PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES

NMDA EN LA PLASTICIDAD A LARGO PLAZO

DE LA CORTEZA MOTORA PRIMARIA DE LAS
VIBRISAS (vM1) DE RATA.

Naren Mauricio Téllez Carretero

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ciencias, Departamento de Biología
Bogotá D.C., Colombia
2020
 PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES NMDA EN LA
PLASTICIDAD A LARGO PLAZO DE LA CORTEZA MOTORA
PRIMARIA DE LAS VIBRISAS (vM1) DE RATA.

PARTICIPATION OF NMDA RECEIVERS IN THE LONG-TERM

PLASTICITY OF THE PRIMARY MOTOR CORTEX OF RAT
VIBRISAS (vM1).

Naren Mauricio Téllez Carretero

Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de: Biólogo

Director:
Dr. Francisco Alejandro Munera Galarza

Línea de investigación:
Fisiología del control motor facial
Grupo de investigación:
Neurofisiología comportamental

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ciencias, Departamento de Biología
Bogotá D.C., Colombia
2020
Resumen
Palabras clave:
Abstract
Keywords:

Contenido
Resumen …………………………………………………………………………………
1. Introducción …………………………………………………………….………
2. Objetivo ……………………..……………………………………………………
2.1. Objetivo general …………………………………………………………
2.2. Objetivos específicos ……………………………………………………
3. Hipótesis …………………………………………………………………………
4. Marco teórico ……………………………………………………………………
4.1. Corteza motora de las vibrisas (vM1) …………………………………
4.2. Organización neuronal de la información sensorial de las vibrisas ..
4.3. Comunicación interhemisférica entre las cortezas motoras ………..
4.4. Plasticidad sináptica en la corteza motora primaria …………………
4.5. Receptores NMDA ………………………………………………………
4.6. Antagonistas de los receptores NMDA ……………………………….
5. Diseño experimental …………………………………………………………...
6. Metodología ….………………..………………………………………………...
6.1. Materiales ………………………..………………………………………..
6.1.1. Consideraciones éticas para el manejo de los animales ……….
6.2. Procedimiento quirúrgico ……………………………………………….
6.3. Estimulación y registros electrofisiológicos …………………………..
6.4. Construcción de la línea de base ………………………………………..
6.5. Inducción de LTP ………………………………………………………….
6.6. Microinfusión del antagonista selectivo del receptor NMDA (APV) …
6.7. Análisis de datos …………………………………………………………..
7. Resultados ……………………………………………………………………….
8. Discusión ………………………………………………………………………...
 9. Conclusiones
………………………………………………………………………
10. Bibliografía …………………………………………………………………………

1. Introducción
La corteza motora primaria (M1) es crucial para el control de los movimientos
voluntarios, sin embargo, es poco lo que sabemos actualmente sobre como esta
área contribuye a los procesos de control motor de orden superior, diferentes
investigaciones desarrolladas en la última década han señalado nueva evidencia,
que sugiere que, además del control motor, las cortezas motoras juegan un papel
en diferentes procesos neuronales como la integración sensorial, la memoria de
trabajo, la toma de decisiones, la elaboración y ejecución de estrategias
conductuales y es posible que estas funciones emerjan de redes distribuidas en
lugar de representaciones discretas (Ebbesen et al., 2018). Estas nuevas
propiedades y funciones que se le adjudican a la M1 se deben a la amplia
organización de conexiones y a los cambios de fuerza sináptica impulsados por la
actividad.

Pero muchos de los mecanismos por los cuales se explican estas funciones de la
M1 no han sido completamente dilucidadas, incluso en algunos de estos casos no
se han propuesto los mecanismos. Por esta razón, el estudio de algunas de las
características que subyacen a los posibles mecanismos implicados en estos
procesos de plasticidad es de gran importancia para entender el papel que juegan
las áreas motoras en el aprendizaje y la cognición.

La habilidad de llevar a cabo tareas motoras complejas que involucran precisión y

adaptabilidad del control motor es uno de los comportamientos en los mamíferos
que involucran proyecciones neuronales de diferentes estructuras cerebrales
como la corteza somatosensorial, tálamo, estriado, corteza motora contralateral,
entre otras, haciendo que la corteza motora primaria sea un centro integrador de
información que al final genera una respuesta motora. En el caso de nuestro
modelo experimental, la corteza motora primaria de las vibrisas (vM1) debe
controlar la actividad muscular del parche de vibrisas según las aferencias
(Múnera et al., 2012), y se ha encontrado que vM1 presenta propiedades
plásticas. Se ha podido corroborar, a partir de la estimulación eléctrica cortical que
los mapas de organización de vM1 son capaces de reorganizarse rápidamente y
mantener estos cambios en el tiempo, en respuesta a lesiones centrales y
periféricas del sistema nervioso (Franchi, 2002). Esto ha hecho que los roedores
se conviertan en un modelo interesante para determinar la plasticidad de la
corteza motora primaria.

Para los roedores el sistema somatosensorial asociado al parche de vibrisas

mistaciales es crucial para generar patrones conductuales, las vibrisas le permiten
obtener información de su entorno y simultáneamente cambia los patrones de
movimiento para mejorar la capacidad sensorial según las exigencias del ambiente
(Troncoso et al., 2007). Por otra parte, la integración de diferentes vías en la
corteza motora no es un proceso que se lleve a cabo de forma estática, diferentes
estudios han demostrado que vM1 contiene tanto el sustrato, como el mecanismo
para la plasticidad, poniendo como sustrato candidato para este proceso en vM1 al
sistema de conexiones horizontales que comprende M1, la evidencia muestra que
este sistema de conexiones asocia funcionalmente las neuronas para formar
conjuntos neuronales que generan mapas motores dinámicos (Jacobs &
Donoghue, 1991). Esto conlleva variaciones en las respuestas según la
estimulación ejercida por las proyecciones aferentes al circuito. Por esta razón, es
de gran importancia describir los componentes involucrados en estos procesos
plásticos.

Con esta investigación pretendemos describir, por medio de registros

extracelulares en la rata, los cambios en la respuesta de las neuronas piramidales
de la capa V de vM1, luego de la microinfusión del antagonista selectivo de
receptor NMDA (APV) en la vía aferente proveniente de la corteza motora
contralateral. De esta forma intentaremos adquirir un mejor entendimiento de los
procesos de comunicación interhemisférica entre cortezas motoras y de los
mecanismos de plasticidad neuronal involucrados en los procesos dinámicos de la
vM1. Este trabajo tiene gran importancia para el entendimiento de los procesos de
plasticidad en la comunicación motora interhemisférica entre las vM1.

2. Objetivo
2.1. Objetivo general
Determinar si los procesos de plasticidad a largo plazo evocados en las entradas
comisurales a la capa V de la vM1 en rata es dependiente del receptor ionotrópico
de glutamato específico N-metil-D-aspártico (NMDA).

2.2. Objetivos específicos

 Determinar la eficiencia del uso de la microinfusión de antagonistas en la
corteza motora primaria de las vibrisas, para caracterizar el funcionamiento
de la potenciación a largo plazo (LTP) evocada en las entradas comisurales
a la capa V.
 Caracterizar parte del funcionamiento de la potenciación a largo plazo (LTP)
en la corteza motora primaria de las vibrisas (vM1) contralateral de rata.
3. Hipótesis
Hipótesis nula

La microinfusión del antagonista específico del recetor NMDA (APV) no genera

cambios significativos en la potenciación a largo plazo (LTP) evocada en las
entradas comisurales a la capa V de la corteza motora primaria de las vibrisas de
rata (vM1).

Hipótesis alternativa

La microinfusión del antagonista específico del recetor NMDA (APV) genera

cambios significativos en la potenciación a largo plazo (LTP) evocada en las
entradas comisurales a la capa V de la corteza motora primaria de las vibrisas de
rata (vM1).

4. Marco teórico
La corteza cerebral de los mamíferos es una región representada por una lámina
de sustancia gris que cubre los hemisferios cerebrales (Valverde, 2002), sus
conexiones y organización neuronal esta asociada con el nicho ecológico y el
estilo de vida del animal (Krubitzer, 2007), desarrollando un papel fundamental en
la ejecución de las respuestas motoras y el aprendizaje motor, para llevar a cabo
estas funciones neuronales son necesarios mecanismos plásticos que permitan un
aumento de la eficacia sináptica entre las neuronas corticales sensoriales y
motoras primarias, posiblemente implicando una potenciación a largo plazo (LTP)
y una participación del receptor de glutamato específico de N-metil-D-aspartato
(NMDA) (Hasan et al., 2013).

4.1. Corteza motora de las vibrisas (vM1)

La corteza motora primaria (M1) fue una de las primeras áreas corticales
caracterizadas mediante mapeo de microestimulación eléctrica superficial de baja
intensidad (Neafsey et al., 1986) y por diferentes experimentos con lesión. Estos
estudios mostraron que M1 es un área frontal amplia con una organización
columnar y somatotópica en la cual se pueden observar representaciones de los
músculos y de los patrones de movimiento que se pueden ejecutar, siendo esta
ultima parte una de las más variables entre los animales y cuya organización no
está bien delimitada. Los estudios anatómicos han delimitado al menos tres áreas
citoarquitectónicas: corteza granular medial (AG m), corteza granular lateral (AG l) y
la corteza del cíngulo (Cgl) (Brecht et al., 2004).

Según estudios citoarquitectónicos, la corteza motora primaria de las vibrisas está

representada en la AGm, donde se encuentra la mayoría de los puntos efectivos
para producir movimiento en las vibrisas. Presenta una gran extensión,
representando el 45% de la corteza motora primaria en roedores, además, se
caracteriza por presentar una fuerte mielinización y una capa V más prominente
que el resto de la corteza motora (Brecht et al., 2004).

La M1 presenta una división en capas de células que difieren tanto a nivel

histológico como funcional, entre estas tenemos las capas supragranulares
formadas por la capa I, constituida principalmente por árboles apicales, la capa
II/III, que contiene neuronas piramidales pequeñas y numerosas neuronas
estrelladas (Brodmann et al., 2005), las capas supragranulares se caracterizan por
tener conexiones córtico-corticales interhemisféricas. La capa V, o capa piramidal
interna, es donde se encuentran los somas de las grandes neuronas piramidales y
es la principal fuente de eferencias de M1, esta dividida en la capa Va (la más
profunda) y Vb ( la más superficial), Va y Vb proyectan conexiones con la corteza
estriada que están dadas por células tipo IT (Anderson et al., 2010).

4.2. Organización neuronal de la información sensorial de las vibrisas

4.3. Comunicación interhemisférica entre las cortezas motoras
4.4. Plasticidad sináptica en la corteza motora primaria
4.5. Receptores NMDA
4.6. Antagonistas de los receptores NMDA

5. Diseño experimental
Este estudio es de tipo experimental con un diseño intra-sujeto en el cual los
sujetos experimentales son su propio control. Se pretende determinar las
características funcionales de la potenciación a largo plazo (LTP) de las
respuestas extracelulares en la capa V de la corteza motora primaria de las
vibrisas en la rata, luego de la aplicación de un protocolo de estimulación en la
corteza motora contralateral y la infusión de APV en la vM1 de registro. De la
misma forma se determinará si la LTP de la entrada cortical motora contralateral
induce cambios a largo plazo en la respuesta de la entrada paralemniscal,
activada por medio de la estimulación del parche de vibrisas.

Los controles se establecerán tanto para la vía motora contralateral como para vía
paralemniscal. Para esto se aplicarán pulsos de estimulación cada 30 segundos,
en la vM1 contralateral y en el parche de vibrisas (en momentos distintos),
obteniendo una línea de base con el promedio y la dispersión de la amplitud de las
respuestas extracelulares obtenidas durante 15 min. Después se hará la
microinfusión de APV disuelto en solución salina (NaCl al 0,9%) y azul de metileno
(C16H18ClN3S al 0,5%) y pH ajustado a 6,5 (Bear et al., 1990) (Baunez & Amalric,
1996). Las microinfusiones se realizarán en un volumen de 2,5 µl por medio de un
catéter adaptado al electrodo de registro. Se darán 10 min para permitir que la
solución difunda, luego se hará una segunda línea de base de 15 min, y se
procederá a inducir la LTP tras este intervalo para inducir la plasticidad en la vía
comisural, la amplitud pico a pico de las respuestas obtenidas durante 60 min
(post-inducción) se comparará con las líneas de base, para verificar si el APV fue
capaz de inhibir la LTP.

Figura #. Esquema de los lugares de estimulación y registro indicados en el

diseño experimental. La estimulación en el parche de vibrisas contralateral
representa la vía paralemniscal. Cabe señalar que el protocolo de potenciación
solo se aplicara en la corteza motora contralateral.

Las líneas de base y la evolución post-inducción se realizarán tanto para la vía

cortical motora contralateral como para la vía paralemniscal. Sin embargo, la vía
paralemniscal no será inducida, se evaluará si su respuesta sufre modificaciones a
largo plazo por el hecho de potenciar la vía comisural.

6. Metodología
6.1. Materiales
Modelo experimental: Se emplearon ratas (Rattus norvegicus) de la cepa Wistar,
machos, con un peso entre 250 y 350 ± 30g, procedentes del Bioterio Central de la
Universidad Nacional de Colombia. Todos los procedimientos se realizaron el
mismo día en que los individuos llegaron al laboratorio de Neurofisiología
Comportamental de la Facultad de Medicina, esto para minimizar los problemas
que se pueden presentan durante la aclimatación del animal en el laboratorio y de
esta forma evitar al máximo condiciones de estrés, dolor o sufrimiento innecesario.

6.1.1. Consideraciones éticas para el manejo de los animales

Todos los procedimientos experimentales que se llevaron a cabo en animales se
realizaron acogiendo lo estipulado en la Ley 84 de 1989, la cual dicta las medidas
a seguir para la protección de los animales dentro del territorio nacional. También
se acogió lo dispuesto en la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de
Colombia, en la cual se establecen las normas científicas, técnicas y
administrativas para la investigación en salud. En el marco internacional, se
seguirán las pautas de la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio
(octava edición, National Research Council-NIH).

Es importante aclarar que el estudio que se llevó a cabo aporta información

valiosa sobre la transferencia de información interhemisférica, su relación con la
entrada sensorial y los mecanismos fisiológicos involucrados en la potenciación a
largo plazo (LTP) de las entradas comisurales de la corteza motora primaria de las
vibrisas (vM1), esto hallazgos permitirán un mejor entendimiento de la integración
sensorial cortical en rata con posibles beneficios para los humanos a futuro.

Las normativas de bioseguridad dentro del laboratorio fueron seguidas según lo

establecido en las guías previamente mencionadas, lo que implica el uso
adecuado por parte de los investigadores de los elementos de seguridad personal
(guantes, tapabocas, guantes de nitrilo, gafas de protección y bata). Los
elementos cortopunzantes que se utilizaron fueron dispuestos en el guardián rojo,
también se mantuvo un especial cuidado con los residuos contaminados y
elementos potencialmente tóxicos como residuos químicos y anestésicos, estos
serán depositados en contenedores designados en el laboratorio. La unidad de
Recursos Físicos de la Universidad Nacional de Colombia, a través del programa
UN Ambiente, se hará cargo de la disposición definitiva de los desechos químicos
y orgánicos producidos en el presente proyecto.

6.2. Procedimiento quirúrgico

Antes de empezar el procedimiento quirúrgico a los individuos se les suministro
anestesia general con uretano al 25% (Sigma-Aldrich), a una dosis de 1,5 g/Kg,
Xilazina al 2% (Sigma-Aldrich), a una dosis de 10 mg/Kg y Atropina al 2% (Sigma-
Aldrich), a una dosis de 0,05 mg/Kg, administradas de forma conjunta por vía
intraperitoneal. La profundidad anestésica se verificará con base en la ausencia de
los reflejos postural, palpebral, corneal y de retirada. Una vez se alcance la
profundidad requerida se afeitará el área quirúrgica y se desinfectará con alcohol y
yodopovidona, luego se posicionará el animal en un marco estereotáxico (SR-6R,
Narishige Inc., Tokio, Japón), para mantener la temperatura corporal del animal,
se ubicó un regulador térmico bajo su cuerpo. Una vez se fije el animal al marco
se procederá a realizar una incisión medial fronto-occipital con bisturí metálico
punta de lanza, con el fin de exponer la calota y observar las suturas craneales e
identificar los puntos de reparo bregma y lambda. Se niveló la cabeza del animal
en el plano horizontal, después se ubicaron las coordenadas con referencia al
punto bregma para abrir las ventanas de acceso a vM1 en ambos huesos frontales
(AP, 0,5-4 mm; L, 0,5-2,5 mm), para esto se usó una fresa dental de cabeza
redonda de 1 mm de diámetro, operada con un motortool de velocidad variable
(Dremel 4000). Luego se retiró con pinzas los restos de la tabla interna del cráneo,
la duramadre se extrajo con un durótomo para exponer la superficie pial de vM1
en ambos hemisferios. La temperatura corporal fue mantenida durante todo el
procedimiento por medio de un termorregulador construido en el laboratorio
usando un sistema de mangueras con flujo de agua cuya temperatura estuvo
regulada por un …….

Un microelectrodo de registro elaborado en tungsteno (5MΩ, Microprobes)

adaptado a un sistema de infusión, se insertó en vM1 izquierda en las
coordenadas con relación a bregma (AP, 1,0-2,0 mm; 0,5-1,0 mm) (), usando un
micromanipulador hidráulico (SM-25C, Narishige Inc., Tokio, Japón) y se
descendió hasta una profundidad de 1,2 mm desde la superficie pial, con el
objetivo de registrar potenciales de campo en la capa V y poder hacer la infusión
del antagonista APV. Un electrodo bipolar concéntrico para estimulación se insertó
en vM1 derecha en las mismas coordenadas que el electrodo de registro, usando
un micromanipular (SM-25A, Narishige Inc., Tokio, Japón) y se descendió hasta
una profundidad de 0,8 mm desde la superficie pial, para alcanzar el límite entre
las capas III y V de vM1. El electrodo de tierra se inserto en la musculatura del
cuello.

Para la estimulación del parche de vibrisas, se insertaron dos electrodos de

estimulación elaborados en acero inoxidable de siete hilos recubiertos con teflón
(A-M Systems, Sequim, WA, EE, UU.), uno en el extremo rostral y otro en el
extremo caudal del parche de vibrisas del lado derecho. Estos electrodos
estimularon sincrónicamente los receptores sensoriales del parche de vibrisas,
activando las vías lemniscal, paralemniscal y extralemniscal.

6.3. Estimulación y registros electrofisiológicos

Por medio del electrodo de estimulación de vM1 derecha se administrarán pulsos
eléctricos rectangulares monofásicos de 100 µs de duración desde una unidad de
aislamiento de estímulos (Isolator-11, Axon Instruments, Foster City, CA EE. UU.)
controlada por un generador de impulsos (9514 Plus, Quantum Composers,
Bozeman, MT EE. UU.). La intensidad del estímulo en vM1 se ajustará para
obtener respuestas más estables y confiables, realizando una curva
entrada/salida.

A través de los electrodos de estimulo del parche de vibrisas se administrarán

pulsos eléctricos rectangulares monofásicos de 100 µs de duración desde una
unidad de aislamiento de estímulos (Isolator-11, Axon Instruments, Foster City, CA
EE. UU.) controlada por un generador de impulsos (9514 Plus, Quantum
Composers, Bozeman, MT EE. UU.). La intensidad del estímulo en el parche de
vibrisas también se ajustará para obtener respuestas estables y confiables,
realizando una curva entrada/salida.
El sistema de registro se ubicará en vM1 izquierda para registrar la actividad de
campo en la capa V. Las señales registradas se amplificarán 100 veces utilizando
un preamplificador acoplado a CA (NEX-1, Biomedical Engineering, Nueva York,
EE. UU.) y llevada a un acondicionador de señales (CyberAmp, Axon Instruments,
Foster City, CA, EE. UU.), donde se filtrará entre 0,1 Hz y 10 kHz y amplificada 20
veces más, para obtener una amplificación toral de 2000. La señal acondicionada
será digitalizada con una frecuencia de muestreo de 10 kHz en convertidor
analógico/digital (DigiData 1200, Axon Instruments, Foster City, CA, EE. UU.) y se
almacenará en medio magnético para su análisis offline con un software
especializado (Spike2, CED, Cambridge, UK).

6.4. Construcción de la línea de base

Se realizará la construcción de la línea de base para caracterizar las respuestas
basales de vM1 izquierda ante la estimulación de vM1 derecha, el parche de
vibrisas y la infusión de APV, para ello se suministrarán, cada 30 s, estímulos con
una intensidad I50 en vM1 derecha y en el parche de vibrisas derecho durante un
periodo de 15 min. Para evitar interferencias entre las dos vías estimuladas, se
suministrarán los estímulos con una diferencia de 15 s entre el estimulo de la
corteza y el del parche de vibrisas. De esta forma, cada vía recibirá 30 estímulos
durante la línea de base. El promedio de las respuestas a la estimulación da cada
vía será usada como base para normalizar la amplitud de cada una de las
respuestas registradas durante la línea de base y el periodo post-inducción.

6.5. Inducción de LTP

Después de establecer la línea de base, a los sujetos de estudio se les aplicará un
protocolo de estimulación para inducir LTP. Para homogenizar la cantidad de
estímulos administrados a cada sujeto, el número total de estímulos administrados
será de 600.

Protocolo de estimulación: Por definir

6.6. Microinfusión del antagonista selectivo del receptor NMDA

(APV)
Para la infusión del antagonista en vM1 capa V, se disolvió APV () en solución
salina (NaCl al 0,9%) con azul de metileno (C16H18ClN3S al 0,5%) y se ajustó el pH
a 6,5 con NaOH 0,1 N. Las microinfusiones intracerebrales se realizaron mediante
un sistema de infusión y registro (Fig. #), el sistema se conectó a una microjeringa
() accionada por un micromanipulador (). Se infundirá el APV durante 5 min, luego
se dará un periodo de 10 min para permitir que la solución difunda.

Figura #. Esquema del electrodo de registro y sistema de infusión del

antagonistas APV. Catéter pericraneal 25G x ¾” 0,5 mm (A), electrodo de registro
(B), soporte plástico (C), tubo flexible (D), soporte de unión al micromanipulador
(E).

6.7. Análisis de datos

Los registros electrofisiológicos se almacenarán en medio magnético y serán
analizados offline utilizando el software especializado (Spike 2, CED, Cambridge,
UK). La amplitud pico a pico de los componentes de las respuestas
desencadenadas en vM1 izquierda por la estimulación en vM1 derecha o en el
parche de vibrisas derecho se determinará durante cada experimento. Se
realizarán comparaciones de las curvas I/O y de los cambios de la amplitud antes
y después de la inducción de LTP. Los datos normalizados de los sujetos se
agruparán y compararán las diferencias provocadas por la inducción e infusión de
APV, mediante análisis de varianza paramétrico o no paramétrico, según los
resultados de las pruebas de normalidad. También se realizará un análisis
respecto a I50, primero se normalizará el valor I50 preinducción con respecto al valor
de intensidad umbral preinducción. Luego, se normalizará el valor I 50 post-
inducción con respecto al valor de intensidad umbral preinducción. Finalmente,
con este último resultado se normalizará en porcentaje con respecto al primer
valor que se calculó. De esta forma, se caracterizará el cambio en la relación de la
I50 respecto a la infusión de APV en vM1 capa V preinducción.

7. Resultados
8. Discusión
9. Conclusiones
10. Bibliografía
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