Terapéutica con anticuerpos

monoclonales: historia y futuro

Durante las últimas tres décadas, los anticuerpos monoclonales han
realizado una transformación dramática de herramientas científicas a
poderosas terapias humanas. En la actualidad, se comercializan
aproximadamente 30 anticuerpos monoclonales terapéuticos en los
Estados Unidos y Europa en una variedad de indicaciones, con ventas
solo en los EE. UU. Que alcanzaron aproximadamente $ 18.5 mil
millones en 2010. Esta revisión describe cómo la ingeniería de
anticuerpos ha revolucionado el descubrimiento de fármacos y cuáles se
consideran los áreas clave para el desarrollo futuro en el campo de la
terapia con anticuerpos monoclonales.
Introducción : una breve historia de los anticuerpos monoclonales
terapéuticos

Los anticuerpos (Abs) son glicoproteínas que pertenecen a la superfamilia de

las inmunoglobulinas (Ig) que son secretadas por las células B para identificar
y neutralizar organismos o antígenos extraños. Los Abs comprenden dos
cadenas pesadas y dos ligeras y se agrupan en diferentes isotipos dependiendo
del tipo de cadena pesada que contienen. Los Abs monoclonales terapéuticos
(mAb) son típicamente del isotipo γ-inmunoglobulina (o IgG) (representación
esquemática en la Figura 1). Las regiones hipervariables de cada cadena pesada
y ligera se combinan para formar el sitio de unión al antígeno, denominado
dominio de unión al antígeno del fragmento (Fab), mientras que el dominio del
fragmento cristalizable (Fc) responsable de la función efectora se compone de
dos dominios constantes. Esto da como resultado una molécula de IgG bivalente
que tiene una vida media sérica prolongada debido al reciclaje de Ab
dependiente del pH a través del receptor de Fc neonatal (FcRn; Figura 2 ).
1. Descargar: Descargar imagen a tamaño completo
Figura 1 . Estructura de anticuerpos. Los Abs de inmunoglobulina G
(IgG) son proteínas grandes (aproximadamente 150 kDa) que
comprenden pares de cadenas pesadas y ligeras conectadas por enlaces
disulfuro. Las cadenas pesadas contienen un dominio variable (V H ), una
región de bisagra y tres dominios constantes (C H 1, C H 2 y C H 3). Las
cadenas ligeras contienen un dominio variable (V L ) y
un dominio constante (C L ). La estructura de la IgG también se puede
dividir en la región de unión al antígeno del fragmento (Fab) que se
compone de un dominio constante y uno variable tanto del ligero (V L y
C L ) como del pesado (V H y C H1) la cadena y el dominio fragmentado
cristalizable (Fc) que está compuesto por dos dominios constantes (C H 2
y C H 3). La especificidad de Abs está mediada por sus dominios variables
y representada por la región Fab. Los dominios variables pueden
subdividirse además en regiones hipervariables (o regiones
determinantes de complementariedad [CDR]) que se unen al antígeno
directamente y regiones marco que sirven como andamiaje para que la
CDR contacte con el antígeno.
 Figura 2 . Reciclaje de anticuerpos a través del receptor fc neonatal
(FcRn). La larga vida media de Abs es la consecuencia del rescate de Ab
de la vía lisosomal por FcRn como fue propuesto originalmente por
Brambell et al . en 1964 [ 58 ]. La región Fc se une a FcRn en los
endosomas (pH 6,0 a 6,5) y se desvía de la vía lisosomal degradante. La
IgG reciclada se libera en la superficie celular y esta interacción con el
FcRn es responsable de la larga vida media de los Abs.
Si bien la respuesta inmune a un antígeno u organismo suele ser de naturaleza
policlonal, en 1975 Kohler y Milstein fueron los primeros en describir
la producción in vitro de mAbs murinos a partir de hibridomas [ 1 ]. Este fue el
primer paso importante hacia el desarrollo de mAbs humanos como
terapéuticos. A finales de la década de 1980, los mAb murinos (sufijo: -
omab; Figura 3 ) estaban en desarrollo clínico; sin embargo, tenían importantes
inconvenientes. Los mAb murinos se asocian a menudo con reacciones
alérgicas y la inducción de anticuerpos antidrogas (ADA). También exhiben
una vida media relativamente corta en el hombre en comparación con la IgG
humana, como consecuencia de una unión relativamente débil al FcRn humano
( Figura 2 ) [ 2]. Por último, los mAb murinos son reclutadores relativamente
pobres de la función efectora, la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC) y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC),
que pueden ser fundamentales para su eficacia, especialmente en indicaciones
oncológicas [ 3 ].

Figura 3 . Tipos y nomenclatura de anticuerpos monoclonales. Los mAb

terapéuticos pueden ser murinos (sufijo: -omab), quiméricos (sufijo: -
ximab), humanizados (sufijo: p. Ej. -Zumab) o humanos (p. Ej. -Umab)
y se denominan en consecuencia.

En un intento por superar la inmunogenicidad inherente y la función efectora

reducida de los mAbs murinos en el hombre, se desarrollaron anticuerpos
quiméricos de ratón-humano (sufijo: -ximab; Figura 3 ). Esto fue posible
mediante el injerto de todo el dominio variable específico de antígeno de un Ab
de ratón en los dominios constantes de un Ab humano utilizando técnicas de
ingeniería genética, lo que dio como resultado moléculas que son
aproximadamente 65% humanas [ 4 ]. Estos mAb quiméricos exhiben una vida
media prolongada en el hombre y muestran una inmunogenicidad reducida, pero
no obstante, la propensión de los mAb quiméricos a inducir ADA es todavía
considerable [ 5 ]. Para mejorar aún más las propiedades de los mAb, los mAb
humanizados (sufijo: -zumab; Figura 3) se desarrollaron injertando sólo las
regiones hipervariables murinas en un marco de Ab humano, dando como
resultado moléculas que son aproximadamente 95% humanas [ 6 ]. Mientras
que los mAbs humanizados parecían superar los problemas inmunogénicos
inherentes de los mAbs murinos y quiméricos, la humanización tiene
limitaciones y puede ser un proceso laborioso.
El advenimiento de la tecnología de presentación de fagos in vitro [ 7
•• , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ] y la generación de varias cepas de ratones transgénicos
que expresan dominios variables humanos [ 13 , 14 , 15 ] permitieron la
generación de mAbs completamente humanos ( sufijo: -umab; Figura 3 ). Tanto
los mAb humanizados como los completamente humanos tienen un potencial
inmunogénico significativamente reducido y muestran propiedades similares a
las IgG endógenas humanas [ 16 • ]. Una mejor comprensión de los factores que
influyen en la inmunogenicidad de mAb ha llevado al desarrollo de in
silicoy herramientas in vitro para reducir la inmunogenicidad clínica mediante
deselección o desinmunización [ 16 • , 17 ]. Si bien no hay evidencia de que los
mAb aislados usando presentación de fagos o generados en ratones transgénicos
se comporten de manera diferente en el entorno clínico, parecería que el proceso
de descubrimiento de mAb que involucra presentación de fagos requiere con
mayor frecuencia una optimización principal; por otro lado, la presentación de
fagos ofrece la oportunidad de un aislamiento de cables más dirigido y un
control sobre la especificidad y afinidad del mAb [ 18 ]. Por lo tanto, deben
considerarse como tecnologías complementarias que han hecho que los mAbs
terapéuticos sean más accesibles que nunca, con aproximadamente 30 mAbs
comercializados en los EE. UU. Y / o Europa ( Tabla 1) y un número récord de
mAb en desarrollo clínico [ 19 ].
Cuadro 1 . MAbs terapéuticos autorizados
Indicación (es) de licencia y
Nombre Nombre Origen e
Objetivo año de la primera región de
científico comercial isotipo
aprobación

Capromab Diagnóstico por imágenes

Prostascint IgG1 murina PSA a
pendetide (1996-EE. UU.)

Muronomab- Orthoclone Rechazo de trasplantes (1992-

IgG2a murina CD3
CD3 OKT3 EE. UU.)

Yodo de
tositumumab Bexxar IgG2 murino CD20 NHL b (2003-EE. UU.)
131
 Indicación (es) de licencia y
Nombre Nombre Origen e
Objetivo año de la primera región de
científico comercial isotipo
aprobación

Ibritumomab
Zevalin IgG1 murina CD23 NHL (2002-EE. UU., 2004-UE)
tiuxetan

IgG1 Profilaxis para el rechazo de

Basiliximab Simulect CD25
quimérico trasplantes (1998-EE. UU.)

Brentuximab IgG1 ALCL dy linfoma de Hodgkin

Adcetris CD30 ADC c
vedotin quimérico (2011-EE. UU.)

IgG2a / b
Catumaxomab Removab CD3, EpCAM e Ascitis maligna (2009-UE)
quimérico

IgG1 Cáncer colorrectal, de cabeza

Cetuximab Erbitux EGFR f
quimérico y cuello (2004-EE. UU., UE)

AR h , espondilitis
IgG1 anquilosante, enfermedad de
Infliximab Remicade TNF g
quimérico Crohn, colitis ulcerosa (1998-
EE. UU., 1999-UE)

Rituxan, IgG1 Linfoma no Hodgkin de células

Rituximab CD20
MabThera quimérico B (1997-EE. UU., 1998-UE)

Campath, IgG1
Alemtuzumab CD52 B-CLL i (2001-EE. UU.)
MabCampath humanizado

Cáncer colorrectal, de
IgG1
Bevacizumab Avastin VEGF j pulmón, de mama (2004-EE.
humanizado
UU., 2005-UE)

Profilaxis para el rechazo de

IgG1
Daclizumab Zenapax CD25 trasplantes (1997-EE. UU.,
humanizado
1999-UE (retirado en 2009))

Hemoglobinuria paroxística
IgG2 / 4 Factor de nocturna, síndrome
Eculizumab Soliris
humanizado complemento 5 hemolítico urémico atípico
(2007-EE. UU.)
 Indicación (es) de licencia y
Nombre Nombre Origen e
Objetivo año de la primera región de
científico comercial isotipo
aprobación

IgG1 Psoriasis (2003-EE. UU.

Efalizumab Raptiva CD11a
humanizado (Retirado en 2009))

Gentuzumab IgG4
Mylotarg CD33 ADC Leucemia (2000-EE. UU.)
ozogamcin humanizado

IgG4 Esclerosis múltiple (2004-EE.

Natalizumab Tysabri integrina α 4 β 1
humanizado UU., 2006-UE)

IgG1 Asma grave (2003-EE. UU.,

Omalizumab Xolair IgE
humanizado 2005-UE)

Prevención de la infección por

IgG1
Palivizumab Synagis Proteína RSV F k RSV en recién nacidos (1998-
humanizado
EE. UU.)

IgG1 Degeneración macular (2006-

Ranibizumab Lucentis VEGF
humanizado EE. UU., 2007-UE)

Actemra, IgG1 Síndrome de Castleman, AR

Tocilizumab IL-6R l
Roactemra humanizado (2010-EE. UU., 2009-UE)

IgG1 Cáncer de mama positivo para

Trastuzumab Herceptin HER-2 m
humanizado HER-2 (1998-EE. UU.)

AR, enfermedad de Crohn,

Adalimumab Humira IgG1 humana TNF psoriasis en placas (2002-EE.
UU., 2003-UE)

Belimumab Benlysta IgG1 humana BLys n Lupus eritematoso sistémico

Síndrome de Muckle-Wells
Canakinumab Ilaris IgG1 humana IL-1β o
(EE. UU., UE-2009)

Osteoporosis, metástasis ósea

Denosumab Prolia, Xgeva IgG2 humana RANKL p
(2009-EE. UU., UE)
 Indicación (es) de licencia y
Nombre Nombre Origen e
Objetivo año de la primera región de
científico comercial isotipo
aprobación

AR, artritis psoriásica,

Golimumab Simponi IgG1 humana TNF espondilitis anquilosante
(2009-EE. UU., UE)

Melanoma avanzado (2011-

Ipilimumab Yervoy IgG1 humana CTLA4 q
EE. UU., UE)

Ofatumumab Arzerra IgG1 humana CD20 CLL (2009-EE. UU., 2010-UE)

Cáncer colorrectal (2007-EE.

Panitumumab Vectibix IgG2 humana EGFR
UU., UE)

Psoriasis en placas (2009-EE.

Ustekinumab Stelara IgG1 humana IL-12p40 r
UU., UE)

IgG1 Cáncer de mama positivo para

Pertuzumab Perjeta HER-2 m
humanizado HER-2 (2012-EE. UU.)

un

PSA, antígeno prostático.

segundo

LNH, linfoma no Hodgkin.

C

ADC, conjugado de anticuerpo-fármaco.

re

ALCL, linfoma anaplásico de células grandes.

mi

EpCAM, molécula de adhesión de células epiteliales.

F

EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico.

gramo

TNF, factor de necrosis tumoral.

h

RA, artritis reumatoide.

yo
B-CLL, leucemia linfocítica crónica de células B.
 j

VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.

k

RSV, virus respiratorio sincitial.

l

IL-6R, receptor de interleucina 6.

metro

HER-2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.

norte

BLys, estimulador de linfocitos B.

o

IL-1β, interleucina 1β.

pags

RANKL, receptor activador del ligando del factor nuclear kappa-B.

q

CTLA4, antígeno de linfocitos T citotóxicos 4.

r

IL-12p40, subunidad de interleucina 12 p40; CD, racimo de diferenciación.

Para esta revisión, se identificaron cuatro áreas clave en la investigación de
mAb que han experimentado un avance reciente sustancial o se prevé que
representen áreas de avance y aplicación significativos en el futuro. Estos son:
Ingeniería Fc; Conjugados de fármacos Ab; biespecíficos y administración
cerebral de mAb, todos los cuales se describen brevemente a continuación.

Optimización de anticuerpos monoclonales: ingeniería Fc

Mientras que las regiones variables determinan ampliamente la especificidad y
selectividad de un mAb, la región Fc agrega una funcionalidad considerable a
la molécula. La región Fc puede interactuar con el FcRn, mediando así una vida
media extendida ( Figura 2 ) y, dependiendo del isotipo, mediando la función
efectora (ADCC y / o CDC). ADCC y CDC son desencadenados
predominantemente por mAb IgG1 e IgG3 con otros isotipos que muestran una
función efectora muy reducida [ 20]. La ADCC es desencadenada por el Ab a
través de la participación de los receptores Fcγ (FcγR) expresados en las células
efectoras inmunes, lo que finalmente da como resultado la muerte de la célula
diana. Los CDC se desencadenan por la unión de C1q a un Ab, lo que conduce
a la liberación de anafilatoxinas, la formación del complejo de ataque a la
membrana, la activación de los receptores C1q en las células efectoras y,
finalmente, la muerte de la célula diana. Dependiendo del objetivo terapéutico,
la activación de la función efectora puede ser deseable o indeseable.
Se han identificado los residuos de aminoácidos en el dominio Fc y la región de
bisagra Ab que interactúan con FcγR, C1q y FcRn [ 21 ]. Además, se sabe que
la glicosilación del dominio Fc repercute en la función efectora [ 22 ]. Todos
estos ofrecen oportunidades para la ingeniería Fc y la optimización de mAb. Se
han empleado mutaciones de residuos de aminoácidos clave y técnicas para
modificar la glicosilación del dominio Fc para aumentar o disminuir la unión
de mAbs terapéuticos a FcγRs o C1q, modulando de ese modo la función
efectora sin afectar la unión a FcRn. Estas modificaciones se han revisado
extensamente en otros lugares [ 23 , 24 • ].
Además de la modulación de la función efectora, se ha empleado la ingeniería
Fc para extender aún más la vida media del mAb. Por ejemplo, se ha logrado
una mejora de dos a cuatro veces la vida media de los mAb IgG1 mediante la
introducción de mutaciones que aumentan la unión a FcRn en condiciones de
pH endosómico ácido que permiten una dosificación menos frecuente
[ 25 , 26 , 27 ]. Además, aunque las IgG3 median tanto en la ADCC como en la
CDC, exhiben una vida media corta y, por lo tanto, no se consideran un isotipo
adecuado para los mAbs terapéuticos [ 28]. Sin embargo, recientemente se ha
demostrado que reemplazar la arginina en la posición 435 (un residuo de
contacto clave con FcRn) con una histidina, da como resultado una unión
mejorada de IgG3 a FcRn en condiciones de pH ácido, y una vida media en
suero comparable a la de una molécula de IgG1 [ 29 •• ]. Esto abre la posibilidad
de diseñar mAbs IgG3 terapéuticos.
Finalmente, se puede emplear la ingeniería Fc para estabilizar moléculas de
IgG. El ejemplo más sorprendente es con el isotipo IgG4, que se utiliza con
poca frecuencia para mAbs terapéuticos, ya que las IgG4 pueden sufrir la
formación de la mitad de Ab debido al intercambio de brazos Fab con IgG4
endógena [ 30 , 31 ]. Esto puede afectar la farmacocinética del mAb, producir
monovalencia y afectar la avidez y la actividad del mAb. Sin embargo, se ha
demostrado que las mutaciones en la región bisagra de los mAb IgG4
estabilizan la molécula y reducen el intercambio de Fab-brazo, lo que puede
incrementar el uso terapéutico de esta subclase de IgG [ 32 , 33]. Por tanto, la
ingeniería Fc ha abierto oportunidades para crear una gama mucho más amplia
de moléculas diferenciadas basadas en mAb, cuya actividad se puede adaptar a
indicaciones terapéuticas específicas.

Conjugados de fármaco anticuerpo

El conjugado de anticuerpo-fármaco ideal (ADC) combina un mAb con
especificidad para , por lo general , un antígeno específico de tumor con
expresión nula o baja en tejidos normales, con una sustancia química citotóxica
muy potente. El químico citototóxico se une al mAb mediante un enlazador que
mantiene la estabilidad en la circulación sistémica, pero permite la liberación
de la citotoxina cuando el mAb se une o es internalizado por una célula
cancerosa diana. Hasta ahora, solo se han aprobado dos ADC para su uso en
humanos, y uno de ellos (gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg ™)) se retiró
voluntariamente ya que su eficacia no se diferenciaba de la quimioterapia sola
[ 34 ]. No obstante, la reciente aprobación de brentuximab vedotin (Adcetris ™)
[ 35] y el potencial terapéutico de trastuzumab emantisina (T-DM1; inhibidor
de la polimerización de microtúbulos mertansina conjugado con trastuzumab
[ 36 ]) ha señalado una nueva era en el interés y desarrollo de ADC.
Los enlazadores sintéticos usados para la conjugación son generalmente
escindibles (enlazadores de hidrazona o péptidos basados en disulfuro) o no
escindibles (por ejemplo, enlace tioéter no reducible) y pueden tener un impacto
significativo en la eficacia del ADC. La gemtuzumab ozogamicina contiene un
enlazador de hidrazona lábil a los ácidos que se hidroliza en endosomas o
lisosomas ácidos [ 37 ], y la falta de eficacia diferenciadora con este ADC
posiblemente esté relacionada con la falta de estabilidad del enlazador in
vivo . Por el contrario, brentuximab vedotin tiene un enlazador dipéptido que es
escindido por enzimas lisosomales después de la internalización y es muy
estable in vivo [ 38 ].
Más recientemente, se han desarrollado enlazadores basados en enlaces amida
que permanecen unidos covalentemente a la citotoxina después de la
degradación lisosomal del mAb [ 39 ]. Además, Shen et al. han demostrado que
el sitio de conjugación del grupo tiol de cisteína reactivo en el mAb utilizado
para acoplar enlazadores de maleimida puede influir de manera diferencial en
la estabilidad, eficacia y seguridad del ADC, dependiendo de la accesibilidad a
los tioles reactivos en la albúmina, cisteína libre o glutatión en plasma [ 40 • ].
La optimización de la proporción de moléculas de citotoxina por mAb es otra
consideración clave para el diseño de ADC. Una proporción de carga útil: mAb
de tres a cuatro se considera óptima, con proporciones más altas asociadas con
la agregación de ADC, la pérdida de afinidad por el objetivo y la rápida
eliminación sistémica que se agrava si el fármaco y el enlazador son hidrófobos
[ 41 ]. El éxito relativamente limitado de la monoterapia con mAb en oncología
ha alimentado el interés en los ADC, y es probable que esta clase de moléculas
solo obtenga más interés en el desarrollo farmacéutico en los próximos años.

Biespecíficos
Los biespecíficos comprenden un grupo diverso de agentes terapéuticos
basados en mAb que pueden tener múltiples dominios de unión funcionalmente
diferentes dentro de la misma construcción que permiten la interacción con dos
antígenos diana. Estos no deben confundirse con las mezclas de mAb, que han
surgido recientemente como una forma novedosa y emocionante de atacar
múltiples antígenos, o múltiples epítopos dentro del mismo antígeno
[ 42 •• ]. Los biespecíficos pueden existir en muchos formatos diferentes, desde
fragmentos de unión monovalentes en tándem hasta Abs basados en IgG en los
que se unen múltiples dominios de unión a antígenos adicionales [ 43 , 44 , 24
•]. Las estructuras de anticuerpos de longitud completa ofrecen ventajas sobre
los formatos basados en fragmentos porque se benefician de las propiedades
farmacocinéticas y, potencialmente, de la función efectora del dominio Fc.
El primer biespecífico que llegó al mercado en 2009 fue el catumaxomab
(Removab ™) para el tratamiento de la ascitis maligna en pacientes con
carcinoma positivo a la molécula de adhesión de células epiteliales humanas
(EpCAM). Este híbrido de rata-ratón IgG2a / b biespecífico se dirige
simultáneamente a CD3 en las células T y EpCAM en las células tumorales para
facilitar la muerte de las células tumorales y podría considerarse una molécula
trifuncional, ya que la región Fc crea un tercer sitio de unión funcional para
facilitar la ADCC [ 45 ] . Actualmente, muchos biespecíficos en desarrollo
tienden a trabajar con principios similares de catumaxomab y tienen como
objetivo poner las células efectoras en estrecho contacto con antígenos
específicos asociados a tumores para facilitar la muerte celular; una estrategia
que se sugirió por primera vez en la década de 1980 [ 46 , 47 •]. La promesa de
la reorientación de las células inmunitarias y la eficacia sinérgica / mejorada a
través de la participación de múltiples dianas les da a los biespecíficos el
potencial de revolucionar la terapia de Ab en la próxima década.

Orientación y administración de mAbs al cerebro

Con respecto a la neurooncología y los trastornos neurodegenerativos, una de
las principales desventajas de los mAb terapéuticos es su incapacidad para
cruzar la barrera hematoencefálica (BBB). En ratones, menos del 1% de un
mAb administrado sistémicamente se detecta en el cerebro [ 48 ], mientras que
en el hombre se ha observado que los niveles de líquido cefalorraquídeo (LCR)
son aproximadamente 300 veces más bajos que en suero [ 49 , 50 ]. Sin
embargo, para atacar enfermedades del cerebro, una mayor penetración cerebral
podría ser muy beneficiosa. Se han investigado muchos enfoques para
administrar mAb en el cerebro, desde la inyección intracraneal de mAb hasta la
interrupción de la BHE [ 51]. Además, se han explorado rutas alternativas de
administración al cerebro, como la administración intranasal, intratecal o
intraventricular [ 52 ]. Sin embargo, todos estos enfoques tienen importantes
problemas prácticos. También se están investigando sistemas de administración
más nuevos y menos probados, como liposomas, microesferas, nanopartículas,
nanogeles, microchips, polímeros biodegradables y bionanocápsulas [ 53 ].
El interés reciente se ha desplazado hacia enfoques similares al caballo de Troya
que involucran mAbs biespecíficos que se unen a receptores ubicados en las
células endoteliales de la BHE para facilitar la transcitosis mediada por
receptores del otro brazo del biespecífico en el cerebro. Yu y col. informó
recientemente sobre la administración de una construcción biespecífica de
receptor anti-transferrina / anti-beta secretasa (BACE1), que mostró una buena
exposición cerebral en la rata en comparación con el mAb anti-BACE1 solo
[ 54 •• ]. Alternativamente, también podría usarse un mAb para el receptor de
insulina humana, que media la transferencia de insulina endógena a través de la
BHE [ 55 ]. Otro enfoque interesante implica la utilización del dominio único
de camélido Ab FC5, que parece ser capaz de cruzar la BBB in vitro.e in
vivo mediante la unión a un receptor de alfa (2,3) -sialoglicoproteína luminal no
identificado que desencadena la endocitosis mediada por clatrina
[ 56 , 57 ]. Estos emocionantes enfoques pueden, en el futuro, permitir la
administración de mAbs y otros productos biológicos al cerebro. Esto ofrecería
una nueva esperanza para terapias eficaces dirigidas a enfermedades
neurológicas con una gran necesidad médica insatisfecha, como el Alzheimer,
la esclerosis múltiple y los tumores cerebrales.

Conclusiones
Desde la aprobación regulatoria del primer mAb murino para uso terapéutico
en el hombre en 1986 hasta el primer mAb biespecífico en 2009, los mAb y sus
derivados son ahora modalidades farmacológicas clave en la industria
farmacéutica. Los avances en la ingeniería de Ab y las técnicas de producción
de mAb han permitido el desarrollo clínico de mAb con propiedades
personalizadas con respecto a la vida media, la función efectora y la
estabilidad. Además, se están desarrollando terapias basadas en mAb mucho
más complejas, como ADC, biespecíficos, mezclas de mAb y mAbs
potencialmente penetrantes en el cerebro. Estas nuevas terapias basadas en mAb
probablemente revolucionarán la terapia con medicamentos en un amplio
espectro de áreas de enfermedades y, con suerte, podrán abordar importantes
necesidades médicas no cubiertas.