TOXICODINÁMICA Toxicodinámica

Definición

Estudio de la manera
en que los agentes
químicos xenobióticos
ejercen sus efectos
Q.F. Tox. César A. Canales Martínez
en los organismos
Especialista en Toxicología y Química Legal
Mg. en Toxicología
vivos.
Doctor en Farmacia y Bioquímica
C.Q.F.P. Nº 01374
R.N.E. Nº 004

Dr. César A. Canales Martínez

Dr. César A. Canales Martínez

1 2

MECANISMOS DE ACCIÓN MECANISMOS DE ACCIÓN

1-Comprender las alteraciones que se producen a nivel

Conjunto de pasos por los bioquímico.
que debe atravesar un
xenobiótico para generar 2-Aplicar pruebas diagnósticas.
la lesión bioquímica
3-Proponer un tratamiento adecuado en casos de
responsable de las
intoxicación.
perturbaciones fisiológicas
y/o anatomo-patológicas 4-Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.
derivadas de la interacción
de un tóxico con un
sistema vivo.
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3 4

1
 Procesos de Acción Tóxica
Acción inespecífica: Afectación de la integridad de la
estructura celular.
Acción específica: Alteración de la función celular.
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5 6
Acción Específica
1.-Modificación de la actividad enzimática
2.-Interacción con receptores endógenos
3.-Reducción de complejos protectores
4.-Desacoplamiento de proteínas transportadoras
5.-Trastornos de los procesos regulatorios
de membrana
6.-Modificaciones de la reproducción celular
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7 8
Acción Inespecífica
1.-Destrucción celular total
2.-Alteración de la membrana
3.-Alteración de las organelas celulares
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TIPOS DE EFECTOS TÓXICOS
Mutagénesis: modificación del material genético estable y transmisible
a células hijas. Proceso tóxico producido por inducción de cambios en
secuencia normal de pares de bases.
- Mutaciones génicas (sólo afectan 1 o varios pares de bases)
- Mutaciones cromosómicas(fragmentos ADN afectados)
Carcinogénesis: enfermedad crónica relacionada con la exposición a
compuestos presentes en el ambiente.
Teratogénesis: Proceso por el que se producen malformaciones en el
embrión y feto.
Hepatotoxicidad.
Nefrotoxicidad.
Toxicidad sobre el tejido sanguíneo.
Toxicidad sobre el tejido inmune.
Toxicidad sobre el sistema nervioso.
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2
 Dosis v/s Toxicidad
Concepto de curva
Dosis Efecto y Dosis Respuesta
Cantidad de sustancia Administrada o absorbida.
Curva Dosis Efecto
Intensidad del Efecto
Capacidad potencial de una sustancia de producir
un efecto nocivo
A

DOSIS LETAL 50 (DL 50) B

Dr. César A. Canales Martínez Dosis

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9 10

Concepto de curva Dosis Tóxica

Dosis Efecto y Dosis Respuesta
Tóxico A Tóxico B
% de individuos que responden

Curva Dosis Respuesta 100

Nº de individuos que responden

Mayoría de los individuos 50

Individuos Individuos
Resistentes Sensibles 10

0
DL10B DL10A DL50A DL50B
Leve X Severa
Efectos Dosis

Respuesta a la misma dosis Dr. César A. Canales Martínez

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3
 Apoptosis Necrosis

Proceso que produce la muerte de la célula de manera

controlada. La unidad biológica no es capaz de sostener la
homeostasis.
Las células más antiguas cuentan con mitocondrias más
dañadas, por lo que la capacidad de aportar ATP se ve
mermada, si a eso le sumamos las condiciones del medio, el
resultado es evidente.
La apoptosis ocurre cuando una célula es dañada o esté
infectada por un virus u otro agente.
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Forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo,
accidental y que es consecuencia de la destrucción
progresiva de la estructura con alteración definitiva de la
función normal con un daño irreversible.
Este daño está desencadenado por cambios ambientales
como la isquemia, temperaturas extremas, traumatismos
mecánicos o por agentes externos(xenobióticos).
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Diferencias Importantes
MECANISMOS DE TOXICIDAD
Apoptosis Necrosis

Origen Programación genética Accidental Modificación de la actividad Enzimática

Especificidad celular Si No
Proceso Activo, Gasto de energía Pasivo
Tamaño celular Disminuye, Condensación Aumenta. Balonamiento -Saturación
del núcleo
Membrana plasmática Se conserva. Aparecen Se desintegra
vesículas
-Inhibición
Orgánulos Se conservan Se desintegran
Cromatina Se agrega a membrana Flocula
ADN Fragmentación a Rupturas al azar -Inducción
nucleosomas
Cuerpos cetónicos Se forman No. Lisis total
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4
 Inhibición enzimática
Modificaciones de la actividad enzimática
Puede ser:
Saturación de enzimas específicas Irreversible: específica como
es el caso de la inhibición de
acetilcolinesterasa en
1.-Sobrecarga del flujo de organofosforados o inespecífica
sustrato que supera la como en los metales.
capacidad de las enzimas. Ej.: plomo, arsénico, mercurio.
2.-El sustrato alcanza niveles
tóxicos en las células o en los Reversible: Ejemplo la
fluidos extracelulares. intoxicación por carbamatos.

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Productos químicos Inhibición Enzimática: Importancia

Mecanismo de la Inhibición Enzimática
Producto Enzima Función Diagnóstico: pueden ser utilizadas como
Químico Inhibida Alterada marcador biológico en la fase subclínica.
Ej. Intoxicación por plomo.
HCN, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular

Organofosforados Transmisión sináptica

Acetilcolinesterasa
Carbamatos colinérgica Tratamiento: es posible tratar y revertir
Síntesis hemática
esas alteraciones,
Plomo
Hemosintetasa ALAdeshidrogenasa desapareciendo los efectos clínicos. Ej.
Intoxicación por organofosforados(?)
Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo
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5
 Naturaleza del organismo Interacciones tóxicas
Enfermedades previas:
- Anemia Adición Tóxicos domiciliarios
- Enfermedades respiratorias
- Alteraciones hepáticas y/o renales Tóxicos en ambiente laboral
Sinergismo
- Problemas cardíacos Aditivos alimentarios
- Alergias
- Trastornos metabólicos (diabetes, gota)
Potenciación Contaminantes ambientales
- Déficit enzimático (destrucción de glóbulos Medicamentos
rojos por cobre) Antagonismo
- Adicciones
Daño primario vs. Exacerbación de enfermedades previas Dr. César A. Canales Martínez
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Efecto Aditivo Efecto Sinérgico (Multiplicador)

Es el resultado de dos o más productos químicos que actúan Es el efecto de dos productos químicos que actúan juntos,
juntos y representa la simple suma de sus efectos cuando cuyo resultado es mayor que la suma sencilla de sus
actúan independientemente. efectos al actuar solos.

Ej. Aumento del riesgo de cáncer de pulmón cuando

Ej. Organofosforados + Carbamatos actúan juntos las fibras de asbesto y el humo del
cigarrillo.

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23 24

6
 Potenciación Antagonismo

Cuando un producto químico contrarresta los efectos de

Cuando una sustancia que no produce daño, al combinarse otro. Es aquella situación en que la exposición a dos
con otra sustancia tóxica aumenta los efectos de ésta productos químicos juntos tendrá menor efecto que la
suma sencilla de sus efectos por separado.

Ej. El isopropanol aumenta la hepatotoxicidad del

tetracloruro de carbono. Ej. El selenio reduce los efectos tóxicos del mercurio

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Interacciones tóxicas Fármacos: Alteran Signos Vitales

Alcoholes (metanol y etilenglicol) + etanol HIPOTERMIA HIPERTERMIA

concomitante = retarda aparición de efectos Alcohol Anfetaminas
Barbitúricos Anticolinérgicos
Etanol crónico pero no concomitante = acelera la aparición Antidepresivos tricíclicos Antihistamínicos
de efectos Hipoglucemiantes Cocaína
Opioides Inhibidores MAO
Suma de efectos Fenotiacinas Fenotiacinas
tetrahidroflurano + enflurano (anestésico) = convulsiones Colchicina Salicilatos
Litio Sust. serotoninérgico

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7
 Tóxicos: Alteran Signos Vitales Tóxicos: Producen Cambios Pupilares
TAQUICARDIA BRADICARDIA
Anfetaminas Anti arrítmicos tipo 1 MIOSIS MIDRIASIS
Anticolinérgicos Beta bloqueadores Barbitúricos Anfetaminas
Cafeína Inhibidores calcio Carbamatos Anticolinérgicos
Antihistamínicos Carbamatos Clonidina Antihistamínicos
Cocaína Clonidina Etanol Cocaína
Efedrina Digoxina Organofosforados Dopamina
Fenotiazinas Litio Opioides Antidepresivos tricíclicos
Teofilina Metoclopramida Pilocarpina
Hidrazina Opioides fisostigmina

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29 30

Tóxicos: Producen Alteraciones Neurológicas Toxicos: Alteran Estado Neurológico

CRISIS CONVULSIVAS
DEPRESION AGITACION DELIRIO/CONFUSION Anfetaminas
Simpaticolíticos Simpaticomimético Alcohol Antihistamínicos
Colinérgico Anticolinérgico Antihistamínicos Cafeína
Antipsicóticos
Hipnóticos Alucinógenos Monóxido de carbono
Monóxido de carbono
Sedantes Otras drogas Cimetidina Cocaína
Narcóticos Beta bloqueadores Metales pesados Antidepresivos tricíclicos
Opioides Salicilatos Lidocaína
litio Litio
Hipoglucemiantes

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31 32

8
 Efectos: tipo de Solventes
Toxicos: Alteran Estado Neurológico SOLVENTE EFECTO TÓXICO
Benceno Anemia, leucopenia y trombocitopenia
Agente cancerígeno (linfomas)
Metanol Toxicidad ocular
DISTONIAS DISQUINECIAS RIGIDEZ Tolueno y Xileno Pérdida de la memoria y de la coordinación
Haloperidol Anticolinérgicos Neurolépticos Trastornos de la personalidad
Disulfuro de Carbono Enfermedad isquémica, Psicosis, Suicidio
Metoclopramida Cocaína Fentanilo
Formaldehido Cáncer de pulmón y de los senos nasales
Olanzapina Picadura por
Glicol éteres Esterilidad masculina
Fenotiazinas insectos
Tetracloruro de carbono, Daño renal: necrosis tubular aguda
Risperidona Tolueno, Glicol éteres
n-hexano Neuropatía periférica
metil-n-butil cetona
Varios disolventes Necrosis aguda del Hígado
Tetracloruro de carbono Cirrosis hepática
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Características de la piel Tóxicos

Tóxicos: Producen Aliento Característico
Cianosis Indicativo de hipoxia o ALIENTO POSIBLE TOXICO
metahemoglobinemia

Enrojecimiento CO Gasolina. petróleo Hidrocarburos, Solventes de plaguicidas

Azulado Fruta Alcohol(es), ésteres
HCN
Color amarillo Huevo podrido Sulfuros
Daño hepático causado por
tetracloruro de carbono o Ajo Organo fosforados, arsénico
hemólisis causada por Almendras amargas Cianuros
analina o arsina Tinte de zapato Nitrobenceno
Corrosión o cáusticación Ácidos, álcalis o agentes Caramelo (Dulce) Hidrocarburos halogenados
oxidantes fuertes como el
Fenólico Desinfectantes
permanganato

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9
 Descontaminación
Jarabe de Lavado Irrigación
ipecacuana orogastrico intestinal
Preparados
Niños con Pacientes
liberación lenta,
ingestión aguda y obnubilados,
Indicaciones adultos intubados,
tóxicos que no son
absorbidos por
postingestión amenazan la vida
carbón activado

Ácidos, álcalis, Íleo

hidrocarburos, Álcalis, ácidos,
Contraindicaciones Obstrucción
pacientes que cuerpos extraños
hallan vomitado Perforación
Desgarros Intubación
neumomediastino endotraqueal, Reacciones
Complicaciones
Rotura de perforación adversas
esófago esofágica Dr. César A. Canales Martínez
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37 38

MECANISMOS DE ACCIÓN

ANEXOS

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 Área de acción de los nitritos en la Molécula de Hb Saturación de enzimas específicas

Ejemplo de saturación metabólica es el que resulta en la

inducción de metahemoglobinemia por nitritos y nitratos,
Hemoglobina Grupo Hem compuestos aromáticos nitrados. Ej.: nitrobenceno o
Aminados. Ej.: fenilhidroxilamina, estos dos últimos
Dr. César A. Canales Martínez (productos de la biotransformación de la anilina).
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Reducción de m-Hb a Hb Tratamiento en la intoxicación por CN-

Citocromo C oxidasa
NADH- metahemoglobina reductasa NAD+

Hb-Fe3+ Hb-Fe2+ S2O3

NO2- CN-
Férrico ferroso HbO2 MetHb CN-MetHb SCN- + SO3-
Metahemoglobina Hemoglobina

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 Rangos de toxicidad RangosPosible
de toxicidad
Rango de Denominación usual Vía Oral Vía cutánea
Rango de Denominación
Inhalación vapor 4
Posible dosis letal
Vía Oral Rango de Denominación
Vía cutánea InhalaciónVía Oral Vía cutánea
dosis letal Inhalación Posible dosis letal
Toxicidad Dosis única, Toxicidad
Dosis única, usual
hs. Ratas, hombre Dosis única,Toxicidad
Dosis única, usual
vapor 4 hs. Dosis única,
hombre Dosis única, vapor 4 hs. hombre
rata Rango de Denominación
conejo CL50 (ppm) Vía Oral VíaRango
cutáneade Denominación
Inhalación Vía OraldosisVía
Posible
rata
cutánea
letal
conejo
Inhalación
Ratas,
Posible dosis letal
rata conejo Ratas,
DL50 (g/kg) DL50 (g/kg)
Toxicidad usual Dosis única, Toxicidad usual Dosis hombre
única, Dosis única, vapor 4 hs. hombre
Dosis única, vapor
DL50 (g/kg) DL50 (g/kg) CL504(ppm) hs. DL50 (g/kg) DL50
rata (g/kg)
conejo CL50 (ppm)
Ratas,
1 Extremadamente
tóxico
< 0,001 < 0,005 10
rata
1 gota, 1 grano
conejo Ratas,
DL50 (g/kg) DL50 (g/kg) DL50cianuro,
(g/kg) pentaborano,
CL50 (ppm) hidruro de
2 Altamente 0,001 –0,05 0,005 –0,05 10 –1100 Extremadamente
1 cucharita (4 ml) < 0,001DL50 (g/kg) CL50 (ppm)
<10,005 Extremadamente
10 <1 gota,
0,0011 grano < 0,005
antimonio, arsina, 10
dinitrobenceno1 gota, 1 grano
tóxico
tóxico 1 tóxico
Extremadamente < 0,001 < 0,005 10 1 gota, 1 grano
3 Moderadamente 0,05 – 0,5 1
0,05 – 0,35 Extremadamente
100 – 1000
2 Altamente30 g< 0,001 0,001 –0,05< 0,005
0,005 10 11cucharita
gota, 1 grano etoxifenol, butilamina, oxicloruro
tóxico 2 –0,05 tóxico 10 – 100
Altamente 0,001 –0,05 (4 0,005
ml) de–0,05fósforo 10 – 100 1 cucharita (4 ml)
tóxico tóxico
4 Ligeramente tóxico 0,5 – 5 0,35 – 3 1000 – 10000 250 g 2 tóxico
Altamente 0,001 –0,05 0,005 –0,05 10 – 100 1 cucharita (4 ml)
2 Altamente
3 0,001 –0,05
Moderadamente 0,0050,05
0,05 – 0,5 –0,05 10100
– 100
– 1000 1 0,05
cucharita (4 ml) tolueno, dibromobenceno,
3 – 0,35tóxico
Moderadamente –300,5g 0,05aminometilpiridina
– 0,35 100 – 1000 30 g
5 Prácticamente no 5 – 15 3 – 25 tóxico
10000–100000tóxico 1 litro
3 Moderadamente 0,05 – 0,5 0,05 – 0,35 100 – 1000 30 g
tóxico
tóxico
3 Moderadamente
4 Ligeramente0,05 – 0,5 0,5 – 50,05 – 0,35
0,35– 3 tóxico
100 – 1000
1000 – 10000 30 gg cítrico, diclorometano, piperazina
6 Relativamente inocuo > 25 > 25 > 100000 > 1 litro 4 Ligeramente 0,5 –2505 0,35 –3 1000 – 10000 250 g
tóxico tóxico 4 Ligeramente
tóxico 0,5 – 5 0,35anhidra
–3 1000 – 10000 250 g
Deichman WB y Gerarde HW. Toxicology of drugs and chemicals.4 Ligeramente
NY. Academic 5
Press. Prácticamente 0,5 – 5 5 – 15 0,35 –33– 25 tóxico
1000 – 10000
10000–100000 250
1 g
litro D-xilosa, maltosa
5 Prácticamente 5 – 15 3 – 25 10000–100000 1 litro
tóxico no tóxico 5 Prácticamente
no tóxico
5 – 15 3 – 25 10000–100000 1 litro
5
Dr. César A. Canales Martínez
6
PrácticamenteRelativamente5 – 15 > 25 3 – 25> 25 no tóxico
> 100000
10000–100000 >1 1litro
litro
Dr. César A. Canales Martínez
6 Relativamente > 25 > 25 > 100000 > 1 litro
no tóxicoinocuo 6 Relativamente > 25 > 25 > 100000 > 1 litro
inocuo
inocuo
45 6 Relativamente > 25 46> 25 > 100000 > 1 litro
Deichman
inocuo WB y Gerarde HW. Toxicology of drugs and chemicals. NY. Academic Press. 1969
Deichman WB WB yy Gerarde HW. Toxicology
Toxicologyof ofdrugs
drugsand andchemicals.
chemicals.NY. NY.Academic
AcademicPress.
Press. 1969
(*) Se refiere exclusivamente a toxicidad Deichman
aguda. Gerarde HW. 1969
(*)
(*)Se
Serefiere
refiere exclusivamente
exclusivamente aa toxicidad
toxicidadaguda.aguda.
Deichman WB y Gerarde HW. Toxicology of drugs and chemicals. NY. Academic Press. 1969
(*) Se refiere exclusivamente a toxicidad aguda.

CMP
CMP- CPT
CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE:
(Resolución 444/91 MTSS) CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE PARA
Concentración media ponderada en el tiempo, para una CORTOS PERÍODOS DE TIEMPO:
jornada normal (8 hs. diarias, 40 hs. semanales), a la Concentración máxima a la que pueden estar expuestos
cual la mayoría de los trabajadores pueden estar los trabajadores durante un período continuo y hasta 15
expuestos repetidamente, día tras día, sin sufrir minutos, sin sufrir efectos adversos, siempre que no se
efectos adversos. produzcan más de cuatro de estas situaciones por día y
estando separadas como mínimo en 60 minutos, no
VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV-TWA, Threshold limit excediéndose la CMP ponderada en el tiempo.
value - Time-weighted average) de la American
Conference of Governmental Industrial Hygienists, TLV-STEL (Threshold limit value - short-term exposure
ACGIH, 1993. limit) de la American Conference of Governmental
Industrial Hygienists.
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47 48

12
 CMP- CPT
CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE, valor techo:
Concentración ambiental que no debe ser excedida en ningún
momento.
TLV-C (Threshold limit value - Ceiling Limit) de la American
Conference of Governmental Industrial Hygienists.
MAC
MÁXIMA CONCENTRACIÓN ADMISIBLE, ACEPTABLE
O PERMISIBLE (MAC):
Concentración que si es inhalada diariamente (en el caso
de personas que trabajan 8 horas, cinco días a la semana,
o durante 24 horas en caso de la población general), y que
según los conocimientos actuales no parecen inducir daño
apreciable ni durante la vida laboral, ni posteriormente, ni
en siguientes generaciones. (URSS).

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49 50

IDA NOEL - NOAEL

DOSIS SIN EFECTO OBSERVABLE:

INGESTA DIARIA ADMISIBLE ( IDA ):
Máxima cantidad total de una sustancia (contaminante,
aditivo, residuo, etc.) que, según los conocimientos actuales,
puede ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos
tóxicos a largo plazo.
(No Observed -Adverse- Effect Level).
• La mayor concentración o cantidad de una sustancia,
• hallada experimentalmente o por observación, que no
• causa alteraciones en la morfología, capacidad funcional,
crecimiento, desarrollo o duración de la vida de los
organismos diana, distinguibles de los observados en
organismos normales (control) de la misma especie y
cepa, bajo condiciones idénticas a las de exposición.

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51 52

13
 LOEL - LOAEL

DOSIS MINIMA CON EFECTO OBSERVABLE

(Lowest Observed -Adverse- Effect Level).
• Es la menor concentración o cantidad de una sustancia,
hallada experimentalmente o por observación, que causa
un efecto crítico.

Dr. César A. Canales Martínez

53

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