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0 A 99 e 3 Rodriguez
0 A 99 e 3 Rodriguez
Resumen
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo heterogéneo de desórdenes hematológicos clonales
adquiridos, que afectan la célula madre hemocitopoyética y se caracterizan morfológica y clínicamente por: hema-
topoyesis ineficaz, progresiva citopenia periférica, displasia en uno o más linajes celulares, médula ósea (MO) hiper-
celular y displásica con porcentaje variable de blastos, en la mayoría de los casos y tendencia evolutiva a leucemia
aguda. En 1982 el grupo Franco-Americano-Británico (FAB) de Hematología clasificó los SMD según criterios
morfológicos en sangre periférica y médula ósea. Controversias y desacuerdos obligaron a la OMS en 1999 a hacer
una revisión de la misma y propone la nueva clasificación. La OMS introduce la importancia no sólo de las carac-
terísticas morfológicas, sino también la relevancia de la clínica, de la citogenética, el inmunofenotipo y la informa-
ción biológica para poder definir las distintas entidades. La clasificación OMS se correlaciona mejor con el pro-
nóstico, respuesta terapéutica y progresión a Leucemia Aguda que la clasificación FAB. Respecto al tratamiento la
esperanza moderna, aparte del transplante de médula ósea, lo constituye la terapia génica.
Palabras claves: mielodisplasias; síndromes; anemia refractaria; anemia sideroblástica
Abstract
The myelodysplastic syndrome (SMD) represents a heterogeneous group of acquired and clonal hematologic disorders
which affect the hemocytopoietic Stem Cell. They are characterized morphologically and clinically by ineffective
hematopoiesis, progressive peripheral cytopenia, dysplasia in one or more cellular lineages, hypercellular and dysplasic bone
marrow with variable percentage of blasts, in most cases; and evolutionary trend to acuted leukaemia. The transforma-
tion process in MDS is a multistep process causing the accumulation of genetic lesions involving genes that govern the
mechanisms of proliferation and differentiation of hematopoietic precursors. In 1982, the French-American-British
Hematology group (FAB) classified the SMD according to morphologic criteria in peripheral blood and bone marrow.
Controversies and disagreements forced the WHO in 1999 to review the classification and to propose a new one. The
WHO classification system introduces the importance not only of the morphologic characteristics, but also the relevance
of clinical and cytogenetic evaluation, and the use of the inmunophenotype and the biological information to be able to
define the different entities. The WHO classification correlates better with the prognosis, the therapeutic response, and the
progression than the FAB classification. The International Prognostic Scoring System (IPSS) provides an improved
method for evaluating prognosis in MDS. This classification system should prove useful for more precise design and analy-
sis of therapeutic trials in this disease. With regard to treatment, present-day hope is placed in gene therapy. The develop-
ment of new drugs directed against specific targets is the hope for the future.
Key words: myelodysplastic syndromes; refractory anemia; sideroblastic anemia
* Dirección postal: Mendoza 788, (2000) Rosario, SF, Argentina. Correo electrónico: hjrodriguez@arnet.com.ar
se aceptó la relación entre las citopenias adquiridas idio- ARSA: ANEMIA REFRACTARIA CON SIDERO-
páticas donde luego aparecería la LMA. Se crearon tér- BLASTOS EN ANILLO
minos como “estado de anuncio de la leucemia”, “ane- Incidencia del 15% o más.
mia refractaria”, “anemia sideroacréstica”, “anemia side- Blastos en SP ídem anterior.
roblástica refractaria idiopática”, “pancitopenia con Blastos en MO menos del 5%
médula hiperplásica” y otros.13,14 Sideroblastos en anillo mayor o igual al 15%
En 1975 y en París, en una conferencia sobre leu- Evolución a LA menor al 10%. Morfología simi-
cemias inclasificables se sugirió el término displasia lar a la anterior.
hemopoyética, que luego pasaría a ser mielodisplasia, para
este grupo de enfermedades.15 AREB: ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO
En 1976, el grupo Franco-Americano-Británico DE BLASTOS
(FAB) llamó a estos desórdenes síndromes mielodisplási- 30% de incidencia.
cos. Blastos en SP menos del 5%
En 1982 este mismo grupo propuso la clasifica- Blastos en MO 5-20%
ción que –a pesar de las controversias que causó– fue Sideroblastos anulares en cantidad variable
utilizada por más de dos décadas. Evolución a LA frecuente.
En 1999, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) publicó una clasificación revisada de los AREB-T: ANEMIA REFRACTARIA CON EXCESO
SMD. Además se establecieron muchos sistemas de DE BLASTOS EN TRANSFORMACIÓN.
categorización para establecer el pronóstico de cada 5-20 % de incidencia
paciente. El más ampliamente utilizado de estos siste- Blastos en SP más del 5%
mas es el International Prognostic Scoring System Blastos en MO 21-29%
(IPSS) propuesto por el International MDS Risk Sideroblastos cantidad variable
Analysis Workshop. Evolución a LA en 60 % de los casos.
3-2 Clasificación de la Organización Mundial con sucesos post tratamiento. Otros genes que se
de la Salud (OMS) encuentran en la porción delecionada son los que codi-
En esta clasificación se tuvo en cuenta: fican interleuquinas IL-3, IL4, IL5, IL 9,20,21 y el factor
a) Morfología citológica. de crecimiento para granulocitos y monocitos: GM-
b) Clínica del paciente CSF.
c) Genética Un gen supresor tumoral podría encontrarse en
d) Inmunofenotipo 5q31 que es el segmento pequeño delecionado con más
e) Biología molecular frecuencia en el síndrome 5q-.22 Los puntos de rotura
asociados en 5q12 a 15, que a veces se suelen observar,
De esta manera se establecieron los siguientes grupos: son relativamente benignos; se asocian a conservación
de los recuentos de granulocitos y plaquetas y reducción
AR SIN SIDEROBLASTOS EN ANILLOS (FAB: AR) de las complicaciones infecciosas y hemorrágicas.
Displasia de la serie roja solamente.
Blastos menos de 5% en MO SMD INCLASIFICABLES
Han sido descriptos:
AR CON SIDEROBLASTOS EN ANILLOS (FAB: SMD hipocelular
ARSA o AS) SMD con mielofibrosis
Displasia de la serie roja solamente SMD con eosinofilia anormal
Blastos menos de 5% en MO SMD asociado con mastocitos
Sideroblastos en anillo
Quedaron excluidos de esta clasificación los
CRDM: CITOPENIA REFRACTARIA CON DIS- LMMoC, debido a su heterogeneidad y su estrecha rela-
PLASIA MULTILINAJE ción con los procesos mieloproliferativos. La OMS inclu-
CRDM constituye un grupo también equivalente ye a LMMoC, junto con la leucemia mieloide crónica atí-
a AR o ARSA del FAB, pero con presencia de dis- pica (LMCa) y las formas juveniles de LMMoC, LMMJ,
plasia en 2 o 3 linajes celulares. Blastos menos del en un nuevo grupo llamado Síndromes Mielodisplásicos /
5% en MO Síndromes Mieloproliferativos (SMD/SMP).
Algunos autores tienen en cuenta la concentración
AREB: ANEMIA REFACTARIA CON EXCESO DE de monocitos y leucocitos en sangre periférica. Aquellos
BLASTOS pacientes que presentan una modesta monocitosis
Constituído por un grupo de casos con presencia (menor de 1,0 x109/l), leucocitosis (menor a 13 x 106/l)
de 5 a 20% de blastos en MO. y células displásicas en MO,23 se clasifican como
Algunos autores discriminan entre AREB I, del 5 SMD/LMMoC; mientras que los que muestran una
al 9% de blastos, y AREB II con 10-19 % de blas- extrema leucocitosis con hematopoyesis extramedular,
tos en MO. caracterizado por esplenomegalia, derrames serosos o
infiltraciones en piel se llaman SMP / LMMoC.
SÍNDROME 5 q- No está claro si la fase displásica y la fase prolife-
Nuevo subgrupo caracterizado por diseritropoye- rativa pertenecen a una misma enfermedad o son enti-
sis con multinuclearidad eritroide, trombocitosis e dades diferentes.
hiperplasia de micromegacariocitos hipolobulados
(megacariocitos enanos). Generalmente son pacientes AREB-t: Esta entidad fue excluida de los SMD e inclui-
ancianos, en el 50% con anemia macrocítica refractaria da entre las leucemias agudas mieloblásticas (LAM) tipo
de evolución lenta y benigna, con mínima tendencia a M2 (con maduración), debido a que esta nueva clasifi-
conversión leucémica. Las plaquetas están normales o cación establece que la presencia de más de 20% de
elevadas y el 50% tiene esplenomegalia. Se caracterizan blastos en MO es una leucemia aguda. Además las
citogenéticamente por presentar pérdida de una por- características biológicas y el tratamiento de AREB-t
ción del brazo largo del cromosoma 5 como única alte- son similares a la de la LAM.
ración cromosómica.18,19 Se han localizado regiones crí-
ticas en las bandas 5q31 a 5q33 con la deleción proxi- 3-3 Otros esquemas de clasificación
mal asociada a mutación espontánea y la región distal Además de las dos clasificaciones antes descriptas,
Referencias: (-) No aplicable; Bueno: cariotipo normal, -y, del(5q), del(20q); Pobre: cario-
tipo complejo: (≥3 anomalías) o anomalías del cromosoma 7, e Intermedio: cualquier
otra anormalidad.
3-4 Clasificación WHO basada en el sistema dependencia a las transfusiones, el cual se ha demos-
pronóstico de scorificación: WPSS (Prognostic Sco- trado que es un factor muy importante en los pacien-
ring System). Tabla II tes con SMD. Junto con la clasificación de la OMS y
Debido a las limitaciones que tiene el IPSS para los grupos de riesgo citogenético se separan a los
predecir la supervivencia del paciente y la probabilidad pacientes en 4 grupos pronósticos diferentes.
de transformarse en LMA, el WPSS incorpora la
tóticos como el antígeno definido por el anticuerpo secundario). A pesar de todo, cada vez es más frecuente
monoclonal anti-FAS (CD95), diversas citocinas como el diagnóstico en personas más jóvenes e incluso en
el factor de necrosis tumoral (TNF) y los interferones niños. Los varones resultan afectados 1,5-2 veces más
(IFN).25 que las mujeres, y se cree que esto se debe al mayor con-
La proteína llamada apoptina, que induce apopto- tacto con estímulos ambientales.27 Sin embargo, el sín-
sis en las células tumorales pero no en células diploides drome 5q- predomina en las mujeres.
normales, es otro mecanismo apoptótico independiente La incidencia total es de 3-12 casos cada millón de
de la proteína p53, pero estimulada por la proteína bcl-2. personas por año, y no hay argumentos para decir que
La gran esperanza es que todos estos conocimien- los casos aumenten, sino que cada vez se realiza mejor el
tos moleculares puedan ser en el futuro la base para el diagnóstico en las personas mayores.28
hallazgo de nuevas terapéuticas, como ocurrió con la
leucemia mieloide crónica BCR/ABL positiva. 5-2 Signos y Síntomas
El cuadro clínico es inespecífico y muy heterogé-
5- CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS SMD neo. Un 50 % de los pacientes suele ser asintomático y
Se debe sospechar siempre un SMD en aquellos en otros los síntomas van apareciendo paralelos a la pre-
pacientes adultos, generalmente mayores de 50 años, que sentación gradual de la anemia. Si la anemia es muy
presentan una alteración en sangre periférica persistente o intensa pueden presentar signos y síntomas secundarios
con un mínimo de evolución de 6 meses que no tenga a la misma como palidez, fatiga, cansancio, astenia, pér-
una clara explicación clínica. Los SMDs se producen en dida de peso, pérdida de la sensación de bienestar y dis-
edad variable, posterior a quimioterapia o radiaciones. nea de esfuerzo, etc.29
La presentación en niños es muy poco frecuente; Algunos suelen presentar infecciones relacionadas
generalmente se producen entre los 5 meses y 15 años. con la granulocitopenia o fenómenos hemorrágicos por
La anomalía puede ser una simple pero evidente la trombocitopenia. Otros tienen como síntomas inicia-
macrocitosis o una mono, bi, o tri citopenia acompaña- les artralgias.30 La evolución dependerá del estadio de la
da de alguna alteración morfológica en una o más series. enfermedad y el comportamiento del clon neoplásico
La dishemopoyesis debe encontrarse, para ser valo- directamente asociado al número de células blásticas
rable, en por lo menos el 10% de las células de cada serie. presentes.
Su diagnóstico exige descartar mediante estudios de la Al examen físico se puede hallar bazo palpable
sangre periférica, médula ósea y otros exámenes, la exis- (20%) y hepatomegalia (10%); las adenopatías son inu-
tencia de otras hemopatías que presenten estas anomalí- suales. El SMD con MO hipocelular (que son los
as, además de cualquier otro proceso o patología extrahe- menos frecuentes) puede ser difícil de diferenciar de la
matológica, como una hepatopatía, nefropatía, déficit anemia aplásica o de una médula post tratamiento de
nutricional, carencia de vitamina B12, ácido fólico o hie- tumores (SMDs).
rro, alcoholismo, intoxicación por metales pesados, arsé-
nico, tratamiento citostático, infecciones víricas (HIV, 6- ALTERACIONES PLASMÁTICAS
parvovirus, herpesvirus, etc.), tratamiento con factores Los niveles de hierro sérico y ferritina pueden
hematopoyéticos, o enfermedades autoinmunes.26 estar elevados. Las concentraciones de lactato dehidro-
Recientemente, el National Comprehensive Cancer genasa (LDH) y ácido úrico pueden aumentar como
Network (NCCN) recomendó que la evaluación inicial consecuencia de una hematopoyesis ineficaz por la alta
mínima para los pacientes con sospecha clínica de tener tasa de mortalidad de los precursores en maduración de
SMD incluya una historia completa y un examen físico, la médula. La gammapatía monoclonal, la hipergam-
hemograma completo con diferencial de leucocitos, maglobulinemia policlonal y la hipogammaglobuline-
recuento de reticulocitos, aspirado de médula ósea, mia suelen verse con frecuencia.31,32
biopsia con tinción de hierro, estudios citogenéticos,
niveles de eritropoyetina y estudio de hierro plasmático. 7- CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS DE
LOS SMD
5-1 Incidencia 7-1 La observación de las alteraciones morfológi-
La edad promedio de aparición son los 70 años; es cas de los elementos figurados sanguíneos en SP y MO
poco frecuente antes de los 50 años, excepto en los casos es uno de los parámetros fundamentales para la identi-
precedidos por irradiación o quimioterapia (SMD ficación y clasificación de los SMD.
a b
tivos celulares, ya que ningún dato por sí solo es patog- giogénesis) detectados mediante lectinas o con anti-
nomónico de SMD. CD34, también se pueden evaluar en los cortes histoló-
gicos y se piensa que tienen significado pronóstico.
8-1 HISTOLOGÍA DE LA MÉDULA ÓSEA
La biopsia medular brinda información útil res- 8-2 REACCIONES CITOQUÍMICAS
pecto a la celularidad global, a la disposición alterada de Son reacciones a veces imprescindibles para el
las distintas series en comparación con el patrón normal, diagnóstico, especialmente la tinción del hierro por pre-
es decir, el desplazamiento de la granulopoyesis del área sencia del azul de Prusia (reacción de Perls) para la
paratrabecular y perivascular a posiciones más centrales, detección de los depósitos de hierro y los sideroblastos
o de la megacariocitopoyesis hacia lugares próximos a las patológicos, como las formas en anillo.
trabéculas óseas, y también la distribución de las células Para ver el contenido enzimático de los granuloci-
blásticas en el parénquima. tos neutrófilos con disgranulopoyesis, se pueden hacer:
Es de suma importancia advertir la disposición de detección de mieloperoxidasas y FAL.34
estas células, que tienden a agruparse en cinco o más ele- En el caso de presentarse células blásticas, para
mentos constituyendo los ALIPS (abnormal localization conocer su estirpe se puede hacer la reacción de los
immature precursors),33 que son agrupaciones de mielo- Hidratos de Carbono, reacción de PAS (Periodic Acid
blastos y/o promielocitos ubicados en un área central de Schiff ), la reacción de mieloperoxidasa y la del Sudán
la médula ósea. La presencia de tres o más de estos focos Black B para los lípidos simples. Si se quiere poner en
se considera ALIP-positiva, siempre que cumplan con el evidencia o descartar la intervención de la serie mono-
requisito de ser mieloperoxidasa positivo, ya que existen cítica se recurre a la detección de enzimas esterasas
agrupaciones de elementos eritroides o megacariocíticos haciendo la inhibición con fluoruro.
que no tienen significado patológico.(seudo ALIPS).
Además, en el estudio histológico se deben evaluar los 8-3 INMUNOHISTOQUÍMICA
fibroblastos, adipocitos, células endoteliales y estructuras Tiene especial importancia la detección del antí-
vasculares para mejor conocimiento del proceso. La geno CD61 como marcador de la serie megacariocítica,
fibrosis reticulínica generalmente es focal, pero a veces por la gran variación de tamaño y forma de los mis-
puede presentarse en forma difusa o de tipo colágena. mos.35
Los agregados linfoides se observan en el 10% de los También el antígeno CD34 permite una perfecta
SMD y la proliferación de elementos vasculares (neoan- visualización de los agregados de las células con este
marcador, lo que se relaciona con la evolución a leuce- sos agentes citotóxicos la incidencia se eleva casi al
mia aguda y una clara detección de las estructuras vas- 90%.
culares. El desarrollo de técnicas de hibridación in situ,
que permiten identificar las alteraciones celulares tam-
8-4 BIOLOGÍA MOLECULAR bién en interfase, significó un gran adelanto para el
Estos pacientes muestran mutaciones génicas diagnóstico.42,43
detectables en alrededor del 60% de los casos. El más Son frecuentes deleciones parciales o totales de los
frecuente mutado es el RAS,36,37 después le siguen el cromosomas 5, 7, 20 y anomalías del 3. Ciertas anoma-
FMS y el p53. El codón 12 de RAS y el codón 969 de lías como el síndrome 5q-, que sin ser exclusivos de los
FMS son los lugares alterados más comunes en los genes SMD, se detecta en el 27% de los casos y cuando va
respectivos.38,39 La metilación de p15, un inhibidor de asociado a ciertos datos clínicos es muy significativo y
las cinasas está presente en más de un tercio de los de utilidad pronóstica. La deleción 5q- también se
pacientes examinados. puede hallar en el 10-15% de lo SMD secundarios.
Se han descripto a veces otras mutaciones de los Como única anomalía, da un pronóstico favorable. Este
protooncogenes o de los genes que participan en el ciclo síndrome se acompaña generalmente con anemia que
celular o de factores de transcripción. La interpretación requiere soporte transfusional. Los puntos de rotura
de estos estudios es difícil porque hay mutaciones que varían en cada caso pero se coincide que la región críti-
pueden ser cambios tardíos, no iniciales en la transfor- ca de la deleción está situada entre 5q31 y 5q33. La
mación neoplásica.40 Existen además otras mutaciones a adquisición de anomalías cariotípicas nuevas son de mal
nivel de los genes FLT3 y HSPA9. pronóstico.
En los SMD secundarios generalmente se reúnen
8-5 CITOMETRÍA DE FLUJO varias alteraciones sobre todo en los cromosomas 5, 7, 8
La búsqueda de aberraciones fenotípicas ayuda a y 12 y la evolución leucémica cursa con cariotipos com-
concretar el diagnóstico y pronóstico en aquellos casos plejos que incluyen monosomía o deleción de los cro-
donde el citogenético es normal, la cantidad de metafa- mosomas 5 y 7. La monosomía 7 (-7) ocurre en el 15%
ses resulta insuficiente, el número de blastos es bajo o de los casos y la trisomía del 8 (+8) en el 19%.
las características morfológicas son confusas. Principal- Existen otras alteraciones cromosómicas como
mente se estudian los perfiles de la población granulo- inv(l6), t(8;21), t(15;17), t(12;21) y t(9;11).44
cítica, monocitoide y eritoide. Son expresiones anorma- Los cariotipos complejos así como los secundarios
les de la maduración granulocítica: CD10, CD33, a terapéuticas mielodepresoras se asocian a SMD de alto
CD56, y CD64 sobre los neutrófilos y monocitos. grado de malignidad.
Asincronismos y aberraciones en células progenitoras se El significado pronóstico del cariotipo en los
asocian a CD34+, DR33+ y CD38+. El CD34+ apare- SMD está bien establecido considerándose tres catego-
ce en los SMD de bajo grado. El análisis inmunofeno- rías de riesgo: favorable: cariotipo normal, del 5q- y del
típico de la ferritina mitocondrial es de gran ayuda en la 20q; desfavorable: -7, del 7q y cariotipos complejos. Las
anemia sideroblástica, y la ferritina citosólica indica otras anomalías son consideradas de riesgo intermedio
sobrecarga de hierro. Es útil también CD45 y GlyA. 41 en cuanto a supervivencia y evolución a leucemia
aguda.
8-6 CITOGENÉTICA
La determinación del cariotipo ha adquirido un 8-7 EPIGENÉTICA
valor diagnóstico muy importante en los SMD. La El término epi, prefijo griego que significa
presencia de determinadas alteraciones permite certi- “sobre”, “además” o “después” fue adosado a la palabra
ficar el diagnóstico de esta patología en pacientes con genética por C. Waddington (1905-1975) 1 quien lo
anomalías morfológicas no tan definidas. También es definió como “la rama de la biología que estudia la inte-
innegable el significado pronóstico tanto en relación racción casual entre los genes y sus productos, de los
a la supervivencia como al riesgo de transformación cuales emerge el fenotipo final”.45 Significa que median-
leucémica del hallazgo de ciertas modificaciones cro- te la plasticidad del genoma e interviniendo la adapta-
mosómicas. En los SMD primarios aparecen con una ción al medio ambiente se producirían cambios hereda-
frecuencia de 30-50%, y en los SMD secundarios a bles que afectan a la expresión génica sin introducir
tratamientos con radiaciones, quimioterapia o diver- cambios a nivel del ADN. Los estudios se basan en las
modificaciones que se producen en la conformación de progresiva del patrón de crecimiento pronostica una
la cromatina nuclear (resultante de la combinación de la probable transformación leucémica.
molécula de ADN con un grupo proteico como son las
histonas) y su relación en la expresión de los genes. Los 9- TRATAMIENTO
mecanismos serían metilación, acetilación, fosforilación Al principio el tratamiento más frecuente de los
y otros. pacientes con SMD eran las transfusiones de glóbulos
Para estos estudios no son suficientes la citogené- rojos o plaquetas y la administración de antibióticos,
tica clásica sino que deben agregarse otros más moder- (tratamiento soporte). La terapia activa era dada sólo
nos como el Fluorescence In Situ Hybridization cuando el paciente progresaba a LMA.
(FISH),46,47 que permiten localizar un gen o grupos de Ahora existe un arsenal de terapias disponibles y
genes (llamados target) dentro del ADN celular. Com- también protocolos específicos que ayudan al médico a
bina la citogenética clásica con la biología molecular. elegir el tratamiento del paciente.
Estos estudios se están realizando en los SMD Si bien para las entidades AREB, AREB-T y
tanto para diagnóstico como para seguimiento y evalua- LMMoC se han usado esquemas quimioterápicos simi-
ción de la respuesta a la terapéutica.48 lares a los usados para la leucemia mieloblástica aguda,
El procedimiento utiliza sondas de ADN marca- los resultados fueron desalentadores. Se mostró un bajo
das con un fluorocromo (reactivo fluorescente) y pega índice de remisión completa, menor duración de la
(hibrida) las mismas con la muestra de sangre o tejido, remisión y mayor índice de recidivas.
para determinar si los cromosomas y/o genes presentan Por ello se piensa que los enfermos con anormali-
anormalidades. Esta técnica es capaz de visualizar célu- dades cromosómicas de peor pronóstico deben recibir
la por célula, y detectar múltiples anormalidades en un terapia agresiva y transplante de precursores hematopo-
gen o cromosoma en particular, en forma simultánea y yéticos.
en la misma célula. Existen nuevas líneas de investigación con drogas
Se visualizan con un microscopio y se cuenta el inmunosupresoras, terapia con globulina antitimocíti-
número de señales fluorescentes en cada célula, canti- cas y ciclosporina A, o anticuerpos monoclonales que se
dad que se compara con los valores normales. Este exa- están ensayando.
men se puede aplicar a células en cultivo o sin cultivar. Para aumentar el nivel de neutrófilos se suminis-
En este último caso se tiene el resultado en pocas horas. tran factores estimulantes de colonias de granulocitos y
Esta técnica permite diagnosticar una enfermedad, ya macrófagos (FSGM) y agentes trombopoyéticos como
sea el inicio o el seguimiento, monitorear la enfermedad interleuquinas IL6, IL3, trombopoyetina o IL-11.50,51
residual, hacer análisis genéticos y trabajos de investiga- Lamentablemente no son bien tolerados por los pacien-
ción. tes y no han demostrado significativa eficacia en esta
enfermedad.
8-8 CULTIVOS CELULARES Para la anemia se recurre a transfusiones, vitami-
Los cultivos in vitro de médula ósea, especialmen- nas B6 y B12, ácido fólico y tratamiento con eritropo-
te de la serie granulomonocítica, han colaborado al yetina.52,53
diagnóstico, evolución y comprensión de la fisiopatolo- Los investigadores del International Working
gía de los SMD. Estos precursores pueden mostrar in Group of MDS establecen los criterios para evaluar las
vitro un comportamiento variable oscilando entre el diferentes formas de tratamientos de los SMD.
patrón de crecimiento normal y el observado más La elección de la terapia depende de cada pacien-
comúnmente en las leucemias agudas no linfoides (dis- te. Los factores que gobiernan esta decisión son edad,
minución o ausencia de colonias, acompañadas de cre- estado clínico, complicaciones médicas y la severidad de
cimiento de agregados).48,49 En los SMD de bajo grado la presentación de la enfermedad.
predomina un crecimiento normal, mientras que en los La quimioterapia utilizada para LAM puede tam-
de alto grado de malignidad el patrón es leucémico. En bién aplicarse a los SMD, pero varios estudios demos-
la LMMoC el patrón es distinto pues en el día 10 de traron que los pacientes no toleran bien este tratamien-
cultivo se observa ya un gran incremento del número de to.
agregados y colonias. En cambio en la AR con exceso de El principal y más importante tratamiento es el
blastos se observa un aumento de macroagregados en transplante de médula ósea (TMO). El TMO en
ausencia de colonias. En todos los casos una alteración muchos pacientes con intensiva quimioterapia puede
curar esta enfermedad. El TMO alogénico constituye realizar hemogramas completos, para monitorizar la res-
una de las pocas opciones curativas de los SMD. Los puesta y la toxicidad, como mínimo, antes de cada ciclo
pacientes con un donante HLA idéntico presentan una de tratamiento. También son muy frecuentes las náuse-
supervivencia libre de enfermedad del 30-40%, con una as (70%), vómitos (54%), diarreas (36%), fatiga (36%),
tasa de recaídas del 23-48% y una mortalidad del 37- estreñimiento (34%), eritema en el lugar de inyección
50%. La mortalidad relacionada con el tratamiento ha (35%), mareos (19%), dolor toráxico (16%) y malestar
mejorado en los últimos años gracias al tratamiento de general (11%).
soporte y a una selección de los factores de riesgo pre- Como la azacitidina es potencialmente hepatotó-
trasplante, como ajustar la dosis de acondicionamiento xica es preciso tener cuidado en pacientes con enferme-
de busulfán para conseguir una adecuada concentración dad hépática, y como esta droga y sus metabolitos se eli-
sanguínea en pacientes entre 55-65 años.54 La disponi- minan principalmente por vía renal hay que tener con-
bilidad limitada de un dador alogénico hace que esta trol con aquéllos que tengan deterioro en esta función.
opción no sea elegible para la gran mayoría de los También puede causar daño fetal, por lo tanto, las
pacientes. En la actualidad, la edad no es impedimento mujeres fértiles deben evitar embarazarse durante el tra-
para un transplante de médula ósea. El transplante tamiento y los hombres evitar engendrar. Además las
autólogo puede ser una alternativa en aquellos pacientes mujeres en tratamiento deben evitar la lactancia.49, 61
que no posean donante compatible. Es indispensable La lenalidomina es otro inmunomodulador que se
conseguir una remisión completa con los esquemas qui- está usando para pacientes de alto riesgo, y especial-
mioterápicos tipo leucemia aguda, previa al trasplante mente en los que tienen la anomalía 5q-. Tiene la ven-
autólogo.55,56 taja que un alto porcentaje de pacientes muestra una
Si el paciente no presenta severas citopenias y buena respuesta eritroide, y comienzan a ser transfu-
aumento de blastos en MO, el tratamiento tiene varias sión-independiente, con una media de duración de 102
opciones, incluyendo transfusiones, eritropoyetina sola semanas. Muchos pacientes pueden lograr remisiones
o con factores estimulantes de colonias, globulina anti- citogenéticas completas. Es bastante bien tolerada, aun-
timocítica y/o ciclosporina A, lenalidomida o talidomi- que produce neutropenias y plaquetopenias severas
da, o agentes hipometilantes como azacitina o 5-aza 2- especialmente en los pacientes 5q-
doxicitidina. Los factores de crecimiento mejoran la anemia en
Si en cambio el paciente presenta graves citope- muchos pacientes, pero no afectan la plaquetopenia o el
nias y aumento de blastos en MO, la 5- azacitidina y la riesgo a progresar a LAM.
decitabina parecen ser hasta el momento, lo mejor para
los pacientes con pronóstico pobre. Ambos pueden 10- DISCUSIÓN
mejorar las citopenias y disminuir los blastos en MO. Después de permanecer durante mucho tiempo
Pacientes con marcadas citopenias sin aumento de blas- entre dudas e indefiniciones, los SMD fueron clasifi-
tos en MO pueden ser candidatos a para tratamientos cados por el grupo FAB en el año 1982 , quienes le
inmunomoduladores. dieron el nombre y categoría propia basándose en las
Las últimas estrategias terapéuticas incluyen los alteraciones morfológicas de los linajes mieloides
agentes que revierten el silenciamiento génico como es afectados por la displasia y el porcentaje de blastos
el caso de los azanucleósidos que inhiben la enzima presentes en SP y MO.
metiltransferasa del ADN, reduciendo la metilación de Por más de dos décadas casi todos los estudios
la citosina e induciendo la maduración de algunas líne- realizados sobre la biología, morfología y pronóstico
as celulares. La 5-azacitidina y la decitabina son los más fueron basados en la clasificación FAB, que fue toma-
usados, 57,58 consiguiendo una mejor calidad de vida ya da como criterio estándar y esencial por clínicos, mor-
que se necesitan menos tratamientos de soporte y se fologistas y patólogos que se dedicaban al estudio de
retrasa la progresión de la enfermedad.59,60 los SMD. Numerosos científicos documentaron la
Esta medicación, sin embargo, puede presentar utilidad clínica de este esquema para predecir el pro-
efectos adversos con mayor frecuencia durante los dos nóstico y la evolución a leucemia aguda. La mayoría
primeros ciclos del tratamiento, pero disminuyen con el de los casos podían diagnosticarse y clasificarse sin
uso de medicamentos concomitantes. Pueden aparecer dificultad. Sin embargo, una minoría no podía resol-
síntomas de mielodepresión: anemia (69%), tromboci- verse si no se tenía en cuenta el inmunofenotipo y la
topenia (65%) y leucopenia (48%), por esto se deben citogenética. Algunos, especialmente los SMD hipo-
celulares o con fibrosis medular, resultaban difíciles sobrevida y al ser reclasificados, la sobrevida fue de 69
de resolver ya que no existían criterios mínimos nece- meses para ARSA-OMS contra 32 meses del CDRM-
sarios para establecer el diagnóstico. ARSA- OMS.62
Otra cuestión importante es que la morfología Muchos autores reportaron que las categorías de
displásica no es específica de los SMD, ya que tam- la OMS se correlacionan mejor con el pronóstico, res-
bién se puede observar en anemias megaloblásticas, puesta a la terapéutica y progresión a leucemia aguda
exposición a tóxicos y posterior a tratamiento con que las categorías del FAB.
citostáticos y terapia con factores de crecimiento. La AREB-t fue removida de los SMD porque
También se puede observar diseritropoyesis en la sus características biológicas, pronóstico y la respues-
hiperplasia eritroide brusca (“estrés diseritropoyéti- ta al tratamiento es a la LAM. Es por esto que la OMS
co”) debido a hemólisis, o después de transplante de disminuye el porcentaje de blastos en MO de 30 a 20
MO o de quimioterapia. Muchas veces se puede para la clasificación de las LA.63
observar una diseritropoyesis transitoria la cual resul- La LMMoC es una entidad heterogénea que por
ta problemática sobre todo cuando está afectado un sus características de SMD y SMP fue eliminada de la
solo linaje como la serie roja y sin incremento de blas- clasificación de la OMS. No obstante, la propuesta de
tos. la OMS no ha podido concordar a cuál de los grupos
Todos estos casos crearon ciertas controversias y debería asignarse, y si la fase displásica y la fase proli-
desacuerdos que obligaron a la OMS en 1999 a hacer ferativa pertenecen a una única enfermedad o son
una revisión de las directivas propuestas por la FAB y entidades diferentes.
en el 2001 se propuso la nueva clasificación. La OMS
introdujo la importancia no sólo de las características 11-CONCLUSIÓN
morfológicas (recuento diferencial de leucocitos y No cabe duda que habrá futuras modificaciones
reticulocitos, aspirado y biopsia de médula ósea, nive- a las clasificaciones conforme los métodos de diag-
les de eritropoyetina y estudio de hierro), sino además nóstico y seguimiento se sigan perfeccionando. Por el
la relevancia de la clínica (historia clínica completa y momento muchos investigadores han demostrado que
examen físico), de la citogenética, el inmunofenotipo la clasificación OMS se correlaciona mejor con el pro-
y la información biológica para poder definir las dis- nóstico, respuesta terapéutica y progresión a LA que
tintas entidades. la clasificación FAB.
Esta clasificación consigue mejorar el diagnósti- Respecto al tratamiento la esperanza moderna,
co de los SMD y establecer el pronóstico de la enfer- aparte del TMO, lo constituye la terapia génica, es
medad. No obstante, no se ha podido establecer aún decir los cambios epigenéticos de las células tumora-
una citogenética que los identifique o que caracterice les mediante diversos métodos como la hipometila-
a alguno en particular. Si bien el síndrome 5q- cons- ción del ADN y la desacetilación de histonas para
tituye una identidad, sólo un porcentaje de los permitir la expresión de los genes supresores de tumo-
pacientes lo posee y pierde utilidad pronóstica cuan- res que se hayan silenciado. Con estas drogas, usadas
do se halla asociada a otras alteraciones citogenéticas. también en otros procesos neoplásicos, y la ayuda de
Como los subgrupos de la FAB eran muy hete- tratamientos de soporte, se está logrando mejorar la
rogéneos, la creación de las citopenias refractaria con vida de los pacientes, hacer más largas las remisiones
displasia multilinaje (CRDM) –más de una línea libres de enfermedad y retrasar o impedir la progre-
afectada–, fue útil en el pronóstico de la enfermedad. sión a leucemia aguda.
Muchos cuestionaron el nuevo criterio AR-ARSA- El síndrome 5q- se asocia a macrocitosis, ane-
CRDM, sin embargo un estudio restrospectivo de mia, número de plaquetas normal o elevado y mega-
1.600 casos mostró que los pacientes clasificados con cariocitos hipolobulados. Esta anomalía citogenética
AR en el FAB tenía una sobrevida de 37 meses. Cuan- es de muy buen pronóstico.
do esos pacientes fueron reclasificados por la OMS, Como las anormalidades displásicas no son
separando por un lado a los que tenían sólo diseritro- exclusivas de estas entidades y pueden presentarse en
poyesis y por otro los CRDM, la sobrevida fue de 66 déficit de vitamina B12 y folatos, o por la acción de
meses en el primer grupo contra 33 meses del otro sustancias citotóxicas medulares, en mielofibrosis y en
grupo. Resultados semejantes se observaron en el leucemias agudas, es necesario recurrir a los estudios
grupo ARSA, que en el FAB tenían 50 meses de citogenéticos y de biología molecular.
Agradecimientos: A las médicas hematólogas del memoriam), a la Dra. Arianna Pratti y al Prof. Dr. José
Sanatorio PAMI II de Rosario: Patricia Calderone, Alberto Miguel Cesolari por su contribución en el for-
Liliana González y Claudia Bricas, con las que trabaja- mato de esta actualización.
mos juntos tantos años y siempre brindaron su colabo-
ración en los datos clínicos y terapéuticos de los pacien- (Recibido: agosto de 2010. Aceptado: octubre de 2010)
tes estudiados. Al psicólogo Juan Ángel Piaggio (in
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