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á11ñ ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP

Cambio en la redacción:
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INTRODUCCIÓN
Los Estándares de Referencia provistos por la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos de América (Estándares
de Referencia USP o ER USP) son materiales altamente caracterizados que han demostrado tener las cualidades apropiadas que
respaldan su uso previsto. Los ER USP no son para uso en humanos o animales.
Los ER USP están generalmente vinculados a pruebas y valoraciones pertinentes en las normas de la Farmacopea de los Estados
Unidos (USP) o del Formulario Nacional (NF). Fueron aprobados y establecidos como aptos para su uso en el contexto de estas
aplicaciones. Cuando se aprueban como aptos para su uso en pruebas y valoraciones de USP o NF, los ER USP también adquieren
estatus oficial y reconocimiento legal en los Estados Unidos de América y otras jurisdicciones que reconocen la USP o el NF (ver
Advertencias y Requisitos Generales, 2.30 Reconocimiento Legal). Cuando una prueba o valoración de los compendios USP o NF
indique el uso de un ER USP, solo se considerarán concluyentes los resultados obtenidos usando el ER USP especificado (ver
Advertencias y Requisitos Generales, 5.80 Estándares de Referencia USP).
Los ER USP también se pueden usar en apoyo de otras mediciones no necesariamente descritas en USP–NF. Es responsabilidad
del usuario evaluar la aptitud de los ER para su uso en otras aplicaciones.

ENFOQUES PARA EL ESTABLECIMIENTO Y ASIGNACIÓN DE VALORES

Los ER USP, cuando son materiales físicos, son Materiales de Referencia conforme a lo definido en el Vocabulario Internacional

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de Metrología—Conceptos Básicos y Generales y Términos Asociados (VIM). Los valores asignados a los estándares cuantitativos se
basan en una determinación de masa mediante un procedimiento de medición de referencia primario como por ejemplo una

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determinación de balance de masa. Si el valor se asigna usando un procedimiento de medición de referencia primario, en
términos de metrología, se puede considerar al ER USP como un estándar primario de medición. Si el valor se asigna por
comparación o calibración con otro material, el ER USP debe considerarse como un estándar secundario de medición; por
ejemplo, cuando corresponda, los ER USP se calibran con respecto a materiales de referencia internacionales tales como los
provistos por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
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La USP puede optar por desarrollar ER USP que sigan los requisitos para el desarrollo de Materiales de Referencia Certificados
(MRC) de conformidad con las Guías pertinentes de la International Organization for Standardization (Organización
Internacional para la Normalización, ISO). El uso correcto de estos MRC respalda la rastreabilidad de los resultados a las unidades
del SI y la comparabilidad de los procedimientos. La USP también puede proveer ER que sean rastreables a un MRC establecido
por un Instituto Nacional de Metrología u otro proveedor oficial según se requiera o se haga referencia en la norma.
La USP puede producir ER USP que no sean requeridos en una norma. El material y los atributos de desempeño para estos
ER USP se describen en la documentación complementaria suministrada con el ER USP.
Los ER USP pasan por una caracterización rigurosa como parte de su proceso para establecerlos. Los tipos y la extensión de
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las pruebas (incluyendo la cantidad de laboratorios) dependen principalmente de los usos oficiales del estándar, pero la
caracterización del material va más allá de la determinación de aptitud de uso. Cuando se establece un lote de reemplazo de
un ER USP, típicamente se lo compara con el lote anterior durante el estudio como una verificación adicional de la aptitud del
nuevo lote del estándar.

ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP PARA USP O NF

Las aplicaciones oficiales de los ER USP se especifican en las monografías y capítulos generales de USP o NF. Estas aplicaciones
son las siguientes. Algunos ER USP se pueden usar para varios tipos de aplicaciones que se citan a continuación.
1. Determinaciones Cuantitativas
A. La mayoría de los ER USP para determinaciones cuantitativas son la base para poder realizar la medición de
cantidades totales de material en términos de masa. Esta categoría incluye ER USP para artículos USP o NF y
estándares de impurezas indicados para uso cuantitativo. El valor asignado del ER USP se declara en el etiquetado y
se debe incluir en los cálculos usados en la monografía y en los capítulos generales aplicables.
B. Los ER USP para determinaciones de potencia o actividad relativa a menudo son requeridos para la medición de
materiales complejos (p. ej. productos biológicos, antibióticos, productos botánicos, algunos suplementos
dietéticos) y las cantidades cuantitativas se pueden expresar en unidades o en términos de potencia relativa en
lugar de unidades de masa.
Estos ER USP son establecidos mediante calibración en referencia a un estándar primario, donde la propiedad del
material determina la unidad. Para estos estándares que tienen un Estándar Internacional (IS) establecido por la
OMS, los ER USP son Estándares de Medición Nacional. La documentación del ER USP indica cuándo se estableció
el ER USP mediante comparación con un Estándar Internacional (IS) establecido por la OMS. Se pueden expresar
los resultados en Unidades USP, Unidades o Unidades Internacionales. En la documentación del ER USP se pueden
proveer declaraciones adicionales sobre la relación unidad/masa, actividad específica u otra información pertinente
relacionada con la medición.
Para antibióticos que usan valoraciones microbiológicas para determinar la actividad, la potencia se determina en
unidades o microgramos por miligramo (µg/mg) de actividad. Las unidades o µg/mg de actividad se establecen
contra un Estándar Internacional de la OMS cuando exista alguno para ese antibiótico. Cuando no esté disponible
un Estándar Internacional de la OMS, la USP establece y mantiene el estándar con el cual están calibrados los lotes
del ER USP. Este criterio también se puede elegir para otros materiales complejos para los que no exista un Estándar

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Internacional de la OMS. En estos casos, el estándar USP se establece de modo que se asegure la estabilidad a
largo plazo y la aptitud para el propósito, lo cual permite calibrar los lotes sucesivos de ER USP con mayor confianza
de manera que se evita una deriva en la asignación de unidades.
2. Determinaciones cualitativas
A. ER USP para Identificación: Los ER USP para pruebas de identificación se presentan típicamente como un solo
componente de elevada pureza química, pero también pueden ser materiales complejos de origen natural,
sintético o recombinante (p. ej. productos biológicos, productos naturales, productos botánicos, productos no
biológicos complejos, y otros). Para materiales complejos, los atributos de identificación se presentan en una matriz
de otros materiales y requieren de sistemas de medición altamente específicos (p. ej. determinación de identidad
basada en ácidos nucleicos para materiales de origen natural).
B. ER USP de Impurezas: Los ER USP de impurezas se usan típicamente para la aptitud del sistema o como marcadores
de impurezas. Pueden presentarse como materiales de un solo componente, mezclas que contienen más de una
impureza o fármacos que contienen una o más impurezas.
C. ER USP Digitales y Visuales: A diferencia de los materiales de referencia químicos, estos ER USP no son materiales
físicos usados en análisis químicos. En su lugar, estas imágenes visuales son usadas por los analistas para comparar
artículos de prueba y asegurar que cumplen con los requisitos farmacopeicos.
3. Verificación del desempeño. Estos ER USP son típicamente requeridos en pruebas y valoraciones generales, y se
proporcionan para analizar y, cuando fuese adecuado, facilitar el ajuste de operación de un instrumento para asegurar
que los resultados obtenidos son exactos y/o precisos o que proporcionan resultados aceptables. El uso de estos ER USP
es generalmente descrito en capítulos generales asociados y en documentación complementaria suministrada con el ER
USP.

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ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP PARA OTRAS MEDICIONES Y DETERMINACIONES

normas referidas en requisitos reglamentarios.

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La USP también desarrolla Estándares de Referencia que pueden no ser requeridos en pruebas y valoraciones oficiales de
USP–NF. La USP provee ER especificados en la edición vigente del Food Chemicals Codex, Herbal Medicines Compendium y en

Los ER USP sin un uso oficial en USP–NF se desarrollan siguiendo los mismos sistemas de calidad usados para la
caracterización y liberación de ER USP usados en las pruebas y valoraciones oficiales. Estos ER USP tienen por lo general el
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propósito de abordar asuntos relacionados con la calidad y desafíos en común inherentes a tecnologías que transcienden
diferentes tipos de productos (p. ej., muestras para aptitud del sistema, calibradores usados para demostrar el desempeño de
un procedimiento analítico, proceso o equipo). Se requiere una caracterización extensa del candidato a ER USP y el plan de
prueba tiene en cuenta el uso de métodos diferentes para medir el mismo atributo, demostrando una amplia aplicabilidad de
estos estándares. Si no existe un capítulo o una monografía que requiera su uso, la información generada en estos estudios
puede ser diseminada al usuario por medio de otros tipos de documentos de sustento incluyendo, entre otros, el Certificado USP.
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ETIQUETADO

El material del etiquetado consiste en la etiqueta fijada al ER USP y el Certificado USP asociado. Se deben revisar ambos antes
de la manipulación o el uso del ER USP debido a que, en algunos casos, no toda la información necesaria cabe en la etiqueta
fijada. Los Certificados USP son específicos del lote y están disponibles públicamente en el sitio web de la USP (www.usp.org).
Se puede proveer documentación adicional con el ER USP según sea necesario.
La etiqueta adherida al ER USP típicamente contiene el nombre del ER, el número de catálogo, el número de lote, el tamaño
del envase, el valor asignado, las condiciones de almacenamiento, las instrucciones de manipulación y la información del país
de origen. Para artículos de múltiples componentes, también hay un envase y una etiqueta externos.
La etiqueta adherida también incluye declaraciones de peligro y precaución requeridas por la Occupational Safety and Health
Administration (OSHA) bajo la revisión vigente de la Norma de Comunicación de Peligros (29 CFR 1910.1200). Los términos
usados en estas declaraciones no necesariamente reflejan definiciones específicas en la USP–NF. Las Hojas de Datos de Seguridad
de todos los ER USP están disponibles públicamente en el sitio web de la USP (www.usp.org).
Además de la información provista en la etiqueta adherida al ER USP, el Certificado USP generalmente contiene el nombre y
la estructura química del ER, secuencia (si fuera aplicable), número CAS, fórmula molecular y peso molecular. También puede
estar incluido un cromatograma típico si fuera necesario para el uso previsto. Se puede incluir información adicional como
instrucciones especiales de manipulación o información necesaria para el uso del ER USP. El Certificado USP también incluye
una copia del texto de la etiqueta y una serie de instrucciones generales.

ENVASADO

La cantidad de material por envase individual de ER USP depende de la aplicación del estándar. Algunos estándares
(principalmente materiales con requisitos importantes de manipulación o materiales que estén disponibles únicamente en
pequeñas cantidades) se proporcionan en envases de un solo uso. Algunos productos de un solo uso pueden ser liofilizados y
su contenido declarado en unidades de masa o actividad por envase. Cuando así se declara, el contenido del envase debe
reconstituirse en su totalidad sin la necesidad de pesarlo nuevamente. Las instrucciones de uso se proveen en la etiqueta, en el
Certificado USP o en las monografías en que se usa el estándar.

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ALMACENAMIENTO

Los ER USP deben almacenarse en la configuración de envasado provista por la USP, conforme a las instrucciones de la
etiqueta y el Certificado USP. Cuando se declara en la etiqueta almacenamiento en refrigerador o congelador, se deben seguir
las definiciones indicadas en Requisitos de Envasado y Almacenamiento á659ñ. Si no se proporcionan instrucciones o limitaciones
específicas en la etiqueta, las condiciones de almacenamiento deben ser temperatura ambiente y protección de la humedad,
luz, congelación y calor excesivo.
Se debe almacenar con cuidado cualquier porción remanente sin usar después que el envase haya sido abierto de acuerdo
con los Procedimientos Operativos Estándares del usuario y las buenas prácticas de laboratorio. Las decisiones sobre el uso
apropiado de los ER USP previamente abiertos son responsabilidad del usuario, a menos que se especifique algo diferente en
el etiquetado. Es responsabilidad del usuario asegurar que el contenido de los viales abiertos continúe siendo adecuado para el
uso provisto.

APTITUD CONTINUA DE USO

La USP reevalúa periódicamente todos los ER USP a lo largo de sus ciclos de vida. El programa para la Aptitud Continua de
Uso de la USP (CSU, por sus siglas en inglés) está diseñado para monitorear la aptitud de uso en tiempo real de todos los lotes
vigentes de ER USP. Los intervalos de la prueba de aptitud se establecen basándose en datos de estudios en colaboración, datos
del fabricante o proveedor, resultados de análisis, y tendencias y proyecciones de datos del CSU. Siempre y cuando corresponda,
se puede realizar un estudio de degradación acelerada para proveer información adicional sobre la estabilidad del ER USP y
respaldar los intervalos de la prueba de aptitud. El objetivo del programa CSU es confirmar la aptitud continua del material para
el uso de un ER USP en sus aplicaciones farmacopeicas durante su periodo válido de uso.

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FECHA DE VALIDEZ DE USO

Al agotarse los lotes de ER USP se les asigna una fecha de validez de uso. La fecha de validez de uso es el último día en que
se puede usar un lote particular de ER USP. Por lo general, la fecha de validez de uso asignada es un año a partir de la fecha
de venta del último vial de ese lote.
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Es responsabilidad del usuario constatar que un lote en particular de un ER USP tiene estatus oficial como “Current Lot” (Lote
Vigente) o como “Previous Lot” (Lote Anterior) antes de la fecha de validez de uso. Se puede encontrar información vigente y
anterior del lote, así como la versión vigente del catálogo, en el sitio web de la USP (www.usp.org).

USO ADECUADO

Muchas pruebas y valoraciones farmacopeicas están basadas en la comparación de una muestra con un ER USP. En estos
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casos, las mediciones se realizan en preparaciones de la muestra y del ER USP. Cuando se indica que se debe preparar una
solución o una preparación estándar para realizar una determinación cuantitativa, está previsto que la sustancia del ER USP se
pese con exactitud (ver Balanzas á41ñ) y se realicen diluciones subsiguientes usando aparatos volumétricos con, por lo menos,
las tolerancias prescritas (ver Aparatos Volumétricos á31ñ). Se deben tomar en cuenta los errores potenciales asociados con el uso
de aparatos volumétricos de volumen pequeño (ver también Advertencias y Requisitos Generales, 6.50.20.1 Ajuste de Soluciones).
Siempre que las instrucciones de uso declaradas requieran de secado o de una corrección por el contenido de agua y/o
sustancias volátiles, esto se debe realizar al momento del uso. Se deben controlar los detalles experimentales adicionales
mediante los Procedimientos Operativos Estándares del usuario y las buenas prácticas de laboratorio.
La siguiente lista provee términos y definiciones de la etiqueta como guía para la manipulación y el uso de los ER USP:
• Valor Asignado (Valor de Cálculo): Valor de la cantidad asignada a un ER USP para su uso en aplicaciones farmacopeicas
cuantitativas.
• Tal Como se Encuentra (As Is): Usar el ER USP como se lo ha recibido, sin secar ni realizar pruebas adicionales. Aplicar el
valor asignado para calcular la concentración de la solución o preparación estándar. Ésta es la opción de preferencia y se
escoge siempre que los datos indiquen que el contenido de humedad es constante con el transcurrir del tiempo. Para el
uso del ER USP tal como se encuentra, el valor asignado ya se ha corregido para sustancias volátiles, incluida la humedad.
• Sustancia Anhidra (Anhydrous Basis), Determinar Volumétricamente el Contenido de Agua al Momento de su Uso
(Determine Water Content Titrimetrically at Time of Use): Usar el ER USP como se lo ha recibido y aplicar el contenido
de agua determinado para corregir el peso del estándar. Después de aplicar la corrección por agua, usar el valor asignado
en la etiqueta para calcular la concentración de la solución o preparación estándar. En el momento que se va a pesar un
ER USP, proceder según se indica en Determinación de Agua á921ñ, Método I y determinar el contenido de agua en otra
porción del material. Para ello se aceptan métodos instrumentales o microanalíticos. Cuando se usen cantidades habituales
(aproximadamente 50 mg del ER USP), valorar volumétricamente con una solución del reactivo diluida de 2 a 5 veces.
• Sustancia Seca (Dried Basis), Determinar Pérdida por Secado al Momento de su Uso (Determine Loss on Drying at
Time of Use): Usar el ER USP como se lo ha recibido y aplicar el valor obtenido de pérdida por secado para corregir el
peso del estándar. Después de aplicar la corrección de pérdida por secado, usar el valor asignado en la etiqueta para
calcular la concentración de la solución o preparación estándar. Determinar el valor de la pérdida por secado en otra
porción del material, según se indica en el procedimiento de la monografía en Pérdida por Secado. Se pueden usar tamaños
de muestra más pequeños que los requeridos en el capítulo de pruebas generales para un ER USP, siempre que el usuario
pueda obtener un resultado suficientemente exacto.

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• Material Seco (Dried Material), Secar Antes de Usar (Dry Before Use), o Usar Material Previamente Secado (Use
Previously Dried Material): Secar el ER USP antes de su uso. Usar inmediatamente después de secar en las condiciones
indicadas. El secado no debe realizarse en el envase original. Se debe transferir una porción del material a otro recipiente
de secado. Usar el valor asignado en la etiqueta para calcular la concentración de la solución o preparación estándar
preparada con el ER USP seco.▲ (USP 1-ago-2020)

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