NEFROPATÍA DIABÉTICA

EPIDEMIOLOGÍA
En el mundo industrializado, la diabetes mellitus es la primera causa de enfermedad renal
terminal (ERT). A pesar de los avances en la atención a los pacientes con diabetes, tanto la
incidencia como la prevalencia de ERT secundaria a diabetes siguen aumentando. En EE.
UU., más del 30% de los enfermos que requieren diálisis o trasplante renal tienen una ERT
a consecuencia de una nefropatía diabética y el 40% de los nuevos casos (incidentes) de RT
son atribuibles a la diabetes. En la actualidad, más de 200.000 pacientes están siendo
tratados por una ERT provocada por una nefropatía diabética.
En EE. UU., Europa y Japón, más del 90% de los pacientes diabéticos corresponden al tipo
2 y no al tipo 1, insulinopénico. La incidencia de afectación renal es similar, ya que más del
80% de los casos de ERT secundaria a diabetes se dan en pacientes con diabetes de tipo 2.
Aunque hasta hace poco se suponía que la ERT secundaria a diabetes de tipo 2 era menos
frecuente que la secundaria a diabetes de tipo 1, el seguimiento de cohortes de pacientes
con diabetes de tipos 1 y 2 durante largo tiempo ha hallado un grado de afectación renal
similar. Los datos demográficos de la ERT secundaria a diabetes de tipo 2 se corresponden
con la prevalencia de este tipo de diabetes en la población norteamericana, con una
incidencia más alta en mujeres y en afroamericanos, hispanos, nativos americanos y
americanos de origen asiático, y un pico de incidencia entre la quinta y la sexta décadas de
la vida. Gran parte del aumento de mortalidad asociado a la diabetes de tipo 2 se debe a la
prevalencia de nefropatía. Dada la epidemia global de obesidad en los países desarrollados,
estamos asistiendo a un aumento de la incidencia de nefropatía diabética. El tabaquismo y
el colesterol sanguíneo elevado podrían ser factores predisponentes para el desarrollo de
nefropatía diabética en diabéticos de tipo 2.

FISIOPATOLOGÍA
La patogenia comienza con la alteración de los vasos pequeños e involucra la glucosilación
de proteínas, la liberación de citocinas influida por hormonas (p. ej., el factor de
crecimiento transformante beta), el depósito de matriz mesangial y la alteración de la
hemodinamia glomerular. La hiperfiltración, una anomalía funcional temprana, es sólo un
predictor relativo del desarrollo de la insuficiencia renal.

HIPERGLUCEMIA
Las secuelas metabólicas de la hiperglucemia parecen ser el principal factor para el
desarrollo de la nefropatía diabética. La hiperglucemia aumenta la generación de especies
reactivas de oxígeno; depleciona la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida
(fosfato); activa la vía de los polioles, lo que puede conducir a la síntesis de novo de
diacilglicerol y a un aumento de la actividad de la proteína cinasa C; produce alteraciones
de la vía de las hexosaminas; y provoca glucación no enzimática de proteínas (productos
finales de la glucosilación avanzada); mecanismos, todos ellos, que han sido implicados en
el desarrollo de la nefropatía diabética, así como de otras microvasculopatías diabéticas.
Aunque pueden existir variaciones individuales, un mejor control de la glucosa reduce
generalmente el riesgo de nefropatía y de otras complicaciones microvasculares. Por
ejemplo, una cohorte de pacientes con mutaciones de la glucocinasa que dan lugar a
hiperglucemia leve (hemoglobina A1c [HbA1c] media, 6,9%) mostraban tasas menores de
proteinuria, microalbuminuria o nefropatía que pacientes con diabetes de tipo 2 de larga
duración, con niveles medios de HbA1c del 7,8%.2 Por otra parte, los estudios de
intervención aleatorizados demuestran claramente que un mejor control de la glucemia
disminuye el desarrollo de nefropatía en la diabetes de tipo 1, y los estudios
observacionales con biopsias renales repetidas muestran que las lesiones renales de la
nefropatía diabética pueden revertir con un trasplante de páncreas funcionante durante un
tiempo prolongado.
HEMODINÁMICA
Los pacientes con diabetes de tipo 1 y, en menor grado, de tipo 2, muestran un aumento de
la filtración glomerular (FG), denominado hiperfiltración, que está mediado por una
relajación proporcionalmente mayor de la arteriola aferente que de la arteriola eferente.
Esta hiperfiltración hace aumentar el flujo sanguíneo glomerular y eleva la presión capilar
glomerular. Los pacientes con diabetes mal controlada desarrollan también hipertrofia
glomerular, con aumento de la superficie capilar del glomérulo. Estas alteraciones
estructurales y hemodinámicas intraglomerulares pueden contribuir al desarrollo o la
progresión (o ambos) del deterioro renal producido por la diabetes. Dado que los
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y la disminución de las
proteínas en la dieta reducen esta presión capilar intraglomerular elevada en animales de
experimentación, la hipótesis de la hiperfiltración proporciona una base teórica que explica
el éxito de estos tratamientos para frenar la progresión de la nefropatía diabética.

HORMONAS Y CITOCINAS
Estudios con animales de experimentación han involucrado en el desarrollo o la progresión
de la nefropatía diabética a diversas citocinas, hormonas y vías de señalización intracelular,
sobre todo el factor de crecimiento transformante b, el factor de crecimiento del tejido
conjuntivo, angiotensina II, el factor de crecimiento del endotelio vascular, la endotelina,
las prostaglandinas y el óxido nítrico. Dado que estos factores también se han relacionado
con diversas nefropatías no diabéticas, es probable que no sean específicos de la nefropatía
diabética. Sin embargo, los fármacos que interrumpen la producción y señalización de la
angiotensina II se han mostrado muy eficaces para frenar la progresión de la nefropatía
diabética. Es posible también que los fármacos que interrumpen las vías intracelulares
activadas por estos factores o por otras consecuencias de la hiperglucemia puedan tener
aplicaciones terapéuticas en el futuro.

GENÉTICA
En la actualidad no es posible predecir qué pacientes van a desarrollar una nefropatía
diabética. Aunque no hay duda de que el mal control glucémico y de la presión arterial
tienen una gran influencia, hay pacientes que no desarrollan nefropatía incluso tras muchos
años con hipertensión e hiperglucemia. Tanto la diabetes de tipo 1 como de tipo 2 tienden a
afectar a familias. Los diabéticos de tipo 1 con hermanos afectados por una nefropatía
diabética tienen un riesgo mayor del 70% de desarrollarla también.
Los diabéticos de tipo 2 también parecen presentar una predisposición hereditaria al
desarrollo o no de la nefropatía diabética. Sin embargo, la nefropatía diabética es
probablemente una enfermedad poligénica, y es probable que su desarrollo y progresión
estén relacionados con la herencia de múltiples polimorfismos con efectos variables. Por
ejemplo, los afroamericanos portadores del gen de la apolipoproteína 1 no presentan una
mayor predisposición a desarrollar nefropatía diabética, pero, en caso de desarrollarla, esta
progresa de forma acelerada en estos pacientes. Además, la rareza de la nefropatía en los
pacientes con mutaciones de la glucocinasa podría ser mayor que la explicada por sus
niveles relativamente menores de HbA1c. Los estudios sugieren un efecto de programación
o memoria a largo plazo en el desarrollo de la nefropatía diabética, de modo que pacientes
cuya diabetes de tipo 1 estuvo mal controlada en el pasado presentarán tasas de nefropatía
más altas, aunque después hayan tenido un control glucémico excelente.
Estos hallazgos indican que la programación epigenética podría desempeñar un papel en el
desarrollo de la nefropatía diabética.

FACTORES DE RIESGO
La insuficiencia renal es especialmente frecuente en ciertos grupos étnicos, como los
negros, los latinos, los polinesios y los indios pima. Otros factores de riesgo incluyen los
siguientes:
 Duración y grado de la hiperglucemia
 Hipertensión
 Dislipidemia
 Tabaquismo
 Ciertos polimorfismos genéticos que afectan el eje renina-angiotensina-aldosterona
 Antecedentes familiares de nefropatía diabética
 Variables genéticas (disminución del número de glomérulos)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
EVOLUCIÓN NATURAL
Aunque solo una minoría de los pacientes con nefropatía diabética sufre diabetes de tipo 1,
la historia natural de la enfermedad se ejemplifica mejor en esta población, debido a que el
momento de inicio de la diabetes es más fácil de precisar y suele producirse a edades más
tempranas, lo que permite un seguimiento prolongado. Además, los diabéticos de tipo 1
generalmente no presentan inicialmente comorbilidades como hipertensión esencial,
enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, obesidad y otras, que se asocian a menudo a la
diabetes de tipo 2 y pueden producir de forma independiente una nefropatía crónica. Sin
embargo, la similitud de la progresión de la nefropatía en las diabetes de tipo 1 y de tipo 2
se pone claramente de manifiesto en los indios pimas, que presentan una fuerte
predisposición genética a desarrollar diabetes de tipo 2 hacia la cuarta década de la vida y
en quienes la nefropatía diabética progresa de forma similar a la observada en los diabéticos
de tipo 1.
La nefropatía diabética progresa en cuatro estadios relativamente diferenciados.

Estadio I
En el estadio I, que comienza poco después de la manifestación clínica de la diabetes, el
flujo sanguíneo renal y la FG aumentan hasta un 50% y los glomérulos y túbulos renales se
hipertrofian en comparación con los de sujetos normales de la misma edad y peso. Aunque
los pacientes con diabetes de tipo 2 también tienden a presentar elevación de la FG durante
las primeras fases de su enfermedad, este aumento no es tan intenso como el observado en
la diabetes mellitus insulinodependiente. En este estadio no se observa macroalbuminuria,
pero ocasionalmente se puede detectar microalbuminuria mediante radioinmunoanálisis,
enzimoinmunoanálisis de adsorción o tiras reactivas especiales, sobre todo si es inducida
por estrés, ejercicio físico, una enfermedad intercurrente o mal control glucémico.
Generalmente los diabéticos de tipo 1 no presentan hipertensión en estadios precoces,
aunque sí está presente en el 10 al 25% de los diabéticos de tipo 2 en el momento de las
evaluaciones iniciales.

Estadio II
Aproximadamente el 30% de los pacientes con diabetes de tipo 1 progresa al estadio 2,
caracterizado por microalbuminuria persistente de al menos 30 mg/24 h, después de una
media de unos 10 años de diabetes. Aunque la FG se mantiene normal o elevada en este
estadio, la histología renal se altera, con engrosamiento de la membrana basal glomerular y
tubular y expansión de la matriz mesangial. La microalbuminuria es más probable en
pacientes con datos sugestivos de otras patologías microvasculares, sobre todo retinopatía
proliferativa. La microalbuminuria es un indicio más específico de nefropatía en la diabetes
de tipo 1 que en la de tipo 2, debido a la mayor incidencia en esta última de hipertensión,
que puede por sí misma producir microalbuminuria.

Estadio III
La gran mayoría de los pacientes a quienes se detecta inicialmente microalbuminuria
persistente progresa a nefropatía franca (estadio III) en 5-7 años. En este estadio, los
pacientes presentan proteinuria franca (> 500 mg de proteínas totales por 24 h) y
macroalbuminuria (> 200 mg/24 h), detectables con una simple tira reactiva para proteínas
urinarias. Cuando se instaura el estadio III, la FG calculada (FGc) suele estar por debajo de
las cifras normales para la edad y sigue disminuyendo al progresar la enfermedad. La
presión arterial comienza a elevarse en los diabéticos de tipo 1 con nefropatía en estadio III.
En diabéticos de tipo 2, que a menudo presentan hipertensión preexistente, esta suele
hacerse más difícil de controlar.
La biopsia renal muestra glomeruloesclerosis difusa o nodular (Kimmelstiel-Wilson).
Aunque la lesión de Kimmelstiel-Wilson se considera patognomónica de la nefropatía
diabética avanzada, solo se observa en alrededor del 25% de los pacientes. Se puede
encontrar también un patrón nodular de glomerulopatía muy similar a las lesiones de
Kimmelstiel-Wilson en la nefropatía de cadenas ligeras; las descripciones históricas de
«nefropatía diabética sin hiperglucemia franca», basadas solo en estudios con microscopio
óptico, se podrían corresponder en realidad con enfermedad de cadenas ligeras. También
pueden observarse lesiones nodulares glomerulares en la amiloidosis y en la
glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo II.
Otro rasgo patognomónico de la nefropatía diabética es la hialinosis de las arteriolas
aferentes y eferentes, que puede distinguirse de la lesión arteriolar de la hipertensión
esencial, que afecta solo a la arteriola eferente. En la nefropatía diabética franca, la fibrosis
tubulointersticial progresiva se relaciona muy estrechamente con el declive de la función
renal. La FG comienza a ser menor de lo normal, aunque la creatinina sérica puede
mantenerse en cifras normales.

Estadio IV
El estadio IV, o nefropatía diabética avanzada, se caracteriza por deterioro constante de la
función renal y progresión a ERT. Los pacientes presentan habitualmente proteinuria
intensa o de rango nefrótico (> 3.5 g/24 h) e hipertensión sistémica, pero no tienen rastro
alguno de lesiones inflamatorias glomerulares (cilindros de glóbulos rojos) o
tubulointersticiales (leucocitos, cilindros leucocíticos). Los riñones pueden ser
inadecuadamente grandes para el grado de insuficiencia renal observado. Sin embargo,
algunos pacientes con diabetes de tipo 2 desarrollan enfermedad renal crónica sin
proteinuria de rango nefrótico. No está claro si esta diferencia representa una disparidad
fundamental en la fisiopatología de los dos procesos o se corresponde con los efectos
sinérgicos de otras afecciones renales, como una nefropatía hipertensiva.

Otras complicaciones renales

Los pacientes con diabetes presentan también con mayor frecuencia otras anomalías renales
y genitourinarias. Es frecuente encontrar acidosis metabólica de tipo IV
(hipoaldosteronémica e hiporreninémica) con hiperpotasemia en pacientes con diabetes e
insuficiencia renal leve o moderada. Estos pacientes deben ser cuidadosamente vigilados
por si desarrollan hiperpotasemia grave en respuesta a una depleción de volumen o al uso
de fármacos que interfieran con el sistema renina-angiotensina, como inhibidores de la
ECA, antagonistas de los receptores AT1, antiadrenérgicos b, antiinflamatorios no
esteroides selectivos y no selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y heparina, así como
de diuréticos ahorradores de potasio.
Los pacientes diabéticos presentan una mayor incidencia de infecciones bacterianas y
micosis del aparato genitourinario. Además de infecciones de las vías urinarias bajas,
sufren también un mayor riesgo de pielonefritis y de formación de abscesos intrarrenales y
perinéfricos. La estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal es más frecuente en
diabéticos de tipo 2 que en sujetos no diabéticos de la misma edad y debe sospecharse en
pacientes con diabetes que presenten hipertensión refractaria o elevación rápida de las
cifras de creatinina tras comenzar un tratamiento con un inhibidor de la ECA o un
antagonista del receptor AT1. Otras causas de deterioro agudo de la función renal son la
necrosis papilar con obstrucción ureteral por desprendimiento de una papila, la uropatía
obstructiva provocada por una disfunción vesical secundaria a neuropatía autónoma y la
necrosis tubular aguda inducida por medios de contraste. Además, los pacientes con
diabetes también pueden presentar azoemia prerrenal o necrosis tubular aguda a
consecuencia de una insuficiencia cardíaca, de una depleción de volumen por vómitos
secundarios a gastroparesia o de una diarrea secundaria a neuropatía autónoma.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de nefropatía diabética clínica se basa en tres criterios principales: la
presencia de proteinuria en un período determinado, la presencia de retinopatía (observada
en el 90-95% de los pacientes con diabetes de tipo 1 y en el 60-65% de los pacientes con
diabetes de tipo 2) y la ausencia de otras causas de síndrome nefrótico o insuficiencia renal.
En los pacientes con diabetes de tipo 1 que desarrollan nefropatía diabética se observa
proteinuria significativa a los 17 ± 6 años del comienzo de la diabetes. Aunque la
microalbuminuria no siempre progresa a proteinuria clínica en estos pacientes, siempre la
precede en los pacientes que progresan. La Asociación Americana de Diabetes recomienda
el cribado de microalbuminuria en todos los pacientes con diabetes de tipo 1 a los 5 años
del diagnóstico y anualmente a partir de entonces. En el caso de los diabéticos de tipo 2, la
recomendación es realizar un cribado para detectar microalbuminuria en el momento del
diagnóstico y cada año a partir de entonces.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
Un buen control glucémico reduce la incidencia de nefropatía en los diabéticos de tipo 1
durante al menos 20 años, aunque no elimina por completo el riesgo. No obstante, el
control glucémico estrecho con un objetivo de HbA1c de 6,5% o menor en pacientes con
diabetes de tipo 2 no reduce el riesgo de nefropatía respecto al tratamiento convencional
con un objetivo del 7 al 7,9%.
La presión arterial elevada es un factor de riesgo importante para la progresión de la
nefropatía diabética, por lo que se creía que el control de la presión arterial debía ser más
estricto que en la población general. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la
presión arterial baja tiene efectos perjudiciales en los pacientes con nefropatía diabética,
por lo que actualmente se recomienda un control más moderado de la presión arterial, con
presiones sistólicas entre 130 y 140 mmHg.
En la nefropatía diabética latente (estadio II) y franca (estadio III), la función renal
disminuye. Al disminuir la función renal, los fármacos hipoglucemiantes orales pasan a
estar contraindicados. Las sulfonilureas están contraindicadas en pacientes con FG menor
de 45 ml/min, debido al elevado riesgo de hipoglucemia prolongada. El posible riesgo de
acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal tratados con metformina ha hecho que
los protocolos actuales recomienden evitar este fármaco en pacientes con creatinina sérica
mayor de 1.7 mg/dl, aunque esta recomendación está siendo cuestionada y podría cambiar
en el futuro. Al disminuir la FG, las necesidades de insulina pueden disminuir debido a la
menor degradación y eliminación de la insulina por el riñón deteriorado.
Los fármacos más recomendados son los que interfieren con el sistema renina-angiotensina:
inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores además de la reducción de la presión
arterial sistémica. Sin embargo, el tratamiento combinado con un inhibidor de la ECA y un
ARA está contraindicado debido a una mayor incidencia de efectos secundarios.
Deben controlarse estrechamente los niveles séricos de potasio y creatinina durante la
primera semana de tratamiento en los pacientes cuya nefropatía diabética esté siendo
tratada con inhibidores de la ECA o ARA, debido a la elevada prevalencia de acidosis
tubular renal de tipo IV y de estenosis de la arteria renal. Si no se logra controlar la presión
arterial con estos fármacos, pueden añadirse diuréticos u otros agentes antihipertensores,
como antagonistas adrenérgicos b cardioselectivos, antagonistas adrenérgicos a y
antagonistas del calcio no dihidropiridínicos. Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos
inducen una vasodilatación selectiva de la arteriola aferente y pueden aumentar la presión
capilar intraglomerular, por lo que suelen reservarse para los pacientes que los necesitan
para controlar la presión arterial cuando otros fármacos han fracasado.
El médico debe alentar el abandono del tabaco. También debe prescribir estatinas a los
pacientes con hiperlipidemia, ya que los pacientes con nefropatía diabética presentan un
riesgo significativamente aumentado de morbilidad y mortalidad por enfermedades
cardiovasculares. La Asociación Americana de Diabetes recomienda restringir, dentro de lo
posible, las proteínas de la dieta a 0.8 g/kg de peso ideal. Aunque una mayor restricción
proteica en la dieta podría retrasar la progresión de la nefropatía diabética, hay que tener
también en cuenta las necesidades nutricionales de cada paciente.
Más del 80% de los pacientes con nefropatía diabética terminal recibe diálisis como
tratamiento de depuración renal, siendo cinco veces más frecuente la hemodiálisis que la
diálisis peritoneal. Debido a las patologías cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares
periféricas asociadas, así como a su mayor riesgo de infecciones, la mortalidad de los
pacientes con diabetes sometidos a uno de estos tipos de diálisis es 1.5 a 2 veces mayor que
la de los no diabéticos, lo que se corresponde con una supervivencia a los 5 años menor del
20% en pacientes diabéticos sometidos a diálisis crónica. El pronóstico es peor en los
pacientes con niveles de HbA1c superiores a 8.5%.
En general, el tratamiento de un paciente con diabetes que desarrolla una ERT es similar al
de un paciente no diabético. Los pacientes en estadio III deben ser controlados por un
nefrólogo y se debe comenzar a planear una modalidad de diálisis. Aunque la diálisis
generalmente se inicia cuando la FG es menor de 10 ml/min, a veces es necesario iniciarla
antes en pacientes diabéticos con hipertensión dependiente de volumen o hiperpotasemia no
controlables de otro modo, o cuando la uremia y la gastroparesia condicionan una
desnutrición o vómitos recurrentes incontrolables.
Alrededor del 25% de los trasplantes renales practicados en EE. UU. se realiza en pacientes
con diabetes y más del 90% de ellos corresponden a diabéticos de tipo 1, debido a su menor
edad y menor frecuencia de comorbilidades macrovasculares. La supervivencia a largo
plazo y la calidad de vida son superiores, en general, tras el trasplante, en comparación con
la diálisis crónica. Sin embargo, las otras complicaciones microvasculares (retinopatía,
neuropatía) no mejoran con el trasplante renal aislado. El trasplante de páncreas o
combinado de riñón y páncreas pueden mejorar significativamente la calidad de vida de los
pacientes con nefropatía diabética al mejorar la neuropatía autónoma, retrasar o, quizás,
corregir la retinopatía y evitar las posibles complicaciones de la administración de insulina.
Sin embargo, el trasplante se ve limitado por la disponibilidad de órganos.