Tema 18

Hipersensibilidad

Tema 18
Hipersensibilidad.
Concepto. Clasificación según Coombs y Gell.
•Tipo I: Hipersensibilidad inmediata. Pruebas alérgicas.
• Tipo II: Citotoxicidad mediada por anticuerpos.
• Tipo III: Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes.
•Tipo IV: Hipersensibilidad retardada. Pruebas diagnósticas
basadas en el fenómeno de hipersensibilidad.

Gustavo Domínguez Bernal

Dpto. Sanidad Animal
gdbernal@ucm.es
91 3943712
http://physiologyplus.com/understanding-type-1-hypersensitivity-reaction/
Bibliografía

-E Goméz-Lucía, MM Blanco, A Doménech

Manual de Inmunología Veterinaria,
Ed. Pearson Prentice Hall, Madrid, 2007.

- IR Tizard
Veterinary Immunology, 9th edition,
Ed. Elsevier, 2013.
Introducción a la inmunología veterinaria, 8ª edición, Ed. Elsevier, 2009.
*http://biblioteca.ucm.es/vet/manuales-electronicos-de-veterinaria
-en-espanol

- MJ Day, RD Schultz
Veterinary Immunology, Principles and Practice, 2nd edition,
Ed. CRC Press, Taylor and Francis Group, Fl (USA), 2014.

- MM Blanco y col.
Manual Gráfico - Inmunología y enfermedades
infecciosas del perro y el gato,
Ed. Servet, Zaragoza, 2013.
 Hipersensibilidad

Hipersensibilidad
Respuesta inmunitaria excesiva e inapropiada, con una
reacción inflamatoria intensa y dañina contra un antígeno
normalmente inocuo.

• Requiere un estado previo de sensibilización

• Implica mecanismos humorales y celulares normales
• No confiere protección
Clasificación de Gell y Coombs
minutos - horas
 Tipo II (reacciones citotóxicas)
(rápidas)
 Tipo III (complejos inmunes)

 Tipo IV (mediada por linfocitos T) días

(retardada)
Tipo I (mediada por IgE)
 Hipersensibilidad I

Hipersensibilidad tipo I o Alergia

Concepto
Hipersensibilidad inmediata mediada por IgE
 individuos atópicos (predisposición genética)
 mediadores de la inflamación producidos por mastocitos, basófilos
y eosinófilos
 localizada o sistémica (anafilaxia)

Mecanismo

1. Sensibilización al antígeno

2. Re-exposición al antígeno: manifestación clínica

- degranulación
- reacción de fase tardía (4-24 horas)
 THE SCIENTIST, enero 2020

https://www.the-scientist.com/news-opinion/the-influence-of-soil-on-human-health-66885
 Hipersensibilidad I

FASES DE UNA REACCIÓN ALÉRGICA

SENSIBILIZACIÓN RE-EXPOSICIÓN

LOCAL
SISTÉMICA
 Hipersensibilidad I

PRINCIPALES MEDIADORES PRODUCIDOS POR LOS MASTOCITOS

 Hipersensibilidad I

Consecuencias clínicas de la Hipersensibilidad tipo I

• localizadas
• sistémica (anafilaxia)

Enfermedad Tipo de alergeno Vía de entrada Respuesta

Dermatitis alérgica Picaduras de subcutánea vasodilatación local,
local insectos edema local, lagrimeo
(pruebas cutáneas
de alergia)
Conjuntivitis Alérgenos en contacto vasodilatación local,
alérgica aerosoles lagrimeo
Rinitis alérgica, Polen, restos de respiratoria edema e irritación de
asma bronquial insectos o animales la mucosa nasal y/o
de compañía, ácaros bronquial
Alergia alimentaria Leche, huevos, digestiva vómitos, diarrea,
cereales, pescado, prurito, urticaria
etc...
Anafilaxis sistémica Medicamentos, intravenosa edema, vasodilatación,
venenos de oclusión traqueal,
insectos, colapso circulatorio,
artrópodos muerte
 Hipersensibilidad I

Dermatitis alérgica a la picadura de la pulga

saliva

http://www.vcahospitals.com/main/pet-health-information/article/animal-health/allergy-flea-
allergy-dermatitis-in-dogs/425
http://www.merckvetmanual.com/mvm/integumentary_system/fleas_and_flea_allergy_dermatitis/
flea_allergy_dermatitis.html
 Hipersensibilidad I

Pruebas diagnósticas

• Pruebas cutáneas:

(más difícil en gato)

• Pruebas serológicas (medir IgE):

• RIA: RIST (Ig E total). RAST (Ig E específica)
• ELISA

• Pruebas de provocación (alergia alimentaria)

http://www.skinpet.com/blog/wp-content/uploads/2011/01/atopia1.jpg
 Hipersensibilidad I

http://www.dermatologyforanimals.com/the-allergy-testing-debate-serology-vs-intradermal/
 Hipersensibilidad I

Tratamiento

 Evitar la exposición al alérgeno

 Tratamiento sintomático
• antihistamínicos
• broncodilatadores
• corticoides
• ciclosporina (atopica®)
• control infecciones secundarias

Hiposensibilización “vacuna de la
alergia”
• insectos, polen

→ puede ser controlada, pero no curada

 Hipersensibilidad II

Hipersensibilidad tipo II

Citotoxicidad mediada por anticuerpos IgG o IgM

• rápida – activación del sistema de complemento, o

días-semanas – macrófagos (fagocitosis) o NK (ADCC)
• antígenos sobre la superficie de una célula
• endógenos
• exógenos

Mecanismo:

1. Unión del Ac al antígeno-célula

2. Destrucción de la célula
- activación del sistema de complemento
- fagocitosis
- ADCC
 Hipersensibilidad II

Consecuencias clínicas de la Hipersensibilidad tipo II

• Destrucción de eritrocitos en las transfusiones de sangre

• Anemia hemolítica del recién nacido (isoeritrolisis neonatal)
• Hipersensibilidad citotóxica de origen infeccioso (ej. anemia infecciosa equina)
• Anemia hemolítica y granulocitopenia por reacciones frente medicamentos
(antibióticos)
• Rechazo hiperagudo de trasplantes
• Enfermedades autoinmunes
• Miastenia gravis (perros, gatos y hombre):
• Auto-anticuerpos frente a receptores de la acetilcolina
 Hipersensibilidad II

ANEMIA HEMOLÍTICA ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL

AGUDA POR RECIÉN NACIDO: Potros y
TRANSFUSIÓN Gatitos: Isoeritrolisis neonatal
SANGUÍNEA

Gatos:
receptor B (con Acs frente a
A) y donante A o AB
 Hipersensibilidad II

Anemia hemolítica inducida por fármacos

 Hipersensibilidad III

Hipersensibilidad tipo III

Mediada por inmunocomplejos

•formación de gran cantidad de inmunocomplejos (IgG, IgM) que no pueden ser

eliminados y se depositan en tejidos y paredes de vasos sanguíneos
• De 3-10 horas
• Requiere altas cantidades de Ac (localizada)
o de Ag – sistémica (vasculitis)

Mecanismo:

1. Gran cantidad de inmunocomplejos se acumulan y depositan en

capilares y tejidos

1. Activación del complemento (C3a, C5a) atrayendo:

- neutrófilos, que liberan sus enzimas líticas directamente al
tejido, y
- mastocitos, lo que promueve la reacción inflamatoria
aguda
 Hipersensibilidad III

ELEVADOS NIVELES DE Ac
Reacción de Arthus (Localizada)

Inflamación localizada en piel por acúmulo de inmunocomplejos

- Por inoculación subcutánea de un Ag en presencia de altos niveles de
anticuerpos circulantes → los inmunocomplejos se forman en el sitio de
exposición al Ag.

(Reacción de Arthus)

- Pulmón (granjero, vacuno): sensibilización repetida a esporas (<1 μm) de

hongos

MM Blanco y col. Manual Gráfico - Inmunología y enfermedades infecciosas del perro y el gato, 2013
 Hipersensibilidad III

ELEVADOS NIVELES DE Ag
Enfermedad del Suero (Sistémica)

Administración por vía endovenosa de gran dosis de antígeno proteico en

presencia de anticuerpos circulantes (cantidad moderada de IgG)
Depósito en capilares → vasculitis

• vasculitis (eritema)
• glomerulonefritis
• membrana sinovial (artritis)
• uvea
inmunocomplejos
• membrana basal epidermis
pequeños y solubles

IR Tizard, Introducción a la Inmunología Veterinaria, 2009 (Manual on line)

 Hipersensibilidad III

Consecuencias clínicas de la hipersensibilidad tipo III

HP III sistémica: Enfermedad del Suero HP III localizada

Ojo azul edema de córnea
necrosis por isquemia (vasculitis)
artritis

(Reacción de Arthus)

MM Blanco y col. Manual Gráfico - Inmunología y enfermedades infecciosas del perro y el gato, 2013

- MJ Day. Veterinary Immunology, Principles and Practice, 2 nd edition

Consecuencias de la
hipersensibilidad de tipo III

• Interviene en la patogenia de:

 Infecciones por microorganismos y
parásitos (PIF, leishmaniosis)
 Enfermedades autoinmunes
(artritis reumatoide)
 Reacciones frente a antibióticos
Consecuencias clínicas de la Hipersensibilidad tipo III

• localizadas
• sistémicas
Proceso Localización del Ag Deposición del IC
Reacción de Arthus Subcutánea Área epidérmica
perivascular
Pulmón de granjero, Respiratoria Ap. respiratorio
huélfago en caballos (bronquitis, etc.)
Vasculitis Sistémica Vasos sanguíneos
Arteritis (venosos, arteriales)
Glomerulonefritis Sistémica Glomérulos renales

Artritis Sistémica Membrana sinovial

(articulaciones)
Ojo azul en perros Sistémica (Adenovirus) Córnea
PIF Sistémica (Coronavirus) Peritoneo, etc.
 Hipersensibilidad IV

Hipersensibilidad tipo IV
Retardada, o mediada por células

•retardada: 24-72 horas (delayed type hypersensitivity, DTH)

• (Ag intracelular)
• no participan anticuerpos
•mediada por células: LT CD4+ (Th1), menos frecuente LTc, que están sensibilizados
específicamente
• inflamación y daño tisular

Mecanismo, dos etapas:

1.PRIMERA EXPOSICIÓN. El antígeno es procesado por las CPA locales

y presentado a los linfocitos Th1 (proliferan y queda memoria al Ag)
2.SEGUNDAD EXPOSICIÓN: Linfocitos T CD4+ (Th1) sensibilizados
secretan citoquinas (IFN-γ) que reclutan y activan macrófagos

Liberación de hidrolasas, radicales

Inflamación y
oxígeno, óxido nítrico y citoquinas GRANULOMA
proinflamatorias daño tisular
Consecuencias clínicas de la Hipersensibilidad tipo IV

Tipo Tiempo de Lesión Antígeno

reacción

Prueba de la 72 horas Induración y eritema Tuberculina

tuberculina intradérmica

Dermatitis por 10-14 días Edema, eritema, Sustancias

contacto 48-72 horas prurito y pápulas químicas en
epidermis
Hipersensibilidad 21-30 días Granuloma Antígeno
crónica persistente
(micobacterias)
Reacción a la tuberculina (derivado proteico purificado, PPD)

Prueba de la tuberculina (skin-testing):

- Animal normal: no reacción
- Animal sensibilizado: lesión edematosa
indurada después de 72 horas
 Tuberculina

Mantoux test
 Dermatitis por contacto más frecuentes

- MJ Day. Veterinary Immunology, Principles and Practice, 2 nd edition

 Resumen existencial

•La hipersensibilidad requiere un periodo de sensibilización al Ag;

en la re-exposición se produce una respuesta inapropiada.
•En origen son respuesta de protección frente a enfermedades
infecciosas, que han evolucionado de manera alterada.

Tipo Otro nombre Mediada por Antígeno Tiempo

I Alergia IgE Exógeno 15 - 30 min
II Citotóxica mediada IgG, IgM En superficie min – horas
por Acs celular
III Mediada por IgG, IgM Soluble 3 - 10 horas
Inmunocomplejos
inmunocomplejos
IV Retardada LT (Th, Tc) 48 - 72 horas
Tema 19 Autoinmunidad e Inmunosupresión

Tema 19
Autoinmunidad
Mecanismos de inducción de autoinmunidad
Mecanismos de patogenicidad en las enfermedades
autoinmunes
Inmunodeficiencias
Inmunosupresión

Gustavo Domínguez Bernal

Dpto. Sanidad Animal
gdbernal@ucm.es
91 3943712
AUTOINMUNIDAD
Proceso en el que el S.I. reacciona frente a Ag propios (auto-Ag).
Se debe a la ruptura de los mecanismos responsables de la autotolerancia
Linfocitos autorreactivos y auto-Ac

→ Enfermedades persistentes y de larga duración

 Enfermedades autoinmunes órgano-específicas:

- Cutáneas: pénfigos, lupus eritematoso discoide, foliculitis
linfocítica, dermatomiositis
- Oculares: queratitis superficial córnea, dermatouveítis, Pénfigo foliáceo: Ac frente a desmosomas

uveítis recurrente equina

- Endocrinas: tiroiditis linfocítica, diabetes mellitus
insulinodependientes
- Musculares: miastenia grave, miositis autoinmune
- Hematológicas: anemia autoinmune, trombocitopenia autoinmune

 Enfermedades autoinmunes sistémicas:

- Lupus eritematoso sistémico
- Artritis reumatoide
• Factores predisponentes + factores desencadenantes (inductores)
1.- Factores genéticos

•Asociación autoinmunidad-raza (predisposición de algunas razas)

Consanguinidad en establecimiento de razas (líneas de pedigree)
Variaciones de los genes del CMH
(inducción de la tolerancia en el timo en los timocitos inmaduros)

2.- Edad e Inmunosenescencia (Treg)

3.- Factores hormonales Ej. en el perro,

haplotipos de CMH asociados a
diabetes mellitus insulinodependiente,
primaria (idiopática)
dermatouveitis, artritis reumatoide,
secundaria
tiroiditis linfocítica

• factores desencadenantes (inductores)

• Patogenia de la Autoinmunidad

1.- Respuesta frente a auto-antígenos ocultos

Ags no accesibles en la etapa fetal de inducción de la tolerancia (no

sometidos a selección negativa)
Ags “secuestrados” (no accesibles) a la circulación → traumatismo →
reacción:
• espermátidas y espermatozoides → orquitis post-traumática
• cristalino, córnea → uveítis post-traumática
• Ags intracelulares en casos de necrosis
• alteración estructural de un Ag

2.- Generación de Neo-Antígenos

3.- Mimetismo molecular

Los microrganismos pueden contener Ags que presentan reacción cruzada

con auto-antígenos (similitud antigénica en algún epitopo). La respuesta
inmune frente al microorganismo se dirige también frente al auto-antígeno.
 Microorganismos asociados a procesos autoinmunes por
mimetismo molecular
Patógeno
Streptococcus pyogenes
Proteus spp.
Chlamydophila pneumoniae
Helicobacter pylori
Borrelia burgdorferi
Mycoplasma spp.
Trypanosoma cruzi
http://www.cdc.gov/media/subtopic/library/diseases.htm
Enfermedad autoinmune
cardiomiopatías
alteraciones valvulares
fiebres reumáticas
glomerulonefritis
artritis reumatoide
cardiomiopatías esclerosis
múltiple
gastritis autoinmune
artritis
neumonía
cardiomiopatía
4.- Pérdida de la tolerancia a lo propio

5.- Fracaso de la anergia de los Linfocitos

Anergia CPA sin co-estimulación ↔ LT

CPA activadas (CD80/CD86) ↔ LT (CD28)

infección IFN-γ, IL-12, IL-18

inflamación local
• Patogenia de la Autoinmunidad

Auto-Ag
Ag microbianos
Ag ocultos
Neoantígenos
 Mecanismo de daño tisular en autoinmunidad

Intervienen los mecanismos de hipersensibilidad (más de uno)

• Auto-anticuerpos: presentes en el suero y/o célula diana

• LT auto-reactivos: infiltrados linfocitarios crónicos

Hipersensibilidad tipo I

Enfermedad autoinmune Antígeno Consecuencia

/ Mecanismo de daño tisular
Alergia a la leche en vacas α-caseína Reacción eritematosa
IgE anafilaxia

http://royaljersey.co.uk/agricultural_jersey/
 auto-Acs frente a Ags de membrana
complemento + fagocitosis

Hipersensibilidad tipo II
Enfermedad autoinmune Antígeno Consecuencia
/ Mecanismo de daño tisular

Anemia hemolítica Grupo sanguíneo A Destrucción de

autoinmune Fijación de complemento y opsonización eritrocitos: anemia
(fagocitosis)
Púrpura trombocitopénica Integrina de plaquetas (CD41a) Fijación Coagulación anómala,
autoinmune de complemento y opsonización trombocitopenia
(fagocitosis)
Pénfigo vulgar Desmogleína (desmosomas) Vesículas
Unión a receptor celular (antagonista) epidérmicas

Miastenia gravis Receptor de acetil-colina Fatiga muscular

Unión a receptor celular (antagonista) (hipofuncionalidad)

Enfermedad de Graves Receptor de TSH Hipertiroidismo

(hm) Unión a receptor celular (agonista) (hiperfuncionalidad)
 Anemia hemolítica autoinmune (Immune-mediated haemolytic anaemia, IMHA)

Acs anti-eritrocitos (frente a diferentes proteínas de la mb)

→ hemólisis, anemia

- Eritrocitos normales (primaria o idiopática) o frente a eritrocitos que están

alterados por causas secundarias.
• Infecciones por bacterias (Haemobartonella felis)
• Infecciones por virus (anemia infecciosa equina)
• Fármacos (penicilina, sulfamida-trimetoprim)
• Tóxicos

Eritroblastos: anemia autoinmune no regenerativa

Trombocitopenia autoinmune

Acs frente a plaquetas

→ petequias en piel y mucosas, hemorragias

http://vetbook.org/wiki/cat/index.php?title=Immune-mediated_hemolytic_anemia
http://asgvets.com/hemolytic-anemia/ “the-case-of-the-penny-pinching-poodle”
 Pénfigo

Acs frente a las proteínas de los desmosomas

→ pérdida de cohesión de los queratinocitos (pemphix – ampolla)

Tipo Ag
Pénfigo foliáceo Desmogleína 1 subcorneal Cara y almohadillas plantares

Pénfigo eritematoso ? subcorneal Cara y orejas

Pénfigo vulgar Desmogleína 3 suprabasilar Unión muco-cutánea (labios,
lengua, nariz, ano, vulva)
Pénfigo vegetante ? Tronco
Penfigoide bulloso Plectinas subepidérmico Unión muco-cutánea, axilas e
(hemidesmosomas) ingles

IR Tizard, Introducción a la Inmunología Veterinaria, 2009 (Manual on line)

http://blog.dermagic.com.au/2014/11/canine-and-feline-pemphigus-what-is.html
http://www.vetbook.org/wiki/dog/index.php?title=Pemphigus
 Síndrome uveodermatológico (dermatouveitis)
(hm síndrome Vogt-Koyanagi-Harada)

Acs frente a tirosinasa de los melanocitos +

Infiltrado de macrófagos y linfocitos (hipersensibilidad II/IV)
→ uveitis progresiva, dermatitis con despigmentación

IR Tizard, Introducción a la Inmunología Veterinaria, 2009 (Manual on line)

 MIASTENIA GRAVIS

Acs frente a los receptores de la acetil-colina

→ bloqueo e impide la transmisión del impulso nervioso
Debilidad muscular

IR Tizard, Introducción a la Inmunología Veterinaria, 2009 (Manual on line)

http://www.vetmed.ucdavis.edu/vsr/Neurology/Disorders/Myasthenia%20Gravis.html
 depósito de inmunocomplejos (Ac-AutoAg)
neutrófilos … (daño vascular)

Hipersensibilidad tipo III

Enfermedad autoinmune Antígeno Consecuencia
/ Mecanismo de daño tisular

Artritis reumatoide Antígeno membrana sinovial Poliartritis erosiva

desconocido progresiva
(inflamación y
destrucción
articulaciones)
Lupus eritematoso sistémico De muchos tipos: ADN, histonas, Glomerulonefritis,
ribosomas, etc... (anticuerpos vasculitis, artritis,
antinucleares “ANAs”) dermatitis,
alteraciones
hematológicas,
neurológicas, …
auto-Ac frente a Ag de membrana
complemento + fagocitosis
Respuesta LTh1
LT CD8 autoreactivos

Hipersensibilidad tipo II / IV
Enfermedad autoinmune Antígeno Consecuencia
/ Mecanismo de daño
tisular
Tiroiditis linfocítica autoinmune Epitelio del folículo tiroideo Hipotiroidismo
(tiroglobulina, tiroxina, tri-
iodo-tironina)
LTc
Diabetes mellitus Desconocido (células β Destrucción células
insulino-dependiente páncreas) pancreáticas

Esclerosis múltiple Proteína básica de la mielina Invasión cerebral

(hm) por células T CD4,
parálisis
 Diagnóstico
Sospecha clínica
Detección de auto-anticuerpos o LT auto-reactivos
• Test de Coombs
• Test de detección de ANAs
• ELISA para detección de “factor reumatoide”
• ELISA para detección de Acs frente a TSH
• Detección de Ac frente al receptor de acetil-colina

Tratamiento de enfermedades autoinmunes

• Fármacos inmunosupresores: corticoides, …
• Anti-inflamatorios
• Fármacos según enfermedad (sntomáticos)
• Ac monoclonales contra subpoblaciones específicas de linfocitos T
• Plasmaféresis (para retirar los auto-Ac)
• Trasplante de médula ósea
• Inducción de tolerancia específica a auto-Ag (si se conoce)
https://ahdc.vet.cornell.edu/sects/clinpath/test/immun/coombs.cfm
INMUNODEFICIENCIA

Es la disminución PROLONGADA de la respuesta del sistema inmunitario.

→ genera un incremento de la susceptibilidad a las infecciones.

A.- Deficiencia inmunitaria congénita – primaria

• hereditarias; asociadas con la raza
• alteración en un gen (se conoce la localización cromosómica); autosómicos
recesivos homocigotos (afectados), heterocigotos (portadores)
• aparecen en los primeros meses o años de vida

B.- Deficiencia inmunitaria adquirida - secundaria

• origen relacionado con edad, infección, tratamiento médico o una enfermedad
crónica
• adulto

INMUNOSUPRESIÓN
Es La inhibición TRANSITORIA de la respuesta del sistema inmunitario
 INMUNOSENESCENCIA

¿CUÁNDO SE SUELE SOSPECHAR DE INMUNODEFICIENCIAS?

En animales con infecciones crónicas, recidivantes o sistémicas que

no responden al tratamiento, con presencia de microorganismos
poco virulentos.
 IMPRESCINDIBLES

•La autoinmunidad es un fallo en la auto-tolerancia.

• Es multifactorial.
•Tiene una base genética, afecta más a unas determinadas razas, asociado a variantes
del CMH.
• La enfermedad puede afectar a un órgano o ser sistémica.
•La inmuno-patología de la autoinmunidad involucra los mecanismos de hipersensibilidad.

• La inmunodeficiencia primaria es genética, congénita.

•La inmunodeficiencia primaria puede afectar a componentes de la inmunidad innata o
adaptativa; el resultado clínico depende del defecto.
•La inmunodeficiencia secundaria ocurre en animales adultos por envejecimiento,
tratamientos médicos, enfermedad crónica, o infecciones.

•La inmunosupresión es transitoria, desaparece al eliminar la causa.