LA MALARIA es una enfermedad causada por protozoarios del genero Plasmodium.

Los
Plasmodium son transmitidos al hombre por mosquitos hembras del género Anopheles, que
estando infectados, al picar, inoculan los esporozoitos, forma infectante del parásito. Los
plasmodios son coccidios o esporozoos que parasitan las células sanguíneas y, al igual que otros
coccidios, necesitan dos organismos anfitriones: mosquitos para las fases de reproducción sexual,
y el ser humano y animales para la reproducción asexual. La infección por parásitos del género
Plasmodium (p. ej., paludismo) representa entre 1 y 5 miles de millones de episodios de fiebre y 1
a 3 millones de muertes cada año, el 85% de las cuales se registra en África. (explicar gráfico).

Transmisión: Además de la transmisión por mosquitos, el paludismo se puede contagiar también a

través de las transfusiones de sangre procedente de un donante infectado (paludismo
transfusional). Ese tipo de transmisión puede ocurrir también entre los adictos a drogas por vía
parenteral que comparten agujas y jeringuillas (paludismo del drogodependiente/mainline). La
transmisión transplacentaria, aunque rara, representa otro posible mecanismo de contagio
(paludismo congénito).

ENFERMEDAD DE ACUERDO A LA ESPECIE DE PLASMODIUM (TABLA).

Manifestaciones clínicas:

Plasmodium Enfermedad
Plasmodium vivax Paludismo terciano benigno o por vivax
P. ovale Paludismo terciano benigno u oval
P. malariae Paludismo palúdico o cuartano
P. falciparum Paludismo terciano maligno o por
falciparum
Las características clínicas de la malaria dependen de la especie de Plasmodium, del número de
parásitos y del estado inmunitario del hospedero humano. El cuadro clínico clásico consiste en
escalofrío, fiebre y sudoración. El ataque agudo se inicia con accesos febriles precedidos por
escalofrío, seguidos de intensa sudoración, repetidos cada 24, 48 ó 72 horas, según la especie de
Plasmodium (Cuadro 1).

Tras el período de incubación (en general de 10 a 17 días), el paciente presenta síntomas

inespecíficos de tipo gripal, como cefalea, mialgias, fotofobia, anorexia, náuseas y vómitos. Al
progresar la infección, aumenta el número de hematíes rotos que liberan merozoítos, así como
detritos celulares tóxicos y hemoglobina, a la circulación. El conjunto de estas sustancias produce
el cuadro típico de escalofríos, fiebre y temblor propios del paludismo. Estos paroxismos suelen
repetirse de forma periódica (generalmente cada 48 horas), conforme se repite el ciclo de
infección, multiplicación y lisis celular. Los paroxismos pueden ser relativamente leves o bien
empeorar y convertirse en crisis graves, con horas de sudoración, escalofríos, temblores y fiebre
alta persistente (39,5 °C a 41 °C) y postración. Sangrado espontáneo en mucosas (boca, encías,
nariz), tracto digestivo (vómito con sangre) o piel (puntos rojos –petequias- o moretones –
equimosis-). Palidez intensa o definitiva en palmas, conjuntivas o lecho ungueal. Ictericia.

EPIDEMIOLOGÍA: Las especies de Plasmodium clásicamente reconocidas como causantes de

malaria humana son P. falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale, pero en los últimos años en
países del Asia se ha incrementado el reporte de casos de malaria por P. Knowlesi.

En Colombia aproximadamente 70% de los casos son por P. vivax y prácticamente todo el resto de
la notificación es por P. falciparum. El reporte de casos de malaria por P. malarie en nuestro medio
es muy escaso. Malaria por P. ovale ha sido reistrada en casos importados de Africa y, si bien este
tipo de malaria ha sido descrita en Colombia , se considera que no existe transmisión en el país.

En el país, aproximadamente 12 millones de personas habitan en zonas de riesgo para transmisión

de esta enfermedad. Si bien la mortalidad por malaria ha disminuido en Colombia, la morbilidad
por esta enfermedad se mantiene elevada, con un registro nacional de aproximadamente 150.000
casos anuales. Los registros de la notificación semanal del SIVIGILA revelan cifras de mortalidad
entre 20 - 60 muertes al año. Tratándose de un evento en el que el tratamiento es altamente
eficaz cuando iniciado opotunamente, la prevención de la mortalidad por malaria tiene que ser un
objetivo prioritario en la atención de esta enfermedad.

El hospedero humano. La conducta del hombre tiene un papel importante en la epidemiología.

Para infectar a un mosquito susceptible, en la sangre del hombre deben circular gametocitos
viables y en cantidades infectivas.

PLASMODIUM
Figura 53-3. Ciclo de infección del paludismo. El ciclo de vida del agente causal de la
enfermedad es muy complejo e implica una fase de multiplicación sexuada en el
vector (hospedador definitivo) y otra asexuada en el hombre (hospedador
intermediario) 1. Aunque el paludismo puede transmitirse por transfusión de sangre
infectada, la infección natural del hombre se produce por los esporozoitos inoculados
por la hem. bra infectada del mosquito Anopheles. 2. Los parásitos abandonan
rápidamente la circulación para localizarse en las células del parénquima hepático,
donde se multiplican y evolucionan a esquizontes tisulares. Este estadio tisular
(exoeritrocitico) de la infecciones asintomático y dura entre 5 ingresan y 16 dias,
dependiendo de la especie del plasmodium. 3. Los esquizontes se rompen tiberando
cada uno de ellos miles de merozoitos que en la circulación, invaden los hematies e
inician el estadio o ciclo eritrocitico de la infección En las Infecciones por P falciparum
y P. malariae, los infecciones por P. vivax y Povale persisten alguno parásitos
celulares, que luego proliferan y causan recaídas meses e anos después 4 En ren el
cicio asexuado, desarrollandose desde formas anulares Jovenes a trofozoitos y,
finalmente, los eritrocitos, la mayoria de los parásitos a esquizontes maduros. 5. La
rotura de eritrocitos que contienen esquizontes - cada uno bera 6-24 merozoitos - Es
la causa del acceso febril características del paludismo. LOs merozoitos liberados
invaden nuevos eritrocitos. Algunos parásitos eritrociticos se diferencian en formas
sexuadas conocidas como gametocitos. Tras la ingestion de sangre infectada por el
mosquito hembra, se produce la exflagelación dei gameto cito macho, seguida por su
gametogenesis y fertilización del gametocito hembra en el intestino del insed En este
punto se genera un ci neto en la pared intestinal que finalmente da lugar al
esporozoito infectante, que invade las glandulas salivales de insecto. Cuando el insecto
pica a otra persona, inocula esporozoitos y se reinicia el ciclo (LEAN Y RESUMAN).

CLASIFICACIÓN ANTIPALÚDICOS

Las varias etapas del ciclo vital del parásito del paludismo en humanos difieren entre sí en cuanto a
su sensibilidad a los medicamentos. Por esto, los medicamentos antipalúdicos pueden ser
clasificados con base en sus actividades durante este ciclo de vida, así como por sus usos dirigidos
tanto a la quimioprofilaxis como al tratamiento. El espectro de actividad del medicamento
antipalúdico lleva a varias generalizaciones.

La primera está relacionada con la quimioprofilaxis: puesto que ningún medicamento

antipalúdico mata a los esporozoítos, no es verdaderamente posible prevenir la infección; los
fármacos sólo pueden prevenir el desarrollo del paludismo sintomático causado por las formas
eritrocíticas asexuales, ya sean en el torrente sanguíneo o producidas dentro y liberadas por los
hepatocitos antes de la invasión eritrocítica.

La segunda se relaciona con el tratamiento de una infección establecida: ningún medicamento

individual es efectivo contra todas las etapas hepáticas e intraeritrocíticas del ciclo vital que
pueden coexistir en el mismo paciente. Por tanto, la eliminación completa de la infección del
parásito puede requerir más de un fármaco. Los patrones de los agentes antipalúdicos
clínicamente útiles caen dentro de tres categorías generales (tabla 53-1):

1. Agentes (artemisininas, cloroquina, mefloquina, quinina y quinidina, pirimetamina, sulfadoxina

y tetraciclina) que no tienen una eficacia confiable contra las etapas primarias o hepáticas
latentes. Por el contrario, su acción está dirigida contra las etapas hemáticas asexuales que
intervienen en la enfermedad. Estos fármacos tratarán o prevendrán el paludismo clínicamente
sintomático.

2. Los fármacos (tipificados por atovacuona y proguanilo) que atacan no sólo las formas
eritrocíticas asexuales, sino también las etapas hepáticas primarias de P. falciparum. Esta actividad
adicional acorta en varios días el periodo requerido para la quimioprofilaxis después de la
exposición.

3. La primaquina, una ocho-amino quinolina que es efectiva contra las fases primarias y hepáticas
latentes, así como también para los gametocitos. La primaquina se usa más comúnmente para
erradicar los hipnozoítos intrahepáticos de P. vivax y P. ovale que son responsables de las
infecciones recurrentes. Tafenoquina, una ocho-amino quinolona, es un análogo de larga vida de
la primaquina, tiene un espectro de acción similar a la primaquina y se encuentra en pruebas
clínicas avanzadas (Llanos-Cuentas et al., 2014). Aparte de su actividad antiparasitaria, la utilidad
de los medicamentos antipalúdicos para la quimioprofilaxis depende de su farmacocinética y su
seguridad. La quinina y la primaquina, que tienen toxicidad significativa y vida media
relativamente breve, generalmente se reservan para el tratamiento de la infección establecida y
no son utilizadas para la quimioprofilaxis en un viajero sano. En cambio, la cloroquina, que es
relativamente libre de toxicidad y tiene una vida media prolongada, es conveniente para dosis
quimioprofilácticas (en aquellas pocas áreas que todavía reportan paludismo sensible a
cloroquina).

QUINOLINAS La cloroquina, una base débil, se concentra en las vacuolas digestivas muy ácidas
de Plasmodium susceptible, donde se une al hem y altera su fijación. La hidroxicloroquina, en la
que uno de los sustitutos N-etil de cloroquina es β-hidroxilado, es esencialmente equivalente a
cloroquina contra paludismo por P. falciparum.

Acción antipalúdica Los parásitos asexuales del paludismo florecen en los eritrocitos hospederos al
digerir la hemoglobina; esto genera radicales libres y hem unido a hierro como subproductos
altamente reactivos. El hem es secuestrado como un pigmento palúdico insoluble e inerte, en
términos químicos, denominado hemozoína. Las quinolinas interfieren con el secuestro del hem.
Se piensa que la imposibilidad de inactivar hem y los complejos de fármaco y hem destruyen los
parásitos a través de la lesión oxidativa de las membranas u otras biomoléculas fundamentales.
ADME: ADME. La cloroquina se absorbe bien en el tubo digestivo y con rapidez en zonas
intramusculares y subcutáneas. Este medicamento se aísla extensivamente en tejidos,
particularmente en hígado, bazo, riñón, pulmón y, en menor grado, cerebro y médula espinal. La
cloroquina se une moderadamente (60%) a proteínas del plasma. Las acciones de CYP hepáticos
producen dos metabolitos activos, desetilcloroquina y bisdesetilcloroquina. La depuración renal de
la cloroquina es casi la mitad de su depuración sistémica total. La cloroquina y la desetilcloroquina
sin cambios componen más de 50 y 25% de los productos del fármaco en la orina,
respectivamente, y la excreción renal de los dos compuestos se incrementa con la acidificación de
la orina. Para evitar toxicidad potencialmente letal, se administra cloroquina parenteral
lentamente por infusión intravenosa constante o en pequeñas dosis divididas mediante vía
subcutánea o intramuscular. La cloroquina es más segura cuando se suministra oralmente, porque
las tasas de absorción y distribución son estrechamente equivalentes. Las concentraciones
máximas plasmáticas se logran en cerca de 3-5 h. La t½ de cloroquina aumenta de unos pocos días
a semanas, mientras que los niveles de plasma declinan. La vida media terminal fluctúa de 30-60
días y se pueden detectar cantidades insignificantes del fármaco en la orina por años después de
un esquema terapéutico. (GG)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Formas eritrocíticas de P. vivax, P. ovale,

P. malariae, P. knowlesi y cepas sensibles a la cloroquina de P. falciparum.
quimioprofilaxis y tratamiento de infecciones causadas por P. ovale y P.
malariae.

Usos terapéuticos. La cloroquina es altamente efectiva contra las formas eritrocíticas de P. vivax,
P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y cepas sensibles a la cloroquina de P. falciparum. En los casos de
infecciones causadas por P. ovale y P. malariae, constituye el agente a elegir para quimioprofilaxis
y tratamiento. Para P. falciparum, los ACT han reemplazado ampliamente a la cloroquina. La
utilidad de la cloroquina ha declinado a través de todas las regiones endémicas de paludismo en el
mundo debido a la diseminación de P. falciparum resistente a la cloroquina. Excepto en áreas
donde se reportan cepas resistentes de P. vivax, la cloroquina es efectiva en quimioprofilaxis o
tratamiento de ataques agudos de paludismo causados por P. vivax, P. ovale y P. malariae. La
cloroquina no tiene actividad contra las fases hepáticas latentes o primarias del parásito. Para
prevenir recaídas en infecciones por P. vivax y P. ovale, se puede administrar primaquina con
cloroquina o bien utilizarse después que el paciente abandona una zona endémica. La cloroquina
controla rápidamente los síntomas clínicos y la parasitemia de ataques agudos de paludismo. La
mayoría de los pacientes se tornan afebriles dentro de las 24-48 h después de recibir las dosis
terapéuticas. Si los pacientes no responden durante el segundo día de terapia con cloroquina, se
debe sospechar de cepas resistentes y se instaura tratamiento con quinina más tetraciclina o
doxiciclina, o bien atovacuona-proguanilo, o artemeter-lumefantrina o mefloquina si no se
dispone de los otros fármacos. En niños comatosos, la cloroquina es bien absorbida y efectiva
cuando se administra mediante una sonda nasogástrica. Las tablas 53-2 y 53-3 proveen
información sobre los regímenes de dosis terapéutica y quimioprofiláctica recomendadas que
involucran a la cloroquina. La cloroquina y sus análogos son usados para tratar ciertas afecciones
que no son de paludismo, incluyendo la amebiasis hepática.

RESISTENCIA. La resistencia de las formas asexuales eritrocíticas de P. falciparum a las

quinolinas antipalúdicas, especialmente la cloroquina, está generalizada en la actualidad (figura
53-1). La resistencia a la cloroquina se debe a las mutaciones en el gen polimórfico pfcrt que
codifica un supuesto transportador que reside en la membrana de la vacuola ácida digestiva, el
lugar de la degradación de la hemoglobina y la acción de la cloroquina. Además de PfCRT, el
transportador P-glucoproteína codificado por pfmdr1, y otros transportadores, incluyendo la
proteína asociada a la resistencia a múltiples medicamentos P. falciparum (PfMRP), puede tener
un papel modulador en la resistencia a la cloroquina.

TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS. La cloroquina es muy segura si se toma en dosis

apropiadas y por el tiempo total recomendado. Sin embargo, su margen de seguridad es estrecho
y una sola dosis de 30 mg/kg puede ser letal. La toxicidad aguda por la cloroquina se presenta más
a menudo cuando se administran dosis terapéuticas o altas con demasiada rapidez por vías
parenterales. Los efectos cardiovasculares incluyen hipotensión, vasodilatación, función reprimida
del miocardio, arritmia cardiaca y posible paro cardiaco. Confusión, convulsiones y coma pueden
resultar de una sobredosis. Las dosis de cloroquina de más de 5 g administradas parenteralmente
por lo común son fatales. El rápido tratamiento con ventilación mecánica, epinefrina y diazepam
puede salvar la vida. Las dosis de cloroquina utilizadas para la terapia oral de ataques agudos de
paludismo pueden causar trastornos gastrointestinales, cefaleas, alteraciones visuales y urticaria.
También ocurre prurito, con más frecuencia entre personas de piel oscura. El tratamiento
prolongado con dosis controladas ocasionalmente causa efectos secundarios como cefalea, visión
borrosa, diplopía, confusión, convulsiones, erupciones liquenoides de la piel, blanqueamiento del
pelo, ampliación del intervalo QRS y anomalías en la onda-T. Estas complicaciones, por lo general,
desaparecen poco después que se suspende el fármaco. Se han comunicado casos infrecuentes de
hemólisis y discrasias sanguíneas. La cloroquina puede causar decoloración de los lechos de las
uñas y membranas de las mucosas. Se ha reportado que este medicamento interfiere con la
inmunogenicidad de ciertas vacunas. Retinopatía irreversible y ototoxicidad pueden resultar de
altas dosis (>250 mg) de cloroquina o dihidrocloroquina lo que lleva a dosis totales acumulativas
de más de 1 g/kg. La retinopatía presumiblemente está relacionada con la acumulación del
medicamento en tejidos que contienen melanina y puede ser evitada si la dosis diaria es 250 mg o
menos. La terapia prolongada con altas dosis de cloroquina o hidroxicloroquina también puede
causar miopatía tóxica, cardiopatía y neuropatía periférica. Estas reacciones mejoran si el
medicamento es retirado rápidamente. Pocas veces las alteraciones neuropsiquiátricas, incluido el
suicidio, pueden estar relacionadas con la sobredosis.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES. No se recomienda la cloroquina para personas que

tienen epilepsia o miastenia grave. Este fármaco se debe administrar con cautela, o no
administrar, en personas con hepatopatía avanzada o trastornos digestivos, neurológicos o
hemáticos graves. La dosis debe ser reducida en personas con insuficiencia renal. En ocasiones
excepcionales, la cloroquina puede causar hemólisis en individuos con deficiencia de G6PD. No se
debe recetar cloroquina a pacientes con psoriasis u otra afección exfoliativa de la piel. No se debe
utilizar para tratar paludismo en pacientes con porfiria cutánea tardía; sin embargo, se puede
utilizar en dosis bajas para el tratamiento de manifestaciones de esta forma de porfiria. La
cloroquina inhibe el CYP2D6 y, por tanto, puede interactuar con una variedad de diferentes
medicamentos. Atenúa la eficacia de la vacuna contra la fiebre amarilla cuando se administra a la
misma vez. No debe ser administrada con mefloquina, porque se aumenta el riesgo de
convulsiones. La cloroquina se opone a la acción de anticonvulsivos e incrementa el riesgo de
arritmia ventricular cuando se administra de manera simultánea con amiodarona o halofantrina.
Al aumentar los niveles en plasma de digoxina o ciclosporina, la cloroquina puede incrementar el
riesgo de toxicidad de estos agentes. Los pacientes que reciben terapias de altas dosis y a largo
plazo deben pasar por evaluaciones neurológicas y oftalmológicas cada 3-6 meses.