G Model

MEDCLI-5217; No. of Pages 8 ARTICLE IN PRESS

Med Clin (Barc). 2020;xxx(xx):xxx–xxx

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Revisión

Revisión: lupus eritematoso sistémico 2020

Javier Narváez ∗
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Bellvitge-Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica compleja, con
Recibido el 11 de marzo de 2020 una gran heterogeneidad en su presentación clínica y una alta morbimortalidad. Aunque su pronóstico
Aceptado el 13 de mayo de 2020 ha mejorado de forma notable a lo largo de las últimas décadas, aún siguen existiendo necesidades no
On-line el xxx
cubiertas en esta enfermedad. En esta actualización realizamos una puesta al día de los principales avances
en esta enfermedad en los últimos años. Concretamente revisamos los nuevos criterios de clasificación
Palabras clave: propuestos por la Liga Europea de Reumatología y el Colegio Americano de Reumatología, la búsqueda
Lupus eritematoso sistémico
de nuevos biomarcadores, las nuevas definiciones de remisión y de baja actividad de la enfermedad, así
Actualización
Criterios de clasificación
como las estrategias actuales de abordaje y tratamiento del LES y la situación actual de las nuevas terapias.
Biomarcadores © 2020 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Nuevos tratamientos

Review: Systemic lupus erythematosus 2020

a b s t r a c t

Keywords: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex autoimmune multisystemic disease of great clinical
Systemic lupus erythematosus heterogeneity and significant potential morbidity and mortality. Although the outlook for patients with
Update SLE has greatly improved, many unmet needs remain. In this review we aim to summarize the most
Classification criteria
relevant data on SLE that have emerged in recent years. In particular we discuss the new classification
Biomarkers
criteria from the European League Against Rheumatism and American College of Rheumatology, new
New treatments
biomarkers, novel definitions of remission and low lupus disease activity and what has emerged on new
drugs and new therapeutic strategies.
© 2020 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad auto-
inmunitaria crónica, multisistémica y compleja, con una gran
heterogeneidad en su presentación clínica, curso evolutivo y pro-
nóstico. Con una prevalencia en España de 210 casos por cada
100.000 habitantes según datos del año 20161 , debe dejar de ser
considerada una enfermedad rara2 .
Nuevos criterios de clasificación
A pesar de que el diagnóstico de LES siempre debe basarse en
el juicio clínico experto, con frecuencia la sospecha diagnóstica
se contrasta con los criterios de clasificación de la enfermedad3 .
En septiembre del 2019 se publicaron los nuevos criterios
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: fjnarvaez@bellvitgehospital.cat
desarrollados conjuntamente por la European League Against
Rheumatism (EULAR, «Liga Europea de Reumatología») y el
American College of Rheumatology(ACR, «Colegio Americano de
Reumatología»)4 , que tienen una sensibilidad similar a la de los
criterios previos del grupo Systemic Lupus International Collabo-
rating Clinics (SLICC)5 pero una especificidad muy superior (93,4
frente a 83,6%), por lo que se espera que sean mejores para clasifi-
car correctamente a los pacientes, sobre todo en estadios precoces
de la enfermedad (principal defecto de los criterios SLICC).
De acuerdo con estos criterios, el punto de partida para poder
clasificar a un paciente de LES es la presencia de unos anti-
nuclear antibodies(ANA, «anticuerpos antinucleares») positivos a
título ≥ 1/80 en al menos una ocasión (criterio obligatorio), a lo que
se añaden 7 dominios clínicos y 3 inmunológicos (tabla 1).
Aunque suponen un avance, no debemos olvidar que estos cri-
terios tampoco se han diseñado con un propósito diagnóstico y
que su única finalidad es la de disponer de criterios para la selec-
ción de pacientes homogéneos en los estudios de investigación. No

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.05.009
0025-7753/© 2020 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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Tabla 1
Nuevos criterios de clasificación EULAR/ACR de lupus eritematoso sistémico

Criterio de entrada
Anticuerpos antinucleares positivos ≥ 1/80 por inmunofluorescencia indirecta mediante sustrato de la línea celular HEp-2 (en cualquier momento)

Dominios clínicos Puntos

Constitucional 2
Fiebre
Cutáneo
Alopecia no cicatricial 2
Aftas orales 2
Lupus cutáneo subagudo o lupus discoide 4
Lupus cutáneo agudo 6
Articular
Sinovitis o dolor en ≥ 2 articulaciones con rigidez articular matutina > 30 min 6
Neurológico
Delirium 2
Psicosis 3
Convulsiones 5
Serositis
Derrame pleural o pericárdico 5
Pericarditis aguda 6
Hematológico
Leucopenia 3
Trombocitopenia 4
Hemólisis autoinmunitaria 4
Renal
Proteinuria > 0,5 mg/24 h 4
Nefritis lúpica clase ii o v 8
Nefritis lúpica clase iii o iv 10

Dominios inmunológicos Puntos

Anticuerpos antifosfolipídicos
Anticardiolipina a títulos medios o altos o anti-␤ 2 glucoproteína 1 o anticoagulante lúpico positivo 2
Complemento
C3 bajo o C4 bajo 3
C3 bajo y C4 bajo 4
Anticuerpos
Anti-ADNn 6
Anti-Sm 6

ACR: American College of Rheumatology («Colegio Americano de Reumatología»); EULAR: European League Against Rheumatism («Liga Europea de Reumatología»).
Para clasificar a un paciente de lupus eritematoso sistémico se requiere al menos un criterio clínico y una puntuación ≥ 10 puntos.
Consideraciones:
La existencia de un criterio o manifestación clínica en al menos una ocasión durante la evolución clínica es suficiente para puntuar.
Los criterios no tienen por qué ser simultáneos.
Dentro de cada dominio, solo se cuenta el criterio de mayor ponderación para la puntuación total.

están validados para su aplicación a casos individuales en la práctica
clínica.
El cumplimiento o no de los criterios de clasificación del LES no
permite confirmar o descartar con total certeza la enfermedad, ya
que se pueden producir errores diagnósticos (por ejemplo, el 2-3%
de pacientes con LES y ANA negativos no podrían ser clasificados
como tales según los nuevos criterios). Así lo confirman diferen-
tes estudios6–10 que demuestran que el uso de los criterios ACR
1987 o SLICC 2012 para el diagnóstico del LES conlleva un porcen-
taje no despreciable de errores diagnósticos que pueden llegar al
30% de los casos, siendo especialmente bajo su rendimiento en las
formas juveniles y en las fases precoces de la enfermedad (con el
consiguiente retraso diagnóstico).
Búsqueda de nuevos biomarcadores
Dentro de la búsqueda de nuevos biomarcadores que nos ayuden
al diagnóstico del LES destaca el posible papel de los anticuerpos
(Ac) anti-DFS70, no por su valor diagnóstico, sino por su posible
utilidad para descartar la enfermedad11 . Estos Ac son un subgrupo
de ANA que presentan un patrón moteado denso fino por inmu-
nofluorescencia indirecta. Se ha demostrado que son mucho más
frecuentes en individuos sanos que en los pacientes con LES (preva-
lencia de Ac monoespecíficos 0,7-1,1%), y que los individuos sanos
con estos Ac no desarrollan ninguna enfermedad autoinmunitaria
sistémica después de un seguimiento clínico de ≥ 4 años11 . Por eso
se está evaluando su validez para discriminar aquellas personas con
ANA positivos que no acabarán desarrollando un LES.
También se están buscando biomarcadores no invasivos que
reflejen precozmente el inicio de actividad lúpica o sean mejores
predictores de la misma que los que actualmente utilizamos en
la práctica clínica. Los estudios genómicos han demostrado que el
70% de los adultos y hasta el 95% de los niños con LES presentan un
patrón de sobreexpresión de genes relacionados con el interferón
(IFN) de tipo 112 . Este patrón de expresión genética se denomina
la «firma» o «rúbrica» del IFN-1. Uno de los INF-1, concretamente
el IFN-␣, es un mediador clave en la patogenia del LES, encontrán-
dose concentraciones séricas altas en los brotes de la enfermedad.
Los niveles elevados de IFN-␣ están íntimamente asociados con la
producción de autoanticuerpos y con la aparición de manifestacio-
nes renales, hematológicas y del sistema nervioso central12 . Tanto
por sus efectos biológicos como por el argumento genético, la pre-
sencia de una firma de INF-␣ alta parece ser un buen biomarcador
de actividad de la enfermedad. También se tienen esperanzas en
la medición de productos de activación del complemento unidos
a células, concretamente los unidos a eritrocitos (E-C4d), a reti-
culocitos (R-C4d), a plaquetas (P-C4d) y a linfocitos T y B (T-C4d y
B-C4d)13 . El E-C4d es un reflejo de la actividad del LES en los 120 días
previos. Otros biomarcadores de actividad prometedores son las
proteínas ligadoras de calcio S100 A12 y las concentraciones séricas

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del receptor soluble 2 del factor de necrosis tumoral ␣ (soluble TNF
receptor 2: sTNF-R2)14 .
En la búsqueda de un marcador equiparable a la biopsia renal
se han evaluado biomarcadores séricos y urinarios, consiguiéndose
en general mejores resultados con estos últimos. De los diferentes
biomarcadores urinarios evaluados, los más esperanzadores son la
lipocalina asociada con gelatinasa de neutrófilo (urine neutrophil
gelatinase-associated lipocalin: uNGAL), el inductor débil de apop-
tosis similar al factor de necrosis tumoral (TNF-like weak inducer
of apopotosis: TWEAK), la molécula de daño renal 1 (kidney injury
molecule-1: KIM-1) y la proteína quimioatrayente de monocitos
1 (monocyte chemotactic protein-1: MCP-1)14 . La determinación
de linfocitos T urinarios también ha demostrado su utilidad en la
monitorización de la actividad de la nefritis lúpica (NL) (incremento
de los CD4+ y CD8+ únicamente durante las fases de actividad)14 .
Novedades en la estrategia general de tratamiento
Desde el año 2014 se propugna el tratamiento del LES con un
objetivo terapéutico (estrategia treat to target) que debe ser inducir
la remisión clínica mantenida o, en su defecto, un estado de baja
actividad inflamatoria de la enfermedad15 . Esto significa que todo
tratamiento tiene que estar dirigido a conseguir los resultados pre-
fijados de antemano en el menor tiempo posible. Para lograrlo, se ha
de medir y documentar la actividad de la enfermedad en cada visita
y, si el paciente no ha alcanzado la meta deseada, deben hacerse los
ajustes terapéuticos necesarios para conseguirla. Todo lo que no
sea conseguir el objetivo terapéutico se tiene que interpretar como
una respuesta insuficiente y exige medidas complementarias para
alcanzarlo. Las definiciones actualmente más aceptadas de remi-
sión (grupo DORIS)16 y de baja actividad (grupo Asia-Pacífico)17 ,
así como de respuesta renal completa y parcial en la NL18,19 , se
muestran en la tabla 2.
Además de esta estrategia, el nuevo abordaje del LES se concreta
fundamentalmente en varios aspectos:
1) La valoración multidimensional de la enfermedad a la hora de pla-
nificar el tratamiento y evaluar la respuesta: controlar la actividad
lúpica clínica percibida o constatable, prevenir los brotes de acti-
vidad, evitar el daño irreversible secundario tanto a la propia
enfermedad como a sus tratamientos (el daño producido por el
tratamiento crónico con glucocorticoides [GLC] muchas veces es
superior al del LES) y minimizar el impacto sobre la calidad de
vida y la supervivencia de los pacientes.
2) El tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ) a dosis de 5 mg/kg/día
en todos los enfermos (siempre que no exista contraindicación
absoluta para su uso) por sus efectos beneficiosos pleiotrópicos
en el LES.
3) El uso de GLC siempre a la menor dosis y durante el menor tiempo
posible.
4) Asociar inmunosupresores de forma precoz en casos graves con
afectación de órgano mayor o si es necesario para ahorrar GLC. Los
más utilizados son el micofenolato (MMF), la azatioprina y el
metotrexato. En algunos escenarios clínicos se emplean la ciclo-
fosfamida y el tacrolimus o la ciclosporina A, sin olvidarnos de
las terapias biológicas dirigidas contra células B.
5) Realizar un diagnóstico y tratamiento precoz de la afectación renal.
En los pacientes con NL, tras el tratamiento de inducción de la
remisión, se mantendrá el inmunosupresor un mínimo de 3 años
para mejorar el pronóstico.
6) Un control adecuado de las comorbilidades de la enfermedad
(síndrome antifosfolípido, riesgo cardiovascular, osteoporosis y pre-
vención de las infecciones) y mantener niveles óptimos de vitamina
D.
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3
Estos y otros principios generales se pueden consultar en
la última actualización de las recomendaciones EULAR para el
tratamiento del LES publicadas en el 201918 , y en la nuevas reco-
mendaciones EULAR-ERA-EDTA para el manejo de la nefritis lúpica
publicadas en el 202019 .
Respecto al tratamiento con antipalúdicos, además de la HCQ,
disponemos de la cloroquina (CQ) y la quinacrina. La CQ (dosis
250 mg/día) es 2-3 veces más potente que la HCQ, por lo que su uso
conlleva un riesgo más elevado de toxicidad retiniana (maculopa-
tía en ojo de buey) que muchas veces es irreversible. El despistaje
de este efecto adverso debe realizarse de forma sistemática en
todos los pacientes en tratamiento con HCQ y CQ. De acuerdo con
las nuevas recomendaciones20 , si el enfermo no tiene ningún fac-
tor de riesgo para esta complicación y la valoración oftalmológica
(examen de fondo de ojo, campimetría y tomografía de coheren-
cia óptica) al inicio del tratamiento es normal, no serán necesarios
nuevos controles hasta transcurridos los primeros 5 años20 . Si el
paciente presenta factores de riesgo (maculopatía previa, insufi-
ciencia renal, tratamiento concomitante con tamoxifeno o recibe
una dosis > 5 mg/kg/día), la revisión oftalmológica será anual o
bianual20,21 . También debe considerarse de riesgo todo paciente
tratado previamente con HCQ y que haya recibido una dosis total
acumulada > 1.000 g en el momento de reiniciar el tratamiento21,22 .
Por su larga vida media, la determinación de los niveles
plasmáticos de HCQ ha demostrado ser útil en el control de la cum-
plimentación terapéutica, pues permite identificar a los pacientes
no cumplidores21 .
La quinacrina tiene la ventaja de que no produce toxicidad reti-
niana, por lo que puede ser una alternativa terapéutica a la HCQ
y CQ cuando están contraindicadas por toxicidad ocular. También
se emplea (a dosis de 100 mg/día) en combinación con la HCQ en
pacientes con afectación cutánea y/o articular resistente, consi-
guiéndose un efecto beneficioso sinérgico21 .
Hoy en día se sabe que los GLC ejercen su acción antiinfla-
matoria por 2 vías: una genómica, clásica, y otra no genómica22 .
La vía genómica tiene un inicio de acción lento y un efecto per-
sistente, siendo responsable de los efectos adversos de los GLC,
y se activa al 100% con dosis de prednisona de 30 mg/día. Por
lo tanto, con dosis mayores de 30 mg/día (la pauta clásica es de
1 mg/kg/día) solo conseguimos incrementar la toxicidad sin que
su efecto antiinflamatorio aumente de forma sustancial. Por el
contrario, la vía no genómica ejerce una acción antiinflamatoria
mucho más intensa y rápida. Esta vía comienza a activarse de
forma apreciable a partir de 100 mg/día, con un efecto máximo por
encima de los 250 mg/día21,22 . La terapia en pulsos intravenosos
por encima de 100-250 mg/día durante 3 días tiene mayor eficacia
y menor toxicidad que el tratamiento prolongado con dosis altas
de prednisona21,22 .
Con base en estos conocimientos, hoy en día se aconseja no
superar los 30 mg/día de prednisona con independencia del cuadro
clínico del paciente18,21 . En caso de ser necesario por brote agudo o
afectación de órgano mayor, se valorará la administración de pul-
sos de metilprednisolona (125 o 250 mg al día durante 3 días, o
500 mg/día en los casos más graves), con lo que se consigue una efi-
cacia superior y más rápida que el tratamiento prolongado con dosis
de 1 mg/kg/día18,19,21 . El descenso posterior de la dosis de predni-
sona se tiene que hacer de forma rápida (cada 2 semanas), con el
objetivo de alcanzar una dosis de mantenimiento ≤ 7,5 mg/día y, si
es posible, suspenderla.
Nuevos tratamientos
La búsqueda de nuevos tratamientos sigue siendo una necesidad
universalmente reconocida en el LES. A continuación revisaremos
el estado actual de la investigación en este campo, incluyendo
eritematoso sistémico 2020. Med Clin (Barc). 2020.
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Tabla 2
Definiciones de baja actividad y remisión en el lupus eritematoso sistémico y objetivo terapéutico en la nefritis lúpica

Baja actividad17 Remisión16

SLEDAI-2K ≤ 4, sin actividad en órgano mayor, anemia hemolítica, fiebre ni clínica gastrointestinal Se debe utilizar un índice validado:
No hay nuevos datos de actividad en comparación con la evaluación previa SLEDAI < 2
Valoración de la actividad de la enfermedad por parte del médico ≤ 1 (escala de 0-3) SLEDAI clínico = 0
Dosis de mantenimiento de glucocorticoides: ≤ 7,5 mg/día de prednisona o equivalente ECLAM clínico = 0
Tratamiento inmunosupresor o biológico a dosis estables Únicamente BILAG D y E

Valoración de la actividad de la enfermedad por parte del

médico < 0,5 (escala de 0-3)
Remisión serológica (Ac anti-ADNn negativos y
complemento normal)
Tratamiento solo con antipalúdicos y
prednisona ≤ 5 mg/día o equivalente
Duración de la remisión aún no definida (mínimo ≥ 6
meses a ≥ 5 años)
Nefritis lúpica
Objetivo terapéutico: respuesta renal completa19 definida por un cociente proteína/creatinina < 500-700 mg/g con normalización o estabilización (±10%) de la
creatinina sérica respecto a la basal a los 12 meses de haber iniciado el tratamiento (mejoría esperada de la proteinuria: al menos 25% a los 3 meses y 50% a
los 6 meses de haber iniciado el tratamiento)
Respuesta parcial18 : reducción ≥ 50% de la proteinuria en comparación con la inicial (con valores por debajo de 3,5 g/24 h) con estabilización (±10%) de la
creatinina sérica respecto a la basal a los 12 meses de haber iniciado el tratamiento

Ac: anticuerpo; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group Index; ECLAM: European Consensus Lupus Activity Measurement; SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index.

Tabla 3
Nuevos tratamientos evaluados en el lupus eritematoso sistémico

Fármaco Diana Ensayo clínico Estado Objetivo principal de

eficacia conseguido

Rituximab CD20 EXPLORER fase iii LES activo Finalizado No

LUNAR fase iii nefritis lúpica Finalizado No
Ocrelizumab CD20 BEGIN fase iii LES activo Suspendido
BELONG fase iii nefritis lúpica Suspendido por infecciones
Obinituzumab CD20 NOBILITY fase ii nefritis lúpica Finalizado Sí
Epratuzumab CD22 EMBLEM fase iib LES activo Finalizado Sí
EMBODY 1 y 2 fase iii LES activo Finalizados No
Belimumab BAFF BLISS-52 y 76 fase iii LES activo Finalizados Sí
BLISS-LN fase iii nefritis lúpica Finalizado Sí
Tabalumab BAFF ILLUMINATE-1 y 2 fase iii LES activo Finalizados No
Blisibimod BAFF PEARL sc fase iib LES activo Finalizado No
CHABLIS SC1 fase iii LES activo Finalizado No
Atacicept BAFF y APRIL ADDRESS II fase iib LES activo Finalizado No
Abatacept Coestimulación NCT00119678 fase iib LES activo Finalizado No
Linfocitos T ALLURE 3 fase iii nefritis lúpica Finalizado No
IM101-330 fase ii artritis en LES Selección
Dapirolizumab pegol CD40L NCT02804763 fase iib LES activo Finalizado +/−
Sifalimumab IFN-␣ NCT01283139 fase iib LES activo Finalizado No
Rontalizumab IFN-␣ ROSE fase ii LES activo Finalizado No
Anifrolumab IFN del tipo 1 MUSE fase iib LES activo Finalizado Sí
TULIP-1 fase iii LES activo Finalizado No
TULIP-2 fase iii LES activo Finalizado Sí
Lupuzor (rigerimod) Tolerógeno NCT01240694 fase iib LES activo Finalizado Sí
NCT02504645 fase iii LES activo Finalizado No
Ustekinumab IL-12/23 NCT02349061 fase iia LES activo Finalizado Sí
NCT03517722 fase iii LES activo Selección
Baricitinib JAK 1 y 2 NCT02708095 fase ii LES activo Finalizado Sí
BRAVE-1 y 2 fase iii LES activo Selección
Voclosporina Inhibidor de la calcineurina AURORA fase iii nefritis lúpica Finalizado Sí

APRIL: A proliferation-inducing ligand; BAFF: B-cell Activating Factor, también llamado BLyS; IFN: interferón; IL: interleucina; JAK = janus cinasas; LES: lupus eritematoso
sistémico.

únicamente aquellos fármacos que se han evaluado como mínimo
con ECA en fase ii (tabla 3).
Tratamientos dirigidos contra células B
La depleción de los linfocitos B se ha intentado conseguir por
2 vías: mediante Ac frente a sus receptores de superficie (CD20 y
CD22) o inhibiendo sus factores de supervivencia BAFF (BLyS) o
APRIL.
Dentro de este grupo, los fármacos actualmente disponibles
son el rituximab (RTX), Ac monoclonal quimérico anti-CD20, y el
belimumab, Ac monoclonal humano que se une específicamente
a la forma soluble del BAFF. Belimumab ha sido aprobado por la
Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medi-
camentos para el tratamiento del LES. Los resultados de la fase de
extensión abierta de los pacientes incluidos en sus ensayos pivo-
tales BLISS-52 y BLISS-76, así como de estudios observacionales de
práctica clínica real (estudios OBSERVE), muestran una tasa de res-
pondedores cercana al 50%, que se mantiene relativamente estable
en el tiempo24,25 . Además, el tratamiento a medio-largo plazo con-
sigue una disminución progresiva de los brotes de actividad de la
enfermedad, un ahorro significativo de GLC (en torno a un 50%)

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y una mejoría o negativización de los marcadores inmunológicos
de actividad, confirmándose su eficacia en la prevención del daño
acumulado24,25 . Aunque inicialmente belimumab no se había tes-
tado (ni aprobado) en pacientes con NL, recientemente se han dado
a conocer los resultados del ECA fase iii BLISS-LN, que demuestra su
superioridad sobre placebo en pacientes con NL activa, añadido al
tratamiento estándar con MMF y GLC (porcentaje de respondedo-
res 43 frente a 32%, p = 0,031)26 . Con estos resultados, la compañía
solicitará su aprobación a las autoridades sanitarias para esta indi-
cación.
Ninguno de los 2 ECA que han evaluado la eficacia de RTX en el
LES (LUNAR en pacientes con NL proliferativa y EXPLORER) demos-
tró superioridad del fármaco sobre placebo añadido al tratamiento
estándar, excepto en la mejoría de los parámetros de actividad
inmunológica27,28 . A pesar de ello, los datos de vida real proce-
dentes de estudios abiertos y de registros nacionales de terapias
biológicas demuestran su eficacia clínica en pacientes refractarios
al tratamiento convencional23 . Por ejemplo, en un metaanálisis
que incluyó 1.243 pacientes de 30 estudios observacionales, las
tasas de repuesta completa alcanzaron el 46,7% según BILAG y
el 56,6% según SLEDAI; para la NL los porcentajes de respuesta
renal completa (RRC) o parcial (RRP) fueron del 36,1 y el 37,4%,
respectivamente29 . Esta discordancia ha dado pie a una intermi-
nable controversia y a minuciosos análisis de las metodologías
empleadas. Con independencia de las explicaciones aducidas para
justificar las discrepancias, el ACR contempla su uso como trata-
miento de rescate en la NL30 , y la EULAR, en pacientes con afectación
renal o extrarrenal grave (principalmente hematológica o neuro-
lógica) y respuesta inadecuada o contraindicación al tratamiento
estándar y/o al belimumab18 .
Una estrategia en fase de evaluación es el doble bloqueo secuen-
cial de las células B con RTX seguido de belimumab (ECA BEAT
lupus y BLISS-BELIEVE)31,32 . La justificación científica que sustenta
esta estrategia es intentar evitar la producción elevada de BAFF
que ocurre tras la depleción de células B por el RTX y que faci-
lita la activación, la diferenciación y la proliferación de las células
B autorreactivas.
Además del RTX, también se han evaluado otros 2 anti-CD20,
ocrelizumab y obinutuzumab (OBI), con éxito dispar. El desarrollo
de ocrelizumab en el LES se suspendió por un aumento en la inci-
dencia de infecciones graves en los ECA fase iii realizados (BELONG
en pacientes con NL proliferativa y BEGIN), observándose en el aná-
lisis de eficacia una tendencia a la mejoría de la actividad respecto
del grupo placebo, pero sin diferencias significativas33,34 . OBI es
un Ac monoclonal humanizado de tipo ii modificado en su por-
ción FC por glucoingeniería. Esta modificación consigue una mayor
efectividad en la eliminación de las células B CD20+ en compa-
ración con RTX. En el congreso ACR 2019 se dieron a conocer los
resultados del ECA fase ii NOBILITY, que ha evaluado la seguridad
y la eficacia de OBI en adultos con NL proliferativa en combi-
nación con el tratamiento estándar35 . Los resultados del estudio
muestran superioridad del fármaco frente a placebo tanto en la
variable principal de eficacia (RRC en la semana 76: 40 frente a
18%, p = 0,007) como en las variables secundarias, sin observarse
diferencias en cuanto a seguridad. Con estos resultados la FDA ha
otorgado a OBI la designación de terapia innovadora (breakthrough
therapy). Esta designación se concede para agilizar el desarrollo
y la revisión de fármacos para enfermedades graves, cuando hay
evidencias que indican que pueden aportar un beneficio sustan-
cial con respecto a los tratamientos actualmente disponibles. Se
prevé que el ECA en fase iii se ponga en marcha a lo largo del
2020.
Dentro de esta estrategia de tratamiento también se ha ensa-
yado epratuzumab, un Ac monoclonal dirigido contra CD22. A pesar
de las diferencias favorables en la respuesta BICLA observadas en
varias de las dosis (pero no en todas) en el ECA fase II EMBLEN, en los
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5
fase III EMBODY 1 y -2 no se ha podido demostrar la superioridad
del epratuzumab sobre placebo añadido al tratamiento estándar,
no consiguiendo el objetivo primario de eficacia ninguna de las 2
dosis ensayadas36 . Matizando estos resultados, en un análisis post
hoc se ha demostrado que el fármaco es especialmente eficaz en
el subgrupo de pacientes con síndrome de Sjögren secundario y
positividad para los Ac anti-Ro/SSA.
Al margen del belimumab, tampoco han tenido éxito otras tera-
pias dirigidas contra los factores BAFF y APRIL. El tratamiento con
atacicept, un inhibidor dual de BAFF y APRIL, aumentó la inciden-
cia de infecciones graves e hipogammaglobulinemia sin observarse
grandes diferencias significativas en la eficacia en comparación con
placebo (ADDRESS II), por lo que las expectativas que se habían
generado con este fármaco se han disipado37 . En los ECA pivotales
fase iii con otros 2 inhibidores del BAFF, blisibimod (CHABLIS-
SC1)38 y tabalumab (ILLUMINATE-1 y ILLUMINATE2)39,40 , tampoco
se ha conseguido demostrar superioridad respecto a placebo en el
objetivo principal de eficacia. Mientras que el desarrollo de taba-
lumab parece que se ha abandonado definitivamente, queda por
ver qué pasará con blisibimod. Aunque no consiguió diferencias
significativas en la variable principal de eficacia, sí que demostró
un ahorro sustancial de GLC y una mejoría de los marcadores de
actividad inmunológica y de la proteinuria en los pacientes con
NL38 .
Bloqueo de la activación de las células T
Abatacept es una proteína de fusión que inhibe la activación de
los linfocitos T bloqueando selectivamente la unión específica de
los receptores CD80/CD86 al CD28. En los estudios de fase iib/iii en
pacientes con LES, abatacept no alcanzó ninguno de los objetivos
de eficacia primarios preestablecidos, pero demostró algunos efec-
tos beneficiosos secundarios, como la mejoría de los parámetros
inmunológicos, la reducción del número de brotes en compara-
ción con el placebo en los pacientes con artritis y la consecución
de RRC más rápidas (pero no más numerosas) en comparación con
el tratamiento estándar en pacientes con NL proliferativa (estudio
ALLURE)41 .
Otra estrategia ensayada ha sido el bloqueo CD40/CD40L. Tanto
ruplizumab como toralizumab, 2 Ac monoclonales humanizados
anti-CD40 ligando, demostraron una tendencia a la mejoría de la
actividad del LES, pero su desarrollo se interrumpió por la aparición
de fenómenos trombóticos42 . Este efecto adverso se ha solventado
con el desarrollo del dapirolizumab pegol. Los resultados de un
ECA fase iib a 24 semanas ha demostrado que el tratamiento con
dapirolizumab pegol consigue respuestas SRI-4 y BICLA numéri-
camente más altas que placebo, pero sin alcanzar la significación
estadística43 . Su perfil de seguridad es bueno, sin detectarse efec-
tos adversos graves ni alteraciones en la coagulación. A lo largo del
2020 se pondrá en marcha un ECA en fase iii.
Antagonistas del interferón ˛
Tanto por sus efectos biológicos como por el argumento gené-
tico, el IFN-␣ es una de las dianas terapéuticas más perseguidas en
la actualidad. Hasta la fecha se han desarrollado 3 Ac monoclona-
les completamente humanos que bloquean su acción: sifalimumab,
rontalizumab y anifrolumab.
Los 2 primeros son Ac anti-IFN-␣. Ambos demostraron una efi-
cacia modesta en los ECA en fase ii, por lo que se ha suspendido su
desarrollo (aunque sifalimumab demostró ser eficaz para las mani-
festaciones cutáneas)44 . En cambio, anifrolumab es un Ac que se
une a la subunidad 1 del receptor de INF-1 bloqueando la activi-
dad de todos los INF, incluidos IFN-␣, IFN-␤ e IFN-␻. Tras conseguir
resultados esperanzadores en fase ii (MUSE), se han realizado 2
ensayos en fase iii (TULIP 1 y 2) con resultados discrepantes45,46 .
eritematoso sistémico 2020. Med Clin (Barc). 2020.
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6 J. Narváez / Med Clin (Barc). 2020;xxx(xx):xxx–xxx
Esta discrepancia ejemplifica lo que parece ser el problema princi-
pal de muchos de los ECA llevados a cabo hasta la fecha en LES: los
instrumentos de medida de respuesta. Así, mientras en el TULIP-1
anifrolumab no consiguió el objetivo primario de eficacia que fue
la respuesta SRI-4, sí que lo consigue con creces en el TULIP-2, en el
que la variable de eficacia es la respuesta BICLA. BICLA y SRI difie-
ren claramente. Mientras que BICLA se basa en el BILAG 2004, que
puede registrar mejorías tanto parciales como completas en cada
órgano-sistema, SRI se centra en el SLEDAI, que únicamente captura
mejorías completas en cada órgano-sistema.
En el estudio TULIP-2, publicado recientemente, la tasa de res-
puesta conseguida con anifrolumab a dosis de 300 mg cada 4
semanas fue muy superior a la de placebo (47,8 frente a 31,5%,
p = 0,001) al final de las 48 semanas46 . Las diferencias en la res-
puesta fueron constantes con independencia de la intensidad de la
firma del IFN. También se observaron diferencias a favor de ani-
frolumab en la reducción de la dosis de GLC y en la mejoría de
las manifestaciones cutáneas, pero no en las articulares. Conside-
rando globalmente las respuestas SRI y BICLA de todos los pacientes
incluidos en los ensayos de anifrolumab (MUSE, TULIP 1 y 2), los
resultados en 5 de los 6 dominios demuestran la superioridad del
fármaco sobre el placebo. Con estos datos, el laboratorio promotor
solicitará la aprobación de anifrolumab a la FDA a comiezos de este
año.
Tolerógenos
El aclaramiento deficiente de restos apoptóticos con contenido
nucleico, junto con una pérdida de la tolerancia, son considerados
los factores que determinan la formación de Ac frente a compo-
nentes nucleares en el LES. Una diana que ha atraído la atención de
los investigadores ha sido la búsqueda de agentes tolerógenos, es
decir, de agentes capaces de restaurar la tolerancia frente a auto-
antígenos nucleares. Los primeros fármacos evaluados dentro de
este grupo fueron la edratida y el abetimus, ambos con resultado
infructuoso, ya que a pesar de disminuir la producción de autoan-
ticuerpos, no demostraron beneficios clínicos47,48 . En cambio, el
lupuzor, también llamado rigerimod, demostró resultados espe-
ranzadores en el ECA fase iib49 , por lo que la FDA le concedió la
designación de vía rápida (fast track) para facilitar su desarrollo y
revisión. Sin embargo, los resultados del ensayo fase iii dados a
conocer recientemente no han conseguido demostrar su superiori-
dad respecto al placebo por la elevada tasa de respuesta observada
en este grupo (respuesta SRI-4: 52,5 frente a 44,6%, p = 0,263)50 . La
eficacia del fármaco parece ser mejor en el subgrupo de pacien-
tes con Ac anti-ADNn positivos (61,5 frente a 47,3%, p = 0,09, con
diferencias estadísticamente significativas si solo consideramos la
población seleccionada en Europa: 71,1 frente a 48,8%, p = 0,02),
consiguiendo la remisión en el 7,6% de los casos.
Ustekinumab
Ustekinumab es un Ac monoclonal totalmente humano que se
une a la subunidad proteica p40 de las citocinas IL-12 e IL-23, inhi-
biendo su actividad al impedir que estas citocinas interaccionen
con el receptor IL-12R␤1 que se expresa en la superficie de los
linfocitos T. La vía de las IL-12/23 permite la diferenciación y la pro-
liferación clonal de las subpoblaciones linfocitarias Th1 y Th17 que
están implicadas en la patogenia del LES. Los resultados de un ECA
fase ii han demostrado la superioridad de ustekinumab sobre pla-
cebo añadido al tratamiento estándar a 24 y 48 semanas51,52 , tanto
en los criterios de valoración globales de la enfermedad (respuesta
SRI-4) como en los criterios de valoración de órganos específicos,
así como una reducción de los brotes graves. Actualmente está en
marcha el ensayo en fase iii.
Cómo citar este artículo: Narváez J. Revisión: lupus
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.05.009
Inhibidores de la JAK
Como en otras enfermedades autoinmunitarias, también se han
depositado esperanzas en la inhibición de las vías de señalización
intracelular. En la actualidad disponemos de 4 inhibidores de las
JAK cinasas, 2 de los cuales se están evaluando en el LES. Baricitinib
es un inhibidor selectivo y reversible de JAK 1 y 2 que con la dosis
de 4 mg/día ha demostrado superioridad respecto a placebo en un
ECA fase ii de 24 semanas de duración, realizado en pacientes con
actividad cutánea y/o articular (respuesta SLEDAI-2K: 67 frente a
53%, p = 0,04)53 . La FDA también le ha concedido la designación fast
track para facilitar su desarrollo y revisión, estando en marcha los
ensayos en fase iii (BRAVE I, II y X).
Upadacitinib es un inhibidor selectivo de la JAK 1 recientemente
aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide. En la actua-
lidad está en marcha un ECA en fase ii en LES que valora su eficacia
en monoterapia y en combinación con un inhibidor de la tirosina
cinasa de Bruton54 .
Voclosporina
Es un inhibidor de la calcineurina de próxima generación que ha
sido evaluado en adultos con NL proliferativa en combinación con
el tratamiento estándar. Los resultados del ECA fase iii (AURORA)
dados a conocer a finales del 2019 han demostrado su superioridad
frente a placebo tanto en la variable principal de eficacia (RRC en la
semana 52: 40,8 frente a 22,5% en el grupo placebo; p < 0,001) como
en todas las variables secundarias analizadas (RRC en la semana 24,
RRP en la semanas 24 y 52, y reducción de la proteinuria en más del
50%), sin observarse diferencias en cuanto a seguridad55,56 . A partir
de estos resultados, el laboratorio promotor solicitará a la FDA su
aprobación para el tratamiento de la NL a comiezos de este año.
Puesto que la FDA también le había concedido la designación fast
track en 2016, es probable que la decisión sobre su autorización sea
favorable y rápida.
Conclusiones
En los últimos años se ha producido una mejoría importante en
el pronóstico del LES gracias a las nuevas estrategias de abordaje
de la enfermedad, al mejor uso de los GLC y de los inmunosupreso-
res, al uso sistemático de la HCQ, al empleo de terapias biológicas
dirigidas contra células B en los casos refractarios y a un adecuado
control de sus comorbilidades. Sin embargo, todavía estamos lejos
de su curación definitiva y aún siguen existiendo necesidades no
cubiertas. Es previsible que en poco tiempo se aprueben nuevos
tratamientos que permitan rescatar a los pacientes refractarios o
con un control insuficiente de la actividad de la enfermedad. De
los nuevos tratamientos evaluados, anifrolumab (para la actividad
global del LES) y voclosporina (para la NL) son las opciones que hoy
por hoy tienen más garantías de éxito, sin olvidarnos del baricitinib
y del OBI.
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses en rela-
ción con esta publicación.
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