Universidad de Carabobo

Facultad de Ciencias de la Salud

Escuela de Ciencias Biomédicas y
Tecnológicas
Departamento de Microbiología

TEMA 7:
RECEPTORES INMUNITARIOS Y
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Msc. Liliana Castro G

lilianae.castrog@gmail.com
 CONTENIDO CONTENIDO
CONCEPTUAL PROCEDIMENTAL

Receptores inmunitarios y
transducción de señales:

- Estructura y función del complejo - Describe la conformación del complejo

receptor para el antígeno de los TCR-CD3 y la función de la molécula
linfocitos T (TCR): TCR1 (γδ), CD3 en el complejo
TCR2 (αβ)

- Moléculas de membrana accesorias - Diagrama las moléculas de superficie del

del linfocito T linfocito T que contribuyen al
reconocimiento antigénico y a la
transducción de señales

- Transducción de señales
intracelulares mediadas por el TCR: - Describe la secuencia de eventos
-Agrupamiento de correceptores CD4 intracelulares de múltiples vías mediados
y CD8, fosforilación de tirosinas y por el TCR para la activación de factores
proteínas adaptadoras, generación de de transcripción que regulan la expresión
productos intermediarios génica.
bioquímicos, activación de enzimas y
factores de transcripción.
 CONTENIDO CONTENIDO
CONCEPTUAL PROCEDIMENTAL

- Estructura y función del - Describe la estructura y funciones de las

complejo receptor para el moléculas Igα e Igβ del BCR y su papel en el
antígeno de los linfocitos B reconocimiento de péptidos antigénicos y
(BCR). activación de linfocitos B.

- Transducción de señales - Describe los eventos intracelulares de

intracelulares mediadas por múltiples vías mediados por el BCR para la
el BCR: activación de factores de transcripción que
- Inicio de la señal por el BCR regulan la expresión génica.
(entrecruzamiento de Ig de
membrana por antígenos
multivalentes).

- Papel de proteínas del

complemento generador de
segundas señales en la
activación de linfocitos B.
 INTRODUCCIÓN
El desarrollo evolutivo de las células del SI, las ha
capacitado para reconocer -mediante Receptores- a los
agentes agresores potenciales con los cuales pueden entrar
en contacto durante la vida del Individuo.

Los Receptores son distintos

según el tipo de célula:

 Cél Inmunidad Innata:

células dendrít y macrófagos.
Poseen Receptores PRRs que
reconocen PAMPs, que
son comunes a muchos
microorganismos. También
captan señales de alarma o
peligro por stress celular.
 INTRODUCCIÓN

 Cél de la Inmunidad Adquirida (LT y LB): han desarrollado

estructuras complejas, en sus membranas celulares, que
actúan como Receptores que reconocen de manera muy
selectiva o específica a los agentes extraños.(TCR y BCR)
 RECEPTORES CELULARES DE
SUPERFICIE
HISTORIA
La idea de que los LT puedan tener
receptores de superficie específicos
que podían activar ligandos, procede
de uno de los fundadores
de la Inmunología Moderna

1897  Paul Erlich: “Teoría de las cadenas laterales”: Acs situados

en superf de cél inm reconocían ags y secretaban + cantidad del mismo Ac

2da mitad del Siglo XX  Receptores de la superficie celular para

las hormonas

Principios de los años 80 se describieron los Receptores para

el Ag en los Linfocitos
 FUNCIONES PRINCIPALES DE LOS
RECEPTORES CELULARES DE SUPERFICIE
1.- ADHESIÓN DE UNA CÉLULA A OTRA O A LA
MATRIZ EXTRACELULAR

2.- INDUCCIÓN DE SEÑALES INTRACELULARES:

 Respuesta bioquímica intracelular de las células después
de la unión de los ligandos a sus receptores específicos.
 Fase citosólica inicial seguida de una fase nuclear
 Las señales iniciadas por estos
receptores suelen consistir en:
FASE CITOSÓLICA INICIAL:
EL RECEPTOR O LAS
PROTEÍNAS QUE
INTERACTÚAN CON ÉL
PUEDEN MODIFICARSE
DESPUÉS DE SU
TRADUCCIÓN

ACTIVACIÓN O TRASLOCACIÓN
AL NÚCLEO de FACTORES DE
TRANSCRIPCIÓN
(silenciados en la célula en reposo)
FASE NUCLEAR :
Factores de transcripción orquestan
cambios en la expresión génica.

Adquisición de nuevas funciones

Inducción de la diferenciación
celular
Alteración en la expresión de
genes
Inicio de respuesta proliferativa
o de crecimiento
Inducción de la parada del ciclo
celular o de la muerte por
apoptosis
 FUNCIONES PRINCIPALES DE LOS
RECEPTORES CELULARES DE SUPERFICIE
A
UNA CÉLULA
B SOBREVIVENCIA DEPENDE DE
C MÚLTIPLES
MOLÉCULAS
A
DE
B
CRECIMIENTO SEÑALIZACIÓN
+ DIVISIÓN
EXTRACELULARES
C E
D
A

B DIFERENCIACIÓN

C G
F

Célula
MUERTE
apoptótica
Moléculas
RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR
señalización Membrana plasmática

extracelular: Proteína receptora de la

superficie celular

• Proteínas Molécula de señalización

hidrofílica

• Pequeños péptidos Célula blanco

• Aminoácidos
RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR
• Nucleótidos
Pequeña molécula de

• Esteroides señalización hidrofóbica

Célula blanco

• Derivados de
ácidos grasos Núcleo

• Gases disueltos Proteína receptora intracelular

 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
SON RESPUESTAS BIOQUÍMICAS INTRACELULARES
DE LAS CÉLULAS, DESPUÉS DE LA UNIÓN DE LOS
LIGANDOS A SUS RECEPTORES ESPECÍFICOS

TRANSMISORES DE SEÑALES SE LOCALIZAN

EN LA MEMBRANA PLASMÁTICA
(NO TODOS, LA MAYORÍA)
 RECEPTORES TRANSMISORES DE
SEÑALES DEL SISTEMA INMUNITARIO
Se agrupan en varias categorías en función de:
 Los mecanismos transmisores de señales y
 Las vías bioquímicas intracelulares que activan
Receptor con Receptor de
tirosina cinasa
Receptor 7 dominios
diferente al
receptor tirosina transmembranarios
Hormona
cinasa Escisión
nuclear

DESTINO
Tirosina cinasa CELULAR
RECEPTORES DURANTE
diferente al CITOCINAS PARA: DESARROLLO
receptor DEL
LEUCOTRIENOS, LINFOCITO
RECEPTORES PROSTAGLANDINAS,
INMUNITARIOS, c-Kit, INICIO DE HISTAMINA,
CITOCINAS E HEMATOPOYESIS C3a, C5a, etc
INTEGRINAS: Y LINFOPOYESIS
Usan esta vía
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Los Receptores de los LT y LB
Máquinas transmisoras de señales más complejas
INICIO DE RESPUESTA INMUNITARIA:
Receptores(TCR o BCR) en Dominio
extracelular reconocen el Ag soluble o
unido a MHC

EL INICIO DE LA SEÑAL DE TRANSDUCCIÓN

EN LOS LINFOCITOS DEPENDE DE QUE:

1.- El ligando induzca una alteración de

la estructura tridimensional del receptor: TCR

2.- El ligando agrupe varios receptores:

entrecruzamiento del receptor (BCR)
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Vías de Transducción de
Señales
La mayor parte de las transducciones
de señal implican una combinación de
estos dos mecanismos:
- segundo mensajero
- reclutamiento de proteínas
Cada vía es una serie de proteínas
distintas que operan en secuencia
mediante cambios de conformación de
la proteína siguiente.
El primer mensajero es una molécula
extracelular denominada ligando.
15
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

FOSFORILACIÓN

Los cambios de conformación

proteica durante la transducción
se realizan por acción de
proteínas:
- Cinasas: agregan grupos fosfato.
Son iniciadoras de las señales de
transducción en el Linfocito. Ej:
tirosina, serina y treonina cinasas
(ITAMs)
- Fosfatasas: remueven grupos
fosfato y modula las señales.
Ejercen funciones inhibitorias en la
transduccion de señales (ITIMs)
16
 PROTEÍNAS MODULARES TRANSMISORAS
DE SEÑALES DEL SISTEMA INMUNITARIO
INFLUYEN EN LA ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO
ESTAN COMPUESTAS POR ESTRUCTURA MODULAR DE LAS
DIFERENTES MODULOS, TIROSINAS CINASAS
CADA UNO CON UNA FUNCIÓN
LIGADORA O CATALÍTICA
ESPECIFICA
Clave en la
activación
del TCR o BCR
INTERACCIONAN CON OTRAS
MOLÉCULAS TRANSMISORAS
DE SEÑALES (~100 aa)
c-Src: (homologo celular de la
Proteína transformadora del virus
del sarcomade Reus), fosforilan
tirosinas presentes en la colas
citoplásmicas de los TCR y BCR
(Motivos ITAMs)
 ADAPTADORES TRANSMISORES DE
SEÑALES DEL SISTEMA INMUNITARIO

Algunos adaptadores que participan en la Activación del Linfocito:

LAT: proteína integral de membrana que funciona como un adaptador
GADS y SLP-76: adaptadores citosólicos, en un LT no activado
Luego de la activación del LT, las tirosinas de LAT se han fosforilado y
se observa que han reclutado PLCγ y el adaptador GADS, ambos con
dominios SH2
SLP-76 en su secuencia de aa rica en Prolina se socia a un dominio SH3
de GADS, y las tirosinas fosforiladas de SLP-76 reclutan VAV
 EXISTEN DOS TIPOS DE PROTEÍNAS DE
SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR QUE
ACTÚAN COMO APAGADORES MOLECULARES
SEÑALIZACIÓN POR SEÑALIZACIÓN POR
FOSFORILACIÓN UNIÓN A GTP

SEÑAL SEÑAL
DENTRO DENTRO
OFF OFF
GDP

ATP P P
GDP
Proteína Proteína Unión Hidrolisis
Cinasa Fosfatasa de GTP de GTP
ADP GTP

ON ON
SEÑAL GTP SEÑAL
P
FUERA FUERA
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
DEL SISTEMA INMUNITARIO
 FAMILIA DE
RECEPTORES
INMUNITARIOS
 FAMILIA DE RECEPTORES INMUNITARIOS
ACTIVAN CELULAS
INMUNITARIAS,
TIENEN:
 CADENAS PARA EL
RECONOCIMIENTO Y
 CADENAS
ASOCIADAS, QUE
POSEEN:

ITAM: motivos
tirosínicos de
ACTIVACIÓN del
receptor
inmunitario
Receptor Receptor
Receptor Receptor de alta inhibidor
ITIM: motivos
de de afinidad de
tirosínicos
para la Linfocitos
Linfocitos Linfocitos IgE B y INHIBIDORES
B T de los Células del receptor
mastocitos mielocíticas inmunitario
LA SEÑAL DEL RECEPTOR PARA EL ANTÍGENO ESTÁ MUY
BIEN AJUSTADA Y MODULADA POR 3 MECANISMOS:

1.- USO PROGRESIVO DE LOS MOTIVOS ITAM:

La fosforilación de un número diferente de Tirosinas de ITAM
tras la unión del Receptor genera diferentes intensidades de señal

2.- ACTIVACIÓN CELULAR DE LOS CORRECEPTORES:

Facilita la activación del Receptor para Ag por su unión simultánea
al Complejo, con sus enzimas productoras de señales facilita
la fosforilación de los ITAM.

3.-MODULACIÓN DE LA SEÑAL POR RECEPTORES INHIBIDORES:

LINFOCITO T: CTLA-4 y PD-1
LINFOCITO B: CD22 Y FcᵞRIIB
 RECEPTOR DE
LINFOCITOS T
(TCR)
 RECEPTOR DE LINFOCITOS T (TCR)

Contienen un dominio tipo Ig, por lo cual

pertenece a la Superfamilia de las
Inmunoglobulinas (Igs)

 Formado por la asociación, covalente, de un

Heterodímero αβ o γ

 El heterodímero está unido a su vez, de manera

no covalente a un complejo pentamolecular: el CD3

 95% está constituido por TCRαβ y

5% expresa TCRγ
 RECEPTOR DE LINFOCITOS Tγδ
 Hay subpoblaciones de LTγδ especificas en los epitelios
(piel, mucosas de útero, vagina, intestino, etc)

 Las poblaciones intraepiteliales de LTγ son

predominantes sobre las poblaciones de LT αβ.

 Los LTγδ reconocen moléculas no peptídicas pequeñas

derivadas de micobacterias, de carácter glicolipídico.
 RECEPTOR DE LINFOCITOS Tγδ
 En humanos sólo el 5% de lo LT expresan TCRγδ

 Estos receptores también se expresan junto a las

moléculas CD3, pero estos LT son CD4- y CD8-
 Los TCRγδ son los 1eros en aparecer durante el
desarrollo fetal. Ellos usan muy pocos genes V, por lo
que tienen poca diversidad al compararlas con los LT αβ
 RECEPTOR DE LINFOCITOS T(TCR)

TCRαβ o γδ: Heterodímero formado por 2 cadenas

polipeptídicas. γ y β: codificadas en el cromosoma 7
α y : codificadas en el cromosoma 14
 Complejo Receptor: TCRαβ o TCRγ + CD3
(1γ, 1, 2ε y 2ζ)
ESTRUCTURA DEL RECEPTOR DE
LINFOCITOS T(TCR)

Un LT presenta, en su superficie,
aprox,30.000 TCRs, siendo necesario
que un número aprox de ellos (~8.000)
participe en la unión con el Ag para
que la célula pueda activarse
 Complejo Receptor Funcional
Completo: TCR + CD3
TCR + CD3: 1 γ, 1,
2ε y 2ζ
Espacio
extracelular

Las proteínas CD3 y

(zeta)ζ se asocian de
forma NO COVALENTE al
Membrana
plasmática heterodímero αβ del TCR

Citoplasma
Transducen las
Señales que activan
al Linfocito T
Seis cadenas productoras de señales y 10 ITAM
 Moléculas del CD3, ζ y η
 Estas moléculas forman parte del Complejo del TCR

 Tres de las proteínas se conocen como CD3, y pertenecen a la

superfamilia de las Igs. Ellas son las cadenas γ, δ y ε. Estas
moléculas fueron descubiertas mucho antes que el TCR. Las últimas
en descubrirse fueron las moléculas ζ y η, que no pertenecen a la
familia de las Igs.

 Del 80 al 90% de los complejos tienen un homodímero de la

cadena ζ, y del 20 al 10% restante de los complejos tienen el
heterodímero ζ y η.

 Estas moléculas son las responsables de la transmisión de la señal

de Reconocimiento del Ag. Para ello, tienen los Motivos de Activación
de Inmunoreceptores vía Tirosina (ITAM). Ellas son el sustrato de
enzimas tirosinas quinasas encargadas de fodforilarlas y así
desencadenas la trasmisión de la señal.
Complejo TCR γ

 Las proteínas CD3 γ,δ y ε son homólogas entre sí.

 Relación estructural del TCR y CD3
TCR
α β

Región s s
s s
variable CD3 CD3

ε δ γ γ δ ε
Región s s s s s s s s
constante s s s s s s s s
ζ s
ζ ζ s
ζ
s s

Región de
transmembrana
P P
P P P P P P
P P
Región
citoplasmática Sitios de fosforilación
 RECEPTOR DE LINFOCITOS T(TCR)

 El LT expresa, en su membrana, otras moléculas

que cumplen un papel importante en la adhesión,
activación y otras funciones.

 A estas moléculas, se les denomina Co-receptores

 Los co-receptores más importantes son:

CD4, CD8, CD28, CD45, IL2R, Fas/FasL y CD40L
 Resumen: características del TCR
Todas las células TCRαβ presentan el mismo tipo
de Receptor: los LTc o LTh

El sitio de combinación del TCR para el Ag, está

formado por los dominio N-terminales de las
Regiones V de las cadenas α y β que presentan
una gran diversidad

Son parecido a las Igs en cuanto a su estructura

de genes segmentados, reordenamiento y secuencia
primaria, así…
- la cadena β está formada por minigenes VDJ
- la cadena α está formada por minigenes VJ
 Resumen: características del TCR

 Son miembros de la familia de las Igs, con

algunos dominios tipo Ig

 Hay regiones muy conservadas interespecie.

La región transmembrana es muy hidrofóbica,
presenta a.a con cargas + para interacción con
otras proteínas.

 La región citoplasmática es muy corta: 5 a 9a.a

El TCR se parece al
fragmento Fab de las Igs:

El TCR difiere de las Igs:

 No se secreta

 Es monovalente (las Ig son divalentes o

multivalentes)

 No presenta Hipermutación somática

 El Ag debe ser un péptido lineal presentado en

una molécula MHC propia
Reconocimiento de Ags por LT

Linfocito CPA

MHC
Inicio de activación: 1ra señal por el TCR

La unión del TCR a ligandos MHC-péptido

 2da señal de activación:
Se agrupan los Correceptores junto con el TCR,
ZAP-70 se une a la cadena ζ del CD3 y
se fosforilan las Tirosinas de los ITAM
 El complejo TCR αβ no trabaja
solo
 Participan Moléculas
Accesorias para que se dé la
Fase de Reconocimiento
Específico:
 Las Moléculas Accesorias
transmiten señales de
Activación o Inhibición
 Las Moléculas Accesorias
de la superfamilia de las Igs:
CD4, CD28, CD2 y
CD8; son señalizadoras
 MOLÉCULAS
ACCESORIAS
DE LOS LINFOCITOS
 MOLÉCULAS ACCESORIAS DE LOS
LINFOCITOS
• Son miembros de las Superfamilia
de las Inmunoglobulinas e integrinas
• Sus ligandos pueden estar en las
APC, células blanco, endotelio
vascular y matriz extracelular
• No son polimórficas, ni variables
• Incrementan la fuerza de unión entre los LT y
las APC y la eficacia de la presentación
antigénica
• Contribuyen en la transducción de señales en
los LT
 MOLÉCULAS ACCESORIAS DE LOS
LINFOCITOS
• Contribuyen en la recirculación y alojamiento
de los LT en los tejidos
• Determinan diferentes fases de maduración de
los LT
MOLÉCULAS ACCESORIAS DE LOS
LINFOCITOS

Molécula de Función Ligando Expresado en

linf. T
Transducción de señal
por el complejo TCR
Transducción de señal
por el complejo TCR
Transducción de señal Cél. presentadora de
Ag.

Transducción de señal Cél. presentadora de

Ag.,
Cél. diana de CTL
Transducción de señal Cél. presentadora de
(Coestimulación) Ag.

Transducción de señal Cél. presentadora de

(inhibitoria) Ag.

Cél. presentadora de
Ag., Endotelio

Endotelio
MOLÉCULAS ACCESORIAS DE LOS
LINFOCITOS

SINAPSIS INMUNOLÓGICA
 CORRECEPTORES CD4 Y CD8
 Permiten definir funcionalmente a los LT
CD4+: cumplen función cooperadora
CD8+: cumplen función citotóxica

 Se unen a regiones NO POLIMÓRFICAS de las MHC

MHC Clase I: Cadenas α y β-2 Microglobulina
Unión: Dominio α3 para CD8+

MHC Clase II: 1 cadena α y 1 cadena β

Unión: Dominio β2 para CD4+

 Facilitan la producción de señales por el Complejo TCR

durante la activación del Linfocito T
 CORRECEPTOR CD4
 Son glicoproteínas transmembranales
monomérica.

 Codificada en el cromosoma 12. 54Kd

 Se expresa en 94% de los timocitos y

aprox, en 55% en LT periféricos.

 Pertenecen a la superfamilia de las Igs

Estructura:
 1 cadena con 4 Dominios extracelulares
de tipo Ig
Las colas de CD4+ y CD8+
 Región transmembrana hidrófoba se unen a Cinasas y se
 Cola citoplásmica: 38 aa de longitud, colocan muy cerca de los
ITAM de los CD3 y los
adosada a una enzima PTK (P56lck) fosforilan
 CORRECEPTOR CD8
 Son glicoproteínas transmembranales

 Se expresan como homodímero(CD8α/α)

o como un heterodímero (CD8α/β)

 Codificada en el cromosoma 2.

 Se expresa en 30% en LT periféricos

y en subpoblación de LNK.

Estructura:
 Heterodímero de 2 Cadenas:
- CD8α y CD8β: unidas por enlace disulfuro
α y β tienen 1 sólo dominio extracelular tipo Ig
- Región transmembrana hidrófoba
- Cola citoplásmica: 25 aa de longitud
 Activación de linfocitos T y señales
accesorias de coestimulación
CPA

β α
MHC Clase II
s s
CD4 s s

CD4: s
s
s
s
s
s
MHC Clase II: ANTÍGENO
Epítopo
1 cadena α s
s Paratopo
1 cadena β
s
s
s
s
TCR s
s TCR
Unión:
Dominio β2 s
s s
s s s s

para CD4+
s s s s s
s s

γ ε ζ ζ ε γ
 Activación de linfocitos T y señales
accesorias de coestimulación

CD3

LFA-1 δε ζ ζ ε γ CD2 CD28

CD8:
MHC Clase I: TcRα TcRβ
1 Cadena α y
β-2 Microglobulina
péptido

Unión: β2m
Dominio α3 CD8
MHC Clase I
para CD8+
α
ICAM-1 MHC CD58 CD80/86
 EVENTOS TEMPRANOS EN LA
ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T (1)
Función central en la transducción de señales del complejo
TCR y de los Correceptores:
la fosforilación de aa en proteínas y lípidos

 cadenas ζ(zeta),
El complejo TCR y  CD3 y
correceptores se
agrupan dentro de
 moléculas CD4+ y CD8+
las balsas poseen en sus dominios
lipídicas de la intracitoplasmáticos unas
membrana al
reconocer al regiones denominadas: ITAM
antígeno (Immunoreceptor Tyrosine‐
based Activation Motifs)
Lck fosforila
tirosinas
en las ITAM La c‐lck, produce la
fosforilación temprana
de los ITAM
 EVENTOS TEMPRANOS EN LA
ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T (2)

Los ITAM fosforilados se une a la

proteína citoplásmica ZAP‐70

La activación de los adaptadores:

 ZAP-70 (familia de enzimas
proteincinasas)
 LAT (estabilizador de células T
activadas), producirá la fosforilación
en tirosina de la enzima PLC-γ1:
enzima fosfolipasa C-γ1

Nota: el ZAP‐70 se encuentra

tanto en Linfocitos T como NK
Solo el reconocimiento del Antígeno será el estimulo
fisiológico para la activación del ZAP-70
desencadenando la transducción de señales que lleva
a Respuestas Funcionales de los Linfocitos T

ZAP-70 se une a
fosfotirosinas y
fosforila proteínas
adaptadoras como
LAT
 EVENTOS TEMPRANOS EN LA
ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T (3)

Ensamblaje de
proteínas
adaptadoras y
enzimas; se
activan múltiples
vías de
transmisión de
señales
 Señales de transducción en Linfocitos T

Ras: proteína cinasa unida a la membrana plasmática a través de lípidos unidos

por enlaces covalentes
Proteínas cinasas Ras se activan después que el TCR se una a su Ag, lo que lleva a la
activación de la cinasa activada por el receptor extracelular (ERK, inglés: receptor-
activated kinase), que lleva a la activación de factores de transcripción en sentido 3”
en el núcleo del Linfocito.(AP-1: factor de transcripción de la proteína de
activación 1)
Proteínas cinasas Rac: proteína ligadora del nucleótido de guanina. El Rac-GTP
Enzima fosfolipasa C-γ1(PLCγ1) se activa e induce la hidrólisis de su
substrato específico, el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), generándose
dos metabolitos: inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)

Se inician las dos vías de transducción de suma importancia:

1.- Iniciada por el IP3: conocida como vía mediada por calcio
2.- Iniciada por el DAG: conocida como vía mediada por la
proteincinasa C (PKC)
 Vías de transducción en Linfocitos T

Vía mediada por calcio:

El IP3 se une a un
receptor específico
(IP3R) localizado en
el RE, facilita la
liberación del Ca++
intracelular de sus
compartimentos
 Vías de transducción en Linfocitos T

Vía mediada por calcio:

El de la concentración de Ca++
en el espacio libre intracelular
actúa estimulando la enzima
Calmodulina (serina/treonina
cinasa).

Posteriormente se induce la
formación de Calcineurina que
después activará el factor de
transcripción activador
de células T (NF‐AT).
 Vías de transducción en Linfocitos T

Vía de la Ras-MAP Reclutamiento y

activación de proteínas
adaptadoras
El Ras hace que Raf se
active y actúe como una
cinasa de MAPc
que interviene en la
regulación por
fosforilación del:
factor de transcripción
activador de proteína
(AP-1)
Síntesis y activación de
factores de
transcripción (Ej: AP-1)
 Vías de transducción en Linfocitos T
Vía mediada por la proteína
cinasa C: PKCs
DAG formado activa la proteincinasa C
(PKC) que terminará activando el factor
de transcripción de células B (NF‐kB).

PKCs, en reposo celular, se encuentra

localizada en el citosol donde
es inactiva

PKCs una vez que recibe el

estímulo del DAG conjuntamente con
iones Ca++ (dependiendo del isotipo
enzimático) se transloca a la membrana
celular, donde en presencia de fosfolípidos
(fundamentalmente fosfatidilserina) ejerce
su función de cinasa de proteínas en
aminoácidos serina y treonina.
 ACTIVACIÓN DE FACTORES DE
TRANSCRIPCIÓN EN LT
Fosforilación, liberación y Defosforilación de NFAT Vías de la cinasa MAP
degradación de lκB citoplásmico y cinasa SAP

AP-1 (factor de transcripción de la proteína de activación 1) y NF-κB:

se activan mediante señales del TCR para la síntesis de citocinas.
NFAT: presente inactivo en citosol de LT en reposo.
Lo activa la fosfatasa Calcineurina.
Se une a regiones reguladoras para la expresión de IL-2, IL-4, TNF
y otros genes de citocinas
Vías de transducción en Linfocitos T

Inicio de señales
mediadas por
TCR

Intermediarios
bioquímicos

Enzimas activas

Factores de
transcripción
 Vía de transducción en Linfocitos T

El PIP3 de la membrana,
generado por la PI3 cinasa
(IP3K)
(inositol trifosfato cinasa),
activa PDK1 que fosforila
y activa la cinasa Akt.
Esta cinasa fosforila dianas
situadas en sentido 3´
que participan en:

Supervivencia
celular
 CORRECEPTORES COESTIMULADORES
Y SUS LIGANDOS
CD2:
 Pertenecen a la superfamilia LFA-3

de las Igs.
 Glicoproteína de 50Kd.
 Codificada por el cromosoma 13
 Presente en casi todos los
LT, timocitos y LNK.
Estructura:
 Región extracelular: 2 Dominios
de tipo Ig
 Región transmembrana: hidrófoba
 Cola citoplásmica larga: 116 aa
de longitud
 CORRECEPTORES COESTIMULADORES
Y SUS LIGANDOS
CD28
 44 kDa
 Miembro de la Superfamilia de las
Inmunoglobulinas (Ig).
 Se expresa en la superficie de los LT
(80% LTCD4+ y 50% LTCD8+)
 Es un homodímero estabilizado por un
puente disulfuro.
 Sus genes están localizados en el
cromosoma 2q33.
 Es el principal receptor coestimulador
para el envío de 2das señales para la
activación del LTCD4+.
 Ligando: pareja de proteínas
relacionadas llamadas B7-1(CD80) y
B7-2(CD86) que se expresan en CD, LB
activados y macrófagos
 CORRECEPTORES COESTIMULADORES
Y SUS LIGANDOS

IL-2R
Receptor de la IL-2

 Se expresa en la superficie
de los LT activados y en LNK
 Es un heterotrímero formado
por:
 dos cadenas α (CD25): 55 Kd
 1 cadena β (CD122): 60 Kd
 1 cadena γ (CD132): 70 Kd
 CORRECEPTOR INHIBIDOR
Y SUS LIGANDOS
Fas (CD95)
 Se expresa en numerosos
tejidos y células del organismo,
como las cél hematopoyéticas
(linfoides y no linfoides), hepáticas,
esplénicas, pulmonares y renales

 Es un homotrímero (45Kd)

 Su ligando se denomina FasL:

Homotrímero integral de membrana.
De 40Kd. Se expresa en muchas
células del organismo: LT act,
neutrófilos, epit ocular, tiroides, etc…
Parejas de ligando – receptor implicadas
en la activación del Linfocito T

Transducción
de señal

Reconocimiento
del antígeno
Transducción
de señal
Receptor para
antígeno del
Linfocito B
(complejo BCR)
 Receptor del Linfocito B (BCR)
Es el receptor para el Ag presente en los LB maduros

 Están asociadas de
forma no covalente a IgM
 Transmiten las señales
generadas por el BCR
(Motivos ITAMs) Está constituído por:
 IgM monomérica
 Glicoproteínas:
 2 Igα (CD79a)
 2 Igβ (CD79b)

4 cadenas productoras
de señales y 2 ITAM(c/u)

Complejo BCR está formado, al menos, por 8 cadenas polipéptidicas:

 2 cadenas pesadas (Hµ)
 2 cadenas ligeras (κ o λ)
 2 heterodímeros CD79a y CD79b
 Receptor del Linfocito B (BCR)
Los LB maduros, pueden reconocer al antígeno por su
receptor BCR y transmitirse las señales con la ayuda de
otras moléculas, Igα e Igβ que poseen residuos tirosina
 CORRECEPTOR DE LB
COMPLEJO TRIMOLECULAR:
TAPA 1 (CD81), CR2(CD21), CD19
Moléculas correceptoras intervienen en:
 Activación y modulación celular
 Adhesión celular
 CORRECEPTOR DE LB
CD19:
 Pertenece a la superfamilia de las Igs.
 Glicoproteína de 95Kd.
 Presente en todos los LB precursores y maduros, y en las células
dendríticas foliculares
 Posee 1 segmento extracelular y 1 segmento citoplasmático
 Dominio citoplasmático contiene un gran número de tirosinas con
múltiples sitios de fosforilación de las a.a serina, treonina y tirosina
y se comportan como substrato para las proteínas tirosinas cinasas
(PTK), como LcK y Fyn.
 CORRECEPTOR DE LB
CD21:
 Glicoproteína de 145Kd. Se asocia a CD19.
 Función coestimuladora y actúa como receptor para C3d y EBV
 Presente en los LB maduros, en las células dendríticas foliculares y
en algunos timocitos.
 Posee 1 segmento extracelular, una transmembrana y 1 segmento
citoplasmático corto
 Dominio citoplasmático: contiene sitios potenciales de combinación
con proteínas tirosinas cinasas (PTK) y la proteína cinasa C (PKC)
 La capacidad de unirse al producto catalítico del complemento C3d
permite que los LB puedan unirse a bacterias que se requieren
destruir debido a que ellas poseen en su membrana C3d como
residuo de la acción sobre las mismas del complemento.
 MOLÉCULAS COESTIMULADORAS DE LB
CD22:
 Glicoproteína integral de membrana.
 Presente en los LB maduros
 Pertenece a la superfamilia de las Igs
 Posee 1 segmento extracelular, una transmembrana y 1 segmento
citoplasmático.
 Posee 2 isoformas:
 α: contiene 5 dominios y pesa 130 Kd
 β: pesa 140 Kd, posee 5 dominios extracelulares
 Dominio citoplasmático:
es fosforilado cuando el BCR
es estimulado por Ag a través
de una o más de las proteínas
tirosinas cinasas (PTK) de la
familia src.
 MOLÉCULAS COESTIMULADORAS DE LB

CD40:
 Glicoproteína integral de membrana. Su ligando es CD40L.
 Presente en los LB, cél dendríticas, mon/macróf, cél prog
hemotopoyéticas, endoteliales, mastocitos y cél del músc liso.
 Pertenece a la familia de proteínas que incluyen TNF y Fas.
 Es un homodímero: formado por 2 cadenas de 44 y 48Kd
 Papel fundamental en la activación del LB y de macrófagos.
 Favorece el desarrollo del Centro Germinal (CG)
 Actúa como señal de retención del LB en los CGs
 Actúa como señal protectora contra la Apoptosis.
 MOLÉCULAS COESTIMULADORAS DE LB
CD72:
 Es tipo Lectina. Su ligando natural es CD5 presente en los LT.
 Se expresa sólo en los LB
 Es un homodímero: formado por 2 cadenas de 39 y 43Kd
 Posee 3 regiones: 1 segmento extracelular, una transmembrana y 1 segmento
citoplasmático que presenta una secuencia de Inhibición del Inmunorreceptor
vía tirosina,denominado ITIM.
 Su acción consiste en regular de manera negativa la señalización intracelular
inducida a través del BCR

CD32:
 Se expresa en los LB, macrófagos,
granulocitos y eosinófilos.
 Es una proteína de 30Kd
 Posee 2 dominios extracelulares.
 Representa 1 isoforma de las 3 descritas para el FcγRII: A, B y C
 Se comporta como Receptor de baja afinidad para Fc de IgG1 e IgG3
 Su acción consiste en regular de manera negativa la señalización
intracelular inducida a través del BCR
 MOLÉCULAS COESTIMULADORAS DE LB

CD45:
 Llamada también, antígeno común de leucocitos
 Es una glicoproteína
 Se expresa en los LB y LT, y en todas las células hematopoyéticas.
 Es una proteína tirosina fosfatasa (PTP) más abundante en la membrana
celular.
 En LB se expresa bajo la Isoforma B220.
 Es esencial en la activación del LB y para la regulación de los eventos que
siguen a la activación celular
 Los substratos más importantes de ésta PTP pertenece a las PTK de la
familiasrc: lyn, fyn y blk.
 ACTIVACIÓN MEDIADA POR EL
RECEPTOR DE LB
Los residuos de tirosina de las colas citoplasmáticas de los componentes del BCR
poseen tirosinas y pueden fosforilarse por enzimas proteín‐tirosíncinasas (PTK),
que son de importancia capital en la transducción de señales activadoras al
interior de la célula tras la unión del Ag a las mIg.
Entre esas PTK se encuentran las moléculas lyn, fyn y blk entre otras
Transducción de señales por complejo B (BCR)

Entrecruzamiento
de la Ig de
membrana por
Ag.

Fosforilación
de tirosinas

Intermediarios
bioquímicos

Enzimas activas

Factores de
transcripción
Transducción de señales por complejo B (BCR)
Transducción de señales por complejo B (BCR)
 Papel del Complemento en la
activación del Linfocito B

Activación de
complemento

Reconocimiento
por linfocitos B

Señales de Ig
y Complejo
CR2
 Señales Inhibidoras en los Linfocitos

Receptor Inhibidor con un dominio

de unión al ligando extracelular y Receptor
inhibidor
una estructura ITIM citosólica.

La unión del ligando da lugar a la

fosforilación de las tirosinas de
ITIM por una cinasa de la
familia Src, seguido del
reclutamiento de unaTirosina
Fosfatasa con un dominio SH2
que puede atenuar las señales Tirosina fosfatasa con
procedentes del Receptor dominio SH2
Inhibición de señales del
Inmunitario Receptor Inmunitario
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
• Abbas AK, Litchman AH, Pober JS. Inmunología molecular
y celular. 7ª Edición. España. Elsevier/WB Saunders
Company

• Kindt TJ, Goldsby Ra, Osborne B, Kuby J. Inmunología.

6ª Edición. México. Editorial McGraw Hill Interamericana.
Editores

• Roitt I. Inmunología: Fundamentos. 17ª Edición. México.

Editorial Médica Panamericana

• Parham P. El sistema inmune. 2ª Edición. México.

Editorial Médica Panamericana
GRACIAS….