Revista europea de farmacología 843 (2019) 55–65

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Revista europea de farmacología

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revisión

Consumo de leche cruda de vaca y enfermedades alérgicas: el papel potencial de las proteínas de suero
bioactivas

Suzanne Abbring un , Gert Hols segundo , Johan Garssen un , segundo , Betty CAM van Esch un , segundo , •
un División de Farmacología, Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Utrecht, Facultad de Ciencias, Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos
segundo Danone Nutricia Research, Utrecht, Países Bajos

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: La prevalencia de enfermedades alérgicas ha aumentado significativamente en los países occidentales en las últimas décadas. Este aumento a menudo se
Enfermedades alérgicas explica por la pérdida de las condiciones de vida rurales y los cambios asociados en la dieta y el estilo de vida. En línea con esta 'hipótesis de la higiene', varios
Regulación inmunológica
estudios epidemiológicos han demostrado que crecer en una granja reduce el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas. El consumo de leche de vaca cruda,
Procesamiento de leche
sin procesar, parece ser uno de los factores que contribuyen a este efecto protector. De hecho, la evidencia reciente muestra una relación inversa entre el
Leche cruda de vaca
consumo de leche cruda de vaca y el desarrollo de asma y alergias. Sin embargo, no se recomienda el consumo de leche cruda debido a la posible
Proteínas de suero
contaminación con patógenos. Por lo tanto, se procesa la leche de vaca utilizada con fines comerciales, pero se ha demostrado que este procesamiento de la
leche elimina los efectos protectores contra las alergias de la leche cruda. Esto enfatiza la importancia de comprender los componentes y mecanismos
subyacentes a la capacidad protectora de alergias de la leche cruda de vaca. Solo entonces, se pueden desarrollar formas de producir una leche segura y
protectora. Dado que se ha demostrado que principalmente el tratamiento térmico elimina los efectos protectores contra las alergias de la leche cruda de vaca, la
fracción de proteína de suero sensible al calor de la leche cruda es una fuente de componentes protectores que se menciona a menudo. En esta revisión, se
discutirán varias de estas proteínas de suero, su posible contribución a los efectos protectores contra las alergias de la leche cruda de vaca y las consecuencias
del tratamiento térmico. Una mejor comprensión de estas proteínas de suero bioactivas podría eventualmente contribuir al desarrollo de nuevos enfoques
nutricionales para el manejo de las alergias.

1. Introducción
Las enfermedades alérgicas son un problema de salud mundial. Afectan a mil millones de
personas en todo el mundo y se espera que su prevalencia aumente a cuatro mil millones para 2050
( Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, 2014 ). En la UE, los costes sanitarios
estimados para gestionar las enfermedades alérgicas oscilan entre 55 000 y 151 000 millones de
euros ( Zuberbier et al., 2014 ). Actualmente, no existe cura ni tratamiento. Los pacientes deben evitar
estrictamente el alérgeno, pero esto no evita exposiciones accidentales que pueden tener
consecuencias mortales.
El rápido aumento de la prevalencia de enfermedades alérgicas es principalmente evidente en
los países occidentales. Este aumento a menudo se atribuye a una reducción de la carga microbiana
en la primera infancia como consecuencia de la urbanización ( Strachan, 1989; Holgate y Polosa, 2008 ).
De acuerdo con esta 'hipótesis de la higiene', varios estudios epidemiológicos han demostrado un
'efecto agrícola' protector sobre las enfermedades alérgicas ( von Mutius y Vercelli, 2010 ). Estudios
que investigan poblaciones con antecedentes genéticos similares pero
diferentes exposiciones ambientales han demostrado consistentemente que los niños que crecen en
una granja tienen un menor riesgo de desarrollar asma y alergias ( Braun-Fahrlander y col., 1999;
Kilpelainen y col., 2000; Riedler y col., 2000; von Ehrenstein y col., 2000; Alfven y col., 2006 ). Los
factores ambientales que contribuyen a este efecto protector son el contacto con los animales de
granja, el contacto con los alimentos para animales, las visitas al establo / establo y el consumo de
leche de granja cruda, sin procesar ( Riedler y col., 2001; Remes y col., 2003; Perkin y Strachan,
2006; Ege et al., 2007; Waser y col., 2007 ). Este último es de particular interés, ya que se encontró
que su efecto protector es independiente de las co-exposiciones relacionadas con la granja ( Riedler y
col., 2001; Perkin y Strachan, 2006; Waser y col., 2007 ). Esto sugiere que las poblaciones no
agrícolas podrían beneficiarse igualmente de los efectos protectores del consumo de leche cruda de
granja. La asociación observada entre el consumo de leche cruda de granja y la protección contra las
enfermedades alérgicas reportada por estos estudios epidemiológicos se fortaleció recientemente
con el hallazgo de una relación causal. En un modelo murino, se demostró que el consumo de leche
cruda de vaca previene el desarrollo de asma inducida por ácaros del polvo doméstico ( Abbring et
al., 2017 ).

• Correspondencia a: División de Farmacología, Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Utrecht, Facultad de Ciencias, Universidad de Utrecht, Universiteitsweg 99, 3584 CG Utrecht, Países Bajos.

Dirección de correo electrónico: ecamvanesch@uu.nl (BCAM van Esch).

https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.11.013
Recibido el 18 de octubre de 2018; Recibido en forma revisada el 6 de noviembre de 2018; Aceptado el 9 de noviembre de 2018 On-line el 12 de
noviembre de 2018

0014-2999 / © 2018 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

S. Abbring y col.
Teóricamente, el consumo de leche cruda de vaca se puede considerar así como un tratamiento
preventivo, pero en realidad se desaconseja el consumo por la posible contaminación con patógenos.
Los patógenos detectados con más frecuencia en la leche de tanque a granel son Listeria,
Salmonella, Campylobacter, Enterohemorrágico Escherichia coli y Shigatoxigenic
Escherichia coli ( Oliver y col., 2009; Claeys et al., 2013 ). Los riesgos de brotes de enfermedades que
podrían ser causados por estos patógenos son la base para que las agencias gubernamentales
prohíban el consumo de leche cruda de vaca, especialmente para mujeres embarazadas, lactantes y
niños ( Comité de Enfermedades Infecciosas y Comité de Nutrición y Academia Estadounidense de
Pediatría, 2014 ). No obstante, la leche cruda de vaca todavía es consumida ampliamente por las
familias de productores de leche y, en cierta medida, también por las familias rurales no agrícolas.
Cuando se produce bajo estrictos estándares higiénicos y microbiológicos, los riesgos del consumo
de leche cruda de vaca son bastante bajos. En Alemania, por ejemplo, la leche cruda de vaca incluso
se vende comercialmente. Esta leche, más conocida como 'Vorzugsmilch', es una leche cruda
legalmente controlada certificada para el consumo ( Baars, 2013 ).
Sin embargo, se procesa la leche de vaca que se utiliza con fines comerciales. Este procesamiento
de la leche garantiza la seguridad microbiana, pero también se ha demostrado que elimina los efectos
protectores contra el asma y las alergias de la leche cruda de vaca ( Loss et al., 2011; Brick et al., 2016;
Abbring et al., 2017 ). Esto enfatiza la necesidad de dilucidar los componentes de la leche cruda
responsables de los efectos protectores contra las alergias y su mecanismo subyacente, solo entonces
se pueden desarrollar formas de producir una leche segura y protectora. Dado que la pérdida de
protección se observa principalmente después del tratamiento térmico, la fracción de proteína de suero
sensible al calor de la leche cruda se menciona a menudo como fuente de los componentes protectores
de alergias. En esta revisión se discutirán los efectos inmunológicos de varias de estas proteínas del
suero, su contribución potencial a los efectos protectores de alergias de la leche cruda de vaca y las
consecuencias del tratamiento térmico.
2. Procesamiento de leche
La leche de vaca que la mayoría de la gente consume en los países desarrollados no es cruda,
sino que se procesa en gran medida. Este procesamiento consta de varios pasos para conservar la
leche a lo largo de la cadena de suministro. Una vez recolectada, que puede implicar un ordeño a
máquina, la leche se enfría y se almacena a 4 ° C. Después del transporte a la planta lechera, la
leche se centrifuga para eliminar la grasa láctea, dejando la leche desnatada. La grasa láctea y la
leche desnatada se recombinarán en las proporciones deseadas para obtener: leche desnatada (≤
1% de grasa), leche semidesnatada (2% de grasa) o leche entera (> 3,25% de grasa) ( Chandan,
2011 ). Después de este proceso de estandarización, la leche se trata térmicamente. Según el tiempo
de calentamiento y la temperatura, se pueden distinguir diferentes tratamientos térmicos. Los
tratamientos térmicos más utilizados son la pasteurización (71–74 ° C durante 15–40 s), la
esterilización (110–120 ° C durante 10–20 min) y el procesamiento a temperatura ultra alta (UHT)
(135–145 ° C durante 0,5 –4 s) ( Claeys et al., 2013; Verhoeckx et al., 2015 ). El calentamiento inactiva
los microorganismos patógenos y se utiliza para mantener la seguridad microbiana de la leche. La
eficacia del tratamiento térmico se determina midiendo la actividad de la fosfatasa alcalina. La
fosfatasa alcalina es una enzima presente de forma natural en la leche cruda. La resistencia al calor
de la fosfatasa alcalina es ligeramente superior a la de la bacteria más estable al calor que se
encuentra en la leche cruda. Mycobacterium paratuberculosis. Esto hace que la enzima sea un
indicador ideal de la seguridad del producto ( Rankin y col., 2010 ). El tratamiento térmico suele ir
seguido de una homogeneización, aunque la homogeneización también puede tener lugar antes del
tratamiento térmico. Durante la homogeneización, la leche se bombea a alta presión a través de
tubos estrechos. Esto reduce el tamaño de los glóbulos de grasa y, por lo tanto, evita la separación
de una capa de crema. La homogeneización aumenta la estabilidad de la leche resultando en una
mayor vida útil ( Michalski y Januel, 2006 ). Después de calentar y homogeneizar, la leche se enfría
rápidamente a 4 ° C y posteriormente se envasa y almacena con fines comerciales.
De todos estos pasos de procesamiento, se cree que principalmente la homogeneización y el
tratamiento térmico afectan la capacidad protectora de alergias de la leche cruda. La homogeneización
produce cambios profundos en la estructura de la grasa de la leche. Reducir el tamaño de los glóbulos de
grasa aumentará en gran medida la
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área de superficie total de la gota. Para cubrir este aumento de superficie se incluirán proteínas de la
leche. Estas proteínas de la leche serán principalmente caseínas y en menor medida también proteínas
del suero (β-lactoglobulina, α-lactalbúmina) ( Perkin, 2007 ). Dado que las caseínas son uno de los
principales alérgenos de la leche, se cree que la homogeneización afecta la presentación del alérgeno al
sistema inmunológico. Los modelos animales muestran que esta presentación de alérgenos alterada
favorece la alergia a la leche ( Poulsen y col., 1987, 1990 ), pero estos hallazgos no se pudieron confirmar
en estudios clínicos ( Host y Samuelsson, 1988; Pelto y col., 2000 ). Dado que la evidencia actual indica
principalmente una pérdida de protección después de calentar la leche, esta revisión se enfocará en las
consecuencias del tratamiento térmico en los componentes de la leche cruda más que en las
consecuencias de la homogeneización. Para obtener más información sobre los posibles efectos de la
homogeneización sobre las propiedades saludables de la leche, nos referimos a una revisión de Michalski
(2007) .
El calentamiento afectará principalmente a los componentes de la leche sensibles al calor, como las
proteínas. La leche de vaca contiene aproximadamente un 3,5% de proteínas. Aproximadamente el 82% de
estas proteínas son caseínas y el 18% son proteínas de suero. La familia de proteínas de caseína consta de
αs1-, αs2-, β- y κ- caseína, mientras que la familia de las proteínas del suero consta de α-lactoalbúmina,
β-lactoglobulina, albúmina sérica bovina, inmunoglobulinas y muchas proteínas y enzimas menores ( Guetouache
et al., 2014 ). Las caseínas son termoestables y, por tanto, no se ven afectadas por el tratamiento térmico.
Sin embargo, las proteínas de suero son sensibles al calor y el calentamiento provocará la desnaturalización,
agregación y glicación de estas proteínas. Dichos procesos podrían alterar estructuralmente las proteínas del
suero y, por lo tanto, podrían (al menos en parte) perder funcionalidad ( Braun-Fahrlander y von Mutius, 2011 ).
Dado que muchas de las proteínas del suero tienen capacidades inmunomoduladoras, a menudo se plantea
la hipótesis de que la desnaturalización de estas mediante el calentamiento elimina los efectos protectores
contra las alergias de la leche cruda de vaca.
3. Proteínas de suero bioactivas
Los componentes bioactivos de la dieta se definen como 'componentes de los alimentos que pueden
afectar los procesos biológicos o sustratos y, por tanto, tener un impacto en la función o condición corporal y,
en última instancia, en la salud' Schrezenmeir y col., 2000 ). La fracción de proteína de suero de leche cruda de
vaca contiene muchos de los denominados "componentes bioactivos". Aunque las principales proteínas de
suero α-lactoalbúmina, β-lactoglobulina y albúmina de suero bovino no tienen funcionalidades relacionadas
con el sistema inmunológico que puedan estar directamente relacionadas con los efectos protectores de la
leche cruda de vaca, varias proteínas de suero menos abundantes sí las tienen ( Perdijk et al., 2018 ). Una
descripción completa de estas proteínas de suero bioactivas está más allá del alcance de esta revisión. Aquí,
la atención se centra en un conjunto seleccionado de componentes bioactivos que a menudo se mencionan en
relación con la capacidad protectora de alergias de la leche cruda de vaca ( tabla 1 ).
3.1. Inmunoglobulinas
Junto con lactoferrina, lactoperoxidasa y lisozima, las inmunoglobulinas forman el sistema
antimicrobiano de la leche bovina. Proporcionan al recién nacido protección inmunológica contra las
infecciones microbianas y confieren inmunidad pasiva hasta que el propio sistema inmunológico del
recién nacido haya madurado completamente ( Mehra et al., 2006 ). La inmunoglobulina predominante
en la leche bovina es IgG, pero también están presentes IgA e IgM ( van Neerven y col., 2012 ).
Se observó un vínculo directo entre la IgG y las alergias en un modelo murino en el que la IgG estaba
protegida contra el asma inducida por ovoalbúmina (OVA) mediante la formación de complejos inmunes.
Estos inmunocomplejos de alérgenos e IgG específicos de alérgenos, que se encuentran en la leche
materna, fueron captados a través del receptor de Fc neonatal, lo que resultó en tolerancia oral al alérgeno
por la inducción de células T reguladoras FoxP3 + CD25 + ( Mosconi et al., 2010 ). Nunca se ha estudiado si
la IgG de la leche bovina también puede conferir protección contra las enfermedades alérgicas mediante la
formación de complejos inmunes con alérgenos. Sin embargo, se ha demostrado que la leche bovina
contiene anticuerpos IgG específicos para alérgenos humanos, como el ácaro del polvo doméstico, Aspergilo
especies, polen de hierba y polen de abedul ( Collins y col., 1991; van Neerven y col., 2012 ). Estos
alérgenos también pueden estar presentes en pequeñas cantidades en bovinos.
S. Abbring y col.
tabla 1
Efectos protectores de alergia propuestos de (un conjunto seleccionado de) proteínas de suero bioactivas presentes en la leche cruda de vaca.
Proteína de suero bioactiva Posibles funcionalidades protectoras de alergias
IgG
• Complejos inmunes alérgenos-IgG
• Bloqueo mediado por IgG
• Inhibición mediada por receptores
• Eliminación de bacterias y virus
Lactoferrina
• Actividad antimicrobiana
• Crecimiento de Bifidobacterias y Lactobacilos
• Estimulación de la producción de TGF-β e IL-10 en el intestino
TGF-β
• Mejora de la función de barrera intestinal.
• Inducción de diferentes subclases de células T reguladoras (células T reguladoras FoxP3
+, células Tr1, células Th3)
• Cambio de clase IgA
IL-10
• Inhibición de la función APC
• Inhibición de la activación de mastocitos, activación de células Th2 y
función de los eosinófilos
• Cambio de clase de IgG
• Inducción de células Tr1
Fosfatasa alcalina
• Desintoxicación de LPS bacterianos
Osteopontina
• Modulación de las respuestas inmunes Th1 / Th2?
• Lactoferrina de proteína transportadora
APC, célula presentadora de antígeno; Tr1, célula T reguladora de tipo 1.
leche o se pueden ingerir / inhalar (una parte de los alérgenos inhalados se eliminará de las vías
respiratorias superiores y se tragará) simultáneamente. Tras la ingestión simultánea de leche bovina
y proteínas alergénicas, se pueden formar complejos inmunes ( van Neerven y col., 2012 ). Dado que
se ha demostrado que la IgG bovina tiene cierta afinidad por el receptor Fc neonatal humano que se
expresa en el intestino humano, esto podría ser teóricamente una forma de inducir la tolerancia oral ( Ober
et al., 2001 ).
Curiosamente, también se demostró que la IgG bovina se une a una amplia gama de bacterias y
virus patógenos humanos ( Yolken et al., 1985; Li ‐ Chan y col., 1994; Korhonen et al., 2007 ). Se une,
por ejemplo, al virus respiratorio sincitial humano (RSV) y potencia su fagocitosis a través de los
receptores FcγRII en macrófagos, neutrófilos y monocitos ( den Hartog et al., 2014 ). Aunque esto
podría no estar directamente relacionado con los efectos protectores contra las alergias observados
por el consumo de leche cruda de vaca, la infección por RSV en la infancia se asocia con el
desarrollo de asma más adelante en la vida ( Pérez-Yarza et al., 2007; Régnier y Huels, 2013 ). Por
tanto, se podría especular que los anticuerpos IgG específicos del RSV presentes en la leche bovina
podrían contribuir a la capacidad protectora del asma del consumo de leche cruda de vaca.
Además, se sabe que los anticuerpos IgG específicos de alérgenos ejercen un fuerte efecto
supresor sobre la activación mediada por IgE de mastocitos y basófilos ( Malbec y Daëron, 2007 ).
Pueden contrarrestar los efectos de la IgE a través de dos mecanismos; Bloqueo mediado por IgG e
inhibición mediada por receptor. En el primer mecanismo, los anticuerpos IgG específicos se unen a
los alérgenos antes de que estos alérgenos se encuentren con los mastocitos. De este modo,
enmascaran los epítopos de unión de IgE en el alérgeno, lo que evita la unión del alérgeno a IgE ( Renz
et al., 2018 ). En el segundo mecanismo, el alérgeno se une simultáneamente a los anticuerpos IgE e
IgG presentes en la superficie de los mastocitos, lo que induce el entrecruzamiento de sus receptores
(Fc de alta afinidad ε RI y FcγRIIb de baja afinidad respectivamente). Dado que la señalización a
través del receptor inhibidor de IgG, FcγRIIb, contrarresta la activación de mastocitos mediada por
IgE, esto regula negativamente la respuesta alérgica ( Daëron y col., 1995; Burton et al., 2014, 2018 ).
Se cree que la regulación negativa de las reacciones alérgicas mediadas por IgE por la respuesta de
IgG concurrente al mismo antígeno está implicada en la resolución natural de las alergias
alimentarias con la edad y en la inmunoterapia oral (administración oral regular de dosis crecientes
de alérgeno para adquirir - capacidad de respuesta) ( Renz et al., 2018 ). Si los anticuerpos IgG
derivados de la leche bovina (específicos de alérgenos) también son capaces de suprimir las
respuestas alérgicas y si esto contribuye a la protección de la alergia.
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Referencia
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La capacidad de la leche cruda de vaca nunca se ha estudiado.
3.2. Lactoferrina
La lactoferrina es producida y liberada por las células epiteliales de la mucosa en la mayoría de
los fluidos exocrinos, y particularmente en la leche ( Cacho y Lawrence, 2017 ). Es una glicoproteína
fijadora de hierro con muchas funcionalidades de la que la protección frente a patógenos microbianos
fue la primera en descubrir. Esta actividad antimicrobiana de la lactoferrina se debe a dos
mecanismos diferentes. El primer mecanismo se relaciona con su función de eliminación de hierro en
el intestino. Al unirse al hierro, la lactoferrina reduce la disponibilidad de hierro libre requerido por los
patógenos dependientes del hierro y, por lo tanto, inhibe su crecimiento. El segundo mecanismo
implica una interacción directa de lactoferrina con la pared celular bacteriana. La lactoferrina se une a
la porción de lípido A de LPS en la superficie de la célula bacteriana, lo que da como resultado la
desestabilización de la membrana celular y la lisis de las células bacterianas ( Giansanti et al., 2016;
Munblit et al., 2017 ). La lactoferrina no solo tiene propiedades antimicrobianas, también tiene efectos
inmunomoduladores. Por ejemplo, inhibe la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α e
IL-1β al unirse a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) como LPS y ADN que
contiene CpG. Se demostró que tal unión obstaculiza la señalización de LPS e inhibe la activación de
células inmunes inducida por LPS. La lactoferrina también puede actuar como quimioatrayente para
las células inmunes, puede actuar como antioxidante debido a su capacidad de unión al hierro,
puede afectar el crecimiento y la maduración de las células epiteliales y, además, puede modular las
respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células al promover la maduración, diferenciación
y activación de linfocitos T y B ( Fischer y col., 2006; Legrand, 2012, 2016 ).
A primera vista, estas funcionalidades parecen estar relacionadas principalmente con la defensa
del huésped contra infecciones e inflamación excesiva. Sin embargo, algunas de estas funciones
también pueden relacionarse indirectamente con la prevención de enfermedades alérgicas. La función
de captación de hierro de la lactoferrina en el intestino, por ejemplo, no solo previene el crecimiento
de patógenos dependientes del hierro, sino que también promueve el crecimiento de bacterias con
bajos requerimientos de hierro tales como Bifidobacterias y Lactobacilos ( Tian y col., 2010; Oda et al.,
2014; Giansanti et al., 2016 ). Se considera que estas bacterias son beneficiosas para el huésped y su
presencia en la microbiota intestinal de los bebés parece correlacionarse con la protección contra
enfermedades alérgicas ( Björkstén et al., 2001; Kalliomäki y col., 2001; Sjögren et al., 2009 ). Además,
se sabe que son potentes productores de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) al fermentar
oligosacáridos no digeribles en el colon. A partir de estos
S. Abbring y col.
SCFA (por ejemplo, butirato, acetato y propionato) se sabe que pueden prevenir el desarrollo de
alergias mejorando la integridad epitelial, inhibiendo la activación de los mastocitos y promoviendo la
diferenciación de células T reguladoras y la liberación de IgA de las células plasmáticas ( Tan et al.,
2014; McKenzie et al., 2017; Wang et al., 2018 ). Según nuestro conocimiento, un vínculo directo
entre la lactoferrina y las enfermedades alérgicas solo se investiga en un estudio.
Kruzel y col. (2006) demostró que la lactoferrina reduce la inflamación de las vías respiratorias inducida por el
antígeno del polen en un modelo de asma murino. Al unirse al hierro libre, la lactoferrina redujo el aumento
inducido por el extracto de polen de ambrosía en los niveles de especies de oxígeno reactivo celular en las
células epiteliales bronquiales y, por lo tanto, disminuyó la acumulación de células inflamatorias en las vías
respiratorias.
Aunque la lactoferrina bovina tiene solo un 77% de homología de secuencia con la lactoferrina
humana a nivel de ARNm y solo un 69% a nivel de proteína, se ha demostrado que es captada por el
receptor de lactoferrina intestinal humano ( Shin y col., 2008; Liao et al., 2012 ). Esto sugiere que la
lactoferrina bovina ejerce varias de las actividades biológicas de la lactoferrina humana. De hecho,
en las células epiteliales del colon humano se ha demostrado que la lactoferrina bovina aumenta la
proliferación celular, mejora la diferenciación celular y estimula la expresión de TGF-β ( Lonnerdal et
al., 2011 ). Además, las células dendríticas (CD) derivadas de monocitos humanos diferenciadas en
presencia de lactoferrina bovina mostraron un fenotipo tolerogénico ( Puddu et al., 2011 ).
Ya se ha demostrado que la lactoferrina bovina protege contra las infecciones del tracto
respiratorio en los lactantes cuando se agrega a la fórmula para lactantes ( Chen et al., 2016 ). Nunca
se ha estudiado si también protege a los bebés de desarrollar enfermedades alérgicas. Sin embargo,
sus efectos probióticos junto con su capacidad inmunomoduladora hacen que la lactoferrina sea un
ingrediente prometedor de la leche cruda protectora contra las alergias.
3.3. TGF-β
Además de la IgG bovina y la lactoferrina, el TGF-β también se ha relacionado con efectos
inmunológicos que pueden contribuir a la capacidad protectora de alergias de la leche cruda de vaca.
El TGF-β consta de cinco isoformas (β1-β5), de las cuales TGF-β1 y TGF-β2 se pueden encontrar en
la leche bovina. De estos dos, el TGF-β2 está presente de manera más abundante y tiene una
homología de secuencia del 100% con su contraparte humana, lo que sugiere un efecto fisiológico
similar de ambas formas ( Chatterton y col., 2013 ). Además de estar presente en la leche, el TGF-β
también se produce de forma endógena. Muchos tipos de células, incluidas las células epiteliales
intestinales y las células inmunitarias (como células T, células B, DC y macrófagos) pueden producir
la isoforma TGF-β1 ( Rautava y Walker, 2009 ).
TGF-β es una citoquina multifuncional que juega un papel clave en el desarrollo y maduración
del sistema inmunológico de las mucosas ( Oddy y Rosales, 2010 ). Además, se sabe que el TGF-β1
mejora la diferenciación epitelial y la función de barrera intestinal. Por ejemplo, aumentó la
resistencia eléctrica transepitelial de las monocapas epiteliales derivadas del colon humano y evitó la
ruptura de la barrera epitelial causada por la exposición a IFNγ o por la infección con
enterohemorrágicos. Escherichia coli
o Cryptosporidium parvum ( Planchon y col., 1994; Roche y col., 2000; Howe et al., 2005 ). Estos
efectos protectores fueron, al menos parcialmente, inducidos por una mayor expresión de las
uniones estrechas intestinales que conducen a una mejor función de barrera ( Kotler y col., 2013 ). La
capacidad del TGF-β1 para mejorar la función de barrera intestinal proporciona un posible vínculo
con enfermedades alérgicas. Las alergias a los alimentos, por ejemplo, se asocian con una función
alterada de la barrera epitelial intestinal. Una ruptura en la función de barrera intestinal aumenta la
exposición de alérgenos dietéticos al sistema inmunológico de las mucosas, lo que conduce a una
sensibilización alérgica y, posteriormente, a la producción de anticuerpos IgE específicos de
alérgenos ( Groschwitz y Hogan, 2009 ). El efecto de TGF-β1 sobre la función de barrera intestinal
podría explicar la protección observada de TGF-β contra alergias en la infancia y la primera infancia ( Oddy
y Rosales, 2010 ). Otra explicación del efecto protector del TGF-β sobre las enfermedades alérgicas
surge de su capacidad para inducir y mantener la tolerancia oral. La tolerancia oral es un estado en
el que el sistema inmunológico, tanto a nivel local como
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sistémicamente, no responde a antígenos generalmente inofensivos, como las proteínas
alimentarias. Este fenómeno tiene lugar específicamente en el intestino y se desarrolla tras la
exposición al antígeno de la dieta oral. Se cree que la inducción de tolerancia oral se produce a
través de varios mecanismos que incluyen anergia o deleción de células T específicas de antígeno y
supresión celular activa por células T reguladoras. Se sugiere que la tolerancia oral defectuosa a las
proteínas alimentarias inocuas da lugar a una alergia alimentaria ( Scott y col., 2011 ). El papel crucial
de TGF-β en la inducción de tolerancia inmunitaria se ilustra, por ejemplo, por Verhasselt y col. (2008) quienes
demostraron en un modelo murino que la presencia de TGF-β es necesaria para inducir tolerancia
oral a alérgenos presentes en la leche materna en ausencia de IgG específica. De acuerdo con estos
estudios, Penttila y col. (2003) mostró que la leche de fórmula sin TGF-β inducía un perfil de citocinas
proinflamatorias junto con un mayor número de mastocitos activados, eosinófilos y CD en el intestino
de las crías de rata. La suplementación con cantidades fisiológicas de TGF-β indujo tolerancia oral a
la proteína β-lactoglobulina de la leche de vaca al cambiar la respuesta inmune de un perfil Th2 a un
perfil Th1. Además, la suplementación con TGF-β resultó en un aumento de la producción de IL-10.
La regulación a la baja de la respuesta alérgica se mantuvo cuando el TGF-β ya no estaba presente
en la dieta ( Penttila, 2006 ).
Una de las formas por las que se cree que TGF-β induce tolerancia es induciendo diferentes
subclases de células T reguladoras. Las células T reguladoras son fundamentales para desarrollar y
mantener la tolerancia oral en el intestino. La mayoría de las células T reguladoras dependen del
factor de transcripción FoxP3 para su desarrollo. Estas células T reguladoras FoxP3 + se generan
principalmente en el timo, pero también pueden inducirse en la periferia a partir de células T
vírgenes. TGF-β parece jugar un papel clave aquí, ya que se demostró que induce la expresión de
FoxP3 y convierte las células T periféricas vírgenes en células T reguladoras FoxP3 + ( Chen y col.,
2003 ). Esta conversión no pudo tener lugar cuando la señalización de TGF-β era deficiente, lo que
demuestra la necesidad de expresión de FoxP3 inducida por TGF-β ( Kretschmer et al., 2005 ).
Además de inducir células T reguladoras FoxP3 +, TGF-β también induce subconjuntos de células T
reguladoras que producen IL-10 y TGF-β (células Tr1 y Th3 respectivamente) ( Faria y Weiner, 2005;
Maynard y col., 2007 ). La importancia de este último se demostró en un estudio que mostró un
número reducido de células T reguladoras productoras de TGF-β en el intestino de niños alérgicos a
los alimentos ( Perez-Machado et al., 2003 ).
Otra forma por la cual TGF-β contribuye a la inducción de tolerancia oral es a través de su
capacidad para inducir el cambio de clase de IgA en las células B. La IgA es la clase predominante de
inmunoglobulina presente en las secreciones intestinales. Previene la adhesión de bacterias y virus a
las células epiteliales de la mucosa y mantiene la tolerancia a las bacterias comensales. Al igual que
la IgG, la IgA puede atrapar los alérgenos alimentarios, evitando que se unan a la IgE ( Faria y Weiner,
2005 ). En estudios epidemiológicos, la deficiencia de IgA se asoció con infecciones y enfermedades
alérgicas durante la infancia ( Janzi y col., 2009 ). Además, los niveles bajos de IgA de la leche materna
se correlacionaron con el desarrollo de alergias ( Jarvinen y col., 2000; Savilahti et al., 2005 ). Estos
estudios indican un papel potencial de la IgA en el desarrollo de la tolerancia oral.
Posiblemente junto con otros componentes de la leche cruda, TGF-β crea un entorno regulador
(que induce el desarrollo de células T reguladoras y la producción de IgA) que favorece la falta de
respuesta a la exposición al alérgeno. Curiosamente, también parece haber un bucle de
retroalimentación positiva entre la producción de TGF-β en el intestino y otros componentes de la
leche cruda como la lactoferrina. Se ha demostrado que la lactoferrina estimula la producción de
TGF-β por las células epiteliales intestinales, destacando la importancia de la presencia de TGF-β en
el intestino ( Lonnerdal et al., 2011; Liao et al., 2012 ). La fuerte capacidad tolerogénica del TGF-β lo
convierte en un candidato prometedor que puede ser la base de los efectos protectores contra las
alergias del consumo de leche cruda de vaca.
3.4. IL-10
Al igual que el TGF-β, la IL-10 es una citoquina reguladora presente en la leche bovina, aunque en
concentraciones mucho más bajas ( van Neerven y col., 2012 ). Es una citocina pleiotrópica con muchas
funcionalidades relevantes para las enfermedades alérgicas. Generalmente, la IL-10 condiciona el intestino
para que sea tolerogénico.
S. Abbring y col.
medio ambiente. Más específicamente, modula las respuestas Th2 asociadas con enfermedades
alérgicas ( Hawrylowicz y O'Garra, 2005 ). Por ejemplo, inhibe la activación de los mastocitos inducida
por IgE, la activación de las células Th2 y la función de los eosinófilos ( Takanaski y col., 1994; Grunig
y col., 1997; Royer y col., 2001 ). También inhibe la función de las células presentadoras de antígeno
(APC) reduciendo la expresión de MHCII y moléculas coestimuladoras y previniendo la maduración
de DC ( de Waal Malefyt y col., 1991; Buelens et al., 1997 ). IL-10 además mejora el cambio de clase
de inmunoglobulina en las células B y posiblemente induce a las células T reguladoras secretoras de
IL-10 ( Jeannin y col., 1998; Levings et al., 2005 ). De acuerdo con estos hallazgos, existe evidencia
de una correlación inversa entre la IL-10 y las enfermedades alérgicas ( Borish y col., 1996; Heaton et
al., 2005 ).
La IL-10 bovina parece tener una homología de secuencia de aminoácidos del 76,8% con la
IL-10 humana. Además, se demostró que se une al receptor de IL-10 humano ( den Hartog et al.,
2011 ). Esto indica que la IL-10 bovina podría ejercer actividades inmunomoduladoras sobre células
inmunes humanas. De hecho, la IL-10 bovina demostró inhibir la activación de DC humana inducida
por LPS. La expresión de los marcadores de activación de DC, CD40, CD80 y CD86, se redujo de
forma dependiente de la dosis mediante IL-10 bovina y se inhibió la producción de IL-12, TNF-α e
IL-1β. Se observaron resultados similares para los monocitos humanos ( den Hartog et al., 2011 ).
Además, se demostró que la IL-10 bovina es igualmente eficaz para inhibir la activación de DC
humanas que la IL-10 humana ( den Hartog et al., 2011 ). En presencia de TGF-β e IL-10, las CD con
una baja expresión de las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 pueden convertir células T
periféricas vírgenes en células T reguladoras FoxP3 + ( Faria y Weiner, 2005; Pletinckx et al., 2011 ).
Como se mencionó anteriormente, las citocinas antiinflamatorias presentes en la leche cruda de
vaca (por ejemplo, IL-10 y TGF-β) podrían ser esenciales para la inducción de un ambiente que
favorezca la tolerancia hacia los alérgenos. La producción endógena de estas citocinas
antiinflamatorias es además estimulada por otros componentes de la leche cruda, como la
lactoferrina. Se demostró que la lactoferrina de la leche bovina mejora la liberación de IL-10 por los
linfocitos intraepiteliales en el intestino (se observó un efecto similar para el TGF-β, como se
describió anteriormente) ( Takakura y col., 2006 ). La característica tolerogénica de estas citocinas
podría contribuir a la protección contra la alergia observada por el consumo de leche cruda de vaca.
3.5. Fosfatasa alcalina
La fosfatasa alcalina (ALP) es una enzima presente de forma natural en la leche cruda de todas
las especies de mamíferos. Probablemente sea más conocido por su papel en la industria láctea como
indicador de una pasteurización exitosa. Tras la pasteurización de la leche cruda, la ALP se inactiva y
pierde su actividad. En consecuencia, los niveles son bajos en la leche procesada y los productos
lácteos ( Rankin y col., 2010 ). Además de su presencia en la leche cruda, la ALP también se produce de
forma endógena. Se distribuye de forma ubicua entre tipos de células y tejidos. Existen cuatro
isoformas distintas de ALP; ALP no específica tisular (la forma circulante predominante, localizada y
expresada principalmente en hueso, hígado y riñón), ALP de placenta, ALP de células germinales y
ALP intestinal ( Lalles, 2010 ). La isoforma de ALP no específica de tejido está presente en la leche
cruda ( Lalles, 2016 ). Aproximadamente el 30% de este ALP está unido a la fracción grasa, mientras
que la parte restante está en el suero de la leche ( Morton, 1953 ).
De las diversas isoformas de ALP, la ALP intestinal es la más estudiada. La ALP intestinal es
secretada por enterocitos y tiene muchas funciones biológicas. Por ejemplo, regula la secreción de
bicarbonato duodenal y el pH de la superficie, modula la absorción intestinal de ácidos grasos de
cadena larga, reduce la translocación intestinal de bacterias y desintoxica el LPS bacteriano
mediante la desfosforilación de la fracción del lípido A ( Lalles, 2010 ). Esto último hace que la ALP
intestinal sea un agente terapéutico potencial para las enfermedades mediadas por LPS. Varios
estudios ya han demostrado que la administración de ALP intestinal exógena reduce eficazmente
enfermedades inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal, la enterocolitis necrotizante y
la sepsis ( Beumer y col., 2003; Tuin y col., 2009; Whitehouse et al., 2010 ). Si la isoforma de ALP no
específica de tejido presente en la leche cruda bovina también puede desintoxicar el LPS que
conduce a la
59
Revista europea de farmacología 843 (2019) 55–65
los efectos inflamatorios aún no están documentados. Sin embargo, dado que la ALP no específica de
tejido humano previene la sepsis inducida por LPS en ratones, esto es muy probable ( Bender y col., 2015 ).
Hasta donde sabemos, nunca se ha estudiado si la administración de ALP exógena (por ejemplo, a
través del consumo de leche cruda de vaca) también puede afectar a las enfermedades alérgicas. Se
podría argumentar que la ALP podría afectar la alergia alimentaria, ya que reduce las respuestas
inflamatorias al desintoxicar el LPS bacteriano, lo que podría prevenir la permeabilidad intestinal.
Además, hay algunos indicios de que los niveles de ALP se reducen en la alergia a la leche de vaca, tal
como se ha demostrado para las enfermedades inflamatorias mencionadas anteriormente ( Iyngkaran y
col., 1995; Tuin y col., 2009; Whitehouse et al., 2010 ). Esto podría sugerir que consumir leche cruda de
vaca, como fuente de ALP, podría ser beneficioso. Sin embargo, la evidencia es pobre y se trata de
especulaciones, que deberían ser confirmadas en futuras investigaciones.
3.6. Osteopontina
Otra proteína de suero bioactiva que ha ganado interés recientemente es la osteoponetina
(OPN). OPN es una glicoproteína extensamente fosforilada que es sintetizada por varios tejidos y
está presente en la mayoría de los fluidos corporales, incluida la leche. Aunque se ha descrito una
forma intracelular, la OPN es principalmente una proteína secretada que ejerce sus funciones
mediante la unión a las integrinas de la superficie celular o al receptor CD44. Está involucrado en
muchos procesos fisiológicos y patológicos como la biominerización, remodelación tisular,
tumorigénesis y adhesión celular, migración y supervivencia ( Demmelmair et al., 2017 ). La OPN está
codificada por un gen, pero existen varias isoformas como resultado de modificaciones
postraduccionales. Estas modificaciones varían mucho entre los tipos de células y son responsables
de las diversas funciones biológicas de OPN ( Frenzel y Weiss, 2011 ).
OPN es expresado por muchas células inmunes, como células T, células B, DC, macrófagos y
mastocitos. Se describió por primera vez como una citocina Th1 ya que contribuye al desarrollo de
respuestas inmunitarias y enfermedades mediadas por Th1. OPN, por ejemplo, activa las CD y las
polariza hacia un fenotipo promotor de Th1 ( Renkl y col., 2005 ). Además, los ratones deficientes en
OPN muestran una inmunidad Th1 insuficiente cuando se infectan con Mycobacterium bovis BCG ( Nau
y col., 1999 ). Además, se encontró que los niveles de OPN estaban elevados en varias
enfermedades asociadas a Th1, como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de
Crohn y la tuberculosis ( Koguchi y col., 2003; Comabella y col., 2005; Sato y col., 2005; Xu y col.,
2005 ).
Dado que las respuestas inmunitarias Th1 y Th2 a menudo se regulan recíprocamente, se pensó
que OPN también modulaba las respuestas alérgicas a través de su actividad promotora de Th1. De
hecho, se demostró que la expresión de OPN aumentaba en sujetos que mostraban niveles reducidos
de IgE específica del veneno después de una inmunoterapia exitosa con alérgenos de veneno ( Konno
y col., 2005 ). Además, los ratones knockout para OPN mostraron niveles significativamente más altos
de respuestas de IgE y Th2 sistémicas inducidas por OVA que los ratones de tipo salvaje en un
modelo de sensibilización alérgica sistémica. Estos niveles de OVA-IgE se redujeron aún más después
de la administración de OPN recombinante ( Kurokawa y otros, 2009 ). Sin embargo, también hay
evidencia que muestra que OPN puede mejorar las respuestas alérgicas. En mastocitos cultivados in
vitro, OPN aumentó la desgranulación de mastocitos inducida por IgE y en un modelo murino de
inflamación alérgica de las vías respiratorias inducida por OVA, la neutralización de OPN antes de la
sensibilización primaria disminuyó la respuesta alérgica al volver a desafiar ( Xanthou y col., 2007;
Nagasaka et al., 2008 ). Curiosamente, cuando la OPN se neutralizó antes de la exposición secundaria,
la respuesta alérgica fue exagerada. Este doble papel de OPN se atribuyó a las diferencias en el
reclutamiento de subconjuntos de DC. OPN evitó la migración de CD plasmocitoides supresores de
Th2 a los ganglios linfáticos que drenan durante la sensibilización y suprimió la migración de CD
convencionales que promueven Th2 a los ganglios linfáticos durante la provocación ( Xanthou y col.,
2007 ). Además, se demostró una relación entre OPN y enfermedades alérgicas mediante hallazgos
recientes que muestran una mayor expresión de OPN en enfermedades relacionadas con Th2, como
el asma ( Samitas et al., 2011 ).
Diferentes estudios han demostrado roles contradictorios de OPN en alérgicos
S. Abbring y col.
enfermedades, posiblemente debido a su complicada estructura con múltiples isoformas que
muestran diferentes funciones biológicas. En la leche bovina sólo se encuentra la isoforma de OPN
de longitud completa y altamente fosforilada. El grado de fosforilación de esta isoforma es mucho
mayor que el de cualquiera de las isoformas OPN producidas endógenamente, lo que puede resultar
en diferentes funcionalidades ( Jiang y Lonnerdal, 2016 ). Todos los estudios mencionados
anteriormente se han centrado en el papel de la OPN endógena en las enfermedades alérgicas. Aún
no se ha explorado si la OPN ingerida por vía oral afecta a las enfermedades alérgicas.
Curiosamente, la leche OPN muestra una alta afinidad por la lactoferrina. Por lo tanto, se ha sugerido
que OPN podría actuar como una proteína transportadora de lactoferrina en la leche, protegiendo a
la lactoferrina de la proteólisis tras la ingestión ( Yamniuk et al., 2009 ). Esto ilustra que, además de un
posible efecto protector directo de la alergia, la OPN también puede influir indirectamente en los
resultados alérgicos.
4. Composición microbiana
Además de la fracción de proteína de suero sensible al calor, la carga microbiana de la leche cruda
es otro factor mencionado a menudo que podría ser responsable de los efectos protectores observados.
Especialmente cuando los efectos están realmente relacionados con el tratamiento térmico de la leche,
se debe considerar la contribución de bacterias.
Varios estudios han demostrado que la composición microbiana de la leche cruda y
pasteurizada difiere significativamente ( Desmasures y col., 1997; Perkin, 2007 ). Se encontró que la
leche cruda contiene más bacterias, pero también niveles más altos de endotoxinas bacterianas en
comparación con la leche pasteurizada ( Suhren y col., 1986; Sipka et al., 2015 ). Estas endotoxinas,
como LPS, son componentes estructurales de bacterias que pueden inducir respuestas
inmunológicas. Se plantean como hipótesis como uno de los mecanismos por los que el entorno
agrícola puede proteger contra las alergias ( Braun-Fahrlander y col., 2002 ). Sin embargo, esta
hipótesis se basa principalmente en la inhalación más que en la ingestión de endotoxinas. El análisis
de los niveles de endotoxinas en la leche cruda generalmente se realiza en muestras tomadas de un
tanque de leche a granel en una planta lechera. Dado que se sabe que las diferentes condiciones de
manipulación y almacenamiento afectan el contenido de LPS de la leche, se sabe poco sobre los
niveles en la leche tal como la consumen las familias de agricultores en la vida cotidiana ( Sipka et al.,
2015 ). Gehring y col. (2008) por lo tanto, midió los niveles de LPS en muestras de leche recolectadas
de los hogares de familias agrícolas y no agrícolas. Sorprendentemente, no observaron diferencias
en los niveles de endotoxinas entre la leche cruda y la leche comercial. Hasta la fecha, la evidencia
de un efecto protector de la endotoxina de la leche cruda no es concluyente.
En el estudio GABRIELA, se investigaron las asociaciones entre los componentes de la leche
cruda estudiados objetivamente y el asma y la atopía. Como se observó en varios otros estudios, los
recuentos de células bacterianas viables se elevaron en la leche cruda en comparación con las
muestras de leche procesada. Sin embargo, estos recuentos de células bacterianas no se asociaron
con el asma y la atopía, lo que sugiere que la composición microbiana no contribuye al efecto
protector de alergia del consumo de leche cruda de vaca ( Loss et al., 2011 ). Además, la leche cruda
contiene muchos componentes antimicrobianos, como lactoferrina, lactoperoxidasa y lisozima, lo que
hace menos probable la participación de bacterias.
Además de las proteínas y bacterias bioactivas del suero de leche, también se cree que los ácidos
grasos, los oligosacáridos, la vitamina A y la vitamina D contribuyen a la capacidad de protección contra
las alergias de la leche cruda de vaca. Sin embargo, dado que todos estos componentes son
termoestables, no se tratan en esta revisión. Además, los microARN a veces se mencionan como
ingrediente beneficioso de la leche cruda. Para obtener más información sobre los posibles efectos
protectores contra las alergias de estos microARN derivados de la leche cruda, consulte una excelente
revisión de Melnik y col. (2014) .
5. Paso a través del tracto gastrointestinal
Para poder suprimir las respuestas alérgicas, las proteínas de suero bioactivas en la leche cruda
de vaca deben poder sobrevivir a través del tracto gastrointestinal superior (GI). Durante este pasaje
se encontrarán con diferentes
60
Revista europea de farmacología 843 (2019) 55–65
Niveles de pH y enzimas digestivas. Dependiendo de la sensibilidad de las proteínas, esto puede
dificultar su llegada intacta al intestino. Por otro lado, también existen proteínas de suero que pueden
ser activadas por las condiciones en el tracto gastrointestinal.
Un ejemplo de dicha proteína de suero es TGF-β. En la leche, TGF-β se asocia principalmente
con el péptido asociado a latencia (LAP) ( Oddy y Rosales, 2010 ). Esta forma latente de TGF-β
requiere activación (eliminación de la proteína LAP) para poder ejercer su actividad biológica. Esta
activación
puede activarse, por ejemplo, por α v integrinas, trombospondina-1 y especies reactivas de oxígeno,
pero también por proteasas y pH bajo ( Annes y col.,
2003 ). Por tanto, el paso a través del estómago podría activar la forma latente de TGF-β presente en
la leche. Varios estudios en animales demuestran que el TGF-β administrado por vía oral puede ser
biológicamente activo en la mucosa intestinal. Estos estudios muestran que TGF-β retuvo suficiente
actividad para mejorar la tolerancia oral a los alérgenos de la dieta ( Penttila y col., 2003; Ando et al.,
2007 ). Se han observado resultados comparables para IL-10 ( Slavin y col., 2001 ).
Aunque la lactoferrina no es activada por las condiciones en el tracto GI, resiste en gran medida
el ambiente ácido del estómago. Se demostró que cantidades significativas de lactoferrina bovina
administrada por vía oral sobreviven al paso por el estómago en adultos ( Troost y col., 2001 ). En los
lactantes alimentados exclusivamente con leche materna, se encontró una proporción sustancial de
lactoferrina en las heces y las concentraciones de lactoferrina en estas muestras fecales
disminuyeron cuando los niveles en la leche materna disminuyeron ( Davidson y Lonnerdal, 1987 ). El
potencial biológico de la lactoferrina podría ser incluso mayor en bebés que en adultos debido a su
digestión más suave (pH gástrico más alto, niveles de proteasa más bajos) ( Dallas et al., 2012 ). Se
encontró que la hidrólisis gástrica de lactoferrina era 20 veces mayor en el destete que en ratas
lactantes y la degradación luminal de lactoferrina en el intestino delgado aumentó sustancialmente
después del destete ( Britton y Koldovsky, 1987 ). Consumida como parte de la leche cruda, la
lactoferrina también podría estar (parcialmente) protegida contra la digestión por la matriz de la leche.
Se ha demostrado que otros componentes de la leche, como la OPN, protegen a la lactoferrina de la
proteólisis, aumentando la probabilidad de que llegue intacta al intestino ( Yamniuk et al., 2009 ).
Además, cabe mencionar que también los péptidos derivados de la proteólisis (limitada) de la
lactoferrina, que podrían producirse en la luz intestinal tras la digestión oral, muestran actividad
biológica ( Giansanti et al., 2016 ).
La supervivencia de la IgG bovina a través del tracto GI ha sido objeto de varios estudios. En
general, se cree que la IgG es menos susceptible a la digestión que otras proteínas de la dieta.
Numerosos estudios clínicos en humanos han ilustrado que una cantidad significativa de IgG bovina
ingerida por vía oral se recupera intacta e inmunológicamente activa del íleon y las heces ( Jasion y
Burnett, 2015 ). Sin embargo, la tasa de recuperación varía mucho entre estudios, desde trazas hasta
un 50%. Al igual que para la lactoferrina, se encontró que la recuperación de IgG es mayor en los
bebés que en los adultos debido a su pH gástrico más alto y a una tasa más baja de proteólisis en el
tracto GI ( Ulfman et al., 2018 ). Cuando los anticuerpos IgG se someten a enzimas proteolíticas, se
degradan a fragmentos Fc y Fab. Se ha demostrado que estos fragmentos Fab retienen la actividad
neutralizadora y de unión a alérgenos siempre que no estén desnaturalizados ( Jasion y Burnett, 2015 ).
Sin embargo, para las funcionalidades dependientes del receptor de Fc, la IgG debe permanecer
intacta. El hecho de que la IgG bovina sea relativamente estable a la digestión proteolítica (incluso
más estable que la IgG humana), hace plausible que la IgG derivada de la leche también pueda
ejecutar estas funcionalidades ( Payne, 1969 ).
Se ha demostrado que la administración oral de ALP bovino protege en modelos experimentales
de enfermedades inflamatorias ( Lalles, 2014 ). Muchos de estos modelos se centran en la inflamación
intestinal, lo que sugiere que la ALP bovina puede soportar las duras condiciones del tracto
gastrointestinal ( Tuin y col., 2009; Bol-Schoenmakers et al., 2010; Whitehouse et al., 2010 ). En un
modelo animal para la inflamación del colon, la administración oral de ALP demostró ser menos
efectiva para reducir la colitis que la administración intrarrectal, lo que sugiere que ALP puede
haberse degradado parcialmente en el tracto GI ( Martinez-Moya et al., 2012 ). Sin embargo, dado que
la ALP oral seguía siendo eficaz, se debe retener suficiente ALP para inducir este efecto protector.
S. Abbring y col.
Esto indica que la ALP derivada de la leche ingerida por vía oral tiene el potencial de modular la
respuesta inmunitaria intestinal.
La leche OPN también es parcialmente resistente a la digestión. Por lo tanto, una fracción de
OPN ingerida llegará al intestino y puede unirse a los receptores de OPN. Además de OPN intacta,
también se demostró que los péptidos de OPN y OPN parcialmente digeridos pueden unirse a los
receptores de OPN y ejercer actividades biológicas. Además, se demostró que estas formas de OPN
parcialmente digeridas se absorben y entran en la circulación sistémica donde pueden llegar a otras
células diana ( Jiang y Lonnerdal, 2016 ). Tal como se demostró para la lactoferrina, esto indica que la
digestión parcial de OPN no es necesariamente perjudicial para sus funciones biológicas.
6. Efecto del calentamiento sobre las proteínas de suero bioactivas
La evidencia actual apunta principalmente hacia una pérdida de protección contra las alergias después de
calentar la leche cruda, lo que sugiere la importancia de los componentes de la leche sensibles al calor ( Loss et al.,
2011; Brick et al., 2016; Abbring et al., 2017 ). De todos los componentes de la leche cruda, principalmente las
proteínas del suero son susceptibles al tratamiento térmico ( Brick et al., 2017 ). Como se describió, muchas de
estas proteínas de suero tienen funcionalidades relacionadas con el sistema inmunológico que pueden vincularse a
la capacidad protectora de alergias de la leche cruda de vaca. Por lo tanto, perder estas funcionalidades al calentar
la leche cruda podría ser perjudicial para los efectos protectores de las alergias.
En general, el calentamiento de las proteínas del suero da como resultado su desnaturalización,
agregación y glicación, lo que en consecuencia conduce a una pérdida de funcionalidad biológica ( Brick
et al., 2017 ). A qué temperatura sucede esto depende de la proteína, pero generalmente se asume que
las proteínas del suero se desnaturalizan por encima de 65 ° C ( Verhoeckx et al., 2015 ). De las
diferentes inmunoglobulinas presentes en la leche bovina, la IgM es la más sensible al calor, seguida de
la IgA y la IgG. Se demostró que la pasteurización a 72 ° C durante 15 s desnaturaliza el 14% de IgM, el
2% de IgA y solo el 1% de IgG, mientras que la esterilización y el procesamiento UHT desnaturalizan
completamente todas las inmunoglobulinas ( Mainer y col., 1997; Korhonen y col., 2000 ). Esto sugiere
que una gran proporción de inmunoglobulinas de la leche, especialmente de IgG, se retiene después de
la pasteurización. Sin embargo, cabe mencionar que también se ha reportado una mayor pérdida de IgG
después de la pasteurización (alrededor del 20-40%) ( Li-Chan y col., 1995 ). Esto es más comparable a
los resultados observados en la leche materna, donde los niveles de IgG disminuyeron
aproximadamente un 60% después de la pasteurización ( Adhisivam et al., 2018 ). Además, cuando se
midieron en leche pasteurizada disponible comercialmente, los niveles totales de IgG fueron mucho más
bajos en comparación con la leche cruda ( Li-Chan y col., 1995; Loss et al., 2011 ).
La lactoferrina bovina comienza a desnaturalizarse a 70 ° C. A esta temperatura, se observó una
pérdida irreversible de la estructura secundaria de la lactoferrina. Curiosamente, esto solo ocurrió
cuando la lactoferrina se sometió gradualmente a temperaturas crecientes. Cuando la lactoferrina se
sometió rápidamente a una temperatura de 72 ° C durante un corto período de tiempo, para imitar el
proceso de pasteurización, la estructura secundaria permaneció intacta ( Schwarcz y col., 2008 ). Por
otro lado, durante esta condición de pasteurización se vio afectada la estructura terciaria de la
lactoferrina. Por lo tanto, la pasteurización puede conducir a una conformación de lactoferrina no
nativa pero tampoco completamente desnaturalizada (parcialmente plegada). Posiblemente debido a
la estructura secundaria intacta, Zhang y col. (2016) mostró solo una pequeña reducción en los niveles
de lactoferrina tras la pasteurización. Esta pequeña, pero significativa reducción se confirmó en la
leche pasteurizada comercialmente disponible, que contenía niveles más bajos de lactoferrina que la
leche cruda ( Lorenzen et al., 2011 ). Los tratamientos térmicos más altos (por encima de 80 ° C), como
UHT, redujeron sustancialmente los niveles de lactoferrina ( Brick et al., 2017 ). Se sabe poco acerca
de la cinética de desnaturalización del TGF-β e IL-10 de la leche bovina. Sin embargo, al igual que
para la IgG y la lactoferrina, se encontró que los niveles de TGF-β1 bovino eran más bajos en la leche
pasteurizada comercial que en la leche cruda ( Peroni et al., 2009 ). Las concentraciones de TGF-β2 no
difirieron entre la leche pasteurizada y la leche cruda, pero los niveles se redujeron cuando la leche
cruda se calentó a 87 ° C ( Elfstrand y col., 2002; Loss et al., 2011; Hodgkinson y col., 2014 ). Se
obtuvieron resultados similares para el contenido de TGF-β2 de la fracción de proteína de suero de
leche; los niveles disminuyeron como tratamiento térmico
61
Revista europea de farmacología 843 (2019) 55–65
aumentado en intensidad Akbache et al., 2011 ). El conocimiento de la IL-10 de la leche bovina es aún
más limitado, pero el efecto del tratamiento térmico en la IL-10 de la leche materna está ampliamente
estudiado. Varios estudios han demostrado que las concentraciones de IL-10 en la leche materna se
redujeron significativamente tras la pasteurización ( Untalan et al., 2009; Ewaschuk et al., 2011 ). Dado
que la IL-10 humana y bovina tienen una alta homología de secuencia y una funcionalidad
comparable, el calentamiento podría tener un efecto similar en la IL-bovina.
10.
La ALP se utiliza como indicador de una pasteurización satisfactoria, por lo que es obvio que se
ve afectada por el calor. La pasteurización de la leche bovina reduce los niveles de ALP por debajo
del límite de detección y, por lo tanto, destruirá su potencial inmunomodulador ( Rankin y col., 2010 ).
A diferencia de ALP, OPN es relativamente estable al calor. La pasteurización de la leche bovina no
afectó las concentraciones de OPN ( Zhang y col., 2016 ). Hasta donde sabemos, nunca se investigó
si los tratamientos térmicos más altos afectan la OPN de la leche bovina, pero se demostró que la
OPN aislada es estable bajo un amplio rango de temperaturas, hasta 120 ° C ( Yamniuk et al., 2009 ).
El efecto del tratamiento térmico sobre la β-lactoglobulina es quizás el más interesante. Β- la
lactoglobulina es la proteína de suero más abundante en la leche de vaca. Aunque la β-lactoglobulina
no tiene propiedades inmuno-moduladoras claras que se puedan perder con el calentamiento, tiene
una influencia importante en la actividad biológica de otras proteínas del suero. Tras la
desnaturalización, la β-lactoglobulina pierde sus estructuras secundarias y terciarias y queda
expuesto un grupo tiol libre previamente oculto (grupo -SH). A temperaturas superiores a 70 ° C, este
grupo tiol libre reacciona con otras proteínas del suero provocando reacciones de agregación
irreversibles ( Wijayanti et al., 2014 ). Es probable que estas reacciones de agregación inducidas por
calor se produzcan con TGF-β2 ya que esta molécula también contiene un grupo tiol libre. Además,
TGF-β2 tiene un fuerte carácter hidrofóbico, favoreciendo su polimerización y su interacción con otras
proteínas ( Akbache et al., 2011 ). Además, la β-lactoglobulina también forma agregados con las
inmunoglobulinas ( Chatterton y col., 2013 ). Estas reacciones de agregación afectan
significativamente la funcionalidad biológica de las proteínas del suero involucradas.
7. Observaciones finales
El interés por los efectos protectores contra las alergias de la leche cruda de vaca ha
aumentado enormemente en los últimos años. La evidencia epidemiológica existente se ve reforzada
últimamente por la causalidad y la contribución de los componentes de la leche cruda sensibles al
calor parece ser evidente. Esta revisión se centró en el papel potencial de las proteínas de suero
bioactivas en los efectos protectores contra las alergias de la leche cruda de vaca. Se analiza en
detalle un conjunto seleccionado de estas proteínas (IgG, lactoferrina, TGF-β, IL-10, ALP y OPN), a
menudo mencionadas en relación con los efectos protectores contra las alergias de la leche cruda de
vaca. Se demostró que estos componentes están involucrados en la creación de un ambiente
tolerogénico (por ejemplo, promoviendo el desarrollo de células T reguladoras, induciendo la
producción de IgA, modulando el microbioma intestinal y mejorando la función de barrera epitelial)
que favorece la falta de respuesta a la exposición a alérgenos ( Figura 1 ). El calentamiento afecta
claramente la concentración así como la funcionalidad de las proteínas del suero discutidas en esta
revisión (excepto OPN). Los efectos perjudiciales son particularmente evidentes cuando la leche de
vaca se calienta a altas temperaturas, como durante la esterilización o el procesamiento UHT.
Aunque la pasteurización no destruye la funcionalidad biológica de todas las proteínas del suero,
para algunas de ellas lo hace. Además, la temperatura utilizada durante la pasteurización define a la
β-lactoglobulina. Dado que la β-lactoglobulina desnaturalizada ataca y, por lo tanto, inactiva otras
proteínas del suero de leche menos sensibles al calor (como TGF-β2), la pasteurización aún puede
ser perjudicial para los efectos protectores de las alergias de la leche cruda de vaca. Las
investigaciones futuras deberían centrarse en formas de desarrollar una leche que sea segura y
protectora contra las alergias. Para esto,
S. Abbring y col. Revista europea de farmacología 843 (2019) 55–65

Figura 1. Representación gráfica de los posibles efectos

protectores contra las alergias de las proteínas de suero
bioactivas derivadas de la leche cruda. Se muestran las proteínas
del suero a menudo mencionadas en relación con los efectos
protectores de las alergias de la leche cruda de vaca. Los
anticuerpos IgG bovinos pueden formar complejos inmunes con
alérgenos. Estos complejos inmunes alérgeno-IgG inducen una
respuesta inmunitaria reguladora que da como resultado
tolerancia oral al alérgeno. IgG también tiene efectos supresores
sobre la activación mediada por IgE de mastocitos y basófilos a
través del bloqueo mediado por IgG y / o inhibición mediada por
receptor. Además, la IgG bovina se une a una amplia gama de
bacterias y virus humanos, como el VSR, lo que podría contribuir
a la capacidad protectora de alergias del consumo de leche cruda
de vaca. La lactoferrina (LF) protege contra patógenos
microbianos desestabilizando la pared celular bacteriana y
eliminando el hierro libre en el intestino. Este último modula el
microbioma intestinal inhibiendo el crecimiento de patógenos
dependientes del hierro y promoviendo el crecimiento de
bacterias con bajos requerimientos de hierro, tales como Bifidobacterias
y Lactobacilos.

La presencia de Bifidobacterias, Lactobacilos y sus metabolitos

(AGCC) en el intestino parecen proteger contra las
enfermedades alérgicas. La lactoferrina también estimula la
producción de TGF-β e IL-
10 en el intestino. Estas citocinas reguladoras también están presentes en la leche cruda de vaca e inducen un entorno que favorece la tolerancia a los alérgenos. El TGF-β mejora la función de la barrera epitelial intestinal, induce
diferentes subclases de células T reguladoras (células T reguladoras FoxP3 +, células Tr1, células Th3) y favorece el cambio de clase de IgA. La IL-10 inhibe la función de las células presentadoras de antígeno y de los eosinófilos y la
activación de los mastocitos y las células Th2. La IL-10 induce además el cambio de clase de IgG y las células Tr1 productoras de IL-10. Las capacidades protectoras de la alergia de la fosfatsa alcalina (ALP) y la osteopontina (OPN)
son menos claras. La fosfatasa alcalina reduce principalmente las respuestas inflamatorias al desintoxicar el LPS bacteriano, lo que podría prevenir la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, afectar las alergias alimentarias. La
osteopontina modula las respuestas inmunitarias Th1 y Th2, Actualmente se desconoce si el efecto neto es la protección contra las enfermedades alérgicas. Además, la osteopontina actúa como una proteína portadora de lactoferrina.
Juntas, las proteínas de suero bioactivas ilustradas podrían crear un entorno que favorezca la falta de respuesta a la exposición a alérgenos. El calentamiento afecta claramente la concentración y la funcionalidad de estas proteínas del
suero (excepto la osteopontina), lo que podría ser perjudicial para los efectos protectores contra las alergias del consumo de leche cruda de vaca.

Agradecimientos Ublagger, E., Waser, M., Pershagen, G., 2006. Enfermedades alérgicas y sensibilización atópica en niños
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