ENFERMEDADES PANDÉMICAS EMERGENTES: CÓMO LLEGAMOS

AL COVID-19
RESUMEN

Las enfermedades infecciosas prevalentes en humanos y animales son causadas por patógenos
que una vez surgieron de otros huéspedes animales. Además de estas infecciones establecidas,
periódicamente surgen nuevas enfermedades infecciosas. En casos extremos pueden causar
pandemias como COVID-19; en otros casos, resultan infecciones sin salida o epidemias más
pequeñas. Las enfermedades establecidas también pueden resurgir, por ejemplo,
extendiéndose geográficamente o haciéndose más transmisibles o más patógenas. La
aparición de enfermedades refleja equilibrios y desequilibrios dinámicos, dentro de
ecosistemas complejos distribuidos globalmente que comprenden humanos, animales,
patógenos y el medio ambiente. Entender estas variables es un paso necesario para controlar
futuras emergencias devastadoras de enfermedades.

INTRODUCCIÓN

Sin imaginar hace unos meses, la pandemia covid-19 en curso ha puesto fin a todo nuestro
planeta, desafiando rápidamente las suposiciones pasadas y las certezas futuras. Posee
simultáneamente tres características que le han permitido representar un ataque histórico a la
especie humana, desencadenando un virtual ''encierro' global como el único arma contra la
propagación incontrolada. Combina las características de ser un virus que hasta donde
sabemos nunca antes infectó a los seres humanos de manera sostenida, junto con su
extraordinaria eficiencia en la transmisión de persona a persona y su nivel relativamente alto
de morbilidad y mortalidad, especialmente entre las personas de la tercera edad y aquellos
con co-morbilidades subyacentes. De hecho, es la tormenta perfecta de una enfermedad
infecciosa emergente. Sin embargo, pandemias como covid-19 no son fenómenos
completamente nuevos. Las enfermedades infecciosas recién emergentes (y re-emergentes)
han estado amenazando a los seres humanos desde la revolución neolítica, hace 12.000 años,
cuando cazadores-recolectores humanos se establecieron en las aldeas para domesticar
animales y cultivar cultivos (Dobson y Carper, 1996; Morens et al., 2020b; Morens et al.,
2008a). Estos comienzos de la domesticación fueron los primeros pasos en la manipulación
sistemática y generalizada de la naturaleza por parte del hombre. Las antiguas enfermedades
zoonóticas emergentes (véase el recuadro 1) con consecuencias mortales incluyen viruela,
malaria falciparum, sarampión y peste bubónica/neumónica. Algunos, por ejemplo, la peste
justiniana (541 d.C.) y la Muerte Negra (1348 d.C.), mataron a proporciones sustanciales de
humanos en el mundo 'conocido'', es decir, el mundo conocido por aquellos cuyas grabaciones
sobreviven, predominantemente en Asia, Oriente Medio y Europa. Hace sólo un siglo, la
pandemia de gripe de 1918 mató a 50 millones o más de personas, aparentemente el evento
más mortífero en la historia de la humanidad registrada (Morens y Taubenberger, 2020). La
pandemia del VIH/SIDA, reconocida en 1981, ha matado hasta ahora al menos a 37 millones. Y
la última década ha sido testigo de explosiones pandémicas sin precedentes: gripe H1N1
''porcina' (2009), chikungunya (2014) y zika (2015), así como emergencias similares a
pandémicas de fiebre del ébola en grandes partes de África (2014 hasta la actualidad). Dado
que hay cuatro coronavirus endémicos que circulan globalmente en los seres humanos, los
coronavirus deben haber surgido y propagarse pandemómicamente en la era anterior al
reconocimiento de virus como patógenos humanos. El coronavirus grave del síndrome
respiratorio agudo (SARS) (SARS-CoV) surgió de un huésped de animales, probablemente un
gato civet, en 2002-2003, para causar una casi pandemia antes de desaparecer en respuesta a
las medidas de control de salud pública. El coronavirus relacionado con el síndrome
respiratorio de Oriente Medio (MERS) (MERS-CoV) surgió en humanos a partir de camellos
dromedarios en 2012, pero desde entonces se ha transmitido ineficientemente entre los seres
humanos (Cui et al., 2019). Covid-19, reconocido a finales de 2019, no es más que el último
ejemplo de una enfermedad pandémica inesperada, novedosa y devastadora. Uno puede
concluir de esta experiencia reciente que hemos entrado en una era pandémica (Morens et al.,
2020a; Morens et al., 2020b). Las causas de esta nueva y peligrosa situación son polifacéticas,
complejas y merecedoras de un examen serio

ENFERMEDADES INFECCIOSAS QUE HAN SURGIDO EN EL PASADO

Al pensar en estas recientes emergencias por enfermedades infecciosas, primero es necesario

considerar las enfermedades infecciosas existentes actualmente que recién surgieron en el
pasado y luego con el tiempo se volvieron endémicas (prevalentes en los seres humanos) o
enzoóticas (prevalentes en animales) (Fauci y Morens, 2012; Morens et al., 2020b; Morens y
Fauci, 2012; Morens et al., 2004). Estas enfermedades existentes pueden proporcionar pistas
importantes sobre los mecanismos de aparición y persistencia de la enfermedad y por qué
hasta ahora hemos sido en gran medida incapaces de prevenir y controlar muchas de ellas. El
hecho de que muchos microbios y virus infecciosos emergentes pasados (en lo sucesivo
agrupados como ''microbios') se hayan adaptado a la coexistencia estable con los seres
humanos se evidencia en la presencia de retrovirus endógenos en el ADN humano (Johnson,
2019) y infectando latentemente herpesvirus como el herpes simplex (VHS), el citomegalovirus
(CMV), el virus Epstein-Barr (EBV) y el virus de la varicela-zóster (VZV). El VZV, por ejemplo, es
un virus altamente citolítico, altamente contagioso y potencialmente mortal que se ha
adaptado a la supervivencia a largo plazo en las poblaciones humanas a través de un complejo
mecanismo de supervivencia. A diferencia de otros virus respiratorios altamente contagiosos
adaptados al ser humano, como el sarampión ,cuya supervivencia requiere poblaciones muy
grandes para evitar agotar a las personas susceptibles, VZV establece infecciones no citolíticas
latentes en ganglios humanos, reactivando periódicamente en forma infecciosa/citolítica
(zóster) que puede transmitirse —incluso en poblaciones sin varicela circulante ('varicela')— a
nuevas cohortes de nacimiento de personas susceptibles que se manifiestan como varicela
altamente contagiosa. Agentes infecciosos humanos como retrovirus, herpesvirus y muchos
otros nos dicen que las emergencias de ciertas enfermedades hace mucho tiempo pueden
resultar en la supervivencia microbiana a largo plazo al cooptar ciertos de nuestros
mecanismos genéticos, celulares e inmunes para asegurar su transmisión continua. En la
terminología del biólogo británico Richard Dawkins, la evolución se produce a nivel de
competencia génica y nosotros, los humanos fenotípicos, somos meramente "máquinas de
supervivencia" genéticas en la competencia entre microbios y humanos (Dawkins, 1976).
Puede ser una cuestión de perspectiva quién está en el asiento del conductor evolutivo. Esta
perspectiva tiene implicaciones sobre cómo pensamos y reaccionamos a las amenazas
emergentes de enfermedades infecciosas. Desde el punto de vista humano, el hecho de que
surgieran y se establecieran enfermedades endémicas modernas, en algún momento sin
reservas en el pasado (Cuadro 1) (Morens et al., 2004), y que algunas de estas enfermedades
sobrevivieran adoptando complicadas estrategias de supervivencia a largo plazo, proporciona
una razón convincente para las estrategias duales para el control inmediato y a largo plazo. En
primer lugar, en el sentido inmediato, es importante mitigar la propagación de la infección, la
enfermedad y la muerte. En segundo lugar, es fundamental prevenir la persistencia de
microbios que pueden conducir a emergencias adicionales que son acumulativamente tan
mortales, o más aún, que las emergencias originales (Dobson y Carper, 1996). Que los
descendientes genéticos virales del virus pandémico de la gripe de 1918 siguen causando
brotes estacionales en todo el mundo, y siguen matando acumulativamente a millones de
personas un siglo después (Morens y Taubenberger, 2020), es un poderoso recordatorio de
que las emergencias de una sola enfermedad pueden tener consecuencias más allá de la
morbilidad y mortalidad inmediatas. En la antigua lucha continua entre microbios y el hombre,
los microbios genéticamente más adaptables tienen la ventaja de sorprendernos
constantemente y a menudo atraparnos sin preparación. El último ejemplo de esto, la
pandemia COVID-19, que surgió en diciembre de 2019, sigue explotando a nivel mundial
(Figura 1). En el momento de la redacción, se han detectado más de 22 millones de casos, con
más de 800.000 muertes registradas (Organización Mundial de la Salud); sin embargo, estos
son sin duda subcontables significativos, lo que refleja el acceso temprano y todavía
problemático a las pruebas diagnósticas junto con diagnósticos incompletos de casos mortales.
Como el COVID-19 es causado por un nuevo virus (SARSCoV-2) que produce un espectro de
enfermedades cuyos patrones clínicos, patológicos y epidemiológicos nunca antes se habían
observado, estamos obteniendo información sólo gradualmente. En algún momento en el
futuro podremos comparar y contrastar mejor covid-19 con otras enfermedades emergentes
importantes; sin embargo, en este momento todavía estamos entrando en una curva de
aprendizaje empinada que seguramente nos seguirá sorprendiendo mientras luchamos por
controlar lo que ya está entre las pandemias más mortíferas del siglo pasado.

DEFINICIONES DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES

Las enfermedades que alguna vez emergieron/ahora son prevalentes mencionadas

anteriormente, por ejemplo, muchos virus que causan infecciones de las vías respiratorias
superiores, entéricas o dérmicas/mucosas, no se consideran verdaderamente emergentes
incluso cuando varían estacional o geográficamente; sin embargo, en este contexto de
enfermedades existentes, siguen surgiendo nuevas enfermedades. Las enfermedades
emergentes se han clasificado como recién emergentes, re-emergentes o "deliberadamente
emergentes", es decir, asociadas con el bioterrorismo (Cuadro 2; Figura 2) (Morens y Fauci,
2012; Morens et al., 2004, 2008a). A ellas se suman las enfermedades generadas por el
hombre "que están emergiendo accidentalmente", como las repetidas aparicións de poliovirus
derivados de vacunas (VDPVs) resultantes de mutaciones naturales del virus vivo, así como una
vacuna viva de ingeniería humana que escapó para causar una nueva enfermedad epizoótica:
vaccinia de transmisión natural (Lum et al., 1967). Aunque estas cuatro categorías son
distintas, también están interrelacionadas: las enfermedades recién emergentes pueden
persistir y luego reemerge y también pueden convertirse en agentes de liberación deliberada o
accidental. Un ejemplo que cruza las dos últimas categorías es el accidente de ántrax de
Sverdlovsk (ahora Yekaterinaberg), en el que una explosión involuntaria en una fábrica rusa de
armas biológicas liberó ántrax en el aire, resultando en al menos 100 muertes humanas
(Meselson et al., 1994). Estas enfermedades deliberadamente emergentes y accidentalmente
emergentes representan un caso especial en el que la cooperación mundial en materia de
bioseguridad previene mejor la emergencia/epidemia. Entre las posibles maneras de lograr esa
cooperación se encuentran el fortalecimiento de las Naciones Unidas y sus organismos, en
particular la Organización Mundial de la Salud y la Oficina Internacional de las Naciones Unidas
(OIE); Organización Mundial para la Salud Animal); apoyando la investigación multinacional
colaborativa en la prevención de la aparición de enfermedades; mediante el estudio de
patógenos de alta consecuencia en condiciones adecuadas de seguridad y contención;
exigiendo nuevos esfuerzos intergubernamentales internacionales a nivel mundial para
colaborar en la investigación relacionada con los riesgos de los riesgos mundiales de aparición
de patógenos y cómo prevenirlos; y evitando el desarrollo de armas biológicas. Una quinta
categoría relacionada, significativa porque destaca la importancia de responder a las amenazas
de aparición de enfermedades con contramedidas, es la de las enfermedades que están ''des-
emergiendo'',', es decir, aquellas que han sido eliminadas o incluso erradicadas o que están en
proceso de eliminación y/o erradicación (Tabla 3) (Dowdle y Cochi, 2011; Hopkins, 2013;
Tomori, 2011). La viruela y la enfermedad veterinaria fueron declaradas erradicadas en 1980 y
2011, respectivamente. El SRAS, que surgió entre 2002 y 2003 y se extendió a nivel mundial a
29 países, infectando a 8.096 personas y matando a 813, fue controlado y finalmente
eliminado de la propagación humana por esfuerzos eficaces de salud pública (Cui et al., 2019).
Según algunas definiciones, el SRAS fue erradicado, aunque presumiblemente permanece en
circulación enzoótica y podría resurgir de la naturaleza, como los virus del Ebola han estado
haciendo durante los últimos 44 años (Baseler et al., 2017). Otras enfermedades que se
acercan a la erradicación son la dracunculiasis, la filariasis linfática, el sarampión, la
poliomielitis y la rubéola (Tabla 3). Estos éxitos en la erradicación/control reflejan la
disponibilidad de mejores herramientas y estrategias para la prevención y el control, así como
los esfuerzos públicos y privados internacionales para reducir su mortalidad y morbilidad
sustanciales. Los éxitos en la erradicación y el control de las enfermedades infecciosas nos
recuerdan que no estamos indefensos ante las enfermedades emergentes. Erradicar/controlar
las enfermedades existentes y prevenir/controlar las enfermedades recién emergentes son
esfuerzos relacionados que exigen el mismo enfoque científico, de salud pública y
cívico/político que se requerirá para abordar con éxito este formidable desafío.

VARIABLES EN LA APARICIÓN DE ENFERMEDADES: EL AGENTE, EL HUÉSPED Y EL MEDIO

AMBIENTE

Los microbios que causan enfermedades humanas por definición han existido en algún otro
nicho ambiental antes de emerger para infectar a los seres humanos y otros animales. Si bien
algunos de estos organismos han sido durante mucho tiempo patógenos humanos que
mutaron en nuevas formas — por ejemplo, las reapariciones de bacterias resistentes a los
antibióticos como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) — la mayoría son, e
históricamente han sido, zoonóticas (Woolhouse y Gowtage-Sequeria, 2005; Woolhouse et al.,
2005). Tales emergencias microbianas zoonóticas a menudo se asocian con mecanismos
mutacionales que permiten el cambio de huésped de animales a humanos, como se describe a
continuación. La tríada de causalidades de enfermedades emergentes y de otro tipo,
conceptualizadas desde hace más de un siglo, representa interacciones entre agentes
infecciosos, sus huéspedes y el medio ambiente (Figura 3). Esta conceptualización reconoce la
realidad de que, si bien las propias enfermedades infecciosas son necesariamente "causadas"
por agentes microbianos, las emergencias que producen epidemias y pandemias también
están significativamente determinadas por los co-factores relacionados con el huésped y las
interacciones hostambientales (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades,
2011).

El papel del agente infeccioso en la aparición de enfermedades infecciosas

Las consideraciones de las emergencias de las enfermedades infecciosas comienzan con el

propio agente infeccioso. Aunque muchas enfermedades establecidas, como la tuberculosis, la
malaria y el cólera, son bacterianas o protozoales, y sin embargo otras son causadas por
hongos (por ejemplo, criptococci) o agentes como Rickettsia o priones, la mayoría de las
enfermedades importantes recién emergentes y re-emergentes en el siglo pasado han sido
virales. Por lo tanto, esta revisión hace hincapié en los virus, incluidos el SARS-CoV y el SARS-
CoV-2, la gripe, los arbovirus y los virus de la fiebre hemorrágica, entre otros. La inestabilidad
genética de los microorganismos es una propiedad inherente que permite que la rápida
evolución microbiana se adapte a nichos ecológicos en constante cambio. Esto es
particularmente cierto en el caso de los virus del ARN, como los virus de la gripe, los flavivirus,
los enterovirus y los coronavirus, que tienen mecanismos de error de la polimerasa
inherentemente deficientes o ausentes y se transmiten como cuasispecies o enjambres de
muchas, a menudo cientos o miles de, variantes genéticas. Las emergencias de las
enfermedades virales comienzan con la plasticidad genética del agente infeccioso, que puede
encontrarse repetidamente con nichos ecológicos en los que puede evolucionar y adaptarse en
circunstancias facilitadores, por ejemplo, las proporcionadas por los anfitriones en el contexto
del entorno huésped. En el caso de los virus transmitidos por mecanismos de persona a
persona, la transmisión por cuasispecie puede aumentar la probabilidad de que una o más
variantes virales dentro de la cuasispecie sean infecciosas para las células de un nuevo
huésped, lo que conduce a la infección, amplificación viral y expansión de una nueva y
diferente cuasispecie, facilitando la transmisión posterior (ver más abajo). Otros
determinantes de los agentes infecciosos emergentes incluyen tropismo celular, capacidad
para eludir respuestas inmunes innatas, e inmunodominancia antigénica, entre otros. Muchos
virus entran en las células a través de uno o más receptores celulares (Figura 4) (Dai et al.,
2020; Jayawardena et al., 2020); algunas infectan diferentes células a través de diferentes
receptores, mientras que algunos receptores celulares pueden ser puntos de entrada para
múltiples tipos diferentes de virus. La situación es extraordinariamente compleja desde el
punto de vista tanto del virus como del huésped, con una desconcertante variedad de
receptores, receptores alternativos y co-receptores y de innumerables virus capaces de
utilizarlos, lo que refleja que ''los virus tienen profundas raíces evolutivas en el mundo celular''
(Baranowski et al., 2001). Esto es ejemplificado por los b-coronavirus de murciélagos similares
al SRAS, o sarbecovirus, cuyos dominios de unión de receptores parecen estar hiper-
evolucionando mediante el muestreo de una variedad de receptores mamíferos (Hu et al.,
2017). Muchos virus entran en las células a través de la endocitosis fagocítica o pinocítica, este
último incluyendo endocitosis mediada por clathrin o claveolina, sin embargo, otros virus
entran en las células a través de la fusión o penetración directa (Dai et al., 2020). El SARS-CoV y
el SARS-CoV-2 son b-coronavirus que entran en las células humanas a través de receptores de
enzimas convertidoras de angiotensina-2 (ACE-2), cuyos receptores homólogos no humanos
son omnipresentes en células de otras especies (Cui et al., 2019; Hasan et al., 2020). Esto
significa que los coronavirus de muchas otras especies de mamíferos pueden esencialmente
pre-adaptarse a la infectividad humana. La evidencia sugiere que hay muchos coronavirus de
murciélagos pre-adaptados para emerger, y posiblemente para emerger pandemólicamente
(Andersen et al., 2020; Hasan et al., 2020; Hu et al., 2017; Menachery et al., 2016; Wang et al.,
2018; Zhou et al., 2020a). Los virus de la gripe A (AAV) infectan las células a través de la unión
a ácidos siálicos terminales que se encuentran en las células epiteliales respiratorias lumenales
de los huéspedes aviares, así como mamíferos y humanos, y contienen una neuraminidasa que
corta estos mismos receptores para permitir la liberación viral, lo que facilita la transmisión
viral posterior (Morens y Taubenberger, 2020; Taubenberger et al., 2019). Dado que los ácidos
siálicos se encuentran en una amplia variedad de células de mamíferos y no mamíferos, no es
sorprendente que muchos virus se unen a estos receptores, aunque las afinidades virales a los
receptores son complicadas. Por ejemplo, los ensayos in vitro de lectina sugieren afinidades
variables de la gripe para diferentes tipos de ácidos siálicos terminales, por ejemplo, aquellos
con vínculos a-2,3 (aparentemente aviares) y aquellos con vínculos a-2,6 (aparentemente
mamíferos). Sin embargo, los estudios de autopsia han confirmado infecciones humanas
fatales causadas por los AAV que prefieren cualquiera de los receptores, lo que refleja la
complejidad de las interacciones entre virus y huésped en todo el reino animal. Otro aspecto
de la infección de los virus es que algunos (por ejemplo, VIH, gripe) expresan epitopos
inmunodominantes en proteínas externas que dominan la elicitación de las respuestas
inmunes, lo que resulta en respuestas inmunes menos robustas a otros epítopos, a menudo
adyacentes. Esto puede tener el efecto de embotar, o limitar la amplitud de, una respuesta
inmune huésped óptima. Casi todos los virus tienen proteínas que inhiben las respuestas
protectoras innatas del huésped, como la respuesta al interferón huésped (Blanco-Melo et al.,
2020; Mesev et al., 2019). Algunos virus son capaces de infectar las células portadoras de FcR a
través de la mejora de la infección dependiente de anticuerpos o ADE, un mecanismo por el
cual los complejos virusIgG son ''atados'' por los FCR a la superficie celular, facilitando la
entrada celular a través de otro receptor (Morens, 1994; Sullivan, 2001). Durante la epidemia
de SRAS de 2002-2003, se encontró que tanto el anticuerpo postfeccioso como el de la vacuna
provocaron ADE in vitro con SARS-CoV (Jaume et al., 2012; Wang et al., 2016, 2014; Yip et al.,
2014). No se sabe si este fenómeno, estudiado principalmente in vitro, tiene implicaciones
para las infecciones o vacunas naturales del coronavirus humano (Wan et al., 2020); sin
embargo, representa una posible preocupación de seguridad asociada con el desarrollo de
vacunas para el SARS-CoV y el SARS-CoV-2. Al considerar el desarrollo de la vacuna SARS-CoV-2
y el tratamiento/profilaxis de anticuerpos, también es preocupante que la infección natural
con el coronavirus felino (FECV) inicie una infección no mortal que a veces conduce al
desarrollo de variantes virales (conocidas como virus de peritonitis infecciosa felina [FIPVs])
que son macrofágenos-trópicos y que pueden unirse al anticuerpo proteico anti-pico huésped
(anticuerpo contra la proteína viral externa que se une a los receptores ACE-2 y provoca
inmunidad protectora) para permitir que los virus entren en macrófagos a través de fcrs (ADE),
lo que conduce a una enfermedad clara y universalmente mortal conocida como peritonitis
infecciosa felina, o FIP (Vennema et al., 1990; Weiss y Scott, 1981). La edición genética post-
infecciosa por el huésped también ha sido propuesta como un mecanismo para el desarrollo
de panencefalitis esclerosante subaute (SSPE), una enfermedad humana mortal asociada con
la infección persistente del virus natural del sarampión complicada por la generación de virus
mutantes editados por el huésped (Cattaneo et al., 1986). Esto representa otra variación en los
mecanismos de aparición viral (Baranowski et al., 2001; Cattaneo et al., 1986; Novella et al.,
2011). Afortunadamente, virus como los que causan SSPE, derivados de la edición de genes en
el huésped, no son necesariamente transmisibles. En estudios experimentales, las muertes
felinas asociadas a la FIPV tempranas son el resultado tanto de la vacunación con proteínas de
pico FIPV como de la transfusión pasiva con anticuerpos anti-FIPV (Vennema et al., 1990;
Weiss y Scott, 1981). Ni fecv ni FIPV están filogenéticamente cerca del SARS-CoV o el SARS-
CoV-2, ambos son a-coronavirus que utilizan aminopeptidasa N u otros receptores de
proteínas o glicanos en lugar de los receptores ACE-2 que unen los sars b-coronavirus. Pero la
evidencia de ADE con múltiples a- y b-coronavirus diferentes sugiere que a medida que
procedemos a desarrollar vacunas SARSCoV-2 y anticuerpos terapéuticos, queda mucho por
aprender sobre esta compleja familia viral. También son importantes para la infectividad de las
enfermedades infecciosas recién emergentes las propiedades genéticas virales asociadas con
la patogenicidad y la co-patogenicidad, ejemplificadas con mayor claridad con los OAV
pandémicos. El virus pandémico H1N1 de 1918, que mató a unos 50 millones de personas
(equivalentes a 200 millones cuando se ajustaron a la población de 2020) fue particularmente
letal debido a al menos dos propiedades inherentes: (1) un H1 hemagglutinin (HA)
descendiente de aviavia que es inusualmente citopático e inmunopatógenos en comparación
con los HAs de la mayoría de los otros AAV y (2) una marcada capacidad co-patógena —la base
genética viral de la cual sigue siendo mal entendida— para precipitar broncopneumonias
bacterianas fatales en asociación con bacterias neumopatógenas transportadas en silencio en
las vías respiratorias superiores humanas (Morens et al., 2008b; Morens y Taubenberger,
2020; Taubenberger et al., 2019). Ahora sabemos que no sólo los H1 aviares, sino también 4 de
los otros 15 HAs aviares que se encuentran dentro del embalse de aves acuáticas silvestres y
aves costeras (Anseriformes y Charidriiformes) tienen propiedades patógenas similares, y por
lo tanto representan amenazas futuras para las emergencias pandémicas altamente fatales
(Morens y Taubenberger, 2020; Taubenberger et al., 2019). Un ejemplo quizás aún más
impactante de aparición pandémica asociada con una mayor patogenicidad es el del zika, un
flavivirus conocido desde hace décadas. El zika nunca había causado una epidemia humana; sin
embargo, en 2015, se extendió repentinamente alrededor del cinturón tropical global,
causando millones de infecciones y graves pérdidas fetales y defectos congénitos (Fauci y
Morens, 2016). La causa aparente de la pandemia fue una mutación que resultó en el cambio
de un solo aminoácido en la glicoproteína viral externa (Shan et al., 2020). La variabilidad
patógena se aplica, sin duda, a muchos otros tipos de virus, ejemplificados, por ejemplo,
comparando la cepa zaire del ébola altamente patógena con la cepa de reston del ébola
estrechamente relacionada pero humildemente patógena (Baseler et al., 2017). Aunque aún
no se ha estudiado adecuadamente, la variabilidad patógena también podría ser una aproperty
de coronavirus animales. Que los tres coronavirus humanos recientemente emergentes (los
agentes del SRAS, mers y COVID-19) exactan un alto grado de morbilidad y mortalidad
humanas sugiere que los coronavirus enzoóticos en su conjunto pueden ser inherentemente
patógenos para los seres humanos. Por un lado, los datos preliminares sugieren que el SARS-
CoV-2 puede provocar una respuesta inmune innata desequilibrada asociada con una
disminución de la expresión de interferones I y III y con un aumento de la producción
inflamatoria de citoquinas (Mesev et al., 2019), de conformidad con los hallazgos preliminares
de COVID-19 (Vanderheiden et al., 2020). Por otro lado, los datos preliminares sugieren que la
co-patogénesis vírica-bacteriana puede ser algo menos preocupante para el SRAS-CoV-2 que
con la gripe, el sarampión y otros virus respiratorios patógenos, aunque aún no se han
publicado series clínicas/autopsias exhaustivas. Con respecto a la gravedad de la enfermedad
coronavirus, vale la pena considerar la sabiduría convencional (no siempre correcta) de que los
virus que matan a sus huéspedes limitan su propia capacidad de transmitirse y que, si se
transmiten persona a persona, se espera que sean seleccionados para atenuación de
patogenicidad con el tiempo. Es concebible que los cuatro coronavirus endémicos de los seres
humanos —los b-coronavirus OC43 y HKU1 y los a-coronavirus 229E y NL63— surgieran hace
mucho tiempo como virus zoonóticos y tal vez altamente patógenos que evolucionaron en
formas atenuadas con el tiempo (Cui et al., 2019). Esta atenuación natural de la patogenicidad
aún no se ha observado con los agentes del SRAS, MERS o COVID-19, aunque con una muerte
por caso SARS-CoV-2 en el rango del 1%, y con evidencia de transmisión asintomática y
presintomática significativa en una población en gran medida susceptible, las pruebas de
presiones de selección para la atenuación pueden no ser detectables a corto plazo. Además, la
evolución viral hacia una menor patogenicidad no se aplica a todas las enfermedades
infecciosas. Para muchos otros organismos como el cólera (que expresa una toxina
bacteriófago que causa diarrea) o la infección por rotavirus (con una toxina que causa diarrea
NSP4), o para la tuberculosis que induce la tos y muchos virus respiratorios, el daño al tracto
gastrointestinal y los pulmones, respectivamente, facilita la transmisión, ya que la diarrea y la
tos expulsan patógenos infecciosos al medio ambiente, aumentando la posibilidad de infectar
huéspedes adicionales. Por lo tanto, la gravedad de la enfermedad refleja un acto de equilibrio
entre matar o incapacitar a los huéspedes, por un lado, y optimizar la transmisión microbiana,
y por lo tanto la supervivencia, por otro. Principios similares también pueden aplicarse a las
enfermedades no virales con modos ambientales de transmisión: por ejemplo, con ántrax
enzoótico, matar a huésped puede ser un mecanismo de transmisión importante, ya que los
cadáveres podridos dejan esporas de ántrax en el suelo para reavivar futuras infecciones
(Turner et al., 2014). Las variables de interacción agente-host suelen ser extremadamente
complejas.

El papel del anfitrión en la aparición de enfermedades infecciosas

Las variables de acogida que subyacen a la aparición de enfermedades infecciosas incluyen

aquellas variables específicas para los individuos dentro de la población anfitriona y aquellas
variables que se relacionan con la población anfitriona en su conjunto (Morens y Fauci, 2012;
Morens et al., 2004, 2008a). Dado que un virus se replica dentro de las células del huésped, y
dado que los virus generalmente infectan a los huéspedes a través de receptores específicos
en las células de varios tejidos y órganos, el nuevo huésped debe expresar receptores celulares
u otras propiedades de la superficie celular a las que el virus puede unirse e iniciar la
internalización viral. Los principales portales de entrada de los agentes infecciosos incluyen
aquellos que son visiblemente externos al medio ambiente como la piel o que se pueden
alcanzar directamente desde el medio ambiente como las vías respiratorias y
gastrointestinales, así como los órganos alcanzados sistémicamente como el hígado, el corazón
y otros órganos internos. Los seres humanos tienen muchos sistemas de órganos diferentes,
cada uno con muchos tipos de células diferentes, y con cada célula que tiene matrices de
diferentes receptores; por lo tanto, no es de extrañar que el cambio de un patógeno de un
huésped animal a los seres humanos resulte en resultados clínicos y epidemiológicos muy
diferentes, incluyendo diferentes manifestaciones de la enfermedad y mecanismos de
transmisión. Estos factores se refieren en última instancia a la posibilidad de establecer una
infección en el nuevo huésped, así como a la probabilidad de transmisión sostenida dentro de
la nueva población de acogida y, como tal, influyen en si el cambio de host tiene éxito o falla.
El SARS-CoV y el SARS-CoV-2 entran en las células a través de receptores ACE-2 (Wang et al.,
2020), que se encuentran en células epiteliales alveolares pulmonares, enterocitos
gastrointestinales, células endoteliales arteriales y venosas, y células musculares lisas
arteriales, entre otros tipos celulares (Hamming et al., 2004; Wang et al., 2020), que explica la
excreción del SARS-CoV-2 y la transmisión potencial a través de las vías respiratorias y
entéricas. Con respecto a este último, aunque el SRAS-CoV-2 infecta las células del tracto
gastrointestinal, la transmisión fecal no se ha implicado hasta la fecha en una propagación viral
significativa de persona a persona. Los diferentes virus utilizan estrategias muy diferentes para
unir, penetrar e ingresar células, por ejemplo, poliovirus, VIH, virus de la gripe, coronavirus y
otros (Figura 4) (Bowers et al., 2017; Cicala et al., 2011; Jayawardena et al., 2020; Laureti et al.,
2018). Algunos virus entran en las células mediante la unión a dos receptores proximato
diferentes, un receptor primario y secundario, por ejemplo, receptores para la unión y para la
fusión (por ejemplo, numerosos flavivirus [Laureti et al., 2018]). Como se señaló, los
mecanismos de entrada viral en las células son extremadamente variables y complejos
(Jayawardena et al., 2020). Los virus también pueden infectar macrófagos y células
macrofámicas, como es el caso de los flavivirus transmitidos por mosquitos y transmitidos por
garrapatas. Estos virus son inyectados en tejido dérmico perivascular por sus respectivos
vectores y son tomados por células dendríticas y llevados a ganglios linfáticos regionales,
donde inician la infección sistémica. ADE, discutido anteriormente, y otros fenómenos
similares a ADE, también pueden facilitar la infección celular (Morens, 1994; Sullivan, 2001). El
tropismo tisular/celular también influye en los tipos de respuestas inmunes que se provocan.
Por ejemplo, en una infección sistémica como el sarampión, la viremia de alto nivel se asocia
con la infección de múltiples órganos, tejidos y tipos celulares; las respuestas sistémicas de
células B y T resultantes conducen a una protección de por vida contra la reinfección. Por el
contrario, los virus de la gripe A y el virus respiratorio sincitial (RSV), entre muchos otros virus
respiratorios que infectan las células epiteliales superficiales, no causan viremia e infectan
únicamente las células epiteliales respiratorias superficiales. Como resultado, los viriones
infecciosas no tienen interacciones íntimas con el sistema inmunitario sistémico. El principal
sitio de interacción entre el virus de la gripe y el sistema inmunitario se encuentra en el
conducto lagrimal semiorganizado,, tejido linfoide asociado a la nariz y la mucosa (TALT, NALT
y MALT), así como el iBALT inducible asociado al bronco generado después del natal (Moyron-
Quiroz et al., 2007), lo que llevó a la compartimentación tisular de la respuesta inmune, tal vez
explicando en parte las respuestas inmunes débilmente protectoras de la gripe y el RSV
naturalmente adquiridas o asociadas a vacunas. La evidencia preliminar de estudios clínicos y
patológicos tanto del SARS-CoV como del SARS-CoV-2, que indican una infección viral de
múltiples tejidos, es consistente con la elicitación de una inmunidad protectora robusta y, con
suerte, duradera, que proporciona un potencial de control del COVID-19 con vacunas. Más
ominosamente, la expresión de receptores ACE-2 en células endoteliales y numerosas otras, y
la evidencia de autopsia de infección endotelial significativa SARS-C0V-2 (Fox et al., 2020), son
consistentes con la infección viral sistémica que causa patología pulmonar y extrapulmonar,
incluyendo la formación generalizada de microtombusos, entre otros resultados. Algunos virus
emergentes se encuentran con inmunidad parcial de la población preexistente, por ejemplo,
virus de la gripe pandémica. Más notablemente, en las pandemias de gripe de 1968 y 2009,
causadas por un virus H3N2 y un virus H1N1, respectivamente, segmentos de la población
tenían inmunidad preexistente que interfirió con la propagación viral temprana y
posiblemente con la evolución viral. Aunque insuficiente para prevenir la aparición, esa
inmunidad poblacional protegió ciertos segmentos de la población (Morens y Taubenberger,
2020; Taubenberger et al., 2019). De hecho, en la mayoría de las pandemias de gripe, la
mortalidad por casos específicos de gripe en los ancianos, que aumenta regularmente a partir
de los 60 años con gripe estacional, se ve, sin embargo, atenuada por efectos inmunes mal
caracterizados de exposiciones anteriores a la gripe, haciendo hincapié en la complejidad de la
infectividad viral y los factores de resistencia al huésped (Morens y Taubenberger, 2011). Por
el contrario, hay sugerencias de que la disminución de las infecciones naturales con patógenos
o vacunas contra ellos puede facilitar la aparición de organismos relacionados, por ejemplo,
una mayor incidencia de viruela humana después del cese de la vacunación contra la viruela
que siguió a la erradicación del virus de la viruela relacionado con la viruela (Lloyd-Smith,
2013), o la teoría de larga data de que surgirán enterovirus existentes o en nueva evolución, o
ya están surgiendo, para llenar un "nicho ecológico" creado por la casi erradicación de los tres
poliovirus (Rieder et al. , 2001). En el caso del COVID-19, algunas pruebas sugieren la ausencia
de inmunidad poblacional preexistente, otorgada por la exposición a los cuatro coronavirus
endémicos, suficiente para prevenir la infección (Corman et al., 2018). Aunque estos virus
endémicos comparten pocos epítopos que intervienen significativamente con el SARSCoV-2 en
estudios serológicos, se ha especulado que la protección cruzada endémica del coronavirus
puede, sin embargo, prevenir o al menos limitar la gravedad de la enfermedad en algunos,
especialmente en los jóvenes (Nickbakhsh et al., 2020). Hay evidencia preliminar pero
creciente de que la gravedad de las enfermedades infecciosas o incluso la susceptibilidad
pueden estar relacionadas en algunos casos con las variables genéticas del huésped asociadas
con la respuesta inmune innata, como es el caso de la información epidemiológica sobre
enfermedades graves causadas por la gripe asociada a las aves de corral H5N1 (Morens y
Taubenberger, 2015). Varios genes huésped se han relacionado provisionalmente con la
susceptibilidad a resultados tan graves de enfermedades virales (Nguyen et al., 2020; Tang et
al., 2008), incluyendo la proteína transmembrana relacionada con interferón 3 (IFITM3) ALELO
SNP rs22522-C (Everitt et al., 2012; Zheng et al., 2017), que se ha propuesto (sobre la base de
datos muy preliminares) para participar en la gravedad de la enfermedad sars-cov-2 (Zhang et
al., 2020). Además, las interacciones diferenciales con las IFITMs como ifitm3 incluyen la
inhibición del a-coronavirus endémico humano al tiempo que mejoran la entrada de SARS-CoV
y MERS-CoV b-coronavirus (Huang et al., 2011; Zhao et al., 2018). Con respecto al COVID-19,
varios estudios han asociado el grupo sanguíneo A en el sistema ABO con la gravedad de la
enfermedad, aunque los mecanismos de este efecto aún no están claros. También se han
demostrado asociaciones del sistema ABO con enfermedades infecciosas para infecciones con
norovirus, H. pylori y malaria falciparum; sin embargo, cualquiera de estas asociaciones
también podría ser marcadores indirectos para genes no relacionados. Los datos más nuevos
están empezando a definir los riesgos de inmonotipos humanos para enfermedades más
graves (Mathew et al., 2020), así como las firmas genéticas posibilidadesibles de enfermedades
graves (Gussow et al., 2020). En este momento, los datos que establecen susceptibilidades
genéticas específicas siguen sin ser concluyentes para la mayoría de las enfermedades,
incluidas las enfermedades coronavirus. Este es un área de investigación que probablemente
será importante en el futuro, ya que la identificación de susceptibilidades para la gravedad de
las enfermedades humanas tiene grandes implicaciones para la prevención, el diagnóstico y el
tratamiento. Entre los factores de huésped más importantes para la infección y para las
emergencias/re-emergencias de enfermedades se encuentran los asociados con
comportamientos humanos, por ejemplo, el crecimiento de la población, el hacinamiento, el
movimiento humano y muchos otros, incluyendo comportamientos que perturban el medio
ambiente o resultan en nuevos nichos ecológicos creados por humanos (Figura 3). En cuanto al
movimiento humano, tanto la Muerte Negra de 1347-1348 (peste bubónica/neumónica) como
la pandemia de cólera de 1832 (que viajó de la India a Europa y luego al hemisferio occidental)
se extendieron a lo largo de las principales rutas comerciales y de viaje. En 1831-1832, 45 años
antes de que se articulara una coherente "teoría del germen", estaba claro que a medida que
el cólera se propagaba lentamente hacia el oeste, no se movía más rápido que los autocares y
los barcos viajaban: se ralentizaba en invierno a medida que los viajes se ralentizaban, y
repuntaba de nuevo en verano a medida que aumentaban los viajes. La pandemia de gripe de
1889 viajó hacia el oeste desde Asia a Europa a lo largo de las líneas ferroviarias y luego se
exportó a nivel mundial a lo largo de rutas marítimas. La pandemia de gripe de 1957 fue
propagada por los barcos, pero 11 años más tarde la pandemia de gripe de 1968 se extendió a
lo largo de las rutas aéreas, el primer ejemplo de pandemia global propagada por aviones. En
1981, la conjuntivitis hemorrágica aguda se extendió entre los centros aéreos internacionales
en los trópicos y algunas zonas templadas (por ejemplo, a Florida y Carolina del Norte). En
2002-2003, el SRAS se exportó por vía aérea desde Hong Kong al hemisferio occidental y
Europa. En 2019-2020, el SRAS-CoV-2 se distribuyó globalmente de China de una manera
similar. Estos muchos ejemplos antiguos y modernos reflejan la extraordinaria importancia del
crecimiento y el movimiento de la población humana en la propagación de enfermedades:
cuanto más poblados y hacinados nos convertimos como especie, y cuanto más viajamos, más
brindamos oportunidades para las enfermedades emergentes.

El papel del medio ambiente en la aparición de enfermedades infecciosas

Muchas otras actividades humanas relacionadas con el medio ambiente tienen consecuencias
importantes para la aparición de enfermedades (Allen et al., 2017; Dobson y Carper, 1996;
Fauci y Morens, 2012; Morens et al., 2020b; Morens y Fauci, 2012; Morens et al., 2004, 2008a,
2019; Morens y Taubenberger, 2020). Las prácticas de almacenamiento de agua humana en el
norte de África, que comenzaron hace unos 5.000 años, condujeron a la aparición de un nuevo
mosquito, exclusivamente adaptado al hombre, Aedes aegypti, que creó un nicho ecológico
secundario para la aparición del virus de la fiebre amarilla y, siglos más tarde, el dengue, el
chikungunya y el zika, todos los cuales luego se propagaron pandemólicamente. Los depósitos
de neumáticos de caucho usados crean criaderos ideales para un mosquito adaptado por
humanos relacionado, el Aedes albopictus, que en las últimas décadas se ha extendido
globalmente por las zonas tropicales y subtropicales, transmitiendo muchas de estas mismas
enfermedades arbovirales ampliamente, aunque de manera menos eficiente. Como era de
esperar, los virus y los vectores virales se han adaptado a las influencias ambientales: una sola
mutación de locus en la cepa del virus chikungunya del Océano Índico aedes aegyptiadapted se
ha adaptado recientemente, sin pérdida de aptitud para aegypti, aAedes albopictus,
ampliamente prevalente en la región (Tsetsarkin y Weaver, 2011). Las prácticas de ordenación
de la tierra se han asociado con reemergencias de encefalitis equina oriental (Morens et al.,
2019); deforestación con emergencias de virus zika y Hendra; construcción de carreteras y
degradación ambiental con la propagación de la fiebre hemorrágica boliviana y el VIH
(infecciones propagadas por camioneros y la prostitución de camiones); y la pobreza, el
hacinamiento y el saneamiento deficiente con resurgimientos de muchas enfermedades como
la tuberculosis y el cólera. Durante siglos, las guerras han precipitado las re-emergencias de
muchas enfermedades (Dobson y Carper, 1996; Fauci y Morens, 2012; Morens y Fauci, 2012;
Morens et al., 2004, 2008a, 2020b; Morens y Taubenberger, 2020), por ejemplo, la epidemia
de tifus serbio durante la Primera Guerra Mundial, que mató a 150.000 personas, en su
mayoría civiles. En la década de 1700, cuando el tifus no había sido identificado como una
enfermedad específica, los libros de texto enumeraban dos condiciones separadas bajo los
términos nosológicos ''tifus de guerra' y ''tifus de la cárcel''' reflejando las actividades humanas
que provocaron emergencias de enfermedades de hace mucho tiempo. Un texto
epidemiológico clásico publicado hace más de un siglo, todavía estudiado hoy en día, se titula
Epidemics Result from Wars (Prinzing, 1916). Se sospecha que el SRAS-CoV-2 surgió en 2019, al
igual que el SARS-CoV en 2002, y al igual que la gripe asociada a las aves de corral H5N1 y
H7N9, en 1997 y 2013, respectivamente, de los mercados húmedos de China (Morens et al.,
2020a; Morens et al., 2020b). Estas cuatro enfermedades pueden representar así cuatro
emergencias mortales, en un lapso de 18 años, de una práctica cultural en una región del
mundo. Estos y muchos otros ejemplos (Dobson y Carper, 1996; Fauci y Morens, 2012; Lu et
al., 2020; Morens y Fauci, 2012; Morens et al., 2004, 2008a, 2019, 2020b; Morens y
Taubenberger, 2020; Zhang y Holmes, 2020; Zhou et al., 2020b) constituyen un poderoso
argumento de que las actividades y prácticas humanas se han convertido en el determinante
clave de la aparición de enfermedades.

APARICIÓN DE ENFERMEDADES QUE CONDUCEN A EPIDEMIA Y ENDÉMICA

Cualesquiera que sean los comportamientos humanos que conduzcan a la aparición de

enfermedades infecciosas, el organismo recién surgido no puede sobrevivir continuamente en
humanos sin adaptarse a uno de varios mecanismos directos o indirectos de propagación de
persona a persona (Cuadro 4). Muchos organismos emergentes, como los agentes hantavirales
del síndrome pulmonar por hantavirus y la fiebre hemorrágica coreana, o los arenavirus que
causan fiebres hemorrágicas argentinas, bolivianas y lassa, son el resultado de exposiciones sin
salida a roedores de reservorios y rara vez se propagan de persona a persona. La prevención y
el control de este tipo de emergencias se centran así en el reservorio enzoótico. La
transmisibilidad de persona a persona, un paso necesario para establecer epidemias y
pandemias después del cambio de huésped, puede ocurrir a través de uno o más de cuatro
mecanismos básicos (Tabla 4): respiratorio; gastrointestinal; propagación ambiental a través
de un estado ambiental intermedio como el agua, la alimentación y la fomitemediated; y la
propagación ambiental a través de la inoculación, incluyendo vectorborne. Cabe destacar que
estos mecanismos reflejan no sólo las prácticas sociales humanas, como las prácticas
sanitarias, la proximidad física y las actividades sexuales, sino también las formas en que las
personas interactúan con el medio ambiente, como el almacenamiento y el consumo de agua
de diferentes fuentes, la adquisición de alimentos y la práctica de preparación de alimentos.
Aun así, muchas variables interactúan para producir diferentes aspectos clínicos y
epidemiológicos de la enfermedad transmitida de persona a persona. Por ejemplo, si bien
tanto el ébola como el SARS-CoV-2 son enfermedades potencialmente mortales transmitidas
persona a persona, el SRAS-CoV-2 está, como la mayoría de las enfermedades respiratorias,
asociado con la infección asintomática en muchos y a menudo es transmitido a otros por una
persona infectada asintomática o presintomática. El ébola, por otro lado, tiene una menor
frecuencia de infección asintomática y es de baja transmisibilidad hasta el momento de la
aparición de la enfermedad. Además, los mecanismos de transmisión de persona a persona
son distintos para estas dos enfermedades. El SARS-CoV-2 se transmite a través de manos y
femitas, gotas respiratorias y aerosoles, incluida la transmisión por eventos de superspreading
donde un gran número de individuos son infectados por una sola persona, casi
invariablemente en entornos cerrados llenos de gente. El ébola, por otro lado, se transmite a
través de secreciones corporales contaminadas por virus, y la infección suele ser adquirida por
personas que tocan fluidos o femitas contaminadas, por ejemplo en la prestación de cuidados
de enfermería, servicios funerarios, toallas de manipulación, ropa de cama, utensilios, etc.
(Baseler et al., 2017). Aunque se entienden los principios generales de transmisión de
infecciones, las enfermedades específicas pueden variar en las características clínicas y
epidemiológicas que tienen sobre el tipo y la intensidad de la transmisión. En este contexto, la
investigación en curso sobre el origen del SRAS-CoV-2 busca saber dónde, cómo y por qué el
virus surgió como una enfermedad pandémica humana (Boni et al., 2020; Latinne et al., 2020).
SarsCoV-2 agrupa filogenéticamente dentro de un extenso pero aún no completamente
caracterizado universo de b-coronavirus de murciélagos salvajes que se encuentran en muchas
especies en gran parte del mundo (Anthony et al., 2017; Cui et al., 2019; Hu et al., 2017; Letko
et al., 2020; Lu et al., 2020; Morens et al., 2020a; Zhang y Holmes, 2020; Zhou et al., 2020b). El
descubrimiento de que sus parientes virales más cercanos identificados son enzoóticos en
murciélagos herradura (Rhinolophus) (Zhou et al., 2020a, 2020b) indica que el SARS-CoV-2
probablemente emergió de un reservorio de murciélagos aún no identificado, ya sea
directamente o después de la infección de un huésped intermedio como un pangolín (Boni et
al., 2020; Letko et al., 2020; Li et al., 2020; Zhou et al., 2020a, 2020b). Como sucedió con el
SARS-CoV hace 18 años, los determinantes específicos de la emergencia sarscov-2 siguen
siendo oscuros. Obtener una mejor comprensión del enorme reservorio de coronavirus de
murciélagos ha sido una prioridad urgente desde la epidemia del SRAS de 2002, y lo sigue
siendo hoy en día. Queda por hacer una vigilancia considerable y un trabajo filogenético y
experimental. En 2020, es una de nuestras prioridades de investigación más urgentes (Latinne
et al., 2020). Una de las preguntas sin respuesta más importantes a las que nos enfrentamos
en la pandemia covid-19 en curso se relaciona con el potencial evolutivo del SARS-CoV-2
adaptado al ser humano. ¿Evolucionará, similar a los OAV humanos en los últimos siglos, como
un patógeno humano permanente mutando para escapar de la inmunidad de rebaño de
población que crea? Y si persiste, ¿se atenuará con el tiempo, como los cuatro coronavirus
endémicos pudieron haber hecho hace siglos? O, por otro lado, ¿aumentará en patogenicidad
como lo ha hecho el IAV pandémico H3N2 en los últimos 52 años? Debido a que el SARS-CoV2
carece de un genoma segmentado, nos salvamos al menos de un truco genético (reafirmación
genética) que subyace a las emergencias pandémicas del IAV; sin embargo, al igual que los
OAV humanos, se puede esperar que el SARS-CoV-2 evolucione por mutación a medida que se
propaga a través de las poblaciones humanas, y tiene la capacidad adicional de evolucionar por
recombinación genética. La evidencia enzoótica apoya un grado muy alto de recombinación de
covs similares al SRAS en la naturaleza. ¿Permitirán estas capacidades que el SRAS-CoV-2
escape de la inmunidad de la población provocada por una infección natural o una vacunación
futura? Sólo el tiempo adicional, y una investigación muy importante, comenzarán a responder
a estas preguntas.

EL ENIGMA DEL CAMBIO DE ANFITRIÓN

Tal vez el mayor misterio de las enfermedades emergentes es cómo los microorganismos,
incluidos los microorganismos adaptados a los animales, cambian las especies para infectar a
los seres humanos. El cambio de huésped de animal a humano se ha conceptualizado durante
mucho tiempo como el cruce de un valle de fitness, en el que un virus adaptado a la
transmisión entre los miembros de las especies de acogida A debe desarrollar
simultáneamente la capacidad de infectar productivamente células de la nueva especie
huésped B (Figura 5) (Dolan et al., 2018; Geoghegan y Holmes, 2018; Kuiken et al., 2006;
Parrish et al., 2008). En este paradigma, la profundidad del valle del fitness refleja los desafíos
de barrera de acogida que deben superarse. Nuestra comprensión de los mecanismos de
evolución viral y cambio de host es, sin embargo, incompleta, en parte debido a la incapacidad
de conciliar los hallazgos evolutivos virales experimentales dentro del huésped y los hallazgos
del mundo natural que examinan la evolución viral durante los brotes, incluyendo nuevas
emergencias de enfermedades (Geoghegan y Holmes, 2018). Entre muchos factores
complicados, la rápida e intensa transmisión de personas a persona de nuevos virus en
grandes poblaciones humanas a menudo produce una diversidad genética compleja,
confundiendo los intentos de vincular la variación viral con los cambios fenotípicos virales y las
presiones de selección que los provocan. La situación es particularmente complicada para la
categoría más importante de agentes de enfermedades recién emergentes: los virus del ARN,
que incluyen SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS, ébola e influenza, así como dengue, zika y otros
arbovirus. Estos virus evolucionan a medida que, y se transmiten como, cuasispecies
complejas, o enjambres virales, que contienen muchas variantes virales de diferentes grados
de relación. No está claro si la transmisión/cambio de host refleja la evolución darwiniana de
nuevas variantes de virus, en lugar de la evolución basada en la aptitud de toda la cuasispecie
(Geoghegan y Holmes, 2018). En esta última conceptualización, las cuasispecies virales
evolucionan juntas como una amplia gama de variantes de ajuste óptimo, menos óptimas y de
menor ajuste óptimo, cambiando la aptitud perfecta del anfitrión para una flexibilidad
adaptativa. Si bien durante mucho tiempo se ha asumido que los principales determinantes del
cambio de host son la cercanía evolutiva de los anfitriones A y B y la diversidad de sus
cuasispecies transmisoras, investigaciones recientes sugieren que la oportunidad de patógenos
puede ser el principal determinante del cambio de host (Anishchenko et al., 2006; Araujo et
al., 2015). En esencia, incluso un virus mal apto para un huésped potencial puede adaptarse
para infectar a ese huésped si se le dan suficientes oportunidades. Las implicaciones son
profundas. Si el cambio de host es impulsado por oportunidades, por ejemplo, para el SARS-
CoV y CoV-2, Nipah y Hendra, entonces la prevención y el control tendrán que centrarse no
sólo en los propios agentes infecciosos, sino también en los comportamientos humanos, como
la interfaz animal-humana, representada por las compras en los mercados de animales vivos, la
preparación y el consumo de carne de arbusto, la agricultura intensiva / cría de animales, la
degradación ambiental, y otros comportamientos humanos (Allen et al., 2017; Carroll et al.,
2018). Si se mira de otra manera, las enfermedades infecciosas pueden estar surgiendo en
humanos con mayor frecuencia de la apreciada; sin embargo, históricamente no han logrado
generalmente una transmisión lo suficientemente sostenida que conduciría a la detección de
la emergencia. Por ejemplo, antes de la aparición reconocida del zika, durante décadas se
habían detectado bajas tasas de seroprevalencia humana en zonas enzoóticas, pero sin
detección de brotes humanos. Antes de la aparición del SRAS-CoV-2, se detectaron
anticuerpos contra él o contra sarbecovirus estrechamente relacionados en seres humanos
expuestos a coronavirus de murciélagos (Wang et al., 2018). El MERS ha surgido de camellos
dromedarios a humanos en múltiples ocasiones; sin embargo, a pesar de las limitadas cadenas
de propagación posterior de la humanidad a la humanidad, no se ha convertido en una
enfermedad humana establecida. La gripe aviar H5N1 ha infectado a millones de seres
humanos; sin embargo, sólo un pequeño porcentaje manifiesta una enfermedad reconocida (a
menudo grave o mortal), y rara vez se ha notificado la transmisión de persona a persona
(Morens y Taubenberger, 2015). Estos y muchos otros ejemplos sugieren que la aparición de
enfermedades en los seres humanos puede ser común; sin embargo, la transmisión sostenida
entre humanos ha sido una ocurrencia rara resultante de factores incompletos. Pero al
examinar la reciente oleada de emergencias mortales observadas anteriormente, ahora
debemos preguntarnos si los comportamientos humanos que perturban el status quo
humano-microbiano han llegado a un punto de inflexión que pronostica la inevitabilidad de
una aceleración de las emergencias de la enfermedad. Estos enigmas deben entenderse mejor
si queremos controlar las emergencias de enfermedades infecciosas (Dobson et al., 2020). Una
mejor comprensión de los oscuros mecanismos de emergencia podría permitirnos anticipar los
riesgos de emergencia mediante(1) vigilar y caracterizar grupos taxonómicos de virus
potencialmente pre-emergentes, incluyendo virus que pueden ser los más cercanos a los
emergentes, por ejemplo, coronavirus, henipavirus, flavivirus, arenavirus y filovirus; 2) llevar a
cabo investigaciones intensivas sobre categorías virales sospechosas de alto riesgo para
identificar, en animales experimentales, epitopos conservados para el desarrollo de vacunas y
objetivos para terapias antivirales; 3) caracterizar los mecanismos de posible transmisión
humana en estudios experimentales en animales; 4) desarrollar mecanismos de control en
áreas como la cría de animales, la interacción con la vida silvestre y el control de roedores,
vectores y mosquitos/garrapatas; 5) la elaboración de programas ambientales, de ordenación
de la tierra, de conservación/control de la vida silvestre; y (6) utilizar nuevos enfoques
virológicos, informatísticos y tecnológicos para entender la evolución viral e incluso predecir el
potencial de emergencia (Allen et al., 2017). Hay muchos ejemplos en los que las emergencias
por enfermedades reflejan nuestra creciente incapacidad para vivir en armonía con la
naturaleza. La aparición del virus nipah siguió a la quema agrícola de bosques, lo que condujo
al desplazamiento de murciélagos infectados; Los murciélagos fueron entonces a dormir en
árboles que sombreaban cerdos cultivados intensamente que estaban hacinados en pequeñas
áreas, lo que condujo a la infección de cerdos a través de excrementos de murciélagos, lo que
a su vez condujo a brotes humanos en los agricultores porcinos (Morens et al., 2004). El cultivo
de harinas de pescado por parte de pescadores en aguas de todo el mundo daña los
ecosistemas al pescar en exceso y priva a los residentes locales de fuentes de alimentos, lo que
conduce a la pobreza y el movimiento humano, lo que exacerba el potencial de aparición de
enfermedades. En Asia, la harina de pescado se utiliza para la cría y sobrealimentación de
animales de granja, a menudo en prácticas agrícolas intensivas, que aumentan la probabilidad
de enfermedades zoonóticas. La fiebre amarilla, el dengue, el chikungunya y el zika están
asociados con el hacinamiento urbano, el saneamiento deficiente y el almacenamiento de
agua. A lo largo de muchos siglos, la urbanización y el hacinamiento han llevado a la
infestación de roedores y a enfermedades transmitidas por roedores como la peste, el tifus
murino y la fiebre de la picadura de ratas. La pandemia covid-19 en curso nos recuerda que el
hacinamiento en viviendas y lugares de congregación humana (locales deportivos, bares,
restaurantes, playas, aeropuertos), así como el movimiento geográfico humano, cataliza la
propagación de la enfermedad. Vivir en mayor armonía con la naturaleza requerirá cambios en
el comportamiento humano, así como otros cambios radicales que pueden tardar décadas en
lograrse: reconstruir las infraestructuras de la existencia humana, desde las ciudades hasta los
hogares y los lugares de trabajo, los sistemas de agua y alcantarillado, hasta los lugares
recreativos y de reunión. En tal transformación tendremos que priorizar los cambios en
aquellos comportamientos humanos que constituyen riesgos para la aparición de
enfermedades infecciosas. Entre ellos, destacan la reducción del hacinamiento en el hogar, el
trabajo y en lugares públicos, así como la minimización de perturbaciones ambientales como la
deforestación, la urbanización intensa y la ganadería intensiva. Igualmente importantes son
poner fin a la pobreza mundial, mejorar el saneamiento y la higiene, y reducir la exposición
insegura a los animales, de modo que los seres humanos y los posibles patógenos humanos
tengan oportunidades limitadas de contacto. Es un "experimento de pensamiento" útil para
observar que hasta las últimas décadas y siglos, muchas enfermedades pandémicas mortales o
bien no existían o no eran problemas significativos. El cólera, por ejemplo, no se conoció en
Occidente hasta finales de la década de 1700 y se convirtió en pandemia sólo debido al
hacinamiento humano y los viajes internacionales, lo que permitió un nuevo acceso de la
bacteria en los ecosistemas regionales asiáticos a los sistemas insalubres de agua y
alcantarillado que caracterizaban a las ciudades de todo el mundo occidental. Esta realización
nos lleva a sospechar que algunas, y probablemente muchas, de las mejoras de vida logradas
en los últimos siglos tienen un alto costo que pagamos en las emergencias mortales de la
enfermedad. Puesto que no podemos volver a la antigüedad, ¿podemos al menos utilizar las
lecciones de aquellos tiempos para doblar la modernidad en una dirección más segura? Estas
son preguntas que deben ser respondidas por todas las sociedades y sus líderes, filósofos,
constructores y pensadores y los involucrados en apreciar e influir en los determinantes
ambientales de la salud humana.

RESUMEN Y CONCLUSIONES

El SARS-CoV-2 es una adición mortal a la larga lista de amenazas microbianas a la especie

humana. Nos obliga a adaptarnos, reaccionar y reconsiderar la naturaleza de nuestra relación
con el mundo natural. Las enfermedades infecciosas emergentes y reemergidas son
epifenomena de la existencia humana y nuestras interacciones entre sí, y con la naturaleza. A
medida que las sociedades humanas crecen en tamaño y complejidad, creamos una variedad
infinita de oportunidades para que los agentes infecciosos genéticamente inestables emerjan
en los nichos ecológicos no llenados que seguimos creando. No hay nada nuevo en esta
situación, excepto que ahora vivimos en un mundo dominado por el ser humano en el que
nuestras alteraciones cada vez más extremas del medio ambiente inducen reacciones cada vez
más extremas de la naturaleza. La ciencia seguramente nos traerá muchos medicamentos,
vacunas y diagnósticos que salvan vidas; sin embargo, no hay razón para pensar que estos
solos pueden superar la amenaza de emergencias cada vez más frecuentes y mortales de
enfermedades infecciosas. La evidencia sugiere que el SRAS, el MERS y el COVID-19 son sólo
los últimos ejemplos de un aluvión mortal de coronavirus que se avecina y otras emergencias.
La pandemia COVID-19 es un recordatorio más, añadido al archivo de recordatorios históricos
en rápido crecimiento, de que en un mundo dominado por el ser humano, en el que nuestras
actividades humanas representan interacciones agresivas, dañinas y desequilibradas con la
naturaleza, provocaremos cada vez más nuevas emergencias de enfermedades. Seguimos en
riesgo en el futuro previsible. COVID-19 es una de las llamadas de atención más vívidas en más
de un siglo. Debería obligarnos a empezar a pensar en serio y colectivamente sobre vivir en
una armonía más reflexiva y creativa con la naturaleza, incluso cuando planeamos sorpresas
inevitables, y siempre inesperadas, de la naturaleza.