Vol 3 No 3 de 2019 de Revista Ecuatoriana de Ciencia Animal, ISSN 2602-8220

Papilomatosis bovina, Virus de papiloma bovino y su diversidad genética.

Antonio J. Vallecillo Maza

Jaime Maldonado Rivera

Laboratorio de Biología Molecular, Escuela de Medicina Veterinaria y Zootecnia,

Facultad de Ciencias Agropecuarias, Universidad de Cuenca, Av. 12 de Octubre
y Diego de Tapia. Código postal. 010220. Cuenca, Ecuador.

ORCID: 0000-0001-9141-0176

E-mail: antonio.vallecillo@ucuenca.edu.ec

Resumen

La papilomatosis bovina es una enfermedad infecto-transmisble causada por

una serie de tipos de Virus de papiloma bovino. La infección induce la
generación de lesiones neoplásicas benignas en diferentes superficies
corporales, también a sido posible detectar la infección en fluidos corporales sin
tenerse claro el significado biológico. Hasta hora se han identificado 27 tipos de
Virus de papiloma bovino, de los cuales 4 de ellos recientemente han sido
identificados en el Ecuador. Sin embargo, no se tiene información de la
frecuencia de esta enfermedad en el ganado bovino y el impacto económico.
Adicionalmente, no se cuenta con información documentada de los
tratamientos más eficaces contra la infección. Por lo que se hace necesario
mayor investigación para la generación de herramientas diagnósticas,
terapéuticas y profilácticas para el control de esta enfermedad.

Palabras clave: Papilomatosis, Virus de papiloma, Infección, Terapia,

Prevención.
Bovine papillomatosis, bovine papilloma virus and its genetic diversity.

Abstrac

Bovine papillomatosis is an infectious-transmissible disease caused by a series

of types of Bovine papillomavirus. The infection induces the generation of
benign neoplastic lesions in different body surfaces, it has also been possible to
detect the infection in body fluids without being clear about the biological
significance. Up to now, 27 types of Bovine papillomavirus have been identified,
of which 4 of them have recently been identified in Ecuador. However, there is
no information on the frequency of this disease in cattle and the economic
impact. Additionally, there is no documented information on the most effective
treatments against the infection. Therefore, more research is necessary to
generate diagnostic, therapeutic and prophylactic tools for the control of this
disease.

Key words: Papilomatosis, Papillomavirus, Infection, Therapy, Prevention

Introducción

La papilomatosis bovina es una patología infecto-transmisible causada por

distintos tipos de Virus de papiloma bovino (VPBo). Frecuentemente las
lesiones que consisten en neoplasias benignas se encuentran localizadas en la
piel de diferentes áreas del cuerpo del animal, en particular aquellas en donde
es más frecuente que se sucedan heridas y abrasiones; sin embargo, no son
las únicas zonas corporales afectadas (Freitas et al., 2011). En el ganado
bovino se pueden también encontrar lesiones causadas por la infección por
VPBo en las mucosas del aparato digestivo, desde la cavidad oral hasta los
preestomagos, y en los epitelios de la vejiga urinaria (Wosiacki et al., 2006;
Roperto et al., 2008; Daudt et al., 2018, Zhu et al., 2019). Adicionalmente, se
ha reportado la presencia de VPBo en la orina, semen, tejido placentario, leche
y en sangre, sin que se tenga claro el impacto de la presencia de los VPBo en
estos tejidos y fluidos corporales (Roperto et al., 2008; Lindsey et al., 2009;
Roperto et al., 2012;).

Lesiones causadas por la infección de VPBo

Las lesiones causadas por los VPBo desarrolladas en la piel consisten

principalmente neoplasia benignas, morfológicamente de filiforme,
pedunculadas y de forma plana o papilomas de tipo escamoso (Daudt et al.,
2018). Se ha observado que existe mayor riesgo de malignificación de las
lesiones cuando son causadas por VPBo tipos 1, 2, 13 y 14
(Deltapapilomavirus).

Las zonas afectadas en el bovino no solo se restringen a la piel, algunos tipos

de VPBo pueden infectar e inducir la proliferación benigna de tejido epitelial en
mucosas de la parte inicial del aparato gastrointestinal y de la vejiga urinaria
(Wosiacki et al., 2006; Daudt et al., 2018, Zhu et al., 2019).

A nivel histológico se observa que las lesiones consisten en tejido con grado
variable de hiperqueratosis, acantosis, degeneración hidrópica, también es
posible identificar la presencia de gránulos queratohialinos y cuerpos de
inclusión (Özsoy et al., 2011). Tanto la localización como el daño y evolución
de la lesión causada por la infección está asociada al tipo o tipos de VPBo
involucrados.

Variación genética y clasificación de los VPBo

Los VPBo pertenecen a la familia Papillomaviridae, familia constituida por virus

cuyas partículas virales carecen de envoltura, poseen un genoma basado en
una molécula de ácido desoxirribonucleico (ADN) de cadena doble, con un
tamaño cercano a 8 kpb (kilopares de bases). El genoma se encuentra
organizado en tres regiones, una región no codificante llamada URR (Upstream
regulatory region) o LCR (Long control region) y dos regiones codificantes, la
primera de ellas posee alrededor de 6 genes, denominados genes E (Early) o
de expresión temprana, la segunda región codifica para los dos genes L (Late)
o de expresión tardía, los cuales corresponden a las proteínas que constituyen
la cápside viral. La proteína L2 es la proteína menos abundante de la cápside
(12 copias), la cual está mayoritariamente constituida por la proteína L1 (360
copias), la cual adicionalmente es la que media el reconocimiento a los
receptores celulares que permiten la infección viral (Freitas et al., 2011).

En el genoma de los VPBo existe tanto variación en el número de genes E,

como en las secuencias codificantes de los genes E y L. La variación en el
número de genes E y la secuencia codificantes de los mismos tiene impacto en
el nivel de virulencia de los VPBo, en el caso de la variación de las secuencia
codificantes del gen de la proteína L1 se favorece una variación antigénica lo
cual favorece que no se genere un reconocimiento cruzado entre los diferentes
tipos de VPBo por parte del sistema inmune adaptativo. El no existir un
reconocimiento cruzado del sistema hacia los tipos de VPBo es posible que se
establezcan infecciones concomitantes por varios tipos de VPBo en un animal
e incluso en una misma lesión papilomatosa (Freitas et al., 2011; Daudt et al.,
2016).

Por otro lado se toma la variabilidad de la secuencia del gen de la proteína L1

como base para la clasificación de los virus de papiloma (VP); se consideran
variantes del mismo tipo de VP si las diferencias no son mayores al 2%, si las
diferencias están en el intervalo entre 2 a 10% se asumen como subtipos
virales. Si la diferencia en la secuencia codificante supera el 10% se
consideran tipos diferentes, tipos que corresponderán a la misma especie viral
si las diferencias están en el intervalo de 11 a 29%, y si las diferencias son
mayores al 40%, los VP se asignan a diferentes géneros (Daudt et al., 2017).

En el caso de los VPB hasta el momento se han reportado 27 tipos diferentes

(Tabla 1), los cuales se encuentran clasificados en los géneros
Deltapapillomavirus, especie Deltapapillomavirus 4, los VPBo tipo 1, 2, 13, 14;
Eppsilonpapillomavirus, este género se encuenttra el VPBo tipo 25 y como
parte de la especie Eppsilonpapillomavirus 1 a los VPBo tipo 5 y 8. Dentro del
género Xipapillomavirus se clasifican los VPBo tipo 17, 20, 23, 27 y 26, dentro
del mismo género como parte de la especie Xipapillomavirus 1 se encuentran a
los VPBo tipo 3, 4, 6, 9, 10, 11 y 15 y en la Xipapillomavirus 2 al VPBo tipo 12.
Parte del género Dyokappapapillomavirus son los VPBo tipo 16, 18 y 22, dentro
de la especie Dyoxipappillomavirus 1 incluida en el género Dyoxipapillomavirus
se encuentra al VPBo tipo 7; y finalmente los VPBo tipo19, 21 y 27 no se han
clasificado.

Una porción importante de los tipos VPBo descritos se han identificado en

Brasil, para el caso de Ecuador, a pesar de considerarse a la papilomatosis una
enfermedad frecuente en bovinos no se tiene una visión clara los tipos de
VPBo circulantes y la frecuencia de los mismos. Muy recientemente se tiene un
reporte de la presencia de algunos tipos de VPBo en animales de Sur de
Ecuador, los tipos identificados en lesiones cutáneas se encuentran a 3, 6, y 9,
los cuales corresponden a la especie Xipapillomavirus 1, y también se identifico
al tipo 7 de la especie Dyoxipappillomavirus 1 (Maldonado-Rivera et al.,
aceptado para publicación).

Diagnostico e identificación de los VPBo

Una de las característica de los VP es la dificultad para su aislamiento y cultivo

mediante métodos convencionales aplicables a otros virus, por lo que
usualmente el diagnóstico se fundamenta en la caracterización histopatológica
de las lesiones, la identificación de la presencia de antígeno viral mediante
inmunohistoquímica o la identificación de material genético mediante ensayos
de PCR (Reacción en cadena de la polimerasa) y la tipificación por RFLP
(Polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción) (Carvalho et al.,
2013).

Recientemente la amplificación en circulo rodante junto con tecnologías de la

nueva generación de secuenciación han permitido facilitar la identificación y
caracterización de nuevos tipos de VPBo (Rector et al., 2004 ;da Silva et al.,
2016).

Control de la papilomatosis bovina

La infección por VPBo es frecuentemente identificada en animales jóvenes,

especialmente en animales que se mantienen en condiciones donde se da un
contacto estrecho entre ellos; también es frecuente observar infecciones en
vacas en el periodo de lactación. Factores como deficiencias nutricionales,
inadecuados procesos de higiene en las instalaciones e instrumentos de
manejo de los animales, diseño inadecuado de instalaciones que favorecen la
aparición de lesiones cutáneas, también se consideran factores de riesgo para
la adquisición de la infección. Otro factor que se ha sugerido que puede facilitar
la transmisión de la infección es la presencia de infestaciones por moscas, las
cuales pueden trasladar las partículas virales de las lesiones de animales
afectados a animales con abrasiones o heridas, sitios en donde puede iniciarse
el proceso infeccioso. Finalmente, en las zona donde existe la presencia de
helechos del género Pteridium, maleza que puede ser consumida de manera
crónica lo que genera una exposición a compuestos inmunosupresores que
hacen más suceptibles a los bovinos a la infección o que esta se prolongue
(Carvalho et al., 2016). Adicionalmente, a la inmunosupresión por los
compuestos químicos presentes en los helechos, hay uno, el Ptaquilósido que
favorece la malignificación de la lesiones neoplásicas causadas los VP
presentes en la porción craneal del tubo digestivo y en la vejiga urinaria (Potter
& Baird, 2000; Leal et al., 2003; Ugochukwu, 2019). Por tanto, todas la medidas
que reduzcan la presencia de los factores de riesgo antes descritos contribuyen
a la reducción de la presencia de infecciones por VPBo. Adicionalmente, se
puede proporcionar tratamiento a los animales afectados y recurrir a
herramientas profilácticas para prevenir la infección en los animale sen riesgo.

Terapia de las infecciones por VPBo

El tratamiento de las animales afectado por papilomatosis incluye la remoción

quirúrgica de las lesiones, lo cual es poco eficaz y en la mayor parte de los
casos se observa resurgimiento de la lesión. Con mayor tasa de éxito se aplica
la inoculación autógena de macerado de tejido lesionado, manejo comúnmente
denominado “autovacuna”, sin embargo esta estrategia inmunoterapeutica
puede verse reducida en su eficacia cuando el animal está afectado por más de
un tipo de VPBo, y el cual puede no haber sido el causal de la lesión empleada
para la preparación del autoantígeno (Ranjan et al., 2013).

Otros tratamientos consisten en estimular y modular la respuesta inmune en la

animales afectados con la aplicación de compuestos como Ivermectina,
Levamisol (Börkü et al., 2007; Cam et al., 2007; Feyisa, 2018). También se
incluye en el tratamiento la aplicación parenteral de Etilenodinitrilo tetracetato
de Calcio y Cobre, Lactobionato de Cobre y otras sales de Cobre (da Silvaa et
al., 2007; Valencia et al., 2013). Sin embargo no se cuenta con un tratamiento
antiviral específico para la infección en bovinos por VPBo.

Profilaxis de la infección por VPBo

Una herramienta adicional para el control de las infecciones por VPBo la

constituye la inmunización. Una limitante de la vacunación contra los VPBo
adicional a los costos de producción, es la limitada cobertura de la inmunidad
contra los diferentes tipos, al ser nula o reducida la capacidad de la respuesta
inmune para tener un reconocimiento cruzado debido a la variación antigénica
de los mismos en la proteína L1, la proteína que mayoritariamente constituye la
cápside y media la adherencia a las células susceptibles (Mariz et al., 2016).
Una alternativa que se ha explorado para favorecer contar con un inmunógeno
con mayor cobertura hacia los diferentes tipos de VPBo es la generación de
vacunas basadas en la proteína minoritaria de la cápside, la L2, la que posee
una región en el extremoamino que es conservada entre los diferentes tipos de
VP; resultados recientes muestran un escenario prometedor para la
inmunización contra los VP (Pastrana, et al., 2005; Gambhira et al., 2007; Zhai
et al., 2019). Sin embargo, hasta ahora existen pocos datos referentes al
empleo de inmunógenos contra los VPBo basados en la proteína L2 (Jagu et
al., 2011).

Desafíos de la papilomatosis bovina en el Ecuador

Para enfrentar la papilomatosis bovina en el Ecuador se hace necesario

enfrentar una serie de retos, entre los que podemos considerar, que en la
actualidad no se han estimado la frecuencia de la infección por VPBo en el
Ecuador y el impacto económico que tiene esta enfermedad en el ganado
bovino. No se conoce la diversidad de los VPBo que afectan a los bovinos, y de
los diferentes tipos cuales son los más frecuentes. No se tiene documentado
cuales son los tratamientos de la papilomatosis que muestran mayor eficacia.
En general, se hace necesario mayor investigación básica como la tendiente a
generar tecnología para el diagnóstico, tratamiento y prevención de la
papilomatosis bovina.

Conflicto de Intereses

No se reportan conflicto de interés.

Agradecimientos

Al financiamiento otorgado a la Dirección de Investigación de la Universidad de

Cuenca, XIII Convocatoria DIUC para el Financiamiento de Proyectos de
Investigación.
Tabla I: Tipos de Virus de papiloma bovino descritos.

Hospeder Genbank NCBI

Tipo: Especie: Referencia:
o: *: Refseq **:
VPBo Deltapapillomavirus
B. taurus X02346 Chen et al., 1982
1 4
VPBo Deltapapillomavirus Groff et al., no
B. taurus M20219
2 4 publicado
VPBo AF48618 NC_00419
Xipapillomavirus 1 B. taurus Terai et al., 2002
3 4 7
VPBo
Xipapillomavirus 1 B. taurus X05817 Patel et al., 1987
4
VPBo Epsilonpapillomaviru AF45746 NC_00419
B. taurus Terai et al., 2002
5 s1 5 5
VPBo AJ62020
Xipapillomavirus 1 B. taurus Coggins et al., 1985
6 8
VPBo Dyoxipapillomavirus DQ21779 NC_00761
B. taurus Ogawa et al., 2007
7 1 3 2
VPBo Epsilonpapillomaviru DQ09891
B. taurus Tomita et al., 2007
8 s1 3
VPBo AB33165
Xipapillomavirus 1 B. taurus Hatama et al., 2008
9 0
VPBo AB33165
Xipapillomavirus 1 B. taurus Hatama et al., 2008
10 1
VPBo AB54350
Xipapillomavirus 1 B. taurus Hatama et al., 2011
11 7
VPBo
Xipapillomavirus 2 B. taurus JF834523 Zhu et al., 2012
12
VPBo Deltapapillomavirus JQ79817
B. taurus Lunardi et al., 2013
13 4 1
VPBo Deltapapillomavirus KP27634
B. taurus Munday et al., 2015
14 4 3
VPBo KM98339
Xipapillomavirus 1 B. taurus Hu et al., no publicado
15 3
VPBo Dyokappapapillomav KU51939
B. taurus Daudt et al., 2016
16 irus 1
VPBo KU51939
Xipapillomavirus B. taurus Daudt et al., 2016
17 2
VPBo Dyokappapapillomav KU51939
B. taurus Daudt et al., 2016
18 irus 3
VPBo KU51939
No clasificado B. taurus Daudt et al., 2016
19 4
VPBo KU51939
Xipapillomavirus B. taurus Daudt et al., 2016
20 5
VPBo KU51939
No clasificado B. taurus Daudt et al., 2016
21 6
VPBo Dyokappapapillomav KY70537
B. taurus Bauermann et al., 2017
22 irus 4
VPBo KX09851 da Silva et al., no
Xipapillomavirus B. taurus
23 5 publicado
VPBo MG60222
Xipapillomavirus B. taurus Daudt et al., 2019
24 3
VPBo Epsilonpapillomaviru MG25277 Daudt et al., no
B. taurus
25 s 9 publicado
VPBo MG28184 Daudt et al., no
Xipapillomavirus B. taurus
26 6 publicado
VPBo MH51200 Ling et al., no
No clasificado B. taurus
27 5 publicado

* Identificación de la secuencia en el Genbank

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/).

** Identificación de la secuencia de referencia

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/).
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Recibido: 11/julio/2019

Aceptado: 09/septiembre/2019