Curación de heridas cutáneas:

una actualización de los

conocimientos y conceptos

actuales

Abstracto

Antecedentes:La integridad de una piel sana juega un papel crucial en el

mantenimiento de la homeostasis fisiológica del cuerpo humano. La piel
es el sistema de órganos más grande del cuerpo. Como tal, juega un
papel fundamental en la protección contra las fuerzas mecánicas y las
infecciones, el desequilibrio de fluidos y la desregulación térmica. Al
mismo tiempo, permite flexibilidad para permitir la función articular en
algunas áreas del cuerpo y una fijación más rígida para dificultar el
desplazamiento de la palma o la planta del pie. Muchos casos conducen
a una cicatrización inadecuada de heridas que requiere intervención
médica. Las afecciones crónicas como la diabetes mellitus o la
enfermedad vascular periférica pueden provocar una cicatrización
deficiente de la herida. Los traumatismos agudos, como el desglose o
las lesiones térmicas a gran escala, van seguidos de una pérdida de la
función de los órganos de la piel, lo que hace que el organismo sea
vulnerable a infecciones, desregulación térmica y pérdida de
líquidos.Métodos: para este artículo de actualización, hemos revisado la
literatura actual sobre los propósitos de curación de heridas en la piel,
enfocándonos en las principales fases de la curación de heridas, es
decir, inflamación, proliferación, epitelización, angiogénesis,
remodelación y cicatrización. Resultados:El lector recibirá información
sobre nuevos conocimientos y conceptos actualizados sobre la
cicatrización de heridas en la piel. Se destacará el macrófago como actor
clave en la fase inflamatoria. Durante el proceso de epitelización,
presentaremos los diferentes conceptos de cómo se cerrará la herida,
por ejemplo, saltos, gateo lamelipodial, arrastre y el nicho de células
madre. La neovascularización representa un componente esencial en la
cicatrización de heridas por su impacto fundamental desde el inicio tras
la lesión cutánea hasta el final de la remodelación de la herida. Aquí, se
subrayará el patrón distintivo del proceso de neovascularización y las
nuevas funciones especiales del pericito. Al final, esta actualización
presentará 3 temas de gran interés en temas de cicatrización de heridas
en la piel, que tratan sobre cicatrización, ingeniería de tejidos y
aplicación de plasma.Conclusión: Aunque los mecanismos de curación de
heridas y las funciones celulares específicas en la reparación de heridas
se han delineado en parte, muchos procesos fisiopatológicos
subyacentes aún se desconocen. El propósito de la siguiente
actualización sobre la cicatrización de heridas en la piel es centrarse en
las diferentes fases e informar al lector sobre los conocimientos actuales
y las nuevas perspectivas. La cicatrización de heridas en la piel es un
proceso complejo, que depende de muchos tipos de células y
mediadores que interactúan en una secuencia temporal muy
sofisticada. Aunque algunas interacciones durante el proceso de
curación son cruciales, la redundancia es alta y otras células o
mediadores pueden adoptar funciones o señalización sin mayores
complicaciones.

Introducción

La curación de heridas en la piel es un mecanismo fascinante y representa una ventaja

evolutiva no solo para los mamíferos. Debido a sus funciones vitales como barrera física,
química y bacteriana, la cicatrización de heridas en la piel es un paso importante para la
supervivencia que finaliza en el cierre de heridas. A pesar de la gran cantidad de literatura
sobre los mecanismos de cicatrización de heridas, todavía existen muchas preguntas. La
regulación fisiológica de la cicatrización de heridas en la piel es un proceso complejo, que
depende de muchos tipos de células y mediadores que interactúan en una secuencia
temporal muy sofisticada. Aunque algunas interacciones durante el proceso de curación son
cruciales, la redundancia es alta y otras células o mediadores pueden adoptar funciones o
señalización sin mayores complicaciones. El propósito de la siguiente actualización sobre la
cicatrización de heridas en la piel es centrarse en las diferentes fases para informar al lector
sobre el conocimiento real y las nuevas perspectivas. Al final, esta actualización se centrará
brevemente en 3 temas de gran interés, es decir, cicatrización, ingeniería de tejidos en la
reparación de heridas cutáneas y aplicación de plasma en la cicatrización de heridas
cutáneas.

De la inflamación a la proliferación

Una de las principales razones para la cicatrización de heridas en la piel parece ser la
restauración de la función de barrera para evitar mayores daños o infecciones. Esto requiere
la interacción y la diafonía distintas de una multitud de células y mediadores desde el
principio. Sin embargo, las fases prolongadas de cicatrización de la herida o las respuestas
excesivas del organismo a la lesión impiden la cicatrización normal de la herida y pueden
estar asociadas con cicatrices. En este contexto, la transición de la etapa inflamatoria a la
proliferativa de reparación de heridas es un tema de intensa investigación actual [ 1 ]. En
primer lugar, las células de la piel están expuestas a señales de fase aguda, como patrones
moleculares asociados a daños o patrones moleculares específicos de patógenos, que son
reconocidos en sus partes por receptores de tipo toll que inician y perpetúan la inflamación
[2 , 3 ]. Los leucocitos, especialmente los granulocitos neutrófilos, transmigran junto con
un gradiente creciente de quimiocinas hasta llegar al lugar de la lesión [ 4 , 5 ]. Además, los
neutrófilos secretan muchas citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, amplifican la
respuesta inflamatoria [ 6 ]. La influencia de las citocinas y quimiocinas en la reparación de
heridas se ha revisado ampliamente en otros lugares [ 7 , 8].]. Las células T reguladoras
activadas son parte del sistema inmunológico adaptativo. Aparte de los leucocitos, las
células T reguladoras pueden regular la inflamación tisular mediante la atenuación de la
producción de interferón-γ y la acumulación de macrófagos proinflamatorios. Se supone
que este efecto está mediado por la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico,
que se coopta para facilitar la reparación de las heridas cutáneas [ 9 ].
Uno de los actores clave en la transición de la inflamación a la proliferación es, sin
embargo, el macrófago [ 1 , 10 ]. Los estudios de depleción mostraron que la ausencia de
macrófagos en la fase inflamatoria o de proliferación de la cicatrización de heridas resultó
en una reducción de la formación de tejido o hemorragia. Además, la progresión a la
siguiente fase programada fracasó [ 11 ]. Los macrófagos residentes en la piel, así como los
que se diferencian de los monocitos infiltrantes, se activan mediante patrones moleculares
específicos de patógenos y patrones moleculares asociados al daño [ 2]. En las primeras
etapas de la reparación de heridas, esto da como resultado la diferenciación en el
subconjunto M1 de macrófagos. Los macrófagos M1 están asociados con la actividad
fagocítica, la depuración y la producción de mediadores proinflamatorios
[ 10 , 12 , 13 ]. Más tarde, M1 se transforma en el subconjunto M2, revelando un fenotipo
reparador de macrófagos. Los macrófagos M2 están implicados en la síntesis de
mediadores antiinflamatorios y la producción de matriz extracelular (MEC), en el inicio de
la proliferación de fibroblastos y en los procesos angiogénicos [ 10 , 14].]. Los macrófagos
M2 constituyen una especie de equipo de limpieza, ya que fagocitan neutrófilos (es decir,
eferocitosis), bacterias y restos celulares para evitar daños adicionales en el sitio de la
herida en fases posteriores de curación. Esto apoya el paradigma actual del conmutador
M1-M2 [ 1 , 15 ]. Si no se produce la transición M1-M2, el resultado son heridas crónicas o
que no cicatrizan, como úlceras venosas y heridas diabéticas [ 16 , 17 , 18 ]. Estas
observaciones respaldan el papel íntimo e importante de los macrófagos en todo el proceso
de cicatrización de las heridas de la piel. Sin embargo, en contraste con lo mencionado
anteriormente, muchas acciones celulares o de citocinas podrían ser adoptadas por otras
células como Martin et al. [ 19] pudo demostrar que incluso los ratones nulos en PU.1
deficientes en macrófagos eran capaces de reparar heridas en la piel con un curso de tiempo
similar al de los ratones de tipo salvaje. Además, estos ratones nulos PU.1 mostraron una
cicatrización casi sin cicatrices, cuestionando el impacto de la respuesta inflamatoria en el
proceso de cicatrización de la herida de la piel [ 19 ].

Epitelización en la cicatrización de heridas cutáneas

Las heridas cutáneas se cierran por rejuvenecimiento epitelial y contracción de la

herida. Dependiendo de la especie, uno u otro proceso domina el progreso de la reparación
de heridas. Por ejemplo, los roedores se curan principalmente por contracción, mientras que
en los humanos, la reepitelización representa hasta el 80% del cierre de la herida [ 20 ]. La
epitelización de la herida cutánea depende de las características específicas de la herida,
como la ubicación, la profundidad, el tamaño, la contaminación microbiana, así como las
condiciones de salud relacionadas con el paciente, la genética y la epigenética.
Las heridas de espesor parcial que involucran la epidermis y parcialmente la dermis suelen
curar por intención primaria con apéndices cutáneos intactos, es decir, cabello, uñas y
glándulas sebáceas y sudoríparas. Por el contrario, las heridas de espesor total se
caracterizan por la destrucción completa de la epidermis y la dermis, así como las
estructuras más profundas. La reparación de la pérdida de tejido se inicia con la formación
de tejido de granulación que reemplaza el defecto antes de que pueda ocurrir el
recubrimiento epitelial. Esta forma de reparación de heridas se denomina curación por
segunda intención.

La curación por tercera intención se relaciona con casos complejos, por ejemplo,
condiciones sépticas cuando las heridas se dejan abiertas intencionalmente pero
temporalmente para cerrarse después de la regresión de la situación altamente inflamatoria
y, a menudo, potencialmente mortal. Cuando el paciente está estable y las heridas están
bien acondicionadas, el cierre de la herida se logra mediante suturas o reconstrucción
quirúrgica plástica [ 21 ]. Esta clasificación comprensible de la cicatrización de heridas
proporciona una estimación de la duración y el curso de las fases de cicatrización de
heridas y, por tanto, una predicción de resultados posteriores, por ejemplo, regeneración
completa de la piel o reparación de tejido defectuoso mediante cicatrización.
Las heridas superficiales, pequeñas y limpias generalmente se asocian con una corta
duración de la fase hemostática e inflamatoria porque la formación de coágulos de sangre
se limita a sellar la herida con la eliminación de pequeñas cantidades de restos
celulares. Sin embargo, las heridas profundas, grandes y contaminadas / infectadas
necesitarán más tiempo para cicatrizar, ya que las fases iniciales de la cicatrización de la
herida incluyen más tiempo para la hemostasia y la eliminación de restos celulares y tejido
necrótico antes del inicio de la formación del tejido de granulación. La reepitelización ya
comienza unas horas después de la lesión mediante la conversión de queratinocitos
estacionarios con forma de adoquín en queratinocitos migratorios planos [ 22]. En los
cerdos, la epidermis se regenera a partir de los folículos pilosos, los conductos de las
glándulas apocrinas y el margen de la herida, mientras que en los humanos este proceso
parece originarse a partir de unidades pilosebáceas, glándulas sudoríparas ecrinas [ 22 , 23 ]
y la vaina radicular externa del folículo piloso. [ 24 ]. Curiosamente, el posicionamiento
anatómico de los anexos de la piel parece estar configurado específicamente con el
propósito de una reparación de heridas altamente eficiente. Rittié [ 22] describió este
fenómeno por el hecho de que "ninguna excrecencia tiene que migrar más allá de la mitad
de la distancia que separa dos estructuras anexiales antes de encontrarse con otra
excrecencia que se mueve en la dirección opuesta". Con respecto a las heridas humanas de
espesor parcial, las células deben cubrir aproximadamente 500 µm de distancia y completar
la epitelización normalmente en 8-10 días [ 23 ]. El resurgimiento de una herida epidérmica
por la migración de queratinocitos se describió inicialmente con el término de células
saltando que caen progresivamente unas sobre otras y sobre el lecho de la herida sin cierta
actividad migratoria [ 25 , 26 ]. Otros autores describieron células líderes o incluso filas de
células enteras que arrastran a otras personas con ellas para arrastrarse sobre la herida
[ 27 , 28]., 29 , 30 ]. Además, también podrían estar implicados otros 3 mecanismos, como
la extensión de la membrana o la lengua epidérmica, el gateo y el arrastre lamelipodial
[ 31 , 32 ]. La lengua epidérmica está formada por la primera fila de queratinocitos
adyacentes al sitio de la herida. Los queratinocitos activados reorganizan su
citoesqueleto. A esto le sigue un avance sucesivo sobre la lengua para extenderse por la
herida (como si fuera una rana) [ 22]. La fila principal de queratinocitos activados los
arrastra fuera de la fibrina, fibronectina y vitronectina derivadas de coágulos sanguíneos
(arrastre lamelipodial) y hacia adelante sobre la matriz de la herida. Curiosamente, las
células de la fila principal no migran de forma centrípeta hacia el centro de la herida, sino
que cambian de forma, aflojan sus contactos célula-célula, se reordenan y abandonan el
borde frontal (barajar) [ 31 ]. Llegado al centro de la herida, la inhibición por contacto
detiene el proceso migratorio de los queratinocitos y se termina el recubrimiento de la
herida [ 33]. Se restablecen los contactos firmes entre células y los queratinocitos adquieren
su fenotipo inactivo en forma de adoquín seguido de estratificación epidérmica. Es de
destacar que este proceso de reparación se realiza de arriba a abajo con el fin de cerrar la
herida de forma rápida y suficiente y evitar una mayor pérdida de líquido o infección. El
requisito previo para una epitelización eficaz es un ECM apropiado que facilite la
migración de queratinocitos. Mientras que el tejido adiposo, incluso en capas delgadas,
contrarresta la cobertura de la herida, los tejidos como la dermis, la fascia o el músculo
representan lechos de heridas óptimos. A excepción de la dermis como sustrato subyacente,
otros tejidos conectivos requieren la formación de tejido de granulación para una migración
epitelial intacta. El tejido de granulación está constituido por macrófagos, fibroblastos,
vasos sanguíneos y una matriz suelta de colágeno tipo I, glucoproteína,
Después de una lesión cutánea, la reconstitución del defecto celular resultante se logra
habitualmente mediante la invasión de células madre adultas. En el contexto de la
regeneración epidérmica, las células madre derivadas del abultamiento del folículo piloso y
el nicho de la epidermis interfolicular reemplazan a las células faltantes [ 34 , 35 , 36 ]. Una
desregulación del nicho de células madre epidérmicas está presente en heridas crónicas, es
decir, úlceras que no cicatrizan [ 37 ], donde el conjunto de células es limitado debido a la
inflamación continua debido a infecciones, hipoxia, isquemia y / o exudados excesivos
[ 38].]. Sin embargo, el uso de células madre se propaga para superar el problema de las
heridas que no cicatrizan con una extensa investigación en curso. Las células madre
desempeñan un papel importante en muchas fases de cicatrización de heridas, lo que
permite la resolución de la inflamación, la migración celular, la proliferación y la
diferenciación, aunque su intrigante papel aún no se comprende completamente
[ 38 , 39 , 40 ].

Angiogénesis en la cicatrización de heridas cutáneas

La neovascularización representa un componente esencial en la cicatrización de heridas sin

compromisos debido a su impacto fundamental desde el comienzo mismo después de la
lesión cutánea hasta el final de la remodelación de la herida [ 41 , 42]. La (micro)
vasculatura contribuye a la hemostasia inicial, reduce la pérdida de sangre y establece una
matriz de herida provisional. Las citocinas y los factores de crecimiento derivados de los
coágulos sanguíneos impulsan el reclutamiento de células fundamentales que son cruciales
para el proceso de curación. Este microambiente provisional de la herida representa el
punto de partida para la formación y regeneración de nuevos vasos, asegurando así la
perfusión nutritiva de la herida y el suministro de células inmunes que eliminan los restos
celulares. A primera vista, el proceso de neovascularización parece muy desordenado ya
que la herida de cicatrización genera una alta densidad de nuevos capilares funcionales y
disfuncionales. Los vasos no funcionales retrocederán con el tiempo a través de procesos de
maduración o apoptóticos. Sin embargo, un patrón distinto del proceso de
neovascularización (Fig. 1) se puede describir formando un círculo con un anillo interior de
vasos organizados circularmente directamente en el borde de la herida, seguidos de vasos
de forma radial que irrigan los interiores y se conectan a la piel normal y no lesionada
[ 43]. La interrupción en el proceso de neovascularización conduce consecutivamente a
alteraciones de la cicatrización de heridas o úlceras crónicas, típicamente vistas en
insuficiencia venosa, enfermedad arterioesclerótica o llagas en el pie diabético. Este
fenómeno fisiopatológico merece mayor atención. Los proyectos de investigación recientes
se centran en la neoformación de los vasos sanguíneos y / o la entrega al sitio de la lesión
para restaurar la perfusión y apoyar el proceso de curación. Un requisito previo para estos
enfoques es una comprensión profunda y el reconocimiento de los procesos
fisiopatológicos subyacentes que conducen a la reparación de heridas alteradas.

Figura 1

Caricatura esquemática de redes microvasculares recién formadas de una herida cutánea en

regeneración. Representa la disposición típica de neovascularización dada por vasos
circulares (naranja) alrededor de los márgenes de la herida, redes vasculares radiales
(verde) que construyen el puente entre la red vascular fisiológica y la microvasculatura
recién formada, y la microcirculación fisiológica corriendo como una red alrededor de la
folículos pilosos (azul).

Con respecto a las heridas crónicas que no cicatrizan, se presentan una plétora de causas
que avivan y alimentan el microambiente desfavorable que impide la reparación
cutánea. Entre otras, la hiperglucemia, la inflamación persistente y las deficiencias de
factores de crecimiento y citocinas conducen a un reclutamiento deficiente de células madre
para una angiogénesis suficiente [ 41 ]. En este contexto, el impacto beneficioso de las
células madre en la cicatrización de las heridas de la piel es evidente, especialmente para la
regeneración de los vasos sanguíneos [ 41 ]. Las células madre o células progenitoras
parecen apoyar este proceso mediante múltiples efectos paracrinos, especialmente por altos
niveles de moléculas proangiogénicas (es decir, VEGF, HGF, bFGF, EGF, TGF-β, IGF-1)
[ 44 , 45 , 46 , 47]. Estos efectos podrían demostrarse en modelos de heridas diabéticas de
roedores, lo que subraya aún más la importante actividad de las células madre y su
potencial en heridas crónicas resistentes a la reparación [ 45 , 46 , 48 , 49 ].
Recientemente, el pericito recibió más atención en cuestiones de cicatrización de heridas
[ 50 ]. En primer lugar, el pericito está bien caracterizado por su función en el desarrollo
vascular y la estabilización del endotelio en los vasos sanguíneos recién formados. El
pericito proporciona barreras sanguíneas y regula el flujo capilar. Además, actúa de forma
paracrina y regula las respuestas inmunitarias así como los procesos asociados a la
cicatrización o la fibrosis. Los pericitos proporcionan sustratos adhesivos, es decir, VCAM-
1 y E-selectina pero principalmente ICAM-1, para iniciar el rastreo de neutrófilos en el
endotelio en busca de puertas para migrar al tejido extravascular [ 5 , 51 , 52 , 53]. El efecto
antiinflamatorio de los pericitos se manifiesta en su capacidad para inhibir la activación
específica de antígeno de las células T reclutadas por quimiocinas [ 54 ]. Curiosamente, los
pericitos pueden ejercer una actividad profibrótica en el sentido de que se desdiferencian en
fibroblastos activados que producen colágeno [ 55 ]. La fibroproliferación durante la
cicatrización hipertrófica podría deberse a la alta sensibilidad de los pericitos o
miofibroblastos transdiferenciados a estados hipóxicos, lo que da como resultado vasos
(micro) ocluidos o incluso parcialmente ocluidos [ 50 , 56 ].
En contraste con informes anteriores, la evidencia creciente apunta al reconocimiento de
que el estallido capilar fisiológico después de una lesión en la piel podría ser
prescindible. Investigaciones recientes han demostrado que las heridas cutáneas cicatrizan
normalmente a pesar de la reducción de la angiogénesis [ 57 , 58 ]. Esta observación se ve
reforzada por el hecho de que las heridas en la piel fetal y la mucosa oral cicatrizan sin
dejar cicatrices a pesar de una menor angiogénesis en comparación con la piel de un adulto
[ 57 , 59 ]. La menor formación de cicatrices en la piel fetal y la mucosa oral podría estar
relacionada con una respuesta inflamatoria inferior y una maduración mucho más rápida de
las redes capilares recién formadas [ 57]. Por tanto, se han sugerido nuevas terapias para las
cicatrices hipertróficas o incluso queloides utilizando tratamientos anti-angiogénicos,
aunque el mecanismo subyacente distintivo aún no está claro [ 57 , 60 , 61 ]. DiPietro [ 57 ]
concluyó en su artículo de revisión que, al principio, podría parecer extraño disminuir la
angiogénesis durante la reparación de heridas cutáneas. Sin embargo, siempre que se
proporcione una perfusión nutritiva, un número reducido de capilares podría ser suficiente
para promover la regeneración normal de la piel.
Remodelación en la cicatrización y cicatrización de heridas en la piel

Scar formation demarcates the end of the last wound healing phase, e.g., the remodeling
phase. In contrast to fetal wound repair, normal adult wound healing ultimately results in
wound closure and replacement of the original tissue with a collagenous scar. The miracle
of perfect, scarless embryonic wound repair is currently poorly understood.

El feto de gestación temprana puede curar heridas de la piel con reparación de tipo
regenerativo y sin formación de cicatrices [ 62 , 63 ]. En las heridas fetales sin cicatrices, la
epidermis y la dermis se restauran a una arquitectura normal. El patrón de matriz dérmica
de colágeno es reticular y no cambia con respecto a la dermis no lesionada. Los patrones
del folículo piloso de la herida y de las glándulas sudoríparas también son
normales. Estudios previos sobre la reparación de heridas fetales en ovejas mostraron que
las heridas cicatrizaron con una restauración completa de la piel hasta el final del segundo
trimenon. En los seres humanos, sin embargo, la cicatrización se produce antes en la
reparación de heridas fetales [ 64 ]. Esto podría deberse a la respuesta específica de los
fibroblastos fetales al mediador profibrótico TGF-β [ 65 ].
La formación de cicatrices es el resultado final de la reparación de heridas en niños y
adultos. Las cicatrices cutáneas no tienen apéndices epidérmicos (folículos pilosos y
glándulas sebáceas) y un patrón de colágeno que es claramente diferente al de la piel
sana. Las nuevas fibras de colágeno secretadas por los fibroblastos están presentes tan
pronto como 3 días después de la herida. A medida que se forma la matriz de colágeno, las
fibras densamente empaquetadas llenan el sitio de la herida. El último patrón de colágeno
en la cicatriz es uno de fibras densamente empaquetadas y no el patrón reticular que se
encuentra en la dermis no herida.

Para comprender la fisiología de la cicatrización normal y la fisiopatología de la

cicatrización hipertrófica (fig. 2 ), es necesario estar familiarizado con el papel de los
fibroblastos y miofibroblastos en la cicatrización de heridas cutáneas. Se ha aceptado que
los miofibroblastos juegan un papel clave en la contracción de la herida. Después de la
herida, los fibroblastos dérmicos en los márgenes de la herida son activados por factores de
crecimiento liberados en la herida. Estimulados por la tensión mecánica y el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), se convierten en protomofibroblastos que
expresan fibras de estrés. Los protomofibroblastos se encuentran en el tejido de granulación
temprano y en el tejido conectivo normal con alta carga mecánica. Aproximadamente 4 días
después de la herida, aparecen miofibroblastos en la herida [ 66 ]. Tensión mecánica, TGF-
β activado [ 67] y la variante de empalme de fibronectina EDA desencadenan la
diferenciación de protofibroblastos en miofibroblastos que expresan actina de músculo liso
α [ 68 ]. Los miofibroblastos ejercen sus fuerzas contráctiles mediante contactos de
adhesión focal que unen el citoesqueleto intracelular con la ECM. La contracción de la
herida debe distinguirse de la contractura. Clínicamente, la contractura se define como el
acortamiento o distorsión del tejido que causa una disminución de la movilidad y función
de las articulaciones. Contractura de la cicatriz se refiere comúnmente a disminución de la
función en el área, mientras que la contracción de la cicatriz se refiere a acortamiento de la
longitud de la cicatriz en comparación con la herida original (Fig. 2segundo). La
remodelación de la cicatriz de la herida ocurre durante meses o años para formar una
cicatriz madura. El aspecto temprano de la cicatriz es rojo debido a su densa red capilar
inducida en el sitio de la lesión. Cuando se completa el cierre, los capilares retroceden hasta
que quedan relativamente pocos. A medida que el enrojecimiento de la cicatriz se disipa
durante un período de meses, la verdadera pigmentación de la cicatriz se hace evidente. Las
cicatrices suelen estar hipopigmentadas después de la maduración completa. Sin embargo,
las cicatrices pueden volverse hiperpigmentadas en pacientes con pigmentación más oscura
y en aquellos pacientes con pigmentación más clara cuyas cicatrices reciben una exposición
excesiva al sol. Por esta razón, se recomiendan medidas de protección solar para pacientes
con cicatrices tempranas en áreas expuestas al sol como el cuero cabelludo, la cara y el
cuello. Durante la remodelación, las heridas se fortalecen gradualmente con el tiempo.

Figura 2

Ejemplos de diferentes tipos de cicatrices. a Cicatriz hipertrófica lineal después de una

esternotomía de la línea media. b Cicatrices hipertróficas muy extendidas después de una
quemadura con contracturas de la cicatriz que impiden el movimiento de los dedos y la
mano. c Cicatriz queloide tras foliculitis preesternal.

Los factores de crecimiento son los puntos reguladores focales del proceso de
reparación. Son polipéptidos que son liberados por una variedad de células activadas en el
sitio de la herida. En general, estimulan la proliferación celular y quimioatraen nuevas
células a la herida. En las heridas hay una gran cantidad de factores de crecimiento y
muchos tienen funciones biológicas superpuestas. El PDGF se libera de los gránulos α de
plaquetas inmediatamente después de la lesión. Atrae neutrófilos, macrófagos y fibroblastos
a la herida y actúa como un poderoso mitógeno. Además, estimula a los fibroblastos para
que sinteticen nueva ECM e induce fuertemente la producción de tejido de
granulación. TGF-β  predomina en la cicatrización de heridas en adultos y es un factor de
1

crecimiento pro-migratorio y profibrótico que estimula directamente la síntesis de colágeno

y disminuye la degradación de la MEC por los fibroblastos. Se libera de todas las células en
el sitio de la herida, incluidas las plaquetas, los macrófagos, los fibroblastos y los
queratinocitos. El TGF-β acelera la reparación de heridas cuando se aplica
experimentalmente a heridas que no tienen deficiencia en la reparación. Sin embargo, el
aumento en la tasa de reparación se produce a expensas del aumento de la fibrosis, que
podría ser un detrimento durante la curación normal de la piel.
Las heridas normales tienen señales de "parada" que detienen el proceso de reparación
cuando se cierra el defecto dérmico y se completa la epitelización. Cuando estas señales
están ausentes o son ineficaces, el proceso de reparación puede continuar sin cesar y causar
una cicatriz excesiva. Los mecanismos moleculares subyacentes que conducen a una
reparación excesiva siguen siendo un tema de intensa investigación. Se encontró
sobreexpresión de citocinas profibróticas y reducción de la actividad colagenasa en el tejido
cutáneo de pacientes quemados [ 69 ]. También se ha observado una falta de muerte celular
programada, es decir, apoptosis, al final de la reparación con la presencia continua de
fibroblastos activados que secretan componentes de la ECM. ha sido implicado [ 70 ].
A pesar de la regulación molecular de la formación excesiva de cicatrices, existen factores
clínicos que la afectan. Para minimizar una cicatriz cutánea visible, las incisiones electivas
son menos notorias cuando se colocan paralelas a las líneas naturales de tensión de la piel
(líneas de Langer). Esta colocación tiene 2 ventajas: la cicatriz es paralela o dentro de un
pliegue natural de la piel, lo que camufla la cicatriz, y esta ubicación coloca la menor
cantidad de tensión sobre la herida. La tensión de la herida ensancha la cicatriz. Los bordes
de la herida bien definidos y bien alineados que se aproximan sin tensión curan con la
menor cantidad de cicatriz. La infección o separación de los bordes de la herida con la
subsiguiente curación por intención secundaria también resulta en una mayor formación de
cicatrices. La hiperpigmentación y la hipopigmentación de la cicatriz aumentan su contraste
con la piel circundante, haciendo la cicatriz más visible. Se recomienda la protección solar
de todas las heridas para prevenir la hiperpigmentación de las cicatrices.
Las cicatrices hipertróficas y los queloides (fig. 2 a-c) son exclusivos de los seres humanos
y muy raramente aparecen en animales, p. Ej., En las patas de los caballos o después de
quemaduras graves [ 71 ]. Los tipos de cicatrices patológicas se distinguen sobre la base de
sus características clínicas. Las cicatrices hipertróficas se definen como cicatrices que no
tienen cubiertas de los límites de la herida original sino que se plantearon, de color rojizo y
con picazón (Fig. 2un). Por lo general, se forman de forma secundaria a fuerzas de tracción
excesivas a través de la herida y son más comunes en heridas a través de las superficies
articulares de las extremidades, pero también ocurren comúnmente en el esternón y el
cuello. La fisioterapia con ejercicios de amplitud de movimiento es útil para minimizar la
cicatriz hipertrófica y la contractura articular en las extremidades. La cicatriz hipertrófica es
un tipo de curación excesiva autolimitada que puede retroceder con el tiempo. Estas
cicatrices generalmente se desvanecen y se aplanan al nivel de la piel circundante.
El primer paso hacia el tratamiento de las cicatrices excesivas es el reconocimiento
temprano y la institución de la terapia después de una cirugía o un trauma. Es obligatorio el
manejo meticuloso de los tejidos, la sutura y el tratamiento de las heridas con esfuerzos
para prevenir la infección [ 72 ]. La protección solar para reducir la hiperpigmentación de
las cicatrices es fundamental. Los pacientes que tienen un mayor riesgo de cicatrización
excesiva se benefician de las técnicas preventivas, que incluyen láminas de gel de silicona o
ungüentos, cinta microporosa hipoalergénica e inyección de esteroides intralesional
concurrente [ 72 , 73 ]. Las láminas de gel de silicona se utilizan ampliamente para el
tratamiento de cicatrices hipertróficas y son el único remedio con pruebas sólidas [ 74]. Las
láminas de gel de silicona tienen una historia de más de 20 años con varios ensayos
controlados aleatorios que respaldan su uso seguro y eficaz [ 73 , 75 ]. Los mecanismos de
acción propuestos para la reducción de la cicatriz incluyen una mejor hidratación y
oclusión, aumento de la temperatura y cambio en la tensión mecánica de la cicatriz.
Una gran cantidad de investigación se centra en el desarrollo de estrategias de tratamiento
para reducir o prevenir las cicatrices. Impulsados por las observaciones de curación de
heridas fetales, los investigadores analizaron inicialmente el efecto anti-cicatrización de las
estrategias anti-TGF-β. La complejidad de la formación y remodelación de las cicatrices se
sustenta en el hecho de que la simple adición de TGF-β   antifibrótico fue insuficiente para
3

prevenir la formación de cicatrices [ 76 ]. Claramente, se necesitan más estudios y, debido a

la redundancia de acción entre los factores de crecimiento, es probable que TGF-β no sea el
único factor de crecimiento dirigido a reducir la formación de cicatrices y la fibrosis en
humanos. Últimamente, la mecánica de los tejidos, la duración del cierre de la herida y la
intensidad de la reacción inflamatoria se han vuelto más importantes para abordar la
cicatrización excesiva.
Actualmente se realizan ensayos clínicos de fase II y III utilizando varios fármacos
novedosos para combatir las enfermedades fibróticas [ 77 ]. Entre otros, el efecto de los
anticuerpos contra el TGF-β, la integrina αvβ6, la interleucina-13, el factor de crecimiento
del tejido conectivo CTGF / CCN2 y muchos más se investiga en la fibrosis pulmonar o
hepática o en queloides. Sorprendentemente, el tratamiento sistémico con antagonistas de
los receptores de leucotrienos, enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio
o estatinas para el asma, hipertensión o hipercolesterinemia, respectivamente, coincidió con
una reducción de la cicatrización [ 78 ]. Estos efectos secundarios podrían reproducirse, en
parte, en modelos animales [ 79 ]. Es de esperar que los estudios clínicos en curso
produzcan resultados suficientes y convincentes para el tratamiento futuro de las cicatrices
excesivas.

Ingeniería de tejidos y terapia celular para la curación de heridas

Actualmente, el estado de la técnica quirúrgica para el recubrimiento de heridas presenta un

injerto de piel autólogo, que, sin embargo, está limitado por la disponibilidad de piel
autóloga. A pesar de que el arsenal quirúrgico plástico comprende un espectro diverso para
la transferencia de tejido, los esfuerzos aún no se parecen a la verdadera regeneración o
reemplazo de tejidos. La ingeniería de tejidos busca crear tejidos de reemplazo para
restaurar o mantener la función de los órganos y reparar los defectos de los tejidos
[ 40 ]. La recreación de un entorno que promueva los mecanismos homeostáticos
fundamentales es un desafío importante en la ingeniería de tejidos [ 80]. Optimizar la
supervivencia, la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la angiogénesis de las
células y proporcionar un apoyo estromal adecuado y pistas de señalización son la clave
para generar con éxito tejido clínicamente útil [ 81]. El conocimiento cada vez mayor de los
mecanismos moleculares y celulares y las lecciones aprendidas a través de intentos
frustrados nos permite definir mejor las direcciones futuras, teniendo en cuenta las diversas
condiciones fisiopatológicas subyacentes y los diferentes tipos de heridas y sus requisitos
específicos. Independientemente del producto de ingeniería tisular, una preparación
meticulosa del lecho de la herida, la minimización de la carga bacteriana, el desbridamiento
completo del tejido no viable, el control del edema, la optimización del estado vascular para
permitir un suministro óptimo de nutrientes, la prevención de traumatismos adicionales y la
reducción del estrés mecánico son requisitos previos fundamentales para cicatrización
exitosa de heridas. Se están investigando varios enfoques de ingeniería de tejidos que van
desde vendajes temporales para heridas para mejorar el medio de la herida hasta andamios
acelulares, trasplantes de células y sustitutos dérmicos, centrándose en muchos factores de
crecimiento diferentes, como ya se mencionó anteriormente. Sin embargo, la orquesta de
factores de crecimiento es numerosa y la interacción oportuna no se explora por completo,
por lo que se necesita más investigación para proporcionar las pistas de señalización celular
adecuadas para promover la verdadera regeneración de la herida.
Otro aspecto ampliamente estudiado es el campo de los materiales de matriz y andamios
para proporcionar soporte estructural y promover la migración celular. Se está examinando
una variedad de componentes diferentes para los sustitutos de la piel, cada uno con sus
características físicas (tamaño de poro, elasticidad) y biológicas (adhesión celular,
migración celular), como colágenos, fibrina / fibronectina, quitosano, elastina, gelatina y
glicosaminoglicanos [ 82 , 83 , 84 , 85 , 86 ]. Además, la descelularización de la piel
alogénica o xenogénica, la impresión 3D y las modificaciones genéticas actuales del lecho
de la herida ofrecen nuevas perspectivas [ 40 , 87]. Además, el trasplante de células
incorporado en el material de la matriz o implantado en el lecho de la herida ha ganado
interés recientemente. Se ha descubierto recientemente que las células madre y progenitoras
que originalmente se pensaba que reemplazaban a las células específicas de órganos
también despliegan su potencial para la curación de heridas a través de la quimiotaxis de las
células huésped y como fuente de moléculas de señalización celular. Sin embargo, ninguno
de los trabajos de investigación mencionados anteriormente ha encontrado su camino hacia
una aplicación clínica estandarizada todavía [ 40]. En resumen, todavía no se ha encontrado
un sustituto dérmico o una terapia de reemplazo cutánea óptimos mediante la ingeniería de
tejidos. Con un conocimiento cada vez mayor sobre la interacción celular y la señalización
celular, así como los requisitos fisiopatológicos de las condiciones específicas de la herida,
la ingeniería de tejidos ofrece grandes perspectivas para el futuro para mejorar la curación
de heridas.

Plasma

El plasma es un fenómeno bien conocido en la vida diaria. Casi el 99% de todos los

materiales, basados en todo el universo, consisten en plasma. En física, el plasma es una
mezcla de partículas a nivel atómico-molecular, cuyos componentes son componentes,
iones y electrones parcialmente cargados. Esto significa que el plasma contiene portadores
de carga gratuitos. Además de los 3 estados agregados clásicos (sólido, líquido, gaseoso), el
plasma se considera un estado adicional de la materia. Una característica del plasma,
fundamental para su comportamiento, pero también para su uso técnico, es, por tanto, su
conductividad eléctrica. En la tierra, hay plasmas naturales en la ionosfera y los rayos. En la
biosfera, no existen plasmas naturales prácticamente utilizables. Por tanto, se debe generar
plasma para poder aplicarlo técnicamente. Esto generalmente se realiza mediante descarga
de gas. Tubos de neón, Los televisores de plasma y la fusión nuclear son ejemplos de la
aplicación habitual de la técnica del plasma. En ingeniería médica, el plasma ya tiene un
amplio espectro de uso, por ejemplo, en tratamientos superficiales y mientras tanto la
aplicación de plasma se usa en cauterización y desbridamiento quirúrgico. Después de años
de progreso tecnológico, el plasma ya está listo para su aplicación médica. Eso significa
que las corrientes eléctricas y la temperatura ahora son tolerables para aplicaciones médicas
in vivo (Fig.3 ). El principio funcional es la estimulación eléctrica del gas argón que
produce una llama de plasma con temperaturas y monedas tolerables (Fig. 3 ). Diferentes
estudios dieron evidencia de la descontaminación exitosa de heridas contaminadas
resistentes a múltiples fármacos a través de plasma no térmico (NTP) o plasma atmosférico
frío (CAP) [ 88 , 89 , 90 ]. Una característica beneficiosa secundaria del plasma se deriva de
sus efectos genómicos [ 91 ]. Para examinar la actividad de cicatrización de heridas de un
chorro de plasma a presión atmosférica in vivo, además de los efectos de
descontaminación, Schmidt et al. [ 92] examinó la eficacia de CAP sobre la regeneración
dérmica en un modelo de heridas de oído de espesor total dérmicas en ratones. En este
documento, el estudio podría mostrar una reepitelización de la herida significativamente
acelerada desde el día 3 al 9 en comparación con los controles no tratados. Esto fue
subrayado aún más por estudios in vitro, que muestran un comportamiento migratorio
mejorado de queratinocitos y fibroblastos. El cierre de la brecha en los ensayos de raspado
de heridas se aceleró significativamente en las células tratadas con CAP [ 92 ]. Los
queratinocitos regeneran principalmente la epidermis y juegan un papel importante en el
cierre de heridas. Las aplicaciones cortas diarias de plasma (hasta 40 s) en heridas cutáneas
superficiales murinas mostraron un aumento significativo de la regeneración de células
epidérmicas, hiperplasia del tejido de granulación y deposición de colágeno [ 93]. Esto
también se confirmó mediante la aplicación de plasma en biopsias de piel humana en las
que una exposición breve a la CAP (1-3 min) ya podía inducir la proliferación de
queratinocitos [ 94 ]. Concomitantemente, exposiciones más prolongadas pueden conducir
a una sobredosis de la aplicación de plasma que induce la muerte celular apoptótica con un
proceso de cicatrización de la herida más alterado [ 93 , 94 ]. Chernets y col. [ 95 ]
examinaron la regeneración de apéndices estimulada por NTP dependiente de especies
oxidativas reactivas. El tratamiento único de sistemas de cultivo de órganos in vitro con
NTP ya podía mejorar la supervivencia, el crecimiento y el alargamiento de los autópodos
de las extremidades de ratón. Las transformaciones perceptibles comprendieron un
desarrollo mejorado de la longitud de los dígitos, así como la definición de separación de
dígitos [95 ]. En nuestro propio grupo, hemos tratado fibrocitos cultivados con NTP durante
diferentes períodos [datos no publicados]. Al igual que los efectos del plasma sobre los
queratinocitos, solo los tratamientos a corto plazo con NTP mostraron expresión del factor
inhibidor de la migración de macrófagos. Esta citocina juega un papel importante en los
procesos de cicatrización de heridas al influir significativamente en la expresión de
péptidos antimicrobianos de la familia de las β-defensinas, actores importantes para la
defensa de patógenos celulares.

Fig. 3

a Aplicación de plasma de argón a placas de agar sangre. b Tratamiento de quemaduras con

3 aplicadores de plasma de argón.

Conclusión

La integridad de una piel sana juega un papel importante en el mantenimiento de la

homeostasis fisiológica del cuerpo humano. Se describen muchos casos que conducen a una
curación insuficiente que requiere una mayor intervención. Aunque los mecanismos de
curación de heridas y las funciones celulares específicas en la reparación de heridas se han
delineado en parte, muchos procesos fisiopatológicos subyacentes aún se desconocen y solo
podemos diseñar terapias de curación de heridas nuevas y efectivas si comprendemos mejor
esta compleja interacción. Las nuevas perspectivas aquí presentadas apoyan aún más la
enorme importancia de la investigación en este campo para reducir la incidencia de heridas
que no cicatrizan y facilitar el proceso de cicatrización en general.