Tema 4.

MANEJO FARMACOLÓGICO ESCALONADO

DE LAS DISLIPIDEMIAS: ESTADO ACTUAL
Dr. José Luis Zamorano Gómez
Jefe de Servicio de Cardiología en el Hospital
Ramón y Cajal de Madrid. España

TRATAMIENTO ACTUAL DE LAS DISLIPIDEMIAS

El tratamiento de la hipercolesterolemia como factor de riesgo cardiovascular ha

sufrido notorios cambios durante la última década. Si bien a principio de la década ya
se disponía de fármacos con marcada actividad hipolipemiante, fundamentalmente y
en proporción a su uso, las estatinas, los fibratos y los secuestradores de ácidos
biliares, en ocasiones su uso no era suficiente para alcanzar los objetivos de reducción
del colesterol necesarios, además de ser medicamentos con una alta tasa de efectos
adversos.
En esta década se han desarrollado grandes ensayos clínicos que han introducido
nuevas herramientas terapéuticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia. En
primer lugar apareció ezetimiba (inhibidor de la absorción intestinal de colesterol a
través del receptor NPC1-L1), cuyo ensayo clínico IMPROVE-IT publicado en el año
2015 demostró el beneficio adicional que suponía a nivel cardiovascular el añadir este
tratamiento al previo con estatinas. Este estudio demostró, en primer lugar, que bajar
los niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) con un
fármaco "no estatina" reduce los episodios cardiovasculares; en segundo lugar, que
bajar todavía más el c-LDL aporta beneficio pronóstico, y en tercer lugar se confirma
que ezetimiba tiene un perfil seguro1.
Posteriormente se publicaron los dos grandes ensayos con fármacos inhibidores de la
degradación del receptor del colesterol LDL a través de la enzima
proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (iPCSK9, FOURIER en el caso de
evolocumab en 2017 y ODISSEY OUTCOMES en el de alirocumab en 2018, este
segundo focalizado en pacientes con cardiopatía isquémica), que aportaban
resultados beneficiosos de la reducción del colesterol suplementaria a las estatinas
que aportaban estos fármacos2,3.
La publicación de estos grandes ensayos ha supuesto un cambio en el paradigma
del tratamiento de las dislipidemias: previo a la aparición de estos se postulaba la
“hipótesis de las estatinas”, que defendía que no solo el descenso del colesterol, sino
los efectos pleiotrópicos de las mismas a otros niveles (mejora la disfunción endotelial,
inhibe la inflamación, mejora el metabolismo del ON, efectos antioxidantes) sumaban

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beneficio a su uso. Sin embargo, después de la publicación de estos ensayos se ha
visto que el beneficio se mantiene si se realiza un descenso puro de las cifras de
colesterol con fármacos que no tienen otros efectos conocidos.
Esta “hipótesis del colesterol LDL” como principal causante del riesgo
cardiovascular ha hecho cambiar el manejo hacia una postura que busca “the lower,
the better” (cuanto más bajo, mejor) respecto a los niveles de c-LDL sanguíneo,
comprobándose un descenso del 1% de eventos cardiovasculares cada 1% de
reducción del c-LDL, o un 20% de reducción de riesgo de eventos cardiovasculares
cada 1 mmol/l de c-LDL reducido (2–3 mmol/l para lograr una reducción del 50%).
A su vez, en estos años han surgido numerosos artículos, que han ayudado a conocer
mejor determinadas patologías, como la hipercolesterolemia familiar o la diabetes, lo
cual ha facilitado la estratificación del riesgo de estos pacientes. De esta manera, se
ha logrado individualizar más tanto su pronóstico como su tratamiento, facilitando
información acerca de qué niveles de colesterol son los más adecuados para frenar o
revertir el proceso de aterogénesis.
Este cambio de paradigma en el tratamiento de la hipercolesterolemia se ha visto
reflejado en una actualización de las guías de tratamiento de las dislipidemias, que han
sido objeto de nuevas actualizaciones (la tercera en el caso de las guías europeas en
menos de una década) tanto americanas a finales de 2018 como europeas en
septiembre de 20194,5.

TERAPIA FARMACOLÓGICA

La base del tratamiento farmacológico hipolipemiante continúa siendo la terapia con

estatinas.

Estatinas6-19
Las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado por inhibición competitiva
de la enzima HMG-CoA reductasa, el paso limitante en la síntesis de colesterol. La
reducción en el colesterol intracelular induce la expresión del receptor de LDL de la
superficie de los hepatocitos, lo cual resulta en una recaptación aumentada de LDL de
la sangre y una disminución de las concentraciones plasmáticas de LDL y otras ApoB
que contienen lipoproteínas, incluyendo partículas ricas en triglicéridos (TG).
El grado de reducción del c-LDL es dosis dependiente y varía entre diferentes estatinas.
Un régimen de alta potencia se define como una dosis de estatina que, de media, reduce
el c-LDL al menos un 50%, y de moderada potencia el que lo reduce entre 30–50%.
Existe variación interindividual en la reducción del c-LDL con la misma dosis de
estatina, por lo que es necesario monitorizar la respuesta tras el inicio del tratamiento.
En pacientes que no toleran dosis máximas, se recomienda la adición de otro
tratamiento.

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Aunque la reducción del c-LDL es el efecto más importante de las estatinas, también
se han sugerido otros efectos pleiotrópicos. Entre ellos se encuentran su capacidad
antiinflamatoria y antioxidante.
Las estatinas también producen una reducción en la concentración de TG de un 10–
20% de su valor basal. El mecanismo no se conoce con exactitud, pero parece ser
independiente de la vía del receptor de LDL.
El tratamiento con estatinas de alta potencia puede tener como efecto adverso la
aparición de sintomatología a nivel muscular. En la miopatía por estatinas existe una
afectación orgánica clara del músculo. Por otra parte, se ha descrito otra entidad,
denominada statin-associated muscle symptoms (SAMS), que se trata de síntomas
musculares que no tendrían una explicación orgánica.
En cuanto a qué tipo de estatina utilizar, la evidencia actualmente disponible
procedente de metaanálisis indica que el beneficio clínico no depende del tipo de
estatina, sino del grado de reducción absoluta del c-LDL. Por lo tanto, el tipo de
estatina que se use debe reflejar el objetivo de c-LDL que se espera alcanzar en
un paciente determinado.
Es muy fácil poder establecer cuál es la predicción del efecto alcanzado según la
estrategia terapéutica, como puede verse en la tabla siguiente (Tabla 1).

Tabla 1. Predicción de efecto de tratamiento sobre niveles de c-LDL

REDUCCIÓN
TRATAMIENTO
PROMEDIO DEL c-LDL

Estatina de moderada intensidad 30%

Estatina de alta intensidad 50%

iPCSK9 60%

Estatina de alta intensidad + ezetimiba 65%

Estatina de alta intensidad + iPCSK9 75%

Estatina de alta intensidad + ezetimiba + iPCSK9 85%

iPCSK9: inhibidor de la enzima proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9

El tratamiento con ezetimiba supone un descenso adicional del 15% del c-LDL, y el
tratamiento con iPCSK9, del 25%, sumado al 50% de reducción que puede obtenerse
con un tratamiento óptimo con estatinas de alta potencia. La combinación de los tres
medicamentos podría alcanzar una reducción de 85% en los niveles de c-LDL.

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El papel de otros tratamientos utilizados en la década previa, como fibratos o resinas
de intercambio, pasa a ser secundario, debido a las dificultades en su uso: mala
tolerancia clínica con un perfil de efectos adversos notorio y en ocasiones sinérgico
con el de las estatinas (como puede ser la rabdomiólisis en el caso de los fibratos) y
evidencia científica mucho menos potente que la de los grandes ensayos con
ezetimiba e iPCSK9.

Inhibidores de la absorción del colesterol: ezetimiba

Ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol de la dieta y de la vía biliar, sin
afectar la absorción de nutrientes liposolubles y aumenta la expresión de los
receptores de LDL en los hepatocitos.
La combinación de una estatina de alta intensidad y ezetimiba nos ofrece la máxima
eficacia posible por vía oral. Producen una reducción del 15 al 22% de los niveles
de c-LDL en monoterapia 20, mientras la adición de ezetimiba a una estatina reduce
el c-LDL entre un 21 y 27% adicional sobre el valor alcanzado por la estatina 21.
Además, reducen los niveles de TG en un 8% y aumentan los niveles de c-HDL un
3%. También, su asociación con secuestradores de los ácidos biliares muestra una
reducción del c-LDL entre el 10 y el 20% 22.
Según las guías, la combinación de una estatina de alta intensidad y ezetimiba tiene
un poder reductor sobre el c-LDL basal de un 65%4.
El tratamiento con ezetimiba se ha asociado a una reducción del riesgo de muerte
cardiovascular y eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad
cardiovascular1. Además, también se ha demostrado reducción de los eventos
cardiovasculares en pacientes con estenosis aórtica e insuficiencia renal.
El papel de la combinación de ezetimiba y atorvastatina ha demostrado también reducir
la carga de volumen aterosclerótico medido mediante IVUS (realizado basalmente, a
los 9 y los 12 meses) en un estudio que incluyó 202 pacientes aleatorizados a
atorvastatina en monoterapia o atorvastatina más ezetimiba23.
Ezetimiba se absorbe rápidamente y es metabolizada a su forma activa. No existen
efectos clínicos de edad, sexo o raza con respecto a la farmacocinética y no se
necesita ajustar dosis en casos de enfermedad hepática o disfunción renal. No tienen
efectos adversos importantes, ni tampoco interacciones.
Actualmente ezetimiba es el fármaco recomendado en asociación con estatinas
si no se alcanza objetivo terapéutico o en caso de intolerancia4.

Inhibidores de la PCSK9 (alirocumab, evolocumab)2,3,24,25

Los iPCSK9 previenen la catabolización del receptor de LDL a través de anticuerpos
monoclonales, promoviendo su expresión en la superficie del hepatocito y
aumentando la captación de LDL.

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Producen una reducción de los niveles de c-LDL del 60% en monoterapia, aunque en
menor medida en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. En
combinación con estatinas produce una reducción del 46–73% en comparación con
placebo, y del 30% con ezetimiba en combinación con placebo. También reduce los
niveles de TG en un 26% y entre un 30 y 40% de los niveles de lipoproteína A, aumento
de los niveles de c-HDL un 9% y de los niveles de ApoA entre un 30 y 40%.
Han demostrado una reducción de los eventos cardiovasculares en relación con el
grado de reducción de los niveles de c-LDL. Reducen un 15% el combinado de muerte
cardiovascular, infarto de miocardio, angina, necesidad de revascularización o ACV.
En los ensayos clínicos FOURIER y ODYSSEY2,3, la media de c-LDL al final del ensayo
era de 29 mg/dl en el FOURIER y de 53 mg/dl a los 48 meses en el ODYSSEY
OUTCOMES). Existen dudas sobre el efecto a largo plazo de estos fármacos, por los
efectos adversos que pueda conllevar el descenso mantenido del colesterol, ya que
ninguno de los dos ensayos cuenta con un tiempo de seguimiento mayor de tres años.
El estudio EBBINGHAUS26 es un ensayo de seguridad (a nivel cognitivo), y con la
evidencia disponible, los datos son tranquilizadores.
Tiene como inconveniente que es de administración subcutánea (semanal o mensual)
y puede producir efectos locales, así como síntomas de tipo resfriado. También se ha
mostrado a largo plazo el desarrollo de autoanticuerpos.

Secuestradores de los ácidos biliares

(colestiramina, colestipol, colesevelam)
Inhiben la reabsorción de ácidos biliares, aumentado la síntesis de ácidos biliares a
partir del colesterol. Han demostrado una reducción del 18 al 25 % de los niveles de
colesterol tortal, sin efectos sobre el c-HDL.
Su beneficio cardiovascular está relacionado con la reducción de los niveles de
colesterol total y, además, colesevalam reduce los niveles de glucosa plasmática en
pacientes con hiperglucemia. Tienen numerosas interacciones farmacológicas,
además de efectos adversos gastrointestinales frecuentes (flatulencia, diarrea,
dispepsia, náuseas) que ocasionan un bajo cumplimiento.

Lomitapida
Inhibe la proteína de transferencia de TG microsomales y previene la síntesis de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de quilomicrones. Produce una
reducción del 50% de c-LDL.
No ha demostrado beneficio cardiovascular, sin embargo, disminuye la frecuencia de
aféresis en la hipercolesterolemia familiar homocigótica. Puede producir efectos
adversos gastrointestinales.

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Mipomersen
Es un oligonucleótido antisentido con unión selectiva por el ARN mensajero de la
ApoB-100 reduciendo su síntesis. Reduce los niveles de c-LDL en pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigota.

Inhibidores de la CETP
(proteína transportadora de ésteres de colesterol)
Reducen la liberación de VLDL hepático y aumentan la síntesis de HDL. Producen un
aumento de c-HDL hasta un 100%, y algunos reducen el c-LDL entre un 20 y un 40%.
No se ha demostrado beneficios cardiovasculares, excepto el anacetrapib, que reduce
los eventos cardiovasculares en relación con la disminución del c-LDL.

Fibratos
Son agonistas de los PPAR-alfa (receptores activados por proliferadores de
peroxisomas alfa) que regulan la expresión génica modulando diferentes pasos en el
metabolismo lipídico.
Reducen los niveles de c-LDL el 20%, los TG un 50% y aumentan los niveles de c-HDL
un 20%, pero sin claros beneficios en reducción de eventos cardiovasculares.
Producen efectos adversos gastrointestinales, cutáneos, miopáticos, hepatotoxicidad
y colelitiasis. Es importante la monitorización de las enzimas hepáticas y de la
creatinkinasa.

Ácidos grasos omega-3

(ácido eicosapentanoico y ácido docosahexaenoico)
Se desconoce claramente su mecanismo de acción, pero afectan los niveles de TG y
VLDL, reduciendo los niveles de TG en un 45%.
No se ha observado beneficio cardiovascular ni en la mortalidad global. No tienen
efectos adversos, aunque presentan un ligero efecto antitrombótico que podría
incrementar el riesgo hemorrágico.
Se recomienda el uso de ácidos grasos omega 3 en el tratamiento de
hipertrigliceridemias persistentes a pesar del tratamiento con estatinas.

Ácido nicotínico
Reduce la liberación de VLDL hepática y aumenta la síntesis de c-HDL, produciendo
un aumento del 25% de los niveles de c-HDL y de la ApoA1. No produce efectos
cardiovasculares, ni tampoco presenta efectos adversos.

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A nivel de esquema podríamos establecer el siguiente algoritmo (Figura 1).

Figura 1. Esquema de tratamiento escalonado de la dislipidemia

Por último, el impacto de conductas saludables sobre los eventos cardiovasculares

está fuera de toda duda. La abstención tabáquica, la práctica de actividad física y una
alimentación adecuada deben ser la piedra angular de la prevención cardiovascular.
A modo de resumen (Tabla 2), los objetivos de tratamiento en la prevención deberían
considerarse como se exponen a continuación

Tabla 2. Resumen objetivos en prevención cardiovascular

TABAQUISMO No exposición al tabaco

Baja en grasas saturadas, rica en productos integrales, vegetales,

DIETA
fruta y pescado

ACTIVIDAD 210 a 420 min/semana de actividad moderada

FÍSICA 30 a 60 min/día la mayoría de los días

IMC IMC 20–25 kg/m2. Cintura: <94 cm o <80 cm

PRESIÓN
<140/90 mmHg
ARTERIAL

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 Muy alto riesgo <55 mg/dl y ↓ 50% respecto a niveles basales

Alto riesgo <70 mg/dl y ↓ 50% respecto a niveles basales

COLESTEROL
LDL*
Moderado riesgo <100 mg/dl

Bajo riesgo <116 mg/dl

No existe un objetivo, aunque niveles <150 mg/dl indican un riesgo

TRIGLICÉRIDOS
cardiovascular menor

DIABETES HbA1c <7%

HbA1c: hemoglobina glicosilada; IMC: índice de masa corporal.

MEJORA DE LA ADHERENCIA

Las nuevas guías hacen hincapié en la necesidad de incrementar la adherencia de los

pacientes tanto a las recomendaciones sobre los estilos de vida como a la medicación.
A pesar de la enorme evidencia que avala la eficacia de las estatinas en la prevención
primaria y secundaria, la adherencia al tratamiento sigue siendo una barrera constante
para lograr los objetivos terapéuticos y varios estudios han demostrado que se
mantiene por debajo del 50%. Este es un problema muy importante, ya que esta falta
de adherencia tiene gran impacto en costes sanitarios, morbilidad, reingresos y
mortalidad4.
En la tabla 3 recogemos los puntos recomendados para mejorar dicha adherencia. Uno
de ellos es la simplificación de la medicación. La mayoría de los pacientes en alto o
muy alto riesgo están polimedicados (hipoglicemiantes, hipotensores, antiagregantes,
hipolipemiantes, etc.), lo que facilita la aparición de interacciones farmacológicas, pero
además, tanto el olvido como la negación ante ciertas terapias conducen a la falta de
adherencia.
En el caso de los hipolipemiantes se recomienda el uso de combinaciones fijas para
mejorar dicha adherencia. Estas combinaciones tienen un doble papel según nuestro
criterio. Primero, si el paciente ha de tomar dosis altas de estatinas y ezetimiba, sin
duda es más sencillo realizarlo en una sola píldora.
Segundo, la combinación estatina más ezetimiba permite reducir la dosis de
estatina necesaria para alcanzar un objetivo, manteniendo e incluso aumentando
la eficacia de las estatinas de alta intensidad en monoterapia en base al principio
farmacológico de sinergia terapéutica. La reducción de la dosis de estatinas puede
evitar los efectos adversos a corto y largo plazo más frecuentes con las dosis elevadas
como los síntomas musculares o la inducción de diabetes de nueva aparición.

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Tabla 3. Recomendaciones para incrementar la adherencia

• «Acordar» en lugar de «dictar» el tratamiento farmacológico con su paciente,

adecuándolo a su estilo de vida y necesidades

• Reforzar las instrucciones verbales con instrucciones claras por escrito

• Simplificar la dosificación y considerar la utilización de combinaciones farmacológicas

• Realizar revisiones periódicas de las pautas terapéuticas para minimizar al máximo la
polifarmacia (solicitar consejo del farmacéutico/a)
• Animar al paciente a que realice autocontroles y a que utilice marcas y alertas,
incluyendo las nuevas tecnologías como recordatorios
• Informar sobre los efectos adversos más corrientes y comentar las estrategias más
adecuadas para abordarlos
• Involucrar a la pareja u otros miembros de la familia o a los cuidadores en el tratamiento
del paciente

CONCLUSIONES

El tratamiento de la HTA y de la dislipidemia es clave en el correcto manejo del riesgo

cardiovascular. Gracias a los resultados obtenidos en relación con el descenso del c-
LDL y de la HTA se han logrado grandes beneficios a nivel de salud cardiovascular.
Dichos tratamientos se han posicionado como un componente fundamental en la lucha
contra la aterosclerosis, potenciando la necesidad y la intensidad del tratamiento de
las dislipidemias en las guías de práctica clínica de más reciente aparición.
El tratamiento dirigido, adecuando la intensidad de la terapia hipolipemiante según la
cuantificación del riesgo cardiovascular individualizado en cada paciente, es el objetivo
principal a conseguir en años venideros con la evidencia científica actual.

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