Familia Herpesviridae

El criterio de inclusión en la familia es la morfología del virión

4 componentes:
Core: ADN lineal de doble cadena de gran tamaño (120-250 Kb)
Cápside: simetría icosaédrica (125-130 nm)
Tegumento (30 proteínas virales amorfas variables)
Envoltura (10 glicoproteínas virales variables de codificación del
virus)

La capacidad de los herpesvirus para infectar distintos tipos de células es

muy variable y este rasgo se tiene en cuenta para la clasificación de los virus
en 3 subfamilias: ,  y . Todos producen infecciones latentes: Una vez infectado… por siempre infectado.

Clase : Ciclo reproductivo corto (hs), multiplicación en una amplia variedad de tejidos, lo que nos permite
utilizar el cultivo de tejido para detectarlo.
Producen efecto citopático. Latencia en ganglios sensoriales.
Clase : Ciclo reproductivo largo (días), multiplicación en un rango restringido de tejidos. Producen pocos
efectos citopáticos, pero tienen uno muy característico que es que la célula se agranda. Latencia en
glándulas salivales, SRE (Sistema retículo endotelial) y .
Clase : Multiplicación en un rango muy restringido de tejidos. Solo se puede multiplicar prácticamente, en
células linfoblastomas. No producen efectos citopáticos (dificultad para reconocer en cultivo celular).
Latencia en linfocitos B y glándulas salivales.

Al ser envueltos son muy lábiles a condiciones adversas del

ambiente y eso define que se transmiten de un individuo a
otro por contacto estrecho con otra persona.
La entrada a la célula va a ser por fusión de membranas y la
cápside viral va a trasladar el ácido nucleico hacia le poro
nuclear en donde lo va a inyectar al núcleo de la célula y todo
el ciclo viral se va a producir en el núcleo, tanto la expresión
de sus genes como la multiplicación de su ácido nucleico
hasta el ensamblado de la cápside. Esa cápside, con el ácido
nucleico dentro, va a brotar a través de la membrana nuclear
donde adquiere su envoltura y tegumento. Y el virión
completo se va a preformar adentro de la célula y será
liberado de la célula por lisis de la misma.
El ciclo de replicación está regulado en 3 etapas:
1. Se expresan proteínas reguladoras que definen si se continúa con el ciclo de replicación o se pasa al estado
de latencia.
2. Se expresan proteínas con acción enzimática que actúan en la replicación del ácido nucleico. A pesar de que
la célula va a tener enzimas y mecanismos para multiplicar ADN, el virus codifica sus propias enzimas para la
replicación. Son diferentes.
3. Se expresan las proteínas estructurales de la cápside y el tegumento.
Todo está estrictamente regulado.

Ag temprano o Ag tardío dependiendo de en qué momento del ciclo se busca.

Se desarrollaron antivirales específicos para inhibir las enzimas del virus, que tienen rasgos específicos, y no las de la
célula hospedera. (Ej: Aciclovir)
Se requiere el diagnóstico etiológico para algunas enfermedades para el antiviral específico y también se requiere el
estudio del desarrollo de resistencia de la cepa viral contra el antiviral.

Epstein-Barr Virus
Rango de huéspedes limitado in vitro: células linfoblastoides
In vivo: LB (entra a cualquier órgano linfoide y es donde producen su fase de
latencia) y glándulas salivales (saliva: ppal. fuente de infección por individuo con
primoinfección (con ciertas características) o reactivación (asintomática))

Se adquiere en niñez a través de infección por secreción respiratoria (puerta de entrada)

Se puede reactivar (no se conocen factores)
Orofaringe (puerta de salida)
Muy prevalente en todo el mundo
Diseminación: contacto directo (intercambio de saliva)

Presentación clínica

Primoinfección adolescente: Enfermedad del beso

Malestar, mialgia, faringitis, adenopatía cervical, espleno y
hepatomegalia, linfocitosis atípica en sangre periférica, rash,
fiebre, fatiga, llagas
<10 años asintomáticas (gripe), adjudicado a inmadurez de la
respuesta inmune.
>10 años y adolescencia: mononucleosis infecciosa (MI) con
síntomas y signos característicos (motivo de consulta en
laboratorio)
Adulto: pocas infecciones pero síntomas más graves
Inmunocomprometidos: enfermedad linfoproliferativa (trasplantados de corazón y médula ósea)
La edad y el estado inmune determinan la manifestación de la enfermedad.
Ciertas regiones geográficas (no se sabe por qué)
o Linfoma de Burkitt (África) <10 años mandíbula
o Carcinoma de nasofaringe (China)
En la primoinfección se produce primero lesiones en la mucosa orofaringe y luego la proliferación de LB.
Ac heterófilos (Paul-Bunell): positivos en 90% adultos, solo 50% niños
Fase aguda desaparecen en 2-3 meses. Especifican infección viral pero no están dirigidos a Ag de EB. Son heterófilos
porque aglutinan GR de otras especies animales. Estos Ac solo se producen cuando proliferan los LB por haber sido
infectados por el virus.

Linfocitos T (protegen y paran la proliferación) luchando contra los LB (cansancio, etc) y cuando los LT ganan: Se cura
la enfermedad pero la infección permanece latente en LB. Igual puede haber reactivación, sobretodo en estados de
inmunosupresión.
 Mononucleosis infecciosa
Etiología: VEB, CMV, T. gondii, Adenovirus, VIH, Hepatitis A, B y C.

Hemograma: linfocitosis y LT más grandes y con núcleo de borde lobulado y

mayor cantidad de citoplasma que lo normal.

3 características más importantes para diagnóstico:

Edad, garganta: nódulos linfáticos y hemograma alterado

30-60 días (desde infección a síntomas): cuando el paciente

va a la consulta ya está desarrollada la enfermedad

Acs heterófilos (después de hemograma y eso) (+) = MI por

VEB. Aparecen 1 semana después de infección.
Pero si da (–) se piden Acs específicos para VEB (serología)
VCA=Ac contra cápside VEB, 1ros en aparecer. IgM Presenta
un pico al mes y luego disminuye y al cabo de 8 semanas es
indetectable (infec. Activa o reciente). Luego empieza la
respuesta a IgG a este Ag, que tendrá un pico a las 6-8
semanas después de IgM y permanece positiva de por vida (estuvo infectado pero no se sabe cuándo).
EBNA= Ac contra Ag nuclear. IgG aparece 3 meses después de infección y luego de que llega al máximo permanece
positiva por el resto de la vida (convalescencia:
infección pasada)
Infección Infección
Ag temprano: Tiene su máximo entre el Ag nuclear y Susceptible Reactivación
Aguda previa
el de Cápside y luego desaparece (marca infección
No se IgM VCA IgG VCA IgG VCA
activa). encuentran Ac IgG VCA (si o IgG EBNA IgG EBNA
de ninguno de no) IgM VCA (si o
Ag de la cápside siempre aparece cuando el virus se éstos tipos. No IgG EBNA no)
está multiplicando. El individuo no IgG contra Ag
está infectado temprano
<10 años con sintomatología  Ac. Heterófilos (siempre ↑)
negativos siempre
<4 años test no se detecta IgM VCA (títulos menores a
1/40 no detectados)

Virus Herpes simple: VHS-1 y VHS-2

Distribución mundial
Diseminación por contacto estrecho
Período de incubación 1-26 días
Seroprevalencia
o VHS-1 ↑ desde niñez hasta un 80% en el adulto mayor
o VHS-2 ↑ desde adolescencia hasta un 20% en el adulto mayor

Infección primaria: piel o mucosa orofaringeo o genital

En general:
VHS-1 infecta de la cintura para arriba en la orofaringe alrededor de
la boca (contacto piel-piel o por saliva infectada)
VHS-2 infecta de la cintura para abajo en la mucosa genital
(transmisión sexual)
También se puede dar que al haber contacto mucosa orofaringea-mucosa
genital se transmita el VHS-1 a la zona genital y al revés.
Luego de que infecta la mucosa, ahí va a tener un 1er ciclo de multiplicación, y va a poder llegar a la linfa pero
prefiere llegar a las terminaciones nerviosas. Y a través de las terminaciones de los nervios sensitivos, viajar
retrógrado, hacia atrás, y en las células neuronales de los ganglios sensoriales dorsales es donde va a producir una
nueva ronda de multiplicación y replicación.
Reactivación: No se sabe bien por qué ocurre, pero puede ser por exposición a UV o el ciclo menstrual en mujeres.
Se produce multiplicación viral y el virus, a través de los axones de las células nerviosas sensitivas, va a la zona donde
se produjo la primoinfección y dar una reactivación.
Las lesiones son muy similares pero en reactivación, como ya hay anticuerpos, el período de lesiones es más corto y
con menos sintomatología.

Cuadros clínicos asociados a VHS-1

Gingivomatitis herpetica
Mayoría asintomática
Niños < 5 años: Gingivoestomatitis (llagas en lengua y
mucosa) (fiebre, adenopatías), lesiones dolorosas que curan
en 2-3 semanas sin dejar cicatriz
Adolescentes: Faringitis y mononucleosis
Queratitis herpética
Otras manifestaciones en piel
o Panadizo herpético (trabajadores salud)
o Eczema herpético (RN)

Cuadros clínicos asociados a VHS-2

Mayoría asintomáticos
Herpes genitales: vesículas bilaterales, fiebre, adenopatía inguinal y
disuria. Curan en 3 semanas. Pueden ser causadas también por VHS-
1.
Neonatal, transmisión durante el parto:
o ↑ riesgo 10 veces si la madre tiene una infección primaria
o Infección localizada: ojos mucosas y piel
o Infección del SNC
o Infección diseminada (mortalidad >70%)

Ensayo diagnóstico: PCR células mononucleares de sangre periférica y en LCR.

Cuadros clínicos asociados a VHS

Recurrencia por reactivación de infección latente
Inmunocomprometido
o Localizadas, lesiones cutáneo mucosas extensas con necrosis, que pueden involucrar esófago en las
orales o proctitis en las genitales
o Diseminadas, meningoencefalitis, pneunmonitis, hepatitis, coagulopatía
Requiere vigilancia de desarrollo de resistencia a los a ntivirales.

Virus Varicela Zoster – VVZ

Infección primaria: Varicela (infancia)

Niños <10 años fiebre, malestar, rash, vesículas en piel, puede causar
faringitis
Incubación: 10-12 días
Reactivación: Herpes zoster (“culebrilla”)
Tropismo por células epiteliales, LT y células nerviosas.
Puerta de entrada: células epiteliales de la mucosa orofaringea (1ra ronda de multiplicación)
Diseminación vía sanguínea, pudiendo afectar otros órganos. Luego llega a la piel (células blanco), infectando
primero el rostro y el torso y diseminándose a extremidades, produciendo lesiones similares a herpes. Vía nerviosa:
a través de los nervios sensitivos hacia los ganglios de las raíces dorsales.
Latencia: raíces de los ganglios dorsales
Transmisión: altamente infeccioso: gotas de secreción respiratoria transmitidas de individuo afectado a individuo
susceptible (primoinfección: sintomáticas), por contacto con vesículas o transplacentaria (niños). En el caso de
Herpes Zoster, es menos transmisible: infección localizada que no involucra el tracto respiratorio (Adultos >50 años)

Mecanismos de defensa:
IFN
Inmunidad humoral
Inmunidad celular

Inmunosuprimidos: Si las defensas generadas

en la primoinfección disminuyen, puede
ocasionar la Reactivación. Ésta consiste en
una multiplicación en las neuronas y luego la
diseminación en forma retrógrada desde las
raíces dorsales a la piel, donde vuelven a
aparecer las lesiones solo en las zonas
nervadas por esa vía sensitiva (dermatoma).
También puede darse neuritis (inflamación de
la vaina de la neurona) junto con las vesículas
o post-infección. (secuela dolorosa). Personal de salud puede adquirir la infección por contacto con vesículas (poco
frecuente)

Distribución mundial: climas templados vs tropicales y vacunación vs. No vacunación. Vacuna virus infecciosos
atenuados. Nosotros tenemos una población vacunada.
Distribución estacional: varicela mayor en invierno y primavera, herpes zoster: verano.

Cuadros clínicos asociados a VVZ

Mayoría sintomáticos
Varicela

Fiebre, malestar, dolor de cabeza, dolor

abdominal
Aparición de vesículas 24-48 hs después y durante
3-5 días
Lesiones con picazón en piel y mucosa
orofaríngea y vaginal
Síntomas respiratorios y diarrea
Lesiones: en zona enrojecida se genera vesícula
que luego se vuelve virulenta y genera una costra
que cae y se recupera sin marcas (solo en 1ras
lesiones puede dejar marcas)
Infección secundaria de las lesiones S. aureus y S.
pyogenes, por rascado. (bacteriemia: neumonía, artritis, osteomelitis). Secuelas graves.

Inmunodeprimidos, en algunos casos:

Neumonía
Test hepáticos levemente alterados, asintomático (poco frecuente vómitos y fallo hepático fulminante)
Encefalitis y ataxia cerebral, LCR normal o con linfocitosis y proteínas elevadas que se resuelve 24-72 hs
Trombocitopenia y coagulopatía
 Artritis, miocarditis, pericarditis y orquitis

Embarazo: predisposición a varicela severa, infección congénita.

Herpes Zoster
Infección localizada (dermatoma) que cura en 14-21 días
Neuritis aguda
Neuralgia posherpética

Inmunocomprometidos

Riesgo de infección visceral: pneumonitis y hepatitis

Mortalidad 15% si no se trata con antivirales
Diseminación cutánea y complicaciones viscerales

Tratamiento: No hay tratamiento pero se usa vitamina B para proteger la fibra nerviosa.
Diagnóstico

Clínico
Laboratorio: Inmunodeprimidos con infección diseminada, confirmación del virus.
o Muestra: Sangre o LCR
o Cultivo de tejido (también para Herpes simple 1 y 2). No es lo común.
o Amplificación de ADN viral o detección de antígenos.

Citomegalovirus humano (CMVh)

Infecta linfocitos y células glandulares

Vías de excreción: saliva y orina
Genoma más grande de la familia
Proteínas importantes: fosfoproteína pp65 y fosfotranferasa
La infección produce respuesta humoral (Ac. Contra glicoproteínas de envoltura) y células T citotóxicas
(contra la pp65)
Modula la respuesta humoral y celular del huésped

In vitro: difícil la infección de células

In vivo: infecta principalmente células epiteliales y células de diferentes órganos
Multiplicación muy lenta en cultivo de tejidos
Efecto citopático: inclusiones nucleares tipo Crowdy A (HVS, VVZ y CMV)

Infección muy común (prevalencia: 40-100%), rara vez causa síntomas

Distribución mundial, toda edad, no estacional, no epidémica, sin preferencia de género

Preocupa en embarazo e individuos con gran inmunosupresión (RN, trasplante de órganos y HIV: etapa SIDA)
Adolescencia: Mononucleosis Infecciosa (Ac heterófilos (-), VEB (-) y Ac EB(-)  CMV)
En adultos mayores se asocia con un aumento de enfermedades malignas y enfermedades vasculares

Diseminación por contacto directo con secreciones infectadas:

Niños: saliva, orina, fómites, leche materna (mayor en madres
seronegativas)
Adultos: transmisión sexual y saliva
También por trasplante de órganos sólidos o transfusión de sangre
Transmisión vertical congénita o en período perinatal

Latencia: en varias células y especialmente en leucocitos de sangre periférica

 Presentación Clínica

Congénita

Daño mayor en primoinfección

10% sintomáticos al nacer: hepatoesplenomegalia, retinitis, rash petequial en piel
90% asintomáticos, el 7-20% tendrá pérdida de audición que se aprecia varios años después (5-6 años)

10-25% infección neonatal asintomática (alrededor del momento del parto)

En prematuros de bajo peso al nacer: linfoadenopatías, hepatitis, neumonitis
Adultos jóvenes: Mononucleosis infecciosa
Inmunocomprometidos severos: Riesgo de vida de la primoinfección o de la reactivación: pulmones
(pneumonitis), hígado, TGI, retinitis, SNC

Diagnóstico de laboratorio

Antigenemia
Cultivo viral PCR Histología Serología
pp65
en fibroblastos ADN o ARNm Ag temprano: Tinción de Giemsa Se detectan Ag
humanos en casi ADN (no dice si proteína pp65 en sedimento contra el
todos los líquidos está Detectada en urinario tegumento
corporales multiplicándose) leucocitos en Las células IgM
6 semanas efecto ARNm (marca inf. sangre periférica infectadas son IgG (sufrió
citopático activa) Diferencia CMV mucho más primoinfección y
Estudios de Debe ser de VEB, requiere grandes y tienen tiene Acs pero no
investigación cuantitativa para métodos inclusiones quiere decir que
relacionar el nº de cuantitativos. nucleares el paciente esté
copias con Da + cuando el características protegido contra
infección activa virus se está CMV)
Más sensible que multiplicando: Avidez
Antigenemia infección activa Tener en cuenta
(sintomática) reinfección por
También debe ser otra cepa de CMV
cuantitativo para Trasplantes y
relacionar los embarazadas
síntomas

Buscar cut-off en trabajos

No hay cut-off  se usa evolución de copias a lo largo del tiempo
Hay que saber la tasa de multiplicación del virus para unir los síntomas del paciente con infección activa
La pp65 no le da la sensibilidad para detectar los leucocitos con PMN en pacientes que tienen pocos de ellos.

Trasplantes de órganos

Previo al trasplante se realiza IgG al donante y al receptor para saber si estuvieron en contacto con el virus. Se evalúa
riesgo de Reactivación.
Peor escenario: Donante + y Receptor sin primoinfección.
Se trata al donante con antiviral.
En los otros cada 15 días se hace antigenemia pp65 o PCR de ARNm de leucocitos de sangre periférica, si da +  cut
off para ver peligro antiviral. Si aumentan, se dan antivirales.
Luego de que se dan los antivirales, la antigenemia debe ir bajando, si no, se sospecha resistencia y debe cambiarse
el antiviral o pueden determinarse las mutaciones genéticas del antiviral que se sabe que explican los mecanismos
de resistencia conocidos.