Channelopatías: las miotonias no distróficas y las parálisis periódicas

Frank Lehmann-Horn y Reinhardt RQ

El término canalopatía no indica un nuevo grupo de afecciones neuromusculares, sino

una reorientación de afecciones musculares bien conocidas y de larga data, las miotonias
congénitas y las parálisis periódicas. Aunque, en el pasado, se han superpuesto
clínicamente aquí y allá, ambos grupos se clasificaron de manera diferente, como
miotonías y como miopatías metabólicas, respectivamente. El descubrimiento de
mutaciones en varios canales iónicos ha reescrito la nosografía de estos trastornos y ha
adquirido un nuevo término, el canalopatía clínica, electrofisiológica y detalles genéticos
moleculares de los cuales se tratan en este capítulo. Copyright 9 1996 por W.B. Saunders
Company.
Los síntomas predominantes de las miotonias y de las parálisis periódicas son
transitoriamente rigidez muscular (mioto- nia) y episodios de debilidad muscular,
respectivamente. Ambos síntomas son causados por trastornos estrechamente
relacionados de la excitación de la musculatura esquelética y, por lo tanto, pueden
presentarse en cualquiera de los grupos de enfermedades. La relación es tan cercana que
existen enfermedades que califican para cualquiera de las dos clasificaciones. Ambos
síntomas son causados por despolarizaciones prolongadas de las membranas de la fibra
muscular, y las principales diferencias son causadas por el curso del tiempo y el grado de
defectos de polarización de la membrana. La miotonía puede ya estar presente al nacer,
mientras que los episodios de debilidad que ocurren espontáneamente generalmente
comienzan en la primera o segunda década de la vida. La electrofisiología ha predicho y
la biología molecular ha demostrado que en las formas hereditarias de las enfermedades,
las anomalías de la excitación de la membrana son causadas por mutaciones específicas
en los genes que codifican varios canales iónicos en la membrana de la fibra muscular.
Estos canales son específicos para el músculo esquelético adulto y, por lo tanto, todas
estas canalopatías son miopatías en lugar de trastornos neurogénicos, como la
neuromiotonía y la miocardia condrodistrófica (síndrome de Schwartz-Jampel). Se han
detectado mutaciones en el canal de cloruro, el canal de sodio o los genes del canal de
calcio de tipo L.

Las mutaciones puntuales o deleciones en el gen que codifica el canal de cloruro

conducen a enfermedades con rigidez muscular como el síntoma predominante, es decir,
las formas dominantes o recesivas de la miotonía congénita (MC). Las mutaciones
puntuales en el gen que codifica el canal de sodio dan como resultado varias
enfermedades de sintomatología clínicamente bastante diferente. Muchas de estas casi
20 mutaciones diferentes conducen a afecciones que tienen miotonía como el síntoma
clave. Este es el caso de la paramiotonía congénita, una enfermedad que puede o no
estar asociada con episodios de parálisis, y en la miotonía fluctuante y la miotonía
permanente, donde siempre está ausente la debilidad muscular. La canalopía de sodio
con episodios prevalentes de parálisis de larga duración se denomina parálisis periódica
hipercaliémica, ya que la debilidad suele estar asociada con un aumento de la
concentración sérica de potasio. Las mutaciones puntuales en el gen que codifica el canal
de calcio del tipo L del músculo son responsables de la forma más común de parálisis
periódica hereditaria. En esta enfermedad, los ataques suelen ir acompañados de una
caída en el potasio sérico, y para resaltar este contraste con la canalopatía por sodio
mencionada anteriormente, se denomina parálisis periódica hipopotasémica. La miotonía
está siempre ausente en esta enfermedad. Aunque se conocen muchas sustancias que
causan miotonía "adquirida" cuando se incorporan, 1 y aunque varios trastornos pueden
asociarse a una parálisis periódica hiper o hipocalmica secundaria 2, solo las formas
hereditarias (familiares) de las enfermedades anteriores Ser considerado en este informe.
La distrofia miotónica, incluida la forma congénita importante 3, es hereditaria, pero no es
una canalitis primaria y, por lo tanto, tampoco está cubierta aquí. 122

MYOTONIA CONGENITA

La primera descripción de MC fue dada por Asmus Julius Thomsen 4, quien padecía la
enfermedad. Describió claramente el carácter de la rigidez miotónica, señaló el carácter
no progresivo de la enfermedad y señaló correctamente que el modo de herencia era
dominante. En la década de 1950, Becker 5 mostró que en muchas familias a las que le
diagnosticaron una miotonía congénita, la herencia era recesiva, como ya lo dijo
Thomasen. 6 En estas familias, la miotonía estaba más generalizada que en la
enfermedad de Thomsen. Por lo tanto, Becker denominó a este tipo "miotonía
generalizada recesiva" y, en adelante, esta condición se consideró una entidad nosológica
separada. Ahora está claro que tanto la forma dominante como la recesiva están
causadas por mutaciones en el mismo gen que codifica el canal principal de cloruro del
músculo esquelético humano adulto. 7 La búsqueda intensiva de mutaciones que
siguieron a este descubrimiento mostró que la forma dominante es muy rara, porque se
han identificado menos de 10 familias diferentes en el nivel molecular hasta la fecha. La
forma recesiva es mucho más común, y la estimación por parte de Becker 8 de una
frecuencia entre 1: 23,000 y 1: 50,000 aún podría mantenerse. Los machos parecen
predominar en una proporción de 3: 1 cuando se cuentan los propositi de tipo Becker. Sin
embargo, los estudios familiares revelan que las mujeres se ven afectadas con la misma
frecuencia, aunque en mucho menor grado. Signos clínicos de la miotonía dominante
congénita (enfermedad de Thomsen) Por lo general, la miotonía se reconoce en la
primera infancia, pero los casos más leves pueden pasar desapercibidos hasta la última
infancia. La miotonía es generalizada; Las piernas suelen ser las más afectadas, lo que
hace que los niños se caigan con frecuencia. Los músculos craneales, así como los
brazos y las manos, pueden verse gravemente afectados y puede ser difícil para los
pacientes agarrar objetos. La masticación a veces se ve afectada. La rigidez miotónica es
más pronunciada cuando se inicia bruscamente un movimiento de vértice después de que
el paciente haya descansado durante 5 a 10 minutos. Por ejemplo, después de hacer un
puño duro, es posible que el paciente no pueda extender los dedos completamente
durante varios segundos. La miotonía disminuye o desaparece por completo al igual que
el movimiento se repite varias veces, pero siempre se repite después de unos minutos de
descanso. El paciente puede experimentar mucha dificultad al levantarse de una silla o
subirse a un autobús a toda prisa. En raras ocasiones, un ruido repentino y aterrador
puede causar una rigidez generalizada instantánea. El paciente puede entonces caer al
suelo y permanecer rígido e indefenso durante algunos segundos o incluso minutos.
Algunos pacientes tienen músculos hipertrofiados y un aspecto atlético. Su fuerza
muscular es normal o incluso mayor de lo normal y pueden ser bastante exitosos en
aquellos deportes donde la fuerza es más importante que la velocidad. Una ligera
contractura de las pantorrillas puede limitar la dorsión de los pies. Al tocar un músculo se
produce una indentación que persiste durante un segundo aproximadamente (miotonía
por percusión). El retraso de la tapa suele estar presente, y en algunos pacientes la
miotonía de los músculos de los párpados causa blefarospasmo después de un cierre
ocular enérgico. Los reflejos de estiramiento muscular son normales
Un médico experimentado generalmente no tendrá problemas para reconocer el MC
dominante, especialmente cuando se documenta la aparición de la enfermedad entre los
familiares del paciente. La tarea más importante es descartar la distrofia miotónica, en
particular si el paciente es joven y solicita asesoramiento genético. Las mujeres que
tienen distrofia miotónica pueden dar a luz a niños con discapacidades graves (distrofia
miotónica congénita). Usualmente, en MC, la miotonía es generalizada y más severa, en
comparación con la miotonía distal localizada y leve en la distrofia miotónica. Sin
embargo, existen excepciones a este patrón en algunas familias con distrofia miotónica y,
por lo tanto, se debe preguntar a cada paciente si la incidencia de cataratas en la vida
temprana había ocurrido en la familia. La prueba de cataratas miotónicas mediante
examen con lámpara de hendidura es esencial para el procedimiento de diagnóstico. A
veces, un caso aislado de CM recesivo puede diagnosticarse falsamente como tener
distrofia miotónica cuando la debilidad transitoria se confunde con la debilidad
permanente. Una investigación exhaustiva de los miembros de la familia, en particular los
padres del paciente, si están disponibles, así como los estudios clínicos y de EMG son
más reveladores que la biopsia muscular. 9 Una biopsia muscular proporciona poca
información para el diagnóstico diferencial, particularmente en una etapa temprana de la
enfermedad. Esto se debe a que generalmente se realiza una biopsia de los músculos
proximales más grandes, mientras que son los músculos distales los que presentan los
cambios morfológicos en la distrofia miotónica temprana. La creatina quinasa (CK) sérica
suele ser normal. Ocasionalmente, hay una elevación límite en el MC dominante y una
elevación doble o triple en el MC recesivo. La aguja EMG muestra carreras miotónicas
típicas en cada músculo esquelético. La biopsia muscular no proporciona mucha
información relevante para un diagnóstico; deficiencia de fibra tipo II, fibras hipertrofiadas
y núcleos centrales ,Puede ser encontrado. 1 ~ Se pueden mostrar agregados tubulares
aislados con el microscopio electrónico. La prueba de ADN H ahora está disponible para
una separación fácil y confiable de CM y distrofia miotónica, si es necesario. La
separación de CM de la paramotonía congelada o la fluctuación de la miotonía agravada
por potasio (ver más abajo) es de poca importancia porque estas enfermedades son
básicamente benignas y no progresivas y responden al mismo tratamiento. a2 En caso de
duda, se debe realizar una búsqueda de la mutación.

Patología Molecular
La rigidez muscular es causada por el hecho de que, después de la excitación voluntaria,
las membranas de las fibras musculares individuales pueden continuar durante algunos
segundos para generar series de potenciales de acción. Esta actividad evita la relajación
muscular inmediata. Los experimentos con músculos de un modelo animal, la cabra
miotónica, mostraron que la sobreexcitabilidad es causada por una reducción permanente
de la conductancia C1 en reposo de las membranas de fibra muscular. 13 Posteriormente,
también se demostró que este defecto existe en el MC humano así como en el MC
recesivo. Un gran paso adelante en la comprensión de la patología fue posible gracias a
la clonación del gen del canal C1 del músculo y la demostración de la vinculación de los
MC dominantes y recesivos al locus del gen en el cromosoma 7q35. 7 El punto de partida
para este logro fue la clonación de la expresión del canal C1 en el órgano eléctrico del pez
Torpedo marmorata. 14 El ADN complementario del canal C1 del músculo esquelético
humano (ADNc) se clonó luego mediante un examen de homología. El gen que codifica el
canal de cloruro responsable de la alta conductividad de la membrana en reposo de las
células del músculo esquelético, es un miembro de una familia multigénica recientemente
detectada que codifica los canales de cloruro que no están relacionados estructuralmente
con ninguna otra clase conocida de canales iónicos. Abarca al menos 40 kb y contiene 23
exones cuyos límites se han localizado) 5 La secuencia de codificación completa consta
de 2964 pares de bases El canal es una proteína de 988 aminoácidos con un peso
molecular previsto de 110 kDa. Las gráficas de hidropatía de la proteína sugieren 12
dominios que abarcan la membrana (Fig. 1). Un 13º, dominio altamente conservado se
localiza en el segmento cito-plasmático cerca del terminal C de la proteína. El ADNc se
expresó funcionalmente en ovocitos de Xenopus y células embrionarias humanas. 15,16
Actualmente se están llevando a cabo relaciones estructura-función de la proteína del
canal. Se han encontrado más de 15 mutaciones puntuales y dos deleciones en el gen del
canal, y causan MC dominantes o recesivas (Fig. 1) al producir un cambio o pérdida de la
función del complejo del canal. Los efectos de la dosificación génica de las mutaciones de
la función de la función pueden llevar a un fenotipo recesivo o dominante, dependiendo de
si el 50% del producto genético (suministrado por el alelo normal) es o no suficiente para
la función normal. Los experimentos con fármacos generadores de miotonía han
demostrado que el bloqueo del 50% de la corriente C1 fisiológica no es suficiente para
producir la actividad miotónica. Esto explica la existencia de una transmisión recesiva en
el caso de mutaciones que eliminan por completo las funciones de codificación del gen.
Los efectos dominantes pueden explicarse por un producto genético mutante que puede
unirse a otra proteína y, al hacerlo, cambia su función. Suponiendo que la proteína del
canal de cloruro es capaz de formar multímeros, Steinmeyer et al114 co-inyectaron
oocitos con cantidades constantes de cantidades normales y crecientes de ARNc
mutante. El resultado se interpretó para indicar que el complejo de canales de cloruro es
un homoligómero cuya función será destruida por la incorporación de subunidades
mutantes.

Terapia
Muchos pacientes con CM pueden controlar su enfermedad sin medicación. En caso de
ser necesario el tratamiento, la rigidez miotónica responde bien a los medicamentos que
reducen el aumento de la excitabilidad de la membrana celular al interferir con los canales
de sodio, es decir, los anestésicos locales, los medicamentos antifibrilares y antiarrítmicos
y los agentes relacionados. Estos medicamentos suprimen las ejecuciones miotónicas al
disminuir el número de canales de sodio disponibles y no tienen un efecto conocido sobre
los canales de cloruro. De los muchos fármacos probados, la mexiletina 17 es el fármaco
de elección. La prueba de la escalera proporciona un método simple para evaluar la
gravedad de la miotonía antes de comenzar la terapia y para evaluar el efecto del
tratamiento. como El paciente debe descansar durante 10 a 15 minutos en una silla al pie
de la escaleras, luego subir y subir 10 pasos lo más rápido posible. Una persona sana
necesita aproximadamente 3 segundos, un paciente con miotonía severa necesita hasta
30 segundos. La repetición inmediata de la prueba muestra el fenómeno del
"calentamiento

PARAMYOTONIA CONGENITA
Las características distintivas de esta enfermedad descritas por primera vez por
Eulenburg 19 y luego confirmadas por Becker 2 en muchas familias son: (1) miotonía
paradójica, definida como miotonía que aparece durante el ejercicio y aumenta con el
ejercicio continuo; (2) empeoramiento severo de la miotonía inducida por el ejercicio por el
frío; (3) una predilección de la miotonía por la cara, el cuello y los músculos distales de las
extremidades superiores; y (4) debilidad después del ejercicio prolongado y la exposición
al frío en la mayoría de los casos. En algunas familias, los pacientes tienen ataques
espontáneos de debilidad como los que se producen en la parálisis periódica
hipercaliémica. La condición se transmite con total penetrancia. Los síntomas
paramiotónicos están presentes al nacer y permanecen básicamente sin cambios durante
toda la vida, aunque los ataques de debilidad e hipercaliemia comienzan a aparecer en la
adolescencia, en todo caso. En el frío, la cara puede aparecer como una máscara, y los
ojos no se pueden abrir durante varios segundos. Trabajar en el frío hace que los dedos
estén tan rígidos que el paciente no puede moverlos en cuestión de minutos. La rigidez
entonces da paso a la debilidad. Después del calentamiento, las manos no pueden
recuperar la fuerza durante varias horas. Como regla general, las piernas son menos
afectadas. En condiciones cálidas, muchos pacientes no tienen quejas. El dolor muscular,
la atrofia muscular o la hipertrofia no son típicos de la enfermedad. En varias familias, los
síntomas son claramente diferentes de los que se encuentran en la mayoría de los casos
de paramiotonía: (1) Algunos pacientes experimentan rigidez miotónica durante el trabajo,
incluso en condiciones cálidas. Tales pacientes requieren medicación a largo plazo. (2) En
algunos parentescos el frío induce rigidez pero no debilidad. (3) Otros pacientes son
paralizados inmediatamente por el frío. (4) En algunos parentescos, los pacientes no solo
tienen síntomas parasotónicos, sino también ataques paralíticos independientes de la
temperatura, que se parecen a los de la parálisis periódica hipercaliémica (ver más abajo)

Los ataques generalmente comienzan temprano en el día y pueden durar varias horas. La
ingesta oral de potasio puede inducir este tipo de ataques en estos pacientes que se
distinguen por "parálisis periódica hiperpotasémica paramiotónica". Estas formas
intermedias condujeron a la sugerencia de que la parálisis periódica hipercaliémica y la
paramiotonía congénita son dos facetas de la misma enfermedad. 21 Aunque ahora se
sabe que las dos enfermedades son realmente alélicas, parece razonable mantenerlas
como entidades separadas porque en las formas "puras" no solo los síntomas sino
también los tratamientos son diferentes.

Diagnóstico
El diagnóstico de paramiotonía congénita se sugiere por la rigidez muscular inducida por
el trabajo y el frío, y por un historial familiar positivo. La debilidad permanente y la atrofia
muscular no son signos de paramiotonía congénita. El EMG siempre muestra descargas
miotónicas en todos los músculos, incluso a una temperatura muscular normal. La CK
sérica suele estar elevada, a veces de 5 a 10 veces por encima de lo normal. El
diagnóstico se puede verificar mediante las siguientes pruebas: (1) El enfriamiento reduce
la amplitud del potencial de acción muscular compuesto evocado. 12,22 (2) Los músculos
enfriados tardan en relajarse y generan una fuerza disminuida en la contracción máxima
voluntaria. 23 La prueba se realiza determinando la fuerza isométrica y el tiempo de
relajación de los músculos flexores largos del dedo antes y después de sumergir la mano
y el antebrazo en un baño de agua a 15 ~ durante 30 minutos. En algunos pacientes, la
prueba reduce la fuerza de contracción en más del 50% y prolonga el tiempo de relajación
de 0,5 segundos a 50 segundos. En otros pacientes, las anomalías aparecen después de
una contracción voluntaria máxima adicional de 1 a 2 minutos. La prueba es positiva
cuando la relajación es marcadamente lenta; la fuerza isométrica ejercida por los flexores
de los dedos a menudo disminuye a 10% o menos del valor de prueba preliminar La EMG
muestra una actividad espontánea densa similar a la fibrilación en los músculos enfriados,
que es diferente de las descargas miotónicas presentes en el músculo normal.
maduración En algunos pacientes, el enfriamiento aumenta el tiempo de relajación, pero
no disminuye la fuerza. Estos pacientes tienen paramonotonía congelada sin debilidad
inducida por el frío.

Patogenesia
La electrofisiología en especímenes musculares extirpados reveló una conductancia
normal del cloruro pero un componente no inactivador de la corriente de Na + como una
anomalía específica. 24 Esto mostró que tanto la rigidez como la debilidad son causadas
por el mismo mecanismo, es decir, una despolarización prolongada de las membranas de
fibra muscular. Cuando la despolarización es leve (5 a 10 mV), esto puede cumplir
exactamente la condición para que los canales de Na + dependientes del voltaje se abran
nuevamente de manera espontánea después de un potencial de acción, es decir, para un
disparo repetitivo que es la base para la Activación muscular involuntaria que el paciente
experimenta como rigidez muscular. Cuando la despolarización es fuerte (20 a 30 mV),
los canales de Na + que funcionan normalmente adoptan el estado de inactivación, es
decir, las células musculares se vuelven inexcitables, que es la base de la debilidad
muscular. Cuando todas las fibras de un músculo están despolarizadas, el resultado es
una parálisis completa (afortunadamente, el músculo cardíaco y el diafragma siempre se
salvan).
El canal de sodio del músculo esquelético humano adulto
Cuando SCN4A, el gen que codifica la subunidad o del canal de sodio del músculo
esquelético humano adulto, hSkM1, se clonó en 1990, la demostración de la vinculación
de la parálisis periódica hipercaliémica (ver a continuación) a su locus en el cromosoma
17q2325 proporcionó la primera prueba de existencia de una enfermedad del canal de
sodio humano. No mucho más tarde, tres grupos demostraron independientemente que la
paramiotonía congénita también está vinculada al locus SCN4A. 26-28
SCN4A contiene 24 exones distribuidos entre aproximadamente 30 kb. Al igual que con
muchos genes, la estructura genómica se condensa más hacia el extremo 3 ', con al
menos el 30% de los genes.

Secuencia de codificación que aparece en un solo exón. Se conocen 29 límites intrón-

exón; están disponibles conjuntos de cebadores que consisten en secuencias de intrones
para la amplificación de los 24 exones mediante el uso de la reacción en cadena de la
polimerasa. 3 ~ Fisiológicamente, el SCN4A solo se expresa en el músculo esquelético, y
su producto, el hSkM1 "sensible a la tetrodotoxina", es el único canal de sodio detectable
en el tejido totalmente diferenciado. El producto del gen SCN4A, una glucoproteína de
260 kDa que contiene aproximadamente 2000 aminoácidos, se distingue por cuatro
dominios de homología interna, cada uno de los cuales abarca 225 a 325 aminoácidos
(Fig. 1B). Cada una de estas llamadas repeticiones (I a IV) consta de seis segmentos
hidrófobos ($ 1 a $ 6), supuestas hélices transmembrana que están conectadas entre sí
por "interlinkers". Entre los segmentos $ 5 y $ 6 de cada repetición, los interconectores
consisten en una parte extracelular y una secuencia que se sumerge en la membrana. Se
cree que estos cuatro bucles intramembrana forman el revestimiento del poro del canal,
similar a los canales K +. Las hélices de $ 4 contienen un motivo de repetición con un
aminoácido cargado positivamente en cada tercera posición. La alta densidad de carga
sugiere que puede funcionar como un sensor de voltaje. Las cargas podrían cambiar, por
ejemplo, en respuesta a la despolarización, desempeñando así una parte esencial en la
activación y / o inactivación dependientes del voltaje del canal. Otra parte de la proteína a
la que se ha asignado una determinada función, es el interconector que conecta la
repetición IIIS6 con la repetición IVS1. Muy probablemente, esta parte de la proteína
actúa como la puerta de inactivación del canal de una manera que se ha comparado con
una bola atada. 31 El orificio intracelular del poro o sus partes proteicas circundantes
pueden actuar como aceptor de la bola. En el estado de reposo, la bola está alejada del
poro y, luego de la activación, la bola se mueve hacia la boca para bloquear la vía de
iones.

Genética molecular
Hasta la fecha, se han detectado 16 mutaciones puntuales en diferentes partes de
SCN4A. Las sustituciones de aminoácidos predichas se ilustran en la Fig. 1B. Seis de
ellos conducen a la paramiotonía congénita. La mayoría de ellos involucra el segmento de
trans- membrana de $ 4 pensado para actuar como sensor de voltaje para la activación de
canales. 32-34 Otras mutaciones están situadas en el entrelazador Ill-IV Se supone que
forma la puerta de inactivación del canal. 3s, 36 Para casi cada una de las mutaciones, se
descubrieron varias familias no relacionadas y se observó una fuerte correlación entre el
genotipo y el nototipo. 24 Los experimentos electrofisiológicos con algunos de estos
genes mutantes expresados en riñón embrionario humano y otras células de mamíferos,
diseñados para estudiar el efecto de estas mutaciones en las propiedades del canal, se
describen al final de la sección sobre parálisis periódica hipercaliémica más adelante en
este informe.

Terapia
Los fármacos antiarrítmicos, como la mexiletina, son eficaces para prevenir la rigidez
muscular y la debilidad inducida por la actividad física o la exposición al frío. 37,3s La
mayoría de los pacientes con paramiotonía congénita, sin embargo, no requieren
tratamiento y saben cómo tratar sus síntomas. En el análisis periódico hiperpotasémico
paramiotónico, el uso combinado de mexiletina e hidroclorotiazida puede prevenir la
rigidez y la debilidad inducidas por el frío y los ataques espontáneos de parálisis periódica
hipercaliémica. 3

FLOTUAS DE MIOTONIA Y MYOTONIA PERMANENS

Estas dos enfermedades solo se han definido recientemente sobre la base de los
hallazgos clínicos existentes y la información genética adicional. 36,4 ~ BeckeT 8 había
investigado a muchas familias con miotonía no distrafálica dominante y propusieron
muchos subtipos de lo que él pensaba que era MC. La biología molecular reveló que
estas condiciones en realidad fueron causadas por mutaciones en el SCN4A, el gen que
codifica el canal de sodio del músculo. Algunas de las formas podrían clasificarse como
tipos especiales de paramiotonía, ya que mostraron una rigidez inducida por el frío y el
ejercicio, aunque no una debilidad inducida por el frío. Sin embargo, otras condiciones
fueron demasiado inconsistentes con la definición de paramiotonía congénita. Como un
hallazgo característico, las personas afectadas experimentan una rigidez muscular que
tiende a fluctuar día a día, de ahí el nombre de "miotonía fluctuante". '42-44 Nunca
experimentan debilidad muscular y no son sustancialmente sensibles al frío en relación
con la rigidez muscular Su rigidez muscular es provocada por el ejercicio, y con frecuencia
ocurre con algún retraso durante el descanso después del ejercicio intenso. La rigidez
puede durar de 0.5 a 2 horas. En muchos días o incluso durante semanas, las personas
afectadas no experimentan en absoluto rigidez muscular. Otro trastorno atípico pero
relacionado está asociado con la miotonía, sensible a la acetazolamida, también descrita
como MC atípica. 46 De esta forma, la rigidez muscular persiste incluso en un ambiente
cálido y, además, el dolor muscular es inducido por el ejercicio. Tanto la rigidez como el
dolor se alivian con la acetazolamida. La otra enfermedad recién definida se caracteriza
por miotonía muy severa y permanente; por lo tanto, esta forma se denominó "miotonía
permanente". '36 La actividad miotónica continua es notable en la EMG de estos
pacientes, y la biología molecular reveló que esta condición es causada por otras
mutaciones en el SCN4A. En particular en el cuello y el hombro, la La musculatura está
marcadamente hipertrofiada, y si la miotonía se agrava en estos pacientes, la ventilación
puede verse afectada debido a la rigidez de los músculos torácicos. En particular, los
niños pueden sufrir de hipoventilación aguda y esto puede provocar cianosis y pérdida de
conciencia, por lo que Los sodos se confundieron ocasionalmente con un ataque
epiléptico. A pesar del diagnóstico erróneo, la medicación antiepiléptica, por ejemplo, la
administración de carba-mazepina, fue exitosa en estos casos debido a sus efectos
antimicotónicos. Probablemente los pacientes no podrían sobrevivir sin un tratamiento
persistente. de los pacientes que antes habían sido diagnosticados erróneamente con el
"tipo miogénico" del síndrome de Schwartz-Jampel. 47 Otra indicación de la La gravedad
de esta enfermedad es que todos los pacientes informados hasta la fecha eran casos
esporádicos con una mutación de novo, es decir, sus padres biológicos probados no
portaban la mutación. En ambas enfermedades, los agentes despolarizantes como el
potasio o el suxametonio pueden agravar la miotonía, pero no inducen debilidad. Es bien
sabido para los trastornos miotónicos que el riesgo de despolarización de los relajantes
que inducen eventos relacionados con la anestesia es mayor. La incidencia de tales
eventos parece ser más alta en las familias de miotonía fluctuante. 43,48 No parece haber
otra razón biológica para esto que la frecuente ausencia de miotonía clínica en estos
pacientes, lo que hace que los anestesiólogos no sepan cuál es la enfermedad. Por lo
tanto, vale la pena mencionar que incluso durante los períodos de ausencia de miotonía
clínica, la miotonía latente se puede registrar de forma sistemática en el EMG.
Genética molecular
Seis mutaciones puntuales en cuatro posiciones diferentes son responsables de la
miotonía fluctuantes y permanentes. Cuatro de las sustituciones están ubicadas en la
puerta de inactivación (Fig. 1B). Tres de ellos afectan a un mismo nucleótido, lo que da
como resultado tres sustitutos de aminoácidos diferentes para uno (Gly-1306) de un par
de glicinas (1306/07) que se supone son esenciales para una inactivación adecuada.
Cuanto más se diferencian los sustitutos de la glicina por tener cadenas laterales de
longitud y carga variables y / o por ramificación, mayor es el grado de hiperexcitabilidad
de la membrana y más graves son los síntomas clínicos. El ácido glutámico, que tiene una
cadena lateral larga, causa la presencia de miotonía, la forma más grave de miotonía del
canal de sodio. 36 La valina, un aminoácido con una cadena lateral de tamaño intermedio,
es el sustituto en pacientes con miotoonía moderada inducida por el ejercicio, 35,36 y
alanina, que se distingue por una cadena lateral corta, da como resultado una fluctuación
de la miotonía benigna. ans. 36 Los experimentos electrofisiológicos con algunos de estos
genes mutantes expresados en células renales embrionarias humanas, diseñados para
estudiar el efecto de estas mutaciones en las propiedades del canal, se describen al final
de la sección sobre parálisis periódica hipercaliémica más adelante en este informe

PARALISIS PERIODICO HIPERKALEMICO

La enfermedad fue descrita por primera vez por Tyler et a149 y Helweg-Larsen et al, [5] y
fue investigada extensamente por Gamstorp 51, quien la diferenció claramente de la
'parálisis paroxística familiar' y la llamó "adinamia episódica episódica hereditaria".
Clínicamente , la diferencia más notable de las dos enfermedades es que, durante el
episodio paralítico, el potasio sérico disminuye en las primeras y aumenta en las
segundas. Para resaltar esta distinción, ahora se prefieren los nombres de parálisis
periódica hipopotasémica y parálisis periódica hipercaliémica, respectivamente. estas dos
entidades nosológicas. La parálisis periódica hipercaliémica se transmite como un rasgo
autosómico dominante con penetrancia completa en ambos sexos: sin embargo, la
penetrancia incompleta se reportó en una familia con una mutación rara. 52 .También se
han presentado casos esporádicos,y se comprobó una mutación de novo en un paciente
cuyo padre y madre genéticamente confirmados no portaban el gen defectuoso. La
enfermedad tiene tres variantes clínicamente distintas. Puede ocurrir (1) sin miotonía, (2)
con miotonía clínica o electromiográfica, o (3) con paramiotonía. En algunos pacientes,
puede desarrollarse una miopatía crónica progresiva, que parece estar determinada
genéticamente.

Características clínicas
Los ataques suelen comenzar en la primera década de la vida. Inicialmente son
infrecuentes, pero luego aumentan en frecuencia y, en casos graves, pueden repetirse
diariamente. El ataque comúnmente comienza en la mañana antes del desayuno y dura
entre 15 minutos y una hora, y luego desaparece espontáneamente. A menudo, el
descanso provoca el ataque y el trabajo intenso previo generalmente lo agrava. La carga
de potasio, como durante una prueba provocativa, generalmente precipita un ataque. El
ambiente frío, el estrés emocional, los glucocorticoides y el embarazo provocan o
empeoran los ataques. Después de un ejercicio vigoroso, la debilidad puede seguir a los
pocos minutos de descanso. En algunos pacientes, la parestesia o la sensación de
tensión muscular anuncian el ataque. El ejercicio suave sostenido después de un período
de ejercicio intenso puede posponer o prevenir la debilidad en los grupos musculares
durante el ejercicio, mientras que los músculos en reposo se debilitan. La debilidad
generalizada suele ir acompañada de un aumento significativo del potasio sérico (hasta 5
a 6 mmol / L). A veces, el nivel sérico de potasio permanece dentro del rango normal
superior y rara vez alcanza niveles cardiotóxicos. Sin embargo, en casos muy raros puede
llegar a ser mortal. A medida que aumenta el potasio sérico, las ondas T precordiales en
el electrocardiograma aumentan en amplitud. Cuando el nivel de potasio en suero
comienza a aumentar, el nivel de sodio en suero cae de 3 a 9 mmol / l. Esta caída es
causada por la entrada de sodio en el músculo; esto, a su vez, causa el movimiento del
agua hacia el músculo que causa la hemoconcentración y aumenta el nivel de potasio en
suero. Durante los ataques, la excreción urinaria de potasio aumenta y esto puede
terminar el ataque. El ejercicio moderado también acelera la recuperación. La debilidad
leve, sin embargo, puede persistir durante días. A veces se produce una hipocalemia
transitoria al final del ataque. 59 Diuresis en agua, liberación de enzimas del músculo y
La creatinuria y la mialgia también pueden ocurrir al final de un ataque. Entre los ataques
el potasio sérico es normal. La frecuencia de los ataques disminuye en la segunda mitad
de la vida.
El curso de los ataques paralíticos es el mismo en las tres formas de parálisis periódica
hipercaliémica. El enfriamiento puede inducir debilidad, pero no rigidez, y el
recalentamiento restaura la fuerza contráctil rápidamente (excepto la forma
paramiotónica). Se requieren estudios de EMG para determinar la presencia o ausencia
de miotonía. En la forma no miotónica, tanto la miotonía clínica como la eléctrica están
ausentes. En familias con la variante miotónica, los fenómenos miotónicos están
presentes en todos los miembros afectados. La miotonía clínica suele ser muy leve y
nunca impide los movimientos voluntarios. Se observa más fácilmente en los músculos
faciales, linguales, tenar y extensores de los dedos. En el intervalo libre de ataque, el
EMG muestra descargas miotónicas típicas en casi todos los músculos. Al comienzo de
un ataque, el EMG puede mostrar explosiones de potenciales de fibrilación que pueden
explicar la sensación de tensión muscular. El enfriamiento puede provocar debilidad, pero
no causa miotonía sustancial. La parálisis periódica hiperkalémica paramitónica se
caracteriza por ataques de debilidad muscular generalizada asociada a hiperpotasemia y
por miotonía paradójica (para obtener detalles, consulte la sección anterior sobre
paramiotonía congénita)

Parálisis periódica normokalémica: una variante de la forma hipercaliémica

Este raro trastorno se parece a la parálisis periódica hipercaliémica en muchos aspectos,

pero se diferencia de ella en que el potasio sérico no aumenta incluso durante los ataques
graves. La existencia de una parálisis periódica normokalémica como entidad nosológica
ha sido cuestionada porque algunos pacientes con esta afección son sensibles a las sales
orales de potasio. 6 ~ El trastorno se transmite como un rasgo autosómico dominante con
alta penetrancia en ambos sexos. Los ataques comienzan en la primera década de la vida
y son provocados o empeorados por el descanso después del ejercicio, la exposición al
frío y la carga de potasio. Las dosis grandes de sodio mejoran la debilidad, pero la carga
de glucosa no tiene ningún efecto. No hay cambios constantes en los electrolitos séricos,
pero aumenta la excreción de sodio y la retención de potasio durante los ataques. El
potasio urinario la retención, la falta de un efecto beneficioso de la glucosa y la falta de
potasio sérico en aumentar los ataques distinguen esta enfermedad de la parálisis
periódica hipercaliémica primaria. Sin embargo, en al menos una de estas familias, la
afección es causada por la mutación común Val-704-Met en SCN4A normalmente
asociada con parálisis periódica hiperkale-mic.
Diagnóstico de la parálisis periódica hipercaliémica

El diagnóstico se basa en la presencia de Ataques típicos de debilidad o parálisis, la

historia familiar positiva, y la miotónica o Fenómenos paramiotónicos, si están presentes.
Excepto para algunos pacientes mayores con miopatía progresiva, Los músculos están
bien desarrollados. Hipertrofia de pantorrilla Ha sido reportado. 61 El suero CK es A veces
se eleva hasta 200 a 300 U / L. Cuando El diagnóstico no está claro, una prueba
provocativa puede ser realizado Esta consiste en la administración. de 2 a 10 g de cloruro
de potasio (40 a 120mmol) en una solución sin azúcar en el ayuno estado, justo después
del ejercicio, y preferiblemente en el Mañana. La prueba está contraindicada en sujetos.
Ya hiperpotasemia y en los que no lo hacen.Disponer de adecuada reserva renal o
suprarrenal. Un Nivel de potasio sérico anormalmente alto entre ataques sugiere
secundaria en lugar de primaria Parálisis periódica hipercaliémica. El provocativo prueba
generalmente induce un ataque dentro de la Próximas 1 a 2 horas.Una prueba alternativa
elegante consiste en ejercicio en una bicicleta ergómetro durante 30 minutos, por lo que
Que el pulso aumenta a 120 a 160 latidos / min. seguido de reposo absoluto en la cama.
59 el suero .El potasio aumenta durante el ejercicio y luego disminuye a casi el nivel pre-
ejercicio, como en individuos sanos Diez a 20 minutos después de la inicio del reposo, un
segundo periodo hipercaliemico ,Ocurre en los pacientes a diferencia de lo normal.
sujetos, y durante este periodo los pacientes quedar paralizado. Grabaciones de los
evocados.potencial de acción muscular compuesto durante el reposo y el ejercicio
también son útiles para confirmar la Diagnóstico de parálisis periódica 62,63 y en
diferenciación.entre la parálisis periódica hipercaliémica y paramiotonía congénita. 63

Patogénesis

Estudios electrofisiológicos in vitro en músculo.Tiras de pacientes con hiperpotasemia

periódica parálisis reveló inactivación anormal de la Sarcolemales de los canales de
sodio. 64,65 Como en el ,Otras canalopatías de sodio, también en hipercaliemia. Parálisis
periódica de dos tipos de sodio.

Los canales se expresan en las fibras musculares: una que inactiva (es decir, cierra)
normalmente, y otra que no se puede desactivar normalmente. Hipercalemia Inducida por
la ingesta de potasio o por actividad.provoca una ligera despolarización de la membrana
incluso en musculo normal En parálisis periódica hipercaliémica. Músculo, esta pequeña
despolarización se abre de forma anormal. Inactivando los canales de sodio. 65-67 Este
Permite una mayor afluencia de sodio de lo normal, Lo que prolonga y aumenta la
despolarización. Esto, a su vez, provoca la inactivación completa. de los canales de sodio
que funcionan normalmente (es decir, los expresados por el gen normal), y hace que la
membrana de la fibra sea inexcitable. Estas Los estudios explican tanto el mecanismo de
la inexcitabilidad de la membrana y la causa de la Parálisis en la enfermedad. 65-67 La
afluencia de sodio. También provoca un cambio de agua en las fibras musculares. que
causa la hemoconcentración y por lo tanto una Aumento adicional del potasio sérico. Esta
en A su vez, las fibras musculares adicionales se convierten despolarizado y por lo tanto
puede resultar en parálisis de todo el musculo El ciclo vicioso es probablemente
Terminado cuando la hipercaliemia se alivia por la kaliuresis. Aumento de la actividad del
sodio. Bomba de potasio, estimulada por el aumento concentración de sodio intracelular y
potasio extracelular, también puede ayudar a terminar el ataque. Cuando el suero potasio
Vuelve a la normalidad, los canales de sodio defectuosos. Es probable que se cierren y un
descanso normal. Se alcanza nuevamente el potencial de membrana.

Curiosamente, los pacientes nunca se debilitan. Durante la actividad a pesar de un

aumento de la extracelular. Nivel de potasio. 6s Esto parece ser conectado a la
disminución relacionada con el trabajo en intracelular pH porque bajando el pH de la
solución de baño de alto potasio normaliza la Fuerza contráctil ejercida por los haces
musculares. Obtenido de parálisis periódica hipercaliémica. pacientes 66 Además, la
actividad física está asociada. con mayor liberación de adrenalina; adrenalina Estimula la
bomba de sodio-potasio 69 que, A su vez, ayuda a compensar las anomalías.Entrada de
sodio en las fibras musculares.

Genética molecular

Cinco mutaciones en SCN4A, la codificación del gen. la subunidad ~ del músculo

esquelético adulto

canal de sodio, se encontró que causan hipercaliemia Parálisis periódica (fig. 1).
52,55,57,58,70 Thr-704- Met es la mutación más frecuente de SCN4A y, Además de la
parálisis periódica hipercaliémica. Con o sin miotonía, a menudo causa enfermedades
crónicas. miopatía progresiva 57 Todas las demás mutaciones Causar parálisis periódica
hiperpotasémica miotónica. sin debilidad permanente. Dos mutaciones raras (Ala-1156-
Thr, Met-1360-Val) son de interés

Porque fueron descubiertos en familias. mostrando penetrancia incompleta en hembras, y

otra mutación rara (Val-783-Ile) fue encontrada En un paciente también padecen

anomalías cardíacas. Finalmente, en una familia con hiperpotasemia. parálisis periódica
no se encontró mutación cuando el cDNA codifica la subunidad e ~ de la Se secuenció el
canal de sodio y, por lo tanto, Se propuso heterogeneidad genética para la enfermedad.
7ª

Terapia

La terapia preventiva consiste en comidas frecuentes. Rico en carbohidratos, una dieta

baja en potasio, y Evitar el ayuno, el trabajo extenuante y la exposición. al frio Muchos
pacientes son capaces de prevenir o aborta los ataques continuando con un ligero
ejercicioy / o la ingestión oral de hidratos de carbono en el inicio de la debilidad (por
ejemplo, 2 g de glucosa por kg peso corporal). Sin embargo, los ataques severos pueden
fallar Para responder a estas medidas. 51 Curiosamente, Los ataques ocurren con más
frecuencia en días festivos y fines de semana cuando los pacientes descansan en cama
más tiempo que usual. Así, se aconseja a los pacientes levantarse temprano. y tomar un
desayuno completo. Algunos pacientes pueden abortar o atenuar los ataques. por la
ingesta oral inmediata de un diurético tiazídico o acetazolamida, o por inhalación de un [3-
adrenérgico agente. El efecto beneficioso de los diuréticos. Es probablemente debido a su
capacidad para bajar El nivel sérico de potasio. Los efectos de la [Los agentes 3-
adrenérgicos probablemente están mediados por Estimulación de la bomba de sodio-
potasio. 69

La inhalación de tres inhalaciones de 1.3 mg de metaproterenol (repetible después de 15

minutos) o de dos inhalaciones de 0.18 mg de albuterol, 72 o de dos inhalaciones de 0,1
mg de salbutamo159,73 ha abortado los ataques agudos. Gluconato de calcio, 0,5 a 2 g
administrados por vía intravenosa, También ha terminado los ataques en algunos
Pacientes pero no en otros.

A menudo es aconsejable prevenir los ataques del Uso continuo de un diurético tiazídico
51 o acetazolamida.54,74 Diuréticos que reducen el potasio sérico. Son muy efectivos en
casos leves. Los Los diuréticos se utilizan en dosis modestas a intervalos. De dos veces
al día a dos veces por semana. 74 Tiazida . Los diuréticos son preferibles debido a la
posible Complicaciones de la terapia con acetazolamida. 75 El la dosis debe mantenerse
lo más baja posible, por ejemplo, 25 mg de hidroclorotiazida al día, o todos los demás día.
El medicamento no debe bajar el suero.Potasio inferior a 3,3 mmol / L o el suero. Sodio
inferior a 135 mmol / l. 74 En casos severos,50 mg o 75 mg de hidroclorotiazida deben
Tomarse diariamente muy temprano en la mañana.

SCN4A normal y mutado expresado en Células renales embrionarias humanas

Estudios de las corrientes de sodio en esta expresión. Sistema, realizado con métodos de
patch-clamp, reveló que los diversos canales mutantes han inactivado la inactivación. Al
contrario de lo esperado,sin embargo, las mutaciones que conducen a la clínica fenotipos
muy diferentes de paramiotonía congénita, miotonia fluctuans, miotonia permanens, Los
resultados de la parálisis periódica o hiperpotasemia. que se parecen unos a otros Bajo el
experimental Condiciones de la membrana sujeta tensión. Parches, ni potasio extracelular
ni bajo. La temperatura tuvo un efecto directo en cualquiera de las Canales mutantes
investigados en el heterólogo. sistema de expresion Por lo tanto, estos desencadenantes
Los factores probablemente ejercen sus efectos indirectamente, Por ejemplo, pueden
aumentar un sodio persistente. Corriente causando despolarización de la
membrana.Según los mecanismos fisiológicos.

PARALISIS PERIODICO HIPOCALEMICO FAMILIAR

Los síntomas clínicos de la enfermedad fueron:

Ya descrito en el siglo XIX. Uno de los primeros revisión resume lo que se sabía sobre el

enfermedad antes de 1941. 76 Curiosamente, no fue hasta 1934 se reconoció que la

hipopotasemia. Ocurren durante los ataques paralíticos. 77 La prevalencia. se estima que
es 1: 100,000 y por lo tanto el La enfermedad es la más frecuente de la familia. Parálisis
periódicas. Se transmite en forma autosómica. rasgo dominante con penetrancia reducida
en mujeres (la proporción hombre a mujer es de 3 a 4: 1). 7s

En un análisis sistemático del genoma, se mostró que la enfermedad está vinculada al

cromosoma lq31-3279 y cosegregados con la codificación del gen.La subunidad al del
canal de calcio tipo L de El músculo esquelético, también llamado dihidropiridina. receptor.
Solo para una familia, vinculación de la Se excluyó la enfermedad en este locus, 80
sugiriendo heterogeneidad genética. También ocurren casos esporádicos.
Características clínicas

La enfermedad es muy homogénea tanto clínica como Cally y electrofisiológicamente.

Casos severos Presente en la primera infancia, casos leves tan tarde como La tercera
década de la vida, y alrededor del 60% presente.

Antes de los 16 años. 76 Inicialmente los ataques son infrecuentes ,quent pero después
de unos meses o años Incremento en la frecuencia y eventualmente puede recurrir. diario.
Un ataque puede variar en severidad desde leve debilidad temporal de un músculo
aislado Grupo a parálisis generalizada. Ataques paralíticos Por lo general ocurren en la
segunda mitad de la noche oLas primeras horas de la mañana y al despertar. El paciente
no puede mover sus brazos, piernas o tronco. En la mayoría de los casos, los músculos
craneales se salvan. La capacidad vital se reduce en ataques severos. la muerte puede
ocurrir por falla ventilatoria. 81

Por lo general, la fuerza aumenta gradualmente a medida que el día. pasa

Ocasionalmente la debilidad dura dos a tres días. El desencadenante de un ataque
nocturno es a menudo actividad física extenuante o un carbohidrato-Riquísima comida del
día anterior. Durante el día,Los ataques pueden ser provocados o empeorados por la alta
Carbohidrato y alto consumo de sodio, y por emoción. Inyección de una mezcla de
antiphlogis- Los tics y los anestésicos locales pueden desencadenar una grave. Atacar
después de unas horas. La exposición al frío puede inducir debilidad local. Actividad fisica
leve A veces puede prevenir o retrasar ataques leves.

Durante los principales ataques, el suero de potasio. Disminuye, aunque no siempre por
debajo de lo normal. rango, y hay retención urinaria de sodio, Potasio, cloruro y agua.

La disminución del tato está acompañada de un paralelo. Disminución del fósforo sérico.
82 oliguria, obsti-Pation, y diaforesis puede ocurrir durante mayor los ataques. Bradicardia
sinusal y electrocardio-signos gramaticales de hipopotasemia (ondas U en derivaciones
II,V-2, V-3 y V-4, aplanamiento progresivo de T Aparecen ondas y depresión del
segmento ST).cuando el potasio sérico cae por debajo de la mal rango Signos clínicos o
histopatológicos de La cardiomiopatía está ausente. 83
Los pacientes con formas leves de la enfermedad pueden Experimenta solo unos pocos
ataques en su vida. Aquellos con experiencia de enfermedad moderadamente grave
menos ataques después de los 30 años y puede convertirse en ataque Gratis en sus 40 y
50 años. Aquellos con enfermedad severa Tiene ataques casi a diario, puede que no se
recupere completamente. Entre los atentados y fluctuaciones diurnas. de fuerza. Estos
pacientes suelen ser Más débil durante la noche y en la mañana. y hacerse más fuerte a
medida que pasa el día. Independientemente de la severidad y frecuencia. De los ataques
paralíticos, muchos pacientes desarrollan una Miopatía con debilidad residual
permanente. En algunas familias todos los miembros afectados desarrollan una miopatía
permanente Esta miopatía es crónica. Cally progresiva y afecta especialmente a la pelvis.

Faja y extremidades inferiores proximales y distales. músculos. La tomografía

computarizada muestra Áreas hipodensas en el núcleo de los músculos y Sustitución de
músculo por grasa. 83

Diagnóstico

El diagnóstico de enfermedad hipocalémica familiar La parálisis odica es sugerida por una

disminución de la Nivel sérico de potasio durante un ataque importante.y por una historia
familiar positiva. El suero ck El nivel suele ser normal o ligeramente aumentado. entre los
ataques y puede aumentar la trans-Sentimos unos días después de un gran ataque.
Abnor-mally bajos niveles de potasio en suero entre tachuelas sugieren secundaria en
lugar de primaria Parálisis periódica. En estos casos lo apropiado. Se necesitan pruebas
para buscar insuficiencia renal o gastrointestinal.

desperdicio de potasio testinal. Otra secundaria forma es la parálisis periódica tirotóxica

que Combina la forma familiar con respecto a los cambios. En suero y electrolitos
urinarios durante los ataques. y su respuesta a la glucosa, insulina, potasio, y descansa
después del esfuerzo. Los ataques cesan cuando Se restablece el estado eutiroideo.

Aproximadamente El 75% de los casos tirotóxicos ocurren en orientales. Dado que el 95%
de ellos son esporádicos, esta forma No se discutirá en este informe. 2 EMG evidencia de
miotonía generalmente excluye 134 LEHMANN-HORN Y RODEL , El diagnóstico de
parálisis periódica hipopotasémica.

En ausencia de miotonía, todavía hay que excluir el diagnóstico de hiperka-Parálisis

periódica lémica. Tapa lag, sin electro, evidencia miográfica de miotonía, ha sido notado
en algunos pacientes, s4 pero también puede ser Observado en sujetos sanos. 85
Cuando no hay Debilidad permanente, los potenciales de la unidad motora.Son normales
entre los ataques; pacientes pre-enviando debilidad permanente mostrar miopática
Cambios y potenciales de fibrilación o en ocasiones. Un patrón peculiar que se asemeja a
alteraciones neurogénicas. aciones. Durante un ataque severo no se puede realizar
ninguna actividad. detectado tras la inserción de la aguja EMG,esfuerzo voluntario
provoca poca o ninguna unidad motora Los potenciales, y el músculo evocado
compuesto.

El potencial de acción es anormalmente pequeño o ausente. Cuando el potasio sérico de

un paciente No se puede investigar durante un proceso espontáneo. ataque, se requieren
pruebas adicionales para establecer la diagnóstico de parálisis periódica y para
determinar su tipo Las provocativas pruebas sistémicas llevan la Riesgo de inducir un
ataque severo. Por lo tanto ellos debe ser realizado por un médico experimentado cian, y
el suero potasio y glucosa. Los niveles y el ECG deben ser monitoreados de cerca.
Pruebas provocativas con glucosa con o sin El uso adicional de insulina nunca debe
hacerse. en pacientes ya hipopotasémicos, y No debe administrarse cloruro de potasio a
los Pacientes a menos que tengan insuficiencia renal y Función suprarrenal.

La prueba de provocación sistémica más simple Ploits la potencia fisiológica de la

glucosa, o de glucosa más insulina, para causar hipopotasemia. Los Administración oral
de glucosa, 2 g / kg corporal. Peso, temprano en la mañana combinado con 10 a 20
unidades de insulina cristalina, dado subcutánea ,Sin embargo, puede provocar un ataque
paralítico dentro de 2a 3 horas. Ejercicio e ingesta de hidratos de carbono.La tarde
anterior aumenta la potencia de la prueba. Si la prueba es equívoca, administración
intravenosa.Administración de 1.5 a 3 g de glucosa por kg de peso corporal. Más de 60
minutos pueden provocar un ataque. En casos Difícil de diagnosticar, insulina intravenosa
en dosis. No más de 0.1 U / kg a los 30 y 60 minutos. durante la infusión de glucosa
puede precipitar una ataque. 75 Otra forma de la prueba utiliza procarga de glucosa
prolongada, 50 g de glucosa en 150 ml Agua administrada cada hora por hasta 15 horas.

Paresis normalmente aparece dentro de 7 a 15 horas y parálisis dentro de 12 a 16 horas,

s6 si estas Las pruebas no inducen un ataque, pueden ser Repetido después del ejercicio
y combinado con sal. carga (2 g de cloruro de sodio por vía oral cada hora para un total
de 4 dosis). En general, un Nivel sérico de potasio de 3.0 mmol / L o menos. debe
lograrse. La prueba es positiva cuando la debilidad sobreviene. Una prueba negativa no
Excluir el diagnóstico de hipopotasemia primaria. Parálisis periódica porque a veces los
pacientes pueden ser refractario .

Patogenesia

La patogenia de los ataques no está bajo destacado. Estudios de sangre arteriovenosa

del antebrazo.reveló que la hipopotasemia es generada por una la captación de potasio a
partir de la insulina El espacio extracelular en el músculo fi-bers s7-9 ~ Aumento de la
unión de insulina por el músculo fue encontrado en un paciente, pero no estaba claro Si el
número o afinidad de la insulina Se aumentaron los receptores. 91 otra posibilidad La
prueba fue que los ataques son causados por hiperactividad sódica del sarcolemal sódico
ATPasa de potasio. Aunque la bomba basal La actividad de la enzima fue normal, 92
insulina. o epinefrina podría mejorar anormalmente la bomba Actividad de forma
intermitente. En el lugar, inexcitabilidad de las fibras musculares en hipocale.

La parálisis periódica del micrófono es causada por un despolarizado sarcolema. 93,94 In

vitro, un extracelular rebajado. La concentración de potasio provoca el desarrollo de la
membrana.

Polarización de la parálisis periódica hipopotasémica. Músculo pero hiperpolarización de

lo normal.músculos. 95 El aparato contráctil no es afectado porque la aplicación directa de
calcio a Fibras musculares de piel eléctricamente inexcitables. Produce una contracción
focal. 96 El conocido Mejora del efecto de la glucosa y la insulina en la captación de
potasio por parte del músculo es probable que disminuya el nivel sérico de potasio; esto
induce una despolarización anormal de las fibras musculares, e inicia el ataque.
Cromakalim, un sub-Postura que activa el potasio sarcolemico. Canales, es capaz de
repolarizar la hipopotasemia. Parálisis periódica de fibras in vitro para que Recupera su
fuerza contráctil. 97'98

Terapia y medidas preventivas.

Los ataques paralíticos leves no necesitan tratamiento Los ataques de parálisis

generalizada deben ser tratado con 2 a 10 g de cloruro de potasio por vía oral en una
solución acuosa sin azúcar del 10% al 25% cación En la mayoría de los casos esto causa
fuerza muscular para recuperar considerablemente dentro de 0,5 a 1 horas,
especialmente cuando el paciente usa todas las oportunidades La actividad física como la
fuerza vuelve. Si el paciente no muestra signos de recuperación después de 3 a 4 horas,
se puede repetir la dosis. 99 Intravenosa, Sin embargo, la administración de potasio no es
Recomendado para terminar un ataque agudo ya que puede producir hiperpotasemia
potencialmente mortal.

A algunos pacientes les gusta tomar potasio en el comienzo de un ataque. Al principio se

llevan pequeños. Dosis pero con el tiempo tienden a aumentar la dosis para aliviar un
ataque más rápido, o incluso para prevenir uno. Esto puede llevar a
potasio."Dependencia" y la enfermedad se vuelve más, difícil de controlar. En estos
pacientes el diario. Los ataques paralíticos no mejoran hasta que el potasio Si se
suspende el tratamiento y otras medidas preventivas. se utilizan seguros. Sin embargo,
ocasionalmente más pequeños.Las dosis de potasio son a menudo inevitables.

En algunas familias con enfermedad leve incluso La terapia simple es efectiva; en otras
familias todasLas formas de terapia fallan. Las recomendaciones básicas; Las
recomendaciones son evitar la ingesta de hidratos de carbono. Comidas ricas y para
evitar el esfuerzo extenuante. los

La medicación de elección es la acetazolamida. 72 .La dosis debe ser lo más baja posible,
por ejemplo, 125 mg cualquier otro día. Si los ataques paralíticos continúan En este caso,
la dosis puede aumentarse hasta un máximo de madre de 250 mg dos veces al día.
Reacciones adversas a la droga incluye parestesia, anorexia, miopía transitoria y una
mayor incidencia de nefrolitiasis Pocos pacientes se han desarrollado. insuficiencia renal
durante la acetazolamida prolongada terapia. En dos familias, una con la típica. forma y la
otra con una forma variante de parálisis periódica hipopotasémica, el precipitante del
fármaco debilidad muscular tated. 1 ~ 176176 Como el amonio Cloruro, acetazolamida
puede actuar induciendo acidosis metabólica leve, que puede prevenir una Cambio
intracelular del potasio. 1 ~ Curiosamente,

El medicamento también es eficaz en la prevención. Ataques en parálisis periódica

hiperpotasémica primaria. Los pacientes refractarios a acetazolamida pueden responden
favorablemente a la diclorofenamida, y otro inhibidor de la anhidrasa carbónica, a dosis de

25 mg tres veces al día. 1 ~ Otros medicamentos También se ha demostrado que son

útiles. 2
Patología Molecular

Una búsqueda sistemática en todo el genoma en Bers de tres familias demostraron que la
enfermedad. está vinculado al cromosoma lq31-32 y se compagina con el gen que
codifica el tipo L subunidad txl del canal de calcio (receptor de DHP) (CACLNIA3), 79, que
se encuentra en esta región.104,105 Esta subunidad es parte de la dihidropiri-Complejo
receptor del canal de calcio / dine (DHP) ,Ubicado en el sistema tubular transversal. en
total, consta de 5 subunidades: ~ xl, tx2 / ~, [3,] y ~ .106 La subunidad al (Fig. 1C)
contiene la Receptor para dihidropiridinas y otros calcio.

Antagonistas del canal, y un poro. Es asumido Poseer una doble función como canal de
calcio y como sensor de tensión para la excitación-contracción. acoplamiento, 1 ~ ya que
genera un voltaje dependiente Liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, que media
la contracción.

Secuenciación de ADNc derivado de músculo. Muestras de biopsia de pacientes

reveladas hasta el momento. Tres mutaciones. Dos de estos son análogos. predicción de
arginina a las sustituciones de histidina dentro de las regiones de $ 4 altamente
conservadas de las repeticiones II y IV (Arg-528-His y Arg-1239-His,respectivamente), el
tercero predice una arginina a sustitución de glicina en IV-S4 (Arg-1239-Gly). 1 ~ 176 Las
sustituciones han correspondido Contrapartes en la subunidad del sodio.canal y los que
causan la congelación de la paramiotonía por desacoplar la activación de inactiva-cación
11 ~ La mayoría de las familias llevan ya sea el Arg-528-His o la sustitución Arg-39-His.
Expresión de ADNc de los resultados de CACLN1A3. en canales funcionales solo cuando
(1) la celda El sistema tiene un retículo sarcoplásmico y tríadas. necesario para el
acoplamiento de excitación-contracción y contracción y (2) las otras cuatro subunidades
del canal de calcio pentameric L-tipo son co-expresado 112 Por lo tanto, para el estudio
de la disfunción del mutante CACLN1A3, los miotubos cultivados a partir de muestras
musculares de pacientes son los de preparación de elección aunque contengan, También
canales normales. En tales miotubos, tanto intercambios de arginina a histidina mejorados
inac136 LEHMANN-HORN Y RODEL Tivación del canal. 113,114 como inactivación de la
corriente de calcio tipo L se relaciona con Los ataques de debilidad muscular inducidos
por la hipopotasemia que caracterizan la parálisis periódica hipopotasémica familiar solo
se pueden especular.
La despolarización de la membrana inducida por hipopotasemia observada en las fibras
musculares escindidas 95 podría reducir la liberación de calcio mediante la inactivación de
sodio canales, así como por un efecto directo en su control de tensión. Tales efectos
potenciales de la mutación en la función dual del tipo L canal de calcio será investigado
más a fondo por estudiando las corrientes de calcio transmembrana utilizando técnicas de
patch-clamp, así como cambios transitorios del calcio intracelular,Concentración mediante
indicadores fluorescentes.