Seminario

Malaria
Elizabeth A Ashley, Aung Pyae Phyo, Charles JWoodrow

Lanceta 2018; 391: 1608–21 Tras intentos fallidos de erradicación, se produjo un resurgimiento de la malaria hacia finales del siglo XX. Los renovados esfuerzos de
Publicado En línea control que utilizan una gama de herramientas mejoradas, como mosquiteros de larga duración tratados con insecticida y terapias
6 de abril de 2018
combinadas a base de artemisinina, han reducido a más de la mitad la carga mundial de morbilidad, pero sigue siendo alta con 445000
http://dx.doi.org/10.1016/
muertes y más de 200 millones de casos en 2016. Las dificultades en el tratamiento individual de los pacientes son el retraso en el
S0140-6736 (18) 30324-6
diagnóstico y la reanimación con líquidos excesivamente entusiasta en el paludismo grave. Incluso en ausencia de resistencia a los
Unidad de Investigación Clínica

Myanmar – Oxford, Yangon,

Myanmar (E AAshley MD);
Centro de Medicina Tropical y
Salud Global, Departamento
de Medicina de Nuffield,
Universidad de Oxford,
Oxford, Reino Unido (E
AAshley, C JWoodrowMD), Shoklo
fármacos, puede producirse la recurrencia del parásito debido a densidades elevadas de parásitos, baja inmunidad del huésped o
concentraciones subóptimas del fármaco. La eliminación de la malaria ha vuelto firmemente como una política general, pero la
resistencia a los derivados de la artemisinina, sus medicamentos asociados y los insecticidas presenta importantes desafíos. El
desarrollo de vacunas continúa en varios frentes, pero ninguno de los candidatos desarrollados hasta la fecha ha demostrado
proporcionar beneficios duraderos a nivel de población. Se necesitarán mayores recursos y niveles sin precedentes de cooperación
regional y compromiso social si se quiere lograr avances sustanciales en la carga de la malaria.

Introducción
Unidad de Investigación del Paludismo,
medidas de control y, por tanto, está indisolublemente ligada a la
Mae Sot, Tailandia (A Pyae PhyoMD); y

Mahidol – OxfordTropical
Unidad de Investigación en Medicina
(MORU), Facultad de Medicina
Tropical, Universidad Mahidol,
Bangkok, Tailandia
(A Pyae Phyo, C JWoodrow)
Correspondencia a:
Dra. ElizabethA Ashley, Unidad de Investigación
Clínica de Oxford de Myanmar, Club de
Natación 32A1 Kokkine
Lane, Yangon, Myanmar
liz@tropmedres.ac
La malaria es una enfermedad tropical parasitaria transmitida por
vectores que se encuentra en 91 países de todo el mundo.1 De más de
120 Plasmodium especies que infectan a mamíferos, aves y reptiles,
se sabe que solo seis infectan a los seres humanos con regularidad.
Plasmodium falciparum produce altos niveles de parásitos en etapa
sanguínea que se secuestran en órganos críticos en todos los grupos
de edad y causan anemia severa en los niños africanos, en quienes se
produce la gran mayoría de las muertes por paludismo. Plasmodium
vivax por lo general produce una enfermedad más leve, pero puede
ser grave y los episodios recurrentes traen consigo una importante
morbilidad asociada. Plasmodium malariae,
y las especies simpátricas morfológicamente indistinguibles
pobreza, los desastres naturales y la guerra. Las vías de transmisión
menos comunes son de madre a hijo o a través de transfusiones de
sangre, una ocurrencia rara en países no endémicos gracias a los
procedimientos de detección de donantes de sangre, pero un riesgo
significativo en entornos de escasos recursos.2,3 Las predicciones
sobre el efecto del cambio climático en la distribución mundial de la
malaria en el futuro varían, pero han sugerido que la población en
riesgo de malaria aumentará, en particular en las áreas de las tierras
altas tropicales.4
Plasmodium falciparum y P. vivax son las especies predominantes
en todo el mundo con una incidencia estimada de 207 millones y 8.5
millones de casos respectivamente en 2016.1

Plasmodium ovale curtisi y Plasmodium ovale wallikeri son
poco estudiados, pero la gravedad de la enfermedad es
generalmente similar a la malaria vivax no complicada.
Plasmodium knowlesi es una infección principalmente zoonótica
que se encuentra en el sureste de Asia y que puede causar
paludismo grave.
Epidemiología
La malaria es una enfermedad de las regiones tropicales y
subtropicales, que se ha erradicado de los países templados de
manera constante durante los últimos 100 años. Se transmite por la
picadura de la hembra.Anofeles mosquito. La incidencia de
La gran mayoría de la malaria falciparum ocurre en África
subsahariana (aproximadamente 190 millones de casos) donde
la transmisión sigue siendo intensa en muchos lugares, aunque
existe una variación considerable en la incidencia dentro y entre
países.5,6 La malaria vivax es mucho menos común en esta región
porque la población humana es mayoritariamente negativa al
antígeno Duffy (ver factores predisponentes a continuación). En
Asia y Oceanía, el número de casos de paludismo es
generalmente menor y las proporciones son causadas por
P. vivax y P. falciparum son similares, mientras que en las Américas,
los casos de paludismo por P. vivax superan a falciparum en más de
dos veces.1

enfermedades depende de la idoneidad ambiental para los vectores
locales en términos de altitud, clima, vegetación e implementación de
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
P. malariae y P ovale tienen una distribución global pero la
incidencia es baja con P ovale se encuentra principalmente en África y
el sureste de Asia. Los macacos son los huéspedes naturales de
P knowlesi. En Malasia, que tiene una alta carga de paludismo conocido, los
casos inicialmente se diagnosticaron erróneamente como

Se realizaron búsquedas en PubMed, Embase y en la Biblioteca Cochrane

P. malariae debido a similitudes morfológicas cuando se
examina con microscopía óptica.7 Se desconoce la verdadera
de todos los ensayos clínicos, metanálisis, revisiones sistemáticas y
carga mundial de morbilidad; sin embargo, aunque este
estudios de precisión de pruebas diagnósticas publicados entre
parásito es capaz de ser transmitido porAnopheles dirus, un
1 de enero de 2014 y 31 de julio de 2017, en inglés, con el término de búsqueda
vector importante de la malaria humana, es
"malaria". También se consultaron las directrices internacionales para el tratamiento
predominantemente una zoonosis. Infecciones humanas
de la malaria y los documentos de política en el sitio web de la OMS. Las referencias
con otras malarias de simios comoPlasmodium cynomolgi y
citadas en estas publicaciones se analizaron para identificar otros artículos de
Plasmodium simium puede ocurrir. Se supone que son
revistas originales recientes y referencias antiguas muy relevantes, por ejemplo,
eventos poco frecuentes con la salvedad de que el examen
informes de ensayos definitivos o artículos vinculados a un descubrimiento en
microscópico de rutina podría fallar en distinguirlos de las
particular.
especies más comunes.8,9

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 Seminario

Etapas de los mosquitos Etapas humanas Resultado de tratado P. falciparum

(B)
QN
P. vivax, P. ovale (A)
Esporozoitos
Exoeritrocítico (C)
escenario

ARTE

Ciclo eritrocítico (D)

Secuestro

(MI)
Gametocitos

Formas asexuales

Bazo
RBC una vez infectado

Figura 1: Etapas humanas del ciclo de vida del paludismo

El recuadro ilustra los diferentes resultados del tratamiento del paludismo falciparum con quinina (QN) y artesunato (ART). En la mayoría de los casos, la mayoría de los parásitos son etapas de anillo
jóvenes en la presentación clínica (A). La quinina mata los parásitos secuestrados pero no los anillos circulantes que continúan desarrollándose después del tratamiento (B);
en pacientes no inmunes tratados con quinina, el secuestro es el método dominante de eliminación del parásito (C). El artesunato aporta la ventaja de una acción rápida contra los anillos circulantes y los
parásitos secuestrados; la muerte de las etapas tempranas produce formas de parásitos picnóticos (D), que el bazo elimina mediante picaduras, lo que conduce a un número potencialmente grande de
glóbulos rojos (E) que alguna vez se infectaron con una esperanza de vida reducida y el fenómeno de hemólisis tardía. Estas células contienen el antígeno PfHRP2 (indicado por un contorno verde) que
explica por qué, a pesar de la eliminación del parásito, persiste. Los individuos con inmunidad parcial al paludismo eliminan los glóbulos rojos parasitados y una vez infectados mediante fagocitosis mediada
por anticuerpos en el bazo con relativa rapidez. P =Plasmodium. RBC = glóbulo rojo.

Biología de la especie infectante (48 h para P. falciparum, vivax, o

TLas fases humanas del ciclo de vida de la malaria se muestran ovale y 72 h para P. malariae), como resultado de la
en la figura 1. Los esporozoitos son inoculados por la picadura sincronización de las etapas de desarrollo, pero estos patrones
de una hembra infectada. Anofeles mosquito. El parásito se ahora se observan raramente.12

somete a una etapa hepática preeritrocítica que suele durar de 1
a 2 semanas antes del inicio de la etapa sanguínea, donde los
ciclos seriados de replicación asexual producen un número
creciente de parásitos y, por tanto, la enfermedad humana. Una
subpoblación de parásitos intraeritrocíticos cambia al desarrollo
sexual,10 produciendo gametocitos femeninos y masculinos.11
Estas etapas de transición distintivas transmiten la malaria al
mosquito a través de una ingestión de sangre. Los gametocitos
masculinos se exflagelan en el intestino medio del mosquito y
los gametos masculinos y femeninos se fusionan para formar un
cigoto que se transforma en un ookinete móvil y atraviesa la
pared intestinal. El oocisto libera esporozoitos que migran a las
glándulas salivales del mosquito, completando el ciclo de vida.
En las infecciones por vivax y ovales, una proporción de
esporozoítos se convierte en hipnozoítos inactivos, lo que provoca
recaídas meses o años después de la infección inicial.
Patogénesis
Los síntomas de la malaria se desarrollan una vez que el ciclo
eritrocítico produce una parasitemia por encima de un cierto umbral
(aproximadamente 100 parásitos por µL). Los períodos de incubación
suelen ser de 10 a 14 días paraP. falciparum o P knowlesi,
2-3 semanas para P. vivax y P ovale, y 18 días o más para P. malariae;
sin embargo, hay variación, por ejemplo, algunas cepas de P. vivax
tienen un período de incubación primario de 3 a 6 meses.12,13 Los
P. falciparum es único en el sentido de que los eritrocitos que contienen
parásitos maduros se secuestran dentro de los vasos pequeños y
medianos, evitando la eliminación del parásito en el bazo, pero causando
lesión de las células endoteliales del huésped y obstrucción microvascular.
La citoadherencia está mediada porP. falciparum
proteína de membrana de eritrocitos 1 (PfEMP1), un conjunto de
proteínas variantes clonales exportadas a la superficie de
eritrocitos infectados y codificadas por el var familia de genes.
Los subtipos de PfEMP1 se unen a diferentes receptores
endoteliales; por ejemplo, los que se unen a la molécula de
adhesión intercelular 1 y al receptor de la proteína C endotelial
están asociados con la malaria cerebral.14,15 Los eritrocitos
infectados también se unen a las células no infectadas
(formación de rosetas) y las células no infectadas se vuelven
menos deformables, lo que agrava la obstrucción microvascular.
El efecto clínico del secuestro y la disfunción endotelial asociada
depende de los órganos afectados. En el cerebro, contribuye al
coma, en los pulmones predispone a la insuficiencia respiratoria,
y en las mujeres embarazadas, el secuestro en el espacio
intervelloso de la placenta conduce a la malaria placentaria con
las consecuencias de anemia materna, bajo peso al nacer, parto
prematuro y aumento riesgo de aborto y muerte fetal.16,17 La
citoadherencia placentaria está mediada por la unión al sulfato
de condroitina A (CSA), específicamente a través de la variante
VAR2CSA de PfEMP1, y los efectos son más graves en las mujeres
primigestas.dieciséis

relatos clásicos describen picos periódicos de fiebre a intervalos que La anemia es una característica común de la malaria y es típicamente de
corresponden a la duración del ciclo eritrocítico. origen multifactorial con la pérdida de glóbulos rojos como principal

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 Seminario
Panel 1: Criterios de diagnóstico de paludismo grave20
Criterios clínicos
• Postración
• Confusión o agitación (con la escala GlasgowComa [GCS])
> 11)
• Coma (GCS ≤11 o escala de coma de Blantyre <3 en niños)
• Dificultad respiratoria (respiración acidótica)
• Convulsiones
• Choque: tiempo de llenado capilar prolongado (> 2 s), con
o sin presión arterial sistólica <80 mmHg en adultos
(<70 en niños)
• Edema pulmonar (debe confirmarse radiológicamente)
• Sangrado anormal
• ictericia
• Anuria
• Vómitos repetidos
Criterios de laboratorio
• Hemoglobina <7 g / dL en adultos, <5 g / dL en niños
• Hemoglobinuria
• Hipoglucemia (glucosa en sangre <2 · 2 mmol / L o <40
mg / dL)
• Acidosis (es decir, déficit de bases> 8 meq / L o bicarbonato plasmático
<15 mmol / L o lactato plasmático venoso> 5 mmol / L)
• Daño renal agudo (creatinina> 3 mg / dl o urea
> 20 mmol / L)
• Parasitemia asexual> 10% de los glóbulos rojos infectados (Nota: las pautas
nacionales pueden variar; p. Ej., El límite de parasitemia en el Reino Unido es
del 2%21)
Causar en infecciones agudas ya que el bazo filtra tanto los
glóbulos rojos infectados como los dañados no infectados.18
También se produce cierto grado de hemólisis intravascular, que
puede ser masiva. También hay supresión de la médula ósea y
diseritropoyesis.
Las investigaciones realizadas en 2015 encontraron alguna evidencia de
activación de células endoteliales en la malaria vivax y sugirieron que la
densidad de parásitos periféricos podría subestimar la biomasa total, pero
la investigación sobre patogénesis se encuentra en una etapa muy
temprana en comparación con P. falciparum.19
Presentación clínica
La malaria se divide convenientemente en dos presentaciones de
enfermedad: sin complicaciones y grave. Los síntomas del paludismo
no complicado son muy inespecíficos y pueden incluir fiebre,
escalofríos, dolores corporales, dolor de cabeza, tos y diarrea, lo que
hace que el diagnóstico clínico sea poco fiable. En áreas no
endémicas, la clave para hacer el diagnóstico es realizar un historial
de viajes preciso en todos los pacientes con fiebre. La
trombocitopenia puede proporcionar otra pista. El diagnóstico
diferencial variará según la ubicación. Una vez que se sospecha
malaria, el curso de acción más apropiado es acelerar las pruebas de
laboratorio (consulte Diagnóstico de laboratorio). El paludismo grave
por P. falciparum tiene criterios de diagnóstico específicos. Para una
evaluación clínica rápida, una breve lista de
1610
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Se utilizan signos de peligro, que incluyen postración,
respiración profunda rápida (que refleja la acidosis subyacente) y
deterioro de la conciencia. En el panel 1 se muestra una lista
completa.
Las manifestaciones más frecuentes de paludismo grave son
paludismo cerebral, lesión pulmonar aguda, que puede
progresar a síndrome de dificultad respiratoria aguda (hasta en
un 25% de los casos), lesión renal aguda, que suele presentarse
como necrosis tubular aguda y acidosis.22 Predomina el ácido
láctico, pero se han identificado otros ácidos en adultos con
paludismo grave, incluido el ácido hidroxifeniláctico y los ácidos
α-hidroxibutírico y β-hidroxibutírico.23 La anemia grave (sin
disfunción de órganos importantes) es una presentación común
en los niños. Otras diferencias en la presentación de la
enfermedad en los niños en comparación con los adultos son las
convulsiones más frecuentes (en el 60-80%), la hipoglucemia y la
sepsis concomitante, y el edema pulmonar y la insuficiencia
renal menos frecuentes.20,24 La tasa de letalidad del paludismo
cerebral tratado suele ser del 10 al 20% y puede llegar al 50% en
mujeres embarazadas.12 El coma puede ser profundo con postura
extensora, reflejo de puchero positivo y rechinar de dientes. Las
neuroimágenes generalmente muestran alguna evidencia de
inflamación del cerebro, pero esto es menos prominente en los
adultos que en los niños, en quienes la inflamación del cerebro
está fuertemente asociada con un desenlace fatal.25-27 Los
hallazgos fundoscópicos característicos del paludismo cerebral
incluyen blanqueamiento de la retina, cambios en el color de los
vasos sanguíneos y hemorragias. El papiledema es inusual.27 En
el paludismo se describen dos patrones de lesión renal aguda:
uno en pacientes con paludismo grave con insuficiencia
multiorgánica y el segundo en pacientes que han sido tratados
con éxito y no tienen evidencia de afectación de otros órganos.20
Diagnóstico de laboratorio
La confirmación de la presencia de parásitos en todos los casos de malaria
garantiza un tratamiento antipalúdico específico de la especie y apunta a
otras enfermedades en los casos negativos. El estándar de oro para el
diagnóstico de la malaria sigue siendo la microscopía óptica de extensiones
de sangre teñidas, las películas gruesas que proporcionan sensibilidad y las
películas delgadas que permiten la especiación y la cuantificación (figura 2).
Sin embargo, las pruebas de diagnóstico rápido (PDR) ahora predominan
como la investigación de primera línea.28 con una amplia gama de
dispositivos disponibles. Dada la distribución de especies, en gran parte de
África unP. falciparum-a menudo se utiliza únicamente la prueba basada en
el antígeno de la proteína 2 rica en histidina altamente expresada (PfHRP2);
esto puede permanecer positivo durante varias semanas después de la
eliminación del parásito debido a la persistencia de glóbulos rojos con
hoyos (una vez infectados).29 En otros lugares, las PDR a menudo incorporan
una tira de detección de HRP2 para la detección de falciparum sensible y
una tira de pan-especies que detecta la enzima lactato deshidrogenasa de
todas las malarias humanas, aunque esto es relativamente insensible para
P knowlesi diagnóstico. En Latinoamérica,HRP2 las deleciones de genes
significan que las pruebas basadas en HRP2 no son confiables,30
y están surgiendo pruebas de que el problema podría extenderse a
África.31 Las parasitemias por falciparum muy elevadas también
pueden producir resultados negativos debido al efecto prozona.32
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Anillos Trofozoítos
P. falciparum
P. vivax
Pmalariae
P ovale
P knowlesi
Figura 2: Frotis de sangre que muestran el aspecto microscópico de las malarias humanas.
Todas las etapas del parásito son visibles en sangre periférica excepto P. falciparum RBC que contienen trofozoítos maduros donde la gran mayoría están secuestrados en vasos profundos. Se prepararon
frotis de sangre finos a partir de muestras tomadas de pacientes con paludismo clínico, teñidas con tinción de Field modificada y examinadas por microscopía óptica
inmersión en aceite con aumento x1000. P =Plasmodium.
El umbral de detección para estos métodos estándar es de
aproximadamente 50 parásitos por µL (microscopía) y 200 parásitos
por µL para los basados en PfHRP2. P. falciparum PDR (varias veces
más altas para PDR que no son falciparum). Las pruebas basadas en
amplificación de ácidos nucleicos proporcionan una sensibilidad
mucho mayor (a menudo por debajo de un parásito por µL).33
Gestión de casos
El tratamiento de la malaria, en particular el de P. falciparum,
fue revolucionado por la introducción de los derivados de la
artemisinina en la década de 1990, un grupo de compuestos
semisintéticos producidos a partir de qinghaosuartemisinina),
un producto natural de la planta de ajenjo dulce (Artemisia
annua). Las artemisininas son rápidamente eficaces, seguras y
bien toleradas. Su descubrimiento del Proyecto 523 de China fue
reconocido por la concesión del Premio Nobel 2015 a Tu Youyou.
Manejo de la malaria severa
Todos los pacientes diagnosticados con paludismo grave, incluidas las
mujeres en todos los trimestres del embarazo, deben recibir
artesunato parenteral sin demora (panel 2).20 Una mayor
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Seminario
Paludismo humano
Esquizontes
• Glóbulos rojos parasitados (pRBC) no agrandados
• Hematíes que contienen trofozoítos maduros secuestrados en vasos profundos
• Biomasa total de parásitos = parásitos circulantes + parásitos secuestrados
• Los parásitos prefieren los glóbulos rojos jóvenes
• pRBC agrandados
• Los trofozoítos tienen forma ameboide
• Todas las etapas presentes en sangre periférica
• Los parásitos prefieren los glóbulos rojos viejos
• pRBC no agrandados
• Los trofozoítos tienden a tener forma de banda
• Todas las etapas presentes en sangre periférica
• pRBC ligeramente agrandados y de forma ovalada, con extremos copetudos
• Todas las etapas presentes en sangre periférica
• pRBC no agrandados
• Trofozoítos, el pigmento se propaga dentro del citoplasma; comoPmalariae, se pueden ver
formas de banda
• La invasión múltiple y la parasitemia alta pueden verse como P. falciparum
• Todas las etapas presentes en sangre periférica
Se administra una dosis de artesunato de mg / kg de peso
corporal a niños que pesan menos de 20 kg. Se demostró que el
artesunato es muy superior a la quinina en ensayos grandes
(35% [IC 95% 18 · 5–47 · 6] reducción de la mortalidad en adultos
del sudeste asiático y 22% [IC 95% Niños africanos).34,35 Si se
prescribe quinina, se debe administrar una dosis de carga y la
segunda dosis 8 h después del inicio de la primera perfusión.36 El
arteméter intramuscular es otra opción, pero fue inferior al
artesunato parenteral para prevenir las muertes por paludismo
en adultos asiáticos.37 La quinidina parenteral todavía se
recomienda como tratamiento alternativo en los EE. UU., Pero se
asocia con una cardiotoxicidad sustancial. La hipoglucemia
(glucosa en sangre <2 ± 2 mmol / L) es una complicación grave
del paludismo y se ve agravada por la terapia con quinina,
especialmente en mujeres embarazadas. El tratamiento de la
hipovolemia y la acidosis requiere una reposición cautelosa de
líquidos con cristaloides para reducir el riesgo de edema
pulmonar.38 Se han demostrado los peligros de un reemplazo de
volumen demasiado agresivo en adultos y niños. En el estudio
multicéntrico FEAST de más de 3000 niños africanos críticamente
enfermos con
1611
 Seminario

Se debe considerar la carga con anticonvulsivos de acción

Panel 2: Tratamiento farmacológico de la malaria53
prolongada con una estrecha vigilancia de la depresión
Paludismo severo
respiratoria. La profilaxis habitual de las convulsiones con
fenobarbital administrada a niños kenianos con paludismo
Tratamiento inicial
cerebral en un ensayo controlado con placebo se asoció con un
• Artesunato intravenoso (2 · 4 mg / kg por dosis horas 0, 12 y 24;
aumento de las tasas de depresión respiratoria y muerte.42
luego cada 24 h; en pacientes con peso corporal <20 kg, la dosis
unitaria es 3 · 0 mg / kg) Otras medidas de apoyo dependen de las manifestaciones
clínicas y el nivel de atención disponible. Se recomienda la
Alternativas
terapia de reemplazo renal temprano. Si no hay acceso a la
• Infusión intravenosa de quinina; dosis de carga de 20 mg / kg
intubación endotraqueal, se debe pasar una sonda nasogástrica
(administrada durante 4 h) al ingreso y luego 10 mg / kg
pero se debe retrasar la alimentación enteral durante 72 h para
(administrada durante 2 h) cada 8 h reducir el riesgo de neumonía por aspiración.43
• Inyección de arteméter intramuscular: dosis inicial de 3 · 2
A los pacientes con paludismo cerebral se les deben tomar
mg / kg, luego 1 · 6 mg / kg cada 24 h
hemocultivos, realizar una punción lumbar y comenzar con
Una vez capaz de comer y beber antibióticos de amplio espectro, en espera de los resultados
• Tratamiento oral con una terapia combinada a base de artemisina negativos del cultivo y de la mejoría clínica. El paludismo grave
(ACT) durante 3 días (no mefloquina debido al mayor riesgo de se asocia con sepsis bacteriana concomitante, con
síndrome neurológico posmalaria) enfermedades no tifoideas.Salmonela bacteriemia descrita con
frecuencia en niños africanos.44 Las coinfecciones con otras
Paludismo no complicado
enfermedades tropicales son inusuales en los viajeros, pero más
Sin complicaciones Plasmodium falciparum * o Plasmodium
frecuentes en los países hiperendémicos.
knowlesi malaria
Los pacientes con paludismo grave deben tener un control
• Arteméter – lumefantrina 1 · 4–4 mg / kg de arteméter y 10–16 mg / kg de
frecuente de los signos vitales, el nivel de conciencia, la glucosa,
lumefantrina dos veces al día durante 3 días con alimentos que
la función renal y la hemoglobina. La monitorización de la
contengan grasas, o
densidad del parásito (cada 6 a 12 h) confirma la eliminación del
• Dihidroartemisinina – piperaquina 4 mg / kg de
parásito (por lo general, dentro de las 72 h), pero la mejoría
dihidroartemisinina y 18 mg / kg de piperaquina una vez al día
clínica a menudo lleva mucho más tiempo.45,46 Una vez que el
durante 3 días (los niños con un peso corporal <25 kg deben
paciente esté consciente, pueda comer y beber, y haya recibido
recibir al menos 2,5 mg / kg por día de dihidroartemisinina y 20
al menos 24 h de terapia parenteral, se aconseja un tratamiento
mg / kg por día de piperaquina), o
de seguimiento oral con un tratamiento combinado a base de
• Artesunato 4 mg / kg por día con mefloquina 8 mg / kg por día
artemisinina.
durante 3 días, o
• Artesunato 4 mg / kg por día con amodiaquina 10 mg
Terapias complementarias para el paludismo grave
base / kg por día durante 3 días, o
• Artesunato 4 mg / kg por día durante 3 días con una dosis única
Se han evaluado sin éxito varias terapias
complementarias en términos de mejorar el
de sulfadoxina-pirimetamina (25 mg / kg-1 · 25 mg / kg)
resultado de la malaria grave, incluidos esteroides,
Sensible a la cloroquina Plasmodium vivax †, Plasmodiumovale,
anti-TNF, manitol, NORTE-acetilcisteína (propiedades
Plasmodiummalariae ‡
antioxidantes), exanguinotransfusión y levamisol
• Cloroquina 10 mg base / kg por día a la hora 0 y hora 24
(inhibidor del secuestro).47–49
seguido de 5 mg base / kg a la hora 48

En el apéndice se muestran las dosis objetivo y la información completa sobre la dosificación de
diferentes formulaciones y opciones de tratamiento sin artemisinina. * Elección de ACT para tratarP.
falciparumdepende de los patrones de resistencia locales; La mefloquina está contraindicada en
pacientes con antecedentes de epilepsia o trastornos neuropsiquiátricos. † Resistente a la cloroquina
Pvivax se trata con uno de los ACT (excepto artesunato más sulfadoxina-pirimetamina). ‡
Tratamiento inicial deP. vivax o P ovale debe ser seguido de un ciclo de primaquina para
prevenir recaídas, si no hay contraindicaciones (deficiencia de glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa, embarazo, edad <6 meses).
sepsis y perfusión alterada, más de la mitad (57%) de los cuales
tenían malaria, los que recibieron bolos de líquidos tuvieron una
mortalidad más alta a las 48 h que los que no (riesgo relativo
[RR] para bolos vs control, 1 · 45; IC del 95%, 1 · 13–1 · 86).39 La
anemia grave (hemoglobina <50 g / L) requiere una corrección
urgente, pero no existen pruebas con respecto a las prácticas
óptimas de transfusión. Se está realizando un ensayo para
definir esto en niños.24,40,41 Las convulsiones deben controlarse con
benzodiazepinas; si es recurrente,
Paludismo grave por vivax y conocido
La malaria vivax grave tiende a ocurrir en pacientes con
comorbilidades en países endémicos y no se ha observado con
frecuencia en viajeros que regresan. Se han notificado
repetidamente insuficiencia respiratoria y daño renal agudo en
casos mortales.50,51 Una de las manifestaciones más comunes del
paludismo por vivax grave en los niños es la dificultad
respiratoria.52 El coma es una ocurrencia rara en pacientes con
parasitemia por vivax.54 La principal carga de morbilidad y
mortalidad graves por paludismo vivax es secundaria a una
anemia grave, y los niños pequeños son especialmente
vulnerables. Las tasas de hospitalización y muerte por paludismo
vivax se acercan a las del paludismo falciparum en algunas
partes del mundo, como Papua en Indonesia.52,55 La malaria
conocida grave se asocia con una alta densidad de parásitos y,
de manera similar, puede presentarse como lesión renal aguda,
shock o insuficiencia respiratoria.56

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Países con falla en el ACT País

con resistencia a la artemisinina
pero sin fallo en el ACT
Resistente a la cloroquina pero
todos sensibles al ACT
Cloroquina y todos los ACT
sensibles
Países que se acercan
eliminación de la malaria
No indigenas P. falciparum
malaria

Casos mundiales 2000-15 Muertes mundiales 2000-15

400 porcelana
1000

India
300
Myanmar
Laos
Muertes × 103
Casos × 106

200
500 Tailandia
Vietnam

100
Camboya

0 0
2000 2005 2010 2015 2000 2005 2010 2015
Año Año

Figura 3: Distribución mundial de farmacorresistentes Plasmodium falciparum

Los países se muestran según el nivel de resistencia de los P. falciparum; También se muestran los 13 países que se acercan a la eliminación (según se define en el Informe Mundial sobre el Paludismo 2016).
Los gráficos insertados muestran las estimaciones de la OMS del número de casos y muertes anuales de malaria a nivel mundial entre 2000 y 2015 (con intervalos de incertidumbre superior e inferior del
95%).58 ACT = terapia de combinación basada en artemisinina. Createdwithmapchart.net ©.

Manejo de la malaria no complicada y artesunato más sulfadoxina-pirimetamina. Los primeros cuatro

Las principales consideraciones a la hora de prescribir antipalúdicos ACT de esta lista existen como combinaciones de dosis fija, con
son las especies infectantes y el riesgo de resistencia a los formulaciones pediátricas disponibles. El arteméter-lumefantrina
medicamentos. En el sitio web de la OMS se encuentran disponibles debe administrarse con leche o alimentos que contengan grasas
directrices integrales basadas en evidencias para el tratamiento del para mejorar la absorción de lumefantrina. Los ACT fueron muy
paludismo no complicado.53 Dada la propagación mundial de eficaces contra todosP. falciparum hasta hace poco, cuando
P. falciparum resistentes a la cloroquina y los antifols, los aumentó el número de fracasos en el tratamiento en partes del
tratamientos combinados a base de artemisinina (TCA) se sudeste asiático (figura 3).
recomiendan para el tratamiento del paludismo falciparum o La atovacuona-proguanil es un tratamiento alternativo no basado en
falciparum mezclado con especies distintas del falciparum, excepto artemisina que es útil para pacientes individuales (p. Ej., Viajeros que regresan
en el primer trimestre del embarazo (ver apéndice). Los ACT consisten sin hiperparasitemia o en Ver En línea para el apéndice
en una combinación de un derivado de la artemisinina que reduce combinación con artesunato más primaquina para pacientes
rápidamente la parasitemia y un fármaco asociado que elimina los en países endémicos que han fracasado en el tratamiento
parásitos residuales durante un período más prolongado. Estas con TCA estándar); sin embargo, no se recomienda su
propiedades los convierten en los medicamentos de elección para implementación generalizada en países endémicos, debido
tratar también la malaria conocida.56 Los ACT principales en uso son a la propensión a la aparición rápida de resistencia a la
arteméter-lumefantrina, artesunato-amodiaquina, atovacuona.53 La quinina sigue siendo eficaz, aunque
dihidroartemisinina-piperaquina, artesunato-mefloquina, requiere un tratamiento prolongado, no se

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tolerado, en particular por los niños, y debe combinarse
con un segundo agente, como la doxiciclina o la
clindamicina.
El paludismo por vivax, malariae y oval no complicado se trata
con cloroquina, a menos que sea resistente a la cloroquina.
Plasmodium vivax es probable (Indonesia, Oceanía) cuando
se utiliza un ACT (panel 2).57 Esto debe ir seguido de
primaquina para erradicar los hipnozoitos inactivos.
La decisión de admitir en el hospital a un paciente con
paludismo no complicado dependerá del entorno y de las
directrices locales. Es una práctica común admitir a viajeros que
regresan no inmunes durante un período inicial de observación
hasta que se observe una mejoría clínica y una disminución de la
parasitemia.
Manejo del paludismo no complicado durante el embarazo
La detección precoz del paludismo durante el embarazo es fundamental. El
paludismo por P. falciparum no complicado en el primer trimestre se trata
con un ciclo de siete días de quinina y clindamicina. Los datos de seguridad
del uso de ACT en el primer trimestre se han revisado y son
tranquilizadores, y las pautas de tratamiento se revisarán en un futuro
próximo.59 Después de la semana 12 de gestación, el tratamiento es el
mismo que para las pacientes no embarazadas.60 La malaria vivax en el
embarazo se trata con cloroquina a menos que se sospeche resistencia
(cuando se debe administrar quinina), pero la curación radical con
primaquina está contraindicada ya que no se puede determinar el estado
de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) del feto. Las propiedades
farmacocinéticas de varios fármacos antipalúdicos son diferentes durante
el embarazo con una tendencia a una menor exposición al fármaco.61
Esto hace que sea más probable el fracaso del tratamiento, especialmente
en mujeres no inmunes.
Paludismo congénito
Es fácil pasar por alto el diagnóstico de paludismo congénito,
especialmente si la madre está asintomática. La presentación clínica
imita la sepsis neonatal. Se debe administrar tratamiento parenteral
(artesunato o quinina) al menos durante la primera dosis en el
paludismo congénito por P. falciparum. El tratamiento de
seguimiento es con un ACT. El paludismo congénito por vivax se
puede tratar con cloroquina oral a menos que el lactante se
encuentre muy mal, en cuyo caso se deben usar medicamentos
parenterales, o si es probable que exista resistencia a la cloroquina,
se debe administrar un ACT o quinina.
Terapia adyuvante con primaquina
Para reducir el riesgo de recaída por hipnozoítos dormidos
en el hígado, se agrega un ciclo de primaquina 8-
aminoquinolina al tratamiento de la malaria vivax u oval.62
La primaquina causa anemia hemolítica dependiente de la dosis
en pacientes con deficiencia de G6PD, por lo que se recomienda
realizar pruebas para esta enzimopatía; sin embargo, en todo el
mundo, el acceso a las pruebas es deficiente. El régimen de
tratamiento estándar con primaquina es largo (14 días) y, como
resultado, difícil de cumplir. Se demostró que duplicar la dosis
diaria a 1 mg de base / kg de peso corporal y acortar el curso a 7
días aumenta el riesgo de
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hemólisis clínicamente significativa en heterocigotos G6PD (9/17 [53%]
pacientes tuvieron> 25% de reducción fraccional del hematocrito en
comparación con 2/16 [3%] heterocigotos G6PD que tomaron la dosis
estándar de 0,5 mg / kg durante 14 días; p = 0 · 022).63
La incapacidad de la primaquina para suprimir las recaídas se ha
relacionado con un metabolismo reducido del fármaco en individuos
con polimorfismos en la isoenzima 2D6 del citocromo P-450.64 La 8-
aminoquinolina tafenoquina de acción más prolongada está siendo
revisada actualmente por estrictas autoridades reguladoras para
reemplazar a la primaquina para la curación radical como tratamiento
de dosis única, pero el riesgo de hemólisis persiste.sesenta y cinco
La primaquina es el único fármaco capaz de matar los
gametocitos maduros (estadio V) de P. falciparum. En áreas
endémicas, se recomienda la prescripción de una sola dosis baja
(0,25 mg / kg) de primaquina con un ACT para reducir el riesgo
de transmisión ulterior. Esta dosis se considera segura en la
deficiencia de G6PD.
Seguridad de los medicamentos antipalúdicos
Los antipalúdicos pueden tener efectos secundarios graves y la
frecuencia con la que ocurren varía entre las poblaciones.
Ejemplos importantes incluyen cardiotoxicidad inducida por
quinidina, hipoglucemia e hipotensión después de la quinina,
que también pueden causar prolongación del intervalo QT,
aunque con mucha menos frecuencia que después de la
quinidina, hepatotoxicidad e hipersensibilidad cutánea a la
sulfadoxina-pirimetamina (síndrome de Stevens-Johnson en
aproximadamente 1/10000 receptores), y reacciones
neuropsiquiátricas a la mefloquina (aproximadamente 1 / 200–
1 / 2000 a las dosis de tratamiento).53,66
Fracaso del tratamiento
Los tratamientos contra la malaria no siempre son curativos.67–70 El
fracaso del tratamiento suele presentarse como una recurrencia de
los síntomas con parasitemia detectable 2 a 6 semanas después de
un tratamiento aparentemente exitoso y no siempre se debe a la
resistencia a los medicamentos. Las explicaciones alternativas
incluyen altas densidades de parásitos (particularmente en individuos
no inmunes), escasa biodisponibilidad del fármaco, falta de
adherencia a la terapia y antipalúdicos falsificados o deficientes.71
La recaída de la malaria vivax es común después de un episodio de
falciparum en el sureste de Asia (aproximadamente el 30% de los casos).72
Falciparummalaria resistente a la artemisinina en el sudeste asiático
Al igual que los tratamientos combinados en otras áreas de la medicina, los
TCA se introdujeron para prevenir o retrasar el desarrollo de resistencias en
una población a lo largo del tiempo.73 Después de más de una década de
uso en el sudeste asiático, se confirmó la resistencia a la artemisinina,
manifestada por un fenotipo de eliminación retardada del parásito.74–76 El
uso de monoterapias con artemisinina fue probablemente un factor
contribuyente. La pérdida del rápido efecto parasiticida de los derivados de
la artemisinina condujo, como era de esperar, a un empeoramiento de la
resistencia al fármaco asociado (a la mefloquina y la piperaquina) y a la
reducción de la eficacia de los correspondientes ACT. La eficacia del
arteméter-lumefantrina fue baja en Camboya a principios de la década de
2000 y no ha
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ha sido reevaluado desde entonces. Se han descubierto
marcadores moleculares de la resistencia de los parásitos a
muchos de los fármacos de uso común.77–80 Se han informado
altas tasas de fracaso de ACT en Camboya, Tailandia y
Vietnam.81–83 Es probable que en un futuro próximo se
apruebe un ACT más nuevo, artesunato-pironaridina, para
su uso en estos países. Se están evaluando combinaciones
triples a base de artemisinina (dihidroartemisinina-
piperaquina con mefloquina y arteméter-lumefantrina con
amodiaquina) en un intento por cerrar la brecha hasta que
haya nuevos medicamentos disponibles.84
Nuevos medicamentos antipalúdicos
La inversión en el descubrimiento y el desarrollo de medicamentos
antipalúdicos, con la creación de asociaciones de desarrollo de productos a
principios de la década de 2000, ha revitalizado una línea de medicamentos
casi vacía. La mayoría de los fármacos en desarrollo son esquizontocidas
sanguíneos con algunas excepciones.85–91 Se están realizando esfuerzos para
desarrollar fármacos alternativos que bloqueen la transmisión como
herramienta de eliminación.92
Complicaciones de la malaria
La anemia hemolítica tardía puede aparecer después del tratamiento
con artemisinina en viajeros con paludismo falciparum.93 El evento
clave parece ser las picaduras, un proceso esplénico por el cual los
parásitos en etapa de anillo muertos por artesunato son expulsados
de sus eritrocitos hospedadores que regresan a la circulación, pero
con una vida útil reducida (figura 1).94 Esto explica por qué el antígeno
de diagnóstico PfHRP2 persiste durante semanas después del
tratamiento con artemisinina (se exporta a la periferia de los
eritrocitos); de hecho, la concentración de PfHRP2 después de la
eliminación del parásito predice una hemólisis posterior.29
El tratamiento con quinina y otros fármacos de acción lenta
permite el desarrollo sin obstáculos de los parásitos hasta el
secuestro, por lo que la hemoglobina desciende temprano. Por
lo tanto, la hemólisis tardía puede considerarse un evento
predecible relacionado con el efecto beneficioso temprano de las
artemisininas.94 El problema parece ser algo menor en los niños
africanos,95 presumiblemente debido al desarrollo de inmunidad,
aunque se han documentado casos.96 También se ha sugerido
que la hemólisis tardía posterior al artesunato podría contribuir
a la alta frecuencia de hemoglobinuria notificada recientemente
en el este de Uganda.97
Otras complicaciones hematológicas del paludismo son la
esplenomegalia palúdica hiperreactiva (SMH) y, en raras
ocasiones, la rotura esplénica. El HMS se caracteriza por
esplenomegalia masiva, aumento de anticuerpos antipalúdicos
IgM y anemia. Responde a un curso prolongado de tratamiento
semanal con fármacos antipalúdicos a dosis profilácticas.98
Las complicaciones neurológicas que siguen a un episodio de
paludismo grave van desde un síndrome neurológico post-
paludismo reversible hasta déficits permanentes que incluyen
trastornos visuales, motores o del lenguaje y epilepsia. En un
estudio de niños africanos con paludismo grave por P.
falciparum, la prevalencia de secuelas neurológicas persistentes
en los 4.898 niños que sobrevivieron fue del 3,2%.35 P. malariae
puede complicarse con anemia y síndrome nefrótico.99
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Panel 3: Factores que predisponen y protegen del
paludismo grave
Factores predisponentes
Factores genéticos
• Enfermedad de célula falciforme
• Grupo sanguíneo B
Factores adquiridos
• Embarazo y período posparto temprano
• Desnutrición
• VIH
• Hiposplenismo
Factores protectores
Factores genéticos
• HaemoglobinAS (rasgo de células falciformes)
• Hemoglobina C
• Talasemia
• Glicoforinas A y B
• Grupo sanguíneoO
Coinfección de malaria con VIH
La coinfección por VIH aumenta la gravedad del paludismo y la
densidad de parásitos tiende a ser mayor. La profilaxis con
cotrimoxazol protege contra la malaria y deben evitarse los fármacos
antipalúdicos antifolatos concomitantes.100 Existen interacciones
fármaco-fármaco entre los antipalúdicos comunes y los fármacos
antirretrovirales; p. Ej., El efavirenz aumenta la exposición a la
amodiaquina y el riesgo de toxicidad, por lo que estos fármacos no
deben administrarse conjuntamente. Efavirenz disminuye la
exposición a lumefantrina, pero no se han hecho recomendaciones
formales para ajustar la dosis.101,102
Inmunidad
La exposición repetida durante un período prolongado a la malaria
conduce a la premunición: protección contra la enfermedad pero
infección continua en la etapa sanguínea. EnP. falciparum esto
implica la adquisición secuencial de anticuerpos contra los subtipos
de PfEMP1. La parasitemia asintomática por P. falciparum o vivax es
común en áreas de alta endemicidad y el uso de métodos de
detección molecular más sensibles para la malaria ha revelado que
los parásitos pueden persistir durante años más de lo que se creía
posible anteriormente.103 Los anticuerpos actúan en las etapas
sanguíneas del parásito para inhibir la replicación y se cree que la
fijación del complemento desempeña un papel.104 La presentación del
antígeno tiene lugar en diferentes etapas del ciclo de vida del parásito
y las células T regulan las etapas de la infección tanto en el hígado
como en la sangre.105 La inmunidad se pierde constantemente
después de que un individuo abandona un área endémica o en una
población con transmisión decreciente.
Factores predisponentes y protectores
Una amplia gama de factores heredados y adquiridos influyen en la probabilidad
de que una persona contraiga una infección y una enfermedad grave de
paludismo (panel 3). La hipótesis de Haldane sugiere que las condiciones
hereditarias de los glóbulos rojos humanos reflejan la evolución
1615
 Seminario
Panel 4: Estrategias para prevenir la malaria en diferentes grupos
destinatarios
Quimioprofilaxis
Tratamiento preventivo intermitente
• Las mujeres embarazadas reciben sulfadoxina-pirimetamina (SP) en
todas las visitas de atención prenatal desde el segundo trimestre
(intervalo de dosis mínimo de 1 mes)
• Los bebés en áreas de transmisión moderada reciben SP con
inmunizaciones de rutina
Quimioprevención de la malaria estacional
• Niños de 3 a 59 meses en áreas de transmisión estacional en el
Sahel (SP intermitente más amodiaquina en dosis de
tratamiento, máximo cuatro ciclos)
Plazo fijo
• Viajeros (atovacuona-proguanil, doxiciclina,
mefloquina o primaquina)
• Los pacientes infectados por el VIH que reciben cotrimoxazol como
profilaxis para las infecciones oportunistas están protegidos
contra la malaria.
Vacunación
• RTS, S / AS01 en niños (cuatro dosis para niños de 5 a 17 meses) es
la única vacuna contra el paludismo registrada (aún en
evaluación)
Control de vectores o prevención de picaduras
• Mosquiteros tratados con insecticida de larga duración: más efectivos en áreas
de alta transmisión donde los vectores descansan en el interior por la noche
113
• Pulverización residual en interiores (con insecticidas)
• Repelentes (tópicos y espaciales): efecto protector convincente
no mostrado
la protección contra el paludismo se sigue confirmando y
perfeccionando.106 Potentes estudios que combinan datos clínicos de
miles de pacientes y controles con métodos de secuenciación
avanzados han confirmado el papel protector de las variantes
estructurales de la β-globina contra el paludismo grave, la variante
HbS (en forma heterocigota que causa el rasgo de células falciformes)
reduce el riesgo de paludismo grave en diez veces, y la variante de
HbC de África occidental en menor medida.107 Aún no ha surgido un
consenso sobre el mecanismo de protección, aunque probablemente
esté involucrada la supresión de la multiplicación de parásitos dada la
protección tanto contra la malaria cerebral como contra la anemia
severa.
El efecto protector de la deficiencia de G6PD ligada al cromosoma
X, la enzimopatía humana hereditaria más común, contra
P. falciparum parece complejo. El alelo A es común en muchas partes
de África, y los hemicigotos masculinos y los heterocigotos femeninos
tienen un riesgo reducido de paludismo cerebral, pero los
hemicigotos masculinos y los homocigotos femeninos tienen un
mayor riesgo de anemia palúdica grave.107 En Asia, la deficiencia de
G6PD protege contra la malaria vivax.108,109
Las diferencias genéticas en las proteínas de la superficie de los glóbulos rojos
también influyen en la malaria. Se sabe desde hace mucho tiempo que los
individuos negativos para el receptor del antígeno Duffy para quimiocinas son
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resistente a P. vivax y P knowlesi, que invaden preferentemente los
reticulocitos a través de su proteína de unión Duffy. Esta protección
ha resultado no ser absoluta; los informes de paludismo por vivax en
individuos negativos para Duffy indican que ligandos alternativos
pueden mediar en la invasión.110,111 Sin embargo, la malaria vivax clínica
sigue siendo poco común en países donde la población es
completamente negativa para Duffy (la mayor parte del África
subsahariana).
Otras familias de proteínas de la superficie de los glóbulos rojos
también influyen en la infección por malaria, y los individuos del
grupo sanguíneo O están relativamente protegidos contra el
paludismo grave por P. falciparum y los del grupo B tienen mayor
riesgo.107 En 2017, se demostró que un reordenamiento complejo en el
sistema de grupo sanguíneo polimórfico MNS (el haplotipo DUP4) que
produce proteínas híbridas de glucoforina está asociado con la
protección contra la malaria grave en África oriental.112
Prevención del paludismo
La malaria se previene mediante quimioprofilaxis, vacunación,
medidas para evitar picaduras y control de vectores (panel 4).
Quimioprofilaxis
Los grupos destinatarios de la quimioprofilaxis son las mujeres
embarazadas, los niños pequeños y los viajeros. La terapia
preventiva intermitente durante el embarazo (IPTp) y los
lactantes ha tardado en ampliarse en muchas áreas y su impacto
se ve amenazado por la resistencia a la sulfadoxina-
pirimetamina.114,115 Se está evaluando el uso de antipalúdicos
alternativos como la dihidroartemisinina-piperaquina. No se ha
demostrado que la detección y el tratamiento intermitentes de
mujeres embarazadas sean una estrategia alternativa eficaz a la
IPTp, lo que se atribuye a la falta de sensibilidad de las PDR
existentes para detectar la malaria en el embarazo.115,116 La
quimioprevención del paludismo estacional en niños con
sulfadoxina-pirimetamina más amodiaquina se ha adoptado
ampliamente y ha reducido el paludismo en áreas de alta
transmisión estacional en el Sahel.117
Para prevenir la malaria en los viajeros, la elección de la
quimioprofilaxis debe considerar los riesgos de malaria y
resistencia a los medicamentos, que deben equilibrarse con el
riesgo de toxicidad de los medicamentos. La atovacuona-
proguanil y la doxiciclina se prescriben con frecuencia como
profilaxis. La mefloquina semanal en dosis profilácticas es una
opción conveniente pero impopular debido a preocupaciones
sobre la neurotoxicidad. La primaquina es un agente profiláctico
causal altamente eficaz con la ventaja adicional de una mayor
protección contra la malaria vivax (etapas de hipnozoítos) pero
requiere la exclusión de la deficiencia de G6PD.118
Desarrollo de vacunas
Las vacunas de la subunidad de la malaria están diseñadas para proporcionar
inmunidad contra las proteínas expuestas en etapas críticas del ciclo de vida.
Dirigirse a las etapas de esporozoítos a través de una de las proteínas de
superficie que median el desplazamiento hacia el hígado y la invasión o
atravesamiento de la célula huésped tiene como objetivo reducir la frecuencia de
infección. La vacuna RTS, S / AS01 basada enP. falciparum
La proteína circumsporozoite es la vacuna más estudiada.
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En un estudio histórico en niños africanos, RTS, S / AS01 proporcionó
una protección significativa contra la infección por paludismo por P.
falciparum durante un período de 3 a 4 años; en niños mayores, la
eficacia de la vacuna fue del 36,3% (IC del 95% 31,8-40,5) con una
dosis de refuerzo a 20 meses y del 28% 3% (IC del 95% 23,3-32,9) sin
ella.119 Sin embargo, la eficacia fue relativamente menor (25,9% [IC
95% 19,9-31,5] con refuerzo y 18,3% [IC 95% 11,7-24,4] sin) en niños
muy pequeños (6 –12 semanas de edad en la primera dosis). Además,
a diferencia de los datos anteriores, RTS, S / AS01 no proporcionó la
misma eficacia en todas las cepas.120 El seguimiento a más largo plazo
en un centro reveló una mayor incidencia de malaria en los últimos
años en los niños vacunados con una exposición a la malaria superior
a la media.121
Queda por demostrar una reducción general de la mortalidad a
largo plazo. La OMS está apoyando la implementación piloto del
régimen de cuatro dosis en niños de 5 a 17 meses en tres países,
lo que permite el estudio de los resultados a largo plazo, la
seguridad y la viabilidad.
Un enfoque contrastante para producir inmunidad basada en
esporozoitos es el P. falciparum Vacuna de esporozoitos (PfSPZ), una
inyección intravenosa de esporozoitos atenuados por irradiación.
PfSPZ ahora ha entrado en ensayos clínicos en África;122
una vez más, es probable que los desafíos se centren en obtener una
protección duradera contra todas las cepas relevantes.
El uso de proteínas en etapa de merozoito como dianas de la
vacuna tiene como objetivo reducir la tasa de replicación asexual y,
por lo tanto, proteger contra la enfermedad en lugar de producir
inmunidad estéril, lo que potencialmente permite que la inmunidad
se desarrolle naturalmente mientras el vacunado está protegido de
una enfermedad grave. De las diversas proteínas extracelulares de
merozoitos que median colectivamente la invasión de eritrocitos por
P. falciparum,123 Existe un interés considerable en apuntar a PfRh5 ya
que su unión (al antígeno basigin del grupo sanguíneo Ok) es crítica
para la invasión de eritrocitos.124 Otra vacuna en etapa asexual se
dirige al producto del tipo PfEMP1 VAR2CSA con el objetivo de
prevenir la unión de células parasitadas a CSA1 y, por tanto, proteger
contra la malaria placentaria.125
Las vacunas que bloquean la transmisión contra los antígenos en la
etapa sexual tienen como objetivo generar anticuerpos que se ingieren en
la harina de sangre del mosquito, lo que potencialmente proporciona
inmunidad a nivel de la población. También hay un estudio cada vez mayor
sobre cómo las respuestas de la vacuna a múltiples objetivos podrían
sinergizarse para producir niveles más altos de protección general,126
aunque es probable que este enfoque aumente sustancialmente los costos.
El desarrollo de vacunas en general se complica por la ausencia de
correlatos de laboratorio fiables de inmunidad.
Control de vectores
Más de 40 especies de Anofeles son importantes vectores de la
malaria. Los pilares del control de vectores son los mosquiteros
tratados con insecticidas (piretroides) de larga duración (LLIN) y la
fumigación residual en interiores con insecticidas. Los LLIN han
reducido la morbilidad y la mortalidad por paludismo y tienen el
mayor impacto en las áreas de alta transmisión donde los vectores
pican en interiores por la noche, como los altamente exitosos
Anopheles gambiae complejo.113 Su éxito se ve amenazado por la
resistencia generalizada a los piretroides en los vectores anofelinos,
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aunque la relación entre la resistencia y la eficacia del
LLIN no está bien caracterizada.127-129 Alternativa
Se necesitan insecticidas con urgencia. Mientras tanto, en
algunos países se ha evaluado la adición del sinergista
butóxido de piperonilo a mosquiteros tratados con
piretroides con resultados mixtos. La OMS ha dado un
respaldo provisional a esta nueva clase de productos, pero
no ha recomendado un despliegue generalizado. 130
Estrategias de prevención de mordeduras
No se ha demostrado que la inclusión de repelentes tópicos tenga un
efecto sobre la incidencia del paludismo.131,132 Otros enfoques que se
están considerando son el tratamiento masivo con ivermectina, que
acorta la supervivencia de los mosquitos, y los mosquitos
transgénicos.133-136
Del control a la eliminación
El progreso hacia la eliminación del paludismo es desigual. Los
casos indígenas en Europa, Asia central (norte de Afganistán), Sri
Lanka y varios países de América Latina son ahora
extremadamente raros. Sin embargo, en muchos países del
África subsahariana, donde la transmisión es más alta, la
eliminación de la malaria ha resultado más difícil y hay indicios
de que el progreso en esta dirección se ha estancado.1,6,137Las
áreas con trastornos civiles han experimentado aumentos
sustanciales en la malaria, ejemplificado por Venezuela. Se han
realizado estudios piloto de administración masiva de fármacos
(MDA) de ACT con primaquina en dosis única para acelerar la
eliminación de la malaria resistente a fármacos en el sureste de
Asia y los primeros informes sugieren que es eficaz y seguro.138
Controversias e incertidumbres
Hay más que aprender sobre la patogenia de la malaria vivax
grave, la relación entre la resistencia a los piretroides y la
eficacia de LLIN, y los efectos a largo plazo de la MDA. La
eliminación de la malaria vivax requerirá una mayor absorción
de primaquina, lo que significa abordar los problemas de
seguridad en las poblaciones donde la deficiencia de G6PD es
común. Otro desafío es la eliminación de las infecciones por
paludismo que se conocen en humanos mientras haya un
reservorio de parásitos en los macacos. Si la resistencia a la
artemisinina se propaga o aparece en diferentes lugares ha sido
objeto de debate; La evidencia reciente sugiere que ambos son
ciertos.139 Se desconoce el efecto de la resistencia a la
artemisinina sobre la eficacia del artesunato en el tratamiento
del paludismo grave por P. falciparum porque el paludismo
grave es ahora poco frecuente en el sudeste asiático. La pérdida
de la susceptibilidad a la artemisinina en la etapa del anillo
aumenta la posibilidad de que se haya erosionado la ventaja del
tratamiento sobre la quinina. Se ha propuesto la adición de
quinina parenteral al artesunato para proporcionar una red de
seguridad para los pacientes con presunta resistencia a la
artemisinina, pero no hay pruebas que respalden esta práctica.
Perspectivas futuras
Han pasado más de 130 años desde que se descubrió el
protozoario que causa la malaria. Durante este período, ha
habido muchos avances científicos, con un subconjunto
1617
 Seminario
traduciéndose en intervenciones capaces de reducir la carga de
enfermedad y muerte, en particular el descubrimiento y
desarrollo de insecticidas y medicamentos antipalúdicos. El
progreso hacia la eliminación en algunos países muestra que las
herramientas existentes pueden ser suficientes para eliminar la
malaria si se dan las condiciones adecuadas: compromiso
político, acceso a la atención médica y recursos humanos y
financieros adecuados. Existe evidencia de que el acceso a ACT
de alta calidad sigue siendo demasiado bajo (<25%) en algunas
áreas.140 La propagación de la resistencia a los piretroides entre
Anofeles Los vectores y los crecientes informes de fallas de ACT en el
sudeste asiático indican que la ventana de oportunidad para eliminar la
malaria con las herramientas existentes podría estar cerrándose. Por lo
general, el aumento de los recursos para el control de enfermedades solo
se produce en tiempos de crisis, pero un esfuerzo concertado ahora podría
capitalizar los logros recientes y acelerar el progreso hacia la eliminación.
Colaboradores
EAA realizó la búsqueda bibliográfica. EAA y CJW redactaron el primer borrador
del texto. APP redactó las tablas y paneles y la figura 3. Todos los autores
revisaron y aprobaron la versión final del manuscrito.
Declaración de intereses
Declaramos que no hay intereses en competencia.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Kamolrat Silamut que creó la figura 2, y a nuestros colegas y
colaboradores. La Unidad de Investigación Clínica de Myanmar-Oxford, la Unidad
de Investigación del Paludismo Shoklo y la Unidad de Investigación de Medicina
Tropical Mahidol-Oxford (MORU) son parte de la Red de Salud Tropical MORU,
apoyada por Wellcome Trust.
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