21/12/2020

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Perú, Decana de América)
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Departamento Académico de Bioquímica
EP CIENCIA DE LOS ALIMENTOS

GENES E INTERACCION CON PROTEINAS.

Enfermedad celiaca y gluten.

NUTRIGENOMICA Y NUTRIGENETICA 2020-II Blgo. Mg. Oscar Acosta C.

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Tipos de Anticuerpos
REACCIONES ADVERSAS A LOS ALIMENTOS

1. REACCION DE INMUNIDAD - Alergia

• Mediada por IgE

Es una alergia propiamente dicha, produce una respuesta generalizada. Se manifiesta inmediatamente
después de ingerir un alimento o incluso en 1-2 horas. Algunos síntomas pueden ser: Adormecimiento
bucal, lagrimeo, enrojecimiento de la piel, vómitos, nauseas, dificultad para respirar o shock anafiláctico
(mas severa, con disminución presión arterial, desmayo).
Ejemplos: Urticaria aguda (ronchas), síndrome alérgico por consumo de mariscos, frutos secos, maní,
leche, huevos, etc.

• No mediada por IgE

Involucra a otras moléculas del sistema inmune. En algunas condiciones, los mecanismos no son claros.
IgE Ejemplos: Enfermedad celiaca (o puede ser autoinmune?). Esofagitis, enterocolitis inducidas por
proteínas.

2. REACCIÓN TIPO INTOLERANCIA

La intolerancia alimentaria se define como una dificultad en metabolizar un alimento “sin que medie una
reacción inmunológica”.
Generalmente compromete el sistema digestivo y genera síntomas como meteorismo (distensión
La unión de la
histamina a sus abdominal por presencia de gases), diarreas, dolor abdominal y náuseas, también dolor de cabeza.
receptores produce una
serie de efectos Ejemplos: Intolerancia a la lactosa, intolerancia fructosa. Consumo histamina acumulada pescado (atún,
celulares. De este modo, bonito, caballa).
los síntomas por exceso
de histamina circulante
en sangre son múltiples.

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ENFERMEDAD CELÍACA (EC) EL GLUTEN

 El gluten es una mezcla de por lo menos 100
 Es causada por una respuesta inmune específica genéticamente
determinada hacia los antígenos presentes en el GLUTEN. proteínas relacionadas del trigo cuyo principal
componente son las gliadinas y gluteninas.
 Es caracterizada por injuria en la mucosa del intestino delgado y
malabsorción de nutrientes en individuos genéticamente
susceptibles en respuesta a la ingestión de gluten y proteínas
similares de la cebada y el centeno.

 Su patogénesis involucra interacciones ambientales, genéticas y

factores inmunológicos.

 La generación de epítopes reconocidos por las células T CD4

requieren deamidación de la proteína por la enzima
transglutaminasa tisular.

 El gluten contiene 2 proteínas principales: gluteninas y gliadinas.

Ambas proteínas activan la enfermedad celíaca.
 La EC es activada también por prolaminas relacionadas con la
cebada y el centeno.
 Existen proteínas análogas en arroz, maíz, y avena pero están
distantemente relacionadas y no activan la enfermedad.
 Las gliadinas, gluteninas, hordeínas (cebada) y secalinas
(centeno) tienen una alto contenido de prolina y glutamina.
 La acumulación de fragmentos peptídicos relativamente
grandes (30-50 aa) con un alto contenido de prolina y
glutamina en el intestino delgado ocasionan transtornos
locales.

 Individuos sanos y con susceptibilidad a desarrollar la

enfermedad no presentan diferencias en la habilidad de
digerir el gluten.

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o Péptidos

…HLA
…HLA

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Patogénesis de la EC

anticuerpo IgA anti transglutaminasa tisular (ATG)

anticuerpo IgA anti endomisio (AEM)

Etapas:
1. Luminal o temprana.
2. Activación de células T
3. Daño tisular Modelo de Kagnoff MF, 2007

Interacción entre el procesamiento proteico intestinal y el

sistema inmune en la enfermedad celíaca

tTG = Transglutaminasa tisular

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GENES HLA

GENETICA DE LA ENFERMEDAD
CELIACA

Proteínas HLA  Las moléculas HLA unen péptidos para presentarlos

 Estas moléculas son expresadas en la superficie a las células T.
de células epiteliales en el timo y en células
presentadoras de antígenos.  Si los péptidos derivan de un patógeno, las células T
incrementan la respuesta que conduce a su
 Consisten de 2 cadenas polipeptídicas asociadas erradicación.
no covalentemente: las cadenas alfa y beta.
 Tiene un dominio de unión a péptidos que  En la enfermedad celíaca, el sistema inmune
consiste en una hendidura. responde a los péptidos del gluten unidos a HLA-
DQ produciendo una inflamación y daño tisular en
 Las células T CD4+ específicas para el gluten
el intestino delgado con el aplanamiento de las
productoras de interferon γ pueden ser aisladas vellosidades.
de la mucosa intestinal de pacientes no tratados.

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 La digestión del gluten con enzimas intestinales generan péptidos

de 33 aminoácidos (33-mer) que contienen epítopos peptídicos
conocidos por ser antígenos altamente estimulatorios de las
células T CD4+.  En la mayoría de las poblaciones, hasta el 95% de
pacientes con EC expresan los genes HLA-DQ2 ó HLA-
DQ8 que codifican para moléculas del complejo mayor de
 Este péptido de 33 aminoácidos es un sustrato altamente
histocompatibilidad clase II.
específico de la enzima Transglutaminasa tisular.

 Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad

presentan epítopos (antígenos peptídicos cortos) a los
linfocitos T CD4+.

HLA DQ2 (Antígenos leucocitarios humanos)

 HLA DQ2: poseen hendiduras que acomodan cadenas laterales de glutamato.
 La enfermedad celíaca es una de las  Presenta una hendidura distintiva P6 con carácter polar por Ser30β en lugar de la Tyr30β
enfermedades inmunológicas más frecuentes con encontrada en otras moléculas HLA-DQ. Además, una lisina positivamente cargada en 71β y las
hendiduras P4 y P9 son polares.
una prevalencia de hasta 10% en sociedades  Esta estructura particular de la hendidura tiene afinidad por residuos de anclaje cargados
negativamente como los péptidos derivados del gluten ricos en prolina y glutamato.
occidentales.

 La enfermedad es enteramente dependiente de

la presencia del gluten en la dieta .

 Más del 95% de los pacientes son HLA-DQ2 ó

HLA-DQ8 positivos.

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HLA DQ8

 Presenta una menor capacidad de acomodar

glutamato por presentar polimorfismos,
responsables de cambios estructurales en 2
hendiduras.

 En la hendidura P4 una Lys71β (HLA DQ2) es

sustituída por Thr71β (HLA DQ8).

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Transglutaminasa tisular (tTG) Mecanismo catalítico

 Similar a las cistein-proteasas.
 Cataliza el entrecruzamiento entre glutamina y la  El grupo tiol (SH) proveniente de Cisteina 227 en el
lisina de las proteínas, forma enlaces sitio activo ataca la carboxiamida de la glutamina.
isopeptídicos resistentes a la proteólisis.  El intermediario tioéster puede ser atacado por
nucleófilos biológicos, típicamente un grupo ε-amino
de un residuo de lisina superficial de una segunda
 Enzima de 78 kDa dependiente de Ca+2. proteína o péptido.

 Cataliza la modificación post traduccional de

proteínas o péptidos con residuos de glutamina
seleccionados en su superficie.

ESTADOS DE LA TG2
 Las proteínas HLA-DQ2 (o DQ-8) tienen alta afinidad por
péptidos del gluten deaminados.

 Las células T reconocen los péptidos derivados de α-

gliadina: PFPQPQLPY, PQPQLPYPQ, PYPQPQLPY) .

 Igualmente importante es la introducción de cargas

negativas (carboxilatos) ubicadas en lugares precisos de
los péptidos del gluten catalizada por la TG2.

 Carboxilatos cargados negativamente en P4 ó P6 en DQ2

 TG2 tiene alta especificidad por péptidos inmunopatogénicos del gluten. ó P9 en DQ8 unen estos péptidos fuertemente en la
 El reconocimiento de los péptidos del gluten por HLA-DQ2 y DQ8 es fuertemente incrementado por la
deamidación catalizada por la TG.
hendidura de unión en HLA.
 La exposición crónica de pacientes celiacos al gluten es acompañada de la producción de anticuerpos
contra TG2.

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HLA-G

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Tratamiento
 Adherencia a una dieta
libre de gluten, la cual es
costosa y de limitada
aceptación.
 Prolilendopeptidasas
bacterianas y fúngicas
pueden degradar los
péptidos inmunogénicos.
 Inhibidores TG2??

Inmunopatogénesis y blancos terapéuticos

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Libre de Gluten
• Naturalmente libres de gluten
– Frutas frescas y vegetales

• Commercialmente libres de gluten

– Varios productos

Alergenos de plantas

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GRACIAS
Preguntas,POR SU ATENCIÓN
consultas, aportes ???

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