SÍNTESIS DE NEUROTRASMISORES

INTRODUCCIÓN

El presente trabajo pretende brindar un conocimiento mucho más sencillo sobre

la síntesis de los neurotrasmisores además de conocer como es su mecanismo
trasmisión de una neurona a otra.

El sistema nervioso es un sistema en extremo importante. Gracias a su

funcionamiento integrado, el hombre tiene conciencia de su ambiente; esta
capacitado para comprender y asignar un significado a lo que contempla y
aprender, manipular y abstraer de un modo sumamente eficiente. Además de
establecer contacto con el ambiente externo, el sistema nervioso realiza también
una función integradora que coordina las actividades de todos los diferentes
sistemas del cuerpo.

A lo largo de los años se han estudiado e identificado diferentes categorías de

neurotransmisores que ejercen su función en el sistema nervioso de vertebrados.
Entre ellos destacan los colinérgicos (acetilcolina), las aminas biógenas como las
catecolaminas (dopamina) e indolaminas (serotonina), aminoácidos ( glutamato y
GABA) y neuropéptidos ( FMRFamida).

La neurotransmisión ocurre cuando una neurona libera sustancias químicas al

espacio que hay entre las neuronas (llamado sinapsis). Luego, las sustancias
químicas atraviesan la sinapsis y se unen a moléculas específicas en la segunda
neurona. Las moléculas en la segunda neurona se llaman receptores. Una vez
que las sustancias químicas se unen a los receptores, éstos provocan cambios en
la segunda neurona y así el mensaje sigue adelante. Este proceso se conoce
como neurotransmisión.
Objetivos

Objetivo general

Conocer la biosisntesis de ls neuro tramisors y la neurotrasmison

Objetivo especificos

Explicar la neutrosmisión

Explicar el mecanismo de síntesis de los neurotransmisores más estudiados

MARCO TEÓRICO

CAPÍTULO I

Definición de neurotrasmisión

La neurotransmisión (del latín: transmissio = paso, cruzar, desde transmitto =

envío, dejan pasar), también llamada la transmisión sináptica, es el proceso
mediante el cual las moléculas de señalización llamadas neurotransmisores son
liberadas por una neurona (la neurona presináptica), uniéndose y activando los
receptores de otra neurona (la neurona post sináptica). La neurotransmisión por lo
general se lleva a cabo en una sinapsis, y se produce cuando un potencial de
acción se inicia en la neurona presináptica. La unión de los neurotransmisores a
los receptores en la neurona post sináptica puede provocar cambios tanto a corto
plazo, como cambios en el potencial de membrana post sináptica, llamados
potenciales o cambios a largo plazo por la activación de cascadas de señalización.

Los impulsos nerviosos son esenciales para la propagación de las señales. Estas
señales son enviadas desde y hacia el sistema nervioso central a través de las
neuronas aferentes y eferentes a fin de coordinar los músculos lisos, esqueléticos
y cardíacos, secreciones corporales y las funciones de órganos críticos para la
supervivencia a largo plazo de los organismos multicelulares como los mamíferos
vertebrados.

Las neuronas forman redes por las cuales viajan los impulsos nerviosos. Cada
neurona recibe hasta 15.000 conexiones de otras neuronas. Excepto en el caso de
una sinapsis eléctrica a través de una unión gap, las neuronas no se tocan entre
sí, tienen puntos de contacto llamados sinapsis. Una neurona transporta su
información a través de un impulso nervioso. Cuando un impulso nervioso llega a
la sinapsis, que libera neurotransmisores que influyen en otra celda, ya sea de
manera inhibitoria o en una forma de excitación. El siguiente neurona puede estar
conectada a muchas neuronas más, y si el total de las influencias excitadoras es
más que las influencias inhibitorias, sino que también "fuego", es decir, se creará
un nuevo potencial de acción en su axón montículo, de esta manera la transmisión
de la información a otra neurona siguiente, o que resulta en una experiencia o una
acción.

Principios básicos de la neurotransmisión

El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de

la mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas
precursoras captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se
almacena en la terminación nerviosa dentro de vesículas

El contenido de NT en cada vesícula (generalmente varios millares de moléculas)

es cuántico. Algunas moléculas neurotransmisoras se liberan de forma constante
en la terminación, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta
fisiológica significativa. Un PA que alcanza la terminación puede activar una
corriente de calcio y precipitar simultáneamente la liberación del NT desde las
vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas a la de la terminación
neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sináptica
mediante exocitosis.

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/NEURONASYNEUROTRANSMISORE
S_1118.pdf

TRANSMISIÓN SINÁPTICA

La transmisión sináptica se refiere a la propagación de los impulsos

nerviosos de una célula hacia otra. Esto ocurre en una estructura especializada
de la célula conocida como la brecha sináptica, un sitio de encuentro entre el
axón de la neurona pre-sináptica y la neurona post-sináptica. La terminación de
un axón pre-sináptico, que se encuentra opuesto a la neurona post-sináptica,
se agranda y forma una estructura conocida como el botón terminal. Un axón
puede hacer contacto a través de cualquier lugar en la segunda neurona: en las
dendritas (una sinapsis axo-dendrítica), en el cuerpo celular (una sinapsis axo
somática) o los axones (una sinapsis axo-axonal).
 Los impulsos nerviosos son transmitidos en la brecha sináptica por la
liberación de químicos denominados neurotransmisores. Cuando el impulso
nervioso, o el potencial de acción llega al final del axón pre-sináptico, las
moléculas del neurotransmisor son liberadas hacia la brecha sináptica. Los
neurotransmisores son un grupo diverso de compuestos químicos, desde
aminas simples como la dopamina y amino ácidos tales como el acido gamma-
amino butírico (GABA), hasta polipéptidos como las encefalinas. Los
mecanismos por los cuales se produce una respuesta en ambas neuronas pre-
sinápticas y post-sinápticas son tan diversos como los mecanismos usados por
el factor de crecimiento y los receptores de citocinas

http://themedicalbiochemistrypage.org/es/nerves-sp.php#synaptic

ETAPAS DE LA NEUROTRASMISION EN LA SINAPSIS

1. Síntesis del neurotransmisor. Esto puede ocurrir en citoplasma, en el axón,

o en el axón terminal.
2. Almacenamiento del neurotransmisor en vesículas en el axón terminal.
3. Entrada de calcio en el axón terminal durante el potencial de acción,
causando exocitosis del neurotransmisor en el espacio sináptico.
4. Después de esta liberación, el neurotransmisor se une y activa el receptor
en la membrana postsináptica.
5. Desactivación del neurotransmisor. El neurotransmisor puede ser
hidrolizado enzimaticamente, o volver al terminal del que salió, siendo
posible la reutilización, o degradado y eliminado.

http://es.wikipedia.org/wiki/Neurotransmisi%C3%B3n

CONCEPTO DE NEUROTRASMISORES

Los neurotransmisores son sustancias endógenas que actúan como

mensajeros químicos por la transmisión de señales desde una neurona a una
célula diana a través de una sinapsis. Antes de su liberar en la hendidura
sináptica, neurotransmisores se almacenan en vesículas secretoras (llamado
vesículas sinápticas) cerca de la membrana plasmática de la terminal del axón.
La liberación del neurotransmisor se produce con mayor frecuencia en
respuesta a la llegada de un potencial de acción en la sinapsis. Cuando se
libera, el neurotransmisor cruza el espacio sináptico y se une a receptores
específicos en la membrana de la neurona o célula post-sináptica.

Los neurotransmisores se clasifican generalmente en dos categorías

principales relacionados con su actividad global, excitadora o inhibidora.

Neurotransmisores excitatorios:

Ejercer efectos excitatorios en la neurona, con ello, el aumento de la

probabilidad de que la neurona se disparará un potencial de acción mayor, los
neurotransmisores excitatorios como el glutamato, la epinefrina y la
norepinefrina.

Neurotransmisores inhibitorios:

Ejercen efectos inhibidores sobre la neurona, con ello, la disminución de la

probabilidad de que la neurona se disparará un potencial de acción. Los
neurotransmisores inhibidores más importantes incluyen GABA, glicina, y la
serotonina.

Algunos neurotransmisores, puede ejercer tanto efectos excitatorios e

inhibitorios, dependiendo del tipo de receptores que están presentes.

En adición a la excitación o la inhibición, neurotransmisores pueden ser

ampliamente clasificado en dos grupos definidos como pequeñas moléculas o
neurotransmisores neurotransmisores peptídicos. Muchos péptidos que exhiben
actividad de los neurotransmisores también poseen actividad hormonal ya que
algunas células que producen el péptido secretan en la sangre, donde puede
entonces actuar sobre las células distantes. Pequeños neurotransmisores de
molécula incluyen (pero no se limitan) a acetilcolina, neurotransmisores de
aminoácidos de GABA, óxido de ATP y nítrico (NO). Los neurotransmisores
 peptídicos incluyen más de 50 péptidos diferentes. Muchos de la derivada del
intestino y péptidos neurotransmisores hipotalámicos se discuten en detalle en
la página Interrelaciones Intestino-Cerebro. Varios neurotransmisores peptídicos
se derivan de la misma proteína precursora, proopiomelanocortina (POMC)

Muchos neurotransmisores también se pueden dividir en dos categorías

generales que dependen de si el receptor activado por la unión del transmisor es
un metabotrópico o un ionotrópicos receptor. Los receptores metabotrópicos
activan la transducción de señales tras la unión de los transmisores similares a
muchos receptores de hormonas peptídicas que implica un segundo mensajero.
Muchos receptores metabotrópicos son miembros del receptor acoplado a la
proteína G (siglas en Inglés: GPCR) de la familia. Los receptores ionotrópicos
constituyen un canal de iones, lo más a menudo un canal iónicos activados por
ligando. Algunos neurotransmisores, por ejemplo glutamato y acetilcolina, se
unen a múltiples receptores de algunos de los cuales son metabotrópicos y
algunos de los cuales son ionotrópicos.

http://themedicalbiochemistrypage.org/es/nerves-sp.php#synaptic

REGULACIÓN DE LA SINTESIS DEL NEUROTRANSMISOR.

Un botón terminal mantiene una polarización de la membrana celular y una

regulación de la capacidad de síntesis del neurotransmisor de acuerdo con las
exigencias funcionales de la neurona y de su control metabólico. Esto quiere decir
que la conducción de un impulso nervioso rompe el esfuerzo fisiológico para
mantener la polarización de la membrana, produce una significativa movilización
de vesículas sinápticas que almacenan neurotransmisores, los cuales se unen a la
propia membrana plasmática, la entrada de Ca++ como consecuencia de la
despolarización, que abre los canales de calcio, rompe la anastomosis vesícula
membrana y libera al espacio sináptico al neurotransmisor.

http://www.aiu.edu/publications/student/spanish/Molecular-Neuro-Transmitters.htm
Liberación de neurotransmisores.

La liberación de neurotransmisores es cuántica y probabilística.

En respuesta a un potencial de acción, un terminal axónico de una unión
neuromuscular libera unos cuantos centenares de sus muchos miles de vesículas
sinápticas. Mediante la descarga de su contenido en la hendidura sináptica, cada
vesícula contribuye a la producción de una alteración de voltaje en la fibra
muscular postsináptica que puede ser registrada mediante un electrodo
intracelular. Así, la membrana de la fibra muscular se despolariza más allá de su
umbral y desencadena un potencial de acción. Esta excitación recorre la fibra,
provocando una contracción.

Incluso cuando el terminal del axón se encuentra eléctricamente en reposo, se

observan breves despolarizaciones ocasionales de la membrana muscular en las
cercanías de la sinapsis. Estos potenciales sinápticos presentan una amplitud
típica de aproximadamente sólo 1 mV -muy por debajo del umbral- y aparecen al
azar, con una evidente baja probabilidad por unidad de tiempo- habitualmente de
alrededor de una por segundo. Cada potencial miniatura es la consecuencia de la
fusión de una única vesícula sináptica con la membrana presináptica, de manera
que descarga su contenido.

Las señales mayores están compuestas de múltiples enteros de esta unidad

básica. El Ca2+ que entra en el terminal axónico durante un potencial de acción
actúa durante una fracción de milisegundo, incrementando la proporción de
aparición de “figuras” de exocitosis en más de 10.000 veces por encima de la
frecuencia espontánea de reposo. No obstante, el fenómeno continúa siendo
aleatorio, de forma que dos estimulaciones idénticas del nervio no siempre
producen exactamente los mismos efectos postsinápticos: por ejemplo, si por
término medio se liberan 300 cuantos, en un caso particular se puede llegar a
liberar un número mayor o menor.
Receptores y neurotransmisores

A menudo existen diversos tipos de receptores para un mismo neurotransmisor.

La acción de un neurotransmisor no se define por sus características químicas
sino por el receptor al que se une. De hecho, a menudo existen varios tipos de
receptores para el mismo neurotransmisor. Por ejemplo, la acetilcolina en
vertebrados actúa de manera opuesta sobre las células del músculo esquelético y
las células del músculo cardíaco, excitando a las primeras e inhibiendo a las
segundas. Los receptores de la acetilcolina son diferentes en los dos casos; se
cree que un receptor no asociado a canal media el efecto inhibidor, el cual es
mucho más lento que el efecto excitador que se produce en el músculo
esquelético.

Los receptores asociados a canales que median las acciones excitadoras rápidas
de la acetilcolina se denominan nicotínicos, debido a que pueden ser activados por
la nicotina; los receptores no asociados a canal que median las acciones lentas de
la acetilcolina, que pueden ser tanto inhibidoras como excitadoras, se denominan
muscarínicos, debido a que pueden ser activados por la muscarina (toxina de un
hongo). Además de estos activadores específicos de receptores (los denominados
agonistas) también existen potentes bloqueadores específicos de receptores (los
denominados antagonistas) que diferencian los dos tipos de receptores de la
acetilcolina. Por ejemplo, el curare y la bungarotoxina se unen de manera
específica a los receptores nicotínicos de la acetilcolina, bloqueando su actividad,
mientras que la atropina actúa de manera similar sobre los receptores
muscarínicos.

Se conocen otros agonistas y antagonistas que reaccionan de forma diferente con

los receptores de otros neurotransmisores, de manera que es corriente identificar,
localizar y estudiar los diferentes receptores gracias a los agonistas y antagonistas
que se unen a ellos.
http://www.lahistoriaconmapas.com/historia/historia2/definicion-de-
neurotransmision

Principales neurotransmisores

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una

terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor
específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,
produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una
sustancia química debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por
un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen
muchas moléculas que actúan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores,
varios de los cuales actúan de formas ligeramente distintas.

CLASIFICACION Y SINTESIS DE NEUROTRASMISORES

1. INACTIVACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR.

Inmediatamente que se produce la comunicación postsináptica ocurre la

inactivación del neurotransmisor. El mecanismo de inactivación más importante es
la receptación presináptica. Esto ocurre gracias a los transportadores de
membrana quienes se encargan de ubicarlos nuevamente en el espacio
presináptico. Estos transportadores actúan de dos formas: ya sea sobre el
neurotransmisor liberado y reconocido por su transportador o actuando sobre un
metabolito intermediario resultado del mecanismo de catabolización de sistemas
enzimáticos postsinápticos. La recaptación o degradación metabólica del
neurotransmisor termina con la activación de los receptores de membrana y por
consiguiente termina con la actividad del neurotransmisor.

2. DIFUSIÓN DEL NEUROTRANSMISOR.

La última etapa de la sinápsis es la difusión del neurotransmisor. La naturaleza de

la materia transmisora en realidad no es quien define el efecto postsináptico de la
neurotransmisión, por el contrario son los canales iónicos controlados por los
receptores de la membrana postsináptica quienes definen el efecto exitatorio ó
inhibitorio; por consiguiente podemos encontrarnos con efectos inhibitorios a un
neurotransmisor exitatorio.

Las múltiples etapas descritas en la sinápsis y los distintos mecanismos que

intervienen confirman que la sinápsis es la estructura más lábil por consiguiente
modificable del sistema Nervioso.

La primera etapa es la síntesis del neurotransmisor. La regulación de la síntesis es

una actividad dependiente del núcleo y por consiguiente de la constitución y
diferenciación neuronal. En ella intervienen varios factores: el primero es la
presencia de precursores;  el segundo la activación de los sistemas enzimáticos;
el tercero la propia concentración de neurotransmisores. Conociendo este
mecanismo se puede determinar el efecto sinápticos mediante la utilización de
productos exógenos que puedan afectar algunas de las condiciones que se dan en
esta etapa.

La segunda etapa que corresponde a la liberación, está relacionada con la

anterior. Pero también está relacionada con los mecanismos que la provocan, los
efectos sobre la propagación del potencial de acción en el botó terminal y
especialmente sobre la concentración de Ca++ extracelular son importantes por lo
que los agonistas y antagonistas de Ca++ son altamente efectivo.

La tercera etapa la de recepción, es la de mayor repercusión, no solo por que

inciden sobre los autoreceptores y postreceptores sino por la compenetración con
el neurotransmisor concreto. Por ejemplo en la acetil colina se definen los efectos
como nicotínicos y muscarínicos que tienen que ver con el efecto colinérgico de la
nicotina   y la muscarina sobre distintos receptores postsinapticos.

En la cuarta etapa relacionada con la recaptación y degradación enzimática de los

neurotransmisores un ejemplo es el efecto de la cocaína, la cual tiene afinidad por
las proteínas transportadoras de adrenalina y bloquea la recaptación de
monoamina, esto hace que se intensifiquen los efectos por mantenerse mas
tiempo en el espacio sináptico.

3.   CLASIFICACION DE LOS NEUROTRANSMISORES.

El sistema nervioso utiliza una gran variedad  de neurotransmisores, los cuales se

pueden agrupar en familias. Dentro de éstas familias tenemos:

AMINOACIDOS EXCITATORIOS

GLUTAMATO

Son los principales neurotransmisores exitatorios del sistema nervioso central, en

la mayoría de las sinápsis mantienen la actividad continua, el principal aminoácido
exitatorio es el glutamato.

 Sus receptores ionotrópicos son el n-metil-D- aspartato (NMDA) y no (NMDA)

este último asociado al canal de calcio.

El glutamato y sus enlaces además de sus efectos exitatorios en los receptores de

glutamato, son neurotoxinas potentes. Existe una estrecha correlación entre
potencia neurotóxica y afinidad de los receptores de glutamato por una variedad
de agonistas. Entre mayor capacidad tiene un compuesto de producir
despolarización de una membrana, mayor probabilidad tiene de producir toxicidad
de la misma.

Períodos prolongados de daños anóxico en tejido neuronal conducen a un daño

celular isquémico y neurotoxicidad. La deficiencia de oxigeno precipita una
reducción en los almacenes de energía dentro de los compartimientos neuronales
y de las células gliales con acidosis y liberación de radicales libres. La disminución
de los almacenes de energía afecta el metabolismo celular, a las bombas iónicas
que dependen de la energía y a la capacidad de la célula de mantener un
potencial de membrana en reposo. La despolarización de las células conduce a
potenciales de acción y a la liberación de glutamato en las terminales
presinápticos. El glutamato liberado activa al a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazoleprolepropiónico (AMPA) postsinaptico y a los receptores de NMDA. La
entrada de Ca2+ a través del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca2+
sensibles al voltaje aumentan la concentración de ca2+ intracelular. Estos
desencadenan una cascada de segundos mensajeros los cuales permanecen
activado mucho tiempo después de que el estímulo ha cesado. La incapacidad de
un grupo de células de mantener un potencial de reposo, acelera un bucle de
retroalimentación positiva que lleva a la muerte ó daño celular. La utilización por
ejemplo de u n bloqueador  del receptor del NMDA, produce una protección del
hipocampo y del estriado, dos de las regiones mas frecuentemente dañadas por la
interrupción del riego sanguíneo.

Los aminoácidos también tienen su implicación en las formas de epilepsia. La

actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activación de los
receptores de AMPA, a medidas que el ataque se intensifica se evidencia una
mayor participación del NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA pueden
reducir la intensidad y la duración de la actividad. El antagonismo del receptor de
AMPA normalmente previene el inicio del ataque. Esto sugiere que la epilepsia
depende de la interacción del AMPA sináptico y los receptores de NMDA. De igual
manera su deficiencia pudiera ser una condición de los retrasos y
dificultades en el aprendizaje y la memoria.

El glutamato y el aspartato son aminoácidos no escenciales  que no pueden

atravesar la barrera hematoencefálica por consiguiente no llegan al cerebro a
través del torrente sanguíneo. Son sintetizados a partir de la glucosa y de algunos
precursores.  La síntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen
más de la interacción entre las terminales nerviosas y las células gliales. Las
vesículas sinápticas acumulan de manera activa glutamato a través de procesos
que dependen del ATP y del Mg2+. El glutamato liberado como neurotransmisor
es absorbido por la célula glial la cual con gasto de ATP se incorpora el nitrógeno,
y con la intervención de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es
liberada por la célula  glial y es capturada por la neurona por difusión a través de
la membrana celular con facilidad se produce y libera glutámico por acción de la
glutaminasa.

La liberación de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su

inactivación es sodio dependiente.

Figura 2: Autorregulación del glutámico. Tomado de Gómez-Jarabo, G. (ed.):

"Farmacología de la conducta: Manual Básico para Psicoterapeutas y Clínicos"

Estos aminoácidos actúan sobre los tres receptores de la membrana

postsináptica: la mayoría de los receptores de glutamato son ionotrópico; eso
quiere decir el lugar donde se enlazan los agonistas y el canal iónico asociado, se
encuentran incorporado dentro del mismo complejo macromolecular. Los
agonistas actúan para aumentar la probabilidad de que el canal iónico se abra. El
NMDA, el AMPA y el Kainato (Ka) como receptores de glutamato hacen parte de
la familia de canales iónicos de puertos de enlace, donde se incluyen los
receptores nicotínico de la acetil colina,  los receptores del ácido g-aminobutíricoA
(GABA A), los receptores inhibitorios de la glicina y los receptores de la 5-
hidroxitriptamina3 (5HT3), entre otros.
La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de
NMDA es influenciado por el ph extracelular y por el estado de fosforilación del
receptor. Entre mas alcalino sea el ph, mas alta será la frecuencia de apertura del
canal ante la presencia de una cantidad de agonistas determinado.

Los receptores metabotrópicos de glutamato reciben este nombre por que son
enlazados por proteínas G a encimas citoplasmáticas. La activación de estos
receptores produce en diferentes tipos de células, un aumento en la concentración
de calcio Ca+ intracelular mediado por hidrólisis fosfoinositada, liberación de ácido
araquidónico,  mediado por la activación de la fosfolipasa D, é incremento ó
disminuciones en los niveles de AMPc.

Los receptores metabotrópicos producen una variedad de efectos en la

transmisión sináptica exitatoria é inhibitoria debido a que el receptor está asociado
a múltiples enzimas efectoras.

http://www.aiu.edu/publications/student/spanish/Molecular-Neuro-Transmitters.htm

2.1.2. HISTAMINA

La histamina es una molécula hidrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupo

amino unidos por dos grupos metileno. Está distribuida en todo el reino animal  y
forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Las concentraciones en
plasma y otros líquidos corporales son pequeñas pero en el líquido
cefalorraquídeo en humano se halla en cantidades importantes. La célula cebada
es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los
tejidos; la concentración de esta sustancia es grande en tejidos que contienen
gran número de células cebadas como piel y mucosa del árbol bronquial y de las
vías intestinales.

2.1.2.1. SINTESIS ALMACENAMIENTO Y DEGRADACION

La histamina ingerida ó formada por bacterias de las vias gastrointestinales  es
metabolizada y eliminada rápidamente en la orina. El sitio principal de depósito
además de las células cebadas de los tejidos, los basófilos de la sangre.

Hay dos vias importantes de metabolismo de la histamina,  en seres humanos la

más importante es la metilación del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-
N-metiltransferasa. Gran parte del producto N-metilhistamina, es transformada por
la monooxidasa (MAO) a ácido N-metilimidazol acético; dicha reacción puede ser
bloqueada por los inhibidores de la MAO. En la otra vía, la histamina es sometida
a desaminación oxidativa, que es catalizada por la diaminooxidasa DAO, enzima
inespecífica. Los productos son el ácido imidazol acético, y al final su ribóxido. Los
metabolitos son excretados en la orina.

2.1.2.2. FUNCIONES DE LA HISTAMINA ENDOGENA.

La histamina desempeña actividades fisiológicas importantes. Debido a que es

uno de los mediadores preformados almacenados en la célula cebada su
liberación como consecuencia de la interacción del antígeno con los anticuerpos
IgE en la superficie de dicha célula interviene en las respuestas de
hipersensibilidad inmediata  y alérgica. Las acciones de la histamina en el músculo
liso de los bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte la reacción alérgica.
La histamina interviene en la regulación de la secreción del ácido gástrico y mas
recientemente se ha identificado su función como neurotransmisor del sistema
nervioso central. Hay pruebas abundantes de que la histamina es un
neurotransmisor del sistema nervioso central. En este sistema están distribuido de
manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa,  las enzimas que catalizan
la degradación de la histamina y estas se hallan concentradas en las fracciones
simpaticosómica de homogeneizados cerebrales. Los receptores de H1 se
encuentran distribuidos en todo el sistema nervioso central y se concentran en el
hipotálamo. La histamina intensifica el estado de vigilia (Monti 1993) por medio de
los receptores H1 lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos
clásicos.  La histamina actúa en los receptores H1 é inhibe el apetito (Ookuma y
cols. 1993). Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la
regulación de la ingestión de líquidos, temperatura corporal, y secreción de
hormona antidiurética, así como en el control de la presión arterial y percepción
del dolor.

http://www.aiu.edu/publications/student/spanish/Molecular-Neuro-Transmitters.htm

2.2. AMINOACIDOS INHIBITORIOS.

2.2.1. GABA

Los principales neurotransmisores inhibitorios del SNC son los aminoácidos

GABA, los cuales se encuentran en todo el SNC y la glicina que predomina en la
médula espinal.

El GABA se encuentra en concentraciones 1000 veces mayores que los

neurotransmisores monoaminérgicos clásicos. Las neuronas GABAérgicas se
encuentran abundantemente en el sistema nervioso especialmente a nivel del
encéfalo, a nivel de la médula espinal se encuentran representado por la glicina, la
cual actúa como un neurotransmisor inhibitorio en la médula espinal debido a que
las interneuronas de Renshaw son glicinérgicas, recogen la información que
proyectan colateralmente las motoneuronas espinales, organizan una vía de
retroalimentación que inhibe a las mismas y regulan  la vía común final.

El GABA está presente en el cerebelo, donde las células de purkinje que

recogen las principales aferencias desde el bulbo actúan liberando GABA al
tálamo é hipotálamo, núcleos grises basales y al córtex cerebral especialmente
en la capa cuarta. De igual forma se encuentra presente en la sustancia
negra, la cual contiene gran cantidad de neuronas dopaminérgicas. El contenido
de GABA y sus sistemas enzimáticos en la sustancia negra permiten entender que
la regulación de la actividad dopaminérgica de la sustancia negra sobre el estriado
depende de la intervención del GABA.
 Figura3: Fórmula del GABA

El GABA se sintetiza a partir del ácido glutámico a través de la intervención

específica del ácido-glutámico-descarboxilasa (GAD) un sistema enzimático
dependiente del fosfato de piridoxal (pp), el cual es exclusivo de los  mamíferos y
se encuentra sólo en el sistema nervioso. En la biosíntesis desde el a-
cetoglutárico la acción del aspartatoaminotransferasa produce glutámico que por
la acción de la GAD ante la presencia de pp, da ácido g-aminobutírico
(GABA)  como producto final. Su degradación enzimática se produce mediante la
intervención de la g-transaminasa (GABA T), el cual transporta al grupo amino  al
a-cetoglutárico, finalmente se oxida al ácido succínico como producto final.

La liberación del GABA y de la glicina es calcio-dependiente,   la recaptura es el

medio de inactivación, las células gliales absorben el GABA, además participan en
su depósito mediante la formación de glutamina. De igual forma participan en su
catabolización mediante la inclusión en el proceso energético de las mitocondrias
gliales el cual se conoce como el cortocircuito GABA, esta es la forma como la glia
participa en la regulación de uno de los neurotransmisores de mayor
trascendencia en los procesos de regulación y en la capacidad funcional del
sistema nervioso.

 http://www.aiu.edu/publications/student/spanish/Molecular-Neuro-
Transmitters.htm

2.2.2. GLICINA.
 Figura 3: Formación de glicina. Tomado de Gómez-Jarabo, G. (ed.):
"Farmacología de la conducta: Manual Básico para Psicoterapeutas y Clínicos

La glicina se forma a partir de la serina, aminoácido que se forma a partir del ácido
pirúvico el precursor inmediato es la serina que se convierte en glicina por la
actividad de la encima serina hidroximetiltransferasa (SHMT) la liberación de la
serina depende del Ca2+ se han encontrado receptores postsinapticos
específicos. La glicina es reconocida como uno de los neurotransmisores
principales del sistema nervios central de vertebrados especialmente a nivel de la
médula espinal, inhibe el disparo neuronal abriendo los canales de Cl-. Entre sus
antagonistas se encuentra la estricnina, la cual bloquea la actividad de la glicina
impidiendo la relajación de las estructuras esqueléticas. La deficiencia de la glicina
tiene efectos convulsivantes.

Los aminoácidos que activan el receptor de la glicina son: la b-alanina, taurina, L-

alanina, L-serina y prolina.

Las alteraciones de las neuronas productoras de aminoácidos GABA pueden

conducir a trastornos del movimiento, así como también a problemas de
ansiedad y epilepsia.

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2.2.3. TAURINA.
La taurina es un aminoácido neutro en cuya composición entra a formar parte el
azufre. Es uno de los aminoácidos más abundantes en el músculo, las plaquetas y
el sistema nervioso en desarrollo. Se sintetiza a partir de la cisteína, el cual es otro
aminoácido azufrado, por acción de una decarboxilasa similar a la GAD.

Parece que su papel inhibitorio se reduce a una actuación en la médula espinal,

como la glicina. En comparación con la intensa actividad del GABA en el cerebro,
la taurina solo tiene una débil acción depresora.

La taurina comprende más del 50% de los aminoácidos libres del corazón. En las
enfermedades oculares, se sabe que existen altas concentraciones de taurina en
la retina del ojo   donde parece que funciona como buffer celular protegiendo a las
células retinales de los efectos nocivos de la luz ultravioleta y las sustancias
tóxicas. La taurina también tiene un papel clave en la acción digestiva de la bilis.
Actúa regulando las sales y el agua dentro de la célula estabilizando la membrana
celular.  La función más importante de la taurina es estabilizar la membrana de las
células nerviosas. Si la membrana de la célula está eléctricamente inestable, la
célula nerviosa puede disparar demasiado rápido y erráticamente, lo cual puede
ocasionar alguna forma de epilepsia. Otra teoría de la epilepsia sostiene que es
causada por cantidades anormales de ácido glutámico en el cerebro. Deacuerdo a
esto la taurina trabajaría estabilizando los niveles de ácido glutámico. 

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3. MONOAMINAS

El sistema monoaminérgico se origina en grupos de neuronas que se encuentran

ubicadas en el tronco cerebral, luego se proyectan a distintas áreas  del SNC.  En
todas sus ubicaciones se une a un gran número de receptores, lo cual hace que
su acción sea compleja.

Constituyen el grupo principal de neurotransmisores del sistema nervioso. La

diferencia de estas sustancias es la presencia de un grupo amino 
(-NH2) de ahí que se denominan monoaminas, proceden de aminoácidos
precursores  y forman dos grupos: las catecolaminas, las cuales se derivan de la
fenilalanina, en la biosíntesis nerviosa acortan el camino iniciándolo en la
paratirosina; y las indolaminas que derivan del triptofano.

Las catecolaminas incluyen la dopamina, la adrenalina y la noradrenalina y las

indolaminas el neurotransmisor es la serotonina. Tienen una ubicación
troncoencefálica y también cerebral, interviniendo en la modulación funcional de
grandes   regiones cerebrales como los núcleos grises basales, el sistema límbico
y la corteza. La modificación de sus niveles se encuentra relacionada con las
alteraciones expresivas y las expresiones psicóticas.

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CATECOLAMINAS

DOPAMINA

Se puede llegar a considerar que la dopamina es la monamina más importante por

su localización mas superior que la noradrenalina a nivel del encéfalo por lo tanto
está más comprometida en el comportamiento del individuo. Las neuronas que
contienen dopamina pueden clasificarse en tres grupos: mesocorticales,
nigroestriadas y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminérgico del cerebro se
origina en la sustancia negra y envía sus axones al núcleo caudado y al cuerpo
estriado; en el cuerpo estríado se encuentra el 80% de la dopamina presente en
el cerebro. Las neuronas ubicadas medialmente a la sustancia negra,
proporcionan una inervación difusa al cerebro anterior, incluyendo el córtex
frontal, el cingulado y el tubérculo olfatorio. Las neuronas que contienen
dopamina en los núcleos arcuatos y paraventricular del hipotálamo, inervan el
lóbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Además de estas vías
principales se han encontrado interneuronas en elbulbo olfatorio y en la retina
neural que contienen dopamina.
El núcleo rojo, los núcleos cuneiformes, la sustancia negra y las áreas
tegmentales son estructuras dopaminérgicas y constituyen tres fascículos de gran
importancia en el encéfalo: el fascículo negroestriado  el cual tiene gran cantidad
de proyección hacia los núcleos grises basales; el fascículo mesolímbico que se
proyecta hacia el sistema límbico y el fascículo mesocortical que se proyecta
además de las estructuras internas de la corteza, la estructura prefrontal.
Teniendo en cuenta la función de las estructuras mencionadas (control y
regulación del movimiento, expresión de los estados afectivos, capacidad de
proposición y juicio) debe considerarse que la dopamina está involucrada  en cada
una de esas funciones.

A nivel del tálamo é hipotálamo también se encuentra pero de manera difusa por
eso se consideran proyecciones inespecíficas cuya función está relacionada con la
regulación de la economía, metabolismo orgánico mediante la secreción de
factores de regulación de las hormonas tiroideas.

Existen aproximadamente 500.000 células dopaminérgicas en el mesencéfalo del

adulto joven la mayoría de las cuales se encuentran en la pars compacta de la
sustancia negra. Estas células contienen neuromelanina y fabrican la
dopamina. Junto con las células pigmentadas del área adyacente del área
tegmental ventral, proporcionan toda la inervación tegmental del encéfalo. El
sistema nigroestratial participa en la planeación y ejecución automática de
los movimientos aprendidos y se considera que la vía dopaminérgica al
estriado posee una actividad moduladora de este proceso. De esta manera la
población   neuronal de la sustancia negra influencia la producción  motora de los
ganglios basales. La pars compacta envía un estímulo exitatorio de movimiento al
tálamo y a la corteza.

El sistema límbico formado por  porciones del cerebro de precoz desarrollo

filogenético y ontogénico, situadas en la porción medial del hemisferio. El lóbulo
límbico está conformado por las estructuras que configuran la formación del
hipocampo, la corteza parahipocampal y el núcleo amigdaloide con sus
conexiones. Estos sistemas relacionan al lóbulo límbico con el sistema nervioso
autónomo en el área hipotalámica (regula las respuestas automáticas ante las
emociones). Por otro lado las emociones tienen relación con la voluntad mediante
el núcleo acumbens. Está demostrado que este sistema mesolímbico utiliza
Dopamina. El aumento de la dopamina en este sistema estimula el núcleo
acumbens y la activación de éste núcleo con ese neurotransmisor se ha asociado
a esquizofrenia y alucinaciones.

En la hipófisis la Dopamina inhibe la liberación de hormonas especialmente la

prolactina. En el hipotálamo se produce un factor inhibitorio que impide la
liberación de prolactina en el hipotálamo. Este factor viaja a la hipófisis a través del
sistema porta. Este factor inhibidor es la Dopamina. Se ha visto como un aumento
de la Dopamina disminuye la liberación de prolactina. Mientras que una
disminución de la Dopamina aumenta la liberación de prolactina.

Los receptores de la dopamina son:

Tabla 1: receptores de la Dopamina

RECEPTOR MECANISMO DE ACCION

D1 Aumenta el AMP cíclico.
D2 Disminuye el AMP cíclico
D3 Disminuye el AMP cíclico
D4 Disminuye el AMP cíclico
D5 Aumenta el AMP cíclico

Los receptores dopaminérgicos D1 se encuentran en la zona compacta de la

sustancia nigra y presinàptica en los axones estratiales que vienen de las
neuronas corticales y de las células dopaminérgicas de la sustancia nigra. Los
receptores D2 se localizan en la membrana postsináptica de las neuronas
estratiales y en la membrana presinàptica de los axones de la sustancia nigra que
provienen de las neuronas ubicadas en los ganglios basales. Se puede afirmar
que en el sistema nigro estratial el principal receptor que está presente es el D2.
METABOLISMO Y DISTRIBUCION DE LA DOPAMINA.

La biosíntesis de la dopamina está relacionada a la de la noradrenalina su

degradación tiene los mismos sistemas enzimáticos pero se diferencia
dependiendo de cual sea el primer factor enzimático que actúe.

La síntesis de dopamina tiene tres pasos básicamente:

La fenilalanina es convertida en tirosina por la enzima fenilalanina hidroxilasa. La

tirosina se convierte en DOPA (Dihidroxifenilalanina) por la enzima tiroxina
hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina por la enzima Dopa
descarboxilasa.

Una parte de la Dopamina liberada es recaptada por la neurona sin sufrir ninguna
modificación. El remanente de la Dopamina queda disponible para actuar sobre
los receptores y autoreceptores. La Dopamina se metaboliza en sangre, hígado y
riñones por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-o-metiltransferasa en los
compuestos inactivos: ácido homovanílico (HVA) y ácido 3,4-dihidrofenilacético.
Una parte de la dopamina se metaboliza a norepinefrina dentro las terminales
nerviosas adrenérgicas.

ADRENALINA –NORADRENALINA

La adrenalina a pesar de ser considerado como un neurotransmisor, su acción es

relegada por la acción de la noradrenalina. Esto es debido a que la adrenalina
secretada por las glándulas suprarrenales por acción simpática,  tiene un efecto
generalizado igual al la acción de la noradrenalina producida por la neurona
postsináptica de una vía autónoma.

La noradrenalina es por consiguiente la catecolamina que se utiliza como

neurotransmisor a nivel del sistema nervioso central. El conglomerado de
neuronas adrenérgicas se encuentran en el locus cereleus, estructura identificada
a nivel del tronco cerebral.  
Desde el locus cereleus y otras áreas noradrenérgicas más inferiores como el
núcleo del tracto solitario ó los núcleos reticulares laterales, surgen dos fascículos
de proyección ascendente: el fascículo noradrenérgico dorsal  y el fascículo
noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen implicación en la actividad
cortico-subcortical por su proyección al córtex, sistema límbico, diencéfalo, tálamo
é hipotálamo. De igual manera se proyectan hacia la formación reticular de la
médula cuya función principal es la de regular  los niveles de vigilancia,
particularmente en la actividad mínima de la vigilia, definiendo los  niveles
de atención, emoción, é hiperexitabilidad, por lo tanto se considera que
juega un papel importante en la regulación de la conducta.

3.2.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCION

La dopa decarboxilasa es una encima piridoxinodependiente que cataliza la

eliminación del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa
decarboxilasa puede también decarboxilar el 5 dihidroxitriptófano, precusor de la
serotonina. La dopadecarboxilasa se halla distribuida en todo el cuerpo  por
consiguiente se puede encontrar  en neuronas que contienen catecolaminas y
serotonina y en tejidos no neurales como riñones y vasos sanguíneo.

Cuando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren los canales

Ca2+, permitiendo un flujo de catión en el terminal; el incremento del Ca2+
intracelular promueve la fusión de de vesículas con la membrana neuronal. Las
vesículas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y
DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberación desde las neuronas
simpáticas podría ser el origen de algunas de las DBH encontradas en el plasma y
en el líquido cerebroespinal de animales y humanos.

Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la síntesis

de catecolaminas. Un proceso de larga duración que afecta la síntesis de
catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH
presentes en las terminales nerviosas. Cuando el nivel de actividad neuronal
simpática aumenta por un largo período de tiempo las concentraciones de ARNm
que codifican TH y DBH se incrementan en la pericarión neuronal.

La monoamino oxidasa MAO y la catecol- oxi-metiltransferasa COMT son las

enzimas encargadas de la inactivación de las catecolaminas. Estas se encuentran
distribuídas por todo el cuerpo. La MAO es una encima que contiene flavina se
encuentra localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Esta encima
oxida a las catecolaminas a sus aldehídos correspondientes; estos pueden
convertirse en aldehído deshidrogenasa en ácidos, ó por aldehídos reductasa para
formar glicoles. Debido a su ubicación intracelular, la MAO desempeña un papel
estratégico en la inactivación de las catecolaminas que se encuentran libremente
en la terminal nerviosa y no están protegidos por la vesícula de almacenamiento.
Deacuerdo con esto las drogas que interfieren con el almacenamiento vesicular
como la reserpina, anfetaminas que desplazan a las catecolaminas de las
vesículas provocan un aumento significativo de los metabolitos deaminados.

Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas se encuentran ubicados

en la médula oblongada, el puente y el cerebro medio, anatómicamente se
consideran parte de la formación reticular.

La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinápticas  a partir del

aminoácido tirosina por acción de la tirosina hidroxilasa, produciéndose la dopa la
cual mediante la acción de la dopa decarboxilasa se convierte en dopamina (DA)
la primera de las catecolaminas. La dopamina por hidroxilación con la b-hidroxi-
dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las
catecolaminas. Finalmente, la NA por una metilación con la feniletanolamina N-
metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A). 

La diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, noradrenérgica

ó adrenérgica, se basa en primer lugar de una actividad enzimática tirosina
hidroxilasa y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b-hidroxilasa para las
neuronas dopaminérgicas, ó en ausencia de actividad PNMT para las neuronas
noradrenérgicas.
En relación al almacenamiento en el botón terminal, las catecolaminas se
almacenan conjugadas a una proteína ácida, la cromogranina que protege al
neurotransmisor de la acción de enzimas degradantes, pero es fácilmente
reparable y separable por la intervención del ATP.

La liberación de NA se debe al flujo de iones de Ca2+ que acompañan al potencial

de acción, de igual manera con la Ach, este es el efecto utilizado especialmente
por las anfetaminas, para un mayor efecto de activación postsináptica.

Una vez liberada la catecolamina, el principal mecanismo de desactivación  es la

recaptación. En este mecanismo participa la bomba de Na+, que se denomina
bomba de amina. En este fenómeno los fármacos tricíclicos inhiben la recaptación,
por lo tanto su efecto es potenciar las catecolaminas. Este es el valor terapéutico
de los antidepresivos tricíclicos.

La acción enzimática  también constituye una parte importante en la inactivación

de las catecolaminas. Los sistemas implicados son MAO Y COMT. Ellos actúan de
manera sucesiva y oxidan al grupo amino é incorporan un grupo metilo
respectivamente. De esta manera la inhibición de los sistemas enzimáticos
principalmente de la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO
(IMAOs).

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RECEPTORES DE LAS CATECOLAMINAS.

AUTORECEPTORES O PRERECEPTORES.

Los autoreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las

moléculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal nervioso
responden a las moléculas transmisoras liberadas en el espacio sináptico, sobre el
cuerpo celular responderán a las moléculas transmisoras liberadas por las
dendritas. Desde el punto de vista funcional los autoreceptores regulan la
liberación de neurotransmisores.
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RECEPTORES POSTSINAPTICOS.

Los efectos de la dopamina están mediados a través de la interacción con los

receptores del tipo D1 (D1 Y D5) y D2 (D2, D3 y D4) mientras que los efectos de la
adrenalina y la noradrenalina están mediados por los receptores a-adrenérgicos
(a1 y a2) y a través de los receptores b-adrenérgicos (b1 y b2).

La adrenalina y la  noradrenalina actúan sobre los receptores a y b. el antagonista

receptor, b-adrenérgico propanolol está esencialmente inactivo en los receptores.
El antagonista receptor a-adrenérgico pentolamina es muy débil en los receptores
b. De los receptores b los b1 adrenérgicos, son los que predominan en el corazón,
y en el córtex cerebral, mientras que los receptores b2 adrenérgicos predominan
en el pulmón y en el cerebelo, sin embargo en muchas estructuras los receptores
b1 y b2-adrenérgicos, coexisten en el mismo tejido. El cerebro   contiene
receptores b1 y b2. Se han identificado un tercer tipo de receptores en el tejido
adiposo marrón presente en los roedores y en el los humanos recién nacidos.

RECEPTORES a-Adrenérgicos.

Algunos tejidos poseen solamente receptores a1, otros poseen solamente

receptores a2 y otros poseen la combinación de ambos receptores. Las
consecuencias fisiológicas de ambos receptores en el cerebro no están claras
actualmente.RECEPTORES b Adrenérgicos.

La noradrenalina tiene escaso efecto sobre los receptores b2 adrenérgicos. Es

difícil encontrar un agonista puro para los receptores b por lo tanto lo que se
observa como parámetro de valoración terapéutica es la relación existente entre
los receptores b1 y b2.

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 4. INDOLAMINAS  
4.1. SEROTONINA

A principios del siglo veinte, las plaquetas fueron identificadas como la fuente de la
Indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina), a mediados de la década
de los cuarenta Page y colaboradores aislaron y caracterizaron esta sustancia
tónica del suero (serum; desde aquí, serotonina).

La combinación del grupo hidroxilo en la posición 5 del núcleo indol, y una amina
nitrogenada primaria actuando como aceptador de un protón del Ph  fisiológico,
hace de la 5-HT una sustancia hidrofílica. Por consiguiente no traspasa la barrera
hematoencefálica con facilidad. Su descubrimiento en el cerebro en 1953 por
Twarog y Page indicó que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. La
observación simultánea de que la droga sicodélica Dietilamida del ácido lisérgico
(LSD) antagoniza una respuesta producida por el 5HT, confirmó la idea de que la
5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importante efectos conductuales.

No todas las células que contienen 5-HT la sintetizan. Las plaquetas por un
mecanismo de transporte activo que se encuentra en su membrana acumulan 5-
HT. La síntesis se inicia con el transporte facilitado de un aminoácido el L-
triptofano, de la sangre hasta el cerebro. Otros aminoácidos neutros como
fenilalanina, leucina, metionina) son transportados dentro del cerebro por el mismo
mensajero.

Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima triptofano-hidroxilasa, que

convierte el triptofano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) su distribución en el cerebro
es similar a la de 5-HT.

Otra enzima implicada en la síntesis de la serotonina es el decarboxilasa de los

aminoácidos L-aromático (aminoácido decarboxilasa: AADC) el cual convierte al 5-
HTP en 5-HT. Esta enzima está presente no solo en las neuronas serotoninérgicas
sino que se encuentran presentes en las neuronas catecolaminérgicas, en las
cuales convierte el 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) en dopamina.
En 1964 Dalhstrom y Fuxe, usando la técnica de histofluorescencia de Falck y
Hallarp, encontró que la mayoría de los cuerpos serotoninérgicos se encontraban
en el núcleo de Raphé. Estos investigadores describieron nueve grupos de
cuerpos celulares que contienen serotonina, a los cuales ellos desginaron
desde   B1 hasta B9 y estos se corresponden en su gran mayoría con los núcleos
de Raphé.

El grupo mayor de células serotoninérgica es el grupo  B7 contiguo al grupo B6, el

cual es más pequeño, estos dos grupos se consideran el núcleo dorsal del núcleo
de Raphé, siendo B6 la parte más caudal del núcleo. Otro grupo prominente de
células las B8 que corresponden al núcleo medio de Raphé, El grupo B9 que parte
del tegmento ventrolateral del puente y del cerebro medio. Las proyecciones
serotoninérgicas ascendentes,  que inervan al córtex  y otras regiones del cerebro
anterior, vienen desde el Raphé dorsal, medio y el grupo celular B9. El resto de
grupos celulares de B1 a B5 contienen un número bajo de células
serotoninérgicas.

Los núcleos de Raphé dorsal y medial dan salida a axones que forman
vias  separadas para distintas regiones cerebrales.

Algunas estructuras funcionalmente parecidas en el cerebro son inervadas por el

mismo grupo de células serotoninérgicas. Por ejemplo el hipocampo y el séptum
(estructuras del sistema límbico) parecen que están inervadas por células del
núcleo de Raphé medial, el estriado y la sustancia negra (estructuras de los
ganglios basales relacionados con el control de la actividad motora) son inervadas
por el grupo de células del núcleo Raphé dorsal. Algunas células dentro del núcleo
de Raphé se organizan de manera particular y mandan sus axones a regiones
específicas del cerebro como por ejemplo a la corteza frontal que recibe inervación
de subregiones rostrales y ventrales del núcleo de Raphé. De la misma forma
como estructuras funcionalmente parecidas son inervadas por grupos de
neuronas, también pueden ser inervadas por las mismas neuronas de manera
individual.
La síntesis de 5-HT puede aumentar de considerablemente bajo condiciones que
requieren un suministro continuo de neurotransmisor. La plasticidad es un
concepto muy importante en la neurobiología. Es la capacidad de los sistemas
neuronales para ajustarse a demandas a corto y /o largo plazo sobre su actividad
ó funcionamiento. Muchos procesos como el aumento de la capacidad de síntesis
del neurotransmisor y liberación en respuesta a un incremento de la actividad
neuronal, contribuyen con el mecanismo de plasticidad cerebral.

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4.1.1. IMPLICACIONES FUNCIONALES DE LA SEROTONIa

Los receptores 5-HT1A  están presente en alta densidad en el hipocampo,

séptum, amigdala, hipotálamo y neocórtex. 

La serotonina está entre los muchos neurotransmisores que participan en el

control hipotalámico, de la secreción pituitaria, especialmente en la regulación de
la prolactina, adrenocorticotropina (ACTH) y hormona del crecimiento. La medida
de estas reacciones endocrinas en el cerebro, proporciona uno de los pocos
métodos actualmente disponibles para evaluar dicha función en humanos.

La investigación en gatos, ha implicado a la serotonina en el sueño y en el estado

de activación (arousal). Las neuronas seratoninérgicas en el núcleo de Raphé
dorsal, muestran un cambio en la actividad a lo largo del ciclo vigilia-sueño-
activación. Bajo condiciones de vigilia tranquila, las neuronas seratoninérgicas
tienen una actividad lenta, siguiendo las manecillas del reloj mostrando una
disminución gradual a medidas que el animal se va volviendo somnoliento y cae
en sueño de onda lenta. Durante el sueño REM (movimiento rápido de los ojos), la
actividad de las neuronas cesa. En respuesta a un estímulo activado la tasa de
disparo de estas neuronas aumenta. Un estímulo auditivo (golpe) visual (destello)
produce una excitación de las neuronas seratoninérgicas del Raphé dorsal,
seguidas por una inhibición. Exponiendo al mismo animal a estresares
ambientales como un fuerte golpe ó la visión de un perro, aunque produce la
activación simpática fuerte y una reacción conductual típica no altera la tasa de
disparo de estas neuronas seratoninérgicas. Esto debido a que la actividad tónica
de estas neuronas parece variar de forma general y no asociado  con un estado
conductual específico. Jacobs y sus colaboradores han propuesto que el papel de
las neuronas seratoninérgicas central es coordinar la actividad del sistema
nerviosa, fijar el tono de actividad en conjunción con el nivel de activación del
organismo.  La serotonina también parece estar implicada en la regulación
del ritmo circadiano, el núcleo supraquiasmático del hipotálamo
genera  ciclos electrofisiológicos y metabólicos que repite cada 24 horas.

La investigación neuroquímica, se ha focalizado en como afecta la alimentación a

las concentraciones de triptofano en el cerebro y en la disponibilidad de
serotonina, mientras que la investigación farmacológica ha estado basada en el
control del apetito por medio de medicamentos serotoninérgicos.

El papel de la serotonina (5HT) en el SNC, está completamente ligado al de la

NA, ya que interviene en  la regulación de la vigilancia, en el proceso activo
del sueño, la atención, los procesos motivacionales,  y en la regulación de
los estados de ánimo. Por otro lado debemos tener presente que el control
de entrada del dolor parece depender de la liberación de serotonina, que
facilita la producción de endorfinas medulares.

Todo este papel se realiza a través de una localización sucesiva de estructuras, de

los núcleos de Raphé. Las proyecciones de estos núcleos a través del fascículo
medio del telencéfalo, suelen ser inhibitorias, de ahí que la actividad de regulación
de las catecolaminas no se puede separar de la de la serotonina.

La destrucción de los núcleos de Raphé, ó la administración de una sustancia

como dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Pero
además también hay situaciones en las que la serotonina en vez de inhibir, excita,
demostrándose esta acción con los efectos activadores autónomos y motores, y
no se pueden olvidar los efectos alucinógenos de los propios agonistas de la
serotonina, los cuales mediante una actuación sobre los receptores presinápticos,
ofrecen una consecuencia de hiperactividad típica de las alucinaciones táctiles y
visuales.

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 5. ACETILCOLINA

La acetil colina Ach es el neurotransmisor específico en la sinápsis del sistema

nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso
autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. El
que se haya comprobado el papel exitatorio de la sinápsis colinérgica en la placa
neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras
musculares cardíacas  comprueba la consecuencia de la naturaleza de los canales
iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En el músculo
esquelético el control se hace sobre los canales iónicos de sodio y en el músculo
cardíaco sobre los canales iónicos de potasio.

La acetil colina también se encuentra ampliamente distribuída en el encéfalo y es

un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles  de vigilia y en el
funcionamiento de las grandes áreas de asociación.

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5.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCION

La síntesis de la acetil colina se realiza en el botón terminal mediante la utilización

de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina. La síntesis exige la
incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-
colina-transferasa (Chat), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la
coenzima –A, para transferir el acetato. En la síntesis, el proceso fundamental se
refiere a la acción de la Chat, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del
aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da como resultado el producto final
de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.
En cuanto a su degradación,  el sistema enzimático imprescindible para la
catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica,
que se une específicamente a la acetil colina y la rompe en dos moléculas,
liberando los propios precursores de su síntesis.

El Ca++  es de gran importancia en la transmisión colinérgica, se sabe que son

necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una vesícula colinérgica, por lo tanto
es imprescindible mantener una alta concentración de calcio extracelular para que
la transmisión del impulso nervioso termine con la liberación de la acetil colina. Por
consiguiente la eliminación del Ca++ extracelular ó el bloqueo de su acción por
ejemplo con la competencia  del magnesio (Mg++) disminuyen é incluso inhibe la
liberación de la acetilcolina, como ocurre con algunos venenos, y toxinas como la
toxina botulínica.

En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos

cocleares; los centros respiratorios; muchos pares craneales aferentes; la propia
formación reticular que responde con  activación en una tercera parte de la misma
y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son
colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición
ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también
colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas
de orientación.

A nivel subcortical hay que tener en cuenta el papel de los núcleos grises basales,
aunque hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición.

El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo

la activación colinérgica puede producir  la hipotermia. También parece que la
acción colinérgica produce la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y
la oxitocina. En el tálamo la actividad colinérgica es importante para la función del
sistema talámico difuso y consecuentemente  en la regulación del nivel de
vigilancia de la corteza cerebral.
Con esta distribución de la acetil colina en el sistema nervioso central, los efectos
centrales de una acción anticolinérgica producen síndromes característicos como
pérdida de la memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y
desorientación.

La organización del sistema nervioso colinérgico se basó inicialmente en la

actividad farmacológica de dos alcaloides: la nicotina y la muscarina. No todos los
receptores nicotínicos son iguales los que se encuentran en la unión
neuromuscular se denominan N1, muestran selectividad por el feniltrimetalmonio
como agonista. Los agentes biscuaternarios siendo el decametonium el mas
potente son bloqueados preferentemente por el antagonista d-tubocurarina; y son
bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de las serpientes. Los receptores
nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por
fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por
agentes bicuaternarios, siendo el hexametonio el mas potente y son resistentes a
las a-toxinas de serpiente.

Los receptores muscarínicos tienen también varios subtipos. El antagonista

pirenzapina (PZ) tiene mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se
encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116
tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominantemente en el corazón
de los mamíferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para el
M3 presente en el músculo liso y glándulas mientras que la himbacina tiene
afinidad por los receptores M4.

En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica,  los

subtipos individuales de receptores tienen localizaciones anatómicas discretas en
el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos se encuentran en los
ganglios periféricos y en el músculo esquelético. En la inervación del músculo
esquelético, los receptores se congregan en la unión ó en el área postsináptica de
la placa terminal. En la denervación los receptores se encuentran distribuídos a lo
largo de la superficie del músculo. Los receptores nicotínicos de los ganglios se
encuentran en las neuronas postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos y para
simpáticos y en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son
responsables de la neurotransmisión parasimpática postglanglionar. La sudoración
y la piloroerección son mediados por receptores muscarínicos también.
A. SINTESISS ACETILCOLINA
B. Histamina: la histamina es una amina bioactiva ampliamente difuncidad en
el organismo. Inicialmente se encontró en los mastocitos y plaquetas en
respuesta a reacciones alérgicas. Más tarde, se descubrió su papel
fundamental en la secreción gástrica de ácido, y mas recientemente seha
implicado como neurotransmisor. La histamina es producida a partir de la
histidina por acción de la histidina descarboxilasa (*). Tanto la histamina
como la enzima que la produce se encuentran en el hipotálamo, desde
donde neuronas histaminérgicas envían sus señales a casi todas las
regiones del encéfalo y de la médula espinal.

C. Serotonina: la serotonina es producida en dos pasos a partir del triptófano,

aminoácido esencial que no es fabricado en el organismo. El triptófano de
la dieta es captado por un transportador de la membrana plasmática en
hidroxilado gracias a una triptófano hidroxilasa para ser seguidamente
descarboxilado (*). La serotonina se localiza en grupos discretos de
neuronas en las regiones del rafe de la protuberancia y el tronco encefálico
superior. Las neuronas dopaminérgicas han sido implicadas en la
regulación del sueño
 Síntesis

D. Síntesis DEL GABA

E. DOPAMINA

Síntesis
http://www.wormatlas.org/neurotransmitterstable.htm