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Bases Neurobiológicas de La Esquizofrenia The Neurobiological Basis of Schizophrenia
Bases Neurobiológicas de La Esquizofrenia The Neurobiological Basis of Schizophrenia
zando avances importantes en poco tiempo, no agregación familiar se pudiera deber no tanto a la
hemos sido capaces de explicar la transmisión fami- carga genética de las familias si no a los factores
liar de esta enfermedad. ambientales que rodean a estas familias. Para despe-
jar estas sospechas se pueden recurrir a los estudios
de gemelos y de adopción.
Estudios en familiares
dos y por la variabilidad en los tamaños muestrales), determinado gen, o varios genes, se asocian a la pre-
siempre se obtuvieron mayores tasas de concordan- sencia o no de una enfermedad. Para establecer esta
cia en los gemelos monocigóticos que en los dicigó- relación se utilizan marcadores genéticos localiza-
ticos. Aunque estos estudios permiten inferir la dos en la región cromosómica de interés (donde sos-
importancia del componente genético, sigue sin pechamos que se localiza el gen responsable de la
aclarar el papel que el ambiente juega en la apari- enfermedad), y vemos cómo se transmite a lo largo
ción de la enfermedad. Es por esto la enorme impor- de varias generaciones de una misma familia que
tancia de los estudios de adopción. sufra la enfermedad a estudiar. Si la enfermedad y el
marcador genético se transmiten juntos, podemos
afirmar que en esa región existe un gen que intervie-
Estudios de adopción ne en la aparición de la enfermedad. Los estudios de
ligamiento son muy útiles en enfermedades causa-
Estos estudios son una herramienta muy útil para das por un solo gen, pero tienen unos resultados más
diferenciar la influencia del componente genético de limitados en enfermedades como la Esquizofrenia,
los factores ambientales en la transmisión de una en la que se cree intervienen varios genes. Esto ha
determinada enfermedad. Mientras que en los estu- provocado resultados contradictorios en el pasado al
dios de gemelos el ambiente no varía, en los de comparar los distintos estudios. Para corregir esto se
adopción podemos comparar distintos tipos de ha recurrido a una herramienta estadística, el Lod
ambientes en sujetos con una predisposición genéti- Score que expresa la probabilidad de que el gen y el
ca similar. De este modo pueden ayudar a esclarecer marcador se transmitan juntos frente a la probabili-
si son factores genéticos o ambientales los que inter- dad de que no lo hagan. De esta forma los estudios
vienen en el desarrollo de la enfermedad. El primer de ligamiento han ganado en potencia y han permi-
estudio de adopción lo realizó Heston en 1966 en los tido concluir que, si bien no existe un gen concreto
Estados Unidos. Durante 30 años realizó seguimien- que se asocie de forma indiscutible a la
to a un grupo de 47 pacientes, hijos de madres esqui- Esquizofrenia, sí que hay determinados genes que
zofrénicas adoptados al nacer, y lo comparó con otro juegan un papel importante en la aparición de la
grupo control de 50 pacientes adoptados al nacer misma. Hasta la fecha, se han publicado más de 35
hijos de madres sanas. Mientras que en el grupo de estudios de ligamiento y han aparecido señales de
los hijos de esquizofrénicas la prevalencia de la ligamiento significativas tanto en estudios indivi-
enfermedad fue de 11% (5 pacientes), en los contro- duales como en meta análisis (Segurado et al., 2003;
les no hubo ningún caso de Esquizofrenia (Heston, Lewis et al., 2003; Badner y Gershon, 2002). En
1966). Estos resultados se han podido replicar en concreto, las regiones que con más fuerza se asocian
numerosos estudios posteriores (Tienari et al., 1987; a la Esquizofrenia son 1p, 2q, 3p, 5q, 6p, 8p, 10q,
Tienari y Wynne, 1994; Kety, 1976; Kety, 1983; 16p (Ng et al., 2009), aunque constantemente apare-
Wender et al., 1977), lo que permite concluir la cen nuevos estudios que proponen nuevas localiza-
importancia del componente genético en el desarro- ciones (para obtener información actualizada con-
llo de la Esquizofrenia, si bien queda claro que no es sultar http://www.schizophreniaforum. org/res/sczge
el único agente causal y que el ambiente juega un ne/default.asp).
papel importante.
Estudios de asociación
Estudios de ligamiento
El procedimiento consiste en comparar la fre-
Una vez se ha tenido la sospecha de que una cuencia de alelos de un polimorfismo concreto en
enfermedad tiene una etiología genética, el siguien- individuos no emparentados afectados por una
te paso es intentar identificar dicho gen. La finalidad misma enfermedad, con la frecuencia de presenta-
de los estudios de ligamiento es averiguar si un ción en individuos sanos de la misma población. La
principal ventaja respecto al resto de los estudios es de la interacción entre ellos, de la interacción con
que permiten identificar a genes que confieren un agentes ambientales, tanto biológicos como psicoso-
riesgo moderado de una enfermedad (Risch y ciales (Brown, 2006; Spauwen et al., 2006; van Os
Merikangas, 1996). Un primer procedimiento en los et al., 2005). A continuación se exponen algunos
estudios de asociación es determinar los “genes can- factores ambientales que se han relacionado con la
didatos” a investigar: genes que por su localización etiología de la Esquizofrenia:
en regiones cromosómicas identificadas en estudios Estación de nacimiento: los individuos con
de ligamiento (genes candidatos posicionales), o Esquizofrenia tienen mayor probabilidad de haber
porque estén implicados en alguna hipótesis fisiopa- nacido en los meses de invierno, con un riesgo rela-
tológica (genes candidatos funcionales), se cree pue- tivo del 10% para los nacidos en invierno frente a
den estar implicados en la aparición de la enferme- los nacidos en verano (Bembenek, 2005). Este dato
dad. Un ejemplo de estos últimos son los genes está fuertemente relacionado con el hecho de que los
implicados en el sistema dopaminérgico. Posterior- pacientes cuyas madres se encontraban en el segun-
mente, los avances técnicos permitieron dar un paso do trimestre de embarazo durante una epidemia de
más, con estudios en los que siguiendo un modelo gripe, tienen más riesgo de desarrollar Esquizofrenia
de casos y controles se estudia el genoma completo (Brown, 2006).
de pacientes y controles sanos en búsqueda de varia- Infecciones: además de la gripe, se han implicado
ciones en su material genético, los GWAS (Genome- otras infecciones que supuestamente, pudieran
Wide Association Studies). En los últimos años se influir en el desarrollo del sistema nervioso central
han realizado numerosos estudios Los genes que (Pérez Nevot et al., 2007) tanto durante el embarazo
hasta la fecha han acumulado una mayor evidencia como en los primeros años de vida: la rubeola en el
de asociación con la Esquizofrenia son los que se primer trimestre(Brown et al., 2001), polio en el
presentan en la tabla 1, si bien las aportaciones de segundo trimestre (Suvisaari et al., 1999), varicela
nuevos marcadores son continuas. en el nacimiento (Torrey et al., 1988), herpes virus
(Buka et al., 2008), o de meningitis durante la infan-
cia (Abrahao et al., 2005).
Factores de riesgo/ambientales Complicaciones perinatales: estas complicaciones
pueden referirse tanto al embarazo, al parto como al
Aún habiéndose producido importantes avances desarrollo fetal (Hultman et al., 1999). La presencia
en el conocimiento de esta enfermedad, podemos de complicaciones obstétricas perinatales aumenta la
seguir afirmando, como se hacía hace diez años, que vulnerabilidad a la Esquizofrenia, (siendo el riesgo
aunque sabemos que la heredabilidad de la relativo de padecer Esquizofrenia en estos sujetos de
Esquizofrenia es sustancial, la etiología de la misma 2) (Verdoux y Sutter, 2002; Geddes et al., 1999). Por
está mal explicada en estos momentos (Cardno y otro lado, las complicaciones obstétricas son más fre-
Gottesman, 2000). A pesar de la importancia del cuentes en las madres de edad avanzada (Lopez-
componente genético en el origen de la Esquizofre- Castroman et al., 2010), lo que explicaría la relación
nia, el efecto de los genes puede depender además entre madres mayores e hijos esquizofrénicos.
Edad de los padres: además de la ya mencionada permanece desconocido en nuestro tiempo. La hipó-
edad de la madre, otros estudios han encontrado una tesis Dopaminérgica ha sido la más aceptada, sin
relación entre la edad avanzada parental y la embargo, resulta insuficiente para explicar toda la
Esquizofrenia (Zammit et al., 2003; Malaspina et al., fenomenología de esta enfermedad y existen hallaz-
2001; Byrne et al., 2003). Sin embargo, en un meta gos que implican otros sistemas de neurotransmi-
análisis reciente se ha puesto de manifiesto que los sión.
padres de edad avanzada, independientemente del
sexo, tienen más riesgo de tener hijos con Esquizofre-
nia, y que este riesgo también es mayor en los padres Hipótesis Dopaminérgica
jóvenes menores de 25 años (Miller et al., 2010).
Cannabis: cada vez hay una mayor evidencia de Esta hipótesis sostiene que los síntomas de la
la aparición de Esquizofrenia en consumidores de Esquizofrenia se deben a un exceso de dopamina o a
cannabis (Le Bec et al., 2009; Sevy et al., 2010; una elevada sensibilidad a este neurotransmisor
Dragt et al., 2010; Fernandez-Espejo et al., 2009; (Matthysse, 1974). Se formuló tras el descubrimien-
Wilson y Cadet, 2009). En los últimos años se ha lle- to de que los antipsicóticos efectivos en la Esqui-
gado a identificar al Delta9-THC como el principio zofrenia eran antagonistas de los receptores dopami-
activo del cannabis con más poder para producir psi- nérgicos (Carlsson y Lindqvist, 1963) y tras la
cosis (Di et al., 2009). observación de que los agentes liberadores de dopa-
Residencia urbana: el riesgo de presentar mina podían producir síntomas psicóticos (Rotrosen
Esquizofrenia es mayor en aquellos que nacen o cre- et al., 1979; Thompson et al., 2004; Lieberman et
cen en áreas urbanas (van Os et al., 2005). Si bien se al., 1987). Las principales vías dopaminérgicas cere-
desconoce el mecanismo etiopatogénico, se postula brales que nos interesa señalar son:
que sería la acción de factores biológicos y sociales Mesolímbica: Proyecta desde el área tegmental
más predominantes en los ambientes urbanos lo que ventral del mesencéfalo a ciertas áreas límbicas,
estaría detrás de este fenómeno, actuando de forma como el núcleo accumbens, que forma parte del cir-
sinérgica con la predisposición ambiental. Como cuito de recompensa. Teóricamente la hiperactivi-
candidatos potenciales encontramos la contamina- dad dopaminérgica de esta vía explicaría la produc-
ción, el uso de tóxicos (cannabis) o la exclusión ción de los síntomas positivos en las psicosis.
social (Kelly et al., 2010). Además, este circuito es importante para la regula-
Etnia, inmigración y estrés psicosocial: al estu- ción de las respuestas emocionales, la motivación, el
diar la aparición de la Esquizofrenia en inmigrantes placer y la recompensa, por lo que una disfunción a
africanos o caribeños en el Reino Unido y Holanda, este nivel, podría explicar parte de los síntomas
así como en sus descendientes, se observó que tení- negativos observados en la Esquizofrenia. En este
an tasas 10 veces mayores que la población general. caso, existiría un déficit en la función dopaminérgi-
Sin embargo, estas tasas no están tan elevadas en los ca. Quizás, la mayor incidencia de abuso de sustan-
inmigrantes de piel no oscura ni en sus descendien- cias en la Esquizofrenia, podría explicarse como un
tes, lo que descarta que sea un efecto relacionado intento de potenciar la función deficitaria de este sis-
con la inmigración. Dado que las tasas de Esquizo- tema de recompensa o centro del placer mesolímbi-
frenia en sus países de origen tampoco eran superio- co (Grace, 1993; Grace, 1991a). Por otro lado, la
res, parece ser un fenómeno relacionado con el hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas de
estrés psicosocial de ser negro en poblaciones blan- esta vía puede desempeñar un papel en las conduc-
cas (Eaton y Harrison, 2000). tas agresivas y hostiles de la Esquizofrenia, sobre
todo si se asocia a un control serotoninérgico erráti-
co.
Neurotransmisión y circuitos en Esquizofrenia Mesocortical: Proyecta desde el área tegmental
ventral a córtex prefrontal ventromedial y dorsolate-
El mecanismo neuroquímico de la Esquizofrenia ral. Los haces que conectan con el córtex ventrome-
dial, se han relacionado con funciones de regulación Esquizofrenia se asociaría a una disregulación en la
de emociones y afectividad, por lo que, un déficit transmisión dopaminérgica: por un lado se observa-
dopaminérgico en esta vía podría explicar parte de ría una hiperfunción dopaminérgica subcortical en
los síntomas negativos y afectivos observados en la las proyecciones mesolímbicas, que resultaría en la
Esquizofrenia. Por otro lado, los haces que proyec- hiperestimulación de los receptores D2 con apari-
tan al cortex dorsolateral se relacionan con la regu- ción de sintomatología positiva. Por otro lado, una
lación de funciones cognitivas, por lo que algunos hipofunción en las proyecciones dopaminérgicas
de los síntomas negativos y cognitivos de la mesocorticales al córtex prefrontal, que resulta en la
Esquizofrenia pueden ser debidos a un déficit de hipoestimulación de los receptores D1 con la conse-
actividad dopaminérgica a este nivel (Cropley et al., cuente sintomatología negativa, afectiva y cogniti-
2006). va. Sin embargo, las vías dopaminérgicas nigroes-
Nigroestriada: Proyecta desde la sustancia negra triada y tuberoinfundibular permanecerían relativa-
del troncoencéfalo a los ganglios basales o estriado. mente preservadas (Davis et al., 1991; Laruelle et
Esta vía forma parte del sistema extrapiramidal y al., 2003).
desempeña un papel clave en el control de los movi- Para poder explicar la complejidad de la
mientos motores. En la Esquizofrenia no tratada, Esquizofrenia se han propuesto teorías basadas en
esta vía puede estar relativamente preservada. Sin la alteración del sistema dopaminérgico donde pue-
embargo, las sustancias que bloquean los receptores den tener cabida alteraciones en otros sistemas de
de dopamina D2 en esta vía, reproducen trastornos neurotransmisión. En este contexto se desarrolló la
de movimiento como la enfermedad de Parkinson teoría de la constricción de los límites de tolerancia
(con temblor, rigidez y acinesia/bradicinesia), acati- a la dopamina, donde se plantea la coexistencia de
sia y distonía, provocados por la deficiencia de situaciones de hiperdopaminergia e hipodopaminer-
dopamina a este nivel. Cuando la dopamina está en gia relativa por una alteración de la modulación de
exceso en esta vía, se producen movimientos hiper- la actividad de este neurotransmisor (Ashcroft et
cinéticos como corea, tics o discinesias. Un ejemplo al., 1981; Grace, 1991b). Esta modulación depende-
sería la discinesia tardía inducida por neurolépticos ría de otros neurotransmisores y de la interacción de
que puede aparecer por el bloqueo crónico de estos los diferentes receptores dopaminérgicos, existien-
receptores en esta vía nigroestriada. do mecanismos moduladores de compensación
Tuberoinfundibular: Constituida por las neuronas homeostática, que implican disminución o aumento
que proyectan desde el hipotálamo a la hipófisis de receptores dopaminérgicos en función de la con-
anterior, mediando en funciones neuroendocrinas. centración existente de dopamina en la hendidura
Regula la secreción de prolactina a la circulación sináptica. De este modo, cuando existe un exceso
sanguínea inhibiendo su liberación. Al recibir trata- de concentración de dopamina en la hendidura
miento con fármacos que bloquean los receptores sináptica, se produce una disminución de receptores
dopaminérgicos D2 en esta vía se elevan los niveles y a la inversa. En condiciones normales, en respues-
de prolactina, pudiendo surgir efectos secundarios ta a estímulos como el estrés, el disparo neuronal de
(galactorrea, amenorrea y disfunción sexual). En dopamina se produce de manera fásica, inmediata,
pacientes con Esquizofrenia que no reciben trata- siendo ésta rápidamente reincorporada sin dar lugar
miento antipsicótico se considera normal el funcio- a la mediación del mecanismo de homeostasis des-
namiento de esta vía. crito. Sin embargo, en reposo la dopamina se libera
La hipótesis con más aceptación conceptual ha de manera tónica a la hendidura sináptica, manteni-
sido la dopaminérgica, a pesar de lo cual, el grueso da más tiempo, dando lugar a la activación de los
de los datos que la apoyan son indirectos (efecto psi- mecanismos de compensación homeostática regula-
cotizante de sustancias dopaminérgicas y efecto dores de la densidad de receptores. Esta liberación
antipsicótico de fármacos antidopaminérgicos) tónica de dopamina se mantendría gracias a la acti-
(Keshavan et al., 2008). En la versión revisada de la vidad de la corteza cerebral, que a través de proyec-
hipótesis dopaminérgica, se propone que la ciones glutamatérgicas corticosubcorticales conse-
guiría un tono dopaminérgico adecuado (Grace, • Área tegmental ventral: con neurotransmisión
1991b). dopaminérgica. Actúa indirectamente en este
La disregulación dopaminérgica subcortical área a través de interneuronas inhibitorias
observada en la Esquizofrenia podría ser secundaria gabaérgicas, frenando de esta manera la vía
al fracaso de la corteza prefrontal (Weinberger y dopaminérgica mesolímbica con una inhibición
Lipska, 1995; Grace, 1991b; Lewis y Levitt, 2002). tónica de la liberación de dopamina.
Así, Carlsson describe un modelo en el que la corte- Tras varias observaciones, se desarrolló una
za prefrontal modularía la actividad cerebral del hipótesis en la que los receptores NMDA, específi-
cerebro medio mediante una vía activadora, consti- camente en las proyecciones corticoencefálicas,
tuida por proyecciones glutamatérgicas hacia las podrían ser hipoactivos en la Esquizofrenia, resul-
neuronas dopaminérgicas; y otra vía inhibitoria tando una hiperactividad dopaminérgica mesolím-
mediante proyecciones glutamatérgicas hacia las bica con aparición de sintomatología positiva
interneuronas gabaérgicas (Carlsson y Lindqvist, (Javitt y Zukin, 1991; Javitt y Coyle, 2004;
1963). Según el modelo de Grace, en la Esquizofre- Pariante et al., 2004). Asimismo, se observó que
nia existiría una hipoglutamatergia corticosubcorti- cuando los receptores NMDA son hipofuncionan-
cal, con lo que la liberación tónica de dopamina tes debido a la acción del antagonista fenciclidina
estaría disminuida, disminuyendo su concentración (PCP), además de los síntomas positivos descritos
en la hendidura sináptica. Consecuentemente a esta aparecían síntomas negativos, cognitivos y afecti-
disminución, se activarían mecanismos homeostáti- vos típicos de la Esquizofrenia. Esto se debe a que
cos de hipersensibilidad dopaminérgica, generando las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefá-
una hiperactivación dopaminérgica postsináptica en licas actúan como un acelerador de las neuronas
respuesta a una actividad dopaminérgica fásica dopaminérgicas mesocorticales, a diferencia de las
(Grace, 1991b). neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefáli-
cas sobre las neuronas dopaminérgicas mesolímbi-
cas, donde actúan por medio de interneuronas
Hipótesis Glutamatérgica gabaérgicas como antes se ha señalado. Es por ello,
que la hipofunción del receptor NMDA en las pro-
Los mecanismos propuestos para explicar la yecciones córtico-troncoencefálicas conllevaría
mediación del glutamato en la Esquizofrenia en- una hipoactividad en la vía mesocortical dopami-
cuentran su fundamento en la neurotoxicidad indu- nérgica, explicando de esta manera la aparición de
cida por este neurotransmisor y su interacción con la síntomas negativos, afectivos y cognitivos en la
dopamina (Coyle, 2006). El glutamato es un neuro- Esquizofrenia (Coyle et al., 2003; Tsai y Coyle,
transmisor excitatorio capaz de actuar sobre cual- 2002).
quier neurona cerebral. Existen cinco vías glutama- Vía córtico-estriada y córtico-accumbens y vías
térgicas específicas, con relevancia en la fisiopato- tálamocorticales: Las dos primeras forman parte del
genia de la Esquizofrenia. brazo descendente del haz córtico-estriado-tálamo-
Vías corticotroncoencefálicas: Vía descendente cortical (CSTC), mientras que las terceras constitu-
que tiene un papel esencial en la regulación de libe- yen el brazo ascendente de vuelta del mismo.
ración de neurotransmisores. Se proyecta desde las Habitualmente las proyecciones glutamatérgicas
neuronas piramidales del cortex prefrontal a centros descendentes finalizan sobre neuronas gabaérgicas
del troncoencéfalo: en el estriado, que a su vez proyectan al tálamo cre-
• Núcleos del rafe: responsables de la neurotrans- ando un filtro sensorial.
misión serotoninérgica. La hipofunción del receptor NMDA en los haces
• Locus coeruleus: encargado de la neurotransmi- CSTC provoca la reducción de la función inhibitoria
sión noradrenérgica del filtro talámico, lo que puede dar lugar a un exce-
• Sustancia negra: con neurotransmisión dopami- so de información sensorial en el córtex, aparecien-
nérgica. do de esta manera síntomas positivos de la Esquizo-
por lo que no puede ser atribuida al efecto de la sos estudios que apuntan hacia la reducción del
cronicidad o a la exposición a la medicación volumen del tálamo como uno de los posibles sus-
(Andrea-sen et al., 1990). Este aumento de volumen tratos en la etiopatogenia de esta enfermedad (An-
se observa especialmente en sus astas frontales y dreasen et al., 1990; Wright et al., 2000; Andrea-sen
temporales (Shenton et al., 2001; Lawrie y Abuk- et al., 1994; Ettinger et al., 2001; Flaum et al., 1995;
meil, 1998). Gur et al., 1998).
Sistema límbico y áreas temporolímbicas: Para Ganglios de la base: Se observa el aumento de
algunos autores, las alteraciones del lóbulo temporal volumen de estructuras como el nucleo caudado, el
son los hallazgos más consistentes en la putamen y el pálido en los pacientes esquizofrénicos
Esquizofrenia (Crow, 1990), mientras que para otros respecto a los controles sanos (Wright et al., 2000).
lo son las reducciones bilaterales del hipocampo, Sin embargo, estas diferencias volumétricas detecta-
hallazgo que suele estar presente en los pacientes sin das parecen relacionarse con la medicación neuro-
déficit (Liddle et al., 1994; Buchanan et al., 1993). léptica. Así, el aumento del volumen en el caudado
Numerosos estudios coinciden en que en la Esqui- se ha relacionado con el tratamiento con antipsicóti-
zofrenia existe una disminución de volumen del cos típicos, mientras que este aumento revertiría
complejo hipocampo-amígdala y giro temporal cuando se sustituyen éstos por los antipsicóticos de
superior (Nelson et al., 1998; Wright et al., 2000; segunda generación (Corson et al., 1999; Scheepers
Matsumoto et al., 2001). Así como una disminución et al., 2001).
de la sustancia blanca de los lóbulos temporales y Hipófisis: En un estudio realizado con pacientes
giro parahipocampal (Sanfilipo et al., 2000; Wright con Esquizofrenia activa, se observa un mayor tama-
et al., 2000). ño hipofisario, lo que sugiere una activación del eje
Córtex prefrontal: Se observa una reducción sig- hipotálamo-hipofisario-adrenal en las fases activas
nificativa del volumen total de la sustancia gris pre- de la enfermedad, respecto a pacientes con enferme-
frontal en primeros episodios de pacientes con dad más cronificada, en los que se encuentra dismi-
Esquizofrenia en comparación con controles sanos nuido, como consecuencia de repetidos episodios de
(Wible et al., 2001). hiperactividad del eje (Pariante et al., 2004).
Volumen total cerebral: Se observa una disminu-
ción del volumen cerebral asociado al ensancha-
miento de los surcos corticales, sin que existan dife- Neuroimagen funcional
rencias interhemisféricas (Kleinschmidt et al.,
1994). Diversos autores coinciden en que las regio- La aplicación de técnicas de neuroimagen funcio-
nes más afectadas de la corteza son las áreas pre- nal como la tomografía por emisión de positrones
frontal y temporal (Wright et al., 2000) . (PET), tomografía computarizada por emisión de
Tálamo: Debido a la implicación de esta estructu- fotón único (SPECT) y resonancia magnética fun-
ra en el procesamiento de la información sensorial, cional (RMf), en el estudio de la biología de la
el estudio de las alteraciones a este nivel tiene un Esquizofrenia, ha posibilitado la investigación de
interés especial. Aunque los resultados obtenidos cuestiones que nos ayudan a entender la fisiopatolo-
hasta el momento son contradictorios, hay numero- gía de esta enfermedad. A pesar de las dificultades
para extraer conclusiones sobre los hallazgos obte- vidad eléctrica cerebral bien en reposo o durante la
nidos, debido en parte a los diversos problemas realización de ciertos ejercicios. Estos estudios per-
metodológicos, muchos de los trabajos relacionan miten la obtención de biomarcadores que reflejan el
de forma clara la etiopatogenia de la enfermedad estado de diferentes regiones cerebrales, así como
con alteraciones de los lóbulos frontal y temporal, aportar datos para la formulación de hipótesis que
así como con los circuitos de conexión frontotempo- impliquen determinadas localizaciones o sistemas
rales (Meyer-Lindenberg et al., 2005). Así por ejem- de neurotransimisión.
plo, se ha observado en diferentes estudios de la fun-
ción cerebral una falta de activación del cortex pre-
frontal dorsolateral cuando se somete a tareas cogni- Electroencefalografía
tivas. Respecto a la región temporal los estudios
publicados son menos consistentes, encontrándose Es el registro de la actividad eléctrica cerebral en
trabajos que hablan a favor de una hiperactividad, reposo. Aplicado en el estudio de la Esquizofrenia
otros que lo hacen a favor de la hipoactividad, y ha aportado algunos hallazgos significativos en
otros que no hayan datos significativos (Zakzanis et sujetos afectados, llegándose a identificar datos
al., 2000; Davidson y Heinrichs, 2003). específicos, como son variaciones en las ondas alfa
La neuroimagen funcional de circuitos en pacien- 1, alfa2, delta y theta en función del predominio de
tes con Esquizofrenia sugiere que el procesamiento síntomas positivos o negativos (John et al., 2009).
de información es anómalo en áreas clave del cere- Los pacientes con Esquizofrenia tienen asimetrías
bro vinculadas a los síntomas específicos de este interhemisféricas que se han visto reflejadas en estu-
trastorno. De este modo, puede demostrarse la vin- dios con EEG, comprobándose que aumentan con la
culación de síntomas cognitivos al córtex prefrontal duración de la enfermedad y la existencia de sínto-
dorsolateral y la relación entre los síntomas de dis- mas negativos (Jalili et al., 2010).
regulación emocional con la amígdala. Sin embargo,
encontramos hallazgos discordantes en los diferen-
tes estudios y posiblemente la mejor explicación Potenciales evocados
para justificarlos es que la disfunción cortical en la
Esquizofrenia es probablemente más complicada Registran la actividad eléctrica de las vías senso-
que una simple hiperactivación o hipoactivación de riales en reposo y ante estímulos. Cuando expone-
los circuitos, pudiéndose describir mejor como una mos a controles sanos a estímulos auditivos repeti-
pérdida de sincronía (Winterer y Weinberger, 2004). tivos se observa una inhibición de la respuesta a
Por otro lado, señalar que las pruebas de neuroima- este estímulo repetitivo que se puede recoger me-
gen funcional tienen el potencial de desenmascarar diante un registro electroencefálico, la onda P50.
endofenotipos biológicos clínicamente silentes en Esto es el reflejo de un mecanismo de inhibición
hermanos no afectados de pacientes con Esquizofre- sensorial para eliminar estímulos irrelevantes
nia que comparten algunos de los mismos genes de (Campanella y Guerit, 2009). En los sujetos con
riesgo, pero no los suficientes para desarrollar la Esquizofrenia se ha comprobado que existen altera-
enfermedad. Asimismo, la neuroimagen funcional ciones en la onda P50 (Bramon et al., 2004) que
también tiene el potencial de desenmascarar endofe- podrían reflejar una sobrecarga sensorial que les
notipos biológicos silentes en pacientes presintomá- imposibilitaría discriminar la información impor-
ticos destinados a desarrollar la enfermedad en un tante, hecho que podría relacionarse con la apari-
futuro (Fusar-Poli y Borgwardt, 2007). ción de las alucinaciones auditivas (Garcia M. y
Arango C., 2010). Este descubrimiento ha sido un
hallazgo consistente, que ha sido propuesto como el
Neurofisiología marcador biológico mejor establecido para diferen-
ciar sujetos sanos de afectados por Esquizofrenia
Esta rama de la medicina permite estudiar la acti- (Bramon et al., 2004).
Otro marcador neurofisiológico, la onda P300, probado una reducción de la amplitud del MNN en
también se ha visto alterada en esquizofrénicos, con enfermos crónicos, los que indica un deterioro en el
una disminución de su amplitud significativa. Se procesamiento de la información auditiva dependiente
trata de un potencial evocado relacionado con even- del contexto y en la memoria sensorial auditiva
tos, y para producirla se utiliza el paradigma odball: (Umbricht y Krljes, 2005). Además, se ha visto que los
se somete al sujeto a un estímulo auditivo continuo registros de MMN son normales en los primeros epi-
uniforme debiendo responder ante la escucha de sodios de Esquizofrenia y que sin embargo empeoran
estímulos anormales (presionando un botón de un en pacientes crónicos, con mayor presencia de sínto-
pulsador o contando), produciéndose la onda P300 mas negativos, lo que reflejaría un deterioro en la cor-
unos 300ms después de la aparición del estímulo. teza auditiva primaria (Umbricht y Krljes, 2005). Se
La onda P300 tiene dos subcomponentes, la onda cree refleja una disfunción en el receptor de N-metil
P3a, que se produce con cada estímulo y que se D-aspartato (NMDA), ya que se ha reproducido las
localiza en la región frontal, y la onda P3b que se anomalías en el registro con la administración de anta-
origina ante el estímulo anormal y tiene una locali- gonistas de NMDA en primates.
zación más parietal (Javitt et al., 2008). Se sabe que
tanto la onda P3a como la P3b son de menor ampli-
tud en pacientes con Esquizofrenia (Frodl-Bauch et Discusión
al., 1999; Mathalon et al., 2000). Además, se ha
relacionado la onda P3b con los síntomas residua- Las últimas décadas de investigación de la neuro-
les, y se han observados otras variaciones respecto biología de la Esquizofrenia han aportado interesan-
a su amplitud, latencia y topografía que se han tes datos sobre la anatomía, neurotransmisión y neu-
implicado con anormalidades anatómicas, en con- ropatología de esta enfermedad. Los avances técni-
creto, con una reducción de la materia gris en el cos y la cada vez mayor capacidad de compartir los
giro temporal superior posterior izquierdo. Sin nuevos hallazgos han jugado un papel fundamental
embargo, la disminución de la onda P300 no es en esta progresión de nuestro conocimiento. Muchas
específica de la Esquizofrenia , habiéndose objeti- ideas se han abandonado, pero otras se han visto
vado también en pacientes con dependencia a alco- reforzadas por datos que las apoyan y lo más impor-
hol, trastorno bipolar o enfermedad de Alzheimer, tante, siguen surgiendo nuevas teorías.
entre otros trastornos (Javitt et al., 2008). Se ha En el campo de la genética es sin duda donde los
comprobado que la heredabilidad de la anormalidad avances tecnológicos han permitido cambiar radi-
de la amplitud de la oda P300 es alta, en torno al 70- calmente nuestra visión de la enfermedad. En pocos
80%, por lo que podría servir como marcador de años hemos pasado de buscar genes aislados a reali-
riesgo. zar barridos completos del genoma. Hemos pasado
de intentar explicar la Esquizofrenia mediante
esquemas de genética clásica a entender que se trata
Potencial de Disparidad de una enfermedad de herencia compleja, depen-
diente de varios genes así como de diversos factores
También llamado “Mismatch negativity” (MMN), ambientales. La investigación de las causas exóge-
es un registro de potencial evocado auditivo que se nas de la Esquizofrenia es una de las direcciones en
produce, al igual que la onda P300, cuando una las que más se puede avanzar en los próximos años.
secuencia de estímulos auditivos repetitivos se inte- Así por ejemplo, los estudios con cannabis segura-
rrumpe con sonidos inesperados y diferentes. Una mente aporten mucha información en el futuro, ya
peculiaridad de éste es su independencia de la atención que a su incremento paulatino en el consumo en la
del sujeto a estudiar, es preatencional, por lo que es de población general, se añaden cada vez mayores evi-
especial interés en sujetos que no quieren o no pueden dencias de su relación con la psicosis en general y
colaborar durante la prueba (Escera, 1997). Cuando se con la Esquizofrenia en particular. En neuroimagen,
ha aplicado en sujetos con Esquizofrenia se ha com- tanto estructural como funcional, y en neurofisiolo-
gía, las herramientas de las que disponemos se supe- tomas de la Esquizofrenia, lo cual nos permite mejo-
ran año tras año, cada vez ofrecen datos más preci- rar nuestro conocimiento de la neurobiología del
sos y cada vez son capaces dar respuesta a nuevas trastorno, así como las estrategias de tratamiento,
preguntas. tanto psicológicas como farmacológicas.
Así pues, los avances se realizan desde distintas En estos años hemos acumulado numerosos e
líneas de investigación pero con la intención de con- importantes datos sobre las causas de la Esquizofre-
verger en una dirección común: es necesario utilizar nia, pero seguimos sin poder explicar su etiología.
un enfoque multidisciplinar para dar respuesta a las No sabemos qué significado tienen muchos de los
preguntas que la neurobiología de la Esquizofrenia hallazgos encontrados y no tenemos pruebas de las
nos plantea. Además de las materias ya menciona- teorías propuestas. Aún hoy la hipótesis dopaminér-
das, es necesario emplear las aportaciones que se gica, la más aceptada, se sustenta más en datos indi-
hagan desde otras ramas del conocimiento. Los rectos que en directos, y no conocemos cómo se
avances en la nosología, con unos criterios diagnós- relacionan los síntomas con los resultados en la neu-
ticos más refinados y en los que se incluyan medidas roimagen o en la anatomopatología. La situación
objetivas (como los déficits cognitivos), en la inves- actual y el balance de estos años de investigación
tigación básica, en la psicofarmacología o en la neu- pueden resumirse de dos formas: pensando que a
ropsicología, han de ser integrados. En neuropsico- pesar del trabajo realizado no hemos solucionado el
logía por ejemplo, se han realizado importantes problema, o que en estos años se han generado más
avances en la comprensión de los mecanismos cog- datos, se han formulado nuevas teorías y propuesto
nitivos y fisiológicos subyacentes a los signos y sín- más ideas que en ninguna época anterior.
Extended Summary
The neurobiological basis of Schizophrenia also the greater the degree of genetic affinity with
the affected family member, the higher the risk of
Improving our knowledge of the neurobiology of schizophrenia being present. That is, the more
schizophrenia is a key element in order to improve genetic material is shared, the greater the risk of
diagnosis and identify future targets for treatment, having schizophrenia.
and, in doing so, also improve patients’ prognosis.
The progress made thus far has been focused on the
Twin studies
advanced stages the disease, but the early stages are
much less well defined. However, most of the pres-
The results of the numerous twin studies that have
ent research is directed at the early stages of the dis-
been carried out show a higher concordance for the
ease, with the aim of finding biomarkers that would
disease among monozygotic twins (27% to 69%)
allow us to identify subjects at risk of the disease
than among dizygotic twins (5% to 31%).
and who could benefit from early interventions to
prevent or mitigate future complications. To achieve
these objectives, it is essential to have a clearer Adoption studies of schizophrenia
understanding of the underlying biology through the
different branches of medicine such as genetics, This type of study is useful in order to differenti-
neuroimaging or neurophysiology. ate the influence of genetic and environmental con-
ditions. The first study, done in the 1960´s, com-
pared the index offspring of adopting-away schizo-
The genetics of schizophrenia phrenic biological parents with control adoptees
whose adopting-away parents were non-schizo-
Family studies
phrenic. It showed an increased rate of illness in the
Schizophrenia is a disease with a high level of index adoptees, supporting a genetic hypothesis.
heritability. Family studies demonstrate this, and Later studies obtained similar results.
inhibitory interneurons, to hypoactivity in the Thalamus: Although the findings are less consis-
dopaminergic mesocotical pathway (with the emer- tent, it is suggested that there is a reduction in the
gence of negative, affective and cognitive symp- volume of the Thalamus.
toms). Basal ganglia: The relative volumes of the basal
ganglia structures (caudate, putamen and globus pal-
lidus) were higher in patients with schizophrenia.
Other systems Pituitary Gland: A higher volume has been report-
ed in this structure, which may be related to an
Schizophrenia has been associated with other neu- increased hypothalamic-pituitary-adrenal axis.
rotransmitter systems, with the serotonergic, cholin-
ergic and GABAergic being the most remarkable.
Functional imaging
Neurophysiology
Imaging
Electroencephalography (EEG)
Invivo neuroimaging techniques, such as comput-
ed tomography (CT) and magnetic resonance imag- The recording of electrical activity along the
ing (MRI), have shown great development over scalp produced by the firing of neurons within the
recent years. However, the results of studies brain, known as electroencephalography (EEG), has
employing these techniques have been quite hetero- shown significant results among patients with schiz-
geneous. ophrenia. Alpha 1, alpha 2, delta and theta waves
Lateral Ventricles: Enlargement of the lateral varied depending on the presence of positive or neg-
ventricles is reported in all the studies. This macro- ative symptoms. In schizophrenic patients abnor-
scopic brain structural change is present from the malities of asymmetry increased as the duration of
beginning of the illness. the disease increased, and correlated with the nega-
Limbic System and temporal lobe: reduction in tive symptoms.
the volume of both areas has been reported in many
studies.
Prefrontal cortex: reduction in the volume of this Event-related potentials (ERP)
area has been reported in first psychotic episodes.
Total brain volume: A reduction of the total brain This is the recording of electrical potential from
volume has been reported, with no interhemispheric the nervous system of a human following the pres-
differences. entation of a stimulus. When normal controls are
exposed to repetitive auditory stimuli, there is an ities in schizophrenia visualized through magnet-
inhibition of responsiveness to these repeated stim- ic resonance image averaging. Science, 266, 294-
uli, which is indexed by a decreased P50 reflecting 298.
the activation of an inhibitory mechanism to block Ashcroft, G. W. et al. (1981). Positive and negative
out irrelevant stimuli. However, most patients with schizophrenic symptoms and the role of dopa-
schizophrenia have an impairment of P50 sensory mine. British Journal of Psychiatry, 138, 268-
gating. This is arguably the best established biolog- 269.
ical finding in schizophrenia. Ashe, P. C. et al. (2001). Schizophrenia, a neurode-
The P300 is elicited using an auditory oddball generative disorder with neurodevelopmental
paradigm in which patients are exposed to a series of antecedents. Progress in Neuro-Psychophar-
tones and have to respond to deviant ones. macology and Biological Psychiatry, 25, 691-
Schizophrenia is associated with blunted amplitude 707.
of the auditory P300 response to salient stimuli. Badner, J. A. y Gershon, E. S. (2002). Meta-analysis
Mismatch Negativity (MMN) is an endogenous of whole-genome linkage scans of bipolar disor-
auditory ERP elicited using an auditory oddball par- der and schizophrenia. Molecular Psychiatry, 7,
adigm. Unlike other ERPs, MMN is independent of 405-411.
subjects’ attention. Reduction in the amplitude of Ban, T. A. et al. (1982). Psychopharmacology and
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from the improvement of the techniques and the Brown, A. S. (2006). Prenatal infection as a risk fac-
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