MÓDULO 2 (Parte 1)

Estrés: el riesgo CV y la biología adaptativa al ambiente.

Dr. Daniel Flichtentrei

Slide 1. Les proponemos, en esta breve charla introductoria, hablar de tres conceptos básicos: stress,
homeostasis y alostasis. Es decir, de la biología que nos permite adaptarnos al ambiente, de los
mecanismos de “estar en el mundo” incluso en condiciones adversas, como dice una canción del disco The
Wall de Pink Floyd “día tras día el amor se vuelve gris como la piel de un moribundo y noche tras noche
fingimos que todo está bien”. Analizaremos cuales son los mecanismos que la biología ha dispuesto para
mantener una cierta estabilidad fundamental para la supervivencia.

Slide 2. Si bien no es el propósito de esta clase hacer un recorrido histórico acerca del concepto de stress,
no podemos dejar de mencionar algunas personalidades que han constituido hitos fundamentales en el
desarrollo de este concepto. En primer lugar Claude Bernard en el siglo XIX, ya en el siglo XX Walter
Cannon, Hans Selye, muy cercano a nuestros días Ian McEwen y el Dr. Peter Sterling, que probablemente
haya revolucionado el concepto del stress dándole una concepción moderna a la cual nos referiremos
básicamente en los minutos que siguen.

Slide 2.1. Claude Bernard (1865), planteó que el sistema nervioso simpático era el encargado de regular el
flujo sanguíneo vascular, modificando el diámetro de los vasos. De esta manera, desarrolló un concepto
que consistía en la capacidad de un organismo de mantener un fluido constante en el medio ambiente
extracelular que bañaba a las células, a esto lo llamó Milieu intérieur. La constancia es tal vez el concepto
básico en el pensamiento de Claude Bernard.

Slide 2.2. Ya en el siglo XX, Walter Cannon en 1929 acuñó el término homeostasis que nos resulta hoy tan
familiar, para describir el mantenimiento dentro de rangos aceptables de una serie de variables
fisiológicas, como la glucemia, la tensión de oxígeno o la temperatura. Los mecanismos para mantener en
esos rangos homeostáticos a las variables requerían de dos componentes: sensores, capaces de detectar
los desvíos, y efectores, capaces de devolver esos desvíos a sus variables de referencia mediante sistemas
de retroalimentación negativa. Es muy importante la contribución de Walter Cannon, por que amplió el
concepto al incluir amenazas de orden psicosocial a la homeostasis. Describió por primera vez los cambios
agudos en la glándula suprarrenal y en su secreción hormonal asociados a amenazas percibidas en lo que él
denominó el mecanismo de huir o luchar. La enorme variedad de amenazas a la homeostasis como el frío,
la hipotensión, la hemorragia, el dolor, la hipoglucemia, el estrés emocional, desencadenan entonces la
activación del eje de la médula suprarrenal y del sistema nervioso autónomo, según Cannon, para devolver
a sus valores de referencia aquellas variables homeostáticas perturbadas por la amenaza.

Slide 2.3. Hans Selye (1956) redefinió la palabra estrés, que es un término que procedía de la física, de la
ingeniería de los metales, como una fuerza de la que resulta una deformidad, y la fuerza opuesta que
tiende a restaurar el estado previo. Propuso Selye tres etapas universales para hacer frente a un agente
estresante por parte de un organismo vivo, y llamó a este conjunto de respuestas síndrome de adaptación
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general. Sus etapas eran (1) una etapa inicial de reacción de alarma, análoga a la de luchar o huir de
Walter Cannon, (2) una segunda etapa de adaptación, asociada con la resistencia al estresor, y (3) una
tercera etapa de agotamiento y muerte, cuando las capacidades de afrontar al agente estresor se agotan.

Slide 2.4. Ian McEwen en 1993 complejiza la definición de estrés de una manera muy enriquecedora para
los clínicos. Dice que los conceptos más modernos ven al estrés como una amenaza inconsciente de la
homeostasis en la que la respuesta tendrá un grado de especificidad, dependiendo entre otras cosas de del
carácter particular del agente estresor, de la percepción del organismo respecto de ese estresor y de la
capacidad percibida para hacerle frente. Es decir, la respuesta al estrés no depende solo de la intensidad o
magnitud del estresor, sino de cómo éste es percibido por el agente y de cómo el organismo percibe su
propia capacidad para hacerle frente.

Slide 3. Hay un extenso cuerpo de evidencias de investigación experimental que demuestran que cierto
grado de estimulación, que podemos convencionalmente llamar estrés, resulta una estimulación
fisiológica. Por encima de ese umbral hay sobreestimulación y daño acumulado, pero también hay
patología cuando hay subestimulación, es decir, personas que ante situaciones desafiantes no pueden
desencadenar las respuestas adaptativas, por ejemplo, en los estados hipofóbicos. Pero resulta oportuno
destacar que hay un grado de estrés fisiológico, que incluso es provocado en distintas actividades normales
de la vida que resulta estimulante y es fisiológico.

Slide 4. Es muy importante comprender que en la fisiología humana las respuestas corporales fisiológicas
deben ser congruentes con las respuestas emocionales adaptativas. Las emociones preparan al cuerpo
para responder a la causa de esa emoción, por ejemplo, el miedo. Modifican el estado fisiológico del
organismo de manera automática o refleja, adecuándolo a aquello que genera la emoción. Son, las
emociones, automáticas, hormonales, neuromodulatorias y conductuales. Tienden a una acción motora
instrumental orientada a metas, por ejemplo aquellas que alivian una emoción aversiva: huir. Pueden ser
de dos tipos básicamente: de aproximación -se busca una recompensa-, por ejemplo para un animal oler
comida, o de evitación o aversivas, por ejemplo ante la percepción del peligro.

Slide 5. Para sintetizar los modelos precursores del concepto actual de estrés, que se basaban en la idea de
homeostasis, podríamos decir lo siguiente: hay una serie de variables que están supervisadas por sensores
biológicos; esos sensores informan sobre los desplazamientos o desvíos de la variable monitorizada (se los
denomina homeostato), cuando hay concordancia con el punto de referencia no se desencadena ningún
mecanismo adaptativo y cuando se percibe una discrepancia con el punto de referencia (que podemos
llamar estrés) se desencadena una respuesta compensatoria a cargo de efectores neuroendócrinos que
restablecen la concordancia entre la variable supervisada y el punto de referencia al que se intenta
devolverla. Este es el modelo homeostático, el modelo de la regulación de variables con puntos de
referencia fijos.

Slide 6. El distress es una subclase de estrés que requiere del reconocimiento cognitivo de la situación. El
reconocimiento de una condición que es aversiva para el organismo, como lo demuestra por ejemplo la
motivación para aprender a escapar o evitar al estresor. Cuando un organismo vivo enfrenta a un agente
estresor y es capaz de tener conciencia de él, analiza básicamente tres variables según McEwen: el
carácter, la intensidad y el significado contextual del agente estresor. Esta percepción que accede a la
conciencia tiene por lo tanto una interpretación que es personal y contextual y que se acompaña de una
evaluación de la capacidad de afrontamiento. A esto podemos llamarlo distress. Insisto en sus
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dimensiones: la percepción debe ser conciente, debe estar interpretada y ser contextual y debe
acompañarse de una evaluación de capacidad de afrontamiento, porque de acuerdo a esa evaluación se
gestará la respuesta conductual.

Slide 6.1. Una definición que puede ser útil a la clínica y que procede de la teoría de la evolución es que la
respuesta al estrés evolucionó para ajustar la fisiología y la conducta de los organismos a las circunstancias
cambiantes del ambiente, particularmente en relación con la distribución del uso de energía en función de
las amenazas y las oportunidades.

El sistema está configurado para expresar la respuesta cada vez que los beneficios sean mayores que los
costos. Los umbrales a partir de los cuales esta respuesta se dispara o desencadena y la magnitud de la
respuesta desencadenada, también están en función de la experiencia previa, es decir, del aprendizaje. En
muchas ocasiones, los costos de expresar una respuesta al estrés son muy bajos en comparación con los
altos costos de no expresarla, por lo que en la clínica es muy frecuente que existan falsas alarmas y
disparos respuesta al estrés ante amenazas inexistentes o en todo caso imaginarias, es lo que se conoce
como el principio del detector de humo. Como dice el biólogo Robert Sapolsky, “el costo de ser asesinado,
incluso una vez, es más alto que el costo de responder a cien falsas alarmas”.

Slide 7. ¿Cómo analizar los modos en que pensamos las variables que todos los días corregimos? En
general, corregimos variables en base a un modelo mental centrado en el concepto de homeostásis, el
famoso concepto de Claude Bernard. ¿Y cómo entendemos las variables desde el punto de vista de la
homeostasis? Hay un set point, un punto de regulación para cada variable -glucemia, tensión arterial,
lípidos-, si la variable se desvía de ese parámetro lo consideramos un error a corregir, por lo tanto
intervenimos para corregir el “defecto, porque entendemos que la variable es la expresión de un sistema
que se regula de manera homeostática. Problema: la mayoría de las variables sobre las que intervenimos
en la clínica no son homeostáticas, y sus desvíos no son errores sino adaptaciones para corregir un error
en un contexto determinado. Por ejemplo, la obesidad no es un error sino una adaptación a un ambiente
obesogénico que aporta un exceso de sustratos oxidables que superan la capacidad metabólica del
organismo y por lo tanto desencadena una respuesta acumulativa en forma de expansión de los adipocitos.
La obesidad es la adaptación a un ambiente obesogénico. El peso no es una variable homeostática, sino
alostática.

Slide 8. ¿Y qué significa que una variable sea alostática? La alostasis dice algo muy diferente a la
homeostasis, y dice lo siguiente: los parámetros no son fijos, no tienen un set point establecido sino que
varían de acuerdo a la demanda, piensen en la glucemia, en la presión arterial o en el peso. Cuando esta
necesidad de adaptar una variable a la demanda ocurre con frecuencia, el organismo aprende, y por lo
tanto anticipa la demanda prevista. De esa manera, podríamos afirmar que la fisiología es sensible a las
relaciones sociales. En un mundo obesogénico, las variables se adaptan para recibir un exceso de sustratos
oxidables y por lo tanto modifican sus variables. Si quieren ejemplos, estas variables podrían ser la
resistencia a la insulina para manejar el exceso de sustratos, el peso o incluso la presión arterial. Es
conveniente recordar que la constancia de las variables no es un objetivo de la naturaleza, el objetivo de la
naturaleza es la adaptación al ambiente, y mediante estos mecanismos de adaptación mejorar la eficiencia
para la supervivencia y la reproducción, que sí son los objetivos de la especie en el mundo natural.

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Slide 8.1. La alostasis, es decir, la adaptación de las variables a la demanda del ambiente, es el costo de la
adaptación fisiológica en el nicho ecológico en el que nos ha tocado vivir. El uso de estos conceptos, ideas,
teorías, por ejemplo el de carga alostática, nos permite comprender cómo los entornos en los que vivimos
afectan nuestra fisiología y por lo tanto nuestra salud. Estos nuevos conceptos se inscriben en un enfoque
sistémico, en contraste con el enfoque reduccionista, que a menudo se usa todavía en la epidemiología.
Evaluar los marcadores de la carga alostática pone en evidencia para el clínico cuál es la carga o el costo
fisiológico impuesto a nuestros pacientes por la exposición a estresores ambientales perjudiciales, y
cuándo esa carga adaptativa al ambiente se convierte en un riesgo de enfermedad.

Tenemos bien establecido cuál es la respuesta fisiológica al estrés ambiental. Si aparece un evento
estresante, se producen acondicionamientos adaptativos; superado el evento, se vuelve a las variables
anteriores. Pero recuerden que el mundo en el que nos toca vivir hoy, los eventos estresantes son
frecuentes, permanentes, cotidianos. Por lo tanto, como los mecanismos alostáticos son predictivos,
anticipan esa carga, y por lo tanto acomodan sus variables -resistencia a la insulina, peso, presión arterial-
para enfrentar un mundo que resulta repetitivo y cotidiano. La respuesta reactiva al estrés, por ejemplo si
nos corre un tigre, modifican las variables y superado el evento las devuelve a su estado fisiológico basal.
Pero si el estrés es de menor intensidad pero permanente a lo largo del tiempo el sistema aprende y
modifica las variables de manera permanente: necesita, para enfrentar el ambiente en el que vive, más
resistencia a la insulina, más expansión de los adipocitos, más presión arterial. Para conservar el equilibrio
de algunas variables fundamentales, se requiere aumentar la carga adaptativa que denominamos alostasis.
Cuando ese esfuerzo resulta insuficiente o incluso produce daño colateral, lo denominamos carga
alostática.

Slide 9. Repasemos estos dos conceptos que acabamos de analizar, homeostasis y alostasis. La
homeostasis se ocupa de la conservación del estado de una variable, mira hacia atrás en el tiempo, busca
el punto de regulación fijo de una variable para intentar devolverla a ese punto, se pregunta ¿cuál es el
valor de referencia de esta variable al que debería volver? Por el contrario, la alostasis se ocupa de la
adaptación a un estado en relación con las condiciones del ambiente, mira hacia adelante, predice,
anticipa una necesidad, la alostasis es predictiva, la pregunta que se hace es ¿cuál será el estado más
relevante en el momento siguiente para que mis variables puedan enfrentar el desafío? Como se ve en
esta gráfica tan sencilla, la homeostasis es un equilibrio fijo, el estrés nos hace perder ese equilibrio y la
alostasis despliega sus recursos para devolver el equilibrio invirtiendo energía, modificaciones fisiológicas y
otros circuitos que intervienen. El problema es que cuando estos desafíos ambientales a los que llamamos
estrés son sostenidos, el acto de compensación de las variables que genera la alostasis se convierte en un
problema de salud.

Slide 10. Como acabamos de mencionar, la alostasis es una adaptación que aprende del ambiente y se
anticipa a la demanda. El cerebro integra el conocimiento previo con datos sensoriales, es decir,
provenientes del ambiente (imput), y predice qué recursos serán necesarios para enfrentar la realidad en
la que nos toca vivir. Más tarde, dirige a los efectores (output) las señales para optimizar la distribución de
los recursos según la demanda que ha anticipado. Es decir, la alostasis aprovecha el conocimiento previo,
predice la demanda más efectiva para el nicho ecológico en que los organismos viven y señala a sus
efectores cuales son los controles que deben realizar en las variables que manejan para aumentar la
eficiencia adaptativa al ambiente. Los circuitos que intervienen en esta regulación predictiva van desde el
hipotálamo, la pituitaria y la glándula adrenal a todos los ajustes de los sistemas nerviosos autónomos
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simpático y parasimpático. En el enfrentamiento de un estrés agudo -que nos corra un león, que nos
apunten con un arma- estas adaptaciones se producen de manera inmediata y superado el episodio
vuelven a sus valores basales. Pero, como acabamos de decir, en un ambiente que requiere adaptaciones
permanentes, que tiene un estrés continuo, el sistema aprende y predice, por lo tanto anticipa el ajuste de
sus variables al ambiente en el que vive. Estas variables podrán ser la presión arterial, la frecuencia
cardíaca, la expansión adipocitaria, la resistencia a la insulina, y tantas otras. Alostasis predictiva.

Slide 11. El mantenimiento por largos períodos de los estados alostáticos consume energía. Los
glucocorticoides favorecen la alostasis porque modulan la disponibilidad energética a través del
metabolismo de la glucosa, que es el sustrato energético por excelencia. Pero el aumento crónico de estos
niveles, genera una hiperactivación del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal, que tiene algunos resultados
secundarios: resistencia a la insulina, obesidad central, hipertensión, activación inmune inflamatoria y
aterogénesis. El cortisol y el estrés oxidativo son, entonces, marcadores del aumento de la carga alostática.
Lo mismo sucede con el fenómeno denominado metainflamación o inflamación crónica aséptica de bajo
grado. Este sustrato inmuno-metabólico aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, favorece el
deterioro físico y cognitivo y aumenta la mortalidad. El círculo se cierra porque la inflamación crónica
aséptica sistémica propia de estos estados a su vez genera y potencia sus consecuencias inmuno-
metabólicas.

MÓDULO 2 (Parte 2)
Estrés: el riesgo CV y la biología adaptativa al ambiente.
Dr. Daniel Flichtentrei

Slide 2. La mayoría de los comportamientos de riesgo para la salud están asociados a estrés crónico. Por
ejemplo, la tensión sostenida resulta ser un problema fundamental de la vida cotidiana en las sociedades
modernas que todos vemos en la clínica en nuestros consultorios. El estrés crónico, entonces, es un factor
de riesgo para el envejecimiento biológico y para la muerte prematura. Los estresores ejercen un
“desgaste fisiológico” que es acumulativo a lo largo de la vida y que reduce la supervivencia. Estos
fenómenos son particularmente frecuentes en las grandes urbes contemporáneas donde se vive rodeado
de multitudes, pero con pérdida objetiva de los lazos sociales profundos.

Slide 3. Se denomina carga alostática al impacto acumulativo del desgaste que ocurre en el cuerpo por el
afrontamiento sostenido de desafíos. Esta carga alostática ejerce efectos negativos a través de la continua
activación de los ejes hipotálamo-hipofiso-adrenal y del sistema nervioso autónomo. El cuerpo se ajusta
para mantener la homeostasis a través de mecanismos alostáticos, despliega sus recursos, pero esto tiene
un costo, porque cuando la exposición al estrés se prolonga el sistema fracasa o pierde su regulación. Los
ejes simpático autonómico e hipofiso adrenal liberan mediadores de estrés primarios que básicamente,
pero no son los únicos, son el cortisol, la epinefrina y la norepinefrina. Estos activan a los efectores, que
permiten adaptarnos a los desafíos, modificando la función y la estructura de células y de tejidos.

Slide 4. La mayoría de las alteraciones y enfermedades que proceden del estrés, proceden precisamente
de la activación crónica de esta respuesta. Porque la activación reiterada o sostenida de estos sistemas
efectores terminan alterando la estructura y la eficiencia del sistema en su conjunto. Por ejemplo, la
estimulación nerviosa del sistema simpático de manera crónica y sostenida genera hipertrofia, disregula
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los barorreceptores y promueven la rigidez arterial. Estas tres condiciones estructurales facilitan la
aparición de la hipertensión arterial sistólica, lo que a su vez como todos saben, es un factor de riesgo para
insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y accidente cerebrovascular.

Slide 5. En la visión actual de estrés crónico, se ha demostrado con fuerte evidencia que la acumulación de
efectos de los mediadores primarios, que son adaptativos, genera resultados secundarios indeseables. Los
ejes afectados alcanzan niveles subclínicos y son particularmente:

1. El eje metabólico, donde la manifestación subclínica es la resistencia a la insulina, la alteración del

metabolismo de la glucosa, de los lípidos y el depósito de grasa visceral.
2. En el eje hemodinámico y cardiovascular, se manifiesta por hipertensión arterial, rigidez arterial,
disfunción endotelial.
3. En el eje inmunológico, aumento del fibrinógeno, de la proteína C reactiva (PCR), citoquinas
proinflamatorias, interleuquinas, todos mediadores de la metainflamación crónica.

La etapa final de la progresión de la carga alostática a la sobrecarga alostática ocurre cuando estas
desregulaciones, que llamamos secundarias, producen resultados terciarios, que básicamente son la
enfermedad clínica objetiva, ACV, infarto de miocardio, diabetes y, por supuesto, la muerte.

Slide 6. Volviendo sobre algunos de los conceptos para consolidarlos, podemos decir entonces que las
circunstancias, el nicho ecológico donde un organismo vive influye en su forma de adaptación fisiológica. El
estrés y la adversidad en etapas tempranas de la vida, vivir en ambientes con baja capacidad
socioeconómica, bajo acceso a la educación, tener una susceptibilidad genética o biológica de otro tipo, se
combina con la adopción de estilos de vida que producen comportamientos de riesgo, en la obesidad, en el
abuso de sustancias, en la actividad física, en la deprivación de sueño. Todo esto genera un sustrato
metabólico necesario para adaptarse a ese nicho, pero al costo de padecer enfermedades
cardiovasculares, metabólicas, cáncer, enfermedades psiquiátricas, declive cognitivo. A todo esto lo
llamamos carga y sobrecarga alostática. Es decir, el esfuerzo continuo y sostenido para adaptarse a
ambientes desfavorables se hace a costa de la participación de mediadores primarios como el cortisol,
como la activación simpática, como el estrés oxidativo, la activación inmunológica inflamatoria. Esto tiene
un costo biológico, impacta sobre los órganos y tejidos, produce por otro lado una congruencia entre la
adaptación fisiológica y la adaptación conductual; estas evoluciones primarias generan consecuencias
secundarias que denominamos carga alostática –como la hipertensión, las enfermedades metabólicas- y a
partir de allí se produce el sustrato necesario para la aparición de enfermedades graves y por supuesto,
finalmente, la muerte. Éste es el círculo adaptativo desde el punto de vista del ambiente y la fisiología
actuando de manera congruente.

Slide 7. Estos mediadores fisiológicos adaptativos no actúan aislados sino en un sistema, es decir, están
interconectados y suelen producir resultados que tienen una dinámica no lineal. Los médicos, estamos
muy atentos a la identificación de biomarcadores secundarios de carga alostática (resistencia a la insulina,
trastornos de los lípidos o la glucosa) pero en general no le prestamos la misma atención a la identificación
de los determinantes preclínicos que los ocasionan, es decir, a las condiciones del ambiente que hacen
necesario el esfuerzo fisiológico para adaptarlos, y estos son siempre psicosociales, geno y fenotípicos.
Tener en cuenta estas condiciones ambientales ayudaría mucho a la práctica clínica en la predicción del
riesgo y en la prevención de las enfermedades comórbidas.

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McEwen describió el patrón y los comportamientos dietéticos como los principales contribuyentes a la
carga alostática. Repito, el más importante investigador en este tema afirma que el patrón y los
comportamientos dietéticos contemporáneos son los principales contribuyentes a la carga alostática. El
estrés, la carga alostática importante y sus comorbilidades siempre son multifactoriales y complejos, están
determinados por fenómenos adaptativos al ambiente en que vivimos. Esta pérdida de la regulación del
eje hipotálamo-hipofiso-adrenal y sus respuestas secundarias conforman un subsuelo metabólico e inmune
de alto riesgo, que nos torna susceptibles a las enfermedades. El síndrome metabólico, por ejemplo, es el
escenario adaptativo a un ambiente de sobrecarga de sustratos oxidables y de alta disponibilidad de
alimentos, básicamente de hidratos de carbono de rápida digestibilidad. Este escenario adaptativo aporta
las condiciones del riesgo para contraer diabetes tipo 2 y consecuentemente grave enfermedad
cardiovascular.

Slide 8. ¿Cómo se manifiestan estas situaciones adaptativas a nichos desfavorables? Básicamente por dos
variables, aunque hay muchas otras, las dos principales son que si uno vive en un ambiente desfavorable
está permanentemente en un estado de hipervigilancia y de hiposatisfacción, así lo describe Robert
Sterling. Hipervigilancia significa que estamos todo el tiempo percibiendo una determinada amenaza, una
competencia de nuestros pares, y que elegimos una vida centrada en el individualismo y no en las redes
sociales; la hiposatisfacción consiste básicamente en que el mundo en que vivimos nos genera expectativas
mayores a los resultados que la vida nos permitió obtener. La hipervigilancia en un ambiente peligroso no
puede ser suspendida y la satisfacción no puede ser acumulada, es decir, debe ser renovada
permanentemente.

La hipervigilancia, por ejemplo, desencadena una respuesta del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal que
produce aumentos de cortisol; desde ya, el aumento de cortisol aumenta el apetito de sal, de hidratos de
carbono y de grasa, redistribuye la grasa según el lugar donde estén sus receptores. Como todos saben, los
receptores de cortisol están predominantemente en el abdomen, produciendo obesidad central como
ocurre en el síndrome de Cushing, aumentan los hidratos de carbono de la ingesta y por lo tanto es
necesario que aumente la insulina para procesarlos, este aumento de la insulina, como en la de cualquier
sustancia que se incrementa crónicamente produce la regulación a la baja de sus receptores, se necesita
mucha insulina, se segrega mucha insulina, pero los receptores en el contexto de hiperinsulinemia regulan
a la baja su sensibilidad, consecuencia: resistencia a la insulina.

Es decir, en un ambiente que demanda hipervigilancia, nos salimos de la zona de confort fisiológico para
entrar en una zona de alerta y esto nos torna individuos adaptados a un ambiente desfavorable pero
vulnerable a la enfermedad. La sobreadaptación a un ambiente que exige estos ajustes permite sobrevivir
en él al costo de la vulnerabilidad, en particular metabólica y cardio-cerebro-vascular.

Slide 9. Sintetizando, si las condiciones del ambiente se modifican, las variables que permiten afrontar esas
modificaciones deben ser congruentes y modificarse en consecuencia, por lo tanto, el set point o punto de
referencia de una variable como la presión arterial, la glucemia o el peso, se reconfiguran en otros niveles,
lo que les permite adaptarse al ambiente en mejores condiciones.

Slide 10. En esta gráfica se ve claramente qué ocurre cuando a un organismo se le incrementa la demanda,
llamémosle a esto estrés. Al aumentar la demanda, es necesario producir un ajuste en las variables para
enfrentarla. Cuando la demanda desaparece, estrés agudo, las variables retornan a sus valores basales y
esta capacidad de ajustarse y de volver a las condiciones iniciales es lo que podríamos denominar salud.
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Slide 11. ¿Qué pasa en el ambiente de hoy? En nuestro mundo en la actualidad, donde vivimos con una
demanda persistente, continua, procedente de múltiples factores que analizaremos a más tarde. Como
esta demanda ya no es esporádica sino continua, es sistema aprende, predice y ajusta a sus efectores para
sostener las variables en el nivel que con más frecuencia logra adaptarse al mundo en el que vive. Cuando
la alta demanda predomina mucho tiempo, entonces, el sistema se adapta a esa expectativa, y si la
demanda se reduce brevemente –y este es el dato fundamental- el sistema ya no vuelve a su estado
inicial: alostasis, carga alostática, adaptación y dificultad para retornar a los valores basales. Piensen en la
presión arterial, por ejemplo.

Slide 12. ¿Qué hacemos los médicos en esta situación? Vemos a los pacientes, pleno proceso adaptativo
con sus variables, presión arterial, por ejemplo, en el punto de adaptación alostática al ambiente, es decir,
altas: alta presión, alta resistencia a la insulina, alto peso. Como no tenemos el concepto de alostasis, las
tratamos como si fueran homeostáticas y por lo tanto intervenimos. Mientras que la demanda se mantiene
elevada, empleamos drogas que antagonizan el efector que permite la adaptación. Esto reduce la variable
–la presión arterial o la glucemia- pero también reduce la capacidad de respuesta al ambiente en que
nuestros pacientes siguen viviendo, y en ocasiones esto produce efectos iatrogénicos; es lógico, porque
nuestro organismo debe seguir afrontando una alta demanda, pero con menos efectores capaces de
hacerlo porque nosotros los bloqueamos farmacológicamente. Es una queja común en nuestros pacientes,
por ejemplo, con un tratamiento antihipertensivo o con ansiolíticos. La hipotensión ortostática, las caídas
frecuentes, el aplanamiento emocional, la incapacidad de procesar los alimentos, son todos efectos
secundarios de intervenciones terapéuticas que corrigen la variable, pero no modifican la demanda, por lo
tanto, reducen la variable a expensas de reducir la capacidad adaptativa de afrontamiento al ambiente.
Esto ha motivado, por ejemplo, que por tomar un caso el de la última guía 2018 de hipertensión arterial
haya sido tan resistida en distintos lugares del mundo, entre ellos, en la Argentina.

Slide 13. En un mundo ideal, utópico, la terapia racional de la carga alostática expresada a través de sus
mediadores como el peso, la glucemia o la presión arterial sería, en un mundo ideal, atenuar la demanda
que la hace necesaria. Cuando la demanda se reduce por largos períodos, el sistema vuelve a aprender, se
readapta a la distribución inicial de la demanda y la respuesta promedio vuelve a su nivel inicial
manteniendo su capacidad de respuesta, esto sería lo ideal. Es decir, modificar la causa, que llamamos
demanda, que altera la variable, que llamamos por ejemplo presión arterial o glucemia, lo que permite
retornar a sus valores basales simplemente porque deja de ser necesario elevarlos.

Muchas variables se “normailizan” en las guías creando la falsa idea de que son variables homeostáticas y
que requieren de un nivel fijo para su funcionamiento óptimo. Pero esto no es así, no son homeostáticas,
son alostáticas y responden adaptativamente a las demandas del ambiente. Es decir, en un ambiente que
demanda alta presión arterial para enfrentarlo, el funcionamiento óptimo es la alta presión, no la presión
que consideramos normal. Esto no quiere decir que sea saludable, quiere decir que ese eficiente.

Slide 14. Si pensamos el estrés, nosotros deberíamos saber que ante cada demanda de estrés existe una
determinada capacidad de afrontamiento propia de los individuos. Si el agente estresante es controlado
exitosamente, por ejemplo, mediante luchar o huir –esto es, la respuesta tradicional al estrés agudo, habrá
entonces un correlato neuroendocrino y hemodinámico -por ejemplo, aumento de catecolaminas, de
frecuencia cardíaca y presión arterial- que pueden controlar al agente estresante. Pero, por el contrario, si
lo que se desencadena en el caso de nuestros pacientes es un estrés crónico y permanente, el control se

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tornará defectuoso - es lo que los teóricos del estrés denominan modo derrota o estrés crónico -; el
correlato neuroendócrino es bastante diferente al del estrés agudo: habrá aumento del cortisol,
disminución de las funciones reproductivas, depresión, disminución de la frecuencia cardíaca, disminución
inicial de la presión arterial pero muy rápidamente hipertensión arterial adaptativa y crónica, obesidad
abdominal, resistencia a la insulina, hiperplasia adrenal, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, enfermedad
vascular coronaria y cerebrovascular. Existe un correlato neuroendócrino que se vincula con las relaciones
sociales, esto ha sido muy estudiado por Robert Sapolsky en primates y muestra claramente que la
respuesta al estrés de los miembros de la comunidad dominante y de los miembros dominados es
completamente diferente. La adaptación implica mecanismos neuroendócrinos diversos de acuerdo al
papel, al rol, al punto que cada uno ocupa en la escala social de la comunidad en la que vive.

Slide 15. Trasladados estos estudios en primates a las sociedades humanas, ya no cabe duda desde los
estudios pioneros de Michael Marmot, los estudios Whitehall, que las posiciones sociales desfavorables
incrementan el riesgo cardiovascular, aumentan la mortalidad y producen una serie de adaptaciones
neuroendócrinas que les permiten sobrevivir en una posición tan desfavorables, pero al precio de
aumentar su mortalidad y su morbilidad. Esto ha sido estudiado en los más diversos lugares del mundo, los
datos se han replicado en distintos contextos y se consideran hoy hechos sólidos. Los determinantes
sociales de enfermedad son un factor de riesgo de altísimo peso, y la mayoría de los factores de riesgo
bioquímicos o hemodinámicos que medimos en el consultorio son sus variables adaptativas a la
circunstancia en que nuestros pacientes viven. Pertenecer al sector social más desfavorecido limita, porque
consume, los recursos de reserva. Se despliega una estrategia de vida adaptativa a corto plazo o reactiva:
alimentos de alta densidad energéticos y baratos, reproducción temprana. Es decir, el costo de la
supervivencia en un nicho desfavorable es el alto riesgo acumulativo.

Slide 16. Esperamos haber sembrado en ustedes, respecto de este tema del estrés la adaptación al
ambiente, algunos conceptos útiles para la clínica. Por ejemplo, que cuando observamos marcadores
adaptativos disregulatorios –glucemia, insulina, peso, presión arterial – podamos pensarlos incorporando
el ambiente que los desencadena. Ya no puede ejercerse la clínica solo con variables fisiológicas sin
incorporar en nuestro ejercicio el impacto que el ambiente tiene sobre la fisiología de nuestros pacientes,
muy especialmente en las condiciones actuales de vida, de individualismo extremo, del éxito como logro
personal, y de una pérdida dramática de los lazos sociales significativos que desencadenan y despliegan un
enorme esfuerzo adaptativo fisiológico que tiene un alto costo para la salud y la supervivencia de las
personas. La medicina ya no puede ejercerse ignorando estos poderosos determinantes ambientales.

Muchas gracias por su atención.