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Guacanagarix se negó a cooperar con otros caciques, quienes trataron de expulsar a los españoles. Se
vio obligado a huir a las montañas, donde más tarde murió.
Cuenta fray Bartolomé de las Casas que todos los caciques de la isla La Española aborrecían a los
invasores europeos por las iniquidades y abusos cometidos sobre la población aborigen y luchaban por
expulsarlos de la isla. "Solo Guacanagarí -cuenta Bartolomé de las Casas en "Historia general de las
Indias", libro I, cap. C-, el rey del Marién, [...] nunca hizo cosa penosa a los cristianos, antes en todo este
tiempo tuvo cien cristianos manteniéndolos en su tierra, como si cada uno fuera su hijo o su padre,
sufriéndoles sus injusticias o fealdades...".
Guacanagarí incluso aceptó cooperar con Colón en las campañas de sometimiento y pacificación de las
tribus rebeldes de la isla La Española; fue así como, de acuerdo al relato de Bartolomé de las Casas, el
cacique Guacanagarí, como aliado de Colón, llegó a participar con sus guerreros en la batalla de la Vega
Real el 24 de marzo de 1495 en lo que constituye el primer enfrentamiento bélico emprendido por los
europeos en el Nuevo Mundo contra los pobladores indígenas. Esta actitud complaciente del cacique
Guacanagarí terminó por granjearle el completo rechazo de los demás caciques y jefes de tribus que se
oponían a los invasores.
En medio del caos desatado por la guerra de conquista emprendida por los conquistadores españoles, el
cacique Guacanagarí vería menguar su reino paulatinamente -por obra de la sobreexplotación de los
indios en los trabajos de las minas y sembradíos y los efectos de la guerra- hasta desaparecer no
quedándole otra opción que internarse con los restos de su tribu en la espesura de las montañas donde
finalmente murió.