RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBIOTICOS

CONCEPTOS BASICOS DE MICROBIOLOGIA

Las bacterias son organismo unicelular, tienen una membrana citoplasmática, la diferencia
con las células eucarióticas es que en la membrana eucariótica contiene colesterol que le
permite estabilizarla, en los organismos procariotas NO tienen colesterol, carecen de
esteroles.
Para su estabilidad en lo mas externo tienen una pared celular, su principal función es una
barrera anti osmótica, protección ya que impide la entrada masiva de agua.
En el citoplasma la organela más importante los RIBOSOMOS son la fábrica de las proteínas
estructurales y enzimáticas.
El GENOMA se encuentra disperso en el citoplasma ya que carece de una membrana o
envoltura nuclear.
Procarionte -- núcleo primitivo.
Todas las bacterias tienen:
- Pared celular
- Membrana citoplasmática
- Citoplasma
- Organelas
- Genoma
Mesosomas son invaginaciones de la membrana citoplasmática, son importantes para la
replicación.
Algunas bacterias tienen apéndices muy cortos alrededor de ella llamadas FIMBRIOS O PILIS
y son utilizados para la adherencia, lo hacen mas patógena.
Otras bacterias adquieren un apéndice mas largo llamado FLAGELO su función es para el
movimiento. Ej: Helicobacter pylori  se adhiere a las células del antro gástrico.
PARED CELULAR:
Esta compuesta principalmente por polisacáridos.
- Las que tienen una gran pared celular se les conoce como  GRAM POSITIVAS  si
retienen el cristal violeta que hace parte del colorante de GRAM
- Las que tienen una delgada pared celular + una membrana externa (se crea con el fin
de protección) GRAM NEGATIVAS  no retienen el cristal violeta.

I. GENETICA BACTERIANA
El genoma no esta separado del citoplasma, se encuentra concentrado en el citoplasma, y
como no tiene una membrana nuclear se le conoce como NUCLEOIDE, conformado por un
ADN circular.
Este ADN bacteriano el cual es circular tiene que superenrollarse, este se superenrollamiento
se da sobre si mismo, sin la necesidad de utilizar proteínas, esto es otra diferencia con las
células eucarióticas ya que estas necesitan histonas para enrollarse.
PROCESO DE REPLICACION
Se dará cuando en el OriC (sitio donde tiene lugar la replicación del ADN) llegue la DNA
polimerasa III y comience la síntesis del ADN nuevo.  corresponde al primer paso para llevar
a cabo la división celular. A medida que avanza la horquilla de replicación se ve un proceso
en forma de letra “teta” que confirmar que se esta llevando a cabo la replicación.
La replicación lleva a cabo la formación de dos células hijas idénticas a la célula madre es
decir una reproducción totalmente asexual.

FISION BINARIA es un tipo de reproducción, que cumple los siguientes pasos:

- Formación de mesosomas  invaginación de la membrana citoplasmática y permite
conectar el ADN
- Se da el proceso de replicación y una vez se tengan los dos genomas se forman los
organelas y enzimas correspondientes para cada una.
- Posteriormente se forma la membrana citoplasmática y la pared celular
- La separación se da debido al septum.
Esto genera dos células hijas idénticas a la célula madre. Esta idea fue cambiando cuando se
comenzaron a dar cuenta que las bacterias tenían mecanismos para ser diferentes a la
bacteria que la había originado, estos mecanismos se conocen como MECANIMOS
PARASEXUALES, variación que permite adquirir elementos extracromosomales que las
hacen diferentes, ellas pueden adquirir:
- Plásmidos
- Transposones
- Integrones
1.1 PLASMIDOS
Es un ADN circular muy pequeño, para poder entrar a la bacteria debe de traer una ventaja
muy selectiva a la bacteria, por ejemplo: plásmidos (episoma = que no está introducido dentro
de la bacteria) para resistencia a los antibióticos, traen genes para ello.
Una característica importante de los plásmidos es que tiene SU PROPIO lugar de replicación.
Los plásmidos para replicarse utilizan la misma maquinaria enzimática de las bacterias, pero
su origen de replicación es diferente  Este lugar se llama Ori V es muy pequeño y trae
pocos genes, los cuales generan una
ventaja selectiva.
Si se tiene una bacteria resistente a los
antibióticos, y esa resistencia es
transmitida por un plásmido no se puede
seguir suministrando el antibiótico.
1.2 TRASPOSONES
Es un elemento que no importa su
procedencia genómica, es decir no
importa de que tipo de organismo venga. Fueron descritos en observación del maíz, se
observaron “elementos saltarines”.
La estructura normal de un TRASPOSON SIMPLE es tener en el medio la secuencia que
codifica para la enzima trasposasa y en los extremos secuencias de inserción (IS). La
trasposasa introduce los elementos de inserción a otra bacteria, hongo o planta, etc
Un TRASPOSON COMPUESTO estos siguen teniendo en sus extremos las secuencias de
inserción, en el medio el gen para la trasposasa, pero al lado de las secuencias de inserción
traen otros genes. genes que son para la resistencia a antibióticos o para volver la bacteria
mas patógena.

1.3 INTEGRONES
Estos no se encuentran por fortuna en todas las bacterias, estos ya no codifican para una
trasposasa que se encarga de saltar en el genoma bacteriano, sino que por lo contrario SI lo
va a integrar al genoma.
- Secuencia ATP por medio de estas secuencias se puede integrar al genoma por
recombinación
- Tiene genes especiales (qac y sult) le permiten a la bacteria hacer metabolismo,
en condiciones adversas le permiten consumir materiales
Cassettes génicos  son un grupo de genes que se pueden unir a un integron, después de
los genes metabólicos y antes de la secuencia que le permite hacer la replicación.
Cuando una bacteria adquiere un integron, genera que la bacteria se vuelva multirresistente a
varios antibióticos totalmente diferentes.
MECANISMOS PARASEXUALES  VARIABILIDAD GENETICA
Son tres y en términos generales las bacterias se encuentran rodeadas de mas bacterias,
algunas de ellas se pueden romper y las demás bacterias tienen la facilidad de atrapar
pequeños fragmentos del ADN que queda de la bacteria que se rompió.
En el citoplasma de las bacterias existen enzimas que permiten censar si el fragmento de ADN
que ha captado la célula es mejor que
algún fragmento de su ADN y por medio
de la recombinación introducen el nuevo
fragmento y eliminan el propio.  le
otorgaría el nombre de BACTERIA
RECOMBINANTE.
Mecanismos parasexuales:
1. TRANSFORMACION  es el mas
utilizado y es que da la base para que
se llevan a cabo los otros mecanismos.
Una bacteria deja entrar un fragmento de ADN, se censa y por recombinación lo integra.
Cuando ese fragmento es toxico, actúan las enzimas de restricción lo destruyen.
Las bacterias tienen todo un complejo proteico entre su pared celular y la membrana
citoplasmática, estas proteínas son capaces de coger fragmentos de ADN e introducirlo
para mandarlo al citoplasma.

2. CONJUGACIÓN  “sexo entre bacterias” una bacteria transformada es decir que ha

adquirido un plásmido (F), la cual tiene un pili que realizara un puente, que permite dar el
inicio de la replicación del plásmido, y por medio del pili se le pasa la réplica del plásmido
a la otra bacteria, quedando las dos bacterias con el mismo plásmido.  PILI SEXUAL
  Bacteria que adquirió el plásmido F  es la bacteria conjugante F+ (o
macho)
 Bacteria que conecta que no tiene el factor F bacteria receptora F- (o
hembra)
Después de la replicación ambas células quedan con el factor F es decir que ambas serán F+,
recordar que la replicación se da con la DNA pol III.
Esto causa una variación genética.
3. TRANSDUCCION
Este mecanismo lo realizan los virus como los BACTERIOFAGOS, virus que infectan
bacterias los virus tienen una coraza proteica que protege el genoma. Los virus que infectan
las bacterias son de
ADN.
El bacteriófago cuando
entra en contacto con la
célula, se adhiere a ella
e inyecta su genoma.
Utilizan la maquinaria
enzimática, para
producir fagos y luego
lisan las células.  se
conoce como CICLO
LITICO  se da cuando
la célula no tiene buenas
condiciones.
Hay otros fagos que
introducen su genoma y lo integran al genoma bacteriano, produciendo un profago  CICLO
LISOGENICO  se produce cuando las células están en buenas condiciones. Como genera
un profago, cada que la célula se divide produce un profago nuevo.
 Las bacterias se pueden adquirir por medio de la alimentación y se ha comprobado que estas
bacterias van a afectar a las bacterias que tenemos en la flora bacteriana, y si la bacteria que
ha ingresado es recombinante por medio de la CONJUGACION puede transferirles la
resistencia a nuestras bacterias así nunca hayamos consumido un antibiótico.
II. EFECTO DE LOS ANTIMICROBIANOS
El concepto de antibióticos comenzó gracias a los trabajos investigativos de Alexander
Flemyng. (basilus amtrasis carbunco),  penicilina.
Un antimicrobiano va a ser una sustancia (en la mayoría de las veces son liberadas por
microorganismos que se encuentra en el suelo) son capaces de actuar sobre
microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos.
Un QUIMIOTERAPEUTICO es una sustancia producida de manera sintética que posee la
propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos.
Clasificación de los antimicrobianos:
- Desinfectante  es cuando se utiliza sobre un ambiente inanimado, elimina
completamente la carga microbiana
- Sanitizante disminuye la carga microbiana total Ej: hipoclorito de sodio disminuido
en agua.
- Antisépticos  el antimicrobiano se adiciona en el organismo, seres vivos en la piel
o en las mucosas, actua impidiendo la llegada de microorganismos.
 - De uso sistémico si va a ser ingeridos totalmente y reduce el efecto del
antimicrobiano Ej: antimicóticos, antiparasitarios, antibióticos o un antiviral
Clasificación de los antibióticos estos se clasifican en 4 categorías:
1. De acuerdo al origen de donde se obtuvo.
- Naturales: hongos o fuentes del suelo.
- Sintéticos: cuando son manufacturados
- Semisintéticos: modificado para hacerlo mas eficaz.

2. De acuerdo al efecto:
- Bacteriostático: si inhibe su replicación
- Bactericida: cuando mata a la célula madre

3. De acuerdo al espectro de actividad

- Amplio: actúan sobre un gran numero de especies microbiana Ej: TETRACICLINAS,
dejarlo como ultima opción.
- Intermedio: actúan sobre un numero limitado de microorganismos Ej: MACROLIDOS
- Reducido: actúan sobre un pequeño numero de especies microbiana Ej: POLIMIXINA,
solo actúan sobre gran negativas

4. Mecanismo de acción
- Actúan sobre la pared celular  generan menos efectos secundarios.
- Actúan sobre la síntesis de ácidos nucleicos
- Actúan sobre la síntesis de proteínas y su blanco va a ser el ribosoma
- Actúan sobre el metabolismo de las bacterias sobre el ácido fólico
ANTIBIOTICOS QUE ACTUAN SOBRE LA PARED CELULAR
Gran positivas pared celular gruesa
Gran negativas  pared celular delgada + membrana externa. En estas entrara el antibiótico
por los poros de la membrana externa.
- Staphylococcus afectaran la piel, órganos blandos, osteomielitis
- Streptococcus niños con faringitis, neumonía
- Enterococcus  infecciones de tipo nosocomial

 Enterobacterias acusan diarreas, y pueden afectar sobre todo a los pacientes

hospitalizados.
PARED CELULAR
Esta compuesta por dos monosacáridos:
- NAG N-acetilglucosamina
- NAN N-acetilmuranico (solo se encuentra en bacterias)
Estos dos se enlazan en el citoplasma y forma un polisacárido solo formado por estos dos.
Del NAN se prender cinco aminoácidos el ultimo será la D- alanina. (Peptidoglicano= capa de
morelina)
Los cinco aminoácidos permiten unir las capas de polisacaridos  la enzima encargada de
esto es la TRANSPEPTIDASA, permite formar la red de
la capa celular.
PENICILINA es el antibiótico característico de los
Betalactámicos (son bactericidas)
La transpeptidasa reconoce la alanina, la cual en forma
espacial se aparece a la penicilina. Esta enzima en un
entorno con penicilina, en vez de coger alanina coge la
penicilina y esto deja que le entre agua a la célula y la lisa.
Staphylococcus áureos fue la primera bacteria que creo resistencia a la penicilina. Para esto
a la penicilina se le agrego un grupo funcional en la cadena lateral ej: benceno y así se creo
la penicilina G. Cada vez se colocaron grupos funcionales mas grandes con el fin de que la
enzima betalactamasa dañe el anillo betalactámico (es su sitio activo) y así se creo la
ampicilina y luego la amoxicilina.
Las cefalosporinas este tipo no daña el anillo betalactámico, sino que lo cambia este anillo a
un anillo cefan. Y así se impide la acción de las betalactamasas. Ej: carbapenemos los cuales
han sido creados a nivel sintético.
PBP proteína que une a la penicilina pero realmente
realiza transpectidacion.
Amoxicilina inhibe a la PBP

Las penicilinas se utilizan conjugado

Con un inhibidor de betalactamasas
Para que cumplan su acción.
Los betalactámicos inhiben la pared celular como última instancia, en la transpeptidación.
- Ciclocerina inhibe unión de la Alanina
- Bacitrocina impide la unión de los dos monosacáridos de la pared celular
- Vancomicina y teicoplacnica se utilizan para gran positivos, inhibe el anclaje total de la
pared.
La VANCOMICINA al ser un antibiótico de gran tamaño no pasa por las porinas que se
encuentran en la membrana externa. Por lo tanto no se puede utilizar en organismos gran
negativos.

Todos estos antibióticos van dirigidos a la síntesis de la pared celular lo que permite la lisis
celular debido a la entrada del agua (bactericida)
Las POLIMIXINAS son polipéptidos, que actúan sobre la membrana plasmática y también
actua sobre la membrana externa SOLO SE EMPLEA SOBRE BACTERIAS GRAN
NEGATIVAS.
En las bacterias gran positiva se quedaría atrapadas en la pared celular.
INHIBIDORES DE LA REPLICACION DEL ADN
Ácido nalidixico (una quinolona), es el antibiótico tipo. Las bacterias que se hacen resistentes
a estos antibióticos no se pueden unir a su blanco. Este acido nalidixico es muy fácil de
metilacion y esto lo inhabilita.
Para tapar los sitios de metalización se colocaron flúor (esto con el fin de que el antibiótico no
sea inactivado), así se creó ciprofoxacina.
Las quinolonas actúan sobre la DNA girasa que son las topoisomerasas I y para otras
bacterias la IV. Las topoisomerasas tienen dos subunidades, cada una para unirse a una
cadena. Este antibiótico se une a una de las subunidades lo que bloquea la replicación ya que
el DNA no se puede desenrollar.
INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS
Utilizan como blanco los ribosomas bacterianos, es más pequeño el bacteriano que el
eucariótico.
Los ribosomas están formados por el RNA ribosomal y por proteínas (21 para la subunidad
pequeña y 36 para la subunidad grande) que permiten su estabilidad.
RIBOSOMA PROCARIOTICO=70s
Subunidad grande = 50s 5S RNA
23S RNA
Subunidad pequeña = 30s 16S RNA

Las dos subunidades se cierran

solo cuando llega el RNAm. La
metionina es el primer
aminoacilARNt que se coloca.
TETRACICLINAS
(bacteriostático) hacen
unión a través de proteínas y se
une solo al ribosoma 30s justo
en las proteínas que se
encuentran en el sitio A
inhibiendo así la producción de
proteínas.
Varían su efectividad debido a
la presencia del plásmido en la
bacteria, también se pueden
modificar por OH libres.
La doxiciclina se está
utilizando en la actualidad.
Tienen grupos funcionales
mucho mas grandes.
Los AMINOGLICOSIDOS
(bactericida) el antibiótico tipo
es la gentamicina, su blanco también es la unidad 30s pero actúa en el sitio P. bloquea el
desplazamiento o genera acumulación de RNA. Son mas efectivos en bacterias gran
negativas y son de gran espectro

Los MACROLIDOS se une a la subunidad 50s al RNAr 23s y bloquea así la elongación de la
cadena, son de espectro intermedio y también tienen azucares con grupos amino. Son
sintetizados por streptomyces erythreus y el primero fue la eritromicina. Este antibiótico se
utiliza en pacientes que son alérgicos a penicilina.
Linezolid su blanco también es la subunidad 50s se une a esta antes de la formación del
ribosoma, es decir que inhibe la iniciación de la síntesis de proteínas ya que impide la
formación del complejo 70s
Cloranfenicol se aisló en Venezuela y lo que realiza es que inhibe la transpeptidación lo
que genera que no haya elongación. (lincomicina  se una a la subunidad 50s, clinamicina,
estretograminas también inhiben la transpeptidación).
Sulfamidas y trimetoprima inhiben el metabolismo del folato, de la vitamina 9 se formará
el tetrahidrofolato el cual en nosotros va a funcionar en la síntesis de nucleótidos. En el caso
de las bacterias inicia con el P.A.B.A (paraminobenzoico), las sulfamidas son inhibidores
competitivos del P.A.B.A, cuando se dan sulfamidas el P.A.B.A no se puede integran y no se
puede convertir en dihidrofolato por lo que no se formaran nucleótidos.
 Trimetoprima inhibe la conversión de dihidrofolato en tetrahidrofolato por lo que no se
formaran nucleótidos.
Estos dos antibióticos se dan juntos.
Rifampicina  se une a la RNA polimerasa, inhibe la transcripción tanto en bacterias, hongos
y nuestras células.

III. RESISTENCIA
BACTERIANA A
LOS
ANTIBIOTICOS
El mecanismo de
resistencia se genera
cuando se suministra el
antibiótico a una
persona, se debe de
terminar completa la
terapia. Los antibióticos
actúan en sinergia con el
sistema inmune
eliminando a las
bacterias.
Las bacterias tienen mecanismos de resistencia natural y adquirida.
NATURAL:
- Bacterias gran negativas son resistentes a la vancomicina
- Bacterias gran positivas son resistencias a la polimixina
NOTA: no todas las bacterias tienen pared celular por lo que no se pueden catalogar dentro
de la clasificación de Gram, Ej: los Micoplasmas, no tienen sitio blanco para algún antibiótico
que inhiba la síntesis de pared celular. ¿Qué antibiótico no se puede suministrar? 
betalactámicos,
vancomicina, bacitracina,
citroserina, en general
todos los que inhiban la
pared celular.
Patógenos intracelulares
como las riquettsinas y
clamidias, no se les puede
dar betalactámicos ya que
no les van a servir. Para
estos patógenos solo van
a servir las
TETRACICLINAS
ADQUIRIDA:
Va a ser dada por la
presión selectiva
elementos exogenos
(adquirir plásmidos, transposones, etc) o por las mutaciones que sufran las bacterias.
- Alteraciones de la permeabilidad
- Modificación de las dianas
- Producción de enzimas que inactiven el antibiótico.
Las mutaciones pueden ser:
- Espontaneas debido
a la mal actividad de la
DNA polimerasa.
- Inducida debido al
estar en los ambientes
de antibióticos.
La resistencia a los
antibióticos siempre se va a
producir por el ambiente
con antibióticos.
PLASMIDOS resistencia
a antibióticos  plásmido
R

Algunos transposones tienen genes que confieren resistencia a las tetraciclinas, ya que las
modifican y no las dejan unir a sus blancos
Los integrones hay que recordar que tienen genes que la resistencia a muchos antibióticos.
Bacterias como: Pseudomonas aeroginosa y Acinetobacter baumanni se han detectado que
tienen integrones.
Son 4 estrategias por las cuales las bacterias se vuelven resistentes a los antibioticos:
1. Modificación enzimática del antibiótico  lo destruyan o lo adornes
Si hay una enzima como la betalactamasa, destruye el antibiótico o lo altera. Es una de las
principales formas de resistencia, resistencia a los betalactámicos.
Los genes que codifican por betalactamasa son genes Blat.
Las betalactamasas se transfieren por los plásmidos y son de 4 clases:
A. Sitio activo serina  BLEA degrada penicilina, BLEE y Carbapenemasas (no se puede
dar un betalactámico)
B. Sitio activo tiene zinc
C. Amp C están en los cromosomas de bacterias que están en el suelo. Son resistentes
a las cefalosporinas.
D. Oxacilinasas.

2. Bombas de expulsión o de flujo

Se ubican en los vegetales, los integrones se los han llevado a las bacterias. La presencia
de las bombas de flujo en una bacteria se activa cuando llega un antibiótico (cualqueira),
y apenas lo ven lo expulsan, la bacteria no tolera ningún toxico.

3. Cambios en la permeabilidad de la membran externa, cambias las porinas son para

gram negativas.
Se generan mutaciones en las porinas lo que hacen que mantengan cerradas y no permiten
la entrada de antibióticos, las bacterias que tengan esta mutación sobreviven en el
ambiente con antibióticos.
Operon tet es un operón inducible que tiene un solo gen (tetA) que codifica para una
bomba que expulsa tetraciclina. Pero como es inducible se activa solo con la presencia de
tetraciclina, esta quita los represores y permiten la transcripción de los genes.
4. Alteraciones del sitio de acción.
Ej: si se agrega un grupo metilo en la unidad 50s la eritromicina no podrá actuar.
- Alteración del sitio blanco en la pared celular PBP
- Alteración del sitio blanco en los ribosomas  tetraciclinas
- Modifica la DNA girasa quinolonas
Los 3 pueden ocurrir simultáneamente.
5. Generar capsulas 
estas capsulas
encubren a las
bacterias y no pueden
ser reconocidas ni por
el sistema inmune ni
por los antibióticos.