Tendencias de investigación en flavonoides y salud

RESUMEN

A continuación describimos, en base a algunos datos bibliométricos, cómo ha

evolucionado el campo de investigación de los flavonoides a lo largo delos últimos
25 años. El número de artículos sobre flavonoides ha aumentado de manera
exponencial durante estos años, muchomás rápido que otros campos en
componentes alimentarios. Este aumento parece estar relacionado con la
explosión contemporánea deinterés en alimentos saludables, suplementos y
nutracéuticos. Probablemente también fue provocado por una grandes estudios
epidemiológicos sobre frutas y verduras, y particularmente sobre flavonoides,
consumo e incidencia de cáncer,accidente cerebrovascular y enfermedad
coronaria. Los flavonoles ampliamente distribuidos constituyen el subgrupo de
flavonoides enen los que se ha centrado el mayor interés, seguidos de los
flavonoides y más recientemente de las antocianidinas yotros polifenoles
relacionados como el resveratrol. La investigación sobre isoflavonas surgió
rápidamente en la década de 1990, pero se estancó en la década de 2000. En la
década de 1990, los flavonoides se consideraban principalmente como los
componentes activos de las plantas medicinales, mientras que a partir de 2000,
pasaron a ser considerados principalmente como ingredientes alimentarios
bioactivos. Visualizamosuna continuación en el crecimiento de la investigación
para la próxima década centrada en demostrar claramente la importanciade
flavonoides para la salud humana.

1. Introducción

El interés por los flavonoides ha florecido en las últimas décadas. Impulsado por
elreconocida importancia de consumir frutas y verduras para lograrmejor salud, los
investigadores se interesaron en saber cómo estosLos compuestos sintetizados
por plantas pueden alterar la biología animal y sirealmente pueden hacer que el
cuerpo humano funcione mejor. En este documento, poranalizando las tendencias
de publicación, intentaremos explicar cómo la investigación en los flavonoides se
convirtió en un área de interés mundial con un impacto inusual en nuestro
conocimiento de la biología. Nuestro análisis se basará en Web ofCita ciencia-
ciencia Índice ampliado(Clarivite Analytics,Filadelfia, EE. UU.), Incluidos los datos
disponibles hasta 2016.

2. Investigación preliminar sobre flavonoides

2.1. Descubrimiento de flavonoides y su actividad biológica (1800-1940)

La existencia de pigmentos en plantas, que luego fueron identificadas como
flavonoides, se conoce desde la antigüedad, pero su química no fue identificada
hasta finales del siglo XIX. En los primeros años del siglo XX, los flavonoides y
sustancias relacionadas aw caracterizaron químicamente en múltiples plantas y se
sintetizaron en laboratorio. El mayor interés se centró en su función como
pigmentos y la investigación se centró principalmente en la familia de flavonoides
de las antocianinas. No fue hasta finales de la decada de 1930 que Albert Szent-
Györgyi centró su atención sobre los efectos de ciertos flavonoides en la salud
humana. En su conferencia Nobel en 1937, adelanto la actividad potencial
promotora de la salud de de los flavonoides: “… investigué con mi amigo St.
Rusznyák y sus colaboradores Armentano y Bentsáth el effecto del otro eslabón
de la cadena, las flavonas. Ciertos miembros de este grupo de sustancias, la
flavanona hesperidina y el eriodictiolglucósido anteriormente desconocido, una
mezclade los cuales habíamos aislado de limones y llamado citrin, ahora tenían el
mismo efecto terapéutico que el pimentón. Todavía es demasiado pronto en
nuestra experiencia para que hagamos algunas declaraciones definitivas. Pero
parece que estas sustancias poseen una gran actividad biológica ". Él y sus
compañeros de trabajo habían descubierto que la citrina estabilizó la actividad
biológica del ácido ascórbico, señalando que el escorbuto era resultado de un
déficit combinado de vitamina C y flavonoides y habían acuñado el término
"Permeabilitäts-Vitamin" o "vitamina P" para una mezcla de flavonoides cítricos.
Aunque los efectos sinérgicos con el ácido ascórbico se reprodujeron más tarde y
se descubrió que eran mucho más impresionante por flavonoles, antocianinas y
catequinas, su entusiasta afirmación de que los flavonoides son equivalentes a las
vitaminas para la salud humana nunca ha sido comprobado por completo, y el
término "vitamina P" se dis-continuó en la década de 1950.

2.2. La edad oscura (años 50-80)

La investigación con flavonoides desde la década de 1950 hasta la de 1980 fue

relativamente limitada. Algunos químicos continuaron aislando múltiples
estructuras químicas de plantas y los bioquímicos analizaron sus efectos
biológicos, especialmente sobre varias actividades enzimáticas de mamíferos. Las
escasas investigaciones sobre efectos de los flavonoides en la salud humana se
concentraron principalmente en los compuestos presentes en plantas medicinales.
Las compañías farmacéuticas habían desarrollado ciertos flavonoides o extractos
ricos en flavonoides y los médicos analizaron su valor potencial para la
insuficiencia venosa crónica; sin embargo, se prestó poca atención al valor
nutricional de los flavonoides, especialmente los presentes en los alimentos. A
pesar de que se reconocio su actividad biológica, al menos in vitro , las dudas
sobre la absorbibilidad de las preparaciones fármaceuticas de flavonoides
administradas por vía oral llevaron al rechazo del registro oficial por parte de la
FDA de EE. UU.

3. Tendencias en la investigación de flavonoides desde la década de 1990

La investigación ha experimentado un crecimiento impresionante en todos los

campos de la ciencia en los ultimos años. El número de publicaciones científicas
ha aumentado continuamente desde la década de 1980 hasta la actualidad. El
campo de la investigación de los flavonoides, sin embargo, ha experimentado una
progresión notable.

A lo largo de los años, el trabajo sobre los flavonoides se ha desarrollado desde la

química muy básica hasta los estudios clínicos en humanos. De esta manera, se
empleó una química muy para aislar y caracterizar los flavonoides presentes en
plantas y para sintetizar derivados flavonoides, incluidos productos reales y
potenciales del metabolismo de los flavonoides. La mayor parte de la investigación
fueron estudios que incluyeron células y preparaciones de tejido animal
(fracciones subcelulares) en cultivo. Desafortunadamente, solo una fracción de
estos estudios se realizaro en condiciones que permitieron llegar a conclusiones
útiles, por ejemplo, usando células o tejidos relevantes, cantidades apropiadas de
flavonoides y parámetros de medición que podrían tener relevancias fisiológicas.
La investigación de flavonoides también permitió un número interesante de
intervenciones clínicas en humanos, la mayoría de corta duración. Estos estudios
a menudo se basaban en datos epidemiológicos, los últimos de los cuales también
han tenido éxito en demostrar asociaciones casuales entre el consumo de ciertos
flavonoides y marcadores de enfermedades.

Hemos analizado el número de documentos indexados en la Web de la ciencia

como artículos o reseñas en el campo de los flavonoides desde 1991 hasta2016 (
Figuras 1 a 4). Creemos que los números mostrados indican el interés en el
campo por la comunidad científica, y reflejan con bastante precisión las tendencias
en la investigación sobre flavonoides. Este análisis no pretende ser exhaustivo y
tiene varias limitaciones, incluidas las siguientes: i) Las palabras clave utilizadas
pueden no abarcar todos los posibles subtipos de flavonoides y compuestos
individuales; ii) el análisis no considera el número total de artículos publicados por
tema de investigación o país; y iii)Las publicaciones de las diferentes regiones del
mundo solo incluyen los países de mayor productividad. Además, cabe señalar
que los números nono reflejan la calidad de la investigación.

El número de artículos publicados por año sobre flavonoides ha aumentado de

740 en 1991 a más de 9000 en 2015, alcanzando en total casi 90.000 (Figura 1A).
A efectos comparativos, la figura 1 A muestra la evoluciónción de las
publicaciones sobre otros componentes alimentarios. Si bien esa investigación
también ha crecido continuamente, lo ha hecho a un ritmo mucho más lento. En
contraste con la tasa de crecimiento exponencial de las publicaciones sobre
flavonoides,la investigación sobre vitamina C, carotenoides o selenio, por ejemplo,
ha aumentado linealmente. Las publicaciones sobre vitamina E también
aumentaron en la década de 1990, pero el interés parece haberse estabilizado a
partir de 2000. En 2016, el número de artículos sobre flavonoides ha superado a
los de vitamina C y la suma de artículos sobre vitamina E, selenio y carotenoides.
Creemos que el principal estímulo para el desarrollo de la investigación sobre los
flavonoides era la creencia generalizada en la población de que las dietas ricas en
frutas y verduras son más saludables que las basadas en carnes y productos
lácteos. Esto desencadenó inicialmente una sólida investigación epidemiológica
sobre loa efectos sobre la salud de las frutas y verduras y sus componentes. Por
lo tanto, fundamental para el desarrollo de la investigación sobre flavonoides fue la
publicación en la década de 1990 de varios estudios epidemiológicos que
muestraban asociaciones inversas entre la ingesta dietética de flavonoides y las
tres principales causas de muerte en los países occidentales: enfermedad
coronaria, accidente cerebrovascular y cáncer. Estos primeros estudios mostraron
una reducción significativa del riesgo cuandocomparar la mortalidad debida a
enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular o incidencia de cáncer de
pulmón en el cuartil o tercil más alto de ingesta de flavonoides frente a los de el
cuartil o tercil más bajo. La investigación con flavonoides también se ha
estimulado por programas públicos de investigación, como ocurrió, por ejemplo, en
los Estados Unidos, la Comunidad Europea, Corea y Japón, y por compañias
globales de alimentos, bebidas y suplementos.

El progreso del campo es claramente diverso en los diferentes regiones del

mundo. La figura 1 B muestra la distribución regional del número de artículos por
año sobre flavonoides junto con artículos sobre vitamina C (línea discontinua), que
pueden tomarse como referencia. Hoy, China es líder en el número de artículos
publicados sobre investigación de flavonoides. En los EE. UU. Y Canadá, la
investigación de flavonoides ha crecido a un ritmo más lento. En Europa, el
crecimiento en la investigación de flavonoides se retrasó en comparación con el de
la vitamina C, y aunque este último parece estancarse, la investigación de
flavonoides parece estar todavía creciendo. En particular, China, India y países de
América Latina tenía un historial de investigación relativamente débil en la década
de 1990, pero han experimentado avances importantes desde 2000,
probablemente asociados en parte con interés de la investigación en la medicina
folclórica. Por el contrario, la investigación en Japón creció hasta 2000 para los
dos campos, pero se estabilizó a partir de entonces. Figura 1C muestra el número
de citas por artículo en 2015 e indica que la investigación de los Estados Unidos,
Canadá y países europeos parece tener un mayor impacto.

Las áreas de investigación más activas sobre flavonoides según el Web of

Science son Química, Farmacología y Farmacia, Alimentos Ciencia y Tecnología,
Bioquímica y Biología Molecular, y Ciencias de las plantas, las dos últimas de las
cuales experimentaron un crecimiento relativamente menor desde 2000 (Figura
2A). Entre los estudios directamente relacionados con los efectos sobre la salud
de los flavonoides, la oncología es el área de investigación líder que
sigueestudiado por Endocrinología, Neurociencia y Cardiología ( Fig. 2 B). Todas
estas áreas siguen una tendencia temporal similar.

La figura 2C muestra los artículos seleccionados de las principales publicaciones

de flavonoides.revistas y compara los artículos publicados en revistas dedicadas
aciencia de los alimentos o nutrición frente a los del área de farmacología,
principalmenterevistas dedicadas a productos naturales y fitoterapia.
Curiosamente,este último tuvo un crecimiento continuo pero fue claramente más
lento que elanterior. En consecuencia, en la década de 1990, los flavonoides se
consideraban principalmente comolos componentes activos de las plantas
medicinales. A partir de 2000, sin embargo,cambiado para ser considerados
principalmente como constituyentes alimenticios activos.

4. Evolución de la investigación en subgrupos de flavonoides y alimentos ricos en

flavonoides

Como se muestra en la Fig. 3A, la investigación en todos los subgrupos de

flavonoides y polifenoles relacionados ha crecido de manera constante. El número
de artículos sobre flavonoides relacionados con alimentos específicos se muestra
en la Fig. 3B. La mayor parte de la investigación se asoció con el té, las uvas y el
vino y las bayas. Otras frutas y verduras, p. Ej. los cítricos y las manzanas siguen
en importancia y, para nuestra sorpresa, el cacao y el chocolate generan menos
de 100 papeles al año.

4.1. Plomo de flavonoles

En números absolutos, las investigaciones sobre flavonoles han acumulado el

mayor número de artículos y han mostrado la tasa de crecimiento más alta desde
2000 (Fig. 3A). Esta tendencia es paralela a la tendencia general de los
flavonoides enteros y puede simplemente reflejar que los flavonoides se
encuentran entre los flavonoides más abundantes y ampliamente distribuidos. De
hecho, las publicaciones sobre los flavonoles constituían más de un tercio del total
de los del total de los flavonoides. Entre los flavonoles individuales, la quercetina
fue, con mucho, eluno que atrajo la mayor atención dentro de la comunidad
científica porque es el más distribuido en los alimentos y ejerce una amplia gama
de efectos con una potencia relativamente alta. Por ejemplo, 2262 artículos
publicados en 2015 mencionaron la quercetina o sus glucósidos quercitrina y
rutina en el resumen o palabras clave.

Fig. 1. Tendencias de la investigación (1991-2016) en el campo de los

flavonoides. A. Investigación sobre flavonoides en comparación con la
investigación sobre otros componentes alimentarios relacionados. Flavonoides
enterosse identificaron mediante las consultas “flavonoide * o flavonol * o flavanol *
o antocian *”; vitamina C usando “vitamina C o ascorb *”; vitamina E usando
"vitamina E otocofer * ”; carotenoides usando “caroten *”. B. Investigación de
flavonoides por región del mundo. Europa identifica la suma de los países
europeos más productivos (Italia, España,Alemania, Francia e Inglaterra), LatinAm
la suma de los latinoamericanos más productivos (Brasil, México, Argentina y
Chile). La línea continua representa elinvestigación en flavonoides utilizando la
consulta “flavonoide * o flavonol * o flavanol * o antocian *”. La línea discontinua
representa la investigación en vitamina C usando los términos“Vitamina C o
ascorb *” a efectos comparativos. Los datos son el número anual de artículos
(artículos y reseñas) indexados en Web of Science (Science Citation
IndexExpandido). C. Citas (a enero de 2018) por artículo publicado en 2015. Los
datos son solo para artículos.

4.2. Flavanoles, té, vino y chocolate

Los flavonoides son una familia de flavonoides cuyos principales representantes

soncatequinas y epicatequinas. Curiosamente, los flavonoides están presentes en
altascantidades en plantas de consumo generalizado, es decir, té (
Camelliasinensis ), uvas y vino, cacao y chocolate. La químicaLa estructura de los
flavonoides no es la misma en todas estas plantas. Así, en el téestán presentes
principalmente como compuestos galloilados y sus oligómeros,en uvas como
monómeros o en la formación de taninos, y en cacao comomonómeros y
oligómeros de epicatequina (proantocianinas). Investigaren flavonoides, así como
en alimentos ricos en flavanoles, ha seguido una tendencia similar a la de otros
flavonoides (Figura 3 A). En particular, el té es el principalAlimentos ricos en
flavonoides que atraen el interés de la comunidad científica,pero se debe tener
cierta precaución porque el "té" también se usa a menudo paraidentificar la
infusión o decocción de hierbas diferentes de Camellia sinensis .El té, el cacao y el
vino se han consumido y utilizado como medicamentos paramiles de años. La
evidencia obtenida sobre el efecto de los flavonoides en La disminución del riesgo
de enfermedad cardiovascular y los factores de riesgo asociados es fuerte. Es
importante destacar que esta evidencia no solo se basa en experimentos clínicos y
experimentos preclínicos y datos epidemiológicos, sino que también esta
respaldada por mecanismos bioquímicos bien establecidos que involucran al óxido
nítrico y entidades oxidantes, como el anión superóxido. Todo esto proporciona
una justificación para recomendar un mayor consumo de productos alimenticios
que contienen flavonoides. Sin embargo, se debe tener cuidado al considerar el
consumo de vino (ver más abajo) y chocolate, ya que aportan sustancias (grasas,
azúcares y alcohol) con impactos negativos en la salud y comportamiento
humanos.

Fig. 2. Tendencias de la investigación (1991-2016) en los campos de los

flavonoides por áreas. A. Áreas de investigación clasificadas en Web of Science.
Los flavonoides se identificaron como enFigura 1 . B. Especialidades médicas
extraídas de las categorías de Web of Science. Los datos son el número anual de
artículos (artículos y reseñas) indexados en Web of Science.(Índice de citas
científicas ampliado). C. Documentos (artículos y revisiones) seleccionados desde
la parte superior de flavonoides y la publicación de revistas clasificadas en revistas
dedicadas aciencias de la alimentación o nutrición (Food) vs las del área de
Farmacología (Pharm), en su mayoría revistas dedicadas a productos naturales y
fitoterapia. Los datos son anualesnúmero de artículos (artículos y reseñas)
indexados en Web of Science (Science Citation Index Expanded).

Fig. 3. Tendencias de la investigación (1991-2016) en los campos de las

diferentes clases de flavonoides y polifenoles relacionados (isoflavonoides y
resveratrol) y alimentos ricos en flavonoides.

A. Los flavonoles se identificaron mediante la búsqueda "flavonol * o quercetina o

kaempferol o isorhamnetina o miricetina o morina o fisetina o quercitrina o rutina",
los flavonoles mediante "flavanol * o flavan-3-ol * o catequina o epicatequina o
epigalocatequina", antocianos por "antocian * o cianidina * o delfinidina o malvidina
o pelargonidina o peonidina o petunidina", isoflavonoides por "isoflavona * o
genisteína o daizdeína", flavanonas por "flavanon * o eriodictiol o hesperetina o
hesperidina o resonante o ntrolina" resveratrol ”. Los datos son el número anual de
artículos (artículos y reseñas) indexados en Web of Science (Science Citation
Index Expanded).

B. Investigación sobre alimentos ricos en flavonoides. Los documentos

identificados para flavonoides enteros como en la Fig.1 se combinaron con las
consultas "té", "cacao o Chocolate ”,“ Oliva* ”,“ bayas o fresas * o frambuesa * o
arándano* o grosella * o grosella negra * ”,“Cítricos o naranja * o limón * o
pomelo”, “cerveza *”, “uva * o vino *”, “manzana * o sidra *”, “cebolla *”. Los datos
son el número anual de artículos (artículos y reseñas)indexado en Web of Science
(Science Citation Index Expanded). (Para la interpretación de las referencias al
color en la leyenda de esta figura, se remite al lector a la Webversión de este
artículo.)

4.3. Antocianidinas y bayas: un toque de color y salud

La investigación sobre las antocianidinas y sus glucósidos antocianinas merece

una consideración especial. Tradicionalmente, estos compuestos se han estudiado
como colorantes naturales, y existe un gran interés en la industria del vino porque
son los responsables de los colores del vino tinto. Como las antocianidinas están
cargadas positivamente y, por lo tanto, son altamente hidrófilas, se pensó que su
capacidad para cruzar las barreras de la membrana era especialmente limitada.
Sin embargo, múltiples estudios han demostrado que tienen una clara actividad
biológica in vivo que se correlaciona con su capacidad para cruzar membranas
usando transportadores activos o su metabolismo en compuestos más lipofílicos y
fácilmente absorbibles. Por lo tanto, el interés en estos compuestos se ha
desplazado de su color a sus posibles propiedades promotoras de la salud [12].
En consecuencia, la investigación sobre las bayas, incluidas la frambuesa, la mora
y la grosella negra, cuyos principales componentes activos son las antocianidinas,
también ha aumentado de manera impresionante en los últimos años (Fig. 3A y B).

4.4. Subida y bajada de isoflavonas

La evolución de la investigación sobre isoflavonas muestra un perfil

sorprendentemente diferente en comparación con la investigación sobre otros
flavonoides (Fig. 3A). En la década de 1990, el uso de la terapia de reemplazo
hormonal (TRH) para mujeres menopáusicas estaba en su apogeo. Los primeros
datos de observación sobre la TRH mostraron muchos beneficios para la salud.
Las isoflavonas como principales fitoestrógenos eran alternativas muy de moda a
los estrógenos. De hecho, la menor prevalencia de fracturas osteoporóticas,
cáncer de mama y enfermedades cardiovasculares en las mujeres de Asia se
había atribuido a su dieta a base de soja, rica en isoflavonas. Por lo tanto, esta
área se desarrolló mucho antes que la de los otros flavonoides. Los ensayos
aleatorizados posteriores con TRH no mostraron tal beneficio y, de hecho, un
mayor riesgo de enfermedad coronaria, lo que llevó a una disminución abrupta en
el uso de TRH. La investigación en esta área disminuyó después de 2002, como
puede verse por la tendencia decreciente en el número de artículos publicados
identificados con la consulta “terapia de reemplazo hormonal” (no se muestra).
Esta fue probablemente la razón principal por la que la investigación sobre
isoflavonas se estancó a principios de este siglo. El reanálisis más reciente de los
datos y los ensayos aleatorizados más recientes muestran consistentemente
reducciones en la enfermedad coronaria y la mortalidad cuando la TRH se inicia
poco después de la menopausia. Sin embargo, el efecto de las isoflavonas contra
la pérdida ósea o los síntomas de la menopausia sigue siendo controvertido y los
datos publicados solo respaldan un efecto protector débil, y su impacto sobre la
enfermedad coronaria no se ha probado en grandes ensayos controlados
aleatorios.

Fig. 4. Tendencias en la investigación (1991-2016) sobre flavonoides por tema. A.

Investigación sobre flavonoides identificados como en la Fig. 1 combinados con
algunas palabras clave. Ómicas incluidas“Proteómico *”, “genómico *”
“transcriptómico *” o “metabolómico *”. B. Investigación sobre flavonoides
identificados como en la Fig. 1 combinados con "rata *" o "ratón" o "ratones" o
conensayo clínico identificado como tal por WOS. C. B. Investigación sobre
flavonoides identificados como en la Fig. 1 combinados con algunas subáreas
específicas cardiovasculares. Todos los datos son anualesnúmero de artículos
(artículos y reseñas) indexados en Web of Science (Science Citation Index
Expanded).

4.5. ¿Larga vida al resveratrol?

Los primeros documentos publicados sobre resveratrol se remontan a finales de la

década de 1970. La investigación sobre este estilbeno comenzó mucho más tarde
que la de los flavonoides (Fig. 3A). Algunos trabajos caracterizaron sus efectos
antioxidantes, antiaterogénicos y antiplaquetarios en la década de 1990 y le
atribuyeron parte de los efectos beneficiosos del vino tinto. Sin embargo, la chispa
que desencadenó la expansión de la investigación del resveratrol fue la
publicación de su efecto activador sobre las sirtuinas y la extensión de la vida útil,
inicialmente en levaduras y luego en organismos superiores, incluidos los
mamíferos. Debido a que el resveratrol se encuentra principalmente en las uvas y
el vino tinto, esto probablemente también ha contribuido al aumento continuo de la
investigación sobre los efectos del vino en la salud humana. Sin embargo, los
resultados de los últimos años no lograron confirmar efectos positivos en la salud y
eso parece reflejarse en el menor crecimiento de artículos publicados en los
últimos años que se observa en la Fig. 3A.

4.6. Vino. Alcohol versus polifenoles. Beber o no beber? Cómo ¿mucho? ¿Que
bien?

Una de las primeras sugerencias de que el consumo moderado de vino podría ser
bueno para la salud cardiovascular se basó en la llamada "paradoja francesa".
Este fenómeno fue reportado a principios de la década de 1990 [15] y describe la
situación paradójica de la población francesa, que, al tener una alta ingesta de
grasas saturadas, presenta una baja mortalidad por enfermedad coronaria. Esta
baja mortalidad se atribuyó en parte al alto consumo de vino. Esto ha llevado a un
consenso generalizado de que la ingesta ligera o moderada de vino o bebidas
alcohólicas es cardioprotectora. Sin embargo, esto no ha estado exento de
controversias. Una controversia es sobre si los efectos beneficiosos se deben al
contenido alcohólico, al contenido polifenólico o ambos [16]. Varios informes
indican que el alcohol en sí mismo puede tener algunos efectos beneficiosos sobre
los lípidos plasmáticos y el sistema fibrinolítico. Por otro lado, el vino, y
particularmente el vino tinto, es muy rico en flavonoides (flavonoles, flavonoides y
antocianinas) y otros polifenoles como el resveratrol, y abundan las evidencias de
los efectos positivos sobre la salud cardiovascular de estos compuestos. Sin duda,
esta controversia ha estimulado la investigación muy sólida sobre el vino y las
uvas, como lo demuestra el creciente número de artículos sobre las uvas y el vino
que se muestran en la Fig. 3B. Otra controversia se relaciona con las
declaraciones públicas sobre las recomendaciones sobre el consumo de alcohol
[16]. No hay duda de que el consumo excesivo de alcohol es claramente
perjudicial para la salud humana y, de hecho, el consumo de alcohol es una de las
principales causas de mortalidad, morbilidad y disfunción social en todo el mundo.
Dado el potencial efecto adictivo de las bebidas alcohólicas y, por tanto, la
dificultad de mantener un consumo moderado en algunas personas, no existe en
modo alguno consenso sobre si se recomienda o no un consumo moderado de
vino. Actualmente, las pautas de la Asociación Estadounidense del Corazón
recomiendan que, si bebe, lo haga con moderación, es decir, ≤ 1 bebida para las
mujeres y ≤ 2 bebidas para los hombres.

5. Investigación sobre objetivos flavonoides

5.1. ¿Los flavonoides siguen siendo antioxidantes? ¿Algo más?

La investigación sobre flavonoides fue apoyada en gran medida por las

capacidades antioxidantes potenciales de estos compuestos y la supuesta
relevancia del deterioro de los sistemas biológicos mediado por radicales libres y
su asociación con enfermedades. Aunque estas acciones antioxidantes se
basaron en las estructuras químicas de los flavonoides, no estuvieron
acompañadas de biodisponibilidad de flavonoides. En los últimos años tal
potencialidad ha pasado de un dogma universal a una posibilidad circunscrita a
situaciones especiales. En la última década, existe una opinión emergente de que
los flavonoides en su mayoría no actúan como antioxidantes convencionales, pero
pueden ejercer acciones antioxidantes en dianas enzimáticas involucradas en
múltiples vías de señalización como las que involucran proteína quinasas y
cisteínas sensibles a redox, entre otras fracciones propensas a oxidantes [ 17-20].
Así, la investigación con flavonoides en el campo de las proteínas quinasas ha
experimentado un crecimiento importante (Fig. 4A). En cualquier caso, la
asociación entre la investigación de flavonoides y las acciones antioxidantes sigue
siendo significativa ya que casi la mitad de las publicaciones sobre flavonoides
mencionan “efectos antioxidantes” (Fig. 4A). En la figura 1, comparamos la
evolución de la investigación de polifenoles con las vitaminas antioxidantes (C, E y
carotenoides) y la investigación del selenio. Especialmente para la vitamina C y la
vitamina E, la investigación sobre flavonoides siguió una tendencia similar hasta la
década de 2000, cuando la investigación sobre flavonoides comenzó a crecer
exponencialmente. Esta disociación podría deberse al fracaso de grandes ensayos
clínicos prospectivos aleatorizados a finales de la década de 1990 y principios de
la de 2000 para demostrar que la vitamina C, la vitamina E y los carotenoides
tienen beneficios para la salud [21]. De cierta manera es posible inferir que la
investigación en antioxidantes tradicionales (vitamina E, vitamina C, selenio) se
trasladó a nuevos y prometedores promotores de la salud, p. flavonoides y otros
polifenoles.

Si bien la investigación en modelos animales con flavonoides ha crecido

considerablemente, los ensayos clínicos aún son escasos (Fig. 4B).
Desafortunadamente, no se han realizado ensayos aleatorizados grandes y a
largo plazo sobre los factores de riesgo cardiovascular y la mortalidad con
flavonoides. El proyecto en curso Estudio de resultados de suplementos de cacao
y multivitaminas (COSMOS), diseñado para probar los efectos de los bioactivos
alimentarios y los suplementos de nutrientes en la prevención del cáncer y las
enfermedades cardiovasculares (ECV), será el primer ensayo aleatorizado a gran
escala que incluirá una gran población (22.000 participantes). durante un largo
período (5 años).

La Fig. 4A muestra que además de los estudios sobre proteína quinasas, también
ha crecido la investigación sobre otros determinantes de las acciones biológicas
de los flavonoides, p. biodisponibilidad de flavonoides e interacción con el óxido
nítrico [22]. El campo de las tecnologías ómicas ha surgido rápidamente desde
2010 y, más recientemente, varios artículos se centraron en el papel de la
microbiota, pero el impacto en todo el campo de los flavonoides sigue siendo
limitado. Al considerar los efectos sobre la salud de los flavonoides, y las
enfermedades cardiovasculares como un objetivo importante de la investigación
de flavonoides, se puede observar que el interés en la trombosis y la
aterosclerosis comenzó en la década de 1990, mientras que la investigación en
hipertensión se inició más tarde, pero ahora se está poniendo al día.

6. Nacimiento, evolución y papel de la Conferencia Internacional sobre Polifenoles

y Salud (ICPH)

Los datos presentados sobre la evolución exponencial de la investigación sobre

flavonoides también se reflejan en la cantidad de diferentes conferencias que se
organizan en todo el mundo para discutir el tema. Hemos estado involucrados en
el desarrollo de los ICPH, una serie de reuniones científicas dedicadas a presentar
y discutir la relevancia de los flavonoides y otros polifenoles en la salud humana.

Comenzó en 2003, cuando Augustin Scalbert organizó el 1er ICPH con la

intención de generar un espacio en el que los investigadores en polifenoles,
incluidos los flavonoides, pudieran beneficiarse del creciente espacio de la “salud”.
La reunión fue un éxito con más de 600 asistentes, casi 300 presentaciones de
carteles y más de 50 oradores y presidentes. La segunda conferencia tuvo lugar
en 2005 en la Universidad de California en Davis, y fue dirigida por Cesar Fraga,
Andy Waterhouse y Alison Mitchell. El éxito de ambos ICPH fue la confirmación de
la existencia de un nicho para considerar a los flavonoides como promotores de la
salud y resultó en la instauración de ICPH como una reunión bienal rotatoria entre
Europa, América y Asia. Así, los siguientes ICPH fueron 2007 en Kyoto
organizados por Junji Terao; 2009 en Harrogate organizado por Gary Williamson y
Andrea Day; 2011 en Sitges organizado por Cristina Andres Lacueva y Paco
Tomás Barberan; 2013 en Buenos Aires organizado por Cesar Fraga y Patricia
Oteiza; 2015 en Tours organizados por Christine Morand; y 2017 en Quebec
organizado por Yves Desjardins y Andre Marette. Se espera la serie para
continuar en 2019 en Kobe organizado por Hitoshi Ashida y Kayoko Shimoi, y en
2021 en una importante ciudad universitaria del Reino Unido dirigida por Jeremy
Spencer.

En resumen, es posible decir que el ICPH proporciona el entorno apropiado para

presentaciones y discusiones sobre el papel de los flavonoides y otros polifenoles
en la salud y la enfermedad. Curiosamente, si bien es una conferencia de base
académica, ha podido mantener el interés de las principales empresas mundiales
que han participado activamente en todo el ICPH. Estamos orgullosos de que los
científicos más relevantes en esta área de investigación reconozcan y apoyen a la
ICPH como reuniones científicas mundiales de primer nivel.

7. Aventuras futuras

Prevemos un crecimiento continuo en la investigación de flavonoides y, en

consecuencia, en las publicaciones durante la próxima década. Sin embargo, para
alcanzar una madurez real, este incremento debe ir acompañado de
investigaciones de calidad que permitan demostrar la importancia de los
flavonoides para la salud humana. Por lo tanto, los esfuerzos futuros no deberían
solo proporcionar relaciones fenomenológicas y casuales, como gran parte de la
investigación sobre flavonoides hasta este momento, sino datos sólidos que
pueden extrapolarse a las condiciones humanas.
Algunas acciones que deben considerarse para realizar en futuras investigaciones
en flavonoides, que son extensivas a otros bioactivos, son:

a) realizar experimentos para corroborar una hipótesis como criterios de valoración

primarios (o secundarios) (no "expediciones de pesca").

b) realizar ensayos clínicos controlados más aleatorizados, de larga duración, que

involucren criterios de valoración clínicamente importantes.

c) considerar detenidamente las limitaciones de los estudios in vitro, en animales y

humanos al momento de sacar conclusiones.

d) utilizar técnicas de laboratorio de última generación para corroborar la presencia

y cuantificar los flavonoides en el alimento, suplemento, etc., a utilizar.

e) establecer mecanismos de acción; debemos superar las observaciones

empíricas y tratar los flavonoides como compuestos químicos,
independientemente de que se consuman como componentes de la dieta.

f) utilizar metodologías asistidas por computación para mejorar las rutinas que
permitan obtener datos epidemiológicos y de composición de alimentos más
sólidos.

Conflictos de interés

Los autores no tienen ningún interés en competencia que declarar.

Agradecimientos

La investigación de FPV está financiada por las becas del Ministerio de Economía
y Competitividad SAF2014-55399-R, SAF2016-77222-R) con fondos de la Unión
Europea (Fondo Europeo de Desarrollo Regional FEDER). La financiación de CGF
proviene de UBACyT (20020160100132BA) y Packer Wentz Endowment.