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ACTUALIZACIÓN EN EL MANEJO DE LAS

ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO-MINERAL
EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Módulo 2
Unidad 1

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 Módulo 2. Diálisis

Unidad 1. Alternativas en el manejo de

la hiperfosfatemia y prevención de
la progresión de la calcificación vascular en
pacientes en hemodiálisis

Jordi Bover Sanjuán

Fundació Puigvert, Barcelona
 4 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
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1. Introducción
El fósforo es uno de los componentes de la tabla periódi-
ca que resulta imprescindible para la vida. Sin embargo,
es un elemento extremadamente reactivo (fosforescen-
cia), por lo que no se encuentra en forma pura en la natu-
raleza, aunque lo podemos aislar artificialmente a partir
de sus compuestos. Tiene múltiples aplicaciones, que van
desde su uso cotidiano (cerillas) hasta el militar (balas
trazadoras, bombas incendiarias). En forma de fosfato
(PO43−), el 85% del fósforo del organismo se encuentra en
los huesos formando complejos con calcio (hidroxiapati-
ta), pero el PO43− también forma parte de la estructura del
ADN y del ARN, de los fosfolípidos de membrana, es “mo-
neda” energética en forma de ATP, participa activamente
en los mecanismos de señalización celular e interviene
en más 2000 reacciones bioquímicas en los seres vivos1.
No es de extrañar, entonces, que la carencia de fósforo
(malnutrición o malabsorción intestinal, síndrome de rea-
limentación, tratamiento de la cetoacidosis, síndrome de
Fanconi…) derive en enfermedades graves que van desde
el raquitismo-osteomalacia a la rabdomiólisis, la hemó-
lisis, la debilidad muscular o la parálisis, la insuficiencia
respiratoria o el colapso circulatorio. Por todo ello, de un
modo análogo al sodio, la evolución ha favorecido a los
organismos que son capaces de retener PO43− en tiempos
de escasez; en otras palabras, estamos mejor preparados
para enfrentarnos a situaciones de carencia de PO43− que
a su sobrecarga2.
Existe una amplia evidencia epidemiológica que asocia
estrechamente la retención de fósforo o la hiperfosfate-
mia a la mortalidad general y cardiovascular de los pa-
cientes renales, especialmente de aquellos en diálisis3-6.
La eliminación de PO43− del organismo depende en gran
parte de la excreción renal por filtración glomerular, por
lo que esta disminuye a medida que desciende el filtrado
glomerular. Aunque obviamente la retención de PO43− y
la hiperfosfatemia son más frecuentes e importantes en
los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) avanza-
da o terminal, diversos estudios la han asociado también
a patología cardiovascular, progresión a ERC terminal y
mortalidad ya desde unos valores altos de PO43− dentro
del rango de la normalidad, e incluso en ausencia de en-
fermedad renal basal7-12. Por todo ello, el PO43− sérico es
cada vez más reconocido como un factor no clásico de
riesgo cardiovascular y se ha implicado en el desarrollo
de arterioesclerosis y calcificación cardiovascular13,14. En
este último punto, tres son las “P” (Presión arterial, Pro-
teinuria y P [fósforo]) asociadas, y curiosamente también
interrelacionadas, que los nefrólogos deberíamos intentar
controlar, incluso antes de llegar a la ERC terminal, para
intentar disminuir la progresión de la ERC y su mortalidad
asociada2,14-17.
2. Toxicidad directa e indirecta
del PO43−
Diversos estudios experimentales han demostrado la to-
xicidad del fosfato (PO43−)18,19 y que este induce calcifi-
cación vascular y otras alteraciones cardiovasculares in
vitro e in vivo (revisado en referencia 16)20 por distintos
mecanismos que incluyen apoptosis de células muscula-
res lisas vasculares y endoteliales, transdiferenciación de
células musculares lisas vasculares en células de estirpe
osteogénica, inducción de inflamación, estrés oxidativo,
etc.21,22. Incluso en individuos sanos se ha podido observar
que la hiperfosfatemia aguda posprandial era capaz de
alterar la función endotelial, probablemente por aumento
de la producción de especies reactivas de oxígeno y des-
censos de la biodisponibilidad de óxido nítrico23.
Por otra parte, el factor de crecimiento de fibroblastos 23
(FGF-23, fibroblast growth factor 23) es, junto con la para-
thormona (PTH), uno de los moduladores principales de la
homeostasis del PO43−. De hecho, en estadios tempranos
de la ERC, el aumento del FGF-23 precede el aumento
de PO43− y PTH plasmáticos24, teniendo inicialmente un
papel adaptativo. En estadios avanzados de la ERC, en
especial en pacientes en diálisis, los valores de FGF-23
son extremadamente altos y este se ha visto implicado
en procesos de aterosclerosis, inflamación, metabolismo
del hierro y eritropoyesis, resistencia a la insulina, pro-
teinuria y fallo renal agudo, además de insuficiencia car-
diaca congestiva y, desde luego, mortalidad25-27. Aparte
 Alternativas en el manejo de la hiperfosfatemia y prevención de la progresión de la calcificación vascular en pacientes
en hemodiálisis
de sus acciones sobre la PTH (inhibición) y disminuir el
calcitriol (por reducción de la síntesis y aumento de su
degradación), el FGF-23 actúa como fosfatonina sobre el
cotransportador NaPi-2a tubular, aumentando la elimina-
ción renal de PO43− (fosfaturia). Esta acción es mediada
por el receptor FGF1 (FGFR1) que colocaliza con la pro-
teína transmembrana α-klotho28. Las proteínas α-klotho
y klotho circulante (c-klotho) tienen efectos independien-
tes del FGF-23, incluyendo la inducción de fosfaturia y
sus famosas propiedades antienvejecimiento, anticalcifi-
cantes, antioxidantes y vasoprotectoras29,30. Es interesante
destacar que se ha descrito recientemente que el PO43−
desempeña también un papel en los procesos de enveje-
cimiento al disminuir la expectativa de vida en un modelo
experimental de deficiencia de klotho (a través de la vía
AKT de mTOR1)31. Por otra parte, también se ha demostra-
do que el FGF-23 tiene un efecto directo sobre el miocar-
dio, independiente de klotho, favoreciendo la inducción
y la exacerbación de hipertrofia ventricular izquierda a
través del FGFR432,33. Como consecuencia, el FGF-23 y el
PO43−, relacionados de manera estrecha e inversamente
con el filtrado glomerular, parecen actuar de modo con-
junto aumentando el riesgo de eventos cardiovasculares
en la población con ERC26 (véase Módulo 1, Unidad 1).
3. Control de la hiperfosfatemia
en la enfermedad renal crónica
en estadio 5D: las 3D - Dieta,
Drogas (fármacos) y Diálisis
Las guías KDIGO (Kidney Disease Initiative Global Outco-
mes) de 2009 sobre trastornos óseos minerales asociados
a enfermedad renal crónica (CKD-MBD, Chronic Kidney
Disease-Mineral Bone Disorders) sugerían mantener unas
concentraciones plasmáticas normales de PO43− en los
pacientes con ERC en estadios 3-5 y disminuir los valo-
res elevados de PO43− “hacia la normalidad” (con la con-
siguiente indeterminación) en los pacientes en diálisis
(estadio 5D)34. Por otra parte, las guías de la Sociedad Es-
pañola de Nefrología de 2011 eran un tanto más claras y
5
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“agresivas” al plantear como objetivo terapéutico intentar
la “normalidad” de los valores de PO43− plasmático desde
el estadio 3 al 5D, usando medidas razonables35 (con un
cierto grado de “tolerancia” hasta 5 mg/dl). Es probable que
las próximas guías KDIGO CKD-MBD sugieran de nuevo
disminuir los valores elevados de PO43− “hacia la normali-
dad”, pero en todos los pacientes con ERC en estadios 3 a
5D, considerando la falta de evidencia (habitual en nefro-
logía) y algunas dudas sobre la seguridad en pacientes con
ERC moderada. Estas dudas derivan de un único estudio36
prospectivo aleatorizado en que los pacientes tratados
con placebo tenían “menor” progresión de la calcificación
coronaria y aórtica abdominal que los tratados con capto-
res del PO43−. Sin embargo, en otro estudio37 aleatorizado,
aunque sin placebo, los pacientes (ERC 3-4) recibieron
sevelámero (captor de PO43− sin calcio) o carbonato de
calcio como captores de PO43− con el objetivo de mante-
nerlo entre 2,7 y 4,6 mg/dl en aquellos en estadio 3-4, o
entre 3,5 y 5,5 mg/dl si avanzaban a ERC 5. En este estu-
dio, el porcentaje de pacientes con calcificaciones (62,6%
vs. 47,6%; p = 0,02) y la mediana de la calcificación co-
ronaria (122 unidades Agatston [AU] [0-180] vs. 0 AU
[0-215]; p <0,01] fueron basalmente mayores en el grupo
que recibió sevelámero. Considerando solo los pacientes
con calcificación coronaria >0, se observó una regresión
de esta en 24 pacientes tratados con sevelámero y en dos
tratados con carbonato de calcio. Durante el seguimien-
to, de 24 meses, se observó el inicio de calcificaciones
coronarias en 5 y 45 pacientes asignados a sevelámero
y carbonato de calcio, respectivamente. El porcentaje fi-
nal acumulado de inicio de calcificación coronaria fue del
12,8% en los pacientes tratados con sevelámero y casi del
82% en los que recibieron carbonato de calcio, habiendo
aumentado más también en este grupo la calcificación.
No obstante, en este estudio no pudo demostrarse por
completo una relación directa entre la carga de calcio y
la peor evolución. Creemos que es aún más importante
señalar que en este estudio el sevelámero también dismi-
nuyó significativamente la mortalidad global de los pa-
cientes, y el objetivo compuesto de mortalidad y entrada
en diálisis, en comparación con el carbonato de calcio37. A
pesar de todo, de nuevo por ausencia de estudios clínicos,
aunque se ha sugerido que debería tratarse la retención
de PO43− desde estadios tempranos de la ERC para man-
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tener unos valores normales tanto como sea posible38, y
con la existencia de numerosos estudios en animales que
apoyan desde hace muchos años este abordaje precoz18,39,
es muy probable que las nuevas guías KDIGO sobre CKD-
MBD tampoco recomienden el tratamiento “preventivo”
de la hiperfosfatemia (por ejemplo, tratar los valores ele-
vados de FGF-23 sin hiperfosfatemia).
Como hemos mencionado, especialmente en los pacien-
tes en diálisis, existe una gran cantidad de evidencia
epidemiológica que demuestra la asociación de hiper-
fosfatemia con mortalidad. Análisis de cohortes recien-
tes40-43, no incluidas en los análisis de las nuevas guías
KDIGO por su carácter observacional, sugieren de modo
robusto que los pacientes que han recibido captores de
PO43− tienen mejor supervivencia, incluyendo mejor esta-
do nutricional40. La corrección por marcadores del mismo
en el estudio DOPPS disminuyó la fuerza de la asociación
entre el PO43− y la mortalidad, pero el beneficio del uso
de los captores de PO43− seguía siendo estadísticamente
significativo40. En el estudio observacional prospectivo
COSMOS42, el uso de captores de PO43− disminuyó la mor-
talidad global un 29% (hazard ratio [HR]: 0,71; intervalo
de confianza [IC]: 0,61-0,82; p <0,001) y la mortalidad de
causa cardiovascular un 22% (HR: 0,78; IC: 0,62-0,97; p
<0,029) en 6.797 pacientes en hemodiálisis de 227 cen-
tros de 20 países europeos, con un seguimiento de 3 años.
Creemos importante señalar que en este estudio todos
los captores (individualmente o en combinación), excep-
to las sales de aluminio, se asociaron a una mejoría de
la supervivencia42. Asimismo, la mayor supervivencia en
los pacientes en diálisis se observó con valores de PO43−
normales, de 4,4 mg/dl (mejor intervalo: 3,6-5,2 mg/dl)41.
Casi el 51% de los pacientes tenían cifras superiores a 5,2
mg/dl41. Sin embargo, a pesar de la reconocida toxicidad
del PO43−, no existe una prueba definitiva con evidencia
de grado A que demuestre que la reducción de sus valores
mejore la supervivencia20.
3.1 Dieta
La ingesta de PO43− o la reducción de PO43− de la dieta en
las cohortes de los estudios NHANES y MDRD (población
general y con ERC, respectivamente) solo tuvieron efec-
tos mínimos sobre los valores de PO43− y no mejoraron
la mortalidad44-48. En el reciente estudio de Selamet et
al.48 no solo se ha descrito que la ingesta de PO43− no es
el mayor determinante de sus concentraciones séricas en
los pacientes con ERC (no en diálisis), sino que también
se ha subrayado la ausencia de correlación significativa
entre la ingesta de PO43− y el riesgo de ERC terminal, de
mortalidad de causa cardiovascular y no cardiovascular, y
de mortalidad global. Por otra parte, tanto en experien-
cias clínicas como en amplios estudios poblacionales, la
ingesta de PO43− sí parece asociarse a los valores de
FGF-2349,50.
A pesar de la falta de evidencias, todas las guías reco-
miendan la restricción del PO43− en la dieta, pero ad-
vierten del riesgo de malnutrición proteico-energética,
un determinante independiente de morbimortalidad, sin
un adecuado seguimiento o suplementación51,52. Los pa-
cientes en diálisis deben recibir una dieta con al menos
1,1 g de proteína/kg al día, y si la ingesta es inferior, los
valores de PO43− disminuirán levemente, pero la supervi-
vencia del paciente empeorará20,52. Se debe recordar que
cuando se prescribe restricción de PO43− hay que tener en
cuenta no solo el contenido absoluto de PO43−, sino tam-
bién la fuente y el cociente PO43−/proteína18,53. Aunque
este aspecto está fuera de los objetivos de la presente
revisión, subrayaremos que debemos recomendar: 1) ali-
mentos ricos en proteínas, pero pobres en PO43− (cociente
<10 mg/g, como la clara de huevo, que tiene <2 mg/g,
y evitar músculos energéticos, lógicamente muy ricos en
PO43−, como la carne de caza o las sardinas)54; 2) consumir
preferiblemente proteínas de origen vegetal, porque su
PO43− (almacenado en forma de fitatos) se absorbe menos
en el intestino (debido a la falta de la enzima fitasa en
el intestino humano y de otros animales monogástricos,
como el pollo, el cerdo o el conejo, que es necesaria para
liberar PO43−)20,46,55; y 3) sobre todo, evitar en lo posible el
PO43− inorgánico (casi 100% absorbible) de los aditivos
alimentarios (por ejemplo, el ácido fosfórico o E338)56.
Lamentablemente, las bases de datos sobre nutrientes a
menudo infraestiman el contenido de PO43−, y los intentos
de reclamar a la industria alimentaria la declaración del
contenido en PO43− de sus productos ha fracasado hasta
ahora57,58. Algunas medicaciones pueden contener PO43−
en cantidades significativas20.
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en hemodiálisis
3.2. Fármacos: captores del PO43− y otros
fármacos
La dieta no es a menudo suficiente para controlar los va-
lores de PO43−, y por ello se prescriben frecuentemente
captores o quelantes de PO43− en los pacientes con ERC,
en especial en lo que están en un programa de diálisis40.
La elevada preocupación en nuestro país por el control
del PO43− se demuestra por el mayor uso de captores de
PO43− en nuestras unidades de diálisis en comparación
con otros países de nuestro entorno, como Francia, Ale-
mania o Italia, según muestra el estudio DOPPS, aunque
existe una gran variabilidad entre distintos centros de
cada país40.
Todos los captores de PO43−, incluidos los basados en alu-
minio, magnesio, sales de calcio, sevelámero, lantano o
hierro, descienden los valores de PO43−. Sin embargo, no
existe un captor ideal, pues ninguno de ellos está libre
de problemas en la práctica clínica, ya sea por su coste,
por la falta de eficacia suficiente y la consiguiente ne-
cesidad de un importante número de comprimidos, más
los frecuentes problemas de tolerancia (especialmente
gastrointestinal) que condicionan una baja adherencia a
estos fármacos y, por último, el justificado temor a la toxi-
cidad por aluminio y calcio (los captores más económicos)
a medio y largo plazo.
Dadas las múltiples opciones farmacológicas existen-
tes, la elección del captor de PO43− se basa a menudo
en distintos factores, principalmente en su contenido en
calcio20,59-61, lo que condicionará distintos efectos sobre
la calcemia (hipercalcemia lo más frecuente), las concen-
traciones de PTH (inhibición) o el recambio óseo (dismi-
nución o inhibición), en comparación con los captores sin
calcio. La demostración inicial de que adolescentes en
diálisis ya tenían importantes calcificaciones vasculares
y de que la cantidad de calcio que ingerían era el doble
que la que tomaban los adolescentes sin calcificaciones,
inició un amplio debate sobre los distintos captores (cál-
cicos vs. no cálcicos) que aún no ha sido completamente
resuelto59,62,63. De este modo, varios estudios realizados en
adultos en diálisis han demostrado una atenuación de la
progresión de la calcificación vascular y valvular en los
pacientes aleatorizados para recibir captores de PO43− no
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cálcicos, especialmente sevelámero64-67. Estos resultados
no son uniformes en todos los estudios68, pero en estos
otros ensayos la población estudiada tenía un mayor nú-
mero de factores de riesgo cardiovascular69,70, la muestra
era de poco tamaño o el uso de calcio en el líquido de
diálisis era excesivo71. Por todo ello, y a pesar de que en
el estudio DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) el
uso de clorhidrato de sevelámero en pacientes en diálisis
no mejoró significativamente las tasas de mortalidad72,73,
las guías KDIGO de 2009 sugirieron restringir la dosis
de captores del PO43− basados en calcio en presencia
de calcificación arterial o enfermedad ósea adinámica,
o si los valores de la PTH eran persistentemente bajos
(guía 4.1.5; evidencia 2C), al menos hasta que se lleva-
ran a cabo estudios más concluyentes34. Este hecho sin
duda supuso una mejoría respecto a las guías america-
nas anteriores74, en las que los captores de PO43− basa-
dos en calcio se limitaban solo a casos con calcificación
vascular grave (una situación probablemente ya tardía).
Aunque el estudio DCOR no demostrara estrictamente la
superioridad del sevelámero respecto a los captores del
PO43− cálcicos (más económicos)75, tampoco puede decir-
se que estos sean inocuos60,61,76, por lo que la tendencia
en los últimos años ha sido la de restringir su uso y en las
nuevas guías KDIGO de 2017 (a partir de los resultados
de nuevos estudios clínicos aleatorizados y metaanáli-
sis)36,59,77-80 se sugerirá su restricción en todos los estadios
de ERC en los adultos (actualmente evidencia 2B). Incluso
el último metaanálisis de Sekercioglu et al.80 se plantea
si es ético aún la administración de calcio en estos pa-
cientes. En uno de estos estudios aleatorizados, en ocho
pacientes con ERC 3b-4, filtrado glomerular medio de 36
ml/min/1,73m2 y PO43− medio de 3,8 mg/dl, la adminis-
tración de 1,5 g de carbonato cálcico convertía un ba-
lance de calcio basal neutro en un balance estrictamente
positivo77, aunque no se sabe si sería transitorio o si este
exceso se depositaría finalmente en localizaciones ex-
traóseas. Otro estudio describió que individuos normales
y pacientes con ERC en estadios 3b-4 tenían un balance
de calcio ligeramente negativo o neutro con una dieta
de 800 mg al día de calcio, mientras que con una dieta
de 2 g al día los individuos normales se encontraban en
un balance ligeramente positivo y los pacientes con ERC
tenían un balance muy positivo, al menos durante los 9
días del estudio36.
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Distintos estudios han confirmado una atenuación de la
progresión de la calcificación vascular en pacientes en
diálisis no solo con sevelámero, sino también con lanta-
no y con captores del PO43− que contienen magnesio81-85.
Un metaanálisis reciente también ha reforzado la idea de
que es posible atenuar la progresión de las calcificacio-
nes vasculares con captores del PO43− no cálcicos86. Otros
metaanálisis muestran que los captores del PO43− no cál-
cicos, especialmente en pacientes en diálisis tratados con
sevelámero, se asocian a un menor riesgo global de mor-
talidad en los pacientes con ERC59,79,80, en contraposición
a los resultados negativos de otros metaanálisis anterio-
res87. Sin embargo, en algunos estudios se administraron
altas dosis de captores cálcicos, por lo que estos resulta-
dos deberían ser extrapolados con precaución a aquellas
situaciones en que se usan bajas dosis de quelantes con
calcio o la administración concomitante de ambos tipos
de quelantes (con y sin calcio)42,88.
Además del contenido de calcio y sus potenciales dife-
rencias sobre la calcificación vascular y valvular, o sobre
la supervivencia de los pacientes en diálisis61, la elección
del captor también puede verse influenciada por otros
factores, como la edad, la menopausia, la inflamación, la
presencia de diabetes mellitus, el tratamiento con dicu-
marínicos, el estadio de la ERC, el grado de hiperparati-
roidismo, las terapias concomitantes (vitamina D, calcimi-
méticos), el perfil de efectos secundarios (estreñimiento,
diarrea…) o posibles interacciones medicamentosas (por
ejemplo, con vitaminas liposolubles, inmunosupresores,
antibióticos, etc.)20,34,89. Los captores de PO43− basados en
calcio podrían no ser efectivos en los pacientes antes de
iniciar la diálisis, afectando el balance de calcio pero no
el de PO43− en estos casos77. Finalmente, es importante
subrayar que es importante también tener en cuenta las
preferencias de los pacientes (tabletas vs. polvo, sabor…)
al escoger o cambiar el captor de PO43− para mejorar la
común falta de adherencia a estos tratamientos90-92. Este
tema será valorado en este mismo módulo por parte de la
Dra. Arenas (véase Unidad 3).
Aunque una revisión profunda de todas y cada una de las
alternativas de tratamiento de la hiperfosfatemia está
fuera de los objetivos de este texto, remitimos al lector
a la Tabla 1 como comparación general y se revisarán a
continuación algunos aspectos que consideramos espe-
cialmente importantes o menos conocidos sobre los dis-
tintos captores de PO43−.
3.2.1. Sevelámero
Como ya se ha mencionado, se trata del captor de PO43− no
cálcico más ampliamente conocido y estudiado. Aunque el
estudio DCOR (el único estudio prospectivo aleatorizado
que ha analizado la supervivencia de pacientes en diálisis
con distintos captores de PO43−) no demostró resultados
significativos en su objetivo primario, análisis secundarios
preespecificados (especialmente en pacientes >65 años,
los de mayor riesgo y con mayor poder discriminativo
estadístico) parecían demostrar una mejoría de la super-
vivencia con el uso de sevelámero en comparación con
captores cálcicos. No es evidente si estos potenciales be-
neficios se deberían al descenso de los valores de PO43−
sin aporte de calcio (el calcio podría atenuar, al menos en
parte, los beneficios de disminuir el PO43−) o bien a los
múltiples efectos pleiotrópicos descritos con sevelámero,
más allá del control de los lípidos y de la rigidez o cal-
cificación arterial61,93-95. Entre estos efectos pleiotrópicos
se encuentran beneficios en parámetros inflamatorios,
estrés oxidativo, disfunción endotelial, aterogénesis ex-
perimental, disminución de toxinas urémicas, ácido úrico,
hemoglobina glucosilada, productos avanzados de la glu-
cosilación, lipopolisacáridos bacterianos o concentracio-
nes de leptina93. El sevelámero, al igual que otros capto-
res de PO43− sin calcio, disminuye los valores de FGF-2396.
3.2.2. Lantano
Tras la experiencia prolongada con su uso en clínica han
desaparecido en gran parte los temores iniciales sobre la
posible toxicidad de esta tierra rara, constituyendo una
alternativa muy eficaz para el tratamiento de la hiperfos-
fatemia tanto en pacientes en diálisis como en aquellos
en prediálisis (según la ficha técnica, con PO43− >5,5 mg/
dl en esta última indicación). La formulación en polvo
puede mezclarse con la comida y podría favorecer la ad-
herencia de los pacientes92.
 Alternativas en el manejo de la hiperfosfatemia y prevención de la progresión de la calcificación vascular en pacientes 9
en hemodiálisis

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Tabla 1. Representación de datos de la comparación entre distintos captores de PO43− no clásicos31.

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3.2.3. Magnesio
Los valores bajos de magnesio se han asociado a diver-
sos efectos adversos, calcificación vascular y aumento
de mortalidad cardiovascular y global en los pacientes
en diálisis97-99, aunque tampoco se ha demostrado que la
suplementación o la administración de captores de PO43−
con magnesio mejoren la supervivencia. Es bien conocido
que el magnesio actúa sobre el receptor sensor de calcio,
es un buen inhibidor de la calcificación vascular y parece
atenuar los efectos tóxicos de la hiperfosfatemia83,100-103.
Un estudio piloto que aleatorizó a 72 pacientes en hemo-
diálisis a un régimen de acetato cálcico combinado con
carbonato de magnesio o a acetato cálcico solo mostró,
tras 12 meses de seguimiento, una disminución de la pro-
gresión de las calcificaciones vasculares84. Asimismo, otro
estudio reciente prospectivo mostró los efectos benefi-
ciosos del acetato cálcico combinado con carbonato de
magnesio sobre la presión de pulso, la hipertrofia ven-
tricular izquierda y las calcificaciones valvulares tras 48
meses de seguimiento en 138 pacientes portugueses en
hemodiafiltración85.
3.2.4. Hierro
Los captores de PO43− basados en hierro han mostrado
generalmente no ser inferiores al sevelámero, aunque
carecen de sus efectos pleiotrópicos. Son relativamente
bien tolerados (sobre todo debido al uso de un menor nú-
mero de comprimidos en comparación con el clorhidrato
de sevelámero), aunque el color oscuro de las heces y la
diarrea (a diferencia de otros captores) son sus efectos se-
cundarios más frecuentes y pueden limitar (o condicionar)
su uso en algunos pacientes. Existen diferencias signifi-
cativas entre los distintos captores de PO43− basados en
hierro, especialmente en relación a su potencia, absorción
de hierro y número de comprimidos61,104. Por el momento,
solo el oxihidróxido sucroférrico105,106 está disponible en
España. La unión del PO43− al complejo es fuerte, poco
soluble y presenta una excelente capacidad de unión al
PO43− por unidad prescrita61,107, lo cual podría favorecer
la adherencia al tratamiento y una menor absorción no
deseada de hierro en comparación con el citrato férrico61.
El oxihidróxido sucroférrico parece presentar un menor
riesgo de interacciones medicamentosas108, aunque como
todos los captores de PO43− interfiere con la absorción de
levotiroxina109. Otros captores de PO43− basados en hierro
están ya disponibles en otros países o se encuentran to-
davía en diferentes fases de desarrollo61.
3.2.5. Otros captores de PO43−
El colestilán (MCI-196) fue lanzado en Alemania y Austria
en el año 2013, pero ya no está disponible en la Unión
Europea por razones comerciales61. En cuanto al chitosán,
a pesar de las grandes expectativas iniciales creadas, es-
tudios aleatorizados recientes han sido incapaces de du-
plicar los buenos resultados iniciales110,111. Otros captores
de PO43− están en fase de desarrollo61.
3.2.6. Otros fármacos
Otro mecanismo alternativo para controlar el PO43− es
el bloqueo directo de su absorción intestinal mediante
la inhibición del cotransportador NaP-2b112,113. Es sabido
que las dietas bajas en PO43− y el uso de captores podrían
aumentar la expresión del cotransportador NaP-2b y au-
mentar la absorción de PO43− al reinstaurarse la ingesta
(o quizá incluso entre las distintas dosis de captores), pro-
vocando así su pérdida de eficacia113,114. En este sentido,
la nicotinamida, la amida del ácido nicotínico (vitamina
B3/niacina), también conocida como niacinamida, no solo
mejora el perfil lipídico, sino que también actúa como un
inhibidor directo de la absorción de PO43− al bloquear el
cotransportador intestinal NaP2b114,115. También puede
promover la fosfaturia reduciendo la expresión de los co-
transportadores renales NaP2a y NaP2c114. De este modo,
el ácido nicotínico y la nicotinamida (mejor tolerada) po-
drían suponer una alternativa o un tratamiento adyuvante
barato y efectivo para el tratamiento de la hiperfosfate-
mia en los pacientes con ERC114,116,117. Sin embargo, se ha
sugerido que uno de sus subproductos podría ser una po-
tencial toxina urémica114. Varias compañías farmacéuticas
están desarrollando otros agentes inhibidores de estos
y otros cotransportadores (por ejemplo, NH3)118,119, así
 Alternativas en el manejo de la hiperfosfatemia y prevención de la progresión de la calcificación vascular en pacientes
en hemodiálisis
como agentes biológicos que interfieren con el FGF-23 o
sus receptores (por ejemplo, FGFR4)120-122.
3.2.7. Medidas indirectas para controlar los
valores de PO43−
Como hemos visto, el fósforo es un componente impor-
tante de las estructuras celulares y extracelulares, por lo
que parte del PO43− circulante puede derivar de fuentes
endógenas20. En este sentido, en los pacientes con ERC
avanzada, especialmente con hiperparatiroidismo secun-
dario, una proporción significativa del PO43− sérico pue-
de derivar del hueso por acción de la PTH, y no solo de
la excesiva ingesta de PO43− y de su aumentada absor-
ción54,123,124. Por lo tanto, un control adecuado de la PTH
debería ayudar a mejorar el control de la hiperfosfatemia.
De hecho, varios estudios observacionales confirman una
mejoría del control del PO43− al disminuir los valores de
PTH, en particular en los pacientes tratados con calcimi-
méticos, en aquellos con hiperparatiroidismo secundario
mal controlado125,126. Del mismo modo, un análisis post-
hoc del estudio OPTIMA127 mostró la eficacia de los cal-
cimiméticos no solo para disminuir la PTH, sino también
la correlación directa existente entre el descenso de los
valores de PTH y la mejoría del control del PO43−. Por ello,
antes de considerar a un paciente como no adherente a
la restricción dietética o a la terapia farmacológica, debe
tenerse en cuenta el origen endógeno del PO43− (como en
el hiperparatiroidismo mal controlado), considerando el
tratamiento antiparatiroideo, especialmente con calcimi-
méticos, como tratamiento coadyuvante20,61,128.
Por último, es necesario destacar que los calcimiméticos,
a diferencia de los análogos de la vitamina D, disminu-
yen los valores de FGF-23129. En cambio, los análogos de
la vitamina D, como el paricalcitol, pueden aumentar su
correceptor klotho, pudiendo así restaurar la señalización
adecuada del FGF-23130.
3.3. Diálisis
Obviamente, debe asegurarse una adecuada diálisis en
cualquier paciente con hiperfosfatemia, y esta es oca-
11
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sionalmente uno de los signos que puede orientar a la
presencia de infradiálisis. No obstante, es necesario tener
en cuenta que la infradiálisis puede acompañarse de una
disminución de la ingesta y, por tanto, puede estar pre-
sente sin un aumento de las concentraciones plasmáticas
de PO43−. Por otra parte, es bien conocido que regímenes
intensificados de diálisis (diaria, nocturna) pueden ayudar
a mejorar el control del PO43−, aunque no de todas las to-
xinas urémicas131, disminuyendo la necesidad de captores
de PO43− o incluso precisándose en algunos casos añadir
PO43− al baño de diálisis132.
4. Conclusión
Desde hace más de 50 años y hasta la actualidad, la reten-
ción de PO43− ha sido reconocida como uno de los puntos
iniciales para el desarrollo de muchas complicaciones
graves asociadas a la ERC. Entre estas no solo se encuen-
tran el hiperparatiroidismo secundario y sus alteraciones
óseas relacionadas, sino que la retención de PO43− y la
hiperfosfatemia están vinculadas directamente (por toxi-
cidad del PO43−) o de manera indirecta (por disminución
de la vitamina D o aumento del FGF-23) a un aumento
de la mortalidad de causa cardiovascular y global en esta
población, pudiendo en menor medida afectar también a
la población general. Por otra parte, la retención de PO43−
está también claramente relacionada con la progresión
de las calcificaciones vasculares, por lo que su evaluación
podría permitir la valoración del riesgo individual de los
pacientes con ERC y, además, ayudar a decidir entre las
múltiples opciones terapéuticas (lamentablemente no
siempre satisfactorias) que tenemos en el armamenta-
rio para el tratamiento del complejo CKD-MBD. En este
sentido, los captores del PO43− sin calcio (con el sevelá-
mero como captor de referencia) podrían estar especial-
mente indicados en pacientes con valores bajos de PTH,
sospecha de enfermedad adinámica del hueso, ancianos,
diabéticos, con calcificaciones vasculares o valvulares, o
tratados con derivados de la vitamina D o warfarina, entre
otros, aunque no existe una prueba definitiva irrefutable
de que esta estrategia mejore la supervivencia de dichos
 12 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
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pacientes. Parece posible la combinación de captores con
calcio (bajas dosis) y sin calcio, en un intento de disminuir
la carga financiera asociada. En cualquier caso, la falta
de adherencia a los captores de PO43−, en general, es un
lastre actual importante para el que se hacen necesarias
nuevas aproximaciones terapéuticas que tengan en cuen-
ta el control de la PTH con agentes antiparatiroideos (por
ejemplo, calcimiméticos), y en un probable futuro el blo-
queo del transporte activo de PO43− intestinal y tubular, el
bloqueo selectivo de las acciones del FGF-23 o métodos
para aumentar la expresión de klotho. Aun así, como en
otras áreas de la nefrología, son estrictamente necesarios
estudios clínicos aleatorizados que prueben una mejoría
de los eventos clínicos duros en esta difícil población.
5. Bibliografía
1. Razzaque MS. Phosphate toxicity: new insights into an old pro-
blem. Clin Sci (London). 2011;120:91-7.
2. Fouque D. The phosphorus-proteinuria interaction in chronic
kidney disease. Nephrol Dial Transpl. 2013;28:493-5.
3. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow
GM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in main-
tenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-18.
4. Naves-Díaz M, Passlick-Deetjen J, Guinsburg A, Marelli C, Fernán-
dez-Martín JL, Rodríguez-Puyol D, et al. Calcium, phosphorus, PTH
and death rates in a large sample of dialysis patients from Latin
America. The CORES Study. Nephrol Dial Transpl. 2011;26:1938-47.
5. Floege J, Kim J, Ireland E, Chazot C, Drueke T, de Francisco A, et
al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality
in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transpl.
2011;26:1948-55.
6. Rodríguez-Benot A, Martín-Malo A, Álvarez-Lara MA, Rodríguez
M, Aljama P. Mild hyperphosphatemia and mortality in hemo-
dialysis patients. Am J Kidney Dis. 2005;46:68-77.
7. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Gao Z, Curhan G. Relation between
serum phosphate level and cardiovascular event rate in people
with coronary disease. Circulation. 2005;112:2627-33.
8. Vart P, Nigatu YT, Jaglan A, van Zon SKR, Shafique K. Joint effect
of hypertension and elevated serum phosphorus on the risk of
mortality in National Health and Nutrition Examination Sur-
vey-III. J Am Heart Assoc. 2015;4:1-8.
9. Foley RN, Collins AJ, Ishani A, Kalra PA. Calcium-phosphate le-
vels and cardiovascular disease in community-dwelling adults:
the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Am Hear J.
2008;156:556-63.
10. Ellam TJ, Chico TJA. Phosphate: the new cholesterol? The role of
the phosphate axis in non-uremic vascular disease. Atheroscle-
rosis. 2012;220:310-8.
11. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, Wang TJ, D’Agostino RBS, Gaziano
JM, et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to
the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch
Intern Med. 2007;167:879-85.
12. Chang WX, Xu N, Kumagai T, Shiraishi T, Kikuyama T, Omizo H, et
al. The impact of normal range of serum phosphorus on the inci-
dence of end-stage renal disease by a propensity score analysis.
PLoS One. 2016;11:e0154469.
13. Ferro CJ, Chue CD, Steeds RP, Townend JN. Is lowering phospha-
te exposure the key to preventing arterial stiffening with age?
Heart. 2009;95:1770-2.
14. Cozzolino M, Gentile G, Mazzaferro S, Brancaccio D, Ruggenenti
P, Remuzzi G. Blood pressure, proteinuria, and phosphate as risk
factors for progressive kidney disease: a hypothesis. Am J Kidney
Dis. 2013;62:984-92.
15. De Seigneux S, Courbebaisse M, Rutkowski JM, Wilhelm-Bals
A, Metzger M, Khodo SN, et al. Proteinuria increases plasma
phosphate by altering its tubular handling. J Am Soc Nephrol.
2015;26:1608-18.
16. Voormolen N, Noordzij M, Grootendorst DC, Beetz I, Sijpkens YW,
Van Manen JG, et al. High plasma phosphate as a risk factor for
decline in renal function and mortality in pre-dialysis patients.
Nephrol Dial Transplant. 2007;22:2909-16.
17. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, Patterson DJ, Seliger
SL, Young B, et al. Serum phosphate levels and mortality risk
among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol.
2005;16:520-8.
18. Ritter CS, Slatopolsky E. Phosphate toxicity in CKD: the killer
among us. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1088-100.
19. Gross P, Six I, Kamel S, Massy ZA. Vascular toxicity of phosphate
in chronic kidney disease. Circ J. 2014;78:2339-46.
20. Vervloet MG, Sezer S, Massy ZA, Johansson L, Cozzolino M, Fou-
que D, et al. The role of phosphate in kidney disease. Nat Rev
Nephrol. 2016;13:27-38.
21. Yamada S, Tokumoto M, Tatsumoto N, Taniguchi M, Noguchi H,
Nakano T, et al. Phosphate overload directly induces systemic
inflammation and malnutrition as well as vascular calcification
in uremia. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;306:F1418-28.
22. Al-Aly Z. Phosphate, oxidative stress, and nuclear factor-κB acti-
vation in vascular calcification. Kidney Int. 2011;79:1044-7.
23. Shuto E, Taketani Y, Tanaka R, Harada N, Isshiki M, Sato M, et al.
Dietary phosphorus acutely impairs endothelial function. J Am
Soc Nephrol. 2009;20:1504-12.
24. Isakova T, Wahl P, Vargas GS, Gutiérrez OM, Scialla J, Xie H, et
al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid
 Alternativas en el manejo de la hiperfosfatemia y prevención de la progresión de la calcificación vascular en pacientes
en hemodiálisis
hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int.
2011;79:1370-8.
25. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T, Rauh-Hain JA, Tamez H,
Shah A, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among
patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2008;359:584-
92.
26. Scialla JJ, Wolf M. Roles of phosphate and fibroblast growth fac-
tor 23 in cardiovascular disease. Nat Rev Nephrol. 2014;10:268-
78.
27. Kanbay M, Vervloet M, Cozzolino M, Siriopol D, Covic A, Goldsmi-
th D, et al. Novel faces of fibroblast growth factor 23 (FGF23):
iron deficiency, inflammation, insulin resistance, left ventricular
hypertrophy, proteinuria and acute kidney injury. Calcif Tissue
Int. 2016;23:1-12.
28. Farrow EG, Davis SI, Summers LJ, White KE. Initial FGF23-media-
ted signaling occurs in the distal convoluted tubule. J Am Soc
Nephrol. 2009;20:955-60.
29. Hu MC, Shi M, Zhang J, Pastor J, Nakatani T, Lanske B, et al. Klotho:
a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme
in the renal proximal tubule. FASEB J. 2010;24:3438-50.
30. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. Klotho and chronic kidney disease.
Contrib Nephrol. 2013;(180):47-63.
31. Kawai M, Kinoshita S, Ozono K, Michigami T. Inorganic phos-
phate activates the AKT/mTORC1 pathway and shortens the
life span of an α-klotho-deficient model. J Am Soc Nephrol.
2016;27:2810-24.
32. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu M-C, Sloan A, Isakova T, et
al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest.
2011;121:4393-408.
33. Grabner A, Amaral APP, Schramm K, Singh S, Sloan A, Yanucil C, et
al. Activation of cardiac fibroblast growth factor receptor 4 cau-
ses left ventricular hypertrophy. Cell Metab. 2015;22:1020-32.
34. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation,
prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral
and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2009;(Suppl 117):
S1-S130.
35. Torregrosa JV, Bover J, Cannata Andía J, Lorenzo V, de Francisco
AL, Martínez I, et al. Spanish Society of Nephrology recommen-
dations for controlling mineral and bone disorder in chronic kid-
ney disease patients (S.E.N.-M.B.D.). Nefrologia. 2011;31(Suppl
1):3-32.
36. Block GA, Wheeler DC, Persky MS, Kestenbaum B, Ketteler M,
Spiegel DM, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD.
J Am Soc Nephrol. 2012;23:1407-15.
37. Di Iorio B, Di Micco L, Torraca S, Sirico ML, Russo L, Pota A, et al.
Acute effects of very-low-protein diet on FGF23 levels: a rando-
mized study. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:581-7.
38. Martin KJ, González EA. Prevention and control of phosphate re-
tention/hyperphosphatemia in CKD-MBD: what is normal, when
to start, and how to treat? Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:440-6.
13
www.cursoactualizacionerc.es
39. Rutherford WE, Bordier P, Marie P, Hruska K, Harter H, Greenwalt
A, et al. Phosphate control and 25 hydroxycholecalciferol admi-
nistration in preventing experimental renal osteodystrophy in
the dog. J Clin Invest. 1977;60:332-41.
40. Lopes AA, Tong L, Thumma J, Li Y, Fuller DS, Morgenstern H, et
al. Phosphate binder use and mortality among hemodialysis
patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study
(DOPPS): evaluation of possible confounding by nutritional sta-
tus. Am J Kidney Dis. 2012;60:90-101.
41. Fernández-Martín JL, Martínez-Camblor P, Dionisi MP, Floege JJ,
Ketteler M, London G, et al. Improvement of mineral and bone
metabolism markers is associated with better survival in hae-
modialysis patients: the COSMOS study. Nephrol Dial Transpl.
2015;30:1542-51.
42. Cannata-Andia JB, Fernández-Martín JL, Locatelli F, London G,
Gorriz JL, Floege J, et al. Use of phosphate-binding agents is as-
sociated with a lower risk of mortality. Kidney Int. 2013;84:998-
1008.
43. Isakova T, Gutiérrez OM, Chang Y, Shah A, Tamez H, Smith K, et
al. Phosphorus binders and survival on hemodialysis. J Am Soc
Nephrol. 2009;20:388-96.
44. De Boer IH, Rue TC, Kestenbaum B. Serum phosphorus concen-
trations in the third National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III). Am J Kidney Dis. 2009;53:399-407.
45. Newsome B, Ix J, Tighiouart H, Sarnak M, Levey A, Beck G, et al.
Effect of protein restriction on serum and urine phosphate in the
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study. Am J Kidney
Dis. 2013;61:1045-6.
46. Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA, Jackman LA, Radcliffe JS,
Trevino LL, et al. Vegetarian compared with meat dietary protein
source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease.
Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:257-64.
47. Isakova T, Gutiérrez OM, Smith K, Epstein M, Keating LK, Juppner H,
et al. Pilot study of dietary phosphorus restriction and phosphorus
binders to target fibroblast growth factor 23 in patients with chro-
nic kidney disease. Nephrol Dial Transpl. 2011;26:584-91.
48. Selamet U, Tighiouart H, Sarnak MJ, Beck G, Levey AS, Block G,
et al. Relationship of dietary phosphate intake with risk of end
stage renal disease and mortality in chronic kidney disease sta-
ge 3-5: a modification of diet in renal disease study. Kidney Int.
2016;89:176-84.
49. Vervloet MG, Van Ittersum FJ, Bü RM, Heijboer AC, Blankenstein
MA, Ter Wee PM. Effects of dietary phosphate and calcium in-
take on fibroblast growth factor-23. Clin J Am Soc Nephrol.
2011;6:383-9.
50. Eckberg K, Kramer H, Wolf M, Durazo-Arvizu R, Tayo B, Luke A, et
al. Impact of westernization on fibroblast growth factor 23 levels
among individuals of African ancestry. Nephrol Dial Transplant.
2015;30:630-5.
51. Heng AE, Cano NJM. A general overview of malnutrition in nor-
mal kidney function and in chronic kidney disease. NDT Plus.
2010;3:118-24.
 14 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
www.cursoactualizacionerc.es
52. Shinaberger CS, Greenland S, Kopple JD, Van Wyck D, Mehrotra R,
Kovesdy CP, et al. Is controlling phosphorus by decreasing die-
tary protein intake beneficial or harmful in persons with chronic
kidney disease? Am J Clin Nutr. 2008;88:1511-8.
53. D’Alessandro C, Piccoli GB, Cupisti A. The “phosphorus pyramid”:
a visual tool for dietary phosphate management in dialysis and
CKD patients. BMC Nephrol. 2015;16:9.
54. Streja E, Lau WL, Goldstein L, Sim JJ, Molnar MZ, Nissenson AR,
et al. Hyperphosphatemia is a combined function of high serum
PTH and high dietary protein intake in dialysis patients. Kidney
Int Suppl. 2013;3:462-8.
55. Schlemmer U, Frølich W, Prieto RM, Grases F. Phytate in foods
and significance for humans: food sources, intake, processing,
bioavailability, protective role and analysis. Mol Nutr Food Res.
2009;53(Suppl 2):S330-75.
56. Sullivan C, Sayre SS, Leon JB, Machekano R, Love TE, Porter D,
et al. Effect of food additives on hyperphosphatemia among
patients with end-stage renal disease: a randomized controlled
trial. JAMA. 2009;301:629-35.
57. Sullivan CM, Leon JB, Sehgal AR, Sehgal A. Phosphorus contai-
ning food additives and the accuracy of nutrient databases: im-
plications for renal patients. J Ren Nutr. 2007;17:350-4.
58. Karalis M. Food and Drug Administration petition on food la-
beling: an update from the American Dietetic Association and
National Kidney Foundation. J Ren Nutr. 2007;17:423-4.
59. Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, Mendelssohn DC, Chatterley T,
Dorgan M, et al. Effect of calcium-based versus non-calcium-ba-
sed phosphate binders on mortality in patients with chronic kid-
ney disease: an updated systematic review and meta-analysis.
Lancet. 2013;382:1268-77.
60. Bover J, Evenepoel P, Urena-Torres P, Vervloet MG, Brandenburg
V, Mazzaferro S, et al. Pro: Cardiovascular calcifications are clini-
cally relevant. Nephrol Dial Transpl. 2015;30:345-51.
61. Bover J, Urena-Torres P, Lloret MJ, Ruiz-García C, DaSilva I,
Díaz-Encarnación MM, et al. Integral pharmacological manage-
ment of bone mineral disorders in chronic kidney disease (part
I): from treatment of phosphate imbalance to control of PTH and
prevention of progression of cardiovascular calcification. Expert
Opin Pharmacother. 2016;17:1247-58.
62. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, et
al. Coronary-artery calcification in young adults with end-sta-
ge renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med.
2000;342:1478-83.
63. Rodríguez-Osorio L, Zambrano DP, Gracia-Iguacel C, Rojas-Rivera
J, Ortiz A, Egido J, et al. Use of sevelamer in chronic kidney disea-
se: beyond phosphorus control. Nefrologia. 2015;35:207-17.
64. Chertow GM, Burke SK, Raggi P, for the Treat to Goal Working
Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary
and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int.
2002;62:245-52.
65. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality
effect of coronary calcification and phosphate binder choice in
incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;71:438-41.
66. Braun J, Asmus HG, Holzer H, Brunkhorst R, Krause R, Schulz W,
et al. Long-term comparison of a calcium-free phosphate binder
and calcium carbonate –phosphorus metabolism and cardiovas-
cular calcification. Clin Nephrol. 2004;62:104-15.
67. Raggi P, Bellasi A, Gamboa C, Ferramosca E, Ratti C, Block GA, et
al. All-cause mortality in hemodialysis patients with heart valve
calcification. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1990-5.
68. Jean G, Lataillade D, Genet L, Legrand E, Kuentz F, Moreau-Gau-
dry X, et al. Calcium carbonate, but not sevelamer, is associated
with better outcomes in hemodialysis patients: results from the
French ARNOS study. Hemodial Int. 2011;15:485-92.
69. Floege J. Calcium-containing phosphate binders in dialysis
patients with cardiovascular calcifications: should we CARE-2
avoid them? Nephrol Dial Transplant. 2008;23:3050-2.
70. Qunibi W, Moustafa M, Muenz LR, He DY, Kessler PD, Diaz-Bu-
xo JA, et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus
sevelamer on progression of coronary artery calcification in he-
modialysis patients with comparable lipid control: the Calcium
Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Am J Kidney Dis.
2008;51:952-65.
71. Barreto DV, Barreto F de C, de Carvalho AB, Cuppari L, Draibe SA,
Dalboni MA, et al. Phosphate binder impact on bone remodeling
and coronary calcification-results from the BRiC study. Nephron
Clin Pract. 2008;110:c273-83.
72. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, Reed J, Fischer D, Garrett L, et
al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on
mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;72:1130-7.
73. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer
and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitaliza-
tion, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the
Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial
using claims data. Am J Kidney Dis. 2008;51:445-54.
74. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines
for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am
J Kidney Dis. 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.
75. Yusuf AA, Howell BL, Powers CA, St Peter WL. Utilization and
costs of medications associated with CKD mineral and bone
disorder in dialysis patients enrolled in Medicare Part D. Am J
Kidney Dis. 2014;64:770-80.
76. Lloret MJ, Bover J, DaSilva I, Furlano M, Ruiz-García C, Ayasreh N,
et al. Papel del fósforo en la enfermedad renal crónica. Nefrolo-
gia Sup Ext. 2013;4:2-10.
77. Hill KM, Martin BR, Wastney ME, McCabe GP, Moe SM, Weaver
CM, et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phos-
phorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int.
2013;83:959-66.
78. Spiegel DM, Brady K. Calcium balance in normal individuals and
in patients with chronic kidney disease on low- and high-cal-
cium diets. Kidney Int. 2012;81:1116-22.
 Alternativas en el manejo de la hiperfosfatemia y prevención de la progresión de la calcificación vascular en pacientes
en hemodiálisis
79. Patel L, Bernard LM, Elder GJ. Sevelamer versus calcium-ba-
sed binders for treatment of hyperphosphatemia in CKD: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Clin J Am Soc
Nephrol. 2015;11:232-44.
80. Sekercioglu N, Thabane L, Díaz Martínez JP, Nesrallah G, Longo
CJ, Busse JW, et al. Comparative effectiveness of phosphate bin-
ders in patients with chronic kidney disease: a systematic review
and network meta-analysis. PLoS One. 2016;11:e0156891.
81. Kakuta T, Tanaka R, Hyodo T, Suzuki H, Kanai G, Nagaoka M, et
al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate binders
on coronary artery calcification and accumulation of circulating
advanced glycation end products in hemodialysis patients. Am J
Kidney Dis. 2011;57:422-31.
82. Toussaint ND, Lau KK, Polkinghorne KR, Kerr PG. Attenuation
of aortic calcification with lanthanum carbonate versus cal-
cium-based phosphate binders in haemodialysis: a pilot rando-
mized controlled trial. Nephrology (Carlton). 2011;16:290-8.
83. Spiegel DM, Farmer B. Long-term effects of magnesium carbo-
nate on coronary artery calcification and bone mineral density in
hemodialysis patients: a pilot study. Hemodial Int. 2009;13:453-
9.
84. Tzanakis IP, Stamataki EE, Papadaki AN, Giannakis N, Damianakis
NE, Oreopoulos DG. Magnesium retards the progress of the arte-
rial calcifications in hemodialysis patients: a pilot study. Int Urol
Nephrol. 2014;46:2199-205.
85. Matias PJ, Jorge C, Azevedo A, Laranjinha I, Navarro D, Mendes
M, et al. Calcium acetate/magnesium carbonate and cardio-
vascular risk factors in chronic hemodialysis patients. Nephron.
2016;132:317-26.
86. Liu L, Wang Y, Chen H, Zhu X, Zhou L, Yang Y. The effects of
non-calcium-based phosphate binders versus calcium-based
phosphate binders on cardiovascular calcification and bone re-
modeling among dialysis patients: a meta-analysis of randomi-
zed trials. Ren Fail. 2014;36:1244-52.
87. Navaneethan Sankar D, Palmer Suetonia C, Vecchio M, Craig
Jonathan C, Elder Grahame J, Strippoli Giovanni FM. Phos-
phate binders for preventing and treating bone disease in
chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst Rev.
2011;(2):CD006023.
88. Ketteler M, Elder GJ, Evenepoel P, Ix JH, Jamal SA, Lafage-Proust
M-HM-H, et al. Revisiting KDIGO clinical practice guideline on
chronic kidney disease-mineral and bone disorder: a commen-
tary from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes contro-
versies conference. Kidney Int. 2015;87:502-28.
89. Cozzolino M, Mazzaferro S, Brandenburg V. The treatment of
hyperphosphataemia in CKD: calcium-based or calcium-free
phosphate binders? Nephrol Dial Transplant. 2011;26:402-7.
90. Arenas MD, Malek T, Álvarez-Ude F, Gil MT, Moledous A, Reig-Fe-
rrer A. Phosphorus binders: preferences of patients on haemo-
dialysis and its impact on treatment compliance and phosphorus
control. Nefrologia 2010;30:522-30.
15
www.cursoactualizacionerc.es
91. Arenas MD, Malek T, Gil MT, Moledous A, Álvarez-Ude F, Reig-Fe-
rrer A. Challenge of phosphorus control in hemodialysis pa-
tients: a problem of adherence? J Nephrol. 2010;23:525-34.
92. Lloret MJ, Ruiz-García C, DaSilva L, Furlano M, Barreiro Y, Ballarín
J, et al. Lanthanum carbonate for the control of hyperphospha-
temia in chronic renal failure patients: a new oral powder for-
mulation – safety, efficacy, and patient adherence. Patient Prefer
Adher. 2013;7:1147-56.
93. Massy ZA, Maizel J. Pleiotropic effects of sevelamer: a model of
intestinal tract chelating agent. Nephrol Ther. 2014;10:441-50.
94. Bover J, Farré N, Andrés E, Canal C, Olaya MT, Alonso M, et al.
Update on the treatment of chronic kidney disease-mineral and
bone disorder. J Ren Care. 2009;35(Suppl 1):19-27.
95. Iimori S, Mori Y, Akita W, Takada S, Kuyama T, Ohnishi T, et al.
Effects of sevelamer hydrochloride on mortality, lipid abnorma-
lity and arterial stiffness in hemodialyzed patients: a propensi-
ty-matched observational study. Clin Exp Nephrol. 2012;16:930-
7.
96. Spatz C, Roe K, Lehman E, Verma N. Effect of a non-calcium-ba-
sed phosphate binder on fibroblast growth factor 23 in chronic
kidney disease. Nephron Clin Pract. 2013;123:61-6.
97. Massy ZA, Nistor I, Apetrii M, Brandenburg VM, Bover J, Evenepoel
P, et al. Magnesium-based interventions for normal kidney func-
tion and chronic kidney disease. Magnes Res. 2017;29:126-40.
98. Molnar AO, Biyani M, Hammond I, Harmon JP, Lavoie S, McCor-
mick B, et al. Lower serum magnesium is associated with vascu-
lar calcification in peritoneal dialysis patients: a cross sectional
study. BMC Nephrol. 2017;18:129.
99. De Roij Van Zuijdewijn CLM, Grooteman MPC, Bots ML, Blankes-
tijn PJ, Steppan S, Büchel J, et al. Serum magnesium and su-
dden death in European hemodialysis patients. PLoS One.
2015;10:e0143104.
100. Massy ZA, Drueke TB. Magnesium and outcomes in patients with
chronic kidney disease: focus on vascular calcification, atheros-
clerosis and survival. Clin Kidney J. 2012;5(Suppl 1):i52-i61.
101. Sakaguchi Y, Hamano T, Isaka Y. Effects of magnesium on the
phosphate toxicity in chronic kidney disease: time for interven-
tion studies. Nutrients. 2017;9:112.
102. Sonou T, Ohya M, Yashiro M, Masumoto A, Nakashima Y, Ito T,
et al. Magnesium prevents phosphate-induced vascular calci-
fication via TRPM7 and Pit-1 in an aortic tissue culture model.
Hypertens Res. 2017;40:562-7.
103. Turgut F, Kanbay M, Metin MR, Uz E, Akcay A, Covic A. Magne-
sium supplementation helps to improve carotid intima me-
dia thickness in patients on hemodialysis. Int Urol Nephrol.
2008;40:1075-82.
104. Negri AL, Urena Torres PA. Iron-based phosphate binders: do
they offer advantages over currently available phosphate bin-
ders? Clin Kidney J. 2015;8:161-7.
 16 Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica
www.cursoactualizacionerc.es
105. Floege J, Covic AC, Ketteler M, Rastogi A, Chong EMF, Gaillard
S, et al. A phase III study of the efficacy and safety of a novel
iron-based phosphate binder in dialysis patients. Kidney Int.
2014;86:638-47.
106. Floege J, Covic AC, Ketteler M, Mann JFE, Rastogi A, Spinowitz B,
et al. Long-term effects of the iron-based phosphate binder, su-
croferric oxyhydroxide, in dialysis patients. Nephrol Dial Trans-
pl. 2015;30:1037-46.
107. Vervloet M, Marzell M, Staus-Gabo, et al. MBS-GM. Phosphate
binding efficacy of contemporary P-binders. Nephrol Dial Trans-
plant. 2015;30(Suppl 3): Su 0024 (abstract).
108. Chong E, Kalia V, Willsie S, Winkle P. Drug-drug interactions
between sucroferric oxyhydroxide and losartan, furosemide,
omeprazole, digoxin and warfarin in healthy subjects. J Nephrol.
2014;27:659-66.
109. Weitzman SP, Ginsburg KC, Carlson HE. Colesevelam hydrochlo-
ride and lanthanum carbonate interfere with the absorption of
levothyroxine. Thyroid. 2009;19:77-9.
110. Akizawa T, Tsuruta Y, Okada Y, Miyauchi Y, Suda A, Kasahara
H, et al. Effect of chitosan chewing gum on reducing serum
phosphorus in hemodialysis patients: a multi-center, rando-
mized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Nephrol.
2014;15:98.
111. Block GA, Persky MS, Shamblin BM, Baltazar MF, Singh B, Shar-
ma A, et al. Effect of salivary phosphate-binding chewing gum
on serum phosphate in chronic kidney disease. Nephron Clin
Pract. 2013;123:93-101.
112. Sabbagh Y, Schiavi SC. Role of NPT2b in health and chronic kid-
ney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:377-84.
113. Giral H, Caldas Y, Sutherland E, Wilson P, Breusegem S, Barry
N, et al. Regulation of rat intestinal Na-dependent phosphate
transporters by dietary phosphate. Am J Physiol Ren Physiol.
2009;297:F1466-75.
114. Berns JS. Niacin and related compounds for treating hyperphos-
phatemia in dialysis patients. Semin Dial. 2008;21:203-5.
115. Eto N, Miyata Y, Ohno H, Yamashita T. Nicotinamide prevents the
development of hyperphosphataemia by suppressing intestinal
sodium-dependent phosphate transporter in rats with adeni-
ne-induced renal failure. Nephrol Dial Transpl. 2005;20:1378-
84.
116. Cheng SC, Young DO, Huang Y, Delmez JA, Coyne DW. A rando-
mized, double-blind, placebo-controlled trial of niacinamide for
reduction of phosphorus in hemodialysis patients. Clin J Am Soc
Nephrol. 2008;3:1131-8.
117. Schiavi SC, Tang W, Bracken C, O’Brien SP, Song W, Boulanger J,
et al. Npt2b deletion attenuates hyperphosphatemia associa-
ted with CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1691-700.
118. Labonte ED, Carreras CW, Leadbetter MR, Kozuka K, Kohler J,
Koo-McCoy S, et al. Gastrointestinal inhibition of sodium-hy-
drogen exchanger 3 reduces phosphorus absorption and pro-
tects against vascular calcification in CKD. J Am Soc Nephrol.
2015;26:1138-49.
119. Bobeck EA, Hellestad EM, Sand JM, Piccione ML, Bishop JW,
Helvig C, et al. Oral peptide specific egg antibody to intestinal
sodium-dependent phosphate co-transporter-2b is effective
at altering phosphate transport in vitro and in vivo. Poult Sci.
2015;94:1128-37.
120. Shalhoub V, Shatzen EM, Ward SC, Davis J, Stevens J, Bi V, et al.
FGF23 neutralization improves chronic kidney disease-associa-
ted hyperparathyroidism yet increases mortality. J Clin Invest.
2012;122:2543-53.
121. Wohrle S, Henninger C, Bonny O, Thuery A, Beluch N, Hynes NE,
et al. Pharmacological inhibition of fibroblast growth factor
(FGF) receptor signaling ameliorates FGF23-mediated hypo-
phosphatemic rickets. J Bone Miner Res. 2013;28:899-911.
122. Hagel M, Miduturu C, Sheets M, Rubin N, Weng W, Stransky
N, et al. First selective small molecule inhibitor of FGFR4 for
the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated
FGFR4 signaling pathway. Cancer Discov. 2015;5:424-37.
123. Block G, Do TP, Collins AJ, Cooper KC, Bradbury BD. Co-trending
of parathyroid hormone and phosphate in patients receiving
hemodialysis. Clin Nephrol. 2016;85:142-51.
124. Rodríguez M, Salmerón MD, Martín-Malo A, Barbieri C, Mari F,
Molina RI, et al. A new data analysis system to quantify asso-
ciations between biochemical parameters of chronic kidney
disease-mineral bone disease. PLoS One. 2016;11:e0146801.
125. Zitt E, Fouque D, Jacobson SH, Malberti F, Ryba M, Ureña P, et al.
Serum phosphorus reduction in dialysis patients treated with
cinacalcet for secondary hyperparathyroidism results mainly
from parathyroid hormone reduction. Clin Kidney J. 2013;6:287-
94.
126. Cooper K, Quarles D, Kubo Y, Tomlin H, Goodman W. Relationship
between reductions in parathyroid hormone and serum phos-
phorus during the management of secondary hyperparathyroi-
dism with calcimimetics in hemodialysis patients. Nephron Clin
Pract. 2013;121:c124-30.
127. Frazão JM, Braun J, Messa P, Dehmel B, Mattin C, Wilkie M. Is
serum phosphorus control related to parathyroid hormone con-
trol in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism?
BMC Nephrol. 2012;13:76.
128. Bover J, Ureña-Torres P, Lloret MJ, Ruiz C, DaSilva I, Díaz-En-
carnación MM, et al. Integral pharmacological management
of bone mineral disorders in chronic kidney disease (part II):
from treatment of phosphate imbalance to control of PTH and
prevention of progression of cardiovascular calcification. Expert
Opin Pharmacother. 2016;17:1363-73.
129. Moe SM, Chertow GM, Parfrey PS, Kubo Y, Block GA, Correa-Rot-
ter R, et al. Cinacalcet, fibroblast growth factor-23, and cardio-
vascular disease in hemodialysis: the Evaluation of Cinacalcet
HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) trial. Cir-
culation. 2015;132:27-39.
 Alternativas en el manejo de la hiperfosfatemia y prevención de la progresión de la calcificación vascular en pacientes
en hemodiálisis
130. Ritter CS, Zhang S, Delmez J, Finch JL, Slatopolsky E. Diffe-
rential expression and regulation of Klotho by paricalcitol in
the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats. Kidney Int.
2015;87:1141-52.
131. Sirich TL, Fong K, Larive B, Beck GJ, Chertow GM, Levin NW, et al.
Limited reduction in uremic solute concentrations with increa-
17
www.cursoactualizacionerc.es
sed dialysis frequency and time in the Frequent Hemodialysis
Network Daily Trial. Kidney Int. 2017;91:1186-92.
132. Copland M, Komenda P, Weinhandl ED, McCullough PA, Mor-
fin JA. Intensive hemodialysis, mineral and bone disorder, and
phosphate binder use. Am J Kidney Dis. 2016;68:S24-32.