Biofarmacia y Farmacocinética

MODELOS COMPARTIMÉNTALES

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑒𝑓𝑒𝑐𝑡𝑖𝑣𝑎 = 𝑆. 𝐹. 𝐷 Dosis

% Fracción de fármaco original que

Ej: Fenitoína sal sódica alcanza la circulación sistémica
92% Fenitoína
8% Sodio

Modelo Monocompartimental
Cuando se administra un fármaco (t=0) la cantidad inicial de fármaco en el cuerpo es (Ab0) igual a la dosis
efectiva (S.F.D)
𝐴𝑏0 𝑆. 𝐹. 𝐷
∴ 𝐶𝑝0 = 𝑜
𝑉𝑑 𝑉𝑑
Concentración plasmática inicial

Como el compartimiento es homogéneo, por definición la concentración [𝑓𝑐𝑜] es igual Cp.

La cantidad de fármaco A1 igual a la cantidad de fármaco en el cuerpo (Ab)
El volumen del compartimiento V1
𝐴1 𝐴𝑏
𝑉1 = =
𝐶1 𝐶𝑝
𝐴𝑏
Pero por definición 𝐶𝑝
= 𝑉𝑑

Así para el modelo monocompartimental V1=Vd

Ecuaciones Básicas
Partamos de la cantidad de fármaco en el cuerpo.
𝑑𝐴𝑏
= 𝑇𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎 − 𝑡𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒 𝑠𝑎𝑙𝑖𝑑𝑎
𝑑𝑡
𝑑𝐴𝑏
= 𝑜 − 𝑘 ∗ 𝐴𝑏
𝑑𝑡
Integrando y llevando de 0 al ∝

𝐴𝑏 = 𝐴𝑏𝑜 ∗ 𝑒 −𝑘𝑡
Pero recordemos 𝐴𝑏0 = 𝑆. 𝐹. 𝐷

𝐴𝑏 = 𝑆. 𝐹. 𝐷 ∗ 𝑒 −𝑘𝑡
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𝐴𝑏
Y 𝐶𝑝 = 𝑉𝑑

𝑆.𝐹.𝐷
𝐶𝑝 = 𝑉𝑑
∗ 𝑒 −𝑘𝑡 o 𝐶𝑝 = 𝐶𝑝0 ∗ 𝑒 −𝑘𝑡

También recordemos que

𝐶𝑙
𝐾=
𝑉𝑑

𝑆. 𝐹. 𝐷 𝐶𝑝
−( )∗𝑡
𝐶𝑝 = ∗ 𝑒 𝑉𝑑
𝑉𝑑

0,693 Es el tiempo requerido para que la [plasmática] de un fármaco en

𝑡1/2 = 𝐾 el cuerpo caiga al 50%

Habíamos dicho que es

un proceso de 1er orden

Revisar el ejercicio de simulación del capitulo del libro guía!

Efecto de la dosis: 𝐶𝑝 = 𝐶𝑝0 ∗ 𝑒 −𝑘𝑡

Cp0 Es proporcional a la dosis y Cp a cualquier tiempo es proporcional a la dosis, la pendiente y 𝑡1/2 no son
influenciadas por la dosis.

Efecto del aclaramiento:

Cl no influencia Cp0 pero como Cl ↑ la Cp ↓ K↑ y 𝑡1/2 ↓
El Cl es una constante (en pacientes sanos) pero puede variar, en la población. Variar por:
-Efecto cambios en los órganos de eliminación hepático/renal
Ej: Enfermedades
Medicamentos concomitantes

Efecto volumen de distribución:

Si Vd↑, Cp ↓ y la pendiente ↓ ∴ K ↓ y t1/2 ↑; t1/2 es proporcional a Vd
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Ejercicio clase

𝑆.𝐹.𝐷 S= 1 0,693
𝐶𝑝0 = 𝑡1/2 = =
𝑉𝑑 Como es I.V F=1 𝐾

20
𝐶𝑝0 = 20 = 1𝑚𝑔/𝐿 𝑡1/2 = 6,93ℎ Sirve como un estimativo

𝑆. 𝐹. 𝐷
𝐶𝑝 = ∗ 𝑒 −𝑘𝑡
𝑉𝑑

20
20
𝑚𝑔
𝐶𝑝 = ∗ 𝑒 −0,1∗3
𝐿

𝐶𝑝 = 1 ∗ 0,74

𝐶𝑝 = 0,74

Ejercicio clase

Cp0=1mg/L
Está en el rango.

Cuanto tiempo pasa hasta llegar a 0.3?

𝐶𝑝 = 𝐶𝑝0 ∗ 𝑒 −𝑘𝑡
0,3 = 1 ∗ 𝑒 −0,1𝑡
ln 0,3 = −0,1 ∗ 𝑡
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𝑡 = 12,04ℎ

Ejercicio clase

𝑆. 𝐹. 𝐷
𝐶𝑝0 =
𝑉𝑑

Cp= Cp deseada y despejo

𝑉𝑑
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 = 𝐶𝑝 𝑑𝑒𝑠𝑒𝑎𝑑𝑎 ∗
𝑆∗𝐹

5∗20
Dosis= 1∗1
= 100𝑚𝑔

Dosis de carga intravenosa:

Dosis de carga y estado estacionario
En este caso CpDeadada= Cpss Estado Estacionario

𝑉𝑑
𝐷𝐿 = 𝐶𝑝𝑆𝑆 ∗
𝑆∗𝐹

Ejemplo clase Dosis carga

0,65𝑙
𝑉𝑑 = ∗ 80𝑘𝑔 = 52𝐿
𝑘𝑔
𝑉𝑑 52
𝐷𝐿 = 𝐶𝑝𝑆𝑆 ∗ = 12 ∗ = 678𝑚𝑔
𝑆∗𝐹 0,92

Determinación experimental

K sale de la pendiente del grafico

𝐶𝑝 = 𝐶𝑝0 ∗ 𝑒 −𝑘𝑡
Aplicamos Ln
𝐿𝑛𝐶𝑝 = 𝐿𝑛𝐶𝑝0 ∗ −𝑘𝑡

En la figura 7.4
𝐶𝑝1
𝐿𝑛 ( )
𝐶𝑝2
𝑃𝑒𝑛𝑑𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 =
𝑡1 − 𝑡2

𝐾 = −𝑝𝑒𝑛𝑑𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒
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𝐶𝑝
𝐿𝑛 (𝐶𝑝1 )
2
𝐾=
𝑡2 − 𝑡1

El t1/2 = 0,693/K

Vd Se determina de la relación
𝐴𝑏
𝑉𝑑 = 𝐶𝑝 Fármaco en el cuerpo a t=0, dosis efectiva

𝑆. 𝐹. 𝐷
𝑉𝑑 =
𝐶𝑝0

Cp0 Sale del intercepto

Cl se determina por:

a) Cl= K*Vd
𝐷
𝐼𝑉
b) Por el AUC 𝐶𝑙 = 𝐴𝑈𝐶 (1)

Se puede determinar por el

método del trapezoide

∝ ∝
𝐶𝑝0
𝐴𝑈𝐶 = ∫ 𝐶𝑝. 𝑑𝑡 = ∫ 𝐶𝑝0 ∗ 𝑒 −𝐾𝑡 𝑑𝑡 =
0 0 𝐾
Sustituimos en (1)

𝐷𝐼𝑉 𝐷𝐼𝑉∗𝐾
𝐶𝑙 = =
𝐴𝑈𝐶 𝐶𝑝0
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MODELO BICOMPARTIMENTAL

Gráfico de dos compartimientos.

El movimiento del fármaco entre el compartimiento central al periférico se denomina “Distribucion” (Tasa
constante K1-2) y el movimiento contrario “Redistribucion” (a una tasa constante K2-1)
K1-0 Constante eliminación de 1er orden.

Ecuaciones Básicas
Cualquier cambio en la cantidad de fármaco en cualquier compartimiento va a ser igual =tasa entrada-tasa
salida.
Compartimiento central
𝑑𝐴1
= 𝐾12 𝐴2 − 𝐾12 𝐴1 − 𝐾10 𝐴1
𝑑𝑡
Compartimiento periferico
𝑑𝐴2
= 𝐾12 𝐴2 − 𝐾21 𝐴2
𝑑𝑡
Si integramos y lo resolvemos para Cp
𝐶𝑝 = 𝐴 ∗ 𝑒 −∝𝑡 + 𝐵 ∗ 𝑒 −𝛽𝑡
∝= 𝑡𝑎𝑠𝑎 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑠𝑖𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑐𝑖𝑜𝑛
𝛽 = 𝑡𝑎𝑠𝑎 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛
A y B= Interceptos de las 2 funciones
𝐴 ∗ 𝑒 −∝𝑡 y 𝐵 ∗ 𝑒 −𝛽𝑡
Distribucion Eliminacion

∝ Es siempre mayor 𝛽 en la mayoría de los casos

𝐴 ∗ 𝑒 −∝𝑡 es dependiente de la dosis

Intercepto Representa las características del proceso de distribución

∝ Es hibrido que expresa constante distribución. Pero no es 𝐾12 o 𝐾21 es una macro “tasa constante” que
representa las 3 constantes de 1er orden (𝐾10 − 𝐾12 − 𝐾21 )

t1/2α Distribución
0,693
𝑡1/2∝ =
∝
Al igual que el estado estacionario se requiere de 3 a 5 𝑡1/2∝ para que se lleve a cabo la distribución completa.

𝐵 ∗ 𝑒 −𝛽𝑡 Describe las características de Cp vs t en la fase de eliminación.

Intercepto y dependiente dosis.

0,693
𝑡1/2∝ = 𝛽
Es necesario 1 𝑡1/2𝛽 para eliminar el 50% Fármaco y de 3 a 5 para eliminar la dosis.
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Clinica 𝛽 𝑜 𝑡1/2∝ es un importante parámetro y se mide individual para optimizar la terapia. Mientras que α es
raramente determinado.
Ej: Aminoglicosidos. Tobramicina.
𝑡1/2∝ 5 minutos por eso debe esperar 20 min para tomar las muestras de sangre y medir 𝑡1/2𝛽
Digoxina Modelo bicompartimental
𝑡1/2∝ 1.5 h Fase distribución cerca 6h.

Relación entre parámetros micro y macro constantes.

(∝ −𝛽 𝐴𝑦 𝐵) Macro
(𝐾10 − 𝐾12 − 𝐾21 )Micro

Parámetros Farmacocinéticas primarios

Aclaramiento (K10)
𝑑𝐴𝑏 𝐴1
− = 𝐾10 ∗ 𝐴1 𝐶𝑝 =
𝑑𝑡 𝑉1

𝑑𝐴𝑏 𝐶𝑙
− 𝑑𝑡
= 𝐶𝑙 ∗ 𝐶𝑝 𝐾10 = 𝑉
1

Usando AUC
𝑆∗𝐹∗𝐷
𝐶𝑙 =
𝐴𝑈𝐶

Para modelo Bi-compartimental

∝ ∝
𝐴𝑈𝐶 = ∫ 𝐶𝑝 ∗ 𝑑𝑡 = ∫ 𝐴 ∗ 𝑒 −∝𝑡 + 𝐵 ∗ 𝑒 −𝛽𝑡 ∗ 𝑑𝑡
0 0

𝐴 𝐵
𝐴𝑈𝐶𝐴 = +
𝛼 𝛽

Aclaramiento en la distribucion Cld

Es la medida de la habilidad de un fármaco para entrar y salir de los tejidos del compartimiento periférico. Se
determina por la permeabilidad de las membranas capilares y el flujo sanguíneo a los tejidos.

𝐶𝑙𝑑 = 𝑄𝑏 (1 − 𝑒 −𝑝/𝑄ℎ )
Donde:
P= Permeabilidad
Qb=Flujo sanguíneo

Cld es una constante de proporcionalidad entre K12 –K21 y concentración.

Tasa de distribución= A1 * K12

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Tasa de distribución= Cld * Cp

𝐴1
Igualando 𝐶𝑝 = 𝑉1

𝐶𝑙𝑑
𝐾12 = 1
𝑉1

Tasa de redistribución= Cld * C2

Tasa de redistribución= A2 * K21

𝐴2
Igualando 𝐶2 =
𝑉2

𝐶𝑙𝑑
𝐾21 = 2
𝑉2

Cuando se llega al equilibrio de los 2 compartimentos

Tasa de distribución= Tasa de redistribución

𝐴1 ∗ 𝐾12 = 𝐴2 ∗ 𝐾21
𝐾12 𝐴2
=
𝐾21 𝐴1
Reemplazamos K con 1 y 2
𝑉2 𝐴2
=
𝑉1 𝐴1

Volumen de distribución
En este modelo el Vd cambia después de la administración de una dosis.
𝑉1 − 𝑉𝛽 𝑦 𝑉𝑑𝑠𝑠
Central Fase Estado estacionario
Distribucion

Vd Compartimento central:
Es el Vd a t=0 despues de un Div

A1 = Dosis A2= θ

𝐴𝑏 𝐴1
𝑉𝑑 = = = 𝑉1
𝐶𝑝 𝐶𝑝
Cp a t=0 (Cp0)

𝐶𝑝0 = 𝐴 ∗ 𝑒 −𝛼𝑡 + 𝐵 ∗ 𝑒 −𝛽𝑡 = 𝐴 + 𝐵

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Asi V1 puede ser determinado

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐼𝑉 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐼𝑉
𝑉1 = =
𝐶𝑝0 𝐴+𝐵

Vol de distribucion por fase distribucion

𝐴𝑏
𝑉𝑑 =
𝐶𝑝
Cuando Cp Vd
Una vez el procesi de distribucion se completa, La Cp y Ab cae en paralelo, el Vd es constante y se llama 𝑉𝛽

𝑉𝛽 : 𝑅𝑒𝑝𝑟𝑒𝑠𝑒𝑛𝑡𝑎 𝑒𝑙 𝑉 𝑑𝑒 𝑑𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑐𝑖𝑜𝑛 𝑒𝑛 𝑙𝑎 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑝𝑜𝑠𝑡 𝑑𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑐𝑖𝑜𝑛 𝑜 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛

Pero no es real por que el equilibrio es momentaneo.

En equilibro 𝑉𝑑 = 𝑉1 + 𝑉2

𝐴𝑏
Pero como se siegue eliminando ↑ 𝑉𝛽 = ↓𝐶𝑝

𝑉𝛽 ↑ y va a ser mayor que 𝑉1 + 𝑉2

Un verdadero equilibrio se lograra si entre los dos compartimientos se empareja la entrada de Farmaco con la
eliminacion.

Determinacion de 𝑉𝛽 :
𝐸𝑛 𝑙𝑎 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑑𝑒 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 𝑉𝑑 = 𝑉𝛽
𝑇𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 = 𝛽 ∗ 𝐴𝑏
En terminos de aclaramiento:
𝑇𝑎𝑠𝑎 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛 = 𝐶𝑙 ∗ 𝐶𝑝

𝐴𝑏 𝑆∗𝐹∗𝐷
Si igualo y reemplazo 𝐶𝑝 = 𝑉 y 𝐶𝑙 = 𝐴𝑈𝐶
𝛽

𝑆∗𝐹∗𝐷
𝑉 𝛽 = 𝛽 ∗ 𝐴𝑈𝐶

Vd En estado estacionario:
Cuando hay un equilibrio entre los compartimentos y el Vd distribucion = V1 +V2 Este Vd se conoce como
Vd distribucion en estado estacionario Vdss
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- Parametro farmacocinetico que solo refleja la distribucion y no es influenciada por la eliminacion en este
estado.
𝑇𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑐𝑖𝑜𝑛 = 𝑇𝑎𝑠𝑎 𝑟𝑒𝑑𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑐𝑖𝑜𝑛
𝐴1 ∗ 𝐾12 = 𝐴2 ∗ 𝐾21
Asi
𝐴1 ∗ 𝐾12
𝐴2 = 1.
𝐾21

𝐴𝑏 𝐴1 + 𝐴2 𝐴1 + 𝐴2
𝑉𝑑𝑠𝑠 = = = 2.
𝐶𝑝 𝐶𝑝 𝐴1
⁄𝑉
1

Sutituyeno 1 en 2
𝐾12 + 𝐾21
𝑉𝑑𝑠𝑠 = 𝑉1 ∗
𝐾21
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FARMACOCINETICA DE FARMACOS DE ADMINISTRACION EXTRAVASCULAR

Ecuaciones
𝑑𝐴𝐺𝐼
𝑑𝑡
= −𝐾𝑎 ∗ 𝐴𝐺𝐼 Cantidad de farmaco en TGI

Constante de absorción
de 1er orden

Intengrando
𝐴𝐺𝐼 = 𝐴𝐺𝐼,0 ∗ 𝑒 −𝐾𝑎 𝑡
Donde
𝐴𝐺𝐼 = 𝑆 ∗ 𝐹 ∗ 𝐷 ∗ 𝑒 −𝐾𝑎 𝑡

La cantidad de farmaco en el cuerpo a cualquier t dependen de as tasas relativas de absorcion y

eliminacion:

Tasa e cambio de farmaco en el cuerpo = tasa entradad – tasa de salida

𝑑𝐴𝑏
= 𝐾𝑎 ∗ 𝐴𝐺𝐼 − 𝐾 ∗ 𝐴𝑏
𝑑𝑡