de los recién nacidos colonizados presentaban una prematura de las membranas (< 37 semanas de gestación); la ruptu-
infección por el EGB, y la incidencia global de infección neonatal por ra prolongada de las membranas (≥ 18 h); el antecedente de un recién
EGB era aproximadamente de 2 por 1.000 nacidos vivos en EE. UU. nacido con enfermedad por EGB, y la bacteriuria de EGB durante
Con la profilaxis durante el parto, aproximadamente el 60-80% de el embarazo. Continúa habiendo obstáculos a la puesta en marcha
los casos de EGB se produjeron en niños nacidos de mujeres con un de las guías de los CDC en ciertas poblaciones, como el no poder
cribado prenatal negativo de EGB (Centers for Disease Control and buscar asistencia prenatal y el uso de técnicas de cultivo de laboratorio
Prevention, 2010). Un pequeño número de niños infectados por el inadecuadas. Los datos de EE. UU. muestran en su conjunto un des-
EGB adquirieron la bacteriemia debido a la transmisión hematógena a censo de la incidencia de enfermedad precoz por el EGB coincidente
través de la placenta. En estas situaciones, la madre suele mostrar signos con la puesta en marcha las guías sobre cribado materno del EGB
y síntomas de corioamnionitis, aunque puede ocurrir sin síntomas y profilaxis antibiótica durante el parto. La estimación actual en la
maternos (Baker y Edwards, 1995). población estadounidense de enfermedad de comienzo precoz por EGB
Se ha hecho hincapié en la detección de la colonización por EGB desde es de 0,32 por 1.000 nacidos vivos (Van Dyke et al., 2009).
aproximadamente 1996; los estudios para determinar las zonas óptimas
de recogida de las muestras han sido clave para la eficacia de la profilaxis
durante el parto. EGB reside en las vías genitourinaria y digestiva, donde Profilaxis antibiótica durante el parto
hay además un gran número de bacterias gramnegativas. La mayoría de El EGB es sensible a la penicilina, que es el fármaco de elección por
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los estudios de colonización han revelado cifras altas de colonización su espectro estrecho; la alternativa es la ampicilina. Si una madre es
rectal y vaginal por EGB (Ancona et al., 1980; Hickman et al., 1999; alérgica a la penicilina, pero no tiene un riesgo alto de anafilaxia, se
Zaleznik et al., 2000). El uso de medios selectivos enriquecidos con caldo recomienda usar cefazolina (Centers for Disease Control and Preven-
que inhiben el crecimiento de bacilos entéricos gramnegativos y otra tion, 2010). Cuando los pacientes tienen un riesgo alto de anafilaxia,
flora normal puede aumentar la sensibilidad del cultivo frente a EGB a hay que realizar pruebas de sensibilidad del EGB prenatal a la clindami-
más del 90%. El medio selectivo más ampliamente usado es el caldo de cina y la eritromicina. Si el EGB prenatal es sensible a la clindamicina
Todd-Hewitt con gentamicina o colistina y ácido nalidíxico. Como se y la eritromicina, los pacientes pueden recibir cualquiera de ellos por
recomendó en una publicación de 2010 de los CDC, el momento óptimo vía intravenosa (i.v.) hasta el parto. Cuando el EGB es resistente a la
de realización de los cultivos prenatales es entre las semanas 35 y 37 de clindamicina o la eritromicina, o se desconoce su sensibilidad a los
gestación, y el mayor rendimiento del cultivo se obtiene cuando se toman antibióticos, la recomendación actual es la vancomicina i.v. cada 12 h
muestras de la zona vaginal inferior y anal o rectal (Schrag et al., 2002; hasta el parto (Centers for Disease Control and Prevention, 2010).
Centers for Disease Control and Prevention, 2010). En EE. UU., el EGB muestra una considerable resistencia a la eritromi-
Los estudios epidemiológicos de mujeres colonizadas por EGB han cina (5-32%) y a la clindamicina (3-21%) (Castor et al., 2008). Es, por
mostrado que las que tienen una colonización intensa (de 3+ a 4+) lo tanto, importante que los antibiogramas se realicen en cepas de EGB
poseen más probabilidades de transmitir el EGB a sus hijos (Ancona obtenidas de mujeres embarazadas. Para que los laboratorios realicen

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556 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA  Características de la enfermedad por con una enfermedad de inicio precoz (Zaleznik et al., 2000; Diedrick
39.1 estreptococo del grupo B de inicio precoz y tardío et al., 2010). Sin embargo, estudios recientes realizados en EE. UU. han
demostrado que los serotipos Ia, III y V, el último surgido en los últimos
Enfermedad Enfermedad años (Elliott et al., 1998; Harrison et al., 1998; Diedrick et al., 2010), son
Característica de inicio precoz de inicio tardío responsables de la mayoría de los casos (70-75%) de enfermedad invasora
por EGB de inicio precoz en recién nacidos y mujeres parturientas
Edad de inicio Desde el nacimiento Desde el día 7 hasta
hasta el sexto día los 3 meses
(Zaleznik et al., 2000; Diedrick et al., 2010). La enfermedad de comienzo
de vida tardío por EGB en recién nacidos está dominada por el serotipo III,
seguido de los serotipos Ia y V (Shet y Ferrieri, 2004). Un polisacárido
Síntomas Dificultad Irritabilidad, fiebre, capsular se considera el factor de virulencia más importante (Kasper
respiratoria, mala alimentación et al., 1996; Paoletti et al., 1997, 2001; Cieslewicz et al., 2005); sin
apnea embargo, ahora se considera más el papel de proteínas del EGB localiza-
Hallazgos Neumonía, sepsis Sepsis, meningitis, das en la superficie (Johnson y Ferrieri, 1984; Ferrieri et al., 2004a; Smith
artrosis et al., 2004; Lindahl et al., 2005) en la patogenia del microorganismo y
en la protección inmunitaria (Maione et al., 2005; Tettelin et al., 2005).
Complicaciones Frecuentes Infrecuentes El resto de las cepas de EGB aisladas en la enfermedad invasora son
obstétricas sobre todo los tipos Ib y II, pero los tipos IV, VI, VII y VIII componen
maternas una pequeña fracción. El EGB de tipo IV representaba entre el 0,4 y el
Transmisión Vertical, intrauterina Hospitalaria, 0,6% de las cepas de EGB aisladas (Diedrick et al., 2010), pero era rela-
o durante el parto horizontal tivamente infrecuente encontrar al tipo IV en el EGB invasor (Puopolo
y Madoff, 2007; Ferrieri et al., 2008). Estudios recientes realizados en
Serotipos Ia, III, V* III, Ia, V* Emiratos Árabes Unidos, Turquía y Zimbabue mostraron mayores pro-
predominantes porciones de EGB de tipo IV entre las cepas aisladas (Amin et al., 2002;
Efecto de la profilaxis Reduce la incidencia Ningún efecto Moyo et al., 2002; Ekin y Gurturk, 2006; Diedrick et al., 2010). En
antibiótica un 85-90% Zimbabue fue el cuarto serotipo más frecuente, responsable del 4,6%
durante el parto de las cepas colonizadoras e invasoras (Moyo et al., 2002). Los serotipos
recomendada VII y VIII son infrecuentes en los países occidentales.
por los Centers Los niños infectados tienen bajos niveles de anticuerpos específicos
for Disease Control frente al serotipo de EGB infectante (Baker y Edwards, 2003). Se ha
and Prevention observado que las vacunas contra los serotipos de EGB frecuentes desen-
cadenan respuestas de anticuerpos específicos en los seres humanos (Kas-
*En orden de frecuencia descendente. per et al., 1996; Paoletti et al., 1997, 2001; Baker y Edwards, 2003). Los
sueros de estos seres humanos vacunados protegieron a los ratones recién
nacidos frente a la exposición a EGB, lo que induce a pensar que el valor
alto de inmunoglobulinas frente a EGB puede prevenir o modular la
la PCR en cultivos vaginales o rectales maternos, se recomienda que enfermedad neonatal invasora por EGB en los recién nacidos (Paoletti
las torundas se sitúen en un caldo enriquecido selectivo que contenga et al., 1997). La perspectiva de una vacuna multivalente frente a EGB,
antibióticos inhibidores (colistina y ácido nalidíxico o gentamicina y con o sin proteínas de superficie del EGB conjugadas, da importancia
ácido nalidíxico) frente a las bacterias gramnegativas. Si el resultado al estudio de los serotipos frecuentes de EGB debido a la posibilidad
de la PCR es positivo, el cultivo del caldo puede ser subcultivado, y de sustitución del serotipo o del cambio capsular (Lipsitch, 1999; Cies-
puede realizarse el antibiograma. Debido a la elevada sensibilidad de lewicz et al., 2005; Maione et al., 2005; Tettelin et al., 2005).
la PCR comparada con la del cultivo en medio de caldo enriquecido
selectivo, el microorganismo no crecerá en el 10-15% de las ocasiones.
Infecciones por Escherichia coli
Sepsis por estreptococo del grupo B en neonatos A lo largo de la historia, E. coli ha sido el segundo microorganismo
La mayoría de las infecciones en los recién nacidos se producen en la patógeno más frecuente causante de sepsis y meningitis en los recién
primera semana de vida y se denominan enfermedad de inicio precoz nacidos. La estructura antigénica de E. coli es compleja y se compone
(tabla 39.1; Centers for Disease Control and Prevention, 2010). En el aproximadamente de 150 antígenos O somáticos o de la pared celular,
marco de las unidades de cuidados intensivos, una definición frecuente 50 antígenos H flagelares y aproximadamente 80 antígenos K capsulares.
de sepsis de inicio precoz es la de sepsis que empiezan antes de trans- Sin embargo, un número limitado de cepas de E. coli con ciertos antíge-
curridas 72 h desde el nacimiento. Las infecciones de inicio tardío nos K produce meningitis, y aproximadamente el 80% de las cepas que
ocurren en recién nacidos de 7 días o más, y la mayoría de ellas aparecen causan meningitis y el 40% de las que producen bacteriemia o sepsis
en los primeros 3 meses de vida. Aunque la quimioprofilaxis ha llevado a expresan K1 (Mulder et al., 1984). El antígeno polisacárido capsular
un descenso significativo de la incidencia de enfermedad de inicio precoz K1 es muy homólogo al antígeno capsular de Neisseria meningitidis del
por EGB, no hay pruebas de que la quimioprofilaxis evite la enfermedad grupo B. Debido al alto porcentaje de mujeres que pueden tener una
de inicio tardío (Hamada et al., 2008; Jordan et al., 2008; Cohen- bacteriuria de cepas de E. coli que expresan el antígeno K1 o son coloni-
Wolkowiez et al., 2009). Los niños de corta edad con una enfermedad zadas por este en el momento del parto, es sorprendente que las sepsis o
invasora por EGB de inicio tardío suelen tener neumonía, sepsis y, con meningitis por E. coli no sean más frecuentes. Se calcula que se produce
menor frecuencia, meningitis, osteomielitis o artritis séptica (Koenig enfermedad en 1 de cada 100-200 recién nacidos colonizados por E. coli
y Keenan, 2009). La frecuencia de meningitis, osteomielitis o artritis K1. Los datos del estudio de vigilancia de la Neonatal Research Network
séptica es mayor entre los niños con una enfermedad de inicio tardío. del National Institute of Child Health and Human Development, un
Hay nueve serotipos de EGB con antígenos diferentes en función consorcio de 16 centros neonatales universitarios estadounidenses,
de análisis de sus polisacáridos capsulares (tipos Ia, Ib y II-VIII), y se reveló que, en la era de la profilaxis antibiótica generalizada, la cifra
ha propuesto un nuevo tipo, el IX (Henrichsen et al., 1984; Slotved de sepsis por E. coli aumentó de 3,2 a 6,8 casos por 1.000 nacidos
et al., 2007; Diedrick et al., 2010). En EE. UU. y en Europa occidental, vivos. Este incremento se observó en la era de 1998-2000 y persistió
los tipos Ia, II y III constituyen la mayoría de las cepas aisladas de niños en 2002-2003. Aproximadamente el 85% de las infecciones por E. coli

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CAPÍTULO 39 Sepsis y meningitis en el recién nacido 557

en niños de MBPN eran resistentes a la ampicilina (Stoll et al., 2002). de pavo contaminada llevó a 54 casos de enfermedad, 8 de muerte y 3 de
Sin embargo, la mayoría de los datos sugieren que la profilaxis anti- muerte fetal en nueve estados (Posfay-Barbe y Wald, 2009).
biótica durante el parto no se ha asociado a una repercusión adversa
concomitante sobre el aumento de la incidencia de E. coli u otras
causas bacterianas diferentes a EGB. Entre los niños prematuros, sin Otras bacterias patógenas
embargo, la incidencia de infecciones por E. coli y E. coli resistente a La bacteria responsable de la sepsis de comienzo precoz ha cambiado
la ampicilina aumentó de forma significativa (Bizzarro et al., 2005). espectacularmente con el tiempo. Hay diferencias regionales en los
Un estudio retrospectivo de casos y controles realizado entre 1997 y microorganismos responsables frecuentes de las sepsis de comienzo pre-
2001 concluyó que la exposición a la profilaxis antibiótica durante el coz. Además de los microorganismos mencionados antes, otras bacterias
parto en las madres no aumentó la probabilidad de infección invasora patógenas asociadas a la bacteriemia o la sepsis de comienzo precoz en
de inicio precoz por E. coli. De hecho, entre los niños a término, la los recién nacidos son especies de Enterococcus, el grupo viridans de
exposición a 4 h o más de tratamiento antibiótico durante el parto especies de Streptococcus, especies de Klebsiella, especies de Enterobacter,
se asoció a una menor probabilidad de infección por E. coli de inicio Haemophilus influenzae (tipificable y no tipificable), S. aureus, Strepto­
precoz (Schrag et al., 2006). coccus pneumoniae, estreptococo del grupo A y otros estreptococos β
hemolíticos y estafilococos no productores de coagulasa.
Infecciones por Listeria monocytogenes
Signos clínicos y sepsis bacteriana
L. monocytogenes es un pequeño bacilo móvil anaerobio facultativo
grampositivo que produce una zona estrecha de hemólisis β en las Hay una gran variabilidad en las presentaciones clínicas de los recién
placas de agar sangre y puede confundirse con el EGB a no ser que se nacidos con sepsis bacterianas de inicio precoz (cuadro 39.1). La mayo-
realice una tinción de Gram cuidadosa, una reacción de catalasa y otras ría de los recién nacidos exhiben dificultad respiratoria en las primeras
pruebas. La mayoría de las enfermedades que produce se deben a tres 12 h de vida, con frecuencia inmediatamente después del nacimiento.
serotipos primarios: 1a, 1b y 4b. El último serotipo se ha descrito en En estos recién nacidos, la progresión puede ser rápida, con inestabilidad
la mayoría de los brotes de listeriosis (Posfay-Barbe y Wald, 2009). La cardiovascular, shock y muerte. La presentación en las primeras 12 h de
mayoría de los casos de listeriosis, incluyendo los de mujeres embara- vida sugiere que la infección con neumonía y bacteriemia se produjo
zadas, parecen vehiculados por alimentos. en el momento del nacimiento o cerca de este, o durante el período
Los alimentos que pueden contaminarse con L. monocytogenes posnatal inmediato. Los recién nacidos con hipoxia intrauterina pueden
son verduras crudas como el repollo, la leche fresca, el pescado, la boquear, inhalando líquido amniótico contaminado y estableciendo el
carne de pollo, el pollo procesado, la ternera y los perritos calientes marco para una neumonía, una bacteriemia y una sepsis de inicio precoz.
(Schlech, 2000). La transmisión al feto se produce a través de la vía Los signos de infección de inicio precoz pueden ser sutiles, con
hematógena (transplacentaria) o por una infección ascendente por el taquipnea que sugiere una «enfermedad pulmonar húmeda», o ser
canal del parto. Con frecuencia, las infecciones por especies de Lis­ más claros, con dificultad respiratoria e hipotensión. Debido a que
teria al principio de la gestación provocan un aborto; más tarde en los signos de sepsis pueden ser relativamente inespecíficos, como la
el embarazo, la infección por especies de Listeria puede dar lugar a mala alimentación y el aumento de la somnolencia, pueden pasarse
un parto prematuro de niños muertos o recién nacidos infectados. por alto. En las salas de asistencia intermedia o de cuidados intensivos
Aproximadamente el 70% de las mujeres infectadas por Listeria dan neonatales, debemos estar atentos a sutiles anomalías en los recién
a luz antes de la semana 35 de gestación. La enfermedad en la madre nacidos. Los signos clínicos de la sepsis neonatal comprenden la hiper-
puede pasar desapercibida debido a una enfermedad seudogripal de termia o hipotermia, la dificultad respiratoria, la apnea, la cianosis, la
características indefinidas que puede no llamar la atención del médico. ictericia, la hepatomegalia, la distensión abdominal, las alteraciones de
Aproximadamente en la mitad de los casos perinatales, la enfermedad en la alimentación y las anomalías neurológicas. Las observaciones en la
la madre ha precedido al parto en 2 días a 2 semanas. En la necropsia de necropsia en los niños prematuros con una infección mortal por EGB
niños nacidos muertos o que han muerto en el período perinatal pueden de inicio precoz sugirieron que era frecuente el síndrome de dificultad
encontrarse granulomas en órganos como el hígado y los pulmones, respiratoria por deficiencia de surfactante (Payne et al., 1988).
y la infección se disemina ampliamente, incluida la afectación de las
meninges. El tratamiento de la infección por especies de Listeria o de la Pruebas analíticas
bacteriemia durante el embarazo puede evitar la infección del feto (Kals-
tone, 1991). Como la infección por EGB, la infección por especies de Se han evaluado muchas pruebas analíticas para los recién nacidos con
Listeria puede tener presentaciones de comienzo precoz o tardío. Se han posibles sepsis, y los resultados deben interpretarse con precaución,
descrito epidemias de infección neonatal por especies de Listeria tras la evaluando la sensibilidad y especificidad de una prueba particular, así
ingestión de alimentos contaminados, como queso o ensalada de col. El
primer brote claramente demostrado de listeriosis transmitida a través de
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alimentos (ensalada de col) ocurrió en 1981 en las provincias marítimas • CUADRO 39.1  Signos clínicos frecuentes
de Canadá (Schlech, 2000); se asoció a un índice de letalidad del 27%. de la sepsis neonatal
Hay informes de abortos repetidos en mujeres con colonización en el
tubo digestivo, y pueden realizarse cultivos enriquecidos en frío para • Estado neurológico anómalo: irritabilidad, letargo, mala alimentación
intentar detectar portadoras fecales en tales casos. Sin embargo, los • Temperatura anómala: hipertermia o hipotermia
cultivos enriquecidos en frío son inferiores a los medios selectivos para • Apnea
aislar especies de Listeria de varios alimentos o muestras de heces. Las • Problemas hemorrágicos: petequias, púrpura, exudación sanguinolenta
pruebas rápidas de detección de antígenos basadas en la amplificación • Afectación cardiovascular: taquicardia, hipotensión, mala perfusión
de ácidos nucleicos no se usan mucho en los laboratorios de diagnós- • Cianosis
tico clínico. No hay actualmente ninguna vacuna contra la infección • Síntomas digestivos: distensión abdominal, vómitos, diarrea
por especies de Listeria, pero las medidas preventivas han incluido los • Ictericia
programas de vigilancia del Department of Agriculture estadounidense, • Dificultad respiratoria: taquipnea, aumento del trabajo respiratorio,
que prohíben la venta de carnes contaminadas. Entre 1996 y 2006, la hipoxemia
incidencia de infecciones por especies de Listeria declinó un 36%; sin • Convulsiones
embargo, un brote de la enfermedad en 2002 relacionado con la carne

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558 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 39.1  Relaciones entre la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor
predictivo negativo en las infecciones bacterianas. FN, número de recién nacidos con infección con
un diagnóstico incorrecto de no estar infectados según la prueba; FP, número de recién nacidos sanos 
con un diagnóstico incorrecto de infección según la prueba; VN, número de recién nacidos sanos con 
un diagnóstico correcto de no estar infectados según la prueba; VP, número de recién nacidos 
con infección diagnosticados correctamente con la prueba.

como la precisión de los resultados predictivos positivos y negativos resultados positivos de los hemocultivos se detectan en las primeras
(fig. 39.1). La sensibilidad de una prueba se define como la proporción 24-48 h usando las nuevas técnicas (Garcia-Prats et al., 2000; Jardine
de sujetos con una sepsis demostrada o probable en los que el resultado et al., 2006). Sin embargo, el uso de la profilaxis antibiótica durante
es anómalo; la especificidad es la proporción de niños sanos o no el parto en madres colonizadas por EGB o sospecha de amnionitis
infectados en los que el resultado es normal. Lo ideal es que una prueba debida a esta causa puede reducir la capacidad de detectar la bacteriemia
tenga una elevada sensibilidad y una elevada especificidad, pero esto en los recién nacidos. En un recién nacido a término que continúa
pocas veces se consigue. La sensibilidad alta es la característica más asintomático al empezar el tratamiento antibiótico, se recomienda
deseable cuando nos enfrentamos a enfermedades graves o tratables detener su administración si los resultados del hemocultivo siguen
como la sepsis neonatal. Como la sepsis se trata generalmente con siendo negativos tras 48 h (Polin et al., 2014). Sin embargo, la decisión
antibióticos que tienen una baja toxicidad, las pruebas diagnósticas no de suspender el tratamiento con antibióticos debe incluir la evaluación
necesitan ser muy específicas, pero sí muy sensibles, lo que permitirá del estado clínico del niño y no solo apoyarse en el resultado negati-
excluir todas las sepsis. El valor predictivo positivo es la probabilidad de vo del hemocultivo. Cuando la sospecha de sepsis es alta, los médicos
que un recién nacido con un resultado analítico anómalo esté infectado; deben considerar continuar el tratamiento antibiótico durante un ciclo
el valor predictivo negativo es la probabilidad de que un niño con un completo a pesar de los resultados negativos del hemocultivo (Ottolini
resultado normal o negativo esté libre de la infección. Cuanto más et al., 2003).
sensible sea la prueba, mayor es su valor predictivo negativo; cuanto
más específica sea la prueba, mayor es su valor predictivo positivo. Urocultivos
La frecuencia de resultados positivos del urocultivo en recién nacidos
con una sepsis de inicio precoz es relativamente baja, y es inusual
Cultivos microbiológicos encontrar una bacteriuria en recién nacidos con resultados negativos
Antes se usaban los cultivos de zonas de la superficie corporal en los del hemocultivo (DiGeronimo, 1992). Los recién nacidos con sepsis
recién nacidos (conducto auditivo externo, aspirado gástrico, ombligo de inicio precoz tienden a tener una frecuencia mayor de resultados
y nasofaringe) para identificar bacterias patógenas cuando los hemocul- positivos en el urocultivo (Visser y Hall, 1979). En la era de la profilaxis
tivos más específicos eran negativos. Los cultivos de superficie ya no se antibiótica generalizada durante el parto en la madre, los resultados
usan para tomar decisiones clínicas, porque tienen un valor limitado positivos del urocultivo pueden verse oscurecidos por la excreción de
para predecir la causa de la sepsis bacteriana en los recién nacidos los antibióticos en la orina de los recién nacidos. Cuando se encuentra
(Evans et al., 1988; Shenoy et al., 2000). El estudio de los aspirados una pielonefritis en los recién nacidos, probablemente represente una
gástricos mediante tinción de Gram como método de cribado ha siembra metastásica del riñón durante un brote de bacteriemia. En las
perdido apoyos, así como la búsqueda de PMN como representación primeras 72 h de vida, debido a que el rendimiento de los urocultivos
de una amnionitis, porque los PMN en el ácido gástrico no muestran es bajo, no se recomienda generalmente obtener muestras de orina. Sin
especificidad a la hora de predecir las sepsis bacterianas en el recién embargo, en los recién nacidos mayores de 72 h, una muestra de orina
nacido (Vasan et al., 1977). recogida con una técnica aséptica (sonda urinaria o aspiración vesical
suprapúbica) es una parte esencial del estudio de las sepsis.
Hemocultivos
La prueba de referencia para la detección de la bacteriemia en los recién Líquido cefalorraquídeo
nacidos con sospecha de sepsis es un resultado positivo del hemocultivo. Las punciones lumbares se posponen en los recién nacidos con cual-
Con la introducción de los nuevos instrumentos de detección en los quier inestabilidad o trastornos hemorrágicos sin corregir. Los detalles
hemocultivos que están semiautomatizados y determinan la presen- del estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) y el abordaje diagnós-
cia del crecimiento o la producción de CO2 bacteriano mediante un tico del estudio del LCR se expondrán en el epígrafe «Diagnóstico» del
ordenador interno del instrumento cada minuto, la sensibilidad en la apartado «Meningitis bacteriana neonatal».
detección de un resultado positivo del hemocultivo ha aumentado.
Otra variable que influye en la sensibilidad de la detección de la bac- Recuento de leucocitos e índices de neutrófilos
teriemia es el volumen de sangre extraído y colocado en los frascos de
cultivo. Lo ideal es obtener 1-3 ml de sangre de los niños, pero esto Los recuentos leucocitarios normales se sitúan entre 9.000 y
no siempre es posible en los niños muy pequeños. La mayoría de los 32.000 células/µl en el momento del nacimiento, y las diferencias en

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CAPÍTULO 39 Sepsis y meningitis en el recién nacido 559

la zona de recogida de la muestra pueden influir en estos valores. El a los productos bacterianos sobre la médula ósea son los mecanismos
recuento absoluto de neutrófilos (RAN), el recuento absoluto de caya- subyacentes de la trombocitopenia en los recién nacidos infectados.
dos reflejo de los neutrófilos inmaduros y la relación entre neutrófilos Puede verse una coagulación intravascular diseminada en algunos
inmaduros y neutrófilos totales (I/T) se consideran más útiles que los niños con sepsis grave.
recuentos totales de leucocitos en el diagnóstico de la sepsis neonatal.
El límite inferior del recuento total de neutrófilos se eleva a
7.200 células/µl a las 12 h de edad, y después disminuye a aproxi- Reactantes de fase aguda
madamente 1.720 células/µl a las 72 h de edad (Manroe et al., 1979; y velocidad de sedimentación globular
Schmutz et al., 2008). Después del nacimiento, el recuento absoluto
de cayados también sufre cambios parecidos, con valores máximos de Se han estudiado varios reactantes de fase aguda para ayudar a iden-
1.400 células/µl a las 12 h de edad, y después declina. Por el contrario, tificar a los recién nacidos con una probable sepsis. La mayoría de
la relación I/T es máxima al nacer y después disminuye a 0,12 pasadas los marcadores bioquímicos que se utilizan en la actualidad derivan
las 72 h de edad (Manroe et al., 1979; Schelonka et al., 1994). El de componentes de la respuesta inflamatoria compleja frente a un
momento óptimo para obtener los recuentos de leucocitos es después microorganismo patógeno invasor. Estos marcadores se han estudiado
de las 4 h de edad, y la mayoría de las recomendaciones son obtener los durante los últimos 20 años y se continúan investigando. La disponi-
primeros recuentos a las 6-12 h de edad (Centers for Disease Control bilidad de pruebas de estos mediadores inflamatorios y los valores de
and Prevention, 2010; Newman et al., 2010). En los niños con MBPN estas pruebas para ayudar al diagnóstico precoz de la sepsis neonatal son
hay unos límites más amplios de referencia para el recuento total de motivos de preocupación. Se sabe que las concentraciones de algunas
neutrófilos (Manroe et al., 1979; Mouzinho et al., 1994; Christensen citocinas proinflamatorias alcanzan su valor máximo con rapidez, en
et al., 2009). No hay diferencias significativas en la relación I/T ni 1-4 h después de un estímulo septicémico (Lam y Ng, 2008). Entre
en los recuentos absolutos de neutrófilos inmaduros en los niños con los primeros marcadores están los mediadores proinflamatorios IL-1β,
MBPN. Hay un solapamiento considerable de valores de corte del IL-6, la quimiocina IL-8, el TNF-α y el interferón γ; estos activan las
RAN, el recuento absoluto de cayados y la relación I/T en los recién defensas del huésped frente a las bacterias y otros microorganismos
nacidos sanos e infectados. infecciosos, mientras que los mediadores antiinflamatorios, como
Hay varios trastornos clínicos que influyen en el recuento total la IL-4, la IL-10 y el factor de crecimiento transformador β1, son
de neutrófilos. El llanto prolongado, el síndrome de aspiración de importantes para regular y limitar la respuesta inflamatoria, con lo
meconio, la fiebre materna y la asfixia se asocian a un incremento del que evitan una reacción excesiva que podría llevar al daño orgánico
recuento total de neutrófilos, y puede haber un aumento del total de y a la muerte de las células de los tejidos (Mehr y Doyle, 2000). La
formas inmaduras del neutrófilo, así como un aumento de la relación proteína C reactiva (CRP) la inducen las citocinas proinflamatorias
I/T. La hipertensión materna se asocia a un descenso en el recuento (Hofer et al., 2012), y su concentración aumenta hasta un máximo
total de neutrófilos. A elevadas altitudes hay un límite superior mayor a las 12-24 h. La concentración de procalcitonina (PCT) aumenta a
de valores de neutrófilos (Schmutz et al., 2008). las 4 h, alcanza su máximo a las 6 h y se estabiliza a las 8-24 h de un
Aproximadamente en dos tercios de los recién nacidos con sepsis, estímulo. Las ventajas de disponer de un marcador de la sepsis son
el recuento total de neutrófilos es anómalo. La neutropenia es el mejor claras dadas las limitaciones de los recuentos de leucocitos para predecir
factor predictivo de sepsis, mientras que la neutrofilia no se correlaciona la sepsis neonatal.
bien. El recuento absoluto de cayados de neutrófilos no es un marcador La CRP es probablemente el reactante de fase aguda más estudiado
sensible de sepsis, pero tiene un valor predictivo y una especificidad en la sepsis neonatal (Lam y Ng, 2008; Hofer et al., 2012). Se ha
relativamente buenos. La relación I/T se considera la de mayor sensibi- promulgado ampliamente la vigilancia de las concentraciones de CRP
lidad entre todos los índices de neutrófilos (tabla 39.2; Gerdes, 2004). como una forma de diagnosticar la infección neonatal y de ajustar la
duración del tratamiento antibiótico en los recién nacidos con sospecha
de sepsis o sepsis demostrada (Philip y Mills, 2000; Gerdes, 2004).
Recuentos de plaquetas Dependiendo del laboratorio, un valor de CRP de 1-8 mg/dl se consi-
dera el límite superior de la normalidad; es importante saber los valores
Aproximadamente el 25-30% de los recién nacidos muestran una de corte del laboratorio que da apoyo a nuestras unidades neonatales.
trombocitopenia en el momento del diagnóstico de la sepsis, y la Sin embargo, la concentración de CRP también aumenta de forma
frecuencia aumenta durante el curso de la infección. La destrucción fisiológica durante los primeros 3 días del nacimiento, y por lo tanto
acelerada de plaquetas y posiblemente su menor producción debida puede ser más adecuado usar la CRP seriada o valores de corte mayores

TABLA
39.2  Valor predictivo de los componentes del recuento de leucocitos y de la concentración de proteína C reactiva
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VALOR PREDICTIVO (%)

Resultado analítico Sensibilidad (%) Especificidad (%) Positivo Negativo


RAN < 1.750 células/µl 38-96 61-92 20-77 96-99

RAN < 10% (≈5.580 células/µl a término) 48 73 4 98

Relación I/T ≥ 0,2 90-100 30-78 11-51 98

Relación I/T ≥ 0,3 35 89 7 98

Concentración de CRP > 1 mg/dl 70-93 78-94 27 100

CRP, proteína C reactiva; I/T, relación entre neutrófilos inmaduros y neutrófilos totales; RAN, recuento absoluto de neutrófilos.
Modificado de Gerdes JS. Diagnosis and management of bacterial infections in the neonate. Pediatr Clin North Am. 2004;51:939–959.

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560 PA RT E I X Inmunología e infecciones

de lo normal (Weitkamp y Aschner, 2005; Hofer et al., 2012). En teoría et al., 2010). Varios estudios sobre el uso de la PCT como marcador
puede disponerse de los resultados en menos de 30 min. de la sepsis neonatal han ofrecido resultados contradictorios sobre su
La CRP se produce en el hígado en respuesta a la estimulación aplicación a la toma de decisiones clínicas tanto para el diagnóstico
de la citocina proinflamatoria IL-6, que producen los linfocitos T como para el ajuste de la duración del tratamiento antibiótico. En un
y B (Lam y Ng, 2008). Debido a que la exposición del huésped estudio de 121 recién nacidos con sospecha de sepsis de inicio precoz,
a los productos bacterianos da lugar a un incremento sustancial y las determinaciones seriadas de las concentraciones de PCT permitieron
rápido de las concentraciones de IL-6, parece que esta podría ser un acortar la duración del tratamiento antibiótico (Stocker et al., 2010).
marcador más útil que la CRP durante la fase precoz de una infección. La PCT y la IL-6 también se han considerado los mejores marcadores
En un estudio, la concentración de IL-6 tenía una sensibilidad del de la sepsis en las muestras del cordón umbilical (Su et al., 2014).
89%, en comparación con el 60% de la CRP, al comienzo de la Necesitamos estudios de mayor tamaño para determinar el valor de la
sospecha clínica de una infección neonatal (Lam y Ng, 2008). Los PCT en el diagnóstico y el tratamiento.
valores predictivos negativos de la IL-6 son mucho mayores que los Hasta la fecha, los estudios sobre el papel de varias determinacio-
de la CRP (Lam y Ng, 2008), y esto también se vio en las concen- nes de citocinas en la ayuda para el diagnóstico y el tratamiento de
traciones de IL-6 en la sangre del cordón umbilical, mientras que la las sepsis de inicio precoz son intrigantes, pero no se han traducido
sensibilidad de la detección fue alta. Esta observación podría ser útil en un uso generalizado, ya que su eficacia no está clara. También se
para decidir qué recién nacidos no precisan tratamiento antibiótico están estudiando otras técnicas moleculares para el diagnóstico de la
y en quiénes puede suspenderse el tratamiento antibiótico tras un sepsis neonatal mediante la identificación y diferenciación rápidas de
ciclo relativamente corto. infecciones sanguíneas por bacterias gramnegativas y grampositivas. La
Se ha visto que las medidas de la CRP de alta sensibilidad PCR, mediante el uso de cebadores bacterianos universales, se dirige
(hsCRP) proporcionan una mayor sensibilidad para detectar la a regiones conservadas diana del ARN ribosómico 16S común a todas
infección neonatal (Edgar et al., 2010). No todos los laboratorios las bacterias, pero que no se encuentran en otros microorganismos
diagnósticos pueden proporcionar valores de hsCRP a tiempo. (Dutta et al., 2009). En un estudio se realizó una PCR con un cebador
Además, los valores diagnósticos óptimos de corte de la CRP y de universal en recién nacidos con sospecha clínica de sepsis. La PCR se
la hsCRP son polémicos. Se han estudiado la molécula de adhesión realizó antes de empezar el tratamiento antibiótico y se repitió a las
intercelular 1 sérica soluble (slSAM-1), la hsCRP, la selectina E 12, 24 y 48 h (Dutta et al., 2009). La sensibilidad, la especificidad
soluble (selectina sE) y el amiloide sérico A, de forma individual y y los valores predictivos positivo y negativo de la PCR con cebador
combinada, en el diagnóstico de la sepsis en una unidad de cuidados universal fueron del 96,2, el 96,3, el 87,7 y el 98,8%, respectivamente.
intensivos neonatal (Edgar et al., 2010). En ese estudio, las cuatro Los resultados de las pruebas en dos pacientes fueron el hemocultivo
medidas tuvieron algún valor diagnóstico de infección neonatal; positivo, pero la PCR negativa en la hora 0 y los resultados en siete
sin embargo, la slSAM-1, la hsCRP y la selectina sE demostraron pacientes fueron PCR positiva en la hora 0, pero hemocultivo negativo.
un mayor valor predictivo negativo de forma individual (slSAM-1, De los pacientes con un resultado positivo en la PCR en la hora 0,
84%; hsCRP, 79%, y selectina sE, 74%) (Edgar et al., 2010). El uso siete siguieron siendo positivos a las 12 h, pero ninguno permaneció
de una combinación de estas medidas potenció el valor diagnóstico, así a las 24 y 48 h de empezar el tratamiento antibiótico. Aunque la
con sensibilidades del 90,3% y un valor predictivo negativo del PCR con cebador bacteriano universal puede ser una prueba útil para
91,3% (Edgar et al., 2010). Sin embargo, este grupo de marcadores diagnosticar un episodio precoz de sepsis demostrada por cultivo, no
diagnósticos no está disponible en la mayoría de las instituciones, y puede usarse para el diagnóstico si el paciente ha estado expuesto a un
es necesaria más investigación para confirmar su papel para excluir tratamiento antibiótico durante 12 h o más (Dutta et al., 2009). De
la infección de inicio precoz. nuevo, son necesarios estudios de mayor tamaño antes de que se pueda
En otro estudio se evaluó el uso de los marcadores precoces (IL-6, recomendar este análisis para uso clínico habitual en los recién nacidos
TNF-α, IL-8, interferón γ, CRP, IL-18, la citocina antiinflamatoria con sospecha de sepsis.
IL-10, la relación I/T y la PCT, un marcador tardío de infección) en
la detección de las sepsis de comienzo precoz en 123 recién nacidos Prevención
(Bender et al., 2008). El estudio concluyó que la IL-6 combinada con
la PCT era una buena medida para evaluar la infección de inicio precoz Tratamiento de las parturientas durante el parto
y que la relación I/T tradicional era casi tan eficiente como la IL-6.
Combinando un marcador precoz como la IL-6 y la relación I/T se La estrategia de cribado universal del EGB recomendada por los CDC
pueden reducir el número de pruebas diagnósticas y los valores incon- se realiza a las 35-37 semanas de gestación. El tratamiento antibiótico
cluyentes. El valor combinado de la IL-6 y de la PCT en la primera previo al parto se recomienda en mujeres que ya hayan tenido antes
extracción de sangre tiene una sensibilidad del 71% y una especificidad un niño con una enfermedad invasora por el EGB, un resultado
del 88% (Bender et al., 2008). positivo en el cultivo de cribado del EGB durante el embarazo, en las
Existen muchos estudios de PCT en la literatura médica, y la que se desconozca su estado respecto al EGB (cultivo no realizado o
mayoría han llegado a la conclusión de que las concentraciones de resultados incompletos o desconocidos) y cualquiera de las siguientes
PCT son superiores a las de CRP en el diagnóstico precoz de la sepsis características: parto antes de las 37 semanas de gestación, ruptura de
neonatal (Lam y Ng, 2008). La PCT es la precursora de la calcitonina, las membranas corioamnióticas durante más de 18 h, temperatura
sintetizada normalmente en las células C de la glándula tiroides. La durante el parto de 38 °C o más y bacteriuria por EGB durante el
PCT es inducida por la inflamación sistémica y la sepsis bacteriana, y embarazo.
la producen células como los hepatocitos, las nefronas y los monocitos. Las mujeres que no son alérgicas a la penicilina pueden recibir
La función fisiológica de la PCT es desconocida. En las infecciones bac- penicilina G (5 millones de unidades como dosis de carga i.v. seguidas
terianas, las concentraciones plasmáticas de PCT aumentan de 0,001- de 2,5 millones de unidades cada 4 h hasta el parto) o ampicilina (2 g
0,01 ng/ml a nivel basal a valores entre 1 y 1.000 ng/ml. Las concen- i.v. como dosis de carga seguidos de 1 g cada 4 h hasta el parto). En
traciones de PCT aumentan mucho más rápido que las de CRP (6-8 h las mujeres alérgicas a la penicilina, la recomendación es determinar,
frente a 48 h para los valores máximos). En los recién nacidos sanos, de manera ideal durante la asistencia prenatal, si la paciente tiene
las concentraciones plasmáticas de PCT aumentan gradualmente des- un riesgo alto de anafilaxia (es decir, antecedentes de reacciones de
pués del nacimiento, alcanzando valores máximos aproximadamente hipersensibilidad inmediata). Las mujeres que no tienen un riesgo
a las 24 h de edad (intervalo de 0,1-20 ng/ml), y después descienden a alto de anafilaxia pueden recibir cefazolina (2 y 1 g i.v. cada 8 h hasta
valores normales de menos de 0,5 ng/ml a las 48-72 h de edad (Stocker el parto). Las mujeres con riesgo alto de anafilaxia cuya cepa de EGB

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CAPÍTULO 39 Sepsis y meningitis en el recién nacido 561

no es resistente a la clindamicina ni a la eritromicina pueden recibir Abordaje diagnóstico de los recién nacidos
clindamicina (900 mg i.v. cada 8 h hasta el parto) o eritromicina
(500 mg i.v. cada 6 h hasta el parto) (Centers for Disease Control con sospecha de sepsis
and Prevention, 2010). Las mujeres con cepas de EGB resistentes a
Es obvio que a todos los recién nacidos sintomáticos se les debe evaluar
la clindamicina y la eritromicina pueden recibir vancomicina (1 g i.v.
cuidadosamente en busca de la posibilidad de una sepsis bacteriana
cada 12 h hasta el parto).
y que se les debe tratar con antibióticos, si es necesario. Aunque la
Al principio preocuparon los efectos adversos derivados de las estra-
presencia de varios factores de riesgo debe aumentar la sospecha de
tegias consensuadas por los CDC, pero estas han resultado infundadas.
sepsis, la falta de ellos en el niño sintomático no significa que pueda
Los principales riesgos considerados fueron la anafilaxia materna por
despreciarse el riesgo de sepsis. Al adaptarse a la vida posnatal, algunos
los antibióticos administrados, y tampoco fueron fundados. También
recién nacidos muestran signos anómalos de forma transitoria, como
se abordó la posibilidad de aparición de infecciones en madres y niños
taquipnea, antes de quedar asintomáticos. Sin embargo, en cualquier
causadas por microorganismos resistentes a los antibióticos (p. ej.,
recién nacido con otras observaciones o que esté aún sintomático 6 h
E. coli). En 2002, la Neonatal Network del National Institute of Child
después del nacimiento, hay que considerar seriamente una evaluación
Health and Human Development publicó un cambio en los microorga-
diagnóstica con un hemograma completo con recuento diferencial,
nismos patógenos causantes de sepsis de inicio precoz, con un aumento
un hemocultivo y, cuando sea adecuado, una punción lumbar y una
de las sepsis causadas por E. coli de 3,2 a 6,8 por 1.000 nacidos vivos
radiografía de tórax. El tratamiento antibiótico puede detenerse cuando
(Stoll et al., 2002). La mayoría de las cepas de E. coli eran resistentes a la
las observaciones físicas sean normales, la sospecha clínica de sepsis sea
ampicilina. En otro estudio que comparó un período sin profilaxis con
baja y los resultados del cribado de la sepsis, incluidos los resultados del
períodos de profilaxis basada en el riesgo y en el cribado universal no se
hemocultivo, sigan siendo negativos. Si el resultado del hemocultivo es
observó ningún cambio en la incidencia de infección por microorganis-
positivo, las observaciones de la punción lumbar son anómalas o hay
mos resistentes a la ampicilina en general ni entre los recién nacidos
signos clínicos de sepsis, entonces debe tratarse al recién nacido con
con MBPN (Puopolo y Eichenwald, 2010). Sin embargo, una mayor
un ciclo apropiado de antibióticos.
proporción de las infecciones se debió a microorganismos resistentes
El tratamiento del recién nacido asintomático con factores de
a la ampicilina. Las madres de niños con infecciones resistentes a la
riesgo de sepsis es mucho más discutido. La guía de 2010 de los
ampicilina tuvieron más probabilidades de ser tratados con ampicilina
CDC recomendó evaluar a todos los niños nacidos de madres con
(Stoll et al., 2002; Chen et al., 2005). Un estudio de 10 años sobre el
un diagnóstico de corioamnionitis en busca de una sepsis y tratarlos
efecto de la profilaxis antibiótica durante el parto sobre las sepsis por
con antibióticos durante 48 h (fig. 39.2; Polin y Committee on Fetus
EGB y E. coli en Australasia reveló una reducción estable de la cifra
and Newborn, 2012; Brady y Polin, 2013). Una de las principales
de infección por EGB de inicio precoz y una tendencia a reducir la
dificultades de poner en marcha esta recomendación es la falta de una
incidencia de sepsis por E. coli de inicio precoz en todos los niños,
definición estándar de corioamnionitis (Higgins et al., 2016). Además,
además de una cifra estable de esta infección en los recién nacidos con
varios análisis señalaron que se trataría a menos recién nacidos con
MBPN (Daley et al., 2004).
antibióticos si se consideraran factores de riesgo específicos y el estado
clínico del niño. Escobar et al. (2000) revisaron de forma retrospectiva a
Inmunoglobulinas intravenosas 2.785 recién nacidos con un peso al nacer mayor de 2.000 g y a los que
para la prevención de la sepsis de inicio precoz se evaluó en busca de una sepsis tras el nacimiento. El estado asintomá-
tico se asoció a una menor probabilidad significativa de infección. Un
Los niños prematuros son proclives a la sepsis de inicio precoz debido análisis adicional identificó que los factores más predictivos de sepsis de
a la menor transferencia transplacentaria de inmunoglobulinas y a una inicio precoz eran la mayor temperatura durante el parto, la duración
menor síntesis de inmunoglobulina G. Una infusión i.v. de inmuno- de la ruptura de las membranas, la edad gestacional, el estado materno
globulinas aumentará las concentraciones séricas habitualmente bajas respecto al EGB y el uso de antibióticos durante el parto (Puopolo
de inmunoglobulinas en los niños prematuros, y se ha propuesto que et al., 2011). Estudios posteriores demostraron que el seguimiento de
mejorará la función inmunitaria, lo que puede mejorar el resultado las guías de los CDC dio lugar a que a los recién nacidos asintomáticos
clínico (Wynn et al., 2009). Los ensayos clínicos que estudian el posible se les tratara con antibióticos durante 48 h o más sin ningún indicio
beneficio de las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) empezaron hace claro de beneficio (Benitz et al., 2015). Además, el uso de pruebas
más de 15 años (Haque et al., 1986; Chirico et al., 1987; Conway complementarias, como el hemograma completo y la concentración
et al., 1990). Un metaanálisis de Cochrane no demostró ninguna de CRP como factores predictivos de sepsis en estos recién nacidos
reducción de la mortalidad ni de la incapacidad importante a los 2 asintomáticos, dio lugar a que a muchos niños con cultivos negativos
años de edad en los recién nacidos tratados con IGIV para lo que se les tratara con antibióticos durante 5-7 días (Brady y Polin, 2013;
después se demostró que eran infecciones bacterianas (riesgo relativo Kiser et al., 2014; Polin et al., 2014).
de muerte, 0,95; intervalo de confianza del 95%, 0,74-1,21; Ohlsson La combinación de los factores de riesgo objetivos más asociados
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y Lacy, 2015). Los datos disponibles en la actualidad no apoyan los a la sepsis neonatal (Puopolo et al., 2011) con la exploración física
refuerzos inmunitarios señalados y esperados para las IGIV en los recién del recién nacido a lo largo de las primeras 12 h llevó al desarrollo de
nacidos prematuros. una calculadora del riesgo neonatal de sepsis para guiar la evaluación
Se han estudiado otros factores inmunomoduladores, como el y el tratamiento del niño prematuro tardío y a término que tiene
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), para prevenir factores de riesgo maternos de sepsis (Escobar et al., 2014). La versión
y tratar la sepsis neonatal. Un metaanálisis de Cochrane concluyó que actual de la calculadora de la sepsis neonatal de inicio precoz (https://
la profilaxis con G-CSF no reduce de forma significativa la mortalidad neonatalsepsiscalculator.kaiserpermanente.org/) incluye definiciones
en todos los recién nacidos, aunque en los niños prematuros con neu- del estado clínico, como la enfermedad clínica, los síntomas dudosos
tropenia (RAN < 1.750) se redujo la mortalidad (Carr et al., 2009). y el buen aspecto. Al combinar el estado clínico con los factores de
Es posible que los tratamientos combinados que usan IGIV y otros fac- riesgo maternos, la calculadora proporciona una estimación numérica
tores inmunomoduladores, como el factor estimulante de colonias de del riesgo de sepsis y una recomendación clínica para el tratamiento y la
granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el G-CSF y los hemoderivados vigilancia. El uso de la calculadora de la sepsis neonatal tiene la ventaja
que contienen complemento, puedan mejorar la función inmunitaria de reducir la exposición innecesaria a los antibióticos y proporciona
en estos niños tan predispuestos; sin embargo, no se están realizando un modelo que puede actualizarse a medida que se dispone de nuevos
actualmente tales estudios. datos (Kuzniewicz et al., 2016).

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562 PA RT E I X Inmunología e infecciones

• Figura 39.2  Prevención secundaria de la enfermedad por estreptococo del grupo B (EGB). Algoritmo
para la prevención de la infección por EGB de inicio precoz en el recién nacido. El superíndice a indica
una evaluación diagnóstica completa, incluidos hemocultivo, hemograma con recuento diferencial
de leucocitos y recuento de plaquetas, radiografía de tórax (si hay anomalías respiratorias) y punción
lumbar (si el paciente está lo suficientemente estable como para tolerar la intervención y se sospecha
una sepsis). El superíndice b indica que el tratamiento antibiótico debe dirigirse hacia las causas
más frecuentes de sepsis neonatal, incluida la ampicilina intravenosa para la infección por EGB y la
cobertura de la infección por otros microorganismos (incluida Escherichia coli y otros microorganismos
patógenos gramnegativos), y que debe tener en cuenta los patrones locales de resistencia a antibióticos.
El superíndice c indica que es importante la consulta con el obstetra para determinar el grado de sos-
pecha clínica de corioamnionitis. La corioamnionitis se diagnostica con los datos clínicos, y algunos
de los signos son inespecíficos. El superíndice d indica evaluación limitada, incluidos hemocultivo
(al nacer) y hemograma con recuento diferencial y recuento de plaquetas (al nacer y/o a las 6-12 h
de vida). El superíndice e indica que se debe establecer profilaxis frente a EGB si uno o más de los
siguientes hachos son ciertos: 1) la madre muestra ser portadora de EGB tarde en la gestación, no se
realiza la cesárea antes del comienzo del parto y tiene las membranas amnióticas intactas; 2) se des-
conoce el estado respecto al EGB y hay uno o más factores de riesgo durante el parto, como menos
de 37 semanas de gestación, ruptura de las membranas durante 18 h o más, o temperatura ≥ 38 °C;
3) bacteriuria de EGB durante el embarazo actual, o 4) antecedentes de recién nacido con enfermedad
por EGB. El superíndice f indica que, si aparecen signos de sepsis, hay que realizar una evaluación
diagnóstica completa e iniciar el tratamiento antibiótico. El superíndice g indica que, si el estadio es de
37 semanas de gestación o más, puede realizarse la observación en casa tras 24 h si se han cumplido
otros criterios para el alta, hay fácil acceso a la asistencia médica y hay presente alguna persona capaz
de cumplir completamente las instrucciones de la observación domiciliaria. Si no se cumple alguna
de estas condiciones, hay que observar al recién nacido en el hospital durante al menos 48 h y hasta
que se cumplan los criterios para el alta. El superíndice h indica que algunos expertos recomiendan
un hemograma con recuento diferencial y de plaquetas a las 6-12 h de edad. i.v., intravenoso. (Tomado
de Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of perinatal group B streptococcal disease –
revised guidelines from CDC. MMWR Recomm Rep. 2010;59(RR–10):1–36. Reproducido con autorización
de Brady MT, Polin RA. Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis.
Pediatrics. 2013;132:166–168. Copyright 2013 American Academy of Pediatrics.)

Además de la calculadora de la sepsis neonatal, el National Institute una amplia variabilidad en el uso de este diagnóstico para englobar
of Child Health and Human Development ha publicado recientemen- trastornos heterogéneos que implican inflamación e infección. El grupo
te los resultados de una reunión de un grupo de trabajo dedicada a recomienda sustituir el diagnóstico de corioamnionitis por una clasifi-
obtener guías basadas en pruebas para el diagnóstico y el tratamiento cación de «infección o inflamación intrauterina, o ambas», que llama
de las mujeres embarazadas y sus recién nacidos con riesgo de infec- «triple I». El resumen proporciona definiciones detalladas de la fiebre
ción debido a la enfermedad llamada con frecuencia corioamnionitis materna y otros parámetros, y recomienda dividir la fiebre materna en
(Higgins et al., 2016). El resumen de la reunión aborda explícitamente tres categorías: fiebre aislada, sospecha de triple I y triple I confirmada.
la falta de definición clínica de la corioamnionitis que ha causado La sospecha de triple I se define como fiebre sin fuente combinada

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CAPÍTULO 39 Sepsis y meningitis en el recién nacido 563

con una taquicardia fetal basal, recuento materno de leucocitos supe- antibióticos, pero no al meropenem. Otra desventaja de las cefalos-
rior a 15.000 y/o líquido purulento en el orificio cervical. La triple I porinas es la falta de eficacia frente a enterococos o L. monocytogenes.
confirmada requiere síntomas compatibles con sospecha de triple I más L. monocytogenes suele tratarse con ampicilina y un aminoglucósido
resultados biológicos o microbiológicos en el líquido amniótico com- hasta que el resultado del hemocultivo sea negativo y el niño haya
patibles con una invasión microbiana de la cavidad amniótica. Las mostrado una mejoría clínica. En los recién nacidos con bacteriemia
recomendaciones finales de la reunión del grupo de trabajo incluyeron y sepsis causada por EGB, la gentamicina se combina con frecuencia
no administrar ningún tratamiento empírico al recién nacido con con ampicilina o penicilina, aunque no hay datos que indiquen que
«buen aspecto» nacido por encima de las 33 semanas de gestación, y la adición del aminoglucósido mejore el resultado. Sin embargo, es
se mencionó el uso de la calculadora de la sepsis neonatal para ayudar práctica frecuente usar la combinación de estos dos fármacos durante
a tomar decisiones sobre el tratamiento (Higgins et al., 2016). los primeros días de tratamiento y después continuar el curso completo
Guías recientes de los CDC y de la American Academy of Pedia- de tratamiento con ampicilina o penicilina solas.
trics (AAP) para la prevención de la sepsis por EGB de inicio precoz Cuando la probabilidad de infección es muy baja, hay que detener
tienen un enfoque diferente hacia el tratamiento del recién nacido el tratamiento antibiótico. En la mayoría de los hospitales que usan
asintomático con riesgo (v. fig. 39.2; Centers for Disease Control instrumentos modernos para el hemocultivo, 48 h son suficientes
and Prevention, 2010; Brady y Polin, 2013). Si hay signos de sepsis para determinar si su resultado es negativo, suponiendo que no se
en el recién nacido, entonces se recomiendan un estudio completo estaban administrando antibióticos cuando se obtuvo la muestra
de la sepsis y un tratamiento antibiótico. Si hay una corioamnionitis (Garcia-Prats et al., 2000; Jardine et al., 2006). Los laboratorios
materna, se recomiendan una evaluación limitada y el tratamiento de microbiología usan con frecuencia frascos de hemocultivo con
antibiótico de la sepsis. En el niño asintomático con un hemocultivo resinas ligadoras de antibióticos, lo que potencia la capacidad de
negativo hay que considerar detener el tratamiento antibiótico pasadas demostrar resultados positivos del hemocultivo. Los recién nacidos
48-72 h, incluso si los resultados de la prueba de cribado son anómalas con bacteriemia demostrada, pero sin meningitis, suelen tratarse
(Polin et al., 2014). En los recién nacidos cuyas madres han recibido durante 7-10 días. El uso de antibióticos nefrotóxicos (es decir,
tratamiento antibiótico por la presencia de EGB durante más de 4 h, aminoglucósidos) debe vigilarse mediante el uso de las concen-
se recomienda observar al niño en el hospital durante 24-48 h. En traciones adecuadas del fármaco.
los recién nacidos cuyas madres no han recibido profilaxis antibiótica
durante más de 4 h, se recomienda una observación intrahospitalaria
de 48 h. Si el niño nació por debajo de las 37 semanas de gestación, o Tratamientos inmunológicos
la duración de la ruptura de las membranas es mayor o igual a 18 h, de la sepsis de inicio precoz
entonces se recomiendan una evaluación y observación limitadas en
el hospital durante aproximadamente 48 h. Las guías de los CDC y la Se han propuesto varios tratamientos complementarios para mejorar el
AAP aconsejan un uso antibiótico más amplio y una mayor observación estado de la inmunidad del recién nacido con el fin de intentar reducir
intrahospitalaria de los recién nacidos asintomáticos de lo que hacía la la mortalidad de la sepsis neonatal. Entre ellos están las IGIV, las trans-
calculadora de la sepsis neonatal basada en el riesgo descrita antes, y fusiones de granulocitos y el tratamiento con G-CSF o GM-CSF. En
es probable que esto se revise pronto. Se aconseja al lector que busque general, hay datos insuficientes para recomendar el uso sistemático de
las guías de los CDC y la AAP más actualizadas. cualquiera de estos tratamientos para la sepsis en los recién nacidos.
La mortalidad en casos de infección demostrada posterior no se redujo
en los recién nacidos tratados con IGIV (Ohlsson y Lacy, 2015), y los
Tratamiento estudios clínicos no demostraron que las transfusiones de granulocitos
proporcionasen ningún beneficio significativo a los recién nacidos con
Tratamiento antibiótico infecciones de inicio precoz demostradas con cultivos (Vamvakas y
La elección del antibiótico para un recién nacido con sospecha de Pineda, 1996).
sepsis de inicio precoz depende de la bacteria patógena predominante El uso de GM-CSF y G-CSF para potenciar la cantidad y calidad
y de los perfiles de sensibilidad antibiótica de los microorganismos de los neutrófilos también se ha estudiado en recién nacidos humanos
causantes de la enfermedad de inicio precoz en una región geográfica (Carr et al., 2009). Aunque estos fármacos han inducido cantidades
particular. Cualquier decisión de suspender el tratamiento antibiótico circulantes de neutrófilos y parecen relativamente seguros, no han
debe basarse en el grado de sospecha de la sepsis en el momento en reducido de forma significativa la mortalidad de la sepsis neonatal
que empezó el tratamiento, los resultados del cultivo, los resultados de (Wynn et al., 2009). En dos metaanálisis, el análisis de subgrupos mos-
las pruebas analíticas, y el comportamiento clínico y la evolución del tró una reducción significativa de la mortalidad en el grupo de recién
recién nacido. Si se sospecha con fuerza una sepsis en un recién nacido, nacidos con infección sistémica y neutropenia (Bernstein et al., 2001;
hay que considerar un ciclo completo de antibióticos, incluso aunque Carr et al., 2009). Futuros estudios podrían probar que el uso selectivo
los resultados del cultivo sean negativos. de estos tratamientos es beneficioso en subgrupos específicos de recién
nacidos septicémicos.
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El tratamiento empírico de la sepsis de inicio precoz consiste gene-


ralmente en combinaciones de antibióticos eficaces frente a microor-
ganismos patógenos grampositivos (p. ej., EGB, L. monocytogenes) y Meningitis bacteriana neonatal
gramnegativos (p. ej., E. coli). Las dos combinaciones más usadas son:
1) ampicilina con un aminoglucósido, habitualmente gentamicina, La meningitis bacteriana neonatal es ominosa por la mortalidad y
y 2) ampicilina con una cefalosporina de tercera generación, habi- morbilidad asociadas. La meningitis se asocia a los mismos microor-
tualmente cefotaxima. La cefotaxima tiene una mínima toxicidad y ganismos patógenos que causan sepsis bacterianas, y el EGB y E. coli
se tolera bien por los recién nacidos. Sin embargo, las cefalosporinas son responsables aproximadamente del 70% de todos los casos, y
de tercera generación, así como la vancomicina, un antibiótico gluco- L. monocytogenes de un 5% adicional en la primera semana de vida. En
peptídico, se han asociado a la aparición de enterococos resistentes a ocasiones es posible aislar S. pneumoniae y H. influenzae, y en los recién
la vancomicina y, en el caso de las cefalosporinas, a la inducción de nacidos mayores de 1 semana que residen en unidades de cuidados
varias bacterias gramnegativas productoras de β-lactamasa, incluidos intensivos neonatales, los estafilococos no productores de coagulasa
microorganismos productores de β-lactamasa de espectro extendido son las cepas más aisladas. La patogenia subyacente de la meningitis
(de Man et al., 2000). Estas últimas bacterias son resistentes a todos bacteriana es la siembra de las meninges durante una fase bacteriémica
los antibióticos β-lactámicos y son con frecuencia resistentes a otros en el recién nacido. Los estudios realizados en ratas recién nacidas han

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564 PA RT E I X Inmunología e infecciones

mostrado que la bacteriemia de grado alto tiene más posibilidades que to en el número de neutrófilos en la meningitis bacteriana, podemos ver
la de grado bajo de conducir a una meningitis bacteriana. un predominio de linfocitos dentro de una conversión a PMN. Con
La meningitis por EGB (con una mortalidad que se acerca al 30% L. monocytogenes se encuentra una respuesta celular mononuclear en el
y una morbilidad del 50%) suele debutar como una enfermedad de estudio del LCR. En las unidades clínicas, es habitual repetir el estudio
inicio tardío, y el serotipo de EGB más frecuente es el III (Levent del LCR y su cultivo 2-3 días después de empezar el tratamiento anti-
et al., 2010). Ansong et al. (2009) publicaron que la meningitis por el biótico. Esta exploración es especialmente importante si los síntomas
EGB complicó 22 de 145 episodios (15%) de sepsis por EGB de inicio del paciente no han respondido y está experimentando convulsiones
precoz y 13 de 23 episodios (57%) de sepsis por EGB de inicio tardío. o fiebre continua. A veces es difícil erradicar al microorganismo del
La meningitis por EGB puede producirse en presencia de resultados LCR, y hay que considerar examinar las concentraciones inhibitorias y
negativos del hemocultivo, y el 20% de los recién nacidos del estudio bactericidas en el LCR. Es especialmente importante repetir el estudio
tuvieron resultados negativos en el hemocultivo (Ansong et al., 2009). del LCR antes de detener el tratamiento antibiótico en los pacientes
Aproximadamente el 80% de todos los serotipos de E. coli que con evoluciones más complicadas y en la meningitis por bacterias
causan meningitis en recién nacidos posee el antígeno K1 o capsular. gramnegativas.
El antígeno polisacárido capsular K1 se considera uno de los factores
de virulencia primarios de este tipo capsular de E. coli, porque se ha
visto que el anticuerpo contra el antígeno K1 es protector en mode- Tratamiento
los murinos neonatales de infección. La mortalidad de la meningitis Los recién nacidos con meningitis bacteriana están con frecuencia muy
neonatal por E. coli se sitúa entre el 20 y el 30% en algunos centros y afectados y deben ser vigilados en unidades de cuidados intensivos,
entre el 50 y el 60% en otros (Dodge, 1994). donde pueden cubrirse las necesidades críticas con un tratamiento
intensivo. Estos pacientes pueden necesitar ventilación mecánica, una
Anatomía patológica y manifestaciones clínicas gestión compleja de los líquidos para atenuar los efectos del edema cere-
bral y los efectos de la secreción inapropiada de hormona antidiurética,
En la necropsia, los recién nacidos que mueren de meningitis tienen el control de las convulsiones, el apoyo vasopresor y la monitorización
exudados purulentos en las meninges y en las superficies de los ven- cardiopulmonar. La elección del tratamiento antibiótico adecuado se
trículos asociados a la inflamación. La hidrocefalia y la encefalopatía basa en varios factores, como las concentraciones farmacológicas alcan-
no infecciosa se han demostrado históricamente aproximadamente en zables en el LCR que tengan eficacia in vitro frente al microorganismo.
el 50% de los recién nacidos que murieron de meningitis bacteriana. En el caso de bacterias grampositivas, el uso de penicilina y ampicilina
Los signos y síntomas de la meningitis neonatal no son fáciles de dis- alcanzará concentraciones 10-100 veces mayores que las concentra-
tinguir de los de la sepsis. Los síntomas de presentación más frecuentes ciones inhibitorias mínimas necesarias para inhibir la bacteria, y se
son el letargo, los problemas para alimentarse, la inestabilidad en la produce una rápida esterilización del LCR. Por el contrario, los amino-
regulación de la temperatura, los vómitos, la dificultad respiratoria glucósidos, como la gentamicina y la tobramicina, consiguen solo un
y la apnea. Puede verse una fontanela prominente, pero esta suele 40% de las concentraciones séricas máximas y pueden no conseguir, o
ser una manifestación tardía. Se ven con frecuencia convulsiones, y muy ligeramente por encima, las concentraciones inhibitorias mínimas
pueden deberse a una inflamación directa del sistema nervioso central necesarias para inhibir las bacterias gramnegativas.
o a anomalías metabólicas, como la hipoglucemia o la hiponatremia. En muchas unidades de cuidados intensivos se recomiendan la
ampicilina y la gentamicina como tratamiento inicial de la meningitis
Diagnóstico neonatal. Puede usarse también un régimen alternativo de ampicilina
y cefotaxima, reconociendo la posible introducción de cepas gram-
La prueba de referencia para el diagnóstico de la meningitis es el análisis negativas resistentes a las cefalosporinas en la unidad. Aunque usada
del LCR, incluidos el recuento de leucocitos, las concentraciones de en el pasado, no se ha demostrado que la administración intratecal ni
glucosa y proteínas, la tinción de Gram y el cultivo. La interpretación intraventricular de antibióticos reduzca la morbilidad o mortalidad
de los recuentos de células en el LCR en los recién nacidos puede que acompañan a la meningitis por gramnegativos (Shah et al., 2008).
ser difícil (Garges et al., 2006; Greenberg et al., 2008). Durante la Una vez que se ha identificado al microorganismo y disponemos de los
primera semana de vida, el recuento de células en el LCR disminuye resultados del antibiograma, hay que usar un solo fármaco o combi-
lentamente en los recién nacidos a término, pero puede seguir siendo nación de ellos eficaces in vitro. Habitualmente se utilizan penicilina
alto o incluso aumentar en los recién nacidos prematuros. No hay o ampicilina para la meningitis por EGB; en los primeros días de
cambios en los recuentos de leucocitos en el LCR ni en el contenido tratamiento puede usarse un tratamiento dual con un aminoglucósido.
de proteínas con la edad gestacional, pero hay un descenso significativo Es frecuente tratar la infección por L. monocytogenes con ampicilina
con la edad posnatal (Mhanna et al., 2008). El percentil 95 publicado con o sin gentamicina. La ampicilina o la cefotaxima con o sin un
del recuento de leucocitos en el LCR es de 19/µl, pero algunos recién aminoglucósido pueden usarse en la infección por bacterias entéricas
nacidos sin infección demostrada tienen recuentos mayores entre 75 gramnegativas. La duración precisa del tratamiento antibiótico depende
y 100 células/µl (Ahmed et al., 1996; Kestenbaum et al., 2010). Los de la rapidez de la respuesta y de la esterilización del LCR. En general,
recuentos celulares, las concentraciones de proteínas y las concen- el tratamiento debe continuarse aproximadamente durante 2 semanas
traciones de glucosa de los recién nacidos sanos se solapan con los de tras la esterilización del LCR o un mínimo de 2 semanas en la menin-
los recién nacidos con meningitis, y el 1-10% de los recién nacidos gitis por grampositivos y un mínimo de 3 semanas en la meningitis
con una meningitis demostrada tienen resultados normales en los por gramnegativos. En situaciones difíciles, puede ser necesario un
análisis del LCR (Hristeva et al., 1993; Garges et al., 2006; Greenberg tratamiento durante hasta 4-6 semanas. Una revisión de Cochrane
et al., 2008). Finalmente, aproximadamente el 30% de todos los recién de dos ensayos de corticoesteroides complementarios en la meningitis
nacidos con resultados positivos en los cultivos bacterianos del LCR bacteriana neonatal indicó una reducción de muertes e hipoacusias
tienen resultados negativos en el hemocultivo (Wiswell et al., 1995; con el tratamiento esteroideo, pero no hubo ninguna reducción de las
Garges et al., 2006). secuelas neurológicas a las 10 semanas. Ambos ensayos eran pequeños,
Hay que examinar con atención una tinción de Gram del LCR en y son necesarios más estudios antes de recomendar de forma sistemática
todos los recién nacidos con sospecha de meningitis. Aproximadamente el uso de los esteroides (Ogunlesi et al., 2015).
el 20% de los recién nacidos con meningitis demostrada tienen un Podría ser prudente repetir un estudio y cultivo del LCR tras
informe de «no se observan bacterias». Aunque es de esperar un aumen- empezar el tratamiento, especialmente si la respuesta clínica no es

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CAPÍTULO 39 Sepsis y meningitis en el recién nacido 565

satisfactoria. Si se ven microorganismos en los frotis teñidos con Gram Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of perinatal
del líquido, hay que considerar modificar el régimen terapéutico. En group B streptococcal disease – revised guidelines from CDC. MMWR
general son necesarios aproximadamente 3 días o más de régimen Recomm Rep 2010;59(RR–10):1-36.
antibiótico para esterilizar el LCR en los recién nacidos con una Diedrick MJ, Flores AE, Hillier SL, Creti R, Ferrieri P. Clonal analysis of
meningitis por gramnegativos. En los recién nacidos con una menin- colonizing group B Streptococcus, serotype IV, an emerging pathogen
gitis por grampositivos suele verse una esterilización en 36-48 h. Hay in the United States. J Clin Microbiol 2010;48:3100-3104.
que considerar las pruebas de imagen neurológicas para excluir focos Edgar JD, Gabriel V, Gallimore JR, McMillan SA, Grant J. A prospective
parameníngeos y la formación de abscesos, y para ayudar a evaluar el study of the sensitivity, specificity and diagnostic performance of soluble
pronóstico del niño. intercellular adhesion molecule 1, highly sensitive C-reactive protein,
soluble E-selectin and serum amyloid A in the diagnosis of neonatal
infection. BMC Pediatr 2010;10:22.
Pronóstico Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al. Stratification of risk of early-onset
sepsis in newborns ≥34 weeks’ gestation. Pediatrics 2014;133:30-36.
Las complicaciones de la meningitis neonatal son el absceso cerebral, la Ferrieri P, Baker SJ, Hillier SL, Flores AE. Diversity of surface protein
hidrocefalia comunicante o no comunicante, los derrames subdurales, expression in group B streptococcal colonizing and invasive isolates.
la ventriculitis, la sordera y la ceguera. En general, la gravedad de Indian J Med Res 2004;119:191-196.
las complicaciones se relaciona con la de la enfermedad durante el Garges HP, Mood MA, Cotton CM, et al. Neonatal meningitis: what is
período neonatal precoz. Es imperativo seguir la competencia auditiva the correlation among cerebrospinal fluid cultures, blood cultures,
y explorar a estos recién nacidos durante períodos largos después de and cerebrospinal fluid parameters? Pediatrics 2006;117:1094-1100.
que se recuperen. El recién nacido que ha sufrido una meningitis Higgins RM, Saade G, Polin RA, et al. Evaluation and management of
puede parecer relativamente sano en el momento del alta, y solo tras women and newborns with a maternal diagnosis of chorioamnionitis.
un seguimiento cuidadoso mostrar dificultades perceptivas, problemas de Obstet Gynecol 2016;127(3):426-436.
lectura o signos de daño encefálico. Aproximadamente el 40-50% Koenig JM, Keenan WJ. Group B streptococcus and early-onset sepsis
de los supervivientes tienen algún indicio de daño neurológico, con in the era of maternal prophylaxis. Pediatr Clin North Am 2009;56:
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meningitis neonatal deben someterse a evaluaciones audiológicas, Lam HS, Ng PC. Biochemical markers of neonatal sepsis. Pathology
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CAPÍTULO 39 Sepsis y meningitis en el recién nacido 565.e3

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565.e4 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Puntos clave
• El estreptococo del grupo B y Escherichia coli son responsables
de la mayoría de los casos de sepsis bacteriana neonatal de inicio
precoz.
• La prevención de la infección mediante el tratamiento de la
madre es el principal factor responsable de la menor incidencia
de sepsis por estreptococo del grupo B de inicio precoz.
• Los cultivos microbiológicos constituyen la piedra angular del
diagnóstico de la infección.
• El tratamiento del recién nacido asintomático con riesgo de
infección debida a factores maternos de riesgo está en transición,
y las pruebas recientes apoyan la evaluación y el tratamiento de
una pequeña proporción de los recién nacidos asintomáticos.
• La ampicilina y la gentamicina se recomiendan como tratamien-
to inicial en los recién nacidos con sospecha de sepsis bacteriana.
El tratamiento puede estrecharse después en función de los
resultados de los antibiogramas.

Palabra clave
Sepsis neonatal
Estreptococo del grupo B
E. coli
Factores de riesgo de sepsis neonatal
Tratamiento de la sepsis neonatal

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40
Infecciones asociadas
a la asistencia sanitaria
LAKSHMI SRINIVASAN Y JACQUELYN R. EVANS

PUNTOS CLAVE y minimizando, en la medida de lo posible, las intervenciones invasivas.


Se requiere vigilancia continua y control de las tasas de IAAS y los
• Las infecciones asociadas a la asistencia sanitaria (IAAS) son una causa patrones de los microorganismos responsables para establecer puntos de
prevenible importante de morbimortalidad en los neonatos. referencia en cada sala de recién nacidos y facilitar la detección tempra-
• Las infecciones del torrente sanguíneo asociadas a la vía central causan na de epidemias. En los neonatos, la prevención de infecciones exige un
la mayor parte de las infecciones en los cuidados intensivos neonatales; conjunto modificado y ampliado de medidas, además de las iniciativas
otras IAAS son neumonías asociadas al respirador, infecciones urinarias, organizadas en todo el hospital. Las estrategias de mejora de calidad,
infecciones de la piel y los tejidos blandos e infecciones víricas la estandarización de la práctica y los programas hospitalarios, como
intrahospitalarias. optimización de antimicrobianos, son esenciales para prevenir daños.
• Se han identificado varios factores de riesgo modificables de estas En los últimos años, muchos centros han recurrido a estas estrategias
afecciones. Las estrategias preventivas deben centrarse en la higiene
para reducir la cantidad de IAAS, algunos con gran éxito (Andersen
básica de las manos y las medidas de control de infecciones, junto
et al., 2005; Schulman et al., 2011; Wirtschafter et al., 2011;
con medidas específicas contra la infección.
• En los últimos años, las iniciativas colaborativas de mejora de calidad
Payne et al., 2012; Fisher et al., 2013; Shepherd et al., 2015). En este
han logrado grandes avances en la reducción de infecciones al capítulo repasaremos las fuentes de datos, las definiciones, la epide-
desarrollar mejores estrategias de vigilancia y evaluación comparativa miología y la evolución adversa relacionadas con las IAAS, así como
(benchmarking), y la implementación de paquetes de medidas los conceptos actuales y la evidencia en torno a las estrategias para la
preventivas. prevención de las IAAS en las UCIN.

Vigilancia y fuentes de datos de las infecciones


asociadas a la asistencia sanitaria

L
as infecciones asociadas a la asistencia sanitaria (IAAS) son infec- En EE. UU., las fuentes de datos sobre IAAS neonatales son los Cen-
ciones adquiridas por los pacientes durante la hospitalización. ters for Disease Control and Prevention (CDC), la National Health-
Durante décadas se ha considerado que las IAAS son un proble- care Safety Network (NHSN), la Vermont Oxford Network (VON),
ma inevitable en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). el National Institute for Child Health and Human Development
Varios factores convergen para crear un alto riesgo de infección en (NICHD), la Neonatal Research Network (NRN) y la Children’s
el paciente de la UCIN: defensas inmunitarias innatas y adaptativas Hospitals Neonatal Database (Polin et al., 2012b). El informe de las
inmaduras, necesidad de intervenciones invasivas para mantener la tasas de incidencia global puede ser engañoso, debido a las amplias
vida, exposición a antibióticos de amplio espectro y hospitalizaciones variaciones de práctica y de poblaciones de pacientes; por consiguien-
prolongadas con colonización de microorganismos potencialmente te, el sistema de la NHSN de los CDC, creado en 2005, controla las
patógenos (Stoll et al., 2002; Edwards et al., 2009; Polin et al., 2012b). tasas de IAAS asociadas a dispositivos mediante un enfoque que tiene
La frecuencia cada vez mayor de supervivencia de los recién nacidos de en cuenta la variabilidad en el uso de dispositivos y la duración de
muy bajo peso al nacer (MBPN) y el empleo de tecnologías invasivas la hospitalización (Emori et al., 1991; Gaynes et al., 1996; Edwards
magnifican la repercusión de este problema. Las IAAS han mostrado et al., 2008). Estos datos también se estratifican por categorías de
incidir de manera significativa e independiente en la evolución neo- peso de nacimiento y se expresan como densidad de incidencia por
natal, incluidos muerte, morbilidad a corto y largo plazo, duración de 100 o 1.000 días paciente o dispositivo. Estos ajustes modifican el
la hospitalización y costes de la asistencia sanitaria (Payne et al., 2004; riesgo relativo (RR) sobre la base de la gravedad de la enfermedad y
Stoll et al., 2004a; Adams-Chapman et al., 2006; Shah et al., 2008; la duración de la exposición al factor de riesgo. La NHSN rastrea las
Bassler et al., 2009; Schlapbach et al., 2011; de Haan et al., 2013; IAAS en más de 17.000 instituciones médicas y comparte los datos
Donovan et al., 2013; Mitha et al., 2013). con las instituciones, los CDC, y otros socios y organizaciones de
Los médicos pueden minimizar las IAAS cumpliendo de forma mejora de calidad para ayudar a orientar los esfuerzos de prevención
regular y fiable con las mejores prácticas de prevención de infecciones de infecciones. Fuera de EE. UU., el International Nosocomial

566 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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CAPÍTULO 40 Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 567

Infection Control Consortium dirige una red de vigilancia de IAAS las infecciones detectadas inicialmente en el día 3 o más adelante y, en
que utiliza las definiciones de la NHSN de los CDC, en más de 1.000 consecuencia, se incluyen infecciones que pueden haber sido adquiridas
hospitales de todo el mundo, y proporciona datos agregados sobre en el período perinatal (Horan et al., 2008). Por lo tanto, puede existir
IAAS de varios países (Rosenthal, 2016). una ligera sobrestimación de las tasas de IAAS neonatales durante las
primeras semanas de vida.
Definición y diagnóstico de infección asociada
a la asistencia sanitaria neonatal Definiciones de infección del torrente sanguíneo
asociada a la vía central, neumonía asociada
Los CDC proporcionan la siguiente definición de vigilancia para
IAAS: enfermedad asociada a un microorganismo o sus toxinas que al respirador e infección urinaria asociada
no está presente ni se está incubando en el momento del ingreso hos- a la sonda
pitalario (Horan et al., 2008). Si bien esta definición parece simple,
En el cuadro 40.1, se presentan las definiciones de infección del torren-
deja cierta cabida para la confusión en los neonatos. Las infecciones
te sanguíneo asociada a la vía central (ITSAVC), neumonía asociada al
que se manifiestan en forma temprana durante la primera semana
respirador (NAR) e infección urinaria (IU) asociada a la sonda.
de vida suelen estar relacionadas con factores de riesgo perinatales y
transmisión vertical a partir de la madre. A menudo, las IAAS están
más relacionadas con colonización del paciente y factores de riesgo Dificultades para el diagnóstico de infecciones
ambientales. Si bien la mayoría de las fuentes definen las IAAS de del torrente sanguíneo asociadas a la vía central
los neonatos como infecciones que sobrevienen después de 3 días de
vida posnatal (Baltimore, 1998; Stoll et al., 2002), no existe ninguna Si bien los estafilococos coagulasa negativos (SCoN) son comensales
edad específica que distinga con claridad infecciones transmitidas por cutáneos habituales, también son la causa más frecuente de ITSAVC en
la madre de IAAS (Baltimore, 1998); puede haber una superposición la UCIN. Una de las principales dificultades respecto de las definiciones
temporal sustancial entre IAAS e infecciones de inicio tardío adquiridas de ITSAVC neonatales consiste en diferenciar la contaminación de las
en el período perinatal, por ejemplo, estreptococo del grupo B. En la infecciones verdaderas. En 2008, los CDC introdujeron un cambio en
actualidad, la NHSN de los CDC define las IAAS en neonatos como su definición: a saber, la necesidad de dos hemocultivos positivos para

• CUADRO 40.1  Definiciones de infecciones adquiridas durante la asistencia sanitaria en pacientes menores de
12 meses (National Healthcare Safety Network de los Centers for Disease Control and Prevention)
Infecciones del torrente sanguíneo intrahospitalarias neutrófilos en cayado; 3) esputo purulento de aparición reciente, cambio del
Infección del torrente sanguíneo confirmada por laboratorio (ITSCL). Debe carácter del esputo, aumento de las secreciones respiratorias o aumento de
cumplir una de las siguientes definiciones: la necesidad de aspiración; 4) hallazgos de la exploración física compatibles
• Microorganismo identificado en una o más muestras de sangre (cultivo con mayor trabajo respiratorio o apnea, sibilancias, estertores o roncus;
o métodos microbiológicos no basados en cultivo, practicados con fines 5) tos; 6) bradicardia (< 100 latidos/min), y 7) taquicardia (> 170 latidos/min)
diagnósticos o terapéuticos) y no relacionado con infección en otro sitio Neumonía asociada al respirador (NAR):
• Microorganismo comensal (p. ej., estafilococos coagulasa-negativos, • Neumonía (según definición anterior) y
difteroides, bacilo, estreptococos viridans, aerococo, micrococo, • Paciente con respirador durante más de 2 días y
Propionibacterium) identificado en dos o más muestras de sangre obtenidas • Respirador colocado el día del diagnóstico de la NAR o el día previo a este
en instancias separadas (cultivo o métodos microbiológicos no basados en
cultivo, practicados con fines diagnósticos y terapéuticos) y no relacionados Infección urinaria
con infección en otro sitio, y por lo menos uno de los siguientes signos: Infección urinaria sintomática (IUS):
1) fiebre (temperatura > 38 °C); 2) hipotermia (temperatura < 36 °C), • Por lo menos uno de los siguientes síntomas: 1) fiebre (temperatura
o 3) apnea o bradicardia > 38 °C); 2) hipotermia (temperatura < 36 °C); 3) apnea; 4) bradicardia;
Infección del torrente sanguíneo asociada a la vía central (ITSAVC): 5) letargo; 6) vómitos, o 7) dolor a la palpación suprapúbica y
• ITSCL (según definición anterior) y • Urocultivo con identificación de no más de dos especies, de las cuales
• Vía central o catéter umbilical colocado durante más de 2 días y por lo menos una está presente con más de 105 UFC/ml
• Vía central colocada el día del diagnóstico de la ITSAVC o el día previo a Infección urinaria bacteriémica asintomática (IUBA):
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este • Urocultivo con identificación de no más de dos especies, de las cuales


Neumonía: por lo menos una está presente con más de 105 UFC/ml y
• Dos o más radiografías de tórax con infiltrado nuevo/progresivo y • Bacterias identificadas en sangre (método microbiológico basado en cultivo
persistente, cavitación, consolidación o neumatoceles en pacientes o no basado en cultivo) que coincide con por lo menos una de las bacterias
con enfermedad pulmonar o cardíaca de base (síndrome de dificultad presentes con más de 105 UFC/ml en orina
respiratoria, displasia broncopulmonar, edema pulmonar) o una radiografía Infección urinaria asociada a la sonda:
de tórax con las alteraciones mencionadas antes sin enfermedad pulmonar • Infección urinaria (según definición anterior, ya sea IUS o IUBA) y
o cardíaca de base y • Sonda urinaria permanente durante más de 2 días y
• Empeoramiento del intercambio gaseoso y • Sonda urinaria colocada el día del diagnóstico de infección urinaria o el día
• Por lo menos tres de los siguientes: 1) inestabilidad térmica; 2) recuento previo a este
de leucocitos menor de 4.000/µl o mayor de 15.000/µl con 10% o más de
UFC, unidad formadora de colonias.
Modificado de Horan TC, Andrus M, Dudeck MA. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting. Am J Infect Control.
2008;36:309–332.

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568 PA RT E I X Inmunología e infecciones

comensales cutáneos a fin de cumplir con la definición de ITSAVC Epidemiología de la infección asociada
(Horan et al., 2008). Sin embargo, la Children’s Hospitals Neonatal
Database, y las bases de datos de la VON y el NICHD incluyen recién a la asistencia sanitaria
nacidos con solo un hemocultivo positivo para SCoN en presencia
de signos clínicos de infección (Polin et al., 2012b). Más aún, pese Epidemiología de las infecciones
a las recomendaciones de práctica clínica que recomiendan obtener asociadas a la asistencia sanitaria
cultivos de las vías periféricas y centrales, los médicos de la UCIN a
menudo solo practican un único cultivo debido a diversas limitaciones.
en la sala de recién nacidos
Asimismo, refinamientos adicionales de las definiciones de ITSAVC (en Las tasas exactas de IAAS en la sala de recién nacidos de «recién nacidos
términos del momento de la infección después del ingreso hospitalario, sanos» son difíciles de verificar, porque en este ámbito no hay informes
colocación de vías, etc.) pueden incidir en el número de ITSAVC sistemáticos ni red de vigilancia; de todos modos, la incidencia parece
comunicadas (Farrell et al., 2015; Hazamy et al., 2015). Otra área de ser baja. Algunos investigadores estiman tasas de menos de 1 por 100
incertidumbre es si algunas ITSAVC en recién nacidos con trastornos pacientes que reciben el alta (Baltimore, 1998). En esta población son
digestivos de base se pueden deber a translocación causada por lesión infrecuentes los factores de riesgo típicos para adquirir una IAAS. El alta
de la barrera mucosa; hasta la fecha, los estudios no han confirmado hospitalaria en las primeras 48 h tras el nacimiento, las políticas hos-
por completo esta hipótesis (v. «Factores de riesgo de infección asociada pitalarias «amigables para el recién nacido» y las prácticas de cohabitación
a la asistencia sanitaria») (Coffin et al., 2014). Estudios recientes han de la madre y el recién nacido (rooming-in) han ayudado a reducir más
demostrado que la codificación de la Clasificación Internacional de el riesgo de exposición en las unidades materno-infantiles modernas. Sin
Enfermedades, novena revisión (CIE-9), de los datos administrativos embargo, el alta temprana también puede limitar la vigilancia y las tasas
hospitalarios tiene escasa concordancia con las definiciones de ITSAVC documentadas de IAAS, dado que los pacientes pueden recibir el alta
de la NHSN (Moehring et al., 2013; Patrick et al., 2013). Como los antes de que presenten síntomas de IAAS (Goldmann, 1989).
Centers for Medicare and Medicaid Services utilizan los códigos de la Las IAAS en la sala de recién nacidos sanos suelen ser superficiales, con
CIE-9 para hallar casos, esta discrepancia destaca las dificultades de afectación de la piel, la boca o los ojos, y consisten en onfalitis, pústulas,
definición que rodean la política de los Centers for Medicare and Medi- abscesos e impétigo ampollar (Goldmann, 1989). En los últimos años,
caid Services de menor pago o falta de pago por trastornos adquiridos se ha implicado a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM)
en el hospital, como ITSAVC. extrahospitalario en brotes de infecciones de piel y tejidos blandos (IPTB)
y neumonía en salas de recién nacidos (Alsubaie et al., 2012; Huang
et al., 2012; Filleron et al., 2013; Sanchini et al., 2013; Lee et al., 2014).
Dificultades para el diagnóstico En neonatos a término se han comunicado brotes de Legionella, debido
de neumonía asociada al respirador a la contaminación hospitalaria de fuentes de agua (parto en el agua,
Las definiciones de NAR se elaboraron con fines de vigilancia, pero humidificadores) (Franzin et al., 2001; Yiallouros et al., 2013). Ha
son problemáticas de aplicar en los neonatos, dado que no han sido habido informes de epidemias de otros enteropatógenos bacterianos
verdaderamente validadas como criterios diagnósticos clínicos (Balti- en salas de recién nacidos, pero son infrecuentes en EE. UU. en la era
more, 2003; Garland, 2010; Polin et al., 2012b). La superposición de actual (Goldmann, 1989; Syriopoulou et al., 2002; Fuchs et al., 2013).
signos y síntomas, y signos radiográficos con trastornos respiratorios de
base plantea dificultades considerables para el diagnóstico de NAR en Epidemiología de las infecciones
neonatos y puede llevar a un sobrediagnóstico (Baltimore, 2003; Gar-
land, 2010; Polin et al., 2012b). Además, las pruebas microbiológicas, asociadas a la asistencia sanitaria
como cultivos respiratorios, no distinguen de manera fiable las bacterias en la unidad de cuidados intensivos neonatales
que colonizan el aparato respiratorio de las infecciones verdaderas.
La mayoría de las IAAS neonatales afectan a recién nacidos a término
La tinción de Gram de las secreciones respiratorias puede revelar
y prematuros hospitalizados en las UCIN. La comparación de los
un infiltrado inflamatorio con neutrófilos, pero esto puede indicar
datos de vigilancia entre instituciones debe ser cuidadosa, debido a
traqueítis o neumonía (Salata et al., 1987). Si la tinción de Gram y
las diferencias demográficas de los pacientes y al empleo de diferentes
el cultivo identifican el mismo organismo, esto refuerza la probabilidad
definiciones de IAAS.
de su papel causal en la NAR (Salata et al., 1987). Por último, es difícil
Datos de 2002 de la NRN del NICHD demostraron que el 21% de
obtener muestras verdaderas de secreciones de las vías respiratorias
los recién nacidos de MBPN que sobrevivieron más de 3 días después
inferiores de los recién nacidos (Barzilay et al., 1988; Allen et al., 1994).
del nacimiento tuvieron por lo menos un episodio de sepsis de inicio
Teniendo en cuenta estos problemas para definir con exactitud NAR
tardío (Stoll et al., 2002). Se observó variabilidad considerable entre los
en la población neonatal, en 2014, la NHSN dejó de aceptar y analizar
centros participantes, con tasas que oscilaron entre el 10,6 y el 31,7%
NAR detectada en la UCIN. Sin embargo, muchas UCIN e iniciativas
en centros individuales (Stoll et al., 2002). En otro estudio, el 19% de
colaborativas continúan con la vigilancia y la evaluación comparativa
los recién nacidos de MBPN presentaron IAAS, y las tasas más altas
internas de esta afección.
correspondieron a los que tenían peso de nacimiento más bajo (Brodie
et al., 2000). Una encuesta de prevalencia puntual llevada a cabo por
Dificultades para el diagnóstico 29 salas de recién nacidos de nivel II a nivel IV que participaban en
de infección urinaria la Pediatric Prevention Network reveló una prevalencia de IAAS del
11,4% (Sohn et al., 2001). Datos recientes de la NRN del NICHD
A menudo, los médicos utilizan criterios microbiológicos menos rigu- mostraron que las tasas de sepsis de inicio tardío declinaron de 2005
rosos (que varían de 100 a 10.000 unidades formadoras de colonias a 2012 entre los recién nacidos de MBPN de todas las edades ges-
[UFC] de bacterias por mililitro de orina) para el diagnóstico de IU tacionales: las tasas de los recién nacidos a las 24 semanas de gestación
neonatal en comparación con las definiciones de los CDC (Bauer declinaron del 54 al 40% (RR ajustado: 0,94; intervalo de confianza
et al., 2003; Levy et al., 2009; Clarke et al., 2010). Se puede aislar [IC] al 95%: 0,93-0,95); para los recién nacidos a las 26 semanas de
SCoN en muestras de orina, lo que plantea el interrogante (como gestación, las tasas declinaron del 37 al 27% (RR ajustado: 0,93; IC
en el caso de las infecciones del torrente sanguíneo) de si representan al 95%: 0,92-0,94), y para los recién nacidos a las 28 semanas de ges-
contaminación o infección verdadera (Clarke et al., 2010; Foglia et al., tación, las tasas declinaron del 20 al 8% (RR ajustado: 0,91; IC al 95%:
2012). 0,9-0,92) (Stoll et al., 2015).

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CAPÍTULO 40 Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 569

En la UCIN, las ITSAVC son responsables de la mayoría de las IAAS et al., 2014). Si bien es alentador observar que la tasa de ITSAVC dis-
(Gaynes et al., 1996; Sohn et al., 2001; Dudeck et al., 2013). Los casos minuyó de 4,9 a 1,5 por 1.000 días de vía central en 173 hospitales
restantes afectan el aparato respiratorio, los ojos, los oídos, la nariz, la estadounidenses que proporcionaron datos a la NHSN de 2007 a 2012
garganta, el tubo digestivo o la vía urinaria, o pueden ser IPTB. Las (fig. 40.1), las ITSAVC continúan representando el 25-60% de las IAAS
NAR son difíciles de diagnosticar en la UCIN, pero pueden contribuir en la población neonatal (Dudeck et al., 2013; Patrick et al., 2014).
a la morbilidad, sobre todo en pacientes con enfermedad pulmonar en Además de la repercusión del trabajo colaborativo de mejora de calidad
evolución. Si bien el uso de sondas vesicales es menor en la UCIN que en en las UCIN de todo EE. UU., el informe obligatorio de IAAS (que
otras unidades de cuidados intensivos, la adquisición de IU mientras el se ha implementado en varios estados) puede estar influyendo en las
neonato permanece en la UCIN aún representa un problema. Los datos tasas de IAAS. Un estudio que examinó la repercusión de estas órdenes
de vigilancia sobre meningitis son limitados. Existen amplias diferencias halló que las tasas de IAAS disminuyeron en recién nacidos que pesaban
en la práctica clínica respecto de la inclusión de una punción lumbar con menos de 750 g en los estados con informe obligatorio, pero no reveló
análisis de líquido cefalorraquídeo en la evaluación por posible sepsis ninguna repercusión sobre las tasas globales de ITSAVC en UCIN
neonatal. Si bien la meningitis de inicio temprano es rara, hay estudios (Zachariah et al., 2014). Las tasas de NAR también descendieron de 1,6
que sugieren que esta puede ser infradiagnosticada en la población de a 0,6 por 1.000 días de respirador de 2007 a 2012 (v. fig. 40.1) (Patrick
alto riesgo de recién nacidos de MBPN (Stoll et al., 2004b, 2011). et al., 2014). Aunque las IU asociadas a la sonda no son muy frecuentes
La tabla 40.1 presenta las tasas de infecciones asociadas a dispositivos en la UCIN, las IU no asociadas a sondas continúan siendo una causa
en UCIN de EE. UU. Estas tasas se mantuvieron constantes en la década frecuente de infecciones y de necesidad de tratamiento antibiótico en la
de los noventa (Gaynes et al., 1996; Centers for Disease Control and UCIN (Shaikh et al., 2008). Por otra parte, las IPTB parecen mostrar
Prevention, 2000), pero parecen haber descendido en los últimos años una tendencia creciente en contextos tanto de hospitalización como de
de la primera década de este siglo, probablemente por la repercusión de urgencias, quizá debido a la prevalencia cada vez mayor de SARM, el
los esfuerzos colaborativos de mejora de calidad para la prevención de agente etiológico más frecuente de IPTB, en contextos hospitalarios y
IAAS (v. «Prevención de la infección asociada a la asistencia sanitaria») extrahospitalarios (Hester et al., 2015).
(Edwards et al., 2009; Schulman et al., 2011; Wirtschafter et al., 2011; El International Nosocomial Infection Control Consortium publicó
Hocevar et al., 2012; Payne et al., 2012; Dudeck et al., 2013; Patrick datos de vigilancia de 2007 a 2012 de 503 UCIN de África, Asia,

TABLA
40.1  Tasas de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria en EE. UU. e internacionalmente

TASAS DE ITSAVC PARA UCIN DE NIVEL III EN EE. UU., 2012 (CDC DE LOS NHSN)

Categoría de peso de nacimiento (g) N.° de sitiosa N.° de ITSAVC Días de vía central Tasa media combinada de ITSAVC
≤ 750 380 (334) 420 185.851 2,3
751-1.000 410 (339) 256 160.320 1,6
1.001-1.500 418 (370) 195 172.732 1,1
1.501-2.500 415 (338) 104 161.361 0,6
> 2.500 422 (322) 136 176.853 0,8

TASAS DE NAR PARA UCIN DE NIVEL III EN EE. UU., 2012 (CDC DE LOS NHSN)

Categoría de peso de nacimiento (g) N.° de sitiosa N.° de casos de NAR Días de respirador Tasa media combinada de NAR
≤ 750 157 (133) 97 73.987 1,3
751-1.000 163 (123) 47 39.680 1,2
1.001-1.500 167 (95) 14 22.701 0,6
1.501-2.500 165 (83) 4 20.945 0,2
> 2.500 167 (87) 10 30.305 0,3
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TASAS DE ITSAVC PARA UCIN DE NIVEL III INTERNACIONALMENTE, 2007-2012 (INICC)

Categoría de peso de nacimiento (g) N.° de UCIN N.° de pacientes N.° de ITSAVC Días de vía central Tasa media combinada de ITSAVCb
≤ 750 17 268 7 1.744 4,01 (1,6-8,3)
751-1.000 31 1.295 60 8.493 7,06 (5,4-9,1)
1.001-1.500 36 2.408 65 12.435 5,23 (4,0-6,7)
1.501-2.500 37 5.849 67 13.923 4,81 (3,7-6,1)
> 2.500 37 6.453 45 10.563 4,26 (3,1-5,7)
Combinada 38 16.273 244 47.158 5,17 (4,5-5,9)

(Continúa)

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570 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA
40.1  Tasas de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria en EE. UU. e internacionalmente (cont.)

TASAS DE NAR PARA UCIN DE NIVEL III INTERNACIONALMENTE, 2007-2012 (INICC)

Categoría de peso de nacimiento (g) N.° de UCIN N.° de pacientes N.° de casos de NAR Días de respirador Tasa media combinada de NARb
≤ 750 17 268 10 2.057 4,86 (2,3-8,9)
751-1.000 31 1.295 56 6.398 8,75 (6,6-11,4)
1.001-1.500 36 2.408 47 5.523 8,51 (6,3-11,3)
1.501-2.500 37 5.849 74 6.915 10,7 (8,4-13,4)
> 2.500 37 6.453 95 8.681 10,9 (8,9-13,4)
Combinada 38 16.273 282 29.574 9,54 (8,5-10,7)

COMPARACIÓN DE LAS TASAS DE IAAS POR 1.000 DÍAS DE DISPOSITIVO EN LAS UCIN DEL INICC (2007-2012) Y LA NHSN DE EE. UU. (2012)

IAAS en recién nacidos de 1.501-2.500 g Media combinada 2007-12 del INICCb Media combinada de 2012 de la NHSN de EE. UU.b
ITSAVC 4,8 (3,7-6,1) 0,6 (0,5-0,8)
NAR 10,7 (8,4-13,4) 0,2 (0,1-0,5)

COMPARACIÓN DE LAS TASAS DE IAAS POR 1.000 DÍAS DE DISPOSITIVO EN LAS UCIN (RECIÉN NACIDOS DE 1.501-2.500 G) DEL INICC
EN LOS INFORMES DE 2008, 2010, 2012 Y 2014 (MEDIAS COMBINADAS)B

Detalles 2002-07 2003-08 2004-09 2007-12


N.° de países 18 25 36 43
ITSAVC 15,2 (10,3-21,5) 13,9 (12,4-15,6) 11,9 (10,2-13,9) 4,8 (3,7-6,1)
NAR 6,68 (3,0-12,7) 9,5 (7,9-11,3) 10,1 (7,9-12,8) 10,7 (8,4-13,4)
a
El número entre paréntesis es el número de sitios que cumplen los requisitos para distribuciones por percentiles (es decir, ≥ 50 días/dispositivo para distribuciones de tasa, ≥ 50 días/paciente para
proporciones de utilización de dispositivos) si es menor que el número total de sitios. Si este número es < 20, no se calculan las distribuciones por percentiles.
b
Se presenta entre paréntesis el intervalo de confianza del 95%.
CDC, Centers for Disease Control and Prevention; IAAS, infección asociada a asistencia sanitaria; INICC, International Nosocomial Infection Control Consortium; ITSAVC, infección del torrente sanguíneo
asociada a la vía central; NAR, neumonía asociada al respirador; NHSN, National Healthcare Safety Network; UCIN, unidad de cuidados intensivos neonatales.
Datos tomados de Dudeck MA, Weiner LM, Allen-Bridson K, et al. National Healthcare Safety Network (NHSN) report, data summary for 2012, device-associated module. Am J Infect Control. 2013;41:1148–
1166, y Rosenthal VD, Maki DG, Mehta Y, et al. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report, data summary of 43 countries for 2007-2012. Device-associated module. Am J Infect
Control. 2014;42:942–956.

• Figura 40.1  Tendencias de las tasas de ITSAVC y NAR en UCIN de EE. UU. ITSAVC, infección del
torrente sanguíneo asociada a la vía central; NAR, neumonía asociada al respirador. (Modificado de
Patrick SW, Kawai AT, Kleinman K, et al. Health care-associated infections among critically ill children in the
US, 2007-2012. Pediatrics. 2014;134:705–712.)

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CAPÍTULO 40 Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 571

Europa y Latinoamérica (Rosenthal et al., 2014). Al examinar los de recién nacidos son catéteres intravasculares, respiradores mecánicos,
datos disponibles de UCIN, se concluyó en que, en general, las tasas derivaciones ventriculoperitoneales y sondas urinarias. Por lo general, el
de ITSAVC y NAR eran más altas que las tasas correspondientes de la riesgo aumenta a medida que se prolonga la duración de la exposición.
NHSN de los CDC de EE. UU. (v. tabla 40.1; Rosenthal et al., 2014). En comparación con pacientes adultos, los neonatos tienen un riesgo más
En muchos países, los avances recientes en los recursos, la tecnología y alto de ITSAVC y un riesgo más bajo de NAR e IU (Langley et al., 2001;
las regulaciones de la asistencia sanitaria han determinado reducciones Dudeck et al., 2013). Estos patrones se correlacionan con la frecuencia
de las tasas de infección, que se reflejan en las reducciones de las tasas de de uso de estos dispositivos invasivos en la población neonatal.
ITSAVC y NAR en UCIN observadas en los últimos años de vigilancia La duración prolongada de la ventilación mecánica es el factor de
(v. tabla 40.1; Rosenthal et al., 2014). riesgo primario para la aparición de neumonía intrahospitalaria. Los tubos
endotraqueales interfieren en los mecanismos normales de protección y
depuración de la vía respiratoria, y son recubiertos de biopelículas de
Factores de riesgo de infección asociada bacterias, que pueden ingresar en las vías respiratorias inferiores y causar
a la asistencia sanitaria infecciones (Garland, 2010). La contaminación del equipo respiratorio,
en especial con organismos gramnegativos que prosperan en ambientes
Es importante minimizar la exposición a factores de riesgo conocidos húmedos, como especies de Acinetobacter, Pseudomonas y Flavobacterium,
de infección para reducir la tasa de IAAS en la sala de recién nacidos. suele provocar colonización del aparato respiratorio (Sole et al., 2002). La
La experiencia de la última década en la UCIN ha demostrado que, de aspiración de secreciones gástricas y orofaríngeas alrededor de tubos endo-
hecho, es posible disminuir la frecuencia de muchas IAAS que antes se traqueales sin manguito podría ser un mecanismo de la NAR (Goodwin
consideraban no prevenibles con intervenciones preventivas adecuadas. et al., 1985; Farhath et al., 2008; Garland, 2010). Los diversos dispositivos
de aspiración de sistema cerrado pueden reducir el riesgo de contami-
Factores de riesgo relacionados con las características nación ambiental durante la aspiración; sin embargo, existe el riesgo
de los pacientes teórico de una posible reintroducción de microorganismos aspirados
El riesgo de presentar una IAAS guarda una relación inversa con la edad de las secreciones de las vías respiratorias mayores en vías respiratorias
gestacional y el peso de nacimiento (Gaynes et al., 1996; Stoll et al., 1996; inferiores de menor calibre. Si bien hay escasa evidencia de UCIN sobre
Suara et al., 2000; Stover et al., 2001; Stoll et al., 2002; Patrick et al., 2014). el tema, estudios en adultos han demostrado tasas de colonización más
La tasa de infecciones del torrente sanguíneo intrahospitalarias ha mos- altas, pero tasas de NAR más bajas, con sistemas de aspiración cerrados
trado ser del doble en los recién nacidos con peso de nacimiento menor de (Deppe et al., 1990; Johnson et al., 1994; Combes et al., 2000; Cordero
1.000 g que en aquellos con peso de nacimiento mayor de 1.000 g (Gaynes et al., 2000; Woodgate y Flenady, 2001; Tablan et al., 2004). La posición
et al., 1996; Brodie et al., 2000; Stover et al., 2001; Stoll et al., 2002; supina y la posición en declive del tubo endotraqueal en relación con el
Geffers et al., 2008). Este mayor riesgo de los recién nacidos prematuros circuito del respirador pueden aumentar el riesgo de NAR por aumento
continúa persistiendo según demostró un análisis de los datos de la NHSN del riesgo de aspiración (Torres et al., 1992; Drakulovic et al., 1999;
de los CDC de 2007 a 2012, que reveló que los recién nacidos de MBPN Aly et al., 2008). Los datos sobre presión positiva continua en la vía
presentan el doble de riesgo de ITSAVC y un riesgo 3,5 veces mayor de respiratoria nasal sugieren que las tasas más bajas de neumonía intrahos-
NAR que los recién nacidos de peso normal (Patrick et al., 2014). Las NAR pitalaria se pueden deber a que esta no altera los mecanismos protectores
son más frecuentes en recién nacidos con enfermedad cardiopulmonar, normales de las vías respiratorias en comparación con los tubos endo-
como displasia broncopulmonar (DBP), así como en recién nacidos que traqueales; sin embargo, se debe esclarecer mejor la asociación de presión
han sido sometidos a cirugía toracoabdominal. Las IU son más prevalentes positiva continua en la vía respiratoria nasal con mayores tasas de sepsis
en individuos que fueron recién nacidos prematuros; los recién nacidos de por gramnegativos (Hentschel et al., 2005; Graham et al., 2006).
sexo masculino tienen un riesgo más alto que las recién nacidas, al igual Los dispositivos intravasculares usados en la población neonatal son
que los recién nacidos con anomalías renales de base (Shaikh et al., 2008; catéteres intravenosos periféricos (PIVC), catéteres umbilicales, catéte-
Foglia y Lorch, 2012). En términos generales, los recién nacidos de res centrales de inserción periférica (PICC), catéteres venosos centrales
MBPN son más vulnerables a la infección, tanto por la inmadurez de (CVC) colocados mediante cirugía y catéteres arteriales percutáneos.
su respuesta inmunitaria como por su mayor necesidad de dispositivos Independientemente del tipo de dispositivo usado, la tasa de ITSAVC
invasivos. Además, la gravedad de las puntuaciones de enfermedad puede parece estar relacionada con el número de días que queda colocado el
servir como un representante importante de inestabilidad fisiológica, y catéter (Gaynes et al., 1996; Suara et al., 2000; Mahieu et al., 2001;
necesidad de intervención y tratamientos invasivos (Goldmann, 1989; Stoll et al., 2002). La tabla 40.2 resume la evidencia respecto de varias
Gray et al., 1995). Los recién nacidos con un trastorno digestivo de base, de las intervenciones asociadas a mayor riesgo de ITSAVC (Cantey y
como enterocolitis necrosante, gastrosquisis u onfalocele, pueden estar Milstone, 2015).
predispuestos a lesión de la barrera mucosa y presentar un mayor riesgo de Los PIVC son el dispositivo usado con mayor frecuencia para el acce-
ITSAVC. En un estudio multicéntrico de 14 UCIN, el 40% de los recién so vascular en los neonatos. En los adultos, se recomienda retirar dichos
nacidos que presentaron ITSAVC tenían afecciones digestivas de base con catéteres después de 72 h. En los neonatos, los datos son insuficientes
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pérdida de la integridad mucosa o alteración de la motilidad intestinal, para recomendar la retirada programada de los PIVC después de 72 h,
o ambas (Coffin et al., 2014). Sin embargo, la proporción causada por porque los estudios no han mostrado una clara correlación entre la tasa
«microorganismos entéricos» no fue diferente en el grupo global, excepto de colonización más alta observada después de 72 h y una mayor tasa de
en los recién nacidos con insuficiencia intestinal que presentaron múlti- ITSAVC (Pearson, 1996; Oishi, 2001). Sin embargo, los médicos deben
ples ITSAVC; este último grupo tuvo tasas más altas de infecciones por evaluar de manera cuidadosa los riesgos de infiltración de los PIVC
microorganismos entéricos (Coffin et al., 2014). Asimismo, un estudio y las complicaciones asociadas, así como la probable duración del acceso
de la NRN del NICHD demostró que los recién nacidos de MBPN con intravenoso (i.v.) y la alteración fisiológica asociada a menudo con
insuficiencia intestinal presentaban mayor riesgo de infecciones recurrentes inserción i.v., al tomar decisiones respecto del uso y la retención de PIVC.
del torrente sanguíneo; sin embargo, los microorganismos implicados con Los datos que comparan las tasas de infección de los diversos tipos
mayor frecuencia fueron organismos grampositivos (Cole et al., 2012). de catéteres intravasculares son limitados. Una revisión Cochrane de
2015 de estudios que compararon vías con PICC y PICV observó que
Factores de riesgo causados el uso de un PICC reduce el riesgo de complicaciones asociadas a PIVC,
por intervenciones médicas necesarias sin aumentar la tasa de infección (Ainsworth y McGuire, 2015). En el
El uso de cualquier tipo de dispositivo invasivo aumenta el riesgo de caso de vías centrales, el riesgo debería ser, en teoría, más bajo para los
infección. Los dispositivos invasivos más frecuentes empleados en la sala catéteres tunelizados, porque el manguito de tereftalato de polietileno

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572 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA  Estudios que identifican intervenciones et al., 2001; Smith et al., 2008). En cambio, otros han comunicado
40.2 con mayor riesgo ajustado de infecciones que el riesgo creciente de ITSAVC se asocia con vías umbilicales y
con PICC con mayor tiempo de permanencia (Sengupta et al., 2010;
del torrente sanguíneo Yumani et al., 2013). Recientemente, una revisión retrospectiva de gran
Intervención Riesgo ajustado para cada intervencióna envergadura de más de 13.000 recién nacidos observó que, mientras el
tiempo de permanencia no incidía en el riesgo de ITSAVC en el caso de
VM 6,8 1,7 4,2
los PICC, sí influía en dicho riesgo en el caso de catéteres tunelizados,
(5,9-7,8)b (1,4-2,1)g (1,4-12,4)d
con mayor riesgo de ITSAVC más allá de la semana 7 de colocación
VC 6,1 9,3 (Greenberg et al., 2015). Resta mucho trabajo por hacer para determinar
(5-7,4)b (5,9-14,8)h el acceso i.v. ideal y las intervenciones ideales para el mantenimiento del
catéter en las diferentes poblaciones asistidas en la UCIN.
VC > 7 días 6,2 3,5
La exposición a nutrición parenteral ha mostrado asociarse con
(5-7,6)b (1,3-9,2)i
mayor riesgo de infecciones del torrente sanguíneo, que puede ser
VC > 21 días 6,1 80,6 mediado, en parte, por el mayor uso de vías centrales para la adminis-
(4,6-8)b (6,9-945)j tración de nutrición parenteral (Johnson-Robbins et al., 1996; Padula
et al., 2014). Las emulsiones lipídicas pueden reducir la velocidad
CU > 7 días 1,9
(1,7-2,1)b
de flujo a través del catéter i.v., potenciar la proliferación de algunos
microorganismos e interferir en los mecanismos de defensa del huésped
PICC > 7 días 2,9 al alterar la función de los neutrófilos y las células reticuloendoteliales
(2,5-3,3)b (Nugent, 1984; Freeman et al., 1990; Langevin et al., 1999). El uso de
emulsiones lipídicas predijo de manera independiente la apari­ción
VAP > 7 días 3,7
(3-4,6)b
de bacteriemia por SCoN (Freeman et al., 1990). La administra­ción de
estas emulsiones también se ha vinculado con un mayor riesgo de IAAS
NP > 7 días 14,2 12,9 7,1 4,7 por especies de Candida y Malassezia en neonatos (Long y Keyser-
(8,8-22,9)c (9,7-17,2)b (2,8-18,1)i (2,2-9,9)h ling, 1985; Redline et al., 1985; Saiman et al., 2000). Un metaanálisis
Vancomicina 6,1
reciente de factores predictivos de IAAS neonatal identificó la nutrición
(1,9-20,1)d parenteral y las infusiones lipídicas como factores predictivos indepen-
dientes de infecciones del torrente sanguíneo (Verstraete et al., 2015).
Esteroides 1,8 4,8 Los antihistamínicos, los inhibidores de la bomba de protones
(1-3,3)e (1,7-13,2)i y los corticoesteroides administrados en el período posnatal son las
Bloqueante 6,7 3,1 7,9 3,1 medicaciones que se asocian más a menudo con un mayor riesgo de
H2/IBP (3,8-12,9)f (1,3-7,6)e (2,8-21,1)d (1-10,2)i IAAS en recién nacidos (Graham et al., 2006; Smith et al., 2010; Vers-
traete et al., 2015). Se postula que el menor pH gástrico asociado al
a
Se presenta entre paréntesis el intervalo de confianza del 95%. uso de antihistamínicos promueve la proliferación bacteriana excesiva
b
Tomado de Stoll et al. (2002). y la invasión de bacterias patógenas (Beck-Sague et al., 1994). Dado
c
Tomado de Holmes (2008). el mayor conocimiento de las consecuencias adversas para el desarrollo
d
Tomado de Smith et al. (2010). neurológico de la necesidad prolongada del respirador y la consiguiente
e
Tomado de Stoll et al. (1999).
f
Tomado de Bianconi (2007).
DBP, existe un renovado interés en el uso juicioso de esteroides en dosis
g
Tomado de Makhoul et al. (2002). más bajas después de las primeras 2 semanas de vida, sobre todo en
h
Tomado de Perlman (2007). recién nacidos con alto riesgo de presentar DBP (Schmidt et al., 2003;
i
Tomado de Mahieu et al. (2001). Doyle et al., 2005, 2006, 2007; Ambalavanan et al., 2012; Schmidt
j
Tomado de Graham et al. (2006). et al., 2015). Sin embargo, los esteroides se han asociado a un mayor
Bloqueante H2, antagonista del receptor de histamina H2; CU, catéter umbilical; IBP, inhibidor riesgo de infección en recién nacidos de MBPN (Yeh et al., 1997; Stoll
de la bomba de protones; NP, nutrición parenteral; PICC, catéter central de inserción periférica;
VAP, vía arterial periférica; VC, vía central; VM, ventilación mecánica.
et al., 1999), y, por consiguiente, los neonatólogos deberán incluir
Modificado de Cantey JB, Milstone AM. Bloodstream infections: epidemiology and resistance. este problema en cualquier análisis de riesgo-beneficio sobre el uso de
Clin Perinatol. 2015;42:1–16. esteroides en sus pacientes.
Factores de riesgo asociados con la unidad de cuidados
intensivos neonatales y el entorno hospitalario
proximal al sitio de salida de un catéter colocado quirúrgicamente puede El diseño y el personal de la sala de recién nacidos influyen en el riesgo
inhibir la migración de organismos hacia el interior de la longitud del de infección. El hacinamiento y el caudal de trabajo más grande reducen
catéter (Mermel et al., 2001). Datos en adultos sugieren que las tasas el cumplimiento del lavado de las manos y aumentan el riesgo de IAAS
de infección son más bajas con catéteres tunelizados que con catéteres (Fridkin et al., 1996; Archibald et al., 1997; Harbarth et al., 1999;
no tunelizados; sin embargo, estudios de neonatos que requieren vías Vicca, 1999; Robert et al., 2000). La cantidad inadecuada de personal
tunelizadas muestran tasas de infección similares o peores que las tasas y el empleo de personal temporario o sin experiencia inciden de manera
de infecciones de vías con PICC comunicadas en otras poblaciones de adversa en la tasa de infección. Los estudios han mostrado una relación
UCIN (Klein et al., 2003; Freeman et al., 2015). Otro estudio reciente entre la proporción enfermeras-pacientes y la colonización de pacientes
de Holanda observó que los catéteres umbilicales exponen al mayor con SARM y las tasas de ITSAVC (Fridkin et al., 1996; Vicca, 1999).
riesgo de ITSAVC (Yumani et al., 2013). Este resultado difiere de los Más aún, el diseño estratégico de salas de recién nacidos y la mejora del
resultados de estudios previos que no hallaron ninguna diferencia en las personal de enfermería se correlacionan con tasas más bajas de IAAS
tasas detectadas en vías con PICC y de otros que hallaron un riesgo más (Gladstone et al., 1990). De todos modos, sigue habiendo dificultades
alto en caso de vías con PICC (Mahieu et al., 2001; Chien et al., 2002; con el personal de enfermería, como ejemplifica un estudio de la VON
de Brito et al., 2010; Sannoh et al., 2010). Los hallazgos respecto del que identificó tasas de personal insuficiente e infecciones en UCIN de
tiempo de permanencia del catéter y el riesgo de ITSAVC también son todo EE. UU. (Rogowski et al., 2013).
variados. Algunos estudios no han detectado ninguna relación entre Muchos de estos factores de riesgo de IAAS son válidos globalmente.
el tiempo de permanencia del catéter y el riesgo de ITSAVC (Mahieu Las tasas de infección intrahospitalaria son mucho más altas en países

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CAPÍTULO 40 Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 573

de ingresos más bajos que en países de ingresos medios y más altos TABLA  Microorganismos asociados a sepsis
(37 frente a 11,9 [P < 0,02] frente a 17,6 [P < 0,05] ITSAVC por 40.3 de inicio tardío (2002-2008)
1.000 días de catéter, respectivamente; v. tabla 40.2), lo que pro-
bablemente refleja una combinación de limitaciones de personal y Nacimientos Nacimientos
recursos, hacinamiento, falta de mecanismos reguladores de control de Organismo únicos múltiples
infecciones y auditorías, acreditación de hospitales y personal sanitario
Bacterias grampositivas* 2.916 (76,8%) 905 (75,7%)
sin experiencia en prácticas estándares de prevención de infecciones
(Rosenthal et al., 2014). • Staphylococcus coagulasa 2.020 (53,2%) 588 (49,2%)
negativo*

Infección asociada a la asistencia sanitaria: • Staphylococcus aureus 408 (10,7%) 137 (11,5%)
distribución por microorganismo • Estreptococo del grupo B 69 (1,8%) 25 (2,1%)
Los microorganismos predominantes responsables de las infecciones • Otros estreptococos* 138 (3,6%) 68 (5,7%)
del torrente sanguíneo intrahospitalarias se han modificado con el
• Otras bacterias grampositivas 281 (7,4%) 87 (7,3%)
tiempo. Goldmann (1989) propuso que estas tendencias se deben a los
cambios de la población de pacientes de cuidados intensivos neonatales Bacterias gramnegativas* 597 (15,7%) 222 (18,6%)
y al avance de la tecnología. S. aureus era el microorganismo intrahos-
• Escherichia coli 171 (4,5%) 61 (5,1%)
pitalario más frecuente en las décadas de los cincuenta y los sesenta. En
las décadas de los sesenta y los setenta, los organismos gramnegativos • Especies de Klebsiella 151 (4,0%) 63 (5,3%)
surgieron como los microorganismos predominantes; globalmente,
estos organismos son los microorganismos más importantes responsa- • Especies de Enterobacter 102 (2,7%) 42 (3,5%)
bles de las IAAS en la sala de recién nacidos (Stoll et al., 2001). En • Especies de Pseudomonas 85 (2,2%) 27 (2,3%)
EE. UU., SCoN era el microorganismo intrahospitalario más frecuente
en la década de los noventa y los primeros años de la primera década • Especies de Serratia 44 (1,2%) 13 (1,1%)
de este siglo (Gaynes et al., 1996; Stoll et al., 2002). En la cohorte de • Otras bacterias gramnegativas 44 (1,2%) 16 (1,3%)
recién nacidos de MBPN nacidos entre 2002 y 2008 con infecciones
de inicio tardío, el NICHD comunicó que, en los recién nacidos Hongos* 284 (7,5%) 69 (5,8%)
únicos, los organismos grampositivos fueron responsables del 77% de • Candida albicans* 172 (4,5%) 35 (2,9%)
los casos, los organismos gramnegativos fueron responsables del 16%, y los
hongos fueron responsables del 8% de los casos (tabla 40.3; Boghos- • Candida parapsilosis 73 (1,9%) 23 (1,9%)
sian et al., 2013). Estos resultados son similares a los de estudios de la • Otros hongos 39 (1,0%) 11 (0,9%)
década previa, lo que sugiere que las distribuciones de microorganismos
no han variado en los últimos tiempos, y que el SCoN es el microor- *Existe una diferencia significativa entre únicos y múltiples (P < 0,05).
ganismo causal más frecuente (Stoll et al., 2002; Garland et al., 2008); Datos tomados de Boghossian NS, Page GP, Bell EF, et al. Late-onset sepsis in very low birth
sin embargo, informes de por lo menos un centro han observado weight infants from singleton and multiple-gestation births. J Pediatr. 2013;162:1120–1124.
declinaciones sustanciales de SCoN como microorganismos causales
tras la introducción de la inserción estandarizada de vías centrales y
los paquetes de mantenimiento y las listas de verificación (Bizzarro
et al., 2015). los neonatos (Gray et al., 1995; Brodie et al., 2000; Stoll et al., 2002;
Garland et al., 2008; Boghossian et al., 2013). La mayoría de las infec-
Resistencia microbiana ciones por SCoN son infecciones del torrente sanguíneo, con una
Para el médico, es crucial conocer los patrones específicos de coloniza- incidencia comunicada del 51-78% en recién nacidos de MBPN (Gray
ción y resistencia en UCIN individuales. Existe evidencia clara de que et al., 1995; Isaacs et al., 1996; Stoll et al., 1996, 2002; Boghossian et al., 
la resistencia antimicrobiana está aumentando en todas las UCIN. Los 2013). Los SCoN son microorganismos de virulencia más baja, y
microorganismos gramnegativos resistentes a fármacos, en particular, las tasas de mortalidad observadas son bajas (Bizzarro et al., 2015).
se asocian con las máximas tasas de mortalidad atribuible (Makhoul Los factores de riesgo conocidos de infección por SCoN son bajo peso
et al., 2005; Shah et al., 2015; Tsai et al., 2016). Cantey y Milstone al nacer, edad gestacional más baja, uso de CVC, nutrición parenteral
(2015) identificaron un marcado aumento del número de publicaciones prolongada, uso de emulsiones lipídicas i.v., administración posnatal de
de UCIN asociadas a SARM, enterococo resistente a la vancomicina corticoesteroides y hospitalización prolongada (Freeman et al., 1990;
(ERV), organismos productores de β-lactamasa de espectro extendido Goldmann, 1989; Johnson-Robbins et al., 1996; Brodie et al., 2000).
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y carbapenemasa entre 1993 y 2013. Datos de la NHSN revelan que, Los SCoN producen una adhesina polisacárida capsular –poli(N-
en las UCIN, se triplicaron las tasas de infección por SARM entre 1995 succinilglucosamina)– que forma una «biopelícula», lo que aumenta su
y 2004 (Lessa et al., 2009). Se ha implicado a bacterias resistentes en capacidad de adherirse a dispositivos intravasculares (Otto, 2004). Si
más del 15% de los brotes en UCIN en todo el mundo (Cantey y Mils- bien algunos estudios sugieren que el uso profiláctico de bloqueos con
tone, 2015). La colonización con bacterias resistentes se ha asociado a vancomicina reduce el riesgo de infecciones relacionadas con el catéter
un riesgo de infección del 33% por el mismo microorganismo (Singh por SCoN, no se recomienda esta práctica debido al grave riesgo de
et al., 2002; Carey et al., 2010; Smith et al., 2010). Muchas UCIN favorecer la aparición de organismos resistentes a los antibióticos, en
han adoptado estrategias de vigilancia periódica para detectar bacterias especial ERV y estafilococos (Garland et al., 2005).
resistentes, como SARM o ERV (Macnow et al., 2013).
Staphylococcus aureus
Bacterias grampositivas S. aureus ha provocado epidemias de IPTB en salas de recién naci-
Estafilococos coagulasa negativos dos sanos y en UCIN, y causa hasta el 10% de las ITSAVC (Huang
Los SCoN (como S. epidermidis, S. capitis, S. hominis, S. warneri y et al., 2012; Shane et al., 2012; Filleron et al., 2013; Sanchini et al., 
S. haemolyticus), aunque se suelen considerar comensales cutáneos, 2013; Lee et al., 2014; Blanchard et al., 2015). La piel, las narinas y
son el microorganismo intrahospitalario endémico más frecuente en el ombligo son los sitios de colonización más frecuentes. Las tasas de

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574 PA RT E I X Inmunología e infecciones

SARM difieren mucho entre las instituciones, pero pueden explicar pesan menos de 750 g (Makhoul et al., 2002; Benjamin et al., 2006;
hasta el 50-55% de las infecciones estafilocócicas (Lessa et al., 2009; Clerihew et al., 2006; Fridkin et al., 2006; Bartels et al., 2007; Ben-
Dolapo et al., 2014; Shane et al., 2012). La colonización con SARM jamin et al., 2010). Las tasas y las especies fúngicas predominantes
aumenta el riesgo de infección por SARM (Huang et al., 2006). En difieren de manera considerable entre distintos centros. Los recién
consecuencia, cuando se cubre una posible infección por S. aureus, es nacidos más pequeños y más prematuros parecen ser los de máximo
crucial seleccionar un antibiótico que sea eficaz contra cepas resistentes riesgo, en particular cuando son expuestos a antibióticos de amplio
a la meticilina. La mortalidad atribuible a IAAS por S. aureus es del 5 espectro y cursos prolongados de antibióticos. Otros factores de riesgo
al 18%, con tasas hasta del 25% en recién nacidos de MBPN, inde- identificados son la ventilación mecánica prolongada, el uso prolon-
pendientemente de si la cepa es resistente a la meticilina o no (Cohen- gado de CVC, las emulsiones lipídicas, los antibióticos prenatales y
Wolkowiez et al., 2007; Shane et al., 2012; Dolapo et al., 2014). Se los antagonistas del receptor de histamina H2 (Saiman et al., 2000;
ha observado que la IAAS por S. aureus se asocia con mayores tasas Makhoul et al., 2002; Benjamin et al., 2010). El tratamiento profi-
de evolución adversa del desarrollo neurológico (Cohen-Wolkowiez láctico con fluconazol ha mostrado ser prometedor para reducir las
et al., 2007). tasas de colonización e infección por Candida; la repercusión parece
máxima en UCIN con altas tasas de infección candidiásica (Kaufman
Enterococos et al., 2001; Bertini et al., 2005; Dutta et al., 2005; Healy et al., 2005;
En la UCIN, los enterococos (Enterococcus faecalis, Enterococcus fae- Aghai et al., 2006; Manzoni et al., 2006; Uko et al., 2006; Manzoni
cium) son responsables de IAAS tanto endémicas como epidémicas, et al., 2007). Sin embargo, un estudio de gran envergadura, aleatori-
y causan alrededor del 3% de las infecciones del torrente sanguíneo zado y controlado, de fluconazol profiláctico no mostró reducciones
(Stoll et al., 2002; Boghossian et al., 2013). El uso de CVC, la hos- de la mortalidad ni de la incidencia de micosis invasora (Benjamin
pitalización prolongada y el uso previo de antibióticos son factores de et al., 2014). Si bien ningún estudio ha detectado un aumento de la
riesgo reconocidos de colonización con estos organismos. A menudo, incidencia de hongos resistentes a fluconazol, la resistencia continúa
el tubo digestivo es la fuente primaria de infección; sin embargo, los siendo una preocupación con cualquier estrategia profiláctica. Es
microorganismos se pueden diseminar a través de las manos del personal probable que limitar la estrategia profiláctica a UCIN con altas tasas
sanitario o a través de contaminación ambiental. El uso generalizado de de candidiasis invasora y a pacientes con máximo riesgo conduzca al
antibióticos ha llevado a la aparición de ERV (Mascini et al., 2005). Se máximo beneficio con el mínimo riesgo.
publicaron recomendaciones para prevenir la diseminación de ERV, que
consisten en lavado de las manos, aislamiento, precauciones de barrera Virus
y agrupamiento de los pacientes infectados (Gross y Pujat, 2001). Los organismos víricos que suelen causar IAAS en la UCIN son el virus
Los programas educacionales para limitar el uso indiscriminado de sincitial respiratorio (VSR), el rinovirus, el metaneumovirus, el virus de
antibióticos han sido eficaces para disminuir la diseminación de ERV la gripe, el rotavirus y el enterovirus. Por lo general, las infecciones
(Goldmann, 1989; Isaacs, 2000). aisladas se deben al contacto con cuidadores o miembros de la familia
infectados. Además de casos individuales aislados, puede haber epide-
Estreptococo del grupo B mias en la sala de recién nacidos. Recientemente, las infecciones víricas
El estreptococo del grupo B continúa siendo una causa importante de han llamado la atención como causas de IAAS y evolución adversa, en
infección de inicio temprano y de inicio tardío en los neonatos, pero parte debido a los avances recientes en la posibilidad de diagnosticar
ninguna tiene un papel claro como IAAS. infecciones víricas. Un análisis de brotes infecciosos en las UCIN
halló que, en términos generales, alrededor del 10% de los brotes
Bacterias gramnegativas que afectan a los neonatos se atribuyen a causas víricas, y los agentes
Los organismos gramnegativos son una causa particularmente impor- etiológicos más frecuentes son el rotavirus, el VSR, el enterovirus,
tante de infecciones del torrente sanguíneo, neumonía y meningitis el virus de la hepatitis A y el adenovirus (Civardi et al., 2013). Las
intrahospitalarias, porque, en general, causan enfermedad grave. El medidas para prevenir y contener las infecciones víricas son las precau-
microorganismo gramnegativo más frecuente es Escherichia coli (Bog- ciones estándares, como aislamiento y agrupamiento de los pacientes
hossian et al., 2013). Otros organismos gramnegativos responsables afectados, higiene meticulosa de las manos y uso de equipo protector
de IAAS son especies de Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Acine- personal, y vigilancia de pacientes y personal sanitario durante los
tobacter, Serratia, Haemophilus, Citrobacter y Salmonella (v. tabla 40.3: brotes. Resulta alarmante que las tasas de mortalidad de los brotes
Boghossian et al., 2013). En la actualidad, las infecciones por gram- víricos parecen ser similares a las de los brotes bacterianos (7,2 frente
negativos son responsables de alrededor del 15% de las infecciones en a 6,4%) (Civardi et al., 2013).
la UCIN (Boghossian et al., 2013). Se considera que el tubo digestivo
sirve como reservorio de estas bacterias, y el tratamiento antibiótico Virus sincitial respiratorio
prolongado puede promover su selección (Graham et al., 2007; Smith El VSR es un organismo difícil de cultivar capaz de sobrevivir en
et al., 2010). La mortalidad atribuible es mucho más alta para las objetos inanimados durante períodos prolongados y que puede causar
infecciones por gramnegativos que para las infecciones por grampo- enfermedad grave en neonatos, sobre todo en los que son prematuros
sitivos (Makhoul et al., 2005; Shah et al., 2015; Tsai et al., 2016). Se o que presentan enfermedad cardiopulmonar. Las pruebas rápidas
ha observado que la aparición de una infección por gramnegativos en para detectar VSR en lavados nasales facilitan los intentos de agrupar
un paciente de UCIN se asocia con un riesgo 3,5 veces más alto de a los pacientes infectados (Madge et al., 1992). Las recomendaciones
muerte (Stoll et al., 2002). Las especies de Pseudomonas parecen ser más recientes de la American Academy of Pediatrics (AAP) aconsejan
particularmente virulentas y provocan la muerte del 42-75% de los que todos los recién nacidos de alto riesgo nacidos con menos de 29
neonatos infectados (Leigh et al., 1995; Karlowicz et al., 2000; Stoll semanas de gestación o con enfermedad pulmonar crónica o cardiopatía
et al., 2002; Tsai et al., 2016). congénita hemodinámicamente significativa reciban hasta cinco dosis
de palivizumab (un anticuerpo monoclonal contra el VSR) durante
Hongos la temporada de VSR, pero solo a partir del alta hospitalaria (Ameri-
Las micosis se analizan con detalle en el capítulo 41. Se estima que el can Academy of Pediatrics et al., 2014). Si bien las recomendaciones
1-4% de los recién nacidos de MBPN y hasta el 10% de los recién naci- actuales no mencionan el palivizumab profiláctico para la prevención
dos de peso extremadamente bajo al nacer (PEBN) presentan micosis de la transmisión hospitalaria del VSR, algunos centros optan por
invasora, y el máximo riesgo corresponde a los recién nacidos que prescribir profilaxis contra el VSR a neonatos hospitalizados en riesgo,

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CAPÍTULO 40 Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 575

debido a los casos esporádicos de muertes hospitalarias por el VSR rovirus en neonatos de la sala de recién nacidos sanos y en la UCIN
(Abadesso et al., 2004; Kurz et al., 2008; Katz y Sullivan, 2009; Berger (Isaacs et al., 1989; Wreghitt et al., 1989; Chambon et al., 1999; Sizun
et al., 2010; Ohler et al., 2013). et al., 2000; Takami et al., 2000). Puede haber tanto casos aislados como
epidemias. La presentación clínica asociada a infección enterovírica
Gripe puede ir desde la ausencia de síntomas hasta una disfunción multior-
La gripe se disemina fundamentalmente por transmisión aérea. El gánica fulminante de mal pronóstico (Isaacs et al., 1989; Wreghitt
lavado de las manos y la vacunación del personal sanitario son las et al., 1989; Abzug et al., 1993; Keyserling, 1997; Jankovic et al., 1999).
principales herramientas para prevenir la diseminación hospitalaria La gravedad de la enfermedad y la probabilidad de muerte suelen ser más
(Nichol y Hauge, 1997). Algunos estados e instituciones imponen pronunciadas en los casos adquiridos en el período perinatal que en los
la vacunación anual del personal sanitario. Las recomendaciones de casos adquiridos en contexto hospitalario, lo que presumiblemente se
control de infecciones aconsejan que todo trabajador sanitario use una relaciona con la falta de anticuerpos maternos presentes en el neonato
mascarilla durante el contacto con pacientes infectados (Nichol y Hauge,  (Modlin et al., 1981; Isaacs et al., 1989). Se deben obtener hemocultivos
1997). Los recién nacidos en riesgo deben recibir vacuna antigripal y cultivos de líquido cefalorraquídeo de cualquier paciente con síntomas
durante los meses de invierno una vez que cumplen 6 meses de edad clínicos de enfermedad. El análisis mediante reacción en cadena de la
(Committee on Infectious Diseases, 2015). Los padres y otros contactos polimerasa es útil para efectuar un diagnóstico rápido (Nigrovic, 2001;
cercanos de recién nacidos en riesgo también deben recibir vacuna anti- Tebruegge y Curtis, 2009). Por ahora, no existe ningún agente antivírico
gripal. La Food and Drug Administration aprobó el oseltamivir para el para tratar infecciones enterovíricas en recién nacidos (Nigrovic, 2001).
tratamiento (en las primeras 48 h desde la aparición de los síntomas) Si bien los preparados de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) exis-
de pacientes mayores de 2 semanas infectados por virus de la gripe A tentes en el mercado contienen altas concentraciones de anticuerpos
o virus de la gripe B; la AAP y los CDC recomiendan su uso para el neutralizantes contra serotipos frecuentes de enterovirus, no hay una
tratamiento de recién nacidos infectados de cualquier edad (Committee clara evidencia de que la administración de inmunoglobulina modifique
on Infectious Diseases, 2015). Si bien no se ha establecido la seguridad el proceso o la evolución de la infección enterovírica (Dagan et al., 1983;
ni la eficacia de la profilaxis con oseltamivir en recién nacidos menores Abzug et al., 1993; Keyserling, 1997; Tebruegge et al., 2009).
de 1 año, los CDC recomiendan su uso con este fin a partir de los 3
meses de vida (Committee on Infectious Diseases, 2015). Los CDC Evolución adversa relacionada con la infección
han proporcionado recomendaciones para minimizar el riesgo de los
recién nacidos de madres con infección activa (Williams et al., 2013). asociada a la asistencia sanitaria
Las embarazadas deben recibir tratamiento lo antes posible (Williams
et al., 2013). Si la tolera, la madre debe usar una mascarilla durante Las IAAS son un factor potencialmente modificable que contribuye
el parto. Después del parto, el recién nacido debe ser asistido lejos a un espectro de evolución adversa en todas las edades gestacionales
de la madre hasta que ella haya recibido tratamiento durante 48 h, y posnatales, pero sobre todo en los recién nacidos más inmaduros
esté afebril, y pueda controlar la tos y las secreciones (Committee on (tabla 40.4). Los estudios de la NRN del NICHD han demostrado
Infectious Diseases, 2015). Si se desea, se debe facilitar la lactancia, un llamativo aumento de mortalidad en recién nacidos de MBPN
porque no se considera que la leche materna por sí misma sea un medio que presentan infección de inicio tardío (el 18% en recién nacidos
de transmisión vírica (Williams et al., 2013). infectados frente al 7% en recién nacidos no infectados), con tasas de
mortalidad aún más altas en caso de sepsis por gramnegativos u hongos
(Stoll et al., 2002). Varios estudios han observado que la duración de la
Rotavirus hospitalización aumenta por la sepsis: los datos de la NRN del NICHD
En la sala de recién nacidos, puede haber epidemias de diarrea por indicaron que la duración media de la estancia aumentó de 60 a 79
rotavirus, aunque son raras (Widdowson et al., 2000; Jain et al., 2001; días en recién nacidos de MBPN, mientras que el grupo de la VON
Lee et al., 2001; Herruzo et al., 2009); estas son causadas, principal- informó de que este aumento era de 4-7 días (Pessoa-Silva et al., 2001;
mente, por lavado inadecuado de las manos y contaminación cruzada Stoll et al., 2002; Payne et al., 2004). En el subgrupo de recién nacidos
entre pacientes (Bruijning-Verhagen et al., 2012). Se deben cumplir las con insuficiencia intestinal secundaria a enterocolitis necrosante, la
precauciones estándares y de contacto durante toda la evolución de la duración de la hospitalización y la duración de la nutrición parenteral
enfermedad. Algunos pacientes tienen eliminación fecal prolongada de aumentaron mucho por la aparición de infecciones (Cole et al., 2012).
bajas concentraciones del virus; por consiguiente, algunos expertos en Un estudio sobre NAR en poblaciones de unidades de cuidados inten-
control de infecciones recomiendan precauciones de contacto durante sivos pediátricos y UCIN halló una mayor duración de la ventilación
toda la hospitalización de estos pacientes. El rotavirus también es mecánica (de 3 días) (Foglia et al., 2007). Asimismo, existe firme
una causa importante de diarrea en recién nacidos mayores. Ahora se evidencia de que las infecciones en recién nacidos de MBPN se asocian
dispone de vacunas de virus vivos para la prevención de la infección. con mayor riesgo de evolución adversa del desarrollo neurológico. Un
Si bien la declaración de la AAP de 2009 recomendó administrar la estudio inicial de más de 6.000 recién nacidos de PEBN comunicó que
primera dosis de la vacuna contra rotavirus en el momento del alta de
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los recién nacidos que presentaron infección mostraban deterioro del


la UCIN, varios estudios recientes han demostrado la seguridad de la crecimiento cefálico, así como un riesgo significativamente más alto
administración de la vacuna pentavalente contra rotavirus durante de parálisis cerebral, índices de Bayley mental y psicomotor más bajos,
la hospitalización, sin que preocupen efectos adversos significativos ni y deficiencias visuales (Stoll et al., 2004a). Un análisis secundario del
transmisión sintomática por eliminación (Committee on Infectious Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms (944 recién nacidos de
Diseases, 2009; Monk et al., 2014; Jaques et al., 2015). Más aún, un PEBN) también confirmó que la infección era un factor de riesgo inde-
estudio observó que diferir la administración de la primera dosis hasta pendiente de deterioro del desarrollo neurológico (Bassler et al., 2009).
el alta llevó a que más de la mitad de los recién nacidos de PEBN no Más recientemente, un análisis de la NRN del NICHD de las
recibieran la vacuna contra rotavirus, dado que perdieron la ventana tendencias de 2005 a 2012 detectó una disminución de infecciones en
de edad posnatal para la vacunación (Stumpf et al., 2013). todas las edades gestacionales con MBPN en este período, así como
también ligeras mejorías de la supervivencia sin morbilidad importante
Enterovirus en recién nacidos con 25-28 semanas de gestación; los autores sugieren
Hay numerosos serotipos de enterovirus, incluidos el poliovirus, el que es posible que por lo menos parte de esta mejoría se relacione con
virus de Coxsackie A y B, el virus ECHO y subtipos no asignados la reducción de las tasas de infección durante el mismo período (Stoll
(Chambon et al., 1999). Se han comunicado infecciones por ente- et al., 2015).

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576 PA RT E I X Inmunología e infecciones

TABLA  Evolución adversa asociada a infecciones • CUADRO 40.2  Principios para la prevención
40.4 del torrente sanguíneo en recién nacidos de la infección adquirida durante
de muy bajo peso al nacer de la unidad la asistencia sanitaria en la unidad
de cuidados intensivos neonatales de cuidados intensivos neonatales
Evolución adversa Estudio Efecto ajustado
Observe las recomendaciones de precauciones habituales para el contacto
Muerte Stoll et al. (1996) Aumento de 2,4 veces con todos los pacientes
(17 frente a 7%) Observe las recomendaciones de precauciones basadas en la transmisión
Stoll et al. (2002) Aumento de 2,6 veces (batas, guantes, mascarillas, aislamiento según esté indicado)
(18 frente a 7%) Utilice buen diseño e ingeniería de la sala de recién nacidos
Makhoul et al. (2002) Aumento del doble Proporción enfermeras-pacientes adecuada
(17 frente a 9%) Evite el hacinamiento y el volumen excesivo de trabajo
Mejore el cumplimiento de la higiene de las manos (v. cuadro 40.3)
Mala evolución De Haan et al. (2013) OR: 4,8 (1,5-15,9) (ITS Minimice el riesgo de contaminación de las vías centrales; adopte paquetes
del desarrollo por gramnegativos)a de medidas
neurológico Mitha et al. (2013) OR: 2,2 (1,5-3,1)b Realice cuidado meticuloso de la piel
Schlapbach et al. OR: 3,2 (1,2-8,5)b Promueva el avance temprano y adecuado de la alimentación enteral
(2011) Realice control y vigilancia continuos de las tasas de infecciones adquiridas
Stoll et al. (2004a) OR 1,4 (1,3-2,2)a durante la asistencia sanitaria en la unidad de cuidados intensivos
neonatales
Hospitalización Stoll et al. (1996) Aumento medio Proporcione educación y retroalimentación al personal de la sala de recién
más prolongada de 19-22 días nacidos
Stoll et al. (2002) Aumento medio
de 18,6 días
Makhoul et al. (2002) Aumento medio
de 27 días
de MBPN halló un aumento de costes más modesto, pero que, aun así,
Atif (2008) Aumento medio
ascendía a miles de dólares (1.280-5.875 dólares por infección) (Payne
de 9,2 días
et al., 2004). En un estudio de NAR pediátrica y neonatal, se estimó
Mayor coste Payne et al. (2004) Aumento medio que los costes atribuibles eran de 30.000 dólares (Foglia et al., 2007).
de 54.539 dólares Por consiguiente, el descenso de las tasas de IAAS puede reducir
Donovan et al. (2013) Aumento medio el riesgo de acontecimientos adversos en recién nacidos durante su
de 16.800 dólares hospitalización, lo que disminuye la incidencia de evolución adversa
a corto plazo y a largo plazo, la duración de la estancia hospitalaria y
Nota: Los datos de todos los estudios se han ajustado por edad gestacional.
a
los costes directos de asistencia sanitaria. En consecuencia, las IAAS se
Puntuación Bayley-II motora o cognitiva inferior a 85, ceguera, sordera o parálisis cerebral. convierten en un foco muy importante de los esfuerzos de mejora de
b
Parálisis cerebral.
ITS, infección del torrente sanguíneo; OR, cociente de posibilidades (odds ratio). calidad en las UCIN en EE. UU. y en todo el mundo.
Datos tomados de Cantey JB, Milstone AM. Bloodstream infections: epidemiology and resis-
tance. Clin Perinatol. 2015;42:1–16. Prevención de la infección asociada
a la asistencia sanitaria
Continúa acumulándose evidencia respecto de los efectos adversos Enfoque global de control de infecciones
de la exposición excesiva a antibióticos. El desarrollo de resistencia anti-
biótica es un problema bien conocido, que puede facilitar la aparición Los CDC recomiendan un enfoque de dos niveles para el control de
y diseminación de microorganismos hospitalarios resistentes dentro de infecciones (cuadro 40.2). Se deben adoptar precauciones conven-
la UCIN (Singh et al., 2002; Millar et al., 2008; Russell et al., 2012; cionales en todo contacto con pacientes, independientemente del
diagnóstico de base o el estado infeccioso. Estas precauciones consisten
Gibson et al., 2015). Además, varias investigaciones recientes sobre la
en precauciones universales (destinadas a evitar la contaminación
repercusión de las alteraciones microbianas intestinales en las primeras
con sangre y líquidos corporales) y las precauciones respecto de sus-
etapas de la vida han señalado asociaciones entre exposición temprana
tancias corporales (destinadas a evitar la contaminación con sustancias
a antibióticos, disbiosis intestinal y aparición de disfunción digestiva,
húmedas). Las precauciones basadas en la transmisión son necesarias
enterocolitis necrosante y sepsis, así como desregulación inmunitaria
cuando un paciente está infectado por un microorganismo conocido o
y trastornos digestivos a largo plazo (Cotten et al., 2009; Kuppala
presunto que se asocia con un alto riesgo de contaminación a través del
et al., 2011; Sherman et al., 2015; Vangay et al., 2015).
aire o de transmisión por gotitas, o por contacto con la piel o superficies
Las IAAS también se asocian con un aumento significativo del
contaminadas (Garner, 1996).
uso de recursos sanitarios y costes de la asistencia sanitaria (Tambyah
et al., 2002; Payne et al., 2004; Kennedy et al., 2013; Zimlichman et al., 
2013). Un metaanálisis de los costes de las IAAS en EE. UU. Recomendaciones sobre las prácticas
calculó los costes atribuibles a ITSAVC en 45.814 dólares (IC al 95%:
30.919-65.245 dólares); los atribuibles a NAR en 40.144 dólares
de higiene de las manos
(IC al 95%: 36.286-44.220 dólares); los atribuibles a infecciones Pese al conocimiento de la importancia de la higiene de las manos
del sitio quirúrgico en 20.785 dólares (IC al 95%: 18.902-22.667 desde el siglo XIX, esclarecida por Labarraque y Semmelweiss (Boyce
dólares), y los atribuibles a IU asociadas al catéter en 896 dólares (IC y Pittet, 2002), los centros de asistencia sanitaria continúan teniendo
al 95%: 603-1.189 dólares) (Zimlichman et al., 2013). Un estudio dificultades para establecer prácticas óptimas de higiene de las manos
retrospectivo de IAAS en la UCIN calculó un incremento de costes entre el personal. La buena higiene de las manos es la piedra angular de
de 16.800 dólares atribuible a infecciones del torrente sanguíneo los esfuerzos para reducir las IAAS (Larson, 1995; Polin et al., 2012a).
(Donovan et al., 2013), mientras que otro estudio de recién nacidos Las técnicas de higiene de las manos son eficaces para reducir la tasa

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CAPÍTULO 40 Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 577

• CUADRO 40.3  Recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud para la higiene de las manos
• Lávese las manos con agua y jabón cuando están visiblemente sucias • Uso de guantes:
o manchadas, o después de usar el baño. • El uso de guantes no reemplaza la necesidad de higiene de las manos.
• Utilice desinfectante para manos a base de alcohol para las actividades • Use guantes cuando es razonable prever que habrá contacto con sangre
habituales si las manos no están sucias; si no se dispone de desinfectante u otros materiales potencialmente infecciosos, mucosas o piel no
para manos a base de alcohol, lávese las manos con agua y jabón. intacta.
No se recomiendan cepillos (ni siquiera para el lavado quirúrgico). • Quítese los guantes después de asistir a un paciente; no los reutilice
• Realice la higiene de las manos: con otros pacientes.
• Antes y después de tocar al paciente. • Cámbiese o quítese los guantes durante la asistencia del paciente
• Antes de manipular un dispositivo invasivo, independientemente si pasa de un sitio contaminado del cuerpo a otro sitio del cuerpo
de que se usen guantes. del mismo paciente o al entorno.
• Después del contacto con líquidos corporales, mucosas, piel no intacta, • Otros aspectos:
vendajes. • No use uñas postizas ni extensiones, mantenga cortas las uñas
• Al moverse de un sitio contaminado del cuerpo a otro sitio del cuerpo naturales.
del mismo paciente. • Programas de promoción de higiene de las manos:
• Después del contacto con superficies y objetos inanimados en cercanía • Concéntrese específicamente en factores con influencia significativa
inmediata con el paciente. sobre el comportamiento y no solo en el tipo de producto para higiene
• Después de quitarse guantes estériles o no estériles. de las manos. La estrategia debe ser multifacética y multimodal,
• Selección y manipulación de agentes para higiene de las manos: e incluir educación y apoyo ejecutivo sénior para la implementación.
• Proporcione productos con bajo potencial de irritación. • Eduque al personal acerca de los tipos de actividades de asistencia
• Solicite información respecto de tolerancia cutánea, sensación del paciente que causan contaminación de las manos, y acerca
y fragancia de los productos considerados. de las ventajas y desventajas de los diversos métodos empleados
• Determine la interacción conocida entre los productos empleados para para limpiarse las manos.
la higiene de las manos, los productos para el cuidado de la piel • Controle el cumplimiento de las prácticas de higiene de las manos
y los tipos de guantes usados en la institución. y proporcione retroalimentación sobre el desempeño.
• Corrobore que los dispensadores sean accesibles en el punto • Estimule la asociación entre pacientes, familias y trabajadores
de atención. sanitarios.
• Ofrezca alternativas a los individuos con reacciones adversas
a los productos convencionales.
• Cuando se dispone de desinfectantes para manos a base
de alcohol en la institución sanitaria, no se recomienda el uso de jabón
antimicrobiano.
• No se debe usar jabón y desinfectante de manos a base de alcohol
de forma concomitante.
Nota: La Organización Mundial de la Salud ofrece recursos educacionales públicamente accesibles para promover la higiene adecuada de las manos en contextos de asistencia sanitaria y herramientas para la
implementación de programas de capacitación y auditoría sobre higiene de las manos: http://www.who.int/gpsc/5may/EN_PSP_GPSC1_5May_2016/en.
Modificado de Polin RA, Denson S, Brady MT, Committee on Fetus and Newborn, Committee on Infectious Diseases. Strategies for prevention of health care-associated infections in the NICU. Pediatrics.
2012;129:e1085–e1093.

de colonización de la flora residente y transitoria, y han mostrado dis- para alentar la higiene adecuada de las manos en contextos de asistencia
minuir la contaminación cruzada entre pacientes. El contacto directo sanitaria, como vídeos sobre higiene de las manos en muchos idiomas
con los pacientes y el cuidado del aparato respiratorio parecen asociarse y herramientas para la implementación de capacitación en higiene de
particularmente con contaminación (Pittet et al., 1999). Organismos las manos y programas de auditoría (http://www.who.int/gpsc/5may/
como el VSR, S. aureus y bacilos gramnegativos pueden sobrevivir en EN_PSP_GPSC1_5May_2016/en/).
objetos inanimados («fómites»), de manera que sostener a un recién La higiene de las manos es sumamente coste-efectiva. Los gastos
nacido infectado por alguno de estos organismos, cambiarle los pañales hospitalarios adicionales asociados con una sola IAAS pueden ser casi
e, incluso, tocar objetos del entorno del recién nacido pueden causar la iguales al presupuesto anual para higiene de las manos. Un estudio
contaminación de las manos (Goldmann, 1989; Boyce y Pittet, 2002). estimó que el coste de un programa de intervención en higiene de las
En 2002, los CDC publicaron recomendaciones sobre indicaciones manos era de alrededor de 57.000 dólares al año (Pittet et al., 2000).
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y técnicas para la higiene de las manos, que fueron actualizadas en Asumiendo que el 25% de la disminución de infecciones observada
2009 por la Organización Mundial de la Salud (cuadro 40.3; Storr fuera atribuible a las prácticas de higiene de las manos, se estimó un
et al., 2009). Estas recomendaciones serán eficaces solo si cada pro- ahorro de 2.100 dólares por cada infección evitada.
fesional sanitario practica la higiene de las manos antes y después
del contacto con cada paciente. Los obstáculos que se comunican Recomendaciones sobre guantes y batas
para el cumplimiento de las recomendaciones sobre higiene de las
manos son irritación cutánea, escasa accesibilidad a piletas o agentes Aunque el uso de batas por el personal sanitario todavía es una práctica
limpiadores, tiempo insuficiente, gran caudal de trabajo, escasez de habitual en muchos países, un metaanálisis de estudios sobre uso batas
personal y falta de información. Un concepto erróneo frecuente es en salas de recién nacidos reveló que dicha práctica no reducía las tasas
que el uso de guantes obvia la necesidad de higiene adecuada de de colonización, las tasas de infección, la duración de la hospitalización
las manos. Se ha comunicado filtración y contaminación de los ni la mortalidad de los recién nacidos (Webster y Pritchard, 2003).
guantes (Larson, 1995; Boyce y Pittet, 2002). Hay que quitarse los guantes Además, un estudio observacional observó que, cuando se implemen-
desechables después de cada encuentro con el paciente y lavarse las taron precauciones de contacto en números crecientes de pacientes,
manos antes y después de su uso. La Organización Mundial de la Salud lo que exigía uso de batas y guantes, esto indujo, en realidad, una
tiene una serie de excelentes recursos educacionales de acceso público disminución del cumplimiento de las precauciones (Dhar et al., 2014).

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578 PA RT E I X Inmunología e infecciones

Sin embargo, estudios recientes han mostrado que el uso de guantes • CUADRO 40.4  Ejemplos de elementos
no estériles junto con prácticas correctas de higiene de las manos per-
mitió reducir las infecciones del torrente sanguíneo en recién nacidos
del paquete de inserción
prematuros en comparación con la higiene de las manos sola (Janota y mantenimiento de la vía central
et al., 2014; Kaufman et al., 2014). Paquete de inserción:
• Establezca un equipo/carro de vía central para tener juntos todos
Esfuerzos recientes de mejora de la calidad los elementos necesarios para la intervención.
• Practique la higiene de las manos con un producto a base de alcohol
en la reducción de infecciones asociadas o jabón antiséptico aprobados por el hospital antes y después de palpar
a la asistencia sanitaria en unidades los sitios de inserción o de insertar la vía central.
• Utilice máximas precauciones de barrera (incluidos bata, guantes
de cuidados intensivos neonatales estériles, mascarilla quirúrgica y campo estéril grande).
En los últimos años, muchas UCIN e iniciativas colaborativas de mejora • Desinfecte la piel con un antiséptico adecuado (clorhexidina al 2%,
de calidad han comunicado su éxito para reducir la tasa de infecciones alcohol al 70%) antes de la inserción del catéter.
asociadas a la vía central (Kaplan et al., 2011; Schulman et al., 2011; • Use vendajes semipermeables transparentes estériles o gasa estéril
Wirtschafter et al., 2011; Payne et al., 2012; Fisher et al., 2013; Lee para cubrir el sitio de inserción.
Paquete de mantenimiento:
et al., 2014; Shepherd et al., 2015). Estas historias de éxito contienen
• Practique la higiene de las manos con un producto a base de alcohol o
varios principios orientadores y temas comunes. Un paso inicial muy
jabón antiséptico aprobados por el hospital antes y después de acceder
efectivo consiste en comparar el rendimiento institucional (o «evaluación a un catéter o cambiar un vendaje.
comparativa») para mejorar el conocimiento del desempeño de una • Evalúe todos los días el sitio de inserción del catéter para controlar
UCIN respecto de instituciones pares y reconocer las oportunidades la integridad del vendaje y signos de infección.
de mejoras. El control, la vigilancia y la evaluación comparativa de las • Si el vendaje está húmedo/manchado/flojo, cámbielo de manera
tasas de IAAS en la sala de recién nacidos son componentes cruciales aséptica y desinfecte la piel que rodea el sitio de inserción
de cualquier programa de prevención. Conocer cómo se compara con un antiséptico adecuado (clorhexidina al 2%, alcohol al 70%).
una UCIN con otras es de enorme utilidad, y saber que es posible • Planifique y use una preparación y cambios estandarizados
prevenir las IAAS confiere empoderamiento (Schulman et al., 2009). de la tubuladura intravenosa.
A continuación, la formación de «iniciativas colaborativas de mejora de • Mantenga una técnica aséptica al cambiar la tubuladura intravenosa
calidad» ayuda a múltiples instituciones a elaborar conjuntos comunes y al introducir el catéter, incluido «lavado del conector».
de mejores prácticas y definiciones e intentos comunes para minimizar • Revisión diaria de la necesidad del catéter, con retirada inmediata
la variación interhospitalaria de evolución, lo que permite que los hos- cuando ya no es esencial.
pitales de menor rendimiento aprendan de los hospitales con tasas más
Modificado de Schulman J, Wirtschafter DD, Kurtin P. Neonatal intensive care unit collaboration
bajas de infecciones. Varias iniciativas colaborativas estatales y otras han
to decrease hospital-acquired bloodstream infections: from comparative performance reports
comunicado reducciones de las tasas de ITSAVC gracias a la aplicación de to improvement networks. Pediatr Clin North Am. 2009;56:865–892.
esta estrategia (Kaplan et al., 2011; Schulman et al., 2011; Wirtschafter
et al., 2011; Payne et al., 2012; Fisher et al., 2013; Lee et al., 2014;
Shepherd et al., 2015; Piazza et al., 2016). Estos éxitos significativos se
han logrado mediante la elaboración e implementación de «paquetes»
de medidas, que incorporan un grupo de intervenciones que apuntan del paquete que, probablemente, fueron las que más influyeron en
a estandarizar la asistencia con el fin de minimizar las IAAS. la reducción de las ITSAVC (Piazza et al., 2016). Asimismo, se han
elaborado recomendaciones específicas sobre el uso de catéteres umbi-
licales, que hacen hincapié en retirarlos en forma oportuna: no después
Prevención de la infección del torrente de los 14 días de la colocación para catéteres venosos umbilicales e,
sanguíneo asociada a la vía central idealmente, no después de los 5 días para catéteres arteriales umbilicales
(O’Grady et al., 2011; Polin et al., 2012a).
El cuidado y el mantenimiento de los CVC son clave para reducir las Un metaanálisis que comparó antisépticos cutáneos observó que el
ITSAVC. Sobre la base del conocimiento de los factores de riesgo y los uso de gluconato de clorhexidina para el cuidado del sitio del catéter
esfuerzos de mejora de calidad, la mayoría de las instituciones adoptan redujo el riesgo de ITSAVC en un 50% en comparación con el uso
un «paquete de medidas» de prácticas respecto de la inserción y el de soluciones con yodo-povidona (Chaiyakunapruk et al., 2002).
mantenimiento de la vía central que han mostrado ser eficaces para Sin embargo, la clorhexidina no está aprobada por la Food and Drug
reducir las tasas de ITSAVC (cuadro 40.4; Schulman et al., 2009; Administration para su uso en recién nacidos menores de 2 meses. Un
Kaplan et al., 2011; Wirtschafter et al., 2011; Payne et al., 2012; Fisher estudio aleatorizado de recién nacidos de MBPN mostró que, si bien
et al., 2013; Lee et al., 2014; Shepherd et al., 2015). Los elementos los vendajes que contenían gluconato de clorhexidina redujeron la
clave durante la inserción del catéter son la higiene de las manos, la colonización de las vías venosas centrales (en comparación con yodo-
técnica aséptica, la antisepsia de la piel y la técnica de vendaje estéril. povidona), las tasas de ITSAVC fueron comparables con los dos modos
Las prácticas óptimas durante el mantenimiento del catéter consisten de cuidado del sitio del catéter; cabe destacar que la clorhexidina se
en higiene de las manos, revisión diaria de la necesidad de la vía, ins- asoció con altas tasas de dermatitis por contacto en la mayoría de los
pección diaria del sitio de inserción y el vendaje, estandarización de recién nacidos inmaduros (Garland et al., 2001).
las prácticas respecto de los cambios de tubuladuras i.v. y «lavado del Algunos datos describen la profilaxis con vancomicina y el trata-
conector» de la vía central para minimizar la contaminación (v. cua- miento de bloqueo antibiótico con vancomicina en neonatos, y señalan
dro 40.4). Varias UCIN han adoptado prácticas dirigidas a la retirada una reducción de la infección del torrente sanguíneo por SCoN; sin
temprana de las vías centrales, cuando los recién nacidos que comienzan embargo, estos estudios no demostraron reducciones de la duración
a recibir alimentación enteral muestran tolerar el 70-80% del objetivo de la hospitalización ni de la mortalidad. Estas prácticas no se reco-
de volumen de las tomas. Un estudio reciente de una colaboración miendan debido a la preocupación respecto del posible desarrollo
multicéntrica de UCIN de hospitales de niños recurrió a un abordaje de resistencia con el uso generalizado de antibióticos profilácticos
innovador, que combinó pruebas orquestadas con esfuerzos de mejora (Craft et al., 2000; Garland et al., 2002; Taylor et al., 2015). Una
de calidad, para identificar con precisión intervenciones individuales preocupación similar acerca de la posibilidad de micosis resistentes

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CAPÍTULO 40 Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 579

al fluconazol, la toxicidad relacionada con el fluconazol y la falta de en comparación con el 8% de los recién nacidos en los que se retiraron
evidencia de reducción de la mortalidad o la morbilidad a largo plazo los catéteres. Los recién nacidos con infecciones por gramnegativos
ha limitado la recomendación de profilaxis con fluconazol a unidades mostraron mayor probabilidad de complicaciones si se dejaban coloca-
de alto riesgo, pese a la evidencia de reducción de ITSAVC fúngicas con dos los catéteres (Benjamin et al., 2001). Un estudio de recién nacidos
fluconazol profiláctico proveniente de estudios aleatorizados (Clerihew con ITSAVC por SCoN no halló ninguna diferencia en la tasa de
et al., 2007). complicaciones ni de mortalidad si se difería la retirada del catéter
(Karlowicz et al., 2000); sin embargo, era más probable que estos
pacientes tuvieran cultivos persistentemente positivos cuando no se
Prevención de la neumonía asociada retiraban las vías con el primer resultado positivo del cultivo (el 43
a la asistencia sanitaria frente al 13% si se retira de inmediato el catéter). Por lo general, se
deben retirar lo antes posible los catéteres de los pacientes con ITSAVC
De modo similar a los esfuerzos de prevención de ITSAVC, se
secundaria a microorganismos gramnegativos o fúngicos; en los pacien-
han adoptado paquetes de prácticas óptimas para la prevención de la
tes con ITSAVC causadas por SCoN, se deben retirar los catéteres si los
NAR en muchos hospitales. Los elementos clave de prevención
resultados del cultivo son persistentemente positivos o si el estado del
de la NAR recomendados por los CDC son vigilancia de NAR (que no
paciente es inestable (Karlowicz et al., 2000; Benjamin et al., 2001).
incluye cultivos sistemáticos), prevención de transmisión bacteriana,
educación del personal y reducción de riesgos en el paciente (Tablan Tratamientos antibióticos y complementarios
et al., 2004; Polin et al., 2012a). Las prácticas clave que pueden ayudar
a reducir el riesgo de NAR consisten en retirar de manera oportuna los La elección de antibióticos debe cubrir, inicialmente, un amplio espec-
tubos traqueales de los pacientes, minimizar la aspiración de bacterias tro de microorganismos y, luego, se debe limitar lo antes posible para
patógenas elevando la cabecera de la cama en 30-45° y practicar higiene cubrir las bacterias específicas identificadas una vez conocido el antibio-
oral (Tablan et al., 2004). No hay evidencia clara de la superioridad grama. Si la infección no se comprueba o no es probable, se deben
de los sistemas de aspiración abiertos o cerrados para minimizar el suspender los antibióticos. Corresponde considerar la cobertura para
riesgo de NAR (Deppe et al., 1990; Woodgate y Flenady, 2001; Tablan especies de Pseudomonas u otros organismos gramnegativos resistentes
et al., 2004). en pacientes con deterioro clínico rápido (Karlowicz et al., 2000; Stoll
et al., 2002). En cambio, la utilización provisional de antibióticos de
amplio espectro se debe limitar lo más posible para evitar la aparición
Otros aspectos de la prevención y el tratamiento de infecciones resistentes (Dellit et al., 2007).
de las infecciones asociadas a la asistencia La actualización de metaanálisis más reciente sobre el uso profi-
láctico de IVIG en neonatos prematuros incluyó datos sobe IVIG
sanitaria enriquecida con inmunoglobulina M y no observó ninguna reducción
Cuidado de la piel de la mortalidad ni de la evolución adversa del desarrollo neurológico
La piel de los recién nacidos prematuros de MBPN es inmadura y es (Ohlsson y Lacy, 2015). Por lo tanto, no se recomienda el uso sistemá-
una barrera ineficaz para prevenir la pérdida transepidérmica de agua y tico de IVIG en casos presuntos o comprobados de sepsis (Ohlsson y
la invasión de bacterias. El estrato córneo tiene propiedades mecánicas Lacy, 2015). Los factores estimulantes de las colonias hematopoyéticas
y químicas que reducen el riesgo de infección (Darmstadt y Dinu- (granulocitos y granulocitos-macrófagos) son eficaces para elevar el
los, 2000) y madura alrededor de las 32 semanas de gestación. En un recuento de neutrófilos, pero no han reducido de manera uniforme las
neonato prematuro, el proceso de maduración se acelera y suele finalizar tasas de IAAS ni la mortalidad (Modi y Carr, 2000; Carr et al., 2003).
a las 2-4 semanas del nacimiento (Darmstadt y Dinulos, 2000). No hay Un metaanálisis de estudios aleatorizados de lactoferrina administrada
consenso respecto de las prácticas de cuidado de la piel más eficaces en por vía oral para prevenir la sepsis y la enterocolitis necrosante mostró
recién nacidos de MBPN (Baker et al., 1999; Munson et al., 1999). una disminución de sepsis de inicio tardío (RR: 0,49; IC al 95%: 0,32-
Si bien los primeros estudios demostraron protección de la capa epi- 0,73) y de mortalidad por todas las causas (RR: 0,3; IC al 95%: 0,12-
dérmica en desarrollo y reducción de la pérdida transepidérmica de 0,75) (Pammi y Abrams, 2015); se requieren más datos para confirmar
agua con la aplicación tópica de emolientes, un metaanálisis mostró estos beneficios. Un metaanálisis reciente de estudios de probióticos
que esta medida aumenta el riesgo de infecciones por SCoN (Soll y mostró una reducción en la aparición de sepsis de inicio tardío en
Edwards, 2000). recién nacidos prematuros (RR: 0,86; IC 95%: 0,74-0,98), lo que con-
tradice los resultados de estudios aleatorizados y controlados de gran
Tomas de leche materna envergadura y de metaanálisis previos (Garland et al., 2011; AlFaleh y
Anabrees, 2014; Lau y Chamberlain, 2015; Costeloe et al., 2016; Rao
Varios estudios han demostrado riesgos más bajos de sepsis y ente-
et al., 2016). Los resultados contradictorios se pueden deber, en parte,
rocolitis necrosante en caso de alimentación enteral temprana con
a la variabilidad de la composición de los probióticos en los distintos
leche materna. Los diversos mecanismos propuestos para el efecto
estudios (AlFaleh y Anabrees, 2014; Rao et al., 2016).
beneficioso de la alimentación con leche materna son su contenido de
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sustancias inmunoprotectoras, y prebióticos y probióticos que modulan


el desarrollo de un microbioma protector en el intestino del recién Conclusiones
nacido. Sin embargo, un metaanálisis de estudios sobre leche materna
demostró falta de protección contra la infección por alimentación con Las intervenciones para reducir las IAAS son la piedra angular de la
leche materna (de Silva et al., 2004). Se requieren más estudios para excelencia en la asistencia en UCIN. Si bien es alentador que, en
esclarecer esta cuestión. EE. UU., las IAAS hayan mostrado tendencias a la reducción en la última
década, las ITSAVC y otras IAAS continúan causando morbimorta-
Retirada del catéter después de la infección lidad significativa en los pacientes más vulnerables de la UCIN. Aún
del torrente sanguíneo asociada a la vía central resta por hacer un trabajo considerable en EE. UU. y en todo el mundo
Una revisión retrospectiva comparó la evolución de pacientes en quie- para acercarse al objetivo ideal de daño prevenible cero. Los enfoques
nes se retiraron los catéteres en el momento del inicio de la infección colaborativos de mejora de calidad, la evaluación comparativa y el
y la de aquellos en quienes los catéteres permanecieron colocados énfasis en «paquetes» de buenas prácticas son clave para lograr estos
(Benjamin et al., 2001). El 46% de los recién nacidos en los que se objetivos. Los médicos deben continuar centrándose en estrategias de
intentó la esterilización del catéter colocado presentó complicaciones, prevención eficaces, como políticas rigurosas de higiene de las manos,

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580.e6 PA RT E I X Inmunología e infecciones

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CAPÍTULO 40 Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 580.e7

Palabras clave
Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria
Infecciones intrahospitalarias
Infecciones adquiridas en el hospital
Infecciones del torrente sanguíneo asociadas a la vía central
Neumonía asociada al respirador
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41
Micosis en la unidad de cuidados
intensivos neonatales
MARGARET K. HOSTETTER Y CHRISTINE A. GLEASON

PUNTOS CLAVE El factor de riesgo más importante de micosis es la edad gestacional.


En una encuesta de 2.847 recién nacidos de seis salas de recién nacidos
• El factor de riesgo más importante de micosis es la edad gestacional. distintas, la incidencia de candidemia en recién nacidos de menos
• Los hongos son responsables de alrededor del 12% de la sepsis de 800 g de peso (7,55%) fue 25 veces más alta que en los recién
neonatal de inicio tardío, con una tasa de mortalidad aproximadamente nacidos que pesaban más de 1.500 g (fig. 41.1) (Saiman et al., 2000).
del 32%. Este último grupo adquiere infección candidiásica transmitida por
• Cuando se practica una punción lumbar, el 10-50% de los recién sangre en asociación con anomalías congénitas, en especial del tubo
nacidos con candidemia presentan meningitis asociada, y un porcentaje digestivo (Rabalais et al., 1996). En la mayoría de los estudios, la
significativo de recién nacidos de peso extremadamente bajo al nacer candidemia conlleva una tasa de mortalidad superior al 25% (Chapman
(PEBN) con meningitis por Candida tienen hemocultivos negativos.
y Faix, 2000; Weese-Mayer et al., 1987).
• Nunca se debe considerar un contaminante cualquier especie de
La colonización con especies fúngicas ubicuas se produce por lo
Candida aislada de un hemocultivo.
• El tratamiento de elección de la micosis sistémica es la rápida
menos en el 25% de los recién nacidos de muy bajo peso al nacer
institución de desoxicolato de anfotericina B por vía parenteral; si (MBPN) (Baley et al., 1986), y tanto la concentración de Candida
también hay meningitis, se debe agregar 5-flucitosina o fluconazol. en el tubo digestivo (Pappu-Katikaneni et al., 1990) como la colo-
• Si es posible, se deben retirar los catéteres venosos centrales en el nización en sitios como tubos endotraqueales (Rowen et al., 1994)
curso de 24 h tras la identificación de levaduras en el hemocultivo. se han correlacionado con mayor riesgo de enfermedad invasora
• Hay que interpretar con prudencia el hallazgo de que la profilaxis con causada por especies de Candida. No se han llevado a cabo estudios
fluconazol reduce la incidencia de micosis neonatales invasoras; no prospectivos que correlacionen la colonización con otros géneros de
obstante, directrices recientes recomiendan profilaxis con fluconazol en hongos (p. ej., Aspergillus, Malassezia) con el riesgo de enfermedad
recién nacidos de peso al nacer (PEBN < 1.000 g) en salas de recién invasora.
nacidos con altas tasas de candidiasis invasora (> 10%). Aparte de la colonización y la edad gestacional, otros factores del
huésped que contribuyen a la vulnerabilidad del neonato de la UCIN
a micosis son un test de Apgar a los 5 min < 5 e inmunodepresión
dependiente de la edad atribuible a reducidos números de linfocitos
T, alteración del número y la función de los fagocitos, y niveles más
Epidemiología bajos de complemento (Zach y Hostetter, 1989; Maródi et al., 1994;
Rebuck et al., 1995; Witek-Janusek et al., 2002). Se considera que los
La micosis invasora afecta a alrededor del 1-2% de los recién nacidos factores concomitantes de la asistencia en la UCIN que aumentan el
que ingresan en unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) riesgo de micosis son duración de la estancia > de 1 semana, catéteres
de EE. UU. (Stoll et al., 1996), y la incidencia aumenta de manera venosos centrales (CVC) permanentes, cirugía abdominal, nutr­i­
sustancial con la disminución de la edad gestacional. Entre los hongos, ción parenteral, lípidos intravenosos (i.v.), antagonistas H2, intub­­ación
las especies de Candida son los patógenos dominantes, y las infecciones endotraqueal y uso prolongado de antibióticos de amplio espectro,
se distribuyen de manera bastante uniforme entre C. albicans y especies en especial cefalosporinas de tercera generación (Saiman et al., 2000;
distintas de C. albicans (C. parapsilosis, C. orthopsilosis/C. metapsilosis, Saiman et al., 2001; Cotten et al., 2006). Otros centros han detectado
C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei y C. lusitaniae). En la UCIN, asociaciones con esteroides sistémicos e infusiones de catecolaminas,
las especies de Candida son la tercera causa en orden de frecuencia en estudios retrospectivos, y con vaselina tópica, en un estudio pros-
de sepsis de inicio tardío, con una tasa de letalidad más de siete veces pectivo de casos y controles (Botas et al., 1995; Benjamin et al., 2000;
mayor que la de Staphylococcus epidermidis, el patógeno más frecuente Campbell et al., 2000).
hallado en la UCIN (Benjamin et al., 2000; Saiman et al., 2001). En Interesa destacar que una serie de variables parecen no asociarse
la sepsis de inicio tardío, los hongos causan alrededor del 12,2% de con colonización candidiásica, como el uso materno de antibióticos,
los casos, con una tasa de mortalidad del 31,8% (Plano, 2010). Otros la ruptura prematura de membranas, el sexo del recién nacido, la
hongos hallados son Aspergillus fumigatus y A. flavus, y Malassezia administración de antibióticos distintos de cefalosporinas de tercera
furfur y M. pachydermatis. En la UCIN, rara vez, o nunca, se detecta la generación al recién nacido, las intervenciones quirúrgicas o la fre-
levadura Cryptococcus neoformans o los hongos Histoplasma capsulatum, cuencia de intubación (Saiman et al., 2001). Si bien alrededor del
Blastomyces dermatitidis y Coccidioides immitis. 5% del personal de la UCIN es portador de C. albicans en las manos

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582 PA RT E I X Inmunología e infecciones

sistémicos, glucosuria y pañales húmedos. Hay que tener cuidado


de diferenciar esta entidad tratable de la dermatitis fúngica invasora
(analizada más adelante en este capítulo). La primera responde bien a
pomadas antifúngicas tópicas.

Funiculitis
La infección del cordón umbilical por especies de Candida, si bien es
rara, es un indicador de corioamnionitis y tiene mal pronóstico, sobre
todo en el neonato prematuro (Qureshi et al., 1998). Una minoría
de neonatos de un estudio (16%) presentaba candidiasis congénita
asociada. En el 16% de las madres se comunicaron dispositivos anti-
conceptivos intrauterinos o cerclaje cervical.

• Figura 41.1  Incidencia de candidemia relacionada con el peso al Infección urinaria


nacer en gramos. (Datos tomados de Saiman L, Ludington E, Pfaller M, El aislamiento de especies de Candida de una muestra de orina obtenida
et al. Risk factors for candidemia in neonatal intensive care unit patients. por sondaje o por aspiración vesical suprapúbica, a diferencia de una
The National Epidemiology of Mycosis Survey study group. Pediatr Infect muestra obtenida con colector de orina, es un indicador fiable de infec-
Dis J. 2000;19:319–324.) ción, aunque puede ser difícil distinguir la colonización asintomática
de sondas urinarias, tutores o tubos de nefrostomía de una infección
y el 19% es portador de C. parapsilosis, no existe ninguna correlación verdadera (Lundstrom y Sobel, 2001).
con tasas específicas de sitio de colonización de neonatos (Saiman La presencia de candiduria en el neonato de la UCIN se asocia con
et al., 2001). candidiasis renal –esta última manifestada por abscesos corticales o
Este capítulo hará especial hincapié en las infecciones causadas micelios fúngicos en el sistema colector («bolas fúngicas»)– casi la mitad
por especies de Candida, pero también analizará infecciones causadas por de las veces y puede causar obstrucción franca (Bryant et al., 1999). Por
otros hongos, así como el abordaje del diagnóstico, el tratamiento y el consiguiente, a diferencia de lo que ocurre en niños mayores o adultos,
manejo de los recién nacidos con micosis. el hallazgo de candiduria en el neonato de la UCIN debe instar a
practicar hemocultivos y estudios por la imagen renales, como mínimo.
Infecciones causadas por especies de Candida Si los hemocultivos resultan positivos, se debe iniciar una evaluación
completa para candidiasis diseminada (analizada más adelante en este
Candidiasis congénita capítulo).
Dada la alta prevalencia de enfermedad asociada de las vías urinarias
La candidiasis congénita, una entidad muy rara que se presenta en el altas, se debe realizar una ecografía renal en cuanto se aísla el organismo
curso de las primeras 24 h de vida en neonatos tanto a término como en una muestra de orina obtenida por sondaje o por aspiración vesical
prematuros, se manifiesta por un exantema cutáneo muy eritematoso suprapúbica. En alrededor de la mitad de los pacientes que finalmente
en el contexto de neutrofilia marcada, con recuentos de leucocitos que presentan manifestaciones de las vías urinarias altas, ya se observarán
suelen elevarse a 50.000/mm3 o más. En casos infrecuentes, se acom- signos en la primera ecografía (Bryant et al., 1999). Por consiguiente,
paña de funiculitis por Candida (tratada más adelante en este mismo se recomiendan estudios por la imagen de seguimiento para corroborar
capítulo). En el neonato a término, en general no hay consecuencias la desaparición de los micelios del hongo, si estaban presentes, y para
invasoras, y suele sobrevenir descamación en el término de 2-3 días. En controlar la evolución ulterior de esta complicación. Lamentablemente,
cambio, el cuadro es potencialmente mortal en el neonato prematuro no se ha propuesto ningún intervalo estándar. Sin embargo, en el recién
(Dvorak y Gavaller, 1966; Johnson et al., 1981) y se distingue por nacido con eliminación urinaria persistente de Candida u otros hongos,
un exantema pustuloso, infiltrados indefinidos en la radiografía de no se debe considerar definitiva una sola ecografía negativa.
tórax que recuerdan el síndrome de dificultad respiratoria y, a menu- Retirar una sonda urinaria colonizada puede ser suficiente para el
do, hemocultivos positivos. Se considera que el neonato prematuro tratamiento de un paciente sin piuria ni síntomas sistémicos. Lo mejor
adquiere el organismo por inhalación de líquido amniótico infectado. es prescribir azoles en caso de enfermedad limitada a las vías urinarias
El diagnóstico en neonatos tanto a término como prematuros bajas (p. ej., fluconazol, 4-6 mg/kg/día). La enfermedad de las vías
exige la visualización del organismo en la coloración de Gram de urinarias altas requiere anfotericina B parenteral en dosis sistémicas
una lesión ampollar o de una pústula abierta. En raras ocasiones, la (1 mg/kg/día). La anfotericina B liposómica puede no ser una alter-
placenta ha posibilitado el diagnóstico. El tratamiento del neonato nativa aceptable. Las partículas de por lo menos uno de los preparados
a término solo requiere la aplicación en todo el cuerpo de cremas liposómicos (Abelcet) parecen ser demasiado grandes para penetrar en
antifúngicas tópicas con nistatina o azoles, como miconazol o clo- el riñón adulto (Agustin et al., 1999), y estos autores han observado a
trimazol. En el neonato prematuro, es imperativo iniciar desoxicolato un recién nacido prematuro cuya candiduria persistente no se resolvió
de anfotericina B por vía parenteral en una dosis de 1-1,5 mg/kg (esta hasta que cambió dicho preparado por desoxicolato de anfotericina B.
dosis se puede reducir a 1 mg/kg), pero la afectación respiratoria suele
presagiar la muerte pese al tratamiento antifúngico. Excepto en los Peritonitis
casos indicados, todas las dosis proceden de la edición de 2017 de Por lo general, la peritonitis por Candida es la consecuencia de una
Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, publicada por la American perforación intestinal o, rara vez, una complicación de la diálisis peri-
Academy of Pediatrics. toneal. En la primera situación, también pueden participar múltiples
organismos gramnegativos, como bacilos gramnegativos y enterococos,
Infecciones locales por especies de Candida y el neonato presenta riesgo de sepsis por cualquiera de ellos (Johnson
et al., 1980). La peritonitis asociada a un catéter de diálisis peritoneal
Dermatitis del pañal suele sobrevenir como un proceso aislado, y la evolución es mucho
Esta entidad se manifiesta por una dermatitis eritematosa erosiva de la mejor.
región perineal, en general con «lesiones satélite» pustulosas más allá de Se ha descrito perforación intestinal espontánea asociada a perito-
los bordes del exantema. Los factores predisponentes son antibióticos nitis por Candida, con sepsis o sin ella, en el curso de 7-10 días tras

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CAPÍTULO 41 Micosis en la unidad de cuidados intensivos neonatales 583

el nacimiento en neonatos que pesan menos 1.000 g, habitualmente el catéter. Sin embargo, aun con la retirada inmediata del catéter y
en ausencia de enterocolitis necrosante (Meyer et al., 1991; Mintz y la institución de tratamiento antifúngico adecuado, una proporción
Applebaum, 1993; Adderson et al., 1998; Holland et al., 2003). Los sustancial de recién nacidos pueden presentar candidemia prolongada
signos distintivos son coloración azulada del abdomen y un patrón que persiste 1-3 semanas (Chapman y Faix, 2000).
de ausencia de gas en la radiografía abdominal. Una proporción sus-
tancial de estos neonatos presentarán candidiasis sistémica, aunque Candidiasis diseminada
también se puede observar S. epidermidis. En un pequeño estudio de Las tasas de mortalidad de esta temida complicación de la candidemia
siete pacientes (Holland et al., 2003) se detectó deficiencia de la mus- se acercan al 30%. También en este caso, C. albicans es el patógeno
cular propia en seis. principal. La afectación orgánica es muy frecuente en el árbol vas-
El diagnóstico exige visualización del organismo en una tinción cular en los sitios del catéter (15,2%), seguido de los riñones (7,7%)
de Gram de líquido peritoneal obtenido en forma estéril o cultivo del (Patriquin et al., 1980; Noyola et al., 2001). Alrededor del 6% de
organismo de la misma fuente. El aislamiento de especies de Candida los recién nacidos presentan alteración ocular. Los trombos dentro
del líquido peritoneal siempre debe instar a buscar una perforación del lecho vascular pueden ser particularmente difíciles de erradicar
intestinal, ya sea por radiología o por exploración quirúrgica, lo que con tratamiento antifúngico; los recién nacidos con trombos auri-
depende de las circunstancias clínicas. culares derechos se pueden beneficiar con una auriculotomía (Foker
El tratamiento de la peritonitis por Candida causada por enteroco- et al., 1984). Otras localizaciones afectadas con menor frecuencia son
litis necrosante o perforación intestinal requiere evaluación quirúrgica, el hígado, el bazo y el sistema esquelético. En la infección osteoarti-
tratamiento de sostén y consideración directa de todos los microorga- cular en recién nacidos prematuros, las especies de Candida suelen
nismos contaminantes del líquido peritoneal y el torrente sanguíneo. ser el segundo patógeno en orden de probabilidad, precedido por
El régimen típico debe cubrir enterococos, bacilos gramnegativos y S. aureus (Ho et al., 1989).
anaerobios, junto con tratamiento antifúngico, para el que la elección
más probable es anfotericina B. Las especies de Candida aisladas del
dializado peritoneal se pueden tratar mediante retirada del catéter y un Tratamiento antifúngico
curso breve (7-10 días) de anfotericina B en dosis de 0,3-0,5 mg/kg/ de la infección sistémica
día. Por lo general, el catéter se puede reinsertar a las 24-48 h, una vez
que la coloración de Gram no muestra células de levaduras. Al igual que en la mayoría de las medicaciones usadas en la UCIN,
las recomendaciones de dosis para los tratamientos antifúngicos
Infección sistémica no han sido sometidas a pruebas rigurosas en esta población de
pacientes. Teniendo en cuenta esa advertencia, se sugieren directrices
Candidemia asociada a catéteres venosos centrales de práctica para este difícil problema clínico. La anfotericina B es el
La asociación entre prematuridad e infecciones candidiásicas se ha reco- antifúngico «patrón de referencia» para el tratamiento de la micosis
nocido desde hace 25 años (Baley et al., 1984; Johnson et al., 1984). sistémica neonatal. El fármaco se une al ergosterol de la membrana
En este mismo período, la incidencia de candidemia ha aumentado de de los hongos, lo que facilita la filtración de la membrana. La rápida
25 a 123 casos por 10.000 ingresos en la UCIN (Kossoff et al., 1998; institución de desoxicolato de anfotericina B por vía parenteral
Saiman et al., 2000). La mediana de inicio es alrededor de los 30 días en dosis de 1 mg/kg/día, administrada en infusión i.v. de 2-6 h,
de vida (Baley et al., 1984). En un estudio multicéntrico de gran enver- es el tratamiento de elección de la infección sistémica, incluidas
gadura, la colonización del tubo digestivo precedió a la candidemia en la candidemia asociada al catéter y la candidiasis diseminada. No
el 43% de los casos (Saiman et al., 2000). deben transcurrir más de 24 h antes de que el recién nacido reciba
Esta presentación de la enfermedad candidiásica se puede asociar una dosis terapéutica de 0,7-1 mg/kg/día. La anfotericina B lipo-
con diversos hallazgos clínicos inespecíficos, como descompensación sómica en una dosis única de 5 mg/kg/día en infusión i.v. de 2 h
respiratoria, intolerancia alimentaria, inestabilidad térmica o trom- (Weitkamp et al., 1998; Juster-Reicher et al., 2003) es una elección
bocitopenia leve. No se ha esclarecido si la última manifestación se equivalente para el tratamiento inicial, pero los médicos deben saber
relaciona más con el uso de heparina en catéteres i.v. y periféricos o con que algunas formulaciones lipídicas tienen menor penetración renal
la presencia de especies de Candida en el torrente sanguíneo. y, en consecuencia, no son opciones adecuadas en caso de candidiasis
Cualquier especie de Candida aislada de un hemocultivo nunca diseminada con infección renal.
debe ser considerada un contaminante y debe instar a una búsqueda Los azoles son agentes fungostáticos que interfieren en la síntesis de
inmediata de evidencia de diseminación, que se observa en alrededor ergosterol por inhibición de la C-14-α-desmetilasa, una enzima cito-
del 10% de los recién nacidos prematuros con candidemia (Patriquin cromo P450. Algunos expertos recomiendan esta clase de antifúngicos
et al., 1980; Noyola et al., 2001). Una evaluación completa incluye como tratamiento inicial de la infección por C. albicans; debido a sus
examen oftalmológico y ecografía del corazón, el sistema venoso y efectos fungostáticos, otros los utilizan principalmente para com-
el abdomen. Cuando se practica una punción lumbar, el 10-50% pletar un curso de tratamiento antifúngico tras la eliminación de los
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de los neonatos con candidemia pueden tener meningitis asociada organismos infectantes. El fluconazol, el fármaco utilizado con mayor
(Faix, 1984; Benjamin et al., 2006); en un estudio prospectivo, casi el frecuencia, necesita una dosis de ataque i.v. de 25 mg/kg el día 1, con
50% de los neonatos de peso extremadamente bajo al nacer (PEBN) dosis i.v. ulteriores de 12 mg/kg/día durante el resto del tratamiento.
con meningitis por Candida (13/27) tenían hemocultivos negativos Los azoles como el itraconazol y el posaconazol son preferibles al
(Benjamin et al., 2006). fluconazol contra Aspergillus y cigomicetos. De todos modos, estos
Numerosos estudios han mostrado que los CVC deben retirarse en hongos son sumamente raros en la UCIN; por consiguiente, no se
el curso de 24 h tras la identificación de levaduras en el hemocultivo han realizado estudios para recomendar directrices de dosificación
(Karlowicz et al., 2000); en particular, la retirada de los CVC en el neonatal.
término de 3 días se asocia con una mediana significativamente En varios informes de casos también se ha usado caspofungina,
más corta de candidemia (3 frente a 6 días) y una tasa de mortalidad más una equinocandina, en dosis de 25 mg/m2/día para tratar la enfer-
baja (0 frente a 39%). Por lo menos en un estudio de candidemia, medad candidiásica invasora en el recién nacido. La caspofungina
la retirada diferida de CVC se asoció con deterioro del desarrollo y otras equinocandinas, como la micafungina (10 mg/kg/día) o
neurológico a los 18-22 meses (Benjamin et al., 2006). En pacientes la anidulafungina (1,5 mg/kg/día), interrumpen la biosíntesis del
con candidemia asociada al catéter, muchos expertos recomiendan β-(1,3)-d-glucano, una parte integral de la pared celular del hon-
ecocardiogramas de rutina para investigar trombos antes de retirar go. Sin embargo, la identificación de las especies infectantes tiene

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584 PA RT E I X Inmunología e infecciones

importantes implicaciones para la elección del tratamiento. Si bien las et al. (2007) fue significativamente más alta (13-16%) que en otros
formulaciones de anfotericina B, los azoles y las equinocandinas son estudios de cohortes grandes de recién nacidos de MBPN o de
adecuadas para las infecciones causadas por C. albicans, las especies PEBN realizados en EE. UU. (6-7%) o en el Reino Unido (1-2%).
distintas de C. albicans, como C. glabrata, C. guilliermondii y C. krusei 2. La profilaxis con fluconazol puede haber afectado al aislamiento
pueden tener menor sensibilidad al fluconazol y sensibilidad variable microbiológico de algunas especies de hongos y llevado a un infra-
a las equinocandinas (Odio et al., 2004; Sáez-Llorens et al., 2009; diagnóstico de infección en el grupo de tratamiento.
Hsieh et al., 2012). Por lo general, C. lusitaniae es resistente a las 3. Seis años después de la introducción de la profilaxis con fluconazol,
formulaciones de anfotericina B. un estudio comunicó que las especies distintas de C. albicans con
Algunos expertos recomiendan instituir tratamiento antifúngico sensibilidad relativamente menor a los azoles eran las causas más
provisional en neonatos de menos de 25 semanas de gestación con frecuentes de micosis invasora (Parikh et al., 2007). Este estudio no
trombocitopenia grave, en especial si hay exposición reciente a cefalos- detectó un efecto significativo de la profilaxis con fluconazol para
porinas de tercera generación (Benjamin et al., 2003). El ajuste de reducir la enfermedad candidiásica invasora.
la dosis por disfunción renal es necesario solo si la creatinina sérica Las directrices actuales de la Infectious Diseases Society of America
aumenta de manera significativa durante el tratamiento. La anfotericina (Pappas et al., 2016) recomiendan fluconazol i.v. u oral, 3-6 mg/kg dos
B tiene escasa penetración en el líquido cefalorraquídeo; en los neonatos veces por semana durante 6 semanas, en neonatos con peso al nacer
con meningitis asociada, también se puede agregar fluconazol a la inferior a 1.000 g de salas de recién nacidos con altas tasas (> 10%)
anfotericina B. Ya no se recomienda de forma sistemática 5-flucitosina de candidiasis invasora. La nistatina oral, 100.000 unidades tres veces
en dosis de alrededor de 25 mg/kg por dosis (rango 12,5-37,5 mg/kg) al día durante 6 semanas, es una alternativa en neonatos de menos de
por vía oral cada 6 h en pacientes con función renal normal, debido a 1.500 g en casos en que problemas de disponibilidad o resistencia al
la supresión de la médula ósea o la hepatotoxicidad cuando las concen- fluconazol representen impedimentos para su uso.
traciones séricas superan los 40-60 µg/ml.
Cuando se retira de inmediato un CVC nocivo y no hay evidencia
de diseminación, la duración del tratamiento de la candidemia asocia- Infecciones atribuibles a otros hongos
da al catéter suele ser de 10-14 días después de la negativización del
hemocultivo (Donowitz y Hendley, 1995). La candidiasis diseminada, Dermatitis fúngica invasora
incluida meningitis por Candida, requiere por lo menos 3 semanas o La dermatitis fúngica invasora suele afectar al recién nacido que pesa
más de tratamiento parenteral; en general, se completa el curso cuando menos de 1.000 g y presenta lesiones maceradas o con hematomas
todos los focos han sido erradicados. La mayoría de los infectólogos contaminadas con especies de hongos. En el informe inicial, tres de
prescribirán dosis fungicidas de anfotericina B parenteral o un prepa- siete casos confirmados tenían C. albicans. En el resto, se cultivaron
rado liposómico para todo el curso. C. parapsilosis, C. tropicalis, Trichosporon beigelii, Curvularia o Aspergillus
niger y fumigatus (Rowen et al., 1995). Entre los casos considerados
Profilaxis antifúngica «probables», siete de ocho presentaban C. albicans. Se observaron
complicaciones sistémicas, como fungemia, meningitis o infección
Cinco estudios controlados y aleatorizados que compararon fluconazol urinaria, en cuatro de siete casos confirmados y siete de ocho casos
i.v. (3 mg/kg/día) con placebo o ningún tratamiento durante 4-6 sema- probables. Más casos que controles recibieron esteroides posnatales y
nas en recién nacidos de MBPN o de PEBN (Kaufman et al., 2001; tuvieron hiperglucemia prolongada. Sobrevino infección diseminada
Kicklighter et al., 2001; Cabrera et al., 2002; Manzoni et al.,  en el 69%, todas ellas atribuibles a especies de Candida.
2007; Parikh et al., 2007) cumplieron los criterios para el El diagnóstico exige una biopsia de piel que demuestre invasión
análisis en revisiones Cochrane (Clerihew et al., 2007). Kaufman fúngica más allá del estrato córneo o un preparado con hidróxido de
et al. (2001) y Manzoni et al. (2007) comunicaron incidencias potasio positivo de raspados cutáneos; el crecimiento del organismo
relativamente más bajas de micosis invasora, mientras que no se idéntico de un sitio por los demás estéril (sangre, líquido cefalorraquí-
detectó ninguna diferencia entre los recién nacidos tratados y no deo u orina obtenida por aspiración suprapúbica) es confirmatorio. El
tratados en los estudios de Kicklighter et al. (2001), Cabrera et al. tratamiento consiste en dosis sistémicas de anfotericina B del orden
(2002) y Parikh et al. (2007). El único estudio que evaluó la evolu- de 0,7-1 mg/kg/día; en los recién nacidos que no presentan infección
ción neurológica no halló ninguna diferencia respecto del deterioro sistémica puede bastar el tratamiento oral con fluconazol o cremas
neurológico a los 16 meses (Kaufman et al., 2001). La profilaxis antifúngicas tópicas. No se aconseja tratamiento oral de patógenos
con fluconazol no incidió en una diferencia significativa del riesgo como Aspergillus, y pueden ser necesarias biopsias de piel reiteradas
de muerte antes del alta en ninguno de los cinco estudios ni en un para definir la duración del tratamiento.
metaanálisis (Clerihew et al., 2007). Ningún estudio documentó
efectos adversos clínicamente significativos del fluconazol ni la apa-
rición de resistencia a este fármaco. Infecciones de la vía causadas
En un estudio de un solo centro, se comparó la profilaxis no aleato- por organismos lipófilos
rizada con fluconazol de 2002 a 2006 con una cohorte retrospectiva no
tratada de 2000 a 2001 y se comunicó que la candidiasis invasora dis- Las especies de M. furfur y M. pachydermatis son organismos lipó-
minuyó del 0,6 al 0,3%, aunque la proporción de enfermedad invasora filos habitualmente presentes en la piel, aun en pacientes sin tiña
causada por especies distintas de C. albicans aumentó del 26 al 41% versicolor (Marcon y Powel, 1992). La colonización cutánea puede
tras la introducción de profilaxis con fluconazol (Healy et al., 2008). infectar los líquidos de hiperalimentación o las formulaciones lipídicas
Interesa destacar que, en este estudio, la profilaxis con fluconazol se parenterales. Por lo general, los recién nacidos presentan signos leves e
extendió a varios recién nacidos con peso al nacer superior a 1.000 g inespecíficos: descompensación respiratoria, intolerancia a la glucosa
si existían factores de riesgo (p. ej., infección materna por virus de la o trombocitopenia (Dankner et al., 1987; Stuart y Lane, 1992). El
inmunodeficiencia humana, anomalías intestinales). diagnóstico requiere el aislamiento del organismo de la sangre por
Se debe interpretar «con prudencia» el hallazgo de que el fluco- crecimiento en medio fúngico cubierto con aceite de oliva, dado que
nazol profiláctico reduce la incidencia de micosis invasora (Clerihew las especies de Malassezia no crecerán en ausencia de lípidos (Marcon
et al., 2007; Clerihew et al., 2008), porque: et al., 1986). En general, es suficiente retirar el catéter para el trata-
1. La incidencia de micosis invasora en los grupos placebo de los miento, aunque algunos expertos recomiendan agregar anfotericina B
estudios de Kaufman et al. (2001), Manzoni et al. (2007) y Parikh en dosis de 0,5 mg/kg/día durante 7 días.

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CAPÍTULO 41 Micosis en la unidad de cuidados intensivos neonatales 585

Otras micosis Clerihew L, Austin N, McGuire W. Prophylactic systemic antifungal agents


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Aunque rara vez se observa en los neonatos, la infección sistémica cephalosporin use and invasive candidiasis in extremely low birth-
por Aspergillus apunta a inmunodepresión grave, como en el sín- weight infants. Pediatrics 2006;118:717-722.
drome de DiGeorge o en la deficiencia de mieloperoxidasa (Chiang Faix RG. Systemic Candida infections in infants in intensive care nurs­
et al., 2000; Marcinkowski et al., 2000). Se ha producido enfermedad eries: high incidence of central nervous system involvement. J Pediatr
diseminada en recién nacidos prematuros sin alteraciones inmuno- 1984;105:616-622.
lógicas adicionales (Rowen et al., 1992). El diagnóstico requiere el Hsieh E, Smith PB, Jacqz-Aigrain E, et al. Neonatal fungal infections:
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en la biopsia del tejido infectado. Cabe destacar que un análisis de of systemic candidiasis in neonates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
inmunoadsorción ligado a enzimas existente en el mercado para el 2003;22:603-607.
diagnóstico de aspergilosis en muestras de suero tuvo una tasa de Karlowicz MG, Hashimoto LN, Kelly Jr RE, Buescher ES. Should central
falsos positivos del 83% en recién nacidos prematuros (Siemann venous catheters be removed as soon as candidemia is detected in
et al., 1998). El tratamiento exige anfotericina B sistémica en dosis neonates? Pediatrics 2000;106:E63.
de 1 mg/kg/día. No se recomiendan tratamientos fungostáticos, como Noyola DE, Fernandez M, Moylett EH, Baker CJ. Ophthalmologic, vis-
los triazoles, para la aspergilosis. ceral, and cardiac involvement in neonates with candidemia. Clin Infect
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identificó ninguna fuente común (Fisher et al., 1993). Murieron dos Rowen JL, Atkins JT, Levy ML, Baer SC, Baker CJ. Invasive fungal der-
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CAPÍTULO 41 Micosis en la unidad de cuidados intensivos neonatales 585.e3

Palabras clave
Candida
Especies de Candida
Infecciones de la vía central
Profilaxis antifúngica
Especies de Aspergillus
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PA RTE X Aparato respiratorio

42
Desarrollo pulmonar
ERIN PLOSA Y SUSAN H. GUTTENTAG

PUNTOS CLAVE epiteliales. La organogenia pulmonar debe incluir también mecanismos


para la limpieza de microorganismos y alérgenos que podrían provocar
• La organogenia de los pulmones está organizada, en sentido una infección o lesión epitelial. De modo semejante, el pulmón ha
temporoespacial, en cinco fases, que en los seres humanos empiezan de defenderse de los gases potencialmente dañinos. El oxígeno, tan
en el día embrionario 25. importante para la función celular, puede estar en el origen de especies
• Los mecanismos de la organogenia pulmonar, que incluyen morfogenia de oxígeno reactivo perniciosas que obliguen a una desintoxicación,
de ramificación, estiramiento/mecanotransducción, alveolización, como sucede con los contaminantes inhalados. El desarrollo y el mante-
maduración microvascular y diferenciación celular, dependen de la nimiento apropiados de estas funciones pulmonares son fundamentales
regulación transcripcional de las redes de señalización de célula-célula
para la salud y la supervivencia de los recién nacidos.
y célula-matriz extracelular.
• La alveolización y el crecimiento de los pulmones son principalmente
procesos posnatales que se extienden hasta los principios de la edad Acontecimientos clave en el desarrollo
adulta para establecer un área superficial que se corresponda con las
crecientes necesidades metabólicas. pulmonar
• Es posible rastrear un número creciente de malformaciones pulmonares
La organogenia pulmonar comienza pronto en la gestación humana (el
congénitas y enfermedades pulmonares neonatales adquiridas hasta la
desorganización del desarrollo pulmonar.
día 25), y el crecimiento se extiende claramente a la primera edad adulta
• Además de la maduración del sistema surfactante, el desarrollo de (Kumar et al., 2005; Burri, 2006). El desarrollo pulmonar se organiza
los sistemas de defensa y desintoxicación ambiental del huésped es en varias fases (embrionaria, seudoglandular, canalicular, sacular y
fundamental para la transición desde los pulmones fetales llenos de alveolar), aunque el tiempo de inicio y duración de las mismas es un
líquido a una adecuada respiración aérea. tanto impreciso, y pueden producirse importantes solapamientos. La
figura 42.1 muestra un cronograma del desarrollo pulmonar fetal y pos-
natal en el pulmón de un ratón comparado con el de un ser humano.

L Desarrollo de las vías respiratorias


a función principal del pulmón es llevar a cabo el intercambio de
oxígeno y dióxido de carbono para responder a las necesidades
de la respiración aeróbica. El consumo de oxígeno de la persona
y las superficies de intercambio de gases
adulta está comprendido entre 250 ml/min en reposo y 2.630 ml/ La fase inicial de desarrollo pulmonar, o fase embrionaria, se caracteriza
min para un ejercicio máximo (Hansen et al., 1984). Para cubrir estas por la formación de la yema pulmonar y la ramificación inicial de las
necesidades metabólicas se requiere un área superficial grande y una futuras vías respiratorias. La yema pulmonar es reconocible primero
membrana alveolocapilar fina, al objeto de lograr una difusión de como un surco laringotraqueal del intestino proximal ventral a los 25
oxígeno eficaz, mayor que la de dióxido de carbono. Finalmente, la zona días de gestación humana. En el plazo de unos días, el surco se cierra
de intercambio de gases alcanzará un área superficial de 50-100 m2 y un de manera que la única fijación luminal restante al intestino proximal
volumen de 2,5-3 l en la persona adulta. Así pues, un objetivo principal está en la región de la hipofaringe y la laringe en desarrollo. La yema
de la organogenia pulmonar es ampliar el área superficial del pulmón pulmonar, formada por epitelio y el mesénquima que lo circunda, inicia
para satisfacer estas necesidades. Un segundo objetivo de la organogenia a continuación la primera de una serie de divisiones dicotómicas que dan
pulmonar es reducir al mínimo la distancia de difusión desde el alvéolo lugar a las vías respiratorias de conducción y a cinco lóbulos pulmonares
al eritrocito, con una coordinación del desarrollo de una extensa red primordiales (dos en la izquierda y tres en la derecha). Los errores en
de capilares y una superficie epitelial alveolar delgada y en expansión. la separación del surco laringotraqueal producen fístulas traqueoesofá-
Un tercer objetivo del desarrollo pulmonar es la producción de una gicas, atresia traqueal y estenosis de la tráquea, mientras que un defecto
barrera acuosa protectora situada sobre el delicado epitelio alveolar a en la división de la yema pulmonar puede ser origen de una agenesia
la vez que se mitigan los efectos de la tensión superficial generada por pulmonar, de forma muy característica en el pulmón derecho (Jacobs
esta barrera, en concreto el colapso alveolar, mediante la producción et al., 2012). La ramificación prosigue en la fase seudoglandular del desa-
de un agente activo en la superficie, o surfactante. rrollo pulmonar. A las 7 semanas de gestación humana son ya evidentes
La tráquea, las vías respiratorias y los alvéolos se encuentran en la tráquea y los bronquios segmentarios y subsegmentarios. Hacia el final
contacto permanente con el entorno exterior. Con cada inhalación de la semana 16 se han completado todas las divisiones bronquiales.
penetran en ellos grandes cantidades de microorganismos, y potencial- Es importante recordar que, aunque las vías respiratorias conductoras
mente partículas tóxicas y gases, en contacto directo con las superficies aumentarán de tamaño con el crecimiento del feto y el recién nacido
586 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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CAPÍTULO 42 Desarrollo pulmonar 587

• Figura 42.1  Comparación de los acontecimientos del desarrollo pulmonar en ratones y seres huma-
nos. En el ratón, la especificación del endodermo pulmonar comienza el día embrionario 9 y las fases
de desarrollo se representan asociadas a factores de transcripción clave. Se ofrecen comparaciones
con los tiempos de los episodios equivalentes en el desarrollo pulmonar humano, desde el día 25 de
gestación humana. Ca, caudal; Ce, cefálico; D, dorsal; De, derecha; Iz, izquierda; V, ventral. (Modificado
de Herriges M, Morrisey EE. Lung development: orchestrating the generation and regeneration of a complex
organ. Development. 2014;141:502–513.)

(el diámetro y la longitud de las vías se multiplica por dos o tres veces intercambio gaseoso. Cada sáculo está formado por espacios de aire
entre el nacimiento y la edad adulta), la ramificación de las grandes vías con paredes lisas y espacios intersticiales engrosados que contienen una
respiratorias cesa una vez transcurridas 16 semanas de gestación humana. doble red de capilares. A partir de esto parten dos o tres conductos
El cierre de los pliegues pleuroperitoneales es un suceso fundamental alveolares, que amplían aún más el área superficial disponible. La
de la fase seudoglandular, que se completa a las 7 semanas y da lugar a la expansión de estas unidades rudimentarias de intercambio de gases
separación de las cavidades torácica y peritoneal. Un cierre pleuroperito- prosigue bien entrado el tercer trimestre de gestación. Así pues, el
neal inadecuado produce un defecto diafragmático y la continuidad entre pulmón humano no está estructuralmente maduro en su totalidad ni
estas cavidades, con una hernia consiguiente del contenido abdominal siquiera en el momento del parto.
en el tórax cuando el intestino medio retorna a la cavidad peritoneal El desarrollo pulmonar posnatal puede subdividirse en fases adiciona-
desde el cordón umbilical a las 10 semanas de gestación. La hernia les (Burri, 2006). Los alvéolos verdaderos son patentes ya en la semana
diafragmática congénita resultante produce hipoplasia pulmonar del 36 de gestación en el feto humano, con lo que se inicia la fase alveolar
pulmón homolateral y defecto diafragmático a medida que el intestino y del desarrollo pulmonar. A este desarrollo de los alvéolos le sigue una
los órganos sólidos migran en el tórax. La hipoplasia pulmonar también expansión adicional del área superficial para el intercambio de gases a
puede extenderse al pulmón contralateral cuando el mediastino se des- través de la formación de tabiques, o crestas secundarias (que se describen
plaza debido a la acumulación de las vísceras abdominales en el tórax. más adelante). La alveolización posnatal se extiende desde la llegada a
La fase canalicular se caracteriza por la finalización de las vías res- término del embarazo hasta el año o los 2 años de edad. Tiene lugar una
piratorias conductoras a la altura de los bronquíolos terminales y el fase inicial de «alveolización grosera» en los primeros 6 meses después del
desarrollo de las unidades rudimentarias del intercambio de gases ya parto, con una adición más modesta de alvéolos secundarios durante
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no sustentadas por un soporte cartilaginoso. La unidad de intercambio el resto de este período. Los alvéolos del pulmón del recién nacido son
de gases del pulmón es el ácino, que comprende un bronquíolo res- diferentes de los de un adulto. Estos alvéolos secundarios inmaduros
piratorio y la totalidad de sus conductos alveolares y alvéolos asociados. contienen un doble lecho capilar, mientras que alvéolos adultos se sitúan
Un bronquíolo terminal con todas sus estructuras acinares asociadas en un único lecho. La maduración microvascular, fase siguiente del desa-
conforma un lobulillo. La ramificación de estos espacios de aire distales rrollo pulmonar posnatal, se produce entre los primeros meses de vida
prosigue sobre una base más limitada durante la fase canalicular, para después del nacimiento hasta los 3 años (v. más adelante).
llegar finalmente a un total de 23 subdivisiones de las vías. Se ha suscitado una considerable controversia acerca de cuándo el
La evolución de las relaciones entre los espacios aéreos, los capilares pulmón deja de añadir alvéolos. Las estimaciones están comprendidas
y el mesénquima asume mayor importancia durante la fase sacular desde apenas los 2 años hasta los 20 años de edad en el ser humano
del desarrollo pulmonar (24-38 semanas de gestación humana), que (Narayanan et al., 2012). Esta controversia se agudiza ante la observa-
permite la participación de suficiente membrana alveolocapilar en el ción de que la expansión alveolar puede producirse como respuesta a
intercambio de gases (0,6 µm) aproximadamente a las 24 semanas de una neumonectomía en animales adultos (Hsia et al., 1994) y en seres
gestación. Transcurrido este punto, la eficiencia del intercambio de humanos (Butler et al., 2012). La adquisición de alvéolos después de
gases está determinada por el área superficial disponible. Al alargarse la maduración de la microvasculatura se ha denominado alveolización
y ensancharse los sacos terminales se expande el área superficial de tardía. Esta actividad se ha puesto de relieve sobre todo en las regiones

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588 PA RT E X Aparato respiratorio

subpleurales del pulmón y probablemente implica mecanismos simi- puede caracterizarse por cinco fases: gemación epitelial e invasión de
lares a la formación de crestas secundarias. la lámina propia, desarrollo de una luz, inicio de la ramificación de los
La inclusión de nuevos alvéolos no es el único medio para ampliar el conductos y ramificación dicotómica repetitiva. Las vías respiratorias
área superficial del pulmón. Si bien la alveolización pierde importancia de los recién nacidos y los niños contienen relativamente más glándulas
en los primeros 3 años de vida en el ser humano, el crecimiento del submucosas que las de los adultos. Las glándulas están revestidas por
pulmón sigue ampliando el área superficial de intercambio gaseoso. células mucosas proximalmente y serosas más distalmente, donde las
Entre los 2 años de edad y la edad adulta, el tejido pulmonar se expande últimas constituyen el 60% del contenido total de células epiteliales de
con el volumen del pulmón de forma proporcionada al incremento las glándulas. Las células serosas secretan agua, electrólitos y proteínas
en el peso corporal del niño. Los estudios de resonancia magnética con propiedades antimicrobianas, antiinflamatorias y antioxidantes,
por difusión de helio 3 hiperpolarizada, una técnica no invasiva para mientras que las células mucosas producen principalmente mucinas.
valorar el volumen de los alvéolos, se han utilizado en niños de ape- Además de esta función de defensa del huésped, las glándulas sub-
nas 4 años para poner de relieve el aumento del volumen pulmonar mucosas contienen una población de células basales que responden a
durante la infancia y la adolescencia (Altes et al., 2006). El incremento la lesión de la vía respiratoria, reponiendo el epitelio que la recubre.
observado en el coeficiente de difusión aparente sugiere que el volu- El revestimiento muscular de las vías respiratorias comienza ya a
men pulmonar en expansión se debe no solo al número creciente de las 6-8 semanas de gestación cuando son identificables células de mús-
alvéolos, sino también al aumento del tamaño de estos. Así, debido a culo liso alrededor de la tráquea y las grandes vías respiratorias. El
los procesos combinados de desarrollo pulmonar prenatal y posnatal y músculo liso de las vías respiratorias fetales está inervado y puede
de crecimiento de los pulmones, las posibilidades de expansión del área contraerse durante el primer trimestre. Se contrae como respuesta a la
superficial de intercambio de gases programada en el desarrollo del provocación con metacolina, y es reversible con agonistas β-adrenér-
pulmón son extraordinarias para atender las necesidades crecientes gicos. La formación de músculo aumenta durante toda la vida fetal y
del recién nacido, el niño y el adulto para la respiración celular aeróbica. en la infancia, de manera que en comparación con las vías respiratorias
La medida en que es posible controlar estos mecanismos de desarrollo de los adultos existe una mayor cantidad de músculo liso con respecto
después de un parto prematuro, con o sin lesión pulmonar superpuesta, al tamaño de las vías respiratorias. Por otra parte, el rápido incremento
es objeto de investigación activa, que se basa en la extrapolación de en la cantidad de músculo liso bronquial inmediatamente después del
datos experimentales de ratones. parto tiene lugar con independencia del momento del nacimiento, a
término o prematuro.
Una célula adicional de las vías respiratorias merece una mención
Composición de las vías respiratorias debido a su asociación con una amplia variedad de enfermedades pediá-
y los alvéolos tricas. Las células neuroendocrinas pulmonares (CNEP) están presentes
en todas las vías respiratorias, a menudo en agrupaciones inervadas
A medida que avanza la morfogenia de ramificación, el epitelio que conocidas como cuerpos neuroepiteliales pulmonares (CNP) situados
tapiza las generaciones sucesivas de vías respiratorias y alvéolos da lugar en puntos de ramificación en el árbol bronquial (Gu et al., 2014;
a células especializadas que participan en el intercambio de gases, la Cutz, 2015). Aunque proceden del endodermo del intestino proximal,
producción del surfactante, el aclaramiento mucociliar, la desintoxi- la célula de origen es distinta de otros componentes epiteliales del
cación y la defensa del huésped. La diferenciación continúa de una pulmón. Las CNEP tienen un gran número de vesículas nucleares
forma centrífuga desde los espacios aéreos proximales a los distales, por densas que contienen neuropéptidos, entre ellos serotonina y péptido
detrás de la ramificación. Una serie de señales temporales y contextuales relacionado con el gen de la calcitonina/bombesina, y regulan el tono
favorece la regionalización de los tipos de células epiteliales. bronquial al liberar su contenido como respuesta a estímulos mediados
por el estiramiento y la hipoxia. Las evidencias recientes apuntan a
Vías respiratorias proximales que las CNEP también actúan como sensores de las vías respiratorias que
El epitelio de las vías respiratorias es alto y cilíndrico, y disminuye a activan respuestas inmunitarias (Branchfield et al., 2016). Entre los
un aspecto más cuboidal más distalmente (Jeffery, 1998). El epitelio estados patológicos asociados con hiperplasia de CNEP/CNP se
endodérmico que reviste las células de la tráquea y los bronquios se incluyen displasia broncopulmonar (DBP), trastornos del control res-
divide en cuatro tipos de células: cilíndricas indiferenciadas, ciliadas, piratorio (síndrome de hipoventilación central congénita y síndrome
secretoras/caliciformes y basales. Las células ciliadas, básicas en el de muerte súbita del lactante), fibrosis quística, enfermedad pulmonar
proceso de aclaramiento de la mucosidad, aparecen primera por vez obstructiva crónica, hernia diafragmática congénita e hipertensión
entre las 11 y 16 semanas de gestación humana y son menos prevalentes pulmonar. La hiperplasia neuroendocrina de la lactancia es una forma
en las vías respiratorias más distales. Ya a las 13 semanas de gestación rara de enfermedad pulmonar intersticial asociada con la expansión del
pueden observarse tres tipos de células secretoras, con gránulos en gran número de CNEP y CNP. Aunque las asociaciones son estrechas, no
medida mucosos, con gránulos serosos y con los dos tipos de gránulos. queda claro si las CNEP/CNP desempeñan un papel de primer orden
El número de células caliciformes productoras de mucina en las vías en estas enfermedades o uno secundario sin respuesta.
respiratorias alcanza un máximo hacia la mitad de la gestación en el
feto y disminuye en el tercer trimestre con respecto a la edad adulta. Vías respiratorias distales
Finalmente, las células basales inmaduras que expresan queratina El epitelio bronquiolar difiere de las vías respiratorias más proximales.
epidérmica se han observado ya a las 12 semanas de gestación. Las Además de su apariencia más cuboidea, el epitelio contiene cada vez
células basales desempeñan un papel fundamental en la regeneración menos células ciliadas y caliciformes, que en última instancia están
del epitelio dañado de las grandes vías respiratorias. ausentes de los bronquíolos terminales. En cambio, las células de Clara
El soporte cartilaginoso del árbol traqueobronquial se inicia y tam- secretoras y no ciliadas están presentes en número y densidad crecientes
bién continúa de una forma centrífuga desde la tráquea primitiva a las a medida que se desciende por las vías respiratorias conductoras, de
4 semanas, para alcanzar los bronquios principales a las 10 semanas, manera que estas células son las más abundantes del bronquíolo ter-
y llega a los bronquíolos terminales más distales hacia la semana 25 minal (Jeffery, 1998). Las células de Clara son apreciables por primera
de gestación. El revestimiento cartilaginoso de las vías respiratorias se vez a las 16-17 semanas de gestación humana, y al principio contienen
completa hacia el segundo mes posnatal. Las glándulas submucosas grandes depósitos de glucógeno, que son sustituidos por gránulos
presentes en el intersticio entre el tejido cartilaginoso y el epitelio secretores. Entre las 23 y las 34 semanas de gestación se produce un
superficial tienen una función importante en la defensa de las vías aumento espectacular en el número de estas células en los bronquíolos
respiratorias del huésped. El desarrollo de las glándulas submucosas distales. Las células de Clara son básicas para las funciones de defensa

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CAPÍTULO 42 Desarrollo pulmonar 589

y desintoxicación del huésped que distinguen al pulmón. Estas células Más recientemente, ha quedado claro que las células alveolares
especializadas producen las concentraciones más elevadas de citocromo de tipo 2 pueden desempeñar una parte en el agravamiento de la
P450 y flavinas monooxigenasas en el pulmón. A la vez que funda- enfermedad alveolar. La célula de tipo 2 participa en la cascada de coa-
mentales para la desintoxicación, estas enzimas también participan en gulación-fibrinólisis a través de la producción de fibrinógeno, activador
la bioactivación de los procarcinógenos, lo que sitúa a estas células en de plasminógeno de tipo urocinasa y factor tisular, especialmente en
posición precaria como objeto principal de los metabolitos tóxicos. circunstancias patológicas. Las células de tipo 2 se reconocen cada vez
Las células de Clara desempeñan asimismo un papel importante en la más como una fuente de producción de citocinas y quimiocinas en el
inmunorregulación en las vías respiratorias distales. Entre sus productos pulmón, así como factores de crecimiento que pueden promover fibro-
importantes de defensa del huésped se encuentran proteínas secretoras, sis. Finalmente, la interrelación entre células epiteliales, matriz celular,
proteínas del surfactante A (SP-A), proteínas del surfactante D (SP-D), células intersticiales y células inflamatorias locales puede fomentar la
inhibidores de proteasa de leucocitos y una proteasa similar a tripsina. resolución de la lesión y la inflamación o prolongar el remodelado
Las células de Clara producen una forma precursora de proteínas del pulmonar después de la lesión, con efectos perjudiciales, como des-
surfactante B (SP-B) que puede contribuir a la defensa del huésped. La trucción pulmonar y fibrosis. Por tanto, si bien antes se postulaba como
secreción de antiproteasas desde las células de Clara sugiere que modu- la defensora del alvéolo, la célula alveolar de tipo 2 desempeña un
lan el equilibrio proteasa-antiproteasa en la parte distal del pulmón. papel mucho más complejo en la salud y la enfermedad de los alvéolos.

Epitelio alveolar
Surfactante
Durante el cuarto al sexto mes de gestación humana, las células epite-
liales que revisten los ácinos empiezan a diferenciarse aún más (Khoor El surfactante pulmonar es esencial para la salud alveolar. Las células
et al., 1994). Las células epiteliales cuboidales acumulan grandes depó- epiteliales de los alvéolos secretan una fina capa de líquido para proteger
sitos de glucógeno y desarrollan pequeñas vesículas que contienen la superficie de intercambio de gases. La tensión superficial generada
laminillas sueltas. Las importantes reservas de glucógeno aportan una por esta capa acuosa se opone al inflado alveolar y favorece el colapso
fuente rápida de sustrato necesaria para producir cantidades crecientes de los alvéolos al final de la espiración debido a la ley de Laplace, según
de fosfolípidos del surfactante, y se reducen en tamaño a medida que la cual la presión de colapso en el alvéolo es directamente proporcional
la producción de surfactante avanza en el pulmón fetal. En las células a la tensión superficial e inversamente proporcional al radio del alvéolo.
destinadas a convertirse en el tipo 2, los cuerpos laminares se vuelven La película de surfactante pulmonar en la interfase aire-líquido reduce
más grandes, numerosos y densamente empaquetados con fosfolípidos la tensión superficial, ya que el área superficial de los alvéolos disminuye
y proteínas del surfactante, mientras que las células destinadas a con- con la exhalación, con lo cual se previene la atelectasia teleespiratoria
vertirse en el tipo 1, al perder sus vesículas preliminares y hacerse cada y se mantiene la capacidad residual funcional, a la vez que se rebaja la
vez más finas, adoptan un fenotipo más adecuado para el intercambio fuerza necesaria para posteriores inflados de los alvéolos.
de gases. Las células alveolares de tipo 1 y 2 se identifican con facilidad El surfactante pulmonar es una mezcla compleja de fosfolípidos,
pronto en la fase sacular de desarrollo pulmonar fetal. Aún persiste lípidos neutros y proteínas que es sintetizada, empaquetada y secretada
una controversia considerable en relación con el origen de las células por células alveolares de tipo 2 (Whitsett et al., 2015). En la figura 42.2
epiteliales de tipo 1. Estas células en cultivo revelan un recambio muy se representa el ciclo de vida del surfactante. El almacenamiento de
bajo, con un tiempo de duplicación estimado entre 40 y 120 días, lo surfactante tiene lugar en el cuerpo laminar, un orgánulo ligado a mem-
que apunta a que funcionalmente están diferenciadas terminalmente in brana derivado de lisosomas que experimenta una secreción regulada
vivo. Además, como respuesta a la denudación epitelial que tiene lugar como respuesta a diversos estímulos, entre ellos el estiramiento. En el
con la lesión pulmonar, las células de tipo 2 proliferan rápidamente alvéolo, los fosfolípidos del surfactante pasan a través de una forma de
para restablecer la continuidad epitelial y después perder caracterís- almacenamiento extracelular, la mielina tubular. Los componentes de
ticas fenotípicas, como los cuerpos laminares, y adquirir marcadores fosfolípidos y proteínas son reciclados desde la monocapa de surfactante
de células de tipo 1, lo cual señala que la rápida repoblación de células en la interfase aire-líquido y llevados de nuevo a la célula alveolar
de tipo 1 necesita un producto intermediario de células de tipo 2. de tipo 2, donde pueden ser reempaquetados en cuerpos laminares.
Estudios más recientes en animales han sugerido que puede inducirse Alternativamente, los macrófagos alveolares pueden rodear y degradar
que las células alveolares de tipo 1 abandonen su estado diferenciado los componentes del surfactante.
terminalmente y proliferen (Yang et al., 2016). El fosfolípido del surfactante predominante es dipalmitoilfosfatidil-
Existe una valoración creciente de la célula alveolar de tipo 1 como colina (DPPC) saturada, mientras que los restantes fosfolípidos están
algo más que una membrana pasiva para el intercambio de gases formados por fosfatidilcolina monoinsaturada, fosfatidilglicerol y otros
(Williams, 2003). Si bien un área superficial grande y una proporción fosfolípidos (tabla 42.1; Parra y Perez-Gil, 2015). La DPPC es el único
pequeña entre citoplasma y núcleo aportan una membrana alveoloca- componente activo en superficie del surfactante pulmonar capaz de
pilar fina para facilitar el intercambio de gases, también aportan una reducir la presión superficial casi a cero. La presencia de fosfolípidos
gran superficie absorbente en el pulmón. La presencia de canales de insaturados y otros componentes lipídicos como el colesterol permite
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agua y iónicos, algunos diferentes de los de las células de tipo 2, facilita que la monocapa se mantenga fluida a la temperatura corporal durante
el mantenimiento de un alvéolo relativamente seco. Las células de tipo 1 el ciclo de la respiración. El contenido de fosfolípidos en el pulmón
pueden regular también la proliferación celular localmente, señalar fetal avanza a medida que lo hace la gestación, debido al aumento
la acumulación de macrófagos y modular las funciones de péptidos, de actividad de las enzimas responsables de la síntesis de fosfolípidos
proteasas y factores de crecimiento locales. en las células alveolares de tipo 2. La expresión y la actividad de las
Aunque notable sobre todo por su papel en la producción de sur- enzimas de la vía de incorporación de la colina, vía predominante para
factante (v. más adelante), la célula alveolar de tipo 2 proporciona la síntesis de fosfolípidos del surfactante, no solo están reguladas por
otras funciones importantes en el alvéolo (Fehrenbach, 2001). Las hormonas en cuanto a su desarrollo, sino que también están inducidas
células alveolares de tipo 2 son células progenitoras locales y, como por ellas. Las hormonas inductoras con relevancia clínica directa son
las de tipo 1, contienen canales de iones y agua, así como bombas glucocorticoides y agentes que incrementan los valores de AMP cíclico
de iones que contribuyen al movimiento de agua e iones a través del (AMPc) intracelulares, como el agonista β-adrenérgico (y tocolítico)
epitelio. Las células de tipo 2 también contienen y secretan importantes terbutalina.
antioxidantes (superóxido dismutasas 1, 2 y 3, y glutatión) y moléculas El surfactante contiene un grupo de proteínas específicas con impor-
de defensa innata del huésped (SP-A, SP-D y lisozima) para participar tancia para la función del surfactante y la defensa del huésped. Las cua-
en la desintoxicación y la esterilización del microentorno alveolar. tro proteínas del surfactante, SP-A, SP-B, proteínas del surfactante C

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• Figura 42.2  A. Ciclo de vida del surfactante. B. Microfotografía electrónica de una célula epitelial
alveolar de tipo 2 que muestra los cuerpos laminares prominentes cerca de la superficie apical.
SP-B, proteína del surfactante B; SP-C, proteína del surfactante C. (Reproducido con autorización a
partir de Whitsett J, Weaver T. Hydrophobic surfactant proteins in lung function and disease. N Engl J Med.
2002;347:2141–2148. Copyright 2002 Massachusetts Medical Society [A].)

TABLA tora, para llegar finalmente al cuerpo laminar. La SP-B es esencial para
42.1  Composición del surfactante pulmonar el proceso de formación de cuerpos laminares, y las células alveolares
de tipo 2 de recién nacidos con una deficiencia hereditaria de SP-B
Componente Porcentaje (en peso) carecen de cuerpos laminares. Como es en el cuerpo laminar donde se
Lípidos 92
completa el procesamiento proteolítico de SP-C, los recién nacidos con
deficiencia hereditaria de SP-B también presentan deficiencia de SP-C
  Fosfatidilcolina saturada 41
madura, en lugar de acumular un precursor de SP-C no funcional de
  Fosfatidilcolina insaturada 25
mayor tamaño. Así, los pacientes con deficiencia hereditaria de SP-B,
  Fosfatidilglicerol 9 pese a tener perfiles de fosfolípidos del surfactante relativamente nor-
  Otros fosfolípidos 4 males, preparan un surfactante pulmonar con propiedades de muy baja
  Colesterol 8 tensión superficial debido a los defectos combinados de SP-B y SP-C.
  Lípidos neutros 5 Por el contrario, como la SP-C no tiene un papel directo o indirecto
Proteínas 10 en el procesamiento de la SP-B, los animales con deficiencia de SP-C
  Proteínas del surfactante 8 presentan SP-B normal, tienen cuerpos laminares también normales
y no muestran letalidad perinatal debido a disfunción del surfactante.
Al igual que las enzimas de la producción de fosfolípidos del sur-
factante, la SP-B y la SP-C muestran una regulación de desarrollo y
(SP-C) y SP-D, se subdividen basándose en sus características físicas hormonal de la expresión (Mendelson, 2000). En los fetos huma-
en proteínas hidrófobas (SP-B y SP-C) o hidrófilas (SP-A y SP-D). nos, ya en la semana 12 de gestación se detecta ácido ribonucleico
Las proteínas del surfactante hidrófobas desempeñan un papel muy mensajero (ARNm) de SP-C y, a las 14 semanas, ARNm de SP-B,
importante en las propiedades activas de superficie del surfactante, aunque las proteínas maduras no son detectables en el tejido pulmonar
mientras que las funciones principales de las proteínas hidrófilas son fetal hasta después de 24 semanas. La SP-B no puede detectarse en
la defensa del huésped, la inmunomodulación y el aclaramiento y el líquido amniótico hasta después de 30 semanas de gestación, con
metabolismo del surfactante. una cantidad que aumenta al aproximarse al término del embarazo
Junto con las proteínas hidrófobas, las SP-B y las SP-C, facilitan la (Pryhuber et al., 1991). Esto se debe a la regulación del desarrollo de
movilización de fosfolípido del surfactante desde la mielina tubular a los acontecimientos postraduccionales en el procesamiento proteolítico
la monocapa de superficie, promueven la dispersión de fosfolípidos en de pro-SP-B y pro-SP-C (Guttentag, 2008). Por lo tanto, los recién
la película del surfactante y contribuyen a la estabilidad de la película al nacidos prematuros presentan valores reducidos de componentes acti-
final de la espiración. Las SP-B desempeñan un papel central en la salud vos en superficie del surfactante: fosfolípido y proteínas del surfactante
alveolar debido a su función crítica en la homeostasis del surfactante. La hidrófobas. La velocidad de diferenciación de las células de tipo 2, y
SP-B es una proteína secretora que muestra una fuerte asociación con de forma secundaria la producción de surfactante, está modulada por
las membranas, a diferencia de la SP-C, que contiene un dominio de las concentraciones de corticoesteroides endógenos y se ve acelera-
extensión a membrana y está unido de forma covalente a ácidos grasos da por la administración prenatal de glucocorticoides a las mujeres
(palmitato) que lo hacen formar parte integral con las membranas de en partos prematuros. La respuesta del surfactante del sistema a los gluco-
fosfolípidos (Conkright et al., 2001). Las SP-B y las SP-C se sintetizan corticoides administrados de forma prenatal afecta a todos los com-
como grandes proproteínas precursoras que experimentan un extenso ponentes clave de lípidos y proteínas, y tiene lugar principalmente a
procesamiento postraduccional cuando pasan a través de la vía secre- través de un aumento de la expresión génica, de modo que representa

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CAPÍTULO 42 Desarrollo pulmonar 591

una maduración precoz que emula el patrón de desarrollo normal. Las capilares presente en el pulmón adulto. La fusión se ve facilitada por la
hormonas tiroideas endógenas, las prostaglandinas y las catecolaminas expansión del área superficial alveolar y el volumen luminal, que com-
tienen también efectos estimuladores en la maduración de las células de prende el intersticio, y lleva las redes capilares en estrecha proximidad
tipo 2, así como en el aclaramiento del líquido pulmonar en el parto. entre sí. Este proceso puede observarse en la tercera semana posnatal,
Algunas citocinas proinflamatorias (p. ej., factor de necrosis tumoral α durante la cual el volumen pulmonar aumenta en el 25%, con una
[TNF-α] y factor de crecimiento transformador β [TGF-β]) inhiben disminución simultánea del 27% del volumen del tejido intersticial.
la producción de surfactante en sistemas experimentales y pueden Posteriormente prosigue el crecimiento preferente de áreas con un sis-
regular por disminución el surfactante en condiciones como la sepsis tema maduro de capilares fusionados.
y la inflamación. Por último, es bien sabido que el volumen pulmonar se incrementa
unas 23 veces entre el nacimiento y la juventud, mientras que el volu-
Desarrollo de la vasculatura pulmonar men capilar se expande 35 veces. Recientemente se ha constatado que
este aumento en el volumen de los capilares tiene lugar a través de un
El papel principal de la vasculatura pulmonar es aportar el riego sanguí- tercer mecanismo de desarrollo vascular: crecimiento microvascular de
neo a los ácinos para el intercambio de gases (Peng y Morrisey, 2013). intususcepción. Este nuevo concepto en el crecimiento de la red capilar
Durante los principios de la vida fetal, las vías respiratorias actúan a implica la formación de pilares de tejido transluminal en los capilares
modo de plantilla para el desarrollo de los vasos sanguíneos de los que después se expanden, para derivar en un incremento neto en el
pulmones. Los primeros vasos pulmonares se forman de novo en el área superficial capilar (Burri, 2006).
tejido que rodea a la yema pulmonar en un proceso conocido como La muscularización de las arterias pulmonares comienza pronto en
vasculogenia. Las células mesodérmicas del interior del mesénquima el desarrollo (Hislop, 2005). Inicialmente, el revestimiento muscular
que revisten el tubo pulmonar en desarrollo se diferencian en células de la vasculatura procede de la migración de células de músculo liso
endoteliales, proliferan, se organizan en cordones y desarrollan una luz bronquial de las vías respiratorias adyacentes. La muscularización de las
central. Con cada nueva yema formada en el mesénquima, se constituye arterias preacinares y de resistencia de la vasculatura pulmonar comien-
un nuevo plexo que se suma a la circulación pulmonar, extendiendo así za en la fase canalicular y continúa durante el resto de la gestación.
la red de arterias y venas. En la quinta semana de gestación humana, Esta segunda fase de células del músculo liso que revisten los vasos
una red de capilares rodea a cada bronquio, y es evidente la circulación pulmonares se desarrolla en el mesénquima circundante. Los fibro-
de la sangre entre el ventrículo derecho y la aurícula izquierda a través blastos en estrecha proximidad con las arterias en desarrollo modifican
de esta red. su forma celular y empiezan a expresar actina de músculo liso α, un
Durante la fase canalicular del desarrollo pulmonar se forman marcador de transformación en células de músculo liso. Una tercera fase
nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, en un proceso de muscularización vascular, limitada básicamente a la parte distal del
conocido como angiogenia. A diferencia de la vasculogenia, la angio- pulmón, implica el proceso de transición endotelial-mesenquimatoso,
genia se inicia por la proliferación de células endoteliales y el brote a caracterizado por la división de células endoteliales, la separación y la
partir de vasos establecidos, con una extensión consiguiente de una red migración desde la capa endotelial, así como la expresión de marcadores
vascular en regiones infravascularizadas. La vasculogenia es el modo de células de músculo liso.
principal de desarrollo vascular pulmonar hasta la semana 17 de ges- Esta muscularización de las arterias pulmonares se extiende nor-
tación, cuando están presentes todas las vías respiratorias preacinares y malmente hasta el bronquíolo terminal y es mínima o inexistente en
sus vasos acompañantes, mientras que la angiogenia se convierte en el los vasos sanguíneos que rodean a los bronquíolos respiratorios. La
modo predominante de desarrollo vascular en las fases tardías de desa- extensión anómala de músculo liso a lo largo de las arteriolas que irrigan
rrollo de los pulmones. Aunque en un principio se pensaba que eran las estructuras acinares tiene lugar en recién nacidos que mueren a causa
procesos secuenciales, en general se acepta que los dos tienen lugar de de una hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, así como
forma simultánea durante el desarrollo pulmonar, donde la angiogenia en los afectados por hernia diafragmática congénita y DBP aguda.
predomina en la parte central del pulmón y la vasculogenia lo hace
en la periferia (deMello et al., 1997). Las interconexiones entre redes Desarrollo de la defensa pulmonar del huésped
vasculares que se producen por angiogenia y vasculogenia aumentan
en la fase sacular de desarrollo de los pulmones. Cada minuto, el pulmón humano adulto inspira unos 7 l de aire con-
En el pulmón humano, de la aorta dorsal parte un segundo aparato taminado con diversos patógenos potenciales que pueden provocar
circulatorio, la circulación bronquial, que nutre los constituyentes celu- una lesión pulmonar. La continua exposición de la superficie epitelial
lares del pulmón en sí. La vasculatura bronquial se desarrolla después de las vías respiratorias conductoras a los patógenos inhalados exige la
de la circulación pulmonar, donde los vasos bronquiales aparecen por presencia de un sistema de respuesta inmunitaria innato eficaz como
primera vez en la semana 8 de gestación. La red de vasos bronquiales es primera línea de defensa frente a la infección. Los epitelios de las vías
extensa, y las arterias bronquiales aparecen tan distales como los con- respiratorias proximales y distales desempeñan una función de primer
ductos alveolares en el árbol respiratorio del adulto. Una ramificación orden para limpiar los patógenos por secreción de antimicrobianos, así
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inapropiada de los vasos bronquiales desde la aorta dorsal interviene como moléculas antiinflamatorias en las vías respiratorias y los alvéolos.
en la formación de un secuestro broncopulmonar, una malformación En las vías respiratorias proximales, los componentes de aclaramiento
pulmonar que ocupa espacio y que puede producir hipoplasia mucociliar aparecen ya a las 11 semanas de gestación humana, lo que
del pulmón homolateral. incluye células epiteliales ciliadas, células caliciformes que expresan
La vasculogenia y la angiogenia son los principales mecanismos mucinas y las glándulas submucosas descritas anteriormente. El aumen-
de desarrollo vascular en la vida intrauterina. El pulmón humano a to relativo en el número de células caliciformes de las vías respiratorias
término contiene apenas una pequeña porción del número de alvéolos con respecto a las células ciliadas en recién nacidos prematuros en
propio del adulto, y las paredes del espacio aéreo están representadas comparación con los nacidos a término hace que los primeros sean
por un grueso «tabique primario» que consiste en una capa central de más propensos a la producción de moco y la obstrucción debido a un
tejido conjuntivo rodeada por dos lechos capilares, cada uno de ellos deficiente aclaramiento mucociliar.
enfrentado a una superficie alveolar (Burri, 2006). A medida que la Existen varias moléculas de defensa microbiana producidas y
arquitectura alveolar cambia con la aparición de tabiques secundarios, o secretadas por las células epiteliales en las vías respiratorias (Bartlett
crestas secundarias, en el tabique secundario se produce el plegamiento et al., 2008). Incluyen lisozima, proteína C reactiva, lactoferrina,
de una de las dos capas de capilares. La maduración microvascular colectinas, β-defensinas y catelicidina CAP-18/LL-37 (Hiems-
implica la fusión de la doble capa capilar juvenil en un único sistema de tra, 2007). Dos colectinas pulmonares identificadas originalmen-

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592 PA RT E X Aparato respiratorio

te como proteínas relacionadas con el surfactante, SP-A y SP-D, a siete veces la tensión de oxígeno, lo que supone un importante estrés
desempeñan un papel mayor en la defensa pulmonar del huésped que oxidativo. Los radicales libres de oxígeno proceden por producción
en la biofísica del surfactante. Aunque identificadas originalmente endógena a través de reacciones metabólicas o se producen por expo-
como productos elaborados por células epiteliales que revisten las sición exógena, por ejemplo, a los contaminantes del aire y el humo
vías respiratorias (células de Clara) y los alvéolos (células de tipo 2), de los cigarrillos. Los radicales libres dañan el pulmón a través de la
son secretadas en otras superficies epiteliales expuestas al entorno oxidación de proteínas, ADN y lípidos. Por tanto, resulta especialmente
exterior (Haagsman y Diemel, 2001; Kim et al., 2007; Bräuer importante contar con un sistema de desintoxicación de antioxidantes
et al., 2012; Madhukaran et al., 2015). Estas colectinas interaccionan durante la transición del pulmón fetal a la respiración aérea.
con microorganismos y células inflamatorias para facilitar la limpieza Los radicales libres de oxígeno son sustancias altamente tóxicas.
de los microorganismos y modular las respuestas inflamatorias y El superóxido se produce por la reducción de oxígeno molecular a
apoptósicas (Goto et al., 2014). través del añadido de un electrón, el peróxido de hidrógeno se obtiene
La base para las interacciones de las colectinas del pulmón con los por la transferencia de un único electrón al superóxido y los radicales
microorganismos y los antígenos se centra en la unión de los azúcares hidroxilo se generan a través de la interacción de peróxido de hidrógeno
mediante dominios de reconocimiento de hidratos de carbono de estas con superóxido. Los electrones libres de los radicales libres promueven
proteínas (Wright, 2005). Las interacciones entre las colectinas y las la peroxidación de lípidos de membrana, modifican el sulfhidrilo y
bacterias gramnegativas dependen de la capacidad de SP-A y SP-D otros grupos en aminoácidos expuestos en proteínas, y provocan un
de unirse a los lipopolisacáridos, mientras que las interacciones con daño directo en el ADN. Todos estos cambios se han descrito en los
bacterias grampositivas, que incluyen estreptococo β-hemolítico del pulmones de animales y seres humanos expuestos a altas concentracio-
grupo B, dependen del reconocimiento del componente de la mem- nes de oxígeno, aunque la respuesta a la dosis difiere según la especie
brana exterior grampositiva ácido lipoteicoico (Liu et al., 2012). Las y la edad, lo que conduce a una integridad epitelial alterada, edema
colectinas se unen a una diversidad de hongos, así como a Pneumocys- intersticial y de los espacios aéreos e infiltración de células inflamatorias.
tis jirovecii (antes carinii), y desempeñan un papel importante en la Las especies de oxígeno reactivo también se han relacionado con la
inhibición de diversos virus respiratorios, que incluyen el virus de la mejora en la producción de mediadores proinflamatorios por células
gripe A y el virus sincitial respiratorio. Las diferencias en la estructura inflamatorias epiteliales y residentes del pulmón, a través del remo-
del dominio de reconocimiento de hidratos de carbono proporcionan delado de cromatina, la activación de vías de transducción de señales
a la SP-A y a la SP-D afinidades alteradas para diferentes moléculas y la activación de factores de transcripción (Iliodromiti et al., 2013;
de azúcares, lo que permite funciones complementarias y mejora la Porzionato et al., 2015).
diversidad de las interacciones microbianas. Los antioxidantes, no enzimáticos y enzimáticos, atenúan los efectos
Las colectinas pulmonares modulan además las funciones de de los radicales libres de oxígeno radicales en los pulmones. Los prin-
diversas células inmunitarias, que incluyen macrófagos, neutrófilos, cipales antioxidantes no enzimáticos son glutatión, vitamina C (ascor-
eosinófilos y linfocitos (Atochina et al., 2004; Douda et al., 2011; Ariki bato), vitamina E (principalmente α-tocoferol), β-caroteno y ácido
et al., 2012). Las colectinas mejoran la producción local de factores úrico. Los antioxidantes enzimáticos incluyen superóxido dismutasas
quimiotácticos para atraer macrófagos y neutrófilos, y citocinas que (1, 2 y 3), catalasa, tiorredoxinas y varias peroxidasas. Los estudios
activan los macrófagos y los eosinófilos, además de atenuar las res- con animales indican que muchas de las enzimas antioxidantes son
puestas linfocíticas al inhibir la proliferación de linfocitos T. Otros inducidas antes del parto a término, y los datos limitados apuntan a que
efectos directos en las células inflamatorias incluyen la modulación de también sucede esto en los fetos humanos (Weinberger et al., 2002).
la producción de especies de nitrógeno y oxígeno reactivo utilizadas Sin embargo, los animales prematuros no inducen enzimas antioxi-
en la destrucción de los microorganismos. dantes en respuesta a una lesión pulmonar oxidativa (Berkelhamer y
Al igual que las proteínas hidrófobas del surfactante, la SP-A y la Farrow, 2014). Así pues, los recién nacidos prematuros presentan un
SP-D muestran regulación hormonal y del desarrollo de la expresión riesgo significativamente mayor de lesión pulmonar oxidante debido
(Mendelson, 2000). En los fetos humanos, el ARNm de SP-A es inde- a una mayor necesidad de oxígeno en el tratamiento del síndrome de
tectable antes de las 20 semanas de gestación, y la SP-A es detectable dificultad respiratoria y defensas de antioxidantes insuficientemente
por primera vez en el líquido amniótico a las 30 semanas, donde la desarrolladas.
cantidad aumenta a medida que se aproxima el término del embarazo
(Pryhuber et al., 1991). El promotor génico SP-A es inducido por Mecanismos de desarrollo pulmonar
AMPc y glucocorticoides, aunque la respuesta a los glucocorticoides es
bifásica, lo que revela atenuación de la expresión de SP-A en dosis ele- El desarrollo pulmonar fetal y posnatal depende de varios procesos
vadas. Los retinoides, la insulina y los factores de crecimiento, incluidos clave del desarrollo: morfogenia de ramificación para favorecer la
el TGF-β y el TNF-α, inhiben la expresión génica de SP-A. Al igual ramificación de la yema pulmonar en el mesénquima circundante,
que con la SP-A, la expresión de SP-D en el pulmón en desarrollo es estiramiento estático y cíclico del pulmón que ayuda a promover la
bastante baja durante el segundo trimestre (Dulkerian et al., 1996), saculación, alveolización para potenciar la expansión del área superficial
aunque puede detectarse en el líquido amniótico en el tercer trimestre y de intercambio de gases, y vasculogenia y angiogenia para garantizar
aumenta al acercarse el término. Los valores de SP-A y SP-D aumentan que el área superficial epitelial en desarrollo está revestida con un
de forma acusada en los primeros días después de un parto prematuro y intercambio de gases y un suministro vascular en desarrollo.
pueden ser modulados por el microentorno local de patógenos, toxinas
y especies de oxígeno reactivo (Park et al., 2012; Zou et al., 2016). Morfogenia de ramificación
Desarrollo de sistemas de desintoxicación La morfogenia de ramificación es un mecanismo fundamental del
desarrollo pulmonar. La ramificación está mediada por el crecimiento
Aunque el oxígeno es un componente esencial de los procesos celulares, acelerado de células epiteliales a lo largo del tronco de una vía en
las concentraciones por encima de los límites fisiológicos pueden resul- ramificación con la interrupción simultánea del crecimiento en el
tar peligrosas para las células. El pulmón es especialmente susceptible extremo de la rama (Affolter et al., 2009). Este proceso requiere una
a las formas reactivas de oxígeno y radicales libres, ya que es el órgano extensa comunicación entre las células epiteliales y con el mesénquima
con la máxima exposición al oxígeno atmosférico. El pulmón fetal adyacente, así como la integración de claves microambientales de la
está expuesto a presiones de oxígeno de 20-25 mmHg en el útero, y la matriz extracelular (McCulley et al., 2015). Los experimentos clásicos
transición a la respiración de aire se asocia a un incremento de cuatro de recombinación tisular en los que se trasplantó mesénquima de

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CAPÍTULO 42 Desarrollo pulmonar 593

las vías respiratorias proximales a las distales (y a la inversa) indican Si bien el líquido pulmonar fetal es un componente esencial del
que el mesénquima tiene un importante papel inductor que dicta el desarrollo del pulmón, representa un importante obstáculo para la
patrón de la ramificación y el destino de las células del epitelio en transición a la respiración de aire en el parto. Para reducir al mínimo
expansión (Alescio y Dani, 1971). Más recientemente, unos estudios la cantidad de líquido pulmonar fetal y su impacto potencial en la
bien diseñados que utilizaron modelos de ratones genéticos señalan tensión superficial de los alvéolos antes de la transición a respiración
que existen tres modos de ramificación (ramificación de dominio, de aire deben producirse tres acontecimientos: absorción, elimina-
bifurcación plana y bifurcación ortogonal) como mecanismos bási- ción en masa y maduración del surfactante pulmonar. La conversión
cos que caracterizan el desarrollo del complejo árbol respiratorio del epitelio pulmonar desde una forma secretora a una superficie de
tridimensional a través de la fase seudoglandular (Metzger y Kras- absorción es un episodio fundamental durante el tercer trimestre. De
now, 1999; Metzger et al., 2008). Estos patrones de ramificación se este cambio es responsable en parte un mayor transporte de sodio
utilizan repetitivamente durante el desarrollo pulmonar y parecen estar a través del epitelio alveolar. Numerosas evidencias apuntan a que
regidos por un reloj genético que orquesta la formación de las ramas el aumento en la expresión de los componentes del canal de sodio
laterales, después la bifurcación plana de una rama lateral y la rotación epitelial (ENaC) en el tercer trimestre es un factor importante en la
plana que dicta la orientación de la bifurcación, estableciendo así una promoción de la reabsorción de sodio de los alvéolos, con un des-
compleja estructura tridimensional. plazamiento pasivo del agua según el movimiento de sodio (Helve
et al., 2009; Hummler y Planès, 2010). Las crías de ratón transgénico
que no expresan la subunidad α de ENaC mueren rápidamente des-
Estiramiento y mecanotransducción pués de nacer por la incapacidad de limpiar el líquido pulmonar fetal.
El papel de los factores físicos en la modulación del tamaño pulmonar La inducción de subunidades de ENaC tiene lugar en el nivel trans-
está bien establecido: el crecimiento normal de los pulmones requiere cripcional como respuesta a cambios en los componentes de la matriz
un espacio adecuado en la cavidad torácica y fuerzas de distensión extracelular, glucocorticoides, aldosterona y oxígeno. Los fármacos que
apropiadas tónicas y cíclicas. Los defectos genéticos que afectan al elevan las concentraciones intracelulares de AMPc (p. ej., agonistas
esqueleto torácico, y las masas pulmonares que ocupan espacio, como β-adrenérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa y análogos de AMPc),
las malformaciones adenomatoides quísticas congénitas, están asociados aunque no aumentan el número de canales ENaC, incrementan la
con hipoplasia pulmonar debido a la restricción del espacio intrato- probabilidad de que se abra un canal para el transporte de sodio.
rácico. La desnervación del diafragma para eliminar los movimientos Además, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas desempeñan
de la respiración fetal se ha relacionado con hipoplasia pulmonar, por una función importante en el cebado del epitelio pulmonar para que
ejemplo, oligohidramnios. responda a las acciones de los agonistas β-adrenérgicos en el trans-
porte de sodio a través de los epitelios pulmonares cerca del término
Estiramiento estático: producción de líquido pulmonar de la gestación. Así, el uso prenatal de glucocorticoides y tocolíticos
fetal puede mejorar la función pulmonar en recién nacidos prematuros a
El líquido pulmonar fetal es un producto del revestimiento epitelial través de una mejora de la reabsorción del líquido pulmonar, así como
del pulmón en desarrollo (Wilson et al., 2007; Helve et al., 2009), por el aumento de la producción de surfactante. Los canales de agua
con un promedio de 4-6 ml/kg/h. La resistencia impartida por la epiteliales, formados por las proteínas acuaporinas, son inducidos
abducción laríngea produce acumulación de líquidos para un volumen también durante el período fetal tardío (Liu y Wintour, 2005). Si bien
total de 20-30 ml/kg durante la gestación, que genera una presión los canales de agua son claramente esenciales para el movimiento de
teleespiratoria de aproximadamente 2-4 cmH2O. La composición del líquidos a través de las membranas celulares epiteliales, su importancia
líquido pulmonar fetal es diferente de la del líquido amniótico y el para el aclaramiento del líquido pulmonar fetal es menos evidente de
plasma, como se ilustra en la tabla 42.2. El aumento del contenido de cara a la supervivencia perinatal de crías de ratones transgénicos que
cloruro de dicho líquido en comparación con el suero es consecuencia no expresan acuaporina 5 y/o acuaporina 1.
de la secreción de cloruro activo por el epitelio traqueal y pulmonar La conversión a una superficie absorbente no basta para minimizar
distal, debido principalmente al canal de cloruro CLC-2/CLCN2. la cantidad de líquido pulmonar fetal en el momento del nacimiento a
Existen varios factores de crecimiento, hormonas y mediadores lipídicos término. La ausencia de contracciones uterinas se asocia con una mayor
que influyen en la producción de líquido pulmonar fetal durante la incidencia de líquido pulmonar fetal retenido en los recién nacidos por
gestación, entre ellos algunos potenciadores (prolactina, factor de cesárea que no pasan por el parto. Mientras salen la cabeza y el cuello,
crecimiento de queratinocitos, prostaglandina E2 y prostaglandina F2) las contracciones uterinas continuas en el tórax del feto promueven
e inhibidores (agonistas β-adrenérgicos, vasopresina, serotonina y la expulsión del líquido en volumen del pulmón fetal. Sin embargo,
glucagón). los estudios con animales sugieren que la magnitud de la ventaja de la
compresión torácica durante el parto es modesta (Bland, 2001). Por el
contrario, el mecanismo primario por el cual el parto facilita la limpieza
del líquido pulmonar se basa en los efectos hormonales en el aclara-
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TABLA  Composición del líquido pulmonar fetal humano miento de líquidos, especialmente a través de los cambios inducidos
42.2 en comparación con otros líquidos corporales por catecolamina en la probabilidad de canales ENaC. El inicio de la
respiración de aire, asociado con un incremento en la presión negativa
Líquido Líquido Líquido intratorácica, ayuda al aclaramiento del residual líquido pulmonar
Componente pulmonar intersticial Plasma amniótico fetal en los tejidos intersticiales sueltos que rodean a los alvéolos.
Sodio (mEq/l) 150 147 150 113 A continuación, se reabsorbe el líquido por medio de los vasos linfáticos
y los vasos sanguíneos pulmonares. En general se acepta que la cantidad
Potasio (mEq/l) 6,3 4,8 4,8 7,6 de líquido residual en el pulmón después de completar la transición es
Cloro (mEq/l) 157 107 107 87 de aproximadamente 0,37 ml/kg de peso corporal.

Bicarbonato (mEq/l) 3 25 24 19 Estiramiento cíclico: movimientos de respiración fetal


pH 6,27 7,31 7,34 7,02 La respiración fetal, detectable ya a las 10 semanas de gestación en el feto
humano, es un estímulo esencial para el crecimiento de los pulmones
Proteína (g/dl) 0,03 3,27 4,09 0,10 (Kitterman, 1996). La respiración fetal tiene lugar durante el 10-20% del
tiempo a las 24-28 semanas, para aumentar al 30-40% tras 30 semanas

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594 PA RT E X Aparato respiratorio

de gestación. Originada en el diafragma, la respiración fetal se distingue después del nacimiento por angiogenia siempre y cuando los alvéolos
por una frecuencia y una amplitud erráticas, y cambios a lo largo de la sigan aumentando en número y en tamaño. Este puede ser un proceso
gestación. El volumen de líquido desplazado es pequeño e insuficiente recíproco, dado que el crecimiento vascular en torno a los espacios de
para que sea limpiado de la tráquea. Las frecuencias respiratorias están aire distales apunta asimismo a una influencia inductora de las células
comprendidas entre 30 y 70 respiraciones/min, mientras que se han epiteliales alveolares.
registrado períodos de apnea de hasta 2 h. Los períodos de respiración
fetal sostenidos aumentan de duración conforme avanza la gestación. La
frecuencia de la respiración fetal varía con el estado del sueño (inhibido Base molecular del desarrollo pulmonar
durante el sueño tranquilo) y muestra una variación diurna, donde las
Los procesos de desarrollo que contribuyen a la organogenia pulmonar
frecuencias más bajas se registran a primera hora de la mañana. La respira-
se encuentran bajo la regulación de vías de señalización interdepen-
ción fetal responde hormonalmente, y la inhibición de la respiración fetal
dientes mediadas por factores de crecimiento secretados que, de por sí,
con el inicio del parto se atribuye a la acción de aumento en los niveles
están bajo el control de grandes redes de factores de transcripción que
de prostaglandinas circulantes. Las medicaciones maternas pueden influir
controlan la expresión génica. Las redes reguladoras de genes comunes
en la frecuencia de los movimientos de respiración fetal. Los estimulantes
a otros órganos que dependen de la morfogenia de ramificación para la
del sistema nervioso central (es decir, cafeína, anfetaminas) se asocian
organogenia, muy especialmente los riñones y las glándulas mamarias,
con un aumento en la respiración fetal, mientras que los depresores (es
están también presentes en el pulmón. En los apartados siguientes se
decir, anestésicos, narcóticos, nicotina, etanol) se asocian con una dis-
destacan redes reguladoras seleccionadas. Para una información más
minución de la respiración fetal. Los estudios con animales han demos-
detallada se dirige a los lectores a Morrisey y Hogan (2010), Hines y
trado claramente que la interrupción permanente de la respiración fetal,
Sun (2014), y Swarr y Morrisey (2015).
sea cual sea la causa, se asocia con un deterioro del crecimiento fetal de
los pulmones. Sin embargo, se desconoce la incidencia en el desarrollo
pulmonar fetal de las alteraciones de corta duración en la frecuencia y la Factores de crecimiento en el desarrollo
amplitud de la respiración fetal. En conjunto, la presión de distensión pulmonar
constante de la producción y retención de líquido pulmonar fetal y la
respiración fetal cíclica episódica son mecanismos importantes para el El inicio de la morfogenia de ramificación es consecuencia de la inte-
crecimiento de los pulmones durante la vida fetal. rrelación de señales entre el tubo epitelial del pulmón en desarrollo y
su mesénquima circundante. En este proceso es fundamental la familia
de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), que son producidos y
Alveolización secretados por las células mesenquimatosas y que se unen a receptores
Mientras que la morfogenia de ramificación es el principal programa de en la membrana plasmática de las células epiteliales, configurando un
desarrollo que establece las vías respiratorias conductoras del pulmón, sistema de interrelación mesenquimatosa-epitelial. En particular, el
es importante recordar que también establecerá la gran área superficial FGF10, secretado por células mesenquimatosas, se une a su receptor,
implicada en el intercambio de gases (Galambos y Demello, 2008). Este el receptor FGF2 en isoforma IIIb (FGFR2IIIb), en las células epite-
proceso producirá un aumento de 20 veces en el área superficial entre el liales cercanas. Esta señal es más intensa en las células epiteliales en el
nacimiento (entre 0 y 50 millones de alvéolos) y la edad adulta (> 300 extremo de las vías respiratorias en ramificación debido a un gradiente
millones de alvéolos). Los sáculos primitivos desarrollan crestas bajas de FGF10 centrado en el mesénquima. La unión de ligando FGF10 al
(tabiques primarios) que subdividen el sáculo en un conducto alveolar receptor FGFR2IIIb produce la activación de la vía de la proteína cinasa
que contiene alvéolos primarios y excrecencias entre las crestas (tabiques/ activada por mitógeno (MAPK) en las células epiteliales, para dar lugar
crestas secundarios) que establecen alvéolos secundarios (fig. 42.3). a una cascada de episodios de señalización descendentes que regula la
Los miofibroblastos y las células endoteliales siembran la base de las adhesión celular, el citoesqueleto y la polaridad de las células, todos
crestas en desarrollo que subdividirán los alvéolos, mientras que la ellos elementos esenciales de la migración celular (Lü et al., 2005).
elastina localiza los bordes salientes de estas crestas en desarrollo (Bran- Uno de los genes inducidos por la señalización FGF10/FGFR2IIIb,
chfield et al., 2016). La tabicación es fundamental para el proceso de SPRY2, inhibe la vía de la MAPK, para dar lugar a una inhibición de
maduración microvascular y conduce también al desarrollo de los poros retroalimentación de más señalización FGF10/FGFR2IIIb. Así, una
de Kohn, que permiten una continuidad gaseosa entre los ácinos y una señal propagada por el mesénquima tiene un efecto que está regulado
vía para que los macrófagos se desplacen libremente entre los alvéolos. estrechamente dentro de la célula epitelial.
La cuestión de la alveolización se encuentra en rápido auge y recibe El adecuado desarrollo pulmonar exige una señalización FGF10
cada vez más atención, debido a las observaciones de que los recién exquisitamente precisa. Los animales que expresan valores reducidos
nacidos que fallecen después de una DBP grave muestran una sim- de FGF10 desarrollan hipoplasia pulmonar con números reducidos de
plificación alveolar con escasa evidencia de tabicación secundaria. grandes vías respiratorias (Ramasamy et al., 2007; Abler et al., 2009).
No queda claro en qué medida el potencial de alveolización puede Además, el aumento de la señalización FGF10 durante el desarro-
verse alterado permanentemente por un parto prematuro en solitario, llo pulmonar fetal en ratones por inyecciones intrapulmonares de
en ausencia de otras lesiones, y si el programa de desarrollo puede FGF10 recombinante produjo estructuras quísticas con características
reanudarse tras dicho parto prematuro. epiteliales que dependen del lugar de la inyección: proximalmente
con las células de Clara, distalmente con las células alveolares de tipo
2 (Gonzaga et al., 2008). En conjunto, estos datos aportan una sólida
Interdependencia del desarrollo alveolar evidencia de que la señalización FGF10 tiene respuestas diversas, desde
y vascular el inicio de la ramificación a la diferenciación de células epiteliales,
dependientes del contexto temporal y/o espacial de la señalización.
Las evidencias recientes sugieren que el lecho capilar de los pulmo- Al igual que la morfogenia de ramificación, el desarrollo vascular del
nes promueve activamente el desarrollo alveolar normal, mantiene pulmón es un proceso complejo y altamente organizado que requiere
las estructuras alveolares durante toda la vida y puede contribuir a la interacción de múltiples moléculas de señalización vascular en una
enfermedades pulmonares degenerativas en la edad adulta (Peng y secuencia temporoespacial concreta. El factor de crecimiento del endo-
Morrisey, 2013). La observación de que las anomalías combinadas en telio vascular (VEGF) es un factor de crecimiento básico en la angio-
las vías respiratorias y la vasculatura tienen lugar en la DBP respalda esta genia y la vasculogenia. La expresión del ligando del VEGF por células
hipótesis. Las arterias y las venas intraacinares siguen desarrollándose epiteliales y de receptores del VEGF (VEGFR) por células endoteliales

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CAPÍTULO 42 Desarrollo pulmonar 595

• Figura 42.3 Alveolización. A. El desarrollo alveolar comienza al final de la gestación, cuando el plexo


endotelial se asocia estrechamente con el epitelio de los sáculos distales. B. Los primeros alvéolos
contienen varios tipos de células importantes, entre ellas las células epiteliales alveolares de tipo 1
(AEC1), aplanadas, que se utilizan en el intercambio de gases, y las células epiteliales alveolares de tipo
2 (AEC2), cuboidales, que conforman el surfactante, que se sitúa cerca de una doble red de capilares.
C. La maduración del compartimento alveolar se caracteriza por la generación de tabiques secundarios,
lo que implica el desarrollo de crestas alveolares, un proceso dependiente del desarrollo de miofibroblas-
tos y del depósito de elastina. D. Cortes histológicos teñidos con hematoxilina y eosina que muestran
los cambios en la morfología pulmonar distal del pulmón de ratón en desarrollo, con los tabiques
secundarios indicados con flechas. PDGFA, factor de crecimiento derivado de plaquetas de subunidad
A, presente en los miofibroblastos de los alvéolos maduros. (Tomado de Morrisey EE, Hogan BL. Preparing
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for the first breath: genetic and cellular mechanisms in lung development. Dev Cell. 2010;18:8–23.)

del pulmón fetal humano en desarrollo refuerza la interdependencia del diferentes para cada uno de los tres VEGFR (Flt-1/VEGFR1, Flk-1/
espacio de aire y el desarrollo vascular. La expresión de ARNm receptor de dominio de inserción de cinasa/VEGFR2 y Flt-4/VEGFR3).
y proteínas del VEGF está localizada en las células epiteliales en los Las células endoteliales vasculares expresan principalmente VEGFR1
extremos distales de las ramas pulmonares en desarrollo, y los niveles y VEGFR2, mientras que VEGFR3 se expresa en la membrana plas-
de expresión aumentan con el tiempo (Galambos y Demello, 2008). mática del endotelio linfático. Los VEGFR se expresan en la mem-
La expresión génica del VEGF es inducida en células epiteliales por brana plasmática de las células endoteliales que rodean a las vías
el entorno hipóxico del pulmón fetal en crecimiento a través de las respiratorias en desarrollo desde muy pronto en la gestación, y la
acciones de la familia de factores de transcripción inducibles por hipoxia expresión de VEGFR2 se considera el marcador más temprano de
de detección de oxígeno. A partir del único gen del VEGF son posibles una célula progenitora endotelial. Los experimentos in vitro e in vivo
cinco isoformas diferentes de proteínas del VEGF, aunque VEGFA han mostrado que VEGFA induce la proliferación y migración de
(VEGF165) es la más estudiada. Cada isoforma presenta afinidades células endoteliales, dos elementos clave de la gemación vascular, así

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596 PA RT E X Aparato respiratorio

como la formación de tubos a través de interacciones con VEGFR2. rrenovación y sustitución de diversas células epiteliales pulmonares
El VEGFR1 parece tener más importancia en la transformación de especializadas. Las células basales en las grandes vías respiratorias y las
tubos endoteliales primitivos en redes vasculares más estables, en parte glándulas submucosas, identificadas por la expresión de la proteína
por la reducción de la proliferación endotelial a través de la regulación tumoral p63/p63 y la citoqueratina 5, tienen capacidad de autorreno-
descendente de la producción de VEGF. La letalidad embrionaria de varse y dan origen a las células ciliadas y secretoras. Las células de Clara
los animales con expresión de VEGF reducida da fe de la crítica impor- en las vías respiratorias menores, identificadas por la expresión de la
tancia de la señalización VEGF/VEGFR para el desarrollo vascular en proteína secretora de células de Clara, parecen ser una célula progeni-
el feto, aunque no se limita a la vasculatura pulmonar en desarrollo. tora más afectada, dado que pueden autorrenovarse, pero se diferencian
solo en células de Clara o células ciliadas. Un subconjunto de células de
Clara, denominadas células madre broncoalveolares (CMBA), situadas
Factores de transcripción en el desarrollo en la unión del conducto broncoalveolar y resistentes a ciertas formas
pulmonar de lesión pulmonar, parecen tener un papel en la reparación epitelial.
Las CMBA son tanto la proteína secretora de células de Clara como las
Las interacciones ligando-receptor importantes para la morfogenia
SP-C positivas, y así tienen capacidad para producir células de Clara o
de ramificación y el desarrollo vascular pulmonar están determinadas
células alveolares de tipo 2. También en las vías respiratorias menores,
en parte por las acciones de los factores de transcripción al facilitar o
las células neuroendocrinas pueden autorrenovarse y producir células
reducir la expresión génica. Los factores de transcripción son también
de Clara y células ciliadas después de la exposición a una lesión. La
fundamentales en la diferenciación del epitelio pulmonar con respecto
célula progenitora epitelial pulmonar más limitada es la célula alveolar
a la yema pulmonar más rudimentaria a partir de las células epiteliales
de tipo 2, que se divide rápidamente para restablecer la continuidad
alveolares de tipo 1 y tipo 2.
epitelial en alvéolos dañados y después se transdiferencia en células
El factor de transcripción más importante en el pulmón es el factor
alveolares de tipo 1. Las células progenitoras que proporcionan los
de transcripción tiroideo 1 (TTF-1), un producto del gen NKX2-1. El
componentes vascular y muscular del pulmón en desarrollo se han
TTF-1 se considera un regulador maestro del desarrollo pulmonar, ya
estudiado menos. Se han identificado células candidatas que dan origen
que los ratones transgénicos nulos para NKX2-1 muestran una ausencia
a las células endoteliales en el proceso de vasculogenia y a las células de
completa de ramificación pulmonar (Kimura et al., 1996). NKX2-1
músculo liso de las vías respiratorias a lo largo de los tubos epiteliales
desempeña un papel destacado en el establecimiento del destino de
pulmonares de ramificación.
las células de proximal a distal a lo largo del epitelio pulmonar en
Las pruebas de la existencia de células madre/progenitoras en el pul-
ramificación, donde la expresión se vuelve finalmente más restringida
món son sólidas, aunque limitadas en gran medida a modelos de ratón
para las células de Clara y las células alveolares de tipo 2. El TTF-1
de desarrollo y reparación pulmonares. Por lo tanto, la extrapolación a
es fundamental para la expresión de genes que son únicos para el
seres humanos debe realizarse con cautela, ya que la transición murina
epitelio diferenciado, como la expresión de SCGB1A1 en las células
entre bronquíolos terminales y alvéolos no es equivalente a la transición
de Clara y proteínas del surfactante en las células alveolares de tipo 2.
en el pulmón humano. Aunque la capacidad de autorrenovación es
Los sitios de unión a ADN están presentes en las regiones promotoras
tentadora, significa necesariamente que estas células están en riesgo de
de los cuatro genes del surfactante, SCGB1A1 y NKX2-1 en sí, para
crecimiento autónomo, como sucede en el cáncer. Se han suscitado
configurar un bucle de retroalimentación positiva para la expresión
controversias acerca de la posibilidad de dominar estas poblaciones de
sostenida de TTF-1. La función del TTF-1 es muy dependiente de
células como un medio para corregir anomalías del desarrollo pulmonar
la fosforilación de aminoácidos críticos, aunque no queda claro cuál
(hipoplasia pulmonar), enfermedades genéticas del pulmón (fibrosis
es la cinasa que interviene en este proceso (DeFelice et al., 2003). La
quística) y reparación anómala de pulmones dañados (DBP).
expresión de VEGFA se reduce en animales incapaces de fosforilar
TTF-1, lo que aporta otro vínculo importante entre el desarrollo epi-
telial y el vascular. Por su parte, TTF-1 está regulado por otros factores Transición epitelial-mesenquimatosa
de transcripción que se unen a la región promotora del gen NKX2-1,
La fibrosis aparece a menudo como consecuencia de una lesión grave
específicamente el factor nuclear de hepatocitos 3β y la proteína
en el pulmón e históricamente ha sido un componente de la «antigua
de unión a GATA 6. Así pues, la capacidad de las redes de factores
DBP». Las nuevas evidencias sugieren que la expansión de las pobla-
de transcripción de unirse a elementos reguladores de genes de ADN de
ciones de fibroblastos en las lesiones quísticas no es simplemente el
una forma coordinada durante el desarrollo pulmonar fetal permite la
resultado de un aumento en la proliferación de poblaciones locales de
expresión temporoespacial de las redes de factores de crecimiento que
fibroblastos, sino más bien de la transformación de células epiteliales en
favorecen la morfogenia de ramificación, el proceso de diferenciación
componentes mesenquimatosos, un proceso conocido como transición
que termina por dar lugar a unos 40 tipos de células que constituyen
epitelial-mesenquimatosa (TEM) (Hines y Sun, 2014). La TEM es una
el pulmón humano y la coordinación del desarrollo epitelial y vascular.
parte esencial de la gastrulación y el desarrollo de válvulas cardíacas.
Las células de crestas neurales ofrecen el mejor sistema de modelo de
Nuevos conceptos en el desarrollo pulmonar la TEM, dado que estas células epiteliales deben perder sus fijaciones
locales y recorrer largas distancias antes de situar su nicho final previo
Células madre/progenitoras en el pulmón a la diferenciación. Existen pruebas evidentes de que los cambios en
el fenotipo celular característico del TEM –de células epiteliales inter-
La capacidad del epitelio pulmonar de sustituir las células dañadas por conectadas sedentarias que expresan proteínas de marcador epiteliales
envejecimiento normal o lesión se ha situado en el foco de una creciente a células mesenquimatosas móviles y proliferativas con marcadores de
atención (Herriges y Morrisey, 2014; Hogan et al., 2014). Las células fibroblastos de expresión y secreción de colágeno y otros componentes
madre son indiferenciadas y tienen una capacidad ilimitada de auto- de matriz extracelular–, están bajo el control de factores de crecimiento
rrenovación. Las divisiones asimétricas permiten la autorrenovación a locales. En el pulmón, el factor de crecimiento más destacado en la
través de una célula hija mientras permiten que la otra célula hija se TEM asociado con la fibrosis pulmonar es TGF-β, un factor de cre-
diferencie de forma más terminal. Las células progenitoras están más cimiento esencial también para la morfogenia de ramificación normal
afectadas y, aunque pueden autorrenovarse, muestran destinos celulares durante el desarrollo pulmonar temprano.
más restringidos. Así pues, los experimentos que combinan el trazado No está claro aún si la TEM tiene un papel de importancia similar en
del linaje con modelos animales de lesión pulmonar han identificado el desarrollo pulmonar y en el cardíaco, y si esta transición en solitario
varios tipos de células progenitoras epiteliales con capacidad de auto- es importante para la respuesta de reparación anómala para lesiones

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CAPÍTULO 42 Desarrollo pulmonar 597

TABLA
42.3  Impacto potencial del parto prematuro en el desarrollo y la maduración pulmonares

Acontecimiento Efecto del parto prematuro Posibles consecuencias


Desarrollo de vías respiratorias Ramificación: sin efecto; completada a la altura de los Ninguna
conductoras bronquios respiratorios a las 24 semanas
Tono: aumento secundario a enfermedad pulmonar que Aumento en la resistencia de las vías respiratorias
refleja en parte deficiencias del desarrollo de óxido
nítrico
Alveolización Reducida en la displasia broncopulmonar grave; puede Reducción del crecimiento de los pulmones y
estar afectada también por exceso de glucocorticoides el área superficial pulmonar, con aumento
del tamaño alveolar; deterioro de la función
pulmonar
Desarrollo de membrana alveolocapilar Efecto mínimo: alcanza el diámetro adulto a las El intercambio de gases depende en gran
24 semanas de gestación; los glucocorticoides medida del área superficial, no del diámetro
inducen pérdida precoz de grosor alveolocapilar
Diferenciación de células de tipo 1 Variable según el momento del parto El intercambio de gases depende en gran medida
del área superficial
Diferenciación de células de tipo 2 Inmadurez variable y producción de surfactante La deficiencia de desarrollo del contenido del
deficiente según el momento del parto; mejoría con la surfactante y su composición produce síndrome
administración prenatal de glucocorticoides de dificultad respiratoria
Proteínas del surfactante hidrófobas Efecto variable según el momento del parto y otros Alta tensión superficial alveolar; síndrome de
(SP-B, SP-C) factores, como la infección, que puede degradar la dificultad respiratoria
transcripción génica
Proteínas del surfactante hidrófilas Efecto variable según el momento del parto; las dos Afectación de la defensa del huésped: deterioro de
(SP-A, SP-D) proteínas aparecen relativamente tarde en el tercer la capacidad de limpiar los microorganismos
trimestre de las vías respiratorias y/o el espacio alveolar;
deterioro de la capacidad de modular las
respuestas inflamatorias
Diferenciación de células de Clara Efecto variable según el momento del parto; estas células Deterioro de las defensas antioxidantes y
aparecen en la parte central del segundo trimestre, antimicrobianas; puede contribuir a enfermedad
pero al final del tercer trimestre aparecen productos pulmonar crónica y neumonía
antioxidantes
Aclaramiento mucociliar Efecto variable según el momento del parto; al acercarse Aumento de la producción de moco que puede
a él desciende el número de células caliciformes obstruir las vías respiratorias pequeñas
Desarrollo del lecho capilar pulmonar Efectos variables según el momento del parto en paralelo Grados variables de deterioro del intercambio de
al desarrollo alveolar gases acorde con el deterioro de la alveologenia
y cualquier lesión pulmonar superpuesta;
hipertensión pulmonar
Arterias pulmonares Efectos variables según la presencia y gravedad de una Hipertensión pulmonar asociada con enfermedad
enfermedad pulmonar asociada pulmonar crónica
Líquido fetal pulmonar Pérdida de líquido: efectos variables según la magnitud y Hipoplasia pulmonar
la duración de la pérdida (p. ej., rotura de membranas
prematura y prolongada), así como el momento del
parto
Retención de líquido: efectos variables según el momento Taquipnea transitoria del recién nacido
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del parto, ya que los picos de hormonas cerca del


término y en el parto promueven la reabsorción antes
del nacimiento
Movimientos de respiración fetal Efectos variables según el momento del parto pero Es improbable que tenga efectos en recién nacidos
también según la exposición materna a sustancias que prematuros, salvo que coexistan trastornos que
reducen los movimientos de respiración fetal limiten gravemente la respiración fetal
Impulso respiratorio Variable según el momento del parto Apnea de la prematuridad

SP-A, proteína del surfactante A; SP-B, proteína del surfactante B; SP-C, proteína del surfactante C; SP-D, proteína del surfactante D.

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598 PA RT E X Aparato respiratorio

pulmonares. Se han aportado pruebas de que la TEM realiza al menos cuales están especialmente enriquecidos en las poblaciones de las células
una pequeña contribución al desarrollo pulmonar. Bajo la directriz de pulmonares. Los miARN se generan a partir de un proceso que comien-
la señalización Shh, el 5% del día embrionario 14,5, el mesénquima za en el núcleo. El miARN largo primario es transcrito, procesado
pulmonar en ratones procede del mesotelio, la capa epitelial que rodea y exportado desde el núcleo, en el que tiene lugar una maduración
al pulmón (Que et al., 2008; Dixit et al., 2013). La TEM tiene el poten- adicional antes de que el miARN maduro pueda interaccionar con
cial de reducir las poblaciones epiteliales, lo que provoca destrucción regiones de ARN mensajero, normalmente en la región 3’ no traducida.
pulmonar, mientras amplía las reservas de fibroblastos mesenquimatosos Las evidencias emergentes indican que los miARN son esenciales
y fomenta el depósito de matriz local que reduce la elasticidad del pul- para el desarrollo normal de los pulmones, ya que la deleción dirigida
món. Muchos de los modelos de TEM proceden de las líneas de células de Dicer, una enzima clave en el procesamiento de miARN, produce
cancerosas o de modelos murinos, lo que limita su aplicabilidad a los un desarrollo anómalo de las vías respiratorias y una apoptosis excesiva
seres humanos. Sin embargo, la mejora en la comprensión de los procesos en los pulmones (Nardiello y Morty, 2016). El grupo miR-17-92
que controlan la TEM puede llevar a nuevos tratamientos para limitar de miARN está altamente expresado en el pulmón embrionario de
o revertir la fibrosis pulmonar después de una lesión en el pulmón. Por ratón, y disminuye en la edad adulta a medida que avanza el desarro-
otra parte, los acontecimientos tempranos propios de la TEM pueden ser llo pulmonar. La expresión alterada de miR-17-92 apunta a un papel
dianas especialmente importantes de tratamientos preventivos en recién principal de estos miARN en el mantenimiento de la expresión de
nacidos prematuros, dado el potencial de esta transición de contribuir a E-cadherina en las células epiteliales de las vías respiratorias durante la
la destrucción pulmonar, un rasgo más común de la nueva DBP. morfogenia de ramificación.
Una nueva clase de ARN no codificantes, los ARN no codificantes
largos (ARNncl), regulan de forma semejante el desarrollo pulmonar.
Regulación epigenética del desarrollo Estos grandes nucleótidos (> 200 nucleótidos de longitud) son menos
y la maduración pulmonares estables que el ARNm, tienen menos modificaciones postraduccionales
y desempeñan un papel en la estabilización de la cromatina, con lo
La regulación del desarrollo normal y las consecuencias del desarrollo que regulan la transcripción génica. La expresión de varios ARNncl
anómalo se sitúan en el centro de la comprensión de las implicaciones está correlacionada en términos espaciales y temporales con factores
del parto prematuro y el desarrollo de posibles tratamientos protec- de transcripción fundamentales para el desarrollo pulmonar (Herriges
tores del pulmón. El dogma central de ADN a ARN y a proteínas se et al., 2014). El mejor caracterizado es NANCI (ARN intergénico no
encuentra en entredicho ante el reconocimiento cada vez más acusado codificante asociado a Nkx2.1), que regula la expresión de Nkx2.1
del papel de los mecanismos epigenéticos (modificaciones de histonas, vecinos. La inactivación de NANCI in vivo produce defectos de sacu-
modificación de ADN y ARN, silenciamiento de ARN y micro-ARN lación pulmonar y diferenciación epitelial.
[miARN]) para la regulación de la expresión génica. Las evidencias Debido a su función en la regulación de los procesos de desarrollo
de que los miARN desempeñan un papel importante en el desarrollo y patológicos, los ARN no codificantes se consideran cada vez más
pulmonar normal del feto son claras (Khoshgoo et al., 2013). Los como dianas de las intervenciones terapéuticas. Los obstáculos para
miARN son pequeños ARN no codificantes (generalmente de 19-22 usar miARN o ARNncl como agentes terapéuticos son similares a los
nucleótidos de longitud) que están presentes en las células que dirigen que se encuentran en otras terapias génicas, como el modo de adminis-
genes para la degradación de ARN o la inhibición de la síntesis de tración, la especificidad celular y tisular, y la posibilidad de efectos en
proteínas. Existen más de 500 miARN reconocidos, algunos de los lugares no objeto del tratamiento.

Resumen
La morfogenia de ramificación del pulmón se coordina con el desa- y de la presencia de un líquido pulmonar y amniótico adecuados.
rrollo vascular pulmonar para proporcionar una gran área superficial Por otra parte, la maduración de los sistemas de defensa del huésped
y una fina membrana alveolocapilar que permita llevar a cabo el y desintoxicación reduce al mínimo los efectos de la tensión de
intercambio de gases en la transición a la respiración de aire y para oxígeno y la exposición a posibles patógenos que acompañan a la
cubrir las necesidades de un recién nacido y un niño en su crecimien- transición a la respiración de aire. El parto prematuro tiene inci-
to. Aunque tiene lugar en las fases tardías del desarrollo pulmonar dencia en todas estas funciones, tal como se ilustra en la tabla 42.3.
del feto, la maduración del sistema surfactante es igualmente crítica La DBP es el resultado final de múltiples lesiones en los pulmones
en la transición a la respiración de aire y en el mantenimiento de insuficientemente desarrollados de los recién nacidos prematuros,
la permeabilidad de la superficie de intercambio gaseoso. Aunque que pone en riesgo el crecimiento y el desarrollo posnatales, degra-
el programa de desarrollo del feto requiere una serie de factores de dando así la función. Los enfoques integrados de tratamientos que
transcripción, hormonas y factores de crecimiento que promuevan la reflejen la interdependencia de estas funciones pulmonares son muy
morfogenia de ramificación, el crecimiento de los pulmones depende prometedores en el propósito de reducir al mínimo el impacto del
asimismo de que la aferencia neural esté intacta para modular la res- parto prematuro en la infancia y, en última instancia, en la función
piración fetal, de la estabilidad de un tórax del tamaño apropiado pulmonar de la vida adulta.

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CAPÍTULO 42 Desarrollo pulmonar 599.e3

Palabras clave
Desarrollo pulmonar
Morfogenia de ramificación
Alveolización
Surfactante
Diferenciación epitelial
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43
Control de la respiración
ESTELLE B. GAUDA Y RICHARD J. MARTIN

PUNTOS CLAVE anomalías sutiles en el desarrollo en la anatomía y la neuroquímica


del aparato respiratorio pueden llevar a trastornos profundos de la res-
• La apnea de la prematuridad es una manifestación de influencias piración. Los recién nacidos fallecidos por el síndrome de muerte súbita
inhibidoras (más que excitadoras) en la red respiratoria central. del lactante (SMSL) y los afectados por el síndrome de hipoventilación
• La influencia predominante de los quimiorreceptores arteriales central congénita (SHCC) o por el síndrome de Rett también han
periféricos en la respiración basal en recién nacidos prematuros provoca abierto una ventana de oportunidad para realizar minuciosos estudios
respiración periódica y apneas, incluida una apnea suspirosa. epidemiológicos, genéticos, neuroquímicos y neuroanatómicos que
• El reflejo protector de las vías respiratorias superiores (quimiorreflejo han permitido adquirir un conocimiento más completo de los genes
laríngeo) previene la aspiración, pero en los recién nacidos prematuros que regulan el desarrollo del aparato respiratorio y el modo en que
puede producirse bradicardia profunda, apnea y desaturación de los factores ambientales en la vida fetal y neonatal temprana pueden
oxígeno, además de constricción laríngea.
influir de forma adversa en el desarrollo normal de los sistemas que
• Una pared torácica excesivamente distensible en recién nacidos
controlan la respiración.
prematuros predispone a bajos volúmenes pulmonares.
• En recién nacidos extremadamente prematuros, la apnea de la
El objetivo de este capítulo es: 1) presentar los conocimientos
prematuridad puede persistir más allá de las 37 semanas de edad tras actuales sobre la neuroanatomía, los neurocircuitos y la neuroquímica
la concepción. que controlan la respiración durante el desarrollo, y 2) comprender
mejor cómo respiran los recién nacidos, por qué los prematuros tienen
apnea de la prematuridad, el motivo por el cual los recién nacidos a
término presentan apnea de la lactancia, y cómo modifican los errores
genéticos y las exposiciones ambientales los mecanismos que controlan
la respiración durante la vida fetal y la primera vida neonatal.

L
a forma de madurar de la red respiratoria tiene interés no solo
para los fisiólogos, sino también para los clínicos que cuidan Modelos animales de control de la respiración
de lactantes, recién nacidos y niños con trastornos del control
respiratorio. Los especialistas en neonatología son muy conscientes Buena parte de lo que sabemos sobre los mecanismos básicos que
de los retos asociados al tratamiento de recién nacidos prematuros. Si permiten una respiración estable procede de estudios realizados en
bien los movimientos de la respiración pueden detectarse en el feto animales recién nacidos y adultos. Los primeros estudios en cerdos,
humano ya a las 10-12 semanas de gestación, el propósito de la res- perros y gatos recién nacidos, además de en corderos fetales y aca-
piración fetal no es el intercambio de gases, sino, por el contrario, el bados de nacer, caracterizaron la fisiología del desarrollo, y a partir
estiramiento pulmonar que se produce durante la respiración, esencial de estos modelos se obtuvieron notables enseñanzas. No obstante, se
para el desarrollo de los pulmones. La transición desde la vida fetal a ha acumulado un conocimiento más detallado de la neuroanatomía,
la neonatal exige una rápida conversión desde la actividad respiratoria los neurocircuitos y la neuroquímica con modelos in vitro de ratas
fetal intermitente no asociada con el intercambio de gases a una res- y ratones fetales y recién nacidos. De especial relevancia, la fase del
piración continua que depende de este intercambio. En la mayor parte desarrollo respiratorio de la rata nacida a término es similar a la
de los recién nacidos prematuros, la respiración se asemeja a la fetal y es de un niño nacido a las 25-29 semanas de gestación. Para perfilar
episódica, marcada por períodos de largas pausas de apnea intercaladas mejor los componentes de la red respiratoria en el tronco encefálico
con lapsos frecuentes de hiperventilación y suspiros (inspiraciones de se han utilizado dos preparaciones in vitro reducidas diferentes:
mayor intensidad). En el recién nacido prematuro, las frecuentes apneas 1) secciones del tronco encefálico que incluyen el área que contiene la
y los períodos de hipoventilación asociados con desaturaciones de «ritmogenia mediada por células marcapasos», y 2) preparaciones
oxígeno (O2) y bradicardia son motivo de preocupación. Al madurar, aisladas de la médula espinal del tronco encefálico de roedores fetales
la respiración se vuelve más estable. Así, el recién nacido prematuro y recién nacidos. Dado que la estabilidad y la viabilidad de estas
ofrece una oportunidad única de observar la maduración del aparato preparaciones in vitro son óptimas cuando se utilizan tejidos de la
respiratorio en los seres humanos. fase embrionaria tardía o de la primera semana de vida posnatal,
Aun cuando la respiración es más estable en los recién nacidos a los datos de estas preparaciones in vitro son relevantes solo para
término que en los prematuros, el aparato respiratorio en la gestación el control respiratorio durante un desarrollo muy temprano. Sin
a término aún experimenta una importante maduración y puede volverse embargo, estas técnicas ofrecieron la oportunidad de caracterizar
inestable en respuesta a factores de estrés, como infecciones o hiper- detenidamente las diferentes regiones del encéfalo que intervienen en
termia. En algunos recién nacidos a término de apariencia saludable, la respiración. Hoy se sabe que los grupos de neuronas que controlan

600 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 601

las distintas fases de respiración tienen una signatura genética, lo altas durante la inspiración es un signo distintivo de la apnea obs-
que permite utilizar herramientas genéticas para manipular la acti- tructiva del sueño que puede producirse a cualquier edad. Los recién
vidad de las diferentes regiones y observar las respuestas fisiológicas nacidos prematuros pueden presentar un componente obstruido de las
en animales intactos. En concreto, la optogenética y las técni­cas far- vías altas derivado de un tono bajo en dichas vías o el cierre activo de
macológicas suelen combinarse para explorar la funcionalidad de la glotis durante la apnea.
las regiones encefálicas específicas relacionadas con la respiración en
animales adultos no anestesiados. Así, lo que sabemos sobre la red
respiratoria está integrado, y las funciones se basan en una colección Ritmogenia respiratoria
importante de informaciones obtenidas a partir de experimentos La producción motora de los músculos de la respiración es una suma de
con animales in vitro e in vivo bien diseñados que utilizan la inmu- influencias y propiedades intrínsecas de las neuronas relacionadas con
nohistoquímica, la electrofisiología, los estudios de imagen con esta función en el tronco encefálico. Si bien la respiración anómala pue-
fluorescencia, la manipulación genética, la farmacología, la mode- de ser consecuencia de una enfermedad del propio músculo, también
lización computacional (Richter y Spyer, 2001; Smith et al., 2013) puede ocurrir por una anomalía en cualquier parte de la cascada, desde
y, más recientemente, la optogenética en roedores (Cui et al., 2016; las neuronas y las células involucradas en la génesis de la respiración y
Anderson et al., 2016). la regulación de los tiempos respiratorios hasta los axones que trans-
portan la señal a las unidades motoras. La respiración es una conducta
Visión general del control respiratorio motora rítmica similar a la locomoción generada por redes neuronales
semiautónomas conocidas como generador de patrones centrales, situadas
Músculos de la respiración en el bulbo raquídeo y la protuberancia (Smith et al., 2013). Regiones
específicas del tronco encefálico contienen neuronas interconectadas
El diafragma es el principal músculo de la respiración, aunque existen y altamente especializadas que poseen una actividad sincronizada que
otros también esenciales para una respiración en reposo sin inte- da lugar a las tres fases del ciclo respiratorio (fig. 43.1). Un grupo
rrupciones y su aceleración en momentos de ejercicio y estrés. central de neuronas excitadoras acopladas sinápticamente en el tronco
Así, en la respiración intervienen los músculos de bombeo encefálico situado en el complejo de pre-Bötzinger (CPB) tiene propie-
(diafragma, intercostales y abdominales) y los de las vías respiratorias dades de marcapasos y es el posible lugar de la génesis de la actividad
superiores (aletas nasales, músculos faríngeos y laríngeos). El dia- inspiratoria (Smith et al., 1991). Estas neuronas marcapasos expresan
fragma está inervado por el nervio frénico, que nace en la columna el gen homeobox DBX1 y son inmunopositivas para el receptor de la
vertebral (C3-C5). Los músculos de las vías respiratorias superiores neurocinina 1 (NK1) y la somatostatina (Bouvier et al., 2010; Picardo
están inervados por motoneuronas que parten del tronco encefálico, et al., 2013; Wang et al., 2014). La sincronización del ciclo respiratorio
en concreto, el núcleo ambiguo, el núcleo motor dorsal del vago y el
núcleo hipogloso (Nunez-Abades et al., 1992; Jordan, 2001). Los dis-
tintos músculos se activan durante cada una de las tres fases del ciclo
respiratorio: inspiración, postinspiración y espiración. Los músculos
de las vías respiratorias superiores son especialmente importantes en
la modulación de la frecuencia del flujo inspiratorio y espiratorio.
Durante la inspiración, el diafragma, los músculos intercostales
externos (en recién nacidos) y el cricoaritenoideo posterior (dilatador
laríngeo) se contraen.
En la postinspiración (también conocida como primera fase de
espiración) se contraen el diafragma y el tiroaritenoideo (constrictor
laríngeo). Las actividades postinspiratorias diafragmática y tiroarite-
noidea son comunes en todos los recién nacidos, ya sean humanos
(Eichenwald et al., 1997) o animales (England et al., 1985). Como la
pared torácica de los recién nacidos, especialmente en los prematuros,
es muy distensible, la actividad postinspiratoria diafragmática y larín-
gea retrasa la espiración para mantener la capacidad residual funcional.
Esta actividad postinspiratoria, a menudo audible, se conoce como
gruñido y se escucha en los recién nacidos con estados patológicos
caracterizados por bajo volumen pulmonar, como la deficiencia de
surfactante y la atelectasia. Durante la fase postinspiratoria de la
respiración se producen asimismo vocalizaciones, deglución y tos
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(Dutschmann et al., 2014).
La segunda fase de espiración a menudo es quiescente en lo relativo
a la actividad muscular; el diafragma se relaja y los pulmones retroce-
den. Sin embargo, durante el ejercicio y la hipercapnia, los músculos • Figura 43.1  Registros triples simultáneos de las actividades eléctricas
de las principales poblaciones de neuronas respiratorias: 1) una neurona
intercostales y abdominales se contraerán durante la segunda fase
inspiratoria (picos grandes, trazados medios); 2) una neurona postins-
de la espiración. Cada fase respiratoria tiene una región excitadora
piratoria (picos pequeños, trazados medios), y 3) una neurona espiratoria
correspondiente en el tronco encefálico que inicia cada fase. Si bien (trazado superior) y el nervio frénico (trazado inferior). Puede observarse
las regiones que inician la inspiración y la espiración forzada (segunda la actividad en aumento (aum.) del nervio frénico durante la inspiración y
fase de espiración) se han identificado previamente, la región que da el decremento (dec.) de dicha actividad durante la fase postinspiratoria
comienzo a la actividad postinspiratoria solo se ha localizado y validado (PI) del ciclo de la respiración. La postinspiratoria es la primera fase
en roedores recientemente (Anderson et al., 2016). de la espiración (E1) y se asocia con actividad del nervio frénico. En
Es esencial que los músculos de bombeo, sobre todo el diafragma la segunda fase de la espiración (E2), el nervio frénico está silente.
y los de las vías respiratorias superiores, se contraigan de manera que (Reproducido a partir de Richter DW, Spyer KM. Studying rhythmogenesis
pueda producirse una respiración sin obstrucciones. Existen varios of breathing: comparison of in vivo and in vitro models. Trends Neurosci.
estados patológicos en los que no sucede así; la obstrucción de las vías 2001;24:464–472.)

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602 PA RT E X Aparato respiratorio

está controlada por interneuronas inhibidoras que se descargan durante marcapasos, de forma similar a las células marcapasos en el nódulo
fases específicas del ciclo respiratorio (Smith et al., 1991). auriculoventricular del corazón. Estas células marcapasos son rostrales
al núcleo ambiguo, tienen propiedades de emisión de ráfagas ins-
piratorias y espiratorias intrínsecas, y son esenciales para mantener el
Neuroanatomía de la red respiratoria central ritmo respiratorio (Smith et al., 1991). La progresiva destrucción del
Como se muestra en la ilustración anatómica de la figura 43.2 y en el CPB desorganiza la ritmogenia, con lo que provoca la muerte en los
esquema de la figura 43.3, y según se resume en la tabla 43.1, las neuronas animales (Ramirez et al., 1998). Mediante el empleo de la inmunocito-
relacionadas con la respiración están ubicadas en tres áreas principales química para identificar las neuronas positivas a la NK1 y la somatos-
del tronco encefálico: 1) el grupo respiratorio dorsal en el núcleo del tatina y los enfoques anatómicos, se ha encontrado un área semejante
tracto solitario (nTS); 2) la columna respiratoria ventral (CRV), que se en el encéfalo humano. En personas fallecidas por una enfermedad
extiende desde el núcleo facial hasta el bulbo ventrolateral en la unión neurodegenerativa con déficits respiratorios centrales se identificó un
bulborraquídea, y 3) el grupo respiratorio pontino en la protuberancia número reducido de neuronas en la zona del posible CPB comparado
dorsolateral (Alheid y McCrimmon, 2008; Smith et al., 2013). La CRV con el encéfalo de personas con enfermedad neurodegenerativa sin
puede subdividirse en una parte rostral, que interviene en la ritmogenia, y déficits respiratorios centrales (Schwarzacher et al., 2011). El com-
una caudal, implicada en la formación de patrones. No debe confundirse plejo postinspiratorio (CoPi) es otra área, descubierta recientemente,
la CRV con el grupo respiratorio ventral (GRV). Las neuronas bulbo- con propiedades autónomas de generación del ritmo que controla la
rraquídeas se originan en el bulbo raquídeo y forman sinapsis con las actividad postinspiratoria (Anderson et al., 2016). El CoPi es medial al
motoneuronas en la columna vertebral, como las motoneuronas fréni- núcleo ambiguo y caudal al núcleo del par craneal VII. El complejo de
cas. La CRV rostral contiene el GRV rostral, que consiste en una gran Bötzinger contiene neuronas espiratorias propiobulbares que aportan
proporción de neuronas inspiratorias bulborraquídeas que se proyectan intensas aferencias inhibidoras a las neuronas bulborraquídeas ins-
directamente a las motoneuronas intercostales frénicas y externas, y el piratorias y espiratorias en la CRV.
GRV caudal, que contiene las neuronas espiratorias bulborraquídeas que Otro grupo importante de neuronas es el formado por el núcleo
se proyectan hacia las motoneuronas intercostales abdominales e internas. retrotrapezoideo (NRT) situado a lo largo de la superficie medular
Las neuronas propiobulbares tienen su origen en el tronco encefálico, ventral bajo el núcleo facial (v. fig. 43.3). Estas neuronas tienen pro-
que envía proyecciones a otras en esta misma estructura. piedades quimiosensibles y se despolarizan en respuesta al aumento de
En la CRV rostral hay dos áreas esenciales para la formación del la concentración de dióxido de carbono (CO2), y a la disminución del
ritmo respiratorio: el CPB y el complejo de Bötzinger. Como se pH y la sinapsis con neuronas generadoras del ritmo y el patrón en la
ha señalado antes, el CPB contiene un grupo central de neuronas CRV (Guyenet et al., 2008). Todos estos grupos y redes neuronales
excitadoras acopladas sinápticamente que tienen propiedades de que contribuyen a la ritmogenia están presentes en los animales recién

• Figura 43.2  Relación anatómica entre las regiones en el tronco encefálico humano que constituyen
la red respiratoria. Estas regiones incluyen neuronas especializadas en la protuberancia dorsolateral
(núcleos parabraquial y de Kölliker-Fuse), el núcleo del tracto solitario y la columna respiratoria ventral.
Esta columna respiratoria ventral está organizada de forma rostrocaudal y se extiende desde justo por
debajo del núcleo facial hasta el nivel C1 de la columna cervical. La columna respiratoria ventral está
formada por el complejo de Bötzinger, el complejo de pre-Bötzinger y los grupos respiratorios ven-
trales (GRV) rostral y caudal. Las neuronas motoras vagales del núcleo ambiguo inervan los músculos
laríngeos. El rafe medular, el núcleo arqueado, situado justo debajo de la superficie medular, contiene
neuronas que se despolarizan en respuesta a hipercapnia e hipoxia. El núcleo retrotrapezoideo (no se
muestra) es un sensor químico de CO2/H+ y está situado rostralmente por debajo del núcleo facial en la
superficie medular ventral. (Modificado con autorización de Benarroch EE. Brainstem respiratory control:
substrates of respiratory failure of multiple system atrophy. Mov Disord. 2007;22: 155–161.)

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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 603

• Figura 43.3  Red del tronco encefálico pontino-medular que controla la respiración y las proyecciones
aferentes y eferentes. El grupo respiratorio pontino contiene dos núcleos que envían proyeccio­nes neu-
ronales a las neuronas relacionadas con la respiración en la columna respiratoria ventral (CRV). Este
grupo respiratorio pontino media en el cambio de fase entre inspiración y espiración. En el núcleo del
tracto solitario (nTS) están las neuronas inspiratorias del grupo respiratorio dorsal, con proyecciones
a las motoneuronas en la columna vertebral. El nTS recibe también aferencias monosinápticas de
los reflejos mediados por vía vagal en el pulmón y las vías respiratorias superiores (lo que incluye
receptores de adaptación lenta [RAL], receptores de adaptación rápida [RAR] y receptores de fibra C),
los quimiorreceptores laríngeos y los quimiorreceptores arteriales periféricos. Las proyecciones de las
neuronas de segundo orden en el nTS forman entonces sinapsis con las neuronas en las CRV rostral
y caudal. La CRV se extiende desde el núcleo facial hasta C1 en la médula espinal cervical. La CRV
rostral está implicada en la ritmogenia respiratoria y contiene las neuronas espiratorias del complejo
de Bötzinger (CBötz) y las células marcapasos del complejo de pre-Bötzinger (CPB). El CBötz y el CPB
contienen neuronas propiobulbares que se proyectan a neuronas inspiratorias en el grupo respiratorio
ventral (GRV) rostral y neuronas espiratorias en el GRV caudal. El CBötz también contiene neuronas
bulborraquídeas que forman sinapsis con motoneuronas frénicas en la médula espinal, mientras que el
CPB contiene solo neuronas propiobulbares. Las neuronas en el GRV son responsables de conformar
el patrón respiratorio y reciben aferencias de neuronas de segundo orden en el nTS y de neuronas de
generación del ritmo en el CBötz y el CPB. Las neuronas bulborraquídeas del grupo respiratorio dorsal, el
CBötz, el GRV rostral y el GRV caudal forman sinapsis con las motoneuronas que controlan la actividad
de los músculos de la respiración. GRpF, grupo respiratorio parafacial; NRT, núcleo retrotrapezoideo.

nacidos a término (p. ej., ovejas, gatos y cerdos) o en los prematuros nervio frénico (v. fig. 43.3). Debido a las limitaciones en la realización
(p. ej., roedores) en los que la ritmogenia está bien establecida antes de experimentos mecánicos en seres humanos, buena parte de lo que se
del parto. En los fetos humanos de apenas 10 semanas de gestación sabe sobre cómo respiramos se ha extrapolado de los modelos animales,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

aparecen movimientos espontáneos episódicos de respiración fetal aunque existen numerosas semejanzas entre animales y seres humanos
(de Vries et al., 1985). En los roedores, la ritmogenia respiratoria se en lo que respecta a la red respiratoria. Harper et al. (2014) han descrito
detecta por primera vez en el día 15 embrionario en las ratas y en el la relación entre el daño en regiones específicas del encéfalo observado
17 en los ratones (Thoby-Brisson y Greer, 2008). La aparición de esta en los estudios de neuroimagen cerebral y los trastornos específicos del
actividad respiratoria en ratas coincide con la expresión característica control respiratorio en seres humanos.
de los receptores de NK1 del CPB (Thoby-Brisson y Greer, 2008).
En resumen, el ritmo respiratorio y los patrones inspiratorio-espira-
torio surgen a partir de interacciones dinámicas entre: 1) poblaciones Control neuroquímico de la respiración
de neuronas excitadoras en el CPB y el GRV rostral, que están activas
durante la inspiración y forman la eferencia motora inspiratoria; Neurotransmisores
2) neuronas excitadoras en el CoPi, activas durante la postinspiración; El glutamato es el principal neurotransmisor que media en la aferencia
3)neuronas inhibidoras en el CPB que aportan inhibición inspiratoria en sináptica excitadora a las neuronas respiratorias del tronco encefálico y
la red, y 4) neuronas inhibidoras en el complejo de Bötzinger, que están las neuronas respiratorias premotoras y motoras a través de la unión a los
activas durante la espiración y proporcionan aferencias inhibidoras a receptores de cainita del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-
las neuronas inspiratorias y espiratorias en la red y a las neuronas del propiónico (Bonham, 1995) y a los receptores de glutamato metabótropos

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604 PA RT E X Aparato respiratorio

TABLA  Principales regiones anatómicas del tronco encefálico que intervienen en el patrón y el tiempo
43.1 de la respiración
Neuroanatomía: red respiratoria
del tronco encefálico Características Observaciones
Grupo respiratorio dorsal 1. Situado en el bulbo raquídeo
2. Recibe aferencias sensitivas de los mecanorreceptores
y los quimiorreceptores periféricos
3. Contiene principalmente neuronas inspiratorias
4. Forma sinapsis con nervios que inervan el diafragma
y los músculos intercostales
Grupo respiratorio ventral 1. Situado en el bulbo raquídeo No se debe confundir el grupo
2. Contiene neuronas inspiratorias en el grupo respiratorio respiratorio ventral con
ventral rostral y neuronas espiratorias en el grupo la columna respiratoria ventral
respiratorio ventral caudal
3. Envía impulsos inspiratorios a los músculos laríngeos y faríngeos,
el diafragma y los músculos intercostales externos
4. Envía impulsos espiratorios a los músculos abdominales
e intercostales internos
Grupo respiratorio pontino 1. Incluye el núcleo de Kölliker-Fuse y otros núcleos parabraquiales La sobreestimulación provoca respiración
2. Importante en el tiempo de la inspiración: envía señales apnéusica
inhibidoras al grupo respiratorio dorsal
3. Inerva las neuronas premotoras laríngeas que controlan
la resistencia de las vías respiratorias superiores
4. Inerva las neuronas de proyección raquídea que controlan
las motoneuronas frénicas
Núcleo retrotrapezoideo (seres 1. Situado en el bulbo ventral en la región parafacial Síndrome de hipoventilación central
humanos)/grupo respiratorio 2. Grupo respiratorio parafacial separado en áreas ventral y lateral congénita
parafacial (roedores) con diferentes efectos en la respiración Los afectados son insensibles a la
3. Contiene neuronas glutamatérgicas que expresan el homeobox hipercapnia (el núcleo retrotrapezoideo
de tipo 2b emparejado con el factor de transcripción está afectado)
4. Expresa el receptor de la neurocinina 1 Mutación genética: mutación
5. Actividad regulada por CO2 o pH de expansión de polialanina
6. Las aferencias sinápticas de quimiorreceptores periféricos en el gen PHOX2B
modifican la eferencia de esta área
7. Potencia la actividad espiratoria de los músculos abdominales
durante la hipercapnia
8. Se cree que es insensible a los opioides
Complejo de Bötzinger 1. Situado en el bulbo raquídeo
2. Contiene neuronas espiratorias
3. Inhibe las neuronas inspiratorias
4. Implicado en el control de la alteración entre inspiración
y espiración
5. Aumenta la actividad espiratoria (segunda fase
de la espiración)
Complejo de pre-Bötzinger 1. Situado en el bulbo raquídeo
2. Impulso excitador inspiratorio rítmico intrínseco
3. Las neuronas glutamatérgicas tienen proyecciones extensas
4. También inhibe las neuronas espiratorias durante la inspiración
Núcleo del tracto solitario 1. Situado en el bulbo dorsomedial
2. Recibe aferencias de mecanorreceptores pulmonares,
quimiorreceptores periféricos y otras aferencias sensitivas
viscerales
3. El grupo respiratorio dorsal (contiene neuronas inspiratorias) forma
parte del núcleo del tracto solitario
Núcleos del rafe del tronco encefálico 1. Situados cerca de la línea media del tronco encefálico Se han encontrado anomalías
con amplia extensión rostrocaudal desde el bulbo caudal hasta en las neuronas serotoninérgicas
la protuberancia del rafe en recién nacidos que
2. Extensas proyecciones por todo el encéfalo y la médula espinal fallecieron por síndrome de muerte
3. Rica fuente de neuronas serotoninérgicas con proyecciones súbita del lactante
extensas
4. Sinapsis con neuronas implicadas en los sistemas motor,
somatosensitivo y límbico

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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 605

TABLA  Principales regiones anatómicas del tronco encefálico que intervienen en el patrón y el tiempo
43.1 de la respiración (cont.)
Neuroanatomía: red respiratoria
del tronco encefálico Características Observaciones
Neuronas bulborraquídeas Neuronas originadas en el tronco encefálico que forman sinapsis Por ejemplo, las neuronas bulborraquídeas
con las motoneuronas en la columna vertebral forman sinapsis con las motoneuronas
frénicas y con las motoneuronas
de los músculos intercostales
Neuronas propiobulbares Neuronas originadas en el tronco encefálico que envían proyecciones Por ejemplo, el complejo de Bötzinger
a otras neuronas en él contiene neuronas espiratorias
propiobulbares que proporcionan
importantes entradas inhibidoras
a las neuronas bulborraquídeas
inspiratorias y espiratorias
en la columna respiratoria ventral

Modificado de Smith JC, Abdala AP, Borgmann A, Rybak IA, Paton JF. Brainstem respiratory networks: building blocks and microcircuits. Trends Neurosci. 2013;36:152–162.

(Pierrefiche et al., 1994). El ácido γ-aminobutírico (GABA) y la glicina excitador, mientras que los opioides, la somatostatina y la prostaglan-
son los dos principales neurotransmisores inhibidores que median en dina E2 ejercen un impulso inhibidor en las neuronas respiratorias. La
la aferencia sináptica inhibidora en la red respiratoria; tienen un papel dopamina, la adenosina, la serotonina y la adrenalina pueden tener
fundamental en la generación de patrones y en la terminación de la influencias excitadoras e inhibidoras según los receptores específicos
actividad inspiratoria (Haji et al., 2000). El GABA (a través de receptores a los que se une el neuromodulador. Las neuronas en el CPB que son
GABAA) y la glicina (por receptores de la glicina) median en la inhibición importantes en la ritmogenia se identifican también de forma dis-
sináptica rápida a través de la activación de canales de cloruro (Bianchi tintiva al ser inmunopositivas para los receptores del transportador de
et al., 1995). Durante el desarrollo, el glutamato actúa siempre como glutamato, NK1, opioide µ y GABAB. Aunque estas células son princi-
un neurotransmisor excitador; sin embargo, no sucede que el GABA palmente excitadoras y liberan glutamato, pueden modularse mediante
y la glicina sean siempre neurotransmisores inhibidores. En el desa- aferencias sinápticas que liberan sustancia P, opioides y GABA (Doi y
rrollo temprano, el GABA y la glicina median en la neurotransmisión Ramirez, 2008). Estas neuronas ritmógenas producen y son excitadas
excitadora en muchas redes neuronales, que incluyen la red respiratoria por factor neurotrófico derivado del encéfalo (Bouvier et al., 2008).
(Putnam et al., 2005). La señalización de GABA y glicina modifica la Finalmente, la presencia de receptores opioides µ y prostaglandina en
concentración de cloruro en la célula. La activación del cotransportador las neuronas respiratorias contribuye a la depresión respiratoria asociada
de sodio (Na+)-potasio (K+)-cloruro (Cl) (NKCC1) y el transporta­ con el tratamiento con opiáceos para analgesia y con prostaglandina
dor de potasio-cloruro (KCC2) en la célula modula las concentraciones E1 para cardiopatías congénitas, respectivamente. De forma similar,
intracelulares de iones. En concreto, el NKCC1 lleva Na+, K+ y 2Cl– a la apnea, un signo de presentación común de enfermedad en recién
la célula, mientras que la activación de KCC2 desplaza K+ y Cl– fuera de la nacidos, está mediada en parte por un aumento en los valores de pros-
célula. Durante el desarrollo temprano, la alta proporción de NKCC1/ taglandina E2 en la red respiratoria central (Hofstetter et al., 2007).
KCC2 provoca unas altas concentraciones intracelulares de cloruro
en las neuronas inmaduras. Cuando el GABA se une a los receptores
GABAA, existe un movimiento neto hacia el exterior de iones Cl−, que
Mutaciones genéticas que afectan al control
conduce a la despolarización de la membrana. Con la maduración, la respiratorio
proporción de KCC1/KCC2 se invierte, y existe menos cloruro en la Algunos neuromoduladores pueden tener una importancia más crítica
célula. Entonces, cuando el GABA se une a los receptores GABAA, en el soporte de la ritmogenia respiratoria que otros. Al identificar las
entra más cloruro en las células, lo que lleva a una hiperpolarización mutaciones genéticas asociadas con importantes anomalías en el control
(Rivera et al., 1999; Cellot et al., 2013). Con la lesión encefálica, la respiratorio, podemos obtener una mejor comprensión del papel clave
expresión de NKCC1 aumenta, con lo que el sistema GABAérgico se de varios sistemas de neuromoduladores. Por ejemplo, las neuronas
vuelve menos inhibidor. Por otra parte, en recién nacidos prematuros, serotoninérgicas en los núcleos del rafe del bulbo caudal tienen extensas
las sacudidas mioclónicas se asocian con la exposición a midazolam
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

proyecciones a las motoneuronas frénicas e hipoglosas, el nTS, el NRT


(agonista del receptor de GABAA) (Ozcan et al., 2015). Los receptores y el CPB (Pilowsky et al., 1990). El sistema serotoninérgico tiene una
de GABAB, que son receptores acoplados a proteína G metabótropos, influencia significativa en la modulación y la integración de diversas
tienen también un mayor papel en la inhibición del ritmo respiratorio funciones homeostáticas, entre ellas las respuestas cardiorrespiratorias y
en animales adultos en comparación con los animales recién nacidos la termogenia (Kinney et al., 2009). Las personas con síndrome de Pra-
(Kerr y Ong, 1995). der-Willi, que pueden mostrar alteraciones en la respiración en el parto
(Cohen et al., 2014), tienen mutaciones en el gen necdin (NDN) en el
Neuromoduladores cromosoma 15 que producen anomalías en el sistema serotoninérgico
Las influencias excitadoras e inhibidoras basales mediadas por glutama- del tronco encefálico (Zanella et al., 2008a). Los ratones que carecen del
to y GABA-glicina, respectivamente, en las redes neuronales principales gen necdin también tienen una neuroquímica serotoninérgica
se ven alteradas adicionalmente por numerosos neuromoduladores anómala del tronco encefálico (Zanella et al., 2008b). Las neuronas
liberados de forma endógena que conforman y ajustan de forma fina el serotoninérgicas medulares son igualmente sensibles al CO2 (Richerson
patrón y el ritmo respiratorio en todo el desarrollo, como se recoge en la et al., 2001). En ratones modificados genéticamente que no desarrollan
tabla 43.2. Por ejemplo, la acetilcolina, la sustancia P, la colecistocinina neuronas serotoninérgicas medulares, la sensibilidad al CO2 se reduce
(CCK) y la hormona liberadora de la tirotropina ejercen un impulso al 50% (Hodges et al., 2008).

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606 PA RT E X Aparato respiratorio

TABLA
43.2  Neurotransmisores y neuromoduladores que median en el ritmo respiratorio

Excitador o inhibidor
Neuromodulador Subtipo de receptor Fuente de ligando endógeno en el ritmo respiratorio Observaciones
Glutamato NMDA, AMPA, GluR Excitador Principal neurotransmisor
excitador
Ach M3 GPA, LC, X Excitador
NA α1-adrenérgico LC Excitador
Serotonina 5-HT2A2B, 5-HT3, 5-HT4 Rafe Excitador
Dopamina Probablemente D1 NPV, hipotálamo Excitador
ATP P2X2 Bulbo ventral; células sensibles Excitador
a CO2/H+ en el NRT
Adenosina P2Y1 Bulbo ventral Excitador
Sustancia P NK1 nTS, NAm Excitador
CCK CCK1 nTS, rafe Excitador
TRH TRH-R (1 y 2) Rafe Excitador
GABA GABAA, GABAB Inhibidor Principal neurotransmisor
inhibidor (puede ser excitador
durante la vida fetal)
Glicina GlyR Inhibidor Puede ser excitador durante
la vida fetal
NA α2-adrenérgico Protuberancia Inhibidor
Dopamina D4 NPV, hipotálamo
Adenosina A1, A2 Ubicuo en el metabolismo Inhibidor Contribuye a la depresión
de ATP que aumenta durante respiratoria en el valor basal
la hipoxia (A1), y media en la DVH
Opioide µ, δ, k nTS, NPB, NPV, rafe Inhibidor Importante efecto inhibidor
durante el desarrollo
temprano
PDGF PDGF-β nTS Inhibidor Contribuye a la DVH

Ach, acetilcolina; AMPA, α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato; ATP, trifosfato de adenosina; CCK, colecistocinina; DVH, depresión ventilatoria hipóxica; GABA, ácido γ-aminobutírico;
GluR, receptor de glutamato; GlyR, receptor de glicina; GPA, sustancia gris periacueductal; LC, locus coeruleus; NA, noradrenalina; NAm, núcleo ambiguo; NMDA, N-metil-d-aspartato; NPB, núcleo
parabraquial; NPV, núcleo paraventricular; NRT, núcleo retrotrapezoideo; nTS, núcleo del tracto solitario; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; TRH, hormona liberadora de tirotropina;
TRH-R, receptor de hormona liberadora de tirotropina; X, núcleo vagal.
Datos tomados de Doi A, Ramirez JM. Neuromodulation and the orchestration of the respiratory rhythm. Respir Physiol Neurobiol. 2008;164:96, y Simakajornboon N, Kuptanon T. Maturational changes in
neuromodulation of central pathways underlying hypoxic ventilatory response. Respir Physiol Neurobiol. 2005;149:273.

En algunos recién nacidos que fallecieron por SMSL, los estu- el cual la serotonina permanece en la sinapsis y conducen a una defi-
dios neuropatológicos han mostrado desorganizaciones del sistema ciencia relativa de serotonina que provoca desregulación del sistema
serotoninérgico del tronco encefálico (Kinney et al., 2009; Paterson cardiorrespiratorio.
et al., 2006b). Si bien las mutaciones monogénicas específicas que El síndrome de Rett es un trastorno ligado al cromosoma X con
regulan la producción y la función de la serotonina no se han identifi- mutaciones en varios genes, si bien el defecto más común (90%) se
cado en recién nacidos que han fallecido por SMSL, algunos estudios sitúa en el gen de la proteína de unión a metil-CpG 2 (MECP2). Las
han mostrado una mayor proporción de polimorfismos específicos en personas afectadas son normales al nacer y después experimentan
la región reguladora 5’ del gen SLC6A4, que codifica el transportador un deterioro progresivo que conduce a problemas graves de los sis-
de la serotonina, encargado de regular la recaptación de la serotonina temas motor, cognitivo y de conducta autista. Además, presentan
del espacio extracelular. En concreto, los recién nacidos fallecidos por trastornos respiratorios graves característicos con apnea prolongada e
SMSL presentan una mayor frecuencia de la variante de alelo largo y hiperventilación que puede ser fatal. Los ratones modificados gené-
la repetición en tándem 12 en número variable en polimorfismos de ticamente que carecen del gen MECP2 tienen valores reducidos de
intrón 2 (Weese-Mayer et al., 2007) en el promotor. El alelo largo es noradrenalina y serotonina en el bulbo raquídeo y presentan patrones
más frecuente en personas afroamericanas; los afroamericanos presentan de respiración semejantes a los de los humanos con síndrome de Rett
asimismo una incidencia 2,7 veces mayor de SMSL que los blancos. (Roux et al., 2008). El tratamiento farmacológico para aumentar las
De hecho, los polimorfismos producen un aumento en la actividad de concentraciones en el encéfalo de noradrenalina y serotonina estabiliza
transportador de la serotonina, con lo que reducen el tiempo durante la respiración y prolonga la vida de estos ratones (Roux et al., 2007).

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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 607

Se ha publicado un caso clínico que muestra la eficacia de la fluoxetina Aferencias periféricas que modulan la red
y la buspirona para reducir la desregulación de la respiración en un
paciente con síndrome de Rett (Gokben et al., 2012). La neurotrans-
respiratoria central
misión alterada del GABA podría causar también, como se ha sugerido En el nTS en el tronco encefálico (v. fig. 43.3 y tabla 43.1) se inte-
en experimentos que utilizan células madre de un paciente con sín- gra la información sensitiva de los reflejos con mediación vagal y las
drome de Rett, que mostraron que el cambio funcional de neurotrans- señales químicas de la sangre (quimiorreceptores arteriales) y el líquido
misión de GABA de excitación a inhibición estaba deteriorado (Tang cefalorraquídeo (quimiorreceptores centrales), y la información de las
et al., 2016). regiones encefálicas superiores; las neuronas del nTS forman sinapsis en
El síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC), también las neuronas respiratorias, con lo que aumentan o atenúan la ventilación
conocido como maldición de Ondina, es otro raro trastorno genético por minuto.
autosómico dominante que se produce en 1 de cada 200.000 nacidos
vivos. Las personas afectadas presentan de forma característica una
Reflejos broncopulmonares
ventilación adecuada durante la vigilia, pero una hipoventilación
profunda en el curso del sueño, así como deterioro de las respuestas Esencialmente todos los reflejos broncopulmonares que modifican
ventilatorias a CO2 e hipoxia en el sueño y la vigilia (Berry-Kravis la profundidad y la duración de la inspiración y la espiración están
et al., 2006). Aunque el trastorno se presenta de la forma más común mediados a través del nervio vago. Este nervio tiene fibras mielinizadas
durante la lactancia, pueden aparecer formas más leves más adelante y no mielinizadas. Las fibras aferentes vagales mielinizadas se activan:
en la infancia o incluso en la edad adulta. Más del 90% de las personas 1) por de los receptores de estiramiento de adaptación lenta (RAL),
con SHCC tienen mutaciones en el gen PHOX2B (Weese-Mayer que son activados por volumen y estiramiento del pulmón (mediando
et al., 1993, 2005; Amiel et al., 2009). PHOX2B es un gen homeobox en el reflejo de Hering-Breuer), o 2) por receptores de adaptación
situado en el cromosoma 4 que se expresa específicamente en tipos rápida (RAR), que se activan como respuesta a irritantes inhalados
limitados de neuronas que intervienen en procesos autónomos (Dauger (p. ej., amoníaco, humo del tabaco) y grandes inflados o desinfla­
et al., 2003). Su expresión es necesaria para el desarrollo del cuerpo dos del pulmón (Kubin et al., 2006). La activación de los RAL modifica
carotídeo, el nTS y las neuronas catecolaminérgicas. Se expresa también la duración de la inspiración y la espiración, mientras que la de los
en neuronas glutamatérgicas quimiosensibles en el NRT que reciben RAR provoca suspiros (p. ej., respiraciones más intensas) y tos. Las
aferencias polisinápticas de quimiorreceptores arteriales periféricos aferentes vagales no mielinizadas, específicamente las fibras C en las vías
(Guyenet et al., 2008). Así, las mutaciones en el gen PHOX2B alteran respiratorias, son activadas por una multitud de estímulos químicos,
el desarrollo de las estructuras clave que regulan el control químico entre ellos CO2 y capsaicina, además de edema pulmonar y aumento
de la respiración. de la temperatura. La activación de fibras C en el pulmón provoca una
El gen tiene un estiramiento de 20 repeticiones de alanina en el respiración rápida y superficial, y apnea. La tabla 43.3 recoge una lista
exón 3. Las personas más afectadas presentan la mutación clásica que de los reflejos broncopulmonares y de las vías respiratorias superiores
añade repeticiones adicionales de la repetición de 20 alaninas, con el y sus respuestas fisiológicas. A continuación, se expone cómo actúan
resultado de un estiramiento de 25-35 repeticiones de alanina en lugar estos reflejos para modificar la respiración durante el desarrollo.
de 20. Esta mutación se clasifica como mutaciones de repetición de
polialanina (MRPA). La gravedad de la enfermedad está correlacionada Receptores de estiramiento de adaptación lenta:
con el número de alaninas adicionales. Los pacientes con PHOX2B20/25 principales moduladores de los tiempos respiratorios
tienen 25 frente a 20 alaninas; presentan la enfermedad más leve, nunca En la duración del esfuerzo inspiratorio o espiratorio influyen de forma
necesitan soporte ventilatorio de 24 h y están presentes solo después de muy importante los mecanorreceptores que son activados por cambios
la infección o exposición con agentes que inhiben la respiración. Por en el volumen pulmonar. El reflejo broncopulmonar con mediación
otra parte, los pacientes con 28-32 repeticiones de alaninas en el gen vagal mejor caracterizado es el reflejo de estiramiento pulmonar media-
(PHOX2B20/28-32) necesitan a menudo soporte ventilatorio continuo. do a través de los RAL, descubierto por Josef Breuer en 1868. En gatos
Un número menor de afectados por SHCC tienen mutaciones de adultos, Breuer demostró que la expansión de los pulmones inhibe
repeticiones no de polialanina (MRNPA) que producen deleciones en el reflexivamente la inspiración y promueve la espiración, y que el desin-
exón 3 causantes de mutaciones de marco. Según la mutación, algunos flado de los pulmones favorece la inspiración e inhibe la espiración
pacientes necesitan una traqueostomía y ventilación y/o estimulación (Widdicombe, 2006). En seres humanos, la contribución del reflejo
diafragmática a largo plazo (Weese-Mayer et al., 2010). Si bien los de Hering-Breuer para la respiración corriente está determinada por
estimulantes respiratorios no son eficaces para aumentar el impulso la oclusión de la vía respiratoria al final de la espiración. El siguiente
respiratorio, los fármacos que producen depresión respiratoria pueden esfuerzo inspiratorio ocluido es prolongado, y el esfuerzo espiratorio se
agudizar este problema (Chen et al., 2006). acorta. Alternativamente, la oclusión puede llevarse a cabo al final de un
A partir de modelos murinos modificados genéticamente con esfuerzo inspiratorio; después, el siguiente esfuerzo espiratorio ocluido
mutaciones en el gen PHOX2B, sabemos que su expresión es esencial se prolonga y el inspiratorio se acorta (Gauda et al., 1987). Con esta
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para el desarrollo del NRT en el tronco encefálico y los rasgos cateco- técnica, el reflejo de Hering-Breuer contribuye significativamente a la
laminérgicos y colinérgicos en el sistema nervioso autónomo (Moreira respiración corriente en los recién nacidos. El reflejo es más intenso en
et al., 2016). El NRT contiene posibles quimiorreceptores centrales que el parto y después disminuye durante el primer año de vida (Rabbette
tienen sensibilidad intrínseca al pH y liberan el neurotransmisor exci- et al., 1994). Se ha señalado que la fuerza del reflejo de Hering-Breuer
tador glutamato, estimulando así la respiración durante la hipercapnia está relacionada inversamente con la edad gestacional y posnatal debido
(Holloway et al., 2015). Sin embargo, en los pacientes con SHCC se a la excesivamente distensible pared torácica en los recién nacidos,
observan a menudo anomalías en todo el sistema nervioso autónomo. que se colapsa en volúmenes pulmonares inferiores a la capacidad
Específicamente, los pacientes pueden presentar enfermedad de Hirsch­ residual funcional. Con la disminución de los volúmenes pulmonares
sprung (síndrome de Haddad) y neuroblastomas (síndrome de durante la espiración se activa el reflejo de desinflado de Hering-Breuer;
neuroblastoma-enfermedad de Hirschsprung-SHCC) (Szymońska el tiempo espiratorio se acorta, y el inspiratorio se hace más largo.
et al., 2015). Según la revisión de Moreira et al. (2016), la enfermedad Pueden indicarse varios factores que incrementan la fuerza del reflejo de
de Hirschsprung tiene lugar en el 80% de los pacientes con MRNPA Hering-Breuer, entre ellos el parto prematuro (Kirkpatrick et al., 1976;
y el 10% de pacientes con MRPA. De forma similar, los tumores de la De Winter et al., 1995), la posición de decúbito prono para dormir
cresta neural están presentes en el 1% de los pacientes con MRPA y el (Landolfo et al., 2008), el sueño activo (SA) (Hand et al., 2004) y el
41% de los que padecen MRNPA. síndrome de dificultad respiratoria (De Winter et al., 1995).

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608 PA RT E X Aparato respiratorio

TABLA
43.3  Receptores de las vías respiratorias y respuestas reflejas

Receptor Características Estimulante Respuestas Observaciones


Receptores de estiramiento 1. Mecanorreceptores Volumen pulmonar y presión 1. Reflejo de Hering-Breuer Reflejo de Hering-Breuer
de adaptación lenta 2. Mediados por fibras transmural 2. Terminación más activo en recién
vagales mielinizadas de inspiración nacidos que en
de conducción rápida y prolongación adultos
3. Situados en el parénquima de espiración
pulmonar 3. Broncodilatación
4. Taquicardia
Receptores de adaptación 1. Mecanorreceptores 1. Irritantes inhalados 1. Tos Responsables de inducir
rápida 2. Receptores irritantes 2. Bajos volúmenes 2. Producción de moco suspiros en recién
3. Situados en todas las vías pulmonares 3. Respiraciones más nacidos prematuros:
respiratorias intensas (suspiros) restauración de la
4. Mediados por fibras capacidad residual
vagales mielinizadas funcional
de conducción rápida
Fibras C bronquiales 1. Situadas en todas las vías 1. Capsaicina 1. Respiración rápida Receptores J situados en
y pulmonares respiratorias desde la 2. Irritantes respiratorios y superficial los alvéolos activados
nariz hasta los alvéolos 3. Edema pulmonar 2. Apnea por edema pulmonar
2. Estimuladas por sustancias 4. Mediadores inflamatorios 3. Broncoconstricción
en la circulación pulmonar 4. Laringoconstricción
e inhaladas 5. Secreción de moco
3. Fibras vagales 6. Vasodilatación (fibras C
no mielinizadas pulmonares)
de conducción lenta 7. Bradicardia
Quimiorreflejo laríngeo 1. Potente reflejo 1. Hipoosmolaridad Respuesta en recién nacidos: Puede contribuir a
que protege las 2. Bajo contenido de cloruro 1. Hipoventilación/apnea apnea y episodios
vías respiratorias 2. Laringoconstricción bradicárdicos
de la aspiración 3. Deglución asociados con tomas
2. Receptores en la mucosa 4. Bradicardia orales en recién
laríngea 5. Derivación del flujo nacidos prematuros.
3. Mediado por fibras sanguíneo al encéfalo, Las respuestas
sensitivas en el nervio el corazón y las glándulas inmaduras se agravan
laríngeo superior suprarrenales durante la hipoxia
Respuesta en adultos:
1. Tos
2. Excitación
3. Deglución

Modificado de Kubin L, Alheid GF, Zuperku EJ, McCrimmon DR. Central pathways of pulmonary and lower airway vagal afferents. J Appl Physiol (1985). 2006;101:618–627; Thach BT. Maturation and
transformation of reflexes that protect the laryngeal airway from liquid aspiration from fetal to adult life. Am J Med. 2001;111 Suppl 8A:69S-77S, y Widdicombe J. Reflexes from the lungs and airways:
historical perspective. J Appl Physiol (1985). 2006;101:628–634.

Receptores de adaptación rápida: tos, respiraciones esfuerzo inspiratorio. Las respiraciones aumentadas en recién nacidos
aumentadas prematuros y nacidos a término son también relativamente mayores que
El desinflado del pulmón, la estimulación mecánica y los irritantes en los adultos; inmediatamente después de dicha respiración aumentada,
químicos estimulan las aferentes vagales de los RAR, con lo que inducen los recién nacidos prematuros y a término a menudo muestran hiper-
aumento de las respiraciones, tos y una mayor producción de moco ventilación o apnea, porque la presión parcial de oxígeno arterial (Pao2)
(Widdicombe, 2006). Asimismo, los RAR son activados con bajos volú- aumenta rápidamente y la presión parcial de dióxido de carbono (Paco2)
menes pulmonares. Los recién nacidos, especialmente los prematuros, experimenta una rápida disminución. Estos cambios gaseosos reducen
tienen una distensibilidad excesiva de la pared torácica que los predis- la excitación de los quimiorreceptores arteriales periféricos, lo que en
pone a bajos volúmenes pulmonares durante la respiración corriente. los recién nacidos induce hipoventilación o apnea. Por el contrario,
La activación de los RAR y la respiración aumentada resultante son en los adultos, después de la respiración aumentada frecuentemente se
importantes especialmente para la restauración del inflado pulmonar incrementa la ventilación (Qureshi et al., 2009). Los quimiorreceptores
en recién nacidos prematuros y nacidos a término. La frecuencia de las arteriales periféricos son fundamentales también para inducir respira-
respiraciones aumentadas está relacionada inversamente con la edad ges- ciones aumentadas (Matsumoto et al., 1997). Por lo tanto, la mayor
tacional, y los recién nacidos prematuros presentan la mayor frecuencia actividad de los RAR durante el desinflado pulmonar y el aumento
(Alvarez et al., 1993) en comparación con los recién nacidos a término de la sensibilidad de los quimiorreceptores arteriales periféricos en el
y los adultos. Por otra parte, las respiraciones aumentadas en los recién desarrollo temprano contribuyen a una mayor frecuencia de las res-
nacidos tienen un patrón bifásico con dos grandes esfuerzos inspiratorios piraciones aumentadas, la apnea suspirosa y la inestabilidad ventilatoria
en sucesión, mientras que en los adultos se observa un único gran en los recién nacidos prematuros.

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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 609

Receptores de fibra C: apnea, broncoconstricción, QRL es uno de los reflejos defensivos más potentes que protegen el
respiración rápida y superficial aparato respiratorio de la aspiración inadvertida (Harding et al., 1978).
Los receptores de fibra C pulmonares y bronquiales son fibras vagales Los quimiorreceptores laríngeos son estimulados por la presencia de
no mielinizadas distribuidas por todo el aparato respiratorio, que líquido en la vía respiratoria, que induce tos, deglución y activación
se extienden desde la nariz al parénquima pulmonar. Las fibras C en los modelos maduros. Sin embargo, la respuesta en los modelos
pulmonares están accesibles desde la circulación pulmonar, mientras inmaduros es una apnea seguida de hipoventilación, estrechamiento
que las bronquiales lo son desde la circulación bronquial y tienen laríngeo y deglución (Thach, 2001). Además de inhibición respiratoria,
una sensibilidad similar a diversos estímulos (Coleridge y Colerid- se observa bradicardia, vasoconstricción periférica y redistribución del
ge, 1984). Las fibras C son activadas por diversas sustancias: mediadores flujo sanguíneo. La apnea y la bradicardia asociadas pueden ser mortales
inflamatorios, capsaicina, lobelina y fenilbiguanidina. La capsaicina en los recién nacidos (Sasaki et al., 1977; Boggs y Bartlett, 1982;
y la fenilbiguanidina se utilizan experimentalmente para identificar Wetmore, 1993; Thach, 2001), y la hipoxemia basal neonatal agu-
aferentes vagales como fibras C y caracterizan los perfiles de respuesta diza la gravedad de la apnea y la bradicardia inducidas por los QRL
a estímulos. La simulación de fibras C induce efectos centrales y locales (Wennergren et al., 1989). Las fibras aferentes de este reflejo recorren
(tos, apnea, laringoespasmo y broncoconstricción) seguidos por res- el nervio laríngeo superior, una rama del nervio vago. Estas aferentes
piración rápida y superficial, bradicardia e hipotensión. Los receptores forman sinapsis con las neuronas en el nTS, que a continuación envía:
yuxtacapilares (receptores J) están compuestos por fibras C situadas en 1) proyecciones excitadoras a las motoneuronas del nervio laríngeo
las paredes alveolares. Son activados por edema pulmonar y conges- recurrente en el núcleo ambiguo, que provoca constricción del mús­
tión, y provocan una respiración rápida y superficial. La respuesta res- culo tiroaritenoideo (constrictor laríngeo), con laringoespasmo;
piratoria más frecuente, con diferencia, de la estimulación de las fibras 2) proyecciones de inhibidores a las motoneuronas frénicas en la médula
C es una apnea refleja caracterizada por la prolongación del tiempo espinal cervical, que inhiben la contracción diafragmática, con apnea
espiratorio desde la excitación de las neuronas postinspiratorias y la resultante, y 3) una vía excitadora a las neuronas vagales cardíacas en
activación continua de las neuronas espiratorias centrales (Coleridge el núcleo ambiguo que origina bradicardia. Los QRL aparecen en el
y Coleridge, 1984). feto y probablemente su función es prevenir la aspiración de líquido
En los recién nacidos, la estimulación de las fibras C pulmonares por amniótico, que contiene aproximadamente la mitad del contenido
estimulantes químicos provoca broncoconstricción y apnea (Frappell de cloruro del líquido pulmonar (Bland, 1990; Reix et al., 2007).
y MacFarlane, 2005). La respuesta apneica inducida por la capsaicina En recién nacidos prematuros, el reflejo puede tener un papel en la
y la sensibilidad del reflejo fueron máximas en las crías de rata recién apnea y las respuestas bradicárdicas asociadas con las tomas y el reflujo
nacidas de menos de 10 días de vida (Wang y Xu, 2006). Las fibras C gastroesofágico (RGE) que llega a la laringe o la nasofaringe. No se
broncopulmonares también son estimuladas por acidosis, adenosina, ha determinado si la respuesta inmadura sigue presente en los recién
especies reactivas del O2, soluciones hiperosmóticas y edema pulmonar. nacidos a término, ni el modo en que el parto prematuro influye en la
Por otra parte, los mediadores inflamatorios en el entorno local sensi- maduración del reflejo. Los estudios en animales muestran que la apnea
bilizan las fibras C a otros estímulos (Lee y Pisarri, 2001). asociada con los QRL se prolonga durante la hipertermia en ratas recién
La inhibición respiratoria mediada por fibras C pulmonares puede nacidas (Xia et al., 2008) y se acentúa además si el animal se expuso de
originar una apnea persistente más allá del término de la gestación forma prenatal a la nicotina (Xia et al., 2010). Esta relación se ilustra en
en recién nacidos en el límite de viabilidad que presentan inflama- la figura 43.4. Debido a los profundos efectos cardiorrespiratorios inhi-
ción pulmonar por una enfermedad pulmonar crónica (Eichenwald bidores que se acentúan además por la exposición prenatal a nicotina,
et al., 1997). La activación de fibras C locales en el pulmón también la estimulación de los QRL podría ser un reflejo importante operativo
puede determinarse como el mecanismo que explica el aumento de en algunos casos de SMSL y de recién nacidos con episodios agudos
la apnea observado en recién nacidos con infecciones víricas (Pickens potencialmente mortales (Duke et al., 2001; Thach, 2001; Richardson
et al., 1989), y resulta poco probable que proceda de la invasión vírica y Adams, 2005; Gauda et al., 2007). El exceso de calor y la exposición
directa del sistema nervioso central (Erez et al., 2014). La exposición prenatal a la nicotina son factores de riesgo muy relacionados con el
prenatal a nicotina/humo del tabaco es un factor de riesgo conocido SMSL (Kinney et al., 2009).
de SMSL. En crías de rata recién nacidas, la exposición prenatal a
nicotina sensibiliza las fibras C broncopulmonares y prolonga la apnea
como respuesta a la estimulación de dichas fibras C. Como se indicó Control químico de la respiración
anteriormente, las fibras C son activadas también por inflamación
Quimiosensibilidad central
(Zhao et al., 2016). La asociación epidemiológica entre infección,
exposición prenatal al humo del tabaco y SMSL podría atribuirse a la En los animales que respiran aire, la ritmogenia respiratoria es impulsada
sensibilización de fibras C broncopulmonares de la exposición al humo principalmente por el valor de Paco2 en la sangre y el líquido cefalo-
del tabaco, unida a una infección aguda que produce apnea prolongada rraquídeo y, en menor medida, por la presión de O2. Por cada 1 mmHg
de la que el recién nacido no se recupera. de aumento de la Paco2, la ventilación se incrementará en el 20-30%.
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Las células quimiosensibles especializadas en el tronco encefálico se des-


polarizan como respuesta a los cambios en la concentración de CO2/H+;
Reflejos laríngeos impulsan la respiración a través de aferencias sinápticas a las neuronas
relacionadas con la respiración (Spyer y Gourine, 2009). Aunque los
Los receptores que responden a los cambios en la presión y los produc- quimiorreceptores arteriales periféricos en el cuerpo carotídeo también
tos químicos en las vías respiratorias superiores están distribuidos de se despolarizan ante un aumento en la concentración de CO 2/H+,
forma profusa por toda la mucosa laríngea. Estos receptores pueden ser estos receptores son responsables principalmente de modificar la res-
de adaptación lenta o rápida a los irritantes, o fibras C. También pueden piración en respuesta a cambios en la presión de O2 (v. más adelante).
intervenir los receptores de agua que se estimulan por hipoosmolaridad A raíz de minuciosos estudios anatómicos, fisiológicos, neuroquímicos
y bajo contenido en cloruro. La estimulación de los mecanorreceptores y genéticos se han determinado el lugar y el desarrollo de los quimio-
y quimiorreceptores de las vías respiratorias superiores modifica la acti- rreceptores centrales, y algunos de los factores genéticos que impulsan
vidad de los músculos de estas vías, así como el patrón y los tiempos de el desarrollo de estos receptores en la salud y la enfermedad. Existen
la actividad diafragmática. El reflejo de las vías respiratorias superiores varios grupos de neuronas en el tronco encefálico, específicamente en el
que media en los importantes efectos cardiorrespiratorios que tienen rafe medular, el NRT, el nTS, el locus coeruleus y el núcleo fastigial, que
lugar en los recién nacidos es el quimiorreflejo laríngeo (QRL). Este responden a CO2/H+ in vitro e in vivo; por tanto, se caracterizan como

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610 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 43.4  La exposición prenatal a la nicotina y el aumento de la temperatura corporal prolongan


el quimiorreflejo laríngeo en las crías de rata el día posnatal 10. Ejemplo de quimiorreflejo laríngeo
de crías de rata hembra el día posnatal 10 durante condiciones basales (paneles superiores), en
hipertermia ligera (paneles centrales) y durante un período final de recuperación (paneles inferiores).
Los datos mostrados a la izquierda se obtuvieron de una cría de rata nacida de una madre control, y
los presentados a la derecha proceden de una cría de rata nacida de una madre en la que se infundió
nicotina durante la gestación. Las flechas descendentes indican el tiempo en el que se inyectaron
pequeños volúmenes de agua en la laringe, y a la derecha de cada ejemplo se muestra la temperatura
corporal (TC). Obsérvense la apnea y la interrupción respiratoria prolongadas durante la hipertermia
en comparación con las condiciones normotérmicas, así como que la exposición materna a la nicotina
prolongó de forma acusada el quimiorreflejo laríngeo en la cría de rata mostrada a la derecha. (Tomado
de Xia L, Leiter JC, Bartlett Jr D. Gestational nicotine exposure exaggerates hypothermic enhancement of
laryngeal chemoreflex in rat pups. Respir Physiol Neurobiol. 2010;171:17–21.)

quimiosensibles. Las regiones quimiosensibles del encéfalo se identifican siguientes: 1) el núcleo arqueado está situado a lo largo de la superficie
por las propiedades siguientes: 1) acidificación focal con acetazolamida del bulbo ventral; 2) contiene una gran población de neuronas glutama-
(inhibe la anhidrasa carbónica) o elevaciones locales de aumento de térgicas y una población menor de neuronas serotoninérgicas (Paterson
la concentración de CO2 en animales adultos, y 2) la ablación focal et al., 2006a); 3) se despolariza como respuesta a la hipercapnia (Gozal et al.,
o la disrupción de la región inhibe la respuesta ventilatoria (Feldman 1994), y 4) la ausencia del núcleo arqueado en un recién nacido 
et al., 2003). Aunque hay varias regiones sensibles a CO2/H+, parece humano se asoció con falta de sensibilidad al CO2 durante la vida
existir cierta especificidad en la contribución de cada una de las regiones (Folgering et al., 1979). La señalización purinérgica que afecta a los
al control químico de la respiración durante la vigilia y el sueño (Feld- receptores P2 purinérgicos y al trifosfato de adenosina (ATP) que media
man et al., 2003). La mayor densidad de neuronas sensibles a CO2/H+ en la respuesta a CO2/H+ es única en las áreas quimiosensibles en el
en el tronco encefálico se observa en las células serotoninérgicas del rafe NRT con respecto a la del rafe o el nTS (Sobrinho et al., 2014). Para
del bulbo caudal y en las neuronas glutamatérgicas del NRT, situadas consultar una excelente y extensa revisión de la quimiorrecepción central
justo debajo de la superficie medular ventral (v. tabla 43.1). Las neuronas puede consultarse Guyenet et al. (2013).
serotoninérgicas en el rafe caudal se proyectan a las motoneuro­nas fré-
nicas, donde modulan la plasticidad neuronal como respuesta a la Maduración de la sensibilidad a CO2/H+
hipoxia (Feldman et al., 2003). El NRT recibe aferencias excitadoras de los quimiorreceptores centrales
polisinápticas de los quimiorreceptores arteriales periféricos (Takakura En los fetos de cordero, la hipercapnia provoca un aumento de la pro-
et al., 2006) y envía proyecciones a las neuronas en la CRV, incluido el fundidad de los movimientos de la respiración fetal, sin cambios en la
CPB (Guyenet et al., 2008). En animales de más de 7 días posnatales, frecuencia respiratoria. En el ser humano, la exposición materna a CO2
la actividad del NRT depende de la sensibilidad intrínseca al pH y del acelera asimismo la respiración fetal (Ritchie y Lakhani, 1980). En la
impulso sináptico. Las neuronas del NRT detectan el CO2 a través mayoría de las especies de mamíferos, las respuestas ventilatorias al CO2
de receptores de protones intrínsecos (TASK-2, GPR4), aferencias están presentes inmediatamente después del parto, y la sensibilidad
sinápticas de los quimiorreceptores periféricos y señales de los astrocitos al CO2 aumenta con la maduración. Sin embargo, en la rata recién
(Guyenet y Bayliss, 2015Guyenet et al., 2015). El grupo respiratorio nacida, la sensibilidad al CO2 es robusta durante los primeros días de
parafacial puede ser el precursor del NRT, y estas neuronas presentan vida posnatal; disminuye de forma acusada en las 2 semanas de vida
propiedades intrínsecas de emisión de ráfagas que empiezan en el día siguientes y, después, aumenta gradualmente hasta alcanzar los valores
embrionario 19 (Guyenet et al., 2008). En los seres humanos, se cree adultos al final de la tercera semana (Stunden et al., 2001). Las pruebas
que el núcleo arqueado en el bulbo raquídeo (no debe confundirse con en recién nacidos prematuros y nacidos a término de 2 días de vida
el existente en el hipotálamo) es una región quimiosensible homóloga posnatal revelan respuestas ventilatorias moderadas al CO2 del 2 y el
similar a la encontrada en los animales de acuerdo con los hallazgos 4%, aunque la fuerza de las respuestas ventilatorias es menor en los

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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 611

Se desconoce si la maduración de aferencias sinápticas de las neu-


ronas quimiosensibles a las neuronas relacionadas con la respiración en
el tronco encefálico o la maduración de las propiedades intrínsecas de
las neuronas quimiosensibles explican el aumento en la sensibilidad al
CO2 con el desarrollo posnatal temprano. Aunque los estudios de recién
nacidos humanos son imposibles, los datos de los estudios realizados en
ratas neonatales revelan que las respuestas intrínsecas de las neuronas
quimiosensibles en el nTS y el locus coeruleus están ya maduras en el
parto. Resulta menos claro si existe un aumento con el desarrollo de
la sensibilidad de las neuronas quimiosensibles en el rafe medular, un
incremento en el número de neuronas quimiosensibles en el NRT o
ambas cosas (Putnam et al., 2005). Sin embargo, durante las primeras
semanas de desarrollo posnatal de la rata, cambia el tamaño de las
neuronas del tronco encefálico, y aumentan tanto la arborización den-
drítica en el nTS como la proliferación de astrocitos. Los astrocitos con-
tribuyen sustancialmente al pH del medio extracelular que rodea a las
neuronas quimiosensibles (Putnam et al., 2005). Es probable que todos
estos cambios morfológicos y neuroquímicos en y entre las neuronas y
los astrocitos en el tronco encefálico contribuyan a la maduración de
la sensibilidad al CO2 en las primeras semanas de desarrollo posnatal.

Quimiorreceptores arteriales periféricos


Los quimiorreceptores arteriales periféricos en el cuerpo carotídeo,
situado en la bifurcación de la arteria carótida, son conocidos sobre
todo por el control reflejo de la ventilación en respuesta a cambios
en la presión del O2 arterial (Nurse, 2014). Sin embargo, las células
especializadas del cuerpo carotídeo también se despolarizan como res-
puesta a cambios en la concentración sanguínea de CO2/H+, lo que
aumenta de forma refleja la ventilación como resultado de acidosis e
hipercapnia, y reduce la ventilación ante una hipocapnia. Histológica-
mente, los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo están formados por:
1) células de tipo 1 o glómicas, similares a las neuronas presinápticas,
que son quimiosensibles y contienen neurotransmisores y autorrecep-
tores; 2) fibras nerviosas aferentes postsinápticas del nervio del seno
carotídeo, que se oponen a las células glómicas (Gonzalez et al., 1994;
Nurse, 2014), contienen neurotransmisores y receptores postsinápticos,
y poseen cuerpos celulares en el ganglio petroso (Gonzalez et al., 1994;
Nurse, 2014); 3) células de tipo 2, similares a las células gliales, que no
• Figura 43.5  Relación entre las respuestas ventilatorias al dióxido de son quimiosensibles; 4) células microganglionares que expresan rasgos
carbono y la edad gestacional (panel superior), la edad posnatal (panel colinérgicos (Gauda et al., 2004), y 5) vasos sanguíneos y fibras simpá-
central) y la concentración de oxígeno inspirado (panel inferior). Paco2, pre­ ticas que inervan estos vasos. En respuesta a hipoxia o a un aumento en
sión parcial de dióxido de carbono. (Tomado de Rigatto H, Brady JP, la concentración de CO2/H+, las células de tipo 1 se despolarizan. El
de la Torre Verduzco R. Chemoreceptor reflexes in preterm infants: II. The principal neurotransmisor excitador en los quimiorreceptores arteriales
effect of gestational and postnatal age on the ventilatory response to inhaled periféricos es el ATP. A continuación, el ATP se une al canal iónico
carbon dioxide. Pediatrics. 1975;55[5]:614–620, y Rigatto H, De La Torre
activado por ligandos de cationes rápidos en los receptores postsináp-
Verduzco R, Gates DB. Effects of O2 on the ventilatory response to CO2 in
ticos del nervio del seno carotídeo. Los neuromoduladores, inhibidores
preterm infants. J Appl Physiol. 1975;39[6]:896–899.)
y excitadores, modelan adicionalmente la respuesta. Por ejemplo, la
dopamina es el neuromodulador más abundante que se produce y
más inmaduros (Frantz et al., 1976). En niños prematuros y prema- se libera a partir de las células de tipo 1 cuando se despolarizan. Sin
turos tardíos, la sensibilidad al CO2 aumenta con la edad posnatal, embargo, la dopamina se une después a receptores D2 en receptores
para alcanzar una respuesta madura a las 4 semanas de vida (fig. 43.5; postsinápticos, lo que conduce a la inhibición y atenúa las respuestas
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Rigatto et al., 1975b, 1975c). De forma similar a la respuesta en el ventilatorias a hipoxia e hipercapnia. La dopamina de administración
feto, el aumento en la ventilación se debe predominantemente a un exógena deprime las respuestas ventilatorias a hipoxia e hipercapnia
incremento en el volumen corriente y no a la frecuencia respiratoria. en los seres humanos. La adenosina es el producto de descomposición
Si el aumento en el esfuerzo inspiratorio frente a una vía respiratoria del ATP, y los receptores de adenosina A2a y A1, que son receptores
ocluida se utiliza como un indicador del impulso respiratorio central, el acoplados a proteína G excitadores e inhibidores, conforman al respecto
incremento en la sensibilidad al CO2 con el desarrollo posnatal se debe la respuesta del nervio del seno carotídeo (Nurse, 2014). Las xantinas
a un mayor impulso respiratorio central en los recién nacidos humanos bloquean los receptores de adenosina excitadores e inhibidores.
(Frantz et al., 1976). Los recién nacidos prematuros con apnea de El núcleo de la comisura del nTS es el objeto principal de los pro-
la prematuridad presentan respuestas ventilatorias reducidas al CO2 cesos aferentes de los quimiorreceptores arteriales periféricos. Aunque
en comparación con los recién nacidos de control de la misma edad estos procesos aferentes contienen neuromoduladores, el glutamato,
posconcepcional (Gerhardt y Bancalari, 1984; Durand et al., 1985). que se une a receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) y no de
Este hallazgo parece indicar que los recién nacidos con apnea de la NMDA en las neuronas de segundo orden en el nTS, es responsable
prematuridad tienen un impulso respiratorio central reducido para de la transmisión química de aferencias excitadoras de los quimio-
respirar comparado con los recién nacidos sin apnea de la prematuridad rreceptores arteriales periféricos (Vardhan et al., 1993). Estas neuronas
para la misma edad posconcepcional. de segundo orden envían después proyecciones excitadoras tónicas

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a:1) las neuronas sensibles al CO2 en el NRT (v. anteriormente), y para establecer la ritmogenia de manera que se mantenga la respiración.
2) las neuronas bulborraquídeas en el grupo respiratorio dorsal y el GRV, Las primeras 2 semanas de desarrollo posnatal parecen conformar el
que forman sinapsis con las motoneuronas respiratorias, para producir período crítico para esta influencia trófica, ya que el seccionamiento del
cambios en la salida integrada de los músculos de la respiración. nervio del seno carotídeo (el conducto para el soporte trófico de la red
respiratoria central) produce la muerte de varias especies de mamíferos
Maduración de la quimiosensibilidad a CO2/H+ por insuficiencia respiratoria varias semanas después de la desnervación
de los quimiorreceptores arteriales periféricos (Gauda et al., 2013). Las exposiciones durante este período crítico del
La sensibilidad de los quimiorreceptores arteriales periféricos al CO2 desarrollo que pueden provocar alteraciones sostenidas en la función
aumenta con el desarrollo posnatal en animales recién nacidos (Carroll de los quimiorreceptores comprenden:
et al., 1993); sin embargo, en los recién nacidos humanos, la contribu- • Exposición ambiental a los extremos de presión de O2 (hipoxia e
ción de los quimiorreceptores arteriales periféricos desde los quimio- hiperoxia crónicas intermitentes) (Bavis, 2005; Gauda et al., 2009;
rreceptores centrales a las respuestas ventilatorias a los cambios en el Logan et al., 2016).
CO2 es difícil de definir. Pueden producirse interferencias de la respuesta • Exposición a la nicotina (Gauda et al., 2001; Hafstrom et al., 2005;
ventilatoria que se observa en unos segundos después de la exposición a Stéphan-Blanchard et al., 2013).
una concentración determinada de CO2, O2 o ambos, ya que el tiempo • Separación de la madre, en ratas macho (Genest et al., 2004).
de respuesta de los quimiorreceptores arteriales periféricos es más rápido • Inflamación perinatal (Samarasinghe et al., 2015; Master et al.,
que el de los quimiorreceptores centrales. Lo que se infiere es que des- 2016).
pués de los primeros 2 días tras el parto, los quimiorreceptores arteriales
periféricos en recién nacidos responden intensamente a los cambios en la Depresión ventilatoria hipóxica: consecuencias
Paco2. La apnea suspirosa que tiene lugar en los recién nacidos es una para el neonato
manifestación de esta alta sensibilidad de los quimiorreceptores arteriales Aunque los quimiorreceptores arteriales periféricos actúan para aumentar
periféricos a la Paco2, que desciende bruscamente durante el suspiro la ventilación en respuesta a la hipoxia, la ventilación por minuto dis-
(Edwards et al., 2013). En los recién nacidos prematuros, el umbral minuye significativamente tras 2-3 min de exposición hipóxica. Este
apneico de la Paco2 es próximo a la Paco2 que estimula la respiración descenso se refiere comúnmente como caída hipóxica, descenso respira-
en reposo (Khan et al., 2005). El valor de la Paco2 modifica de modo torio hipóxico o depresión ventilatoria hipóxica. La depresión ventilatoria
significativo la sensibilidad de los quimiorreceptores a la presión de hipóxica tiene lugar en personas de todas las edades, aunque es más
O2 arterial (Pao2), y esta interacción O2-CO2 en el cuerpo carotídeo pronunciada en el feto y el recién nacido (Bissonnette, 2000). Mientras
aumenta con el desarrollo (Carroll et al., 1993). que, en modelos maduros, el descenso respiratorio hipóxico suele estar
todavía por encima de la ventilación basal, la respuesta hipoventilatoria en
Maduración de la sensibilidad al O2 los recién nacidos está normalmente por debajo de esta ventilación basal
de los quimiorreceptores arteriales periféricos y a menudo se asocia con apnea. Esta caída hipóxica no se debe a una dis-
Los quimiorreceptores arteriales periféricos en el cuerpo carotídeo minución de la actividad de los quimiorreceptores arteriales periféricos.
son resp­onsables principalmente de los cambios en la ventilación como Los mecanismos que explican la depresión respiratoria hipóxica están
respuesta a alteraciones rápidas en la presión de O2. Los cambios en muy bien caracterizados en los animales fetales, en los que los núcleos
la ventilación durante los primeros 30 s de hipoxia se utilizan para centrales del tronco encefálico que median en esta respuesta se han
valorar la maduración de la quimiosensibilidad hipóxica de los qui- atribuido a la protuberancia. La sección transversal de la protuberancia
miorreceptores arteriales periféricos, mientras que los cambios en la superior produce una respuesta hiperventilatoria sostenida a la hipoxia
ventilación como respuesta a hiperoxia miden la contribución de los en los corderos fetales y recién nacidos (Gluckman y Johnston, 1987). La
quimiorreceptores arteriales periféricos en la respiración basal. Las hipoxia activa las neuronas espiratorias en la protuberancia ventrolateral,
sensibilidades hipóxica e hiperóxica no siguen la misma trayectoria de y el bloqueo químico de esta zona bloquea la depresión respiratoria
desarrollo. Aunque una presión de O2 inferior a 25 mmHg estimula hipóxica en ratas recién nacidas (Dick y Coles, 2000).
el cuerpo carotídeo en corderos fetales exteriorizados, en la mayoría de Se han señalado varios neuromoduladores relacionados en la
las especies de mamíferos los quimiorreceptores arteriales periféricos no mediación del descenso respiratorio hipóxico, entre ellos la noradrena-
son funcionales para cualquier valor de hipoxia durante los primeros lina, la adenosina, el GABA, la serotonina, los opioides y el factor de
días posteriores al parto (v. una revisión histórica en Walker, 1984), crecimiento derivado de plaquetas, según se muestra en la tabla 43.2
incluidos los recién nacidos humanos (a término y prematuros). El rápi- (Simakajornboon y Kuptanon, 2005). Todos estos neuromoduladores
do incremento en la presión de O2 arterial durante la transición desde contribuyen a la depresión ventilatoria en los recién nacidos, aunque
la vida fetal a la neonatal contribuye probablemente al restablecimiento se ha prestado una atención especial a la adenosina. La degradación del
de la activación del cuerpo carotídeo para una presión de O2 superior. ATP intracelular y extracelular es la fuente principal de la adenosina
Después del parto, la quimiosensibilidad hipóxica aumenta gradual- extracelular, que seguidamente media en sus efectos celulares al unirse
mente con maduración posnatal y alcanza los valores adultos a las 2-3 a los receptores de adenosina A1, A2a, A2b y A3. Como respuesta a la
semanas posnatales (Rigatto et al., 1975a; Gauda et al., 2009). Por otra hipoxia, los valores encefálicos de adenosina pueden aumentar 2,3
parte, la contribución de los quimiorreceptores arteriales periféricos a veces en los corderos fetales (Koos et al., 1994) y 100 veces en ratas a
la respiración eupneica determinada por un descenso en la ventilación consecuencia de una isquemia (Winn et al., 1981). A los recién nacidos
como respuesta a hiperoxia disminuye gradualmente con la maduración; prematuros se les administran normalmente bloqueadores inespecíficos
la caída en la ventilación en respuesta a la hiperoxia es máxima en de los receptores de adenosina, en especial cafeína y metilxantinas, para
los recién nacidos prematuros con respecto a los nacidos a término y aumentar el impulso respiratorio central, y la aminofilina inhibe la
mínima en los adultos (Al-Matary et al., 2004; Nock et al., 2004). Por depresión ventilatoria hipóxica en los recién nacidos (Darnall, 1985). En
otra parte, los recién nacidos prematuros con una mayor frecuencia de las neuronas relacionadas con la respiración están presentes los receptores
apnea y respiración periódica muestran una reducción más importante inhibidores de la adenosina A1 (Bissonnette, 2000). Los agonistas de
en la ventilación cuando se exponen a O2 inspirado fraccional del 100% receptores de adenosina A1 específicos deprimen la salida frénica en una
(prueba de Dejours). Si bien la actividad de los quimiorreceptores preparación reducida de médula espinal del tronco encefálico, mientras
arteriales periféricos no es esencial para que se establezca la respiración que los bloqueantes de los receptores de adenosina A1 invierten este
en el parto, los factores tróficos de los quimiorreceptores arteriales efecto inhibidor (Dong y Feldman, 1995). En los corderos fetales, la
periféricos que actúan en los mecanismos centrales que controlan la depresión respiratoria hipóxica parece estar mediada por receptores de
respiración durante el desarrollo posnatal temprano son fundamentales A2a excitadores, ya que el bloqueo de estos receptores de A2a elimina

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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 613

la caída ventilatoria hipóxica en corderos recién nacidos conscientes como respuesta a un estímulo hipóxico entre los dos estados de sueño,
(Koos et al., 1994). Las xantinas (p. ej., cafeína, aminofilina) bloquean las diferencias entre estos estados en otros parámetros respiratorios son
los receptores de adenosina A1 y A2a; por lo tanto, su efectividad para más variables (Richardson et al., 2007).
estabilizar la ventilación y reducir la frecuencia de la apnea en los recién Aunque la mayoría de los trastornos de la respiración, como la apnea
nacidos prematuros puede derivarse de una alteración directa de la res- obstructiva del sueño, se agravan durante el sueño, aquel en el que más
puesta ventilatoria a la hipoxia, así como de un aumento inespecífico influye en el estado del sueño en el recién nacido es el SHCC. Como se
del impulso respiratorio (v. apartado «Apnea de la prematuridad»). indicó anteriormente, el SHCC se caracteriza por anomalías en el con-
trol químico de la respiración; por lo tanto, con maduración, cuando
Efecto del estado del sueño en la respiración aumenta la frecuencia de ST lo hace también la gravedad del trastorno.
Durante el ST, la sensibilidad al CO2 se ve degradada de forma impor-
El estado del sueño tiene una influencia profunda en la respiración tante en los sujetos afectados, y la exposición a hipercapnia no aumenta
en el feto y el recién nacido, y la mayoría de los trastornos de la res- significativamente la ventilación por minuto (Paton et al., 1989). En
piración que influyen en los jóvenes y los mayores empeoran mientras recién nacidos que fallecieron por SMSL se desconoce su estado del sueño
se duerme. El SA y el sueño tranquilo (ST) en recién nacidos son durante el episodio terminal. Sin embargo, los mecanismos del despertar
equivalentes al sueño de movimientos oculares rápidos (REM, rapid adecuados son fundamentales para prevenir la insuficiencia respiratoria
eye movement) y no REM, respectivamente, en los niños mayores y los y la muerte, y se ha sostenido que un deterioro en estos mecanismos
adultos. La respiración durante el SA está impulsada principalmente podría ser la causa del SMSL. Dormir en posición de decúbito prono
por entradas del sistema de activación reticular, con menos influencia aumenta el porcentaje de ST (Horne et al., 2002), y esta fase del sueño
de la Paco2, mientras que en el ST este impulso proviene de un con- se ha asociado con un tiempo más prolongado de despertar hipóxico en
trol químico. De forma similar al sueño REM en los adultos, el SA se los recién nacidos humanos (Richardson et al., 2007). Según se piensa,
asocia con parálisis de los músculos estriados. Aunque esta parálisis tal en los recién nacidos que murieron por SMSL boca abajo (p. ej., decúbito
vez sea necesaria para impedir la acción física mientras se sueña, la de prono) podría haberse producido un microentorno hipóxico de reanuda-
los músculos estriados que intervienen en la respiración puede resultar ción de la respiración con defecto en los mecanismos del despertar y de
problemática en el recién nacido. La respiración se vuelve más irregular la autorreanimación (Patel et al., 2001). Por lo tanto, el estado del sueño
en el SA y REM debido a la inhibición de los músculos intercostales puede tener una influencia importante sobre el control de respiración
y los que dilatan las vías respiratorias superiores. La descoordinación durante la salud y la enfermedad, especialmente en el recién nacido.
entre los músculos de la pared torácica y el diafragma durante el SA En este capítulo se han expuesto los neurocircuitos y la neuro-
provoca una respiración paradójica: la pared torácica se mueve durante química de la red respiratoria junto con sus aferencias sinápticas que
la inspiración, con el abdomen proyectado hacia fuera. Cuanto más experimentan una importante maduración durante el período neonatal.
distensible es dicha pared torácica, mayor es la propensión a la res- Dado que estas vías están menos desarrolladas en los recién nacidos
piración paradójica, que es común en la mayoría de los recién nacidos prematuros, estos presentan apnea de la prematuridad, que a menudo
inmaduros. Además, durante la inspiración, la presión intratorácica exige una intervención terapéutica activa y puede retrasar el alta hos-
se hace más negativa, y esta «presión de aspiración» induce el estre- pitalaria. Los componentes de la red respiratoria, de forma similar a
chamiento o el colapso de la vía respiratoria alta distensible, sobre todo otros sistemas orgánicos en desarrollo, son plásticos y especialmente
las estructuras faríngeas, lo que conduce a una obstrucción de dicha vulnerables a los procesos patológicos en los recién nacidos prema-
vía respiratoria. Los movimientos de respiración paradójica observados turos. Por lo tanto, en esta población de alto riesgo, los episodios de
en la exploración física o detectados en la pletismografía inductiva se hipoxemia y bradicardia intermitente que acompañan a la apnea de la
interpretan a menudo como un signo de una obstrucción de las vías prematuridad pueden ser origen de morbilidades agudas y crónicas.
respiratorias superiores. Durante el ST, la respiración se caracteriza
por respiraciones regulares lisas de frecuencia y profundidad consis- Apnea de la prematuridad
tentes asociadas con la actividad tónica y fásica de los músculos de la
respiración que están en fase entre sí. La pared torácica y el abdomen Las pausas respiratorias son características universales en los recién
se mueven hacia fuera durante la inspiración y hacia el interior en la nacidos prematuros y resultan especialmente destacadas en los de
espiración. Los sueños activo y tranquilo pueden valorarse de forma menor edad gestacional. No existe consenso acerca de cuándo una
fiable a las 30-32 semanas de gestación (Curzi-Dascalova et al., 1993). pausa respiratoria puede definirse como un episodio apneico. Se ha
En esta fase gestacional, los recién nacidos prematuros dedican el 80% propuesto que la apnea se defina según su duración (p. ej., más de 15 s)
de su tiempo de sueño a la fase activa; la proporción disminuye al 50% o la bradicardia y las desaturaciones acompañantes. Sin embargo, pau-
al término de la gestación, y en la edad adulta, el sueño REM supone sas de apenas 5-10 s que tienen lugar durante la respiración periódica
solo el 20% del tiempo dedicado a dormir. El estado del sueño en pueden asociarse con bradicardia o desaturación. Debe insistirse en
recién nacidos normales modifica también el tiempo del despertar y las que la respiración periódica (ciclos ventilatorios de 10-15 s con pausas
respuestas ventilatorias. En los recién nacidos, durante los primeros 6 de 5-10 s) es un patrón normal que no debería requerir intervención
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meses de vida, el tiempo de despertar ante la exposición a un estímulo terapéutica. Según se piensa, surge como consecuencia de la actividad
hipóxico, somatosensitivo o auditivo es mayor en el SA que en el ST de quimiorreceptores periféricos dominantes que responden a fluc-
(Horne et al., 2005). La latencia del despertar como respuesta a un tuaciones en la presión de O2 arterial. La bradicardia y la desaturación
estímulo hipóxico en el SA es más larga en recién nacidos prematuros a episódicas en recién nacidos prematuros son casi siempre secundarias a
las 2-5 semanas de edad posnatal que en niños nacidos a término para apnea o hipoventilación (fig. 43.6; Martin y Abu-Shaweesh, 2005). La
la misma edad posnatal (Verbeek et al., 2008). El grado de desaturación rapidez del descenso de la saturación de O2 después de una pausa res-
de O2 en el momento en que se produce el despertar hipóxico es similar piratoria es directamente proporcional a la oxigenación basal, que está
en el SA y en el ST (Richardson et al., 2007). Las pausas respiratorias y relacionada con el volumen pulmonar y la gravedad de la enfermedad
la respiración periódica son más comunes durante el SA en recién naci- pulmonar (Di Fiore et al., 2013). La inflamación prenatal y posnatal
dos a término y prematuros, aunque la respuesta ventilatoria al CO2 afecta directamente al pulmón en desarrollo y a los quimiorreceptores
aumenta durante el ST (Cohen et al., 1991). Debido a la complejidad arteriales periféricos (Masters et al., 2016), lo que incrementa aún
de la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la frecuente aparición de des- más la frecuencia de las desaturaciones de O2 durante breves pausas
pertares inducidos por la exposición hipóxica, la valoración del efecto respiratorias (Di Fiore et al., 2013; fig. 43.7).
del estado del sueño en la respuesta ventilatoria a hipoxia en recién Tradicionalmente, la apnea se clasifica en tres categorías, de acuerdo
nacidos es más difícil. Además de la clara diferencia en el despertar con la ausencia o presencia de obstrucción en las vías respiratorias

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614 PA RT E X Aparato respiratorio

de un retraso en la activación de los músculos de las vías respiratorias


superiores superpuesta a una vía respiratoria superior cerrada (Gauda
et al., 1987). La apnea mixta explica en general más del 50% de los
largos episodios apneicos, seguida por una disminución en la frecuencia
por apnea central y apnea obstructiva. La apnea espontánea purame­n­
te obstructiva en ausencia de un problema de posición es probablemente
poco común. Dado que la monitorización de la impedancia estándar
de los esfuerzos respiratorios por medio del movimiento de la pared
torácica no permite reconocer los esfuerzos respiratorios obstruidos, a
menudo la apnea obstructiva se identifica por medio de una bradicardia
o desaturación acompañante (Di Fiore et al., 2016a, 2016b).
La presentación de la apnea puede reflejar una alteración inespecífica
en el entorno (p. ej., térmica) o en el bienestar general de los recién
nacidos prematuros. Por ejemplo, la sepsis neonatal puede manifes-
tarse como un aumento en la frecuencia o la gravedad de la apnea, y
es preciso tratar la causa subyacente. Los estudios con modelo de crías
de rata sugieren que la citocina interleucina 1β liberada sistémicamente
se une a su receptor en las células endoteliales vasculares de la barrera
hematoencefálica. Esta unión induce la síntesis de prostaglandina E2,
• Figura 43.6  Secuencia de acontecimientos por los que la apnea que provoca depresión respiratoria en el tronco encefálico (Hofstetter
produce diversas combinaciones de desaturación y bradicardia. (Tomado et al., 2007). Estos estudios facilitan la comprensión de los mecanis-
de Martin RJ, Abu-Shaweesh JM. Control of breathing and neonatal apnea. mos por los cuales la sepsis se manifiesta a menudo como apnea de la
Biol Neonate. 2005;87:288–295.) prematuridad. La anemia, presumiblemente a través de una disminu-
ción del aporte de O2, también aparece implicada de forma frecuente
como causa de apnea. La transfusión de los eritrocitos empaquetados
ofrece cierto beneficio variable para la apnea de la prematuridad (Zagol
et al., 2012). Además, puede obtenerse cierta utilidad al reducir las
desaturaciones intermitentes persistentes en los recién nacidos de
menos de 7 días con peso bajo al nacer (Abu Jawdeh et al., 2014).

Abordajes terapéuticos
Presión positiva continua en la vía respiratoria
La presión positiva continua en la vía respiratoria (CPAP) de 4-6 cm
H2O es un tratamiento relativamente seguro y eficaz de la apnea
de la prematuridad. Dado que los episodios más prolongados de apnea
afectan frecuentemente a un componente obstructivo, la CPAP parece
ser eficaz al aplicar una presión positiva a las vías respiratorias supe-
riores y reducir el riesgo de obstrucción faríngea o laríngea (Miller
et al., 1985). La CPAP tiene también un efecto beneficioso en la apnea
al incrementar la capacidad residual funcional, mejorando así el estado
de oxigenación. Con una mayor capacidad residual funcional se pro-
longa el tiempo desde el fin de la respiración a la desaturación con la
bradicardia resultante. Se ha apuntado que el tratamiento con cánula
nasal calentada de alto flujo (CNCAF) es una modalidad terapéutica
equivalente a permitir el suministro de CPAP, con lo que mejora la faci-
lidad de los cuidados. Aunque este abordaje se utiliza mucho, su eficacia
• Figura 43.7  Consecuencias de los efectos adversos de la inflamación para el tratamiento de la apnea de la prematuridad no se ha estudiado
prenatal o posnatal en el pulmón en desarrollo y la red respiratoria que en profundidad. Por ejemplo, un estudio reducido reciente en 10 recién
llevan a la aparición de hipoxia intermitente crónica en recién nacidos nacidos prematuros con diseño cruzado indicó que el trabajo de la res-
prematuros. CRF, capacidad residual funcional. (Tomado de Di Fiore JM, piración puede ser mayor cuando los recién nacidos reciben tratamiento
Martin JM, Gauda EB. Apnea of prematurity – perfect storm. Respir Physiol con CNCAF que cuando lo reciben con CPAP (Nasef et al., 2015). Las
Neurobiol. 2013;189:213–222.) estrategias ventilatorias no invasivas que utilizan una mascarilla nasal
para suministrar una presión positiva intermitente evitan la necesidad
superiores: central, obstructiva y mixta. La apnea central se caracteriza de un soporte ventilatorio completo en algunos recién nacidos y pue-
por la interrupción total de los esfuerzos inspiratorios sin evidencia de den ser eficaces para reducir la necesidad de reintubación para apnea
obstrucción. En la apnea obstructiva, el recién nacido intenta respirar persistente (Lemyre et al., 2014). Sin embargo, en episodios graves o
frente a una obstrucción en las vías respiratorias superiores, con lo cual refractarios puede ser necesario recurrir a intubación endotraqueal y
se produce un movimiento de la pared torácica sin flujo de aire durante ventilación mecánica. Deben usarse parámetros mínimos del ventilador
todo el episodio apneico. La apnea mixta consiste en una obstrucción para permitir esfuerzos ventilatorios espontáneos y reducir al mínimo
de los esfuerzos respiratorios, normalmente después de pausas centrales. el riesgo de barotraumatismo.
El lugar de la obstrucción en las vías respiratorias superiores es prin-
cipalmente la faringe, aunque también puede producirse en la laringe Metilxantinas
y posiblemente en ambos lugares. Se supone que existe una pérdida Las metilxantinas han sido el eje del tratamiento farmacológico de la
inicial de impulso respiratorio central, y su recuperación se acompaña apnea de la prematuridad durante varias décadas. También se usan

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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 615

la teofilina y la cafeína, con múltiples mecanismos de acción fisiológicos gen del receptor de la adenosina A1 es un protector frente a la pérdida
y farmacológicos. El tratamiento con xantinas parece incrementar inducida por la hipoxia de sustancia encefálica (Back et al., 2006) y
la ventilación por minuto, mejorar la sensibilidad al CO2, reducir un beneficio potencial de la cafeína en los mecanismos inmunitarios
la depresión hipóxica de la respiración, potenciar la actividad dia- que median en las lesiones pulmonares y cerebrales (Chavez-Valdez
fragmática y limitar la respiración periódica. El mecanismo de acción et al., 2009). Datos recientes en modelos de roedores avalan también
probablemente más importante actúa a través del antagonismo com- un efecto antiinflamatorio beneficioso del tratamiento con xantinas
petitivo de los receptores de adenosina. La adenosina ejerce su acción en pulmones inmaduros expuestos a los efectos proinflamatorios de
como un neurorregulador inhibidor en el sistema nervioso central la exposición prenatal a lipopolisacáridos, hiperoxia posnatal o ambos
por medio de la activación de receptores de adenosina A1 (Herlenius (Köroğlu et al., 2014; Nagatomo et al., 2016). Los efectos inhibidores
et al., 1997). Además, la activación de los receptores de la adenosina de la cafeína en los subtipos de receptores de la adenosina pueden diferir
A2a parece excitar las interneuronas GABAérgicas, y el GABA liberado según las concentraciones de xantinas; debe obrarse con cautela en la
puede contribuir a la inhibición respiratoria inducida por la adenosina situación clínica cuando se considera suministrar altas dosis de cafeína.
(Mayer et al., 2006). Sin embargo, los datos recientes sobre un modelo ovino inmaduro
Las metilxantinas tienen algunos efectos adversos a corto plazo bien no muestran un efecto adverso en el desarrollo de la sustancia blanca
documentados. Las concentraciones tóxicas pueden producir taqui- (Atik et al., 2014).
cardia, arritmias cardíacas, intolerancia a los alimentos y convulsiones En los últimos años, la práctica de la administración de cafeína se
(infrecuente), aunque estos efectos se observan menos comúnmente ha extendido a consecuencia tanto del mayor empleo de ventilación
que con la cafeína para las dosis terapéuticas habituales. Todas las no invasiva como del éxito del anterior ensayo con cafeína. Hoy, la
metilxantinas provocan una diuresis ligera. La observación de que el cafeína se usa ampliamente como un modo profiláctico para prevenir,
tratamiento con xantinas induce un aumento en la tasa metabólica y el no para tratar, una apnea clínicamente importante; el inicio temprano
consumo de O2 de aproximadamente el 20% sugiere que las demandas del tratamiento parece beneficioso (Lodha et al., 2015). También se
calóricas pueden aumentar con esta terapia en un momento en el cual ha propuesto la utilización extensa más allá de la aparente resolución
la ingesta nutricional está ya afectada (Bauer et al., 2001). de la apnea para reducir los episodios hipóxicos intermitentes (Rhein
Se diseñó un gran ensayo clínico multicéntrico internacional para et al., 2014). No obstante, como ya se ha señalado, el aumento de la
comprobar la seguridad a corto y largo plazo del tratamiento con dosis por encima de la dosis de carga tradicional de citrato de cafeína
cafeína para la apnea de la prematuridad. En el período neonatal, el de 20 mg/kg seguido por una dosis de mantenimiento de 5-10 mg/
tratamiento con cafeína se asoció con una disminución importante kg/24 h debería aplicarse con cautela, a la espera de estudios adiciona-
en las edades posmenstruales a las que se necesitaba el suplemento de les. Un reciente ensayo aleatorizado piloto de pequeñas dimensiones
O2 y la intubación endotraqueal (Schmidt et al., 2007). De interés sobre el tratamiento con altas dosis de cafeína señaló la existencia de
igualmente importante era el significativo descenso en la incidencia de una asociación entre una dosis de carga elevada y lesiones cerebelosas
parálisis cerebral y retraso cognitivo en el grupo tratado con cafeína, que en las imágenes de resonancia magnética en recién nacidos prematuros
no se mantenía a los 5 años de edad (Schmidt et al., 2012), aunque la (McPherson et al., 2015). Aunque la medición de las concentraciones
exposición a cafeína se asoció con un efecto beneficioso sostenido en séricas de cafeína no se practica de forma extensa, estos valores pueden
los trastornos de coordinación del desarrollo a los 5 años (Doile et al., no volverse subterapéuticos hasta transcurridos 11-12 días desde la
2014). Este hallazgo suscita cuestiones interesantes relativas a posibles interrupción del tratamiento (Doyle et al., 2016). Por último, el
mecanismos que subyacen a este efecto beneficioso de la cafeína en aumento del impulso respiratorio puede aumentar en unos minutos
el resultado del neurodesarrollo (fig. 43.8). Estos efectos beneficiosos tras la administración intravenosa de cafeína medida por la actividad
incluyen la observación en modelos animales de que la pérdida del diafragmática en recién nacidos prematuros (Kraaijenga et al., 2015).
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• Figura 43.8  Se presentan múltiples mecanismos propuestos por los cuales el tratamiento de la apnea
de la prematuridad con xantina puede mejorar los resultados motores en recién nacidos prematuros.
Estos resultados comprenden cambios funcionales en los neurotransmisores en el encéfalo, una dis-
minución de los episodios hipoxémicos que acompañan a la apnea, especialmente en presencia de
displasia broncopulmonar (DBP), un efecto protector propuesto de inhibición del receptor de adenosina
en la lesión de la sustancia blanca inducida por hipoxia y el efecto beneficioso del bloqueo del receptor
de la adenosina en una lesión inflamatoria encefálica o pulmonar mediada por citocinas. GABA, ácido
γ-aminobutírico; LPV, leucomalacia periventricular; SNC, sistema nervioso central. (Modificado de Abu-
Shaweesh JM, Martin RJ. Neonatal apnea: what’s new? Pediatr Pulmonol. 2008;43:937–944.)

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616 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 43.9  Morbilidades agudas y de larga duración propuestas que podrían ser consecuencia de
episodios hipóxicos intermitentes en la vida posnatal temprana. (Modificado de Martin RJ, Wilson CG.
What to do about apnea of prematurity. J Appl Physiol. 2009;107:1015–1016.)

Reflujo gastroesofágico y apnea no está claro, aunque los datos disponibles apuntan a un fenómeno
vagal y un resultado benigno. En EE. UU., a algunos de estos recién
de la prematuridad nacidos se les ofrece una monitorización cardiorrespiratoria hasta las
El RGE se ha señalado a menudo como causa de la apnea neonatal. Pese 43-44 semanas tras la concepción como alternativa a una estancia hos-
a la frecuente coexistencia de apnea y RGE en recién nacidos prematuros, pitalaria prolongada. La falta aparente de una relación entre apnea
las investigaciones del tiempo del reflujo en relación con episodios apnei- de la prematuridad persistente y SMSL ha reducido notablemente la
cos indican que raras veces existe una relación temporal. Cuando estos práctica del seguimiento en el domicilio, sin que se haya producido un
episodios coinciden, no se observan evidencias de que el RGE prolongue aumento en la tasa de SMSL. Los recién nacidos prematuros sufren
la apnea concurrente (Di Fiore et al., 2005). Aunque los experimentos múltiples problemas durante el tiempo en que permanecen en la unidad
fisiológicos en modelos animales revelan que el contenido gástrico en de cuidados intensivos neonatales, y muchas de estas dolencias pueden
la laringe induce una apnea refleja, no se dispone de evidencias claras contribuir a resultados deficientes en el neurodesarrollo. Por ejemplo, los
de que el tratamiento del reflujo afecte a la frecuencia de apnea en la antecedentes de hiperbilirrubinemia se han relacionado con apnea de la
mayoría de los recién nacidos prematuros. Por lo tanto, el tratamiento prematuridad persistente tanto en recién nacidos prematuros como en
farmacológico del reflujo con agentes que reducen la acidez gástrica o modelos animales (Amin et al., 2005; Mesner et al., 2008). El problema
potencian la motilidad gastrointestinal debe reservarse generalmente para de correlacionar la apnea con estos resultados se complica por el hecho
recién nacidos prematuros que muestran signos de emesis o regurgitación de que los informes de enfermería de la gravedad de la apnea pueden
de las tomas, con independencia de si existe apnea, y para recién nacidos tener escasa fiabilidad, y las técnicas de monitorización de impedancia
con un riesgo específico (p. ej., que muestran retraso del desarrollo o des- no consiguen identificar episodios mixtos y obstructivos. Aun con estas
pués de una reparación quirúrgica gastrointestinal). Cuando se utilicen reservas, los datos disponibles apuntan a la existencia de un vínculo entre
bloqueadores de receptores de H2 de histamina, deben tomarse precau- el número de días de ventilación asistida y el de días de apnea después
ciones extremas para modificar el pH gástrico, dado que el uso de estos de la extubación con deterioro de los resultados del neurodesarrollo
agentes en recién nacidos hospitalizados con muy bajo peso al nacer se ha (Janvier et al., 2004). Se ha demostrado también la existencia de una
asociado con un aumento de la incidencia de enterocolitis necrosantes y relación entre el retraso en la resolución de la apnea y la bradicardia más
aumento de la mortalidad (Romaine et al., 2016). El tratamiento de estos allá de las 36 semanas de edad corregida, así como una mayor incidencia
recién nacidos debe iniciarse con abordajes no farmacológicos, como de resultados de neurodesarrollo desfavorables (Pillekamp et al., 2007).
tomas más densas, debido a que el tratamiento de supresión de ácidos Finalmente, en un número elevado de episodios cardiorrespiratorios
ha demostrado capacidad para modificar la microbiota gastrointestinal y registrados después del alta a través del seguimiento cardiorrespiratorio
aumentar el riesgo de infección respiratoria inferior en los recién nacidos en el domicilio parece haberse apreciado una correlación con resultados
(Gupta et al., 2013) y de enterocolitis necrosante (Terrin et al., 2012). de neurodesarrollo menos favorables (Hunt et al., 2004).
Aún persisten diferencias considerables de opinión entre los especialistas Estudios recientes se han centrado más en la incidencia y la gravedad
en neonatología, gastroenterología pediátrica y neumología pediátrica de los episodios de desaturación, ya que las técnicas de recogida a largo
en relación con el diagnóstico y el tratamiento de este problema (Golski plazo de datos de pulsioximetría son actualmente más avanzadas. Por
et al., 2010). otra parte, es probable que la hipoxia recurrente sea la característica
nociva de las alteraciones en la respiración mostradas por los recién naci-
dos prematuros. Datos recientes han puesto de relieve que los episodios
Resolución y consecuencias de la apnea hipóxicos de al menos 60 s de duración están asociados con un resultado
neonatal neonatal desfavorable en una gran cohorte de recién nacidos prematuros
(Poets et al., 2015). La figura 43.9 resume las morbilidades propuestas
La apnea de la prematuridad se suele resolver a las 36-40 semanas de que podrían atribuirse a episodios hipóxicos intermitentes en la primera
edad posconcepcional; sin embargo, con frecuencia, en recién nacidos fase de la vida. Los episodios recurrentes de desaturación en este período
más inmaduros la apnea persiste después de ese momento. Los datos y los efectos resultantes en la plasticidad neuronal relacionados con los
disponibles indican que los episodios cardiorrespiratorios en estos recién mecanismos centrales y periféricos de control respiratorio pueden servir
nacidos recuperan el valor normal basal 43-44 semanas después de la de importante guía para los estudios en el futuro.
concepción (Ramanathan et al., 2001). En otras palabras, transcurridas
estas 43-44 semanas, la incidencia de episodios cardiorrespiratorios en
recién nacidos no es significativamente superior a la de los nacidos a Lecturas recomendadas
término. En un subgrupo de recién nacidos, la persistencia de episodios
cardiorrespiratorios puede retrasar el alta del hospital. En estos recién Alheid GF, McCrimmon DR. The chemical neuroanatomy of breathing.
nacidos es rara una apnea de más de 20 s; por el contrario, mues- Respir Physiol Neurobiol 2008;164:3-11.
tran frecuente bradicardia con menos de 70-80 latidos/min y breves Al-Matary A, Kutbi I, Qurashi M, et al. Increased peripheral chemore-
pausas respiratorias (Di Fiore et al., 2001). El motivo de que algunos ceptor activity may be critical in destabilizing breathing in neonates.
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CAPÍTULO 43 Control de la respiración 617.e5

Palabras clave
Control respiratorio
Desarrollo
Apnea de la prematuridad
Síndrome de hipoventilación central congénita
Síndrome de muerte súbita del lactante
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44
Fisiología pulmonar neonatal
THOMAS N. HANSEN, C. PETER RICHARDSON Y ROBERT M. DiBLASI

PUNTOS CLAVE más elevados, cuando el pulmón alcanza su límite elástico (es decir, la
capacidad pulmonar total), esta relación alcanza un valor estable, con
• Los gases entran y salen del pulmón solo en presencia de gradientes de lo cual la relación presión-volumen es no lineal.
presión. Normalmente, si la ventilación es uniforme, el flujo gaseoso se Los pulmones y la pared torácica actúan como una unidad (el
interrumpe al final de la inspiración y al término de la espiración. aparato respiratorio) acoplada por la interfaz entre las pleuras parietal
• La resistencia de las vías respiratorias varía con la cuarta y la quinta y visceral. Por lo tanto, la distensibilidad del aparato respiratorio (Dar)
potencias del radio de la vía, con lo cual el flujo de gases es muy puede dividirse en distensibilidad del pulmón (Dp) y distensibilidad
sensible a los cambios en el diámetro de dichas vías. de la pared torácica (Dpt), donde 1/Dar = 1/Dp + 1/Dpt. La tenden-
• Las medidas de la función pulmonar que se basan en el flujo de gases cia del pulmón a colapsarse hacia dentro al final de la exhalación se
de la espiración podrían no determinar el flujo de salida de unidades
compensa por el retroceso hacia fuera de la pared torácica, con lo cual
pulmonares mal ventiladas. Como consecuencia, podría infravalorarse la
se obtiene una presión intrapleural negativa (subatmosférica). La capa-
resistencia pulmonar total y omitirse el efecto de tratamientos como los
basados en el uso de broncodilatadores.
cidad residual funcional (CRF) es el volumen de gas en los pulmones
• La causa principal de hipoxemia en los recién nacidos con cuando las fuerzas elásticas del pulmón y la pared torácica alcanzan el
enfermedades pulmonares es la perfusión continua de unidades equilibrio (Greenspan et al., 2005). El inflado del aparato respiratorio
pulmonares abiertas, pero mal ventiladas. Los intentos para corregir la por encima de la CRF requiere una presión de distensión positiva que
hipoxemia deben dirigirse a mejorar la oxigenación en estas unidades debe superar al retroceso elástico tanto del pulmón (presión alveolar
pulmonares con la administración de oxígeno o con una mejora de menos presión intrapleural) como de la pared torácica (presión intra-
la ventilación acompañada de presión positiva continua en la vía pleural menos presión atmosférica) (Gappa et al., 2006). El desinflado
respiratoria (CPAP) o ventilación mecánica. por debajo del valor de la CRF exige una maniobra espiratoria activa.
• La principal discapacidad pulmonar del recién nacido prematuro, en El volumen residual (VR) se define como el volumen de aire que no
ausencia de síndrome de dificultad respiratoria, es una pared torácica muy puede ser espirado ni siquiera con un desinflado forzado.
distensible que puede facilitar un descenso de los volúmenes pulmonares Según se representa en la figura 44.1, la distensibilidad relativa del
y el valor de Pao2, y contribuir a la apnea. El tratamiento consiste en restaurar pulmón del recién nacido es similar a la del adulto (Krieger, 1963). Sin
el volumen pulmonar mediante CPAP basal, si fuera posible. embargo, en el recién nacido, la pared torácica está compuesta principal-
• El edema pulmonar se produce cuando la velocidad de filtración de líquido mente por cartílago, mientras que en los adultos se encuentra totalmente
es superior a la de su eliminación en los vasos linfáticos pulmonares. osificada y, por tanto, la Dpt es mayor en los recién nacidos (v. fig. 44.1),
y la presión pleural está apenas por debajo de los valores atmosféricos.
Las medidas de la Dp y la Dpt apuntan a que el recién nacido debe
tener valores porcentuales de VR y CRF inferiores a los del adulto. En
realidad, la CRF porcentual en el recién nacido es igual a la del adulto, y
Mecánica del pulmón y volúmenes el VR porcentual del recién nacido es ligeramente superior. Esta aparente
pulmonares paradoja se explica porque los valores de CRF y VR se miden mientras el
recién nacido respira, y las predicciones de las curvas de presión-volumen
Los pulmones poseen propiedades físicas, o mecánicas, que ofrecen suponen que no existe movimiento de aire y sí una relajación pasiva de
resistencia al inflado, como el retroceso elástico, la resistencia y la todos los músculos respiratorios (Bryan y England, 1984).
inertancia. La interacción dinámica entre estas propiedades determina El establecimiento de la CRF es fundamental para el objetivo de
el esfuerzo que es preciso ejercer durante la respiración espontánea y mantener una mecánica pulmonar y un intercambio de gases adecua-
los valores en reposo y extremos del volumen de gas en el pulmón. dos. La pared torácica del recién nacido, muy distensible, ejerce una
presión de distensión hacia fuera bastante baja, con lo que el pulmón
Retroceso elástico es más propenso a colapsarse al final de la exhalación (Hülskamp
et al., 2005). Los datos sugieren que existen tres mecanismos por los
El pulmón contiene tejidos elásticos que deben estirarse para que cuales el recién nacido puede limitar el flujo espiratorio y aumentar la
pueda inflarse. Según la ley de Hooke, la presión necesaria para inflar presión intrapulmonar para mantener una CRF normal durante la res-
el pulmón debe ser proporcional al volumen de inflado (fig. 44.1). piración espontánea: 1) el aumento de la resistencia espiratoria a través
Convencionalmente, el volumen de inflado se representa en el eje y, de la aducción laríngea (estrechamiento glótico); 2) el mantenimiento de
y la presión de distensión, en el eje x. De este modo, la constante de la actividad de los músculos inspiratorios durante toda la espiración,
proporcionalidad es igual al volumen dividido por la presión, o disten- y 3) el inicio de frecuencias de respiración altas para limitar el tiempo
sibilidad pulmonar. En todo el intervalo de la ventilación corriente, la espiratorio (atrapamiento de gases) (Magnenant et al., 2004; te Pas
relación entre presión y volumen es lineal. Para volúmenes pulmonares et al., 2008).

618 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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CAPÍTULO 44 Fisiología pulmonar neonatal 619

• Figura 44.1  Gráfico idealizado del volumen en función de la presión de distensión para el pulmón, la
pared torácica y el aparato respiratorio (pulmón más pared torácica) de un adulto (A) y un recién nacido (B).
Las curvas se obtienen por instilación o eliminación de un volumen de gas medido del pulmón y per-
mitiendo que el aparato respiratorio llegue al reposo con respecto a la vía respiratoria. En este punto,
actúan solo las fuerzas elásticas en el aparato respiratorio, y la presión en las vías respiratorias es igual
a la alveolar. La presión intrapleural puede medirse con un balón esofágico. Dado que la presión de las
vías respiratorias es igual a la alveolar, la presión de distensión para el pulmón puede medirse como la
presión en las vías respiratorias menos la presión intrapleural. La presión de distensión para la pared
torácica es igual a la presión intrapleural menos la presión atmosférica, y la presión de distensión para
el aparato respiratorio se calcula como la presión de las vías respiratorias menos la presión atmosférica.
La distensibilidad es el cambio en el volumen dividido por el cambio en la presión de distensión. El área
sombreada es la presión intrapleural en reposo en la capacidad residual funcional (CRF). Los volúmenes
pulmonares representados son el volumen residual (VR), la CRF y la capacidad pulmonar total (CPT).

Resistencia
La resistencia al flujo de gases aparece debido al rozamiento entre las
moléculas gaseosas y las paredes de las vías respiratorias (es decir, la
resistencia de las vías), y por la fricción entre los tejidos del pulmón y la
pared torácica (es decir, la resistencia de los tejidos viscosos). La de las
vías respiratorias representa aproximadamente el 80% de la resistencia
total del aparato respiratorio, y la de los tejidos y las fuerzas de inercia
supone el 20% restante (Polgar y String, 1966). En el recién nacido,
la resistencia nasal representa casi la mitad de la resistencia total de las
vías respiratorias; en el adulto, supone en torno al 65% de la resistencia
de dichas vías (Polgar y Kong, 1965).
Los gases fluyen solo como respuesta a un gradiente de presión
(fig. 44.2). Durante el flujo laminar, la diferencia de presión necesaria
para desplazar el gas a través de la vía respiratoria está relacionada
directamente con la velocidad de flujo multiplicada por una constante
(resistencia de las vías respiratorias). Sin embargo, durante el flujo • Figura 44.2  El flujo de gases (V⋅ ) a través de las estructuras tubulares
turbulento, esta presión es directamente proporcional a una constante se produce solo en presencia de un gradiente de presión (P) (Pe > Ps).
multiplicada por la velocidad de flujo al cuadrado. El flujo gaseoso Para el flujo laminar, P es directamente proporcional a V :


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se vuelve turbulento en los puntos de ramificación de las vías res- ∆ P = (V × 8 × L × µ) / (π × r )


4

piratorias, en lugares de obstrucción con velocidades de flujo elevadas. En este caso, la constante de proporcionalidad (K1) está directamente
Aparece turbulencia cuando el flujo aumenta hasta un punto en el que relacionada con la longitud de la vía respiratoria (L) y la viscosidad del
el número de Reynolds es superior a 2.000. Este número adimensional gas (µ), y es indirectamente proporcional a la cuarta potencia del radio
es directamente proporcional a la velocidad de flujo volumétrica y a ⋅
de la vía respiratoria (r). Para el flujo turbulento, ∆P es proporcional a V 2 .
la densidad del gas, e inversamente proporcional al radio del tubo y la La constante de proporcionalidad (K2) es directamente proporcional a
viscosidad del gas. Es evidente que el flujo turbulento es más probable la longitud de la vía respiratoria y la densidad del gas, e inversamente
en las vías respiratorias centrales, donde el flujo volumétrico es mayor, proporcional a la quinta potencia del radio de la vía respiratoria.
que en la periferia de los pulmones, donde el flujo se distribuye en un
gran número de vías respiratorias. En el pulmón existen ambos tipos de Es posible aprovechar las diferencias entre el flujo laminar y el turbu-
flujo, con lo que la caída de presión neta se calcula del modo siguiente lento para determinar el lugar de obstrucción en una vía respiratoria
(Pedley et al., 1977): en el pulmón. Si la obstrucción al flujo de los gases se encuentra en
(1) las vías respiratorias centrales, el más afectado es el flujo turbulento.
Como dicho flujo turbulento de los gases depende de la densidad,
∆P = ( K 1 × V ) + ( K 2 × V 2 ) si el paciente respira un gas menos denso (como helio mezclado con

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620 PA RT E X Aparato respiratorio

oxígeno [O2]), la resistencia al flujo de gases se reduce. Si el lugar de


obstrucción es periférico, la mezcla de helio y O2 no influye de manera
apreciable en la resistencia.
El inflado del pulmón aumenta la longitud de las vías respirato-
rias y, por lo tanto, cabría esperar que incrementara su resistencia; sin
embargo, dicho inflado también eleva el diámetro de las vías. Como
la resistencia de dichas vías varía con la cuarta o quinta potencias de
su radio, predomina el efecto de los cambios en el diámetro, y la resis-
tencia es inversamente proporcional al volumen pulmonar (Rodarte y
Rehder, 1986). La resistencia de las vías respiratorias es menor durante
la inspiración que en la espiración, porque, en la primera, la presión pleu-
ral se hace más negativa y se aplica una mayor presión de disten­sión en
el pulmón. Esta presión de distensión incrementa tanto el diámetro
de la vía respiratoria como el diámetro alveolar y reduce la resistencia
al flujo de gases. Durante la espiración, la presión pleural aumenta y
las vías respiratorias se comprimen. Al colapso de las vías se oponen su
soporte cartilaginoso y la presión ejercida por el gas en su luz. Durante • Figura 44.3  El gas circula desde la atmósfera hacia el pulmón solo
la espiración pasiva, estas defensas son suficientes para impedir el cierre si la presión atmosférica (Patm) es mayor que la presión alveolar (Palv).
de la vía. Cuando la presión intrapleural es elevada, durante la espiración Al final de exhalación, cuando la Patm es igual a la Palv, no existe movi-
activa, las vías respiratorias pueden colapsarse y quedar gas atrapado en miento de gas hacia el pulmón o desde él. Durante una inspiración
el pulmón. Este problema se acentúa en el recién nacido prematuro espontánea, el diafragma se contrae, la pared torácica se expande y
pequeño con soporte insuficiente de las vías respiratorias centrales. el volumen en el espacio intratorácico aumenta. Como resultado, la
presión pleural (Ppl) disminuye con respecto a la Patm, y se crea un
gradiente entre la Ppl y la Palv, que distiende el pulmón, aumenta el
Inertancia volumen alveolar y reduce la Palv. También se crea un gradiente entre
la Patm y la Palv, y el gas circula desde la atmósfera hacia el espacio
El gas y los tejidos del aparato respiratorio también ofrecen resistencia alveolar. La tasa de flujo de gases aumenta rápidamente, alcanza un
a las aceleraciones en el flujo. Se llama inertancia a una propiedad que, máximo (flujo máximo), después disminuye cuando el alvéolo se llena
según se supone, es insignificante durante la respiración tranquila, de gas y la Palv se acerca a la Patm. En la inspiración máxima, la Palv
mientras que adquiere significado fisiológico solo con velocidades es igual a la Patm, y el volumen pulmonar alcanza su máximo, que es
respiratorias rápidas. la Ppl. La línea continua curva que une el final de la espiración con el
final de la inspiración es la presión de distensión total para la inspiración
(Ptot). La línea discontinua representa la presión necesaria para superar
Interacción dinámica las fuerzas elásticas en solitario (Pel). La diferencia entre las dos líneas
La distensibilidad, la resistencia y la inertancia interaccionan entre sí es la presión disipada que vence a las fuerzas resistivas del flujo (Pfr).
durante la respiración espontánea (fig. 44.3). Esta interacción se des- Durante la exhalación, este ciclo se invierte.
cribe mediante la ecuación de movimiento del aparato respiratorio:
(2) respiración espontánea. El TdR se define como el producto acumulado
de presión de distensión y el volumen dado desplazado durante la
P (t ) = (V [t ] × 1/C ) + (V [t ] × R ) + (V[t ] × I )
inhalación o la exhalación (fig. 44.4):
donde P(t) es la presión de distensión durante el instante t, V[t] es el
volumen pulmonar por encima de la CRF, C es la distensibilidad del TdR = ∫ P dV
aparato respiratorio, V [t] es la velocidad del flujo del gas, R es la resis-
tencia del aparato respiratorio, V [t] es la velocidad de aceleración del donde P es la presión pleural (en el tiempo) por encima de la presión
gas en las vías respiratorias, e I es la inertancia del aparato respiratorio. pleural en reposo y V es el volumen (en el tiempo) con respecto al
Si se desprecia I, la ecuación se simplifica como: volumen torácico en reposo (v. fig. 44.4).
El TdR necesario para ventilar los pulmones de los recién nacidos
(3) normales es aproximadamente el 10% del requerido en los adultos
P (t ) = (V [t ] × 1/C ) + (V [t ] × R ) (McIlroy y Tomlinson, 1955). Sin embargo, se ha demostrado que
los recién nacidos tienen un coste de O2 más elevado y menor eficacia
En momentos de flujo de gases nulo (final de la espiración y final de la mecánica asociada con el TdR que los adultos (Thibeault et al., 1966).
inspiración), la ecuación puede simplificarse aún más como: En recién nacidos sanos, la mayor parte del TdR lo realiza el diafragma
durante la inhalación. Aproximadamente un tercio del TdR inspiratorio
(4)
total está relacionado con la necesidad de superar la resistencia al flujo
P (t ) = (V [t ] × 1/C ) y C = V (t )/P (t )
de gases en las vías respiratorias (Mortala et al., 1982). La exhalación
Esta serie de ecuaciones y la figura 44.3 muestran que en los puntos suele ser pasiva, debido a la energía potencial almacenada en el pulmón
sin flujo de gases (fin de la espiración y fin de la inspiración), en el y la pared torácica al final de la inhalación, pero se convierte en activa
pulmón actúan solamente fuerzas elásticas. No obstante, durante el cuando la resistencia espiratoria aumenta o los volúmenes pulmonares
inflado o el desinflado del mismo, son importantes tanto las fuerzas disminuyen por debajo del valor de la CRF.
elásticas como las de resistencia.
Medidas de la mecánica del aparato
Trabajo de la respiración respiratorio
El trabajo de la respiración (TdR) es un reflejo de la cantidad de energía Los parámetros mecánicos del aparato respiratorio son medidas objeti-
necesaria para superar los elementos elásticos y resistivos del aparato vas que se utilizan para determinar la gravedad de la enfermedad pul-
respiratorio y mover el gas al interior y al exterior del pulmón durante la monar, los cambios en la fisiopatología, la respuesta a las intervenciones

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CAPÍTULO 44 Fisiología pulmonar neonatal 621

TABLA  Volúmenes y mecánica pulmonares en neonatos


44.1 sanos y enfermos

Medidas Unidades Normal SDR DBP


Volumen corriente ml/kg 5-7 4-6 4-7
CRF ml/kg 25-30 20-33 20-30
Distensibilidad ml/cmH2O 1-2 0,3-0,6 0,2-0,8
Resistencia cmH2O/l/s 25-50 60-160 30-170

CRF, capacidad residual funcional; DBP, displasia broncopulmonar; SDR, síndrome de dificultad
respiratoria.
Datos tomados de Cook CD, Sutherland JM, Segal S, et al. Studies of respiratory physiology in
the newborn infant: III. Measurements of mechanics of respiration. J Clin Invest. 1957;36:440–
448; Polgar G, String ST. The viscous resistance of the lung tissues in newborn infants. J Pediatr.
1966;69:787–792; Reynolds RN, Etsten BE. Mechanics of respiration in apneic anesthetized
infants. Anesthesiology. 1966;27:13–19; Polgar G, Promadhat V. Pulmonary function testing
in children: techniques and standards. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1971:273; Gerhardt
T, Bancalari E. Chestwall compliance in full term and premature infants. Acta Paediatr Scand.
1980; 69:359–364; McCann EM, Goldman SL, Brady JP. Pulmonary function in the sick
newborn infant. Pediatr Res. 1987; 21:313–325, y Choukroun ML, Tayara N, Fayon M,
Demarquez JL. Early respiratory system mechanics and the prediction of chronic lung disease
in ventilated preterm neonates requiring surfactant treatment. Biol Neonate. 2003;83:30–35.

• Figura 44.4  Bucle de presión-volumen que muestra la línea de dis-


tensibilidad (AC, unión de puntos sin flujo); trabajo realizado para superar
la resistencia elástica (ACEA), que incluye la resistencia de rozamiento (pletismografía de inductancia respiratoria [PIR]). El cambio en el
encontrada durante la espiración (ACDA); trabajo realizado para superar área en sección transversal puede utilizarse para estimar la velocidad
la resistencia de rozamiento durante la inspiración (ABCA), y trabajo total del flujo de gases y, si se calibra, puede utilizarse en el cálculo de la
realizado durante el ciclo respiratorio (ABCEA), o toda el área sombrea­ mecánica pulmonar. Por otra parte, con el calibrado pueden usarse
da. CPT, capacidad pulmonar total; CRF, capacidad residual funcional; los valores en reposo para medir o estimar los volúmenes torácico y
VR, volumen residual. (Tomado de Wood BR. Physiologic principles. abdominal. La PIR también puede usarse para medir la sincronía entre
In Goldsmith JP, Karotkin EH, eds. Assisted Ventilation of the Neonate. 4th el tórax y el abdomen cuando el recién nacido respira, cuando la res-
ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:15–30.) piración asíncrona implica un aumento del esfuerzo respiratorio y, en
algunos recién nacidos, una insuficiencia respiratoria inminente (Allen
et al., 1990; Reiterer et al., 2015).
terapéuticas, y la evolución del crecimiento y el desarrollo de los pulmo- Tradicionalmente, la resistencia del aparato respiratorio total se
nes. La tabla 44.1 muestra los valores mecánicos en recién nacidos sanos calculaba a partir de medidas de la presión de distensión, el volumen
y enfermos. En los recién nacidos, estos valores se miden normalmen- y el flujo (v. fig. 44.3). Para este cálculo, se eligen puntos de igual
te du­rante la respiración espontánea o en ventilación asistida, o bien volumen durante la inspiración y la espiración. En cada punto se
durante breves períodos de apnea inducida aprovechando las ventajas miden el flujo de gases y la presión de distensión. La presión necesaria
del reflejo de Hering-Breuer. para superar las fuerzas elásticas debe ser la misma para la inspiración
Se han diseñado varios métodos para calcular la resistencia y la dis- y la espiración, y así las presiones deberían cancelarse mutuamente.
tensibilidad del aparato respiratorio y de sus componentes individuales. En consecuencia, la resistencia total es igual a la presión de distensión
En este apartado se abordarán algunos de los más utilizados (Mammel en el punto inspiratorio menos la presión de distensión en el punto
y Donn, 2015; Peterson-Carmichael et al., 2016). espiratorio dividida por la suma de los flujos de gases en los puntos ins-
La resistencia del aparato respiratorio total puede calcularse a partir piratorio y respiratorio respectivos. Posteriormente, los investigadores
de medidas de la presión de distensión y la velocidad del flujo de gases, simplificaron estos cálculos mediante medidas de la presión de dis-
y medirse solo cuando el pulmón está en movimiento. La elección de la tensión, el flujo de gases y el volumen (v. fig. 44.3), para después ajustar
presión de distensión determina el lugar de la medida. Muy a menudo, estas medidas a la ecuación del movimiento (ecuación 3) con ayuda de
la presión de distensión es igual a la presión en la vía respiratoria menos la múltiples técnicas de regresión lineal y la resolución de los coeficientes
presión atmosférica (resistencia del aparato respiratorio) o la presión 1/C y R (Bhutani et al., 1988). Los cálculos de la función pulmonar en
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de la vía menos la presión intrapleural (resistencia pulmonar total). los ventiladores modernos utilizan este mismo proceso.
Las velocidades del flujo de gases se calculan a partir de medidas obte- El cálculo de la distensibilidad pulmonar requiere, sin embargo,
nidas de dispositivos colocados en la vía respiratoria del recién nacido medidas de presión de distensión y volumen (v. figs. 44.1 y 44.3)
mediante una mascarilla facial, púas nasales o un tubo endotraqueal. obtenidas con el pulmón en reposo. La elección de la presión de dis-
En ausencia de fugas, la totalidad del flujo de gases que entran y salen tensión determina el lugar de medida de la presión, y el volumen
de los pulmones del recién nacido recorrerá un neumotacómetro, que de gas se obtiene mediante la integración de las medidas del flujo.
calcula el flujo cuando la presión desciende a través de una resistencia Tal como se ha mencionado antes, el comportamiento mecánico del
fija, o un anemómetro de hilo caliente, que calcula el flujo midiendo la aparato respiratorio (pared torácica y pulmón) puede desacoplarse de
transferencia de calor desde un hilo calentado en el circuito proximal manera eficaz midiendo la presión pleural. Dado que no es factible
al recién nacido. medir la presión pleural, para estimarla puede utilizarse la presión
Más recientemente, los investigadores han dispuesto bandas elás- esofágica medida en el tercio distal del esófago mediante el empleo
ticas con arrollamientos dispuestos en forma sinusoidal alrededor del de un catéter lleno de aire en un transductor de presión. Así pues, se
tórax y el abdomen. Cuando el recién nacido respira, los cambios estima la presión transpulmonar como la diferencia entre la presión
en las áreas de sección transversal de la caja torácica y el abdomen de las vías respiratoria y esofágica, útil para determinar la mecánica del
definidos por las bandas pueden transducirse en señales eléctricas pulmón y la pared torácica.

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622 PA RT E X Aparato respiratorio

La distensibilidad estática es la medida con el recién nacido com-


pletamente pasivo y puede estimarse mediante la contención de la
inspiración al final de la inhalación en el curso de la ventilación asistida
(McCann et al., 1987) instilando un volumen de gas conocido en el
pulmón, seguido por la medida de la presión de la vía respiratoria en
equilibrio en ausencia de flujo de aire y de actividad de los músculos
respiratorios (v. figs. 44.1 y 44.3) o con el empleo de un espirómetro
ponderado (Tepper et al., 1984).
En los cálculos de la distensibilidad influye el tamaño del pulmón.
Por ejemplo, si una presión de distensión de 5 cmH2O produce un
aumento de 25 ml en el volumen pulmonar en un recién nacido, la
distensibilidad pulmonar calculada es de 5 ml/cmH2O. En un adulto,
la misma presión de distensión de 5 cmH2O incrementa el volumen
pulmonar aproximadamente en 500 ml, y la distensibilidad calculada
es 100 ml/cmH2O. Aunque las distensibilidades pulmonares calculadas
son diferentes, las fuerzas necesarias para llevar a cabo la ventilación
corriente son similares (es decir, la función pulmonar es normal en
ambas circunstancias). Este ejemplo señala que, si se van a comparar
distensibilidades pulmonares, debe realizarse una corrección de tamaño.
En un procedimiento, se divide la distensibilidad por el volumen pul-
monar en reposo para obtener la distensibilidad específica. Para el recién
nacido, el volumen pulmonar en reposo se sitúa en torno a 100 ml, con
lo que la distensibilidad específica es de 0,05 ml/cmH2O por mililitro
de volumen pulmonar. Para el adulto, el volumen pulmonar en reposo
es de casi 2.000 ml, y así el valor de la distensibilidad específica es de
0,05 ml/cmH2O por mililitro de volumen pulmonar, idéntico al del
recién nacido.
La distensibilidad pulmonar cambia según la evolución del volu-
men, lo que significa que disminuye con volúmenes corrientes fijos y
aumenta tras respiraciones profundas que reclutan espacios de aire en
los cuales puede existir una mala ventilación o una fase de colapso. El
suspiro periódico en la respiración espontánea suele asociarse con un
aumento en la distensibilidad pulmonar y en la oxigenación (Frappell • Figura 44.5  A. Flujo de gas que sale del pulmón con respecto al
y MacFarlane, 2005). volumen de gas que permanece en el pulmón, V(t), para una exhalación
Debido a las dificultades asociadas con intentar alcanzar un estado pasiva. Por convenio, el flujo de gas de salida del pulmón es negativo.
estable para medir la distensibilidad estática, muchos investigadores Después de un aumento acusado inicial, el flujo disminuye linealmente
calculan una «distensibilidad dinámica» y aprovechan el hecho de que cuando el pulmón se vacía. La distensibilidad estática del aparato res-
el flujo de gases que entra y sale del pulmón es igual temporalmente piratorio se obtiene dividiendo el volumen exhalado por la presión de la
a cero al final de la inspiración y al de la espiración (v. fig. 44.3). vía respiratoria al comienzo de la exhalación pasiva. La resistencia se
La medida del volumen pulmonar y las presiones de distensión en calcula a partir de la pendiente del gráfico de flujo-volumen (–1/RC) y de
estos dos puntos de reposo hace posible calcular la distensibilidad distensibilidad. Esta técnica presenta la ventaja de no necesitar medidas
dividiendo el cambio de volumen por el cambio simultáneo en la de presión pleural y de estar escasamente afectada por la distorsión
presión de distensión. de la pared torácica. B. V(t) en función del tiempo para una exhalación
En el recién nacido normal se supone en general que la distensi- pasiva. El gráfico es una exponencial con la ecuación
bilidad dinámica es igual a la distensibilidad estática. Sin embargo, V ( t ) = V0 × e− t /RC
numerosos trastornos respiratorios se traducen en aumentos no homo- donde V 0 es el volumen de inicio, y e es la base de los logaritmos
géneos en la pequeña resistencia de las vías respiratorias en el pulmón naturales (aproximadamente 2,72). Para este ejemplo, la constante de
(v. tabla 44.1). Como consecuencia, en recién nacidos taquipneicos o tiempo del aparato respiratorio (Tar) es de 0,25 s, aproximadamente.
que presentan una resistencia elevada de las vías respiratorias, la dis- Los cálculos muestran que, cuando la exhalación persiste durante un
tensibilidad dinámica puede infravalorar la distensibilidad estática del tiempo igual a la constante de tiempo (t = 0,25 s = 1 × Tar), el 63% del
pulmón (Katier et al., 2006). gas en el pulmón es exhalado. Para t = 2Tar, se exhala el 86% del gas;
El debate sobre una solución parcial para la ecuación del movi- para t = 3Tar, el 95%; para t = 4Tar, el 98%, y para t = 5Tar, el 99%. Si
miento para el aparato respiratorio puede arrojar cierta luz en esta la espiración se interrumpe antes de t = 3Tar, el gas queda atrapado
discrepancia. El comportamiento del aparato respiratorio durante en el pulmón.
la exhalación pasiva es una situación especial para la cual puede
obtenerse una solución con relativa facilidad a través del empleo de
la técnica de oclusión (McIlroy et al., 1963; Lesouef et al., 1984;
Katier et al., 2005). Antes de una maniobra de exhalación pasiva, se movimiento se simplifica en forma de una ecuación diferencial de
proporciona al recién nacido una respiración de presión positiva y se primer orden:
ocluye la vía respiratoria, mediante la invocación del reflejo de Hering- (V [t ] × 1/C ) + (V [t ] × R ) = 0
Breuer y una breve apnea. Se mide la presión en esta vía respiratoria
y se libera la oclusión. Se mide entonces el flujo de gases espirado Esta expresión se puede reordenar como una ecuación lineal:
con un neumotacómetro y se integra en el volumen; seguidamente
(5)
se representa el flujo en función del volumen (fig. 44.5A). Durante
una exhalación pasiva no actúan fuerzas externas sobre el aparato   1 
V (t ) = −  × (V [t ])
respiratorio (presión de la vía o P(t) = 0), con lo que la ecuación del  RC 

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CAPÍTULO 44 Fisiología pulmonar neonatal 623

donde la pendiente es –1/RC, que puede determinarse mediante regre-


sión lineal de V (t) con respecto a V(t). Esta ecuación expresa que,
durante la exhalación pasiva, la representación del flujo con respecto al
volumen es una línea recta de pendiente –1/RC. Dado que es posible
calcular el volumen a partir de la curva de flujo-volumen, la presión
medida durante la contención de la inspiración sirve para calcular la
distensibilidad, y la pendiente de la línea, para determinar la resistencia.
La cantidad RC tiene unidades de tiempo, recibe el nombre de constante
de tiempo del aparato respiratorio (Tar) y define la velocidad a la que
se desinfla el pulmón durante una exhalación pasiva (fig. 44.5B). Las
constantes de tiempo influyen en la velocidad de inflado del pulmón
de manera muy similar.
Varios investigadores han observado que en la enfermedad pul-
monar obstructiva la representación de flujo espiratorio-volumen
puede no ser lineal, sino curva (cóncava), y el ajuste con una línea
recta es pobre (Jarriel et al., 1993; Numa et al., 2001). Estos estudios
determinaron que las representaciones gráficas se ajustan mucho
mejor a una función biexponencial, donde una exponencial des-
cribe el comportamiento de unidades pulmonares bien ventiladas, • Figura 44.6  A. Medida de la capacidad residual funcional (CRF) por
y la otra, la conducta de unidades pulmonares mal ventiladas. Los dilución de helio. Al final de la exhalación, el recién nacido respira en
una bolsa que contiene un volumen (Vbolsa) y una concentración de helio
estudios fueron diseñados para medir los efectos de los broncodi-
(Hei) en oxígeno conocidos. El gas en los pulmones del recién nacido
latadores en la resistencia de las vías respiratorias en recién nacidos
diluye la mezcla de helio y oxígeno hasta una nueva concentración (Hef):
con enfermedad pulmonar obstructiva. El efecto de los bronco-
CRF = Vbolsa × (Hei – Hef)/Hef. B. Medida del volumen de gas torácico
dilatadores en la resistencia de las vías respiratorias en unidades (VGT) con un pletismógrafo. El recién nacido respira de forma espontá-
pulmonares bien ventiladas fue reducido (Numa et al., 2001) en un nea en un pletismógrafo de cuerpo sellado (Pcaja). Al final de la exha-
estudio y ausente en el otro (Jarriel et al., 1993). Ambos estudios lación, la vía respiratoria se cierra con un obturador. Cuando el recién
concluyeron que la administración de broncodilatadores originó nacido intenta inspirar en contra del obturador, el volumen del tórax
una reducción sustancial en la resistencia de las vías respiratorias en aumenta, y la presión de las vías respiratorias disminuye. El aumento
unidades pulmonares mal ventiladas. En los dos estudios, las cons- en el volumen del tórax puede medirse a partir del cambio en la presión
tantes de tiempo de las unidades pulmonares bien ventiladas fueron dentro del Pcaja. Por la ley de Boyle, P × VGT = (P – ∆P) × (VGT + ∆V),
relativamente normales y mucho menores que las de las unidades donde P es la presión atmosférica, (P − ∆P) es la presión de la vía
mal ventiladas (2,5-7 veces menores). De estos datos se colige que respiratoria durante la oclusión y (VGT + ∆V) es el volumen torácico
las unidades pulmonares bien ventiladas prácticamente se vaciarían durante la oclusión. Por lo tanto, VGT = (P − ∆P) × ∆V/∆P. Como ∆P
antes de que las mal ventiladas hubieran alcanzado una constante es pequeña en comparación con P, la expresión puede simplificarse a
de tiempo. Cualquier medida de la mecánica que dependa solo de VGT = P × ∆V/∆P.
la velocidad de flujo inicial de los gases (de medidas directas del
flujo o de estimaciones obtenidas por PIR) omitiría la mayor parte
del flujo de las unidades pulmonares mal ventiladas, infravaloraría
la resistencia para el pulmón en su conjunto y pasaría por alto el que no está en contacto con las vías respiratorias. Evidentemente,
importante efecto de los broncodilatadores y otras intervenciones cuando existen volúmenes elevados de gases atrapados, la CRF
en las partes mal ventiladas del pulmón. medida por dilución de gas inerte es menor que el volumen de gas
Esta compartimentalización de las unidades pulmonares influye torácico.
también en el inflado del pulmón. Si la distensibilidad pulmonar
se mantiene relativamente uniforme, el producto de la resistencia Ventilación alveolar
por la distensibilidad (Tar) variará a lo largo del pulmón. Durante el
inflado del mismo, las unidades con resistencia normal presentan sus Los tejidos del cuerpo consumen O2 y producen dióxido de carbono
valores Tar más bajos y se llenan con rapidez; las unidades con resis- (CO2) de manera continua (fig. 44.7). La principal función de la
tencia elevada tienen Tar más elevados y se llenan más despacio. Con circulación es captar el O2 de los pulmones y suministrarlo a los tejidos,
velocidades respiratorias altas, cuando la duración de la inspiración es así como captar CO2 de los tejidos y suministrarlo a los pulmones. El
breve, solo se ventilan las unidades pulmonares con valores pequeños de intercambio de O2 y CO2 con la sangre tiene lugar dentro del volumen
Tar. En efecto, el pulmón ventilado se reduce en tamaño. Como se ha alveolar de los pulmones. Este volumen alveolar actúa como un «gran
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visto antes, al empequeñecerse el pulmón, disminuye su distensibilidad sumidero» del que se extrae O2 continuamente por la acción de la
medida. Por tanto, en recién nacidos con falta de homogeneidad de la sangre y al que se añade CO2 de manera continua. Este mecanismo
ventilación, la distensibilidad pulmonar dinámica disminuye cuando para adquirir O2 de la atmósfera y excretar CO2 a ella es la llamada
aumenta la frecuencia respiratoria. Esta disminución en la distensi- ventilación alveolar (Slonim y Hamilton, 1987).
bilidad pulmonar con el aumento de la frecuencia de la respiración El volumen alveolar del pulmón incluye todas las unidades pul-
se conoce como dependencia de la distensibilidad con la frecuencia, y monares capaces de intercambiar gas con sangre venosa mixta: los
sugiere una pequeña obstrucción no homogénea de la vía respira- bronquíolos respiratorios, los conductos alveolares y los alvéolos. Dado
toria. que las vías respiratorias conductoras no participan en el intercambio
La CRF se mide mediante técnicas de dilución de gases inertes de gases, constituyen el espacio muerto (Vem) anatómico. Al final de
(dilución de helio) o desplazamiento de gases inertes (lavado de la exhalación, la CRF es la suma del volumen de gas en el volumen
nitrógeno) (fig. 44.6). Estas dos técnicas miden el gas que se comu- alveolar y en el Vem anatómico. Durante la respiración normal, la
nica con las vías respiratorias. El volumen total de gas en el tórax al cantidad de gas que entra y sale del pulmón con cada respiración es el
final de la espiración (volumen de gas torácico) puede medirse con volumen corriente (Vc):
un pletismógrafo corporal y con la aplicación de la ley de Boyle. Esta
técnica mide todo el gas presente en el tórax, incluso el atrapado Ventilación por minuto (V ) = VC × frecuencia respiratoria ( FR )

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624 PA RT E X Aparato respiratorio

cada respiración suministrada al espacio alveolar, y puede prevenir la


hipoxemia arterial. Por ejemplo, suponga que un recién nacido
varón de 1 kg tiene un Vc de 6 ml, un Vem anatómico de 2 ml y una
frecuencia respiratoria de 40 respiraciones/min. Su ventilación alveolar
es de 160 ml/min ([6 ml – 2 ml] × 40/min). Si el niño respira aire
ambiente (O2 al 21%), suministra 33,6 ml de O2 al espacio alveolar
cada minuto (160 ml/min × 0,21). Si mantiene el mismo Vc, pero
respira solo 20 veces por minuto, su ventilación alveolar disminuye a
80 ml/min, solo se suministran 16,8 ml de O2 (80 ml/min × 0,21)
al espacio alveolar cada minuto, y la Pao2 y la Pao2 disminuyen. Si se
le permite respirar O2 al 50%, el suministro de O2 al espacio alveolar
aumenta a 40 ml/min (80 ml/min × 0,5), y la Pao2 y la Pao2 se elevan.
Dado que la administración de O2 no tiene efecto en la acumulación
de CO2, no impide la hipercapnia.
La hiperventilación suministra más O2 al espacio alveolar del que
puede ser extraído por la sangre y elimina más CO2 del que puede ser
añadido por la sangre. Así pues, la Pao2 aumenta y la Paco2 disminuye.
Las medidas de ventilación alveolar y Vem anatómico en el recién
nacido dependen de la relación entre la producción de CO2, V co2,
VA y Paco2. La expresión matemática de esta relación indica que
(Cook et al., 1955)

(7)

FA CO 2 = VCO 2 /VA

FAco2 es la fracción de CO2 en el gas alveolar total, o

(8)

FA CO 2 = PACO 2 /( PB − 47)
• Figura 44.7  Acoplamiento de la ventilación alveolar con el consumo
de oxígeno en los tejidos. Der., lado derecho del corazón; Izq., lado Pb es la presión barométrica, y 47 mmHg es la presión de vapor del
izquierdo del corazón. agua a la temperatura corporal.
Por lo tanto:
Parte de cada Vc es ventilación desperdiciada, ya que desplaza el gas
hacia y desde el Vem. Por lo tanto, la ventilación alveolar (VA ) puede (9)
expresarse como:
VA = [VCO 2 × ( PB − 47)]/PACO 2
(6)
Si se mide la ventilación por minuto (V ), la ventilación del espacio
VA = (VC − V EM ) × FR muerto (V EM ) se calcula como:

La ventilación alveolar es un proceso intermitente, mientras que el (10)


intercambio gaseoso entre el espacio alveolar y la sangre tiene lugar de
forma continua. Dado que las presiones arteriales de O2 y CO2 (Pao2 V EM = V = VA
y Paco2) son aproximadamente iguales a las presiones de O2 y CO2 en
el espacio alveolar, estas fluctuaciones en la respiración podrían derivar y Vem se obtiene multiplicando por la frecuencia respiratoria.
en hipoxemia e hipercapnia intermitentes. Por suerte, el pulmón cuenta Este método mide el Vem anatómico en el pulmón. Como se observa
con un gran tampón, la CRF. La CRF es cuatro o cinco veces mayor en el apartado siguiente, partes de algunas unidades de intercambio
que el Vc; así pues, solo una fracción del gas total en el pulmón se de gases en el pulmón también pueden actuar como Vem; por lo tanto,
intercambia durante la respiración normal. Este gran tampón continúa el Vem total o el Vem fisiológico pueden ser mayores que el Vem anató-
suministrando O2 a la sangre durante la espiración y actúa a modo mico. El Vem fisiológico se calcula sustituyendo Paco2 por Paco2 en la
de sumidero para aceptar el CO2 de la sangre, con lo que las presiones ecuación 9. Cuando Paco2 = Paco2, todo el espacio muerto es espacio
O2 y CO2 alveolares (Pao2 y Paco2) cambian poco durante el ciclo muerto anatómico, y las unidades de intercambio de gases actúan
ventilatorio. todas con normalidad. Sin embargo, a medida que el Vem fisiológico
La ventilación alveolar está ligada estrechamente al metabolis- aumenta, la Paco2 se incrementa con respecto a la Paco2. Así pues, la
mo. Cuando dicha ventilación alveolar no está acoplada con la tasa diferencia entre Paco2 y Paco2 (aA.Dco2) es una medida de la eficiencia
metabólica del cuerpo, se produce hipoventilación o hiperventilación. del intercambio de gases en el pulmón.
Durante la hipoventilación, se añade al espacio alveolar menos O2 del Para los objetivos clínicos, la Vco2 en la ecuación 9 se supone
que es extraído por la sangre, y se elimina menos CO2 del que añade constante, de manera que VA es proporcional a 1/Paco2. De este
la sangre. Como resultado, la Pao2 disminuye y la Paco2 aumenta. El modo, un aumento de la Paco2 significa que la ventilación alveolar ha
resultado neto de la hipoventilación es hipoxemia e hipercapnia. La disminuido; la disminución de Paco2 indica que la ventilación alveolar
administración de suplemento de O2 incrementa la cantidad de O2 en se ha incrementado.

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CAPÍTULO 44 Fisiología pulmonar neonatal 625

TABLA
44.2  Índices de desequilibrio de ventilación-perfusión en el recién nacido cuando respira aire ambiental

Aa.Do2 (mmHg)  − Qva


Qt  aA.Dn2 (mmHg)  − Qo
Qt   − Qs
Qt  aA.Dco2 (mmHg)
Recién nacido 25 0,25 10 0,1 0,15 1
Adulto 10 0,07 7 0,05 0,02 1

Adaptado de Nelson NM. Respiration and circulation after birth. In Smith CA, Nelson NM, eds. The Physiology of the Newborn Infant. Springfield: Charles C Thomas; 1976.

Relaciones ventilación-perfusión
Idealmente, la ventilación y la perfusión del pulmón están relacionadas
estrictamente, V /Q = 1 , tanto en el pulmón en su conjunto como en
cada espacio de aire individual. Los espacios de aire reciben O2 del
gas inspirado y CO2 de la sangre. El O2 es transportado en la sangre,
mientras que el CO2 se expulsa a la atmósfera. Aun cuando V /Q = 1 ,
CO2 y O2 se intercambian en el pulmón en la misma proporción que
en los tejidos: se transporta un poco menos de CO2 al exterior que
O2 al interior, y la proporción de intercambio respiratorio R es igual
a 0,8. Si no existe defecto en la difusión, la composición de gases de
los espacios de aire y la sangre está en equilibrio. El nitrógeno (N2)
constituye el equilibrio de gas seco. La suma de presiones parciales de
todos los gases en los espacios de aire debe ser igual a la presión atmos-
férica o, en caso contrario, se colapsarán. La composición ideal del gas
alveolar es Pao2 = 100 mmHg, Paco2 = 40 mmHg, Pan2 = 573 mmHg
y Pah2o = 47 mmHg a una presión atmosférica de 760 mmHg. En
la sangre arterial, la composición ideal es la misma. Por tanto, las
diferencias entre la composición gaseosa alveolar y arterial en circuns-
tancias ideales son nulas. En las siguientes ecuaciones, el gas inspirado
se denota por «I» (la presión de oxígeno inspirado se escribe como
Pio2, la fracción de oxígeno en el gas inspirado es Fio2, la presión
de nitrógeno inspirado es Pin2 y la fracción de nitrógeno en el gas
inspirado es Fin2). Los valores para Paco2, la Pio2 y la Fio2 pueden
utilizarse para calcular la composición ideal del gas alveolar mediante
el uso de la ecuación de los gases alveolares (Farhi, 1966):

(11)

PAO2 = PIO2 − PACO2 × [ FIO2 + (1 − FIO2 )/R ]

• Figura 44.8  Modelo de tres compartimentos del pulmón con V⋅ /Q⋅ = 0


donde ⋅ ⋅ ⋅ ⋅
(A), V /Q = 1 (B) y V / Q  = infinito (C). El gas inspirado es aire ambiental,
y B es el compartimento ideal. La suma de las presiones parciales de los
(12) gases alveolares es siempre 713 mmHg. So2 es la saturación de oxígeno en
la sangre capilar. Pao2 se lee de la curva de disociación de oxígeno
PIO2 = FIO2 × ( PB − PH 2O )
para una saturación del 86%. Por las diferencias calculadas, Aa.Do2 es
70 mmHg, aA.Dco2 es 23 mmHg y aA.Dn2 es 32 mmHg.
y
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(13)
igual que sucede con la ventilación, una menor perfusión en una parte
PAN 2 = FIN 2 × [ PACO2 × (1 − R )/R + ( PB − PH 2O )] del pulmón puede provocar aumento de la perfusión en otras regiones.
Si un espacio de aire está relativamente sobreventilado (V /Q alta), su
En circunstancias normales, y sin duda en presencia de enfermedad composición de gases tiende a la del gas inspirado, que en el caso del
pulmonar, esta situación ideal no llega a producirse; algunos espacios aire ambiente es Po2 = 150 mmHg y Pco2 = 0 mmHg. Si un espacio
de aire reciben más ventilación que perfusión, y otros, más perfusión de aire está relativamente infraventilado ( V /Q baja), su composición
que ventilación (tabla 44.2). Puede producirse una reducción de la gaseosa tiende hacia la de la sangre venosa, que es Pvo2 = 40 mmHg
ventilación debido a atelectasia, líquido alveolar o estrechamiento de y PVco2 = 46 mmHg. Lo que cuenta es que la proporción V /Q  = 1,
la vía respiratoria. La ventilación reducida en una parte del pulmón no los valores absolutos de V o Q (West, 1986).
puede provocar un aumento de la ventilación en otro lugar. Puede Para comprender el desequilibrio de V /Q , es habitual ver el pul-
aparecer una reducción de la perfusión cuando los espacios de aire se món como un modelo de tres compartimentos (fig. 44.8 f): V /Q = 0
colapsan o se distienden en exceso, o debido a efectos gravitacionales, (v. fig. 44.8A), V /Q = 1 (v. fig. 44.8B) y V /Q  = infinito (v. fig. 44.8C).
así como un aumento de la perfusión en cardiopatías congénitas. Al La saturación de O2 de la sangre en cada compartimento depende de

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626 PA RT E X Aparato respiratorio

la Po2 y la curva de disociación de O2. Con fines ilustrativos, en un Interacción cardiopulmonar


pulmón enfermo, el 50% de la ventilación corresponde a V /Q = 1 , y el
50% a V /Q  = infinito, mientras que el 50% de perfusión va a V /Q = 1 Efectos del pulmón en el corazón
y el 50% a V /Q = 0 . La perfusión de V /Q = 0 origina una mezcla
venosa, mientras que la ventilación de V /Q  = infinito induce una Vem Existe una probabilidad importante de que el pulmón afecte al corazón.
alveolar. La composición de gas alveolar mixto se calcula fácilmente como Como ambos comparten la cavidad torácica, los cambios en la presión
la media. Para sangre arterial mixta, la Po2 debe leerse a partir de la curva intratorácica que acompañan al inflado del pulmón son transmitidos
de disociación O2, pero, como la curva de disociación de CO2 es bas- directamente al corazón. Por otra parte, toda la sangre que sale del ven-
tante lineal, los valores de CO2 se calculan fácilmente como la media. Las trículo derecho debe atravesar el lecho vascular pulmonar, de manera
anomalías en la distribución de V y Q han creado Aa.Do2 = 70 mmHg, que los cambios en la resistencia vascular pulmonar pueden afectar
aA.Dco2 = 23 mmHg y aA.Dn2 = 32 mmHg (v. fig. 44.8; Markello enormemente a la función del ventrículo derecho.
et al., 1972; Corbet et al., 1974). La Aa.Do2 es mayor que la suma de la
aA.Dco2 y la aA.Dn2 debido a que la curva de disociación de O2 es no Efectos de los cambios de la presión intratorácica
lineal. Naturalmente, la situación en la mayoría de los pulmones no es en el corazón
tan extrema como la ilustrada. Sin embargo, a partir de esta ilustración Presión intratorácica negativa
puede observarse que: Durante los esfuerzos inspiratorios espontáneos, la pared torácica y el
1. Las unidades V /Q abiertas bajas producen aumento de Aa.Do2, diafragma se mueven hacia afuera, el volumen intratorácico aumenta y la
hipoxemia importante e incremento de aA.Dn2, pero, como tienen presión intratorácica disminuye (fig. 44.9A). El corazón también reside
ventilación deficiente y Paco2 próxima al valor ideal, no modifican en la cavidad torácica y está sometido a la misma presión intratorácica
aA.Dco2 de forma significativa. negativa durante la inspiración. Al disminuir la presión intratorácica, el
2. Las unidades de V /Q altas producen aumento de Aa.Do2 sin hipo- corazón aumenta de volumen, y la presión en el interior de sus cámaras
xemia e incremento de aA.Dco2, pero, como tienen mala perfusión se reduce con respecto a la presión atmosférica. De forma similar al
y Pan2 cercana al valor ideal, no modifican significativamente el pulmón, cuando la presión en el corazón disminuye, la sangre es aspirada
valor de aA.Dn2. literalmente de nuevo al corazón desde las venas y arterias sistémicas. En
Para el cálculo de Aa.Do2 y aA.Dn2 es habitual calcular la com- el lado derecho del corazón, el fenómeno sirve para aumentar el flujo
posición ideal de gas alveolar para O2 y N2 a partir de las ecuaciones de sangre de las venas sistémicas en la aurícula derecha, aumentando
de gas alveolar y utilizar estos valores con los medidos para Po2 y Pn2 la precarga del ventrículo derecho y el gasto ventricular. En el lado
arteriales. De esta forma se resalta que parte de Aa.Do2 y aA.Dn2 es res- izquierdo del corazón, la eyección ventricular se degrada. Durante la
ponsable de hipoxemia. Para aA.Dco2 se necesitan muestras alveolares sístole, el ventrículo izquierdo debe superar no solo la carga impuesta por
arteriales y mixtas. la resistencia vascular sistémica, sino también la carga adicional debida
En el recién nacido es importante un tercer compartimento en el a la presión intratorácica negativa (McGregor, 1979).
modelo. Una parte significativa del retorno venoso puede derivarse de la En recién nacidos con pulmones normales, los esfuerzos espontá-
derecha a la izquierda del agujero oval, el conducto arterioso, los vasos neos de la respiración producen cambios relativamente pequeños en la
arteriovenosos pulmonares o el mesénquima pulmonar sin desarrollo de presión pleural (2-3 mmHg) con un efecto escaso en la presión en el
las vías respiratorias, lo que añade sangre venosa mixta a la sangre arterial corazón. Sin embargo, en caso de obstrucción de las vías respiratorias
mixta. Así se incrementa sustancialmente el valor de Aa.Do2, pero se o de enfermedad pulmonar parenquimatosa, los cambios en la presión
tiene un efecto escaso en la aA.Dco2 y nulo en la aA.Dn2. El último pleural pueden ser mucho mayores (5-20 mmHg), y la presión arterial
de estos dos resultados se obtiene porque no existe un intercambio sistémica puede fluctuar hasta en 5-20 mmHg según el lugar en que
significativo de N2 en el cuerpo, con lo que la Pn2 arterial y la venosa son ocurra la sístole ventricular del ciclo respiratorio. En niños más mayores
iguales. El efecto en aA.Dco2 es reducido, ya que la Pco2 venosa es solo con asma o alguna otra forma de obstrucción de las vías respiratorias,
ligeramente superior a la Paco2. A partir de este análisis puede apreciarse
que la hipoxemia es producida por una verdadera derivación de derecha
a izquierda y unidades V /Q bajas abiertas. Se piensa que los problemas
de difusión no son importantes en el recién nacido. La hipoxemia puede
modelizarse como una mezcla venosa, la parte de sangre venosa mixta,
expresada como una fracción del gasto cardíaco, que, cuando se añade
a la sangre equilibrada con un pulmón ideal, produciría la saturación
de O2 arterial medida. Se calcula del modo siguiente:
(14)

Qva C c O2 − C a O2
=

Qt C c O2 − C v O2


donde Qva/Qt  se refiere a la mezcla venosa, Co2 al contenido de O2, el
subíndice c indica capilar pulmonar, el subíndice a indica sangre arterial
y el subíndice v indica sangre venosa. Para su aplicación práctica, CvO2 se
calcula a partir de una diferencia av.O2 constante, que introduce un error.
Si un recién nacido respira O2 al 100% durante 15 min, la mayor
parte del N2 se lava del pulmón, y la Po2 en unidades de V /Q baja • Figura 44.9  A. La presión intratorácica negativa aumenta el volumen
abiertas alcanza un valor tal que la sangre asociada se satura de O2 al del corazón y reduce la presión en las cámaras. Así se facilita el retorno
100%. La mezcla venosa restante se atribuye a una verdadera derivación de sangre desde la vena cava superior (VCS) y la vena cava inferior (VCI)
derecha-izquierda (Qs  /Qt
 ). Si la mezcla venosa total Qva/Qt se mide
hasta la aurícula derecha (AD), y se impide la expulsión de sangre desde
mientras el recién nacido respira aire ambiente, la derivación verdadera el ventrículo izquierdo (VI) hasta la aorta extratorácica. B. La presión
(Qs /Qt
 ) medida con respiración de O2 al 100%, la mezcla venosa intratorácica positiva disminuye el volumen del corazón y aumenta la
originada por las unidades de V /Q bajas abiertas (Qo  /Qt
 ) puede presión en sus cámaras. Impide el retorno de sangre a la AD y aumenta
calcularse como la diferencia. la eyección desde el VI.

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CAPÍTULO 44 Fisiología pulmonar neonatal 627

estas fluctuaciones en la presión arterial constituyen el pulso paradójico nacido, el corazón está comprimido entre los pulmones hiperinsuflados
y son indicativas de una obstrucción grave de las vías respiratorias. y las otras estructuras del mediastino y el diafragma. El retorno venoso
puede verse gravemente limitado, y las presiones venosas aumentan
Presión intratorácica positiva hasta el punto de que a menudo la reducción en el gasto cardíaco se
Durante la ventilación con presión positiva, el pulmón se infla y empuja acompaña de un edema periférico masivo.
la pared torácica y el diafragma hacia fuera (fig. 44.9B). Este empuje Aunque los efectos del aumento en la presión pleural en la aurícula
hacia el exterior genera una presión en el espacio torácico mayor que la derecha son perjudiciales, los observados en el ventrículo izquierdo
presión atmosférica. La magnitud del aumento (transmisión relativa de pueden ser extraordinariamente beneficiosos (Niemann et al., 1980).
la presión de las vías respiratorias al espacio pleural) está determinada por Durante la reanimación cardiopulmonar, la pared torácica se com-
el volumen de inflado del pulmón (que, a su vez, se fija por la presión de prime contra el pulmón, y la presión intratorácica aumenta. Como el
la vía respiratoria y la distensibilidad pulmonar), y por la distensibilidad ventrículo izquierdo está en el tórax, la presión ventricular izquierda
de la pared torácica y el diafragma. Si el pulmón es distensible y la pared también se incrementa. Se crea un gradiente, que favorece el flujo de
torácica rígida, se pierde poca presión de la vía respiratoria al inflar el salida de sangre del ventrículo y el tórax, y la circulación sistémica
pulmón, pero se genera una presión considerable en la cavidad torácica extratorácica. Entre las compresiones torácicas, el retroceso elástico
cuando el pulmón intenta empujar hacia fuera la pared torácica rígida. En provoca una tracción del pulmón y el corazón por parte de la pared
este caso, la presión intratorácica (presión intrapleural) es mucho mayor torácica, con lo que la presión pleural disminuye, lo cual favorece el
que la atmosférica y es casi igual a la presión en las vías respiratorias. Si el retorno de sangre venosa, así como la preparación del corazón para la
pulmón es poco distensible y la pared torácica muy distensible, la mayor siguiente compresión torácica. Un fenómeno similar puede producir
parte de la presión de la vía respiratoria se disipa en un intento de inflar aumento de la presión sistémica cuando las respiraciones del ventilador
los pulmones, y se transmite en poca medida a la cavidad torácica. coinciden con la sístole ventricular.
Los efectos de la presión intratorácica positiva en el corazón son
opuestos a los de la presión intratorácica negativa. El corazón está com- Efecto del inflado del pulmón en la resistencia vascular
primido por los pulmones y la pared torácica, y la sangre se comprime pulmonar
al salir del corazón y dicha cavidad. El retorno de sangre desde las venas El intersticio pulmonar comprende tres compartimentos diferentes
sistémicas está degradado, y la precarga del ventrículo derecho y el gasto de tejido conjuntivo interconectado, cada uno de los cuales contiene
asociado disminuyen. Si el aumento en la presión intratorácica coincide un elemento distinto de la circulación pulmonar (Fishman, 1986).
con la sístole ventricular, el efecto consiste en aumentar la eyección del El primero, los manguitos perivasculares, está formado por una vai-
ventrículo izquierdo y reducir la carga en dicho ventrículo. na de fibras que contienen las arterias pulmonares preacinares, los
En el recién nacido sometido a ventilación con presión positiva, vasos linfáticos y los bronquios. El segundo consiste en los tabiques
el grado en que el pulmón inflado afecta al retorno venoso está rela- intersegmentarios e interlobulillares y contiene venas pulmonares y
cionado con las distensibilidades relativas del pulmón y la pared to­ vasos linfáticos adicionales. El tercero conecta estos dos dentro de los
rácica. Si el pulmón del recién nacido es poco distensible y la pared tabiques alveolares y contiene la mayoría de los capilares pulmonares.
torácica lo es suficientemente, como sucede en la enfermedad de la Los compartimentos primero y segundo representan el intersticio
membrana hialina, existe un efecto escaso del inflado pulmonar en el extraalveolar, mientras que el tercero representa el intersticio alveolar.
retorno venoso. En cambio, cuando el pulmón del recién nacido es Los manguitos perivasculares están rodeados por alvéolos y se expanden
distensible normalmente, pero la tensa distensión abdominal impide durante el inflado del pulmón (fig. 44.10A). Como resultado, dis-
el descenso del diafragma, la presión intratorácica aumenta de forma minuye la presión dentro de cada manguito, con lo que se distienden
sustancial durante la ventilación con presión positiva, y el retorno los vasos sanguíneos extraalveolares y disminuye su resistencia al flujo
venoso y el gasto cardíaco pueden verse afectados. Este mecanismo sanguíneo. El intersticio alveolar se sitúa entre alvéolos adyacentes
ayuda a explicar la inestabilidad circulatoria de los recién nacidos y contiene la mayor parte de los vasos de intercambio de gases en el
después de una reparación de gastrosquisis. Puede producirse una pulmón. Estos vasos están expuestos a la presión alveolar en los dos
situación similar en el recién nacido prematuro con enfisema inters- lados, y durante el inflado del pulmón (fig. 44.10B) se comprimen, de
ticial pulmonar e inflado masivo y excesivo del pulmón. En este recién forma que aumenta su resistencia al flujo sanguíneo.
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• Figura 44.10  A. Efectos de inflado del pulmón en los vasos extraalveolares. B. Efectos de inflado del
pulmón en los vasos alveolares. C. Efecto del volumen pulmonar en la resistencia vascular pulmonar
(RVP; línea continua). El inflado es desde el volumen residual (VR) a la capacidad residual funcional
(CRF) y a la capacidad pulmonar total (CPT). La línea discontinua representa los vasos alveolares; la
línea de puntos representa los vasos extraalveolares.

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628 PA RT E X Aparato respiratorio

Por tanto, durante el inflado pulmonar (fig. 44.10C), la resistencia se cierren y el flujo sanguíneo por el pulmón se vea degradado. Si esto
en los vasos extraalveolares disminuye, mientras que en los vasos alveo- sucede, el gasto cardíaco disminuye o bien la sangre sortea el pulmón
lares aumenta. De este modo, la resistencia vascular pulmonar global a través del agujero oval o del conducto arterioso. Desde un punto
disminuye inicialmente, de manera que el inflado de los pulmones de vista clínico, esta situación se manifiesta en forma de insuficiencia
alcanza su mínimo en CRF, y después aumenta al proseguir el inflado. circulatoria debido a un gasto del ventrículo derecho o hipoxemia por
Para que la transición desde la vida intrauterina a la extrauterina derivación derecha-izquierda de la sangre, o ambas cosas.
se desarrolle adecuadamente, después del parto la totalidad del gasto
del ventrículo derecho debe atravesar el lecho vascular pulmonar. En Efectos del corazón en el pulmón
cierta medida, esta adaptación se ve facilitada por una reducción en
la resistencia vascular pulmonar que tiene lugar con el inflado de los Edema pulmonar
pulmones (v. fig. 44.10C) hasta una CRF estable. Un inflado más El edema pulmonar es la acumulación anómala de agua y soluto en
allá de la CRF incrementa la resistencia vascular pulmonar. Si no se los espacios intersticiales y alveolares del pulmón (Staub, 1974; Bland
adoptan precauciones durante una ventilación con presión positiva, et al., 1985). En el pulmón, el líquido se filtra desde los capilares en
es posible inflar el pulmón hasta el punto de que los vasos alveolares los tabiques alveolares al intersticio alveolar (fig. 44.11A) y después

• Figura 44.11  A. En el pulmón, el líquido se filtra continuamente desde los vasos hacia la micro-
circulación en el intersticio y después vuelve al compartimento intravascular a través de los vasos
linfáticos. Solo cuando la velocidad de filtración supera la tasa de eliminación linfática, el líquido puede
acumularse en el intersticio. El rebosamiento del líquido en el espacio alveolar se produce solo cuando
el espacio intersticial se llena o cuando la membrana alveolar resulta dañada. Recientemente se ha
demostrado que el epitelio alveolar es capaz de bombear líquido desde el espacio alveolar de nuevo
al intersticio como protección frente a la inundación alveolar o para ayudar a la resolución del edema

alveolar. B. El líquido circula fuera de los vasos a una velocidad de flujo ( Qf ) que es igual a la presión

de distensión para el flujo de líquido (∆P) multiplicada por el coeficiente de filtración (Kf): Q f = K f × ∆ P.
Puede pensarse en Kf como en la permeabilidad relativa del lecho vascular al flujo de líquido. En el
pulmón normal, el Kf es un número pequeño, con lo que, a pesar de una presión de distensión de
aproximadamente 5 mmHg, la tasa neta de la filtración de líquido es de 1-2 ml/kg/h, aproximadamente.
C. La presión de distensión para el flujo de líquido desde el lecho microvascular representa un equilibrio
de dos conjuntos de presiones. En el vaso sanguíneo, la presión hidrostática tiende a empujar el líquido
fuera del vaso en el intersticio. A esta presión se opone parcialmente una presión hidrostática menor
dentro del intersticio que empuja el líquido de nuevo al interior del vaso sanguíneo. Dentro de este vaso
sanguíneo existe también una presión oncótica discreta que procede predominantemente de la albúmina
intravascular, que tiende a extraer líquido del intersticio de nuevo al vaso sanguíneo. A esta presión se
opone parcialmente una presión oncótica intersticial que tiende a extraer líquido del vaso sanguíneo al
intersticio. D. La presión hidrostática intravascular debe ser inferior a la presión de la arteria pulmonar
(Pap) para que la sangre circule hacia el lecho microvascular y mayor que la presión de la aurícula
izquierda (Pai) para que la sangre circule al exterior. La presión intravascular en el lecho microvascular
viene dada aproximadamente por Pmv = [0,4 × (Pap − Pai) + Pai]. La presión hidrostática intersticial es
aproximadamente igual a la presión alveolar. La presión oncótica intravascular puede calcularse a partir
de la concentración de albúmina en el plasma. La presión oncótica intersticial es aproximadamente dos
terceras partes de la presión oncótica intravascular. El equilibrio de estas presiones favorece la filtración
desde el vaso (en el cordero normal, esta presión es de aproximadamente 5 mmHg).

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CAPÍTULO 44 Fisiología pulmonar neonatal 629

CUADRO 44.1  Aumento de la presión hidrostática de filtración después de asfixia grave. Por otra parte, pueden concu-
rrir algunos elementos de constricción venosa pulmonar. Por último,
intravascular
existen evidencias de que la hipoxia y la acidosis pueden redistribuir el
Aumento de la presión de la aurícula izquierda flujo sanguíneo pulmonar a una parte menor del pulmón y producir
Sobrecarga del volumen intravascular hiperperfusión relativa y edema, de forma similar a lo observado con
Administración de líquidos excesiva la pérdida anatómica de lecho vascular (Hansen et al., 1984).
Exceso de transfusión Varios investigadores han señalado que la obstrucción de las vías
Insuficiencia renal respiratorias superiores puede causar edema pulmonar al reducir la
Insuficiencia cardíaca presión hidrostática intersticial con respecto a la presión hidrostática
Lesiones obstructivas del lado izquierdo intravascular. Sin embargo, otros datos sugieren que, con la obstrucción
Derivaciones izquierda-derecha de las vías respiratorias, las presiones vasculares disminuyen con la
Miocardiopatías presión intrapleural de manera que la presión de filtración permanece
sin cambios (Hansen et al., 1985).
Aumento del flujo sanguíneo pulmonar La hipoproteinemia en recién nacidos deriva en un descenso de la
Lecho vascular pulmonar normal presión oncótica intravascular. No obstante, sus efectos en la presión
Conducto arterioso persistente de filtración se ven limitados por el descenso simultáneo en la con-
Aumento del gasto cardíaco centración de proteínas en el espacio intersticial del pulmón. Como
Reducción del lecho vascular pulmonar consecuencia, es poco probable que aparezca edema, salvo que también
Displasia broncopulmonar aumente la presión hidrostática (Hazinski et al., 1986).
Hipoplasia pulmonar

Aumento de la permeabilidad
Otro mecanismo posible del incremento de la filtración de líquido en
se aspira por sifón en el intersticio extraalveolar a menor presión. El el pulmón es un cambio en la permeabilidad de la membrana microvas-
intersticio extraalveolar contiene los vasos linfáticos pulmonares, y, cular para las proteínas, o edema pulmonar de alta permeabilidad. En
en condiciones normales, estos vasos eliminan el líquido del pulmón, esta forma de edema, las propiedades de cribado del endotelio microvas-
con lo que no se produce acumulación neta en el intersticio. El edema cular se ven alteradas, de manera que el Kf aumenta y los pacientes
pulmonar se produce solo cuando la tasa de filtración de líquido supera pueden desarrollar edema pulmonar a pesar de unas presiones vas-
a la velocidad de eliminación por el sistema linfático. Esta situación culares relativamente normales (Albertine, 1985). Además, los pequeños
puede producirse mediante solo tres mecanismos (fig. 44.11B): 1) la cambios uniformes en las presiones vasculares pueden producir un
presión de distensión para filtración de líquido (presión de filtración) empeoramiento sustancial del estado pulmonar. El edema pulmonar de
aumenta; 2) la permeabilidad del lecho vascular (y, con ello, el coefi- alta permeabilidad implica habitualmente una lesión directa o indirecta
ciente de filtración [Kf]) aumenta, o 3) el drenaje linfático disminuye. en el endotelio capilar del pulmón. Las lesiones directas proceden de los
efectos locales de una toxina inhalada como el O2, una sobredistensión
alveolar intensa (Carlton et al., 1990) o un aumento muy importante
Aumento de la presión de distensión
en la presión capilar pulmonar. Este último es el mecanismo propuesto
La presión de filtración puede incrementarse al aumentar la presión
para el edema pulmonar hemorrágico después de la administración
hidrostática intravascular, si se reduce la presión hidrostática inters-
de surfactante en presencia de un conducto arterioso persistente. Sin
ticial, disminuye la presión oncótica intravascular o aumenta la presión
embargo, los beneficios de la administración de surfactante compensan
oncótica intersticial (fig. 44.11C-D). Con diferencia, la causa más
con holgura el riesgo de hemorragia pulmonar (Raju et al., 1993; Pappin
frecuente de aumento de la presión de filtración es un incremento de
et al., 1994). Las lesiones indirectas implican que la agresión inicial
la presión hidrostática intravascular (cuadro 44.1). En el recién nacido, la
tiene lugar en otra parte del organismo y que la lesión pulmonar es
presión hidrostática intravascular se incrementa con el aumento de
secundaria. La sepsis es un ejemplo clásico de lesión pulmonar indirecta,
la presión de la aurícula izquierda por sobrecarga de volumen o dis-
donde los neutrófilos activados por las toxinas bacterianas atacan las
tintos defectos cardíacos congénitos y adquiridos. En el recién nacido
células endoteliales en el pulmón y aumentan la permeabilidad al agua
prematuro y nacido a término, la evidencia sugiere que las alteraciones
y las proteínas (Brigham et al., 1974). Un traumatismo masivo en el
en el flujo sanguíneo pulmonar que son independientes de cualquier
sistema nervioso central puede también dañar el lecho capilar pulmonar
cambio en la presión de la aurícula izquierda también pueden influir
induciendo una constricción arterial y venosa masiva (Malik, 1985). En
en la filtración de líquido en el pulmón. Los recién nacidos prematuros
general, las lesiones indirectas afectan normalmente a los mediadores
con conducto arterioso persistente y derivaciones izquierda-derecha
transportados en la sangre, como los leucocitos, los leucotrienos, la
muestran signos de insuficiencia respiratoria antes de desarrollar evi-
histamina o la bradicinina. En algunos casos, la lesión en la membrana
dencias de insuficiencia cardíaca, y los experimentos realizados en
capilar puede ser tan intensa que pueden filtrarse eritrocitos al espacio
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corderos en recién nacidos revelan que la filtración de líquido en el pul­


alveolar (hemorragia pulmonar). Es importante observar que Cole et al.
món puede incrementarse con el aumento del líquido sanguíneo
(1973) encontraron que el líquido hemorrágico tiene un hematocrito
pulmonar sin elevación de la presión de la aurícula izquierda (Feltes y
muy bajo, lo que parece indicar que existe un edema pulmonar grave,
Hansen, 1986). En el recién nacido con un lecho vascular pulmonar
más que trastornos del sistema de la coagulación, con lo que el trata-
reducido, debido a una lesión en el pulmón o a hipoplasia, el gasto
miento debería dirigirse a reducir las presiones vasculares.
cardíaco apropiado para el tamaño corporal puede representar una
hiperperfusión relativa en el pulmón y producir un aumento de la
filtración de líquido. Se ha recurrido a este fenómeno para explicar el Disminución del drenaje linfático
edema pulmonar que a menudo complica el curso del recién nacido En el pulmón normal, la tasa de flujo linfático pulmonar flujo es igual
con displasia broncopulmonar. a la tasa neta de filtración de líquido, y en la medida en que la función
La causa exacta del edema pulmonar que acompaña a la hipoxia linfática puede mantener el ritmo de la tasa de filtración de líquido, el
grave o la asfixia en el recién nacido es aún objeto de controversia. agua no se acumula en el pulmón. Aunque los vasos linfáticos pueden
Los datos sugieren que aparece como resultado de un aumento en la bombear activamente líquido en contra de un gradiente de presión,
presión de filtración y no de ninguna alteración en la permeabilidad. esta capacidad es limitada, y el flujo linfático pulmonar varía de forma
La insuficiencia cardíaca explica algunos casos del aumento de presión inversa a la presión de flujo de salida (en la vena cava superior). Varios

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630 PA RT E X Aparato respiratorio

grupos de investigación han demostrado que, en presencia de un intersticio alveolar se mueve, por lo general, con rapidez a lo largo de
aumento de la tasa de filtración de líquido transvascular, la velocidad gradientes de presión en el intersticio extraalveolar, donde es evacuado
de acumulación de líquido en el pulmón es sustancialmente mayor si por los vasos linfáticos. El intersticio extraalveolar posee una gran
aumenta la presión venosa sistémica (Drake et al., 1985). Los datos capacidad de almacenamiento, y el líquido no empieza a filtrarse a
sugieren que la capacidad de los vasos linfáticos de bombear en contra los alvéolos y las vías respiratorias hasta que el agua pulmonar total ha
de una presión de flujo de salida está disminuida en el feto y el recién aumentado en más del 50%. Aun así, dado que el valor de Kf para el
nacido. En corderos fetales, el flujo linfático cesa a una presión de flujo alvéolo es muy bajo, la inundación alveolar implica probablemente un
de salida de 15 mmHg aproximadamente (Johnson et al., 1996). Esto daño en la membrana alveolar. Este daño puede proceder de muchos de
explica por qué el edema pulmonar a menudo complica la evolución de los factores que afectan igualmente a la permeabilidad vascular, como
los recién nacidos con displasia broncopulmonar y corazón pulmonar, y la toxicidad del O2, la sepsis o la sobredistensión alveolar. Existe un
explica el problema en particular de edema con derrames pleurales que conjunto de evidencias en aumento que apuntan a que el endotelio
complican el curso postoperatorio de pacientes después de derivaciones alveolar es capaz de bombear líquido desde el espacio alveolar de nuevo
cavopulmonares. Investigaciones posteriores demostraron que la capa- al intersticio, lo cual representa otro mecanismo de defensa contra la
cidad de bombeo de los vasos linfáticos puede verse afectada por otros inundación alveolar (v. fig. 44.11A). Este aclaramiento de líquido del
mediadores, con un aumento del bombeo por α-adrenérgicos y ciertos espacio alveolar puede acelerarse mediante fármacos β-adrenérgicos
leucotrienos y un deterioro a causa de óxido nítrico, β-adrenérgicos (Frank et al., 2000) y dopamina (Saldias et al., 1999). Aún debe deter-
(von der Weid, 2001) y productos de la hemólisis (Elias et al., 1990). minarse si estos agentes tendrán eficacia clínica.
La linfoangiectasia pulmonar congénita es una forma rara de dis-
función linfática pulmonar que puede clasificarse en dos grupos: Síntomas del edema pulmonar
1) casos asociados con cardiopatía congénita, y 2) casos no asociados con Como se indicó anteriormente, el líquido filtrado en el intersticio
cardiopatía congénita. Las anomalías cardíacas pueden incluir síndrome alveolar se mueve por lo general rápidamente a lo largo de gradientes
del corazón izquierdo hipoplásico, drenaje venoso pulmonar anómalo de presión en el intersticio extraalveolar, de donde es extraído por los
total y estenosis pulmonar, que incluye el síndrome de Noonan (France vasos linfáticos. Un retraso en este proceso al nacer puede provocar
y Brown, 1971). El grupo que no incluye anomalías cardíacas asociadas dificultad respiratoria transitoria clínica. Los primeros signos y síntomas
puede ser de inicio temprano o tardío y presentar un amplio espectro del edema pulmonar están relacionados con la presencia de líquido
de gravedad. En algunas personas, la lesión es asintomática, mien- adicional en los manguitos de tejido intersticial que rodea a las vías
tras que en otras puede conducir a insuficiencia respiratoria grave, respiratorias. A medida que se acumula líquido en estos manguitos,
normalmente en las primeras horas después del parto, pero en ocasiones las vías respiratorias se comprimen, y los recién nacidos desarrollan
durante las primeras semanas o meses de vida. La mayoría de los recién signos de enfermedad pulmonar obstructiva. El tórax puede aparecer
nacidos con esta dolencia mueren pronto en el período neonatal. La hiperinsuflado, y la auscultación revela estertores, roncus y una espi-
linfoangiectasia pulmonar se ha diagnosticado como dos veces más ración prolongada. En fases tempranas de la evolución, las radiografías
frecuente en los varones y se ha observado en grupos familiares (Scott de tórax revelan hiperinsuflado del pulmón y una acumulación de
Emaukpor et al., 1981). líquido en el intersticio extraalveolar, densidades lineales de líquido
que se extienden desde el hilio a la periferia del pulmón (con aspecto
Espacio alveolar de rayos solares) y líquido en las fisuras. En caso de edema más grave,
Los mismos factores que influyen en el equilibrio de líquidos en el aparecen densidades esponjosas en el pulmón a medida que los alvéo-
pulmón están presentes también en el espacio alveolar. La ausencia los se llenan de líquido. El tamaño del corazón puede incrementarse
de proteínas en el espacio alveolar significa que el gradiente de pre- en los recién nacidos con edema debido a un aumento de la presión
sión oncótico favorece de forma sustancial el flujo de líquido desde el intravascular. Inicialmente, los recién nacidos presentan aumento de
alvéolo al intersticio pulmonar. Por otra parte, el líquido filtrado en el la Paco2 secundario a un deterioro de la ventilación. Más adelante, la

• Figura 44.12  A. Recién nacido prematuro con un gran conducto arterioso persistente y edema
pulmonar. B. El mismo recién nacido 24 h después de que el conducto arterioso se haya cerrado
mediante ligadura quirúrgica.

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CAPÍTULO 44 Fisiología pulmonar neonatal 631

Pao2 disminuye a consecuencia de la falta de correspondencia entre Lecturas recomendadas


ventilación y perfusión y a la inundación alveolar. En los adultos, una
proporción entre la concentración de proteínas en el aspirado traqueal Allen JL, Wolfson MR, McDowell K, Shaffer TH. Thoracoabdominal
y el plasma superior a 0,5 puede servir de ayuda para diferenciar el asynchrony in infants with airflow obstruction. Am Rev Respir Dis
edema pulmonar por permeabilidad del debido a alta presión (Fein 1990;141:337-342.
et al., 1979). Bhutani VK, Sivieri EM, Abbasi S, Shaffer TH. Evaluation of neonatal
pulmonary mechanics and energetics: a two factor least mean square
Tratamiento del edema pulmonar analysis. Pediatr Pulmonol 1988;4:150-158.
El tratamiento del edema pulmonar se dirige a aliviar la hipoxemia Cook CD, Cherry RB, O’Brien D, Karlberg P, Smith CA. Studies of res-
y reducir las presiones vasculares. La hipoxemia debe tratarse con la piratory physiology in the newborn infant: I. Observations on normal
administración de O2 y, si fuera necesario, ventilación con presión premature and full term infants. J Clin Invest 1955;34:975-982.
positiva. La presión teleespiratoria positiva aumenta con frecuencia Gerhardt T, Bancalari E. Chestwall compliance in full term and premature
la oxigenación en personas con edema pulmonar al mejorar la corres- infants. Acta Paediatr Scand 1980;69:359-364.
Jarriel WS, Richardson P, Knapp RD, Hansen TN. A nonlinear regres-
pondencia entre ventilación-perfusión dentro del pulmón. Los datos
sion analysis of nonlinear, passive-deflation flow-volume plots. Pediatr
disponibles sugieren que la ventilación con presión positiva no reduce
Pulmonol 1993;15:175-182.
la tasa de filtración de líquido transvascular en el pulmón (Woolverton Lesouef PN, England SJ, Bryan AC. Passive respiratory mechanics in
et al., 1978). El tratamiento óptimo del edema pulmonar exige corregir newborns and children. Am Rev Respir Dis 1984;129:552-556.
la causa subyacente. En recién nacidos con conducto arterioso persis- Mammel MC, Donn SM. Real-time pulmonary graphics. Sem Fetal Neo
tente (fig. 44.12) u otra cardiopatía apta para la cirugía, a menudo se Med 2015;20:181-191.
consigue con facilidad. En casos de edema de permeabilidad o edema McGregor M. Pulsus paradoxus. N Engl J Med 1979;301:480-482.
por defectos cardíacos no quirúrgicos, la corrección de la causa subya- McIlroy MB, Tierney DF, Nadel JA. A new method for measurement
cente tal vez no sea posible. En estos casos, la única opción que queda es of compliance and resistance of lungs and thorax. J Appl Physiol
reducir las presiones vasculares (incluso en el edema de permeabilidad, 1963;18:424.
al reducir las presiones vasculares disminuye la tasa de filtración de Peterson-Carmichael S, Seddon PC, Cheifetz IM, et al. An official
líquido y puede mejorar también la función linfática). Este resultado American Thoracic Society/European Respiratory Society workshop
puede conseguirse reduciendo el volumen de sangre circulante con diu- report: evaluation of respiratory mechanics and function in the pediatric
réticos y limitación de líquidos, mejorando la función miocárdica con el and neonatal intensive care units. Ann Am Thorac Soc 2016;13:S1-S11.
empleo de digital u otros agentes inotrópicos o, en casos graves, con
un vasodilatador sistémico para reducir la poscarga y las presiones La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
vasculares directamente. en www.expertconsult.com
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CAPÍTULO 44 Fisiología pulmonar neonatal 631.e3

Palabras clave
Recién nacido prematuro
Función pulmonar
Interacción de resistencia y distensibilidad
Edema pulmonar
Circulación pulmonar
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45
Tratamiento respiratorio neonatal
EDUARDO BANCALARI, NELSON CLAURE Y DEEPAK JAIN

PUNTOS CLAVE en la impedancia eléctrica torácica causados por las alteraciones en


el volumen de gas durante la respiración y medidos por electrodos
• Además de la medida de los gases arteriales y la saturación de oxígeno, de superficie. La impedancia transtorácica se utiliza principalmente
la determinación de si la ventilación es adecuada en los neonatos con para monitorizar la frecuencia respiratoria y detectar la apnea (Olsson
ventilación mecánica consiste en la evaluación clínica de la expansión y Victorin, 1970). La respiración se detecta cuando el cambio en la
del tórax, la frecuencia respiratoria y los ruidos respiratorios, y puede impedancia es superior a un umbral establecido. Un umbral bajo reduce
complementarse con la monitorización del volumen corriente y la la sensibilidad para la apnea, y trastornos de escasa importancia, como las
ventilación por minuto mediante el uso de detectores de flujo. oscilaciones cardiógenas, podrían considerarse erróneamente como
• Las estrategias para evitar los efectos perniciosos de la hiperoxemia una respiración. Por el contrario, un umbral elevado tal vez provoque
en recién nacidos prematuros pueden tener consecuencias perjudiciales falsas alarmas de apnea durante la respiración superficial. Los monito-
debido a una hipoxemia no buscada.
res pueden ajustar automáticamente este umbral o la amplitud de la
• Mientras que el empleo de una cánula nasal de alto flujo en recién
impedancia o utilizar métodos sofisticados para detectar la respiración
nacidos prematuros se ha incrementado debido a su facilidad de uso,
el menor riesgo de lesión en los orificios nasales y la mejoría percibida
o la apnea. La impedancia transtorácica no es fiable para valorar el
en la comodidad del paciente, se dispone de pocas evidencias sobre volumen corriente (Vc) absoluto, aunque puede usarse para evaluar
la mejora en los resultados en comparación con el uso de la presión cambios relativos.
positiva continua nasal en las vías respiratorias. Esta técnica es más eficaz en la detección de apneas de origen central
• La decisión de iniciar una ventilación mecánica invasiva suele basarse que en la de apnea obstructiva, ya que la segunda puede producir
en la edad gestacional, la gravedad de la insuficiencia respiratoria, un desplazamiento interno de los volúmenes de gas que modifica la
el proceso patológico subyacente, la disponibilidad de alternativas impedancia. En el diagnóstico y la clasificación de la apnea se utili-
de soporte respiratorio no invasivo, y la experiencia del equipo clínico, zan técnicas más específicas, entre ellas la detección de exhalación de
la tasa de complicaciones y los resultados del paciente. gas mediante termistores y monitores de CO2 y la pletismografía de
• Los metaanálisis que comparan diferentes estrategias de ventilación inductancia respiratoria, que mide la expansión del tórax y el abdomen.
dirigidas al volumen con la ventilación con presión limitada apuntan en Los monitores de impedancia transtorácica también pueden medir la
favor del uso de esta segunda opción, debido a la menor duración de la frecuencia cardíaca y se emplean para detectar bradicardia y taquicardia.
ventilación y al descenso en la incidencia de displasia broncopulmonar, En la detección de anomalías del ritmo cardíaco se hace uso de dis-
neumotórax y lesión neurológica grave. positivos más sofisticados o algoritmos integrados.
• Entre las complicaciones graves de la ventilación mecánica se incluyen
fugas de gases pulmonares, daños en las vías respiratorias, neumonía
asociada al ventilador y secuelas neurológicas. Monitorización de la ventilación
• La monitorización respiratoria neonatal podría mejorarse de forma
significativa con avances en la monitorización no invasiva de los gases La determinación clínica básica de la idoneidad de la ventilación en
arteriales y venosos, y la monitorización de la oxigenación, la perfusión un neonato con ventilación mecánica consiste en una evaluación de la
y la hemodinámica en el encéfalo y los órganos. expansión del tórax, la frecuencia respiratoria y la auscultación. Estas
acciones pueden complementarse con la monitorización de la venti-
lación por minuto con sensores de flujo disponibles en la mayoría de
los ventiladores neonatales, lo cual permite monitorizar la respiración
Monitorización respiratoria espontánea, valorar la mecánica del aparato respiratorio y detectar un
Vc excesivo o insuficiente, hipoventilación y atrapamiento de gases
Uno de los aspectos más importantes de los cuidados intensivos del
(Becker y Donn, 2007). Estos sensores de flujo se emplean también
recién nacido es la monitorización continua de la función cardiorres-
para sincronizar la ventilación con presión positiva con la inspiración
piratoria, la ventilación y la oxigenación. Esto puede conseguirse con
espontánea del recién nacido (como se analiza en detalle más adelante).
equipos de monitorización a la cabecera del paciente y pruebas analíti-
Los sensores de flujo se clasifican como estándar cuando se conectan
cas. La información proporcionada por estas técnicas de monitorización
entre el tubo endotraqueal (TET) y el circuito del ventilador, también
es una herramienta esencial en el diagnóstico y el tratamiento de los
conocidos como sensores de flujo terminal, o están integrados en el
problemas respiratorios en el recién nacido.
ventilador. En recién nacidos pequeños, los sensores de flujo estándar
tienen mejor precisión que los integrados en el ventilador debido a que
Monitorización de la frecuencia respiratoria, el Vc y el flujo son solo una fracción de los volúmenes de gas com-
la apnea y la frecuencia cardíaca primidos en el circuito y el flujo de polarización circulante (Cannon
et al., 2000; Chow et al., 2002). Aunque los sensores de flujo estándar
El método estándar utilizado para monitorizar la respiración neonatal suelen ser pequeños y normalmente tienen un volumen de espacio
es la impedancia transtorácica. Esta técnica se basa en los cambios muerto inferior a 1 ml, pueden inducir la rerrespiración de los gases
632 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 633

exhalados y afectan a la eliminación de CO2 en recién nacidos prema- y las medidas electroquímicas en la solución de electrólitos dentro de
turos pequeños (Figueras et al., 1997; Claure et al., 2003). esta unidad determinan la PO2 y la PCO2.
La monitorización de la ventilación basada en la medida del flujo se Dado que el metabolismo cutáneo continúa, se necesita una hiper­
ha convertido en un estándar en los modernos ventiladores neonatales, emia local para mantener la perfusión de la piel suficientemente alta
y la monitorización sobre lo adecuado del valor de Vc ha mostrado al objeto de que la TcPO2 medida no se vea afectada por el consumo
utilidad para reducir la incidencia de neumotórax en los recién nacidos de O2 en la piel. Por este motivo, la precisión de la medida de la
prematuros (Rosen et al., 1993; Vellanki et al., 2012). Más reciente- TcPO2 depende de la temperatura del electrodo, y es preferible elegir
mente, la monitorización del Vc ha revelado asimismo su utilidad para 43 °C o más (Huch et al., 1976). En condiciones adecuadas existe
valorar la ventilación de alta frecuencia (VAF) (Sturtz et al., 2008). una correlación entre la TcPO2 y la PaO2 (Peabody et al., 1978). Sin
embargo, problemas como la hipotensión arterial y la acidosis provo-
Monitorización de los gases en sangre can a menudo una infravaloración debido a una perfusión cutánea
insuficiente (Versmold et al., 1979).
Muestreo de gases en sangre Durante la medida de la TcPCO2, las moléculas de CO2 que se
La determinación del estado de los gases arteriales es fundamental en el difunden desde el lecho capilar modifican el pH de la solución de
tratamiento de la insuficiencia respiratoria y la enfermedad pulmonar en electrólitos en la unidad piel-electrodo. En consecuencia, se modifica
el neonato. Las mediciones de las presiones arteriales de oxígeno y de dió- el potencial eléctrico, lo que a continuación se traduce en la TcPCO2.
xido de carbono (PaO2 y PaCO2) se consideran una referencia a partir de El metabolismo en la piel produce CO2, y, si la perfusión local no es la
la cual se evalúa la eficacia y la idoneidad de la ventilación y la oxigenación. adecuada, los valores medidos pueden ser superiores a los de la PaCO2.
Para llevar a cabo una extracción repetida de sangre arterial es Las medidas de la TcPCO2 también pueden verse afectadas por condi-
preciso colocar catéteres invasivos. En los neonatos, durante las fases ciones que influyen en la perfusión periférica (Peabody y Emery, 1985)
agudas de insuficiencia respiratoria se suelen utilizar catéteres arteriales y tienden a sobrestimar la PaCO2 en la hipercapnia cuando disminuye
umbilicales (CAU). Las muestras obtenidas de un CAU alcanzan la perfusión local (Martin et al., 1988).
su máxima fiabilidad cuando se aplican procedimientos adecuados Algunos informes han mostrado una mejora en la precisión de la
de manipulación de muestras y análisis. Sin embargo, antes de su medida de la TcPCO2 en recién nacidos prematuros de menos de 29
colocación, y durante su empleo, es preciso tener en cuenta algunas semanas de gestación, pero con una precisión no constante debido a la
consideraciones importantes para garantizar que la relación entre gran variabilidad entre pacientes (Aliwalas et al., 2005; Bernet-Buettiker
beneficios y riesgos se mantiene favorable. Los CAU plantean riesgos et al., 2005; Tingay et al., 2005). Se ha constatado también que las
durante su colocación y empleo, como posibles lesiones y perforación medidas de la TcPCO2 están estrechamente correlacionadas con la PCO2
del vaso, formación de trombos y embolias, vasoespasmos e infecciones. capilar. Aunque los gases arteriales capilares pueden no servir de referencia
Las vías de los CAU con la punta situada por encima del plexo celíaco óptima, su empleo es con frecuencia el único método disponible para la
se asocian a menos complicaciones que las de los CAU con la punta monitorización a largo plazo, dado que las vías internas se reservan solo
situada por debajo de la arteria renal o mesentérica (Barrington, 2000). para la fase aguda de la insuficiencia respiratoria. En los recién nacidos
Alternativamente, en lugar de un CAU pueden utilizarse vías percutá- prematuros, la TcPCO2 puede reducir la necesidad de extracción de
neas en las arterias radial, cubital o dorsal del pie. Cuando no se dispone sangre y el número de punciones dolorosas, pero la ventaja principal es
de una vía invasiva, la sangre arterial puede obtenerse por punción en la capacidad de una monitorización continua. Por este motivo, la medida
las arterias periféricas. Los resultados han de interpretarse con cautela, de la TcPCO2 suele utilizarse como medida auxiliar del muestreo de gases
ya que a menudo el procedimiento perturba al recién nacido y puede en sangre estándar para proporcionar información sobre las tendencias y
modificar los gases arteriales. Una alternativa consiste en obtener mues- la estabilidad respiratoria. Esta práctica es útil especialmente en el manejo
tras de sangre del lecho capilar periférico de la superficie plantar medial del soporte ventilatorio invasivo, donde se exige un seguimiento estrecho
o lateral. Estas muestras se obtienen después de calentar la zona, lo que de los efectos de los cambios en el ventilador.
produce hiperemia o «arterialización». Estas muestras aportan una esti- La fina capa de piel epidérmica del neonato tiene un metabolismo
mación aproximada de gases arteriales, y los resultados también se han de relativamente lento. No obstante, algunos monitores transcutáneos
interpretar con precaución (Courtney et al., 1990). Este procedimiento incluyen un factor de corrección metabólica. Las medidas de la TcPO2
también puede molestar al recién nacido y alterar el estado basal. y la TcPCO2 requieren un período de estabilización después de la
Los errores de medición de los gases arteriales están relacionados aplicación del sensor hasta que aumenta la perfusión de la piel. Para
frecuentemente con la técnica. La contaminación por burbujas de aire garantizar la precisión se necesita un cierre estanco en torno a la unidad
o sangre venosa puede alterar los resultados. La contaminación por de electrodo con la piel. De forma similar al muestreo de gases en la
fluidos puede reducir los valores de PO2 y PCO2 y afectar al pH. Como sangre, una burbuja de aire entre la piel y el electrodo puede reducir la
el metabolismo de los glóbulos sanguíneos sigue su curso, al reducir el TcPCO2 y desplazar la TcPO2 hacia la presión de O2 parcial ambiente.
tiempo entre la toma de muestras y el análisis, el almacenamiento y el El electrodo transcutáneo suele aplicarse en el tórax o el muslo.
transporte a temperaturas frías, se atenúan sus efectos. La necesidad de una alta temperatura del electrodo combinada con la
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Durante situaciones como el transporte o cuando el tiempo de sensibilidad de la piel del recién nacido prematuro requiere un cambio
respuesta es importante, los dispositivos de análisis de sangre portá- frecuente del punto de aplicación para evitar lesiones térmicas. Las
tiles junto al paciente han demostrado una eficacia máxima (Murthy medidas transcutáneas tienen un retraso intrínseco de varios segundos
et al., 1997). Otro método de medición alternativo es el de electrodos con respecto a los cambios que tienen lugar en la sangre arterial.
internos insertados a través de un CAU, que proporcionan información
continua sobre los gases arteriales, aunque no se utilizan en la práctica Monitorización del dióxido de carbono teleespiratorio
clínica (Rais-Bahrami et al., 2002). Probablemente se debe a la necesidad La monitorización de la presión parcial de CO2 en gases teleespiratorios
de un catéter invasivo, que, en general, se prefiere evitar para reducir el (PetCO2) se basa en la suposición de que los gases medidos en la vía
riesgo de formación de trombos e infecciones del torrente sanguíneo. respiratoria que se abre al final de exhalación son alveolares, cuyas
concentraciones se equiparan con los valores arteriales. La PetCO2 se
Monitorización transcutánea de los gases en sangre mide mediante sensores infrarrojos colocados en la corriente principal o
Las medidas de presión transcutánea de O2 (TcPO2) y CO2 (TcPCO2) en una corriente lateral de la toma de muestras de los gases. Las medidas
proporcionan una estimación continua no invasiva de la composición de la PetCO2 dependen del tamaño del Vc, dado que el gas exhalado
de los gases arteriales. La hiperperfusión local de la piel inducida por debe transportar gas alveolar. La precisión de la medida de la PetCO2
calor crea una unidad de piel-electrodo bajo el sensor transcutáneo, se ve afectada por las enfermedades pulmonares, con un aumento del

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634 PA RT E X Aparato respiratorio

gradiente arterial-alveolar de CO2 que produce una subestimación de en que están despiertos que cuando duermen con un sueño activo o
los valores de PaCO2 (Sivan et al., 1992). Por este motivo, la PetCO2 tranquilo (Lehtonen et al., 2002).
se utiliza más a menudo en neonatos a término o casi a término y en
pacientes pediátricos que necesitan monitorización de CO2 por razones Oxigenoterapia
distintas de la enfermedad pulmonar. Las mediciones de la PetCO2 en
recién nacidos con ventilación mecánica pueden verse afectadas por Principios
fugas de gases en torno al TET. Una forma de sortear esta limitación
consiste en obtener muestras del gas exhalado desde el extremo distal de Los neonatos con insuficiencia respiratoria aguda o con algún grado
un TET de varias luces (Kugelman et al., 2008), con capacidad contras- de dificultad respiratoria sufren alteraciones en el intercambio de gases
tada para mejorar la precisión. Esta técnica ha mostrado utilidad en la que producen casi invariablemente hipoxemia. Dependiendo de la
mejora del mantenimiento de la PaCO2 dentro del intervalo pretendido gravedad y la duración de la hipoxemia y de las demandas metabólicas
en recién nacidos prematuros (Kugelman et al., 2016). de oxígeno, esta situación puede conducir a una reducción en la dis-
ponibilidad de oxígeno e hipoxia tisular. La hipoxemia en el neonato
Saturación de oxígeno arterial medida por pulsioximetría puede proceder de una reducción en el contenido de oxígeno alveolar,
La estimación de la saturación de oxígeno en la sangre arterial (SaO2) una baja proporción entre ventilación-perfusión, la reducción en la
por pulsioximetría (SpO2) se basa en las diferencias entre las tasas de capacidad de difusión y la derivación derecha-izquierda extrapulmonar.
absorción luminosa entre la hemoglobina (Hb) oxigenada y la desoxi- La forma más común de tratamiento respiratorio para el neonato
genada, o Hb reducida, en las regiones del rojo y el infrarrojo del espec- con hipoxemia consiste en suministrar suplemento de oxígeno. Un
tro luminoso. La Hb desoxigenada absorbe más luz roja y menos luz mayor valor de FIO2 aumenta la presión de O2 alveolar (PAO2) en áreas
infrarroja que la oxigenada. A medida que el valor de la SaO2 aumenta, pulmonares bien ventiladas o ventiladas parcialmente. El aumento
disminuye la proporción entre la absorción de luz roja y la infrarroja. resultante en el gradiente alveolar-arterial de O2 compensa en parte las
Se supone que, en la circulación, los cambios en esta tasa solo pueden condiciones que producen hipoxemia antes mencionadas. La propor-
producirse por la acción de la sangre arterial pulsante. ción de neonatos que necesitan suplemento de O2 aumenta al disminuir
La cantidad de luz absorbida por la sangre pulsátil es apenas una la edad gestacional, dado que el parto prematuro está asociado con
pequeña fracción de la luz absorbida por el tejido y la sangre venosa. muchos de los factores que contribuyen a la hipoxemia.
De este modo, los cambios en la amplitud del pulso o en el movimiento El objetivo principal de la oxigenoterapia es mantener una dis-
del paciente que perturban el camino óptico desde el lado transmisor al ponibilidad de oxígeno adecuada en los tejidos, especialmente en el
receptor de la sonda, o que producen fluctuaciones de sangre venosa, sistema nervioso central y el corazón, así como mejorar una adaptación
pueden influir en la precisión de la SpO2, aunque las nuevas técnicas hemodinámica incompleta a la vida extrauterina, que se evidencia
han reducido su efecto (Hay et al., 2002). La exactitud del valor de la por una resistencia vascular pulmonar persistentemente elevada y la
SpO2 también se ve afectada por condiciones como baja perfusión o permeabilidad del conducto arterioso. Sin embargo, estos objetivos
por la colocación inadecuada, al igual que por una sonda demasiado han de alcanzarse al tiempo que se reducen al mínimo los efec­
apretada (Bucher et al., 1994). tos secundarios de la toxicidad del oxígeno en el ojo, el encéfalo y otros
En una evaluación prospectiva de la precisión de la de SpO2 en órganos, que son frecuentes en el recién nacido prematuro.
neonatos se constató que los datos de SpO2 están correlacionados con Los valores normales de Sa O2 para recién nacidos a término o
la SaO2 medida (Hay et al., 1989). Sin embargo, estudios retrospectivos prematuros sanos que respiran aire ambiente son, según los estudios,
más recientes que examinaron la pulsioximetría por pares y los datos superiores al 93%, con valores de PaO2 por encima de 70 mmHg
de gases arteriales documentados en los registros médicos apuntaron a (Fenner et al., 1975; Richard et al., 1993; O’Brien et al., 2000). El
que la SpO2 puede sobrevalorar las concentraciones de oxígeno arterial mantenimiento de dichos valores de oxigenación en recién nacidos
(Quine et al., 2009; Rosychuk et al., 2012). La precisión y la fiabilidad prematuros con enfermedad pulmonar e inmadurez necesitarán casi
de la actual tecnología de SpO2 y los factores que influyen en ellas invariablemente altos valores de O2 inspirado. Las estrategias anteriores
deben analizarse con mayor profundidad en estudios prospectivos de «normalizar» la oxigenación con el empleo de FIO2 alta en esta
bien controlados. población dieron lugar a tasas elevadas de retinopatía de la prema-
El uso de la pulsioximetría para evitar hiperoxemia e hipoxemia turidad (ROP) y ceguera (Campbell, 1951; Crosse y Evans, 1952;
durante el suplemento de oxígeno debe realizarse en el contexto de Cross, 1973). Por el contrario, un recorte estricto del suplemento de O2
la relación de forma sigmoidea entre la Pa O2 y la SpO2. Los valores con independencia de los valores de oxigenación se asoció con aumento
elevados de SpO2 están inducidos casi siempre por una fracción de en los índices de lesiones neurológicas y muerte (Patz et al., 1952;
oxígeno inspirado (FIO2) excesiva y, aunque los valores de SpO2 en Avery, 1960; Bolton y Cross, 1974).
el intervalo superior pueden estar asociados con un intervalo amplio El recién nacido prematuro está en riesgo de sufrir una lesión
de PaO2 (Brockway y Hay, 1998), los datos señalan que es posible inducida por O2 debido a que un sistema antioxidante inmaduro es
utilizar un umbral del 93-95% para evitar valores de PaO2 superiores a incapaz de compensar los efectos oxidantes de los radicales de O2. En
80 mmHg (Hay et al., 1989; Poets et al., 1993; Bohnhorst et al., 2002; el pasado, las lesiones pulmonares neonatales graves fueron atribuidas
Castillo et al., 2008). Por otra parte, la mayoría de los valores de SpO2 solo en parte a la exposición a valores elevados de FIO2. Sin embargo,
por debajo del 80% están asociados a una PaO2 inferior a 40 mmHg. los ex­perimentos con animales han demostrado que el daño pulmonar se
En esta situación, un aumento moderado en el suplemento de oxígeno debió a un valor alto de O2 alveolar con independencia de PaO2 (North-
suele bastar para corregir la hipoxemia sin inducir hiperoxemia. way et al., 1967; Miller et al., 1970; Taghizadeh y Reynolds, 1976).
Los datos indican una detección fiable de los episodios de hipoxemia En recién nacidos prematuros, la hiperoxia se ha relacionado con
por pulsioximetría (Bohnhorst et al., 2000; Hay et al., 2002). No obs- lesiones y deterioro neurológicos (Ahdab-Barmada et al., 1980; Collins
tante, algunos de los episodios detectados por pulsioximetría son con- et al., 2001; Haynes et al., 2003). Por este motivo, cuando se adminis-
siderados artefactos por el cuidador, debido a su asociación temporal tran suplementos de O2 a neonatos con hipoxemia, la oxigenación se
con el movimiento del recién nacido. Sin embargo, estos episodios de monitoriza de forma continua para evitar la hiperoxemia.
hipoxemia deberán seguir siendo objeto de vigilancia, a la vista de que
algunos datos muestran un aumento de la actividad del recién nacido Métodos de administración
que provoca cambios en la frecuencia cardíaca, el volumen pulmonar
y la ventilación que desencadenan episodios de hipoxemia (Bolivar En los neonatos, el suplemento de O2 suele administrarse por medio
et al., 1995; Dimaguila et al., 1997), más frecuentes en los períodos de un conjunto de cámara, mascarilla, cánula nasal (CN), presión

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 635

positiva continua nasal en las vías respiratorias (CPAP-N) o un ventila- pulmonar establecida (Cassin et al., 1964; Halliday et al., 1980; Abman
dor mecánico. En recién nacidos con ventilación mecánica o que reciben et al., 1985; Teague et al., 1988; Tay-Uyboco et al., 1989). Los recién
CPAP-N, el O2 suplementario se administra mediante la mezcla de aire nacidos prematuros sufren a menudo hipoxemia en episodios aislados.
y O2 en el ventilador o dispositivo de presión positiva continua en la vía Estos episodios son más frecuentes en la edad posnatal y aparecen
respiratoria (CPAP). En los cuatro métodos se recomienda verificar que sobre todo en recién nacidos con enfermedad pulmonar crónica (Boli-
se suministra el valor deseado de FIO2 por medio de un analizador de O2. var et al., 1995; Dimaguila et al., 1997; Garg et al., 1988; Di Fiore
La cámara de administración, el menos invasivo de estos métodos, et al., 2010). Aunque la mayoría de los episodios son leves, algunos
se utiliza en general en recién nacidos que solo necesitan suplemento pueden ser graves y prolongados. Los episodios frecuentes de hipoxemia
de O2. Dependiendo del tamaño del recién nacido, se necesita un y, sobre todo, los de larga duración se han vinculado con un aumento de
flujo mínimo para limpiar los gases exhalados y reducir al mínimo el la incidencia de ROP grave (Di Fiore et al., 2010). Más recientemente,
arrastre de aire ambiente. Se recomienda calentar y humidificar el gas un análisis post hoc del Canadian Oxygen Trial puso de relieve una
para evitar que se sequen las vías respiratorias y las secreciones, así como asociación entre episodios prolongados de hipoxemia y trastornos del
minimizar la pérdida de calor. neurodesarrollo (TND) (Poets et al., 2015).
Las CN aportan un flujo constante de la mezcla aire-O2 a los orifi- El objetivo del suplemento de oxígeno es mantener una oxigenación
cios nasales. La FIO2 eficaz se determina por el flujo suministrado y el adecuada a la vez que se reduce la hiperoxemia y la exposición a oxígeno
flujo inspiratorio del recién nacido. Al aumentar los flujos, la concen- al mínimo. Para conseguirlo, la FIO2 se ajusta para mantener el valor de la
tración real de O2 inspirado se acerca a la de la mezcla suministrada SpO2 dentro de un intervalo objetivo y evitar la exposición a valores altos y
por la cánula, mientras que los flujos inspiradores más elevados, en bajos extremos. Sin embargo, este objetivo se alcanza solo parcialmente
recién nacidos mayores o durante períodos de aumento de la demanda, durante los cuidados de rutina. Un estudio multicéntrico demostró
reducen el valor real de O2 inspirado al arrastrar más aire ambiente que los recién nacidos prematuros que recibieron el suplemento de
(Walsh et al., 2005). El valor real de FIO2 durante la respiración oral oxígeno invierten solo la mitad del tiempo con SpO2 dentro del intervalo
no se ha determinado. Flujos en la cánula superiores a 1 l/min pueden objetivo, más de un tercio del tiempo con SpO2 por encima de dicho
producir presión positiva en la nariz en valores semejantes o superiores intervalo y casi un quinto del tiempo con SpO2 por debajo del intervalo
a los típicos de la CPAP (Locke et al., 1993), que pueden ser muy ele- (Hagadorn et al., 2006; Laptook et al., 2006; Lim et al., 2014). Este
vados si las gafas nasales encajan de forma muy apretada en los orificios resultado se debe a su inestabilidad de oxigenación y a la frecuente
nasales. Se recomienda proceder al acondicionamiento de los gases estimulación relacionada con los cuidados neonatales rutinarios.
para evitar el secado de la nariz y los daños en la mucosa (Kopelman y En los recién nacidos prematuros, la estabilidad de la oxigenación
Holbert, 2003). Las CN han adquirido una creciente popularidad dado puede verse influida por el intervalo objetivo de SpO2. Descensos relati­
que son flexibles y facilitan el acceso al recién nacido y su movilidad. vamente pequeños en este intervalo pueden producir aumentos impor-
tantes en la proporción del tiempo invertido con SpO2 por debajo del
Estrategias de tratamiento 80-85% (McEvoy et al., 1993; Laptook et al., 2006). Este resultado
concuerda con los datos del Surfactant, Positive Pressure, and Oxy-
Los efectos de introducir la monitorización continua de la oxigenación genation Randomized Trial (SUPPORT), donde la frecuencia de los
en los cuidados de los recién nacidos prematuros en lo referente a la episodios de hipoxemia fue superior entre los lactantes asignados al
ROP no han sido constantes (Bancalari et al., 1987; Grylack, 1987; intervalo objetivo del 85-89% en comparación con los asignados al del
Yamanouchi et al., 1987). Los datos que muestran la gravedad de ROP 91-95% (Di Fiore et al., 2012). Estos episodios de hipoxemia requieren
asociada con la duración de la hiperoxemia subrayaron la importancia a menudo un aumento transitorio en FIO2, pero una respuesta retardada
de monitorizar el oxígeno y evitar la hiperoxemia (Flynn et al., 1987). puede prolongar la hipoxemia, mientras que un retraso en la reducción
Sin embargo, en los recién nacidos con ROP grave se encontró también de FIO2 tras el final de la hipoxemia puede inducir hiperoxemia. Los
una extensión considerable de los períodos de hipoxemia. cuidadores toleran o mantienen a menudo valores elevados de SpO2 con
La monitorización continua de la SpO2 se ha convertido en una el fin de disminuir la frecuencia de los episodios o de atenuar su gravedad
práctica estándar en los cuidados intensivos neonatales. El empleo de (Claure et al., 2009, 2011; Van Zanten et al., 2014). Cuando se incre-
SpO2 se ha extendido a la sala de partos para valorar la FIO2 durante menta la FIO2 como respuesta a un episodio de hipoxemia, la SpO2 debe
la reanimación (Escrig et al., 2008; Dawson et al., 2009). Aunque observarse de forma continua, y la FIO2 se reducirá cuando se resuelva el
el intervalo óptimo de SpO2 en los recién nacidos prematuros no se episodio. En la práctica clínica no siempre sucede así, y muchos recién
ha definido exactamente, los datos existentes apuntan a los efectos nacidos sufren hiperoxemia debido a que la FIO2 no retorna rápidamente
perjudiciales de la hiperoxemia, con tasas más elevadas de ROP y al valor basal cuando termina la hipoxemia (Van Zanten et al., 2014).
empeoramiento del curso respiratorio en los centros neonatales que Esta exposición a altas saturaciones puede incrementar aún más el riesgo
tienen políticas tolerantes hacia los valores elevados de Sp O2 (Tin de ROP (McColm et al., 2004). Las políticas de los centros neonatales
et al., 2001; Anderson et al., 2004). Los datos observacionales indican deben definir claramente la respuesta del cuidador ante estos episodios
que unas políticas más restrictivas hacia la SpO2 pueden reducir las tasas para minimizar tanto la oxigenación excesiva como la inadecuada.
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de ROP (Chow et al., 2003; Wright et al., 2006). En los últimos años, los profesionales clínicos buscan cada vez más
Se ha propuesto que la tolerancia de valores altos de SpO2 en recién valores menores de SpO2 en los recién nacidos prematuros con el fin de
nacidos convalecientes más allá del período neonatal mejora el creci- reducir las complicaciones asociadas con la hiperoxemia y con la expo-
miento y el resultado neurológico, y además frena la progresión de la sición a oxígeno. Esta circunstancia fue impulsada principalmente por
ROP umbral. Sin embargo, los ensayos clínicos realizados para esta datos observacionales que mostraron que las políticas dirigidas a inter-
prueba mostraron unos beneficios mínimos que fueron superados por valos de SpO2 bajas se asociaron a mejores resultados (Chow et al., 2003;
el deterioro en la función pulmonar causados probablemente por el Wright et al., 2006). Sin embargo, se desconoce con qué capacidad
O2 adicional necesario para mantener valores más elevados de SpO2 se mantuvieron realmente estos intervalos. Se han realizado múltiples
(STOP-ROP Multicenter Study Group, 2000; Askie et al., 2003). ensayos clínicos para determinar si los valores objeto de SpO2 en la parte
La puesta en marcha de políticas para combatir la hiperoxemia inferior (85-89%) con respecto a la superior (91-95%) del intervalo
deben tener en cuenta asimismo los posibles efectos perjudiciales de una aceptado comúnmente del 85-95% reducirían la ROP y mejorarían los
oxigenación insuficiente. La hipoxemia puede aumentar la permeabili- resultados neurológicos. Los ensayos SUPPORT y Benefits of Oxygen
dad del conducto arterioso (Skinner et al., 1999; Noori et al., 2009), Saturation Targeting II (BOOST II) pusieron de relieve que elegir el
así como incrementar la resistencia de la vasculatura pulmonar y las intervalo del 85-89% reducía la tasa de ROP grave en comparación
vías respiratorias, especialmente en recién nacidos con una enfermedad con el intervalo del 91-95% (SUPPORT Study Group of the Eunice

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636 PA RT E X Aparato respiratorio

Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network, 2010a; Stenson necesitan tal suplemento si toleran valores más bajos de SpO2 y se vigilan
et al., 2011). Inesperadamente, estos ensayos mostraron una mayor mor- estrechamente sus necesidades reales (Walsh et al., 2004). Así sucede
talidad entre los recién nacidos asignados al intervalo de SpO2 inferior. En también en el momento del alta y durante la oxigenoterapia a domicilio.
cambio, en el Canadian Oxygen Trial, la mortalidad y la ROP grave no
diferían de forma significativa entre los dos intervalos de SpO2 (Schmidt
et al., 2013). En estos ensayos, los valores reales de SpO2 alcanzados por la Soporte respiratorio no invasivo
valoración manual de la FIO2 no se correspondieron exactamente con los
objetivos asignados. La exposición a una SpO2 muy elevada fue superior Debido a las graves complicaciones asociadas con la ventilación mecánica
con un intervalo objetivo alto, y se produjo una mayor exposición a una invasiva, ha tenido lugar una búsqueda persistente de opciones menos in­
SpO2 muy baja con el intervalo inferior. vasivas para recién nacidos con insuficiencia respiratoria. Esta búsqueda
De estos datos parece desprenderse que las estrategias para evitar tiene interés especialmente en recién nacidos prematuros pequeños, más
los efectos perniciosos de la hiperoxemia en los recién nacidos propensos a sufrir complicaciones agudas y secuelas pulmonares crónicas.
prematuros pueden tener consecuencias perjudiciales debido a una Las estrategias que han mostrado mayor eficacia clínica son el uso de
hipoxemia no intencionada. Tal hecho subraya la importancia de CPAP-N, ventilación con presión positiva intermitente (IPPV) nasal y,
encontrar un equilibrio entre evitar la toxicidad del oxígeno y la posible más recientemente, cánula nasal de alto flujo (CNAF). Estas estrategias
hipoxemia, con el fin de ahorrar complicaciones a largo plazo en esta pueden utilizarse para ayudar a los recién nacidos con insuficiencia res-
población vulnerable. piratoria como alternativa a una ventilación mecánica invasiva.
Se han desarrollado sistemas automatizados que ajustan el oxígeno
inspirado para mantener la SpO2 dentro de un intervalo objetivo para su Presión positiva continua nasal
uso en los neonatos. Los estudios a corto plazo revelaron que, con estos en las vías respiratorias
sistemas automatizados, se lograba una mejora clara en el mantenimiento
de la SpO2 dentro del intervalo objetivo, así como reducciones en la hiper­ El empleo de la CPAP fue introducido en 1971 por George Gregory para
oxemia, los episodios graves de esta condición, la exposición al oxígeno y estabilizar el volumen pulmonar en recién nacidos prematuros con síndro-
la carga de trabajo del personal, todo ello en comparación con los ajustes me de dificultad respiratoria (SDR) (Gregory et al., 1971). Inicialmente,
manuales por parte del personal clínico o por un cuidador plenamente la presión se suministraba a través de una mascarilla o una cámara, y más
dedicado a esta tarea (Claure et al., 2001; Urschitz et al., 2004; Claure tarde se aplicó a través de gafas nasales. Con la introducción del trata-
et al., 2009; Morozoff et al., 2009; Claure et al., 2011; Hallenberger et al., miento con surfactante, aumentó el número de recién nacidos intubados y
2014; Zapata et al., 2014; Claure et al., 2015; Lal et al., 2015; tratados con ventilación mecánica, y la utilización de CPAP-N disminuyó
van Kaam et al., 2015; Waitz et al., 2015). Se necesitan ensayos de durante varios años; sin embargo, en la última década se ha reintroducido
gran envergadura para determinar los efectos del uso extenso de control como una alternativa segura a la ventilación mecánica.
automático de la FIO2 en los resultados neonatales a corto y largo plazo. Los efectos fisiológicos de la CPAP-N incluyen la prevención del
Las políticas de monitorización de la oxigenación deben identificar colapso alveolar y la estabilización de la capacidad residual funcional
claramente tanto el intervalo pretendido como los límites de alarma de (CRF), con lo que se reducen las derivaciones pulmonares y se logra una
SpO2, y es preciso asignar personal suficiente para realizar esta tarea. mejor oxigenación. La CPAP-N también estabiliza las grandes y pequeñas
El ajuste de los límites de alarma de SpO2 en los límites del intervalo vías respiratorias, y puede reducir el trabajo de la respiración y los episodios
objetivo prescrito o en sus cercanías incrementa la proporción del de apnea obstructiva. Al prevenir el cierre alveolar y reabrir con cada res-
tiempo que se dedica a la tarea en los recién nacidos prematuros (Haga- piración, la CPAP-N puede preservar la función del surfactante.
dorn et al., 2006). El mantenimiento de la SpO2 dentro del intervalo La CPAP-N se utiliza principalmente en recién nacidos con SDR
objetivo puede verse afectado por limitaciones de personal durante que, debido a una deficiencia de surfactante, presentan una CRF redu-
los cuidados clínicos de rutina (Sink et al., 2011; Lim et al., 2014). cida. La CPAP-N es eficaz durante el período de transición inmediata-
La adecuada respuesta del personal a las alarmas de SpO2 desempeña mente después del parto, mientras se produce la reabsorción del líquido
un papel importante en el mantenimiento del objetivo, aunque con pulmonar fetal y el establecimiento de la CRF. También se utiliza para
frecuencia el grado de alarma de SpO2 elevado se incrementa para reducir la frecuencia y la gravedad de los episodios de apnea y estabilizar
reducir el número de alarmas (Clucas et al., 2007). Una formación y la función respiratoria tras la extubación (Locke et al., 1991), y en
una comunicación del personal insuficientes pueden influir también recién nacidos con vías respiratorias obstruidas. En recién nacidos con
en el mantenimiento de la SpO2 dentro del intervalo pretendido. Una aumento del flujo sanguíneo pulmonar y edema pulmonar secundarios
encuesta reveló que solo dos tercios de los cuidadores conocían las a lesiones cardíacas con derivación izquierda-derecha, como conducto
políticas de oxigenación de su centro y podían identificarlas (Nghiem arterioso permeable, puede ser beneficioso aplicar una presión de dis-
et al., 2008), a la vez que un esfuerzo concertado dirigido a desarrollar tensión continua durante el empleo de la CPAP-N.
protocolos e impartir formación al personal mostraron claras mejoras Tal como se mencionó anteriormente, la principal indicación del
en los objetivos de la SpO2 (Ford et al., 2006). Estos esfuerzos pueden uso de la CPAP-N en recién nacidos prematuros es el SDR. En los
incluir el empleo de histogramas de SpO2 para velar por el cumplimien- últimos años, la mayoría de los centros han utilizado la CPAP-N poco
to del intervalo objetivo (Bizzarro et al., 2014). Sin embargo, todas después del parto en recién nacidos con impulso respiratorio suficiente.
estas iniciativas deben tener en cuenta la posibilidad de que el personal Las excepciones son niños con depresión al nacer o afectados de insu-
muestre menor atención a las alarmas de SpO2 vencido por la fatiga, ficiencia respiratoria grave e intubados para administrar surfactante.
un hecho especialmente importante cuando se modifica el objetivo de La tasa de éxito con el empleo de una CPAP poco después del parto
la SpO2 o los límites de las alarmas (Ketko et al., 2015). depende de la madurez del recién nacido y de la gravedad de la insu-
Las políticas sobre los objetivos de la SpO2 cuando los recién nacidos ficiencia respiratoria; no obstante, más del 50% de los recién nacidos
prematuros alcanzan la edad posmenstrual a corto plazo (p. ej., edad prematuros sin depresión en el parto pueden recibir un tratamiento
posmenstrual de 36 semanas) pueden diferir significativamente de conveniente con CPAP-N, lo que evita la ventilación invasiva (Kamper
unos centros a otros, lo cual influye en la clasificación de la displasia y Ringsted, 1990; Dani et al., 2004; Ammari et al., 2005; Reinin-
broncopulmonar (DBP) (Ellsbury et al., 2002). El motivo es que la ger et al., 2005). Cuanto antes se inicie el tratamiento de CPAP-N,
clasificación de la DBP suele basarse en la necesidad de aplicar suple- mejores serán los resultados obtenidos en los recién nacidos con SDR
mento de oxígeno. Los centros con políticas que establecen valores (Hegyi y Hiatt, 1981; Gittermann et al., 1997; Jonsson et al., 1997;
más elevados de SpO2 tienen proporciones mayores de recién nacidos Verder et al., 1999). Hay algunos datos de que el uso tempra-
que reciben suplemento de O2, y muchos de estos recién nacidos no no de CPAP-N en lugar de ventilación invasiva podría llevar a

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 637

una pequeña reducción en la incidencia de DBP (Morley et al., 2008; en los cuidados neonatales para indicaciones que incluyen dificultad
SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD respiratoria y apnea, y para facilitar la retirada gradual de la ventilación
Neonatal Research Network, 2010b; Schmolzer et al., 2013). mecánica invasiva en los neonatos. La ventilación no invasiva (VNI)
La otra indicación frecuente para el empleo de la CPAP-N es esta- consiste en la aplicación de presión positiva intermitente en la nariz o
bilizar la función respiratoria después de que se haya retirado al recién la vía respiratoria superior. La reanudación del uso de VNI en recién
nacido la ventilación mecánica y la extubación. Aunque no está claro nacidos prematuros se debe principalmente a que la CPAP-N que es
si el empleo de la CPAP-N en esta situación reduce la necesidad de eficaz para mejorar el intercambio de gases estabilizando el volumen
reintubación, previene claramente el deterioro de la función respiratoria pulmonar y las vías respiratorias no es totalmente eficaz en el mante-
(Davis y Henderson-Smart, 1999; Peake et al., 2005). nimiento de la ventilación en recién nacidos con esfuerzo inspiratorio
Los valores de la CPAP-N que se utilizan en la práctica clínica están débil e impulso respiratorio inconstante.
comprendidos entre 3 y 8 cmH2O, con evidencia de que el extremo En recién nacidos con apnea, la presión positiva de ciclado en la
superior de este intervalo es más eficaz para prevenir la insuficiencia vía respiratoria superior puede producir un estímulo intermitente
por extubación en recién nacidos prematuros que siguen necesitando que previene o atenúa la duración de las pausas de la respiración de
un suplemento de oxígeno en el momento de la extubación (Buzzella origen central. En recién nacidos con apnea central, se ha descrito la
et al., 2014). Estos hallazgos señalan los efectos beneficiosos de una reanudación de la respiración después de los ciclos de ventilador, y la
mayor presión de distensión y una mejora de la estabilidad del volumen reducción de la apnea en comparación con el uso de CPAP-N es más
pulmonar en recién nacidos con enfermedad pulmonar residual. notable entre los recién nacidos con episodios de apnea más frecuentes
En la práctica, el valor de la CPAP-N utilizado se determina de (Ryan et al., 1989; Lin et al., 1998; Bisceglia et al., 2007).
acuerdo con la gravedad de la enfermedad pulmonar, reflejada por la La VNI puede mejorar el intercambio de gases y la ventilación con
concentración de oxígeno inspirada y el grado de expansión pulmonar respecto a la CPAP-N en recién nacidos con insuficiencia respiratoria
en la radiografía de tórax. Cuanto más grave es la enfermedad, mayor durante las primeras horas después del parto, así como durante la
es el valor de la CPAP-N que se utiliza. A medida que mejora el estado retirada gradual de la ventilación mecánica (Moretti et al., 1999; Bis-
respiratorio y disminuye la necesidad de oxígeno, se reduce el valor de ceglia et al., 2007). En cambio, los recién nacidos con dificultad res-
la CPAP-N a 3-4 cmH2O antes de retirar las cánulas. piratoria leve que se encuentran estables mientras reciben CPAP-N y
son capaces de mantener un intercambio de gases adecuado lograron
Dispositivos para la aplicación de presión positiva reducir su esfuerzo de respiración espontáneo cuando recibieron VNI
continua nasal en las vías respiratorias (Aghai et al., 2006; Ali et al., 2007; Chang et al., 2011). En el recién
La CPAP-N se ha aplicado con ayuda de diversos sistemas y disposi- nacido prematuro, la pared torácica es excesivamente distensible, y
tivos. La mayoría de las pruebas señalan que los mejores resultados el esfuerzo de la respiración se disipa en parte por un movimiento
se obtienen con CN cortas y dobles (De Paoli et al., 2002). Los dis- del tórax hacia el interior. De ahí que la reducción en el esfuerzo res-
positivos utilizados para generar la presión pueden ser una columna de piratorio con VNI pueda explicarse también por una reducción en la
agua como la utilizada para «CPAP de burbujas» o una válvula ajustable distorsión del tórax (Kiciman et al., 1998; Ali et al., 2007).
al final de un sistema de flujo continuo o variable. Aunque existen datos A pesar de la aplicación de ciclos de presión positiva relativamente
que sugieren que algunos de estos sistemas son mejores que otros, en pequeña, la presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias
la práctica clínica la estabilidad y la permeabilidad de la interfaz nasal (BIPAP) puede incrementar la eliminación del CO2 y la oxigenación
son probablemente los factores principales que determinan el éxito o (Migliori et al., 2005) en comparación con la CPAP-N. Se ha utilizado
el fracaso de esta forma de soporte respiratorio. Recientemente, las CN la VAF no invasiva, de utilidad contrastada, como tratamiento de rescate
se han utilizado como un método para generar CPAP-N. La limitación para evitar la intubación en un grupo de recién nacidos en los que el uso
de este método reside en la dificultad de controlar y medir las presiones de CPAP-N fracasó (van der Hoeven et al., 1998; Fischer et al., 2015).
reales y las concentraciones de oxígeno inspirado que son suministradas Además de los efectos en la apnea, la ventilación y el esfuerzo res-
al recién nacido, dado que ambas magnitudes dependen del flujo de piratorio, un aumento en la presión media de la vía respiratoria durante
gases y de las fugas alrededor de las cánulas y a través de la boca. la VNI puede mantener mejor el volumen pulmonar que la CPAP-N
en solitario. También es posible que durante la VNI se incremente la
Complicaciones eliminación del CO2 por el aclaramiento de los gases exhalados de
la vía respiratoria superior.
Las complicaciones de la CPAP-N pueden estar relacionadas con la El uso de VNI para conseguir una reducción en la necesidad de
presión que se aplica o con la interfaz con la nariz. La aplicación de intubación o en la duración de la ventilación mecánica invasiva está
una presión excesiva puede provocar sobredistensión y rotura alveolar dirigido a reducir los riesgos asociados de lesión pulmonar. Este hecho
con enfisema intersticial pulmonar (EIP) y neumotórax. En ocasiones es, obviamente, de mayor interés en los recién nacidos más pequeños
reduce el retorno venoso, aumenta la resistencia vascular pulmonar e inmaduros en los que el empleo de la CPAP-N fracasa con más
y disminuye el gasto cardíaco. La sobredistensión del pulmón puede frecuencia. En recién nacidos con SDR, se ha demostrado que la
reducir asimismo la distensibilidad y provocar hipoventilación.
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ventilación obligatoria intermitente (VOI) suministrada por vía nasal


Cuando las CN son demasiado grandes o se aplican con una presión reduce la necesidad de ventilación invasiva pronto en la vida (Kugelman
excesiva sobre el tabique nasal, pueden producir erosiones o necrosis et al., 2007; Meneses et al., 2011, 2012) y facilita la extubación tem-
por presión que, en ocasiones, obligan a interrumpir la CPAP-N. prana tras la administración de surfactante (Bhandari et al., 2007). En
Evitar estas complicaciones y mantener las CN en su posición es una algunos de estos ensayos, la VNI redujo de forma apreciable la inci-
tarea que requiere un tiempo y una destreza considerables. Durante dencia de DBP, aunque este no fue un hallazgo siempre concordante.
la aplicación de la CPAP-N existe el riesgo de impulsar gas hacia el Los posibles efectos beneficiosos a largo plazo de la ventilación nasal
estómago. A menudo se utiliza una sonda nasogástrica para evitar la durante la insuficiencia respiratoria inicial aún deben ser confirmados.
excesiva acumulación de gas y la distensión gástrica. Durante la retirada gradual de la ventilación mecánica en los recién
nacidos, el mantenimiento adecuado del volumen pulmonar se con-
Ventilación no invasiva sigue a menudo mediante el empleo de CPAP-N. Sin embargo, este
procedimiento falla en muchos recién nacidos, debido a la ventilación
La IPPV a través de dispositivos nasales figuró entre las formas origina- insuficiente que resulta de una apnea central, una débil bomba res-
les de soporte utilizado en recién nacidos prematuros con insuficiencia piratoria o una mecánica pulmonar deficiente debido a la enfermedad
respiratoria (Llewellyn et al., 1970). Recientemente, se ha reintroducido pulmonar subyacente. La VNI ha demostrado de manera consistente

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638 PA RT E X Aparato respiratorio

que constituye una forma eficaz de reducir el fracaso de la extubación para recién nacidos intubados que se recuperan de un SDR o cerca
(Friedlich et al., 1999; Barrington et al., 2001; Khalaf et al., 2001; de la extubación. Este hecho resulta especialmente importante en el
Moretti et al., 2008), principalmente reduciendo la apnea y mejorando ajuste de las presiones máximas, ya que la monitorización del Vc no
el intercambio de gases. Los recién nacidos más pequeños y los que está disponible durante la VNI.
presentan una pobre función pulmonar en la extubación se beneficiarán
de forma más probable de la ventilación nasal que los más grandes o Posibles inconvenientes
los que poseen una mejor función pulmonar (Khalaf et al., 2001). El riesgo de distensión gastrointestinal puede ser más elevado durante
Los dispositivos utilizados para la ventilación con presión positiva una VNI que en el curso del empleo de CPAP-N debido a los ciclos de
no invasiva neonatal están formados por ventiladores de presión limi- presión positiva. Sin embargo, los ensayos clínicos no han confirmado
tada y ciclo de tiempo convencionales que hacen uso de los mismos este resultado.
circuitos y equipos de acondicionamiento de los gases utilizados para También puede existir un cierto riesgo de neumotórax y EIP
la ventilación invasiva, con la principal diferencia de que, en lugar durante la VNI, superior al asociado al empleo de CPAP-N. Aunque
del TET, la presión positiva se aplica a través de las mismas interfaces no se dispone de datos sobre estos efectos secundarios, debe actuarse
usadas para la aplicación de la CPAP-N. con precaución, evitando altas presiones máximas o velocidades del
ventilador importantes.
Sincronización de la ventilación no invasiva Los riesgos de drenaje y obstrucción nasal que se observan con
La presión positiva no invasiva puede suministrarse en el modo de VOI, frecuencia con la CPAP-N están presentes también en la VNI. Para
donde los ciclos de presión positiva se suministran en intervalos fijos. prevenir estas complicaciones es importante aplicar y mantener la
En algunos ventiladores, los ciclos de ventilador pueden sincronizarse interfaz nasal de manera apropiada, así como evitar una fuerza excesiva
con la inspiración del neonato para proporcionar una VOI sincronizada en el tabique nasal.
(VOIS) nasal. La VNI sincronizada puede suministrarse también en los
modos de asistencia/control (A/C) y soporte de presión para ayudar a
la inspiración espontánea.
Cánula nasal de alto flujo
El método comunicado de forma más frecuente para la sincroniza- Tradicionalmente, los dispositivos de CN se utilizaron para suministrar
ción en la VNI es la cápsula de presión Graseby colocada en el abdo- oxígeno suplementario, pero desde tiempos más recientes se han emplea-
men, aunque este sistema ya no está disponible en EE. UU. (Friedlich do también para aportar una presión de distensión continua (Sreenan
et al., 1999; Barrington et al., 2001; Khalaf et al., 2001; Bhandari et al., et al., 2001). La presión generada por la CN depende de la velocidad de
2007). Otro método de sincronización se basa en la detección flujo y del ajuste de la cánula con los orificios nasales. A diferencia de lo
de flujo inspiratorio espontáneo del paciente mediante el empleo de que sucede con una CN corriente, la CNAF utiliza gas calentado y humi-
sensores de flujo estándar. Sin embargo, las fugas de gas grandes y dificado con velocidades de flujo comprendidas entre 2 y 8 l/min. Además
variables en torno a la interfaz y a la boca pueden conllevar un riesgo de una presión de distensión continua, el lavado del espacio muerto desde
de autociclado del ventilador. Si bien puede compensarse con un ajuste la CNAF puede contribuir al aumento del intercambio de gases.
automático del umbral de activación de flujo en el ventilador, la eficacia El empleo de una CNAF en recién nacidos prematuros ha aumen-
de este mecanismo en neonatos no se ha evaluado completamente. tado significativamente en la última década, con pocas evidencias de
Uno de los métodos más nuevos para la sincronización es la asistencia una mejora de los resultados en comparación con la CPAP (Shetty
ventilatoria ajustada neuralmente (AVAN), que utiliza la actividad eléc- et al., 2016). El mayor uso se debe principalmente a la facilidad de
trica del diafragma durante la inspiración para determinar el tiempo y empleo, el menor riesgo de lesión en los orificios nasales y la mayor
la magnitud de la presión suministrada. Aunque este método ofrece la comodidad del paciente con la CNAF.
ventaja de no verse afectado por las fugas y de conseguir una respuesta La aplicación clínica más estudiada de una CNAF ha sido el soporte
temprana al esfuerzo inspiratorio espontáneo (Beck et al., 2009; Lee respiratorio después de la extubación en recién nacidos prematuros. En
et al., 2015), se necesitan estudios adicionales para evaluar el impacto comparación con la CPAP, los ensayos han mostrado mayores índices
del empleo no invasivo de la AVAN en recién nacidos prematuros. de fallo de extubación y menos lesiones nasales con la CNAF (Collins
También se dispone de dispositivos que alternan entre dos niveles et al., 2013; Manley et al., 2013; Wilkinson et al., 2016).
de presión positiva de la vía respiratoria (BIPAP). En estos dispositivos, El efecto de una CNAF se ha evaluado como una forma primaria
el aumento en la presión se consigue mediante un aumento en el flujo de soporte respiratorio en recién nacidos prematuros con 28 semanas
circulante en lugar de una válvula. Por este motivo, con dispositivos o más de edad gestacional. En comparación con el uso de la CPAP-N,
de BIPAP, el aumento de la presión puede no ser tan rápido o de el empleo de una CNAF produjo tasas de fallo o de necesidad de
intensidad comparable a los ventiladores convencionales. Algunos dis- intubación similares (Yoder et al., 2013), aunque en un ensayo multi-
positivos de BIPAP son capaces de sincronizar el aumento en la presión céntrico reciente de mayor envergadura se observaron índices de fallo
de la vía respiratoria con la inspiración del recién nacido mediante el e intubación más elevados con el uso de CNAF (Roberts et al., 2016).
empleo de la cápsula de Graseby, aunque estos dispositivos no están
disponibles en todos los países. Inconvenientes
Los ciclos de ventilador suministrados en intervalos fijos pueden Una de las principales preocupaciones del empleo de la CNAF es la falta
situarse hacia el final de la inspiración espontánea o durante la exha- de control y variabilidad en la presión de distensión, lo que conduce a
lación y perturbar el patrón respiratorio del recién nacido, mientras un riesgo de exceso de presión en las vías respiratorias y fugas de aire.
que el suministro de ciclo del ventilador cuando la vía respiratoria Para evitar estas complicaciones es fundamental un tamaño correcto
superior está permeable puede incrementar la transmisión de la presión de la cánula y una estrecha vigilancia de su posición.
y reducir el riesgo de que se impulse gas hacia el esófago. Los modos
no sincronizado y sincronizado de ventilación nasal han mostrado Ventilación mecánica invasiva
mayor eficacia que la CPAP-N, aunque no se dispone de datos sobre
la superioridad de la sincronización en términos de eficacia o seguri- La ventilación mecánica ha sido uno de los tratamientos principales que
dad. Faltan también datos sobre las opciones más eficaces de modo, contribuyen al progreso de los cuidados críticos neonatales. Este hecho
frecuencia y duración del ciclo, y, lo que es más importante, es especialmente relevante en los recién nacidos más inmaduros, que,
las presiones máximas durante la VNI. Hasta que pueda disponerse además de la inmadurez del pulmón, tienen una bomba respiratoria
de más datos, se recomienda un enfoque conservador con ajustes de débil y un impulso respiratorio central deficiente, lo que hace de la
ventilador relativamente bajos y en intervalos cercanos a los utilizados necesidad de ventilación mecánica una situación muy común.

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 639

Indicaciones que en un recién nacido con una neumonía congénita o aspiración de


meconio puede adoptarse un enfoque más expectante, y no iniciarse
La decisión de iniciar la ventilación mecánica invasiva en el recién ventilación hasta que se observan evidencias de un aumento de la PaCO2
nacido es muy importante debido a las complicaciones graves asociadas e hipoxia que requieren concentraciones de oxígeno inspirado hasta
con este modo de tratamiento y a que en los recién nacidos pequeños del 40-60%. Para decidir si la ventilación invasiva debe iniciarse o no
a menudo es muy difícil retirar el soporte respiratorio. Existe una es fundamental una evaluación cuidadosa y continua.
variación considerable entre diferentes centros en los criterios utiliza-
dos para iniciar la ventilación mecánica. Con mucha frecuencia, esta Acondicionamiento del gas inspirado
decisión se basa en la edad gestacional del recién nacido, la gravedad
de la insuficiencia respiratoria y el proceso patológico que subyace a Durante la respiración normal, el gas inspirado se calienta y se humidifica
dicha insuficiencia. También se toma considerando las alternativas dis- en los pasos nasales y las vías respiratorias superiores. Cuando alcanza las
ponibles para el soporte de la función respiratoria del recién nacido. La vías respiratorias distales, está completamente saturado de vapor de agua a
experiencia del equipo y los resultados de los recién nacidos expuestos la temperatura central del cuerpo (es decir, el 100% de humedad relativa
a la ventilación mecánica en cada institución deberían manejarse como a 37 °C para una humedad absoluta de 44 mgH2O por litro de gas).
otra variable importante. En unidades con una amplia experiencia y La región de punto de saturación isotérmica en el aparato respiratorio,
buenos resultados, la ventilación mecánica invasiva puede utilizarse donde la temperatura de gas inspirado se equilibra con la temperatura
de forma más profusa, mientras que en las unidades con experiencia corporal central y dicho gas inspirado se satura completamente, es cerca
limitada y un índice alto de complicaciones conviene considerar otras de los bronquios principales. A medida que aumenta el flujo inspiratorio,
alternativas antes de embarcarse en una ventilación invasiva. este punto se desplaza distalmente en las vías respiratorias.
La decisión de iniciar la ventilación mecánica suele basarse en el estado La nariz y las vías respiratorias actúan como intercambiadores de
clínico del recién nacido y en la evaluación de los gases arteriales. En el calor y humedad. En estos lugares, durante la exhalación se recupera
recién nacido prematuro, la ventilación mecánica se inicia frecuentemente una parte del calor y el agua añadidos al gas inspirado, donde la pérdida
debido a episodios recurrentes de apnea e hipoxemia que requieren una neta depende de la temperatura y la humedad relativa del gas. Para
intervención para que el recién nacido se recupere de estos. En recién ello se requiere una reposición continua de agua en la capa mucosa
nacidos más inmaduros, la ventilación se inició a menudo en la sala de acuosa por el epitelio de las vías respiratorias y por pérdida de calor.
parto debido a una depresión respiratoria grave y a bradicardia que no A diferencia del aire ambiente a 22 °C y con el 50% de saturación
responde a la estimulación. La otra indicación para la ventilación mecánica (humedad absoluta de 9,7 mgH2O por litro de gas), los gases médicos
se produce cuando los valores de PaCO2 aumentan rápidamente, un suelen ser más fríos (≤ 15 °C) y secos (< 2% de humedad relativa),
indicio de hipoventilación alveolar. Aunque no existen valores específi- y, por tanto, se necesita más energía calorífica y humedad. Por este
cos de PaCO2, la mayoría de los clínicos inician la ventilación mecánica motivo, en todas las formas de soporte respiratorio donde se utilizan
cuando la PaCO2 experimenta un aumento muy acentuado por encima gases médicos se requiere un acondicionamiento del gas inspirado. Este
de 55-65 mmHg y el pH disminuye por debajo de 7,25-7,2. paso es un componente clave de la ventilación mecánica, ya que el TET
La introducción de IPPV puede derivar en una mejora transitoria en no pasa por la nariz ni por la vía respiratoria superior.
el intercambio de gases, aunque la ventilación invasiva prolongada da Un acondicionamiento inadecuado del gas inspirado puede aumen-
lugar con frecuencia a un deterioro adicional en la función pulmonar tar la pérdida de agua y de calor (Fonkalsrud et al., 1980). La exposición
debido a los efectos negativos de las altas concentraciones de oxígeno a gas inspirado seco y frío también puede producir inflamación del
inspirado, las infecciones asociadas con el ventilador y la hiperdistensión epitelio de las vías respiratorias y aumenta el riesgo de daño en las vías
pulmonar. La eficacia de la ventilación mecánica se debe principalmente respiratorias (Marfatia et al., 1975; Todd et al., 1991). Una humidifi-
al soporte de la bomba respiratoria defectuosa del recién nacido y a la cación insuficiente también afecta al sistema de transporte mucociliar,
reducción en el trabajo de respiración. Una excepción es el recién nacido lo que reduce el aclaramiento de las secreciones, los patógenos y las
con SDR, en el que la presión positiva de las vías respiratorias produce la partículas extrañas, así como el mayor riesgo de bloqueo de las vías res-
captación de espacios distales de aire, con mejora en la correspondencia piratorias por tapones mucosos (Fonkalsrud et al., 1975). Estos efectos
entre ventilación-perfusión y el intercambio de gases. serán probablemente más llamativos en los recién nacidos pequeños, con
En otros casos, la ventilación mecánica se inicia cuando la hipoxemia defectos de la termorregulación y en los que presentan limitaciones de
no responde a la CPAP-N. Aunque en los recién nacidos prematuros fluidos y energía. En recién nacidos prematuros pequeños, unos minutos
con SDR no se han fijado valores de PaO2 o FIO2 a partir de los cuales de ventilación mecánica con gases acondicionados de forma inadecuada
iniciar la ventilación, el comienzo de la ventilación mecánica se asocia pueden aumentar la resistencia de las vías respiratorias y reducir la dis-
frecuentemente con la decisión de administrar surfactante exógeno. Las tensibilidad pulmonar (Greenspan et al., 1991). El acondicionamiento
indicaciones de surfactante difieren entre las instituciones, aunque exis- inadecuado de los gases se ha asociado también con un aumento del ries-
ten evidencias claras de que la administración temprana de surfactante go de fugas de aire y de la necesidad de O2 (Tarnow-Mordi et al., 1989).
mejora los resultados y, por lo tanto, en un recién nacido con SDR, el El método estándar para el acondicionamiento de los gases inspira-
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surfactante suele proporcionarse cuando la concentración de oxígeno dos consiste en un dispositivo calentador/humidificador y en circuitos
inspirado necesaria para mantener valores aceptables de saturación de O2 de respiración calentados. Los gases médicos secos y fríos se calientan
aumenta por encima del 30-40%. Si el recién nacido tiene hipercapnia en la cámara del calentador/humidificador a 37 °C para incrementar la
o presenta signos clínicos de sufrimiento importante e insuficiencia capacidad de transporte de agua a 44 mg/l de gas al 100% de humedad
inminente, la ventilación puede iniciarse antes. En algunos centros, el relativa. El gas recorre el circuito del ventilador, donde es calentado a
surfactante se suministra como profilaxis a recién nacidos por debajo de 39 °C para prevenir la condensación. La temperatura del gas disminuye
una edad gestacional determinada, normalmente 28 semanas. Cuando a medida que este pasa a través del TET, y el gas se suministra a aproxi-
el recién nacido pasa a estar más estable, es extubado de la CPAP-N. madamente 37 °C y cerca del 100% de saturación en el extremo distal.
En recién nacidos a término, la indicación de ventilación mecánica Existen muchas condiciones que pueden afectar al acondiciona-
suele ser más conservadora debido a que estos recién nacidos tienen miento de los gases. La temperatura del aire en una incubadora o un
mayor capacidad para adaptarse al aumento del trabajo de respiración. calentador radiante por encima del punto de ajuste de 39 °C puede
La indicación difiere asimismo dependiendo de la causa subyacente de reducir de forma inadvertida el calentamiento en el circuito del venti-
la insuficiencia respiratoria. Por ejemplo, en un recién nacido con insu- lador y produce condensación. Para evitarlo, la sonda de temperatura
ficiencia respiratoria debida a una hernia diafragmática congénita, la puede aislarse o colocarse fuera de la incubadora o del calentador
ventilación suele iniciarse inmediatamente después del parto, mientras radiante. Si el calentamiento del gas en el circuito del ventilador no

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640 PA RT E X Aparato respiratorio

es adecuado, las bajas temperaturas ambiente y los bajos flujos de gas


circulante también producen condensación. En general, la presencia de
agua se condensa en el circuito del ventilador, y el consumo mínimo
del agua del humidificador indica un acondicionamiento inadecuado del
gas. La condensación del agua puede producirse en el TET y el conector
cuando la temperatura de la incubadora es baja y puede impulsar gotas
de agua hacia la vía respiratoria.
La humedad del gas inspirado puede también incrementarse por
nebulización de agua. En contraste con el tamaño de las moléculas
de vapor de agua (0,0001 µm), el tamaño de las partículas de agua
aerosolizadas está comprendido entre 0,5 y 5 µm, que es suficiente-
mente grande para poder transportar virus o bacterias. Así pues, la
nebulización del agua no es un método eficiente o seguro, sobre todo
si el uso es prolongado.
El acondicionamiento del gas también se recomienda durante el
empleo de CPAP-N o ventilación nasal y cámara de oxígeno o CN,
dado que los pasos nasales y las vías respiratorias pueden no conseguir
un acondicionamiento adecuado de los gases médicos fríos y secos. Estos
gases se calientan normalmente a 32 °C, aunque puede ser suficiente el
calentamiento a temperatura ambiente o valores términos superiores.
Por otra parte, el paso del gas a través de un baño de agua puede no
producir una ganancia suficiente de humedad debido a la baja capacidad
de transporte de agua del gas frío. Cuando el acondicionamiento del
gas es insuficiente, se observa moco nasal, espeso y seco, y secreciones
en las vías respiratorias. La ausencia de acondicionamiento también
puede influir en la temperatura corporal y fomenta la pérdida de agua.
• Figura 45.1  Ventilación con presión limitada y ciclo de tiempo. Regis-
tros de flujo, volumen corriente ( Vc ) y presión de las vías respiratorias (Pvr)
Ventilación con presión positiva convencional que muestran que los ciclos de ventilador, que aparecen en intervalos
Principios determinados por el tiempo espiratorio (Te), aumentan la presión de las
vías respiratorias desde la presión positiva al final de la espiración (PEEP)
La IPPV puede describirse en su forma básica como la aplicación en ciclos
hasta la presión inspiratoria pico (PIP) durante el tiempo inspiratorio (Ti)
de dos valores diferentes de presión positiva en la vía respiratoria del recién
establecido. El aumento de la presión con respecto a la presión alveolar
nacido. La presión positiva al final de la espiración (PEEP) aporta una impulsa el gas al pulmón para alcanzar el Vc. El flujo inspiratorio, que
presión de distensión continua al pulmón y está dirigida a mantener el determina la tasa de inflado pulmonar, alcanza el máximo inicialmente y
volumen pulmonar. Este hecho es importante, porque el TET sortea el después disminuye a cero cuando el pulmón se infla. lpm, litros por minuto.
mecanismo de la vía respiratoria superior que normalmente evita pérdidas
del volumen pulmonar por el cierre activo de la glotis. La presión positiva
aplicada a la apertura de las vías respiratorias se incrementa de forma para alcanzar la PIP establecida en un Ti fijo y, en consecuencia, produce
intermitente a una presión inspiratoria pico (PIP) predeterminada durante un Vc menor, mostrado también en la figura 45.2. En los ventiladores
un tiempo inspiratorio (Ti) establecido. El aumento de la presión de las neonatales más antiguos, la frecuencia de flujo es constante durante
vías respiratorias produce un gradiente con respecto a la presión alveolar, las fases inspiratoria y espiratoria, mientras que los ventiladores más
que impulsa un Vc de gas en el pulmón. Esta forma de ventilación recibe nuevos ajustan automáticamente el flujo necesario para producir un
el nombre de ventilación con presión limitada y ciclo de tiempo. perfil deseado. En algunos ventiladores, el cuidador puede fijar un flujo
Los ventiladores neonatales utilizan un flujo constante de gas acon- máximo que será suministrado por el ventilador al circuito durante el
dicionado, también conocido como frecuencia de flujo, a través del ciclo, que también modifica el perfil de presión de las vías respiratorias.
circuito de respiración para producir presión positiva. Una obstrucción La frecuencia de flujo debe ser suficiente para sostener la PEEP cuando
controlada por una válvula en la entrada espiratoria del ventilador aumentan las demandas de flujo espontáneo del recién nacido. De otro
produce PEEP y el incremento intermitente con la PIP en intervalos modo, puede crear una carga inspiratoria que el recién nacido ha de supe-
determinados por el tiempo espiratorio (Te) establecido tal como se rar con cada respiración. Esto se observa como un descenso en la PEEP
muestra en la figura 45.1. durante la inspiración espontánea, que puede volverse incluso negativa.
El flujo de gases circulantes determina el perfil del aumento en la La frecuencia de flujo es responsable también de la eliminación de los
presión de las vías respiratorias al modular el aumento de la PIP esta- gases exhalados, y una frecuencia de flujo insuficiente puede provocar una
blecida. El aumento de presión de las vías es más rápido, y la PIP se rerrespiración. Por otra parte, una frecuencia de flujo muy elevada produce
alcanza antes para velocidades de flujo circulante superiores. Una fracción una forma de onda de la presión inspiratoria en las vías respiratorias casi
de esta frecuencia de flujo es impulsada a las vías respiratorias del recién cuadrada que aumenta la velocidad de inflado del pulmón. Este hecho
nacido durante el inflado. El flujo inspiratorio del recién nacido, que puede tener consecuencias indeseables, ya que el pulmón se expandirá
indica la rapidez con que se infla el pulmón, está determinado en parte mucho más deprisa que durante un inflado fisiológico normal. En general,
por el perfil de la presión de las vías respiratorias. El rápido aumento en la las frecuencias de flujo circulantes para recién nacidos prematuros con
presión de las vías produce un rápido aumento en el flujo inspiratorio del ventilación se fijan entre 5 y 8 l/min, con ajustes de frecuencias de flujo
recién nacido hasta un flujo inspiratorio máximo que desciende a medida circulantes más elevados necesarios para admitir fugas de gas alrededor
que se infla el pulmón. En este patrón de rápido inflado pulmonar, la de la sonda o de las demandas inspiratorias de neonatos más grandes.
mayor parte del Vc se suministra pronto en la fase inspiratoria, según se Las propiedades mecánicas del aparato respiratorio de los neonatos
muestra en la figura 45.2. En cambio, un lento aumento de la presión (es decir, distensibilidad y resistencia de las vías respiratorias) determinan
en las vías respiratorias produce un inflado más lento y un menor flujo su constante de tiempo como el producto de dichas propiedades. La
inspiratorio máximo. Una frecuencia de flujo baja puede no ser suficiente constante de tiempo respiratorio, que es una medida del tiempo para

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 641

• Figura 45.2  Efecto de la frecuencia de flujo circulante. Registros de


flujo, volumen corriente ( Vc ) y presión de las vías respiratorias (Pvr) que
muestran que la frecuencia de flujo en el circuito del ventilador modifica
el perfil de la presión de las vías respiratorias, con un aumento más rápi-
do hacia la presión máxima. Esto produce un flujo máximo más elevado,
que indica un inflado pulmonar más rápido. Una frecuencia de flujo
insuficiente no permite la generación de la presión máxima deseada con
cada ciclo de ventilador y produce un Vc inferior. lpm, litros por minuto.

alcanzar el equilibrio entre la presión aplicada y la presión alveolar, es


diferente en las distintas enfermedades pulmonares y según su gravedad.
La distensibilidad del aparato respiratorio (DAR) es una medida de la
presión de retroceso que se opone a la expansión y que se determina por
la distensibilidad del pulmón y la de la pared torácica. En el neonato, y • Figura 45.3  Efecto de la distensibilidad pulmonar. Registros de flujo,
muy en particular en el recién nacido prematuro, la DAR se determina volumen corriente (Vc) y presión de las vías respiratorias (Pvr) que mues-
principalmente por la distensibilidad del pulmón, dado que la pared tran los efectos de una disminución de la distensibilidad pulmonar. La
torácica es muy distensible. Las enfermedades pulmonares caracterizadas reducción de la distensibilidad pulmonar produce un descenso propor-
por la restricción pulmonar, como el SDR, donde el mayor retroceso cional del Vc para la misma presión de impulso de las vías respiratorias.
del pulmón está indicado por una baja DAR y una constante de tiempo El efecto se observa también en una constante de tiempo más corta,
breve, son bastante prevalentes en los recién nacidos prematuros. Por indicada por un retorno más temprano del flujo inspiratorio a cero, que
otra parte, tienen una bomba respiratoria que, a menudo, es demasiado marca el final del inflado pulmonar. Dar, distensibilidad del aparato res-
débil para generar la presión necesaria para alcanzar un valor de Vc piratorio; lpm, litros por minuto.
adecuado, y, por tanto, necesitan ventilación mecánica.
Durante la ventilación con presión positiva, un valor disminuido de como se muestra en la figura 45.4. Aunque ajustar un Ti más largo
DAR se caracteriza por un Vc menor para una presión transpulmonar puede ser razonable, a este respecto debe actuarse con cautela, debido
dada y una duración de inflado relativamente breve. Como se muestra a que el aumento de la resistencia de las vías respiratorias también
en la figura 45.3, la constante de tiempo más breve se ilustra por una limita el flujo espiratorio y prolonga el tiempo necesario para alcanzar
duración menor del inflado con un retorno más temprano del flujo una exhalación completa. Un Ti largo combinado con una Te que no
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inspiratorio a cero. Este hecho señala el punto en que las presiones de permita una exhalación completa provocará atrapamiento de gases.
las vías respiratorias y la alveolar están en equilibrio. En este punto,
la PIP se iguala con la presión de retroceso del pulmón, con la DAR Modos de ventilación con presión positiva convencional
como la proporción entre el Vc y la presión aplicada. Cuando el valor Los modos de ventilación neonatal convencional se clasifican general-
de DAR disminuye, prolongar el Ti es ineficaz, y se requiere un mayor mente de acuerdo con el parámetro controlado por el ventilador en
valor de PIP para mantener un Vc constante. cada ciclo, así como por el tiempo y la duración del ciclo. Los ciclos del
La resistencia de las vías respiratorias se opone al flujo de gas, que ventilador pueden estar controlados por presión o por volumen depen-
disipa parte de la presión de distensión durante el inflado pulmonar. diendo de si el ventilador persigue una presión o un volumen máximos
En enfermedades caracterizadas por un aumento de la resistencia de establecidos, respectivamente. Los ciclos del ventilador pueden suminis-
las vías respiratorias, este hecho atenúa el flujo inspiratorio del recién trarse en intervalos fijos con independencia del tiempo transcurrido con
nacido y provoca una velocidad de inflado más lenta. Una constante respecto a la respiración espontánea del recién nacido, o proporcionarse
de tiempo más prolongada indica el aumento de tiempo necesario para en sincronía con la inspiración espontánea. La duración de la fase ins-
que la presión alveolar aumente y se equilibre con la presión aplicada. piratoria de cada ciclo de ventilador puede ser constante o adaptarse al
Cuando aumenta la resistencia de las vías respiratorias, el Ti establecido tiempo necesario para completar el inflado del pulmón, proporcionar
puede no ser suficientemente largo para conseguir un Vc deseado, tal el volumen fijado o alcanzar el final de la inspiración espontánea.

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642 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 45.4  Efecto de la resistencia de las vías respiratorias. Registros


de flujo, volumen corriente (Vc) y presión de las vías respiratorias (Pvr)
que muestran los efectos de un aumento de la resistencia de las vías
respiratorias. El incremento de la resistencia da lugar a una disminución
del flujo inspiratorio que no permite el suministro del Vc en el tiempo ins-
piratorio (Ti) establecido. La constante de tiempo prolongada se observa • Figura 45.5  Duración de la inspiración. Registros de flujo, volumen
por el aumento del tiempo necesario para conseguir un inflado total y corriente (Vc) y presión de las vías respiratorias (Pvr ) que ilustran los
completar la exhalación. lpm, litros por minuto. efectos del tiempo inspiratorio (Ti). Un Ti que prolonga la fase inspiratoria
más allá del tiempo necesario para conseguir el inflado no aumenta el Vc
y solo mantiene el pulmón expandido. Si el Ti tiene una duración insufi-
ciente, no permite conseguir el inflado completo, como se observa por
Ventilación obligatoria intermitente un flujo inspiratorio que no vuelve a cero y conduce a una disminución
La ventilación con presión limitada y el modo de ciclo de tiempo des- del Vc. lpm, litros por minuto.
crito anteriormente e ilustrado en la figura 45.1 han sido conocidos
comúnmente como ventilación obligatoria intermitente (VOI). Este
modo puede clasificarse como presión controlada, dado que los ciclos larga debido a una alta resistencia de las vías respiratorias o cuando la
del ventilador suministran la PIP establecida por el cuidador. Estos ci­ frecuencia del ventilador produce un Te inferior a 0,5 s.
clos tienen duración inspiratoria constante (es decir, Ti) y son suministrados Durante la VOI, la ventilación por minuto total procede de la
en intervalos fijos (es decir, el Te se determina mediante la frecuencia producida por el ventilador y la contribución del esfuerzo de respiración
del ventilador ajustada). Durante muchos años, la VOI era uno de los espontánea del recién nacido. Durante el uso clínico, el PIP suele ajus-
modos utilizados más comúnmente de ventilación neonatal durante la tarse para mantener el Vc entre 3 y 6 ml/kg de peso corporal, que se
fase aguda, así como las fases más crónicas de enfermedad respiratoria considera adecuado en recién nacidos con enfermedad pulmonar. La
neonatal. frecuencia del ventilador se ajusta dependiendo de la capacidad del
En la VOI, el aumento en la presión de las vías respiratorias en recién nacido para contribuir a la ventilación por minuto y mantener
cada ciclo de ventilador produce un inflado de pulmón dado durante un intercambio de gases suficiente. Los valores de PaCO2 entre 40 y
el Ti establecido. Si el Ti es demasiado breve, no es posible alcanzar el 50 mmHg se consideran adecuados en recién nacidos con insuficiencia
inflado pulmonar completo, mientras que un Ti largo que mantiene respiratoria aguda, pero a menudo se aceptan valores más elevados
una meseta de presión no consigue un Vc mayor y produce en su lu­ en recién nacidos con dependencia del ventilador de larga duración.
gar una contención inspiratoria mientras el pulmón se mantiene inflado Aunque la gestión de la VOI es relativamente simple, existen algunas
según se ilustra en la figura 45.5. En los recién nacidos con insuficiencia consideraciones importantes. Con la VOI, los ciclos se suministran a
respiratoria, el Ti suele estar en el intervalo de 0,25 a 0,4 s. Deben menudo fuera de sincronía con la inspiración del recién nacido (Gree-
tomarse cautelas cuando se fijan los ciclos del ventilador de Ti más largo nough et al., 1983a, 1983b). Los ciclos de ventilador asíncronos suminis-
o altas frecuencias de ventilador que podrían producir atrapamiento de trados hacia el final de la inspiración del recién nacido pueden prolongar o
gases debido a un Te insuficiente para permitir una exhalación com- incrementar el inflado pulmonar. Los ciclos de VOI suministrados durante
pleta según se muestra en la figura 45.6. Este hecho resulta importante la exhalación del recién nacido pueden prolongar su duración y, en algunos
especialmente cuando la constante de tiempo del recién nacido es casos, provocan una exhalación activa frente a la presión positiva.

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 643

por la ventana, se activa un ciclo de ventilador de reserva. De esta


manera, el número de ciclos de ventilador que recibe el recién nacido
cada minuto es igual que en la VOI, aunque el intervalo no es constante.
En los ventiladores neonatales se han incorporado diferentes téc-
nicas para conseguir la sincronización, entre las cuales se encuentran
la cápsula de presión abdominal de Graseby, los balones esofágicos,
la impedancia transtorácica, los cambios de presión de las vías res-
piratorias, la actividad eléctrica frénica y los sensores de flujo. Los
últimos los utilizan la mayoría de los ventiladores neonatales para la
sincronización y la monitorización del Vc.
La VOIS produce un Vc mayor y más consistente que la VOI, debido
al aumento de la presión transpulmonar en ciclos de ventilador que
están en sincronía con la inspiración espontánea (Bernstein et al., 1994;
Hummler et al., 1996). Así pues, la PIP inferior y el Ti ligeramente más
corto son suficientes a menudo debido a que el esfuerzo inspiratorio del
recién nacido contribuye a la generación del Vc. Cuando la enfermedad
pulmonar remite, la mecánica pulmonar del recién nacido mejora, el
esfuerzo de respiración espontánea se vuelve más consistente, y la PIP se
ajusta gradualmente para mantener un Vc entre 3 y 6 ml/kg. Durante la
insuficiencia respiratoria aguda, normalmente se necesita una frecuencia
de VOIS del ventilador comprendida entre 40 y 60 respiraciones/min para
mantener la PaCO2 entre 40 y 50 mmHg. A esta frecuencia, es probable
que la VOIS ayude en casi todas las respiraciones espontáneas. Durante la
retirada gradual de la ventilación, la frecuencia de la VOIS se reduce gra-
dualmente cuando la respiración espontánea no asistida puede mantener
mejor valores aceptables de PaCO2. En recién nacidos con enfermedad
pulmonar crónica, a menudo se toleran valores de PaCO2 más elevados
para reducir los ajustes del ventilador siempre y cuando no se observe
acidosis respiratoria. Las ventajas relativas de la VOIS en comparación
con la VOI incluyen una retirada gradual más rápida y una dependencia
más breve del ventilador, con mejores resultados respiratorios en los recién
nacidos más pequeños (Bernstein et al., 1996; Chen et al., 1997).
Como la frecuencia de VOIS se reduce, el esfuerzo de la respiración
espontánea debe ser capaz de sostener la mayoría de la ventilación,
con lo que se hace necesario un mayor esfuerzo de respiración. Se ha
señalado que el trabajo de respiración en respiraciones espontáneas no
asistidas entre ciclos de VOIS tal vez sea contraproducente y pueda
producir fatiga diafragmática. En sentido contrario, se ha sugerido
también que la exposición a menos ciclos de ventilador puede reducir
el riesgo de lesión pulmonar y mejorar el ajuste diafragmático hacia
una posible extubación. La incapacidad de activar respiraciones lleva
al ventilador a un ciclo a la velocidad de VOI de reserva. El ciclado
retrasado prolonga la duración de la inspiración y puede alterar el
• Figura 45.6  Atrapamiento de gases. Registros de flujo, volumen
corriente (Vc) y presión de las vías respiratorias (Pvr) que ilustran la
patrón respiratorio (Beck et al., 2004), mientras que el autociclado
posibilidad de atrapamiento de gases para frecuencias del ventilador
produce asincronía entre el ventilador y el recién nacido.
elevadas. A medida que aumenta la frecuencia del ventilador, el tiempo
espiratorio (Te) se hace insuficiente para completar la exhalación, donde Ventilación de asistencia/control
cada exhalación es interrumpida por un nuevo ciclo de ventilador. En En la ventilación de A/C, cada inspiración espontánea es asistida por
consecuencia, se produce un volumen de gas atrapado en las vías res- un ciclo de ventilador síncrono. Si el ventilador no detecta respiraciones
piratorias y los alvéolos, y una reducción del Vc. lpm, litros por minuto; espontáneas debido a apnea o a una respiración muy superficial, pro-
Ti, tiempo inspiratorio. porciona una frecuencia de VOI con la misma PIP que las respiraciones
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asistidas. La ventilación de A/C también puede utilizarse durante las


fases aguda y de retirada de la insuficiencia respiratoria.
Ventilación obligatoria intermitente sincronizada La ventilación de A/C se gestiona principalmente mediante un
La VOIS es en muy buena medida similar a la VOI, con la salvedad de ajuste de la PIP para mantener el Vc dentro de un intervalo adecua-
que los ciclos del ventilador se suministran en sincronía con el inicio do. Como la insuficiencia respiratoria se resuelve con una mejora de
de la inspiración espontánea. En la VOIS, el manejo del ventilador es la mecánica pulmonar y un esfuerzo de respiración espontánea más
similar al de la VOI durante las diferentes fases de insuficiencia respira- intenso, la PIP se reduce gradualmente siempre y cuando el Vc se
toria. La VOIS fue aceptada rápidamente después de su introducción en mantenga dentro de un intervalo aceptable. En los recién nacidos más
los años ochenta y se ha convertido en uno de los modos más comunes inmaduros, el impulso respiratorio no es consistente, y estos recién
de ventilación neonatal. Durante la VOIS, la respiración espontánea se nacidos presentan apnea frecuente. Así pues, la frecuencia de VOI «con-
monitoriza continuamente por el ventilador, y la primera inspiración trolada» o de reserva adquiere más importancia en el mantenimiento
espontánea durante una ventana de tiempo de duración constante de la ventilación durante la apnea.
desencadena un ciclo de ventilador. Estas ventanas de tiempo se abren En recién nacidos con insuficiencia respiratoria, el Ti requerido para
consecutivamente, y su duración es similar al intervalo entre ciclos en la alcanzar el inflado pulmonar está comprendido normalmente entre 0,25
VOI. Si no se detecta inspiración espontánea en el momento cubierto y 0,4 s. No se recomienda un Ti más prolongado debido al potencial de

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644 PA RT E X Aparato respiratorio

atrapamiento de gases con ciclos de ventilador suministrados para la a para mantener un Vc objetivo. Los modos de ventilación dirigida
menudo elevada frecuencia respiratoria del recién nacido. Un Ti largo al volumen se han propuesto como un medio para reducir la lesión
también puede perturbar la respiración espontánea (Upton et al., 1990; pulmonar asociada al ventilador causada por una ventilación con
Dimitriou et al., 1998; Beck et al., 2004). La mayoría de los ventiladores un Vc excesivo o insuficiente durante la ventilación controlada por
modernos aportan un ciclado de flujo donde el Ti termina al final de presión convencional. En los ventiladores neonatales existen diversos
la inspiración espontánea o del inflado pulmonar. Entre las ventajas de la modos dirigidos al volumen. Estos modos difieren en el tiempo de
ventilación de A/C se incluye una reducción en el esfuerzo de respiración ajuste o en la duración del ciclo mecánico (es decir, si ocurre cuando
espontánea con respecto a la VOI o la VOIS, ya que, a diferencia de el ciclo se suministra al recién nacido o en el ciclo posterior). También
estos modos, la ventilación de A/C ayuda en cada inspiración (Berns- se diferencian en el parámetro de volumen que es controlado, ya sea
tein et al., 1994; Kapasi et al., 2001). Se ha propuesto que la ayuda en el Vc recibido por el recién nacido o el volumen suministrado por el
cada inspiración espontánea en modo A/C evita la fatiga diafragmática ventilador al circuito y medido durante la fase inspiratoria o durante
y puede reducir la duración de la retirada gradual y la dependencia la exhalación.
del ventilador en comparación con la VOI (Baumer, 2000; Beresford Los metaanálisis que comparan diferentes estrategias de ventilación
et al., 2000; Chan y Greenough, 1993; Donn et al., 1994). Sin embargo, dirigida al volumen con ventilación con presión limitada mostraron
la ventilación de A/C no ha mostrado mayor eficacia que la VOIS (Chan una menor duración de la ventilación y un descenso de la incidencia
y Greenough, 1994; Dimitriou et al., 1995). de DBP, neumotórax, hemorragia intraventricular (HIV) grave y leuco-
En la ventilación de A/C, la PIP debe ajustarse para evitar un Vc malacia periventricular con el uso de la ventilación dirigida al volumen
importante que puede causar hiperventilación, mientras que la tasa de (Wheeler et al., 2011; Peng et al., 2014).
reserva debe ser justamente suficiente para prevenir la hipoventilación Ventilación controlada por volumen.  En la ventilación con-
durante la apnea. El autociclado es un problema en la ventilación en trolada por volumen (CV), el ventilador suministra un volumen de
modo A/C, dado que los ventiladores neonatales no tienen un límite gas establecido en el circuito del ventilador en cada ciclo. Los ciclos
en la frecuencia de los ciclos y, por lo tanto, pueden producir hiper- de ventilación CV son suministrados en los modos VOI, VOIS o
ventilación y atrapamiento de gas. A/C descritos anteriormente. El tiempo necesario para suministrar el
volumen establecido depende de la frecuencia de flujo del ventilador,
Presión de soporte ventilatorio que puede ser constante durante el ciclo o variable, con un pico inicial
De forma similar a la ventilación en modo A/C, en la presión de soporte seguido por un descenso gradual. El flujo continúa hasta suministrar
ventilatorio (PSV) el ventilador proporciona una respiración de presión el volumen establecido. El ciclo termina antes de que se suministre el
positiva con cada esfuerzo inspiratorio espontáneo. El inicio de la pre- volumen establecido si la duración supera el valor fijado de Ti o la
sión de soporte se encuentra en sincronía con el inicio de la inspiración presión de las vías respiratorias supera la PIP establecida. En recién
espontánea, y la terminación de la presión de soporte aparece hacia el nacidos pequeños, la mayoría del volumen suministrado por el venti-
final de la inspiración espontánea o cuando el inflado pulmonar se com­ lador es comprimida en el circuito, y el Vc real suministrado al recién
pleta (es decir, ciclado de flujo). El empleo de la PSV tiene por objeto des­ nacido es solo una fracción. Algunos ventiladores utilizan algoritmos
cargar la bomba respiratoria con presión de soporte que ayuda a superar para corregir el volumen medido por el volumen comprimido para
las cargas elásticas y resistivas impuestas por la enfermedad pulmonar estimar el Vc verdadero.
subyacente del recién nacido prematuro. La PSV puede utilizarse como La ventilación CV se ha propuesto como una estrategia para facilitar
un modo autónomo con una tasa de reserva de VOI para apnea o en la retirada gradual de la ventilación y reducir las complicaciones de la
algunos ventiladores como un auxiliar de la VOIS para ayudar a las res- ventilación con presión positiva. Los ensayos clínicos mostraron que,
piraciones espontáneas, mientras que los ciclos de VOIS con una presión en comparación con la ventilación con presión limitada en el modo
máxima más elevada se utilizan para mantener el volumen pulmonar. A/C, la ventilación CV redujo el tiempo de la retirada gradual y la
Aunque la PSV puede utilizarse tanto durante la fase aguda como en duración de la ventilación mecánica en recién nacidos que pesaban
la de retirada de la insuficiencia respiratoria, se utiliza más asiduamente al menos 1.200 g al nacer (Sinha et al., 1997). La retirada gradual de
durante la segunda. Para utilizar la PSV como un modo autónomo se la ventilación fue también más rápida con ventilación CV en recién
necesita un impulso respiratorio constante. Por este motivo, se reco- nacidos de peso al nacer inferior a 1.000 g, pero la duración total de
mienda una frecuencia de VOI de reserva, especialmente en recién la ventilación mecánica no cambió, y los resultados respiratorios no
nacidos prematuros para prevenir la hipoventilación. Durante la PSV, las difirieron significativamente (Singh et al., 2006).
fugas de gas en torno al TET pueden producir autociclado y extienden Ventilación controlada por volumen regulada por presión.  En
la duración del ciclo. Para evitar el riesgo de hiperventilación o atrapa- la ventilación CV regulada por presión (CVRP), la presión máxima
miento de gas deben ajustarse los niveles de sensibilidad de activación de ciclos de ventilador controlados por presión se ajusta de un ciclo al
y terminación, y se han de establecer límites en la duración del ciclo. siguiente para mantener un volumen dado. El volumen objetivo puede
Cuando se utiliza la PSV como un auxiliar de la VOIS, puede ser el suministrado por el ventilador o el Vc real estimado o medido.
reducir el esfuerzo de respiración espontánea en comparación con la Durante la ventilación CVRP, las fugas de gas en torno al TET pueden
VOIS en solitario incluso con presiones de soporte establecidas en producir la sobrestimación del volumen durante la fase inspiratoria
una fracción de las presiones máximas de los ciclos de VOIS (Osorio y, en consecuencia, conducen a reducciones inapropiadas en la PIP.
et al., 2005; Gupta et al., 2009; Patel et al., 2009). Especialmente En comparación con la VOI convencional, la ventilación CVRP
importante es que, al reducir la necesidad de altas frecuencias de VOIS, en el modo A/C fue eficaz para reducir la duración de la ventilación
la PSV puede facilitar la retirada gradual de la ventilación en compa- mecánica y la incidencia de HIV en recién nacidos con SDR de peso
ración con la VOIS en solitario (Reyes et al., 2006). En este estudio, al nacer inferior a 1.000 g (Piotrowski et al., 1997). Estas ventajas
los valores de PSV establecidos en el 30-50% de la presión máxima pueden atribuirse, además del direccionamiento de volumen, a ciclos
de los ciclos de VOIS eran suficientes para mantener valores aceptables de ventilación CVRP de suministro sincronizado. Estas ventajas no
de PaCO2 con frecuencias de VOIS significativamente menores, y en eran evidentes cuando la ventilación CVRP se comparó con la VOIS
los recién nacidos con soporte de VOIS más PSV se retiró el soporte (D’Angio et al., 2005).
respiratorio y el suplemento de oxígeno de forma más rápida. Ventilación con volumen garantizado.  La ventilación con volumen
garantizado (VG) es uno de los modos de ventilación dirigidos al volu-
Ventilación dirigida al volumen men utilizados más comúnmente en neonatos. En la ventilación con VG,
En la ventilación dirigida al volumen, los ajustes automáticos en la la presión máxima de cada ciclo de ventilador se ajusta para mantener
presión máxima positiva o la duración del ciclo de ventilador se realizan un Vc objetivo basado en el Vc exhalado medido en ciclos anteriores. La

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 645

medida del Vc exhalado está dirigida a sortear los efectos de las fugas de Asistencia ventilatoria ajustada neuralmente
gas alrededor del TET durante la fase inspiratoria. La ventilación con VG La AVAN es un modo donde la presión del ventilador se ajusta en
puede utilizarse en combinación con los modos de ventilación de A/C, proporción a la actividad eléctrica del diafragma medido por electrodos
PSV, VOIS o VOI. Los detalles prácticos sobre cómo usar la ventilación esofágicos. La AVAN se desarrolló para mejorar el acoplamiento de la
con VG se exponen en Klingenberg et al. (2011). inspiración del recién nacido y la respuesta del ventilador.
La ventilación con VG fue propuesta como una posible alternativa Los estudios a corto plazo en recién nacidos prematuros mostraron
para evitar los dos extremos de Vc y conseguir una reducción consis- que la AVAN puede aumentar la sincronía entre las respiraciones espon-
tente de presión máxima. La estabilidad del Vc y el intercambio de táneas del recién nacido y el ventilador, y mantener una ventilación
gases en recién nacidos con SDR pueden mejorarse con la ventilación similar o mejor y un intercambio de gases con menos esfuerzo de
con VG cuando se combina con una ventilación de modo A/C o PSV la respiración y menores presiones del ventilador comparado con la
según se observa por las menores respiraciones con un Vc demasiado ventilación controlada por presión convencional (Beck et al., 2009;
pequeño o grande y menos hipocapnia (Abubakar y Keszler, 2001; Lee et al., 2012; Stein et al., 2013; Longhini, 2015). Ha de observarse
Herrera et al., 2002; Keszler y Abubakar, 2004; Cheema et al., 2007). que estos efectos se miden con respecto al nivel de ganancia de AVAN
En recién nacidos con SDR o que han recibido surfactante, la venti- utilizado, así como los ajustes durante la ventilación convencional. Se
lación con VG consiguió la reducción apropiada en la PIP, si bien ello necesitan más estudios para determinar el impacto de la AVAN en la
dependía del ajuste de un Vc objetivo más bajo que el Vc alcanzado con población del recién nacido prematuro.
los modos de control de presión (Abubakar y Keszler, 2001; Cheema El manejo del soporte ventilatorio durante la AVAN difiere sus-
y Ahluwalia, 2001; Herrera et al., 2002; Olsen et al., 2002; Abd El- tancialmente con respecto al de las modalidades convencionales. En la
Moneim et al., 2005; Nafday et al., 2005). Sin embargo, el menor AVAN, el nivel de soporte se ajusta mediante el ajuste de la ganancia
Vc objetivo no fue suficiente en algunos casos, lo cual dio lugar a un de la AVAN (Stein et al., 2014). Sin embargo, los datos carecen de
aumento de la PCO2 y del esfuerzo de respiración espontánea (Herrera los efectos de diferentes factores de proporcionalidad de AVAN entre
et al., 2002). Aunque existen algunas evidencias de que el empleo de actividad eléctrica diafragmática y presión del ventilador en el mismo
ventilación con VG puede mejorar los resultados respiratorios a corto recién nacido o entre recién nacidos, ya que la actividad eléctrica del
plazo, como la duración de la ventilación mecánica, su efecto en los diafragma no puede normalizarse. El impulso respiratorio en recién
resultados a largo plazo, como DBP y TND, no se ha evaluado com- nacidos prematuros es inconstante, y con frecuencia presentan episo-
pletamente (Duman et al., 2012; Stefanescu et al., 2015). dios de apnea. Por este motivo es necesario un soporte mecánico de
La ventilación con VG se ha propuesto también como un medio reserva para prevenir la hipoventilación durante estos episodios.
para atenuar los episodios de hipoxemia activados por la hipoventila-
ción durante los períodos de agitación y de reducir la distensibilidad en Ventilación por minuto como objetivo
los recién nacidos prematuros. Los estudios que evalúan el empleo de La ventilación por minuto como objetivo (VMO) es un modo en el que
ventilación con VG para reducir la hipoxemia han mostrado resultados la frecuencia del ventilador se ajusta para mantener la ventilación por
contradictorios. Si bien el uso de ventilación con VG en ajustes con- minuto en un valor objetivo. Si esta ventilación por minuto es superior
trolados con un Vc objetivo superior que el propio de la VOIS redujo o inferior al valor objetivo, la frecuencia del ventilador se reduce o
la duración de los episodios de hipoxemia (Polimeni et al., 2006), el aumenta, respectivamente. Si la respiración espontánea puede mantener
efecto fue menos acusado en un estudio en el que el Vc objetivo durante una ventilación por minuto normal, la frecuencia del ventilador se
la ventilación con VG se correspondió con el propio de la VOIS (Jain reduce. En recién nacidos prematuros que se recuperan del SDR, la
et al., 2016). VMO redujo la frecuencia del ventilador a la mitad de la original sin
perjuicios para el intercambio de gases en comparación con la VOIS.
Ventilación de asistencia proporcional Aunque estos recién nacidos fueron capaces de sostener su ventilación
En la ventilación de asistencia proporcional (VAP), la presión del venti- durante períodos prolongados, en ocasiones requirieron frecuencias del
lador se incrementa en proporción al volumen o flujo medido, o ambos, ventilador aumentadas (Claure et al., 1997).
generados por el esfuerzo inspiratorio del recién nacido. Así se consigue La ventilación por minuto obligatoria (VMOb) es una forma de
una reducción percibida de las cargas elásticas y resistivas impuestas VMO donde la frecuencia del ventilador retorna temporalmente a
por la enfermedad pulmonar que impide comúnmente que el recién cero cuando la respiración espontánea mantiene la ventilación. Si la
nacido produzca un Vc adecuado. Los factores de proporcionalidad por ventilación por minuto desciende por debajo de un valor objetivo, se
los cuales la presión positiva aumenta en relación con el volumen o el proporciona una frecuencia del ventilador constante de ventilación
flujo son las ganancias elásticas (proporcionales al volumen) y resistivas de ciclos de ventilación CV. En recién nacidos casi a término con
(proporcionales al flujo). Los factores de ganancia elásticos y resistivos ventilación por motivos distintos de una enfermedad pulmonar, la
deben ser individualizados para la distensibilidad pulmonar de cada VMOb redujo la frecuencia y la presión media de las vías respiratorias
recién nacido, y la resistencia de las vías respiratorias y la capacidad en comparación con la VOIS (Guthrie et al., 2005).
del recién nacido de afrontar las cargas. Los factores de ganancia elásticos La ventilación de reserva adaptativa es una forma de soporte de
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que superan la elastancia pulmonar (inversa a la distensibilidad) pueden respaldo. En este modo se proporciona una frecuencia del ventilador
conducir a un aumento continuo en la presión, mientras que los facto- durante la apnea, así como en el curso de la hipoxemia detectada por
res de ganancia resistivos excesivos pueden producir oscilaciones en la SpO2. En recién nacidos prematuros que se recuperan de SDR, este
presión de las vías respiratorias. Por este motivo, los dispositivos VAP modo de reserva híbrido comparado con una frecuencia del ventilador
proporcionan límites de presión y volumen máximos. Como el valor de de reserva para apnea en solitario redujo la incidencia y la duración de
VAP amplifica solo el esfuerzo de la respiración espontánea, se necesita los episodios de hipoxemia (Herber-Jonat et al., 2006).
una VOI de reserva para prevenir la hipoventilación durante la apnea.
Al compensar las cargas inducidas por la enfermedad pulmonar, Ventilación de alta frecuencia
la VAP redujo el esfuerzo de la respiración en recién nacidos que se
recuperan de un SDR (Musante et al., 2001). En comparación con los Debido a la asociación entre hiperdistensión pulmonar, lesión pul-
modos convencionales que suministran una presión constante durante monar y desarrollo de DBP, la posibilidad de lograr un intercambio
la inspiración, la VAP produjo una ventilación similar con presiones de gases con Vc muy pequeños ha tenido un gran interés para los
inferiores de ventilador y transpulmonar (Schulze et al., 1999, 2007), neonatólogos durante muchos años. Ello condujo al desarrollo de
así como una mejora en la oxigenación (Bhat et al., 2015; Shetty instrumentos capaces de generar cambios en la presión de las vías
et al., 2016). respiratorias en frecuencias superiores a 10 Hz (600 por minuto) con

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646 PA RT E X Aparato respiratorio

el fin de producir ventilación con Vc muy bajos, por lo general muy Ajustes del ventilador durante la ventilación
inferiores al espacio muerto. de alta frecuencia
Los ajustes del ventilador durante la VAF son más sencillos que en la
Transporte de gases durante la ventilación ventilación convencional. La presión media de las vías respiratorias
de alta frecuencia determina el volumen pulmonar y se ajusta para optimizar la relación
Durante la ventilación convencional, el intercambio de gases tiene lugar de ventilación-perfusión y oxigenación. Se procede según la conside-
mediante la introducción de gas nuevo en los espacios de aire distales ración de la gravedad y el tipo de enfermedad pulmonar. La mayoría
con cada inspiración. Por el contrario, durante la VAF, el volumen de de los recién nacidos con SDR son tratados con presiones medias de
gas nuevo suministrado por cada ciclo es muy pequeño y no llega a las las vías respiratorias comprendidas entre 8 y 15 cmH2O. En algunos
partes más distales del pulmón. Por lo tanto, la ventilación alveolar y el casos, con enfermedad pulmonar grave y pulmones poco distensibles,
intercambio de gases deben explicarse por mecanismos diferentes, que pueden ser necesarios valores más altos.
incluyen el flujo de volumen en las partes más proximales del pulmón, El Vc se determina por la amplitud de la presión y, en combinación
la mejora de la mezcla de gases en las vías respiratorias conductoras y con la frecuencia, fija el valor de eliminación de CO2. A diferencia de la
el movimiento desfasado entre las distintas regiones del pulmón que ventilación convencional, durante la VAF, el Vc se reduce a medida que
poseen diferentes constantes de tiempo. Existe también una mejora de aumenta la frecuencia, ya que al disminuir los tiempos de inspiración
la difusión de gas en las vías respiratorias de tamaño medio y grande, y espiración se evita el equilibrado de presiones entre el circuito del
debido a los perfiles asimétricos de velocidad durante la inspiración ventilador y las partes distales del pulmón. Por lo tanto, durante la
y la espiración. Finalmente, se produce una difusión molecular en VAF, una reducción en la frecuencia puede producir Vc mayores, más
los espacios de aire más distales que mueven las diferentes moléculas eliminación de CO2 y valores más reducidos de PaCO2.
gaseosas de zonas de mayor a menor concentración. Estos mecanismos Durante la oscilación de alta frecuencia o con interruptores de
se han estudiado sobre todo en modelos de pulmones adultos, y, por flujo, las frecuencias utilizadas están comprendidas entre 8 y 15 Hz,
tanto, no está claro en qué medida pueden aplicarse a los pulmones mientras que en la ventilación por chorro suelen emplearse frecuencias
neonatales enfermos o inmaduros. más bajas, entre 4 y 10 Hz.
En la transmisión de la presión a las vías respiratorias distales influ-
Equipos para ventilación de alta frecuencia ye en gran medida la resistencia del tubo y de la vía respiratoria, de
manera que solo una pequeña fracción de la presión δ generada por
En el neonato se han utilizado diversos tipos de ventiladores de alta el ventilador es transmitida a los espacios de aire terminales. Por este
frecuencia, entre ellos ventiladores de chorro, osciladores e interruptores motivo, la presión δ durante la VAF representa más un valor relativo
de flujo. usado para ajustar el ventilador que el cambio de presión real en las
Los ventiladores de chorro generan un flujo de gases de alta velocidad vías respiratorias distales.
que es inyectado a través de un tubo de pequeño diámetro en el conector
de las vías respiratorias. La espiración es pasiva, y la frecuencia de los Uso clínico de la ventilación de alta frecuencia
ciclos está determinada por una válvula accionada eléctricamente que
Las indicaciones de VAF difieren ampliamente en los distintos centros.
abre y cierra un chorro a una velocidad y en un tiempo predeterminados.
Aunque algunos hacen uso de forma rutinaria de la VAF como modo
La alta velocidad del gas inyectada en la vía respiratoria produce un
primario de soporte, la mayoría de los centros los utilizan como res-
efecto Venturi que atrae el gas adicional desde el circuito del ventilador.
cate cuando la ventilación convencional ha fracasado. Ello incluye su
Este fenómeno se conoce como arrastre del gas. El valor del Vc está
empleo en recién nacidos prematuros que necesitan ajustes de ventila-
determinado principalmente por la presión de distensión del gas, el Ti
dor crecientes para mantener la eliminación de CO2 y la oxigenación
y la resistencia del orificio de inyección. Dado que la espiración es pasiva
dentro de límites aceptables, y en los que muestran signos de EIP. En
durante la ventilación por chorro de alta frecuencia (VCAF), existe un
recién nacidos más grandes, la VAF está indicada también en situacio-
riesgo de atrapamiento de gases e hiperdistensión pulmonar (Bancalari
nes en que la ventilación convencional no es suficiente para mantener
et al., 1987). Este riesgo aumenta cuando la constante de tiempo del
una oxigenación o una eliminación de CO2 aceptables, y especialmente
aparato respiratorio se incrementa por una obstrucción de las vías res-
en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente secundaria a
piratorias y cuando se suministran Vc grandes. Por ello, los ventiladores
pulmones hipoplásicos debido a una hernia diafragmática congénita
de chorro se utilizan con frecuencias bajas (4-10 Hz); se emplean en
o a oligohidramnios, o a una enfermedad pulmonar grave ocasionada
combinación con ventiladores convencionales que proporcionan PEEP
por aspiración de meconio o neumonía.
y también puede suministrar ciclos de presión positiva convencional.
Los ventiladores osciladores de alta frecuencia hacen uso de un
pistón o una membrana accionados por una fuerza electromagnética y Ventilación de alta frecuencia en el síndrome de dificultad
conectados al circuito del ventilador. La presión media de las vías res- respiratoria
piratorias se determina por el flujo de gases a través del circuito y una Los resultados clínicos con el uso de VAF en recién nacidos con SDR
resistencia variable, mientras que el Vc es generado por la dimensión no han arrojado resultados coincidentes. Mientras algunos estudios
del recorrido del pistón o la membrana. Con estos dispositivos, la fase han mostrado una mejora en los resultados, como un aumento de la
espiratoria está activa, dado que, durante la espiración, la presión en supervivencia sin DBP (Courtney et al., 2002; Sun et al., 2014), en
las vías respiratorias desciende por debajo del valor basal, lo que reduce otros no se han encontrado diferencias (Johnson et al., 2002). Algunos
el riesgo de atrapamiento de gas. de estos estudios han sugerido un mayor riesgo de fugas de aire (Thome
Los interruptores de flujo son un híbrido entre ventiladores de et al., 1999), y en otros se apunta a una mayor incidencia de hemorragia
chorro y osciladores. Producen cambios en la presión de las vías res- intracraneal con VAF (HIFI Study Group, 1989; Moriette et al., 2001).
piratorias al interrumpir el flujo de gases a frecuencias muy elevadas Muchos de los primeros estudios fueron realizados antes de que
mediante el empleo de un circuito del ventilador estándar en lugar pudiera disponerse de surfactante exógeno y, por lo tanto, los resultados
de una cánula de inyección. Son relativamente sencillos y, en general, no son aplicables enteramente a la presente situación, donde la mayoría
se ofrecen como una modalidad adicional en algunos ventiladores de los recién nacidos prematuros han estado expuestos en el período
neonatales convencionales. A menudo se utilizan en ventiladores de prenatal a esteroides y, cuando estuvo indicado, recibieron surfactante
transporte. Sin embargo, pueden no tener potencia suficiente para exógeno. Un metaanálisis de los ensayos más recientes sugiere una posible
generar una amplitud de presión que permita una ventilación eficaz ventaja de la VAF en los resultados «DBP a las 36 semanas» o «muerte
en recién nacidos mayores o con pulmones muy rígidos. o DBP» a las 36 semanas de edad corregida. Sin embargo, cuando se

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 647

analizaron los resultados con el uso de ajustes para tener en cuenta la de la presión y en el Vc, y puede producir atrapamiento de gas. Esta
heterogeneidad entre ensayos, el efecto beneficioso desapareció (Thome opción adquiere una importancia especial con ventilación de chorro,
et al., 2005). Los resultados de este metaanálisis revelaron un aumento ante la posibilidad de suministrar Vc mayores. Durante la ventila­
importante en el riesgo de fugas de aire y una tendencia al aumento del ción por chorro es fundamental asimismo garantizar una humidificación
riesgo de HIV de grados III y IV con la VAF. Cuando los resultados de la apropiada del gas inspirado para prevenir daños en las vías respiratorias
VAF se compararon con los de la ventilación convencional, incluyendo que pueden producirse por la alta velocidad del gas inyectada en la vía.
únicamente estudios donde se utilizó la VAF con estrategias de alto
volumen y se usó ventilación convencional con una estrategia de presión
positiva y Vc bajos, no se apreciaron diferencias significativas en ninguno Retirada gradual de la ventilación mecánica
de los resultados (Thome et al., 2005; Bollen et al., 2007). Debido a en los recién nacidos
la inconsistencia de los resultados y a la falta de evidencias sólidas de
beneficios de la VAF con respecto a la ventilación convencional en recién La retirada gradual de la IPPV puede ser difícil en recién nacidos
nacidos con SDR, la selección de una modalidad u otra se basa princi- muy inmaduros con un impulso respiratorio pobre e inconsistente,
palmente en las preferencias individuales (Cools et al., 2015). También una bomba respiratoria débil, y pulmones inmaduros y con daños
sucede así en el uso de la VCAF, debido a las evidencias limitadas de frecuentes. Esta combinación de factores explica por qué estos recién
un impacto positivo en la mortalidad, la DBP u otras morbilidades nacidos pasan a depender muy frecuentemente del ventilador durante
neonatales (Rojas-Reyes et al., 2015). períodos prolongados.
En el transcurso de muchos años, los recién nacidos recibían la
Ventilación de alta frecuencia en la hipertensión pulmonar mayor parte de la ventilación por minuto del ventilador y no se permi-
persistente del recién nacido tía una ventilación espontánea eficaz. Este enfoque ha cambiado en los
Las evidencias clínicas en el empleo de VAF en recién nacidos con hiper- últimos años, y los ventiladores se utilizan como un soporte de asisten-
tensión pulmonar persistente no son sólidas y proceden de un número cia, que preserva el impulso y el esfuerzo respiratorio del paciente. Esto
reducido de ensayos relativamente de escasa envergadura. Algunos de ha sido posible gracias a la introducción de la ventilación controlada
estos estudios señalaron una menor necesidad de oxigenación con por el paciente (VCP) sincronizada y ha dado lugar a una mejora de
membrana extracorpórea en recién nacidos con hipertensión pulmonar los resultados y a tiempos más cortos de ventilación mecánica.
persistente tratados con VAF en comparación con el tratamiento con Debido al alto índice de complicaciones asociadas con la ventilación
IPPV (Clark et al., 1994). Sin embargo, otros estudios no han mostrado mecánica prolongada, la retirada gradual de la ventilación debe comenzar-
una ventaja clara de la VAF sobre la ventilación convencional (Kinsella se en cuanto se inicia esta y se estabiliza la función respiratoria. El orden
et al., 1997; Rojas et al., 2005). La VAF puede ofrecer ciertos beneficios en que se reducen los distintos parámetros del ventilador se determina
específicos con respecto a la ventilación convencional en recién nacidos por el riesgo relativo de complicaciones asociado con cada uno de ellos.
con pulmones hipoplásicos a consecuencia de una hernia diafragmática Ante la posibilidad de medir el Vc, se ha hecho más sencillo definir la PIP
congénita u otras afecciones prenatales (Desfrere et al., 2000). apropiada que se necesita para generar un Vc adecuado de 4-6 ml/kg de
peso corporal. A medida que aumenta la distensibilidad pulmonar, la PIP
puede reducirse para mantener el Vc dentro de este intervalo.
Otras indicaciones de la ventilación de alta frecuencia La PEEP suele conservarse entre 4 y 8 cmH2O según el tipo de
La VAF se ha utilizado también en recién nacidos con fístulas broncopleu- enfermedad pulmonar subyacente y el grado de oxigenación y necesi-
rales en un intento por reducir la magnitud de la fuga de gas en el espacio dad de FIO2. La PEEP se reduce gradualmente conforme aumenta la
pleural (Gonzalez et al., 1987; Walsh y Carlo, 1989). También puede oxigenación hasta que se alcanza un valor de 4-5 cmH2O, y este nivel
utilizarse durante una broncoscopia o en una intervención quirúrgica en se mantiene hasta la extubación. La concentración de oxígeno inspirado
las vías respiratorias, porque, a diferencia de la ventilación convencional, se ajusta de acuerdo con el valor de la presión de oxígeno arterial o
puede producir un intercambio de gases adecuado con una vía respiratoria la saturación O2 medida por pulsioximetría. Los intervalos ideales de
parcialmente abierta y fugas de gas importantes (Nutman et al., 1989). oxigenación no se han definido, pero la mayoría de los clínicos aceptan
saturaciones entre el 88 y el 95% en recién nacidos prematuros y hasta
Efectos secundarios de la ventilación de alta frecuencia del 98% en los nacidos a término. En los recién nacidos con evidencia
Como durante la VAF los Vc son extraordinariamente reducidos, cuando de hipertensión pulmonar se buscan valores superiores para prevenir
se utiliza en pulmones inestables existe la posibilidad de una pérdida pro- la vasoconstricción en los pulmones.
gresiva de volumen pulmonar y atelectasia. Por este motivo, es necesario Si no se dispone de medida de Vc, la reducción en PIP se basa en
hacer uso de presiones medias de las vías respiratorias, que suelen ser la observación del movimiento torácico, el grado de aireación en la
mayores que las utilizadas durante la IPPV convencional para mantener radiografía de tórax y los valores de PaCO2. La frecuencia del ventilador
el reclutamiento pulmonar. Existen evidencias de que, durante la VAF, se ajusta según el tipo de estrategia de ventilación que se utilice. Cuando
el empleo de una estrategia pulmonar abierta con el uso de maniobras el recién nacido recibe ventilación con modos sincronizados como
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de reclutamiento y presiones medias de las vías respiratorias elevadas el de A/C o el de soporte de presión, determina la frecuencia de las
produce mejores resultados que el empleo de presiones menores (Thome respiraciones mecánicas, de manera que la frecuencia elegida es solo
et al., 2005). A consecuencia de estas mayores presiones, es posible que la reserva que proporcionará el ventilador cuando la frecuencia del
la VAF influya negativamente en la función cardiovascular (Trindade recién nacido sea inferior a ese valor. Por lo tanto, esta frecuencia es
et al., 1985; Truog y Standaert, 1985; Weiner et al., 1987; Osborn y relevante solo cuando el recién nacido sufre apnea o hipoventilación. Si
Evans, 2003), lo cual tal vez explique la mayor incidencia de neumotórax el recién nacido está controlado, la frecuencia en el ventilador no está
que se recoge en algunos estudios con VAF (Thome et al., 2005). determinada por el recién nacido, y el ajuste de la frecuencia mecánica
Dada la eficacia de la VAF para mejorar la ventilación alveolar, se basa en el valor de PaCO2.
resulta sencillo llevar la PaCO2 a valores muy bajos dentro de un período Durante la retirada gradual de la ventilación, se aconseja realizar
muy breve. Por este motivo, es importante monitorizar estrechamente cambios graduales y ajustar un parámetro cada vez, al objeto de evaluar
los valores de PaCO2, sobre todo cuando se inicia la VAF o cuando se la respuesta del recién nacido a cada cambio. Con la disponibilidad de
modifican los ajustes. Debido a los muy bajos tiempos inspiratorios y la monitorización continua de oxígeno y CO2, no siempre es necesario
espiratorios, es extremadamente importante mantener la vía respiratoria esperar a que los resultados de la medida de gases arteriales modifiquen
lo más permeable posible, garantizando una posición correcta del los ajustes del ventilador, y la retirada gradual de la ventilación puede
TET. Cualquier obstrucción producirá un descenso en la transmisión realizarse más deprisa.

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648 PA RT E X Aparato respiratorio

Ventilación sincronizada controlada por el paciente (Mariani et al., 1999; Carlo et al., 2002), estudios más recientes no
para la retirada gradual mostraron beneficios en lo que respecta a la duración de la ventilación
El uso de VCP sincronizada controlada por el paciente se ha convertido o DBP y revelaron una tendencia hacia un aumento de la mortalidad
en una práctica común en las unidades neonatales. La mayoría de y el deterioro del sistema nervioso central en recién nacidos con PaCO2
los ensayos aleatorizados que comparan la VCP sincronizada con la superior (Thome et al., 2006, 2015). Estos resultados arrojaron dudas
ventilación no sincronizada han mostrado un descenso en la duración sobre las ventajas de mantener valores elevados de CO2 en recién naci-
de la ventilación mecánica en recién nacidos tratados con modos sincro- dos prematuros durante las fases agudas de su curso clínico, y también
nizados (Greenough, 2001). Este hecho puede deberse a que, durante mostraron que deben determinarse los intervalos seguros de los valores
la VCP, el recién nacido conserva un mayor control de la ventilación, y de CO2. Sin embargo, en recién nacidos con enfermedad pulmonar
la eficacia de las respiraciones mecánicas y espontáneas se ve reforzada crónica puede ser necesario tolerar valores más altos de CO2 de manera
por la suma de la presión positiva del ventilador y la presión negativa que pueda retirarse la ventilación mecánica.
generada por los músculos respiratorios.
Reducción del espacio muerto
La ventilación de A/C y la VOIS son los modos más habituales de
ventilación sincronizada en el neonato. Se ha propuesto que la asistencia El gran espacio muerto anatómico en los recién nacidos prematuros,
de cada inspiración espontánea en una ventilación en modo A/C puede además del espacio muerto instrumental, puede retrasar la retirada
evitar la fatiga de los músculos respiratorios y facilitar la retirada gradual gradual de la ventilación mecánica (Figueras et al., 1997).
de la ventilación. Sin embargo, la duración de la retirada gradual de La insuflación de gas traqueal continua a través de pequeños capi-
la ventilación no ha demostrado ser consistentemente más breve con lares en el extremo distal del TET para producir un lavado continuo
el modo A/C que con la VOIS (Chan y Greenough, 1994; Beresford puede reducir el CO2 arterial y acortar el proceso de retirada gradual
et al., 2000). Por otra parte, un ensayo aleatorizado que comparaba el de la ventilación (Dassieu et al., 2000). Este método está limitado por
uso de PSV como medio auxiliar de la VOIS para ayudar a cada ins- la necesidad de ventiladores especiales y un TET. El lavado continuo
piración espontánea reveló una retirada gradual de la ventilación más del sensor de flujo por una fuga de gas controlada también puede
rápida y una menor duración de la ventilación en comparación con la incrementar la eliminación de CO2 y facilitar la retirada gradual de la
VOIS en solitario en recién nacidos prematuros (Reyes et al., 2006). ventilación (Claure et al., 2003; Estay et al., 2010).

Monitorización del volumen y ventilación dirigida Retirada gradual automatizada y asistida por ordenador
al volumen durante la retirada gradual En el modo de VMO descrito anteriormente, la frecuencia del ven-
tilador se reduce automáticamente durante períodos de respiración
La monitorización continua del Vc permite una rápida reducción de la
espontánea consistente, donde la ventilación por minuto se mantiene
PIP cuando mejoran las condiciones mecánicas del pulmón. Esto puede
en el valor objetivo o por encima de él. En un estudio de recién
conseguirse mediante una disminución manual de la PIP a medida
nacidos prematuros que se recuperan del SDR, este modo experi-
que aumenta el Vc o de forma automática usando ventilación dirigida
mental redujo a la mitad la frecuencia de la VOIS del ventilador
al volumen donde la retirada gradual de la ventilación se consigue
establecida por el equipo clínico, mientras que la SpO2 y la TcPCO2
automáticamente, con independencia del clínico, quien solo ajusta el
permanecieron sin cambios (Claure et al., 1997). Se observó una
Vc objeto del ventilador. Las evidencias de los ensayos aleatorizados que
reducción similar de la frecuencia en recién nacidos casi a término
utilizan estrategias dirigidas al volumen apuntan a que puede conseguirse
sin enfermedad pulmonar con soporte de VMOb, un modo en el que
una retirada gradual más rápida de la ventilación mecánica, aunque
la frecuencia del ventilador se sitúa temporalmente en cero cuando
los resultados no son completamente coincidentes (Sinha et al., 1997;
la ventilación por minuto espontánea supera un valor establecido, o
Singh et al., 2006).
proporciona una frecuencia fijada de respiraciones controladas por
volumen cuando la ventilación por minuto disminuye por debajo de
Retirada gradual de la ventilación de alta este valor (Guthrie et al., 2005).
frecuencia en los recién nacidos Los recién nacidos prematuros a menudo necesitan O2 suplemen-
tario, que aumenta su riesgo de lesión ocular y pulmonar, sobre todo
En los recién nacidos es frecuente cambiar la VAF por ventilación cuando la exposición al oxígeno es prolongada. En estos recién nacidos,
convencional antes de la extubación. Sin embargo, es posible proceder la hiperoxemia es inducida por una FIO2 excesiva y, por lo tanto, es
directamente a la extubación de la VAF siguiendo pasos similares a modificable por una retirada gradual de la ventilación apropiada. La
los utilizados para la retirada gradual de la ventilación convencional. retirada gradual automatizada en estos recién nacidos del oxígeno
La reducción en la presión media de las vías respiratorias se lleva a suplementario se consiguió mediante sistemas desarrollados para ajustar
cabo después de la expansión pulmonar mediante radiografías de la FIO2 de una manera continua. Los sistemas de control automatizado
tórax, mientras la FIO2 se ajusta para mantener el grado de oxigenación de la FIO2 han mostrado tanta o más eficacia que el control manual
deseado. rutinario o dedicado para mantener la oxigenación dentro de un inter-
La amplitud de presión se reduce gradualmente en respuesta a valo deseado, donde la mayor parte de la mejora se debe a reducciones
los valores de PaCO2. Si la presión media de las vías respiratorias dis- importantes en la hiperoxemia (Claure et al., 2009, 2011).
minuye a valores bajos antes del esfuerzo respiratorio espontáneo del El manejo del ventilador implica ajustes en varios parámetros que
recién nacido, puede producirse hipoventilación, pérdida de volumen afectan a la ventilación y el intercambio de gases en el recién nacido. Se
pulmonar y atelectasia. Por este motivo, resulta aconsejable reducir han propuesto algoritmos computarizados para el manejo del ventilador
la presión δ y permitir que la PaCO2 aumente, así como estimular la con el objeto de conseguir una retirada gradual de la ventilación eficaz y
respiración espontánea antes de que la presión media de las vías res- consistente. En recién nacidos con SDR, el manejo del ventilador con la
piratorias disminuya por debajo de 8 o 10 cmH2O. ayuda de uno de estos algoritmos condujo a mejoras en el intercambio
de gases y evitó un aumento innecesario en los ajustes del ventilador
Hipercapnia permisiva (Carlo et al., 1986). Durante los cuidados de rutina, la hipoxemia y la
La tolerancia de valores mayores de dióxido de carbono puede reducir hipercapnia fueron corregidas con mayor diligencia que la hiperoxia y
la necesidad de soporte y la duración de la ventilación. Sin embargo, la hipocapnia, mientras que el manejo asistido por ordenador mostró
los resultados de los ensayos clínicos no han sido concordantes. Mien- una eficacia similar en la corrección de los dos extremos. Los posibles
tras los ensayos iniciales señalaban una retirada gradual más rápida de efectos beneficiosos de la retirada gradual asistida por ordenador en los
la ventilación mecánica en el grupo con valores más elevados de CO2 resultados a largo plazo no han sido objeto de estudio.

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 649

Extubación de apnea. Estos fármacos facilitan asimismo una retirada gradual de la


ventilación mecánica con éxito en recién nacidos y ayudan a reducir
Resulta difícil decidir el mejor momento para la extubación en recién la necesidad de reintubación. Por este motivo, la mayoría de los recién
nacidos sometidos a ventilación. Es evidente que muchos recién nacidos nacidos prematuros reciben una dosis de carga de cafeína o aminofilina
permanecen intubados durante un tiempo más largo del necesario. antes de la extubación, y se mantienen con estos estimulantes al menos
Este hecho se evidencia porque numerosos recién nacidos extuba- durante los primeros días posteriores a la extubación, a la vez que se
dos accidentalmente lo toleran bien sin necesidad de más soporte insiste con el tratamiento de CPAP o la ventilación nasal (Henderson-
respiratorio. Para predecir la extubación con éxito se han evaluado Smart y Davis, 2003).
diversas herramientas. Entre ellas se incluyen la medida de la mecánica
pulmonar, la ventilación por minuto, la fuerza del esfuerzo inspiratorio
y la capacidad de afrontar cargas mecánicas, así como la estabilidad
Complicaciones agudas del soporte
del patrón respiratorio en períodos en que se interrumpen los ciclos del respiratorio
ventilador (Kamlin et al., 2006). Algunas de las herramientas han
mostrado capacidad para predecir con cierta precisión el éxito de la Fugas de aire pulmonar
extubación, si bien estas pruebas no han sido aceptadas en términos
extensos en la práctica clínica neonatal. Una de las complicaciones más graves de la ventilación mecánica es la
La decisión de extubar a un recién nacido suele basarse en los valores fuga de aire pulmonar. En este concepto se incluyen el EIP, el neumo-
de oxígeno inspirado y en el soporte del ventilador que necesita el recién tórax, el neumomediastino, el neumopericardio, el neumoperitoneo
nacido para mantener concentraciones aceptables de gases de sangre y el gas intravascular.
arterial. En términos generales, si un recién nacido necesita menos del
30-40% de oxígeno, una frecuencia del ventilador inferior a 15/min Enfisema intersticial pulmonar
y una PIP por debajo de 15 cmH2O y mantiene valores aceptables El EIP se produce a consecuencia de la rotura de los espacios de aire
de gases arteriales, la mayoría de los profesionales clínicos intentan la debido a hiperdistensión. Aunque puede observarse espontáneamente
extubación. Cuanto menor es la edad gestacional, más probable es que en la respiración de los recién nacidos, resulta más frecuente en recién
el recién nacido no tolere la extubación y necesite una reintubación. En nacidos prematuros bajo ventilación mecánica y en los afectados por
la mayoría de los casos, este fracaso se debe a un esfuerzo respiratorio una infección pulmonar. Cuando se ha producido la rotura alveolar,
bajo o a episodios graves de apnea. el gas es forzado desde los espacios de aire a las vainas del tejido con-
junto que rodean a las vías respiratorias y los vasos, y a los tabiques
Presión positiva continua nasal en las vías respiratorias interlobulillares que contienen venas pulmonares. El aire sigue un
y ventilación no invasiva para la extubación recorrido a través de estas vainas hasta el hilio pulmonar, para producir
Después de la extubación, el recién nacido está expuesto a diversos el aspecto radiográfico característico del EIP (fig. 45.7). El enfisema
impedimentos mecánicos que explican la frecuente necesidad de rein- ocupa espacio dentro del parénquima pulmonar, con lo que reduce la
tubación en los recién nacidos prematuros más pequeños. Entre ellos distensibilidad del pulmón. El gas atrapado en los manguitos inters-
se incluyen lesiones en las vías respiratorias superiores y retención ticiales comprime las vías respiratorias y aumenta su resistencia. Por
de secreciones que conducen a obstrucción y atelectasia, pérdida de otra parte, el gas presente en el espacio intersticial degrada el drenaje
volumen pulmonar debido a un esfuerzo respiratorio deficiente y una linfático e incrementa la cantidad de líquido intersticial. El resultado
pared torácica altamente distensible. Por estos motivos, el empleo de puede ser un importante deterioro en el intercambio de gases, con un
CPAP aplicada a través de la nariz puede reducir significativamente aumento en la PaCO2 y una disminución en la PaO2.
el deterioro que se produce con frecuencia después de la extubación.
De forma sorprendente, pese a esta mejora en la función respiratoria,
no se ha constatado una reducción consistente de la necesidad de
reintubación con CPAP-N tras la extubación (Davis y Henderson-
Smart, 2003).
A diferencia del empleo de CPAP-N, el uso de ventilación nasal
después de la extubación ha reducido significativamente, según lo
observado, el fracaso de la extubación (Davis et al., 2001; De Paoli
et al., 2003). Aunque en estos estudios se ha incluido un número bajo
de recién nacidos, los efectos han demostrado consistencia. Esta es una
alternativa terapéutica prometedora que requiere posterior evaluación,
así como el desarrollo de un equipo adecuado para proporcionar un
soporte no invasivo sincronizado.
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La utilización de CNAF para soporte respiratorio después de la extu-


bación ha sido objeto de estudio recientemente en ensayos controlados
aleatorizados, donde la mayoría de los ensayos muestran tendencias
hacia tasas de fracaso de la extubación más elevadas con CNAF que con
CPAP (Manley, 2013; Yoder, 2013). Es importante observar que
en muchos de estos ensayos participaron recién nacidos de edad ges-
tacional más elevada y con menor riesgo de fracaso de la extubación. Es
probable que los afectados por una enfermedad pulmonar importante
en el momento de la extubación obtengan beneficios asimismo del uso
de CPAP o ventilación nasal.

Estimulantes respiratorios para la extubación • Figura 45.7  Enfisema intersticial pulmonar. Pulmón con hiperinsuflado
Estimulantes respiratorios como la aminofilina y la cafeína han mos- importante y notable radiotransparencia que se extiende desde la pleura
trado eficacia para fomentar la actividad de los centros respiratorios en hasta el hilio. Estas radiotransparencias representan burbujas de gas en
recién nacidos prematuros y reducir la incidencia de episodios graves los manguitos intersticiales perivasculares y peribronquiales.

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650 PA RT E X Aparato respiratorio

La causa principal del EIP es la hiperdistensión y la rotura de


los espacios aéreos. Así pues, la minimización de la hiperdistensión
pulmonar debería reducir el riesgo de EIP. Valores más breves de Ti
también disminuyen la incidencia de EIP al reducir la hiperdistensión
y evitar una contención inspiratoria (Heicher et al., 1981; OCTAVE
Study Group, 1991).
El EIP es una complicación grave de la ventilación mecánica. Los
recién nacidos que lo padecen presentan un riesgo significativamente
mayor de desarrollar enfermedad pulmonar crónica, así como tasas
de mortalidad más elevadas (Gaylord et al., 1985; Powers y Cle-
mens, 1993).
Como la fuga de gas puede comportarse como una válvula de con-
trol, tiene lugar atrapamiento de gases, con hiperdistensión y rotura
consiguiente de los alvéolos. Por lo tanto, el primer paso del tratamiento
debe consistir en interrumpir este ciclo y poner en reposo las áreas más
afectadas en el pulmón. Si el EIP es unilateral, este resultado puede
conseguirse colocando al recién nacido con el lado afectado hacia abajo
(Swingle et al., 1984). Una ventilación mecánica con Ti breves (0,1-
0,2 s), bajas presiones de inflado y Vc pequeños puede reducir la fuga
de gas (Meadow y Cheromcha, 1985). Por desgracia, con volúmenes
bajos es difícil mantener la oxigenación y la ventilación. Un ensayo con-
trolado multicéntrico determinó que la VCAF permitía el empleo de
presiones máximas y medias de las vías respiratorias más bajas en recién • Figura 45.8  Neumotórax a tensión. En el lado afectado, el pulmón
nacidos con EIP que la ventilación convencional de frecuencias rápidas, aparece colapsado y el mediastino está desplazado hacia el lado opues-
e hizo posible un alivio más rápido del enfisema (Keszler et al., 1991). to, con protuberancia de la pleura en los espacios intercostales.

Neumotórax
El neumotórax puede aparecer espontáneamente en recién nacidos cuando para dirigir dicho tubo se hace uso de un trocar en lugar de una
sanos ante presiones transpulmonares muy elevadas producidas en pinza hemostática curva. También es posible drenar los neumotórax
el parto. Sin embargo, la incidencia es muy superior en presencia de con catéteres en cola de cerdo que se colocan por vía percutánea en el
una enfermedad pulmonar subyacente y en recién nacidos expuestos a espacio pleural. Esta técnica produce menos traumatismos, aunque tal
ventilación mecánica. El neumotórax se desarrolla en el 5-10% de los vez no tenga eficacia en presencia de fugas de gas importantes. El tubo
recién nacidos con respiración espontánea y enfermedad de la mem- de toracostomía se conecta con el sello de agua con una presión negativa
brana hialina. Aunque la ventilación con presión positiva aumenta el de 10-20 cmH2O y se deja en su lugar hasta que cesa el drenaje. La
riesgo de forma sustancial, el tratamiento con surfactante ha reducido aplicación de la presión negativa debe interrumpirse, y dejarse el tubo
enormemente dicho riesgo. bajo el sello de agua durante 12-24 h antes de retirarlo para asegurarse
El neumomediastino se produce cuando el gas se desplaza por de que se ha detenido la fuga.
los manguitos perivasculares y peribronquiales hasta el hilio y entra
en el mediastino. Desde este punto, el gas puede acceder al espacio Neumopericardio
pleural y producir un neumotórax. Si la fuga es importante, aparece El neumopericardio se produce a consecuencia de la entrada directa
un neumotórax a presión que colapsa el pulmón y deriva en hipoxia e de gas intersticial a lo largo de los grandes vasos en el saco pericárdico.
hipercapnia graves. Por otra parte, al aumentar la presión intratorácica y El gas a presión en el pericardio puede perjudicar el llenado auricular y
comprimir las estructuras mediastínicas, puede obstaculizarse el retorno ventricular, reducir el volumen sistólico y, en definitiva, limitar el gasto
venoso al corazón y producirse un compromiso circulatorio. cardíaco y la presión arterial sistémica. Los recién nacidos presentan
Dadas las graves consecuencias de un neumotórax a tensión, es aumento de hipoxemia, descenso de los ruidos cardíacos y disminución
importante diagnosticarlo lo antes posible. En el recién nacido con de las presiones arterial sistémica y de pulso. La radiografía de tórax
respiración espontánea, el neumotórax suele producir taquipnea, que- tiene valor diagnóstico y muestra gas en torno a la silueta cardíaca
jido espiratorio, palidez y cianosis. Los ruidos cardíacos pueden estar (fig. 45.9). La aspiración con aguja alivia los síntomas agudos, pero,
desplazados del lado del neumotórax, y el hemitórax y el abdomen debido a la alta tasa de recurrencia, en la mayoría de los casos es nece-
afectados tal vez aparezcan protuberantes. En el recién nacido que sario un drenaje de tubo continuo.
recibe ventilación con presión positiva, los signos son a menudo más
visibles, con inicio súbito de hipoxemia y colapso cardiovascular (Ogata Neumoperitoneo
et al., 1976). La transiluminación del tórax es positiva en el lado afecta- El neumoperitoneo se produce a consecuencia de la disección de aire
do, y el neumotórax se confirma por radiografía de tórax, que muestra desde el mediastino a lo largo de las vainas de la aorta y la vena cava
presencia de gas en el espacio pleural y colapso parcial del pulmón con en la cavidad peritoneal. Los recién nacidos con este problema pade-
un desplazamiento del mediastino al lado opuesto (fig. 45.8). cen una súbita distensión abdominal y presentan una radiografía de
En un neumotórax pequeño en un recién nacido con respiración abdomen típica. En ocasiones, el neumoperitoneo puede alcanzar un
espontánea, el tratamiento puede limitarse a la observación hasta que tamaño suficiente para provocar molestias respiratorias al afectar al
se resuelva espontáneamente. En casos con neumotórax sintomáticos descenso del diafragma, lo cual podría recomendar un drenaje. Esta
más extendidos y en recién nacidos que reciben ventilación con presión causa de gas peritoneal libre debe diferenciarse de una perforación
positiva se requiere una toracostomía y colocación de un tubo pleural. gastrointestinal primaria, que es mucho más frecuente.
El tubo puede insertarse en la línea maxilar y dirigirse en sentido
anterior, o bien colocarse en el segundo espacio intercostal en la línea Gas intravascular
medioclavicular y dirigirse hacia el diafragma de manera que el extremo Se ha señalado que el gas intravascular es bombeado con alta presión
se sitúe entre el pulmón y la pared torácica anterior. Cuando se coloca a través de los vasos linfáticos pulmonares en la circulación venosa sis-
el tubo, el operador debe evitar punciones en el pulmón, especialmente témica (Booth et al., 1995). El gas intravascular produce un colapso

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 651

Algunas evidencias señalan que una alta proporción de recién naci-


dos prematuros con ventilación presentan aspiración de contenido
gástrico en sus vías respiratorias. Esta situación es más habitual en los
recién nacidos alimentados por vía oral y en los que reciben metilxan-
tinas (Farhath et al., 2006). Aunque las consecuencias no están claras,
este hecho podría contribuir al riesgo de infección y lesiones crónicas
en el pulmón.

Secuelas neurológicas asociadas al ventilador


y la oxigenoterapia
La necesidad prolongada de ventilación mecánica y suplemento de
oxígeno se ha asociado con un aumento del riesgo de TND en los
recién nacidos prematuros (Collins et al., 2001; Walsh et al., 2005).
Aunque estas asociaciones pueden estar determinadas en parte por
el hecho de que los recién nacidos con empeoramiento del curso
respiratorio son también los que presentan peores resultados neuro-
lógicos, se dispone de numerosos datos que apuntan a que el TND
puede estar mediado en parte por una hiperoxia y una hipocapnia
excesivas, o por concentraciones arteriales fluctuantes de oxígeno
• Figura 45.9  Neumopericardio. Se observa un reborde fino de peri- y dióxido de carbono (Fabres et al., 2007; Di Fiore et al., 2010;
cardio claramente separado del corazón por gas presente en el saco
Pappas et al., 2011; Poets et al., 2015). La lesión de la sustancia
pericárdico.
blanca periventricular se encuentra entre las causas de TND en recién
nacidos prematuros. Los estudios cadavéricos han mostrado valores
cardiovascular inmediato y, a menudo, se diagnostica cuando se observa elevados de marcadores de estrés oxidativo y daño celular en recién
gas en los vasos o en las cámaras cardíacas en una radiografía de tórax nacidos con leucomalacia periventricular (Haynes et al., 2003). La
realizada para determinar la causa de colapso cardiovascular. El gas vulnerabilidad de la sustancia blanca a daños por oxidantes en el
intravascular suele ser una complicación mortal. recién nacido prematuro se ha atribuido a una peroxidación lipídica
selectiva y destrucción de los progenitores de los oligodendrocitos
(Back et al., 2005). Como indican los experimentos con animales, la
Complicaciones en las vías respiratorias interacción de estas afecciones con los mecanismos genéticos y mole-
La intubación endotraqueal prolongada puede producir daños en culares podría producir una lesión encefálica importante (Albertine
las vías respiratorias y estenosis subglótica. El riesgo aumenta con et al., 2012).
un TET demasiado ajustado, una duración extensa de la intubación
y una intubación traumática. Algunos recién nacidos pueden nece- Orientaciones futuras
sitar traqueostomía e incluso cirugía para reparar la estenosis. Una
humidificación inadecuada del gas inspirado puede producir traqueo- Aunque el soporte respiratorio neonatal ha experimentado avances
bronquitis necrosante, un proceso inflamatorio necrótico que afecta a considerables en las últimas décadas, aún persisten numerosos ámbitos
la tráquea y a los bronquios principales. Los recién nacidos presentan en los que se necesitan mejoras.
un deterioro respiratorio agudo debido a una obstrucción de las vías La monitorización respiratoria podría mejorar significativamente
respiratorias, hiperexpansión en la radiografía de tórax y movimiento gracias a los avances en la monitorización no invasiva de gases en
torácico insuficiente. Para aliviar la obstrucción de las vías respiratorias la sangre, tanto arterial como venosa, así como en la vigilancia de
puede ser necesaria una broncoscopia de urgencia. la oxigenación y la perfusión y la hemodinámica del encéfalo y los
Durante una ventilación prolongada y después de la extubación de órganos. Un área prometedora es la del desarrollo de métodos no
la ventilación mecánica aparece con frecuencia una atelectasia lobular invasivos para evaluar el volumen pulmonar y la perfusión, que
o segmentaria. Esta afección puede ser secundaria a una lesión de las hasta este momento ha estado limitada a técnicas complejas utiliza-
vías respiratorias debido a un traumatismo producido por los catéteres das principalmente en estudios de investigación o procedimientos
de aspiración, acondicionamiento inadecuado del gas inspirado y obs- clínicos invasivos.
trucción de la vía respiratoria debido a retención de secreciones. Con la mayor concienciación sobre la importancia de un mante-
nimiento adecuado de la oxigenación y la ventilación, el desarrollo de
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Neumonía asociada al ventilador alarmas más fiables e inteligentes podría reducir la fatiga del operador
ante las alarmas y mejorar la capacidad de atención del personal.
La neumonía asociada al ventilador es una complicación muy común Los modos no invasivos de soporte podrían avanzar mediante
de la ventilación mecánica en cualquier edad, y probablemente se interfaces más respetuosas con el paciente y a la vez más eficaces, así
produce con más frecuencia en el recién nacido prematuro inmunode- como con una disponibilidad más general de técnicas sencillas que
primido. Por desgracia, no suele diagnosticarse en esta población debi- aporten ventilación sincronizada en recién nacidos extremadamente
do a la ausencia de criterios específicos y a la dificultad de diferenciar prematuros.
la neumonía de otras enfermedades pulmonares agudas y crónicas En la automatización del soporte ventilatorio y el suplemento de
observadas en recién nacidos que requieren una ventilación mecánica oxígeno se han producido ya avances significativos. Aun así, existe la
prolongada. Pese a estas limitaciones, debe sospecharse ante cualquier necesidad de evaluar completamente el impacto y la seguridad de estos
deterioro en la función pulmonar con cambios radiográficos indiciarios nuevos dispositivos en resultados neonatales importantes. La disponibi-
de neumonía. El cambio en la cantidad y la calidad de las secreciones lidad de estos sistemas automatizados puede facilitar la determinación
obtenidas de las vías respiratorias y la colonización con patógenos es de valores óptimos de oxigenación y ventilación para recién nacidos de
otro indicio de una posible infección pulmonar que podría necesitar diferentes edades gestacionales y posnatales, así como para las distintas
antibioterapia. afecciones respiratorias.

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652.e6 PA RT E X Aparato respiratorio

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CAPÍTULO 45 Tratamiento respiratorio neonatal 652.e7

Resumen
La estrecha monitorización de los gases arteriales y el estado res-
piratorio es fundamental para evaluar el curso clínico y la idoneidad
del soporte respiratorio en neonatos con insuficiencia respiratoria.
Es importante asegurar el mejor resultado posible y, en particular,
evitar algunas de las frecuentes complicaciones asociadas con el
soporte respiratorio. Esta actuación es crítica en neonatos nacidos
con bajas edades gestacionales donde la tasa de complicaciones
es más elevada. En este capítulo se analizarán los métodos más
frecuentes utilizados para la monitorización neonatal y para el
soporte respiratorio invasivo y no invasivo. También se describen
algunas de las nuevas estrategias para reducir las complicaciones y
mejorar los resultados de neonatos con insuficiencia respiratoria.

Palabras clave
Ventilación mecánica
Prematuro
Neonato
Oxigenación
Monitorización
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46
Trastornos respiratorios
del recién nacido prematuro
J. CRAIG JACKSON

PUNTOS CLAVE cualquier tipo de trastorno respiratorio es muy inferior, aunque la


proporción que padece TTRN aumenta al incrementarse el peso
• En recién nacidos extremadamente prematuros con trastornos al nacer. En comparación con la incidencia de los tres diagnósticos
respiratorios, el síndrome de dificultad respiratoria (SDR) es con presentados en la figura 46.1, en los recién nacidos prematuros la
diferencia el diagnóstico más común. incidencia de otras causas de trastornos respiratorios (v. tabla 46.1) es
• El desarrollo de surfactante exógeno para el tratamiento de SDR es uno muy baja, aunque han de considerarse las causas en los que presenten
de los avances más importantes en la medicina neonatal. un curso clínico atípico.
• A pesar de un consenso extendido sobre el uso prenatal de esteroides,
aún persiste el debate, que se extiende al tipo de esteroide, la dosis, la
frecuencia y el tiempo, y la vía de administración. Síndrome de dificultad respiratoria
• La aplicación de presión positiva continua en la vía respiratoria (CPAP)
nasal iniciada en el momento o poco después del parto prematuro Factores de riesgo
puede considerarse una alternativa a la intubación endotraqueal de
El principal factor de riesgo de SDR es, con diferencia, la prematuridad
rutina con la administración precoz de surfactante.
(v. fig. 46.1). Otros factores que elevan el riesgo de SDR son asfixia
• La hipercapnia grave inmediatamente después del parto apunta a uno
de los siguientes diagnósticos: hipoplasia pulmonar, neumotórax a
perinatal, diabetes materna, ausencia de parto, ausencia de adminis-
tensión, hernia diafragmática congénita u obstrucción grave de las vías tración prenatal de esteroides a la madre, sexo masculino y raza blanca.
respiratorias. La característica central del SDR es la deficiencia de surfactante debido
• Cuando tiene lugar una rotura prematura de membranas prolongada a inmadurez de los pulmones, frecuentemente como consecuencia de
a las 15 semanas, la incidencia de hipoplasia pulmonar es del 80%; un parto prematuro o de una maduración pulmonar tardía asociada
si sucede a las 19 semanas, la incidencia es del 50%, y cuando se con diabetes materna o sexo masculino. La disfunción de surfactante
produce después de las 26 semanas, dicha incidencia es casi nula. puede deberse asimismo a anomalías genéticas de proteínas asociadas al
• La hemorragia pulmonar tiene lugar en el 3-5% de los recién nacidos surfactante, asfixia perinatal, infección pulmonar o presencia excesiva
prematuros que necesitan soporte respiratorio, por lo general entre el de líquido en los pulmones fetales debido a un alumbramiento sin
día y los 3 días de vida. parto.

Fisiopatología del síndrome de dificultad


respiratoria

E
ste capítulo dedicado a los trastornos respiratorios en el recién
nacido prematuro se centrará principalmente en el síndrome Como los alvéolos con surfactante insuficiente (o disfuncional) son
de dificultad respiratoria (SDR), también conocido como inestables y muestran tendencia al colapso, los pacientes con SDR
enfermedad de las membranas hialinas. Sin embargo, también incluye desarrollan atelectasia generalizada, descompensación en la ventilación-
información sobre dos causas no tan frecuentes: neumonía/sepsis e perfusión, e hipoxemia y acidosis respiratoria subsiguientes.
hipoplasia pulmonar. Se mencionan brevemente otras causas de los Durante la respiración (ya sea espontánea o asistida) se producen
trastornos respiratorios que se observan de forma más habitual en los fuerzas de cizalla en los alvéolos y en los bronquíolos terminales debido
recién nacidos a término, ya que estas se expondrán más en profundi- a la reapertura repetitiva de alvéolos colapsados y a la hiperdistensión
dad en el capítulo 47. La tabla 46.1 contiene las causas más habituales de los alvéolos abiertos (Nilsson et al., 1978). Estas fuerzas pueden
de trastornos respiratorios en recién nacidos y muestra la frecuencia dañar rápidamente la frágil arquitectura pulmonar para producir fil-
relativa de cada diagnóstico. Esta tabla proporciona un diagnóstico tración de residuos proteínicos en las vías respiratorias (es decir, las
diferencial de utilidad de los trastornos respiratorios en neonatos membranas hialinas). Estos residuos (fig. 46.2) pueden degradar la
prematuros, aunque también deben tenerse en cuenta la policitemia función de ese escaso surfactante presente, con lo que inducen un
y la hipoglucemia. Más de la mitad de los recién nacidos con peso al círculo vicioso que, si no se interrumpe, puede derivar en insuficiencia
nacer extremadamente bajo presentarán algún tipo de trastorno res- respiratoria y muerte.
piratorio (fig. 46.1). En esta población, el SDR es con diferencia el Si el tratamiento de soporte funciona, durante el segundo día poste-
diagnóstico más frecuente (51%), seguido por la taquipnea transitoria rior al parto se inicia normalmente la fase de reparación con la aparición
del recién nacido (TTRN; 4%) y la neumonía/sepsis (2%). En recién de macrófagos y células polimorfonucleares (Jackson et al., 1987). Los
nacidos prematuros con peso al nacer más elevado, la incidencia de residuos son fagocitados, y el epitelio dañado se regenera. El líquido del
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654 PA RT E X Aparato respiratorio

edema en el intersticio se moviliza en los vasos linfáticos, para llevar a la positiva por un SDR grave pueden desarrollar inflamación y una
fase diurética del SDR caracterizada por una alta producción de orina. reparación inapropiada del pulmón en crecimiento, lo que produce
Con un SDR sin complicaciones, el estado del paciente mejora al enfisema y fibrosis (v. capítulo 48).
final de la primera semana posnatal. Sin embargo, los recién nacidos
con un peso al nacer inferior a 1.250 g y los de mayor tamaño que
necesitan altas concentraciones de oxígeno y ventilación con presión Finalidad del surfactante
La tensión superficial se genera a partir de fuerzas de atracción molecu-
lar en un líquido que muestra resistencia a la difusión; por este motivo,
TABLA el agua forma «gotas perladas» en una superficie limpia. Si se intenta
46.1  Causas de los trastornos respiratorios inflar una burbuja bajo el agua con una pajita (fig. 46.3A), la difusión
de la superficie del agua y el aumento de su área superficial se opon-
Frecuencia drán por su tensión superficial (T). Según la ley de Laplace, la presión
Causa (%) (P) necesaria para inflar la burbuja es proporcional a T dividida por
Síndrome de dificultad respiratoria 46 el radio de la burbuja (r). Si de forma simultánea se intenta inflar dos
burbujas interconectadas, la menor se desinflará en la mayor, por tener
Taquipnea transitoria del recién nacido 37 el radio más pequeño (fig. 46.3B).
Neumonía/sepsis 5 Los surfactantes son materiales activos en superficie que reducen la
tensión superficial; un detergente es un tipo de surfactante que hace
Síndrome de aspiración de meconio 2 que el agua se disperse en una superficie y no forme gotas. La tensión
Malformación cardíaca congénita 2 superficial del agua limpia ofrece resistencia a la creación de burbujas,
pero si se añade detergente, se formarán dichas burbujas. Dado que
Trastorno cromosómico/anomalías congénitas múltiples 1,4 las propiedades de surfactante de los detergentes no persisten, todas las
Neumotórax espontáneo 1,2 pequeñas burbujas de la espuma terminan por colapsarse en otras más
grandes, y estas finalmente terminan por estallar.
Asfixia perinatal 1,1 El surfactante pulmonar tiene la milagrosa propiedad de reducir la
tensión superficial a medida que disminuye el tamaño de la burbuja.
Hemorragia pulmonar 1,0
Si la tensión superficial se mantiene elevada, la presión necesaria para
Hipertensión pulmonar persistente 0,8 dejar abiertos los alvéolos de menor tamaño a medida que disminu­
ye su radio sería superior a la que mantiene abiertos los alvéolos
Hernia diafragmática 0,8
más grandes, de manera que los alvéolos pequeños se colapsarían en
Apnea de la prematuridad 0,6 los grandes, como muestra la figura 46.3B. Sin embargo, si las burbujas
se revisten con surfactante de alta calidad, la tensión superficial des-
Hipoplasia pulmonar 0,3
ciende con rapidez a medida que disminuye el radio, debido a que las
Displasia pulmonar 0,2 moléculas de surfactante se arraciman durante el desinflado (fig. 46.4).
Cuando el radio es muy pequeño, la tensión superficial desciende casi
Hidrotórax 0,2 a cero, y la presión necesaria para mantener abierta la burbuja pequeña
Parálisis diafragmática posquirúrgica 0,2 es insignificante, por lo cual no se colapsa.
Durante el inflado, a medida que aumenta el radio de cada alvéolo,
Datos tomados de Rubaltelli FF, Dani C, Reali MF, et al. Acute neonatal respiratory distress in la tensión superficial se incrementa todavía más deprisa. Esto significa
Italy: a one-year prospective study. Acta Paediatr. 1998;87:1261–1268. que la presión en los alvéolos de mayor tamaño será superior a la de
los pequeños; en el pulmón, en el que los alvéolos están interconec-

• Figura 46.1  Incidencia de los problemas respiratorios en recién nacidos prematuros. SDR, síndrome
de dificultad respiratoria; TTRN, taquipnea transitoria del recién nacido. (Datos tomados de Rubaltelli
FF, Dani C, Reali MF, et al. Acute neonatal respiratory distress in Italy: a one-year prospective study. Acta
Paediatr. 1998;87:1261–1268.)

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CAPÍTULO 46 Trastornos respiratorios del recién nacido prematuro 655

• Figura 46.2  Microfotografías de tejido pulmonar de un animal experimental con síndrome de dificultad
respiratoria, toma congelada durante el inflado. Obsérvese la interfase líquido-aire (flechas). Los residuos
alveolares forman membranas hialinas. A. Baja potencia. B. Alta potencia. (Reproducido con autorización
de la American Thoracic Society. Copyright © 2017 American Thoracic Society. Tomado de Jackson JC,
MacKenzie AP, Chi EY, et al: Mechanisms for reduced total lung capacity at birth during hyaline membrane
disease in premature newborn monkeys, Am Rev Respir Dis 142:413–419, 1990. American Review of
Respiratory Disease es la revista oficial de la American Thoracic Society.)

• Figura 46.4  Moléculas de surfactante en la superficie que se acumu-


lan durante el desinflado. (Tomado de Jackson JC. Respiratory distress
syndrome. In: Osborn LM, DeWitt TG, First LR, Zenel JA, eds. Pediatrics.
Philadelphia, PA: Mosby; 2005:1402–1404.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 46.3  Efecto de las fuerzas superficiales generadas por el


inflado de burbujas bajo el agua. A. Una burbuja individual de radio r se pulmón con suficiente surfactante retiene gas durante la espiración, en
resiste al inflado y es necesaria una presión P para superar la tensión comparación con la pérdida rápida y casi completa de gas en el pulmón
superficial T. B. Si la tensión superficial es la misma en dos burbujas de con déficit de surfactante (fig. 46.5A). Durante el inflado se necesita
tamaño desigual, la menor se colapsará en la más grande, debido a la más presión para conseguir un volumen corriente similar (fig. 46.5B),
relación de Laplace, P = T/r (un valor pequeño de r requiere una mayor debido a la baja distensibilidad (∆V/∆P) resultante de tener que volver
presión para que la burbuja permanezca inflada). a abrir los alvéolos colapsados. Por ejemplo, para conseguir un volumen
corriente de 5 ml/kg, un recién nacido con SDR puede necesitar un
aumento de presión de 25 cmH2O; al dividir el cambio de volumen,
tados, esta diferencia de presión provocará un flujo hacia los alvéolos ∆V, por el cambio de la presión, ∆P, se calcula que la distensibilidad
pequeños, con lo que todos los alvéolos conservan aproximadamente es de solo 0,25 ml/kg por centímetro de agua, aproximadamente la
el mismo tamaño. tercera parte de lo normal.
El resultado acumulado de los alvéolos que permanecen abiertos En ausencia de cantidades adecuadas de surfactante funcional en
durante el desinflado es una relación de presión-volumen no lineal. El el pulmón del recién nacido se produce un extenso colapso alveolar

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656 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 46.5  Efecto de las fuerzas superficiales en las relaciones presión-volumen. Durante el desin-
flado (A), los pulmones con surfactante retienen gas incluso con presiones muy bajas, debido al des-
censo de la tensión superficial cuando los alvéolos se hacen más pequeños. Los alvéolos sin surfactante
se colapsan al reducirse de tamaño. Durante el inflado de los pulmones con síndrome de dificultad
respiratoria (SDR) (B), el volumen pulmonar de partida (capacidad residual funcional) es menor, y se
necesita mucha más presión durante el inflado, en comparación con pulmones sanos.

con hiperdistensión de los alvéolos abiertos (fig. 46.6). Dado que la


reapertura de los alvéolos colapsados necesita una presión alta, el recién
nacido que respira espontáneamente con deficiencia de surfactante debe
generar una presión intratorácica altamente negativa. Clínicamente,
este hecho se manifiesta por retracciones de la pared torácica y el uso
de los músculos accesorios durante la inspiración. Los recién nacidos
también pueden intentar prevenir el colapso alveolar con quejidos. El
cierre parcial de la glotis durante la espiración ayuda a mantener una
presión al final de la espiración capaz de mantener abiertos algunos
alvéolos inestables.
Una consecuencia del extendido colapso alveolar es la derivación
intrapulmonar de sangre más allá del tejido pulmonar no aireado, sin
oportunidad para que la sangre en los capilares pulmonares capte el
oxígeno o suministre dióxido de carbono en los alvéolos. Por otra parte,
los pulmones con un inflado deficiente han colapsado parcialmente los
vasos intrapulmonares, lo que produce hipertensión pulmonar. Las
elevadas presiones de la arteria pulmonar conducen a una derivación
derecha-izquierda de sangre no oxigenada a través del conducto arte-
rioso permeable hasta la aorta descendente (v. capítulo 52).

Origen y composición del surfactante


El surfactante pulmonar está compuesto aproximadamente por un
90% de lípidos y un 10% de proteínas. El fosfolípido principal en el
surfactante es la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), también conocida
como lecitina. Es activa en la superficie debido a su cabeza hidrófila y a
sus colas hidrófobas (fig. 46.7). Sin embargo, la DPPC en sí no adsorbe
con eficacia en la interfase aire-líquido y, a la temperatura corporal, está
en forma de gel. La presencia de algunos fosfolípidos insaturados y de
colesterol ayuda a hacerla más fluida (Mingarro et al., 2008).
Los otros ingredientes principales del surfactante se muestran
en la figura 46.8. Uno de ellos, el fosfatidilglicerol, se utiliza en • Figura 46.6  Histología del síndrome de dificultad respiratoria.
ocasiones como marcador de la madurez pulmonar; interacciona con A. Microfotografía electrónica de barrido de pulmón congelado durante
las proteínas de surfactante hidrófobas para aumentar la actividad el inflado con aire en un mono prematuro sano comparado con uno con
biofísica. Incluso los componentes menores del surfactante pulmonar síndrome de dificultad respiratoria B. Los pulmones afectados por
desempeñan papeles importantes; por ejemplo, los ácidos grasos el síndrome de dificultad respiratoria han colapsado los alvéolos llenos de
libres aumentan la estabilidad de la película interfacial, especial- líquido y residuos proteínicos, con vías respiratorias terminales hiperdis-
tendidas. (Reproducido con autorización de la American Thoracic Society.
mente después de una compresión repetida. La composición de
Copyright © 2017 American Thoracic Society. Tomado de Jackson JC,
surfactante es compleja, ya que ha evolucionado para equilibrar la
Truog WE, Standaert TA, et al: Effect of high-frequency ventilation on the
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development of alveolar edema in premature monkeys at risk for hyaline
óptimas a lo largo de las vías respiratorias más pequeñas necesitadas membrane disease, Am Rev Respir Dis 143:865–871, 1991. American
de una tensión superficial baja y estable. Review of Respiratory Disease es la revista oficial de la American Thoracic
Los fosfolípidos del surfactante se ensamblan en los neumocitos Society.)
de tipo II del epitelio pulmonar en cuerpos laminares en forma de

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CAPÍTULO 46 Trastornos respiratorios del recién nacido prematuro 657

membranas de doble capa (fig. 46.9). Las proteínas del surfactante B • CUADRO 46.1  Signos clínicos del síndrome
(SP-B) y C (SP-C) son esenciales para la transición a una monocapa en
la interfase aire-líquido. La estructura molecular de la SP-B hidrófoba
de dificultad respiratoria
es compleja e interacciona con la monocapa de fosfolípidos, como se Taquipnea
muestra en la figura 46.10. Su ausencia está asociada con una insu- Quejidos
ficiencia respiratoria neonatal mortal. Las proteínas del surfactante Aumento del trabajo respiratorio
A (SP-A) y D (SP-D) son hidrófilas y tienen un papel en la defensa Ensanchamiento nasal
inmunitaria. La SP-A interviene también en la recaptación y la reuti- Retracción de los músculos respiratorios (intercostal, subcostal, esternal)
lización del surfactante secretado (v. capítulo 42). Cianosis
Palidez
Letargo
Signos clínicos del síndrome de dificultad Desinterés en la alimentación
respiratoria Apnea
Los signos clínicos fundamentales del SDR son taquipnea, quejidos y
aumento del trabajo respiratorio (cuadro 46.1). La frecuencia respira-
toria se eleva en un intento por aumentar el intercambio de oxígeno y
dióxido de carbono, pero, con la fatiga, esta frecuencia puede disminuir
o incluso anularse. El recién nacido puede mostrar quejidos espiratorios
en un intento por crear una presión positiva en los pulmones y evitar
el colapso de los sacos aéreos. Entre los signos de aumento del trabajo
respiratorio se incluyen ensanchamiento nasal y retracción de la pared
torácica por el uso vigoroso de los músculos intercostales y subcos-
tales, y el empleo de los músculos accesorios del cuello. Al ser la caja
torácica en los recién nacidos prematuros tan flexible, el esternón puede
retraerse de forma profunda durante la inspiración, con distensión
abdominal, lo que conduce a un tipo de respiración «en vaivén». La
cianosis se produce por una oxigenación inadecuada, y la palidez se

• Figura 46.9  Ensamblaje del surfactante. (Modificado de Hawgood S,


• Figura 46.7  Dipalmitoilfosfatidilcolina, el ingrediente principal del Clements JA. Pulmonary surfactant and its apoproteins. J Clin Invest.
surfactante pulmonar. 1990;86:1–6.)
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• Figura 46.8  Composición del surfactante. SP-A, proteína del surfactante A; SP-B, proteína del
surfactante B; SP-C, proteína del surfactante C; SP-D, proteína del surfactante D. (Tomado de Jobe
AH, Ikegami M. Biology of surfactant. Clin Perinatol. 2001;28:655–669.)

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658 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 46.11  Radiografía de un paciente con síndrome de dificultad


respiratoria. Obsérvense los bajos volúmenes pulmonares y el patrón
• Figura 46.10  Estructura e interacciones del surfactante y las proteí- reticulogranular. (Tomado de Welty S, Hansen TN, Corbet A. Respiratory
nas. SP-A, proteína del surfactante A; SP-B, proteína del surfactante B; distress in the preterm infant. In: Taeusch HW, Ballard RA, Gleason CA,
SP-C, proteína del surfactante C. (Tomado de Pérez-Gil J. Molecular eds. Avery’s Diseases of the Newborn. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier;
interactions in pulmonary surfactant films. Biol Neonate. 2002;81:6–15.) 2005:687–703.)

debe a acidosis por una eliminación deficiente del dióxido de carbono. Características analíticas del síndrome
La combinación de aumento del trabajo respiratorio, cianosis y acidosis
provoca letargo y desinterés por la alimentación y, en su caso, apnea. En
de dificultad respiratoria
lugar de avanzar a través de estos signos durante las primeras horas de Inicialmente, los gases arteriales mostrarán hipoxemia, y el monitor de
vida, los recién nacidos con asfixia en el parto o prematuridad extrema la saturación de oxígeno indicará desaturación salvo que se proporcione
pueden tener apnea inmediatamente después del parto. oxígeno complementario. La Paco2 puede ser normal debido a la
En la auscultación, los ruidos respiratorios pueden ser distantes o taquipnea, aunque casi siempre está elevada. Más adelante, con el
superficiales por la rápida frecuencia inspiratoria y el bajo volumen cansancio del recién nacido, la Paco2 aumentará todavía más y provo-
corriente, así como escucharse estertores inspiratorios finos debi- cará acidosis respiratoria. Con una insuficiencia respiratoria inminente
dos a la reapertura de las pequeñas vías respiratorias colapsadas y puede producirse acidosis metabólica debido a un suministro inade-
húmedas. El inicio de los síntomas se produce siempre en el plazo cuado de oxígeno a los tejidos por una deficiente perfusión periférica.
de unas horas después del parto y, en casos graves, puede aparecer
con las primeras respiraciones tras el parto. En general, los tras- Diagnóstico diferencial
tornos respiratorios del SDR suelen empeorar en los primeros 1-3 Valores de Paco2 extremadamente elevados unos minutos después del
días después del parto, y en general remiten gradualmente en unos días parto sugieren posible hipoplasia pulmonar, neumotórax a tensión,
(aunque el curso natural puede interrumpirse por tratamiento con hernia diafragmática congénita u obstrucción de las vías respiratorias
surfactante exógeno o aplicación de presión positiva continua en la debido a los residuos o a una causa anatómica. El recién nacido con
vía respiratoria [CPAP]). cianosis y taquipnea que presente Paco2 baja puede tener TTRN o
cardiopatía congénita cianótica. Un resultado positivo en el cultivo de
Diagnóstico diferencial sangre apunta a posibilidad de neumonía y sepsis. Valores de glucosa
La mejoría clínica durante las 12 h primeras tras el parto parece indicar en sangre bajos (< 40 mg/dl) sugieren hipoglucemia sintomática, y
TTRN, mientras que el inicio de trastornos respiratorios después de un hematocrito alto (> 65%) apunta a policitemia sintomática (Uslu
las primeras 24 h es un indicio de neumonía y sepsis. La taquipnea sin et al., 2011).
aumento del trabajo respiratorio apunta a una cardiopatía cianótica;
el diagnóstico de obstrucción de las venas pulmonares debido a un Características radiológicas del síndrome
retorno venoso total alterado se confunde en ocasiones con el SDR. de dificultad respiratoria
La hipoventilación sin un aumento del trabajo respiratorio señala
un problema en el sistema nervioso central, como hemorragia intra- Los hallazgos radiológicos clásicos del SDR incluyen un patrón reti-
craneal o asfixia. Los ruidos respiratorios asimétricos pueden deberse a culogranular (es decir, en forma de vidrio esmerilado) y broncogra-
neumotórax (que es una complicación del SDR), hernia diafragmática mas aéreos (fig. 46.11). Los pulmones son densos de forma difusa y
congénita o derrame pleural unilateral. La tinción del meconio con homogénea debido al extendido colapso alveolar. El aspecto reticular
líquido amniótico sugiere la posibilidad de un síndrome de aspiración (en forma de red) se debe a que las pequeñas vías respiratorias están
de meconio, aunque es raro en los recién nacidos prematuros; en esta abiertas (negras) y rodeadas por líquido intersticial y alveolar (blanco);
población es más probable que el líquido amniótico manchado de en casos graves, los pulmones pueden aparecer en la película totalmente
verde se deba a reflujo de bilis en el esófago por obstrucción intestinal blancos. Los broncogramas aéreos se observan habitualmente, porque
y no a meconio. las grandes vías respiratorias después de la segunda o tercera generación

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CAPÍTULO 46 Trastornos respiratorios del recién nacido prematuro 659

• CUADRO 46.2  Evaluación diagnóstica inicial • CUADRO 46.3  Tratamiento del síndrome
de un posible síndrome de dificultad de dificultad respiratoria
respiratoria establecido
Gasometría arterial o capilar Calor mediante calentador radiante o incubadora
Glucemia Hidratación a aproximadamente 60-80 ml/kg/día
Hemograma completo Nutrición
Hemocultivo Inicialmente D5A o D10A (con proteínas, si es posible)
Radiografía de tórax anteroposterior y lateral No tomar nada por vía oral si la frecuencia respiratoria es superior a
Ecocardiograma (si estuviera indicado clínicamente) 60 respiraciones/min o si existe un trabajo respiratorio moderado/intenso
Alimentación forzada si el paciente se encuentra estable
Considere nutrición parenteral si se retrasan las tomas enterales
Antibióticos en caso de riesgo de neumonía y sepsis
son más visibles de lo habitual como consecuencia de la radiodensidad Oxígeno complementario
de los vasos linfáticos peribronquiales inundados y los alvéolos colap- Monitorización de la saturación de oxígeno, con objetivo apropiado para recién
sados o llenos de líquido. Otra característica fundamental es un bajo nacidos en riesgo de retinopatía de la prematuridad
volumen pulmonar (p. ej., los diafragmas están a la altura de la octava Surfactante exógeno
costilla o superior) debido a un colapso alveolar extenso y a la baja CPAP o ventilación mecánica, si fuera necesario
capacidad residual funcional.
CPAP, presión positiva continua en la vía respiratoria; D5A, glucosa al 5% en agua; D10A, glucosa al
10% en agua.
Diagnóstico diferencial
Los volúmenes pulmonares normales o elevados, especialmente con
patrón prominente de líquido intersticial, parecen apuntar a TTRN.
En este caso se observan como gruesas líneas blancas (vasos linfáticos insignificante (p. ej., parto prematuro para indicaciones maternas sin
inundados y agua intersticial) que irradian desde el hilio en lugar de factores de riesgo de corioamnionitis).
las claras líneas negras (broncogramas aéreos) del SDR. Otras causas Debido al empleo de surfactante exógeno y CPAP para la pre-
de un patrón de líquido grosero (no difuso) son neumonía con sepsis y vención y el tratamiento de SDR, ambos se describen en el apartado
obstrucción del drenaje venoso pulmonar debido a un retorno venoso «Prevención y tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria», más
pulmonar total anómalo. Una silueta o un tamaño cardíaco anómalos adelante. Véase el capítulo 45 en relación con los riesgos y los beneficios
deberían hacer sospechar cardiopatía congénita, y la asimetría de los de diferentes modos de tratamiento respiratorio.
pulmones sugiere neumotórax, hernia diafragmática congénita o mal-
formación congénita de las vías respiratorias pulmonares. Volúmenes
pulmonares muy bajos, sobre todo cuando se acompañan de neumo- Complicaciones respiratorias del síndrome
tórax, pueden señalar hipoplasia pulmonar. de dificultad respiratoria
En los pacientes con SDR aparecen complicaciones de fuga de aire
Evaluación diagnóstica inicial de un posible debido a la asimetría del inflado alveolar y a las enormes presiones
síndrome de dificultad respiratoria aplicadas sobre los bronquíolos terminales, lo que lleva a la disección
de aire en el intersticio (causante de enfisema intersticial pulmonar) y
La evaluación diagnóstica inicial (cuadro 46.2) está moldeada por los a través de la pleura visceral (con neumotórax). La primera afección se
diagnósticos diferenciales recogidos en la tabla 46.1 y por la urgencia de observa hasta en el 50% de los pacientes con SDR, y la segunda puede
intervenir rápidamente en caso de afecciones graves, aunque infrecuen- verse en el 5-10%, incluso en los tratados con surfactante exógeno.
tes, como neumonía bacteriana y sepsis, hipoglucemia y policitemia. La hemorragia pulmonar aparece aproximadamente en el 3% de los
A menudo, para la evaluación inicial resulta útil obtener radiografías recién nacidos prematuros que necesitan soporte respiratorio (Scholl y
anteroposterior y lateral. Si sobre las bases clínicas se sospecha una Yanowitz, 2015). Para más información, consúltese el apartado «Hemo-
cardiopatía congénita, estará indicado un ecocardiograma. rragia pulmonar», al final del capítulo.
La displasia broncopulmonar (DBP), también conocida como
enfermedad pulmonar crónica, puede agravarse por una reparación
Tratamiento de pacientes con síndrome pulmonar anómala después de la lesión pulmonar derivada de SDR
de dificultad respiratoria en el establecimiento de un desarrollo pulmonar interrumpido junto
El tratamiento de pacientes con SDR se indica en el cuadro 46.3. con inflamación del pulmón (v. capítulo 48).
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Todos los pacientes con SDR necesitan como base calor, hidratación
y una nutrición apropiada para el grado de prematuridad, como se Prevención y tratamiento del síndrome
describe en otros capítulos. Dado que el edema pulmonar contribuye
a la disfunción del surfactante en el SDR, es importante evitar una
de dificultad respiratoria
administración de líquido intravenoso excesivo. La administración prenatal de esteroides demostró su eficacia ya en
Los recién nacidos con taquipnea importante (más de 60 respira- 1972 para reducir el riesgo de SDR (Liggins y Howie, 1972). Un
ciones/min) o aumento del trabajo respiratorio (moderado o intenso) grupo de consenso reunido a instancias de los National Institutes of
a menudo carecen de la energía necesaria para la alimentación oral y Health concluyó que «el tratamiento prenatal con corticoesteroides
corren riesgo de aspiración si se intenta la lactancia materna. Inicial- está indicado en mujeres en riesgo de parto prematuro con escasas
mente puede resultar apropiado administrar líquidos intravenosos, excepciones y producirá un descenso sustancial en la morbilidad y la
nada por vía oral, considerando la posibilidad de alimentación forzada mortalidad neonatales, así como un ahorro muy importante en costes
con sonda gástrica si el bebé se encuentra estable. La nutrición paren- sanitarios» (NIH Consensus Development Panel on the Effect of
teral puede estar indicada, debido a los gastos calóricos aumentados Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes, 1995).
que se asocian al trabajo respiratorio. Debe considerarse una adminis- Recomendó utilizar el tratamiento desde la semana 24 hasta la 34 de
tración de antibióticos, salvo que el riesgo de neumonía y sepsis sea gestación sin limitación por sexo o raza y con o sin disponibilidad de

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660 PA RT E X Aparato respiratorio

tratamiento con surfactante. Aunque se determinó que los efectos Klerk, 2001), y al no realizarse intubación y ventilación mecánica se
beneficiosos eran máximos si el tratamiento se inició más de 24 h reduce el riesgo de DBP.
antes del parto, también se obtuvo un beneficio cuando se suministró En el ensayo COIN se procedió a la aleatorización de recién nacidos
el tratamiento durante menos de 24 h. Recientemente se ha revelado de 25-28 semanas de gestación que respiraban espontáneamente a los
su idoneidad para recién nacidos prematuros tardíos nacidos antes de 5 min de vida y que recibieron CPAP o intubación profiláctica con
las 37 semanas de gestación (Gyamfi-Bannerman et al., 2016). extubación precoz a CPAP si fue posible. Los investigadores encon-
En una revisión de 21 ensayos publicados (Roberts y Dalziel, 2006) traron que el 46% del grupo de CPAP necesitó finalmente intubación
se concluyó que la administración prenatal de corticoesteroides no de todos modos durante los primeros 5 días, y el índice de neumotórax
aumentaba el riesgo de muerte de la madre, la corioamnionitis o la fue del 9%, frente a solo el 3% en los intubados de forma sistemáti-
sepsis puerperal. El tratamiento se asoció con una reducción del 31% ca (P < 0,001) (Morley et al., 2008). Sin embargo, un metaanálisis
en la muerte neonatal, del 34% en el SDR, del 46% en la hemorragia (Schmölzer et al., 2013) concluyó que un recién nacido adicional
cerebroventricular y del 54% en la enterocolitis necrosante (todas podría sobrevivir hasta las 36 semanas sin DBP por cada 25 bebés
significativas a P ≤ 0,05). En un metaanálisis, Brownfoot et al. (2013) tratados con CPAP nasal en la sala de parto en lugar de ser intubados.
revisaron 12 ensayos y encontraron que la administración prenatal de Algunos centros comunican el empleo de cánulas nasales de alto
dexametasona parece reducir la incidencia de hemorragia intraven- flujo en recién nacidos con SDR (Lampland et al., 2009) para conseguir
tricular sin disminuir la de SDR o la muerte perinatal. Aunque en la los beneficios de la presión positiva de las vías respiratorias con menos
actualidad existe un amplio consenso sobre el uso prenatal de esteroides, inconvenientes percibidos que con la CPAP (dificultad de mantener
aún quedan algunas cuestiones controvertidas, entre ellas el tipo de las gafas nasales en los orificios de la nariz, manejo más complicado del
corticoesteroide que habría que utilizarse; la dosis, la frecuencia y el paciente y mayor riesgo de necrosis por presión del tabique nasal). Sin
tiempo de uso, y la vía de administración. embargo, la presión de las vías respiratorias generada por este tratamien-
Como la eficacia parece decrecer si los esteroides se suministran to, aunque se ha demostrado que produce un efecto clínico, es variable,
más de 1 semana antes del parto prematuro, se han realizado varios impredecible y no regulada, y los sistemas disponibles comercialmente
ensayos para determinar si una o más dosis repetidas en intervalos no han sido aprobados por la Food and Drug Administration estado­
semanales resultan beneficiosas. Aunque en un metaanálisis (Crowther unidense para esta indicación. Deben ser utilizadas solo por profesio-
y Harding, 2007) se encontraron reducciones modestas en la aparición nales conocedores del equilibrio entre beneficios y riesgos, y preparados
y la gravedad de SDR, se obtuvieron hallazgos relacionados de menor para reconocer y tratar neumotórax e insuficiencias respiratorias. Una
peso al nacer y perímetro cefálico más reducido, lo que indica que las reciente revisión expone las principales ventajas e inconvenientes de
evidencias disponibles son insuficientes para recomendar dosis repetidas los muchos tipos de dispositivos de administración de CPAP, así como
(Bonanno y Wapner, 2009). Un ensayo clínico aleatorizado internacio- las implicaciones para los países en desarrollo (Gupta et al., 2015).
nal no halló diferencias en el riesgo de muerte o discapacidad a los 5
años de edad al comparar el curso múltiple de esteroides administrados Surfactante exógeno
prenatalmente con una sola administración (Asztalos et al., 2013). Resumen histórico
El desarrollo de surfactante exógeno para el tratamiento del SDR
Prevención de la asfixia es uno de los avances más importantes en la historia de la medicina
La prevención de la asfixia puede reducir la incidencia y la gravedad del neonatal. Esta historia se ha relatado ya en otras fuentes (p. ej., Halli-
SDR, ya que la asfixia produce hipoxemia y acidosis, lo cual reduce la day, 2008). Los hitos fundamentales de la misma comprenden el des-
síntesis de surfactante. La filtración de líquidos desde los capilares a los cubrimiento por von Neergaard en 1929 de que la tensión superficial
alvéolos también puede deteriorar la función del surfactante. Los recién contribuye al retroceso pulmonar, la demostración por Gruenwald
nacidos prematuros presentan un riesgo muy superior de necesitar una en 1947 de que pulmones de los recién nacidos mortinatos tienen
intervención en el parto, y de este modo se precisa una preparación y una alta tensión superficial, la especulación de Prattle en 1955 acerca
dotación de personal para una reanimación neonatal completa. El tras- de que la ausencia de material activo surfactante contribuye al SDR,
lado de la madre a un centro experimentado en el tratamiento de los la descripción por Clement en 1957 de la disfunción de surfactante
recién nacidos prematuros se ha asociado a un mejor resultado neonatal. en animales experimentales y la demostración por Avery y Mead en
1959 de que el SDR en recién nacidos humanos se debe a deficiencia
Presión positiva continua en la vía respiratoria de surfactante. El interés en la investigación y la financiación para el
Gregory et al. (1971) fueron los primeros en introducir el tratamiento tratamiento del SDR en EE. UU. aumentó notablemente después de
de CPAP para los recién nacidos con SDR, principalmente mediante que el hijo del presidente Kennedy, nacido a las 34,5 semanas de ges-
un tubo endotraqueal. Desde entonces se han desarrollado diversos dis- tación, falleciera por SDR en 1963. En 1972, Enhorning y Robertson
positivos, entre ellos gafas nasales que no añaden demasiado al trabajo utilizaron surfactante natural para retrasar la progresión del SDR en
respiratorio (De Paoli et al., 2002). Para más información sobre los prin- conejos nacidos prematuramente, y en 1980 Fujiwara et al. obtuvie-
cipios del tratamiento con CPAP puede consultarse el capítulo 45. Avery ron el primer uso con éxito de surfactante exógeno en recién nacidos
et al. (1987) refirieron que los centros que utilizaban un tratamiento humanos. En 1990, el surfactante exógeno era objeto de un uso extenso
de CPAP nasal precoz para SDR presentaban una menor incidencia de en todo el mundo desarrollado, y desde entonces se han realizado
DBP, y hoy en día la CPAP está bien establecida como el tratamiento numerosos ensayos clínicos para afinar y mejorar el tratamiento con
respiratorio más frecuente para la prevención y el tratamiento de los surfactante y la prevención del SDR. Un metaanálisis de 13 ensayos
trastornos respiratorios en los recién nacidos prematuros. controlados aleatorizados apunta que el surfactante exógeno de origen
Los objetivos del tratamiento de CPAP en recién nacidos prema- animal, comparado con un tratamiento estándar sin surfactante, reduce
turos en riesgo de insuficiencia respiratoria son prevenir el colapso el riesgo de neumotórax un 58%, el de enfisema intersticial pulmonar
alveolar al final de la espiración, reducir el trabajo respiratorio y obtener un 55%, el de muerte un 32% y el de un resultado combinado de DBP
una mejor correspondencia entre ventilación y perfusión. Si se inicia en o muerte un 17% (Seger y Soll, 2009). Sin embargo, el «tratamiento
la sala de parto, puede ayudar al recién nacido a establecer la capacidad estándar» no incluía la utilización de CPAP iniciada inmediatamente
residual funcional, además de estabilizar la pared torácica y reducir la después del parto (v. las observaciones mostradas más adelante).
resistencia de las vías respiratorias. Por otra parte, la expansión adecuada
de los pulmones en el parto aumenta el flujo sanguíneo pulmonar. Tipos de surfactantes disponibles para uso clínico
El uso profiláctico de CPAP en la sala de parto puede hacer innece- En la tabla 46.2 puede encontrarse una lista de preparaciones y fuentes
saria la intubación para aplicar surfactante exógeno (De Klerk y De de surfactante disponibles actualmente. La primera generación de

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CAPÍTULO 46 Trastornos respiratorios del recién nacido prematuro 661

TABLA  Preparaciones de surfactante disponibles muestral (23) era demasiado reducido para demostrar que la estrategia
46.2 comercialmente y sus fuentes resultaba beneficiosa en comparación con la instilación de surfactante
por medio de un tubo endotraqueal durante los primeros minutos
Nombre posteriores al parto. Algunos autores han propuesto administrar sur-
genérico Constituyentes Cantidad por dosis factante en la faringe antes de la primera respiración en recién nacidos
extremadamente prematuros con alto riesgo de SDR, pero hasta la
Surfactantes animales que contienen proteínas
fecha no se han publicado ensayos clínicos al respecto (Abdel-Latif y
Poractante α Tejido pulmonar porcino 2,5 ml/kg (nueva Osborn, 2011). Los ensayos clínicos preliminares parecen apuntar a
dosis, 1,5 ml/kg) que el surfactante puede aerosolizarse o nebulizarse de manera adecuada
Calactante ESPT Lavado de pulmón bovino 3 ml/kg (Pillow y Minocchieri, 2012), aunque aún no se ha constatado su
(ternera) beneficio para recién nacidos prematuros con trastornos respiratorios
(More et al., 2014). Sin embargo, el trabajo en modelos animales de
Beractante Tejido pulmonar bovino 4 ml/kg recién nacidos prematuros con SDR es alentador (Walther et al., 2014).
Surfactantes sintéticos que contienen péptidos La expresión surfactante profiláctico se refiere en general a la admi-
nistración de dosis en los primeros 15 min después del parto. Para evitar
Lucinactante DPPC, POPG, AP, KL4 5,8 ml/kg una medicación cara y no someter al recién nacido innecesariamente a
los riesgos de la intubación traqueal, el surfactante endotraqueal profi-
AP, ácido palmítico; DPPC, dipalmitoilfosfatidilcolina; ESPT, extracto de surfactante pulmonar
de ternera; POPG, palmitoiloleoilfosfatidilglicerol.
láctico debería suministrarse, idealmente, tan solo a los pacientes que
Modificado de Walsh BK, Daigle B, DiBlasi RM, Restrepo RD. AARC clinical practice guideline. habrían terminado por desarrollar SDR y que cumplan en cualquier
Surfactant replacement therapy: 2013. Respir Care. 2013;58:367–375. caso los criterios de tratamiento con surfactante. Varios estudios han
comparado la administración «precoz» de surfactante en recién nacidos
intubados en las 2 h posteriores al parto por trastornos respirato­
rios con la administración «de rescate» de surfactante en recién nacidos
surfactantes artificiales disponible en el comercio (p. ej., colfoscerilo) con SDR establecido, en general con varias horas de vida. Los que
estaba compuesta principalmente por DPPC y no tenía SP-B ni SP-C. recibieron un tratamiento precoz con surfactante presentaron un menor
Sin embargo, un metaanálisis de 11 ensayos controlados aleatorizados riesgo de neumotórax y enfisema intersticial pulmonar, y también
reveló que los surfactantes naturales tienen una acción más rápida que un riesgo reducido de muerte neonatal y DBP (Bahadue y Soll, 2012).
los artificiales, con menor incidencia de neumotórax y muerte (Soll y Los beneficios del surfactante profiláctico precoz en antiguos ensayos
Blanco, 2001). Prosiguieron los trabajos centrados en el desarrollo de clínicos de recién nacidos muy prematuros parecen haber desaparecido
surfactantes sintéticos para reducir el coste y debido a preocupaciones en los tiempos modernos de mayor uso prenatal de esteroides y uso
teóricas relativas a las posibles complicaciones inmunológicas o infec- rutinario de CPAP en la sala de parto (Rojas-Reyes et al., 2012).
ciosas derivadas del surfactante de origen animal. Estos nuevos produc-
tos tienen péptidos o proteínas sintéticos, como KL4 en lucinactante, Combinación y comparación del tratamiento con surfactante
que emula las acciones de las SP-B y SP-C naturales. con el uso de presión positiva continua en la vía respiratoria
Debido a los avances en la utilización de CPAP desde los primeros
Selección del surfactante ensayos clínicos de surfactante, se propuso la extubación inmediata para
Lo importante para los profesionales clínicos y los gestores es el surfac- CPAP después de la dosis de surfactante (Verder et al., 1999) con el
tante que deben guardar en su farmacia, debido al gasto asociado a las fin de limitar las complicaciones del tubo endotraqueal (lo que incluye
preparaciones y a la necesidad de estandarizar las pautas posológicas. volúmenes corrientes excesivos e inflamación de las vías respiratorias
Un reciente metaanálisis de ensayos clínicos (Ardell et al., 2015) indicó que puede producir DBP). Esta estrategia se suele denominar hoy
que el empleo de surfactantes de origen animal facilita una mejora en día técnica de intubación, surfactante y extubación (InSurE). Sin
precoz en el soporte con ventilador, menor incidencia de neumotórax embargo, los estudios disponibles en la actualidad no tienen suficiente
y un número más bajo de fallecimientos que el empleo de surfactantes base para elucidar si este método es preferible al empleo de CPAP nasal
artificiales, aunque puede asociarse con un riesgo mayor de entero- en solitario (Isayama et al., 2015).
colitis necrosante y hemorragia intraventricular de grados 1 y 2. Los Debido a la inquietud persistente acerca de que incluso el breve
surfactantes de origen animal más utilizados disponibles comercial- período de intubación endotraqueal para el método InSurE pueda
mente comprenden el poractante α (de pulmón porcino troceado) y el comportar riesgos y asociarse posiblemente con DBP, se han llevado
beractante (de pulmón bovino troceado). Un reciente metaanálisis de a cabo varios ensayos clínicos que comparan el método InSurE con la
ensayos clínicos que comparaba estos dos fármacos para la prevención administración de surfactante a través de un pequeño catéter endotra-
o el tratamiento de SDR en recién nacidos prematuros en riesgo de queal a la vez que se recibe CPAP, en lo que se denomina en ocasiones
SDR o que ya lo padecen indicó que el tratamiento con poractante α aplicación de surfactante menos invasiva (Kribs et al., 2015) o tratamiento
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se asocia con un riesgo más bajo de muerte, DBP y conducto arterioso con surfactante mínimamente invasivo (Aguar et al., 2014). Aunque
permeable de importancia clínica, así como una menor necesidad de los hallazgos de los estudios de ámbito reducido resultan alentadores,
repetir la dosis (Singh et al., 2015). El poractante α ofrece también un metaanálisis reciente no encontró diferencias en la mortalidad
la ventaja de estar más concentrado que el beractante, por lo que el o la incidencia de DBP frente al empleo de CPAP en solitario (Ali
menor volumen de administración traqueal puede ser una ventaja en et al., 2016). Los estudios carecían de la potencia necesaria para detectar
las dosis de tratamiento de recién nacidos más grandes o de más edad. diferencias que no fueran muy acusadas.
En una reciente declaración, la American Academy of Pediatrics
Momento de administración de surfactante ha señalado que las evidencias disponibles indican que, para recién
En teoría, el surfactante se suministraría idealmente con la primera res- nacidos prematuros, la CPAP en el parto o inmediatamente después
piración. Este concepto fue evaluado por Kattwinkel et al. (2004) con puede considerarse una alternativa a la intubación de rutina con una
la salida de la cabeza del recién nacido, la aspiración de la nasofaringe administración de surfactante profiláctica o precoz (Carlo et al., 2014).
y la instilación de calfactante en la vía respiratoria antes de la salida La política se basa en parte en el resultado de un gran estudio conocido
de los hombros. El tratamiento de CPAP se inició inmediatamente como Surfactant, Positive Pressure, and Oxygenation Randomized Trial
después del parto, pero no se procedió a la intubación rutinaria de (SUPPORT), que fue diseñado para comparar la CPAP nasal iniciada
la tráquea. El tratamiento parecía viable y seguro, aunque el tamaño inmediatamente tras el parto con el surfactante profiláctico suminis-

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662 PA RT E X Aparato respiratorio

TABLA  Tratamiento respiratorio de recién nacidos nuarse con la dosificación una vez que el ventilador y los requisitos de
46.3 prematuros en la sala de partos oxígeno del paciente se sitúen en valores mínimos, o cuando se superen
las cuatro dosis. El intervalo entre dosis suele ser de al menos 6 h, y la
Situación Tratamiento mayoría de los protocolos de investigación interrumpen las dosis des-
pués de 48 h. El tratamiento tardío con hasta cinco dosis de surfactante
Ausencia de respiración Proporcione VPP con pieza en T hasta
al nacer la respiración espontánea
en recién nacidos prematuros con ventilación que recibían óxido nítrico
inhalado fue bien tolerado, pero no mejoró la supervivencia sin DBP
≤ 28 semanas de gestación Inicie CPAP nasal a 5 cmH2O lo antes (Ballard et al., 2016).
o retracciones moderadas posible, valore hasta 8 cmH2O
o graves a cualquier edad según se necesite para reducir Cuidados clínicos después de la dosificación
gestacional el trabajo respiratorio y la Fio2 Dado que los surfactantes naturales pueden funcionar con rapidez, el
Frecuencia cardíaca Intube si es necesario para profesional clínico debe estar preparado tras la aplicación de la dosis
persistentemente < 100 reanimación y después considere para reducir inmediatamente la Fio2 a la vez que vigila atentamente
latidos/min o inestabilidad surfactante exógeno si se el oxímetro de pulso. El volumen corriente, medido por el ventilador
hemodinámica pese a VPP o requiere oxígeno > 30% y y/o mediante una observación minuciosa del movimiento de la pared
requisito de oxígeno > 70% la radiografía de tórax hace torácica, puede aumentar gradualmente, lo que produciría la necesidad
con CPAP o apnea persistente sospechar SDR de menores presiones inspiratorias para evitar el síndrome de fuga,
durante > 5 min la lesión pulmonar y, posiblemente, una hemorragia pulmonar. Es
preciso realizar monitorización de los gases arteriales y la saturación
Mejora de la Fio2 y reducción Extube a CPAP nasal
de oxígeno por vía transcutánea y/o mediante extracción intermitente de
del trabajo respiratorio
sangre para su análisis. Debe mantenerse la presión positiva de final
CPAP, presión positiva continua en la vía respiratoria; Fio2, fracción de oxígeno inspirado; de espiración, aunque podría reducirse si los valores de inicio fueran
SDR, síndrome de dificultad respiratoria; VPP, ventilación con presión positiva. altos, dado que la capacidad residual funcional aumenta brevemente
tras la administración de surfactante.
Es posible que se produzca una respuesta deficiente al surfactante
exógeno porque el paciente no tenga deficiencia de surfactante, sino
trado en un plazo de 60 min después del parto en recién nacidos a las hipoplasia pulmonar, neumonía o cardiopatía congénita. Otras causas
24-27 semanas de gestación (Finer et al., 2010). No se observaron que explican la falta de respuesta pueden ser una deficiente distribución
diferencias en la tasa de mortalidad o DBP en los dos grupos. Sin del surfactante, por ejemplo, la administración en el bronquio principal
embargo, para bebés nacidos en las semanas de gestación 24-25, los derecho por colocación incorrecta del tubo endotraqueal, taponamien-
asignados al grupo de CPAP presentaron menor mortalidad (20 frente to del tubo o mala posición de la sonda en el esófago. Una razón menos
a 29%, P = 0,01), y, por tanto, el empleo de CPAP puede ser superior probable es una dosis de surfactante no adecuada.
a la estrategia del surfactante profiláctico, a pesar de la observación La rápida mejora en la distensibilidad pulmonar después del tra-
de que dos terceras partes del grupo de CPAP terminaron por recibir tamiento con surfactante exógeno puede producir un flujo sanguíneo
también surfactante. A una edad corregida de 18-22 meses se produjo pulmonar excesivo por derivación izquierda-derecha debido a un
menos morbilidad respiratoria en recién nacidos tratados con CPAP conducto arterioso permeable (Raju y Langerberg, 1993). No está
precoz que en caso de intubación/surfactante (Stevens et al., 2014). claro si una intervención precoz y agresiva para cerrar el conducto
Dada la rápida evolución de las evidencias publicadas que comparan con medicación o cirugía reduciría el riesgo de hemorragia pulmonar.
y combinan tratamiento con CPAP y con surfactante, es difícil ofrecer
recomendaciones firmes sobre su uso para prevenir y tratar trastornos
respiratorios en recién nacidos prematuros. Sin embargo, la mayoría Hipoplasia pulmonar
de los estudios parecen señalar que para que cualquiera de las dos
alternativas alcance su máxima eficacia en mejorar la supervivencia Definición e incidencia
y reducir la morbilidad deben instaurarse lo antes posible. Además, Uno o los dos pulmones de los recién nacidos con hipoplasia pulmonar
la duración de la intubación endotraqueal debería mantenerse en un son más pequeños de lo normal, lo que significa un menor número
tiempo mínimo, así como evitarse, dentro de lo posible, la intubación de células pulmonares, vías respiratorias, vasos sanguíneos y alvéolos.
endotraqueal. En la tabla 46.3 se recogen las estrategias generales de La hipoplasia pulmonar es la causa de trastornos respiratorios al nacer
tratamiento en la sala de parto. solo en el 0,3% de los neonatos con síntomas respiratorios (Rubaltelli
et al., 1998), pero suele ser mortal, sobre todo en recién nacidos pre-
Métodos de dosificación del surfactante maturos. La incidencia se sitúa aproximadamente en 1 de cada 1.000
Los estudios con animales sugieren que el surfactante se distribuye nacidos vivos, y el 90% de los casos se asocian con anomalías congénitas
mejor cuando se administra en forma de bolo que con una infusión o complicaciones del embarazo (De Paepe et al., 2005). Existe un
lenta durante varios minutos (Fernandez-Ruanova et al., 1998). Los continuum de gravedad de la hipoplasia pulmonar, de insignificante
prospectos de muchas preparaciones de surfactantes recomiendan a grave, y por tanto todos los casos, salvo los de mayor gravedad, son
mover al recién nacido en múltiples posiciones para distribuir mejor el difíciles de diagnosticar. Así sucede especialmente cuando se intenta
surfactante, aunque no se cuenta con ensayos clínicos que avalen este diagnosticar la hipoplasia pulmonar prenatalmente por estudios de
método. Por lo tanto, el surfactante debe suministrarse con la máxima imagen, pero también durante la evaluación clínica del recién nacido
rapidez que se tolere, con técnicas de reclutamiento alveolar y con la e incluso después del examen post mortem de los pulmones.
posición menos molesta para el recién nacido (Nouraeyan et al., 2014). Cuando se analizan las causas de la hipoplasia pulmonar, resulta útil
realizar una clasificación en las afecciones asociadas, cada una de ellas
Número de dosis de surfactante e intervalos posológicos con diagnósticos representativos, como se ilustra en la tabla 46.4. El
Un metaanálisis de dos ensayos clínicos que comparaban una dosis o presente capítulo sobre trastornos respiratorios en recién nacidos pre-
varias dosis de surfactante de origen animal señala una reducción del maturos se centra en el problema de la hipoplasia pulmonar vinculada
49% en la incidencia de neumotórax y una tendencia hacia un des- con oligohidramnios debido a la rotura prematura de las membranas,
censo del 37% en la mortalidad cuando se utilizan varias dosis (Soll ya que esta causa de hipoplasia pulmonar aparece casi exclusivamente
y Ozek, 2009). No se dispone de datos que indiquen que deba conti- en recién nacidos prematuros. Cuando esta rotura prematura de las

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CAPÍTULO 46 Trastornos respiratorios del recién nacido prematuro 663

TABLA  Categorías de afecciones asociadas a hipoplasia hipoplasia pulmonar. Por el contrario, la proporción puede ser artifi-
46.4 pulmonar cialmente baja si el cuerpo pesa más de lo normal, debido a enfermedad
quística renal, hidropesía, ascitis, tumores, hidrocefalia, etc. Por lo
Categoría Diagnósticos representativos tanto, un método preferible para el diagnóstico post mortem de hipo-
plasia pulmonar consiste en medir el volumen pulmonar inflando el
Restricción del Hernia o eventración diafragmática
espacio torácico Masa intratorácica
pulmón a presión fisiológica y, después, midiendo el desplazamiento
Malformación adenomatoide quística de fluido cuando se sumerge el pulmón. El volumen pulmonar medio
congénita es de 33 ml/kg de peso corporal desde la semana de gestación 16 a la
Quiste broncógeno 31, aunque disminuye a 23 ml/kg al término del embarazo (De Paepe
Secuestro extralobular et al., 2014). Este método facilita la comparación de las estimaciones
Neuroblastoma torácico de volumen pulmonar post mortem con las realizadas in utero durante
Derrames pleurales los estudios de imagen prenatal. Sin embargo, un volumen pulmonar
Quilotórax bajo no está relacionado necesariamente con deficiencia en la estructura
Hidrotórax y la función pulmonares. Una técnica post mortem de mayor relevancia
fisiológica que el volumen pulmonar es el recuento alveolar radial, que
Oligohidramnios Renal
es proporcional a la complejidad de la superficie alveolar (De Paepe
Agenesia o displasia renal bilateral
et al., 2005) y, de este modo, al área superficial de intercambio de gases;
Obstrucción de la salida vesical (válvulas
uretrales posteriores)
sin embargo, este procedimiento es complejo y largo.
No renal El deterioro del desarrollo pulmonar antes de las 16 semanas
Rotura prematura de membranas prolongada provoca menor ramificación de las vías respiratorias, reducción del
desarrollo de los cartílagos, menor complejidad y maduración acinar,
Anomalías Displasia condroectodérmica retraso de la vascularización y adelgazamiento retardado de la barrera
esqueléticas Osteogenia imperfecta aire-sangre (v. capítulo 42). El deterioro después de las 16 semanas
Enanismo tanatofórico suele provocar reducción de la complejidad y maduración de los ácinos.
Hidropesía fetal Isoinmunización rhesus Estos resultados son predecibles según el tiempo de la gestación en que
se desarrollan estas estructuras (fig. 46.12A).
Anomalías Acinesia fetal Dado que el crecimiento de los vasos sanguíneos pulmonares dis-
neuromusculares Anencefalia curre en paralelo al desarrollo de las vías respiratorias, la hipopla-
y del sistema Malformación de Arnold-Chiari sia pul­monar origina una reducción del tamaño total del lecho vascular
nervioso central pulmonar, un menor número de vasos por unidad de tejido pulmonar
Anomalías cardíacas Lado derecho o izquierdo del corazón y una cantidad incrementada de músculo liso arterial pulmonar. Este
hipoplásico último fenómeno explica la hipertensión pulmonar persistente des-
Estenosis pulmonar pués del parto.
Anomalía de Ebstein
Defectos de la pared Onfalocele Signos clínicos
abdominal Gastrosquisis
El recién nacido prematuro con hipoplasia pulmonar presenta a menu-
Síndromes Trisomías 13, 18 y 21 do signos inmediatos de trastornos respiratorios y cianosis indistingui-
Síndrome de Larsen bles de los que aparecen en el recién nacido con SDR grave (v. «Signos
Síndrome cerebrocostomandibular clínicos del síndrome de dificultad respiratoria», anteriormente). Sin
Síndrome de Jarcho-Levin embargo, la insuficiencia respiratoria por hipoplasia pulmonar grave
Síndrome de Roberts a menudo se hace evidente unos minutos después del parto, mientras
Terigión múltiple letal que la insuficiencia respiratoria por SDR suele progresar durante las
primeras horas posteriores al parto. El tórax puede aparecer pequeño o
Modificado de Langston C. Pulmonary Disorders in the Neonate, Infant, and Child. In: Churg acampanado, y, si el oligohidramnios fue importante, tal vez se observe
AM, Myers JL, Tazelaar H, Wright J, eds. Thurlbeck’s Pathology of the Lung. 3rd ed. New
York, NY: Thieme; 2005.
aplanamiento facial y deformación (p. ej., contracturas de las extremi-
dades). La hipercapnia puede ser grave en la primera medida de gases
arteriales, aun con una ventilación mecánica agresiva. La hipoxemia
por deficiencia de surfactante e inmadurez de los pulmones puede pro-
membranas se produce a las 15 semanas de gestación, la incidencia de ducirse por una derivación derecha-izquierda de sangre desoxigenada
hipoplasia pulmonar es del 80%, y, si tiene lugar a las 19 semanas, la debido a hipertensión pulmonar, que produce una desaturación grave.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

incidencia es del 50%; después de las 26 semanas, dicha incidencia es Si existe también un neumotórax a tensión, puede darse asimetría en
casi igual a cero (Rothschild et al., 1990). Otras dolencias asociadas los ruidos respiratorios o disposición anómala de los ruidos cardíacos,
con la hipoplasia pulmonar se analizan en otros capítulos. así como un descenso del gasto cardíaco debido a un deterioro en el
retorno venoso al tórax.
Anatomía patológica
El método más sencillo de definir la hipoplasia pulmonar durante el
Signos radiológicos
examen post mortem consiste en calcular la proporción entre el peso de Dado que la inmadurez de los pulmones y la deficiencia de surfactante
los pulmones y el peso corporal. A las 28 semanas de gestación, una son elementos acompañantes de la hipoplasia pulmonar, sobre todo
proporción de 0,015 se sitúa en el quinto percentil, mientras que a las en recién nacidos prematuros, los pulmones pueden aparecer densos
35 semanas el quinto percentil corresponde a una proporción de 0,012. en la radiografía, con broncogramas aéreos, al igual que en el SDR,
Dicha proporción entre el peso de los pulmones y el peso corporal pero los volúmenes pulmonares pueden ser inferiores, y los diafrag-
puede elevarse artificialmente si los pulmones están más húmedos de mas, más altos que en este síndrome. En caso de hipoplasia pulmonar
lo normal debido a edema, hemorragia, inflamación o linfoangiectasia, grave, el tórax puede asumir una forma acampanada, y es frecuente
lo cual podría llevar a la falsa conclusión de que el paciente no padece un neumotórax precoz.

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664 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 46.12  A. Fases del desarrollo del pulmón. B. Medida del volumen pulmonar fetal por reso-
nancia magnética y resultados después del parto. (Tomado de Kimura J, Deutsch GH. Key mechanisms
of early lung development. Pediatr Dev Pathol. 2007;10:335–347 [A], y Zaretsky M, Ramus R, McIntire D,
Magee K, Twickler DM. MRI calculation of lung volumes to predict outcome in fetuses with genitourinary
abnormalities. Am J Radiol. 2005;185:1328–1334 [B].)

Tratamiento La administración de surfactante exógeno debe considerarse pron-


to, ya que el SDR puede complicar el tratamiento de la hipoplasia
Con un buen tratamiento, la tasa de supervivencia en bebés nacidos pulmonar en el recién nacido prematuro. Para no tener que añadir
antes de las 32 semanas de gestación tras una rotura de las mem- una vasoconstricción pulmonar hipóxica a la ya elevada resistencia
branas antes de las 24 semanas se ha situado en más del 75% (Soylu vascular pulmonar, la saturación de oxígeno arterial preductal debe
et al., 2010) y en el 90% (Brumbaugh et al., 2014). Además de los mantenerse en el 92% o más. Aunque la acidosis puede darse junto
tratamientos descritos antes para el recién nacido prematuro con SDR, con una vasoconstricción pulmonar hipóxica, la hipercapnia suele
la estrategia del ventilador debe adaptarse a pulmones más pequeños, tolerarse bien y permitirá una estrategia de ventilador menos agresiva.
que pueden presentar una distensibilidad relativamente normal, alta La parálisis rutinaria en recién nacidos prematuros no suele necesitarse
resistencia vascular pulmonar y, en ocasiones, disfunción cardíaca. y conduce a una tercera separación de fluido; por lo general, bastarán
En las primeras horas después del parto, el objetivo debe ser evitar la narcóticos para tratar las molestias. La ventilación espontánea puede
presión intratorácica excesiva por hiperdistensión pulmonar, que podría ser beneficiosa, y algunos recién nacidos con hipoplasia pulmonar han
derivar en un neumotórax catastrófico y agravar además la hipertensión sido tratados con el uso de CPAP nasal (Welzing et al., 2011).
pulmonar y la poscarga cardíaca derecha. El equipo de neonatología Dado que el uso creciente de soporte con ventilador para hipoxemia
ha de estar preparado para una descompresión urgente del tórax con persistente suele ser contraproducente, los esfuerzos deben dirigirse en
aguja y la inserción de un tubo de tórax. Es apropiada una hipercapnia su lugar hacia el tratamiento de hipertensión pulmonar, aun cuando
permisiva, y la ventilación de alta frecuencia puede ser necesaria para el componente que es reversible pueda ser reducido en una hipoplasia
una ventilación y reducción adecuadas de valores muy elevados de la pulmonar grave. Existen varios estudios que demuestran los efectos
Pco2 arterial. beneficiosos del óxido nítrico inhalado en los recién nacidos después

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CAPÍTULO 46 Trastornos respiratorios del recién nacido prematuro 665

de una rotura prematura y prolongada de las membranas (de Waal y Un metaanálisis encontró una reducción en la morbilidad neonatal, la
Kluckow, 2015), y los efectos en la derivación pueden vigilarse con sepsis neonatal, la hipoplasia pulmonar, la sepsis puerperal y la latencia,
ecocardiografía seriada. Pueden ser útiles otras medicaciones utiliza- si bien los autores recomendaron cautela, ya que los hallazgos positivos
das en recién nacidos a término con hipertensión pulmonar, como se debieron principalmente a un ensayo con una ocultación de las
sildenafilo y milrinona. Como la hipotensión sistémica provoca un asignaciones poco clara (Hofmeyr et al., 2014). Cuando funciona, el
empeoramiento de la derivación derecha-izquierda, vasopresores como beneficio puede provenir de la restauración de la contrapresión desde
la dopamina pueden servir de ayuda, sabiendo que estas medicaciones el líquido amniótico a los pulmones, la estimulación del crecimiento
pueden incrementar las presiones vasculares sistémicas y pulmonares. de los pulmones fetales y el desarrollo durante la fase canalicular crítica
Para más detalle puede consultarse la revisión de Waal (2015), que entre las 16 y las 26 semanas de gestación.
incluye una buena descripción de los agentes de soporte cardiovas- Según esta misma lógica, se han realizado esfuerzos para revertir la
cular, los mecanismos de acción y los objetivos fisiológicos. Antes de hipoplasia pulmonar intrauterina mediante oclusión traqueal fetal con
iniciar la administración de agentes como el óxido nítrico inhalado un balón en fases tempranas del embarazo. Las investigaciones recientes
que están destinados a aumentar el flujo sanguíneo pulmonar, primero con esta técnica parecen limitarse a fetos con hernia diafragmática
debe corregirse la disfunción sistólica grave del ventrículo izquierdo congénita (Doné, 2015). Aunque no está claro si esta técnica tiene o
con aumento de la presión auricular izquierda con el fin de evitar el no valor para la rotura prematura de las membranas en recién nacidos
edema pulmonar. prematuros, la hipoplasia pulmonar puede ser más reversible de lo que
Para recién nacidos prematuros en fase tardía de la gestación puede antes se suponía.
resultar apropiado administrar oxigenación con membrana extracorpó-
rea si se espera que la hipoplasia pulmonar, la deficiencia de surfactante Neumonía
y la hipertensión pulmonar remitan en unos días. Sin embargo, es muy
difícil elegir candidatos con hipoplasia pulmonar apropiados para oxi- Incidencia y etiología
genación con membrana extracorpórea, y a menudo no se alcanzan los
objetivos que se pretenden en caso de enfermedad grave o si concurren La incidencia de neumonía y sepsis en recién nacidos con peso al
otras malformaciones importantes potencialmente mortales. nacer de 1.500-2.500 g es solo del 0,28%, mientras que en pacientes
con peso al nacer inferior 1.000 g se multiplica hasta situarse en el
1,9% (v. fig. 46.1; Rubaltelli et al., 1998). Si solo se considera a recién
Diagnóstico prenatal nacidos con trastornos respiratorios, la incidencia global es del 5%
Es importante realizar una prueba prenatal precisa de hipoplasia (v. tabla 46.1), y los trastornos respiratorios ocupan el tercer lugar
pulmonar, porque puede influir en el tratamiento obstétrico. Sería entre las causas más probables, después del SDR (46%) y la TTRN
útil especialmente saber diferenciar la hipoplasia pulmonar letal de (37%). La incidencia de neumonía en recién nacidos con trastornos
la no letal, especialmente al principio de la gestación, cuando pueda respiratorios que pesan menos de 1.000 g, 1.000-1.500 g y 1.500-
aún decidirse poner fin al embarazo. Sin embargo, no resulta sencillo 2.500 g es del 4, el 2 y el 1%, respectivamente (v. fig. 46.1). La Neo-
cuantificar el grado de hipoplasia pulmonar fetal, incluso cuando el natal Research Network del National Institute of Child Health and
patólogo tiene acceso al tejido. Una revisión sistemática y un meta­ Human Development comunicó una incidencia de sepsis de inicio
análisis de los parámetros de estudios de imagen para la predicción de precoz demostrada por cultivo de sangre (< 72 h después del parto)
hipoplasia pulmonar fatal determinaron que todos los resultados eran en recién nacidos con peso al nacer inferior a 1.500 g del 1,9% en el
pobres o mediocres (van Teeffelen et al., 2012). período 1991-1993 (Stoll et al., 1996) y del 1,5% en 1998-2000 (Stoll
En los recién nacidos que no sobrevivieron a una hipoplasia pulmo- y Hansen, 2003). En el primer período, el estreptococo del grupo B fue
nar debido a anomalías urinarias fetales se observaron in utero menores el patógeno más frecuente (31%), seguido por Escherichia coli (16%)
volúmenes pulmonares, determinados por resonancia magnética (RM) y Haemophilus influenzae (12%). En el período más reciente, los pató-
fetal ajustada para la edad gestacional (Zaretsky et al., 2005), aunque genos más comunes fueron E. coli (44%), estreptococos del grupo B
no había una separación clara entre supervivientes y no supervivientes (11%), estafilococos coagulasa negativos (11%), estreptococos viridans
(fig. 46.12B). Además, se produjo un solapamiento considerable de y otros estreptococos (8%), H. influenzae (8%), Citrobacter (2%), Lis-
los intervalos de confianza antes de las 26 semanas de gestación, lo que teria monocytogenes (2%) y Candida albicans (2%). Los recién nacidos
limita la utilidad de la valoración por RM del volumen fetal para el prematuros pueden adquirir también tos ferina posnatal y neumonía
asesoramiento prenatal. Aunque los avances en los estudios de imagen vírica, en general debido a virus sincitial respiratorio, adenovirus y
fetales para la valoración del volumen pulmonar son continuos, todavía rinovirus. La neumonía puede iniciarse también in utero con agentes
es difícil diferenciar la hipoplasia pulmonar mortal de la no mortal. infecciosos, como el citomegalovirus y el virus del herpes simple (v.
El tratamiento del embarazo pretérmino con rotura prematura capítulo 37).
de membranas cerca del límite de la viabilidad fetal queda fuera del
alcance de este capítulo. No obstante, una revisión de Waters y Mercer Signos clínicos
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(2009) ofrece un algoritmo de tratamiento que ilustra las áreas de


controversia. Para la paciente que desea un abordaje conservador de la Los signos clínicos de neumonía después de un parto prematuro son a
rotura prematura antes del límite de viabilidad, el algoritmo recomien- menudo indistinguibles del problema más común del SDR. La neumo-
da evaluaciones seriadas de los signos de infección o parto, así como nía bacteriana suele acompañarse de bacteriemia, dado que los recién
exploraciones ecográficas en intervalos para vigilar el desarrollo de nacidos son frecuentemente incapaces de confinar las bacterias en el
hipoplasia pulmonar. Cuando así sucede, si se desea un tratamiento más pulmón y, por lo tanto, algunos recién nacidos mostrarán signos clíni-
agresivo, debe considerarse la administración prenatal de antibióticos cos de sepsis o shock, lo que incluye perfusión deficiente e hipotensión,
y corticoesteroides. además de insuficiencia respiratoria. Muchos recién nacidos prematuros
con neumonía presentan también deficiencia de surfactante por SDR,
lo que complica aún más el diagnóstico de neumonía.
Tratamiento prenatal
Se ha propuesto que el tratamiento del oligohidramnios mediante Signos analíticos y radiológicos
infusión amniótica con solución salina mejora la supervivencia fetal,
al aumentar el período de latencia (intervalo entre la rotura prematura Los resultados del cultivo de sangre serán positivos en algunos recién
de membranas y el parto) y, por tanto, la edad gestacional en el parto. nacidos prematuros con neumonía, pero la presencia de antibióticos

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maternos en la sangre del recién nacido reduce la confianza en un profiláctico, el riesgo se multiplica por tres (Soll, 2000), lo que ha
resultado negativo. La leucopenia, el mayor porcentaje de granulocitos llevado a algunos autores a pensar que podría tener un efecto citotóxico
inmaduros y los altos valores de marcadores inflamatorios, como la directo que produce un deterioro de la integridad de las membranas
proteína C reactiva, aumentan la probabilidad de sepsis/neumonía, en los capilares alveolares (Findlay et al., 1995). Sin embargo, también
aunque con un valor predictivo positivo bajo. El cultivo de aspirado puede deberse a una atención insuficiente a la hora de reducir la presión
traqueal (pero no la tinción de Gram) obtenido inmediatamente des- y el volumen del ventilador mecánico una vez que mejora la disten-
pués de la colocación de un tubo endotraqueal puede ayudar en el sibilidad pulmonar tras el tratamiento con surfactante exógeno. Un
diagnóstico y orientar el tratamiento, especialmente cuando el resultado reciente análisis de casos y controles (Scholl y Yanowitz, 2015) encon-
del cultivo de sangre es negativo (Booth et al., 2009). tró una mayor incidencia de hemorragia pulmonar en recién nacidos
Los recién nacidos prematuros con neumonía tendrán infiltrados prematuros con conducto arterioso permeable moderado o grande
pulmonares en la radiografía de tórax, si bien el aspecto radiológico que fueron extubados antes que los controles equivalentes; los autores
es difícil de distinguir del SDR (aunque, clásicamente, en los recién propusieron que el descenso de la resistencia pulmonar asociada con
nacidos a término tiene una apariencia más húmeda y rugosa). Como un alivio del SDR, combinado con la reducción del soporte de las vías
los recién nacidos no tienen capacidad para localizar la infección respiratorias medias asociada con la extubación, facilitó la derivación
pulmonar, los infiltrados lobulares raramente son una indicación de izquierda-derecha a través del conducto arterioso permeable, con el
neumonía, y es más probable que las vías respiratorias estén taponadas consiguiente aumento de la probabilidad de hemorragia pulmonar.
con secreciones. Esta teoría está avalada por las evidencias de que los recién nacidos
que recibieron tratamiento precoz con indometacina para cerrar un
conducto arterioso permeable grande presentaron menor incidencia
Tratamiento de hemorragia pulmonar (Kluckow et al., 2014).
Cuando en un recién nacido prematuro se sospecha neumonía, la
administración de antibióticos dirigida a los organismos más habi- Tratamiento
tuales (v. anteriormente) debe iniciarse inmediatamente. Las opciones
razonables son ampicilina y gentamicina, que se administrarán durante El elemento principal del tratamiento incluye una minuciosa aspiración
48 h en espera de los resultados del cultivo. La vancomicina empírica de la tráquea para prevenir obstrucciones, aumento de la presión del
presenta el inconveniente de que promueve la aparición de organismos ventilador si fuera necesario e incremento de la presión positiva de final
resistentes, y un retraso en el tratamiento de una bacteriemia estafi- de la espiración en caso de edema pulmonar. Aunque un bajo recuento
locócica negativa para la coagulasa hasta que se obtengan resultados de plaquetas y la coagulopatía son causas poco comunes, es preciso
positivos del cultivo rara vez tiene consecuencias para el paciente. verificar en los recién nacidos estos problemas y, en su caso, tratarlos.
Si el resultado del cultivo de sangre es negativo y la madre ha sido Si la anemia es grave, puede estar indicada la transfusión con concen-
tratada previamente con antibióticos, puede ser prudente un curso más trado de eritrocitos, aunque debería realizarse de forma muy lenta para
prolongado de antibioterapia (p. ej., 5-7 días) si la evolución clínica no complicar el edema pulmonar. En un pequeño estudio, la tráquea
hace sospechar con fuerza una neumonía. se «roció» con 0,5 ml de adrenalina 1:10.000 mezclada con 1 ml de
Entre las posibles consecuencias adversas de los antibióticos empí- aire en una jeringa de 5 ml a través de un pequeño tubo, después de
ricos innecesarios se encuentra la interferencia en la colonización del cada aspiración del tubo endotraqueal; en la mayoría de los pacientes
aparato intestinal con bacterias no patógenas, la selección de bacterias se observó resolución de la hemorragia pulmonar después de tres a
resistentes a antibióticos y las micosis. Aunque el desarrollo de DBP cinco tratamientos (Yen et al., 2013). En un pequeño estudio sobre
se asocia con inflamación por corioamnionitis (Speer, 2009), no se hemorragia pulmonar neonatal se utilizó hemocoagulasa, una mezcla
dispone de evidencias convincentes de que los antibióticos empíricos enzimática purificada obtenida del veneno de la víbora sudamericana,
al nacer reduzcan la incidencia o la gravedad de la DBP. por sus efectos procoagulantes, con una reducción del 48% en la mor-
talidad (Shi et al., 2005). Dado que los eritrocitos y el suero deterioran
Hemorragia pulmonar la función del surfactante, existen evidencias de que el surfactante
exógeno sirve de ayuda (Pandit et al., 1995; Amizuka et al., 2003),
Incidencia y signos clínicos aunque no se han realizado ensayos controlados aleatorizados que
demuestren sus beneficios (Aziz y Ohlsson, 2012).
La hemorragia pulmonar tiene lugar en el 3-5% de los recién nacidos
prematuros que necesitan soporte respiratorio, normalmente a los 1-3
días de edad, con aparición de líquidos espumosos de color rosa o rojo Lecturas recomendadas
en el tubo endotraqueal y deterioro respiratorio súbito, cianosis, pali-
dez, hipotensión o hipotonía (Bendapudi et al., 2012). La frecuencia Ali E, Wahed MA, Alsalami Z, et al. New modalities to deliver surfactant
es mayor al aumentar el grado de prematuridad y con restricción del in premature infants: a systematic review and meta-analysis. J Matern
crecimiento intrauterino (Scholl y Yanowitz, 2015). La radiografía de Fetal Neonatal Med 2016;29:3519-3524.
tórax muestra un extendido «blanqueamiento», a diferencia del san- Ardell S, Pfister RH, Soll R. Animal derived surfactant extract versus protein
grado mucoso de las vías respiratorias, que normalmente se acompaña free synthetic surfactant for the prevention and treatment of respiratory
de cambios clínicos o radiológicos mínimos. El hematocrito del líquido distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2015;(8):CD000144.
traqueal después de la hemorragia pulmonar es muy inferior al de una Ballard RA, Keller RL, Black DM, et al. Randomized trial of late surfactant
treatment in ventilated preterm infants receiving inhaled nitric oxide.
muestra venosa, lo que indica que el problema subyacente es un edema
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pulmonar puede deberse a insuficiencia del ventrículo izquierdo y un Finer NN, Carlo WA, Walsh MC, et al. Early CPAP ersus surfactant in
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CAPÍTULO 46 Trastornos respiratorios del recién nacido prematuro 667

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CAPÍTULO 46 Trastornos respiratorios del recién nacido prematuro 667.e3

Puntos clave
• En recién nacidos extremadamente prematuros con trastornos
respiratorios, el síndrome de dificultad respiratoria (SDR) es con
diferencia el diagnóstico más común.
• El desarrollo de surfactante exógeno para el tratamiento de SDR
es uno de los avances más importantes en la medicina neonatal.
• A pesar de un consenso extendido sobre el uso prenatal de este-
roides, aún persiste el debate, que se extiende al tipo de esteroide,
la dosis, la frecuencia y el tiempo, y la vía de administración.
• La aplicación de presión positiva continua en la vía respiratoria
(CPAP) nasal iniciada en el momento o poco después del parto
prematuro puede considerarse una alternativa a la intubación
endotraqueal de rutina con la administración precoz de surfac-
tante.
• La hipercapnia grave inmediatamente después del parto apunta
a uno de los siguientes diagnósticos: hipoplasia pulmonar, neu-
motórax a tensión, hernia diafragmática congénita u obstrucción
grave de las vías respiratorias.
• Cuando tiene lugar una rotura prematura de membranas prolon-
gada a las 15 semanas, la incidencia de hipoplasia pulmonar es
del 80%; si sucede a las 19 semanas, la incidencia es del 50%, y
cuando se produce después de las 26 semanas, dicha incidencia
es casi nula.
• La hemorragia pulmonar tiene lugar en el 3-5% de los recién
nacidos prematuros que necesitan soporte respiratorio, por lo
general entre el día y los 3 días de vida.

Palabras clave
Prematuro
Síndrome de dificultad respiratoria
Surfactante
Hipoplasia pulmonar
Neumonía
Hemorragia pulmonar
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47
Trastornos respiratorios del recién
nacido a término
THOMAS A. PARKER Y JOHN P. KINSELLA

PUNTOS CLAVE En este capítulo, presentamos un algoritmo para la evaluación


del recién nacido a término con hipoxemia y dificultad respiratoria,
• En el recién nacido, la hipoxemia marcada se puede deber a repasamos el síndrome de HPPRN y analizamos causas frecuentes de
enfermedad parenquimatosa pulmonar, enfermedad vascular pulmonar insuficiencia respiratoria en el recién nacido a término.
o a cardiopatías congénitas.
• Los acontecimientos durante el parto, así como la respuesta al suplemento
de oxígeno y a la presión positiva continua en la vía respiratoria con
Evaluación del recién nacido a término
mascarilla, pueden aportar indicios importantes sobre la fisiopatología con hipoxemia/dificultad respiratoria
de la insuficiencia respiratoria hipoxémica en el recién nacido a término.
• Si bien un porcentaje significativo de nacimientos a término se Una de las experiencias que provocan mayor ansiedad a muchos
complican por eliminación de meconio en el útero, menos del 10% médicos (en particular, a los que están en formación) es la evaluación
de estos recién nacidos presentan síndrome de aspiración de meconio. y el manejo iniciales de un recién nacido a término con hipoxemia y
• La taquipnea transitoria del recién nacido es una de las causas más dificultad respiratoria. Los libros de texto tradicionales proporcionan
frecuentes de dificultad respiratoria en el recién nacido a término. gran cantidad de información acerca de afecciones individuales una
• La pregunta más importante para formularse cuando uno está revisando vez que estas han sido identificadas. En cambio, hay pocas fuentes
una radiografía de tórax neonatal es si la gravedad de la hipoxemia es destinadas a orientar al médico de una manera ordenada a través de
desproporcionada respecto de los hallazgos radiológicos. una evaluación diagnóstica completa. En este apartado proponemos
• El síndrome de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido rara un enfoque para la evaluación del recién nacido hipoxémico, que
vez sobreviene sin enfermedad pulmonar parenquimatosa concomitante. puede resultar útil para esclarecer la causa de la hipoxemia/dificultad
• El ecocardiograma se ha convertido en una herramienta vital para respiratoria y para determinar la secuencia correcta de intervenciones
el manejo clínico de los recién nacidos con insuficiencia respiratoria
diagnósticas y terapéuticas.
hipoxémica, incluido el diagnóstico de cardiopatías congénitas en las
que estaría contraindicado el tratamiento con óxido nítrico inhalado.
Anamnesis
En el recién nacido, la hipoxemia marcada puede ser causada por
enfermedad parenquimatosa pulmonar con discordancia ventilación-

L
a evaluación y el tratamiento de la dificultad respiratoria en el perfusión (V/Q) o cortocircuito intrapulmonar, enfermedad vascular
recién nacido a término plantea dificultades singulares y continúa pulmonar que causa cortocircuito extrapulmonar de derecha a izquier-
siendo uno de los mayores problemas a los que se enfrentan los da (HPPRN) o cortocircuito de derecha a izquierda anatómico asociado
neonatólogos. Si bien algunas de las características fisiopatológicas de con cardiopatía congénita. La evaluación se debe iniciar con una anam-
los trastornos respiratorios en el recién nacido a término son similares nesis que incluya la evaluación de los factores de riesgo de insuficiencia
a las de los recién nacidos prematuros, varios trastornos son más fre- respiratoria hipoxémica. Los antecedentes relevantes pueden incluir los
cuentes en el recién nacido a término (p. ej., aspiración de meconio) y, resultados de estudios ecográficos prenatales. Cada vez es más frecuente
a menudo, resultan más difíciles de evaluar y tratar, debido a anomalías diagnosticar en el período prenatal lesiones como hernia diafragmática
cardíacas y vasculares pulmonares que complican la evolución clínica. congénita (HDC) y malformación adenomatoide quística congénita. Si
De hecho, la perspectiva tradicional de clasificar la hipoxemia y la bien numerosas cardiopatías congénitas anatómicas se pueden diagnos-
insuficiencia respiratoria en el recién nacido a término como secun- ticar antes del nacimiento, las anomalías vasculares (p. ej., coartación
darias a patología cardíaca, vascular pulmonar o del espacio aéreo de aorta, anomalía total del retorno venoso pulmonar) son más difíciles
(pulmonar), es insuficiente. Por ejemplo, el problema de la hipertensión de diagnosticar mediante ecografía prenatal. En el recién nacido con
pulmonar (HP) persistente del recién nacido (HPPRN) se define por cianosis se deben confirmar por ecocardiografía los antecedentes de un
vasoconstricción pulmonar intensa, que causa presión suprasistémica corazón estructuralmente normal por ecografía fetal (v. más adelante).
en la arteria pulmonar, con mezcla arteriovenosa extrapulmonar de Otra información que puede ser importante en la evaluación del
derecha a izquierda a través de los conductos fetales del agujero oval recién nacido cianótico son los antecedentes de oligohidramnios grave y
y el conducto arterioso. Sin embargo, la HPPRN rara vez aparece sin prolongado, que causa hipoplasia pulmonar. Asimismo, son relevantes
enfermedad parenquimatosa pulmonar y alteraciones del rendimiento los antecedentes fetales de bradiarritmia o taquiarritmia y anemia
cardíaco concomitantes. marcada (causada por hemólisis, transfusión intergemelar o hemorragia

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CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 669

• CUADRO 47.1  Insuficiencia respiratoria • CUADRO 47.2  Exploración física


neonatal: antecedentes y
Dificultad respiratoria (retracciones, quejido, aleteo nasal)
evaluación de factores de riesgo
Sugiere enfermedad parenquimatosa pulmonar (distensibilidad), patología de la
Prenatales vía respiratoria superior o acidemia metabólica
Resultados de los estudios ecográficos prenatales
Ausencia de dificultad respiratoria significativa (taquipnea sola)
Antecedentes de oligohidramnios y duración
Antecedentes de bradiarritmia o taquiarritmia fetal Sugiere hipoxemia causada por cardiopatía congénita cianótica, sin patología
Enfermedades, drogas, medicaciones maternas pulmonar
Antecedentes de sufrimiento fetal
Factores de riesgo de infección

Del parto • CUADRO 47.3  Respuesta a corto plazo al


Antecedentes de ventilación con presión positiva en la sala de partos suplemento de oxígeno (alta Fio2,
Líquido amniótico meconial mediante capucha o mascarilla)
Hemorragia
Traumatismo de parto Cambio mínimo o transitorio de la Sao2
Puntuación de Apgar baja Cardiopatía cianótica, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

Marcado aumento de la Sao2


Enfermedad parenquimatosa pulmonar, hernia diafragmática congénita con flujo
crónica), que pueden causar insuficiencia cardíaca congestiva, edema sanguíneo sistémico dependiente del conducto arterioso
de pulmón y dificultad respiratoria. La enfermedad materna (p. ej., Fio2, fracción de oxígeno inspirado; Sao2, saturación de oxígeno arterial.
diabetes mellitus), el uso de medicación (p. ej., ácido acetilsalicílico o
medicamentos con antiinflamatorios no esteroides que provocan cons-
tricción prematura del conducto arterioso, asociación de malformación
de Ebstein con uso materno de litio) y el consumo de drogas ilícitas En el recién nacido a término, la respuesta al suplemento de oxí-
pueden contribuir a la dificultad cardiopulmonar aguda en el recién geno también puede aportar pistas útiles sobre la fisiopatología de la
nacido. Corresponde considerar los factores de riesgo de infección que insuficiencia respiratoria hipoxémica (cuadros 47.2 y 47.3).
causa sepsis/neumonía, como rotura prematura o prolongada de mem-
branas, taquicardia fetal, leucocitosis materna, dolor en la palpación Interpretación de las mediciones
uterina y otros signos de infección intraamniótica.
Los acontecimientos en el momento del parto pueden aportar indi- por pulsioximetría
cios sobre la causa de la insuficiencia respiratoria hipoxémica del recién La interpretación de la saturación de oxígeno arterial (Sao2) preductal
nacido. Por ejemplo, si se necesita ventilación con presión positiva en (mano derecha) y posductal (extremidad inferior), medida por pul-
la sala de partos, aumenta el riesgo de neumotórax. Los antecedentes sioximetría, proporciona indicios importantes acerca de la causa de la
de líquido amniótico meconial son el sine qua non del síndrome de hipoxemia en el recién nacido. El cortocircuito de derecha a izquierda
aspiración de meconio (SAM). El traumatismo de parto (p. ej., fractura a través del conducto arterioso (pero no del agujero oval permeable)
clavicular, lesión del nervio frénico) o la hemorragia fetomaterna o causa desaturación posductal (con una diferencia de saturación pre-
fetoplacentaria aguda pueden causar dificultad respiratoria en el recién ductal-posductal > 5%). Sin embargo, es importante reconocer que
nacido (cuadro 47.1). la variabilidad de las lecturas de oximetría se puede relacionar con
diferencias de los dispositivos disponibles, y que la perfusión local
Exploración física puede influir en dichas lecturas.
Si las mediciones de la Sao2 preductal y posductal son equivalentes,
La exploración física inicial proporciona indicios importantes sobre esto sugiere que el conducto arterioso es permeable y la RVP es subsis-
la causa de la cianosis. La dificultad respiratoria marcada en el recién témica (es decir, la hipoxemia es causada por enfermedad parenqui-
nacido (retracciones, quejido, aleteo nasal) hace pensar en enfermedad matosa pulmonar con cortocircuito intrapulmonar o por cardiopatía
parenquimatosa pulmonar con menor distensibilidad pulmonar. Sin congénita cianótica con flujo sanguíneo pulmonar dependiente del
embargo, es importante reconocer que la obstrucción de la vía res- conducto arterioso), o que el conducto arterioso está cerrado (lo que
piratoria superior (p. ej., secuencia de Pierre Robin o atresia de coanas) impide cualquier interpretación de la presión en la arteria pulmonar
y la acidemia metabólica también pueden causar dificultad respiratoria sin ecocardiografía). Es infrecuente que el conducto arterioso se cierre
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grave. En cambio, el recién nacido con cianosis sola o cianosis más en las primeras horas de vida en presencia de presiones sistémicas o
taquipnea (es decir, taquipnea sin disnea) suele presentar una cardio- suprasistémicas en la arteria pulmonar.
patía congénita cianótica, con suma frecuencia transposición de los La causa más frecuente de gradientes preductal-posductal de oxigena-
grandes vasos (TGV) o HPPRN idiopática. ción es la RVP suprasistémica en la HPPRN, que causa cortocircuito de
En el recién nacido con cianosis o dificultad respiratoria, la pre- derecha a izquierda a través del conducto arterioso (asociado con SAM,
sencia de un soplo cardíaco en las primeras horas de vida es un signo deficiencia/disfunción del surfactante, HDC, hipoplasia pulmonar sin
importante. En este contexto, es inusual que las lesiones habituales HDC o idiopática [HP no acompañada de enfermedad parenquimatosa
con cortocircuito de izquierda a derecha (conducto arterioso persis- pulmonar]). Sin embargo, las lesiones con flujo sanguíneo sistémico
tente, comunicación interauricular, comunicación interventricular) dependiente del conducto arterioso (síndrome del corazón izquierdo
provoquen un soplo audible, porque la resistencia vascular pulmonar hipoplásico, estenosis aórtica crítica, interrupción del cayado aórtico,
(RVP) se mantiene alta y se genera escasa turbulencia a través del coartación) también se pueden presentar con desaturación posductal.
defecto. Un soplo que se ausculta como una comunicación interven- Además, la enfermedad vascular pulmonar anatómica (displasia alveolo-
tricular en las primeras horas de vida se debe, la mayoría de las capilar, estenosis venosa pulmonar, anomalía del retorno venoso con obs-
veces, a regurgitación tricuspídea (asociada con HPPRN o con un trucción) puede causar RVP suprasistémica, con cortocircuito de derecha
miocardio isquémico). a izquierda a través del conducto arterioso y desaturación posductal.

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670 PA RT E X Aparato respiratorio

TABLA  Papel de la pulsioximetría en la evaluación de • CUADRO 47.4  Radiografía de tórax y evaluación


47.1 la insuficiencia respiratoria hipoxémica neonatal analítica
Sao2 preductal = Cortocircuito intrapulmonar: RVP < RVS Radiografía de tórax
Sao2 posductal Cardiopatía congénita cianótica con cortocircuito La hipoxemia desproporcionada con respecto a los signos radiológicos hace
de izquierda a derecha a través del CAP pensar en cardiopatía congénita con flujo sanguíneo pulmonar dependiente del
Flujo sanguíneo pulmonar dependiente del conducto arterioso o cortocircuito extrapulmonar de derecha a izquierda con
conducto arterioso: atresia/estenosis pulmonar, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
atresia tricuspídea, anomalía de Ebstein
HPPRN: cortocircuito de derecha a izquierda en el Gasometría arterial, hemograma completo, presión arterial
AOP, RVP > RVS, conducto arterioso cerrado Gasometría arterial: evaluación de acidemia respiratoria y metabólica
Sao2 preductal > RVP > RVS con cortocircuito de derecha a Hemograma completo: para investigar evidencia de infección
Sao2 posductal izquierda a través del CAP: HPPRN, SAM, SDR, Presión arterial: flujo sanguíneo sistémico dependiente del conducto arterioso
HDC y cierre del conducto arterioso persistente (p. ej., coartación)
Flujo sanguíneo sistémico dependiente del
conducto arterioso: SCIH, ICA, coartación
Enfermedad vascular pulmonar anatómica:
displasia alveolocapilar, estenosis de las venas • CUADRO 47.5  Papel de la ecocardiografía en
pulmonares, ATRVP con obstrucción la evaluación de la hipertensión
Sao2 preductal ≤ TGV con hipertensión pulmonar pulmonar persistente del recién
Sao2 posductal TGV con coartación de aorta nacido y uso de óxido nítrico
inhalado
AOP, agujero oval permeable; ATRVP, anomalía total del retorno venoso pulmonar;
CAP, conducto arterioso persistente; HDC, hernia diafragmática congénita; HPPRN, hipertensión Cortocircuito extrapulmonar
pulmonar persistente del recién nacido; ICA, interrupción del cayado aórtico; RVP, resistencia
vascular pulmonar; RVS, resistencia vascular sistémica; SAM, síndrome de aspiración de
Se observa cortocircuito de derecha a izquierda en el conducto arterioso o el
meconio; Sao2, saturación de oxígeno arterial; SCIH, síndrome del corazón izquierdo hipo- agujero oval en recién nacidos con hipertensión pulmonar suprasistémica
plásico; SDR, síndrome de dificultad respiratoria; TGV, transposición de los grandes vasos. Si la ecocardiografía demuestra rendimiento ventricular izquierdo adecuado,
considere usar NO inhalado después del reclutamiento pulmonar efectivo
(v. mediciones funcionales más abajo)

Anatomía
Por último, la aparición inusual de Sao2 preductal notoriamente
El uso de NO inhalado puede estar contraindicado en presencia de flujo
más baja que la Sao2 posductal señala uno de dos diagnósticos: TGV
sanguíneo sistémico dependiente del conducto arterioso (p. ej., síndrome
con HP o TGV con coartación de aorta (tabla 47.1). del corazón izquierdo hipoplásico)

Evaluación analítica y radiológica Rendimiento ventricular izquierdo


El uso de NO inhalado puede estar contraindicado en presencia de disfunción
Uno de los estudios más importantes en la evaluación del recién nacido sistólica/diastólica ventricular izquierda (p. ej., insuficiencia mitral con
con cianosis es la radiografía de tórax (RxT). La RxT puede mostrar los cortocircuito de derecha a izquierda a través del conducto arterioso, que sugiere
signos clásicos del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) (bronco- posible flujo sanguíneo sistémico dependiente del ventrículo derecho)
gramas aéreos, patrón granular difuso, hipoinsuflación), neumonía NO, óxido nítrico.
(enfermedad parenquimatosa pulmonar difusa), SAM o HDC. Quizá
la pregunta más importante que hay que formularse al observar la RxT
es si la gravedad de la hipoxemia es desproporcionada respecto de las
alteraciones radiológicas. En otras palabras, la hipoxemia marcada pese venciones como alta concentración de oxígeno inspirado o iniciación
al suplemento de oxígeno en ausencia de enfermedad parenquimatosa de la ventilación mecánica. Si la Sao2 preductal nunca alcanza el 100%,
pulmonar grave en la radiografía señala la presencia de cortocircuito existe una alta probabilidad de cardiopatía congénita cianótica.
de derecha a izquierda (HPPRN idiopática o cardiopatía cianótica;
cuadro 47.4; v. cuadro 47.3).
Otras mediciones esenciales son gasometría arterial para, determinar Ecocardiografía
las presiones de gases y el pH sanguíneos; hemograma completo, para La ecocardiografía se ha convertido en una herramienta vital para
evaluar signos de infección en el recién nacido, y determinaciones de el manejo clínico de recién nacidos con insuficiencia respiratoria
presión arterial en el brazo derecho y la extremidad inferior izquierda, hipoxémica (cuadro 47.5). La evaluación ecocardiográfica inicial es
para detectar obstrucción aórtica (interrupción del cayado aórtico, importante para descartar cardiopatía estructural causante de hipo-
coartación). xemia (p. ej., coartación de aorta, anomalía total del retorno venoso
pulmonar). Además, es de crucial importancia diagnosticar lesiones
Respuesta al suplemento de oxígeno cardíacas congénitas en las que está contraindicado el tratamiento con
óxido nítrico inhalado (iNO). Aparte de las lesiones mencionadas antes,
Un marcado aumento de la Sao2 (aumento hasta del 100%) con suple- las cardiopatías congénitas que pueden presentarse con hipoxemia
mento de oxígeno (mediante tienda, mascarilla o tubo endotraqueal) que no responde a altas concentraciones de oxígeno inspirado (es
sugiere la presencia de cortocircuito intrapulmonar o discordancia V/Q decir, dependientes del cortocircuito de derecha a izquierda a través
causada por patología pulmonar o HPPRN reactiva. La respuesta a la del conducto arterioso) son la estenosis aórtica crítica, la interrupción del
presión positiva continua en la vía respiratoria con mascarilla también cayado aórtico y el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico. En
es útil para discriminar entre patología pulmonar grave y otras causas estos casos, el descenso de la RVP inducido por el tratamiento con iNO
de hipoxemia. La mayoría de los pacientes con HPPRN tienen por lo podría causar hipoperfusión sistémica, lo que empeoraría la evolución
menos un aumento transitorio de la oxigenación en respuesta a inter- clínica y retrasaría el diagnóstico definitivo.

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CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 671

La ecocardiografía es un componente esencial de la evaluación capítulo 52 se analiza con mayor detalle el síndrome de HPPRN y
inicial y el manejo continuo del recién nacido hipoxémico. No todos los el papel del iNO. Sin embargo, como su relación con la insuficiencia
recién nacidos a término hipoxémicos tienen signos ecocardiográficos respiratoria en el recién nacido a término es tan vital para comprender
de HPPRN. Como se mencionó antes, la hipoxemia se puede deber la fisiopatología clínica y los abordajes terapéuticos, consideramos de
a cortocircuito intrapulmonar de derecha a izquierda o a alteracio- manera sucinta algunas perspectivas históricas en este apartado. De
nes V/Q asociadas con patología pulmonar grave. En circunstancias hecho, para comprender el acrónimo HPPRN es importante considerar
inusuales, puede haber cortocircuito de derecha a izquierda a través su evolución histórica en recién nacidos a término con insuficiencia res-
de colaterales pulmonares-sistémicas. Sin embargo, el cortocircuito piratoria e hipoxemia crítica, y los avances que llevaron a las estrategias
extrapulmonar de derecha a izquierda en el agujero oval o el conducto terapéuticas actuales.
arterioso (HPPRN) también complica la insuficiencia respiratoria A principios de la década de los sesenta se describió la asociación
hipoxémica, y debe ser valorado para determinar los tratamientos de SDR con HP y cortocircuito ductal de derecha a izquierda en los
iniciales y evaluar la respuesta a dichos tratamientos. estudios fundamentales de Rudolph et al. (1961) y las observaciones
La HPPRN se define mediante la determinación ecocardiográfica clínicas de Stahlman (1964). La primera descripción clara de la fisio-
de la mezcla arteriovenosa extrapulmonar (cortocircuito de derecha a patología de la HPPRN se atribuye a Gersony et al. (1969), que acu-
izquierda en el agujero oval o el conducto arterioso), no solo por la ñaron la expresión persistencia de la circulación fetal (PCF) al describir
evidencia de mayor RVP (es decir, la RVP elevada sin cortocircuito a dos recién nacidos con campos pulmonares claros, que presentaban
extrapulmonar no causa directamente hipoxemia). Los signos eco- hipoxemia crítica asociada con HP grave y cortocircuito de derecha
cardiográficos sugestivos de HP (p. ej., aumento de los intervalos de a izquierda a través del agujero oval y el conducto arterioso. En la
tiempo sistólicos del ventrículo derecho, aplanamiento septal) son década siguiente, varios autores comunicaron pequeñas series de recién
menos útiles. nacidos con fisiología similar a la descrita por Stahlman y Gersony
Las mediciones Doppler de cortocircuitos a la altura auricular y a et al. (Lees, 1970; Siassi et al., 1971; Haworth y Reid, 1976). Levin et al.
la altura del conducto arterioso aportan información esencial cuando (1976) emplearon por primera vez la frase hipertensión pulmonar persis-
se está tratando la insuficiencia respiratoria hipoxémica en un recién tente del recién nacido para describir a un grupo de recién nacidos con
nacido. Por ejemplo, el cortocircuito de izquierda a derecha en el HP grave, RxT clara y cortocircuito de derecha a izquierda a través
agujero oval y el conducto arterioso con marcada hipoxemia apuntan a del conducto arterioso demostrado por muestreo arterial temporal y
cortocircuito intrapulmonar predominante, y las intervenciones deben arterial umbilical simultáneo (es decir, desaturación posductal) y por
estar dirigidas a optimizar la insuflación pulmonar. cateterismo cardíaco.
Por último, las mediciones ecocardiográficas se pueden utilizar para Estas descripciones iniciales de la PCF se centraron en un sub-
predecir o interpretar la respuesta o la falta de respuesta a diversos trata- grupo discreto de recién nacidos que presentaban rendimiento cardíaco
mientos. Por ejemplo, en presencia de disfunción ventricular izquierda adecuado sin cardiopatía estructural, ausencia de enfermedad paren-
grave con HP, la vasodilatación pulmonar sola puede ser ineficaz para quimatosa pulmonar significativa y RVP suprasistémica que causaba
aumentar la oxigenación. En este contexto, los hallazgos ecocardio- hipoxemia por cortocircuito de sangre de derecha a izquierda a través
gráficos son cortocircuito de derecha a izquierda (causado por RVP del agujero oval o el conducto arterioso. Sin embargo, pronto se escla-
suprasistémica) e insuficiencia mitral con cortocircuito auricular de reció que la PCF podía complicar la evolución de otras enfermedades
izquierda a derecha. En estas circunstancias, los esfuerzos para reducir del recién nacido, en particular la aspiración de meconio –descrita
la RVP se deben acompañar de tratamientos dirigidos a aumentar el inicialmente por Stahlman (1964) y más adelante por Fox et al. (1977)–
rendimiento cardíaco y reducir la poscarga ventricular izquierda. y la hipoplasia pulmonar/HDC (Harrison y de Lorimier, 1981).
Esta constelación de hallazgos sugiere que la disfunción ventricular La nomenclatura para este síndrome fue, sin duda, bastante variada.
izquierda puede contribuir a la hipertensión venosa pulmonar, como Aunque al principio resultó atractiva la expresión persistencia de la
sucede en la insuficiencia cardíaca congestiva. En estas circunstancias, circulación fetal (Behrman, 1976), esta descripción no es lo bastante
la vasodilatación pulmonar sola (sin mejoría del rendimiento cardía- exacta, debido a la ausencia de la placenta y al inicio de la respiración
co) no causará un aumento sostenido de oxigenación. La evaluación de aire después del parto. Con el tiempo, la mayoría de los autores han
ecocardiográfica meticulosa aportará información inestimable acerca adoptado hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, o HPPRN,
de la fisiopatología de base y ayudará a guiar el curso del tratamiento. como el nombre correcto para este síndrome, y el subtipo clásico
La evaluación ecocardiográfica inicial determina las causas de PCF (HPPRN idiopática) representa un porcentaje relativamente
hipoxemia, tanto estructurales como funcionales (p. ej., cortocircuito pequeño de los casos hallados ahora con frecuencia. Los mecanismos
extrapulmonar de derecha a izquierda en la HPPRN, rendimiento fisiopatológicos y las clasificaciones etiológicas de HPPRN descritas por
ventricular izquierdo). La ecocardiografía seriada es importante para Rudolph (1980) y caracterizadas aún más por Geggel y Reid (1984) y
determinar la respuesta a las intervenciones (p. ej., vasodilatadores Gersony (1984) proporcionaron un marco de trabajo importante para
pulmonares) y para revaluar casos en los que las intervenciones espe- comprender el carácter complejo de este síndrome a medida que se
cíficas no han inducido mejoría o en los que se observa deterioro desarrollaron estrategias terapéuticas durante las últimas dos décadas.
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clínico progresivo. Por ejemplo, en un paciente con cortocircuito Dado el papel de la HP en los recién nacidos con insuficiencia
extrapulmonar de derecha a izquierda y patología pulmonar grave, la respiratoria hipoxémica (inicialmente, enfermedad de las membra-
vasodilatación pulmonar podría revertir la mezcla venosa de derecha nas hialinas [EMH] grave y, después, PCF, según se ha comentado
a izquierda con escaso aumento de la oxigenación sistémica. Estas anteriormente), los primeros abordajes terapéuticos se centraron en la
observaciones desenmascaran la contribución crucialmente importante vasodilatación pulmonar con tolazolina, uno de los pocos agentes far-
del cortocircuito intrapulmonar a la hipoxemia. macológicos disponibles en esa época. Su uso fue descrito por primera
vez por Cotton (1965), en recién nacidos con EMH, y, más adelante,
por Gersony et al. (1969), Korones y Eyal (1975), y Levin et al. (1976),
Hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos con HPPRN. Sin embargo, su eficacia se vio limi-
del recién nacido tada por la variable reactividad y complicaciones significativas, como
hipotensión sistémica y hemorragia digestiva (Goetzman et al., 1976;
Como se describió antes, la HPPRN es un síndrome asociado con Stevenson et al., 1979).
diversos trastornos cardíacos y pulmonares neonatales, que se carac- Aparecieron múltiples abordajes terapéuticos de la HPPRN des-
terizan por alta RVP que causa cortocircuito de sangre de derecha pués de que fuera reconocida por primera vez como una enfermedad
a izquierda a través del conducto arterioso o el agujero oval. En el caracterizada por HP grave, pero el tratamiento se vio limitado por

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672 PA RT E X Aparato respiratorio

la falta de vasodilatadores pulmonares selectivos adecuados. Por El diagnóstico de TTRN continúa siendo problemático para los
último, la investigación intensiva llevó al descubrimiento del óxido médicos. Los síntomas de presentación más típicos, taquipnea/dificul-
nítrico (NO) como el factor de relajación derivado del endotelio tad respiratoria y la necesidad de suplemento de oxígeno, son frecuentes
responsable de la rápida declinación de la RVP en el momento en la mayoría de los trastornos respiratorios neonatales, y, lamenta-
del nacimiento (Abman, 1990). Este reconocimiento finalmente blemente, no existe ninguna prueba diagnóstica fiable para TTRN
proporcionó a los investigadores un vasodilatador selectivo que ha (Guglani et al., 2008). Por esas razones, el diagnóstico continúa siendo
conducido a cambios asombrosos en el tratamiento de la HPPRN de exclusión, y la vigilancia de otros trastornos más graves es imperativa.
en los últimos 20 años. Los síntomas de TTRN suelen aparecer en las primeras horas de vida.
La observación de que se podía administrar NO gaseoso diluido El grado de afectación respiratoria, como frecuencia respiratoria, uso de
por inhalación con fines terapéuticos fue comunicada por primera músculos respiratorios accesorios y alteración del intercambio gaseoso,
vez por Pepke-Zaba, quien informó que el tratamiento breve con difiere de manera amplia. Corresponde considerar RxT en cualquier
iNO causaba vasodilatación pulmonar selectiva y potente en adultos recién nacido con presunta TTRN. Si bien las radiografías muestran
con HP grave (Pepke-Zaba et al., 1991). Frostell et al. (1991) una trama perihiliar prominente y líquido en las fisuras, los médicos
demostraron la selectividad del iNO en un modelo animal adulto y los radiólogos a menudo no coinciden en la interpretación de estos
de vasoconstricción pulmonar hipóxica, y Kinsella et al. (1992) des- hallazgos en la TTRN (Kurl et al., 1997).
cribieron por primera vez el efecto vasodilatador selectivo, potente Una vez que se llega a un diagnóstico presuntivo de TTRN, el
y sostenido del iNO en corderos recién nacidos. En los siguientes tratamiento es, en gran medida, de sostén. Se debe administrar oxígeno
apartados, se considera el uso actual de iNO y otros abordajes para para mantener saturaciones normales de oxígeno arterial. El grado de
el tratamiento de la HPPRN relacionados con enfermedades res- taquipnea y dificultad respiratoria debe determinar si se autoriza la
piratorias específicas. alimentación oral del recién nacido. Si existe la sospecha de neumonía
o sepsis, se debe considerar tratamiento antibiótico provisional. Un
Afecciones pulmonares específicas que causan estudio controlado de administración de furosemida para acelerar la
eliminación de líquido pulmonar no mostró ningún beneficio para
dificultad respiratoria en el recién nacido atenuar la evolución de la TTRN (Wiswell et al., 1985). Un estudio
a término prospectivo comunicó que la restricción moderada de líquidos durante
las primeras 72 h redujo la duración del soporte respiratorio y el coste
Taquipnea transitoria del recién nacido de la hospitalización (Stroustrup et al., 2012). Hay que considerar
diagnósticos alternativos o adicionales en cualquier recién nacido que
La taquipnea transitoria del recién nacido (TTRN) es una de las cau- presente deterioro o que necesite ventilación mecánica. Con medidas de
sas más frecuentes de dificultad respiratoria en el período neonatal sostén, es previsible la recuperación completa después de una TTRN.
y afecta al 0,5-4% de los prematuros tardíos y neonatos a término. Sin embargo, en comparación con recién nacidos sanos de edad ges-
Por lo general, los síntomas de dificultad respiratoria aparecen en tacional similar, los recién nacidos con TTRN tienen una evolución
el curso de las primeras horas del nacimiento y se deben al fracaso hospitalaria significativamente prolongada (Riskin et al., 2005). Ade-
de la reabsorción adecuada de líquido pulmonar fetal. Los estudios más, estudios epidemiológicos recientes han señalado que los recién
han mostrado de manera uniforme que los factores de riesgo de nacidos con TTRN tienen un ligero aumento del riesgo de presentar
TTRN son prematuridad, parto por cesárea y sexo masculino (Ris- asma con posterioridad (Birnkrant et al., 1996; Schaubel et al., 2006;
kin et al., 2005; Jain et al., 2009; Silasi et al., 2010). En los recién Liem et al., 2007).
nacidos por cesárea programada, un estudio reciente señala que el
parto antes de las 39 semanas aumenta más del doble el riesgo de Síndrome de aspiración de meconio
TTRN (Doan et al., 2014).
Las primeras teorías sobre eliminación del líquido pulmonar se El SAM se asocia con inhalación de meconio y líquido amniótico
centraron en el papel de la compresión torácica durante el parto durante la vida fetal o en el parto y, a menudo, se complica por HP
vaginal y fueron respaldadas por la observación de que la TTRN es significativa. Es una de las causas más frecuentes de insuficiencia res-
más frecuente en los recién nacidos por cesárea (Milner et al., 1978). piratoria hipoxémica en los recién nacidos a término que necesitan
Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que es probable cuidados intensivos (fig. 47.1). La incidencia de SAM en neonatos
que el complejo proceso de eliminación del líquido pulmonar se nacidos después de las 37 semanas de gestación varía del 0,4 al 1,8%
inicie bastante antes del nacimiento a término (Brown et al., 1983). (Dargaville y Copnell, 2006; Singh et al., 2009), y un estudio sugiere
Durante la vida fetal, el epitelio pulmonar es responsable de la que la tasa de SAM puede haber declinado en los últimos años (Vivian-
producción de un volumen sustancial de líquido alveolar, un pro- Taylor et al., 2011). En neonatos nacidos después de 39 semanas de
ceso esencial para el crecimiento normal del pulmón fetal (Olver y gestación con patología pulmonar que exige ventilación mecánica,
Strang, 1974). Con el parto, las mayores concentraciones de adre- más de la mitad presentan SAM (Gouyon et al., 2007). Además, el
nalina, glucocorticoides y otras hormonas causan una transición SAM es el diagnóstico principal en una proporción significativa de los
efectiva de los epitelios pulmonares de un fenotipo secretor a un recién nacidos que requieren oxigenación con membrana extracor-
fenotipo reabsortivo (Barker et al., 1990; Baines et al., 2000). Los pórea (ECMO) en EE. UU. (26%) y el Reino Unido (51%) (Brown
canales de sodio endoteliales (ENaC) activados de la superficie et al., 2010).
apical de las células epiteliales de tipo II del pulmón transportan Si bien un porcentaje considerable de nacimientos a término
sodio y agua del espacio alveolar al interior de las células de tipo II se complican por la eliminación de meconio antes del parto o en
(Olver et al., 1986). Luego, el sodio es movilizado activamente de la el momento del parto, menos del 10% de los expuestos a meconio
célula de tipo II al intersticio por la bomba de sodio-potasio (Na/K- presentan SAM. Entre ese 10%, se considera que la acidemia fetal
ATPasa), lo que causa el movimiento pasivo de agua, que entonces causa mayor actividad peristáltica, con la consiguiente eliminación
es reabsorbida hacia la circulación pulmonar y los linfáticos. Se ha de meconio y boqueo fetal, que arrastra líquido amniótico meconial
observado que los polimorfismos genéticos de los genes que codifican a los pulmones. En respaldo de esta teoría, los estudios de autopsia de
el receptor β-adrenérgico (que regulan la expresión de los ENaC) son recién nacidos que murieron por SAM demuestran muscularización
más frecuentes en recién nacidos con TTRN, lo que avala un posible distal de pequeñas arteriolas pulmonares, lo que sugiere hipoxemia de
papel de la actividad anormal de dichos canales y la Na/K-ATPasa larga evolución (Murphy et al., 1984). Investigaciones recientes señalan
en la TTRN (Aslan et al., 2008). que la activación de cascadas inflamatorias puede agravar el SAM

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CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 673

RxT difieren mucho, al igual que el grado de signos clínicos. La RxT


clásica muestra infiltrados difusos, algodonosos. En cambio, algunos
recién nacidos tienen hallazgos radiográficos iniciales más leves, y a
menudo existe progresión de la enfermedad parenquimatosa visible
con el tiempo, probablemente relacionada con disfunción secundaria
del surfactante.
Alrededor de la mitad de los recién nacidos con SAM necesitan
ventilación mecánica. Se debe individualizar la estrategia de ventila-
ción para cada recién nacido y para la patología evidente en la RxT.
Por lo general, dada la probabilidad de mayor resistencia de la vía
respiratoria, una estrategia convencional con frecuencias más lentas y
tiempos inspiratorios y espiratorios más largos permite mejor disper-
sión de gas y vaciamiento más adecuado durante la espiración. Puede
haber atrapamiento aéreo e hiperinsuflación regional o generalizada,
en particular cuando se emplean frecuencias rápidas con un modo de
ventilación convencional. Algunos recién nacidos responden mejor a
la ventilación con un dispositivo de alta frecuencia, aunque también
existe un alto riesgo de hiperinsuflación. Cuando la hiperinsuflación
• Figura 47.1  Radiografía de tórax de un recién nacido a término con grave causa alteración del intercambio gaseoso e hipercapnia, esto
síndrome de aspiración de meconio grave. Obsérvense el neumomedias- limita el retorno venoso sistémico (lo que afecta de manera adversa
tino anterior y el pequeño neumotórax anteromedial. el rendimiento cardíaco), aumenta el riesgo de neumotórax y puede
exacerbar la HP. El lavado pulmonar con surfactante ha resultado
prometedor, en cierta medida, para mejorar la función pulmonar en
(Lindenskov et al., 2015; Lee et al., 2016). Las partículas de meconio modelos animales de SAM (Dargaville et al., 2003), pero un pequeño
en las vías respiratorias distales causan obstrucción del mecanismo estudio clínico de esta práctica no demostró ningún beneficio (Gad-
valvular de retención de los pasajes aéreos e inducen hiperinsuflación zinowski et al., 2008). En cambio, la administración convencional de
regional y atelectasia. Además, el meconio inactiva el surfactante, lo surfactante a recién nacidos con SAM puede reducir la gravedad de
que causa deficiencia secundaria de surfactante (Moses et al., 1991). la enfermedad y la necesidad de tratamiento con ECMO (El Shahed,
Asimismo, los recién nacidos con SAM presentan alto riesgo de HP 2014). Además del tratamiento de la enfermedad parenquimatosa
persistente, lo que aumenta de manera significativa su morbilidad y pulmonar en el SAM, se deben considerar especialmente otros
complica su tratamiento. problemas asociados, en particular la HP. El riesgo de HPPRN es
Tradicionalmente, la prevención del SAM se ha centrado en reducir bastante alto, superior al 50% en algunas series. Se ha demostrado
la exposición de pulmón fetal y neonatal a los efectos nocivos del que el tratamiento con iNO aumenta la oxigenación en el SAM y
líquido amniótico meconial intrapulmonar. Se ha estudiado la infusión tiene particular eficacia cuando se combina con una estrategia de venti-
de solución salina en la cavidad amniótica (es decir, amnioinfusión) lación centrada en mejorar el reclutamiento pulmonar, como ventilación
durante el parto como medio de diluir el meconio y aliviar la presión oscilatoria de alta frecuencia (Kinsella et al., 1997). Asimismo, por
sobre el cordón umbilical, una posible causa de acidemia fetal. En una serie de razones, se debe considerar con firmeza el tratamiento
el estudio de mayor envergadura que investigó esta práctica, Fraser con antibióticos con efecto sistémico en recién nacidos con HPPRN.
et al. (2005) no detectaron ninguna reducción del riesgo de SAM. Esto incluye el hecho de que la infección intrauterina podría ser
Una estrategia alternativa para disminuir la exposición pulmonar a un factor precipitante en la eliminación inicial de meconio y que
meconio es la aspiración orofaríngea y nasofaríngea intraparto de fetos estudios in vitro sugieren que la presencia de meconio podría facilitar
nacidos con líquido amniótico meconial. Si bien esta práctica se adoptó el crecimiento de bacterias en el pulmón.
ampliamente en la década de los setenta, estudios más recientes no Pese a la disponibilidad de tratamiento con iNO y los modos de
han demostrado beneficios (Vain et al., 2004), y el American College ventilación de alta frecuencia, algunos recién nacidos no responden al
of Obstetricians and Gynecologists ya no la respalda (Committee on tratamiento médico y necesitan ECMO. Entre los recién nacidos con
Obstetric Practice, American College of Obstetricians and Gynecolo- SAM tratados con ECMO se comunica una supervivencia que varía del
gists, 2007). Además, las directrices actuales de la American Academy of 94 al 97%, notoriamente más alta que en los recién nacidos tratados
Pediatrics/American Heart Association de reanimación cardiopulmonar por otras afecciones respiratorias (Gill et al., 2002; Brown et al., 2010).
y asistencia cardiovascular de urgencia del neonato ya no recomiendan
intubación y aspiración traqueal en recién nacidos no vigorosos nacidos Deficiencia de proteínas del surfactante
con líquido amniótico meconial (Wycoff et al., 2015).
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Los signos clínicos de SAM difieren mucho entre los recién En el capítulo 12 se presentan los detalles de la biología del surfactante
nacidos y pueden relacionarse con el grado de deterioro prenatal; y del SDR en recién nacidos prematuros. De todos modos, los recién
el momento, el volumen y la consistencia del meconio aspirado, nacidos a término pueden presentar, en raras ocasiones, un síndrome
y la presencia de problemas asociados. Los signos clínicos de SAM clínico dominado por la insuficiencia respiratoria que puede ser indis-
suelen aparecer inmediatamente después del parto, con taquipnea, tinguible de la deficiencia de surfactante en recién nacidos prematuros.
mayor trabajo respiratorio y cianosis. Otros hallazgos asociados fre- En el contexto de insuficiencia respiratoria prolongada y sin causa
cuentes son acidosis metabólica, disfunción cardíaca e hipotensión, reconocida en recién nacidos a término, se deben considerar y descartar
y desaturación posductal indicativa de cortocircuito de sangre de las alteraciones genéticas de las proteínas del surfactante, en particular la
derecha a izquierda en el conducto arterioso causado por HP. Debido proteína B del surfactante (SP-B), la proteína C del surfactante (SP-C)
a la posibilidad de obstrucción del mecanismo de válvula de bola y el miembro 3 de la subfamilia A del casete de unión a trifosfato de
de las pequeñas vías respiratorias y la falta de vaciamiento de los adenosina (ABCA3). Además, la señalización defectuosa del factor
segmentos pulmonares distales, el neumotórax puede complicar el estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, que regula los
cuadro clínico. En series recientes, el riesgo de neumotórax en recién macrófagos alveolares y el catabolismo del surfactante, puede causar
nacidos con SAM ventilados varió entre el 10 y el 24% (Dargaville y enfermedad pulmonar intersticial progresiva en recién nacidos (Whit-
Copnell, 2006; Velaphi y Van Kwawegen, 2008). Los hallazgos de la sett et al., 2015).

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674 PA RT E X Aparato respiratorio

Como se describe más adelante, existe considerable superposición embargo, la mayoría de estas mutaciones del gen que codifica la SP-C
en la presentación clínica de recién nacidos con mutaciones de SP-B, son espontáneas y causan enfermedad esporádica. Se desconoce si el
SP-C y ABCA3. Si bien el inicio, la gravedad de los signos clínicos y los fenotipo anormal asociado con deficiencia de SP-C se debe a la dis-
antecedentes familiares de patología pulmonar pueden aportar indicios función del surfactante alveolar o a la acumulación de SP-C celular
sobre el trastorno de base, se debe considerar una evaluación histológica anormal y la consiguiente lesión de las células de tipo II.
y genética completa. El análisis genético de sangre o hisopados bucales A diferencia de los recién nacidos con deficiencia de SP-B, los que
para investigar mutaciones de los genes que codifican SP-B, SP-C y tienen deficiencia de SP-C muestran un amplio espectro de presentacio-
ABCA3 son los estudios definitivos para cada enfermedad, pero el aná- nes clínicas. Algunos pueden presentar síntomas en las primeras horas
lisis es costoso e consume tiempo. Además, no se dispone de manera sis- de vida, como en la deficiencia de SP-B, mientras que otros manifiestan
temática del análisis, lo que exige transportar las muestras a un pequeño enfermedad pulmonar intersticial en etapas más tardías de la infancia
número de laboratorios especializados en estos análisis. Asimismo, se o en la adultez con enfermedad pulmonar intersticial. En una serie, la
debe analizar el aspirado de lavado broncoalveolar (LAB) mediante mitad de los niños con deficiencia de SP-C debutaron en el período
enzimoinmunoanálisis para detectar la presencia de SP-B y pro-SP-C. neonatal, y se comunicó una mortalidad del 15% (Guillot et al., 2009).
La biopsia pulmonar, estudiada tanto por microscopia convencional No se conocen por completo las razones de base de la variabilidad en
como por microscopia electrónica, también puede proporcionar pistas el inicio, la presentación y la gravedad de la deficiencia de SP-C, pero
importantes respecto del diagnóstico de base. se conjetura que los individuos cuya mutación de SP-C se localiza
dentro del dominio cromosómico BRICHOS específico tienen un
Deficiencia de proteína B del surfactante riesgo más alto de presentación neonatal (Thouvenin et al., 2010).
La SP-B madura es una pequeña proteína hidrófoba (79 aminoácidos) Los corticoesteroides son el pilar del tratamiento de los recién nacidos
que desempeña varios papeles clave en el procesamiento y la función con deficiencia de SP-C, aunque muchos centros también administran
del surfactante pulmonar normal (Nogee et al., 2000). Los modelos azitromicina o hidroxicloroquina (Thouvenin et al., 2010).
murinos transgénicos sugieren que la proteína SP-B es crucial para el Al igual que en la deficiencia de SP-B, las características histopato-
empaquetamiento de fosfolípidos en cuerpos laminares, la formación de lógicas pulmonares de los pacientes con deficiencia de SP-C son ines-
mielina tubular y la extensión/función de la monocapa de surfactante. pecíficas y muy variables. Los hallazgos frecuentes son acumulación de
Además, la SP-B normal parece ser esencial para el procesamiento proteína y macrófagos alveolares e hiperplasia de células epiteliales. El
normal de la SP-C (Vorbroker et al., 1995). En todos los recién nacidos examen ultraestructural puede revelar cuerpos laminares desorganizados
descritos hasta la fecha con deficiencia de SP-B, la mutación genética con agregados de pequeñas vesículas con centros electrodensos en las
se ha heredado de los padres (autosómica recesiva) en lugar de aparecer células de tipo II (Nogee et al., 2001). La investigación específica de
como una mutación espontánea (Hamvas et al., 1994). Aunque se han alelos mediante reacción en cadena de la polimerasa para la mutación
comunicado múltiples mutaciones genéticas, alrededor del 70% de los más frecuente 173T permite un cribado inicial de deficiencia de SP-C.
recién nacidos afectados presentan la mutación 121ins2 (Dargaville y Si el cribado es negativo, se debe realizar la secuenciación directa de
Copnell, 2006). En una serie de recién nacidos a término derivados todo el gen de SP-C.
para evaluación genética de insuficiencia respiratoria sin causa recono-
cida, 2 de 17 tenían mutaciones detectables de la secuencia de SP-B Deficiencia del miembro 3 de la subfamilia A del casete
(Somaschini et al., 2007). de unión a trifosfato de adenosina
Casi todos los recién nacidos con deficiencia reconocida de SP-B Las proteínas transportadoras del casete de unión a trifosfato de
presentan signos clínicos de dificultad respiratoria grave, como adenosina (ATP) son esenciales para el transporte normal de com-
taquipnea, quejido y retracciones, en las primeras horas de vida. Al puestos en numerosos sistemas biológicos (Mulugeta et al., 2002).
igual que los recién nacidos prematuros con EMH, las RxT revelan, Las deficiencias de casetes de unión a ATP individuales se han
clásicamente, patología del espacio aéreo indefinida y difusa, con asociado con enfermedades clínicas de una serie de sistemas orgá-
broncogramas aéreos visibles. La HP grave puede ser una caracterís- nicos diferentes. El ABCA3 tiene alta expresión en el pulmón y
tica de la enfermedad. El tratamiento con surfactante es ineficaz o participa en el transporte de lípidos. Los individuos que carecen
no sostenido, y la regla es la insuficiencia respiratoria progresiva de ABCA3 presentan acumulación anormal de cuerpos laminares
(Hamvas, 2006). En la actualidad, el trasplante pulmonar es el único ricos en surfactante dentro de sus células alveolares de tipo II, con
tratamiento eficaz a largo plazo, con evolución a corto y largo plazo aparente incapacidad de transportar surfactante al espacio alveolar.
similar a la observada en otros recién nacidos sometidos a trasplante Shulenin et al. (2004) detallaron una variedad de mutaciones dentro
pulmonar (Palomar et al., 2006). del gen de ABCA3 en una proporción sustancial de recién nacidos
El análisis del líquido obtenido por LAB/aspiración traqueal de a término con insuficiencia respiratoria sin causa reconocida y
recién nacidos con deficiencia de SP-B no detectará ninguna SP-B presunta deficiencia de proteínas del surfactante.
inmunorreactiva. La presencia de pro-SP-C aumenta la sospecha de En los individuos con deficiencia de ABCA3, la edad en el momento
deficiencia de SP-B, porque se necesita SP-B intacta para la trans- de presentación es muy variable y se extiende del período neonatal
formación postraducción normal de la proteína en SP-C madura. Los inmediato a etapas más tardías de la infancia. Puede haber antece-
hallazgos histológicos son hiperplasia de células alveolares, engrosa- dentes familiares de consanguineidad. Las manifestaciones clínicas
miento intersticial y grados variables de fibrosis y proteinosis alveolar. de enfermedad en el neonato pueden ser indistinguibles de las de los
La tinción del tejido pulmonar para pro-SP-B es variable, pero la neonatos con deficiencia de SP-B, con inicio de la insuficiencia res-
tinción para SP-B será mínima (debido a la reactividad cruzada con piratoria en el término de horas del nacimiento. La enfermedad puede
epítopos de pro-SP-B) o nula. El análisis de ADN se centra en la ser progresiva y fatal. Además, la deficiencia de ABCA3 también se
mutación 121ins2. Si la prueba inicial es negativa, se justifica una puede manifestar por HPPRN grave (Kunig et al., 2007). Las opciones
investigación más exhaustiva de otras mutaciones conocidas. terapéuticas para la deficiencia de ABCA3 son limitadas. Algunos
niños son sometidos a trasplante pulmonar, y comunicaciones de
Deficiencia de proteína C del surfactante casos recientes señalan que algunos pacientes pueden responder a
La SP-C madura es una proteína hidrófoba de 35 aminoácidos. Se corticoesteroides, azitromicina o hidroxicloroquina (Hayes et al., 2012;
considera que aumenta la extensión del surfactante y que participa Thouvenin et al., 2013; Williamson y Wallis, 2014). Se ha informado
en su catabolismo normal (Whitsett et al., 2015). Al igual que en el de que los síntomas neonatales transitorios, más leves, pueden no
caso de la SP-B, se han descrito múltiples mutaciones de SP-C; sin instar a una evaluación diagnóstica en el período neonatal, aunque los

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CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 675

síntomas pulmonares recurrentes pueden llevar a una investigación transitoria (Bishop et al., 2011). Stankiewicz et al. (2009) documenta-
más tardía (Doan et al., 2007). Estos informes plantean la posibilidad ron deleciones del grupo de genes de factores de transcripción Forkhead
de que exista un subdiagnóstico de deficiencia de ABCA3 en recién Box (FOX) del cromosoma 16 en una serie de pacientes con DAC/
nacidos o niños con fenotipo leve o normal. MAVP. Según la anomalía cromosómica de base, los pacientes con
Los hallazgos anatomopatológicos predominantes de los recién DAC/MAVP también pueden tener otras malformaciones, sobre todo
nacidos con deficiencia de ABCA3 e insuficiencia respiratoria neonatal de los aparatos digestivo, genitourinario y cardiovascular.
son proteinosis alveolar (Bullard et al., 2006), hiperplasia de células
de tipo II con cuerpos laminares densos y acumulación de macrófagos Glucogenosis pulmonar intersticial
alveolares en el espacio aéreo distal. Se considera que la herencia es La glucogenosis pulmonar intersticial (GPI) es una enfermedad pul-
autosómica recesiva. A diferencia de la deficiencia de SP-B, no se ha monar intersticial considerada privativa de los recién nacidos que se
descrito una única mutación predominante, sino que se han identifi- caracteriza por engrosamiento del intersticio pulmonar y acumulación
cado múltiples mutaciones distintas que afectan a diferentes dominios de glucógeno intracelular en células intersticiales inmaduras (Canakis
proteínicos (Brash et al., 2006). et al., 2002; Dishop, 2011). Se ha postulado que la GPI representa un
trastorno del desarrollo pulmonar más que uno secundario a inflama-
Mutación del gen del factor de transcripción tiroideo 1 ción o a otros factores precipitantes. Por lo general, los recién nacidos
Estudios recientes demuestran que las mutaciones del gen que codifica con GPI presentan síntomas respiratorios en los primeros días de
el factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1) (NKX2-1), que se expresa vida, como taquipnea e hipoxemia; muchos necesitan un período de
en la tiroides, el pulmón y el encéfalo, pueden provocar insuficiencia ventilación asistida. Se ha tratado con pulsos de esteroides a muchos
respiratoria neonatal. El TTF-1 regula el desarrollo estructural del recién nacidos con GPI comprobada por biopsia y, a menudo, los
pulmón y desempeña un papel clave en la expresión de SP-B, SP-C y síntomas respiratorios disminuyen o se resuelven por completo en el
ABCA3. Los hallazgos histológicos de estos pacientes son heterogéneos primer año de vida. No se ha establecido si el tratamiento esteroideo
y no diagnósticos. Hamvas et al. (2013) comunicaron una serie de 21 acelera el proceso de resolución, y esto continúa siendo un tema de
pacientes con mutaciones NKX2-1, 17 de los cuales presentaron SDR controversia (Das et al., 2011).
(con HPPRN o sin ella). Algunos de estos pacientes también tenían
anomalías tiroideas o encefálicas, mientras que otros solo mostraban
patología respiratoria en el momento del diagnóstico. Hernia diafragmática congénita
Proteínas A y D del surfactante La HDC es un síndrome clínico complejo causado por un defecto del
desarrollo del diafragma, que causa un espectro de anomalías cardiopul-
Si bien se han descrito anomalías estructurales del pulmón en ratones monares potencialmente graves (fig. 47.2). La incidencia estimada de
que carecen de proteínas del surfactante A y D (SP-A y SP-D), no HDC varía de alrededor de 1 de cada 2.500 a 1 de cada 7.000 nacidos
se ha descrito ningún fenotipo atribuible a anomalías de ninguna de vivos (Prober, 2007). Aproximadamente el 80-85% de las hernias dia-
estas proteínas del surfactante en recién nacidos humanos. Un trabajo fragmáticas se producen en el lado izquierdo. En raras circunstancias
reciente señala un papel de las mutaciones del gen que codifica la pueden ser bilaterales. Desde el punto de vista anatómico, la división
SP-A en la fibrosis pulmonar de inicio adulto en raras circunstancias clásica de la HDC según la localización consiste en defectos posterolate-
(Whitsett et al., 2015). rales (Bochdalek), defectos retroesternales anteriores (Morgagni) y otros
defectos anteriores o centrales. La gran mayoría, el 90-95%, son del
tipo Bochdalek. Sin embargo, estas distinciones anatómicas clásicas no
Enfermedad pulmonar intersticial siempre se pueden diferenciar con claridad (Prober, 2008). Además,
Las enfermedades pulmonares intersticiales que sobrevienen en la no se han definido por completo las implicaciones de la localización
lactancia son un grupo heterogéneo de trastornos que se superponen
con los trastornos de las proteínas del surfactante y pueden afectar
a uno o más de los varios componentes del pulmón. Todas causan
morbimortalidad considerable. Detallar cada una de manera individual
escapa al alcance de este capítulo, pero dos de ellas, la displasia alveolo-
capilar con mala alineación de las venas pulmonares (DAC/MAVP) y la
glucogenosis pulmonar intersticial, han atraído considerable atención
en los últimos años (Deterding, 2010; Hamvas et al., 2013; Whitsett
et al., 2015).

Displasia alveolocapilar/mala alineación de las venas


pulmonares
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La DAC/MAVP se debe a anomalías graves del desarrollo de la estruc-


tura de la circulación pulmonar. En particular, se observa reducción de
la densidad de capilares alveolares, y los capilares suelen localizarse en el
centro de paredes alveolares ensanchadas de manera anormal, en lugar
de en la proximidad inmediata del epitelio alveolar y el espacio aéreo.
Otra característica histológica distintiva de la enfermedad es la posición
anómala de las venas pulmonares, que son adyacentes a los bronquíolos
terminales (Langston, 1991). La mayoría de los recién nacidos con
DAC/MAVP presentan insuficiencia respiratoria y HPPRN en el curso
de los primeros días de vida. Por razones mal conocidas, la presentación
puede ser diferida en algunos recién nacidos. La evolución típica de la
DAC/MAVP consiste en insuficiencia respiratoria y HP resistentes al • Figura 47.2  Radiografía de tórax de un recién nacido con hernia
tratamiento, que finalmente llevan a la muerte. Algunos recién nacidos diafragmática congénita izquierda. Obsérvese la posición correcta de
pueden responder a vasodilatadores pulmonares, pero solo en forma la sonda orogástrica y el catéter venoso umbilical.

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676 PA RT E X Aparato respiratorio

de la hernia en la gravedad o la mortalidad de la enfermedad (Wynn el consiguiente posible empeoramiento de la hemodinámica sistémica.
et al., 2013). La evidencia actual no avala el uso sistemático de iNO en las primeras
Hasta el 30-40% de los recién nacidos con HDC presentan otras 24 h de vida en recién nacidos con HDC. Más bien, su uso debe
anomalías congénitas, la mayoría de las veces del corazón, el sistema limitarse a los recién nacidos con insuflación pulmonar optimizada
nervioso central y el aparato genitourinario. El 60-70% restante de los e HP bien definida, que no tienen evidencia de alteración del rendi-
recién nacidos tienen HDC aislada, sin otras malformaciones anató- miento ventricular izquierdo ni flujo sanguíneo sistémico dependiente
micas importantes identificables. La HDC puede aparecer como un del ventrículo derecho (Kinsella et al., 2005; Abman et al., 2016). No
elemento de varios síndromes bien reconocidos o de una anomalía se han evaluado de manera cuidadosa otros fármacos vasodilatadores
cromosómica (en particular, trisomía 18). De los recién nacidos con pulmonares para tratar la HP aguda en recién nacidos con HDC. En
HDC pero sin un síndrome genético reconocido, el 10-15% tienen recién nacidos con HP grave y conducto arterioso cerrado, corres-
cardiopatía, sobre todo defectos septales, malformaciones conotron- ponde considerar el restablecimiento de la permeabilidad ductal con
cales y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (Lin infusión de prostaglandinas, para permitir que el ventrículo derecho
et al., 2007). La patología cardíaca coexistente complica el tratamiento sirva como fuente de flujo sanguíneo sistémico (Kinsella et al., 2005;
de los recién nacidos con HDC y es probable que aumente la morta- Abman et al., 2016).
lidad. Cada vez hay más interés en el potencial de la oclusión traqueal Modelos de HDC en animales demuestran evidencia bioquímica
fetal en los casos más graves diagnosticados en el período prenatal, y fisiológica de deficiencia de surfactante (Glick et al., 1992). En
pero hay insuficiente evidencia para justificar su aplicación sistemática estos modelos, el reemplazo de surfactante reduce la RVP, y mejora
(Grivell et al., 2015). el intercambio gaseoso y la mecánica pulmonar (Wilcox et al., 1994;
El tratamiento médico del recién nacido con una HDC continúa O’Toole et al., 1996). Estudios en recién nacidos humanos con HDC
siendo una de las situaciones más complejas y difíciles para el neonató- también sugieren un retraso en la maduración del surfactante, y los
logo. Se deben considerar innumerables problemas interrelacionados, estudios post mortem de recién nacidos con HDC suelen revelar
como estrategias óptimas de ventilación mecánica, presencia y trata- la presencia de membranas hialinas (Hisanaga et al., 1984; Moya
miento de la HP, evaluación del rendimiento cardíaco y consideración et al., 1995). En conjunto, estos hallazgos plantean la posibilidad
del soporte con ECMO. Lamentablemente, debido a la relativa rareza de que la terapia de reemplazo con surfactante pueda tener cabida
de la HDC, se carece de estudios definitivos que guíen las decisiones en el manejo de recién nacidos con HDC. Si bien una evidencia
clínicas sobre el tratamiento de estos recién nacidos. anecdótica inicial avaló esta posibilidad, un estudio retrospectivo más
No se ha establecido de manera definitiva la estrategia ni el modo reciente de más de 500 recién nacidos a término con HDC señaló
óptimos de ventilación mecánica en la HDC. Antes, se recomendaba que el tratamiento con surfactante se asociaba con mayor uso de
hiperventilación y alcalinización intensivas como medio de reducir la ECMO, mayor incidencia de enfermedad pulmonar crónica y menor
RVP (Bohn et al., 1987). Más recientemente, en general se ha abando- supervivencia global (Van Meurs y Congenital Diaphragmatic Hernia
nado este abordaje al reconocer que la ventilación mecánica intensiva Study Group, 2004). Estos resultados son un firme argumento en
hasta el punto de la hiperventilación puede causar lesión pulmonar contra de la administración sistemática de reemplazo de surfactante
yatrógena significativa y empeorar la evolución (Sakurai et al., 1999). a recién nacidos con HDC.
Sin embargo, se carece de estudios prospectivos para guiar con claridad Dado que la HDC es infrecuente y que existe una amplia variabili-
la estrategia de ventilación. Ahora, muchos expertos recomiendan una dad de abordajes terapéuticos (tanto entre los centros como a lo largo
estrategia de ventilación suave, que minimice la presión inspiratoria del tiempo en centros individuales), se han publicado pocos estudios
máxima, tenga dianas de presión parcial arterial de dióxido de carbono sobre evolución a largo plazo. Los estudios sugieren que los recién
(Paco2) de 40 a 60 mmHg y tolere la desaturación posductal si las nacidos con HDC están expuestos a una serie de enfermedades a largo
saturaciones preductales son adecuadas. Si se emplea una estrategia plazo graves, como deterioro de la evolución del desarrollo neuro-
de ventilación convencional y las presiones inspiratorias máximas lógico, sibilancias/asma, HP prolongada, hipoacusia neurosensorial
necesarias para alcanzar estos objetivos son inaceptablemente altas (en (HNS), reflujo gastroesofágico, escoliosis y tórax en embudo (Peet-
general, 25-30 cmH2O), se inicia la transición a ventilación oscilatoria sold et al., 2009). En un estudio, se comunican puntuaciones más
de alta frecuencia (VOAF) (Finer et al., 1998; Bohn, 2002; Boloker bajas que las previstas en pruebas de inteligencia y comportamiento
et al., 2002). Como alternativa, algunos recomiendan un uso más tem- adaptativo en 11 supervivientes de HDC que no fueron tratados con
prano o inicial de VOAF (Frenckner et al., 1997; Reyes et al., 1998; ECMO (Bouman et al., 2000). Stolar et al. (1995) comunicaron
Bagolan et al., 2004). Si bien se carece de evidencia definitiva que avale que, de 51 recién nacidos tratados con ECMO, el subgrupo de los que
esta estrategia de ventilación suave debido al carácter retrospectivo de tenían HDC tuvo peor evolución cognitiva que los que tenían diag-
las comunicaciones citadas, la mortalidad en varios centros ha des- nósticos de base alternativos. Las pruebas neurológicas (físicas) fueron
cendido coincidentemente con la adopción de este abordaje. similares entre los dos grupos. Wynn et al. (2013) informaron de que
La HP es una complicación bien reconocida de la HDC, y la gra- los pacientes con HDC tenían puntuaciones de desarrollo más bajas
vedad de la HP al mes de vida se correlaciona con mayor mortalidad a los 2 años de edad y que los retrasos del desarrollo se asociaron
(Wynn et al., 2013). En la HP asociada con HDC se han implicado la con necesidad de ECMO y con nivel socioeconómico más bajo.
disminución del área de sección transversal de la circulación pulmonar, Estos resultados, si bien son preocupantes, se deben interpretar con
el remodelado estructural de los vasos pulmonares, y la reducción del precaución, porque la media de edad en el momento de la evaluación
tamaño y la función del ventrículo izquierdo. Los recién nacidos con era inferior a 3 años. Asimismo, la HDC se asocia con una alta tasa
HDC deben ser sometidos a ecocardiografía temprana para corroborar de HNS, casi del 50% en un estudio (Morini et al., 2008). Aún no
la presencia de malformaciones cardíacas asociadas, evaluar el grado se han esclarecido las causas de base de la alta incidencia de HNS en
de HP, y evaluar la función de los ventrículos izquierdo y derecho. esta población ni si dicho trastorno representa una predisposición
El tratamiento de la HP temprana en recién nacidos con HDC es genética/anatómica o es el resultado de factores de riesgo relacionados
controvertido. El tratamiento con iNO no redujo la mortalidad en con el tratamiento.
un grupo de recién nacidos con HDC en quienes había fracasado el Como cabía esperar, se han comunicado varias secuelas cardiopul-
tratamiento médico intensivo (Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study monares de la HDC. En un estudio de seguimiento de adolescentes
Group, 1997). Además, los recién nacidos de ese estudio tratados con nacidos con HDC, Trachsel et al. (2005) informaron de varias altera-
iNO requirieron ECMO con mayor frecuencia que el grupo control, ciones detectadas por pruebas funcionales respiratorias. En compara-
lo que es probable que se relacione con los efectos adversos de la vaso- ción con controles normales, los supervivientes de HDC mostraron
dilatación pulmonar en presencia de disfunción ventricular grave, con obstrucción leve a moderada de la vía respiratoria, y casi la mitad

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CAPÍTULO 47 Trastornos respiratorios del recién nacido a término 677

respondían a broncodilatadores. Los pacientes con HDC también Hipoplasia pulmonar


tenían disminución de la fuerza de los músculos inspiratorios y de la
ventilación minuto máxima. Pese a estos hallazgos, la alteración de las En ausencia de una hernia diafragmática, pueden aparecer hipoplasia
actividades cotidianas en general era mínima en estos adolescentes. En pulmonar e insuficiencia respiratoria en asociación con una serie de
algunos pacientes con HDC, la persistencia de la HP continúa siendo otras afecciones. Se ha generado una lista extensa de condiciones aso-
un problema importante. Después de la reparación de la HDC y con ciadas con hipoplasia pulmonar, pero la mayoría causan restricción del
la preparación para suspender la ventilación mecánica, algunos recién movimiento respiratorio fetal normal o compresión del pulmón en
nacidos con HP de base presentan presiones suprasistémicas en la desarrollo. Así, entre las causas más frecuentes de hipoplasia pulmonar
arteria pulmonar al suspender el tratamiento con iNO. Kinsella et al. figuran los bajos volúmenes de líquido amniótico, los trastornos neuro-
(2003) comunicaron el tratamiento continuo exitoso de estos recién musculares, los derrames pleurales/quilotórax y las masas pulmonares.
nacidos con administración no invasiva de iNO mediante una cánula El volumen inadecuado de líquido amniótico para permitir la res-
nasal. Schwartz et al. (1999) comunican que el 38% de sus pacientes piración fetal normal se puede deber a una serie de circunstancias.
con HDC que necesitaron ECMO tenían evidencia ecocardiográfica de Como la orina fetal contribuye de manera importante al volumen
HP bastante más allá del período neonatal, con una media de edad en el de líquido amniótico, cualquier anomalía del desarrollo renal que
momento del seguimiento de 3,2 años. Importa destacar que la mayoría limite la producción o el flujo de orina del feto puede causar hipo-
de estos niños no presentaban signos físicos ni síntomas evidentes de plasia pulmonar. Además, la rotura prematura de membranas antes del
HP, lo que respalda la necesidad de vigilancia continua y proactiva. término, en particular con filtración persistente de líquido amniótico,
Si bien no hay estudios recientes centrados en el seguimiento a largo puede provocar hipoplasia pulmonar. Véase un análisis más completo
plazo de la enfermedad vascular pulmonar, la American Academy de la rotura prematura de membranas antes del término e hipoplasia
of Pediatrics recomienda la evaluación ecocardiográfica seriada de pulmonar en el capítulo 46.
los niños con HDC que presentan HP persistente tras la reparación El diagnóstico definitivo de hipoplasia pulmonar solo se puede
(Lally y Engle, 2008). Fármacos más modernos para el tratamiento realizar en la autopsia. Se han establecido normas tanto para el cociente
de la HP, como los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafilo) o entre peso pulmonar y peso corporal corregido por edad gestacional,
los antagonistas de la endotelina como el bosentán, pueden ofrecer como para la evaluación histológica de los recuentos alveolares radiales
tratamiento eficaz a más largo plazo de la HP, pero no han sido inves- (Askenazi y Perlman, 1979; Lauria et al., 1995). Los criterios clínicos
tigados en esta población. para hipoplasia pulmonar no están tan bien definidos. En la RxT, los
La nutrición posnatal plantea una dificultad importante para neonatos pueden tener un tórax con forma de campana y elevación
muchos supervivientes de HDC. Entre 121 supervivientes de HDC, diafragmática. El tratamiento de la hipoplasia pulmonar se debe centrar
Muratore et al. (2001) comunicaron que un tercio presentaban retraso en maximizar la insuflación pulmonar y evitar, a la vez, el neumotó-
del crecimiento que exigió colocar un tubo de gastrostomía para lograr rax, cuya incidencia varía ampliamente según el estudio (Leonidas
un aporte calórico adecuado, y que el 25% mostraban evidencia de et al., 1982; Klaassen et al., 2007). Las estrategias de ventilación com-
aversión oral. Muchos informes han documentado la alta incidencia prenden hipercapnia permisiva, para minimizar la lesión pulmonar, y
de reflujo gastroesofágico tras la reparación de una HDC, y hay estudios el uso de VOAF. Si la HP se define por ecocardiografía, corresponde
que han comunicado que el 12-28% necesita fundoplicatura por reflujo considerar la administración de iNO. Con soporte ventilatorio posnatal
gastroesofágico grave (Fasching et al., 2000; Diamond et al., 2007; Su sostenido, la HP asociada con hipoplasia pulmonar se puede resolver
et al., 2007). con el tiempo.

Resumen
La evaluación inicial de la dificultad respiratoria/hipoxemia en el y la insuficiencia respiratoria, y dirigir cada paso del manejo clínico.
recién nacido a término plantea uno de los problemas más difíciles Es crucial reconocer las contribuciones importantes de la enfermedad
enfrentados por pediatras y neonatólogos. Un abordaje ordenado que parenquimatosa pulmonar, la vasoconstricción pulmonar y el rendi-
emplee información derivada de los antecedentes, la exploración física, miento cardíaco para el tratamiento clínico exitoso del recién nacido
el examen de pulsioximetría, las mediciones radiológicas y analíticas, a término con insuficiencia respiratoria.
y la ecocardiografía puede ayudar a dilucidar la causa de la hipoxemia

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677.e4
677.e4 PA
PARTE
RT E X
X Aparato
Aparatorespiratorio
respiratorio

Resumen
La evaluación y el tratamiento de la dificultad respiratoria en el
recién nacido a término continúan siendo uno de los mayores
desafíos para los neonatólogos. Además de considerar un amplio
diagnóstico diferencial en recién nacidos que presentan insuficiencia
respiratoria, se debe conocer completamente y considerar la posible
contribución de la hipertensión pulmonar a los síntomas de pre-
sentación. En este capítulo se da una idea general de un enfoque
ordenado para el diagnóstico y la evaluación de recién nacidos a
término con insuficiencia respiratoria hipoxémica, incluidos los
factores pertinentes para considerar en la anamnesis y la exploración
física. Se presta una atención particular a las interacciones cardio-
pulmonares críticas que complican el tratamiento de estos recién
nacidos y el papel de la ecocardiografía en su manejo. Concluye el
capítulo con un análisis detallado de los numerosos diagnósticos
clínicos frecuentes o recién reconocidos que explican la mayoría de
los casos de insuficiencia respiratoria en el recién nacido a término.

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48
Displasia broncopulmonar
ROBERTA L. KELLER Y ROBERTA A. BALLARD

PUNTOS CLAVE forma de DBP que se observa en nuestros días en recién nacidos extre-
madamente prematuros con dificultad respiratoria inicial mínima se ha
• La displasia broncopulmonar (DBP) es un trastorno heterogéneo. denominado nueva DBP, y se caracteriza por un desarrollo pulmonar
• Su causa es multifactorial. interrumpido que afecta tanto a la alveologenia como al lecho vascular
• El soporte nutricional y ventilatorio tempranos son importantes pulmonar (Jobe, 1999; Abman, 2001, 2008).
estrategias preventivas. Aunque en la definición inicial de DBP se reflejaba la necesidad
• Las estrategias farmacológicas efectivas siguen siendo un desafío, persistente de oxígeno a los 28 días de vida, en un intento por definir
aunque la cafeína se ha aceptado ampliamente con fines preventivos. mejor las implicaciones funcionales del desarrollo pulmonar anómalo
• Los recién nacidos extremadamente prematuros corren el mayor tras el nacimiento en recién nacidos extremadamente prematuros se
riesgo de DBP (predisposición genética, ambiente fetal desfavorable, constató que la necesidad de oxígeno a las 36 semanas de edad ges-
enfermedad cardiopulmonar precoz grave), pero existen pocas opciones
tacional (EG) era mejor predictor de enfermedad pulmonar tardía en
de prevención.
recién nacidos extremadamente prematuros (Shennan et al., 1988).
La definición de la DBP se revisó posteriormente en un grupo de
trabajo patrocinado por los National Institutes of Health (NIH) (Jobe
y Bancalari, 2001). Este grupo propuso criterios de diagnóstico de
aumento de la gravedad de la DBP, como la administración de distintas
Repaso histórico cantidades de oxígeno y ventilación asistida (presión positiva continua
en la vía respiratoria [CPAP] o ventilación mecánica) a las 36 semanas
La displasia broncopulmonar (DBP), también conocida como enferme- de EG (tabla 48.1). Al mismo tiempo, se estaba probando y llevando
dad pulmonar crónica del prematuro, es la enfermedad pulmonar crónica a cabo una prueba fisiológica que consistía en la retirada protocolizada
más común de la infancia. Esta enfermedad fue descrita por primera del aporte de oxígeno y gafas nasales de alto flujo por aire ambiente, en
vez por Northway et al. en 1967 como una lesión pulmonar crónica función de la tolerancia (Walsh et al., 2003, 2004). En estos estudios
grave en recién nacidos prematuros que sobrevivieron a la enfermedad iniciales, la prueba fisiológica redujo la incidencia de DBP casi en un
de la membrana hialina tras el tratamiento con ventilación mecánica y 30%, con cierta disminución en la variabilidad entre centros (Walsh
oxígeno (Northway et al., 1967). Desde el punto de vista radiográfico et al., 2004). Sin embargo, informes más recientes del mismo grupo
y patológico se describieron cuatro estadios clínicos distintos, que van de estudio (la Neonatal Research Network [NRN] patrocinada por los
desde el síndrome de dificultad respiratoria (SDR) típico, con edema NIH) han insinuado que esta prueba apenas tiene efecto sobre la tasa
intersticial alveolar y atelectasia, hasta la fibrosis masiva y condensación de incidencia de la DBP (la «definición fisiológica»), ya que disminuyó
pulmonar con áreas de enfisema quístico e hiperinsuflación. simplemente del 42 al 40% (Stoll et al., 2010). Utilizando los criterios
La DBP, como se describió originalmente, se daba predominante- de gravedad propuestos por el grupo de trabajo de los NIH, los datos de
mente en recién nacidos prematuros nacidos entre las semanas 30 y la NRN demostraron en el seguimiento una frecuencia creciente
34 de gestación, con antecedentes de dificultad respiratoria grave que de morbilidad respiratoria y alteración del desarrollo neurológico, con
requería soporte ventilatorio agresivo y altos niveles de exposición mayor gravedad en la DBP (Ehrenkranz et al., 2005). Por otra parte, la
al oxígeno durante un período de tiempo prolongado. Estos recién definición de DBP basándose únicamente en la necesidad de oxígeno
nacidos nacieron antes de la introducción de los corticoides prenatales o suplementario fue igualmente predictiva de morbilidad pulmonar
de la terapia de reemplazo con surfactante posnatal, y en un momento tardía, al igual que la necesidad de oxígeno junto con una radiografía
en que los respiradores estaban empezando a adaptarse para su uso en de tórax patológica. Del mismo modo, el aumento de la gravedad de
los recién nacidos. la DBP según la clasificación clínica se relacionó con la persistencia de
Desde entonces, se ha aprendido mucho sobre la DBP, y es raro morbilidad respiratoria durante el primer año tras el alta hospitalaria
encontrar este trastorno de la forma descrita originalmente. Actual- en el Prematurity and Respiratory Outcomes Program, financiado por
mente, los recién nacidos más comúnmente afectados por DBP son los NIH (Keller et al., 2016a). Estos datos, junto con los de Shennan
los nacidos con menos de 26 semanas de gestación de muy bajo peso et al. (1988), que no incorporaron los hallazgos radiológicos en su
al nacer. Después de la exposición prenatal a corticoides combinados definición clínica de DBP, han eliminado en gran medida el requisito de
con surfactante exógeno posnatal para el tratamiento del SDR, estos una radiografía de tórax patológica en dicha definición. Sin embargo,
recién nacidos suelen mejorar al principio, necesitando menos oxígeno con la excepción de los recién nacidos a los que se les hace la prueba
y soporte ventilatorio. Con frecuencia tienen un período posterior de fisiológica, los que reciben asistencia a través de gafas nasales (que
varios días durante el cual hay un mínimo o ningún requerimiento pueden proporcionar presión positiva al final de la espiración [PEEP]
de soporte ventilatorio antes de entrar en una fase más crónica con de forma variable) sin oxígeno suplementario (fracción de oxígeno ins-
necesidad variable de ventilación asistida y oxígeno suplementario. La pirado [FiO2], 0,21), generalmente no reciben un diagnóstico de DBP,

678 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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CAPÍTULO 48 Displasia broncopulmonar 679

TABLA  Criterios diagnósticos de la displasia neonatos de más de 24 semanas de gestación, pero aumentó en los
48.1 broncopulmonar menos maduros, lo que conlleva una costosa carga crónica de salud
en estos recién nacidos más prematuros (Watson et al., 2009; Stoll
Tratamiento con FiO2 > 0,21 durante al menos 28 días et al. 2015). Entre los recién nacidos de menos de 29 semanas de ges-
tación de la California Perinatal Quality Care Collaborative (CPQCC),
MÁS
las tasas del resultado combinado de DBP o muerte antes de las 36
Fallo de la prueba de provocación con aire ambiente a las 36 semanas semanas de EG por peso al nacer fueron del 81% entre los recién
de edad posmenstrual nacidos menores de 750 g, del 49% para los de 751-999 g, del 25%
para los de 1.000-1.249 g y del 13% para los recién nacidos de 1.250-
Clasificación de la gravedad 1.500 g. Como demuestran estos datos, las tasas elevadas del resultado
Leve Requiere ≤ 0,3 de FiO2 eficaz* combinado de DBP o muerte a las 36 semanas de EG se relacionan
con menor EG y peso al nacer. El sexo masculino y el mayor nivel de
Moderada Requiere > 0,3 de FiO2 eficaz* soporte respiratorio también se relacionan de manera consistente con
Grave Requiere soporte ventilatorio, generalmente con oxígeno tasas mayores de DBP o muerte (Ambalavanan et al. 2011; Laughon
et al., 2011). Tanto la NRN como la CPQCC describen una amplia
*La FiO2 eficaz se basa en el peso del recién nacido y en la concentración y el flujo de oxígeno variabilidad en la incidencia de este resultado combinado según el
a través de gafas nasales o en una campana. centro (Ambalavanan et al., 2011; Lapcharoensap et al., 2015). En
FiO2, fracción inspirada de oxígeno. la CPQCC, el nivel de complejidad de la atención se relacionó con la
Datos tomados de Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care tasa de DBP o muerte, y los centros que proporcionan un nivel más
Med. 2001;163:1723–1729.
complejo de atención son los que demuestran las tasas más bajas de
resultados adversos (Lapcharoensap et al., 2015). El análisis de la NRN
identificó varias prácticas que se relacionaron de manera independiente
lo cual puede no reflejar con precisión el estado respiratorio del recién con el resultado combinado de DBP o muerte y con el centro (es decir,
nacido (Sreenan et al., 2001; Poindexter et al., 2015). prácticas que variaron por centro), pero las diferencias en las tasas de
Antes de la llegada del surfactante, había una notable uniformidad DBP persistieron incluso al considerar las diferencias identificadas por
en la edad desde la fecundación a la cual a los recién nacidos que centro y las características de base de los niños, lo que indica que exis-
sobrevivían sin morbilidad pulmonar tardía se les retiraba el oxíge- tían otras diferencias no tenidas en cuenta, específicas de cada centro
no suplementario (Shennan et al., 1988). Estudios posteriores han o de cada neonato (Ambalavanan et al., 2011).
mostrado proporciones importantes de recién nacidos sin DBP con Con respecto al nivel de soporte respiratorio, la persistencia de la
morbilidad respiratoria a largo plazo y proporciones relativamente ventilación mecánica y el aumento de los niveles de oxígeno suple-
altas de recién nacidos con DBP sin morbilidad respiratoria (Ehrenk- mentario se han relacionado con mayores tasas de DBP. Usando datos
ranz et al., 2005; Keller et al., 2016a). Los datos del Collaborative de la NRN, Laughon et al. demostraron que la importancia relativa
Home Infant Monitoring Evaluation Study demostraron tasas más del grado de soporte respiratorio aumenta con respecto al resultado
altas de apnea y desaturación en prematuros a término y más, con la combinado de DBP o muerte, a medida que aumenta la edad pos-
EG corregida, lo que sugiere que, en algunos prematuros, la persis- natal (Laughon et al., 2011). Con menos de 7 días de vida, la EG
tencia de la suplementación con oxígeno puede estar relacionada con es lo que más influye en este resultado, pero entre los días 7-21, lo
inmadurez del control respiratorio (Ramanathan et al., 2001; Hunt que más influye es el grado de soporte respiratorio. De forma similar,
et al., 2011). De acuerdo con esta posibilidad, Coste et al. (2015) Ambalavanan descubrió que la ventilación mecánica en los primeros
mostraron que los recién nacidos que nacieron prematuros que se 7 días se relacionaba de manera independiente con el resultado com-
sometían a la prueba fisiológica presentaban respiración periódica con binado de DBP o muerte (Ambalavan et al., 2011). En el Extremely
mayor frecuencia. Dado que la supervivencia de los recién nacidos Low Gestational Age Newborn Study (recién nacidos < 28 semanas de
más inmaduros ha mejorado con la introducción de la terapia de gestación), la tasa de DBP en supervivientes a las 36 semanas de EG se
reemplazo con surfactante y el uso cada vez más amplio de corticoides correlacionó con el patrón de oxigenoterapia durante los primeros 14
prenatales, es posible que la valoración posterior del estado pulmonar días de vida (Laughon et al., 2009a). La incidencia global de DBP fue
a las 40 semanas de EG, por ejemplo, evaluará mejor las diferencias del 51%, pero los recién nacidos con bajo aporte de oxígeno de manera
en la función pulmonar subyacente y será un mejor marcador de la persistente tuvieron la tasa más baja de DBP (17%). Los niños con un
morbilidad respiratoria durante la infancia y posteriormente (Davis deterioro en su estado pulmonar (bajo aporte de oxígeno inicial que
et al., 2002; Keller et al., 2009). se aumentó en la segunda semana) tuvieron una incidencia intermedia
de DBP (51%), y los recién nacidos con necesidad de mayor aporte
Epidemiología de oxígeno de manera persistente tuvieron la tasa más alta (67%). La
ventilación mecánica también se relacionó estrechamente con estos
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Aunque la DBP es hoy en día relativamente rara en los recién naci- patrones de suplementación de oxígeno. A los 7 días, el 21% del grupo
dos después de las 30 semanas de gestación, su incidencia ha ido en con bajo aporte de oxígeno, el 57% del de deterioro pulmonar y el 84%
aumento en recién nacidos de EG extremadamente baja (sobre todo del de alto aporte de oxígeno de manera persistente estaban recibiendo
en los nacidos antes de las 26 semanas), ya que la supervivencia ha ventilación mecánica. Estos datos son compatibles con la selección de
mejorado. Los datos extraídos de la NRN durante un período de 20 recién nacidos con ventilación mecánica a los 7-14 días de vida para
años, de recién nacidos con peso al nacer entre 401-1.500 g y nacidos el estudio de estrategias de prevención de DBP, dado su alto riesgo de
a las 22-28 semanas de gestación, demuestran que la incidencia de resultado respiratorio adverso (Ballard et al., 2016).
DBP a las 36 semanas de edad desde la fecundación aumentó del
36% en el período 1993-1997 al 45% en 2008-2012, mientras que Anatomía patológica
la supervivencia aumentó del 72 al 76% en el mismo período (Stoll
et al., 2015). En la era más reciente (2008-2012), las tasas de DBP La causa de la DBP es claramente multifactorial e implica alteraciones
en los recién nacidos que sobreviven a las 36 semanas de EG fueron en múltiples aspectos de la función pulmonar (p. ej., producción y
del 88, el 79, el 69, el 57, el 50, el 36 y el 24% para recién nacidos de función del surfactante), reparación de lesiones (p. ej., depósito de
22, 23, 24, 25, 26, 27 y 28 semanas de gestación, respectivamente. elastina), y crecimiento y desarrollo (p. ej., alveologenia y desarrollo
En general, la supervivencia sin morbilidad no se modificó para los microvascular). Son varios los factores que contribuyen a este proce-

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680 PA RT E X Aparato respiratorio

so; entre ellos está un huésped susceptible con estructura pulmonar pueden acompañar a estas diferencias estructurales. Por lo tanto, las
inmadura y deficiencias evolutivas de factores cruciales para el desa- deficiencias nutricionales fetales y posnatales y la falta de crecimiento
rrollo y función pulmonares, como el surfactante, el óxido nítrico, la resultante pueden causar o agravar las anomalías estructurales del pul-
defensa inmunitaria innata y la capacidad antioxidante (fig. 48.1). món y afectar a la capacidad de estos recién nacidos para recuperarse
Curiosamente, las diferencias estructurales en las placentas de los del daño pulmonar temprano.
recién nacidos de EG extremadamente bajas compatibles con mala
perfusión materna se relacionan con el desarrollo de DBP (Mestan
et al., 2014). Los cambios bioquímicos que influyen en el desarro- Hallazgos patológicos en la «nueva» forma
llo pulmonar del feto o cierto grado de privación nutricional fetal de la enfermedad
En la fase crónica de la DBP tal y como se describió originalmente,
el pulmón presentaba fibrosis alveolar extensa, anomalías de las vías
respiratorias y remodelado vascular pulmonar (Northway et al., 1967;
Bonikos et al., 1976). Por el contrario, en la nueva DBP, los pulmones
están inflados de manera más uniforme, con lesión mínima de las vías
respiratorias y fibrosis menos prominente. Las principales anomalías
en los recién nacidos que mueren de DBP son la disminución en el
número de alvéolos, con menor tabicación (denominados hipoplasia
alveolar y simplificación alveolar) y crecimiento microvascular des-
regulado (Husain et al., 1998; Coalson et al., 1999; Bhatt et al., 2001;
Maniscalco et al., 2002; De Paepe et al., 2006, 2008). En los neonatos
muy prematuros en los que se observa esta nueva DBP (fig. 48.2), el
pulmón se encuentra en la etapa canalicular tardía o sacular precoz
del desarrollo en el momento del nacimiento. De manera acorde con
el nacimiento extremadamente prematuro, los investigadores han
observado el desarrollo pulmonar detenido en la etapa sacular, en las
autopsias de niños con ventilación prolongada, a pesar de la prolifera-
ción en curso de células endoteliales (De Paepe et al., 2006). Son varios
los factores que interfieren en la alveologenia posnatal que pueden
contribuir al desarrollo pulmonar desordenado que se observa en los
recién nacidos prematuros de hoy en día.

Factores etiológicos multifactoriales


• Figura 48.1  Patogenia de la displasia broncopulmonar. La lesión Susceptibilidad del huésped y predisposición
pulmonar en el pulmón inmaduro secundaria a hiperoxia, ventilación genética
mecánica e infección inicia una respuesta inflamatoria con un entorno
alterado de factores de crecimiento e inflamatorios. Las agresiones Aunque el factor más importante en la patogenia de la DBP es la
continuadas contribuyen a los cambios en la estructura pulmonar a largo prematuridad, los recién nacidos con restricción del crecimiento fetal
plazo característicos de la displasia broncopulmonar. tienen un mayor riesgo (Lal et al., 2003; Bose et al., 2009; Durrmeyer

• Figura 48.2  Radiografías características de las formas «nueva» y «antigua» de la displasia broncopul-
monar (DBP). A. Opacificación granular fina bilateral compatible con atelectasia o edema, característica
de la «nueva» DBP. B. Opacidad intersticial gruesa bilateral compatible con fibrosis o edema y áreas
de hiperinsuflación, características de la «antigua» DBP.

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CAPÍTULO 48 Displasia broncopulmonar 681

et al., 2012; Soudée et al., 2014). Además, se sabe desde hace algún • CUADRO 48.1  Marcadores pro-
tiempo que los recién nacidos de algunas familias tienen más probabi-
lidades de sufrir DBP a cualquier EG que los nacidos en otras familias.
y antiinflamatorios alterados
Los estudios con gemelos han respaldado esta impresión clínica, y reve- en el líquido pulmonar (aspirado
lan que el 50-80% de la variabilidad en la aparición de DBP se debe a o lavado traqueal) en prematuros
factores genéticos (Bhandari et al., 2006; Lavoie et al., 2008). Además, que más tarde desarrollan
los antecedentes familiares de asma pueden aumentar el riesgo de DBP, displasia broncopulmonar
aunque en el estudio más reciente este efecto estuvo presente solo en
ausencia de exposición prenatal a los esteroides (Hagan et al., 1995; Marcadores proinflamatorios
Gage et al. 2015). Varios estudios han descrito la asociación de DBP Neutrófilos
con polimorfismos de un solo nucleótido para genes implicados en Macrófagos
la respuesta inflamatoria, inmunidad innata, angiogenia, función Molécula de adhesión celular 1
surfactante y en la matriz extracelular, como interleucinas, colectinas, Interleucinas 1, 6 y 8
proteínas asociadas al surfactante y proteasas. Aunque un reciente Proteínas inflamatorias de macrófagos 1α y β
estudio de asociación genómica no pudo replicar estudios previos, los Proteínas quimiotácticas de monocitos 1 y 2
análisis sugirieron una relación dominante entre las variantes genéticas Metaloproteinasas de la matriz
NF-kB
y el fenotipo de DBP, y reforzó la posibilidad de que los trabajos previos
Selectina L soluble
hayan identificado vías importantes en la patogenia de la DBP, a pesar
Factor de necrosis tumoral α
de que, en los estudios más recientes, la población de pacientes exhibía
mayor diversidad racial y étnica (Wang et al., 2013). Un análisis de Marcadores antiinflamatorios
variantes raras identificó tres vías como candidatas que implicaban CC10 (proteína de las células de Clara)
la organización de las fibrillas de colágeno, la morfogenia epitelial Interleucina 10
embrionaria y la regulación de la vía de señalización Wnt (involucrada
en las interacciones célula-célula y renovación de células madre) (Li
et al., 2015). Los genes identificados en este trabajo también estaban
aumentados en los pulmones de ratas expuestas a hiperoxia. Estas
investigaciones pueden conducir finalmente a terapias más dirigidas a lo que lleva a la reparación del tejido pulmonar. Además, pueden
recién nacidos susceptibles de alto riesgo, ya que las variaciones pueden tener efectos nocivos a través de la liberación de radicales de oxígeno
estar asociadas con una mejor respuesta a las agresiones ambientales o y pueden liberar fibronectina, una gran glucoproteína que es un
terapias mitigantes. factor de crecimiento de fibroblastos, y factor de crecimiento trans-
formador β (TGF-β), que estimula el crecimiento de las células
Inflamación mesenquimatosas e inhibe la proliferación de las células epiteliales.
Se han encontrado varios marcadores de inflamación (citocinas,
El síndrome de respuesta inflamatoria fetal (SRIF) desempeña un quimiocinas y otros factores inflamatorios) en altas concentraciones
papel importante en el nacimiento prematuro y en el desarrollo de en el líquido de lavado pulmonar de los recién nacidos afectados por
DBP (Yoon et al., 1999; Kim et al., 2015). Esta respuesta fetal puede DBP. El cuadro 48.1 enumera los factores de respuesta inflamatoria
desencadenarse por invasión microbiana de la cavidad amniótica o cuantificados en muestras de lavado o aspiración traqueal que a
corioamnionitis histológica estéril aguda. Esta inflamación sensibiliza menudo se correlacionan entre sí (Merrill et al., 2011) y se relacionan
al pulmón prematuro para el daño causado por lesiones neonatales con el desarrollo de DBP en el prematuro; los niveles de IL-10,
relacionadas con la exposición a la administración de oxígeno (con CC10 y factor de crecimiento del endotelio vascular se encuentran
daño oxidativo) y la ventilación con volutraumatismo. Curiosamente, disminuidos en los recién nacidos que más tarde desarrollan DBP
en un gran estudio prospectivo de recién nacidos de EG extrema- (revisado en Bose et al., 2008; Ryan et al., 2008; Speer, 2009). Los
damente bajas con tasas muy altas (90%) de exposición prenatal a estudios de mediadores en el líquido pulmonar comparados con el
glucocorticoides, ni la corioamnionitis histológica ni la obtención de plasma pueden tener la ventaja de reflejar la inflamación pulmonar
microorganismos placentarios específicos o múltiples se relacionaron local en lugar de la respuesta inflamatoria sistémica fetal o neonatal,
con el desarrollo posterior de DBP (Bose et al., 2009). El diseño de pero se limitan a los recién nacidos que permanecen conectados a
los estudios (p. ej., corioamnionitis clínica frente a histológica y falta ventilación mecánica a través del tubo endotraqueal en cualquier
de ajuste para EG y/o peso al nacer) se ha implicado como la razón momento. Ambalavanan et al. evaluaron las respuestas inflamatorias
de la relación inconsistente entre corioamnionitis y DBP en cohortes sistémicas y encontraron relaciones compatibles con los estudios del
contemporáneas, ya que los potentes efectos antiinflamatorios de la líquido pulmonar: elevaciones tempranas en las concentraciones
exposición prenatal a esteroides pueden proporcionar un fundamento plasmáticas de IL-1β, IL-6 e interferón γ se asociaron con DBP o
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biológico del efecto reducido de la corioamnionitis (Been et al., 2009; muerte en recién nacidos prematuros (Ambalavanan et al., 2009). Un
Hartling et al., 2011). reciente análisis secundario de estos datos que evaluó la DBP en los
A pesar de esto, las respuestas inflamatorias fetales y neonatales supervivientes demostró niveles más altos de IL-8 y metaloproteinasa
están bien documentadas y se relacionan con resultados neonata- de matriz 9, y niveles más bajos de factor estimulante de colonias de
les adversos. La respuesta inflamatoria fetal se ha demostrado por granulocitos y macrófagos en los recién nacidos que posteriormente
elevaciones de citocinas y quimiocinas en el líquido amniótico y desarrollaron DBP. De los recién nacidos con DBP, aquellos con dosis
la sangre del cordón umbilical (Kim et al., 2015). Los niveles ele- más altas de oxígeno suplementario de manera continuada presen-
vados de interleucina 6 (IL-6) son el sello distintivo del SRIF, pero taron múltiples elevaciones de marcadores inflamatorios (citocinas
la IL-1α y la IL-1β, la IL-10, la IL-8 y otras quimiocinas también y quimiocinas), en comparación con aquellos con dosis más bajas
están elevadas. Esta respuesta inflamatoria se refleja en un mayor (D’Angio et al., 2016). Bose et al. también encontraron marcadores
número de neutrófilos en las muestras de aspirado traqueal desde el inflamatorios sistémicos predictivos de DBP en los primeros 14 días
segundo día de vida (Arnon et al., 1993). Aunque los macrófagos de vida (Bose et al., 2011). Algunos de estos efectos se atenuaron en el
alveolares son esenciales para el reconocimiento, la ingestión y la modelo multivariante mediante la inclusión de ventilación mecánica
eliminación de los patógenos pulmonares, también producen factores persistente a los 7 días, lo que sugiere una relación importante entre
de crecimiento de fibroblastos, epitelial y de células endoteliales, la ventilación mecánica y la inflamación en el desarrollo de la DBP.

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682 PA RT E X Aparato respiratorio

Infección neonatal patogenia de los cambios morfométricos en estos modelos (Chang


et al., 2003, 2013; Ratner et al., 2009). El daño pulmonar causado por
La colonización microbiana de las vías respiratorias con distintos la toxicidad del oxígeno parece estar mediado por especies reactivas de
microorganismos se ha relacionado con corioamnionitis clínica, evi- oxígeno que se producen durante la reducción univalente del oxígeno
dencia de inflamación pulmonar y un mayor riesgo de DBP (Gro- molecular. Entre estas especies están el anión superóxido, el peróxido de
neck et al., 1996; Bhandari et al., 1998; Cordero et al., 2001; Young hidrógeno y el radical hidroxilo. La evidencia sugiere la presencia de un
et al., 2005). La sepsis bacteriana posnatal con microorganismos desequilibrio antioxidante-oxidante en los pulmones en riesgo de DBP.
grampositivos, gramnegativos u hongos también se ha relacionado Tanto Vento et al. como Kapadia et al. encontraron que la exposición
con mayor riesgo de DBP (Stoll et al., 2002), aunque esta relación corta a la hiperoxia durante la reanimación del recién nacido aumenta-
no es constante en todos los estudios con ajuste para otros factores ba los marcadores de estrés oxidativo e inflamación de los recién nacidos
de riesgo clínico para DBP (Ambalavanan et al., 2011). Ha habido prematuros (Vento et al., 2009; Kapadia et al., 2013). Los recién
un gran interés en el papel de los microorganismos de cultivo difícil nacidos reanimados con concentraciones más altas de oxígeno tenían
(particularmente las especies de Ureaplasma y Mycoplasma) en el desa- un índice de equilibrio oxidativo aumentado y una proporción más
rrollo de la DBP, y se han estudiado ampliamente la colonización y la alta de niveles de glutatión oxidado respecto al reducido en la sangre,
infección de la placenta, el feto y el recién nacido. Un metaanálisis de la así como un aumento en las concentraciones urinarias de proteínas
obtención de especies de Ureaplasma en las vías respiratorias de recién oxidadas y ADN, en la primera semana de vida. Los recién nacidos
nacidos y DPB demostró una relación significativa en la obtención del extremadamente prematuros también presentaban un aumento de los
microorganismo y la DBP (Schelonka et al., 2005). Sin embargo, hubo marcadores sistémicos de la inflamación (factor de necrosis tumoral α
preocupación con respecto a la validez e implicaciones de estos estudios e IL-8) y una menor duración de la ventilación mecánica y adminis-
publicados: la relación para la DBP determinada a los 28 días fue tración de oxígeno, así como menores tasas de DBP, aunque este último
más fuerte que la determinada a las 36 semanas de EG, y los estudios más efecto no fue significativo en un metaanálisis del subgrupo de recién
antiguos, incluidos los que incluían prematuros con menores tasas de nacidos de menos de 29 semanas de gestación (Vento et al., 2009;
administración de surfactante y los que tenían tamaños de muestra más Oei et al., 2017). Otros estudios observacionales han encontrado
pequeños (con más posibilidad de sesgo), tenían más probabilidades concentraciones más altas de metabolitos de peroxidación lipídica, así
de demostrar una asociación positiva con la colonización de las vías como exceso de proteínas carboniladas, en recién nacidos prematuros
respiratorias. Los cambios más recientes en las prácticas perinatales, que posteriormente desarrollan DBP, en comparación con controles
incluida la administración de antibióticos macrólidos para el trabajo de prematuros sin DBP, lo que respalda aún más el concepto de desequili-
parto prematuro latente, pueden afectar a la aplicación de los hallazgos brio oxidante-antioxidante (revisado por Saugstad, 2003).
de este estudio. De hecho, de manera más reciente, la administración de La inflamación coincide con la alta exposición al oxígeno y, en
antibióticos macrólidos neonatales ha demostrado un efecto marginal los modelos experimentales, se mitiga mediante tratamientos que
sobre la DBP sola, en recién nacidos colonizados por Ureaplasma (lo que mejoran la estructura pulmonar, como el trasplante de células madre
puede ocurrir hasta en un tercio de los recién nacidos prematuros sin mesenquimatosas (Chang et al., 2013). En los prematuros, las defen-
restricción del crecimiento intrauterino) (Ballard et al., 2011; Ozdemir sas antioxidantes se encuentran disminuidas, y existe deficiencia de
et al., 2011). Así, si la nueva DPB en el recién nacido extremadamente algunos nutrientes críticos, como el ácido retinoico (que suprime la
prematuro es un síndrome de interrupción del desarrollo pulmonar, formación de superóxido y peróxido de hidrógeno en los neutrófilos y
puede que incluso la exposición a corto plazo a microorganismos y la macrófagos estimulados) (revisado por Shenai, 1999). El óxido nítrico,
respuesta inflamatoria resultante (aumentada por la exposición a la de origen endógeno o exógeno, puede funcionar como prooxidante o
ventilación mecánica) contribuyan a la interrupción de la alveolización antioxidante. No se observaron diferencias significativas en los niveles
y el crecimiento microvascular normales. de proteína carbonilada o nitrosilada en el plasma en recién nacidos
tratados con óxido nítrico inhalado (iNO) frente a placebo en el estudio
Toxicidad del oxígeno y estrés oxidativo aleatorizado NO CLD durante los primeros 10 días de administración
del gas, cuando la dosis de iNO fue de 10-20 partes por millón (ppm)
En los casos iniciales de DBP publicados por Northway et al. (1967) (Ballard et al., 2008). Un estudio aleatorizado antiguo de alopurinol,
estaba claro que la exposición a altas concentraciones de oxígeno ins- un inhibidor de la xantina oxidasa estudiado por sus posibles efectos
pirado era un factor en el desarrollo de la enfermedad. Publicaciones neuroprotectores, no demostró diferencias en la incidencia de DBP a
posteriores continúan mostrando una asociación entre oxigenoterapia los 28 días (Russell y Cooke, 1995). De manera similar, la adminis-
en altas dosis o exposición prolongada al oxígeno y desarrollo de DBP tración intratraqueal de superóxido dismutasa humana recombinante
en recién nacidos prematuros con ventilación mecánica, efecto este que (rhSOD) no afectó a la incidencia de DBP a las 36 semanas, aunque
puede estabilizarse en las primeras semanas de vida (Wai et al., 2016). los neonatos tratados tenían menos morbilidad pulmonar que los con-
Estudios recientes han demostrado que incluso los períodos cortos de troles al año de seguimiento (Davis et al., 2003).
exposición a dosis altas de oxígeno durante la reanimación de recién Dada la preocupación por mantener rangos de saturación de oxí-
nacidos prematuros aumentan las tasas de DBP (Vento et al., 2009; geno más bajos en recién nacidos de EG extremadamente bajas y los
Kapadia et al., 2013). Y, aunque incluso un aumento relativamente estudios que demuestran que una mayor exposición acumulativa al
pequeño en la concentración de oxígeno inhalado durante varias sema- oxígeno en esta población se relaciona con mayores tasas de DBP
nas puede aumentar la morbilidad respiratoria cuando se administra (Laughon 2009a; Wai et al., 2016), es fundamental, en la prevención
posteriormente en el período neonatal (STOP-ROP Multicenter Study de esta enfermedad, un tratamiento antioxidante efectivo u otras estra-
Group, 2000; Askie et al., 2003), los estudios que establecen rangos tegias que puedan mejorar de forma persistente la función pulmonar y
menores de saturación de oxígeno desde el nacimiento no han logrado disminuir la exposición al oxígeno suplementario, o una combinación
disminuir significativamente las tasas de DBP y pueden aumentar la de ambos efectos. Se ha demostrado, por ejemplo, que el surfactante
mortalidad en los neonatos menos maduros (SUPPORT Study Group, exógeno tiene actividad antioxidante in vitro y disminuye de manera
2010; BOOST II United Kingdom Collaborative Group et al., 2013; temporal el grado de soporte de ventilación mecánica (medido por la
Schmidt et al., 2013; Darlow et al., 2014; Manja et al., 2015). escala de gravedad respiratoria, que es igual a la presión media de la
En animales de experimentación, la exposición hipóxica prolongada vía respiratoria por la concentración de oxígeno inspirado) cuando se
de distinto grado recapitula los hallazgos clínicos y morfométricos de las administra a prematuros de alto riesgo después de la primera semana
formas antiguas y más recientes de DBP (revisado por Bhandari, 2014). de vida (Dani et al., 2009; Merrill et al., 2011; Keller et al., 2012).
Además, se han involucrado el estrés oxidativo y la inflamación en la Del mismo modo, las células madre mesenquimatosas proporcionan y

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CAPÍTULO 48 Displasia broncopulmonar 683

activan la actividad antioxidante en sistemas experimentales, al tiempo precisión en el modo de «volumen garantizado», que mide y responde
que disminuyen la puntuación en la escala de gravedad respiratoria al volumen espiratorio próximo a la vía respiratoria. Este modo no está
en los prematuros extremos (Chang et al., 2014, revisado por Pierro disponible en todos los ventiladores neonatales de uso común. A pesar
et al., 2015). de que un metaanálisis sí demostró tasas menores del resultado combi-
nado de DBP o muerte, y disminución del tiempo de ventilación con
Ventilación con volutraumatismo presión positiva intermitente en el modo de ventilación con volumen
definido, estos efectos se atenuaron en estudios pragmáticos donde los
La relación entre la sobredistensión del pulmón prematuro y el desa- ventiladores específicos y el criterio para desencadenar las respiraciones
rrollo de DBP está bien establecida, al igual que la exposición a altas no coincidieron en las dos ramas del estudio, lo que sugiere que otras
dosis de oxígeno. La sobreinsuflación produce fracturas por estrés en el variables podrían haber explicado algunas de las diferencias observadas
endotelio capilar, el epitelio y la membrana basal. Este daño mecánico (Wheeler et al., 2010). Los episodios de hipocapnia disminuyeron
provoca el escape de líquido a los espacios alveolares, con una respuesta significativamente con la ventilación con volumen definido. En líneas
inflamatoria adicional y la liberación de más citocinas proinflamatorias. generales, las estrategias de protección pulmonar no han demostrado
La contribución relativa de la presión inspiratoria máxima (PIM) alta de manera explícita que disminuyan la DBP. Por ejemplo, un estudio
(barotraumatismo) frente a la sobredistensión del pulmón (volutrauma- aleatorizado para valorar una estrategia de ventilación mínima (mayor
tismo) al daño pulmonar ha sido fuente de cierta controversia. Her- presión parcial de dióxido de carbono y objetivos de pH inferiores,
nandez et al. (1989) compararon los papeles respectivos del volumen en comparación con otros más estándar) no mostró diferencias en la
corriente alto con PIM alta en conejos blancos inmaduros de Nueva incidencia del resultado combinado de DBP o muerte (63 frente a
Zelanda para observar su efecto sobre la permeabilidad microvascular 68%) ni en otras enfermedades importantes (Carlo et al., 2002). Sin
en animales a los que se aplicó una restricción en la caja torácica embargo, en este estudio, la necesidad de soporte ventilatorio a las 36
con un yeso de cuerpo completo. La prevención de sobredistensión semanas de EG fue significativamente menor en el grupo de ventilación
también evitó cualquier aumento significativo de la permeabilidad mínima en comparación con el de ventilación convencional (1 frente a
microvascular, incluso cuando el manómetro marcaba presiones de 16%). Por lo tanto, el enfoque más permisivo en la ventilación asistida
hasta 45 cmH2O. Por el contrario, cuando se ventilaban los pulmones parece influir en la gravedad de la DBP, aunque este enfoque por sí solo
extirpados de manera aislada con una PIM de solo 15 cmH2O durante puede ser insuficiente para prevenir la enfermedad.
1 h (con sobredistensión), la permeabilidad microvascular aumentó Avery et al. (1987) publicaron una revisión descriptiva de las dife-
un 850%. Este hallazgo sugiere que los recién nacidos prematuros rencias en la incidencia de DBP según el centro de tratamiento. El
con pulmones relativamente sanos y paredes torácicas altamente dis- uso de CPAP nasal nada más nacer se relacionó con una incidencia
tensibles pueden sufrir un daño pulmonar importante incluso con mucho más baja de DBP en un centro, en comparación con la inci-
presiones del respirador aparentemente bajas. Además, en el modelo dencia en otros centros. Posteriormente, Van Marter et al. compararon
de cordero prematuro, la ventilación manual con tan solo seis res- las prácticas y resultados de unidades neonatales en Boston y en la
piraciones muy grandes al nacer puede afectar al efecto terapéutico Columbia University, y encontraron que, en general, la incidencia de
de la administración posterior de surfactante, lo que puede derivar DBP en Columbia era mucho menor, así como el uso de ventilación
en daño pulmonar significativo (Björklund et al., 1997; Dreyfuss y mecánica, administración de surfactante, tratamiento con indometa-
Saumon, 1998). La evidencia de que la exposición a altos volúmenes cina y sedación, mientras que el uso de CPAP nasal fue mayor (Van
corrientes en prematuros humanos contribuye a la DBP proviene de Marter et al., 2000). Los recién nacidos con CPAP nasal en Columbia
varias fuentes. En concreto, existe una relación entre hipocapnia y recibieron asistencia con CPAP de burbujas, en la cual la presión
mayor incidencia de DBP (Kraybill et al., 1989; Garland et al., 1995), espiratoria final se crea mediante un sello subacuático. Se ha demos-
así como la ya conocida relación entre sobredistensión pulmonar y trado que la CPAP de burbujas proporciona presiones intracanulares
aparición de neumotórax y enfisema pulmonar intersticial. uniformemente más altas que la CPAP a través del respirador, con
Se han realizado múltiples intentos para disminuir la incidencia la misma presión espiratoria final. Sin embargo, la CPAP de flujo
de DBP a través de estrategias ventilatorias mejoradas (v. también el variable a través de un dispositivo específico disminuye el trabajo
capítulo 45, sobre los principios del tratamiento respiratorio). El uso de respiratorio, en comparación con la CPAP de burbujas y la CPAP a
la ventilación oscilatoria de alta frecuencia (VOAF) como modo prin- través del respirador (De Klerk y de Klerk, 2001; Pandit et al., 2001;
cipal de ventilación es una de estas estrategias (Moriette et al., 2001; Kahn et al., 2008).
Courtney et al., 2002; Johnson et al., 2002). Aunque en algunos La necesidad de ventilación invasiva precoz identifica a los recién
estudios se ha descrito una disminución estadísticamente significativa nacidos menos maduros y más enfermos. En informes más recientes
en la incidencia de DBP, ninguno de los estudios que utilizaron la se ha visto que entre recién nacidos extremadamente prematuros que
VOAF logró grandes diferencias con relevancia clínica en los resultados. recibieron ventilación mecánica a pesar de una estrategia de preferencia
Un reciente (2015) metaanálisis de la Colaboración Cochrane, de de CPAP nasal, los que fueron intubados estaban más deprimidos en
estudios clínicos aleatorizados de VOAF frente a ventilación mecánica el momento de nacer, con puntuaciones de Apgar más bajas, menor
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convencional, encontró un modesto efecto del modo ventilatorio en la EG y peso al nacer, SDR radiográficamente más grave y oxigenación
incidencia de la DBP (riesgo relativo [RR]: 0,86; intervalo de confianza más alterada (Ammari et al., 2005; Fuchs et al., 2011). Los recién
[IC] al 95%: 0,78-0,96) y en la incidencia del resultado combinado de nacidos que necesitaron intubación tenían más probabilidades de tener
DBP o muerte (Cools et al., 2015). Sin embargo, la heterogeneidad un diagnóstico de neumotórax, hemorragia intracraneal grave y DBP.
de los resultados del estudio no se explicó por la diferencia en las Sin embargo, un metaanálisis previo había demostrado que los recién
estrategias de ventilación y no consiguió demostrar la eficacia de nacidos con SDR que son intubados y extubados rápidamente tras la
la estrategia de reclutamiento pulmonar a través de una menor nece- administración de surfactante exógeno después de CPAP nasal fallida
sidad de oxígeno suplementario. De hecho, los síndromes de escape (con concentración de oxígeno inspirado ≤ 0,45) son menos propensos
aéreo se incrementaron significativamente con la VOAF. a tener DBP (según la valoración a los 28 días), en comparación con los
Los avances más recientes en la ventilación sincronizada en recién recién nacidos intubados sin intentar la CPAP (Stevens et al., 2007).
nacidos han permitido la introducción de la ventilación con volumen Más allá de la reanimación inicial y del tratamiento del SDR, los
definido (revisado por Keszler, 2009). A diferencia de la ventilación recién nacidos prematuros extubados y conectados a CPAP nasal tienen
con presión limitada, estas estrategias pueden reducir el aporte de menos probabilidades de fracaso en el tratamiento que los que reciben
volúmenes corriente excesivos en prematuros de pequeño tamaño. Sin soporte sin presión positiva en las vías respiratorias, sobre todo cuando
embargo, el volumen corriente proporcionado solo se determina con la CPAP nasal se fija a más de 5 cmH2O de presión o si se administran

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684 PA RT E X Aparato respiratorio

metilxantinas (Davis y Henderson-Smart, 2003). Sin embargo, esta


estrategia no ha demostrado disminuir la incidencia de DBP. No existe
una ventaja bien definida para la CPAP con burbujas sobre la CPAP
de flujo variable para una retirada exitosa de la ventilación mecánica
(Gupta et al., 2009; Mazmanyan et al., 2015). La CPAP nasal, en
comparación con las gafas nasales de alto flujo humidificadas (como
estrategia para aplicar presión continua al final de la espiración), tiende
a un menor fracaso del tratamiento tras la extubación traqueal (RR:
1,21; IC al 95%: 0,95-1,55), pero no existen ventajas de la CPAP nasal
en la prevención de la DBP (Wilkinson et al., 2016). La ventilación con
presión positiva intermitente nasal tampoco proporciona una ventaja
sobre la CPAP nasal en la prevención de la DBP tras la extubación, o
como modo principal de soporte (Kirpalani et al., 2013).
La aplicación preferente de CPAP nasal, comparándola con la
intubación precoz y la administración de surfactante para prevenir la
DBP, se estudió en los estudios Continuous Positive Airway Pressure
or Intubation at Birth (COIN) y Surfactant, Positive Pressure, and
Oxygenation Randomized Trial (SUPPORT). En ambos estudios se
asignaron al azar antes de nacer a recién nacidos con EG extremada-
mente baja, para recibir CPAP nasal o ventilación mecánica, pero los
diseños de los estudios difirieron. Los recién nacidos elegibles para
COIN tenían que estar respirando espontáneamente a los 5 min de
vida sin intubación previa, mientras que a los recién nacidos del estudio
SUPPORT se les trató desde el nacimiento en función del tratamiento
asignado (Morley et al., 2008; SUPPORT Study Group et al., 2010).
Dado que el consentimiento informado se obtuvo antes del nacimiento,
estos niños tuvieron altas tasas de exposición prenatal a los corticoides. • Figura 48.3  A. Curva de presión-volumen estática que indica áreas
No hubo una disminución significativa en la necesidad de aporte de de lesión pulmonar por ventilación de alto volumen o ventilación de
oxígeno a las 36 semanas de EG en ninguno de estos estudios. Además, bajo volumen con atelectasia. B. Volúmenes pulmonares para un adulto
se intubó a un mayor número de recién nacidos asignados al grupo de normal, un recién nacido a término y un prematuro con síndrome de
CPAP: el 46% en el estudio COIN y el 83% en el estudio SUPPORT dificultad respiratoria. Las zonas de lesión de bajo y alto volumen están
(con un tercio del grupo de CPAP intubados en la sala de partos). En indicadas por flechas. El pulmón prematuro es susceptible de daño por
la ventilación mecánica debido al pequeño volumen/kg entre las dos
ambos estudios hubo menos días de ventilación mecánica en el grupo
zonas de lesión. CRF, capacidad residual funcional; SDR, síndrome de
de CPAP, con mayor tasa de neumotórax en el grupo de CPAP en el
dificultad respiratoria.
estudio COIN y ninguna diferencia en el escape aéreo en el estudio
SUPPORT. No hubo aumentos en la mortalidad u otras enfermedades
asociadas a la prematuridad.
DBP es el uso de una PEEP óptima que ayude a una CRF normal, com-
En los neonatos prematuros, la aplicación de presión positiva es
binado con ventilación sincronizada de bajo volumen corriente, con
fundamental, ya que la pérdida de la capacidad residual funcional
el objetivo de una extubación rápida hacia la presión de distensión
(CRF) al inicio de la atelectasia generalizada también puede ser un
continua de la vía respiratoria por vía nasal (CPAP o presión positiva
factor importante en el desarrollo de la DBP. En los recién nacidos ven-
intermitente).
tilados por debajo de la CRF normal se producen la apertura y el cierre
repetitivos de las unidades pulmonares si existe una mala distribución.
Esto luego origina áreas de sobredistensión importante. Existe evidencia Equilibrio hídrico, edema pulmonar y conducto
acumulada en recién nacidos tanto animales como humanos de que el arterioso persistente
uso óptimo de la PEEP se relaciona con un menor riesgo de DBP. La
figura 48.3 muestra la apariencia de las curvas estáticas de presión-volu- A través de estudios con animales (Bland et al., 2000) se sabe que
men en recién nacidos con pulmones normales o con SDR, y también las anomalías en el equilibrio hídrico pulmonar favorecen la DBP.
representa las áreas potenciales de daño pulmonar con ventilación de Sin embargo, en un metaanálisis reciente de estudios de equilibrio
alto volumen o con ventilación de bajo volumen con atelectasia. En hídrico permisivo frente a estricto en la prevención de la DBP, el efecto
conjunto, la literatura respalda una estrategia principal de aplicación favorable del equilibrio hídrico estricto no fue significativo (Bell y
de CPAP nasal a los recién nacidos de EG extremadamente baja en la Acarregui, 2014). Hubo, de manera notable, un número limitado de
sala de partos, con presión de distensión continua desde el nacimiento recién nacidos de EG extremadamente baja incluidos en estos estudios.
para el reclutamiento pulmonar y mantenimiento de la CRF. Sin El conducto arterioso persistente (CAP) disminuyó con la restricción
embargo, es probable que existan subpoblaciones de recién nacidos de líquidos, que es un mecanismo por el cual el manejo hídrico se
que todavía requerirán intubación y administración de surfactante, vincula con la DBP. En un estudio retrospectivo del National Institute
sobre todo los más inmaduros y los que no estuvieron expuestos a of Child Health and Human Development (NICHD) NRN de recién
corticoides prenatales. En un pequeño estudio unicéntrico se utilizó nacidos extremadamente prematuros, la mayor ingesta de líquidos y la
la prueba de microburbujas estables en el aspirado gástrico nada más menor pérdida de peso en los primeros 10 días de vida se relacionaron
nacer para cuantificar la actividad del surfactante (Bhatia et al., 2013). con mayor probabilidad de DBP o muerte (Oh et al., 2005). Este
El recuento de microburbujas estables predijo significativamente el estudio también demostró que el CAP se relacionó con mayor proba-
fallo de la CPAP y la necesidad de intubación y administración de bilidad de resultado combinado de DBP o muerte, pero esta relación
surfactante exógeno con un área bajo la curva característica operativa es compleja, ya que los factores que predisponen al CAP sintomático
del receptor de 0,8 (IC al 95%: 0,7-0,9). Para los recién nacidos que se relacionan también con niveles más altos de soporte respiratorio.
requieren intubación a pesar de una estrategia preferente de CPAP, el Además, la necesidad de mayor soporte respiratorio normalmente
enfoque que parece más probable que contribuya a la prevención de la provoca una mayor valoración del CAP (Weisz y McNamara, 2014).

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CAPÍTULO 48 Displasia broncopulmonar 685

Un análisis a posteriori de un pequeño estudio aleatorizado sobre Nutrición inadecuada


ligadura quirúrgica profiláctica del CAP, realizado cuando el uso de
corticoides prenatales era limitado, demostró una mayor incidencia Otros datos que respaldan el papel del deterioro del crecimiento fetal
de DBP entre los recién nacidos supervivientes sometidos a ligadura en el desarrollo de la DBP proceden de múltiples estudios epidemioló-
profiláctica, pero sin diferencia en el resultado combinado de DBP o gicos más amplios (Bose et al., 2009; Durrmeyer et al., 2012; Torchin
muerte (70 frente a 66%) (Clyman et al., 2009). Estos datos sugieren et al., 2016). Aunque estos estudios aplicaron diferentes curvas de
que la persistencia del CAP no afectó el resultado de DBP, o que esos referencia y diferentes umbrales para la clasificación de la restricción
efectos fueron compensados por cualquier efecto adverso de la ligadura del crecimiento intrauterino, los sistemáticos hallazgos de estos y otros
quirúrgica. Un estudio más reciente (1999-2009) de series temporales estudios sugieren que existe un mecanismo biológico para esta relación.
de recién nacidos de EG extremadamente bajas que fueron tratados Es probable que los efectos de la restricción del crecimiento sobre el
con indometacina profiláctica seguida de un enfoque temprano y desarrollo vascular pulmonar sean una combinación de efectos directos
agresivo para el cierre del CAP (incluida la ligadura quirúrgica), frente placentarios o transplacentarios de los trastornos vasculares maternos y
a un enfoque más conservador que el cierre, no demostró ninguna los efectos más globales de la privación nutricional sobre el desarrollo
diferencia en las tasas de DBP a pesar de un período más prolongado pulmonar y vascular, dado que los recién nacidos que son producto
de exposición a un CAP de moderado a grande en los recién nacidos de estos embarazos complicados tienen un crecimiento restringido y
con tratamiento conservador (Jhaveri et al., 2010). Sin embargo, un presentan el mayor riesgo de desarrollo posterior de DBP (Durrmeyer
estudio más reciente (2006-2008) comparó la morbilidad en recién et al., 2012; Torchin et al., 2016). De todos modos, los efectos de
nacidos con CAP de las redes neonatales japonesa y canadiense (Isa- los factores etiológicos antes mencionados y de otros se intensifican
yama et al., 2015). En Japón, el enfoque del CAP es de vigilancia y por la incapacidad de proporcionar un soporte nutricional neonatal
tratamiento activos, mientras que en Canadá es de valoración y trata- adecuado para los recién nacidos extremadamente prematuros, parti-
miento selectivos. En Japón, los recién nacidos con CAP mostraron cularmente los que están gravemente enfermos (Martin et al., 2009).
menor probabilidad de DBP. Curiosamente, las tasas de exposición Estos recién nacidos presentan un inicio y progreso retrasados de la
prenatal a glucocorticoides fueron más bajas en la cohorte japonesa alimentación enteral, nutrición parenteral inadecuada debido a la inges-
que en la canadiense, independientemente del estado del CAP. Dos ta restringida de líquidos, y un estado catabólico secundario a la
estudios recientes demostraron que la importancia hemodinámica enfermedad y al aumento del trabajo respiratorio. Martin et al. des-
de la persistencia del conducto arterioso (por marcadores ecocardio- cribieron un crecimiento alterado en el 75% de los recién nacidos de
gráficos) se asocia de forma independiente con mayor probabilidad de EG extremadamente bajas a los 28 días de edad (Martin et al., 2009).
DBP (El-Khuffash et al., 2015; Schena et al., 2015). En un análisis El retraso en el crecimiento a las 36 semanas de EG y más es común
multivariante, El-Khuffash et al. demostraron además que la ligadura entre los recién nacidos extremadamente prematuros con DBP. Sin
quirúrgica no se relacionaba significativamente con el desarrollo de embargo, el inicio más precoz de la alimentación enteral y la adminis-
DBP, después de controlar la gravedad del CAP. tración mayor y más precoz de aminoácidos provocan tasas más bajas
de retraso del crecimiento (Theile et al., 2012; Natarajan et al., 2014;
Poindexter et al., 2015). La ingesta nutricional restringida da como
Anomalías vasculares pulmonares resultado una disminución del número de alvéolos, con simplifica-
Los estudios prospectivos que valoraron los hallazgos ecocardio- ción alveolar y desarrollo pulmonar desregulado en modelos animales
gráficos precoces en recién nacidos extremadamente prematuros han de alveolización (Massaro et al., 2004; Joss-Moore et al., 2016). Estas
demostrado que los cambios precoces (7-14 días) en el ecocardio- diferencias se pueden revertir mediante la normalización de la ingesta
grama compatibles con hipertensión arterial pulmonar se relacionan nutricional. Además, los recién nacidos prematuros tienen deficiencias
con el desarrollo posterior de DBP (Mirza et al., 2014; Mourani vitamínicas (p. ej., vitaminas A y E) relacionadas con la interrupción
et al. 2015). Esta elevación de la presión del corazón derecho tam- de la formación alveolar y con actividad antioxidante reducida (Abdel
bién se asoció con mayor necesidad de ventilación mecánica. Los Ghany et al., 2016). La mala nutrición también conduce a una mayor
cambios vasculares en la placenta también se asocian con mayor susceptibilidad a la infección, lo que a su vez conduce a un nuevo ciclo
probabilidad de DBP, así como de DBP complicada por hiperten- de alteración en la defensa contra las lesiones.
sión pulmonar, diagnosticada clínicamente basándose en hallazgos
ecocardiográficos compatibles con presión arterial pulmonar elevada Disfunción del surfactante
(Mestan et al., 2014). Otros trabajos que implican el entorno fetal
en el desarrollo vascular pulmonar demostraron que, entre los recién La disfunción del surfactante es común entre los recién nacidos de
nacidos de EG extremadamente bajas con DBP, los que tenían el muy bajo peso al nacer que permanecen intubados más allá de la
crecimiento fetal menos firme (cuartil más bajo del percentil del peso primera semana de vida (fig. 48.4) (Merrill et al., 2004, 2011; Keller
al nacer para la EG) tenían más probabilidades de tener un diagnós- et al., 2012). Además, los episodios de infección o deterioro respiratorio
tico clínico de hipertensión pulmonar (después de ajustar otros (aumento mantenido de la concentración de oxígeno inspirado o de la
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factores perinatales), junto con DBP más grave (Check et al., 2013). presión media de la vía respiratoria) se han relacionado con el aumento
Por lo tanto, las diferencias intrauterinas y neonatales precoces en de la disfunción del surfactante pulmonar. El contenido de surfactante de
el crecimiento y desarrollo vasculares pueden provocar signos tem- las proteínas del surfactante (SP) B y C está estrechamente corre-
pranos de hipertensión pulmonar, enfermedad vascular pulmonar lacionado con la función surfactante en neonatos prematuros, que
y alteración en curso del desarrollo vascular, con mayor probabi- tienen niveles más bajos de SP relacionados con una mayor tensión
lidad de DBP. Curiosamente, en la mayor cohorte prospectiva de superficial. Esto es particularmente cierto para la SP-B, que aumenta
vigilancia ecocardiográfica para hipertensión pulmonar publicada de manera aguda con los surfactantes exógenos que contienen SP-B y
hasta la fecha, el CAP en el ecocardiograma del día 7 se asoció tanto que está regulada negativamente por TGF-β (McDevitt et al., 2007,
con la gravedad de la DBP posterior como con las estimaciones de Keller et al., 2012). Otros estudios en animales y en humanos han
elevación de la presión del corazón derecho (Mourani et al., 2015). demostrado una disminución del contenido o de la expresión de SP
En algunos casos, este aumento en la presión puede deberse a un después de la exposición al oxígeno y a las citocinas.
CAP hemodinámicamente importante con flujo considerable de Se ha evaluado la administración tardía de surfactantes de origen
izquierda a derecha, que implica aún más la interacción entre la animal como rescate para la descompensación clínica en recién nacidos
presencia del CAP y la necesidad continua de ventilación mecánica prematuros, con una disminución a corto plazo en los parámetros
en el crecimiento y el desarrollo alveolares y microvasculares. ventilatorios después de la administración del surfactante (Pandit

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686 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 48.4  Deficiencia de surfactante en recién nacidos prematuros sometidos a ventilación mecáni-
ca. A. Prevalencia de disfunción del surfactante (tensión superficial mínima [TSmín.] > 5 mN/m) durante
las semanas 2-11 de vida en prematuros con ventilación mecánica. B y C. Relación inversa del contenido
de proteína de surfactante B (SP-B) (normalizada con el contenido de fosfolípidos) con respecto a la
TSmín. en recién nacidos prematuros con ventilación mecánica; la baja tensión superficial se relaciona
con un mayor contenido de SP-B. (Adaptado de Merrill JD, Ballard RA, Cnaan A, et al. Dysfunction of
pulmonary surfactant in chronically ventilated premature infants. Pediatr Res. 2004;56:918–926.)

et al., 1995; Katz y Klein, 2006; Bissinger et al. 2008). Otro estudio inflamatoria (Watterberg y Scott, 1995; Watterberg et al., 1996).
en recién nacidos prematuros con ventilación mecánica persistente Sin embargo, Banks et al. notificaron en un estudio de los niveles
mostró efectos similares (Merrill et al., 2011). Los estudios piloto de cortisol en 314 recién nacidos prematuros, que incluso los recién
aleatorizados del uso de surfactantes que contienen SP-B (o un análogo) nacidos más prematuros (24-25 semanas) tienen una elevación del
en neonatos prematuros con ventilación mecánica continuada entre cortisol tras el nacimiento y que las cifras no estabas relacionadas
los días 3 y 14 también han demostrado disminuciones transitorias con la EG (fig. 48.5) (Banks et al., 2001). Utilizando la puntuación
en el soporte ventilatorio en comparación con los controles, pero del Clinical Risk Index for Babies para ajustar los factores de riesgo
ningún efecto sobre la prevención del resultado combinado de DBP clínico, se comprobó que la baja concentración de cortisol a los 3-7
o muerte a las 36 semanas (lucinactante, califactante, poractante α,) días de vida contribuyó mínimamente al aumento del riesgo de DBP
(Laughon et al., 2009b; Keller et al., 2012; Hascoët et al., 2016). El y no hubo correlación a los 14-28 días. Una cohorte posterior de
gran estudio multicéntrico Trial of Late Surfactant (TOLSURF) asignó recién nacidos del estudio Prophylaxis of Early Adrenal Insufficiency
al azar a recién nacidos de EG extremadamente bajas que permanecían to Prevent Bronchopulmonary Dysplasia (PROPHET) no demostró
intubados entre los días 7-14 a la administración de calfactante (hasta relación entre las cifras de cortisol en la primera semana y DBP pese
5 dosis) en combinación con iNO frente a iNO solo. Aunque no hubo a que concentraciones más altas de cortisol se relacionaron con una
ningún efecto sobre la supervivencia sin DBP a las 36 semanas de EG, mayor incidencia de otras enfermedades crónicas y agudas (Aucott
sí que se mostró una tendencia en el incremento de este resultado et al., 2008, 2010). Tres estudios aleatorizados, incluido el PROPHET,
analizado a las 40 semanas, y la administración tardía de surfactante investigaron la dosis de «reemplazo fisiológico» de hidrocortisona (dosis
fue segura y bien tolerada (Ballard et al., 2016). total de 8,5-13,5 mg/kg durante 10-15 días) para la prevención de la
DBP en prematuros extremos (Watterberg et al., 2004; Peltoniemi
Insuficiencia suprarrenal et al., 2005; Baud et al., 2016). Dos de los estudios finalizaron antes
de tiempo debido a la alta incidencia de perforación intestinal en el
Los recién nacidos prematuros pueden presentar inmadurez del desa- grupo tratado con hidrocortisona. No se observó ningún beneficio
rrollo del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, y presentan mayor en el principal resultado de supervivencia sin DBP en ninguno de los
riesgo de DBP secundaria a respuestas inadecuadas a la lesión pulmonar estudios (Watterberg et al., 2004; Peltoniemi et al., 2005).

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CAPÍTULO 48 Displasia broncopulmonar 687

• CUADRO 48.2  Enfoques no farmacológicos


y farmacológicos para prevenir
la displasia broncopulmonar
Enfoques no farmacológicos
Estrategias de ventilación: mantenimiento de la CRF/ventilación de bajo
volumen/optimización de la presión de distensión continua de la vía
respiratoria/ventilación suave
Equilibrio de líquidos estricto
Nutrición enteral precoz
Administración precoz de proteínas

Enfoques farmacológicos
• Figura 48.5  Concentraciones de cortisol plasmático en prematuros Vitamina A
durante las primeras 4 semanas de vida. Los datos son concentraciones Corticoides posnatales: sistémicos, inhalados, instilados
medias estratificadas por edad gestacional: 24-25 semanas (n = 81), Óxido nítrico inhalado
26-27 semanas (n = 98) y 28-32 semanas (n = 135). Cafeína
CRF, capacidad residual funcional.

El estudio más reciente difirió, ya que la dosis acumulada de


hidrocortisona fue menor que en los otros estudios, y reclutó solo
a recién nacidos que no necesitaban ventilación mecánica (Baud iNO, sustitución tardía de surfactante y preparados farmacéuticos
et al., 2016). Entre otras diferencias estaba la limitación en el uso mejorados de vitamina A. Entre los enfoques adicionales que se han
de ibuprofeno y de glucocorticoides de manera abierta. Este estu- propuesto y evaluado están las estrategias alternativas de ventilación
dio mostró un beneficio del aumento de la supervivencia sin DBP y la utilización principal de CPAP nasal. El cuadro 48.2 enumera
(cociente de posibilidades: 1,48; IC al 95%: 1,02-2,16), con menos los enfoques no farmacológicos y farmacológicos para prevenir o
niños intubados y conectados a ventilación mecánica a los 7 días y disminuir la gravedad de la DBP. Estos y otros enfoques se analizan
sin aumento de eventos adversos en el grupo de intervención. Aunque más adelante en este apartado.
el estudio PROPHET demostró una interacción significativa entre
la corioamnionitis clínica y el tratamiento con hidrocortisona (con
mayor probabilidad de supervivencia sin DBP en los recién nacidos Corticoides prenatales
expuestos a corticoides antiinflamatorios), otros estudios no han Numerosos estudios clínicos y varios grandes metaanálisis han demos-
demostrado este efecto diferencial. Es interesante el hecho de que la trado que los glucocorticoides prenatales administrados a mujeres
formación de tabiques alveolares en los animales (un paso crítico en con alto riesgo de parto prematuro producen una disminución de la
la alveologenia) se produce durante una fase de baja concentración mortalidad y de enfermedades relacionadas con la prematuridad, como
sérica de glucocorticoides. Además, la dexametasona administrada el SDR, la hemorragia intraventricular y la enterocolitis necrosante
a roedores recién nacidos provoca tabicación alterada persistente y (ECN) (Roberts y Dalziel, 2006). Sin embargo, el beneficio de los
alveologenia (Massaro y Massaro, 2000). Por lo tanto, no hay pruebas glucocorticoides prenatales en la prevención de la DBP entre los super-
consistentes de que la insuficiencia suprarrenal contribuya a la DBP vivientes no es coherente. El efecto no significativo de los corticoides
en la población general de prematuros en riesgo. prenatales en la DBP puede deberse a la mayor supervivencia de los
recién nacidos prematuros, menos maduros y de mayor riesgo tras la
Inhibición del desarrollo pulmonar normal exposición prenatal a glucocorticoides.
y del desarrollo vascular
Algunos de los factores contribuyentes descritos anteriormente afectan
Terapia de reemplazo con surfactante
directamente a la formación normal de tabiques secundarios y, por lo La terapia de reemplazo con surfactante está claramente relacionada
tanto, al desarrollo microvascular y a la alveolización. Otros detienen con la disminución de la gravedad del SDR y su mortalidad asociada.
la alveolización mediante procesos aún desconocidos que también Aunque los supervivientes no presentan una incidencia reducida
conllevan diferencias estructurales en la matriz extracelular. Dentro de DBP, en un metaanálisis reciente se demostró una disminución
de estas agresiones, que ocurren durante la etapa sacular del desarro- del resultado combinado de DBP o muerte (Seger y Soll, 2009).
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llo pulmonar, están la inflamación y sobreexpresión de citocinas, la Se han llevado a cabo investigaciones sobre la sustitución tardía
exposición a dexametasona, la hiperoxia, la hipoxia y la nutrición in­ de surfactante durante un período de disfunción secundaria de
adecuada (Albertine et al., 1999; Jobe, 1999; Massaro y Massaro, 2000; surfactante (Merrill et al., 2004) para la prevención de la DBP en
Massaro et al., 2004). La figura 48.6 muestra imágenes de tomografía los neonatos que siguen necesitando ventilación mecánica después de
computarizada y anatomía patología de un recién nacido que murió la primera semana de vida. Varios estudios piloto aleatorizados y un
de DBP complicada por hipertensión pulmonar. estudio clínico mayor evaluaron los efectos de la sustitución tardía
del surfactante en el estado respiratorio de recién nacidos extre-
Factores preventivos madamente prematuros que precisaron ventilación mecánica entre
los días 3 y 14 (Laughon et al., 2009b; Keller et al., 2012; Ballard
El Bronchopulmonary Dysplasia Group, convocado con el fin de et al., 2016; Hascoët et al., 2016). Además de mejorar la función sur-
identificar estrategias para la investigación de terapias para prevenir factante y aumentar los niveles de SP-B tras la sustitución tardía del
o tratar la DBP, propuso grupos de fármacos para prevenir o tratar surfactante en estos recién nacidos con alto riesgo de disfunción
la evolución (en los días 7-14) de la DBP (Walsh et al., 2006). del surfactante, estas preparaciones de surfactante exógeno (calfac-
Entre ellos había fármacos antiinflamatorios, como los corticoides tante, poractante α) tienen actividad antioxidante, lo que puede
prenatales y posnatales, y otras moléculas pequeñas, antioxidantes, mitigar los efectos de la inflamación pulmonar continua y del estrés

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688 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 48.6  Tomografía computarizada y anatomía patológica pulmonar en un prematuro con


antecedentes de oligohidramnios, con displasia broncopulmonar grave e hipertensión pulmonar a las
44 semanas de edad posmenstrual. A. Tomografía computarizada con contraste que muestra conso-
lidación en parches y perfusión en mosaico, compatibles con la mala relación ventilación-perfusión.
B. La anatomía patológica post mortem muestra una hipertrofia alveolar compatible con la simplificación
alveolar. C. A mayor aumento, existen cambios en la vasculatura pulmonar indicativos de hipertensión
pulmonar. D. A mayor aumento se observa engrosamiento septal parcheado.

oxidativo en estos recién nacidos intubados de manera continuada Ventilación suave y presión positiva continua
(Dani et al., 2009; Merrill et al., 2011; Keller et al., 2012). A pesar
de las disminuciones transitorias (hasta 24 h) en el nivel de soporte
nasal en las vías respiratorias
respiratorio, el surfactante tardío no logró aumentar de manera Como se describió anteriormente, el volutraumatismo y la atelectasia
significativa la supervivencia sin DBP a las 36 semanas de EG en contribuyen directamente al daño pulmonar y a la liberación de citoci-
ninguno de estos estudios (Laughon et al., 2009b, Keller et al., 2012; nas, lo que aumenta el ciclo de daño. Con respecto a las estrategias de
Ballard et al., 2016; Hascoët et al., 2016). Sin embargo, los dos soporte respiratorio para prematuros extremos, la evidencia científica
estudios que analizaron los resultados posteriores (a los 9-12 meses sugiere que la estrategia principal de presión de distensión continua
de edad corregida) sugirieron que el surfactante tardío disminuyó en las vías respiratorias por vía nasal (como CPAP, CPAP bifásica o
la utilización de recursos respiratorios después del alta hospitalaria ventilación con presión positiva intermitente), el paso rápido a presión
neonatal (Hascoët et al., 2016; Keller et al., 2016b). continua de distensión de las vías respiratorias por vía nasal en recién

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CAPÍTULO 48 Displasia broncopulmonar 689

nacidos que requieren terapia de reemplazo temprana con surfactante de mortalidad por DBP para estos recién nacidos en riesgo durante
y la ventilación de bajo volumen desencadenada por el paciente en estos dos períodos. Estos datos fueron respaldados adicionalmente en el
neonatos que no pueden ser extubados son enfoques seguros de soporte análisis multivariante, controlando otros factores de riesgo para la DBP.
respiratorio que pueden disminuir la incidencia de DBP. Estos estudios Por lo tanto, la eficacia de la vitamina A en la prevención de la DBP
se han realizado bajo estrictos protocolos de manejo respiratorio en puede que falle en el contexto de las estrategias contemporáneas para la
función del estado clínico, el nivel de soporte respiratorio y paráme- atención de los prematuros extremos (Gawronski y Gawronski, 2016).
tros gasométricos, lo que probablemente sea importante tanto para
los riesgos como para los beneficios potenciales de estos enfoques.
A pesar de todo, la evidencia actual no respalda una estrategia principal Corticoides posnatales sistémicos
de ventilación de alta frecuencia o el uso de gafas nasales de alto flujo Los prematuros a los que se administran corticoides posnatales mues-
en lugar de CPAP nasal en los prematuros extremos. Además, no hay tran una disminución de los marcadores inflamatorios y supresión de las
evidencia que apoye un rango de saturación de oxígeno del 85-89% reacciones inflamatorias mediadas por citocinas en el aspirado traqueal.
(frente al 91-95%) para disminuir desde el nacimiento la exposición al Además de los efectos antiinflamatorios directos, se han propuesto
oxígeno suplementario, de cara a prevenir la DBP, ya que la mortalidad numerosos motivos teóricos de por qué la administración posnatal
puede ser más elevada en los subgrupos de recién nacidos prematuros, de corticoides puede disminuir la incidencia de DBP, incluyendo la
mientras que las tasas de DBP no son significativamente inferiores. Sin posibilidad de una mayor síntesis de surfactante, mayor actividad
embargo, actualmente no hay suficientes datos para identificar un rango β-adrenérgica, mayor producción de antioxidantes, estabilización de las
de saturación de oxígeno adecuado: los rangos más altos se relacionan membranas celulares y lisosómicas e inhibición de la síntesis de pros-
con mayores tasas de retinopatía grave de la prematuridad, mientras taglandinas y leucotrienos (Watterberg et al., 1999). Estos beneficios
que con rangos más bajos pueden aumentar las tasas de ECN, además potenciales se equilibran con el conocimiento de que la exposición a
de la mortalidad (Manja et al., 2015). la dexametasona produce disminución persistente en el número de
alvéolos en modelos animales y efectos irreversibles en el desarrollo
Vitamina A cerebral (Massaro y Massaro, 2000; Kreider et al., 2006; Heine y
Rowitch, 2009; Bhatt et al., 2013).
La vitamina A es un nutriente esencial para el mantenimiento de Algunos estudios clínicos han demostrado mejoría aguda en la dis-
las células epiteliales del tracto respiratorio, que también se almacena tensibilidad dinámica y resistencia pulmonar tras el tratamiento con
en las células septales de los alvéolos que participan en la tabicación corticoides posnatales, aunque pequeños estudios de seguimiento no
alveolar. Los datos concluyentes en animales también respaldan la nece- han demostrado diferencias en la morbilidad respiratoria informada,
sidad de vitamina A (v. fig. 48.6) (Albertine et al., 1999). Debido a que a pesar de la tendencia hacia una mejor función pulmonar, en niños
la vitamina A se acumula predominantemente en el tercer trimestre, los mayores de 5 años tratados con dexametasona (Nixon et al., 2007;
recién nacidos prematuros tienen reservas hepáticas deficientes de esta Doyle et al., 2014b). Muchos han separado los efectos del inicio tem-
vitamina (Zachman, 1989). Estos recién nacidos, que a menudo son prano (≤ 7 días) frente al tardío (> 7 días) de los corticoides pos-
incapaces de tolerar las tomas enterales, tienen un riesgo particular de natales, debido fundamentalmente a las diferencias en los perfiles de los
deficiencia de vitamina A, ya que esta vitamina, añadida a las soluciones efectos secundarios adversos en función del momento de la exposición.
de nutrición parenteral, se degrada por la luz y puede adherirse al sis- Basándose en dos metaanálisis recientes (Doyle et al., 2014a, 2014b),
tema de suero, haciéndola en gran medida inaccesible. la dexametasona posnatal presenta efectos beneficiosos similares en el
Varios estudios clínicos han investigado si la administración de resultado combinado de DBP o muerte a las 36 semanas (RR: 0,76-
suplementos de vitamina A (normalmente mediante inyecciones 0,89; IC al 95%: 0,68-0,94), disminución de la necesidad de ventila-
intramusculares) provocaría una disminución de la DBP. El estudio ción mecánica a las 3-28 semanas después del inicio del tratamiento
más grande hasta la fecha, realizado por el NICHD con fondos de la y ningún efecto significativo sobre la supervivencia hasta el alta hos-
NRN, utilizó también una de las dosis más altas que se han estudiado pitalaria, independientemente del momento de inicio del fármaco.
y demostró una disminución del resultado combinado de DBP o Los estudios conjuntos de hidrocortisona administrada en la primera
muerte a las 36 semanas después del tratamiento con vitamina A (55 semana de vida no demuestran efectos sobre la mortalidad o DBP,
frente a 62%) (Tyson et al., 1999). Un metaanálisis reciente de todos aunque este análisis fue anterior a los resultados del estudio más reciente
los estudios publicados reveló que la administración de suplementos (Baud et al., 2016).
de vitamina A se asociaba con una escasa reducción en el resultado Existe una gran preocupación con respecto a los efectos secundarios
combinado de DBP o muerte a las 36 semanas, que estaba en el límite a corto y largo plazo de los corticoides posnatales, como hipertensión
de la significación estadística (y quizás clínica) (RR: 0,91; IC al 95%: sistémica, hiperglucemia y glucosuria, miocardiopatía hipertrófica,
0,82-1; número necesario que hay que tratar [NNT]: 17) (Darlow y supresión suprarrenal y disminución del crecimiento. La adminis-
Graham, 2011). La vitamina A se tolera bien y no presenta problemas tración precoz de corticoides posnatales en la primera semana de vida
de seguridad, aunque sí precisa inyecciones intramusculares repetidas. conlleva un mayor riesgo de perforación gastrointestinal tanto para
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Un informe reciente encontró que los costes asociados con la adminis- la dexametasona como para la hidrocortisona (RR: 1,81; IC al 95%:
tración intramuscular de vitamina A en la prevención de la DBP eran 1,33-2,48) (Doyle et al., 2014a). Este efecto puede relacionarse con la
favorables si se trataba a muchos recién nacidos de manera simultánea administración concurrente de indometacina (Watterberg et al., 2004).
con dosis extraídas del mismo vial, pero eran sustancialmente mayores Con la administración temprana de dexametasona también aumen-
cuando se usaban viales para administración de dosis únicas (Couroucli ta significativamente la hemorragia gastrointestinal (RR: 1,87; IC
et al., 2016). al 95%: 1,35-2,58). Algunos estudios individuales han informado
Curiosamente, los datos de la encuesta han demostrado que una de un aumento del riesgo de parálisis cerebral (PC) tardía en niños
minoría de centros administra de manera sistemática suplementos de tratados de forma precoz con dexametasona (Yeh et al., 1998; Shin-
vitamina A a recién nacidos en riesgo, con evidencia insuficiente o falta well et al., 2000). Los metaanálisis apoyan esta preocupación por la
de efecto real citados como causas de la falta de suplementación (Amba- dexametasona (sin ningún efecto observado con la hidrocortisona). La
lavanan et al., 2004). Además, los datos analizados antes y durante un relación no fue estadísticamente significativa cuando el tratamiento se
período de escasez nacional del preparado de vitamina A (2010-2012) inició después del séptimo día de vida (Doyle et al., 2014a, 2014b).
mostraron una gran caída en su administración en los recién nacidos En reconocimiento a estos hallazgos acumulados, un informe de
en riesgo, desde más del 30% a menos del 5% de la población diana la American Academy of Pediatrics revisó una recomendación previa
(Tolia et al., 2014). Sin embargo, no hubo ningún cambio en la tasa contra el uso rutinario de dexametasona posnatal en recién nacidos

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prematuros (Watterberg et al., 2010). El informe actual distingue entre Corticoides inhalados o instilados
la administración de dosis altas de dexametasona (que no se recomien-
da) y la de dosis bajas, donde la evidencia actual de los riesgos frente a Como consecuencia de la preocupación por los efectos sistémicos de
los beneficios es insuficiente. Nuevas evaluaciones recientes ilustran la los corticoides posnatales existe un interés continuado en la adminis-
superposición entre el NNT (para prevenir la BPD) y el número nece- tración local de esteroides en el pulmón. Aunque se han estudiado
sario que hay que perjudicar (resultado neurológico anormal, incluida los corticoides inhalados de inicio en las primeras 2 semanas para la
la PC) para el tratamiento precoz con dexametasona, que puede estar prevención de la DBP, a través de un metaanálisis no se apreció mejoría
relacionado tanto con la dosis acumulada del medicamento como con significativa en el estado respiratorio inmediato ni en el posterior con
el riesgo en particular de un neonato para la DBP (Schmidt et al., 2008; este tratamiento, así como ningún efecto significativo sobre el resultado
Onland et al., 2009; Doyle et al., 2014c; Jensen et al., 2015). Un gran combinado de DBP o muerte (Shah et al. 2012). Hubo una tendencia
estudio de cohortes demostró un riesgo incrementado de muerte o de en la disminución del uso sistémico de corticoides posnatales en estos
alteración del desarrollo neurológico dependiente de la dosis a los 18-22 recién nacidos y ningún aumento en el número de efectos secundarios
meses de edad corregida, independientemente de la EG en el momento agudos observados con su administración (en comparación con el
de la exposición a la dexametasona (Wilson-Costello et al., 2009). Sin placebo). Un estudio reciente de budesonida inhalada (administrada
embargo, el exceso de riesgo causado por la exposición a corticoides mediante inhalador dosificador con espaciador) en recién nacidos
posnatales se redujo en los bebés con mayor riesgo de DBP. Del mismo de EG extremadamente bajas que recibieron presión positiva en el
modo, en una metarregresión de estudios aleatorizados, Doyle et al. primer día de vida tuvo un efecto dudosamente significativo sobre el
(2014c) demostraron que el exceso de riesgo de PC causado por la resultado combinado de muerte o DBP (RR: 0,86; IC al 95%: 0,75-1)
exposición a la dexametasona se eliminó con tasas crecientes de DBP (Bassler et al., 2015). Los bebés fueron tratados hasta que alcanzaron
en el grupo de control. Básicamente, con una incidencia subyacente las 32 semanas de PMA o se les retiró la presión de soporte positiva
de DBP del 46% (IC al 95%: 33-60%) no hubo exceso de riesgo del (lo que ocurriera primero), con un promedio de 33,9 ± 15,9 días en
resultado de PC o muerte, con una disminución del riesgo en tasas más los del grupo de la budesonida. Aunque la DBP disminuyó en los
altas de DBP. Con respecto a la dosis, un análisis de metarregresión supervivientes del grupo tratado con budesonida, la mortalidad no
independiente sugirió que dosis acumuladas más altas de dexametasona aumentó significativamente. Hubo menos bebés reintubados en el
estaban inversamente relacionadas con las tasas de DBP en los recién grupo de intervención, menos sometidos a ligadura de CAP y ningún
nacidos con inicio del tratamiento en las primeras 2 semanas de vida aumento en el número de posibles efectos secundarios o parámetros de
(Onland et al., 2009). El inicio temprano del tratamiento tuvo una crecimiento durante los primeros 28 días. Estos datos son interesantes
relación inversa al riesgo de alteración del desarrollo neurológico. Sin con respecto a los efectos pulmonares, pero la mayor mortalidad en
embargo, con el tratamiento más tardío la relación fue la contraria, el grupo tratado despierta inquietud por la absorción sistémica de
y dosis más altas se relacionaron con un riesgo mayor de alteración budesonida, ya que el tejido diana para los fármacos inhalados son
del desarrollo neurológico, aunque esta relación no fue significativa. las vías respiratorias, pero también se produce el depósito proximal
Por lo tanto, la interpretación de los datos acumulados presenta un del fármaco.
reto, ya que los recién nacidos que se estudiaron fuera de estudios La instilación de budesonida suspendida en surfactante propor-
aleatorizados pueden no tener los controles apropiados, debido al ciona otro método de administración de budesonida en el pulmón,
sesgo con respecto a quién es tratado clínicamente, mientras que el que puede llegar de forma más selectiva al parénquima pulmonar. En
uso abierto de corticoides posnatales durante los estudios clínicos explantes de pulmones fetales, la incubación con budesonida suprime
altera la capacidad de determinar los efectos beneficiosos y adversos los marcadores inflamatorios en un 90%, 12 h después de la adición de
del tratamiento (Onland et al., 2010). budesonida (Barrette et al., 2016). Este efecto no cambió después
Un estudio en curso tiene como objetivo abordar el tema de la de suspender la budesonida en el calfactante, y la tensión superficial de
seguridad y la eficacia del tratamiento tardío con hidrocortisona (The este se vio mínimamente afectada. La budesonida suspendida en el
Hydrocortisone for BPD Study, NCT01353313). En este estudio, a los calfactante administrada por vía intratraqueal a corderos prematuros
recién nacidos extremadamente prematuros que continúan requiriendo muestra una semivida plasmática de 4,76 ± 1,79 h, con la budesonida
ventilación mecánica a los 14-28 días se les asigna al azar hidrocortisona o no metabolizada y el palmitato de budesonida (éster de ácido graso)
placebo. Además de intervenir de manera tardía, este protocolo de estudio presentes en el tejido pulmonar, pero no el metabolito primario de
conlleva una dosis más alta de hidrocortisona que la administrada ante- la budesonida (Roberts et al., 2016). En el tejido cerebral no se encon-
riormente en estudios aleatorizados (18 mg/kg durante 10 días). También tró budesonida ni sus metabolitos, lo que sugiere que la budesonida
se está llevando a cabo un seguimiento del crecimiento y desarrollo a los absorbida sistémicamente no cruzó la barrera hematoencefálica. Un
22-26 meses de edad corregida, para comprender a fondo los beneficios y estudio piloto de budesonida (0,25 mg/kg) con beractante en compa-
los riesgos de esta intervención. Sin embargo, también es posible que este ración con beractante solo para el tratamiento del SDR en recién naci-
margen de intervención sea demasiado tardío para «prevenir» la DBP, ya dos prematuros de muy bajo peso demostró igualmente una semivida
que las bases de la enfermedad pueden estar ya establecidas. Por ejemplo, plasmática de 4,13 h, calculando que aproximadamente solo el 4% de
en el estudio NO CLD, los bebés a los que se empezó a tratar con iNO la dosis de budesonida ingresa en la circulación sistémica, en función
a los 7-14 días presentaron tasas menores de BDP, mientras que los que de las concentraciones de fármaco y metabolitos (Yeh et al., 2008).
comenzaron a los 15-21 días no tuvieron efecto (Ballard et al., 2006; En este estudio, el estado respiratorio mejoró durante 1-3 días y los
Ballard, 2007). Un análisis secundario reciente del estudio TOLSURF recién nacidos tratados se extubaron antes en comparación con
sobre la exposición acumulada de oxígeno durante los primeros 28 días los tratados solo con beractante, sin que aumentaran los efectos
también demostró que este índice no presentaba valor predictivo añadido adversos agudos. También hubo una tasa significativamente menor
más allá del día 14 (Wai et al., 2016). de muerte o DBP. Un estudio multicéntrico más grande amplió estos
En general, los datos sugieren que el subgrupo de neonatos con hallazgos, y demostró una disminución del resultado combinado de
mayor riesgo de DBP se pueden beneficiar de la dexametasona. Aunque muerte o DBP (RR: 0,58; IC al 95%: 0,44-0,77), con tasas más bajas
no está claro el momento óptimo para esta medida, parece pruden- de mortalidad y DBP en el grupo tratado con budesonida y sin aumen-
te evitar la administración concomitante de corticoides posnatales to de las enfermedades asociadas del prematuro (Yeh et al., 2016).
e inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (p. ej., indometacina e Además, los marcadores inflamatorios en aspirado traqueal fueron
ibuprofeno) en el inicio de la etapa posnatal. De todos modos, en menores en los recién nacidos tratados que en los controles: la IL-1 y
estos momentos no hay datos suficientes que respalden el uso de otros la IL-6 disminuyeron en las 12 h después de la intervención, y la IL-8
corticoides sistémicos. disminuyó hasta 8 días después de la intervención. El seguimiento del

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desarrollo neurológico en estos estudios no sugirió un aumento en las


alteraciones a los 2-3 años de edad corregida, aunque estos estudios
no tuvieron el poder suficiente para detectar diferencias significativas
(Kuo et al., 2010; Yeh et al., 2016). Por lo tanto, la budesonida ins-
tilada puede lograr los efectos locales de los glucocorticoides (incluso
el antiinflamatorio) en el pulmón, sin consecuencias adversas sis-
témicas ni del desarrollo neurológico. Sin embargo, aún no se han
determinado la dosis adecuada ni la población diana para un estudio
definitivo de prevención de la DBP, ya que la dosis administrada por
Yeh et al. fue considerable.

Tratamiento antioxidante
Algunas pruebas en el modelo del babuino de la DBP indican que
un antioxidante catalítico, la metaloporfirina, puede proteger contra
el daño pulmonar inducido por hiperoxia (Chang et al., 2003). La
superóxido dismutasa es una enzima natural que protege contra el • Figura 48.7  Resumen de los grandes estudios sobre óxido nítrico
daño producido por los radicales libres de oxígeno. Algunos estudios en inhalado para la prevención de la displasia broncopulmonar por día
humanos han sugerido que la administración de rhSOD intratraqueal de vida frente a la dosis de óxido nítrico inhalado. Se representan la
se tolera bien y podría tener efectos beneficiosos sobre el pulmón. duración del tratamiento y la dosis total de óxido nítrico. iNO, óxido
nítrico inhalado; ppm, partes por millón. (Adaptado de Truog WE. Inhaled
Un estudio aleatorizado de rhSOD, que se detuvo prematuramente
nitric oxide for the prevention of bronchopulmonary dysplasia. Expert Opin
debido a la falta de eficacia en la prevención de la DBP, demostró
Pharmacother. 2007;8:1505–1513.)
una mejora en la morbilidad respiratoria al año de edad corregida
(Davis et al., 2003). Otros tratamientos propuestos para prevenir
la DBP pueden proporcionar o aumentar la actividad antioxidante una interacción significativa del tratamiento con la edad de ingreso al
(p. ej., el trasplante de células madre mesenquimatosas o la sustitución estudio, teniendo los neonatos que ingresaron antes (a los 7-14 días)
con surfactante exógeno), que es un mecanismo potencial por el que mayor probabilidad de mejoría (aumento en la supervivencia sin DBP
podrían tener un efecto sobre el desarrollo de la DBP. del 27 al 49%; NNT = 4). El beneficio del tratamiento persistió a las 40
semanas de EG, y los recién nacidos tratados con iNO tuvieron mayor
probabilidad de ser dados de alta u hospitalizados sin soporte respira-
Óxido nítrico inhalado torio. Además, tanto los grupos tratados de forma precoz como tardía
El iNO de forma prolongada desde el nacimiento mejora la función del (15-21 días) tuvieron evidencia de mejoría en ese momento (Keller
surfactante endógeno, así como el crecimiento pulmonar, la angiogenia et al., 2009). Además, la morbilidad pulmonar a 1 año disminuyó en
y la alveologenia en modelos animales de DBP (Bland et al., 2005; el grupo tratado con iNO (menos recién nacidos con necesidad de
McCurnin et al., 2005). Además, la recuperación del daño usando iNO oxígeno suplementario y menor uso de broncodilatadores, diuréticos,
atenúa la alteración del desarrollo alveolar y microvascular asociada y corticoides inhalados y sistémicos). Todos los subgrupos de recién
con la hiperoxia prolongada en los roedores (Lin et al., 2005). La nacidos tratados mejoraron (Hibbs et al., 2008). La terapia con iNO
prematuridad en el mandril, y presumiblemente en el ser humano, está iniciada entre los días 7-21 también fue segura. No hubo diferencias
relacionada con la producción endógena de óxido nítrico, deficiente en en la tasa de enfermedades asociadas a la prematuridad entre los grupos
términos de desarrollo (Shaul et al., 2002). En consecuencia, el iNO de tratamiento y de control ni en la tasa de alteraciones del desarrollo
después de un parto prematuro puede considerarse una terapia de neurológico por grupo de tratamiento a los 2 años de edad corregida
reemplazo. Se han realizado múltiples estudios de iNO iniciado en las (Walsh et al., 2010).
primeras 72 h de vida para la prevención de la DBP en recién nacidos Una revisión sistemática de los estudios de recién nacidos con ven-
prematuros con ventilación mecánica, con resultados que muestran una tilación mecánica demostró un discreto beneficio general del iNO que
eficacia variable (Kinsella et al., 1999, 2006; Schreiber et al., 2003; Van no fue estadísticamente significativo (RR: 0,9-0,94; IC al 95%: 0,8-
Meurs et al., 2005; Mercier et al., 2010). Se plantearon consideraciones 1,02) (Barrington y Finer, 2010). Sin embargo, un metaanálisis de los
sobre la seguridad en el único estudio que reclutó niños muy enfermos datos de los pacientes individuales (DPI) sí demostró una modificación
con un índice de oxigenación inicial más alto, debido al aumento de del efecto del iNO en función de la dosis inicial del gas: los estudios
hemorragias intracraneales graves (Van Meurs et al., 2005), pero se con una dosis inicial superior a 5 ppm demostraron un beneficio
encontraron mejores resultados neurológicos en recién nacidos menos significativo (RR: 0,83; IC al 95%: 0,74-0,95), respuesta que no se
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graves (Mestan et al., 2005; Kinsella et al., 2006). En estos estudios se observó en estudios con una dosis inicial superior a 5 ppm (P = 0,02
trató a neonatos con dosis de 5-10 ppm durante un tiempo variable de por interacción) (Askie et al., 2011). Un estudio más reciente con DPI
hasta 21 días. Kinsella et al. (2014) también estudiaron a prematuros que incluye nuevos datos de un estudio aún no publicado realizado por
que no habían sido intubados, pero que requirieron asistencia res- una compañía que fabrica iNO demostró que en algunos estudios de
piratoria en los primeros 3 días de vida, y no encontraron ningún recién nacidos con ventilación con iNO, con dosis iniciales mayores
beneficio del iNO en la prevención de la DBP. de 5 ppm, los recién nacidos de madres negras tenían más probabili-
En el estudio NO CLD, que reclutó a neonatos de 500-1.250 g dades de responder al iNO que otros bebés (P = 0,01 por interacción)
con ventilación mecánica entre los 7-21 días con DBP en evolución, (Ballard et al., 2016). Otro posible predictor de la respuesta del iNO
los recién nacidos recibieron al menos 24 días de terapia con iNO, con es la baja producción de óxido nítrico endógeno antes del tratamiento.
dosis entre 10-20 ppm durante al menos 10 días (Ballard et al., 2006; El cuartil más bajo de metabolitos de óxido nítrico en el líquido de
Ballard, 2007) (la figura 48.7 muestra una comparación de las dosis y aspiración traqueal en el ingreso al estudio se relacionó con la tasa
la duración de los estudios). En este estudio, la tasa de supervivencia mayor de supervivencia sin DBP en el estudio NO CLD (Posencheg
sin DBP a las 36 semanas aumentó significativamente del 37 al 44%, y et al., 2010). Por lo tanto, es posible que existan subpoblaciones de
el menor número de días con ventilación mecánica dio como resultado recién nacidos con mayor probabilidad de responder al iNO cuando
un ahorro de costes relativo con el iNO (Zupancic et al., 2009). Hubo se les administra una dosis efectiva.

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692 PA RT E X Aparato respiratorio

Cafeína Soporte no farmacológico: nutrición,


Schmidt et al. informaron que la administración de cafeína, iniciada ventilación, soporte respiratorio no invasivo
en los primeros 10 días, para facilitar la extubación, o para prevenir y rango de saturación de oxígeno
o tratar la apnea del prematuro, disminuyó el riesgo de DBP a las
36 semanas del 47 al 36% en neonatos de 500-1.250 g en el estudio Entre las recomendaciones nutricionales generales para los recién
clínico Caffeine for Apnea of Prematurity (Schmidt et al., 2006). Los nacidos extremadamente prematuros están la administración precoz
bebés tratados con cafeína se destetaron de forma permanente de la de proteínas (por vía parenteral) y el inicio temprano de las tomas
ventilación mecánica, de la presión positiva en las vías respiratorias enterales (revisado por Poindexter y Martin, 2015). De acuerdo con
y del oxígeno suplementario aproximadamente 1 semana antes, con esos hallazgos, Ehrenkranz et al. (2011) han demostrado que incluso
una menor exposición a corticoides posnatales y menores tasas de una disminución moderada en la ingesta energética en las primeras 3
tratamiento para el CAP. La cafeína se suspendió a una EG mediana semanas de vida aumenta las probabilidades de desarrollar DBP después
de 34 semanas. Hubo una disminución transitoria en el aumento de ajustar otros muchos factores de riesgo y el grado de enfermedad
de peso de los recién nacidos tratados, pero no se observaron otros respiratoria. Además, los bebés con DBP tienen un mayor gasto de
efectos adversos importantes. Un análisis a posteriori de subgrupos energía, y a las 36 semanas es frecuente el retraso del crecimiento, que
de recién nacidos demostró efectos similares a los de la cafeína en la progresa entre las 36-48 semanas de EG en bebés con DBP grave y
prevención de la DBP, independientemente de la indicación de inicio persiste a los 18-22 meses de edad corregida en muchos recién nacidos
del tratamiento y de si los recién nacidos estaban en tratamiento con con BPD (de Meer et al., 1997; Ehrenkranz et al., 2005; Natarajan
presión positiva invasiva o no invasiva en el inicio del tratamiento et al., 2012, 2014). Por lo tanto, el enfoque agresivo inicial en el soporte
(Davis et al., 2010). Los recién nacidos asignados al azar de manera nutricional, sobre todo para los bebés más enfermos, mitiga el riesgo
precoz (< 3 días) tuvieron más probabilidades de beneficiarse que los de DBP y sus repercusiones, y debe equilibrarse con los beneficios
aleatorizados entre los días 4-10. Además, los recién nacidos tratados potenciales de la restricción de líquidos (Ehrenkranz et al., 2006;
con cafeína tuvieron una tasa de supervivencia significativamente Natarajan et al., 2012, 2014).
mayor sin alteraciones del desarrollo neurológico (40 frente a 46%) El abordaje general de la ventilación del recién nacido con DBP en
entre los 18-21 meses de edad corregida, con tasas más bajas de PC desarrollo debería consistir en prevenir la atelectasia, mantener la CRF
(Schmidt et al., 2007). A los 5 años no hubo una mejoría estadís- con presión al final de la espiración, usar un volumen corriente mínimo
ticamente significativa en las tasas de muerte o discapacidad en el (generalmente 4-6 ml/kg) con ventilación activada por el paciente y
grupo tratado con cafeína, y los resultados motores fueron significa- extubar a los recién nacidos a CPAP no invasiva (CPAP nasal o venti-
tivamente mejores (Schmidt et al., 2012). lación con presión positiva intermitente) idealmente con sistemas de
Un análisis económico ha demostrado que el tratamiento con flujo variable o de burbujas (Carlo et al., 2002; Ho et al., 2002; Gupta
cafeína fue coste-efectivo, ya que ocasionó costes más bajos y mejores et al. 2009). La aplicación de rangos de saturación de oxígeno más bajos
resultados (Dukhovny et al., 2011), mientras que dos estudios retros- (88-92 frente a 91-95%) desde el nacimiento no causó efectos dañinos
pectivos de datos de cohortes en EE. UU. y Canadá mostraron tasas en el desarrollo neurológico ni en el crecimiento a los 18-22 meses de
disminuidas de DBP, con una tendencia hacia mejores resultados en las edad corregida, y puede proporcionar algún beneficio en los resultados
técnicas de neuroimagen con el inicio temprano de la cafeína (Dobson respiratorios posteriores (Vaucher et al. al., 2012; Schmidt et al., 2013;
et al., 2014; Lodha et al., 2015). Aunque el mecanismo del efecto de la Darlow et al., 2014; Stevens et al., 2014; Navarrete et al., 2016). Sin
cafeína sobre la DBP no está claro, pequeños estudios han demostrado embargo, no se recomiendan rangos más bajos desde el nacimiento
que la cafeína mejora la excursión diafragmática y el control neuronal debido a la mayor mortalidad observada en algunos estudios aleatori-
de la respiración, con un mayor volumen corriente, lo que proporciona zados. Sin embargo, rangos más bajos de saturación de oxígeno en el
una buena justificación para su uso y eficacia en prematuros extremos período neonatal (∼32-35 semanas y más de EG) no se relacionan con
con disfunción del aparato respiratorio (Bancalari, 2006; Kraaijenga un aumento de los resultados adversos y pueden disminuir las reagu-
et al., 2015; Parikka et al., 2015). dizaciones respiratorias (STOP-ROP Multicenter Group, 2000; Askie
et al., 2003). Las preguntas no resueltas se relacionan con el impacto
de los rangos más altos de saturación de oxígeno para minimizar los
Evolución clínica y tratamiento episodios de hipoxemia entre los bebés con cambios vasculares pulmo-
nares hipertensivos y los efectos de rangos más altos sobre el crecimiento
Como se mencionó anteriormente, la forma clásica de DBP descrita somático. Muchos médicos no se sienten cómodos al dar de alta sin
por Northway et al. es ahora rara debido a la introducción de los oxígeno suplementario a niños con BPD a menos que la saturación
corticoides prenatales, el surfactante exógeno y los respiradores, de oxígeno sea mayor del 92% de manera constante (Abman et al., 1985;
así como de las estrategias de ventilación más adecuadas para los Groothuis y Rosenberg, 1987; Baraldi et al., 1997).
recién nacidos. Por lo tanto, aquí abordamos solo el curso clínico
de la nueva DBP, que afecta principalmente a los recién nacidos
que tienen un peso extremadamente bajo al nacer o de baja EG Estrategias farmacológicas
(< 1.000 g y 28 semanas de gestación) que requieren soporte venti-
latorio prolongado debido a una enfermedad pulmonar subyacente Cafeína
complicada por la apnea o por un esfuerzo respiratorio deficiente. El tratamiento precoz con cafeína para facilitar el destete del ventilador,
Tras el uso de corticoides prenatales y surfactante posnatal, estos o para prevenir o tratar la apnea del prematuro en prematuros extre-
recién nacidos puede que al principio necesiten concentraciones mos, está respaldada por el seguimiento temprano y tardío del estudio
relativamente bajas de oxígeno y que tengan una enfermedad pul- Caffeine for Apnea of Prematurity y ha sido ampliamente aceptado
monar bastante leve. Sin embargo, su evolución clínica se complica (Gerull et al., 2013; Hsieh et al., 2014; Jensen et al., 2015). La cafeína
a menudo por infecciones, hipotensión sistémica y CAP, ECN se administra con una dosis de carga de 20 mg/kg seguida de una dosis
u otras complicaciones intestinales, dificultad para establecer o de mantenimiento de 5 mg/kg por día, aumentando la dosis hasta
mantener las tomas enterales, y un entorno proinflamatorio general 10 mg/kg por día según sea necesario en función de la apnea en curso
que puede ocasionar elevaciones intermitentes o persistentes en la (Schmidt et al., 2006). No se sabe si existen beneficios para el inicio de
exposición al oxígeno suplementario y la necesidad continua de la cafeína en los primeros días de vida en los bebés más críticos, ya que
ventilación mecánica, estableciendo un ciclo de soporte ventilatorio se reclutaron pocos niños con estas características para el Caffeine for
continuo y mayor daño pulmonar. Apnea of Prematurity (Schmidt et al., 2014). Además, no está claro el

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CAPÍTULO 48 Displasia broncopulmonar 693

momento de la interrupción de la cafeína, debido a que en los neonatos piratorias y sibilancias continuas o intermitentes (Robin et al., 2004;
más prematuros tardan más en resolverse los episodios hipóxicos y de Fakhoury et al., 2010; Been et al., 2014; Kotecha et al., 2015). Varios
respiración periódica, atenuados por el tratamiento prolongado con estudios de agonistas β2-adrenérgicos de corta duración, inhalados o
cafeína (Eichenwald et al., 1997; Hunt et al., 2011; Rhein et al., 2014; por vía parenteral, han demostrado mejorar la función pulmonar de los
Coste et al., 2015). Por lo tanto, el empleo prolongado de cafeína en recién nacidos. El salbutamol inhalado ha sido el fármaco más amplia-
estos recién nacidos con mayor riesgo de DBP podría disminuir la mente utilizado, y un subconjunto de niños con BPD presenta durante
administración continua de oxígeno suplementario. Finalmente, no la infancia y la adolescencia reactividad de las vías respiratorias (Robin
hay datos publicados sobre el efecto del tratamiento con cafeína en los et al., 2004; Fakhoury et al., 2010; Kotecha et al., 2015). Hazinski
resultados respiratorios después del alta neonatal. (2000) señaló que hay dos posibles efectos adversos relacionados con el
uso de fármacos β2-agonistas: 1) puede haber vasodilatación inducida
Óxido nítrico inhalado por β-agonistas, lo que puede conducir a hipoxia, y 2) puede darse
Son muchos los estudios que han evaluado el efecto del iNO en la preven- un aumento de la inestabilidad de las vías respiratorias inducido por
ción de la DBP. Aunque el metaanálisis de este uso preventivo de iNO no β-agonistas en recién nacidos con DBP y traqueomalacia concurrente.
mostró un beneficio significativo, solo dos estudios publicados iniciaron Estos efectos pueden conducir a un empeoramiento clínico. Hilgen-
el gas a una dosis superior a 5 ppm, que parece ser más eficaz que iniciarlo dorff et al. (2008) evaluaron a bebés prematuros a la edad corregida a
a 5 ppm (Askie et al., 2011). Por ejemplo, los recién nacidos tratados término y encontraron enfermedad de las vías respiratorias con respues-
con iNO en el estudio NO CLD comenzaron con dosis de 20 ppm y ta broncodilatadora en 18/27 niños a pesar de que no había evidencia
recibieron un mínimo de 24 días de tratamiento, continuando con la clínica de obstrucción de las vías respiratorias. Sin embargo, otros
administración del gas cuando fueron extubados, a través de CPAP nasal cuatro bebés tuvieron una respuesta «paradójica» a la medicación, lo
o de gafas nasales (Ballard et al. 2006; Ballard 2007). Además, el beneficio que es compatible con malacia de las vías respiratorias.
del iNO en este estudio persistió al analizarse los resultados respiratorios Como una proporción sustancial de recién nacidos y niños con
al año de edad corregida (Hibbs et al., 2008). Los médicos de muchas DBP muestran reactividad de las vías respiratorias, en los niños sin-
instituciones se han mostrado reacios a usar iNO en prematuros debido tomáticos puede estar indicado hacer una prueba con broncodilata-
al precio, sin embargo, su uso no es infrecuente en los bebés de mayor dores y probablemente es una práctica común, ya que la exposición a
riesgo, aunque puede no proporcionar los mismos beneficios cuando se broncodilatadores es frecuente tanto en pacientes hospitalizados como
usa en un entorno menos especializado (Truog et al. 2014; Ellsworth ambulatorios (Hibbs et al., 2008; Gauman et al., 2015; Slaughter
et al., 2015). Los datos más recientes, que evalúan solo los estudios con et al., 2015). Aunque el tratamiento β2-agonista que se ha estudiado
iNO iniciado a más de 5 ppm, sugieren que puede existir un beneficio con más frecuencia es el salbutamol, existe una razón para añadir o
mayor del iNO en la evolución de la DBP en bebés de madres negras en sustituirlo por ipratropio (un anticolinérgico) en los recién nacidos
comparación con los de madres no negras (Ballard et al. 2016). sin respuesta positiva al salbutamol (Iyengar y Davis, 2015). Debe
evaluarse el tratamiento broncodilatador de rutina en recién nacidos
Diuréticos con DBP establecida para identificar si este uso de broncodilatadores
El edema pulmonar es un componente principal de la DBP consolidada. podría atenuar la morbilidad respiratoria posterior.
Existen pruebas claras de que el tratamiento diario o en días alternos
con el diurético de asa furosemida mejora la mecánica pulmonar y el Corticoides posnatales
intercambio gaseoso en los recién nacidos con DBP establecida (Rush Como se comentó anteriormente, no hay ningún estudio que apoye de
et al., 1990; Hazinski, 2000). Estos efectos pueden deberse a la diuresis o forma convincente el uso de corticoides sistémicos o inhalados para la
a otros efectos de la furosemida, incluida la dilatación venosa pulmonar, prevención o el tratamiento de la DBP en desarrollo. Sin embargo, el uso
que da lugar a un movimiento intravascular del agua alveolar o a la de corticoides inhalados y sistémicos en la DBP establecida sigue siendo
relajación del músculo liso de las vías respiratorias (Cotton et al., 2012). frecuente (Hibbs et al., 2008; Stevens et al., 2014; Gauman et al., 2015).
Los diuréticos tipo tiacida, solos o en combinación con espironolactona, Los datos actuales son limitados en cuanto a riesgos frente a beneficios
también han mejorado la función pulmonar en algunos estudios. para los resultados a corto y largo plazo en estos recién nacidos. Puede
No hay evidencia de los beneficios a largo plazo de la terapia diu- ser más apropiado probar estas medidas en el contexto de una infección
rética; sin embargo, la mayoría de los centros usan diuréticos en algún intercurrente, ya que el aumento de la inflamación probablemente sea
momento del tratamiento de recién nacidos con DBP, sobre todo en los importante en las reagudizaciones respiratorias, de manera similar a otras
que tienen formas más graves de la enfermedad, y es común el uso de poblaciones de pacientes con enfermedad pulmonar.
diuréticos al año o a los 2 años posteriores al alta (Hibbs et al., 2008;
Cotton et al., 2012; Stevens et al., 2014; Guaman et al., 2015). Algunos Hipertensión pulmonar
efectos metabólicos del uso de diuréticos se atenúan con dosis en días Aunque se sabe que los recién nacidos que mueren con DBP tienen
alternos, mientras que la espironolactona puede contrarrestar algunas un desarrollo dismórfico de la vasculatura pulmonar (Abman, 2008),
de las alteraciones electrolíticas. Aunque un recién nacido con DBP las definiciones de hipertensión pulmonar utilizadas en los prematuros
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crónica que sufre de hipercapnia crónica desarrollará una acidosis res- son variables y se desconoce la verdadera prevalencia de hipertensión
piratoria compensada, si no se controlan los efectos de los diuréticos pulmonar en el contexto de la DBP. Algunos médicos recomiendan
sobre la excreción de electrólitos, también puede desarrollar una alcalosis ecocardiogramas de cribado periódicos (Mourani y Abman, 2015;
metabólica primaria. Otras complicaciones potenciales del tratamiento Nagiub et al., 2015), pero la sensibilidad y especificidad de esta técnica
a largo plazo con diuréticos de asa incluyen hipercalciuria con nefro- no son en general satisfactorias, ni siquiera en recién nacidos con enfer-
calcinosis y sus secuelas, y osteopenia, que pueden darse en estos bebés medad pulmonar en un centro experimentado (Mourani et al., 2008).
prematuros debido a la disminución de la acumulación de minerales En cualquier población, el método de referencia para el diagnóstico
intrauterinos, a suplementos minerales posnatales insuficientes y a los de hipertensión pulmonar es el cateterismo cardíaco. Sin embargo, la
efectos metabólicos de los fármacos. La ototoxicidad también es motivo hipertensión pulmonar diagnosticada por ecocardiograma no augura
de preocupación en esta población vulnerable, aunque la pérdida audi- universalmente un mal pronóstico, ya que hubo un 89% de los pre-
tiva permanente puede deberse a una enfermedad neonatal más grave. maturos que mostraron una mejoría a lo largo del tiempo (Khemani
et al., 2007). En estudios prospectivos de recién nacidos en riesgo, una
Tratamiento broncodilatador proporción relativamente baja presenta por ecocardiograma presiones
En una gran proporción de recién nacidos y niños con DBP consoli- elevadas del corazón derecho cerca del término. Estas anomalías son
dada existe un aumento significativo de la obstrucción de las vías res- más comunes en los recién nacidos con DBP que en los que no tienen

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694 PA RT E X Aparato respiratorio

la enfermedad (Mirza et al., 2014; Mourani et al., 2015). Aunque las Resultados


terapias para el tratamiento crónico de la hipertensión pulmonar han
demostrado eficacia en poblaciones de pacientes mayores, se desconoce Los bebés con DBP grave corren un riesgo constante de muerte;
el perfil de riesgo-beneficio en recién nacidos y niños pequeños, y no aproximadamente el 10% de los recién nacidos murieron después
se recomienda el tratamiento empírico solo por el diagnóstico por del diagnóstico de DBP en un estudio de centros de referencia cua-
ecocardiograma (Abman et al., 2015). ternarios (Murthy et al., 2014). La mortalidad es más alta entre los
recién nacidos con diagnóstico de hipertensión pulmonar (el 38%
Orientaciones futuras según un informe), y los que tienen hipertensión pulmonar grave (a
nivel sistémico y suprasistémico) tienen más probabilidades de morir
Dada la anatomía patológica de la DBP, existen múltiples objeti- (Khemani et al., 2007). La DBP también se asocia con malos resultados
vos potenciales para la prevención de la enfermedad, aunque, en en el desarrollo neurológico en las evaluaciones de seguimiento a largo
última instancia, la naturaleza multifactorial del trastorno puede plazo (Ehrenkranz et al., 2005; Wilson-Costello et al., 2009). La mala
requerir una estrategia múltiple. La cafeína sola en el Caffeine for nutrición, la alteración en el crecimiento y la hospitalización prolon-
Apnea of Prematurity, por ejemplo, todavía dejó más de un tercio gada y recurrente probablemente contribuyan a estos malos resultados
de los recién nacidos con un diagnóstico de DBP, sin reclutar a los (Wood et al., 2003; Watson et al., 2009). Entre otras enfermedades
bebés más enfermos. También es probable que el momento de la relacionadas con la BPD están la malacia de las vías respiratorias, que
intervención sea importante, como se sugiere en los estudios de es común entre los recién nacidos a los que a la larga se les realiza
cafeína e iNO. Puede que la mejor estrategia sea la selección de una traqueotomía, y la hipertensión sistémica (Sahu et al., 2013;
recién nacidos de riesgo extremadamente alto en la primera semana Wai et al., 2017). Los niños con DBP tienen mayores tasas de hos-
de vida, y la intervención más allá de la segunda semana puede pitalización por problemas pulmonares y uso de medicamentos en los
no ser efectiva, debido a que la DBP puede estar ya establecida. primeros 1-2 años de vida, un patrón que persiste por lo menos hasta
Tratamientos como la budesonida suspendida en surfactante, la los 6 años de edad (Hennessy et al., 2008). Además, en un estudio, el
administración intratraqueal de células madre mesenquimatosas y coste de la atención en el primer año de vida fue un 30% mayor para
terapias antioxidantes son actualmente los más prometedores para los recién nacidos con DBP que para los que estaban en riesgo sin DBP
el beneficio de los recién nacidos de mayor riesgo, dado su potencial (Watson et al., 2009). Dados los múltiples sistemas involucrados, es
para contrarrestar la inflamación y otros efectos de la exposición al probable que estos bebés se beneficien de atención multidisciplinaria
oxígeno suplementario; pero será difícil que haya estudios clínicos en su seguimiento. Rhein et al. (2012) demostraron que los recién
definitivos que evalúen estas terapias. Además, estas terapias están nacidos con seguimiento por subespecialistas tuvieron tasas similares de
dirigidas a los recién nacidos que permanecen intubados, mientras hospitalización y visitas al servicio de urgencias, después de ajustar los
que otros recién nacidos con ventilación no invasiva continúan en factores de riesgo, aunque se podría esperar que estos bebés de mayor
riesgo de DBP y sus repercusiones. riesgo hicieran un mayor uso de los recursos sanitarios.

Resumen
La DBP sigue siendo la forma más común de enfermedad pulmonar Sin embargo, para los prematuros extremos (que presentan más riesgo
crónica en niños, con hasta 10.000 nuevos casos cada año en EE. UU. debido a predisposición genética, entorno fetal o enfermedad cardio-
La morbilidad y las enfermedades asociadas con el trastorno son altas, rrespiratoria más grave) existen intervenciones precoces limitadas que se
con enfermedades crónicas y efectos a largo plazo en el desarrollo han implementado con éxito en la práctica para prevenir la DBP y sus
neurológico acompañados de costes financieros para las familias y la repercusiones. Para los recién nacidos con DBP establecida existe una
sociedad. Los efectos pulmonares a largo plazo de la nueva DBP aún gran variabilidad en el enfoque terapéutico que puede reflejar parcial-
no están bien definidos, aunque los adultos supervivientes presentan mente la heterogeneidad de esta enfermedad, pero que también refleja
alteraciones de la función respiratoria (revisado por Islam et al., 2015). la falta de datos para terapias que puedan disminuir la morbilidad res-
Los enfoques ventilatorios y nutricionales precoces, ampliamente piratoria asociada a la DBP y preservar posteriormente el crecimiento
aplicados, parecen ser cruciales para la prevención general de la DBP. y la función pulmonares, en la infancia y después.

Lecturas recomendadas Islam JY, Keller RL, Aschner JL, Hartert TV, Moore PE. Understanding
the short- and long-term respiratory outcomes of prematurity and
Ambalavanan N, Walsh M, Bobashev G, et al. Intercenter differences in bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(2):
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CAPÍTULO 48 Displasia broncopulmonar 694.e7

Puntos clave
• La displasia broncopulmonar (DBP) es un trastorno heterogé-
neo.
• Su causa es multifactorial.
• El soporte nutricional y ventilatorio tempranos son importantes
estrategias preventivas.
• Las estrategias farmacológicas efectivas siguen siendo un desafío,
aunque la cafeína se ha aceptado ampliamente con fines preven-
tivos.
• Los recién nacidos extremadamente prematuros corren el mayor
riesgo de DBP (predisposición genética, ambiente fetal desfavo-
rable, enfermedad cardiopulmonar precoz grave), pero existen
pocas opciones de prevención.
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49
Trastornos quirúrgicos del tórax
y las vías respiratorias
BENJAMIN A. KELLER, SHINJIRO HIROSE Y DIANA L. FARMER

PUNTOS CLAVE CHARGE, consistente en alguna combinación de colobomas oculares,


malformaciones cardíacas (heart defects), atresia de coanas, retraso del
• El diagnóstico rápido y la intervención temprana son claves para salvar crecimiento o el desarrollo, malformaciones genitourinarias y anomalías
a recién nacidos con trastornos quirúrgicos potencialmente fatales de óticas (ear anomalities) asociadas a sordera (Pagon et al., 1981). En
las vías respiratorias y el tórax. 2004, la asociación fue designada de manera oficial síndrome CHARGE
• El avance de la ecografía prenatal ha desviado el diagnóstico de los cuando se detectó una mutación común del gen CHD7 del cromosoma
trastornos del tórax y las vías respiratorias al período fetal. 8 en el 60% de los casos (Vissers et al., 2004).
• La mayor utilización de la cirugía toracoscópica asistida por vídeo en Dado que el recién nacido es un respirador nasal preferencial, puede
lesiones torácicas congénitas ha vuelto menos invasiva y más tolerable haber dificultades graves poco después del nacimiento, sobre todo en
la intervención quirúrgica en el tórax del recién nacido. los casos de atresia bilateral. La atresia unilateral puede causar solo
secreción unilateral y dificultades alimentarias, pero a veces no se
manifiesta hasta etapas más tardías de la infancia. La imposibilidad de
introducir un catéter de 5-6 French a través de la nariz puede sugerir el
diagnóstico. La tomografía computarizada (TC) de la nasofaringe con
Anomalías de las vías respiratorias contraste intranasal es el método de elección para llegar a un diagnós-
tico definitivo, y para evaluar el carácter y la gravedad de la obstrucción
Trastornos nasofaríngeos obstructivos nasal (Benjamin, 1985; Crockett et al., 1987).
El tratamiento de urgencia de la atresia de coanas se centra en
La dificultad respiratoria causada por obstrucción nasal se puede mani- garantizar la permeabilidad de la vía respiratoria orofaríngea, lo que
festar como un episodio grave, potencialmente fatal, poco después del puede exigir intubación endotraqueal. Se puede utilizar una tetina
nacimiento. Como durante las primeras 2-3 semanas de vida los recién McGovern, una sonda orogástrica o un tubo endotraqueal modificado
nacidos respiran preferentemente por la nariz, la obstrucción nasal para superar el sello entre el paladar y la lengua (Fulton et al., 2007).
puede causar cianosis grave, en particular durante la alimentación Rara vez es necesaria una traqueostomía y, en general, solo hay que
oral, y solo se alivia la obstrucción de la vía respiratoria cuando se abre recurrir a ella cuando hay otras anomalías asociadas (Asher et al., 1990).
la boca para llorar (Ramsden et al., 2009). Hay varias causas de obs- La reparación quirúrgica es el pilar del tratamiento y se puede
trucción nasal neonatal, como atresia de coanas congénita, estenosis practicar a los pocos días de vida. Se puede establecer la permeabilidad
de la abertura del seno piriforme, quiste del conducto lacrimonasal e mediante diversos métodos acorde con la preferencia del cirujano. La
hipoplasia nasal. La incurvación y, con menor frecuencia, la luxación corrección se puede lograr mediante abordaje transnasal bajo visuali-
del tabique nasal por traumatismo de parto también pueden causar pro- zación endoscópica y alivio de la obstrucción utilizando dilatadores
blemas respiratorios; la mayoría de los casos responden a gotas nasales (Stahl y Jurkiewicz, 1985). El abordaje transnasal es óptimo en caso
descongestivas y esteroideas, pero las luxaciones exigen manipulación de membranas bucofaríngeas delgadas, pero las tasas de recidiva y
quirúrgica (Prescott, 1995). reintervención tienden a ser más altas (Samadi et al., 2003; Hengerer
et al., 2008). El uso de endotutores (stents) continúa siendo contro-
Atresia de coanas congénita vertido, si bien se ha recurrido a su colocación transitoria para reducir
La atresia de coanas congénita, causada por la persistencia de la mem- las tasas de reestenosis. A veces no previene la reestenosis y puede
brana bucofaríngea, aparece en 1 de cada 5.000 a 1 de cada 9.000 asociarse con complicaciones, como lesión alar, desgarro de la columela
nacimientos, y tiene una preponderancia femenina significativa. En y estenosis vestibular (Strychowsky et al., 2016). El abordaje trans-
la mayoría de los casos de atresia de coanas, la membrana obstructiva palatino implica la corrección quirúrgica del defecto lesivo y se suele
tiene una composición mixta ósea y membranosa (Brown et al., 1996). practicar en caso de membranas óseas gruesas. Sin embargo, pese a la
Es más frecuente que la atresia de coanas sea unilateral (∼2/3 de los tasa mínima de reintervención, este abordaje se asocia con una tasa
casos) y del lado derecho; las malformaciones bilaterales son más graves más alta de deformidades del crecimiento del paladar. En un intento de
y representan una urgencia en el momento del nacimiento (Szeremeta evitar la alteración del crecimiento del paladar, se introdujeron instru-
et al., 2007; Ramsden et al., 2009). Más de la mitad de los casos mentos endoscópicos de mordida y perforación modernos para mejorar
se asocian con otras anomalías congénitas, más los casos bilaterales la técnica transnasal (Stankiewicz, 1990; Josephson et al., 1998), y
que los unilaterales (Hall, 1979; Burrow et al., 2009). Originalmen- prosiguen los estudios para demostrar mayor respaldo a la reparación
te, el conjunto más frecuente de anomalías se denominó asociación endoscópica de la atresia de coanas (Ramsden et al., 2009).
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696 PA RT E X Aparato respiratorio

Estenosis congénita de la abertura piriforme nasal mucho la dificultad respiratoria. La sonda nasofaríngea se puede dejar
La estenosis de la abertura piriforme nasal es una causa rara de obstruc- colocada durante semanas o incluso meses con lavado y aspiración
ción nasal, que se debe sospechar cuando hay dificultad para introducir adecuados. Otros tratamientos consisten en cirugía de la adhesión
una sonda nasal. Por lo general, los recién nacidos presentan respiración lengua-labio (glosopexia), para sujetar la lengua hacia adelante, y tra-
ruidosa y dificultad respiratoria, que empeora con la alimentación y queostomía, si la sonda nasofaríngea no alivia de forma adecuada la obs-
mejora con el llanto (Ramadan et al., 1995). La estenosis de la abertura trucción (Gilhooly et al., 1993; Cozzi et al., 2008). Se han introducido
piriforme se caracteriza por la formación ósea excesiva de los procesos la distracción mandibular y dispositivos de extensión velar como inten-
nasales mediales del hueso maxilar. El trastorno puede ser aislado tos de evitar la traqueostomía (Denny y Kalantarian, 2002; Buchenau
o asociarse con otras anomalías, como un incisivo maxilar central et al., 2007). La nutrición se puede mantener con una leche artificial
solitario o, de mayor gravedad, defectos de la línea media, como hipo- hipercalórica administrada por sonda nasogástrica o tubo de gastros-
plasia hipofisaria con insuficiencia endocrina, diabetes insípida u otras tomía. Con manejo adecuado de la vía respiratoria y el transcurso del
manifestaciones de holoprosencefalia y craneosinostosis (Beregszaszi tiempo, el problema se vuelve menos amenazador, en especial después
et al., 1996; Godil et al., 2000; Van Den Abbeele et al., 2001). Al igual de algunos meses, cuando el recién nacido controla mejor la lengua
que en la atresia de coanas, puede ser necesaria una vía respiratoria oral (Mallory y Paradise, 1979). Luego, se pueden introducir tomas orales,
para aliviar la dificultad respiratoria. Si bien la obstrucción se puede en general con una tetina larga para corderos que ayude a mantener
demostrar de manera adecuada por TC de la nasofaringe, dada su la lengua hacia adelante. Con nutrición adecuada y crecimiento de la
alta asociación con holoprosencefalia, a veces se requiere un análisis mandíbula, el problema se resuelve a los 3-12 meses de edad, cuando
del cariotipo y TC o resonancia magnética (RM) cerebrales si se sos- se puede practicar de manera segura la reparación de la fisura palatina.
pechan anomalías cerebrales (Truong y Oudjhane, 1994; Devambez
et al., 2009). En la mayoría de los casos, la obstrucción nasal es leve y Síndrome de glosoptosis-apnea
puede responder a descongestivos nasales. En los casos de obstrucción El síndrome de Pierre Robin no es el único trastorno caracterizado
resistente al tratamiento, en general cuando la abertura piriforme es por obstrucción mecánica por la lengua. Los recién nacidos con sín-
menor de 5,7 mm, se necesita cirugía sublabial para resecar el exceso drome de Beckwith-Wiedemann pueden presentar dificultades res-
de hueso y colocación de endotutores nasales (Tate y Sykes, 2009; piratorias considerables y apnea por la macroglosia asociada (Kamata
Wormald et al., 2015). Se están investigando con éxito inicial nue- et al., 2005). Los recién nacidos con una lengua de tamaño normal,
vos métodos de expansión maxilar rápida para agrandar la abertura que también presentan cuadros como atresia de coanas unilateral,
piriforme utilizando dispositivos a medida de expansión del paladar estenosis de coanas o tumefacción de la mucosa nasal, pueden generar
(Collares et al., 2015). considerable presión negativa en la faringe; esto, combinado con con-
trol muscular inadecuado de la lengua, puede provocar obstrucción
Síndrome de Pierre Robin (secuencia de Robin) faríngea con dificultad respiratoria, cianosis y episodios graves de apnea
(Cozzi y Pierro, 1985).
Aunque este patrón de problemas de las vías respiratorias superiores fue
descrito por primera vez en 1923 por Pierre Robin, la caracterización Incoordinación faríngea
del síndrome de Pierre Robin continúa siendo difícil y controvertida.
El síndrome de Pierre Robin, una constelación de anomalías dentro del Aunque la lengua proporciona la mayor parte de la fuerza para mover
espectro de fisura palatina, micrognatia y glosoptosis, se ha vinculado, un bolo alimenticio hacia el esófago, la debilidad y la incoordinación de
de forma relativamente reciente, a mutaciones del gen SOX9 (Jakobsen la musculatura faríngea pueden causar trastornos de deglución (Massey
et al., 2007; Benko et al., 2009). Dadas las diversas definiciones publi- y Shaker, 2006). Esta incoordinación causa asfixia y cianosis con la
cadas, es difícil determinar con precisión la incidencia de síndrome alimentación y se puede complicar con neumonía por aspiración (Avery
de Pierre Robin; se ha comunicado que es de 1 de cada 8.500 a 1 de y Fletcher, 1974). Los recién nacidos afectados tienen dificultad para
cada 20.000 nacimientos (Breugem y Mink van der Molen, 2009). El deglutir sus propias secreciones. Esta afección se puede observar en
desarrollo hipoplásico de la mandíbula es lo que tiene significación recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica grave y parálisis
clínica, dado que la micrognatia puede provocar obstrucción de la seudobulbar, malformación de Arnold-Chiari, síndrome de Möbius y
vía respiratoria y cianosis (Cozzi y Pierro, 1985). La obstrucción es otras malformaciones faciales. La electromiografía de los músculos de
frecuente cuando el recién nacido se encuentra en decúbito supino, la cara y la faringe durante el reposo, el llanto y la alimentación puede
durante la alimentación y en el sueño activo, cuando hay abolición del ayudar al diagnóstico (Baudon et al., 2009). Específicamente, esta se
tono de los músculos faríngeos. La deglución excesiva de aire, seguida puede emplear para valorar la coordinación entre succión y deglución
de distensión gástrica, vómitos y aspiración traqueal, es un problema en recién nacidos durante la lactancia artificial. Los fármacos con efec-
frecuente. La obstrucción faríngea se mantiene porque durante la tos antimuscarínicos, como la atropina, pueden reducir las secreciones
inspiración y la deglución se generan altas presiones negativas altas e inducir cierto alivio. Aunque algunos recién nacidos pueden mostrar
en la porción inferior de la faringe (Fletcher et al., 1969). La obs- una mejoría gradual, el tratamiento a largo plazo puede requerir la
trucción crónica induce retención de dióxido de carbono y aparición de iniciación de alimentación por sonda o, incluso, gastrostomía en los
hipertensión pulmonar con insuficiencia ventricular derecha (Johnson niños que no mejoran.
y Todd, 1980).
Así como el diagnóstico de síndrome de Pierre Robin es impreciso, Deformidades laríngeas
la gravedad de la obstrucción respiratoria y el tratamiento indica-
do son variados. Los casos leves pueden manifestarse solo por ligera Laringomalacia (estridor laríngeo congénito)
glosoptosis, y, como las tomas orales se toleran sin obstrucción res- Un trastorno relativamente común, el estridor laríngeo congénito
piratoria, estos casos se pueden manejar mediante cambios de postura o laringomalacia, es la causa más frecuente de estridor en los recién
durante la lactancia (Cole et al., 2008; Evans et al., 2011). En caso de nacidos (Zoumalan et al., 2007). La laringomalacia se caracteriza por
síntomas respiratorios con la alimentación o retraso de crecimiento, se el prolapso de estructuras supraglóticas mal sostenidas –el aritenoi-
puede requerir alimentación a través de una sonda nasogástrica (Cole des, los pliegues aritenoepiglóticos y la epiglotis– a la vía respiratoria
et al., 2008). En casos graves de dificultad respiratoria, se debe practicar durante la inspiración, lo que causa obstrucción respiratoria y dificultad
la intubación nasofaríngea, en general introduciendo una sonda de alimentaria (Olney et al., 1999). Pese al intenso estridor inspiratorio
3,5 mm a través de la nariz y hasta la hipofaringe (Stern et al., 1972; de tono agudo y las retracciones torácicas significativas que suelen
Heaf et al., 1982). Esto evita que se genere presión negativa y alivia presentarse durante el primer mes de vida, el recién nacido pocas

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 697

veces presenta cianosis, hipercapnia, dificultad respiratoria notable o asfixiarse durante la alimentación, porque la deglución altera el cierre
un llanto anormal (Richardson y Cotton, 1984). La laringomalacia laríngeo. La mayoría de las veces, el cuadro se debe a lesión yatrógena,
empeora en posición supina, con el cuello flexionado, y remite en en general causada por estiramiento excesivo del cuello durante el
posición prona, con el cuello extendido (Cotton y Richardson, 1981). parto o lesión durante la cirugía; sin embargo, también puede ser
La obstrucción es peor durante los episodios de agitación y se reduce secundaria a trastornos neurológicos (de Gaudemar et al., 1996). Se
cuando el recién nacido está calmado. Las formas graves de laringo- ha comunicado parálisis de las cuerdas vocales derechas como com-
malacia pueden causar episodios de apnea, hipertensión pulmonar o plicación de la oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO)
dificultades para alimentarse o aumentar de peso. Si bien una TC es (Schumacher et al., 1989), presumiblemente como resultado de la
eficaz para demostrar el prolapso anormal de los pliegues aritenoepi- disección quirúrgica para la inserción de los catéteres. La ligadura
glóticos que avala el diagnóstico (Galvin et al., 1994), este se debe de un conducto arterioso persistente (CAP) también se ha asociado
confirmar por laringoscopia (Friedman et al., 1990; Wiatrak, 2000), con una alta tasa de parálisis de las cuerdas vocales izquierdas, que es
con cuidado específico de no fijar los tejidos supraglóticos con el ins- probable que sea secundaria a la lesión del nervio laríngeo recurrente
trumento. Algunos profesionales prefieren introducir por la nariz un durante la disección. Estudios recientes han mostrado que el 40-54%
broncoscopio flexible de fibra óptica (Berkowitz, 1998), que no altere de los niños con bajo peso al nacer sometidos a ligadura de un CAP
los tejidos supraglóticos. En algunos casos, este trastorno se puede presentan una parálisis de las cuerdas vocales izquierdas (Benjamin
asociar con reflujo gastroesofágico o episodios de apnea obstructiva et al., 2010; Røksund et al., 2010). Esto aumenta su riesgo de presentar
(Belmont y Grundfast, 1984). Hasta en el 30% de los recién nacidos displasia broncopulmonar (DBP), enfermedad reactiva de la vía res-
se observan alteraciones sincrónicas de las vías respiratorias, como piratoria y problemas alimentarios que requieren un tubo de gastros-
parálisis de las cuerdas vocales, traqueomalacia y estenosis subglótica tomía. El decúbito del recién nacido sobre el lado paralizado puede
(Simons et al., 2016). En consecuencia, la evaluación del estridor debe reducir el grado de estridor, ya que la cuerda afectada se aleja de la
incluir la exploración de toda la vía respiratoria superior y el tubo diges- línea media (Cotton y Richardson, 1981). El diagnóstico se puede
tivo alto (Friedman et al., 1984). Por lo general, el estridor asociado confirmar mediante nasolaringoscopia flexible, pero puede requerir
con laringomalacia es más intenso a los 4-8 meses, y la mayoría de laringoscopia directa en el quirófano (fig. 49.1). El trastorno tiende a
los casos se resuelven con tratamiento conservador alrededor de los mejorar en un período de varias semanas o meses, y se puede recurrir
12-24 meses (Thompson, 2007). El tratamiento conservador implica a terapia del habla y de la deglución en casos en los que no se observa
colocar al recién nacido en posición prona el mayor tiempo posible, mejoría. Por lo general, no se recomienda medialización de la cuerda
y la mayoría muestran mejoría en alrededor de 18 meses (Smith y vocal en neonatos menores de 6 meses de edad; sin embargo, esta
Catlin, 1984). Sin embargo, aproximadamente el 20% presentarán puede ser necesaria en niños con aspiración importante y dificultad
apnea obstructiva grave, corazón pulmonar o retraso de crecimiento, fonatoria grave. En casos graves de obstrucción respiratoria, se prefiere
y requieren una intervención quirúrgica. En estos casos, puede estar la traqueostomía (Parikh, 2004).
indicada la supraglotoplastia, y el 71% muestran resolución completa La parálisis bilateral de las cuerdas vocales es un trastorno mucho más
de los síntomas y el 94% tienen una mejoría de los síntomas después de grave, acompañado de estridor inspiratorio de tono agudo; sin embar-
la operación (Garritano y Carr, 2014). Se reserva la traqueostomía go, el llanto suele ser normal. En general, se debe a problemas graves
para los fracasos de la supraglotoplastia (Richter y Thompson, 2008). del sistema nervioso central, como encefalopatía hipóxico-isquémica,
hemorragia cerebral, malformación de Arnold-Chiari, hidrocefalia o dis-
Parálisis de las cuerdas vocales genesia del tronco encefálico. Los problemas asociados pueden consistir
La parálisis unilateral de las cuerdas suele ser del lado izquierdo y, en en incoordinación faríngea, episodios de apnea recurrente y aspiración
general, debuta con estridor o retracciones marcadas que se manifies- traqueal de secreciones mucosas y leche. El estridor se puede resolver
tan por aspiración (Parikh, 2004). El recién nacido puede toser y con lentitud si la tumefacción cerebral remite después del nacimiento,
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• Figura 49.1  Parálisis de las cuerdas vocales. A. Broncoscopia de un neonato que muestra una glotis
normal. B. Broncoscopia de un recién nacido con parálisis bilateral de las cuerdas vocales verdaderas,
que causa obstrucción. (Por cortesía del Dr. Jamie Funamura, Assistant Professor, University of California,
Davis Health System, Department of Otolaryngology, Sacramento, CA.)

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698 PA RT E X Aparato respiratorio

como sucede cuando se coloca una derivación ventriculoperitoneal. El aumento de tamaño del tumor (Cotton y Richardson, 1981; Orlow
diagnóstico se puede sospechar en la laringoscopia, pero se debe confir- et al., 1997). Se presume este diagnóstico cuando se observa este-
mar mediante broncoscopia flexible de fibra óptica, broncoscopia rígida nosis subglótica asimétrica en las radiografías simples, y se confirma
o cine-TC ultrarrápida. Es frecuente que el 50-60% de los pacientes mediante endoscopia flexible y rígida que revela una lesión vascular
necesiten traqueostomía (Daya et al., 2000; Lesnik et al., 2015), y el sésil, la mayoría de las veces en la región subglótica posterolateral
pronóstico suele ser malo debido a los problemas subyacentes. (Rahbar et al., 2004; Ahmad y Soliman, 2007). Si bien algunos
médicos han recomendado tratamiento con corticoides en dosis altas
Atresia laríngea (Brown et al., 1972) y otros han probado inyecciones intralesionales
La atresia laríngea es el resultado de la recanalización fallida de la de esteroides, finalmente se requiere intubación o traqueostomía
laringe durante el desarrollo embrionario, lo que provoca obstruc- en muchos casos. Ha habido resultados alentadores de la resección
ción laríngea completa del recién nacido que presenta dificultad mediante láser de dióxido de carbono o de fosfato de titanilo potásico
respiratoria grave. En algunos casos, la laringe puede estar obstruida (KTP), que permite el tratamiento sin traqueostomía; sin embargo, se
totalmente por una membrana laríngea, observada en la sala de partos han comunicado complicaciones asociadas, como estenosis subglótica
durante los intentos de intubar al recién nacido cianótico. En oca- (Healy et al., 1984; Kacker et al., 2001; Ahmad y Soliman, 2007). Por
siones, se puede introducir de manera forzada un tubo endotraqueal último, hay comunicaciones de casos sobre el éxito de los β-bloquean-
más allá de la obstrucción hasta la tráquea. De lo contrario, se debe tes (propranolol y acebutolol) para causar regresión de hemangiomas
insertar por vía percutánea una aguja de grueso calibre en la tráquea subglóticos, lo que evita por completo la necesidad de traqueostomía
para mantener un intercambio gaseoso marginal mientras se realizan (Blanchet et al., 2010).
los preparativos para una traqueostomía de urgencia. La mayoría
de los recién nacidos con atresia laríngea presentan otras malforma- Hendidura laringotraqueoesofágica (hendidura laríngea
ciones letales (Smith y Catlin, 1984). En la actualidad, la mayoría de congénita)
los casos se diagnostican en el período prenatal a partir de hallazgos En la hendidura laringotraqueoesofágica existe una comunicación
ecográficos compatibles con síndrome de obstrucción congénita de la longitudinal entre la vía respiratoria y el esófago, que se extiende de
vía respiratoria superior (OCVRS), como polihidramnios y pulmones la laringe hasta la porción superior de la tráquea o, a veces, hasta la
hiperecoicos aumentados de tamaño con un diafragma aplanado o carina. Esta afección rara se comunica en 1 de cada 10.000 a 1 de cada
invertido asociado (Hedrick et al., 1994; Kalache et al., 1997). La 20.000 nacimientos, y se debe a la falta de fusión de los dos centros
madre puede ser evaluada para investigar ascitis o hidropesía fetal de crecimiento laterales de la parte posterior del cartílago cricoides,
debido a alteración del retorno venoso al corazón, y, en estos casos, la lo que impide la fusión correcta de la lámina cricoidea posterior
concentración de lecitina en el líquido amniótico puede ser muy baja. (Pezzettigotta et al., 2008). Los recién nacidos afectados tienen dificultad
En ausencia de otras malformaciones letales, el diagnóstico ecográfico respiratoria con estridor inspiratorio y cianosis, asociada con aspiración
característico puede permitir que se realicen los preparativos para la traqueal de saliva y alimentos. Las radiografías de tórax pueden revelar
traqueostomía de urgencia después del parto del recién nacido o una evidencia de neumonía por aspiración, y el cineesofagograma muestra
intervención de tratamiento extrauterino durante el parto (EXIT, derrame de material de contraste hacia la tráquea. El diagnóstico se
ex utero intrapartum treatments) para la vía respiratoria, comentado puede confirmar por laringoscopia directa y broncoscopia. Dada la
más adelante. Ahora, hay supervivientes de la intervención fetal por alta asociación con otras anomalías y síndromes congénitos, como
OCVRS (Hirose et al., 2004; Elliott et al., 2013). atresia traqueal, fístula traqueoesofágica y síndrome de Opitz-Frias, se
recomienda una evaluación completa de todos los sistemas orgánicos
Estenosis subglótica congénita y del cariotipo genético.
Las hendiduras laringotraqueoesofágicas se clasifican, por la grave-
La estenosis subglótica congénita, que se manifiesta como estridor dad de los síntomas, en cuatro grupos (tipos I-IV), que se usan para
inspiratorio desde el nacimiento, se debe a obstrucción parcial del determinar la estrategia terapéutica y la necesidad de intervención
cricoides, probablemente causada por canalización incompleta quirúrgica. En todos los tipos, el tratamiento inicial consiste en asegurar
del anillo cricoideo. En un recién nacido a término, la luz subglótica de manera adecuada la vía respiratoria con un tubo endotraqueal o tra-
normal es de 4,5-5,5 mm de diámetro, mientras que la del neonato queostomía (Richardson y Cotton, 1984). En los casos leves, a veces se
prematuro es de 3,5 mm de diámetro. Un diámetro subglótico de puede prescribir tratamiento conservador, como rehabilitación deglutoria
4 mm o menos en el recién nacido a término o de 3 mm o menos y medicación antirreflujo (Pezzettigotta et al., 2008). En aquellos en los
en un recién nacido prematuro es compatible con un diagnóstico que fracasa el tratamiento conservador, se puede intentar tratamiento
de estenosis subglótica. La estenosis subglótica se diagnostica por endoscópico, incluido aumento de la hendidura por inyección (Mangat
laringoscopia directa complementada con broncoscopia rígida y y El-Hakim, 2012). Los casos más graves requieren reconstrucción
radiografía de tórax para evaluar otras lesiones de las vías respiratorias extensa que utiliza un abordaje translaringotraqueal anterior o, incluso,
o enfermedad pulmonar concomitante, dado que esta última puede esternotomía superior parcial. Pese a estos intentos de reconstrucción,
ser frecuente en el recién nacido prematuro. El tratamiento consiste la mortalidad continúa siendo alta, de casi el 50% en todos los tipos de
en dilatación con balón o lisis endoscópica con un láser de dióxido de hendiduras y más alta en los casos asociados con anomalías congénitas
carbono en casos de estenosis membranosa. Sin embargo, la mayoría y en las hendiduras de tipo IV (Roth et al., 1983; Myer et al., 1990;
de los casos suficientemente graves para requerir ventilación son Simpson et al., 1996).
cartilaginosos y requieren una división cricoidea anterior, lo que evita,
en la mayoría de los casos, la necesidad de practicar traqueostomía
y sus complicaciones (Cotton y Seid, 1980; Smith y Catlin, 1984; Deformidades traqueales y otros trastornos
Schroeder y Holinger, 2008). traqueales
Agenesia traqueal
Hemangioma subglótico congénito La agenesia traqueal es una afección rara que se observa en menos de 1
Los hemangiomas subglóticos son raros y representan el 1,5% de de cada 50.000 nacimientos (Demircan et al., 2008). La tráquea puede
las anomalías congénitas de la laringe (Pransky y Canto, 2004). presentar atresia inmediatamente por debajo de las cuerdas vocales, pero
A menudo se asocian con hemangioma cutáneo, y pueden causar la mayoría de las veces está ausente hasta la carina (Altman et al., 1972).
estridor inspiratorio y sibilancias espiratorias que progresan con el Las manifestaciones clínicas son dificultad respiratoria grave, ausencia

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 699

de sonido vocal y cianosis intensa. Por lo general, los recién nacidos anillo cartilaginoso usando un láser KTP, y se hace avanzar el endos-
afectados tienen otras anomalías congénitas dentro de la asociación copio con la ayuda de dilataciones con balón seriadas (Othersen
VACTERL, como fístulas traqueoesofágicas, malformaciones cardíacas et al., 2000). Algunos grupos han utilizado endotutores metálicos
graves y, a veces, anomalías renales y anales (Mohammed et al., 2016). para prevenir la reestenosis, con éxito a largo plazo; sin embargo, el
El diagnóstico prenatal es difícil, pero la presentación prenatal se puede tejido de granulación sobre el endotutor puede dificultar su extracción
manifestar por OCVRS. Si el diagnóstico es prenatal, se debe preparar (Maeda et al., 2013). En las estenosis de segmento más largo, Longaker
un parto con EXIT para maximizar las probabilidades de supervivencia et al. (1990) describieron la resección segmentaria de la estenosis con
(Vaikunth et al., 2009). Corresponde sospechar el diagnóstico después anastomosis terminoterminal para acortar la tráquea, seguida de dila-
del nacimiento en casos de dificultad respiratoria con hipoxia inmedia- taciones con balón seriadas a través de un broncoscopio rígido. Backer
ta, llanto inaudible e imposibilidad mecánica de intubar (Demircan et al. (1998) describieron la utilización exitosa de autoinjertos libres
et al., 2008). Pese a la presencia de una laringe, no se puede lograr de tráquea resecada para este tipo de traqueoplastia. Sin embargo, en
la intubación en el momento del parto; sin embargo, si se coloca el la estenosis de segmento largo, la traqueoplastia por deslizamiento se
tubo traqueal en el esófago y se conecta a un respirador mecánico, se ha convertido en el tratamiento habitual (Lipshutz et al., 2000). En
puede obtener un intercambio gaseoso razonable a través de la fístula este procedimiento, se practica la sección transversal de la estenosis
traqueoesofágica (Sandu y Monnier, 2007). Cuando la atresia tra- en el medio, se incide longitudinalmente el segmento superior a lo
queal es alta, se puede practicar una traqueostomía en el tejido traqueal largo de la cara anterior y el segmento inferior a lo largo de la cara
remanente. Si la supervivencia parece posible, se debe practicar una posterior, se deslizan uno sobre otro los segmentos incididos, y se
sección gástrica y colocar un tubo de gastrostomía para alimentación. anastomosan los bordes, lo que acorta de manera efectiva la tráquea
De todos modos, es probable que la cirugía reconstructiva no sea mientras ensancha la luz estenosada.
exitosa, y el pronóstico es sumamente malo ya sea por la ventilación El uso de circulación extracorpórea ha mejorado el tratamiento, y
deficiente o por las malformaciones de base. algunos sostienen que evita la necesidad de técnicas anestésicas com-
plejas (Loeff et al., 1988). Tras la esternotomía mediana, la resección
Estenosis traqueal congénita traqueal y la traqueoplastia con acortamiento de la tráquea, el paciente
En la estenosis traqueal congénita hay estrechamiento de un segmen- puede necesitar fijación con ortesis por lo menos durante 6 semanas
to de la tráquea, que suele comenzar en la región subglótica. El segmento para mantener la flexión del cuello y evitar el estiramiento excesivo de
afectado puede ser corto o largo; en ocasiones, toda la tráquea es hipo- la anastomosis (Nakayama et al., 1982). Los recién nacidos prematuros
plásica, y los bronquios pueden estar afectados. Este trastorno afecta con estenosis traqueal congénita no pueden ser sometidos a resección
a 1 de cada 64.500 nacidos vivos y suele estar causado por anillos traqueal y traqueoplastia con procedimientos de circulación extra-
cartilaginosos completos o casi completos que estrechan la tráquea corpórea. En estos pacientes se recomiendan dilataciones con balón
(Hewitt et al., 2016). Los pacientes afectados pueden tener estridor ins- intensivas, con división de la cara posterior más débil de los anillos
piratorio, sibilancias espiratorias, dificultades alimentarias y episodios traqueales (Messineo et al., 1992). Gracias a los avances de las técnicas
cianóticos. La inflamación leve y pequeños tapones mucosos pueden quirúrgicas y la adición de ECMO a reparaciones complejas, las tasas
causar deterioro potencialmente fatal. Hasta en el 60% de los casos de supervivencia han mejorado a más del 80% (Butler et al., 2014).
también existen otras malformaciones congénitas, como anillos vas- Los pacientes que presentan estenosis bronquial distal o broncomalacia
culares, cardiopatías congénitas, fístula traqueoesofágica (en especial, distal concurrente tienen tasas de supervivencia algo más bajas (Hewitt
de tipo H) y hemivértebras (Benjamin et al., 1981). Asimismo, hay et al., 2016).
una asociación con la agenesia pulmonar (Voland et al., 1986). Se han
comunicado una serie de casos sin malformaciones asociadas en recién Traqueobroncomalacia (traqueomalacia)
nacidos prematuros que presentaron dificultades en la intubación La traqueobroncomalacia se caracteriza por el colapso dinámico de
traqueal (Hauft et al., 1988). la tráquea durante la respiración secundario al retraso del desarrollo
Por lo general, es posible intubar a los pacientes con esta deformi- del cartílago traqueal. Este trastorno puede ser primario o asociarse
dad, pero el tubo traqueal no puede avanzar y no debe ser forzado. La con fístula traqueoesofágica, DBP, compresión traqueal extrínseca
ventilación mecánica con niveles generosos de presión positiva al final o intubación prolongada (Sotomayor et al., 1986). Corresponde
de la espiración (PEEP) puede ayudar a estabilizar al recién nacido. La sospechar traqueobroncomalacia en recién nacidos que presentan
traqueostomía no está indicada e interfiere en el diagnóstico (Nakayama dificultad respiratoria, crisis cianóticas o síntomas respiratorios per-
et al., 1982). En ocasiones, se puede llegar al diagnóstico mediante sistentes, como estridor espiratorio, infecciones respiratorias o tos
radiografías de tórax en inspiración y espiración, que utilizan aire húmeda recurrentes (Masters, 2009). Por lo general, las radiografías
como medio de contraste. Sin embargo, se suele requerir broncoscopia de tórax son normales, con una especificidad de solo el 62% para el
flexible de fibra óptica en la unidad de cuidados intensivos neonatales diagnóstico de traqueobroncomalacia (Walner et al., 1999). Gracias
(UCIN) o broncoscopia rígida en el quirófano para el diagnóstico a los avances de la TC multidetectora y la cine-TC con secuencias
(Lobe et al., 1987). Como es importante explorar los límites inferiores ultrarrápidas, se puede llegar al diagnóstico con mejor exactitud
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de la estenosis, puede ser necesaria una traqueobroncografía, pero esta (Lee y Boiselle, 2009; Goo, 2013). La broncoscopia sigue siendo el
a veces causa descompensación y es controvertida (Loeff et al., 1988; patrón de referencia para el diagnóstico y muestra aproximación de
Hewitt et al., 2016). Hoy en día, la cine-TC y la RM con secuencias las paredes anterior y posterior de la tráquea durante la espiración
ultrarrápidas se han convertido en técnicas diagnósticas útiles para (Saltzberg, 1983). El broncoscopio puede sostener las paredes de la
definir los límites inferiores de la estenosis (Galvin et al., 1994; Rimell tráquea, lo que alivia la dificultad respiratoria por la introducción del
et al., 1997). Además, los reformateos tridimensionales (3D) de TC broncoscopio hasta la carina, a la vez que posiblemente enmascara la
aportan información valiosa sobre la relación tráquea-cardiovascular extensión de las anomalías.
y permiten la impresión 3D de modelos para practicar intervenciones Los factores asociados con la aparición de traqueomalacia son
quirúrgicas complejas (Hewitt et al., 2016). inmadurez, presión media más alta en la vía respiratoria y ventilación
En la mayoría de los casos, la estenosis requiere algún tipo de mecánica prolongada (Downing y Kilbride, 1995). Los recién naci-
tratamiento en el quirófano. No es probable que la dilatación con dos afectados pueden tener compresión dinámica considerable de la
balón sola sea exitosa en caso de un anillo cartilaginoso traqueal com- tráquea. Como la tráquea de los recién nacidos prematuros es muy
pleto, porque el cartílago no puede ser estirado. En la estenosis de distensible y puede estirarse de manera excesiva y lesionarse durante
segmento corto, se puede recurrir a la dilatación con balón con láser: la ventilación mecánica, los recién nacidos muy inmaduros son par-
en la broncoscopia rígida, se divide en la línea media posterior el ticularmente proclives a la traqueomalacia. Algunos recién nacidos

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700 PA RT E X Aparato respiratorio

prematuros tienen tráqueas muy agrandadas o traqueomegalia después El tronco braquiocefálico o la arteria carótida común anómalos forman
de la ventilación mecánica (Bhutani et al., 1986). una estrecha horquilla, que comprime la región anterior de la tráquea.
Muchos recién nacidos con traqueomalacia mejoran de forma La arteria pulmonar izquierda anómala regresa hacia la izquierda
espontánea al año o los 2 años de edad, cuando el cartílago se ha vuelto pasando entre el esófago y la tráquea, lo que comprime a esta última
lo bastante fuerte para mantener la permeabilidad traqueal y cuando entre las arterias pulmonares derecha e izquierda. Los recién nacidos
aumenta el calibre de la vía respiratoria (Sandu y Monnier, 2007). con compresión traqueal tienen estridor inspiratorio y sibilancias
Los casos graves con episodios potencialmente fatales de obstrucción espiratorias, y los síntomas suelen aparecer en etapas más tardías del
de la vía respiratoria exigen traqueostomía con un tubo de traqueos- período neonatal. Los recién nacidos afectados a menudo yacen con
tomía alargado. En cambio, el tratamiento actual para casos más leves la cabeza y el cuello en hiperextensión, para estirar la tráquea y hacerla
consiste en intubación traqueal con presión positiva continua en la menos compresible. Si hay compresión esofágica, la alimentación se
vía respiratoria (CPAP) o PEEP, lo que evita el colapso traqueal, y asocia con regurgitación.
aortopexia (fijación de la aorta al esternón), que cumple la función de Existen varios métodos de diagnóstico. La radiografía de tórax
sostener la tráquea unida (Wiseman et al., 1985; Jacobs et al., 1994; puede revelar hiperinsuflación leve, una aorta derecha y, con la técnica
Dave y Currie, 2006). Muchos de los pacientes con cuadros más graves apropiada, evidencia de estenosis traqueal. La esofagografía con bario
responden bien a la aortopexia (McCoy et al., 1992). puede mostrar indentación del esófago. La broncoscopia revelará una
masa pulsátil con estrechamiento cerca de la carina (fig. 49.2A-B).
Compresión traqueal por anillos vasculares Los estudios transversales por TC y RM han probado ser exactos para
La compresión traqueal puede estar causada por varios factores: definir la mayoría de las malformaciones vasculares y pueden pro-
1) doble cayado aórtico; 2) cayado aórtico derecho; 3) origen izquierdo porcionar imágenes detalladas de la anatomía circundante (Hernanz-
del tronco braquiocefálico (derecho); 4) origen derecho de la arteria Schulman, 2005) (fig. 49.2C). Si bien la ecocardiografía es menos fiable
carótida común izquierda, o 5) origen anómalo de la arteria pulmonar para llegar al diagnóstico de anillo vascular, hace poco se demostró que
izquierda de la arteria pulmonar derecha (Hendren y Kim, 1978). En el diagnóstico prenatal por ecografía evitaba retrasos innecesarios de
caso de un cayado aórtico derecho, la tráquea es comprimida por el la reparación de anillos vasculares sintomáticos y que la reparación al
tronco de la arteria pulmonar, el cayado aórtico y el ligamento arterioso. detectar los síntomas prevenía la aparición de traqueobroncomalacia

• Figura 49.2  Cabestrillo de arteria pulmonar. A. Broncoscopia de una tráquea distal normal justo
por encima de la altura de la carina. B. Broncoscopia de una tráquea sujeta a compresión externa por
un anillo vascular; en este caso, un cabestrillo de arteria pulmonar. C. Tomografía computarizada con
contraste que muestra la arteria pulmonar izquierda anómala que transcurre por detrás de la tráquea
y por delante del esófago. Se puede observar la compresión de la tráquea. (Por cortesía del Dr. Jamie
Funamura, Assistant Professor, University of California, Davis Health System, Department of Otolaryngology,
Sacramento, CA.)

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 701

secundaria (Rimell, 1997; Tuo et al., 2009). El tratamiento consis-


te en la sección quirúrgica del anillo vascular. De forma reciente se
han empleado técnicas mínimamente invasivas, incluido un abordaje
toracoscópico asistido por vídeo y técnicas endoscópicas robóticas (Al-
Bassam et al., 2007; Suematsu et al., 2005). Tras la sección quirúrgica
del anillo vascular, la dificultad respiratoria puede persistir durante
semanas o más, debido a la deformidad traqueal localizada (ya sea este-
nosis o traqueomalacia), lo que destaca la necesidad de una reparación
inmediata en el momento del diagnóstico. En casos de anillos vasculares
aislados, la reparación induce curación con mínimas complicaciones
postoperatorias (Ruzmetov et al., 2009).

Compresión traqueal por masas extrínsecas


La tráquea también puede ser comprimida por un quiste broncógeno,
un quiste de duplicación entérico, un tumor neurógeno torácico o un
teratoma mediastínico (Benjamin, 1980). Estos se pueden demostrar
en las radiografías de tórax anteroposterior y lateral, y son evidentes en
la TC. Estas masas también pueden comprimir el esófago y se pueden • Figura 49.3  En una intervención de tratamiento extrauterino durante
visualizar en una esofagografía con bario. el parto se practica laringoscopia directa, broncoscopia y esofagos-
copia. Usando estos métodos, se puede superar la obstrucción de la
Síndrome de obstrucción congénita de la vía respiratoria vía respiratoria y se puede practicar intubación endotraqueal. (Tomado
superior e intervención de tratamiento extrauterino de Hirose S, Farmer DL, Lee H, Nobuhara KK, Harrison MR. The ex utero
durante el parto intrapartum treatment procedure: looking back at the EXIT. J Pediatr Surg.
En realidad, el OCVRS describe un espectro de anomalías raras, como 2004;39:375–380; discussion 375–380.)
membrana laríngea, quiste laríngeo y atresia o estenosis traqueal. La
mayoría de los casos son esporádicos, y se desconoce la verdadera enmascarar ambos bordes cardíacos en las radiografías. El timo normal
incidencia, por lo que no se conoce bien la evolución natural de esta se puede distinguir de una masa anormal por la ausencia de desviación o
enfermedad. El OCVRS se caracteriza por aumento de tamaño de los compresión traqueal. Cambia de posición con la respiración y es menos
pulmones, vía respiratoria distal dilatada, eversión del diafragma, ascitis notorio en la inspiración profunda. Asimismo, involuciona con el estrés
y, finalmente, hidropesía fetal no inmunitaria. El diagnóstico prenatal y con el tratamiento con corticoides. La ausencia de sombra tímica en
es cada vez más frecuente gracias a los avances de las técnicas ecográficas un recién nacido debe alertar al médico sobre la posibilidad de síndro-
y de RM. Sin embargo, puede no ser del todo claro el carácter exacto me de inmunodeficiencia combinada grave o de síndrome de DiGeorge
de la obstrucción de la vía respiratoria, y el tiempo requerido para con hipocalcemia y anomalías cardíacas (Collard et al., 1999).
establecer una vía respiratoria segura con la suficiente rapidez después El cociente cardiotímico-torácico proporciona un índice del tamaño
del parto conlleva varios riesgos, incluida lesión cerebral anóxica. del timo. La sombra del timo agrandado es la masa radiopaca más fre-
Al igual que cualquier anomalía que causa obstrucción directa de la cuente visualizada en el mediastino anterior del recién nacido. El timo
vía respiratoria o compresión de la vía respiratoria por efecto de masa, aumentado de tamaño causa escaso o ningún problema en el período
el OCVRS plantea un problema difícil para el equipo médico durante neonatal. Fletcher et al., así como Gewolb et al. (1979), observaron la
el parto. La intervención EXIT se desarrolló como una solución a este presencia de un timo de gran tamaño en el primer día de vida de recién
problema: preservando la circulación fetoplacentaria durante toda nacidos en riesgo de enfermedad de las membranas hialinas, presumi-
la cesárea programada, se puede establecer una vía respiratoria fetal blemente debido a las concentraciones de glucocorticoides inferiores a
segura antes de la ligadura del cordón umbilical (fig. 49.3) (Harrison las normales antes del nacimiento (Fletcher et al., 1979). El efecto que
et al., 1996; Hirose et al., 2004). Los recién nacidos con OCVRS ejercen los glucocorticoides sobre el timo también es respaldado por
necesitan, aun así, reconstrucción posnatal de la vía respiratoria después un estudio que observó que la administración prenatal de esteroides
del parto, pero, una vez practicada la traqueostomía, la reconstrucción causa atrofia tímica (Michie et al., 1998). Sin embargo, esta atrofia
laríngea o traqueal es, en esencia, una intervención programada que se inducida por esteroides no parece tener ninguna significación clínica.
puede llevar a cabo una vez optimizado el estado general del paciente
(Hirose et al., 2004). Con el EXIT, los recién nacidos con OCVRS
tienen una oportunidad de sobrevivir, y pequeñas series de casos mues- Teratoma mediastínico congénito
tran resultados prometedores (Moldenhauer, 2013). Los teratomas mediastínicos se originan en células germinales primor-
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diales y se clasifican en maduros o inmaduros. Los teratomas maduros


Trastornos del mediastino son más frecuentes y contienen las tres capas celulares embrionarias
(ectodermo, mesodermo y endodermo). Los teratomas inmaduros se
En el espacio mediastínico posterior, los neuroblastomas torácicos y los caracterizan por elementos maduros de las tres capas germinales, pero
quistes de duplicación neuroentéricos son los trastornos más frecuentes también tienen tejido embrionario inmaduro entremezclado (Tham-
hallados en el recién nacido. Los quistes broncógenos aparecen en bi Dorai et al., 1998). Los teratomas mediastínicos rara vez causan
el espacio mediastínico medio. El timo aumentado de tamaño y un síntomas en el recién nacido. Sin embargo, cuando una masa medias-
teratoma mediastínico son las masas observadas con mayor frecuencia tínica anterior se asocia con dificultad respiratoria en el recién nacido,
en el mediastino anterior. existe una firme probabilidad de que la lesión sea un teratoma medias-
tínico (Mogilner et al., 1992). Los teratomas también pueden causar
Timo dolor torácico, tos y neumonía postobstructiva recurrente secundaria
a obstrucción bronquial. Las radiografías de tórax muestran una masa
El timo ocupa la porción superior del mediastino anterior y es más mediastínica anterior con calcificación; sin embargo, la TC y la RM
prominente en el período neonatal que en cualquier otro momento son las principales modalidades de diagnóstico. Los teratomas maduros
de la vida. Puede ser tan grande como para alcanzar el diafragma o nunca son malignos, y la resección quirúrgica a través de esternotomía

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702 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 49.4  Quiste broncógeno. A. La radiografía lateral muestra el desplazamiento anterior de la


tráquea (flecha). B. La radiografía anteroposterior muestra el esófago lleno de bario desplazado hacia
la derecha. C. Otra radiografía lateral muestra el desplazamiento posterior del esófago lleno de bario.
(Tomado de Hope JW, Koop CE. Differential diagnosis of mediastinal masses. Pediatr Clin North Am.
1959;3:379.)

mediana, toracotomía posterolateral o toracoscopia es tratamiento líquido claro y restos. Están revestidos de epitelio cilíndrico o cúbico,
suficiente (Dulmet et al., 1993). Por fortuna, en los niños, los teratomas y sus paredes suelen contener músculo liso, glándulas y cartílago que
inmaduros se comportan de modo similar a los teratomas maduros y indican su origen bronquial (Stocker, 2009). Estos quistes se localizan
deben ser resecados por completo; sin embargo, puede tener cabida la cerca de la carina en el espacio mediastínico medio. Provocan sobredis-
quimioterapia antes de la resección. tensión pulmonar o atelectasia, lo que depende de si la obstrucción
El diagnóstico prenatal de un teratoma mediastínico es raro; de de la vía respiratoria es completa o parcial, y esto se acompaña de
todos modos, las masas de gran tamaño pueden provocar compresión dificultad respiratoria en el recién nacido. Opsahl y Berman comu-
del mediastino, que causa hidropesía no inmunitaria y muerte fetal nicaron un caso que mostraba hiperinsuflación a la izquierda seguida
(Sbragia et al., 2001). Si no sobreviene hidropesía y el embarazo llega de resolución y, después, hiperinsuflación similar a la derecha (Opsahl
a término, el parto se puede complicar por compresión de la vía res- y Berman, 1962). El examen radiográfico a menudo revela una masa
piratoria e insuficiencia cardiopulmonar (Tsao et al., 2003a). Estos en la carina o justo por encima de ella y desplazamiento anterior de
casos se pueden tratar mediante resección intrauterina, en presencia la porción inferior de la tráquea (fig. 49.4A). La TC muestra masas
de hidropesía o por una intervención EXIT cerca del término, seguida de quísticas de márgenes definidos de tejido blando o atenuación de agua,
resección tras la estabilización (Merchant et al., 2005). y se han elaborado criterios específicos para distinguir estos quistes de
otras masas mediastínicas en la TC (McAdams et al., 2000; Winters y
Effmann, 2001). La esofagografía con bario puede revelar indentación
Quistes broncógenos congénitos del esófago, por compresión externa del quiste que lo empuja hacia
Los quistes broncógenos se originan en el intestino proximal y suelen atrás a la altura de la carina (fig. 49.4B-C). La broncoscopia revela
ser extrapulmonares. Se pueden localizar en el mediastino (justo por compresión de la tráquea y, en ocasiones, de un bronquio principal,
encima de la bifurcación traqueal), el pericardio, el abdomen, el cue- en general desde la cara posterior. A veces, un quiste broncógeno se
llo y dentro del diafragma (Langston y Thurlbeck, 1986; Winters puede comunicar con la vía respiratoria y contener aire. En el período
et al., 1997; Winters y Effmann, 2001). La minoría de los quistes neonatal inmediato, puede haber retención de líquido pulmonar fetal
broncógenos son intrapulmonares, y algunos anatomopatólogos consi- en el pulmón afectado por el quiste broncógeno; el líquido puede tardar
deran que estos pueden no ser distintos de los secuestros intralobulares días en desaparecer. El tratamiento del quiste broncógeno consiste
o de las malformaciones congénitas de la vía respiratoria pulmonar en la resección quirúrgica mediante lobulectomía parcial o total, con
(MCVRP) de tipo 1 (Stocker, 2009). Los quistes broncógenos se resultados uniformemente buenos. La resección temprana previene
pueden visualizar en la ecografía prenatal, aunque es más probable la eventual aparición de síntomas en la vida adulta y la degeneración
que se manifiesten más tarde, a medida que aumentan de tamaño con maligna en etapas más tardías de la vida (de Perrot et al., 2001; Jiang
el tiempo, por compresión de la vía respiratoria, infección recurrente, et al., 2015).
hemoptisis o neumotórax (Langston, 2003). La compresión intra­
uterina de la vía respiratoria puede causar enfisema lobular congénito Quistes de duplicación neuroentéricos
(ELC; v. discusión más adelante).
En el recién nacido, los quistes broncógenos son infrecuentes, y la Estos quistes mediastínicos pueden derivar del esófago, el estómago o
mayoría no atraen la atención del médico hasta etapas más tardías de el intestino delgado, por lo que también se pueden denominar quistes
la lactancia o durante la segunda década de la vida. Los quistes bron- enterógenos. Si bien no son frecuentes, distan de ser infrecuentes en
cógenos rara vez alcanzan un tamaño grande y, a menudo, contienen el recién nacido. Se originan a partir de segmentos duplicados del

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 703

intestino proximal que se han desprendido parcial o completamente revelar desplazamiento del esófago, en general anterior, porque la masa
de la víscera madre. Los quistes de duplicación neuroentéricos se se localiza en el mediastino posterior. El quiste puede provocar com-
localizan en el mediastino posterior, pero, al aumentar de tamaño, se presión parcial o total del bronquio, con la consiguiente sobredistensión
pueden proyectar mucho a un hemitórax o al otro. Sus paredes están o atelectasia. En ocasiones, los síntomas son intermitentes a medida
compuestas por una capa mucosa, característica de su sitio de origen, que el quiste aumenta de tamaño o se vacía. La broncoscopia puede
y una o dos capas musculares. Contienen líquido secretado, que es el mostrar signos de compresión externa de la tráquea o el bronquio,
mismo que el de la víscera madre; el líquido de un quiste gastrógeno en general desde la cara posterior. Superina et al. (1984) revisaron
contiene pepsina y ácido clorhídrico en la misma proporción que el 25 años de experiencia en quistes neuroentéricos y observaron que,
jugo gástrico. hasta en el 20% de los niños afectados, un componente vertebral
El intestino proximal se duplica en el curso del desarrollo embrio- puede acompañar al quiste mediastínico. Recomiendan una evaluación
nario por falta de reabsorción completa del epitelio primitivo oclusivo, radiográfica meticulosa del conducto vertebral mediante TC y, después,
lo que causa la formación de una pared supernumeraria y, finalmente, escisión del quiste intrarraquídeo si es posible, antes de la aparición de
una luz y un quiste independientes. El alto porcentaje de anomalías signos neurológicos en etapas más tardías de la infancia. La RM puede
vertebrales asociadas con quistes de duplicación neuroentéricos llevó a delinear mejor los quistes intrarraquídeos (Azzie y Beasley, 2003). Está
Veeneklaas a postular que el defecto embrionario primario reside en la indicada la resección quirúrgica en cuanto se llega al diagnóstico de
persistencia anormal de la adherencia del intestino proximal primitivo quiste de duplicación neuroentérico. No es necesario ni conveniente
al notocordio (Veeneklaas, 1952). Cuando el intestino proximal des- diferir la exploración, porque todas las masas intratorácicas finalmen-
ciende de su posición inicial en el cuello, esta adhesión al notocordio te se volverán sintomáticas, y ha habido casos que causan parálisis y
causa anomalías de los cuerpos vertebrales. Cuando la adhesión se meningitis fatal (Philippart, 1994).
desprende de la porción duplicada del intestino proximal, esto impide
el descenso completo al tórax y el abdomen junto con el intestino
proximal maduro.
Neuroblastoma torácico congénito
Los signos clínicos dependen del tamaño y la localización del quiste El neuroblastoma, el tumor sólido más frecuente en el mediastino
de duplicación. Como todos estos quistes son posteriores y se localizan de recién nacidos, se origina en el tejido nervioso simpático a lo largo de
cerca de la tráquea, el esófago y los grandes vasos, pocas veces están la columna vertebral y, por consiguiente, se localiza en el mediastino
presentes sin provocar signos anormales. La cianosis, la taquipnea y posterior. Los neuroblastomas pueden surgir en cualquier parte del
la disnea suelen estar presentes desde el nacimiento. Las dificultades sistema nervioso simpático, pero la mayoría aparecen en la glándula
deglutorias y los vómitos son menos frecuentes. En lactantes mayores suprarrenal. Los neuroblastomas torácicos representan alrededor del
con estos quistes, se observan infecciones recurrentes del aparato res- 20% de los casos (Grosfeld, 1999). Pueden extenderse a ambos pul-
piratorio inferior. No es infrecuente la hemorragia franca pulmonar mones y causar dificultad respiratoria, y pueden extenderse al conducto
o gástrica. En la mayoría de los casos, la hemorragia indica que el vertebral y causar más tarde síntomas neurológicos, incluyendo síndrome
quiste es de origen gastrógeno, con erosión acida péptica de la tráquea de Horner y parálisis. La masa torácica puede ser evidente en las radio-
o el esófago. Las gammagrafías con tecnecio son útiles para delinear grafías habituales obtenidas por motivos no relacionados en el recién
quistes revestidos de mucosa gástrica. Las radiografías de tórax mues- nacido (fig. 49.5) o en radiografías de tórax tomadas para evaluar una
tran densidades anormales que, a menudo, son difíciles de distinguir dificultad respiratoria significativa (Li et al., 2001). En recién nacidos
de contornos cardíacos inusuales. La esofagografía con bario suele mayores se puede llegar al diagnóstico después de radiografías de tórax
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• Figura 49.5  Neuroblastoma torácico congénito. La masa (flecha) se localiza en el hemitórax superior
izquierdo (A) y en el mediastino posterior (flecha) (B). (Tomado de Hope JW, Koop CE. Differential diagnosis
of mediastinal masses. Pediatr Clin North Am. 1959;6:379.)

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704 PA RT E X Aparato respiratorio

solicitadas por infección respiratoria inferior o se pueden tomar radio- y los resultados de los análisis para marcadores citogenéticos pocas
grafías para investigar disnea con el esfuerzo físico. Alrededor del 80% veces son positivos, todo lo cual conlleva un pronóstico razonable. Si
de los neuroblastomas mostrarán calcificación en la TC. Si bien la TC es posible resecar por completo la lesión y no se detectan metástasis
puede ayudar al diagnóstico, la RM es esencial para valorar el grado óseas, entonces la mayoría de los recién nacidos sobreviven. Algunos
de extensión intervertebral del tumor, evaluar la diseminación linfática médicos señalaron que la probabilidad de regresión espontánea es tan
y la afectación de la pared torácica, y discernir metástasis hepáticas alta en el recién nacido que incluso la cirugía puede no ser necesaria
(Slovis et al., 1997; Fraga et al., 2010). El diagnóstico de neuroblas- (Morgan, 1995; Li et al., 2001). Sin embargo, puede haber dise-
tomas torácicos también es posible en el período prenatal, dado que minación intrarraquídea, en cuyo caso la evolución clínica ulterior
ha mejorado la fidelidad de la ecografía fetal (Moppett et al., 1999). es más problemática, con paraparesia y vejiga neurógena (Moppett
Pese a algunos hallazgos característicos de estudios por la imagen et al., 1999); la mayoría de los autores consideran conveniente la
específicos de neuroblastomas, la diferenciación respecto de otras masas cirugía.
mediastínicas posteriores puede ser imposible antes de la exploración.
Sin embargo, la invasión del parénquima pulmonar vecino respalda con
firmeza un diagnóstico de neuroblastoma. Pueden estar presentes otros Trastornos de la pared torácica
marcadores clínicos de neuroblastomas, como elevaciones del ácido vai-
nillilmandélico y el ácido homovainíllico, pero este hallazgo es menos Las anomalías del hueso y el músculo de la pared torácica pueden ser
frecuente en el recién nacido, y su ausencia no descarta neuroblastoma. un obstáculo mecánico para la ventilación.
Si el paciente presenta hipertensión sistémica, las concentraciones plas-
máticas de adrenalina, noradrenalina y dopamina pueden ser elevadas, Trastornos esqueléticos
pero esto no se ha comunicado en un neuroblastoma torácico. Asimis-
mo, los resultados de los análisis de diversos marcadores biológicos Si bien las anomalías óseas son raras, estas se pueden reconocer de
clínicos pueden ser positivos; por ejemplo, puede haber aumento de inmediato y, a veces, son susceptibles de corrección quirúrgica.
ferritina sérica y lactato deshidrogenasa sérica, pero esto no es habitual
en el recién nacido. Se debe realizar una aspiración de médula ósea para Defectos de la fusión esternal
evaluación citológica y una gammagrafía ósea para descartar la posible Los defectos de fusión del esternón son infrecuentes y se observan
diseminación alejada de metástasis. Se pueden detectar una serie de en menos de 1 de cada 100.000 nacidos vivos (Jabbad et al., 2010).
marcadores biológicos citógenos en el tejido tumoral resecado (p. ej., La separación completa de las dos mitades del esternón permite la
ditetraploidía del ADN celular, mayor número de copias del oncogén protrusión de estructuras cardiovasculares, un cuadro conocido como
N-myc); por lo general, estos indican patología maligna en los niños ectopia cordis (Maier y Bortone, 1949). Este trastorno se suele asociar
mayores (Ladenstein et al., 2001), pero también en este caso suelen con malformaciones letales del corazón. Las hendiduras esternales
ser negativos en el recién nacido. superiores son el tipo más frecuente de defecto de la fusión esternal
Está indicada la exploración quirúrgica inicial en todos los tumores (Shamberger y Welch, 1990). Se recomienda cirugía temprana para
benignos, y se debe practicar en los neuroblastomas en estadio I y II de proteger de lesiones a las estructuras subyacentes, mejorar la mecánica
bajo riesgo, dado que en estos pacientes se han observado excelentes respiratoria secundaria a movimiento paradójico del tórax y por la
tasas de supervivencia con cirugía sola (Fraga et al., 2010; Strother mayor facilidad para aproximar las partes separadas en los primeros
et al., 2012). Los neuroblastomas en estadios III y IV de riesgo inter- días de vida que más adelante (Sabiston, 1958). Una hendidura esternal
medio se deben tratar con quimioterapia adyuvante, con el objetivo de inferior y ectopia cordis con una cardiopatía congénita se pueden asociar
contraer el tumor para permitir la resección completa ulterior cuando con aberturas congénitas de la pared abdominal superior, del pericardio
se pueda. Tradicionalmente, estas escisiones se han practicado a través y de la porción anterior del diafragma, con una hernia diafragmática
de toracotomía a cielo abierto; sin embargo, gracias a los avances de la de tipo Morgagni, la así llamada pentalogía de Cantrell (Cantrell
tecnología toracoscópica, varios grupos recomiendan cirugía toracos- et al., 1958).
cópica asistida por vídeo (VATS, video-assisted thoracoscopic surgery)
para la resección de neuroblastomas torácicos e informan buenos Tórax en embudo
resultados sin recidivas documentadas y con mínimas complicaciones El defecto esternal más frecuente es el tórax en embudo (pectus excava-
(Fraga et al., 2012). Pese a cierta preocupación acerca de márgenes tum), que se observa en uno de cada 400-1.000 nacidos vivos (Fonkals-
inadecuados con VATS, el aumento con zoom puede mejorar la rud, 2009). Se caracteriza por una curvatura posterior del esternón y
visualización, lo que torna más fácil y seguro resecar neuroblastomas los cartílagos costales inferiores, que confieren el aspecto de «tórax en
torácicos de gran tamaño. Los pacientes con tumores de alto riesgo, embudo». Este trastorno es de tres a cinco veces más frecuente en el
como los que tienen enfermedad diseminada o enfermedad localizada sexo masculino y, en ocasiones, se asocia con síndrome de Pierre Robin
con amplificación de MYCN, deben ser sometidos a tratamiento o síndrome de Marfan. Se hallaron antecedentes familiares de algún
multimodal con quimioterapia en alta dosis y rescate de células madre tipo de deformidad torácica anterior en el 37-43% de los pacientes
hematopoyéticas, radiación y resección quirúrgica si está indicada (Shamberger et al., 1988; Nuss et al., 1998). Solo alrededor de un
(Laprie et al., 2004). tercio de los casos de tórax en embudo está presente en la lactancia
El pronóstico de los neuroblastomas de localizaciones extra­ (Kelly, 2008). Aun en los casos presentes en la lactancia, rara vez es
suprarrenales es mejor que el de sus homólogos suprarrenales (Young una deformidad grave, y los síntomas son mínimos. A medida que
et al., 1970). El pronóstico también es bueno en los neuroblastomas empeora la deformidad, el corazón puede ser comprimido entre el
que se manifiestan en el primer año de vida. Muchos de estos tumores esternón y la columna vertebral, y desplazado a la izquierda, con la
son quísticos, y el examen histológico sugiere que los neuroblastos consiguiente invasión del espacio del pulmón izquierdo. Esta com-
se disponen en grupos en lugar de en láminas; esta característica de presión puede causar intolerancia al ejercicio, dolor torácico y disnea
«neuroblastoma in situ» conlleva una alta probabilidad de regresión (Nuss y Kelly, 2010). Además de los síntomas físicos, la deformidad
espontánea y, en consecuencia, buen pronóstico. En el recién nacido, torácica suele provocar preocupaciones estéticas y angustia psicológica
la mayoría de los neuroblastomas son estadio A de Evans, con buen suficientes para justificar la intervención. Si bien las radiografías de
pronóstico. El así llamado estadio D (S) también es bastante frecuente tórax habituales pueden bastar para evaluar la gravedad de la defor-
(Moppett et al., 1999); aunque hay metástasis en el hígado, la médu- midad torácica, en general se prefiere una TC de tórax, porque esta
la ósea o la piel, el pronóstico es, aun así, bueno, porque las metástasis modalidad proporciona detalles anatómicos óseos y cartilaginosos, así
óseas son raras. Los marcadores clínicos pocas veces están elevados, como cualquier información relativa a la compresión cardíaca necesaria

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 705

• Figura 49.6  Síndrome de Poland. Tomografía computarizada (TC) (A) y reconstrucción tridimensional
de TC (B) que muestran ausencia congénita de los músculos pectorales mayor y menor (flecha). No se
observa deformidad de las costillas subyacentes. (Por cortesía del Dr. Chirag V. Patel, Assistant Professor,
University of California, Davis Health System, Department of Radiology, Sacramento, CA.)

cuando se considera una intervención quirúrgica. La TC de tórax ninguna intervención quirúrgica en la lactancia, aunque en etapas más
permite calcular el índice de Haller (IH), o cociente entre la distancia tardías de la infancia puede ser conveniente la reconstrucción compleja
transversa y la distancia anteroposterior. El IH normal es de alrededor con autoinjertos costales, implantes de pared torácica, y colgajos de
de 2,5, y en la mayoría de los casos de tórax en embudo que califican dorsal ancho, así como mamoplastia después de la pubertad en las niñas
para corrección quirúrgica, es mayor de 3,25 (Haller et al., 1987). Sin afectadas (Haller et al., 1984; Hochberg et al., 1994).
embargo, las indicaciones para corrección quirúrgica son debatibles.
Los pacientes con compresión cardíaca o pulmonar grave, estudios Distrofias t orácicas
funcionales pulmonares o cardíacos anormales, o reparaciones falli- Distrofia torácica asfixiante (síndrome de Jeune)
das previas son candidatos a la reparación (Nuss y Kelly, 2010). La La distrofia torácica asfixiante, una deformidad rara de la caja torácica
evaluación periódica del estado cardiovascular con ecocardiograma y observada en alrededor de 1 de cada 100.000-130.000 nacidos vivos,
electrocardiografía, además de la valoración de la función pulmonar, es es una condrodistrofia autosómica recesiva asociada con enanismo de
adecuada en presencia de deformidad progresiva y durante períodos de extremidades cortas y, a menudo, polidactilia (fig. 49.7). Fue descrita
crecimiento rápido, por ejemplo, la adolescencia. En nuestra opinión, por primera vez por Jeune et al. (1955). Las costillas son horizontales,
la corrección no se debe realizar hasta que el niño tenga varios años de hipoplásicas y cortas, con uniones condrocostales ensanchadas. El
edad, y solo en los pocos en quienes la deformidad parece estar pro- tórax es pequeño, en forma de campana y rígido; esto determina un
gresando. Las fotografías seriadas son la mejor manera de documentar gran desplazamiento del hígado y el bazo hacia la cavidad abdominal.
los cambios del tórax en embudo. Los resultados de la corrección Puede haber cierto grado de hipoplasia pulmonar y, si está presente, a
quirúrgica tanto mínimamente invasiva como abierta son excelentes menudo es grave y letal (Phillips y van Aalst, 2008). La pelvis muestra
en la mayoría de los pacientes; la cirugía casi siempre se asocia con ensanchamientos de las alas ilíacas y anomalías acetabulares (Kohler
mejor autoimagen y actividad funcional subjetiva (Kelly et al., 2008; y Babbitt, 1970). A veces hay displasia quística renal, que provoca
Nuss, 2008; Fonkalsrud, 2009). Durante el crecimiento activo ulterior hipertensión e insuficiencia renal. Es posible el diagnóstico prenatal por
existe la posibilidad de recidivas, que pueden requerir una segunda ecografía. En el pasado, la mayoría de los pacientes con este trastorno
intervención, a menudo con excelentes resultados (Sacco Casamas- no sobrevivían al primer mes. Oberklaid et al. (1977) estudiaron 10
sima et al., 2015). casos y observaron que solo dos pacientes estaban vivos en el momento
del informe: uno de los dos tenía excelente salud a los 15 años de edad.
Síndrome de Poland
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Los recién nacidos más gravemente afectados presentaban dificultad


Existe un gran grado de diversidad en las manifestaciones clínicas del respiratoria desde el nacimiento. Se han descrito tres pacientes en una
síndrome de Poland; sin embargo, todos los niños deben presentar familia; como este es un rasgo autosómico recesivo, la expectativa sería
hipoplasia o ausencia de los músculos pectorales, en general solo uni- que apareciera en uno de cada cuatro hermanos, de manera que las
lateral. Otras manifestaciones son agenesia del cartílago de la segunda mutaciones deben de ser frecuentes. No se ha descrito aparición proge-
a quinta costillas del lado homolateral, atelia y amastia. Puede haber nitor-hijo. Davis et al. (2001) comunicaron una técnica quirúrgica para
sindactilia, hemivértebras y escoliosis asociadas (Urschel, 2009). La la expansión torácica lateral en 10 pacientes con deformidades de la
respiración puede ser paradójica y el latido cardíaco fácil de observar pared torácica que limitaban la capacidad torácica, incluidos 8 pacientes
a través de los tejidos blandos, pero rara vez hay dificultad respiratoria con síndrome de Jeune clásico. Tres eran menores de 1 año de edad
grave que exija una intervención de urgencia. En etapas más tardías en el momento de la cirugía, y seis eran dependientes del respirador.
de la infancia, aunque es infrecuente, pueden aparecer síntomas res- Todos los recién nacidos mayores de 1 año de edad en el momento de la
piratorios crecientes, con enfermedad pulmonar o insuficiencia cardíaca cirugía mejoraron, con mediciones crecientes de volúmenes pulmonares
relacionadas con escoliosis. Las TC son útiles para valorar la configu- en dos de tres estudiados, y volúmenes torácicos por TC crecientes en
ración de la pared torácica y su necesidad de reconstrucción cuando cuatro de cinco estudiados. Las únicas muertes correspondieron a dos
aparecen síntomas (fig. 49.6) (Bainbridge et al., 1991). No se necesita recién nacidos menores de 1 año de edad en el momento de la cirugía,

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706 PA RT E X Aparato respiratorio

• Figura 49.7  Distrofia torácica asfixiante. En proyecciones anteroposterior (A) y lateral (B) del tórax, se
observa que la dimensión torácica está reducida con respecto a la dimensión abdominal. C. Radiografía
de la pelvis que muestra ensanchamiento de las crestas ilíacas y protrusiones óseas de los acetábulos.
(Por cortesía del Dr. John Kirkpatrick [A, B], y tomado de Avery ME, Fletcher BD, Williams RG, The Lung
and Its Disorders in the Newborn Infant. 4th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1981 [C].)

lo que indicó que la expansión torácica lateral es una intervención Trastornos neuromusculares
segura y eficaz para pacientes mayores de 1 año de edad. Asimismo,
se ha introducido una intervención con una costilla protésica vertical Otras causas de disfunción torácica son las enfermedades de los nervios
extensible de titanio con el fin de inducir expansión progresiva de la y los músculos, como miastenia grave congénita, atrofia muscular
cavidad torácica en pacientes con insuficiencia torácica (Waldhausen espinal congénita (enfermedad de Werdnig-Hoffmann), distrofia
et al., 2007). Sin embargo, aún no se han documentado mejorías a lar- miotónica congénita, glucogenosis y lesión espinal congénita. Por lo
go plazo de la función pulmonar, específicamente en pacientes con general, estos trastornos se reconocen en el contexto de la debilidad
síndrome de Jeune (Phillips y van Aalst, 2008). muscular sistémica asociada. Los recién nacidos con miastenia grave
tienen episodios de debilidad muscular, mala alimentación, llanto
Otras distrofias torácicas débil, hipoventilación y apnea, con una respuesta positiva a la medi-
Se puede observar subdesarrollo grave de la caja torácica, acompa- cación anticolinesterasa. En la atrofia muscular espinal congénita hay
ñado en general de hipoplasia pulmonar letal, en otros trastornos, hipoplasia pulmonar asociada con ausencia de respiración fetal y, en
como síndrome de enanismo tanatofórico, síndrome de costillas consecuencia, el tórax es pequeño. Otras características son hipotonía
cortas-polidactilia y síndrome de enanismo camptomélico. Por lo grave, fasciculación muscular, insuficiencia respiratoria y muerte tem-
general, los recién nacidos afectados no sobreviven mucho después prana; la herencia es autosómica recesiva. En la distrofia miotónica
del nacimiento. congénita se observa hipoplasia pulmonar por ausencia de respiración

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 707

fetal; los recién nacidos afectados presentan dificultad respiratoria en el TABLA


momento del nacimiento, necesitan con rapidez ventilación mecánica 49.1  Características del quilotórax
y pronto son dependientes del respirador. Las madres de estos recién
nacidos tienen miotonía, dificultad para relajar las contracciones mus- Característica Descripción
culares; la herencia es autosómica dominante.
Aspecto Amarillo claro (lechoso si los alimentos
contienen grasas)

Trastornos de la cavidad pleural Recuento celular > 1.000 células/mm3

La cavidad pleural se localiza entre la pleura parietal, que reviste la Proporción de linfocitos > 80%
pared torácica, y la pleura visceral, que reviste los pulmones y otras pH 7,4-7,8
estructuras. La irrigación de ambas superficies pleurales es sistémica. El
drenaje venoso de la pleura parietal es hacia el sistema sistémico, y el de Triglicéridos > 110 mg/dl
la pleura visceral, hacia el aparato respiratorio. Las superficies pleura- Colesterol 65-220 mg/dl
les filtran líquido hacia el espacio pleural, y luego, los linfáticos pleurales
reabsorben líquido de la cavidad pleural (Wiener-Kronish et al., 1985). Albúmina 1,2-4,1 g/dl
Este proceso se ve dificultado en caso de desarrollo linfático anormal
Proteínas totales 2,2-5,9 g/dl
o presiones venosas sistémicas anormales (porque el sistema linfático
torácico drena directamente en las venas sistémicas), lo que causa Adaptado de Rocha G. Pleural effusions in the neonate. Curr Opin Pulm Med. 2007;13:
quilotórax. El quilotórax también se puede deber a una disrupción 305–311.
quirúrgica del conducto torácico o a malformaciones linfáticas. En el
recién nacido, otras causas de hidrotórax son hidropesía fetal, derrames
pleurales trasudativos asociados con lesiones pulmonares congénitas o
neumonía por estreptococo del grupo B, empiema (en general, asociado que contienen grasas, con el consiguiente aumento de las concen-
con neumonía intrahospitalaria) o extravasación de líquido a partir de traciones de triglicéridos en el líquido, puede confirmar el diagnóstico
un catéter venoso central desplazado. si los índices bioquímicos no son, por lo demás, confirmatorios. Una
revisión de 39 casos de quilotórax pediátrico reveló que la composición
era compatible con las características clásicas descritas antes (Buttiker
Quilotórax congénito et al., 1999). Los recuentos celulares totales eran superiores a 1.000/
El diagnóstico prenatal de un derrame pleural aislado sin una mal- mm3 en el 92% de los casos, y el 85% de los derrames tenían más del
formación torácica o hidropesía fetal asociadas es muy probable 90% de linfocitos (rango: 57-89% en otros seis niños). Las concen-
que corresponda a un quilotórax, o derrame linfático, porque el traciones de triglicéridos en el líquido eran mayores de 1,1 mmol/l
quilo no puede estar presente en ausencia de alimentación enteral (98 mg/dl) en todos los casos salvo uno, con valores que oscilaban
con contenido de grasas (Beghetti et al., 2000). Un quilotórax fetal entre 0,56 y 26,6 mmol/l (50 a 2.358 mg/dl).
de gran tamaño puede evertir el diafragma y puede ser la causa de
la hidropesía, probablemente por hipoproteinemia o alteración del Tratamiento del quilotórax
retorno venoso en el contexto de aumento de la presión intratorácica. El tratamiento neonatal de un quilotórax congénito consiste en el reem-
El quilotórax fetal presagia un peor pronóstico de supervivencia plazo de proteínas, factores de coagulación e inmunoglobulinas según
si es bilateral o se asocia con hidropesía, mientras que el pronós- sea necesario. A veces se necesitan soporte respiratorio concurrente
tico es mejor si el derrame se resuelve sin reacumulación (Longaker y, a menudo, un drenaje torácico crónico para reducir el deterioro
et al., 1989). Los quilotórax fetales de gran tamaño pueden causar respiratorio. Por lo general, se limitan las tomas y se aportan solo tri-
hipoplasia pulmonar. Se puede practicar una intervención intraute- glicéridos de cadena media (TCM) (porque los TCM suelen absorberse
rina en casos de derrames grandes o bilaterales, o hidropesía, que ha directamente del intestino sin transformación a quilomicrones) o una
mostrado mejorar la supervivencia (Lee et al., 2016). Clásicamente, dieta sin grasas. Si fracasan estas medidas, se inicia un período de reposo
estas intervenciones consisten en toracocentesis transabdominal (con entérico total, con administración de nutrición parenteral, hasta la
monitorización ecocardiográfica continua para detectar reacumula- resolución del derrame quiloso. Algunos profesionales consideran que
ción de líquido) y colocación de una derivación toracoamniótica es necesario un período de descanso entérico para reducir el esfuerzo del
permanente (si se reacumula el derrame), para permitir el drenaje sistema linfático, porque el eflujo linfático es, de todos modos, mayor,
continuo de líquido. Más recientemente, se ha practicado con éxito aunque las dietas no contengan grasas (Le Coultre, 2003). Una vez
pleurodesis intrauterina usando OK-432, pero se desconocen los que se ha resuelto el drenaje torácico, se reintroduce la alimentación
efectos a largo plazo de este tratamiento (Yang et al., 2012). En con una leche artificial que solo contenga TCM durante 3-6 semanas
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los fetos con diagnóstico de quilotórax se deben investigar trastornos antes de la transición a una dieta normal.
asociados que puedan incidir en su pronóstico, como síndrome de No hay estudios controlados que demuestren que una estrategia
Down, síndrome de Noonan y síndrome de Turner. es superior a las otras para acelerar la resolución del quilotórax, y en
Los recién nacidos con quilotórax congénito suelen presentar difi- una serie, el 50% de los quilotórax pediátricos se resolvieron con
cultad respiratoria grave, que exige soporte inmediato y drenaje urgente dietas que contenían solo TCM (Le Coultre et al., 1991). Una serie
de líquido pleural. Las radiografías de tórax mostrarán acumulación ulterior de la misma institución comunicó una resolución del 80%
unilateral o bilateral de líquido, a menudo con desviación del medias- (41 de 51) con tratamiento conservador, no quirúrgico (dieta solo
tino. La aspiración de líquido puede confirmar el diagnóstico. Antes de con TCM o reposo entérico) de hasta 4 semanas de duración (Beg-
que se inicie la alimentación, el líquido será de color paja, pero cambia- hetti et al., 2000). El riesgo principal de este enfoque es la infección,
rá al aspecto clásico blanco lechoso una vez comenzada la alimentación. porque estos niños tienen hospitalizaciones prolongadas con acceso
Las características de un aspirado quiloso son un alto recuento celular venoso central, drenajes torácicos, ausencia de alimentación enteral y
con predominio linfocítico, una alta concentración de triglicéridos (en pérdidas de proteínas e inmunoglobulinas. En esta serie, ocho de 51
general, por encima de las concentraciones séricas, pero no presentes a niños presentaron infecciones graves. La probabilidad de resolución
menos que se haya iniciado la alimentación enteral) y alto contenido de espontánea del drenaje torácica fue menor en los niños con presión
proteínas (tabla 49.1). La introducción de tomas de pequeño volumen venosa central elevada, los niños que tenían derrames más prolongados

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708 PA RT E X Aparato respiratorio

y los niños con débito más alto que en aquellos con lesión quirúrgica. de la vía respiratoria fetal como causa de muchas de estas lesiones
En este grupo, fueron más frecuentes las intervenciones quirúrgicas (6 (Langston, 2003). En series prenatales, las MCVRP suelen ser la
de 14 niños), que se practicaron solo si el tratamiento conservador de lesión comunicada con mayor frecuencia (Achiron et al., 2004).
4 semanas no reducía el drenaje a menos de 10 ml/kg por día (Beghetti En cambio, en series posnatales, las MCVRP a menudo son menos
et al., 2000). En una serie, 4 de 11 niños con drenaje después de frecuentes (con diversas modalidades de estudios por la imagen y
4 semanas resolvieron su quilotórax a las 6 semanas, y 2 de los res- patología disponibles para esclarecer el diagnóstico después del naci-
tantes estaban demasiado inestables para ser sometidos a intervención miento), en particular cuando solo se consideran las lesiones quísticas
quirúrgica (Buttiker et al., 1999). (Winters y Effmann, 2001; Langston, 2003; Stocker, 2009). Hay
Un abordaje médico complementario es la administración de múltiples informes de lesiones «híbridas», con características tanto de
somatostatina o su análogo, octreótido, para reducir el drenaje pleural. MCVRP como de secuestro broncopulmonar (SBP), lo que subraya
La somatostatina solo se administra por infusión continua, mientras el hecho de que estas lesiones constituyen un espectro de anomalías
que la octreótido también se puede administrar mediante inyección (Winters y Effmann, 2001; Langston, 2003).
subcutánea intermitente, debido a su semivida más prolongada. Se
considera que el mecanismo del efecto consiste en la disminución
de las secreciones intestinales y la absorción, y, por consiguiente, del Malformación congénita
eflujo intestinal y el retorno linfático abdominal (Kalomenidis, 2006). de la vía respiratoria pulmonar
Algunos médicos proceden a prescribir con rapidez estas medicaciones,
al considerar que reducen el volumen y la duración del drenaje torácico Las MCVRP son las lesiones pulmonares congénitas más frecuentes y se
en comparación con el tratamiento conservador; sin embargo, esto desarrollan a partir de una excrecencia de tejido pulmonar anormal, que
no se ha estudiado en un contexto controlado, de manera que se des- se extiende desde diferentes niveles de la vía respiratoria. En general, son
conocen la eficacia y los riesgos de este abordaje (Das y Shah, 2010). unilaterales. Las lesiones pueden comunicarse con las vías respiratorias,
Otros recurren a estas medicaciones una vez que han fracasado las lo que permite que pasen de estar llenas de líquido en el útero a estar lle-
medidas conservadoras. Los posibles riesgos del tratamiento son nas de aire en el período posnatal, pero no contienen alvéolos normales.
efectos hormonales de inestabilidad de la glucosa e hipotiroidismo, Las MCVRP se conocían antes como malformaciones adenomatoides
y efectos digestivos, como colelitiasis, lesión hepatocelular, náuseas, quísticas congénitas (MAQC), que se clasificaron originalmente en tres
diarrea, distensión abdominal e hipoperfusión intestinal. En este tipos a partir del tamaño de los quistes y sus características celulares
aspecto, se recomienda controlar la glucosa sérica, la función tiroi- (Stocker et al., 1977). Revisiones ulteriores de este sistema de clasifi-
dea, las enzimas hepáticas y los indicadores de colestasis durante el cación han incluido lesiones proximales y distales menos frecuentes, y
tratamiento. Estos efectos colaterales graves plantean problemas, han sugerido una nueva nomenclatura, dado que no todas las lesiones
en particular respecto de la alimentación concomitante durante la son adenomatoides o quísticas. El término «malformación congénita
administración de las medicaciones. La dosis se aumenta hasta que el de la vía respiratoria pulmonar» (MCVRP), propuesto inicialmente
drenaje torácico es mínimo (en general, se comienza con 3,5 µg/kg/h por Stocker, se ha convertido, ahora, en la terminología aceptada para
y se avanza en varios pasos hasta 10 µg/kg/h), o se comienza con la estas lesiones (Stocker, 2002). La tabla 49.2 muestra los estadios de
dosis más alta y se reduce una vez que el drenaje ha disminuido (Helin desarrollo pulmonar con la correspondiente malformación de la vía
et al., 2006; Roehr et al., 2006). La infusión se suele continuar durante respiratoria y el tipo de MCVRP. En las MCVRP de tipos 1 y 3 se ha
varios días después de que el drenaje ha sido controlado; a continua- hallado expresión epitelial persistente de la proteína nuclear reguladora
ción se realiza un destete gradual a lo largo de varios días. Los resulta- factor de transcripción tiroideo 1 (v. más adelante), lo que indica
dos con octreótido en quilotórax congénitos han sido prometedores, y una detención del desarrollo en el estadio seudoglandular (Morotti
varias comunicaciones de casos y una pequeña serie de casos reciente et al., 2000), y en las ratas, la sobreexpresión dirigida en la vía res-
demostraron resolución del quilotórax sin efectos adversos (Bulbul piratoria fetal del factor de crecimiento de fibroblastos 10 provoca
et al., 2009; Shah y Sinn, 2012). Hay comunicaciones de recidiva tras lesiones similares a MCVRP (Gonzaga et al., 2008).
la suspensión de la medicación (Roehr et al., 2006).
La mayoría de los médicos recomiendan alrededor de 3 a 4 semanas Tipos de malformación congénita
de tratamiento médico máximo antes de proceder a la intervención de la vía respiratoria pulmonar
quirúrgica, mientras que otros recomiendan intervención en pacientes Las MCVRP de tipo 0 se originan en el árbol traqueobronquial.
con drenaje de más de 100 ml/año de edad por día sin enlentecimiento Hay lobulación pulmonar normal, pero sin formación de alvéolos
después de 10-20 días (Buttiker et al., 1999). Es improbable que los (Stocker, 2002). Solo se observan estructuras de tipo bronquial, lo
derrames se resuelvan después de las 6 semanas, y aguardar demasiado que indica una detención del desarrollo en el estadio seudoglandular
para la intervención quirúrgica puede causar deterioro significativo (Davidson et al., 1998). Los pulmones pueden ser de peso normal
del niño. Las intervenciones quirúrgicas consisten en ligadura del o pequeños, pero, de todos modos, esta lesión es rápidamente letal
conducto torácico a través de toracotomía o toracoscopia, pleurodesis debido a la insuficiencia respiratoria grave intratable. La lesión se ha
o colocación de una derivación pleuroperitoneal (Buttiker et al., 1999; denominado displasia acinar (Rutledge y Jensen, 1986). Es difusa y
Clark et al., 2015; Resch et al., 2016). bilateral, se repite en familias y puede asociarse con otras anomalías, lo
que hace pensar en una causa genética (Moerman et al., 1998; Gillespie
Masas y quistes torácicos congénitos et al., 2004). En una serie anatomopatológica grande, menos del 2%
de las malformaciones de la vía respiratoria pulmonar se caracterizaron
Las masas pulmonares fetales varían en el grado de anormalidad como displasia acinar (Stocker, 2002).
del parénquima y la vasculatura, y es probable que representen En cambio, las MCVRP de tipo 1 son la lesión más frecuente en
un espectro de anomalías del desarrollo que pueden ser difíciles series posnatales de malformaciones de la vía respiratoria, identificadas
de distinguir en el período prenatal (Langston, 2003; Ankermann en el 60-65% de los casos (Stocker, 2002, 2009). Los quistes son
et al., 2004). De hecho, algunos investigadores han sugerido que se grandes, en general mayores de 2 cm, de número limitado y se originan
clasifique a estas lesiones solo sobre la base de la irrigación vascular en los bronquios distales o los bronquíolos proximales (fig. 49.8A-
(sistémica o pulmonar) y de si la estructura pulmonar es normal o no C). Por lo general, los quistes se comunican entre sí y pueden dis-
(Achiron et al., 2004), porque existe superposición de la histología minuir de tamaño a medida que drenan progresivamente durante el
y, probablemente, de las vías del desarrollo que llevan a las lesiones avance de la gestación. Tras el nacimiento, contienen aire, aunque
individuales. Se ha implicado cierto nivel y grado de obstrucción en algunas lesiones también hay líquido. Las MCVRP de tipo 1

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 709

TABLA  Estadios de ramificación de las vías respiratorias y desarrollo pulmonar, con la correspondiente malformación
49.2 congénita de la vía respiratoria

TIPO DE MCVRP

Estadio de desarrollo Acontecimientos del desarrollo Stocker Adzick


Embrionario Formación del esbozo traqueal, y crecimiento y ramificación hasta los Tipo 0: traqueobronquial Macroquístico
0-7 semanas bronquios segmentarios Tipo 1: bronquial/bronquiolar
Seudoglandular Finalización de la ramificación de las vías respiratorias hasta los Tipo 2: bronquiolar
7-17 semanas bronquíolos terminales (preacinares); formación de glándulas
Canalicular Formación de bronquíolos respiratorios hasta estructuras prealveolares Tipo 3: bronquiolar/conducto Microquístico
17-27 semanas alveolar
Sacular Formación de tabiques secundarios Tipo 4: acinar distal
28-36 semanas
Alveolar Formación de alvéolos
36 semanas-2 años

MCVRP, malformación congénita de la vía respiratoria pulmonar.


Tomado de Cha I, Adzick NS, Harrison MR, Finkbeiner WE. Fetal congenital cystic adenomatoid malformations of the lung: a clinicopathologic study of eleven cases. Am J Surg Pathol. 1997;21:537–544,
y Hislop AA. Airway and blood vessel interaction during lung development. J Anat. 2002;201:325–334.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Figura 49.8  Malformación congénita de la vía respiratoria pulmonar (MCVRP). A. Radiografía de tórax
de un niño asintomático con un diagnóstico prenatal de MCVRP en el lóbulo superior izquierdo (flecha).
B y C. Imágenes axiales y frontales de tomografía computarizada (TC) que demuestran una única lesión
quística de 3,1 × 2,7 cm en el lóbulo superior izquierdo compatible con una MCVRP de tipo 1. El niño fue
sometido a una lobulectomía superior izquierda no complicada a los 3 meses de edad. D. Se muestra
la radiografía de tórax de un recién nacido con diagnóstico prenatal de MCVRP que presentó un rápido
aumento de tamaño del componente quístico, lo que causó desviación mediastínica y deterioro res-
piratorio agudo. E y F. Imágenes axiales y frontales de TC que muestran una masa multiquística, con
quistes que miden desde unos milímetros hasta 1,5 cm compatibles con MCVRP de tipo 2. En el
quirófano, se observó que el paciente presentaba una lesión multiquística limitada al lóbulo superior
izquierdo, con atelectasia compresiva del lóbulo inferior izquierdo, y fue sometido a lobulectomía
superior izquierda. (Por cortesía del Dr. Chirag V. Patel, Assistant Professor, University of California, Davis
Health System, Department of Radiology, Sacramento, CA.)

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710 PA RT E X Aparato respiratorio

se limitan a un único lóbulo en el 95% de los casos. Las lesiones Diagnóstico fetal y evolución natural
bilaterales son raras. Las lesiones están revestidas por un espectro de El diagnóstico fetal de una MCVRP se suele realizar cuando se detecta
células epiteliales respiratorias, que varían de epitelio cúbico a cilín- desviación mediastínica debido al efecto de masa de la lesión y una
drico ciliado seudoestratificado, y el tejido de tipo glandular puede masa sólida, intermedia o quística. Esto puede suceder durante la
contener células productoras de moco. Las paredes de las lesiones ecografía fetal sistemática o cuando la madre es derivada para eva-
pueden asemejarse a las paredes de los bronquios. La dificultad res- luación de polihidramnios (que se considera que aparece cuando la
piratoria depende del tamaño de la lesión, y algunas lesiones solo se masa comprime el esófago y, por lo tanto, limita la deglución fetal)
detectan de manera incidental en estudios por la imagen o después (Adzick, 2009). La identificación de una irrigación sistémica en los
de infección o transformación maligna. De hecho, parece haber un estudios por la imagen es más compatible con un diagnóstico de SBP
riesgo de transformación maligna del tejido de MCVRP no resecado (Winters y Effmann, 2001). Se puede utilizar la RM fetal para ayudar
o residual. No se ha dilucidado el vínculo específico con neoplasias, a distinguir una MCVRP de otra patología pulmonar, como SBP o
aunque se realiza el diagnóstico de carcinoma broncoalveolar (CBA) hernias diafragmáticas congénitas. En un estudio poblacional reciente
en pacientes relativamente jóvenes (10-42 años), y se ha descrito un del Reino Unido, se observaron MCVRP confirmadas (en el período
espectro de malignidad (MacSweeney et al., 2003; Mani et al., 2007). postnatal o post mortem) en 9 de cada 100.000 nacimientos, sin tener
Este es el único tipo de MCVRP que se asocia con patología maligna, en cuenta las lesiones que no se investigaron más debido a resolución
y la corta edad de los pacientes afectados sugiere que su causa es la prenatal (Gornall et al., 2003). En este estudio se confirmó el 57% (21 de
MCVRP (MacSweeney et al., 2003). 37) de las MCVRP fetales, y pasaron inadvertidos cinco casos (tasa
Las MCVRP de tipo 2 se caracterizan por múltiples quistes macros- de detección prenatal, 21 de 26 [81%]). Por lo general, el crecimien-
cópicos más pequeños, de 0,5-2 cm de diámetro, que pueden no ser to de las lesiones de MCVRP aumenta hasta alrededor de las 28 semanas
evidentes en la radiografía de tórax (fig. 49.8E-F). Estas lesiones de gestación, tras lo cual alcanza una meseta y la lesión disminuye de
representan el 15-20% de las MCVRP. Los quistes están revestidos tamaño mientras que el feto continúa creciendo (Kunisaki et al., 2007a;
por células epiteliales respiratorias, cuya morfología varía de cúbica a Adzick, 2009). Los problemas fetales y neonatales que aparecen como
cilíndrica, y aparecen como múltiples estructuras de tipo bronquiolar, resultado de una MCVRP consisten en hidropesía no inmunitaria e
aunque también puede haber entremezcladas estructuras intraacinares hipoplasia pulmonar, que se puede deber a la compresión del pulmón
(Rosado-de-Christenson y Stocker, 1991). Es muy frecuente, el 50% en desarrollo por lo demás normal. Hasta un tercio de los fetos con
de los casos, que estas lesiones se asocien con otras anomalías, que una MCVRP presenta hidropesía (Adzick et al., 1998). Los factores
consisten en agenesia o displasia renal grave bilateral, agenesia de otras asociados con la aparición de hidropesía no inmunitaria son eversión
estructuras genitourinarias, sirenomelia, secuestro pulmonar extra- del hemidiafragma homolateral, lesiones predominantemente quísticas,
lobular y hernia diafragmática (Stocker et al., 1977; Stocker, 2009). lesiones que existen hasta el tercer trimestre y lesiones con un cociente
Asimismo, se han descrito malformaciones cardíacas conotroncales en de volumen de la MCVRP (CVM) mayor de 1,6 (Vu et al., 2007). El
asociación con MCVRP de tipos 1 y 2 (Stocker et al., 1977; Hüsler CVM calcula el volumen de la masa (longitud × peso × talla × 0,52)
et al., 2007), y se han diagnosticado comunicaciones interventriculares dividido por el perímetro cefálico. Se observó hidropesía en el 75% (12
en fetos y recién nacidos con todos los tipos de MCVRP. de 16) de los fetos con un CVM mayor de 1,6, pero solo en el 17% de
Las MCVRP de tipo 3 son lesiones infrecuentes, que representan el los que tenían un CVM inferior o igual a 1,6 (7 de 42) (Crombleholme
5-10% de los casos de MCVRP (Stocker, 2002). Por lo general, estas et al., 2002). En una serie que evaluó lesiones fetales macroquísticas
lesiones son sólidas, con quistes microscópicos (aunque puede haber y microquísticas, los fetos con lesiones microquísticas tuvieron, en
quistes individuales más grandes), y afectan a todo un lóbulo o todo el general, peor evolución, con muerte intrauterina o muerte neonatal
pulmón. A menudo, causan un efecto de masa en el tórax, y las lesiones temprana (Adzick et al., 1985). En comparación con el pulmón nor-
pueden provocar hipoplasia pulmonar por compresión de estructuras mal, las lesiones de MCVRP muestran crecimiento no regulado, con
adyacentes. Las lesiones en sí mismas contienen morfología de tipo mayor proliferación y menor apoptosis (Cass et al., 1998), aunque son
bronquiolar y conducto alveolar con epitelio cúbico, y se observan relativamente hipovasculares (Cangiarella et al., 1995). En el tejido de
estructuras similares a alvéolos. MCVRP fetal se ha detectado aumento de la subunidad β del factor
Más recientemente, se han descrito lesiones de tipo 4, que cons- de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-β) y disminución de la
tituyen el 10% de las MCVRP (Stocker, 2002). Algunas de estas expresión de la proteína de unión a ácidos grasos 7 (Liechty et al., 1999;
lesiones, con quistes de gran tamaño (diámetro máximo 7 cm), se Wagner et al., 2008).
pueden confundir con MCVRP de tipo 1. Por lo general, se limitan a
un lóbulo y tienden a tener localización periférica. Los recién nacidos Tratamiento prenatal
y los niños pueden presentar dificultad respiratoria leve o síntomas más La evaluación ecográfica inicial del feto con posible MCVRP debe
graves si sobreviene neumonía, o si la lesión se rompe y provoca un incluir la valoración del tamaño de la lesión con índices relevantes,
neumotórax. Sin embargo, las MCVRP también se pueden detectar irrigación, grado de desviación mediastínica, conformación dia-
de manera incidental en estudios por la imagen. Estas lesiones están fragmática homolateral (normal, plana o evertida), polihidramnios,
revestidas de células epiteliales alveolares de tipo I (planas) y de tipo II placentomegalia y presencia de cualquier otra colección líquida (ascitis,
(redondeadas). La presencia de proporciones sustanciales de células que edema tegumentario, derrame pleural o pericárdico) que indique
representan las áreas más proximales del pulmón debe plantear la sos- hidropesía fetal. La evaluación prenatal adicional de un feto con una
pecha de blastoma pleuropulmonar (BPP), una distinción importante MCVRP conocida debe incluir un estudio fetal completo para detectar
(debido al carácter maligno asociado con el BPP; v. más adelante), pero otras anomalías, un cariotipo y un ecocardiograma para evaluar car-
que puede resultar difícil. diopatía congénita y valorar los patrones de flujo cardíaco de entrada
El enfoque para el diagnóstico intrauterino de las MCVRP ha y salida. Estos índices cardíacos pueden ayudar a identificar hidropesía
llevado a un sistema de clasificación diferente, basado en la evolución inminente, lo que impone un seguimiento ecográfico más riguroso y
natural de estas lesiones fetales (v. más adelante). Se definen MCVRP determinaciones ecocardiográficas repetidas. La mayoría de los centros
macroquísticas cuando una lesión contiene quistes que son superiores de derivación recomiendan exámenes ecográficos de seguimiento por
o iguales a 5 mm (MCVRP de tipos 1 y 2), y se definen MCVRP lo menos semanales que evalúen el tamaño de la lesión y controlen
microquísticas como una lesión sólida, con quistes menores de 5 mm la aparición de hidropesía hasta las 28 o 29 semanas de gestación,
(MCVRP de tipo 3) (Adzick et al., 1985). Algunas lesiones categoriza- momento en el cual debería comenzar la regresión de la lesión. De
das según estos criterios en la ecografía fetal se han diagnosticado como ahí en adelante, las evaluaciones ecográficas se pueden espaciar a
SBP tras la resección posnatal (Davenport et al., 2004). cada 2 semanas. Algunos centros de derivación han recomendado

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 711

vigilancia dos veces por semana hasta las 28 semanas de gestación si tico, debido a la asociación con otras malformaciones graves. Desde
el CVM es mayor de 1,6 (Adzick, 2009). En una serie reciente, 21 las primeras descripciones, se considera que las MCVRP de tipo 3
de 54 masas pulmonares fetales redujeron su tamaño o se resolvieron son siempre mortales y pueden asociarse con hipoplasia pulmonar
en el momento del parto (Davenport et al., 2004), y en un estudio (Stocker et al., 1977). En los fetos con MCVRP microquísticas de
poblacional, una proporción similar de casos de MCVRP fetales no gran tamaño, la resección fetal, si está indicada, puede mitigar la hipo-
fueron detectables en el momento del nacimiento (13 de 37, 35%) plasia. De todos modos, series de casos han comunicado regresión
(Gornall et al., 2003). espontánea sustancial de las MCVRP microquísticas, con una mayor
El diagnóstico de hidropesía en un feto con MCVRP presagia tasa de resolución intrauterina que la de las lesiones macroquísticas
un mal pronóstico, con muerte fetal o parto prematuro de un recién (Davenport et al., 2004). En una serie importante de un único cen-
nacido deteriorado (Gornall et al., 2003; Grethel et al., 2007; Kuni- tro de derivación, la supervivencia neonatal fue del 98% (118 de
saki et al., 2007a). Por lo tanto, la hidropesía inminente o definida 121) (Grethel et al., 2007). Cinco recién nacidos fueron sometidos
es una indicación de intervención fetal. La intervención específica a intervenciones fetales, con una muerte, y hubo dos muertes en el
depende del tipo de lesión. En fetos con una MCVRP macroquís- período neonatal. En una serie poblacional no sobrevinieron muertes
tica, un quiste dominante que crece e hidropesía inminente o defi- posnatales en 20 nacidos vivos, con una sola muerte fetal intrauterina
nida, la colocación de una derivación toracoamniótica conduce a y cinco abortos provocados (Gornall et al., 2003). En estos pacientes,
una reducción del tamaño del quiste y mejoría hemodinámica, se llevaron a cabo tres intervenciones fetales (toracocentesis o colo-
con supervivencia neonatal relativamente buena (12 de 16 en dos cación de una derivación toracoamniótica).
series) (Adzick et al., 1998; Wilson et al., 2004). Sin embargo, la Alrededor del 75% de los recién nacidos con una MCVRP diag-
colocación de una derivación con menos de 21 semanas de ges- nosticada en el período prenatal son asintomáticos en el momento
tación se puede asociar con deformidad de la pared torácica, que del nacimiento (Parikh y Rasiah, 2015). El resto pueden presentar
puede afectar más tarde a la función respiratoria, de manera que a dificultad respiratoria, con hipertensión pulmonar o sin ella, que
veces es preciso implementar otras intervenciones en esa gestación puede ser lo bastante grave para necesitar soporte con ECMO
temprana (Merchant et al., 2007). La toracocentesis fetal rara vez (Kunisaki et al., 2007a; Adzick, 2009). La mejor manera de pre-
es eficaz como tratamiento definitivo, porque siempre se reacumula decir la probabilidad de dificultad respiratoria es mediante un
el líquido del quiste, pero podría servir como medida transitoria CVM mayor de 0,84, y la gravedad de la dificultad respiratoria
hasta que se pueda practicar un tratamiento adicional. En los fetos suele aumentar a medida que aumenta el tamaño de la MCVRP
con hidropesía inminente y una MCVRP microquística (o descom- (Ruchonnet-Metrailler et al., 2014). Sin embargo, aun en una serie
presión fallida de un quiste de gran tamaño), la resección fetal a cielo de MCVRP fetales de gran tamaño (por lo menos, 3 × 3 cm), solo
abierto (lobulectomía o neumonectomía) mejora las probabilidades cuatro de nueve recién nacidos presentaron dificultad respiratoria
de supervivencia, aunque la mortalidad sigue siendo alta (10 de 23 en que exigió resección en la primera semana de vida. En los recién
una serie), y los que no sobrevivieron tendían a ser más prematuros nacidos con diagnóstico prenatal de MCVRP, las lesiones se pueden
(Grethel et al., 2007). Este abordaje selectivo de resección fetal ha detectar en la radiografía de tórax, como masas sólidas o quistes de
dado por resultado la resolución de la hidropesía y la desviación contenido líquido o gaseoso. Se pueden reconocer desviación del
mediastínica en los supervivientes (Adzick, 2009). En fetos de más de mediastino, efecto de masa o zonas de atrapamiento aéreo debido a
32 semanas de gestación o cuando la cirugía fetal está contraindicada la obstrucción de la vía respiratoria. En el período neonatal, algunos
por parto prematuro, una intervención de EXIT para resección pue- centros utilizan ecografía como modalidad complementaria, pero
de brindar una posibilidad de supervivencia (Grethel et al., 2007; muchos cirujanos prefieren una TC como estudio por la imagen
Adzick, 2009). También se han realizado intervenciones de EXIT en definitivo, que también puede detectar lesiones que ya no están
fetos de gestaciones más tardías con lesiones de gran tamaño persis- presentes en la ecografía fetal (Winters y Effmann, 2001). Asi-
tentes (CVM medio 2,2) pese a otras intervenciones fetales, aunque mismo, la TC puede determinar si hay múltiples malformaciones
se desconoce la repercusión de esta estrategia sobre la supervivencia broncopulmonares, que también pueden requerir resección, y el uso
y otras variables (Hedrick et al., 2005; Adzick, 2009). de contraste intravenoso permite definir la irrigación, lo que ayuda
Antes de emprender cualquier intervención fetal, se debe adminis- a diferenciar las MCVRP del SBP (Johnson y Hubbard, 2004).
trar tratamiento con corticoides prenatal para acelerar la maduración En recién nacidos asintomáticos, los cirujanos a menudo difieren
pulmonar del feto. Esta práctica, con betametasona (12 mg por vía este estudio hasta que el recién nacido tiene varios meses de edad,
intramuscular cada 24 h × 2 dosis), permitió observar que los fetos con porque también se pospone la resección quirúrgica. En la mayoría
MCVRP microquísticas (tipo 3) e hidropesía resolvieron su hidropesía de las lesiones limitadas a un único lóbulo, el abordaje quirúrgi-
después de la exposición a betametasona (Tsao et al., 2003b). En esta co habitual es la lobulectomía. Las lesiones más difusas podrían
serie, tres fetos con hidropesía de leve a moderada tratados a las 21-26 requerir bilobulectomía o neumonectomía. Es probable que estos
semanas de gestación no fueron sometidos a otras intervenciones feta- abordajes quirúrgicos causen resección de pulmón normal, pero
les, nacieron a término y sobrevivieron. Esta observación llevó a realizar también pueden reducir el riesgo de filtración aérea e infección tras
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estudios ulteriores que compararan el uso de esteroides con cirugía fetal la resección (Shanmugam, 2005) y, de hecho, se observa crecimiento
a cielo abierto en fetos con MCVRP macroquísticas y demostraron la pulmonar compensatorio después de la lobulectomía (Nakajima
eficacia de los esteroides no solo para detener el crecimiento adicional et al., 1998). Otras complicaciones postoperatorias pueden ser
de una MCVRP, sino para inducir regresión (Peranteau et al., 2007; derrame pleural prolongado, neumotórax, neumonía e infección
Loh et al., 2012). Desde este descubrimiento, los esteroides se han de la herida (Waszak et al., 1999; Kim et al., 2008).
convertido en la primera línea de tratamiento en fetos con grandes En los recién nacidos asintomáticos, la necesidad de resección
lesiones de MCVRP microquística. continúa siendo controvertida, y no existe consenso sobre este tema
(Aziz et al., 2004; Singh y Davenport, 2015; Stanton, 2015). Los que
Tratamiento posnatal recomiendan observación y control citan los riesgos de la cirugía y la
En fetos que no presentan hidropesía, el pronóstico general es bueno anestesia, el tratamiento excesivo de «patología ausente» y la falta de
y es probable que dependa del tipo de lesión y de la presencia de evidencia de riesgo de transformación maligna asociada como facto-
otras anomalías. Por lo general, el pronóstico de una MCVRP de res para no resecar lesiones asintomáticas. Los que están en favor de
tipo 1 es bueno, en particular si no se requiere intervención fetal. la intervención afirman que la resección previene complicaciones de la
Después de la resección, suele haber resolución de cualquier síntoma enfermedad, incluido el riesgo de transformación maligna, y mencio-
asociado con la lesión. Las MCVRP de tipo 2 tienen peor pronós- nan el beneficio psicológico de resecar la lesión y la mejoría del volumen

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712 PA RT E X Aparato respiratorio

pulmonar tras la resección. En una encuesta nacional de cirujanos estas lesiones dan la apariencia de un pulmón normal, salvo por la
infantiles canadienses, ni siquiera hubo consenso respecto de si rese- dilatación de las estructuras de la vía respiratoria y, habitualmente,
car o no lesiones asintomáticas entre diferentes cirujanos de centros linfoangiectasia. En el 50% de los casos se observa un bronquio de
individuales (Lo y Jones, 2008). La mayoría de los que respondieron aspecto normal. Los derrames pleurales asociados no son infrecuentes
esta encuesta (67%) respaldaron la resección de lesiones asintomáticas (hasta el 10% de los SBP fetales) y pueden ser secundarios a la torsión
presentes en la TC, y el 78% seleccionaron como edad para la operación del pedículo vascular, con la consiguiente obstrucción venosa y pre-
de 2 a 12 meses. Los problemas de no resecar una lesión son que queda sión elevada o alteraciones linfáticas (Hernanz-Schulman et al., 1991;
un nido persistente para la infección del aparato respiratorio inferior Johnson y Hubbard, 2004).
y que existe la posibilidad de transformación maligna. Sin embargo, Se sospecha el diagnóstico fetal de SBP intratorácico cuando se
esta última preocupación se limita a las MCVRP de tipo 1. Un estudio detecta una masa ecógena, que también puede contener quistes. Según
similar llevado a cabo en el Reino Unido observó que el 24% de los su tamaño, la masa puede asociarse con cierto grado de desviación del
cirujanos nunca resecan lesiones asintomáticas, mientras que el 20% mediastino (Lopoo et al., 1999). Puede ser difícil distinguir el SBP
siempre lo hacen (Peters et al., 2013). de una MCVRP, pero, cuando se identifica una irrigación arterial
Por lo general, los niños sometidos a resección de las MCVRP son sistémica, el diagnóstico de SBP es muy probable. Si también existe
saludables. Los datos de función pulmonar demuestran capacidad un derrame pleural homolateral asociado, el diagnóstico es, casi con
vital, volumen residual y flujos espiratorios normales entre 1 y 2 años seguridad, SBP (Johnson y Hubbard, 2004). Si aún persisten dudas
después de la lobulectomía (Nakajima et al., 1998). Hay algunas comu- diagnósticas, se puede recurrir a RM fetal para ayudar a distinguir entre
nicaciones de enfermedad reactiva de la vía respiratoria e infección del los dos (Hubbard et al., 1999). Las masas infradiafragmáticas también
aparato respiratorio inferior (Kunisaki et al., 2007a) y, en los niños deben ser diferenciadas de neuroblastoma, otros tumores (p. ej., linfan-
con cuadros más graves, enfermedad pulmonar crónica e hipertensión gioma) y hemorragia suprarrenal (Curros y Brunelle, 2001; Winters y
(Keller et al., 2006; Kunisaki et al., 2007a). Effmann, 2001). Al igual que las MCVRP, los SBP a menudo muestran
regresión espontánea con el tiempo, y, si no hay anomalías asociadas, el
Secuestro broncopulmonar pronóstico del feto es bueno (Adzick et al., 1998; Lopoo et al., 1999).
Los SBP son malformaciones congénitas raras que consisten en parén- De todos modos, es prudente el seguimiento ecográfico riguroso hasta
quima pulmonar no funcional que no tiene una conexión normal con documentar la regresión. Cuando se produce un derrame pleural, existe
el árbol traqueobronquial (Rosado-de-Christenson et al., 1993). Las el riesgo de neumotórax a tensión. En estos casos, la toracocentesis fetal
lesiones tienen irrigación arterial sistémica. Los secuestros se clasifi- repetida o la colocación de una derivación toracoamniótica pueden
can en secuestros extralobulares, que tienen su propio revestimiento evitar o resolver la hidropesía fetal, lo que puede mejorar las probabi-
pleural y drenaje venoso sistémico (el 80% de las veces) (y, por tanto, lidades de supervivencia (Lopoo et al., 1999).
son independientes del pulmón), y secuestros intralobulares, que son En los estudios por la imagen posnatales se puede visualizar el SBP
parte integral de la pleura pulmonar y drenan a través del sistema como una densidad radiográfica en la radiografía simple. La presencia
venoso pulmonar. Por lo general, las lesiones intralobulares requieren de imágenes radiotransparentes lineales o quísticas sugiere una comu-
lobulectomía para ser resecadas, porque están incluidas dentro del nicación persistente entre un secuestro extralobular y el tubo digestivo
pulmón. El origen de un secuestro intralobular es algo controvertido. (Leithiser et al., 1986; Laberge et al., 2005). Un estudio digestivo alto
Algunos expertos consideran que no es una lesión pulmonar congénita, puede demostrar comunicación con el tubo digestivo y está indicado
sino más bien siempre adquirida después de una infección o lesión para la planificación quirúrgica si hay dificultades alimentarias. La eco-
pulmonar, porque sus principales características anatomopatológicas grafía también puede ser útil para demostrar la lesión (que se visualiza
son inflamación, fibrosis y degeneración quística (Frazier et al., 1997). con más facilidad si está localizada en la base del pulmón), y los estudios
En una serie anatomopatológica grande, las lesiones intralobulares Doppler permiten identificar un vaso alimentador y drenaje venoso
diagnosticadas en general durante la adultez y manifestadas por una sistémicos. La TC con contraste permite la mejor visualización de
infección del aparato respiratorio inferior representan alrededor del las anomalías parenquimatosas, pero tiene sensibilidad variable para
75% de los SBP. Otros consideran que el secuestro intralobular puede delinear la irrigación, aunque a menudo se puede demostrar la lesión en
ser de origen congénito, pero que es relativamente raro en ese contexto sí misma aun cuando se ha resuelto en los estudios por la imagen fetales
cuando se compara con el secuestro extrapulmonar (Winters y Eff- (fig. 49.9). La angiorresonancia magnética también puede ser útil
mann, 2001). Por consiguiente, el resto de esta exposición se centra para demostrar la lesión y su irrigación. La angiografía convencional
en los secuestros extralobulares. permite identificar la vasculatura, pero ha sido reemplazada por las
Es probable que los secuestros extralobulares se originen como un modalidades de estudio por la imagen mencionadas antes (Winters y
esbozo independiente del intestino proximal, que obtiene su irriga- Effmann, 2001).
ción de vasos esplácnicos (Rosado-de-Christenson et al., 1993). Por Por lo general, los SBP sintomáticos se detectan en los primeros 6
lo general, la conexión con el intestino proximal se pierde durante el meses de vida, por dificultad respiratoria o dificultades alimentarias.
desarrollo, aunque algunas lesiones presentan conexiones persistentes Con menor frecuencia, hay infección recurrente, insuficiencia cardíaca
con el esófago o el estómago (denominadas también malformaciones congestiva (debido a un estado de alto gasto cardíaco) o hemorragia
broncopulmonares del intestino proximal). Como lóbulos accesorios, pulmonar. En el momento del nacimiento, la dificultad respiratoria
aparecen dentro del tórax y del abdomen. Puede haber lesiones híbri- puede ser grave, sobre todo en caso de lesiones de gran tamaño com-
das con características tanto de una MCVRP como de un SBP (Lopoo plicadas por derrame pleural o hidropesía fetal. En los neonatos que
et al., 1999; Winters y Effmann, 2001). Por lo general, los secuestros presentan síntomas en la primera semana de vida está indicada la
extralobulares se sitúan del lado izquierdo (65-90%), y la localización resección temprana (Azizkhan y Crombleholme, 2008). Como la
más frecuente es entre el lóbulo inferior y el hemidiafragma (alrededor lesión está totalmente separada del pulmón, la secuestrectomía no es
del 70% de los casos). Asimismo, puede haber SBP extrapulmonares una operación compleja y se puede practicar por vía toracoscópica.
en el abdomen, el mediastino, el pericardio y el diafragma en sí mis- Sin embargo, los vasos alimentadores pueden ser muy grandes en
mo. Es más frecuente en el sexo masculino que en el sexo femenino los casos más graves, lo que impone una toracotomía. El principal
(proporción 3-4:1), y también suele asociarse con otras anomalías, riesgo asociado con un SBC no resecado es la infección recurrente,
como quistes de duplicación del intestino proximal, quistes broncó- aunque este riesgo no está bien cuantificado, dado que es probable
genos, MCVRP, defectos pericárdicos y páncreas ectópico. Además, que haya adultos con lesiones asintomáticas pequeñas, persistentes.
alrededor del 5% de los niños con hernia diafragmática congénita En consecuencia, al igual que con las MCVRP, existe controversia
tendrán secuestro extralobular. Desde el punto de vista histológico, respecto de si se debe realizar una mayor investigación de lesiones

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 713

• Figura 49.9  Secuestro broncopulmonar. A y B. Imágenes axiales y frontales de la tomografía


computarizada de un recién nacido con diagnóstico prenatal de masa torácica (flechas). La masa se
localiza en la base pulmonar izquierda y mide 3,6 × 3 × 2,5 cm. C. La irrigación arterial proviene de
una colateral prominente de la aorta torácica descendente a la altura del diafragma (flecha). El drenaje
venoso se realiza a través de la vena ácigos (no se muestra). Estos hallazgos son compatibles con un
secuestro extralobular. El paciente fue sometido a resección toracoscópica a los 18 meses de edad.
(Por cortesía del Dr. Chirag V. Patel, Assistant Professor, University of California, Davis Health System,
Department of Radiology, Sacramento, CA.)

fetales no identificadas en las radiografías simples de recién nacidos vasos sanguíneos. En consecuencia, la resección toracoscópica es el
asintomáticos, y, en general, si se deben resecar las lesiones asintomá- tratamiento de referencia actual (Cho et al., 2012).
ticas. Sin embargo, como en la actualidad la secuestrectomía se puede
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realizar por vía toracoscópica a los 3-15 meses, con rápida recuperación
y hospitalización breve (Albanese et al., 2003), la mayoría de las Otras lesiones quísticas
lesiones se resecan quirúrgicamente. Además, este abordaje puede
Otras lesiones pulmonares quísticas son el ELC, el BPP y los quistes
preservar la arquitectura costal y limitar la deformidad ulterior de la
adquiridos (neumatoceles o enfisema, en asociación con infección o
pared torácica (Rothenberg y Pokorny, 1992). La resección temprana,
DBP, respectivamente). Las lesiones quísticas extrapulmonares com-
antes de las complicaciones infecciosas (el riesgo principal asociado
prenden quistes de intestino proximal (quistes broncógenos o de dupli-
con una lesión no resecada), puede limitar las complicaciones, porque
cación entéricos) y quistes neuroentéricos, que son menos frecuentes
se podrían evitar cambios secundarios, como enfisema (Rosado-de-
que las otras lesiones y, en general, se manifiestan en etapas más tardías
Christenson et al., 1993). Algunos han intentado la embolización con
de la lactancia o en la infancia (Langston, 2003).
espiral del vaso o los vasos alimentadores, con la esperanza de inducir
una involución completa o parcial de la lesión (Curros et al., 2000;
Chien et al., 2009). Sin embargo, la embolización con espiral puede Enfisema lobular congénito
dar por resultado solo oclusión vascular parcial y regresión incompleta, El ELC se observa en 1 de cada 20.000 a 1 de cada 30.000 nacidos vivos
isquemia transitoria de la extremidad inferior (debido a la migración (Thakral et al., 2001). Como no hay ninguna evidencia de destrucción
distal de material embólico), sepsis y otras complicaciones de los pulmonar (cambios enfisematosos verdaderos), el término habitual,

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714 PA RT E X Aparato respiratorio

ELC, es una denominación errónea de esta lesión, que también se la consideración de este diagnóstico en el período perinatal es relevante
conoce como hiperinsuflación lobular congénita (Langston, 2003). Se para el asesoramiento y la vigilancia, aun si un recién nacido no es
considera que el ELC se origina en la obstrucción de un bronquio lobu- sintomático.
lar, que puede ser de etiología intrínseca (incluida malacia) o extrínseca. Por lo general, los recién nacidos sintomáticos presentan dificultad
Si bien la causa varía, el mecanismo fundamental es que ingresa aire respiratoria. Antes de la resección, se considera que la mayoría de las
en el bronquio afectado, pero no puede abandonarlo, lo que provoca lesiones son MCVRP, sobre la base de su aspecto en la ecografía fetal
atrapamiento aéreo e hiperexpansión lobular. Los lóbulos superiores o la TC posnatal (Miniati et al., 2006). El tratamiento de elección
son los afectados con mayor frecuencia, y el lóbulo superior izquierdo de los BPP es la resección quirúrgica. Si bien las lesiones de tipo II y
es el lóbulo individual afectado con mayor frecuencia. Las lesiones tipo III se han tratado con quimioterapia adyuvante dado su carácter
que ocupan múltiples lóbulos son infrecuentes (Mani et al., 2004). Si agresivo, cada vez hay más datos que sugieren que esta también
bien el lóbulo afectado es más grande que lo habitual, el número de reducirá la reaparición de lesiones de tipo I (Miniati et al., 2006).
alvéolos de la zona afectada se encuentra dentro de límites normales. Los pacientes con lesiones de tipo II y III, con enfermedad residual
La excepción a esto es el subgrupo de estas lesiones con lóbulo polial- después de la resección, también deben recibir radioterapia (Parsons
veolar, que, en una serie, se observó en 9 de 33 casos de ELC y cuya et al., 2001). Las lesiones resecadas contienen células epiteliales
presentación clínica se superpone con la del ELC (Mani et al., 2004). cúbicas o cilíndricas con células subyacentes de rabdomiosarcoma
En la polialveolosis, la cantidad total de alvéolos es varias veces superior (u otros sarcomas). Las células malignas pueden no estar extendidas por
a la normal, pero las vías respiratorias de conducción son normales en la lesión, lo que dificulta el diagnóstico de BPP aun por histología
calibre y número. Esta forma de hipoplasia pulmonar es compatible (Stocker, 2002, 2009; Hill y Dehner, 2004). Dada la dificultad para
con fisiopatología asociada con obstrucción de la vía respiratoria fetal diferenciar MCVRP de BPP, se recomienda la evaluación histológica
(Langston, 2003). meticulosa de MCVRP resecadas con fines profilácticos, dado que
El ELC se puede detectar en la ecografía fetal, aunque es difícil las que tienen células estrelladas y fusiformes deben ser controladas
llegar al diagnóstico correcto (Olutoye et al., 2000; Babu et al., 2001). de manera rigurosa (Papagiannopoulos et al., 2001). Más aún, los
Informes clínicos han descrito el aspecto ecográfico de la lesión como BPP pueden requerir una resección más extensa que las MCVRP,
quística o ecógena, con desviación del mediastino, y regresión ulterior de manera que la distinción también es importante para determinar
a medida que avanza la gestación. Como era previsible, se sospecha el abordaje quirúrgico (MacSweeney et al., 2003). A menudo, las
que estas lesiones son MCVRP o SBP, sobre la base de estos hallazgos. células tumorales tienen reordenamientos cromosómicos complejos,
La RM fetal puede ser útil para caracterizar la lesión, aunque no es y los niños afectados pueden presentar otras enfermedades neoplási-
diagnóstica (Olutoye et al., 2000). La presentación clínica posnatal cas: meduloblastoma, nefroblastoma, displasia y tumores malignos
y la histología (tras la resección) distingue al ELC de otras lesiones. tiroideos, y sarcoma cerebral (Priest et al., 1996; Stocker, 2002).
La mayoría de los niños con ELC presentan dificultad respiratoria, Asimismo, hay familias que presentan múltiples tumores malignos,
cianosis o infección pulmonar recurrente en los primeros 6 meses de lo que sugiere que podría estar indicada la vigilancia familiar de la
vida, con 13 de 33 (39%) sintomáticos en el primer día de vida en enfermedad (Priest et al., 1996).
una serie (Mani et al., 2004). La gravedad de los síntomas depende del
tamaño del lóbulo afectado, la compresión del tejido circundante y el Neumatoceles postinfecciosos
grado de desviación del mediastino. Las radiografías de tórax revelan Los neumatoceles son estructuras quísticas de paredes delgadas que
un pulmón hiperinsuflado (que pasa de estar lleno de líquido a estar contienen aire, secundarias a necrosis alveolar y bronquiolar. En nuestra
lleno de aire durante los primeros días de vida), con compresión de experiencia, la infección más frecuente asociada con neumatoceles en
otras zonas del pulmón y desviación mediastínica (fig. 49.10). Estos el recién nacido (quizá debido a su frecuencia más alta de infección) es
hallazgos suelen ser diagnósticos. En niños con presentación menos la neumonía por Staphylococcus aureus (Imamoglu et al., 2005). Otras
grave, la broncoscopia o la TC pueden ser útiles para tomar decisiones infecciones observadas en la UCIN que se asocian con aparición de
terapéuticas, porque algunos cirujanos optarán por una conducta neumatocele son neumonía causada por especies de Actinomyces y Can-
expectante, con resolución de los síntomas en algunos casos (Stigers dida, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae (Stocker, 2009).
et al., 1992). Tras la resección, el pronóstico suele ser bueno, con Los neumatoceles suelen estar presentes en la radiografía de tórax inicial
crecimiento pulmonar compensatorio del lado afectado (McBride que demuestra el infiltrado, aunque también pueden aparecer en etapas
et al., 1980). La obstrucción de la vía respiratoria continúa siendo una más tardías del proceso. Dada la pared delgada, los neumatoceles pue-
característica de la enfermedad en las pruebas funcionales pulmonares, den romperse, lo que causa un neumotórax que puede estar a tensión o
aunque estos resultados podrían ser compatibles con crecimiento comprimir el tejido pulmonar por efecto de masa, con el consiguiente
pulmonar compensatorio que supera el crecimiento de las vías res- agravamiento del estado respiratorio (Kunyoshi et al., 2006). En la
piratorias (disanapsis) o con anomalía difusa, intrínseca, de la vía etapa aguda, pueden ser necesarias intervenciones urgentes para mejorar
respiratoria. la ventilación y la oxigenación en caso de rotura. En ausencia de rotura,
cabe considerar la colocación de drenajes torácicos en los neumatoceles,
Blastoma pleuropulmonar ya sea por vía percutánea o bajo visualización directa por VATS; sin
El BPP es una lesión maligna rara que se origina en el pulmón o la embargo, la mayoría de estos quistes son regresivos y se resuelven de
pleura. Las lesiones pueden ser predominantemente quísticas (tipo I), forma espontánea (Kunyoshi et al., 2006; Fujii y Moulton, 2008)
mixtas quísticas y sólidas (tipo II) o predominantemente sólidas (tipo (fig. 49.11). En pacientes con dependencia crónica del respirador, en
III), y pueden asociarse con otras lesiones pulmonares congénitas. particular ex recién nacidos prematuros con DBP, se podría considerar
La edad promedio en el momento del diagnóstico de BPP de tipo I, la resección del lóbulo afectado (Al-Saleh et al., 2008).
II y III es de 10 meses, 34 meses y 44 meses, respectivamente, y la
supervivencia global es del 80-85% en los BPP de tipo I, mientras que Hiperinsuflación y enfisema en la enfermedad pulmonar
es del 45-50% en los pacientes con tipo II y III (Priest et al., 1996). crónica
El diagnóstico y la resección de esta lesión son esenciales, debido al De modo similar a los neumatoceles postinfecciosos, pueden aparecer
riesgo de metástasis, recidiva y tumores malignos asociados (Priest quistes francos o hiperinsuflación pulmonar en asociación con enferme-
et al., 1996). Si bien estas lesiones tienden a manifestarse en etapas dad pulmonar crónica de la prematuridad (DBP) o con ciertas anoma-
más tardías de la infancia que las MCVRP, existe superposición en lías del desarrollo pulmonar. Esta hiperinsuflación quística puede causar
la cronología de la presentación (Stocker, 2002), y el BPP se puede compresión de más zonas funcionales del pulmón, con el consiguiente
detectar en la ecografía fetal (Miniati et al., 2006); por consiguiente, deterioro respiratorio (Moylan y Shannon, 1979; Stocker, 2009). Si

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 715

• Figura 49.10  Enfisema lobular congénito. A. Radiografía de tórax que muestra hiperinsuflación signi-
ficativa del pulmón derecho con desviación del mediastino a la izquierda. B. Tomografía computarizada
frontal de tórax que demuestra hiperaireación del lóbulo medio derecho compatible con enfisema lobular
congénito derecho. C. Fotografía intraoperatoria que muestra el lóbulo medio derecho «sobresaliendo»
típicamente de la incisión de toracotomía antes de la resección. D. Radiografía de tórax 3 días des-
pués de la resección del lóbulo medio derecho que muestra normalización del volumen pulmonar a
la derecha, con resolución de la desviación mediastínica. (Por cortesía del Dr. Chirag V. Patel, Assistant
Professor, University of California, Davis Health System, Department of Radiology, Sacramento, CA [A, B, D],
y por cortesía del Dr. Clifford C. Marr, Clinical Professor, Sutter Medical Group, Department of Surgery,
Division of Pediatric Surgery, Sutter Medical Center, Sacramento, CA [C].)

bien hoy en día es raro observar esta complicación muy grave de la Trastornos del diafragma
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enfermedad pulmonar crónica, los recién nacidos afectados pueden


presentar descompensación aguda o seguir dependiendo del respirador Hernia diafragmática congénita
pese al tratamiento médico máximo. En una serie, la evaluación de seis
recién nacidos con DBP e hiperinsuflación lobular descompensada La hernia diafragmática congénita (HDC) es un trastorno de hipoplasia
reveló broncomalacia lobular extensa, con colapso casi completo de pulmonar y vascular pulmonar que se debe a la falta de formación
la vía respiratoria afectada durante la fase espiratoria o durante todo del diafragma (Areechon y Eid, 1963; Kitagawa et al., 1971; His-
el ciclo respiratorio (Azizkhan et al., 1992). La lobulectomía induce lop y Reid, 1973). Esto se puede deber a la deficiencia primaria del
mejoría aguda, aunque finalmente solo sobreviven la mitad de los recién pliegue pleuroperitoneal embrionario, que es una de las estructuras
nacidos así tratados. primordiales diafragmáticas críticas que deben fusionarse a las 6-8
semanas de gestación para formar un diafragma intacto (Clugston
Otros quistes et al., 2006). El fracaso de ese acontecimiento provoca herniación del
Se pueden detectar quistes linfáticos, linfoangiomatosos, mesoteliales contenido abdominal al hemitórax, y la consiguiente detención de
y parenquimatosos en el tórax, de manera que puede ser necesario la ramificación de la vía respiratoria preacinar a la 10-14 semanas de
incluir estas lesiones en el diagnóstico diferencial de lesiones quísticas gestación es compatible con este defecto del desarrollo temprano. La
(Langston, 2003). hipoplasia es bilateral, aunque el pulmón homolateral a la hernia es el

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• Figura 49.11  Neumatoceles postinfecciosos. Radiografías de tórax de un lactante que fue prematuro
con neumatoceles secundarios a neumonía por Staphylococcus aureus. Los quistes comprimen el
pulmón y causan desviación mediastínica (izquierda). La colocación de tubos de toracostomía de
drenaje descomprimió los quistes y redujo la desviación mediastínica, pero, finalmente, el lactante
murió por insuficiencia respiratoria secundaria a displasia broncopulmonar.

más afectado. Se observa una disminución sustancial del diámetro de la aunque se pueden asociar con defectos pericárdicos, esternales y
vía respiratoria, pero el aumento del músculo de la vía respiratoria es un de la pared abdominal como parte del espectro de la pentalogía de
acontecimiento posnatal más tardío (Broughton et al., 1998). Si bien Cantrell. En la HDC se observa un predominio de varones respecto
los recuentos de alvéolos de los ácinos son normales, existe hipoplasia de mujeres (proporción de 1,4-1,6:1), y la frecuencia de HDC
alveolar general debido al defecto de ramificación (< 10 × 106 frente (incluidos mortinatos) es de alrededor de 1 de cada 4.000 nacimien-
a 50 × 106 alvéolos al nacer). tos (Levison et al., 2006; Yang et al., 2006; Gallot et al., 2007).
Dada la interdependencia del crecimiento pulmonar y vascular, En alrededor del 40% de los recién nacidos y fetos afectados se
disminuyen las superficies tanto alveolar como capilar (Hislop y observan otras anomalías (Yang et al., 2006; Gallot et al., 2007).
Reid, 1973; Kitagawa et al., 1971; Joshi y Kotecha, 2007). Se observa Las anomalías musculoesqueléticas (incluidas costillas, vértebras
alteración de la ramificación vascular, con un menor diámetro de y dedos) y cardíacas son muy frecuentes, aunque los patrones de
los vasos y aumento de la masa muscular, que es inversamente pro- malformación difieren en asociación con HDC derecha o con HDC
porcional al grado de hipoplasia pulmonar (Kitagawa et al., 1971; izquierda (Slavotinek et al., 2007). La HDC se puede asociar con
Naeye et al., 1976). Algunos informes morfométricos han demos- aneuploidía (con suma frecuencia, trisomía 18), y se puede presentar
trado extensión anormal distal de la media muscular hasta las arterias en trastornos autosómicos recesivos (p. ej., síndrome de Fryns),
intraacinares, mientras que otros no han demostrado muscularización ligados al sexo (p. ej., síndrome de Simpson-Golabi-Behmel) y
distal anormal (Kitagawa et al., 1971; Geggel et al., 1985). Se des- autosómicos dominantes (p. ej., síndrome de Cornelia de Lange) (Sla-
conoce el mecanismo de hipoplasia del desarrollo pulmonar y vas- votinek, 2007; Slavotinek et al., 2007). Con excepción de estos tras-
cular, pero puede consistir en menor presión transtorácica estática tornos, se cita una tasa de recidiva del 1-2%, y estudios genéticos más
(secundaria a comunicación abierta con la cavidad peritoneal) y recientes han detectado microdeleciones en los recién nacidos afec-
menores modificaciones fásicas de la presión (secundarias a alteración tados mediante tecnología de micromatrices (Slavotinek, 2005;
de los movimientos respiratorios fetales). De hecho, los supervivientes Kantarci et al., 2006). No se ha esclarecido si los recién nacidos
muestran crecimiento alveolar compensatorio, aunque este es más con HDC aislada (sin otras anomalías halladas en la investigación
pronunciado en el pulmón contralateral, y puede haber disminución prenatal y posnatal) presentan mayor riesgo de estas aberraciones
persistente de la perfusión relativa del pulmón homolateral (Wohl cromosómicas menores, porque se han llevado a cabo investiga-
et al., 1977; Thurlbeck et al., 1979; Okuyama et al., 2006). Estos ciones en gran escala con resultados positivos muy limitados. En
hallazgos son compatibles con la evidencia de mayor lesión en el modelos animales y algunos humanos se han detectado mutaciones
pulmón homolateral más hipoplásico y vulnerable que en el pul- de un solo gen como causales de HDC, y ciertas áreas del genoma
món contralateral en supervivientes de HDC, con la consiguiente pueden ser regiones críticas, donde se podrían hallar otros genes
alteración del crecimiento pulmonar (Hislop y Reid, 1973; Wohl causales (Clugston et al., 2006; Ackerman y Pober, 2007).
et al., 1977; Thurlbeck et al., 1979). En estudios poblacionales recientes, la supervivencia global entre
El 95% de las HDC son hernias posterolaterales (Bochdalek) recién nacidos afectados nacidos vivos varió del 57 al 73% (Collin
(Deprest et al., 2014). El 5% restante son anteriores, retroesternales et al., 2016; Partridge et al., 2016). Esto es algo mejor respecto
o periesternales (Morgagni). La HDC es más frecuente en el lado de la tasa de supervivencia del 52-61% de hace solo una década
izquierdo (el 75-80% de los casos) que en el derecho, probable- (Stege et al., 2003; Colvin et al., 2005; Yang et al., 2006; Gallot
mente debido a la fusión algo más tardía de las estructuras del et al., 2007). La evolución es mejor en los pacientes con hernias
lado izquierdo. Las hernias bilaterales representan el 1-2% de los diafragmáticas izquierdas que en los que tienen hernias derechas, con
casos. Las hernias de Morgagni tienen una frecuencia mucho menor tasas de supervivencia del 73-69%, respectivamente; sin embargo,
y, en general, no se asocian con hipoplasia pulmonar sustancial, esta diferencia no es estadísticamente significativa. Si bien la tasa

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 717

de supervivencia es similar, los pacientes con HDC derecha tienen Diagnóstico y tratamiento prenatales
tasas más altas de morbilidad pulmonar, como mayor necesidad Por lo general, se sospecha HDC en la ecografía prenatal cuando se
de traqueostomía, tratamiento vasodilatador a largo plazo y mayor reconoce desviación del mediastino hacia el lado contralateral a la
probabilidad de requerir suplemento de oxígeno en el momento del hernia. Las tasas de detección prenatal son más altas en las hernias
alta hospitalaria (Partridge et al., 2016). La supervivencia de recién izquierdas que en las derechas, y las hernias bilaterales pueden ser difíci-
nacidos vivos con HDC aislada (sin anomalías adicionales) ha sido les de identificar debido a la distorsión anatómica. La tasa de detección
más alta (63-77%) que la supervivencia de los que padecen otras de HDC también es más alta en fetos con otras anomalías que en
anomalías o aberraciones cromosómicas (19-43%) (Stege et al., 2003; casos de HDC aislada (Gallot et al., 2007). La RM fetal puede ser útil
Yang et al., 2006; Gallot et al., 2007). La supervivencia es baja para determinar el diagnóstico si es difícil identificar la anatomía. Un
(< 10%) en recién nacidos afectados con anomalías cromosómicas, diagnóstico prenatal de HDC impone una evaluación cuidadosa de
y existe riesgo de muerte fetal intrauterina en la HDC tanto aislada otras anomalías, incluido un ecocardiograma fetal, dada la alta tasa
(2%) como no aislada (11%). Si bien centros de derivación indivi- de anomalías adicionales y su asociación con tasas de supervivencia más
duales han comunicado tasas de supervivencia que varían del 75 al bajas. Parte de esta evaluación se puede ver limitada por la distorsión
93% (Bohn, 2002; Boloker et al., 2002; Downard y Wilson, 2003), anatómica causada por la hernia. Asimismo, se recomienda análisis del
ha habido estudios que documentan una mortalidad oculta, que cariotipo y otros análisis genéticos (según esté indicado). Es posible
demuestra que una proporción de neonatos nacidos vivos mueren en reunir información pronóstica adicional respecto de la gravedad de la
el término de horas del parto y antes de llegar a un centro quirúrgico
hernia durante la evaluación prenatal por ecografía y RM, aunque es
(Harrison et al., 1994; Mah et al., 2009). En un estudio reciente de
probable que la capacidad de pronóstico de estas medidas dependa
Ontario, Canadá, la supervivencia disminuyó del 67 al 58% para los
del centro, dado que la supervivencia varía en cierta medida entre los
datos multicéntricos en comparación con los datos poblacionales,
centros. El factor de discriminación más útil de la gravedad de la HDC
después de tener en cuenta a los recién nacidos que nunca llegaron a
es la herniación del hígado hacia el hemitórax (Metkus et al., 1996;
un centro de derivación (Mah et al., 2009).
Jani et al., 2006). Puede haber herniación hepática con HDC dere-
Los estudios poblacionales y basados en centros han identificado
cha o izquierda. En la HDC izquierda hay herniación torácica del
algunos factores de riesgo de mortalidad para los recién nacidos vivos
lóbulo izquierdo del hígado; por consiguiente, el recorrido de la vas-
sometidos a medidas de reanimación completas y asistencia neonatal
continua. Es probable que todos estos se relacionen con la gravedad de culatura hepática está distorsionado e indica herniación. La hernia-
la HDC con respecto al grado de hipoplasia pulmonar y vascular. Por ción del hígado también es predictiva, y un estudio muestra una tasa
ejemplo, el diagnóstico prenatal se ha asociado con mayor mortalidad y de supervivencia significativamente más alta en fetos sin herniación
se puede deber a la detección de HDC más grave (porque la desviación hepática (74%) frente a los que tienen herniación (45%) (Mullas-
mediastínica será más pronunciada y estará presente en etapas ges- sery et al., 2010). Investigación adicional sobre el carácter predictivo
tacionales más tempranas; v. discusión más adelante) (Stege et al., 2003; de la ecografía prenatal en la valoración de la herniación hepática ha
Colvin et al., 2005; Gallot et al., 2007; Stevens et al., 2009). Un demostrado que las mediciones ecográficas (cociente hígado-tórax y
reciente análisis multicéntrico y retrospectivo de la Children’s Hospital posición del estómago) son predictivas de supervivencia en quienes
Neonatal Database de 677 niños con HDC identificó seis variables padecen HDC izquierda aislada (Werneck Britto et al., 2015; Sananes
asociadas de manera independiente con mortalidad y duración de la et al., 2016). El cociente hígado-tórax prenatal también puede predecir
hospitalización superior a 109 días: recién nacidos pequeños para la la necesidad de ECMO.
edad gestacional, anomalías congénitas importantes, test de Apgar a Otros factores prenatales de discriminación de la gravedad que
los 5 min ≤ 3, acidosis en el momento de la derivación, necesidad se han empleado son la herniación gástrica y el polihidramnios (un
de ECMO y bacteriemia (Murthy et al., 2016). Otros factores pos- hallazgo más tardío, secundario a obstrucción digestiva o dismotili-
natales que se asocian con mayor mortalidad son prematuridad dad esofágica). Se han desarrollado una serie de medidas ecográficas,
(< 37 semanas) y filtración aérea, condiciones asociadas con desarro- como las medidas intrauterinas de tamaño pulmonar (Keller, 2007).
llo pulmonar inmaduro o mayor riesgo de lesión pulmonar (Levison El cociente pulmón-cabeza (CPC) se utiliza mucho con este propósito
et al., 2006; Tsao et al., 2010). (Metkus et al., 1996). Es la superficie perpendicular del pulmón contra­
Interesa destacar que dos estudios han mostrado datos algo con- lateral a la hernia a la altura de las aurículas cardíacas dividida por el
tradictorios respecto del momento del parto a término y la super- diámetro biparietal. Se ha utilizado predominantemente a mediados
vivencia. En recién nacidos que recibieron soporte con ECMO, los de la gestación (22-27 semanas de gestación), y se acepta que el grupo
recién nacidos a término tardío (40-41 semanas de gestación) tuvie- más grave de HDC es aquel con un CPC ≤ 1 combinado con hernia-
ron una supervivencia algo mejor que los recién nacidos a término ción hepática. El CPC se ha estudiado en la HDC izquierda, aunque
temprano (38-39 semanas de gestación), aunque la relación no fue también se ha extrapolado a la HDC derecha, y es probable que tenga
estadísticamente significativa, y se observaron menos complicacio- capacidad pronóstica; los umbrales del CPC para gravedad podrían ser
nes relacionadas con ECMO en el grupo a término tardío (Stevens más bajos en la HDC derecha, dado que el pulmón derecho normal
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et al., 2002). En cambio, en otro estudio que incluyó a recién nacidos es más grande que el pulmón izquierdo (Hedrick et al., 2004; Peralta
que no recibieron soporte con ECMO, la supervivencia global fue et al., 2005). Los investigadores han elaborado nomogramas de CPC
algo mejor en los recién nacidos a término temprano (37-38 semanas normal de las 12 a las 32 semanas, lo que ha llevado a una medición
de gestación) que en los a término tardío (39-41 semanas de ges- del CPC observado-esperado (O/E) que emplea el CPC medio en
tación) (Stevens et al., 2009). Otros datos muestran que los recién cualquier edad gestacional como el «CPC esperado», que aumenta con
nacidos que no nacen en un centro terciario (nacidos afuera), pero el avance de la edad gestacional debido al aumento más rápido de la
trasladados después a uno de estos, tienen tasas de supervivencia superficie pulmonar en comparación con el perímetro cefálico (Peralta
más altas que los nacidos en un centro terciario (nacidos dentro), et al., 2005). Se deduce que el CPC ≤ 1 representará un CPC O/E más
lo que puede reflejar la mortalidad oculta asociada con HDC más alto en etapas gestacionales más tempranas que en etapas gestacionales
grave diagnosticada en el período prenatal (Boloker et al., 2002; más tardías, y el CPC O/E será más alto en caso de HDC derecha que
Levison et al., 2006). En los recién nacidos que sí son sometidos a de HDC izquierda para un CPC y una edad gestacional dados (Jani
reparación quirúrgica, la necesidad de un parche protésico se asocia et al., 2009a). En una base de datos grande de 354 fetos con HDC ais-
con mortalidad ulterior, lo que indica un defecto diafragmático de lada (incluidos 25 fetos con HDC derecha), el CPC O/E fue predictivo
mayor tamaño y, probablemente, hipoplasia pulmonar más grave de supervivencia, independientemente de la herniación hepática (Jani
(Wilson et al., 1997; Lally et al., 2006; Bryner et al., 2009). et al., 2007). Los análisis ulteriores de este dato han estratificado los

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718 PA RT E X Aparato respiratorio

casos fetales con herniación del hígado o sin ella, porque, de hecho, la Cannie et al. (2009) evaluaron los cambios del volumen pulmonar
supervivencia difiere entre estos grupos para un rango dado de CPC relativo durante la gestación mediante RM fetal. Observaron que el
O/E (Deprest et al., 2009). En estos análisis, la supervivencia fue menor volumen pulmonar relativo se mantenía en gran medida no modificado
del 20% en fetos con HDC izquierda aislada y CPC O/E inferior o en fetos sin intervención y que tendía a aumentar de manera más
igual al 25%. Hubo una cantidad mayor de supervivientes en los fetos uniforme en fetos con HDC cuando se practicaba oclusión traqueal a
con un CPC O/E más alto del 26-35%: el 30% en caso de herniación partir de la semana 29 o más de gestación (n = 8). Más recientemente,
del hígado y casi el 60% si no había herniación hepática. El límite un pequeño estudio aleatorizado y controlado que comparó la FETO
inferior del intervalo de confianza (IC) al 95% para el CPC O/E en con tratamiento posnatal convencional comunicó que el 50% de los
fetos no afectados es del 60% (Jani et al., 2007). Asimismo, el CPC fetos tratados con oclusión traqueal sobrevivieron hasta los 6 meses de
O/E decreciente se relacionó con aumento del tiempo de ventilación vida en comparación con el 4,8% del grupo de tratamiento posnatal
asistida, hospitalización prolongada y mayor riesgo de reparación con (Ruano et al., 2012).
parche protésico (Jani et al., 2009a).
También se ha recurrido a técnicas de RM fetal para obtener infor- Diagnóstico y tratamiento posnatales
mación pronóstica en la HDC. La RM fetal puede determinar her- La mayoría de los recién nacidos con HDC presentarán de inmediato
niación hepática y, en algunos centros, es la técnica preferida para esta o a las pocas horas de vida dificultad respiratoria, cianosis, disminución
determinación. Se han desarrollado una serie de nomogramas diferentes del murmullo vesicular en el lado de la hernia y abdomen escafoideo.
para determinar el volumen pulmonar como un porcentaje del normal Esporádicamente, algún recién nacido no tendrá síntomas hasta alcan-
(sobre la base del tamaño fetal o la edad gestacional estimados). Recien- zar varios días o meses de edad, y a menudo manifestará intolerancia
temente, Büsing et al. (2008) evaluaron siete nomogramas publicados alimentaria y dificultad respiratoria leve (Kitano et al., 2005). Una
para estimar el volumen pulmonar fetal relativo en 68 fetos con HDC primera radiografía de tórax mostrará un pulmón más pequeño del
izquierda aislada evaluados en su centro. Generaron curvas de eficacia lado de la hernia, con gas intestinal en el tórax y desviación de las
diagnóstica para cada una de las siete ecuaciones y observaron un área estructuras mediastínicas (figs. 49.12 y 49.13). Los hallazgos de un
bajo la curva (AUC) alta (0,8-0,9) para la predicción de supervivencia, pulmón pequeño, sin desviación del mediastino y, en general, sin
independientemente de la técnica usada. En este conjunto de datos, la problema de herniación intestinal, deben plantear la sospecha de otros
predicción de la necesidad de ECMO no fue tan firme (AUC 0,653- diagnósticos, que pueden requerir un abordaje quirúrgico alternativo
0,739), aunque centros individuales han hallado que el volumen pul- o quizá no requieran cirugía (v. más adelante). Los recién nacidos con
monar fetal relativo es un factor predictivo muy útil de la necesidad de un diagnóstico fetal de HDC o los que manifiestan el cuadro poco des-
soporte ulterior con ECMO (Barnewolt et al., 2007). pués del nacimiento suelen ser ventilados mecánicamente con un tubo
Los primeros intentos de intervención fetal en la HDC se centraron endotraqueal, y se coloca una sonda de aspiración de doble circuito para
en la reparación anatómica del defecto diafragmático; sin embar- aspiración gástrica continua a fin de minimizar la acumulación de aire
go, se abandonó con rapidez este abordaje cuando los resultados de intraintestinal torácico y reducir la compresión pulmonar.
supervivencia no mejoraron (Harrison et al., 1997). Desde entonces, Los pulmones hipoplásicos con pequeños alvéolos tienen escasa dis-
la intervención fetal ha desplazado su foco a mejorar el crecimiento tensibilidad y, por lo tanto, hay una intensa reducción de la ventilación
pulmonar intrauterino mediante oclusión traqueal transitoria con (Keller, 2007). Esto, combinado con el lecho vascular pulmonar res-
balón. Solo los fetos con probabilidad de ser más gravemente afectados trictivo y la consiguiente hipertensión pulmonar, induce alteración
son candidatos si no se detectan otras anomalías tras una investigación grave de la oxigenación. Como estos problemas fisiológicos no se
meticulosa. Un estudio controlado aleatorizado que evaluaba esta pueden superar sin crecimiento pulmonar, la mayoría de los centros
técnica fue suspendido de forma prematura debido a una supervivencia con alto caudal de casos utilizan una estrategia de ventilación suave.
inesperadamente alta en el grupo control, sin ninguna diferencia de Esta estrategia intenta lograr una administración adecuada de oxígeno
supervivencia entre oclusión traqueal y tratamiento habitual de los y preservar el potencial de crecimiento pulmonar, y minimizar a la vez
recién nacidos (Harrison et al., 2003). La intervención de oclusión la toxicidad del oxígeno y la lesión pulmonar inducida por respirador
traqueal se complicaba por parto prematuro (edad gestacional media (barotraumatismo). Las dianas reales de ventilación y oxigenación son
de 30,8 semanas), que a menudo derivaba de la rotura prematura de algo variables, pero la uniformidad de la asistencia dentro de un centro
membranas, y esto puede haber afectado la supervivencia en el grupo de es importante (Logan et al., 2007). La diana de ventilación suele ser una
intervención. Gracias al desarrollo de instrumentos más pequeños, aho- presión parcial arterial de dióxido de carbono (Paco2) de 50-65 mmHg
ra se puede llevar a cabo esta técnica como una intervención totalmente (hipercapnia permisiva). Para la oxigenación, una estrategia más liberal
endoscópica, y la incorporación de una segunda intervención para permite una diferencia de saturación arterial (Sao2) preductal (extre-
extraer el balón traqueal (es decir, taponar-liberar) también ha reducido midad superior derecha) y posductal (aorta descendente o extremidad
la necesidad de parto con intervención de EXIT, lo que permite un inferior), con dianas de oxigenación basadas en la Sao2 preductal (oxi-
parto vaginal en la mayoría de los casos (Jani et al., 2009b). El grupo genación permisiva). Por lo general, las dianas de oxigenación son Sao2
de trabajo europeo sobre oclusión traqueal endoluminal fetal (FETO, superiores o iguales al 95% en los recién nacidos con cuadros menos
fetal endoluminal tracheal occlusion) ha estado practicando oclusión graves, y Sao2 superiores o iguales al 85% en los recién nacidos con
traqueal mínimamente invasiva en fetos con CPC inferior o igual a cuadros más graves. Las presiones del respirador son limitadas, con pre-
1 con resultados prometedores que demuestran mejor supervivencia sión positiva inspiratoria (PPI) inferior o igual a 25-28 cmH2O o presión
hasta el alta y una edad gestacional media más tardía en el momento media en la vía respiratoria en la ventilación de alta frecuencia inferior o
del parto (33,5 semanas) (Jani et al., 2005). Esto se atribuyó al carácter igual a 15 cmH2O. Se emplean estrategias agresivas para retirar el res-
menos invasivo de la intervención. Con un operador experimentado, la pirador con el fin de alcanzar objetivos de ventilación suave y minimizar
intervención es más rápida, y las intervenciones más breves se asociaron la lesión pulmonar. En la HDC, el reclutamiento pulmonar no es una
con tasas más bajas de rotura prematura de membranas. La retirada estrategia eficaz para lograr mejorías persistentes de la oxigenación
prenatal programada del balón intratraqueal (es decir, desobstrucción) (Kinsella et al., 1997), y los aumentos de la PPI para lograr mejorías
se logró a una mediana de 34 semanas en el 70% de los casos. La transitorias de la oxigenación inducen aumentos adicionales del soporte
supervivencia hasta el alta neonatal fue del 47% (98 de 210); 6 muertes con respirador, con empeoramiento de la distensibilidad debido a lesión
fueron fetales y 10 muertes se produjeron por dificultad para retirar y edema pulmonar (Kays et al., 1999). Asimismo, hay algunos centros
el balón intratraqueal. A partir de su experiencia, los investigadores que recomiendan PEEP baja y altas frecuencias del respirador (que son
citan una supervivencia prevista de solo el 24%. En un subgrupo de fisiológicas en la hipoplasia pulmonar). Con altas frecuencias del res-
estos fetos y algunos con HDC manejados con conducta expectante, pirador, el atrapamiento gaseoso y la auto-PEEP pueden ser un factor

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 719

• Figura 49.12  Hernia diafragmática congénita izquierda (HDC). A. Radiografía de un recién nacido
con HDC sin herniación del hígado ni del estómago dentro del tórax. Posteriormente, fue sometido a
reparación primaria del defecto diafragmático, fue extubado en el término de varios días de la cirugía
y se le dio el alta para regresar a su hogar sin suplemento de oxígeno. B. Radiografía de un recién
nacido con HDC grave, y herniación del hígado y el estómago dentro del tórax. Posteriormente, requirió
soporte con oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO), fue sometido a reparación con parche
protésico por aplasia diafragmática, y murió por insuficiencia respiratoria e hipertensión pulmonar tras
la descanulación del soporte con ECMO.

importante, de manera que es importante la limitación del ajuste de ausencia de estudios clínicos. Sin embargo, quienes padecen HDC
la PEEP en el respirador (Boloker et al., 2002). Además, en los recién que reciben ECMO tienen una tasa de supervivencia del 40-50%
nacidos con HDC, la distensibilidad pulmonar es más alta con PEEP según datos observacionales (Rais-Bahrami y Van Meurs, 2005; Seet-
baja (2-3 cmH2O) que con PEEP de 4-6 cmH2O (Dinger et al., 2000). haramaiah et al., 2009). Como la ECMO es un tratamiento transi-
El empleo de estrategias de ventilación suaves se ha asociado con torio destinado a posibilitar la resolución de un proceso reversible, es
mejor supervivencia en centros individuales (Wilson et al., 1997; Kays improbable que todos los recién nacidos con HDC obtengan beneficios
et al., 1999); sin embargo, independientemente de las dianas reales de del soporte con ECMO; algunos presentarán hipoplasia pulmonar
ventilación y oxigenación, y del modo preferencial de ventilación, es letal (Antunes et al., 1995). Thibeault y Haney describieron cambios
probable que otros aspectos de la asistencia, como la estimulación, de hipertensión pulmonar persistente en los vasos de recién nacidos
la posición, la sedación y las prácticas de alimentación del recién con HDC que morían después del soporte con ECMO, y otros han
nacido, influyan en la supervivencia y otras variables. Si bien exis- comunicado hipertensión pulmonar recurrente (Payne et al., 1991;
ten una serie de tratamientos auxiliares utilizados en recién nacidos Thibeault y Haney, 1998). Los resultados de la ECMO en la HDC
con HDC (glucocorticoides prenatales, tratamiento de reemplazo dependen mucho de los criterios de selección de pacientes, que varían
de agente tensioactivo, óxido nítrico inhalado y otros tratamientos ampliamente entre distintas instituciones. La principal indicación de
vasodilatadores pulmonares), no hay ningún estudio que documente ECMO debería ser el fracaso del tratamiento convencional. Este fracaso
la eficacia general de estos tratamientos en recién nacidos a término se puede caracterizar por Sao2 preductal persistente inferior o igual a
con HDC. Algunos han recomendado el uso primario de ventilación valores del orden de los 80 bajos, hipotensión resistente al soporte
de alta frecuencia en estos recién nacidos, pero no existe evidencia de líquido/inótropo, presiones inspiratorias pico inferiores a 30 cmH2O o
beneficio para la supervivencia ni otras variables sobre la base de la empeoramiento de la acidosis metabólica (Downard y Wilson, 2003).
técnica de ventilación sola (cuando se utilizan dianas permisivas simi- Para quienes sí reciben ECMO, se ha identificado que la duración del
lares) (Snoek et al., 2016). Además, se ha recomendado la infusión de soporte con ECMO mayor de 2 semanas y el tratamiento de reemplazo
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prostaglandinas para mantener la permeabilidad del conducto arterioso renal por insuficiencia renal son factores predictivos independientes de
y mejorar la función del corazón derecho en casos de hipertensión mortalidad. La supervivencia entre estos dos grupos era de alrededor
pulmonar prolongada (Bohn, 2002). El único tratamiento auxiliar que del 20% (2 de 11 para ECMO prolongada y 4 de 18 para insuficiencia
mostrado ser beneficioso es la ECMO, que mejoró la supervivencia renal) (Tiruvoipati et al., 2007). Las series más prolongadas de ECMO,
hasta el alta hospitalaria en el estudio United Kingdom Collaborative, las complicaciones renales y las complicaciones múltiples también se
aunque el efecto se disipó en el seguimiento, con muertes más tardías asociaron de manera independiente con la mortalidad en los recién
entre los supervivientes iniciales (Mugford et al., 2008). nacidos con HDC en un análisis de la base de datos de la Extracorporeal
Se puede recurrir a ECMO para el rescate de recién nacidos con Life Support Organization (Stevens et al., 2002). En consecuencia, es
HDC, en particular de los que tienen lesión pulmonar evidente por probable que la imposibilidad de descanular a un recién nacido antes
neumotórax (Sebald et al., 2004), y se puede utilizar en el contexto de de los 10-14 días sea un indicador de hipoplasia pulmonar y vascular
ventilación suave (en el que el neumotórax es un acontecimiento menos grave. En estos recién nacidos con cuadros graves, la resolución de la
frecuente) para evitar presiones ventilatorias o fracción de oxígeno hipertensión pulmonar suele demandar más de 4 semanas (Dillon
inspirado (FiO2) altas, prolongadas. Si bien la HDC se ha convertido et al., 2004; Keller et al., 2006) y, por consiguiente, aguardar dicha
en la indicación más frecuente de ECMO neonatal (aparte de las resolución en estos casos antes de la descanulación requeriría soporte
malformaciones cardíacas), su eficacia es difícil de valorar, dada la prolongado con ECMO. Las series prolongadas de ECMO son pro-

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• Figura 49.13  Hernia diafragmática congénita y fusión hepatopulmonar. Radiografías de tórax de dos
recién nacidos con dificultad respiratoria en el momento del ingreso en la sala de cuidados intensivos
neonatales, y a los 3 y a los 5 años (de izquierda a derecha). El panel superior muestra al recién nacido
con hernia diafragmática congénita derecha, herniación hepática en el tórax y aplasia diafragmática.
Obsérvese la desviación del mediastino hacia el hemitórax izquierdo, con mejoría ulterior de la aireación
y, después, normalización del volumen del pulmón derecho. El panel inferior muestra al recién nacido
con fusión hepatopulmonar. La reparación quirúrgica exigió la resección del fragmento hipoplásico del
pulmón. Obsérvense la ausencia de desviación mediastínica en el momento de la presentación, el cre-
cimiento compensatorio del pulmón izquierdo con desviación de la tráquea a la derecha y la escoliosis.

clives a las complicaciones mecánicas, que pueden prolongar aún más tica de la reparación de la HDC tras la descanulación de la ECMO
la serie de ECMO o pueden ser irrecuperables. Por lo tanto, no se ha podría limitar aún más el tiempo de soporte con ECMO. La reparación
esclarecido en qué medida prolongar el soporte con ECMO podría quirúrgica del defecto diafragmático durante la ECMO se asocia con
aumentar la supervivencia en la HDC, a menos que todavía exista mortalidad más alta, aun después del ajuste por otros marcadores de
evidencia de reversibilidad del estado del recién nacido. En el caso de gravedad de la HDC (Bryner et al., 2009). Este fenómeno puede
disponer de un tratamiento específico, como ventilación líquida parcial relacionarse con complicaciones hematológicas de la reparación (que se
con perfluorocarbono, que podría inducir crecimiento pulmonar, asocian de manera independiente con disminución de la supervivencia)
los beneficios de proseguir el soporte con ECMO podrían tornarse (Stevens et al., 2002). Sin embargo, algunos centros recomiendan
evidentes (Hirschl et al., 2003). Sin embargo, este tratamiento aún es reparación de la HDC lo antes posible tras la estabilización mediante
controvertido, y estudios clínicos recientes muestran que la ventilación soporte con ECMO (Bryner et al., 2009). Además, algunos centros
con perfluorocarbono no mejora el remodelado vascular pulmonar ni utilizan el abordaje «EXIT-ECMO» en fetos con criterios de alto riesgo
la hipertensión pulmonar asociada con HDC (Shah et al., 2016). Por sobre la base de la evaluación fetal (bajo volumen pulmonar relativo)
lo demás, se podrían adoptar estrategias para limitar la duración del (Kunisaki et al., 2007b). Estos fetos son intubados y ventilados durante
soporte con ECMO en la HDC aceptando ajustes del respirador en una intervención de EXIT. Si cumplen ciertos criterios de intercambio
el momento de la descanulación significativamente más altos que los gaseoso adecuado, se adopta el tratamiento convencional. Si no cum-
que serían aceptables, por lo demás, para recién nacidos en quienes plen estos criterios, se les somete a canulación y se inicia el soporte con
se suspende el soporte con ECMO. Estas estrategias podrían incluir ECMO. Con esta estrategia, (Kunisaki et al., 2007b) comunicaron una
la prevención del colapso pulmonar completo mediante tratamiento supervivencia del 71% (10 de 14), con 11 recién nacidos que pasaron
quirúrgico pulmonar agresivo, dado que el nuevo reclutamiento de directamente al soporte con ECMO y supervivencia de 7 de 11. La
volumen pulmonar puede ser difícil en estos recién nacidos (lo que mayoría de los recién nacidos necesitaron ventilación mecánica y hos-
puede estar relacionado con las vías respiratorias de pequeño calibre pitalización prolongadas.
que han sido dañadas por regímenes de soporte previos a la ECMO). Por lo general, la reparación del defecto diafragmático se practica
Asimismo, en recién nacidos canulados antes de la reparación, la prác- después de cierto grado de estabilización del estado cardiopulmonar,

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 721

ya sea mediante tratamiento convencional o soporte con ECMO. ración con parche. Series clínicas han demostrado que esta es más
Nakayama et al. (1991) demostraron que la distensibilidad pulmonar frecuente en caso de herniación hepática y HDC derecha (que también
mejora antes de la cirugía tras un breve período (varios días) de estabi- puede estar asociada con herniación hepática) (Fisher et al., 2008;
lización en recién nacidos con HDC, y Sakai et al. (1987) demostraron Kunisaki et al., 2008). La reparación con parche se puede realizar con
que, en casi todos los recién nacidos, la distensibilidad empeora con material de politetrafluoroetileno (PTFE) o con mucosa intestinal
la cirugía temprana. Keller et al. (2004) estudiaron a recién nacidos bioabsorbible. En forma esporádica, se han utilizado polipropileno y
con HDC grave (herniación hepática y CPC < 1,4) y hallaron que, otros materiales (Riehle et al., 2007). A veces es necesario usar un silo
si bien la distensibilidad no mejoró antes de la cirugía tras un período o prótesis abdominal para cerrar el defecto de la pared abdominal, lo
de estabilización, sí lo hizo en las 24 h posteriores a la cirugía. En que puede disminuir la necesidad de una prótesis diafragmática (Rana
recién nacidos de bajo riesgo que no requieren ECMO, el Congenital et al., 2008; Bryner et al., 2009). Asimismo, se ha recurrido a cierres
Diaphragmatic Hernia Study Group observó que el momento de abdominales transitorios con piel o asistidos por vacío, la mayoría
la cirugía no parecía incidir en la supervivencia, y que los sometidos a de las veces en niños en quienes se practica la reparación mientras
cirugía a la edad de 0-3 días, 4-7 días o más de 8 días tenían tasas de reciben ECMO (Laje et al., 2016). Algunos cirujanos recomiendan
mortalidad similares cuando se ajustaban por factores de riesgo cono- crear un colgajo de dorsal ancho para la reparación inicial de una HDC
cidos (Hollinger et al., 2014). Así, el fundamento de la cirugía diferida cuando no se puede lograr el cierre primario del defecto diafragmático
es sólido con respecto a la función pulmonar, pero aún se desconocen (Barbosa et al., 2008). Esta técnica posibilita cierto potencial de fun-
parámetros clínicos específicos para guiar el momento de la reparación ción diafragmática en el colgajo inervado, que, en general, continúa
programada de la HDC. Algunos centros recomiendan cirugía muy siendo anormal en el seguimiento tardío, incluso en caso de reparación
diferida, mientras que otros aguardan la resolución completa de la primaria (Arena et al., 2005). Sin embargo, la técnica consume tiempo
hipertensión pulmonar (Wung et al., 1995). Sin embargo, este enfoque y puede no ser tolerada por los pacientes durante el período neonatal
puede ser problemático, porque la hipertensión pulmonar necesita agudo, de manera que otros han reservado esta técnica solo para reci-
semanas para resolverse (Dillon et al., 2004; Keller et al., 2010). Es divas de la hernia (Sydorak et al., 2003). Por lo general, el uso de un
probable que el fracaso ulterior para reducir el contenido de la hernia parche protésico para el cierre diafragmático se asocia con mayor riesgo
retrase el establecimiento de la nutrición enteral, con el consiguiente de recidiva de la hernia, aunque el riesgo real varía mucho y puede
aumento del riesgo de infección y complicaciones de la nutrición depender de múltiples factores, como la técnica quirúrgica y el tipo de
parenteral. Lograr una reducción incluso modesta de la FiO2 antes de parche empleado (Jancelewicz et al., 2010). La herniación recidivante
la cirugía permite un aumento transitorio, si es necesario, después de la se puede asociar con obstrucción del intestino delgado. Asimismo, se
cirugía, y, aun en casos en los que la FiO2 permanece alta, la modesta asocia con deformidad persistente de la pared torácica, que se podría
mejoría de la función pulmonar secundaria a la cirugía puede ayudar deber a la gravedad de la enfermedad de base o a la complicación de
a la recuperación adicional del recién nacido en los casos más graves. la nueva herniación (que exige múltiples intervenciones quirúrgicas).
Otro problema con respecto al momento de la cirugía aparece cuando Algunos cirujanos han adoptado el uso de parches compuestos (más
un recién nacido también presenta una cardiopatía congénita que de un material), que puede reducir el riesgo de recidiva al permitir
requiere cirugía neonatal. La mayoría de los centros llevarán a cabo durabilidad y adaptación al crecimiento rápido en la lactancia (Riehle
la reparación de la HDC y, después, proceden a la cirugía cardíaca et al., 2007; Jancelewicz et al., 2010).
una vez que el recién nacido cumple criterios hemodinámicos razona- Otra área de práctica variable se relaciona con la colocación intra­
bles para esa intervención quirúrgica (Cohen et al., 2002). En recién operatoria de un tubo de toracostomía. Parte de esta controversia se rela-
nacidos que podrían necesitar cirugía cardíaca urgente es improbable ciona con la aplicación de presión negativa, porque eso genera presión
la supervivencia a menos que la hipoplasia pulmonar y la hipertensión transpulmonar adicional y posibilidad de barotraumatismo, y reduce
pulmonar sean muy leves. En una serie grande de 280 recién nacidos la distensibilidad pulmonar (Dinger et al., 2000). Sin embargo, no es
con HDC y cardiopatía congénita, la supervivencia global fue del 41%, necesario el drenaje con presión negativa. Como el tórax homolateral
pero solo del 5% en recién nacidos con fisiología de ventrículo único se llenará de líquido tras la reducción del contenido de la hernia como
y del 18% (2 de 11) en recién nacidos con anomalía total del retorno consecuencia del pulmón hipoplásico, la colocación de un tubo de
venoso pulmonar (Graziano, 2005). toracostomía anterior en un recién nacido en decúbito supino evitará
La reparación quirúrgica de la HDC implica la reducción del la acumulación de líquido pleural excesivo (que puede suceder con
contenido de la hernia y el cierre del defecto diafragmático. Tradicio- quilotórax). El derrame pleural quiloso causará deterioro respiratorio.
nalmente, el abordaje quirúrgico ha sido por laparotomía (incisión Sin embargo, puede ser difícil verificar la causa de este deterioro, porque
subcostal del lado de la hernia), para evitar el efecto deletéreo de la la desviación de las estructuras mediastínicas persisten durante cierto
toracotomía en la función pulmonar. Sin embargo, algunos cirujanos tiempo tras la operación y puede ser algo más exagerada en caso de
prefieren practicar una toracotomía para reparar una HDC derecha. hidrotórax a tensión. El quilotórax no es infrecuente después de la
Gracias al avance de la tecnología endoscópica, se están practicando reparación de una HDC. En una serie reciente, se produjo en el 7% de
reparaciones toracoscópicas y laparoscópicas en determinados pacientes los recién nacidos (10 de 152), y fue más frecuente en recién nacidos
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(Zani et al., 2014). Estos pacientes comprenden recién nacidos que han que requirieron reparación con parche protésico (8 de 10) (Gonzalez
logrado bajos ajustes del respirador y la FiO2 antes de la cirugía. Pese a et al., 2009). Tanto el traumatismo quirúrgico como la hemodinámica
la factibilidad de reparaciones tanto toracoscópicas como laparoscópi- de base secundaria a insuficiencia cardíaca derecha pueden contribuir a
cas, persisten interrogantes acerca de la seguridad y la eficacia de estos causar este problema en recién nacidos con HDC (v. apartado «Quilo-
abordajes, y las técnicas mínimamente invasivas se han vinculado a tasas tórax congénito», anteriormente, para el diagnóstico y el tratamiento).
más altas de recidiva, así como a acidosis e hipercapnia intraoperatorias,
en particular con la reparación toracoscópica (Kim et al., 2009; Tsao Morbilidad a largo plazo
et al., 2011; Bishay et al., 2013). Se requieren más estudios controlados, Los supervivientes de HDC presentan morbilidad pulmonar y diges-
aleatorizados, para determinar la eficacia de las reparaciones mínima- tiva sustancial en el seguimiento (Muratore et al., 2001a, 2001b).
mente invasivas y para definir la población específica de pacientes que Hasta el 40% de los pacientes con HDC, tienen reflujo gastroesofágico
son más adecuados para una reparación mínimamente invasiva. temprano después de la reparación, que es más frecuente en pacientes
Independientemente del abordaje quirúrgico, cuando no se puede sometidos a cierre con parche o que tienen un estómago intratorácico
practicar el cierre primario del defecto diafragmático se utiliza un (Peetsold et al., 2010). Además, el retraso de crecimiento es frecuente
parche protésico para puentear la brecha. Sin embargo, los cirujanos en muchos pacientes que necesitan alimentación enteral complemen-
muestran considerable variabilidad respecto de la necesidad de repa- taria a través de un tubo de gastrostomía. Si bien se pueden observar

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722 PA RT E X Aparato respiratorio

volúmenes pulmonares bajos y enfermedad pulmonar restrictiva en de las primeras series, el 13% (6 de 48) de los recién nacidos afecta-
los primeros meses de vida, la enfermedad pulmonar obstructiva es el dos presentaban eventración bilateral (Wayne et al., 1974; Tsugawa
hallazgo más frecuente en el seguimiento durante la primera infancia et al., 1997). Alrededor del 18% de los niños con eventración tienen
y más tardío (Vanamo et al., 1996; Koumbourlis et al., 2006). Los anomalías asociadas, y las más frecuentes son pulmones hipoplásicos,
niños que requieren una reparación con parche protésico y ventilación cardiopatía congénita y tórax en embudo (Wu et al., 2015). En caso
mecánica prolongada son los que presentan mayor probabilidad de de eventración diafragmática, el movimiento del hemidiafragma es
morbilidad ulterior, pero se desconoce cuál es la contribución relativa paradójico, lo que causa dificultad respiratoria, atelectasia e infecciones
de las anomalías anatómicas, las alteraciones fisiológicas y las lesiones pulmonares recurrentes. Pese a esto, el 50% de los recién nacidos con
secundarias a esta evolución. También puede haber retraso del desarro- eventración congénita son asintomáticos, lo que dificulta el diagnós-
llo e hipoacusia, que exige seguimiento cuidadoso para una detección tico (Wu et al., 2015). Los recién nacidos con presentación más tardía
e intervención tempranas (Jaillard et al., 2003; Cortes et al., 2005; pueden tener síntomas digestivos y, por consiguiente, son esenciales
Friedman et al., 2008; Keller et al., 2008). el diagnóstico y el tratamiento tempranos. Por lo general, el diagnós-
tico se realiza por fluoroscopia torácica, ecografía del diafragma o
Fusión hepatopulmonar RM dinámica realzada por contraste. Se pueden observar pequeñas
Es probable que la fusión hepatopulmonar represente una forma grave eventraciones que son asintomáticas. En la eventración sintomática,
de HDC. Se ha descrito de manera variable en la bibliografía como la intervención quirúrgica consiste en la plicatura del diafragma para
HDC o como eventración grave (Rais-Bahrami et al., 1996; Keller eliminar el movimiento paradójico. El diafragma se puede abordar a
et al., 2003; Robertson et al., 2006). Todos los casos comunicados través del abdomen o del tórax mediante técnicas abiertas o laparos-
han sido del lado derecho, aunque hay una comunicación de HDC cópicas/toracoscópicas (Lao et al., 2013; Borruto et al., 2014). Por
izquierda de presentación tardía con fusión del tejido hepático y pul- lo general, los resultados son buenos, con hipoplasia pulmonar infre-
monar (Baeza-Herrera et al., 2000). No se ha esclarecido si esta es la cuente y mejoría de los síntomas sin recurrencia. En cambio, los recién
misma entidad descrita por otros autores, porque estos recién nacidos nacidos con trastornos asociados, en particular neuromusculares,
suelen presentarse en estado crítico, con insuficiencia respiratoria e pueden no sobrevivir. Algunos cirujanos recomiendan plicatura, aun
hipertensión pulmonar (Rais-Bahrami et al., 1996; Keller et al., 2003; cuando no haya síntomas, para preservar el potencial de crecimiento
Robertson et al., 2006). pulmonar (Tsugawa et al., 1997).
La embriología de este defecto es especulativa, y es probable que
la distinción entre HDC grave frente a eventración no sea crucial. Sin Paresia diafragmática
embargo, el diafragma no está intacto y suele mostrar hipoplasia de
moderada a grave, y se observa fusión del tejido hepático y pulmonar La lesión del nervio frénico debido a traumatismo obstétrico o quirúr-
sin presencia de pleura ni cápsula hepática, sin ningún plano de disec- gico puede provocar paresia transitoria del diafragma, con elevación
ción y con una membrana fibrosa adherente al hígado y al pulmón de un hemidiafragma y movimiento paradójico evidente por ecografía
(Slovis et al., 2000). En los casos en que se determina o sospecha fusión o fluoroscopia (fig. 49.14). Si los recién nacidos presentan síntomas
hepatopulmonar, no se observa desviación del mediastino, lo que es persistentes, la plicatura diafragmática puede permitir la retirada de la
compatible con hipoplasia pulmonar derecha grave más que con un ventilación mecánica o niveles más bajos de soporte respiratorio, pero
efecto de masa de una HDC derecha de gran tamaño, con herniación estas lesiones también se recuperarán por sí mismas con el tiempo
hepática (Slovis et al., 2000; Keller et al., 2003). (Wayne et al., 1974; Tsugawa et al., 1997).
Es importante sospechar este diagnóstico, porque el abordaje qui-
rúrgico puede ser diferente. La necesidad de separar el hígado y el
pulmón (en general, requiere ligadura o resección de parte del pulmón
Síndrome de la cimitarra neonatal
hipoplásico debido al riesgo de filtración aérea y hemorragia) exigirá El síndrome de la cimitarra consiste en tres hallazgos: hipoplasia
una toracotomía. Se ha utilizado RM antes de la cirugía para ayudar a pulmonar derecha, anomalía parcial del retorno venoso pulmonar y
hacer esta diferenciación, y detectó tejido pulmonar realzado adherente secuestro pulmonar unilateral. A veces no están presentes todas estas
y adaptado a la cúpula del hígado en un caso de fusión hepatopulmo- características, y también se pueden detectar otras anomalías cardíacas,
nar, indicativo de la anatomía hallada después en el momento de la como hipoplasia del corazón izquierdo o la aorta (Gao et al., 1993). Se
reparación quirúrgica (Keller et al., 2003). El objetivo de la cirugía puede sospechar síndrome de la cimitarra en la ecografía fetal, debido
es separar las cavidades torácica y abdominal, lo que a menudo exige a los hallazgos de dextroposición cardíaca con una arteria pulmonar
colocar un parche protésico. Si estos niños sobreviven, el crecimiento derecha pequeña (Abdullah et al., 2000). La presentación del sín-
ulterior del pulmón derecho es mucho más limitado que en niños drome de la cimitarra en los primeros días de vida suele ser grave, con
con HDC derecha grave (v. fig. 49.13). No se ha dilucidado si esto se taquipnea e hipertensión pulmonar (Gao et al., 1993; Huddleston
debe a hipoplasia más pronunciada del pulmón homolateral, a hipo- et al., 1999). Algunos recién nacidos tendrán manifestaciones más
plasia menos pronunciada del pulmón contralateral o a la necesidad tardías, con retraso del crecimiento. La radiografía de tórax revela
de resección en el momento de la reparación quirúrgica. De todos elevación del hemidiafragma derecho con desviación a la derecha del
modos, la deformidad de la pared torácica y la escoliosis son problemas mediastino, compatible con hipoplasia pulmonar primaria. A menudo,
significativos en estos niños. no se reconoce el hallazgo clásico de la vena en cimitarra. Como estos
recién nacidos tienen un diafragma desarrollado normalmente, el abor-
Eventración congénita del diafragma daje quirúrgico dependerá de los efectos hemodinámicos del retorno
venoso anómalo y el secuestro (si está presente). Por consiguiente,
La eventración congénita del diafragma se produce cuando un es crucial la valoración hemodinámica y vascular meticulosa, que se
hemidiafragma es reemplazado parcial o completamente por tejido puede lograr mediante cateterismo cardíaco y angiografía o, en algunos
fibroelástico, lo que crea una porción delgada, flexible, del diafragma. casos, angiorresonancia magnética. Algunos recién nacidos requerirán
A diferencia de lo observado en la HDC, el diafragma está intacto, neumonectomía; otros, ligadura o embolización con espiral de los
con puntos de inserción normales. Sin embargo, está elevado, y, en vasos alimentadores sistémicos, y otros, ninguna intervención, porque
consecuencia, los órganos intraabdominales se encuentran en el tórax, el pulmón hipoplásico puede tener muy poco flujo sanguíneo. La
pero aun así limitados por debajo del diafragma. A veces resulta difícil estenosis de las venas pulmonares también puede complicar el estado
distinguir la eventración de una hernia diafragmática con un saco. hemodinámico, y a veces es preciso considerar el tratamiento médico
Afecta por igual a los hemidiafragmas derecho e izquierdo, y en una o quirúrgico de lesiones cardíacas adicionales.

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 723

• Figura 49.14  Paresia diafragmática. Imágenes ecográficas en modo M de un recién nacido con
taquipnea y dificultad respiratoria moderada. A. La ausencia de desplazamiento diafragmático dere-
cho es compatible con parálisis diafragmática completa. B. El hemidiafragma izquierdo presenta
desplazamiento de baja amplitud con movimientos inspiratorio y espiratorio normales. (Por cortesía
del Dr. Chirag V. Patel, Assistant Professor, University of California, Davis Health System, Department of
Radiology, Sacramento, CA.)

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723.e8 PA RT E X Aparato respiratorio

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CAPÍTULO 49 Trastornos quirúrgicos del tórax y las vías respiratorias 723.e9

Resumen
El desarrollo embrionario del tórax y las vías respiratorias es com-
plejo, y los errores en el desarrollo prenatal pueden causar una
gran variedad de malformaciones congénitas del aparato respira-
torio tanto superior como inferior. Entre estos trastornos, existe
un amplio espectro de gravedad de la malformación: algunas son
siempre letales, mientras que otras son más que nada una molestia.
El diagnóstico rápido de estos trastornos es clave para reconocer el
problema y trabajar hacia un tratamiento. En la actualidad, muchos
de los trastornos de las vías respiratorias y el tórax se diagnostican en
el período prenatal gracias a la exactitud cada vez mayor de la eco-
grafía prenatal. El diagnóstico prenatal temprano no solo permite
el asesoramiento parental adecuado durante el embarazo, sino que,
en algunos casos, posibilita intervenciones prenatales, tanto inter-
venciones intrauterinas como tratamientos extrauterinos durante el
parto (EXIT, ex utero intrapartum treatments) planificados. En los
recién nacidos con trastornos del tórax y las vías respiratorias, las
intervenciones para corregir estas anomalías se han vuelto cada vez
menos invasivas. Las técnicas toracoscópicas y endoscópicas se han
refinado y adaptado para tratar múltiples trastornos, como secues-
tros, MCVRP, hernias diafragmáticas congénitas y trastornos com-
plejos de la pared torácica. Estas técnicas mínimamente invasivas
han revolucionado el tratamiento de estos trastornos y han vuelto
menos invasiva y más tolerable la intervención quirúrgica de la vía
respiratoria y el tórax del recién nacido.

Palabras clave
Trastornos nasofaríngeos obstructivos
Deformidades traqueales
Lesiones del mediastino
Tórax en embudo (pectus excavatum)
Malformación congénita de la vía respiratoria pulmonar (MCVRP)
Secuestro broncopulmonar
Hernia diafragmática congénita
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PA RTE XI Aparato cardiovascular

50
Biología del desarrollo del corazón
ELL EN DEES Y H. SCOTT BALDWIN

PUNTOS CLAVE un conducto auriculoventricular (AV) y un segmento ventricular adya-


cente al polo arterial. Una vez establecido el tubo cardíaco primitivo se
• El corazón se forma a partir del mesodermo cardíaco como un tubo pueden apreciar contracciones débiles de estos segmentos. Cada uno
lineal simétrico con conexiones a los sistemas arterial y venoso de estos segmentos es histológica y funcionalmente diferente que al
primitivos. El tubo cardíaco se forma a las 3 semanas de gestación comienzo: los miocitos auriculares y ventriculares poseen caracterís-
en el humano. ticas distintivas aun cuando estén aislados del mesodermo primitivo.
• El tubo cardíaco se pliega, adopta lateralidad y sufre tabicación Para cuando el tubo cardíaco está formado, los miocardiocitos en
en cuatro cámaras con conexiones al sistema arterial y venoso tanto diferenciación ya han generado unidades contráctiles funcionales lo
sistémico como pulmonar. El corazón está completamente formado suficientemente maduras para comenzar contracciones espontáneas.
a las 9 semanas de gestación. Estas son de naturaleza peristálticas en un inicio, moviendo sangre
• Poblaciones externas de células migran hasta el corazón en desarrollo,
desde las entradas venosas a las salidas arteriales.
realizando importantes contribuciones a las válvulas cardíacas, arterias
Así, tan pronto como el corazón se forma, sus conexiones primi-
coronarias y cámaras cardíacas.
• Las malformaciones cardíacas congénitas surgen cuando estos
tivas con el organismo ya están establecidas y su función contráctil es
procesos están alterados o incompletos. operativa, siendo así que bombea fluidos rápidamente al embrión en
crecimiento. Los eritrocitos comienzan a entrar en la circulación desde
los islotes sanguíneos en el saco vitelino cuando el corazón comienza a
latir a los 22 días de gestación (Carlson, 2004). Durante las primeras
6 semanas, el saco vitelino constituye la única fuente de células hema-
topoyéticas, hasta que el hígado (y en menor escala el bazo) lo relevan.
Visión general del desarrollo de la anatomía La médula ósea comienza gradualmente a ser poblada por células
cardíaca hematopoyéticas a principios del segundo trimestre del embarazo, y en
el momento del nacimiento es la mayor fuente de células sanguíneas
Este capítulo comenzará con una reseña anatómica y embriológica (Carlson, 2004). El desarrollo temprano de un aparato circulatorio es
cardíaca fetal y los tipos de células que constituyen el corazón, y luego crucial para mantener la nutrición y el aporte de oxígeno a los tejidos
analizará la morfología y la fisiología del corazón en desarrollo. Men- en desarrollo, los cuales en este punto sobrepasan la capacidad de
cionaremos ciertos genes que son importantes en el desarrollo cardíaco, depender de la simple difusión de nutrientes.
aunque no está destinado a ser un análisis exhaustivo de la regulación Tras el tubo cardíaco primitivo, el corazón sufre importantes
genética del desarrollo cardíaco. En cambio, nos enfocaremos en aspec- variaciones morfológicas y de crecimiento. Estas incluyen establecerse
tos del desarrollo cardíaco de particular interés para los neonatólogos lateralmente, tanto así que la simetría del tubo cardíaco se pierde y se
clínicos. Estos incluyen la creación de los polos de entrada y salida de definen marcadas estructuras izquierdas y derechas en relación con el
flujo del corazón, la alineación de estas estructuras con respecto a las corazón y sus vasos. Mientras se establece dicha lateralidad, el corazón
cámaras cardíacas, la tabicación de estas últimas, y la fisiología del flujo sufre un cambio dramático, a través de un proceso conocido como
sanguíneo en el embrión, el feto y el recién nacido. plegamiento cardíaco. Esto ocurre en el embrión humano durante
El corazón parte de un grupo de células (mesodermo cardíaco) que la cuarta semana de gestación (v. fig. 50.1, 25-28 días). Desde esta
se disponen en sentido ventral y medial respecto del embrión, fusio- etapa, el corazón realinea sus segmentos de entrada y salida, sufre la
nándose y dando lugar al tubo cardíaco. Este tubo cardíaco primitivo tabicación y forma valvas en procesos que se detallarán en este capítulo.
se forma en el embrión humano a las 3 semanas de gestación (fig. 50.1, El «producto final» será un corazón maduro (v. fig. 50.1B) con las
21 días). En el extremo posterior (dorsal) del tubo se encuentra el polo siguientes estructuras:
venoso, o seno venoso. En los mamíferos, este incluye conexiones con 1. Un polo venoso o seno venoso que ahora se halla conectado a las
el saco vitelino (venas vitelinas), la placenta (venas umbilicales) y el venas sistémicas de la parte superior del cuerpo (vena cava superior
embrión propiamente dicho (venas cardinales). En el extremo anterior [VCS]), la parte inferior (vena cava inferior [VCI]), el hígado (venas
(ventral) del tubo se encuentra el polo arterial, o bulbo arterioso (bulbus hepáticas) y la circulación coronaria (seno coronario), todas ellas
cordis), que permitirá el paso de flujo desde el tubo cardíaco hacia el tributarias de la aurícula derecha.
cuerpo. En el corazón primitivo, esta conexión es con el saco aórtico, el 2. Una aurícula izquierda separada, conectada al sistema venoso de
cual está conectado con los arcos aórticos dorsales. El tubo cardíaco en forma separada por el crecimiento interno de venas pulmonares
sí mismo se divide en un segmento auricular adyacente al polo venoso, desde los pulmones.

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 725

• Figura 50.1  A. Morfología del corazón humano entre las 3 y las 5 semanas de gestación. Orientación
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en el cuerpo como se muestra, en los planos craneocaudal (cr, ca), dorsoventral (d, v) e izquierda-dere-
cha (izda., der.) El tubo cardíaco es inicialmente lineal, con la región de entrada dorsocaudal y la región
de salida ventrocraneal. Durante la semana 4, el corazón experimenta plegamiento, con realineación de
segmentos de modo que la entrada es desplazada en sentido dorsal izquierdo, y la salida es desplazada
en sentido ventral derecho. Después del plegamiento, los segmentos auricular y ventricular se hallan
aproximadamente en el mismo plano del eje craneocaudal. B. Microscopia electrónica de barrido de
un corazón humano a las 9 semanas de gestación, tras el plegamiento y la tabicación de las aurículas,
los ventrículos y los grandes vasos. (Tomado de Carlson BM. Human Embryology and Developmental
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726 PA RT E XI Aparato cardiovascular

3. Un conducto AV que comienza como una apertura única no res- comparados con polluelos sugieren que la placa cardíaca anterior del
trictiva que sufre tabicación en dos válvulas AV. La válvula tricús- ratón forma la mayor parte del VD (Kelly y Buckingham, 2002; Zaf-
pide conecta la aurícula derecha con el ventrículo derecho (VD), fran et al., 2004). Aún se desconoce qué diferencias existen con el ser
y la válvula mitral conecta la aurícula izquierda con el ventrículo humano. Genéticamente, la placa cardiógena secundaria está caracte-
izquierdo (VI). rizada por marcadores, incluidos Tbx1, Isl1, Mef2c, Tbx20 y Aldh1a2;
4. Un ventrículo primitivo que se ha expandido y sufrido tabicación la alteración de cualquiera de estos genes en el ratón producirá defectos
en dos cámaras diferentes y separadas, un VD y un VI. A través de en la tabicación de los tractos de salida (Jerome y Papaioannou, 2001;
procesos conocidos como compactación y trabeculación, el miocardio Merscher et al., 2001; Niederreither et al., 2001; Cai et al., 2003;
funcionante de cada ventrículo se ha organizado y adaptado al Dodou et al., 2004; Takeuchi et al., 2005). Posteriormente, se ha
requerimiento en particular de un ventrículo pulmonar (derecho) demostrado que, a medida que las células de la placa cardiógena secun-
y un ventrículo sistémico (izquierdo). daria migran al tracto de salida del corazón, pueden perder muchos de
5. Un polo arterial, o bulbo arterioso, que forma dos tractos de salida sus marcadores genéticos originales y expresar marcadores miocárdicos,
separados en el corazón. El segmento distal del bulbo arterioso es como Hand1, Nkx2-5, Tbx5, Gata4, y Mef2c (Dodou et al., 2004;
el tronco arterioso, el cual sufre una tabicación a modo de espiral, Verzi et al., 2005; Waldo et al., 2005b; Ward et al., 2005; Zeisberg
creando una arteria pulmonar anterior que conecta con los pulmo- et al., 2005; Dyer y Kirby, 2009). Estos son factores bien estudiados en
nes y una aorta posterior que conecta con el cuerpo. El segmento la placa cardiógena primaria, de los que se conoce su contribución
proximal del bulbo arterioso es el cono, contenido por el VD. De en la miogenia y el plegamiento cardíaco (Srivastava et al., 1997;
la unión entre el cono y la arteria pulmonar se forma la válvula Hiroi et al., 2001; Jamali et al., 2001b; Fijnvandraat et al., 2003;
pulmonar. La válvula aórtica se forma de la unión entre el VI y la Garg et al., 2003; Han y Olson, 2005; McFadden et al., 2005; Han
aorta. et al., 2006; Maitra et al., 2009). Alteraciones en la expresión de estos
6. Los arcos aórticos dorsales conectados con el saco aórtico han sufrido genes en la placa cardiógena secundaria puede producir hipoplasia del
un extenso remodelado y causan un único arco aórtico izquierdo y VD y anomalías del tracto de salida, incluyendo la tetralogía de Fallot
la aorta descendente. Esta se conecta proximalmente con las arterias (Ward et al., 2005; Zeisberg et al., 2005).
coronarias, los vasos de cabeza y el cuello, y una estructura temporal Además de las células provenientes de la placa cardiógena secun-
importante para la vida fetal, el conducto arterioso. daria, las células de la cresta neural son una población importante que
7. Redes de arterias coronarias que se han formado a partir del miocar- migra para colaborar en el desarrollo del tracto de salida (v. fig. 50.2;
dio. Estas se conectan con la aorta como arterias coronaria derecha amarillo). Las células neurales se originan en la región anterior del
e izquierda. romboencéfalo y migran en capa a través de la región faríngea hacia
8. Redes de miocitos que se han diferenciado en el sistema de conduc- los arcos aórticos (Waldo y Kirby, 1993; Waldo et al., 1996; Creazzo
ción del corazón, incluyendo el nodo sinoauricular, el nodo AV y et al., 1998; Epstein et al., 2000; Li et al., 2003). Las células de la cresta
el sistema ventricular de His-Purkinje. neural rodean el epitelio de los arcos arteriales y se extienden hacia el
tronco y cono proximal. Allí interactúan con células del cojín endocár-
Tipos celulares del corazón y sus orígenes dico para permitir que las grandes arterias sufran la tabicación y cerrar
el tabique conal (Kirby et al., 1983). Estas células de la cresta neural
El corazón maduro cuenta con tres capas celulares: el endocardio, son también importantes en el desarrollo de las vecinas paratiroides,
tejido epitelial de espesor unicelular; el miocardio, una red de mioci- tiroides y timo. También inervan el corazón y forman gran parte del
tos organizados para efectuar el trabajo contráctil, y el epicardio, un músculo liso de la aorta proximal (Creazzo et al., 1998).
epitelio que cubre la superficie externa del corazón. El corazón se halla Otra población externa de células que realiza una importante con-
contenido por el saco pericárdico, de similar composición y función tribución a la maduración cardíaca es un grupo de células que se alinean
que la pleura, que recubre los pulmones. en forma dorsal e inferior al tubo cardíaco conocido como proepicardio
Gran parte de, pero no todo, el corazón tiene su origen embrionario (v. fig. 50.2; azul) (Nahirney et al., 2003; Ishii et al., 2007). El origen
desde una capa de la placa lateral del mesodermo conocida como el de estas células es motivo de debate; la teoría más aceptada es que
mesodermo cardiógeno (fig. 50.2; naranja/rojo). El tubo cardíaco primi- derivan del primordio hepático (Ishii et al., 2007). Estas células se
tivo se establece como una estructura de dos capas, con un endocardio expanden como una capa epitelial que cubre la superficie del corazón
y un miocardio, con ambos tipos celulares provenientes del mesodermo y forman así el epicardio. Desde el epicardio, subgrupos de células se
cardíaco. El endocardio permanece como un epitelio, pero un subcon- deslaminan y migran al miocardio subyacente en un proceso conocido
junto de células lamina e invade la matriz proteínica entre el endocardio como transformación epiteliomesenquimatosa. Estas células se diferencian
y el miocardio para formar los cojines endocárdicos. Estas células serán en músculo liso vascular, células vasculares endoteliales de las arterias
vitales para el adecuado desarrollo valvular y completar la tabicación coronarias y fibroblastos cardíacos, que constituyen una población
entre aurículas y ventrículos. El miocardio permanece principalmente celular considerable que reside en el miocardio, entre las miofibrillas.
muscular, pero una subpoblación de células también se modifica, y se En consecuencia, además de los miocardiocitos provenientes de al
diferencia en las fibras de Purkinje del sistema de conducción. menos dos poblaciones del mesodermo, el corazón está compuesto de
Los tractos de salida del corazón son probablemente los más com- células del epitelio y cresta neural que migran con precisión espacial
plejos genética y morfológicamente y, por lo tanto, los más propensos a y temporal durante el desarrollo cardíaco. Varios de los apartados
presentar anomalías en el desarrollo. La placa cardiógena secundaria del siguientes resaltarán los pasos de este proceso.
corazón es una población de mesodermo cardíaco anterior y medial a la
capa original que migra al corazón tras la formación del tubo cardíaco
primitivo (v. fig. 50.2; verde). Esta contribuye significativamente a la Formación de las cuerdas cardiógenas
formación del VD y los tractos de salida, así como al tabique ventricular embrionarias y el tubo cardíaco
y probablemente a parte de la aurícula (Mjaatvedt et al., 2001; Waldo
et al., 2001; Kelly y Buckingham, 2002; Christoffels et al., 2006). La Mucho de lo que se conoce acerca de las primeras etapas del desarrollo
placa cardiógena secundaria fue descubierta al principio en estudios de embrionario proviene de estudios exhaustivos de modelos en aves y
rastreo de linaje celular. En corazones de polluelos marcados justo antes ratas (Garcia-Martinez y Schoenwolf, 1992, 1993; Melnik et al., 1995;
de la fusión del tubo cardíaco, una población de células no marcadas Yutzey y Bader, 1995; Baldwin, 1996; Fishman y Chien, 1997; Bald-
se interpuso entre células marcadas de la parte media y distal del tubo win, 1999; Redkar et al., 2001; Abu-Issa y Kirby, 2007; Combs y
cardíaco 1 día después (Mjaatvedt et al., 2001). Estudios en ratones Yutzey, 2009; Cui et al., 2009; Dyer y Kirby, 2009). Esto se extiende,

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 727

• Figura 50.2  Tipos celulares del corazón. La herradura cardiógena (campo cardiógeno primario,
naranja) se forma cuando las células migran en sentido anterior de la línea primitiva durante la gas-
trulación. El campo cardiógeno secundario (verde) se forma medial a la herradura cardiógena (A y B).
Estas células continúan hasta formar las cuatro cámaras del corazón y los tractos de entrada y
salida, como se muestra en C-F; los derivados del campo cardiógeno primario están en rojo, y los del
campo cardiógeno secundario, en verde. También existen importantes contribuciones al corazón en
desarrollo por parte de las células de la cresta neural cardíaca (amarillo) y el proepicardio (azul) (G). Las
etapas embrionarias que se muestran pertenecen a ratones. AA, arco aórtico; AD, aurícula derecha;
AF, arco faríngeo; AI, aurícula izquierda; Ao, aorta; CCNc, células de la cresta neural cardíaca; CCS,
campo cardiógeno secundario; coc., coclear; DE, día embrionario; HC, herradura cardiógena; LP, línea
primitiva; PA, polo arterial; PE, proepicardio; PV, polo venoso; TAP, tronco de la arteria pulmonar; TIV,
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tabique interventricular; TS, tracto de salida; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD, ven-
trículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VP, vena pulmonar. (Tomado de Vincent S, Buckingham M. How
to make a heart: the origin and regulation of cardiac progenitor cells. Curr Top Devel Biol. 2010;90:1–41.)

aceptando diferencias conocidas, al desarrollo humano. En sus etapas través de un proceso conocido como gastrulación (fig. 50.3A). La gas-
más primitivas, el embrión existe como un disco bicapa con dos capas trulación comienza como un surco en el epiblasto inicial en el extremo
epiteliales de células suspendido entre dos cavidades llenas de fluido, terminal (caudal) y se va extendiendo de manera gradual en sentido
el saco vitelino y la cavidad amniótica. La capa ventral (hacia el saco craneal hasta un punto final conocido como placa precordal. El surco se
vitelino) es el hipoblasto, el cual eventualmente será relegado a estructu- conoce como línea primitiva, y su borde principal se conoce como
ras extraembrionarias. La capa dorsal (hacia la cavidad amniótica) es el nódulo primitivo. A lo largo de la línea primitiva, células del epiblasto
epiblasto, el cual de hecho forma las tres capas germinales: el ectodermo se deslaminan de la capa epitelial e invaden el potencial espacio entre el
(sistema nervioso y piel), el mesodermo (corazón, esqueleto, músculo epiblasto y el hipoblasto. El corazón se forma como una invaginación
y tejido conectivo) y el endodermo (sistema digestivo). El mesodermo de células craneales a la placa precordal y se extiende a ambos lados.
y el endodermo embrionarios se separan del ectodermo primitivo a Estudios de mapas de destino celular sugieren que el destino de muchas

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728 PA RT E XI Aparato cardiovascular

cohorte (desplazamiento tisular) que en forma de migración individual;


este sería un modo para mantener las posiciones celulares relativas
respecto a un tejido y, eventualmente, a un órgano (Cui et al., 2009).

Plegamiento y lateralización del tubo cardíaco


La herradura cardiógena es una estructura simétrica que se fusiona
inicialmente en un tubo cardíaco de aparente simetría. Esto ocurre
cuando el ectodermo dorsal a la herradura se repliega para crear el
conducto neural, y el endodermo inicialmente ventral a la herradura
se repliega para originar el intestino proximal (fig. 50.3B). Mientras
el intestino proximal se forma, se desplaza dorsalmente, empujando la
herradura cardiógena en sentido ventral y medial, consiguiendo así
que ambos brazos de la herradura se fusionen en un tubo situado
directamente frente al intestino proximal (fig. 50.3C). Durante dicha
fusión, el corazón ya se encuentra latiendo. En el feto humano esto
tiene lugar aproximadamente a los 22 días de gestación. Durante la
siguiente semana hay un importante crecimiento de la cabeza, y así
el corazón pasa de ser la estructura más «craneal» del embrión a una
posición encastrada debajo de la cabeza en desarrollo del embrión.
Mientras la cabeza crece y supera al tubo cardíaco, este último
comienza a experimentar un cambio dramático conocido como ple-
gamiento (looping). Es aquí donde el tubo cardíaco pierde su sime-
tría, y puede identificarse la distinta morfología derecha e izquierda
(Steding, 2009). Mucho se conoce acerca de la señalización molecular
y los patrones de expresión genética involucrados en el plegamiento. La
asimetría básica izquierda-derecha del embrión se establece durante la
gastrulación por concentración de gradientes de los factores sonic hed-
gehog y factor de crecimiento fibroblástico 8. Este gradiente se crea por
movimiento ciliar en el nódulo primitivo y produce una cascada de caí-
da de genes para ser activados, incluidos Nodal, Lefty1 y Pitx2 (Tsukui
et al., 1999; Capdevila et al., 2000; Rodriguez-Esteban et al., 2001). Se
ha demostrado que, dentro del tubo cardíaco, muchos factores de trans-
cripción cardíaca son de importancia para el plegamiento, incluidos
Nkx2-5, potenciador de miocitos 2, y derivados del corazón y la cresta
neural 2 (Srivastava et al., 1997; Tsukui, et al., 1999; Hiroi et al., 2001;
Jamali et al., 2001a, 2001b; Yamagishi et al., 2001; Han y Olson, 2005;
McFadden et al., 2005; Christoffels et al., 2006; Han et al., 2006;
Karamboulas et al., 2006; Cui et al., 2009). La desorganización de
cualquiera de estos factores en ratones por una anomalía genética
provoca letalidad embrionaria, con un bloqueo en el desarrollo del
corazón en la fase de plegamiento. Morfológicamente, el plegamiento
cardíaco involucra crecimiento diferencial, con mayor proliferación
de miocitos a lo largo de la curvatura externa con respecto a la interna
• Figura 50.3  Gastrulación y formación de tres capas germinales. Los (Moorman y Christoffels, 2003), junto con una migración sustancial
miocardiocitos se originan a partir de precursores mesodérmicos (rojo de células de la placa cardiógena secundaria (Kioussi et al., 2002).
y verde). El tubo cardíaco se fusiona mientras se desplaza en sentido Todo esto sirve para alargar el tracto de salida y alargar los ventrículos
ventral y hacia la línea media por el plegado del tubo digestivo (azul). con respecto a las aurículas (Moorman y Christoffels, 2003). Además,
(Tomado de Mikawa T. Cardiac lineages. In: Harvey R, Rosenthal N, eds. intervienen fuerzas mecánicas que tiran, giran y realinean las estructuras
Heart Development. New York, NY: Academic Press; 1999:19–33.)
del tubo cardíaco primitivo. Esto se piensa que involucra al cito­
esqueleto, incluyendo miosina no muscular (Linask y Vanauker, 2007),
células podría estar definido durante la gastrulación o incluso antes la proteína motora dineína (Supp et al., 1997; Brueckner, 2001; Basu
(Garcia-Martinez y Schoenwolf, 1993; Fishman y Chien, 1997). Por y Brueckner, 2008), microtúbulos (Icardo y Ojeda, 1984) y ramas de
ejemplo, con la invaginación cardíaca, el vértice de la invaginación actina no muscular (Itasaki et al., 1991).
está formado por células que han migrado a través de la línea primitiva El plegamiento normal se da hacia la derecha (asa D); esto sería,
cercanas al nódulo primitivo y contiene precursores del tracto de salida el seno venoso y la aurícula se mueven hacia la izquierda y en sentido
miocárdico. Las células en cualquiera de ambos lados de esta región posterior, y los ventrículos y el bulbo arterioso se mueven hacia la dere-
han migrado a través de la porción media de la línea y son precursores cha y en sentido anterior. Muy importante, el polo venoso también se
de miocitos ventriculares. Finalmente, las células más laterales y caudales son desplaza en sentido craneal para alinearse con el polo arterial a lo largo
las que han migrado a través de la porción más posterior de la línea y del eje horizontal corporal. Esto puede observarse en la figura 50.4A.
se convertirán en miocitos auriculares. Los detalles exactos de cuándo El bulbo arterioso permanece a la derecha del ventrículo primitivo.
y cómo esto ocurre aún se hallan bajo debate, y se van refinando a Este reposicionamiento es crítico para las correctas conexiones AV y
medida que se dispone de mejores técnicas. (Ehrman y Yutzey, 1999; ventriculoarterial. Junto con el plegamiento, se establecen curvaturas
Abu-Issa y Kirby, 2007; Cui et al., 2009). Estudios de mapas de des- del corazón, una interna y otra externa. La curvatura anterior y externa
tino empleando marcadores celulares vitales e imágenes con lapso de es un área de rápido crecimiento y expansión miocárdica para formar
tiempo demostraron que estas células se desplazan más como una las cámaras ventriculares. La curvatura posterior e interna experimenta

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 729

• Figura 50.4  A. Asa D cardíaca normal con conexiones auriculoventriculares (AV) normales. También
se muestran varios patrones de plegamiento habituales, incluida asa L en imagen en espejo con
conexiones AV normales (B), conexiones AV discordantes con transposición auricular (C) y conexiones
AV discordantes con situs auricular normal (D). Tanto las conexiones AV discordantes con transposición
auricular como las conexiones AV discordantes con situs auricular normal están con frecuencia asocia-
das a conexiones ventriculoarteriales discordantes y crean una transposición corregida congénita. La
isomería derecha e izquierda auricular, la lateralidad derecha bilateral (E) o la lateralidad izquierda (F) se
encuentran junto con anomalías de las venas sistémicas y pulmonares, de la tabicación cardíaca, y de
los tractos de entrada y salida. Los síndromes de isomería derecha e izquierda también se acompañan
de anomalías en la lateralidad de los órganos asimétricos del tórax y el abdomen, o heterotaxia.
G. Disposición visceral normal de los órganos. H. Imagen en espejo, o transposición. I. Isomería dere-
cha. J. Isomería izquierda. Los segmentos numerados 1, 2 y 1, 2, 3 hacen referencia a los lóbulos de
los pulmones izquierdo y derecho. (Modificado de Brown NA, Anderson RH. Symmetry and laterality in
the human heart: developmental implications. In: Harvey R, Rosenthal N, eds. Heart Development. New
York, NY: Academic Press; 1999:447–461.)

un crecimiento más lento y actúa como punto de apoyo para el proceso grandes vasos experimentan la tabicación, hay transposición L, por lo
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de plegamiento. El miocardio de la curvatura interna contribuye al que la aorta está a la izquierda de la arteria pulmonar (paralelamente,
conducto AV y es crítico para la formación de los cojines endocárdicos. no atravesada). La circulación resultante es la siguiente: de la aurícula
derecha al VI y a la arteria pulmonar; de la aurícula izquierda al VD
y a la aorta. De manera aislada, este defecto permite la circulación
Anomalías en el plegamiento cardíaco normal, aunque con el VD, que está estructurado para bombear en
A veces, el plegamiento puede darse hacia la izquierda, con el polo la circulación pulmonar de baja presión, como ventrículo sistémico.
venoso y la aurícula desplazándose hacia la derecha, y los ventrículos De manera alternativa, esta fisiología puede ocurrir con transposición
y el polo arterial hacia la izquierda (fig. 50.4B). Nos referimos a esto auricular y asa D de los ventrículos con transposición D de los grandes
como asa L. Si existe una imagen en espejo completa, las conexiones vasos (fig. 50.4C). Con frecuencia existen otras anomalías cardíacas,
cardíacas son completamente normales con dextrocardia. Sin embargo, que van desde comunicación interventricular (CIV) con estenosis
con frecuencia hay discordancia tanto AV como ventriculoarterial, una valvular pulmonar a anomalías más complejas, como hipoplasia ven-
entidad a la que se refiere como transposición corregida congénitamente. tricular, aplasia, o malformación de una o más válvulas.
En este caso, la posición auricular es usualmente normal, pero los Se puede asociar asa L con otras anomalías globales conocidas
ventrículos se pliegan a la izquierda, y el bulbo arterioso se localiza como síndromes de heterotaxia. Los síndromes de heterotaxia son un
a la izquierda de ese ventrículo primitivo (fig. 50.4D). Cuando los grupo heterogéneo de anomalías congénitas, con un punto en común,

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730 PA RT E XI Aparato cardiovascular

que es la asimetría anormal izquierda-derecha del embrión (Ghosh tracto de entrada alineada sobre la margen izquierda ventricular
et al., 2009). En la heterotaxia, la asignación izquierda-derecha a (un VI con doble tracto de entrada) o con su porción entera del
lo largo del eje corporal es aleatoria. Por lo tanto, es posible tener tracto de salida alineada sobre la margen derecha ventricular (VD
asimetría en imagen de espejo, o simetría bilateral, con dos lados con doble tracto de salida). Ambas entidades se ven en los seres
derechos o dos lados izquierdos. Con frecuencia se emplean términos humanos. Lo que es muy raro es observar un VD con doble tracto
como isomería derecha o isomería izquierda (fig. 50.4E-F e I-J). Pueden de entrada o un VI con doble tracto de salida: aunque haya asa L
verse afectados el abdomen, los pulmones y el corazón. El abdomen, el y/o dextrocardia, esta secuencia básica se mantiene.
intestino, el hígado y el bazo pueden ser revertidos del normal (trans- Durante la siguiente fase del desarrollo cardíaco, las estructuras AV
posición abdominal). Puede que exista malrotación del intestino y (de entrada) y ventriculoarteriales (de salida) se realinearán y experi-
anomalías del árbol biliar. El bazo, una estructura que normalmente mentarán tabicación, de modo que haya un tracto de entrada y uno
se ubica a la izquierda, puede estar duplicado en la isomería izquierda de salida valvulares para cada ventrículo. En los embriones humanos
(poliesplenia) y ausente en la isomería derecha (asplenia). Pacientes esto tiene lugar durante la séptima semana de gestación (Dhanantwa-
con asplenia requieren profilaxis antibiótica durante la niñez como ri et al., 2009; Steding, 2009). Estas válvulas están formadas en un
protección frente a infecciones bacterianas. Estos pacientes presentan comienzo por los cojines endocárdicos. Los cojines endocárdicos son
generalmente isomerización izquierda de los pulmones y el corazón, también cruciales para completar la tabicación ventricular y auricular,
como se describirá posteriormente; los pacientes poliesplénicos tienen completando las porciones de tabique adyacente a las válvulas AV. Esto
isomerización derecha de los pulmones y el corazón. Las anomalías se detallará más adelante en los apartados dedicados a la tabicación
pulmonares en la heterotaxia se manifiestan en la anatomía bron- auricular y ventricular. Así, los cojines endocárdicos forman la cruz del
quial y pulmonar. El pulmón izquierdo normal tiene dos lóbulos, corazón: un punto en el centro del corazón en el cual los conductos
y el bronquio principal izquierdo discurre por debajo de la arteria AV separados están a la izquierda y derecha, y los tabiques auricular y
pulmonar izquierda (hipoarterial). El pulmón derecho normal ventricular se alinean por encima y por debajo.
tiene cuatro lóbulos, y el bronquio principal discurre por encima Ya desde el tubo cardíaco primitivo, incluso antes del plegamiento,
de la arteria pulmonar derecha (epiarterial). Con un cuidadoso existen débiles contracciones en el surco AV y en el conotronco en
análisis de una radiografía de tórax, la isomería izquierda revela formación (v. fig. 50.4). Los cojines endocárdicos aparecen inicial-
bronquios hipoarteriales bilaterales, y la isomería derecha mues- mente como una protrusión en los segmentos AV y del conotronco
tra bronquios epiarteriales bilaterales. del corazón primitivo a las 6 semanas de gestación (fig. 50.5A y C).
En el corazón, la lateralidad de la aurícula es aleatoria en caso de Las protrusiones están causadas por células de la capa interna del
heterotaxia. En este caso, la aurícula puede ser normal (situs solitus), con corazón (endocardio) que se deslaminan y migran hasta la matriz
reversión izquierda-derecha (situs inversus) o incierta (situs ambiguus; extracelular entre el endocardio y el miocardio. Señales que involu-
incluye aurícula derecha bilateral o aurícula izquierda bilateral). Las cran a la familia del factor de crecimiento transformador β (TGF-β)
aurículas se definen de manera más práctica por su retorno venoso, entre el miocardio y el endocardio juegan un papel crucial en el inicio
sistémico a la aurícula derecha y pulmonar a la izquierda. Pero en y mantenimiento de este proceso (Brown et al., 1996, 1999; Jiao
la heterotaxia esto no siempre es posible, debido a que la las venas et al., 2006). Las células deslaminadas cambian su fenotipo en un
pulmonares o sistémicas pueden desembocar en ambas aurículas. Las proceso conocido como transformación epiteliomesenquimatosa. Las
venas pulmonares crecen desde los pulmones en desarrollo uniéndose células pierden su característica epitelial, u hojaldrada, y adquieren
por lo general a la pared posterior de la aurícula izquierda. Cuando las un fenotipo mesenquimatoso, perdiendo uniones con células vecinas,
señales izquierda-derecha se encuentran mezcladas, las venas pulmona- invaden la matriz y proliferan más rápido (Kim et al., 2001; Lincoln
res retornan con frecuencia de manera homolateral: las venas izquierdas et al., 2004; Shelton y Yutzey, 2007; Combs y Yutzey, 2009). No
a la porción izquierda, y las venas derechas a la porción derecha. Del está claro por qué algunas células responden a dichas señales para
mismo modo, las venas sistémicas pueden retornar a cualquier aurícula experimentar una transformación epiteliomesenquimatosa, mientras
o ambas en la heterotaxia (p. ej., una VCS derecha a la aurícula dere- que las células contiguas permanecen epiteliales.
cha y una VCS izquierda a la aurícula izquierda). Esto se debe a que Tanto en el conducto AV como en el conotronco se forman cuatro
las venas sistémicas comienzan como estructuras simétricas en pares cojines diferentes, nombrados de acuerdo con su localización ana-
(v. «Desarrollo venoso sistémico y pulmonar»), con la involución de tómica. Para el conducto AV estas son: superior (ventral), inferior
ciertas estructuras que ocurre como parte del establecimiento de la (dorsal), lateral izquierda y lateral derecha (fig. 50.5B). En el cono-
asimetría izquierda-derecha en el embrión. Finalmente, ciertos patrones tronco son superior derecha, dorsal derecha, inferior izquierda y ventral
adicionales de anomalías cardíacas acompañan con frecuencia a la izquierda. Los cojines AV y del conotronco están separados, con una
asplenia/isomería derecha. Estas incluyen anomalías en la tabicación importante excepción: el cojín conal ventral izquierdo y el cojín AV
de los ventrículos, lo que causa un ventrículo único, subdesarrollo superior se encuentran en continuidad a lo largo de la curvatura interna
pulmonar (estenosis o atresia de la válvula pulmonar), VCS bilateral y del corazón (v. fig. 50.5A). Esta proximidad persistirá en el corazón
retornos venosos pulmonares anómalos. En cuanto a la poliesplenia/ tabicado completamente como la continuidad valvular mitroaórtica. El
isomería izquierda, las anomalías comúnmente asociadas incluyen conducto AV experimenta su tabicación cuando los cojines superior e
anomalías en los cojines endocárdicos (v. más adelante), lesiones obs- inferior crecen y se extienden (fig. 50.5D-F), fusionándose finalmente
tructivas izquierdas, como coartación de la aorta, e interrupción de la en la línea media. Esto da como resultado la separación completa del
VCI con continuación de ácigos a VCS. conducto AV en los lados izquierdo (mitral) y derecho (tricuspídeo).
Las válvulas AV se forman a partir de remanentes de los cojines; una
Tabicación del tracto de entrada ventricular: válvula mitral de localización izquierda con dos valvas y una válvula
cojines endocárdicos tricúspide de localización derecha con tres valvas.
Una vez que el plegamiento cardíaco ha ocurrido, la orientación del El fallo en completar la fusión entre los cojines superior e inferior
tubo cardíaco se modifica drásticamente, pero la progresión de flujo en la línea media da como resultado una hendidura en la valva mitral
sanguíneo a través de él mantiene en esencia la misma secuencia: anterior. Esta es una manifestación leve de una anomalía del cojín
entra al corazón desde el polo venoso, por la aurícula común al ven- endocárdico, frecuentemente asociada a una comunicación interau-
trículo común, y sale a través del conotronco a la aorta. El tracto ricular (CIA) (v. «Desarrollo de la aurícula y el tabique auricular»),
de entrada y los segmentos auriculares se hallan a la izquierda, y el y se conoce como conducto AV parcial. La valva septal de la válvula
ventrículo y tracto de salida a su derecha. Si el proceso se detiene tricúspide también se forma a partir de estos cojines superior e infe-
cerca de este punto, el corazón puede formarse con su porción del rior, y puede producir anomalías, pero de menor relevancia clínica.

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 731

• Figura 50.5  Formación de los cojines endocárdicos. A. Formación de cojín en los tractos de entrada
y salida por transición epiteliomesenquimatosa en el tubo cardíaco plegado. También se aprecian
los tejidos adyacentes y poblaciones celulares que contribuyen al desarrollo cardíaco en esta etapa.
B. Conducto auriculoventricular que experimenta tabicación. C. Imagen capturada por fluorescencia
microscópica de taco con parafina de un embrión a las 6 6/7 semanas. Se observan aurículas (A), ven-
trículos (V) y cojines auriculoventriculares (asterisco). Escala 0,515 mm. D-F. Microscopia electrónica
de barrido de embriones humanos a las 6 semanas de gestación, que muestra los cojines auriculoven-
triculares superior (S) e inferior (i), con los orificios tricuspídeo (izquierda) y mitral (derecha). Ca, caudal;
Cr, craneal; D, derecha; EC, estadio de Carnegie; EGE, edad gestacional estimada; I, izquierda.
(Tomado de Schoenwald GC, Bleyl SB, Brauer PR, Francis-West PH. Larsen’s Human Embryology. 5th
ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2015:267–303 [A, B], Dhanantwari P, Lee E, Krishnan A, et al.
Human cardiac development in the first trimester: a high-resolution magnetic resonance imaging and epis-
copic fluorescence image capture atlas. Circulation. 2009;120:343–351 [C] y Steding G. The Anatomy of
the Human Embryo. Basel, Switzerland: S. Karger; 2009:221 [D-F].)

Anomalías más profundas en la expansión y fusión del cojín AV causan Tabicación del tracto de salida ventricular:
un conducto AV completo. En este caso, la cruz del corazón no está
formada. Persiste un orificio común por encima de ambos ventrículos, cojines endocárdicos y cresta neural
con alteraciones en los tabiques auricular y ventricular adyacente. La Mientras los cojines AV forman una cruz tridimensional del corazón,
válvula AV común tiene una estructura valva basada en el conducto los cojines conotroncales forman un espiral tridimensional, com-
AV no tabicado, con cuatro o a veces cinco valvas separadas corres- pletando una rotación de casi 180° (Ya et al., 1998; Carlson, 2004).
pondientes a las dos valvas laterales, las valvas superior (llamada puente Durante la tabicación de los tractos de salida, el bulbo arterioso primi-
anterior) e inferior.
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tivo es separable en dos segmentos, el tronco adyacente al saco aórtico


El miocardio del conducto AV, parte del tubo cardíaco primitivo, y el cono adyacente al miocardio ventricular (fig. 50.6A). Los cojines
no persiste en el corazón adulto. No hay conexión muscular entre las superior derecho e inferior izquierdo se hallan en la región troncal y
aurículas y los ventrículos maduros. El proceso de aislamiento del mús- contribuirán al tabique aortopulmonar. Los cojines dorsal derecho y
culo auricular y ventricular parece ocurrir cuando el epicardio del surco ventral izquierdo se hallan en la región del cono y son importantes
AV establece continuidad con los cojines endocárdicos en desarrollo por para la formación de las válvulas pulmonar y aórtica, y para la tabica-
debajo; esto tiene lugar a lo largo del margen ventricular del conducto ción completa entre los ventrículos a nivel de dichas válvulas (Waldo
AV (Wessels et al., 1996). La única conexión remanente que persiste et al., 2005b; Brown y Baldwin, 2006). La interfaz entre estos dos
entre las aurículas y los ventrículos es a través del sistema de conducción, cojines constituye una región crítica para la formación y remodelado
el nodo AV (Anderson y Ho, 1998; Anderson et al., 2000; Anderson y de los tractos de salida ventriculares (Waldo et al., 2005a; Brown y
Ho, 2003). Ocasionalmente puentes de tejido muscular permanecen Baldwin, 2006; Wu et al., 2011).
como conexión muscular accesoria, las cuales pueden resultar de impor- De nuevo, para que este proceso se lleve a cabo adecuadamente, la
tancia clínica como sustrato para arritmias (específicamente taquicardias continuidad entre el cojín AV superior y el cojín conal ventral izquierdo
por reentrada en el nodo AV, una presentación común de taquicardia es crítica. Para alinear la tabicación de los grandes vasos directamente
supraventricular). sobre los ventrículos, el tronco arterial debe desplazarse a la izquierda.

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• Figura 50.6  Tabicación de los tractos de salida. A. Contribución de la cresta neural (azul, a) que migra hacia el campo cardiógeno secundario
(CCS; rojo, b) para desarrollar los tractos de salida en el embrión de ratón; los arcos están numerados del 1 al 6. El esquema c muestra la extensión
de estos tejidos, así como la contribución de los cojines endocárdicos conales (verde). B. Imagen capturada por fluorescencia microscópica de un
embrión a las 8 semanas de gestación en la que se observan el ventrículo izquierdo (VI) y el tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI) y la pared
anterior del ventrículo derecho (VD), y una porción de la arteria pulmonar (AP). Escala: 1,35 mm. C y D. Tinción de Tie2, Cre y LacZ en embriones de
ratón donde se aprecia la extensión de los cojines endocárdicos, primero en el miocardio conal el día 10,5, y su extensión hacia los tractos de salida,
que experimentan tabicación el día 11,5. E-H. Tabicación de los tractos de salida, vistos de modo externo por microscopia electrónica de barrido.
4, bulbo arterioso; 5, saco aórtico; 6, tronco de la arteria pulmonar; 7, aorta ascendente; 8, aorta descendente. E. Un embrión humano a las 5 semanas
de gestación; el cono y el tronco del tracto de salida común están etiquetados. F. Un embrión a las 6 semanas de gestación. G y H. Un embrión a
las 7 y a las 8 semanas de gestación, respectivamente. Se identifican los tractos de salida pulmonar (P) y aórtico (A) completamente separados.
A, anterior en B, aurícula en C y D; Ca, caudal; CAV, conducto auriculoventricular; Cr, craneal; DE, día embrionario; EC, estadio de Carnegie;
EGE, edad gestacional estimada; SA, saco aórtico; TSd, tracto de salida distal; TSp, tracto de salida proximal. (Tomado de Neeb Z, Lajiness JD, Bolanis
E, Conway SJ. Cardiac outflow tract anomalies. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2013;2:499–530 [A] y Dhanantwari P, Lee E, Krishnan A, et al. Human
cardiac development in the first trimester: a high-resolution magnetic resonance imaging and episcopic fluorescence image capture atlas. Circulation.
2009;120:343–351 [B]. Modificado de Steding G. The Anatomy of the Human Embryo. Basel, Switzerland: S. Karger; 2009:211, 213–215 [E-H].)

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 733

Existe evidencia a partir de modelos en ratones de que el fracaso en extensa de megabases. Además, la expresión del TBX1 no se halla en
conseguir la continuidad entre el cojín AV superior y el cojín conal las células mismas de la cresta neural, pero sí en el campo cardiógeno
ventral izquierdo provoca un mal alineamiento de ambos grandes secundario, lo que resalta la importancia de la interacción entre estas
vasos sobre el VD, junto con CIV (van den Hoff et al., 1999; Waller dos poblaciones celulares en el desarrollo del tracto de salida (Vitelli
et al., 2000). Desde el punto de vista clínico, esta entidad se conoce et al., 2002; Liao et al., 2008). La sobreexpresión del Tbx1 en modelos
como doble salida ventricular derecha (DSVD). Parte de la definición con ratones está también asociada a anomalías en el conotronco, lo que
clínica de DSVD es la presencia de un segmento conal en ambos sugiere que existen niveles críticos de expresión de Tbx1 necesarios
ventrículos (cono bilateral). Anatómicamente, el cono normal es un para el apropiado desarrollo del tracto de salida (Liao et al., 2004;
«cuello» muscular en el VD entre las válvulas tricúspide y pulmonar. Liao et al., 2008).
Desde el punto de vista embriológico, constituye un remanente del
cono del tubo cardíaco primitivo retenido por el VD. En el VI, la fusión Separación de la aorta y la arteria pulmonar:
de los cojines AV superior y conal ventral izquierdo da como resultado
la continuidad mitroaórtica y la ausencia de un segmento conal. Si esta dextroposición normal
fusión de cojines y del desplazamiento hacia la izquierda del tronco no
se lleva a cabo, un cono es retenido en el tracto de salida ventricular Dentro del segmento troncal, la tabicación también ocurre durante
izquierdo y existe mal posicionamiento a la derecha. el remodelado del cono. Esto normalmente ocurre cuando los cojines
Además de su rol en el desarrollo del cono del corazón y las válvulas troncales se fusionan a modo de espiral. Comenzando a nivel de las
semilunares, las células de la cresta neural juegan un papel a nivel global válvulas AV, la nueva arteria pulmonar en formación se halla direc-
en el desarrollo de las estructuras de la cabeza y el cuello. Las células de tamente anterior a la aorta. Luego, a lo largo del tracto de salida, la
la cresta neural que migran son también importantes para el desarrollo arteria pulmonar y la aorta se hallan más izquierda-derecha la una
de las glándulas paratiroides, tiroides y timo (Creazzo et al., 1998). Se de la otra, conforme la espiral se extiende. Mientras que la aorta se
ha hecho un extenso trabajo en modelos de polluelos con ablación de arquea a la izquierda, el arco transverso proximal transcurre anterior a
la cresta neural, los cuales muestran una muy alta prevalencia de persis- la arteria pulmonar, completando así un giro de 180° de espiral. Esta
tencia del tronco arterioso, el arco aórtico interrumpido, la tetralogía secuencia puede verse en la figura 50.6C-F. Esta rotación involucra
de Fallot, la DSVD y la CIV, junto con anomalías en el desarrollo de no solo a los cojines troncales, sino también a la rotación del tubo
las paratiroides, la tiroides y el timo (Nishibatake et al., 1987; Waldo miocárdico (Lomonico et al., 1986; Bajolle et al., 2006). Si este giro
y Kirby, 1993; Kirby y Waldo, 1995; Waldo et al., 1996; Creazzo de 180° no ocurre o si es incompleto, el resultado es la transposición
et al., 1998). En el síndrome de DiGeorge humano, los defectos en de los grandes vasos. Esto se define como una válvula aórtica anterior
el conotronco y el arco cardíaco están asociados con anomalías en el a la válvula pulmonar. La orientación izquierda-derecha de las válvulas
desarrollo en cada una de estas glándulas también. Se sabe desde hace habitualmente se preserva (aórtica derecha), aunque puede hallarse en
tiempo que la supresión de hasta 3 megabases en el cromosoma 22 un rango de 90° desde anterior-posterior o de lado a lado. La trans-
(22q11) se asocia con el síndrome de DiGeorge, basado en estudios de posición L, aórtica a la izquierda, se asocia más frecuentemente con
parentesco entre familias con este síndrome (Epstein, 2001; Merscher plegamiento L ventricular o síndromes de heterotaxia y es infrecuente
et al., 2001; Beaujard et al., 2009; Portnoi, 2009). En los humanos, en la transposición aislada. Las señales del TGF-β, importantes en el
el defecto es autosómico dominante, con penetración variable, lo que modelado izquierda-derecha y el remodelado de la matriz extracelular,
significa que la supresión de una copia del gen es suficiente para pro- así como en otros procesos en el desarrollo normal, parecen desempeñar
vocar la enfermedad y que la misma varíe la gravedad de un miembro un papel importante en este proceso tanto en modelos con ratones
de la familia a otro. Una supresión similar generada experimentalmente como en la enfermedad humana (Oh y Li, 1997; Rankin et al., 2000;
en ratones arrojó un modelo de las características cardiovasculares Goldmuntz et al., 2002; Karkera et al., 2007).
del síndrome de DiGeorge (Lindsay et al., 2001). El gen Tbx1 ha
sido identificado como el gen responsable en estos ratones (Jerome y Formación de las válvulas cardíacas
Papaioannou, 2001; Lindsay et al., 2001; Merscher et al., 2001). T-box
1 es un factor transcriptor de una familia conocida por ser importante El desarrollo de las válvulas cardíacas comienza con los cojines endo-
en el modelado embrionario. Las mutaciones homocigóticas del Tbx1 cárdicos durante la semana 7 de gestación, pero las formas maduras de
provocan obliteración de los arcos faríngeos tercero, cuarto y sexto válvulas AV (mitral y tricúspide) y válvulas semilunares (aórtica y pul-
con letalidad embrionaria, y provocan la mayoría de las anomalías monar) tardan varias semanas hasta completarse (de Lange et al., 2004;
extracardíacas también, junto con anomalías en las orejas, la mandíbula Lincoln et al., 2004; Kanani et al., 2005; Hinton et al., 2006; Combs y
y la faringe (Jerome y Papaioannou, 2001). Las mutaciones heteroci- Yutzey, 2009; Dhanantwari et al., 2009; Steding, 2009). A medida que
góticas que son análogas al estado de enfermedad humana mostraron los cojines endocárdicos se alargan, protruyen hacia la luz del corazón,
enfermedad variable. Las anomalías cardíacas afectaron principalmente como se muestra en la figura 50.7A-B. Aquí, sujetas al constante flujo
al cuarto arco faríngeo y causaron un modelado anormal de los grandes de sangre, las protrusiones se condensan y se alargan. Las células endo-
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vasos en el 50% de los embriones en un estudio (Lindsay et al., 2001). cárdicas que se apoyan sobre los cojines proliferan lentamente, y existe
Este grupo tenía 1 ratón con mutación heterocigótica entre 14 que muerte celular programada (apoptosis) de las células mesenquimatosas
también exhibieron insuficiencia de paratiroides y timo. Posiblemente, subyacentes. Las válvulas experimentan un extensivo remodelado de
los humanos son más susceptibles a la dosificación génica y exhiben el la matriz extracelular; en el caso de las válvulas semilunares, da como
rango completo de anomalías en estado de haploinsuficiencia. Puede resultado una capa fibrosa (colágeno en su mayoría) en el lado arterial,
que intervengan otros genes modificadores, así como parece que hay una capa esponjosa (glucosaminoglucanos) en el medio y una capa elás-
una contribución importante de los antecedentes genéticos en el fenoti- tica (elastina) en el lado ventricular (fig. 50.7C; Hinton et al., 2006;
po en el ratón, con anomalías más graves en el arco halladas con mayor Shelton y Yutzey, 2007; Combs y Yutzey, 2009). En el caso de las
frecuencia en cepas endogámicas (Jerome y Papaioannou, 2001). Este válvulas semilunares, este remodelado de los cojines endocárdicos
es un factor desconcertante de muchas estrategias de genética dirigida continúa hasta el último trimestre del embarazo y hasta el período
(gene targeting) y quizás un indicio de por qué variaciones fenotípicas neonatal (Aikawa et al., 2006; Hinton et al., 2006).
significativas pueden ocurrir en humanos con mutaciones idénticas. Estudios recientes han arrojado luz sobre la genética de la enferme-
Mutaciones aisladas del TBX1 parecen ser una causa rara del síndrome dad valvular cardíaca. Por ejemplo, el síndrome de Noonan está carac-
de DiGeorge clínico (Beaujard et al., 2009; Portnoi, 2009; Rauch terizado por malformaciones cardíacas, incluyendo válvula pulmonar
et al., 2009), teniendo la mayoría de los pacientes una supresión más displásica. Estudios de ligamiento en familias con síndrome de Noonan

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734 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 50.7  A. Formación de una válvula semilunar, vista por microscopia electrónica de barrido.
Sección transversal a través del tronco de la arteria pulmonar que revela las valvas de la válvula
pulmonar en el embrión humano a las 9 semanas. B. Remodelado de la válvula semilunar donde se
aprecia adelgazamiento y alargamiento de las válvulas. C. Capas de la válvula madura, sección his-
tológica y esquema con capas y sus composiciones como se indica en la imagen. DE, día embrionario;
e, esponjosa; f, fibrosa; v, ventricular. (Tomado de Steding G. The Anatomy of the Human Embryo.
Basel, Switzerland: S. Karger; 2009:239 [A], y Schoen, FJ. Evolving concepts of cardiac valve dynamics:
the continuum of development, functional structure, pathobiology, and tissue engineering. Circulation.
2008;118:1864–1880 y Kidane AG, Burriesci G, Cornejo P, et al. Current developments and future pros-
pects for heart valve replacement therapy. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2009;88:290–303 [C].)

han identificado un gen candidato en el cromosoma 12, el gen PTPN11 1/10 de estos pacientes muestran signos en el examen físico por su
(Tartaglia et al., 2001). PTPN11 codifica SHP-2, una proteína no CIV. Casi el 90% de estos pequeños defectos se habían cerrado ya a
receptora tirosina fosfatasa importante para los factores de crecimiento, los 10 meses de edad (Roguin et al., 1995). Esta información sugiere
citocinas y hormonas (Tartaglia et al., 2001). Se ha propuesto un rol proliferación de bajo nivel continua en el humano tras el nacimiento.
específico en la mediación de los factores de crecimiento durante la Hemos mencionado que mientras el tabique muscular crece y se
formación de las válvulas semilunares (Chen et al., 2000), y varias extiende desde el vértice ventricular, la separación entre el VI y el VD
mutaciones humanas en el gen han demostrado recientemente provocar prácticamente se completa. Existen dos regiones importantes del tabi-
sobreactivación del SHP-2 (Tartaglia et al., 2002). Esto sugiere un que ventricular completo que se completan por cojines endocárdicos,
mecanismo de ganancia de función en la patogenia del síndrome de como se mencionó anteriormente. Primero, los cojines endocárdicos
Noonan, una distinción interesante del concepto más familiar de la AV forman el tabique posterior adyacente a las válvulas AV. Segundo,
pérdida de proteínas funcionantes que causa enfermedad. Igualmen- los cojines conales forman el tabique conal debajo de los grandes vasos.
te, mutaciones en el receptor Notch1 y varios componentes de la Un rasgo importante de este proceso es que estas regiones del tabique
transducción de señal del Match se han asociado con la formación de contienen tanto músculo como tejido de cojines. Células musculares
válvulas aórticas y con múltiples etapas del desarrollo cardíaco (Garg de la curvatura interna del corazón invaden el cojín conal y los cojines
et al., 2005; High y Epstein, 2008). AV superiores mientras forman el tabique, en un proceso llamado
miocardización (Mjaatvedt et al., 1999). Estos miocitos en migración
son no proliferativos, y toda la curvatura interna está involucrada.
Desarrollo de los ventrículos y el tabique Esto produce continuidad fibrosa entre las válvulas mitral y aórtica,
ventricular completamente desprovistas de músculo. El tabique AV posterior y el
tabique conal, en sus inicios no musculares, se convierten en estructuras
La mayor parte del tabique ventricular es muscular y se forma de una musculares por el proceso de musculación. Algunos investigadores
protrusión de miocardio ventricular que comienza en el vértice del consideran que este proceso es el responsable de completar el plega-
ventrículo primitivo y se extiende dentro de la cavidad ventricular. miento. Una DSVD puede considerarse como un fracaso en la etapa
El ventrículo en etapas tempranas de la tabicación es una estructura final del plegamiento.
bilobulada (Dhanantwari et al., 2009; Steding, 2009); figura 50.8. El VI y el VD difieren no solo por su posición relativa respecto uno
Mientras el tabique se extiende en sentido superior, la separación es casi del otro, sino también en su estructura muscular básica y su función.
completa. Existe controversia respecto a cómo el tabique se extiende Cada ventrículo puede ser subdividido funcionalmente en regiones de
con tanta rapidez para formar una pared entre el VI y el VD. Parte de tracto de entrada y tracto de salida. El VD, como ya se ha mencionado,
la respuesta parece ser una rápida proliferación en estos miocitos, que posee además un segmento conal, y es, por lo tanto, un ventrículo
conservan la habilidad de dividirse incluso siendo miocardio funcio- tripartito. En el corazón maduro, el VI es un sistema de alta presión,
nante. Esta propiedad se pierde al poco tiempo del nacimiento, ya que conectado a presiones sistémicas, mientras que el VD está conectado
el miocardio maduro es en gran parte incapaz de proliferar. Pequeñas a la circulación pulmonar, de menor presión. La forma del VI res-
CIV musculares son muy frecuentes en el recién nacido. Un estudio de ponde a su función, con anillos concéntricos de miofibrillas que se
monitorización de recién nacidos asintomáticos halló una incidencia contraen con un sutil movimiento de torsión, que permite una eficaz
del 53 por 1.000 en neonatos con pequeños CIV musculares; solo eyección de sangre. En el embrión, el miocardio se engrosa y organiza

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 735

• Figura 50.8  Tabicación auricular y ventricular. Resonancia magnética de un feto humano en el


plano transversal; se aprecian las cuatro cámaras del corazón. Orientación como muestran las flechas.
A. Feto de 7 5/7 semanas de gestación. El septum primum auricular se indica con una punta de flecha,
con el agujero primum debajo permitiendo la derivación de sangre de la aurícula derecha a la aurícula
izquierda. Entre los ventrículos, el tabique interventricular muscular se está formando, pero aún no está
completo (asterisco). Escala, 1,25 mm. B. Feto a las 8 semanas de gestación. Aquí el septum primum
auricular (asterisco) se fusiona con los cojines endocárdicos inferiores; no se ve el agujero oval, que
permite el continuo cortocircuito derecha-izquierda en el feto. La punta de flecha indica una pequeña
comunicación interventricular residual en el tabique del tracto de entrada (posterior), no cerrado aún por
tejido del cojín endocárdico. Escala, 1,5 mm. A, anterior; AD, aurícula derecha; D, derecha; I, izquierda;
P, posterior; VD, ventrículo derecho VI, ventrículo izquierdo. (Modificado de Dhanantwari P, Lee E, Krishnan
A, et al. Human cardiac development in the first trimester: a high-resolution magnetic resonance imaging
and episcopic fluorescence image capture atlas. Circulation. 2009;120:343–351.)

a sí mismo en un proceso conocido como trabeculación y compactación. un grado ligero de flujo izquierda-derecha, es un hallazgo normal en el
La trabeculación hace referencia a proyecciones de tejido muscular a recién nacido e incluso en niños mayores y adultos. Un defecto mayor
la luz ventricular, y tanto es así que la superficie interna deja de tener de 5 mm puede constituir el CIA de tipo secundum, una verdadera
paredes lisas para ser trabéculas. La compactación hace referencia a la deficiencia en el tejido septal en la región del agujero oval.
alineación de miocitos desde una compresión aleatoria e imprecisa, tal La insuficiencia de los cojines para formar la parte más inferior
como están en el miocardio inmaduro, hasta ramas de miocitos con una del tabique auricular causa una CIA de tipo ostium primum. Dichos
gran compresión y coordinación, que funcionan como una unidad en defectos no cierran espontáneamente y pueden estar asociados con
el miocardio maduro (Moorman y Christoffels, 2003). otros defectos de los cojines endocárdicos, más comúnmente, con hen-
didura mitral. Finalmente, hay una pequeña contribución al tabique
Desarrollo de la aurícula y el tabique auricular auricular cerca de las uniones de la VCS y la VCI (v. más adelante).
Las anomalías en este proceso causan CIA de tipo seno venoso, que
Como el tabique ventricular, el tabique auricular comienza como una puede ser superior o inferior. Dichas anomalías resultan de un tejido
cresta de tejido muscular, posterior y en la línea media, que se expande septal auricular deficiente y no cierran espontáneamente.
para dividir el lado derecho de la aurícula, que contiene el orificio del
seno venoso, del lado izquierdo de la aurícula, que contiene el orificio Desarrollo venoso sistémico y pulmonar
de la vena pulmonar común. Esta estructura es conocida como septum
primum, y crece en hacia los cojines AV en fusión (v. fig. 50.8A). Como El seno venoso del tubo cardíaco primitivo es una estructura simé-
se discutió previamente, los cojines AV en fusión formarán la porción trica que recibe tres pares de venas sistémicas (izquierdas y derechas):
inferior del tabique auricular (v. fig. 50.8B). Sin embargo, antes de vitelina, umbilical y venas cardinales comunes (fig. 50.9A). Esta es la
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que el septum primum y los cojines completen la tabicación auricular, situación entre las 4 y 5 semanas de gestación (Minniti et al., 2002).
aparecen pequeñas perforaciones, que se alargan e incorporan al septum Las venas vitelinas retornan del saco vitelino, una estructura que
primum. Los impulsos para esto son desconocidos. Inmediatamente comunica con el intestino primitivo por media del conducto vitelino. El
después, un nuevo crecimiento del tabique auricular se forma en el conducto normalmente involuciona completamente, aunque puede verse
lado auricular derecho del septum primum y comienza a extenderse a un remanente ocasional en el divertículo de Meckel (Carlson, 2004).
lo largo del septum primum. Durante la vida fetal, el flujo de sangre Distalmente, las venas vitelinas involucionan junto con el conducto
desde la aurícula derecha a la aurícula izquierda previene la fusión de y proximalmente pierden su conexión con el seno venoso cercano a
estos dos tabiques. El septum secundum es significativamente más rígido las 6 semanas. Las porciones medias de estos vasos, sin embargo, se
que el septum primum, que ondea abierto para permitir el continuo expanden en el hígado para contribuir a las venas hepáticas y porta, y
flujo de derecha a izquierda. Después del nacimiento y la separación de un pequeño segmento de la VCI (fig. 50.9B).
la placenta (baja resistencia), la presión de la aurícula izquierda aumenta Las venas umbilicales retornan desde la placenta trayendo sangre
considerablemente, y el cortocircuito auricular revierte. Esto hace que oxigenada. Estas son las primeras en desarrollarse, a las 3 semanas de
el septum primum ejerza un efecto de sellado contra el septum secundum, gestación. Mientras el hígado se desarrolla, las venas umbilicales desa-
que deja con frecuencia una pequeña apertura conocida como agujero rrollan conexiones con el plexo venoso hepático, y la conexión con el
oval. Un agujero oval permeable, generalmente de 3 mm o menos con seno venoso involuciona. Fuera del embrión, en el cordón umbilical, las

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736 PA RT E XI Aparato cardiovascular

venas umbilicales izquierda y derecha se fusionan en una; en consecuen- retorno venoso de la parte superior del cuerpo y las venas cardinales
cia, hay una única vena umbilical en el recién nacido. En el embrión, posteriores llevando el retorno venoso de la parte inferior del cuerpo–.
los segmentos izquierdo y derecho permanecen separados, y la vena Las venas cardinal anterior derecha y común derecha van a formar la
umbilical izquierda se conecta con las venas hepáticas derechas a través VCS en la circulación madura. La vena cardinal común izquierda y
de un nuevo conducto, que forma el conducto venoso (fig. 50.9C y D). el segmento izquierdo del seno venoso forman el seno coronario, que
Esta circulación se forma a las 7 semanas de gestación. Nuevamente, las recibe el retorno venoso del sistema coronario. Estas estructuras son
venas umbilicales transportan sangre oxigenada a la aurícula derecha. fraccionadas hacia la derecha mientras la VCI se forma, para que la
Este flujo es dirigido en su mayoría hacia el tabique auricular y, por apertura del seno coronario desemboque en la aurícula derecha una
lo tanto, a la aurícula izquierda a través del agujero oval y después a la vez que la tabicación auricular esté completa. La VCI es más compleja
circulación sistémica. y está hecha de cinco segmentos, derivados de conductos venosos
Las venas cardinales transportan el retorno venoso del embrión urogenitales, mesentéricos y hepáticos que se fusionan a la derecha de
propiamente dicho. Las venas cardinales comunes izquierda y derecha la columna, mientras que su homóloga pareada izquierda involuciona.
son segmentos relativamente cortos que se conectan al seno venoso. Como numerosos vasos están involucrados en la formación de la VCI,
A cada lado, las venas cardinales anterior y posterior se unen para formar su interrupción puede ocurrir en varios segmentos. Esto se observa
la vena cardinal común –las venas cardinales anteriores llevando el con mayor frecuencia en la heterotaxia, pero puede ocurrir de manera

• Figura 50.9  Etapas de desarrollo de las venas sistémicas (A-D) y las venas pulmonares (E-H).
(Tomado de Carlson BM. Human Embryology and Developmental Biology. 4th ed. Philadelphia, PA: Mosby;
2009:452–453.)

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 737

aislada. Cuando la VCI está interrumpida, uno de los dos vasos mayores
que conectan los sistemas venosos de la parte inferior y superior del
cuerpo se alarga para recibir el flujo y derivarlo a la VCS. Estas son
la vena ácigos derecha, que transcurre desde el segmento suprarrenal
de la VCI a la VCS, y la vena hemiácigos izquierda, que adopta un
curso más tortuoso desde las venas lumbares y renales hasta la cavidad
torácica, donde se dirige hacia la derecha para unirse a la vena ácigos.
Por lo tanto, una VCI interrumpida, en general, tiene continuación a
la VCS a través de la vena ácigos o hemiácigos.
Las venas pulmonares crecen progresivamente desde la vascula-
rización pulmonar en desarrollo, primero como una vena pulmonar
común para ambos pulmones. Esta vena se fusiona en la pared posterior
de la aurícula izquierda (Wessels et al., 2000). Conforme la aurícula
se expande, la vena pulmonar común se ve absorbida por la pared
posterior, y tan es así que en un principio dos y luego cuatro ramas
distales entran de manera independiente en la aurícula, dos desde el
pulmón izquierdo y dos desde el pulmón derecho (fig. 50.9E-H). El
segmento auricular original, el tubo cardíaco, no es parte de la aurícula
funcionante en el corazón maduro, y por el contrario es relegado a ser
las orejuelas auriculares derecha e izquierda.

Desarrollo del arco aórtico


El tubo cardíaco primitivo se conecta con el saco aórtico, precursor de
la aorta ascendente, y comienza a bombear a la circulación sistémica
en desarrollo del embrión en cuanto este se forma. El saco aórtico se
conecta a las aortas dorsales (apareadas) posteriores a través de una raíz
aórtica, que da nacimiento a una serie de arcos, los arcos branquiales
(fig. 50.10A). A lo largo de estos arcos, la cresta neural migra hasta el
conotronco y favorece el desarrollo de los arcos aórticos. Como ya se ha
mencionado, estas estructuras se presentan en pares, y hay seis de ellos,
aunque no todos están presentes al mismo tiempo. Los arcos del 1 al 4
transportan el flujo sanguíneo en el embrión de 4 semanas. Los arcos 1
y 2 involucionan completamente en su mayoría, aunque algunas partes
contribuyen a las arterias del rostro. El arco 3 no persiste como un arco,
pero contribuye a la formación de las arterias carótidas, tanto izquierda
como derecha. La rama izquierda del arco 4 permanece en continuidad
con la raíz aórtica. Juntos constituyen el verdadero arco aórtico y su
primera rama, el tronco braquiocefálico (arteria innominada). La rama • Figura 50.10  A. Patrón de migración de las células de la cresta neural
hacia los arcos faríngeos. B. Arco aórtico normal a término. La mayoría
derecha del arco 4 se convierte en parte de la arteria subclavia derecha,
de los segmentos del arco faríngeo han involucionado. El tercer arco
que conserva su conexión proximal con el tronco braquiocefálico
persiste en parte como las arterias carótidas primitivas izquierda y
(Waldo et al., 1996). El remodelado de este arco se lleva a cabo a las 7
derecha. El cuarto arco izquierdo persiste como el verdadero arco aór-
semanas de gestación (fig. 50.10B). En algunos casos, ya sea de manera tico, mientras que una porción del cuarto arco derecho forma la arteria
independiente o como parte de otra anomalía en el desarrollo cardíaco, subclavia derecha proximal. El sexto arco persiste como el conducto
la rama derecha del arco 4 permanece presente, y la rama izquierda arterioso (arco ductal). (Tomado de Kirby ML. Contribution of neural crest
forma la arteria subclavia izquierda –esto forma un arco aórtico dere- to heart and vessel morphology. In: Harvey R, Rosenthal H, eds. Heart
cho con ramas en imagen de espejo–. El arco 5 es pequeño y nunca Development. New York, NY: Academic Press; 1999:179–193.)
se desarrolla completamente. El arco forma, junto con la vasculatura
arterial pulmonar en desarrollo, las arterias pulmonares proximales
izquierdas y derechas, y el conducto arterioso (Waldo y Kirby, 1993). et al., 1999, 2002). Estos se encuentran en estrecha proximidad al seno
El arco ductal persiste a lo largo de la vida fetal como otro mecanismo venoso, y parece haber movimiento de una población celular a la otra
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de derivación derecha-izquierda, permitiendo a la circulación del VD (Tian et al., 2015). El proepicardio es una estructura transitoria que
puentear la circulación pulmonar y dirigirse a la aorta descendente. se propaga sobre la superficie del corazón como un epitelio, formando
el epicardio. Algunas de las células epicárdicas se deslaminan y migran
Arterias coronarias al miocardio, contribuyendo a la vasculatura coronaria, tanto células
endoteliales como músculo liso arterial, y fibroblastos. Estudios que
Durante muchos años se asumió que las arterias coronarias «brotaban» han utilizado métodos de rastreo de linaje en embriones de polluelos
de la aorta ascendente y crecían sobre la superficie del corazón. Hoy se sugieren que gran parte de las arterias coronarias, el endotelio y el
sabe que esto es incorrecto. Las arterias coronarias se forman in situ en músculo liso, provenían de esta población celular (Mikawa y Gour-
el miocardio y luego se conectan a un tronco coronario que se forma en die, 1996; Reese et al., 2002). Estudios recientes han demostrado que,
la aorta a partir de capilares peritroncales (Mikawa y Fischman, 1992; si bien esto es cierto para el componente de músculo liso de las arterias
Mikawa y Gourdie, 1996; Tian et al., 2013a; Liu et al., 2015; Tian coronarias, el origen del endotelio es más complejo. Estos estudios
et al., 2015). Los vasos coronarios se forman a partir de diversas fuentes. han empleado métodos de rastreo de linaje transgénico detallado en
En el desarrollo temprano, racimos de células bilaterales aparecen el ratón para demostrar las importantes contribuciones por parte del
cercanos al tabique transverso, donde la yema hepática se aproxi- endocardio (Wu et al., 2012) y el seno venoso (Red-Horse et al., 2010;
ma al corazón como proepicardio (Mikawa y Gourdie, 1996; Reese Tian et al., 2013b, 2014). Células derivadas del endocardio invaden

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738 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 50.11  Orígenes de los vasos coronarios. A’. Microscopia electrónica de barrido que muestra
el proepicardio (P), el seno venoso (S), la aurícula (A), el ventrículo (V), y el conotronco (CT) en desarrollo.
A. Embrión de ratón en la misma etapa (día embrionario 10,5), que muestra los múltiples orígenes del
plexo coronario, incluido el endocardio (endo.; verde), el proepicardio (PE; gris) y el seno venoso (SV;
azul). Las flechas discontinuas y los números denotan las vías de migración entre estas poblacio-
nes celulares. a, b, y c son las fuentes cardíacas de los precursores de las arterias coronarias (AC)
(a, endocardio; b, subepicardio; c, epicardio). B. Vía de diferenciación de los múltiples tipos celulares en
el tiempo en un embrión de ratón; los números corresponden a las vías de migración que se muestran
en A. C. Las flechas indican vías de migración de cada tipo celular en el miocardio (rosa), utilizando el
mismo código de color que se describe anteriormente; el epicardio surge del proepicardio (negro), y
las células endoteliales subendocárdicas surgen del seno venoso (azul). Las células del epitelio vas-
cular (CEV) que forman los vasos coronarios están en rojo. DE, día embrionario. (Tomado de Hiruma T,
Hirakow R. Epicardial formation in embryonic chick heart: computer-aided reconstruction, scanning and
transmission electron microscopic studies. Am J Anat. 1989;184:129–138 [A’] y Tian X, Pu, WT, Zhou B.
Cellular origin and developmental program of coronary angiogenesis. Circ Res. 2015;116:515–530 [A-C].)

el miocardio desde la superficie interna del corazón, migrando hacia izquierda) puede unirse a la arteria pulmonar en lugar de a la aorta. Esto
la superficie epicárdica, y se diferencian en células endoteliales de las no daña al miocardio fetal dado el estado de baja oxigenación del feto,
arterias coronarias. Las células del seno venoso migran y se expanden con escasa diferencia en presiones de oxígeno entre la aorta y la arteria
en el espacio subepicárdico, invadiendo el miocardio como una pobla- pulmonar. Después del nacimiento, sin embargo, la isquemia se instala
ción diferente del epicardio. La comprensión actual de la formación rápidamente, causando isquemia miocárdica e infarto en la infancia.
endotelial coronaria en conjunto se muestra en la figura 50.11. Para
agregar complejidad a los linajes celulares, este proceso no es uniforme Sistema de conducción
a lo largo del miocardio ventricular. Los vasos coronarios en el tabique
ventricular parecen formarse de un modo diferente al de la pared También ha habido controversia respecto al origen del sistema de
libre ventricular (Wu et al., 2012; Tian et al., 2015). Independiente- conducción, y dicha controversia se ha resuelto ampliamente. Muchos
mente de este último origen, los vasos coronarios se forman, crecen y investigadores sospechaban que el sistema de conducción se originaba
fusionan entre sí para crear una vasculatura funcional. Esto correspon- de la cresta neural, migrando desde fuera del corazón. Sin embargo,
de al proceso de crecimiento y trabeculación de los ventrículos. Con estudios de rastreo de linaje muestran de forma concluyente que las
el aumento de la complejidad y espesor del miocardio, la difusión simple células del sistema de conducción se diferencian in situ a partir de
de nutrientes desde la sangre dentro del corazón no es posible. Es en los miocitos (Waldo et al., 1994; Moorman, et al., 1997; Gourdie
este punto cuando el plexo de arterias coronarias crece hacia la aorta jus- et al., 1998; Cheng et al., 1999; Hyer et al., 1999). Existe evidencia de
to por encima de la válvula aórtica. Recientes descubrimientos apuntan que la vasculatura coronaria en desarrollo es la fuente de señalización
a que señales desde la cresta neural, células derivadas del epicardio y para que esta diferenciación se produzca; el sistema de conducción tien-
miocardiocitos intraaórticos juegan un papel importante como guías de a desarrollarse a lo largo de los vasos coronarios (Hyer et al., 1999).
(Eralp et al., 2005; Arima et al., 2012; Chen et al., 2014). En ocasiones Miocitos del sistema de conducción expresan diferentes marcadores y
este proceso puede desviarse, y una arteria coronaria (por lo general, la uniones, y poseen un perfil diferente de potencial de acción que permite

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 739

la automaticidad (Wessels et al., 1992; Alyonycheva et al., 1997; las 8 semanas de gestación para luego descender durante el resto de la
Moorman et al., 1997; Takebayashi-Suzuki et al., 2001; Hoogaars gestación a un rango de 120-130 latidos/min (Phoon, 2001).
et al., 2007). En circunstancias normales, la automaticidad del sistema
de conducción se suprime cuando el marcapasos dominante del corazón Fisiología de transición
se forma, el nodo sinoauricular. Recientes estudios de rastreo de linaje
en embriones de polluelo mostraron que el nodo sinoauricular surge El corazón y la circulación fetal están formados completamente al final
de una población de mesodermo cardíaco por fuera de los campos de la semana 9 (Phoon, 2001). Como se muestra en la figura 50.12,
cardiógenos primario y secundario, que se incorporan en el corazón hay cuatro cámaras en el corazón, dos aurículas comunicadas por un
cercano al cuerno derecho del seno venoso (Bressan et al., 2013). Mapas agujero oval permeable y dos ventrículos con tabicación completa. El
de activación del sistema de conducción de corazones de embriones miocardio ventricular izquierdo tiene una configuración diferente a
de polluelos muestran que el nodo sinoauricular primitivo comienza la del derecho, capaz de trabajar bajo altas presiones (poscarga). Hay
a funcionar pronto tras el plegamiento cardíaco (y previamente es el válvulas AV competentes (mitral y tricúspide) y válvulas semilunares
cuerno izquierdo del seno venoso el sitio de activación precoz) (Bressan competentes (aórtica y pulmonar) que aseguran el flujo unidireccional
et al., 2013). Una vez activo, el nodo sinoauricular mantiene la des- a través del corazón. El retorno venoso de la circulación sistémica y de
polarización más rápida y «marca el paso» de la frecuencia cardíaca. la circulación pulmonar entra en la aurícula derecha e izquierda res-
Esto comienza alrededor del primer mes de gestación en humanos pectivamente. La sangre arterial se bombea al cuerpo y a los pulmones
(Phoon, 2001). Si el nodo sinoauricular se enlentece por cualquier por medio de los grandes vasos, con una comunicación entre ambos a
motivo, otros «marcapasos» los sustituyen. Los miocitos auriculares través del conducto arterioso persistente (CAP).
tienden a tener las frecuencias más altas de automatismo, seguidos Antes del nacimiento, la placenta es un componente crucial en la
por las ramas de His, y luego los miocitos ventriculares. La frecuencia circulación fetal, con una vena umbilical y dos arterias umbilicales
cardíaca en un feto de 5 semanas es de 100 latidos/min (Phoon, 2001). (v. fig. 50.12A). Un 50% de la volemia fetal está en la placenta, y un 50%,
Esta frecuencia se incrementa gradualmente hasta 160 latidos/min a en el cuerpo. En el feto, el gasto cardíaco sistémico es una combinación
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• Figura 50.12  Circulación fetal a término antes (A) y después (B) del nacimiento. En A, la dirección
de la sangre oxigenada que retorna de la placenta se muestra en naranja. Se mezcla con la sangre
desoxigenada que retorna de las venas sistémicas fetales y se muestra en azul. Existe mezcla sanguínea
intracardíaca, como se muestra. La parte superior del cuerpo recibe sangre con mayor contenido de
oxígeno que la parte inferior, ya que la sangre desoxigenada accede a la aorta a través del conducto
arterioso con flujo derecha-izquierda. Después del nacimiento, las circulaciones pulmonar y sistémica
se separan, como se observa en B. (Tomado de Carlson BM. Human Embryology and Developmental
Biology. 5th ed. Philadelphia, PA: Mosby; 2014:436, 469.)

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740 PA RT E XI Aparato cardiovascular

del VI y el VD, con el VD contribuyendo más que el VI al gasto a las 6 semanas de gestación (Dhanantwari et al., 2009) y la ecografía
cardíaco total (65 frente a 35%, aproximadamente) (Teitel, 1992). entre las semanas 10 y 11 de gestación (Gembruch et al., 2000; Weiner
Esto tiene lugar a través del «arco ductal» que conecta el tronco de la et al., 2002; Cook et al., 2004; Becker y Wegner, 2006; Neuman y
arteria pulmonar con el conducto arterioso y la aorta descendente. El Huhta, 2006; Vimpelli et al., 2006; Marques Carvalho et al., 2008;
arco aórtico contribuye con un 60% de su flujo a la cabeza y los vasos Bennasar et al., 2009). La ecografía temprana posee el beneficio adicio-
de cuello, y el resto se combinan con el flujo ductal para alcanzar la nal de evaluar la fisiología cardíaca embrionaria, utilizando tecnología
porción inferior del cuerpo y retornar a la placenta. El retorno de Doppler (Phoon, 2001). Nuevas técnicas genéticas nos permiten aplicar
sangre desde la placenta (oxigenada) es a través de las venas umbilicales lo aprendido en modelos animales a modelos humanos y recrear enfer-
por el conducto venoso de la VCI y la aurícula derecha. Esta sangre se medades humanas en modelos animales con mayor especificidad. Los
encuentra bajo presiones más altas que el retorno sistémico del feto objetivos comunes que deben aplicarse a las enfermedades humanas
y es distribuida de tal manera que al menos el 25% se dirija a través son: una temprana detección de malformaciones congénitas cardíacas,
del agujero oval a la aurícula izquierda y la circulación sistémica. El la prevención cuando sea factible, e intervenciones innovadoras que
remanente combina el retorno de la VCS para cruzar la válvula tricús- permitan un normal funcionamiento en la medida de lo posible en las
pide al VD. Solo alrededor del 10% del gasto cardíaco del VD alcanza anomalías cardíacas. En la actualidad, dichas intervenciones, que se
los pulmones; esta baja cantidad de sangre retorna al corazón a través basan en principios quirúrgicos y cateterismos cardíacos, continúan
de las venas pulmonares a la aurícula izquierda, se mezcla con la sangre evolucionando. En el futuro, la terapia génica, el implante de célu-
oxigenada que atravesó el agujero oval desde la aurícula derecha y pasa las madre cardíacas y la ingeniería tisular in vitro se incluirán como
a la circulación sistémica (Teitel, 1992). opciones terapéuticas para pacientes con malformaciones congénitas
Después del nacimiento, dos factores mayores estimulan los cambios cardíacas.
en la circulación (v. fig. 50.12B). Estos son la iniciación de la respira-
ción, con expansión pulmonar e intercambio gaseoso a nivel alveolar,
y el corte del cordón umbilical. El resultado es una drástica reducción Lecturas recomendadas
en el retorno de la VCI al lado derecho del corazón mientras el flujo
placentario cesa; al mismo tiempo, hay un drástico incremento en la Bruneau BG. The developmental genetics of congenital heart disease.
capacidad de la circulación pulmonar. En consecuencia, el retorno a Nature 2008;451(7181):943-948.
la aurícula derecha disminuye y el retorno a la aurícula izquierda se Cook AC, Yates RW, Anderson RH. Normal and abnormal fetal cardiac
anatomy. Prenat Diagn 2004;24(13):1032-1048.
incrementa, así como la presión de esta última. Esto fuerza al aleteo
Combs MD, Yutzey KE. Heart valve development: regulatory networks in
del agujero oval contra la pared auricular, reduciendo el volumen e development and disease. Circ Res 2009;105(5):408-421.
invirtiendo la dirección del cortocircuito auricular. Así, el feto tiene Dhanantwari P, Lee E, Krishnan A, et al. Human cardiac development
un amplio agujero oval permeable con flujo de derecha a izquierda, in the first trimester: a high-resolution magnetic resonance ima-
el cual después del nacimiento disminuye su tamaño con flujo de ging and episcopic fluorescence image capture atlas. Circulation
izquierda a derecha. Aproximadamente un 20% de jóvenes y adultos 2009;120(4):343-351.
conservan un pequeño agujero oval permeable, con un cortocircuito Dyer LA, Kirby ML. The role of secondary heart field in cardiac develop-
trivial de izquierda a derecha. Además, inmediatamente después del ment. Dev Biol 2009;348:167-176.
nacimiento, la presión elevada de oxígeno en sangre que ocurre con Ghosh S, Yarmish G, Godelman A, Haramati LB, Spindola-Franco H. Ano-
la respiración genera una constricción a nivel del conducto arterioso malies of visceroatrial situs. AJR Am J Roentgenol 2009;193(4):1107-1117.
(cierre funcional). Esta es una función del músculo liso de la pared del Lindsay EA, Vitelli F, Su H, et al. Tbx1 haploinsufficieny in the DiGeor-
CAP y es sensible a las prostaglandinas. Después del cierre funcional ge syndrome region causes aortic arch defects in mice. Nature
tiene lugar el proceso de cierre permanente, que incluye apoptosis del 2001;410(6824):97-101.
músculo liso y proliferación de tejido conectivo, convirtiendo al CAP Neeb Z, Lajiness JD, Bolanis E, Conway SJ. Cardiac outflow tract ano-
en un ligamento fibroso (el ligamento arterioso). Un proceso similar, malies. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2013;2:499-530.
solo que más lento, ocurre en el conducto venoso, causando su cierre Phoon CK. Circulatory physiology in the developing embryo. Curr Opin
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Conclusión Tian X, Pu WT, Zhou B. Cellular origin and developmental program of
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Hemos revisado el desarrollo cardíaco, con especial atención a la mor-
von Gise A, Pu WT. Endocardial and epicardial epithelial to mesenchymal tran-
fología, la biología celular, la genética y la fisiología del corazón mien-
sitions in heart development and disease. Circ Res 2012;110:1628-1645.
tras se forma y experimenta remodelado. El terreno de la biología de
desarrollo del corazón continúa avanzando rápidamente en todos estos
frentes. Nuevas tecnologías permiten una visualización del desarrollo La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
cardíaco cada vez mayor y más temprana, como la resonancia magnética en www.expertconsult.com

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CAPÍTULO 50 Biología del desarrollo del corazón 740.e3

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740.e4 PA RT E X I Aparato cardiovascular

Resumen
En esta revisión veremos en detalle la embriología y la anatomía del
corazón. Comenzaremos con el origen del corazón en la placa lateral
del mesodermo del embrión primitivo, revisaremos su fusión en un
tubo cardíaco lineal, y seguiremos con su plegamiento y remodelado
para crear un órgano de cuatro cámaras con entrada de flujo venoso
pulmonar y sistémico y salida de flujo arterial pulmonar y sistémico.
Se discutirán conceptos importantes del desarrollo cardíaco en los
planos genético, celular y fisiológico, y revisaremos algunos modelos
experimentales clave, así como métodos importantes para la com-
prensión del desarrollo cardíaco. Asimismo, este capítulo nos servirá
para introducir algunas cardiopatías congénitas que pueden ser
producto de anomalías en el desarrollo y algunos de los síndromes
genéticos asociados a cardiopatías congénitas.

Palabras clave
Mesodermo cardiógeno
Conotronco
Cojines endocárdicos
Transición epiteliomesenquimatosa
Gastrulación
Cresta neural
Campos cardiógenos primario y secundario

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51
Afectación cardiovascular
en el recién nacido
SHAHAB NOORI, TIMUR AZHIBEKOV, BEN LEE E ISTVAN SERI

PUNTOS CLAVE los pacientes diagnosticados con hipotensión neonatal en unidades


de cuidados intensivos. La falta de datos precisos en la prevalencia
• Resulta difícil diagnosticar el shock neonatal en su fase descompensada de hipotensión neonatal se debe, en primer lugar, a la incertidumbre
durante el período transicional inmediato, y es un reto aún mayor el respecto al límite inferior de la edad gestacional –y edad posnatal–
diagnosticarlo en su fase compensada mediante la monitorización que determina un rango de presión arterial normal en los neonatos
clínica estándar y el enfoque clínico. (Engle, 2012). Esto se ilustra, entre otros factores, por la diferencia
• Es incierto determinar según la edad gestacional –y la edad significativa en la prevalencia del uso de vasopresores/inótropos en
posnatal– qué valores representan hipotensión y mala perfusión tisular neonatos prematuros durante el período transicional entre diferen-
respectivamente, para poder llevar a cabo una intervención a tiempo tes unidades de cuidado intensivo a lo largo de EE. UU. (Al-Aweel
en el neonato, dependiendo de la presión arterial, el flujo sistémico y et al., 2001; Rios et al., 2014; Wong et al., 2015).
el flujo sanguíneo. Además, no hay certeza respecto a qué medicación
Mientras el intercambio gaseoso a nivel pulmonar sea el adecuado,
cardiovascular o combinación de medicamentos hay que utilizar en el
el shock es causado por hipovolemia, fallo cardíaco, fallo en la vaso-
shock neonatal debido a sus diferentes causas (hipovolemia, disfunción
miocárdica, alteraciones vasorreguladoras, o una combinación de dos o
rregulación o una combinación de estas etiologías. El shock se ha
todos estos factores). definido como un «estado de fallo energético celular que produce una
• Existe muy poca evidencia de que el manejo de la hipotensión neonatal incapacidad en el aporte de oxígeno tisular para satisfacer las demandas
y/o el flujo sanguíneo sistémico tengan relevancia clínica en el de oxígeno» (Singer, 2008). De acuerdo con esta definición, cuando el
desarrollo de eventos. aporte de oxígeno es inadecuado para satisfacer las demandas de oxíge-
• Una exhaustiva comprensión de los principios de la fisiología no, los órganos comienzan a fallar y, si las medidas de corrección no son
cardiovascular en desarrollo y de la causa, fisiopatología y presentación efectivas, esto acabará en daño orgánico irreversible y eventual muerte.
clínica del shock neonatal, junto con los mecanismos de acción y Aunque el aporte de oxígeno a los órganos depende de varios factores,
farmacocinética y farmacodinamia de la medicación utilizada en el está determinado fundamentalmente por el contenido de oxígeno de
tratamiento de la afectación cardiovascular, son esenciales para el la sangre y el volumen de flujo sanguíneo en los órganos. Debido a
neonatólogo con el fin de poder aplicar el enfoque más razonable en que el contenido de oxígeno está determinado mayormente por la
el tratamiento de la afectación cardiovascular neonatal basado en la concentración de hemoglobina y la saturación de oxígeno, con menor
experiencia colectiva y en la escasa evidencia disponible en la literatura. contribución del oxígeno disuelto (v. más adelante), es relativamente de
• Avances recientes en la tecnología de monitorización, como la fácil evaluación y monitorización en la unidad de cuidados intensivos
espectroscopia de infrarrojo cercano, la velocimetría de impedancia neonatal. Sin embargo, la evaluación fiable del flujo sanguíneo sis-
eléctrica, los sistemas de alarma basados en la variabilidad de la témico y de órgano, del aporte tisular de oxígeno y del consumo a la
frecuencia cardíaca y el electroencefalograma (EEG) integrado de cabecera del paciente son un desafío, ya que proveer una adecuada
amplitud, junto con el uso de la ecografía en el punto de atención, información acerca de las rápidas variaciones del estado hemodinámico
nos permitirán estudiar la afectación circulatoria neonatal sistemática
del neonato en estado crítico requiere una monitorización continua de
y exhaustivamente. Estos progresos, junto con la introducción y el
los parámetros hemodinámicos clave en números absolutos (fig. 51.1).
modelado matemático de marcadores de genotipo y fenotipo que
identifican subpoblaciones con mayor riesgo de desarrollar shock antes
Avances recientes en nuestra capacidad para monitorizar el flujo
de que suceda, van a llevar sin duda a un diagnóstico temprano y un sanguíneo sistémico y por órganos y la oxigenación tisular, así como
manejo basado en la evidencia del shock neonatal, lo que provocará una la función de órganos vitales (cerebro) a la cabecera del paciente,
mejoría de los eventos a corto y largo plazo. probablemente lleven a una mejor comprensión de los complejos cam-
bios hemodinámicos asociados a la afectación cardiovascular neonatal
(Cayabyab et al., 2009; Azhibekov et al., 2015). Estos avances deberían
llevar a un desarrollo en las modalidades terapéuticas más apropiadas
basadas en la causa, la fisiopatología y las etapas del shock, con una

A
unque la prevalencia de hipotensión en neonatos ingresados consecuente mejoría en los resultados clínicos.
en unidades de cuidados intensivos es poco conocida, hasta En la práctica clínica actual, la perfusión tisular se evalúa de
el 50% de los neonatos con muy bajo peso al nacer (MBPN) manera rutinaria mediante la monitorización de la frecuencia car-
presentan valores de presión arterial considerados como bajos en el díaca, la presión arterial, el tiempo de llenado capilar (TRC), el
período transicional inmediato (McLean et al., 2012). Sin embargo, estado acidobásico, los niveles plasmáticos de lactato y la diuresis.
los neonatos con MBPN son solo aproximadamente el 25% de todos Sin embargo, reciente información obtenida por ecografía Doppler y
© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 741
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742 PA RT E XI Aparato cardiovascular

• Figura 51.1  Sistema de adquisición de información y monitorización en tiempo real exhaustiva.


Los sistemas de monitorización exhaustiva y adquisición de información permiten una evaluación en
tiempo real, continua y simultánea, cardiovascular, respiratoria, y del flujo sanguíneo de los órganos,
que permite a investigadores y clínicos una evaluación más apropiada del estado del paciente y un
seguimiento de los cambios en el tiempo y en respuesta a las intervenciones terapéuticas. A. Sis-
tema de monitorización y adquisición exhaustivo desarrollado por el grupo de los autores. El sistema
tiene capacidad de monitorizar de forma continua, en valores absolutos, los parámetros cardiovas-
culares seleccionados (presión arterial sistólica [PAS], presión arterial diastólica [PAD], presión arterial
media [PAM] y frecuencia cardíaca [FC]) y, con el uso de velocimetría de impedancia eléctrica (Noori
et al., 2012c), el volumen sistólico (VS) y el gasto cardíaco (GC). La resistencia vascular sistémica
(RVS) total se calcula también de manera continuada por el ordenador a partir de la información de
presión y flujo. Además, con la utilización de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) (Azhibekov
et al., 2015), se pueden obtener los índices de flujo sanguíneo de los órganos y oxigenación tisular
(saturación regional cerebral de oxígeno [SrCo2] y saturación regional renal de oxígeno [SrRo2]), así
como varios parámetros respiratorios (saturación de oxígeno arterial [SPao2], frecuencia respiratoria
[FR] y presión transcutánea de dióxido de carbono). El sistema incluye una videocámara activada por
movimiento. B. Captura de la imagen obtenida por la cámara. La cámara permite evaluar el movimiento
y las actividades del paciente (p. ej., convulsiones) que puedan afectar potencialmente a la función
cardiorrespiratoria. Además, ayuda en el filtrado de artefactos de movimiento tras la adquisición.
C. Registro representativo, en tiempo real y continuo de variables hemodinámicas durante un período
de 6 h con un episodio de desaturación de oxígeno resaltado en el recuadro en un neonato prematuro de
1.100 g y 28 semanas de gestación. El registro es un ejemplo de un niño prematuro con una respuesta
madura a un episodio hipóxico (línea roja) en el cual la saturación tisular de oxígeno en el riñón (un
órgano no vital; línea verde) disminuye drásticamente, mientras que el cambio en la saturación tisular
de oxígeno en el cerebro (un órgano vital; línea azul) se atenúa significativamente. Aunque el sistema
proporcione una imagen más completa del estado hemodinámico, la valoración de la función cardíaca
por ecocardiografía complementa la evaluación hemodinámica. Entre otros factores, la ecocardiografía
revela posibles defectos cardíacos estructurales y la presencia de cortocircuitos entre la circulación
sistémica y pulmonar a través de un conducto arterioso persistente y/o un agujero oval permeable,
y puede arrojar información con respecto a la causa subyacente del fallo circulatorio. Por ejemplo,
al valorar el movimiento del tabique y la pared posterior del ventrículo izquierdo en una vista del eje
corto (D), se puede comprender mejor el estado de la contractilidad miocárdica. Además, al estimar la
velocidad del flujo sanguíneo (E) y medir el diámetro de la aorta, se puede corroborar la validez de la
información respecto del gasto cardíaco obtenida por monitorización de velocimetría de impedancia
eléctrica utilizada por el sistema. EEGa, electroencefalografía de amplitud integrada; FS, flujo sanguíneo;
MTco2, monitorización transcutánea de CO2.
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CAPÍTULO 51 Afectación cardiovascular en el recién nacido 743

espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS, near-infrared spectroscopy) para aumentar el volumen sistólico es limitada en comparación con
ha evidenciado que estos parámetros son indicadores relativamente los niños y adultos.
inex

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