Recibido: 26 de septiembre de 2017 DOI: Aceptado: 12 de octubre de 2017

10.1111 / dom.13129

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Hormonas incretinas: su papel en la salud y la enfermedad

Dr. Michael A. Nauck | Juris J. Meier MD

Centro de Diabetes Bochum-Hattingen, Departamento Médico I,

Hospital St. Josef, Universidad de Ruhr, Bochum, Alemania Las hormonas incretinas son péptidos intestinales que se secretan después de la ingesta de nutrientes y estimulan la secreción de

insulina junto con la hiperglucemia. GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (péptido similar al glucagón-1)

Correspondencia son las hormonas incretinas conocidas del intestino superior (GIP, células K) e inferior (GLP-1, células L). Juntos, son responsables
Prof. Dr. med. Dr. hc Michael A. Nauck, Centro de Diabetes
del efecto incretina: una respuesta secretora de insulina de dos a tres veces mayor a la administración de glucosa oral en
Bochum-Hattingen, Departamento Médico I, St. Josef-Hospital,
comparación con la intravenosa. En sujetos con diabetes tipo 2, este efecto incretina está disminuido o ya no está presente. Ésta es la
RuhrUniversity Bochum, Gudrunstraße. 56, 44791 Bochum,

Alemania. consecuencia de una eficacia sustancialmente reducida de GIP en el páncreas endocrino diabético y del papel fisiológico

insignificante del GLP-1 en la mediación del efecto incretina incluso en sujetos sanos. Sin embargo, los efectos insulinotrópicos y
Correo electrónico: michael.nauck@rub.de
glucagonostáticos del GLP-1 se conservan en sujetos con diabetes tipo 2 en la medida en que la estimulación farmacológica de los
Información de financiación
receptores GLP-1 reduce significativamente la glucosa plasmática y mejora el control glucémico. Por lo tanto, se ha convertido en un
Deutsche Forschungsgemeinschaft, Beca /

Número de premio: Me 2096 / 6-1 compuesto original de medicamentos hipoglucemiantes basados en incretinas (agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de la

dipeptidil peptidasa-4 o DPP-4). El GLP-1, además, tiene múltiples efectos en varios sistemas de órganos. Los más relevantes son la

reducción del apetito y la ingesta de alimentos, lo que conduce a una pérdida de peso a largo plazo. Dado que la secreción de GLP-1

del intestino parece estar alterada en sujetos obesos, esto puede incluso indicar un papel en la fisiopatología de la obesidad. A lo

largo de estas líneas, Una mayor secreción de GLP-1 inducida por la entrega de nutrientes a las partes inferiores del intestino delgado

(ricas en células L) puede ser un factor (entre otros, como el péptido YY) que explique la pérdida de peso y las mejoras en el control

glucémico después de la cirugía bariátrica (p. ej., Roux bypass gástrico en Y). GIP y GLP-1, originalmente caracterizados como

hormonas incretinas, tienen efectos adicionales en las células adiposas, los huesos y el sistema cardiovascular. Especialmente, estos

últimos han recibido atención en base a hallazgos recientes de que los agonistas del receptor de GLP-1 como la liraglutida reducen

los eventos cardiovasculares y prolongan la vida en pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2. Por lo tanto, las hormonas incretinas

tienen un papel importante fisiológicamente, es decir, están involucradas en la fisiopatología de la obesidad y la diabetes tipo 2.

PALABRAS CLAVE

polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, glucagón, péptido 1 similar al glucagón, incretina, insulina, diabetes tipo 2

1 | INTRODUCCIÓN que se derivan más o menos de las actividades fisiológicas de las hormonas incretinas. 1,2 Los

inhibidores de DPP-4 ejercen sus efectos terapéuticos principalmente mediante una elevación

Las hormonas incretinas han recibido mucha atención debido a su importante papel tanto en la moderada de las concentraciones de GLP-1, mientras que las concentraciones de fármacos

fisiología de la homeostasis de la glucosa como en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 y, eficaces de los agonistas del receptor de GLP-1 se extienden claramente al rango farmacológico. 2

potencialmente, de otros trastornos metabólicos. 1 El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), en El propósito de esta revisión es resumir la ciencia de vanguardia sobre las hormonas incretinas,

particular, se ha convertido en el foco de atención como un compuesto original adecuado para incluido su papel en la fisiología y en la fisiopatología de la obesidad y la diabetes tipo 2, y la

medicamentos para bajar de peso y glucosa. 2 Los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores perspectiva terapéutica que se puede derivar de estos hallazgos.

de la dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores de la DPP-4) ofrecen efectos terapéuticos

Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (Suplemento 1): 5 - 21. wileyonlinelibrary.com/journal/dom © 2018 John Wiley & Sons Ltd 5
6 NAUCK Y MEIER

Sujetos sanos Pacientes con diabetes tipo 2

UN segundo
10 10
9 9
8 8
7 7
Infusión de glucosa

Infusión de glucosa
[mg.kg- 1. min- 1]

[mg.kg- 1. min- 1]
6 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1
0 0
0 60 120 180 0 60 120 180

C 20 re 20
350 350

300 300
15 15
250 250
Glucosa [mmol / l]

Glucosa [mmol / l]
[mg / dl]

[mg / dl]
200 200
10 10
150 150

5 100 5 100

50 50

0 0 0 0
0 60 120 180 0 60 120 180

80
80 Glucosa oral (50 g)
mi 450 F 450
70 Glucosa intravenosa (variable)
70 Glucosa oral (50 g) 400 400
Glucosa intravenosa (variable) 60 350
60 350

50 300 50 300
Insulina [mU / l]

[pmol / l]
Insulina [mU / l]

[pmol / l]

250 40 250
40

30
200
30 * 200

150 ** 150
20 ****** 20
** 100 100
10 10
50 50
0 0 0
0
0 60 120 180 0 60 120 180

GRAMO H
3,0 9 3,0 9
8 8
2.5 2.5
7 7
2.0 6 2.0 6
Péptido C [nmol / l]

Péptido C [nmol / l]
[ng / ml]

[ng / ml]
5 5
1,5 **** 1,5
** 4 4
1.0 * 3 1.0 3
* 2 2
0,5 0,5
1 1
0.0 0 0.0 0

0 60 120 180 0 60 120 180

Tiempo [min] Tiempo [min]

FIGURA 1 Efecto de incretina reducido en pacientes con diabetes tipo 2 (B, D, F, H) en comparación con sujetos sanos (A, C, E, G). A, B, tasas de infusiones de glucosa (durante " isoglucémico " infusiones de

glucosa intravenosa); C, D, concentraciones de glucosa en plasma; D, E, concentraciones plasmáticas de insulina; F,

Las concentraciones de péptido G, C se muestran para experimentos con la administración oral de glucosa (50 g) y con " isoglucémico " infusiones de glucosa intravenosa. Los asteriscos indican una
diferencia significativa entre los experimentos con glucosa oral e intravenosa (prueba t para muestras pareadas, P <. 05). Reproducido de Nauck et al. 3 con permiso (Diabetologia, Springer)

2 | EL EFECTO INCRETINO el hecho de que la glucosa oral conduce a la liberación de hormonas incretinas (polipéptido

insulinotrópico dependiente de glucosa, GIP y péptido similar al glucagón-1, GLP-1) a partir de

La glucosa oral conduce a una mayor estimulación de la secreción de insulina que una infusión de células enteroendocrinas especializadas en el intestino (junto con la absorción de glucosa) ,

mientras que la glucosa intravenosa no lo hace. 4,5 Las hormonas intestinales liberadas en
glucosa intravenosa incluso cuando los mismos perfiles de concentración de glucosa plasmática ( " isoglucemia

") se logran (Figura 1A, C, E, respuesta a la absorción de nutrientes son señales endocrinas a los islotes de Langerhans en el

GRAMO). 4 Este fenómeno se llama efecto incretina y se atribuye a

NAUCK Y MEIER 7

A. Sustratos
Glucosa
Aminoácidos
Ácidos grasos libres

B. Hormonas incretinas

Célula K (GIP)

Célula L (GLP-1)

C. Sistema nervioso autónomo

FIGURA 2 Contribución de (A) sustratos metabólicos, así como (B) las hormonas incretinas, el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y,

potencialmente, (C) la transmisión neural (paneles izquierdos ) 5 a la estimulación de la secreción de insulina ( " efecto incretina insulinotrópico ") y la supresión de la secreción de glucagón ( " efecto incretina
glucgonostático ") en sujetos humanos sanos (islote de Langerhans con α
células y células ß; panel central). Las células K se tiñeron para GIP (rojo) y las células L se tiñeron para GLP-1 (rojo) por inmunofluorescencia. Los islotes pancreáticos endocrinos se tiñeron conjuntamente con

insulina (verde) y glucagón (rojo) mediante inmunofluorescencia. En todos los paneles de histología, los núcleos celulares se tiñen (azul oscuro) con DAPI. Respuestas de insulina (verde) y glucagón (rojo) a la

administración oral y " isoglucémico " La glucosa intravenosa (gris) se muestran esquemáticamente en los paneles de la derecha según los datos publicados. 4,6 Paneles de inmunofluorescencia: Cortesía de la Dra.

Sandra Ueberberg, Bochum, Alemania

páncreas, aumentando la secreción de insulina y modulando la secreción de glucagón siempre que Las hormonas incretinas hacen la contribución más sustancial en circunstancias fisiológicas.

las concentraciones de glucosa plasmática estén por encima de un valor umbral de

aproximadamente 66 mg dl - 1. La estimulación fisiológica de la secreción de insulina a través de las

hormonas incretinas es sustancial, 7

mientras que los grados fisiológicos de hiperglucemia son un estímulo bastante débil para la 2.1 | Hormonas incretinas (GIP, GLP-1)
liberación de insulina. 4 Un " isoglucémico " La infusión intravenosa de glucosa que conduce a El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa se purificó mediante un bioensayo que midió la
incrementos idénticos en las concentraciones de glucosa plasmática arterial que una carga de
inhibición de la secreción de ácido gástrico, y de ahí el nombre antiguo " polipéptido inhibidor gástrico ”.
glucosa oral provoca un aumento en las respuestas secretoras de insulina que es
9 Posteriormente, la función principal se identificó como el aumento de la secreción de insulina
aproximadamente un tercio de la provocada por la glucosa oral (es decir, la acción combinada de
dependiente de la glucosa. 10 GIP se produce en las células K, que son células individuales ubicadas
hiperglucemia y hormonas incretinas). 8 La diferencia entre estas dos respuestas secretoras de
en la mucosa del duodeno y la parte superior del yeyuno. 9 GIP se sintetiza como un propéptido
insulina, por tanto, representa aproximadamente dos tercios de la respuesta total (Figura 1). Suele
precursor (pro-GIP), que luego se escinde en GIP mediante procesamiento postraduccional. 11 El
expresarse como porcentaje de la respuesta tras la infusión oral de glucosa. La estimación de la
péptido 1 similar al glucagón se identificó como parte de la secuencia genética que codifica el
contribución de las hormonas incretinas a las respuestas secretoras de insulina después de la
proglucagón, 12 que se expresa en células L en el intestino delgado y grueso, con un gradiente desde
administración de glucosa oral depende de la dosis de glucosa empleada y puede variar entre el
una baja densidad en el duodeno a una mayor densidad en el íleon, pero también en el colon y recto. 13
25% y el 75%. Sin duda, esta contribución cuantitativa habla a favor de una importancia fisiológica
El proglucagón contiene la región codificante del glucagón pancreático y dos " similar al glucagón " secuencias
sustancial de las hormonas incretinas en el mantenimiento de la homeostasis adecuada de la
con una similitud predicha con la secuencia de aminoácidos del glucagón 12 de ahí los nombres GLP-1
glucosa. 4 De las tres señales que se originan en el intestino y llegan al páncreas endocrino
y GLP-2. Posteriormente, se demostró que las suposiciones iniciales sobre el procesamiento
(sustratos como glucosa, hormonas incretinas y señales neuronales transmitidas por el sistema
postraduccional eran incorrectas. Por lo tanto, las formas biológicamente activas de GLP-1 ahora se
nervioso autónomo, Figura 2), 5
denominan GLP-1 [7 - 36 amida] (GLP-1 amidado) y GLP-1 [7 - 37] (glicina-
8 NAUCK Y MEIER

GLP-1 extendido). Ambas formas son " truncado " en comparación con las secuencias GLP-1 en poblaciones independientes, pero es difícil de explicar, ya que las células K que producen GIP

propuestas originalmente [1 - 36 amida] y GLP-1 [1 - 37] por los seis aminoácidos N-terminales. 14,15 Las y las células L que sintetizan GLP-1 no son solo entidades separadas (con la excepción de

formas extendidas no se presentan en cantidades sustanciales ni ejercen efectos insulinotrópicos. algunas células enteroendocrinas que parecen producir tanto GIP como GLP-1) 23 pero también

El mismo gen de proglucagón se procesa de manera diferente en α células del páncreas endocrino ocurren en diferentes segmentos del intestino. En la actualidad, no está claro si esto indica alguna

(productos principales: " pancreático " glucagón y un " fragmento mayor de proglucagón, ”), que no variación interindividual en el número de células enteroendocrinas o en aspectos más funcionales

se procesa más a GLP-1 y GLP-2. 11 de los mecanismos que conducen a la secreción de hormonas incretinas (receptores del gusto,

receptores acoplados a proteína G que detectan grasas grasas). derivados ácidos, exposición a

ácidos biliares, microbioma, etc.). dieciséis

2,2 | Secreción de hormonas incretinas en sujetos humanos

sanos

GIP y GLP-1 tienen concentraciones plasmáticas bajas (basales) en el rango picomolar bajo (10 - 12
2,3 | Actividad insulinotrópica de las hormonas incretinas en sujetos
mol L - 1) en sujetos humanos en ayunas. Las concentraciones plasmáticas de GIP y GLP-1
humanos sanos
comienzan a aumentar unos minutos después de la ingesta de nutrientes, alcanzan un pico

después de aproximadamente 1 hora y vuelven a alcanzar las concentraciones basales después Tanto el GIP como el GLP-1 estimulan la secreción de insulina de forma dependiente de la

de varias horas. Los nutrientes que estimulan la secreción de GIP y GLP-1 son la glucosa y otros glucosa. 7,24 Las células ß tienen receptores GIP y GLP-1 en sus membranas celulares que, una

carbohidratos que incluyen sacarosa y almidón, triglicéridos y algunos aminoácidos, así como vez estimuladas por la unión de sus respectivos ligandos, se acoplan a la adenilato ciclasa, que

proteínas. 4,16 La proteína es un estímulo comparativamente débil. Debido a que los nutrientes aumenta la producción de AMP cíclico (adenosina monofosfato) y, por lo tanto, activa la proteína

deben alcanzar la ubicación de las células K y L en el intestino para estimular la liberación de GIP quinasa A. 25 Esta vía no puede iniciar la liberación de gránulos secretores de insulina preformados

y GLP-1, respectivamente, es necesaria una tasa mínima de liberación transpilórica (vaciado de las células ß, lo que requiere el cierre de los canales de potasio, la despolarización y la entrada

gástrico) para provocar respuestas secretoras medibles. 17 Esta tasa de administración mínima es de iones calcio, iniciada por la hiperglucemia. Por tanto, las acciones insulinotrópicas de las

menor para GIP, muy probablemente porque las células K productoras de GIP están ubicadas hormonas incretinas siempre requieren un grado permisivo de hiperglucemia. La función de las

más proximamente, mientras que los nutrientes solo se administran a áreas intestinales con un hormonas incretinas es aumentar las respuestas secretoras de insulina iniciadas por la

número significativo de células L, ubicadas más distalmente, si se logra una mayor tasa de hiperglucemia. Por tanto, las hormonas incretinas no pueden provocar episodios de

administración. 17 La secreción de GLP-1 de las células L ocurre poco después de la ingesta de hiperglucemia. El umbral glucémico absoluto por debajo del cual el GLP-1 no puede estimular la

nutrientes, casi en paralelo con la secreción de GIP, a pesar de la ubicación más distal de las secreción de insulina, incluso a concentraciones suprafisiológicas, se identificó en

células L. 4,13 Si esto indica que el bajo número de células L en el duodeno y el yeyuno superior es aproximadamente 66 mg dL. - 1,24 Por el contrario, cuanto más altas son las concentraciones de

suficiente como fuente de GLP-1, o si hay señales del intestino superior que desencadenan la glucosa, mayor es el grado de aumento.

liberación de GLP-1 de las células L ubicadas más distalmente, es un tema de debate. El sistema

nervioso autónomo intestinal y el GIP se han propuesto como señales. 18 En los seres humanos,

las concentraciones elevadas de GIP no estimulan la secreción de GLP-1. 19 Las concentraciones

plasmáticas en ayunas y estimuladas por nutrientes son más altas para GIP en comparación con

GLP-1. 4 La secreción de las hormonas incretinas GIP y GLP-1 generalmente se monitorea usando
2,4 | Hormonas incretinas y secreción de glucagón
" inespecífico " inmunoensayos, que detectan " total " GIP y GLP-1, es decir, ambas formas y

fragmentos biológicamente activos intactos, como los metabolitos generados por la proteólisis Además de su actividad insulinotrópica, las hormonas incretinas afectan la liberación de glucagón.

mediada por DPP-4. Tanto GIP como GLP-1 son sustratos de DPP-4 y son degradados e Se ha encontrado que GIP estimula la secreción de glucagón, 26 especialmente a concentraciones

inactivados fisiológicamente por DPP-4. Concentraciones de " intacto "( las hormonas incretinas de glucosa más bajas, mientras que GLP-1 suprime la secreción de glucagón, en particular en la

biológicamente activas) se miden usando inmunoensayos en sándwich que requieren que los hiperglucemia. 19 Esto último conduce a una producción reducida de glucosa hepática. 27 Además, el

extremos amino y carboxi de los péptidos estén intactos (sin modificar) y conectados. En la GLP-1 parece reducir la producción de glucosa hepática incluso independientemente de los

mayoría de las circunstancias fisiológicas, las concentraciones intactas y biológicamente activas cambios en el glucagón plasmático. 28 Dado que el hígado no parece estar equipado con receptores

de GIP y GLP-1 son sustancialmente más bajas que sus " total " niveles: aproximadamente del 40% de GLP-1, esto tiene que ser mediado indirectamente, por ejemplo, a través del sistema nervioso

al 60% del " total " concentraciones en el caso de GIP y aproximadamente del 15% al 25% en el autónomo.

caso de GLP-1. 20,21 " Total " Las concentraciones de GIP suelen ser superiores a

Usando el paradigma experimental que se usa típicamente para cuantificar el efecto

incretina, se ha encontrado que " isoglucémico " La glucosa intravenosa, en sujetos sanos, suprime

el glucagón más que la glucosa oral (Figura 2). 6,29 Esto probablemente sea la consecuencia de la

liberación de GIP y GLP-2 después de la glucosa oral pero no intravenosa. Ambos GIP 26 y GLP-2 30

puede estimular la secreción de glucagón.

" total " Concentraciones de GLP-1, y la diferencia es aún mayor cuando se mira " intacto " concentraciones
plasmáticas. 21 2,5 | Papel fisiológico de las hormonas incretinas individuales y
combinadas en sujetos humanos sanos
Existe una considerable variación interindividual en GIP así como en la secreción de GLP-1.

Curiosamente, los sujetos que secretan poco GIP tienden también a secretar menos GLP-1 y Se ha intentado cuantificar la contribución de GIP y GLP-1 al efecto incretina probando su acción

viceversa. 4,22 Esto ha sido verificado insulinotrópica en

NAUCK Y MEIER 9

la presencia de un perfil fisiológico de concentración de glucosa (como después de las cargas de las células pueden tener más impacto en la homeostasis de la glucosa en comparación con el GLP-1

glucosa oral): GIP y GLP-1 se infundieron por vía intravenosa con el objetivo de acercarse a los producido en el intestino. 42 Esto puede significar que es posible que sea necesario perfeccionar las

perfiles de concentración fisiológica que ocurren después de las cargas de glucosa oral. Tasas de opiniones demasiado simples sobre la fisiología de las hormonas incretinas. Alternativamente, la validez

infusión de GIP de de estos hallazgos podría restringirse a condiciones muy especiales y raras. La señal perjudicial

1,0 pmol kg - 1 min - 1 condujeron a concentraciones de GIP ligeramente más altas que las encontradas después de propuesta forma el duodeno ( " hipótesis del intestino superior ") 37 está a la espera de una caracterización
la glucosa oral, y tasas de infusiones de GLP-1 de 0.15 pmol kg - 1
más completa.

min - 1 relativamente parecido al " total " Concentraciones de GLP-1 después de la glucosa oral, 31 mientras

que 0.3 pmol kg - 1 min - 1 El GLP-1 por vía intravenosa dio como resultado concentraciones

suprafisiológicas de GLP-1. La comparación de las respuestas secretoras de insulina en estas

circunstancias sugirió que GIP explica la mayor parte del efecto incretina después de la glucosa 3 | EFECTOS BIOLÓGICOS ADICIONALES DE LAS HORMONAS
oral, mientras que GLP-1 hizo solo una contribución menor. 31 Otra razón por la que el GLP-1 INCRETINAS
probablemente no sea una incretina importante es el hecho de que ralentiza el vaciado gástrico. 32,33
La definición de una hormona incretina se relaciona enteramente con la secreción del intestino
Con la administración de GLP-1 exógeno, la desaceleración del vaciado gástrico reduce
después de la ingesta de nutrientes y la acción insulinotrópica a concentraciones estimuladas
sustancialmente los aumentos de las concentraciones de glucosa después de las comidas, con la
fisiológicamente. 5 Por lo tanto, incluso adicionales
consecuencia de que las respuestas secretoras de insulina se reducen a pesar de la presencia de
Las acciones dentro del páncreas endocrino (como la supresión de la secreción de glucagón, la
concentraciones elevadas de GLP-1. 33 Sin embargo, cuando se utilizan enfoques experimentales
estimulación de la biosíntesis de proinsulina, la estimulación de la neogénesis o proliferación de
que ignoran los efectos del vaciamiento gástrico, se pueden estimar contribuciones más similares
células ß, etc.) están más allá de la definición estricta de una hormona incretina. Sin embargo,
de GIP y GLP-1 a la secreción de insulina inducida por la comida. 34 Todavía tendemos a creer que
existe una amplia evidencia de que las hormonas incretinas GIP y GLP-1 tienen efectos biológicos
GIP es responsable de la mayor parte del efecto incretina en sujetos sanos. Nuevos antagonistas
adicionales que agregan facetas importantes a su espectro general de actividad. Esto es
del péptido GIP 35 probablemente ayudará a resolver esta controversia.
particularmente cierto en el caso de GLP-1 (Tabla 1, Figura 3).

No hay duda de que en sujetos humanos sanos los efectos insulinotrópicos de GIP y GLP-1

son aditivos, es decir, una administración combinada de GIP y GLP-1 conducirá a una respuesta
secretora de insulina que es equivalente a la suma de las respuestas provocadas. por GIP o
GLP-1 solo. 31
3,1 | Apetito, aporte calórico, peso corporal
GLP-1 administrado en el sistema nervioso central, 43 sino también en la circulación general, 44 reduce
el apetito y la ingesta de alimentos y aumenta la saciedad. Los receptores de GLP-1 relevantes

parecen estar en el hipotálamo. 45 El GLP-1 puede ingresar al cerebro desde el torrente sanguíneo
Las consideraciones cuantitativas descritas en este párrafo sugieren que, muy
a través de los órganos circunventriculares, que se caracterizan por una pérdida de sangre. - barrera
probablemente, GIP y GLP-1 juntos explican la mayor parte, si no la totalidad, del efecto incretina. 31
cerebral. El GLP-1 parece ser una de las señales de terminación de las comidas. Estos efectos son
Así, la búsqueda activa de otras hormonas incretinas no detectadas hasta ahora ha disminuido.
la base para la pérdida de peso con estimulación prolongada de los receptores GLP-1. 1,2 Tal
No se sabe si existen hormonas que limitan más bien la secreción de insulina. La somatostatina
actividad no se ha conocido en el caso de GIP, pero recientemente se han desarrollado péptidos
derivada del intestino se ha discutido como una " decretin ”. 36 los " hipótesis del intestino superior " afirma
híbridos (que también se dirigen, por ejemplo, a los receptores de glucagón y péptido YY) con el fin
que la exclusión del duodeno del paso de nutrientes explicará algunos de los efectos beneficiosos
de promover una mayor pérdida de peso de la que el agonista del receptor de GLP-1 solo puede
de la cirugía bariátrica, que incluye la mejora del control metabólico en pacientes diabéticos tipo 2. 37
proporcionar, 46 activando también los receptores GIP. 47
Sin embargo, no se han identificado los factores responsables.

Como consecuencia de la secreción dependiente de la dosis y la acción insulinotrópica de

las hormonas incretinas GIP y GLP-1, cargas de glucosa oral muy diferentes conducen a un perfil 3,2 | Almacenamiento de triglicéridos en tejido adiposo

de concentración de glucosa plasmática casi uniforme. 38,39 La explicación es la variación en la

Los ratones knock-out del receptor GIP no desarrollan obesidad con alimentación hipercalórica. 48 Esto
contribución cuantitativa del efecto incretina a la respuesta secretora de insulina general después y el hecho de que GIP induce la lipoproteína lipasa, 49

de la glucosa oral, que va desde baja (es decir, aproximadamente 20% con cargas pequeñas de
la enzima que libera ácidos grasos de los triglicéridos de quilomicrones en el tejido adiposo y, por
glucosa oral, como 25 g) a alta (hasta 75% con grandes cargas de glucosa oral, 100 go más).
lo tanto, promueve la eliminación de los triglicéridos de quilomicrones, 50 ha llevado a la hipótesis

de que GIP puede promover el almacenamiento de grasa en el tejido adiposo subcutáneo. En su

mayoría, esto se basa en estudios con animales, y sigue siendo incierto si esto se traduce en la

situación humana.

2,6 | Preguntas abiertas en fisiología incretina

Recientemente, el dogma de que el procesamiento del proglucagón conduce al glucagón

3,3 | Vaciado gástrico, tránsito intestinal
pancreático en α células en el páncreas endocrino y GLP-1 y GLP2 en células L intestinales han

sido desafiadas. Se sugirió la producción intestinal de glucagón después de una pancreatectomía GIP no tiene ningún efecto sobre el vaciado gástrico, 51 mientras que el GLP-1 exógeno, tanto en

total en sujetos humanos, 40 y se ha encontrado que GLP-1 está presente en páncreas α concentraciones fisiológicas como farmacológicas, retarda el vaciamiento gástrico. 33 Estudios con

exendina, antagonista del receptor de GLP-1 9 - 39 sugieren que el GLP-1 endógeno también retrasa

células. 41 Los estudios en animales sugieren que el GLP-1 producido en páncreas α el estómago
 10

TABLA 1 Efectos fisiológicos o farmacológicos del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) descritos en varios órganos / tejidos distintos del páncreas endocrino en animales no diabéticos y sujetos humanos

Hormona incretina / derivados: Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP / GIP RA)) Agonistas del receptor del péptido 1 / GLP-1 similar al glucagón (GLP-1 / GLP-1 RA)

Metodología: Eliminación del receptor GIP / Eliminación del receptor de GLP-1 /

Órgano / tejido / Estudios farmacológicos utilizando Estudios farmacológicos con agonistas del
polimorfismos / receptor GIP polimorfismos / receptor GLP-1
tipo de célula Función fisiológica Agonistas de los receptores GIP / GIP receptor GLP1 / GLP-1
antagonistas antagonistas

Cerebro Regulación del apetito / • Sin efecto obvio • Sin efectos conocidos • GLP-1 R ko: Sin efecto obvio 52 • GLP-1 y GLP-1 RA generalmente conducen a
una reducción del apetito 2,53
saciedad

Regulación de los alimentos (calorías) • Sin efecto obvio • Aumento de GLP-1 • Exendina intracerebroventricular • GLP-1 y GLP-1 RA generalmente conducen a una
reducción de la ingesta de alimentos 2,53
ingesta / peso corporal efectos (?) 47 [9 - 39] en ratas: ingesta de alimentos " 54

Corazón Ritmo cardiaco • Sin efecto obvio • Sin efecto obvio • Sin efecto obvio • " 55

La absorción de glucosa • Sin efecto obvio • Sin efecto obvio • No estudiado • "( estudios con animales) 56

Tolerancia a la isquemia • No estudiado • No estudiado • No estudiado • Mejorado 55

Tamaño del infarto • No estudiado • No estudiado • No estudiado • Reducido en animales 55 y tal vez sujetos
humanos 57

Páncreas (Pro-) biosíntesis de insulina • Sin efecto obvio • No estudiado • No estudiado • GLP-1 aumenta la síntesis de (pro)
insulina 58

Apoptosis de células ß • Eliminación de GIP-R: aumentado • No estudiado • No estudiado • GLP-1 y GLP-1 RA reducen la apoptosis de
células ß 60,61
susceptibilidad a la apoptosis de células ß 59

Proliferación / neogénesis de células ß • Efecto no obvio • No estudiado • Eliminación de GLP-1 R: sin cambios importantes en • Estímulo, 60,62 pero solo en roedores jóvenes 63
la masa de células ß 52

Estómago Vaciamiento gástrico • No estudiado • Sin efecto 51 • Aceleración 64 ( no confirmado sesenta y cinco) • GLP-1 32 y GLP-1 RA 2 generalmente
desaceleran profundamente
vaciando

Secreción ácida • No estudiado • Inhibición débil 66 • No estudiado • Inhibición débil 66,67

Intestino Absorción • No estudiado • GIP: transporte de glucosa (basolateral • No estudiado • GLP-1: absorción de triglicéridos,
membrana) " 68 producción de apolipoproteínas, linfa
• GIP: glucosa transepitelial flujo # (ratas), 72,73 hallazgos similares en humanos 74
transporte (yeyuno de ratón) " 69
• GIP (a través de efectos sobre la motilidad • GLP-1: motilidad, flujo, tránsito, absorción del
intestinal) 70 intestino delgado (humanos sanos) 75
• GIP: Na, K, agua, HCO 3
absorción # 71

Tejido adiposo La absorción de glucosa • No estudiado • GIP: captación de glucosa de los adipocitos "(ratas) 76 • No estudiado • GLP-1: Captación de glucosa de los adipocitos
humanos "(reducida en la obesidad) 77

• GLP-1: Lipólisis (humanos)

sin alterar 78

Circulación sanguínea • No estudiado • GIP: flujo sanguíneo del tejido adiposo • No estudiado • No estudiado
" 79; Efecto reducido en sujetos obesos 80

Inflamación • No estudiado • GIP: respuesta inflamatoria, • No estudiado • GLP-1: infiltración / inflamación de macrófagos
resistencia a la insulina ", 81 invertido en estudios a del tejido adiposo # (obesidad
más largo plazo 82
ratones) 83
NAUCK Y MEIER

Actividad de la lipoproteína lipasa / • No estudiado • GIP: lipoproteína lipasa • No estudiado • No estudiado

eliminación de quilomicrones actividad " 84,85

( Continúa)
TABLA 1 ( Continuado)

Hormona incretina / derivados: Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP / GIP RA)) Agonistas del receptor del péptido 1 / GLP-1 similar al glucagón (GLP-1 / GLP-1 RA)
NAUCK Y MEIER

Metodología: Eliminación del receptor GIP / Eliminación del receptor de GLP-1 /

Órgano / tejido / Estudios farmacológicos utilizando Estudios farmacológicos con agonistas del
polimorfismos / receptor GIP polimorfismos / receptor GLP-1
tipo de célula Función fisiológica Agonistas de los receptores GIP / GIP receptor GLP1 / GLP-1
antagonistas antagonistas

• GIP: eliminación de quilomicrones, 50

no confirmado 86

Actividad del tejido adiposo marrón • No estudiado • No estudiado • Deficiencia del receptor de GLP-1: tejido adiposo • Exenatida: remodelación marrón del tejido
adiposo blanco "(ratones) 89
marrón termogénico
capacidad # 87,88

Hueso Formación (osteoblastos) • Deficiencia del receptor GIP:
hematopoyesis de la médula ósea # 90
• Deficiencia del receptor GIP: formación ósea
relacionada con la comida # 91
• GIP: formación de fibrillas de colágeno en líneas
celulares de osteoblastos murinos " 92
• Deficiencia del receptor de GLP-1: sin cambios • Durante la pérdida de peso (humanos):
marcadores "(16%) 94
en el número de osteoblastos (ratones) 93 Calcitonina
reducida • Ratas ovariectomizadas " 95,96
(tiroides); tratamiento con calcitonina
resorción ósea reducida (ratones) 93}

Absorción (osteoclastos) • Deficiencia del receptor GIP: número de
osteoclastos (especialmente multinucleares)
", osteoclastos
apoptosis " 91
• La sobreexpresión de GIP previene la pérdida de masa
ósea relacionada con la edad (ratones) 97
• Diferenciación de osteoclastos y
reabsorción ósea (células precursoras
murinas y humanas) # 98
• GIP: marcadores de reabsorción ósea
(humanos) # 99
• Deficiencia del receptor de GLP-1: • No estudiado
Números de osteoclastos y resorción
ósea "(ratones) 93

La masa ósea • Asociaciones con polimorfismos GIP o • No hay agonistas del receptor GIP disponibles para • Deficiencia del receptor de GLP-1: • No estudiado
receptor GIP estudios a largo plazo Hueso cortical #, fragilidad "(ratones) 93
(humanos) 100
• La deficiencia del receptor GIP (ratones) disminuye
el volumen y la calidad del hueso trabecular 101,102

• Sobreexpresión del receptor GIP

(ratones): masa ósea " 103

Riesgo de fractura • Receptor GIP humano • No se dispone de agonista del receptor GIP para • No estudiado • Sin cambios en la tasa de fracturas 105,106
polimorfismos: densidad mineral #, riesgo de estudios a largo plazo disponibles • Liraglutide #, exenatide "(efectos dependientes
fractura " 104 del compuesto) 107

Músculo La absorción de glucosa • No estudiado • GIP: captación de glucosa muscular "(ratas) 108 • No estudiado • GLP-1: durante la hiperinsulinemia "(sujetos
obesos) 109

• No confirmado por otros estudios (sujetos

diabéticos tipo 1) 110,111

Riñón Natriuriesis • No estudiado • No estudiado • No estudiado • " 112

Albuminuria • No estudiado • No estudiado • No estudiado • Liraglutida: # 113

Filtración glomerular • No estudiado • No estudiado • No estudiado • Liraglutida: conservada 113

Vasos sanguineos Vasodilatación • No estudiado • No estudiado • No estudiado • Mejora en sujetos diabéticos tipo 2 114

Presión arterial • Sin efecto obvio • Sin efecto obvio • Sin efecto obvio • La AR GLP-1 generalmente reduce la
presión arterial sistólica 55

un Para conocer los efectos sobre la secreción de insulina y glucagón, consulte la Tabla 2.
11
12 NAUCK Y MEIER

Células K Efecto Organo Efecto Células L

Receptores GIP presentes, Apetito

Cerebro
función desconocida Saciedad

La ingesta de alimentos

No se conocen efectos importantes Efectos múltiples

Corazón

Insulina
Páncreas Insulina
Glucagón Glucagón

Glucosa- Somatostatina Somatostatina Glucagón-

dependiente Me gusta
Vaciamiento gástrico Estómago
Insulinotrópico Vaciamiento gástrico
Péptido-1
Secreción de ácido gástrico () Secreción de ácido gástrico ()
Polipéptido (GLP-1)
(GIP)
Absorción de hexosa Tránsito lento
Intestino

Lipoproteína lipasa
¿"Dorado"?
Diferenciación de preadipocitos Tejido adiposo
Almacenamiento de triglicéridos =

aumento de peso

Natriuresis
No se conocen efectos importantes
Riñones

Función de osteoblastos
Huesos Estabilidad

Formación de hueso

No se conocen efectos importantes Vasodilatación

Vasos sanguineos

FIGURA 3 Efectos biológicos de las hormonas incretinas polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) en varios órganos. La definición de hormona

incretina solo se refiere a la capacidad de aumentar la secreción de insulina en condiciones fisiológicas, es decir, a las concentraciones de hormona incretina (GIP y GLP-1) alcanzadas después de la

estimulación con nutrientes. Todos los demás efectos están más allá de la definición estricta de función incretina. Según nuestro conocimiento actual, GIP aborda menos órganos y funciones en

comparación con GLP-1. Para obtener detalles y bibliografía sobre los efectos sobre la secreción de insulina y glucagón, así como sobre las concentraciones de glucosa, consulte la Tabla 1 y el texto. Para

obtener detalles y literatura sobre efectos más allá de los del páncreas endocrino, consulte la Tabla 2 y el texto

vaciado. 64 La consecuencia es una entrega retardada y reducida de nutrientes en la luz intestinal y (función de los osteoblastos), especialmente junto con la ingesta de alimentos. 91

una absorción retardada y reducida que conduce a aumentos más planos de la glucemia y los El examen de polimorfismos humanos con respecto al gen del receptor GIP muestra una

triglicéridos después de las comidas. 74 El tránsito intestinal también se ralentiza. 115 Como heterogeneidad significativa en la masa ósea e incluso riesgo de fractura. 100 lo que sugiere que

consecuencia de la motilidad gastrointestinal más lenta, se reducen el ácido gástrico y las estos hallazgos en animales tienen cierta relevancia fisiológica en humanos. El receptor de GLP-1

secreciones exocrinas pancreáticas. 32 Se ha sugerido que esta función inhibidora de la motilidad y en ratones también parece estar relacionado con una supresión de la función de los osteoclastos

y la resorción ósea. 117 aumentando así la masa ósea y disminuyendo la fragilidad. 117
secreción gastrointestinal superior puede ser muy compatible con la ubicación (de otro modo

inexplicable) de las células L principalmente en los intestinos delgado y grueso inferior. 13 En

circunstancias normales, los nutrientes nunca llegan a estas áreas, pero en el caso de, por Los agonistas del receptor de GLP-1 en animales tienen el potencial de aumentar la formación ósea

ejemplo, la diarrea, los nutrientes en el intestino inferior estimulan el GLP-1, que a su vez detiene en condiciones en las que se espera una pérdida de masa ósea (durante la pérdida de peso). 94 y

la motilidad y la secreción para ayudar a detener los síntomas. Esta función se ha denominado " freno después de la ovariectomía 95,96). Sin embargo, no se han observado efectos consistentes del

ileal " 116 y puede ser otro papel importante para GLP-1, quizás incluso la función fisiológica tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 en los ensayos clínicos. 105,106 Desde el punto de vista

primaria. fisiológico, los efectos osteogénicos de las hormonas incretinas GIP y GLP-1 pueden verse como

parte de su papel general en los procesos anabólicos, promoviendo el almacenamiento de sustratos

de nutrientes para el apoyo y mantenimiento de importantes funciones corporales.

3,4 | Metabolismo óseo

Basado principalmente en el fenotipo de los ratones knockout del receptor GIP y GLP-1, se ha
3,5 | Función cardiovascular
sugerido un papel para ambas hormonas incretinas en la formación y mantenimiento de la masa

ósea (Tabla 1, Figura 3). La señalización del receptor GIP en ratones parece limitar la resorción El GLP-1 tiene múltiples efectos en el sistema cardiovascular, que se han revisado ampliamente. 55,118

ósea (número y función de los osteoclastos) y promover la formación de hueso Los efectos beneficiosos de los agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes de alto riesgo han

renovado el interés por dilucidar

NAUCK Y MEIER 13

los mecanismos subyacentes a estos beneficios. 55,118 Existe una larga lista de acciones El GLP-1 exógeno reduce el apetito, aumenta la saciedad y reduce la ingesta de alimentos. 53 quizás

divergentes del GLP-1 y de los agonistas del receptor de GLP-1, por ejemplo, sobre el suministro incluso en concentraciones fisiológicas. 127 Esto, junto con la secreción reducida de GLP-1 en

de sangre cardíaca, sobre la absorción y el rendimiento de sustratos, sobre la tolerancia a la sujetos obesos, sugiere un papel significativo del GLP-1 en la patogénesis de la obesidad. Sin

isquemia, sobre la función endotelial (vasodilatación), sobre las respuestas inflamatorias en el embargo, no está claro qué impulsa la secreción reducida de GLP-1 en la obesidad y cuándo se

tejido adiposo. tejidos y vasos sanguíneos y citocinas relacionadas, y sobre la progresión de la producen estas anomalías en el curso del desarrollo de la obesidad.

aterosclerosis y la estabilidad de la placa (Tabla 1, Figura 3). 55,118 En la mayoría de los casos,

estos efectos se mostraron con altas dosis / concentraciones de GLP-1. Se desconoce el papel

fisiológico del GLP-1 en el sistema cardiovascular. Sin embargo, existe un fenotipo cardíaco de los

ratones knock-out del receptor de GLP-1, lo que sugiere algún papel del GLP-1 en el desarrollo

embrionario del sistema cardiovascular. 119 Dado que los efectos cardiovasculares de la
5 | PAPEL DEL GLP-1 EN LOS EFECTOS MEDIANTES DE LA
estimulación del receptor GLP1 se describen principalmente como acciones terapéuticas con
CIRUGÍA BARIÁTRICA SOBRE LA PÉRDIDA DE PESO Y EL
concentraciones farmacológicas de receptores GLP-1 o GLP-1, 55
CONTROL GLUCÉMICO (REMISIÓN DE LA DIABETES)

tales efectos no parecen ser acciones fisiológicas importantes y no se describirán con más detalle La cirugía se usa para lograr reducciones significativas en el peso corporal en sujetos obesos y para

en esta revisión. inducir la remisión de la diabetes, si la obesidad está asociada con la diabetes tipo 2. Los

procedimientos que se realizan con más frecuencia son el bypass gástrico en Y de Roux y la

gastrectomía en manga. La cirugía bariátrica produce cambios importantes en el patrón de secreción

4 | INCRETEN LAS HORMONAS EN LA OBESIDAD de hormonas gastrointestinales, incluida la secreción de GIP y GLP-1, así como de otras hormonas

intestinales producidas en la parte inferior del intestino delgado (p. Ej., Péptido YY, PYY, producido en

El interés en el papel de las hormonas incretinas en sujetos obesos se origina a partir de hallazgos que células L como GLP-1). El cambio más sorprendente se produce en la secreción de GLP-1: las

indican los papeles de GIP como mediador potencial del aumento del almacenamiento de triglicéridos en el concentraciones de GLP-1 alcanzan niveles muy por encima del rango fisiológico, muy probablemente

tejido adiposo y, por tanto, del aumento de peso y la obesidad. Por el contrario, la actividad reductora del porque los nutrientes se administran rápidamente a las áreas distales del intestino caracterizadas por

apetito del GLP-1 sugiere un papel en la inhibición de la ingesta de alimentos y el aumento de peso. una alta densidad de células L. 128 Estudios que emplean exendina, antagonista del receptor de GLP-1

[9 - 39] sugieren que el GLP-1 desempeña un papel en la reducción de la ingesta de energía típicamente

después del bypass gástrico. De hecho, las concentraciones típicamente aumentadas de GLP-1 y PYY

parecen reducir el apetito y la ingesta de alimentos de forma sinérgica. 129 El GLP-1 y el GIP parecen
4.1 | Secreción y acción de las hormonas incretinas en sujetos
ser los factores que mejor explican la mejora del control glucémico tras el bypass gástrico. 130 Sin
obesos no diabéticos
embargo, la pérdida de peso después de la derivación gástrica también se produce en animales

Algunos estudios sugieren que hay hipersecreción de GIP en la obesidad, 120 lo que podría estar deficientes en el receptor de GLP-1. 131 Estos hallazgos argumentan en contra del papel absolutamente

relacionado con la hipersecreción compensatoria de insulina que puede ocurrir como un intento esencial del GLP-1 como mediador de los beneficios de la cirugía bariátrica como el bypass gástrico.

de superar las consecuencias metabólicas de la resistencia a la insulina. 121 Con respecto a la Hay menos información disponible sobre otros procedimientos quirúrgicos (p. Ej., Gastrectomía en

secreción de GLP-1 en la obesidad, se han descrito incrementos reducidos en las respuestas de manga).

GLP-1 relacionadas con las comidas con el aumento del índice de masa corporal, 122 - 124 en

particular en presencia de esteatosis hepática. 125 Se ha informado que el efecto incretina

disminuye en la obesidad, 123 incluso en ausencia de intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus.

Esto puede explicarse por una capacidad de respuesta reducida a GIP o por una contribución Un evento adverso raro pero grave después de la cirugía bariátrica es la hipoglucemia reactiva,

reducida de GLP-1 (logrando concentraciones más bajas después de la estimulación fisiológica que se ha observado en pacientes que hipersecretan GLP-1 después, por ejemplo, de un bypass

de nutrientes) a las respuestas secretoras de insulina. 123 No se han estudiado los detalles. gástrico. 132,133 Sobre la base de los resultados de estudios con roedores jóvenes, se documentó un

efecto proliferativo del GLP-1 en las células ß. 134 Por tanto, la hiperplasia de células ß ( " nesidioblastosis

") ha sido visto como una consecuencia de respuestas GLP-1 exageradas. Sin embargo, estudios

cuidadosos han descartado la hiperplasia de células ß en estos pacientes. 135 Por lo tanto, es poco

probable que el GLP-1 sea la causa principal de hipoglucemia como consecuencia del aumento de la

masa de células ß.
4.2 | Papel de GIP y / o GLP-1 en la etiología de la obesidad

El papel de GIP como señal obesigénica del intestino se basa principalmente en estudios en animales

que analizan las consecuencias de la desactivación del receptor GIP: los ratones con la desactivación 6 | AUMENTA LAS HORMONAS EN LA DIABETES
del receptor GIP no se vuelven obesos cuando se alimentan con una dieta alta en grasas. 48 Esto puede TIPO 2
estar relacionado funcionalmente con una mayor absorción de hexosa en el intestino. 68 y lipólisis

acelerada de triglicéridos de quilomicrones 50 a través de una mayor actividad de la lipoproteína lipasa del La diabetes tipo 2 es causada por la resistencia a la insulina y la incapacidad del páncreas

tejido adiposo. 49 En general, esto puede llevar a que se absorban y almacenen más triglicéridos en el endocrino para secretar suficiente insulina para satisfacer la mayor demanda. La

tejido adiposo. Algunos polimorfismos del receptor GIP humano están asociados con diferencias en el hiperglucagoniemia es otra faceta de la fisiopatología de la diabetes tipo 2. 136 Dado el potencial de

peso corporal. 126 A diferencia de, las hormonas incretinas para aumentar las respuestas secretoras de insulina y del GLP-1 para
14 NAUCK Y MEIER

concentraciones más bajas de glucagón, ha habido un interés considerable por dilucidar el papel con diabetes tipo 2. 19 Sin embargo, los efectos se reducen en magnitud en comparación con

de las hormonas incretinas en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. sujetos sanos. En condiciones de pinzamiento hiperglucémico, solo se han encontrado respuestas

de insulina y péptido C ligeramente reducidas al GLP-1 exógeno entre sujetos sanos y diabéticos

tipo 2. 19 En una dosis cuidadosa - estudio de respuesta, Kjems et al. estudiaron sujetos sanos y

diabéticos tipo 2 con tasas de infusión intravenosa crecientes de GLP-1. 145 En cada dosis de
6,1 | Secreción de hormonas incretinas en sujetos
GLP-1, se determinaron las respuestas secretoras de insulina al aumento de las concentraciones
diabéticos tipo 2
de glucosa y se describieron como la pendiente que relaciona la secreción de insulina con el

Las hormonas incretinas se secretan en sujetos con diabetes tipo 2 al igual que en sujetos sanos y grado de hiperglucemia. El GLP-1 aumentó la relación entre las respuestas secretoras de glucosa

obesos. 137 - 139 Los estudios iniciales indicaron una secreción ligeramente mayor de GIP en la e insulina mucho menos (aproximadamente un 25%) en comparación con los sujetos sanos. 145 Además,

diabetes tipo 2 a nivel de población 140 y una respuesta de GLP-1 reducida después de la el GLP-1 reduce las concentraciones de glucagón. 19 Tomados en conjunto, la estimulación de la

estimulación con comidas mixtas. 21,141 Además, los sujetos con intolerancia a la glucosa tuvieron secreción de insulina así como la supresión de la secreción de glucagón con GLP-1 son

una respuesta intermedia de GLP-1. 141 Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que hay una suficientes para conducir a una reducción significativa de la glucosa plasmática, sin embargo, a

pérdida progresiva de la secreción de GLP-1 con las etapas avanzadas de la diabetes tipo 2. concentraciones farmacológicas. 146 Un detallado

Dado que estos hallazgos se generaron durante el tiempo en que se desarrollaron por primera vez

los medicamentos hipoglucemiantes derivados de incretinas, esto se consideró una justificación

para " reemplazando "

En la Tabla 2 se proporciona una descripción de las acciones de GIP y GLP-1 sobre la secreción de

GLP-1 en circunstancias en las que parecía haber una falta de GLP-1. La secreción de GIP y insulina y glucagón, y de la importante dependencia de las concentraciones ambientales de glucosa,

GLP-1 después de cargas de glucosa oral y comidas mixtas se ha comparado muchas veces tanto en sujetos sanos como con diabetes tipo 2.

entre sujetos sanos y pacientes diabéticos tipo 2. Algunos estudios confirmaron ligeras diferencias

(menores en la diabetes tipo 2), mientras que otros no. Los metaanálisis sugieren que no existen La coadministración de GLP-1 y GIP en sujetos con diabetes tipo 2 no estimula la secreción

diferencias sistemáticas en la secreción inducida por nutrientes de GIP y GLP-1 entre sujetos de insulina más que el GLP-1 solo. 143 Más bien, la supresión de glucagón observada con GLP-1

sanos y diabéticos tipo 2, 137 - 139 en un contexto de variación interindividual sustancial en las solo ya no existe cuando también se administra GIP. 143

respuestas secretoras (vide supra). En pacientes diabéticos tipo 2, también se ha observado una

correlación significativa de las respuestas secretoras de GIP y GLP-1. 4,22

6,3 | Papel de las hormonas incretinas en la

fisiopatología de la diabetes tipo 2 (efecto incretina reducido)

Cuando se cuantifica el efecto incretina en sujetos con diabetes tipo 2, se encuentra muy reducido
6.2 | Actividad insulinotrópica de las hormonas incretinas en sujetos
o ausente en comparación con sujetos sanos (Figura 1). 3,39,147 La explicación más probable es la
diabéticos tipo 2
incapacidad de responder adecuadamente a GIP 19.144 ( que en sujetos sanos media la mayor

Si bien la secreción de hormonas incretinas es más o menos normal en la diabetes tipo 2, las proporción del efecto incretina, vide supra) y el papel bastante menor que juega el GLP-1 en la

anomalías características se encuentran en las actividades insulinotrópicas de GIP y GLP-1. mediación del efecto incretina en sujetos sanos (de modo que incluso la efectividad relativamente

Como agente insulinotrópico, GIP se consideró originalmente un fármaco candidato para el conservada del GLP-1 en el tipo 2 pacientes diabéticos realmente no importa mucho). 31 Por tanto,

desarrollo de medicamentos hipoglucemiantes. Si bien la descripción de los efectos en los pacientes diabéticos tipo 2, un mecanismo que en sujetos sanos contribuye

insulinotrópicos en sujetos humanos sanos se publicó en 1973, 10 sólo en 1988 el primer estudio aproximadamente a dos tercios de la respuesta secretora de insulina después de la glucosa oral,

informó una eficacia insulinotrópica muy reducida en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2. 142 El está ampliamente alterado o incluso ya no es operativo. Es probable que esto tenga

informe original se basó en el trabajo realizado con GIP de la secuencia de aminoácidos porcina, consecuencias funcionales. Surge una pregunta: ¿La incapacidad para responder a GIP con una

dejando algunas preguntas sobre la correspondencia de las concentraciones de GIP generadas respuesta secretora de insulina representa un defecto que precede (y potencialmente impulsa) el

por la secreción endógena de células L humanas versus la administración exógena del péptido de desarrollo de diabetes? ¿O es consecuencia del estado diabético? Numerosos estudios han

secuencia porcina. Estudios posteriores que emplearon GIP humano sintético confirmaron sugerido que este defecto (la incapacidad para responder a GIP con una liberación de insulina

completamente la incapacidad de GIP para provocar respuestas insulinotrópicas significativas en sustancialmente aumentada) y un efecto incretina reducido ocurren después de que se establece

sujetos con diabetes tipo 2. 19,143,144 Puede haber un residuo " temprano " respuesta que dura el diagnóstico de diabetes, lo que sugiere que estas consecuencias son secundarias. 148 En

aproximadamente 30 minutos, 144 pero ciertamente exposiciones más duraderas a particular, se observa un efecto de incretina reducido solo en aquellos pacientes con pancreatitis

concentraciones elevadas de GIP no conducen a una estimulación significativa de la secreción de crónica, que también desarrollan diabetes, pero no en aquellos que tienen tolerancia normal a la

insulina, aunque las concentraciones de GIP logradas en estos experimentos fueron claramente glucosa. Esto indica que es el estado diabético en sí mismo el que se asocia con el efecto de

mucho más altas que las concentraciones fisiológicas. incretina reducido, y no el proceso patológico que caracteriza a la pancreatitis crónica. 147 Se

desconocen qué facetas de la diabetes tipo 2 (hiperglucemia, sobrecarga de lípidos de los islotes,

La situación es diferente en el caso de GLP-1. No hay duda de que las concentraciones

fisiológicas, y ciertamente farmacológicas, de GLP-1 provocan un efecto insulinotrópico (y

glucagonostático) en sujetos.
TABLA 2 Efectos de las concentraciones fisiológicas y farmacológicas de las hormonas incretinas, la hormona insulinotrópica dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) sobre la secreción de insulina y la secreción de glucagón y sobre las concentraciones de

glucosa plasmática en sujetos humanos con tolerancia o tipo normal de glucosa 2 diabetes

Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón / GLP-1 Normal
NAUCK Y MEIER

Hormona incretina

Parámetro Tolerancia a la glucosa Normal Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 2

Condición

Secreción de insulina Ayuno normal • Estimulación leve y transitoria 7,31 • No estudiado segundo • GLP-1: estimulación menor y • Estimulación que dura hasta
transitoria 7,27,31,149
glucosa plasmática un normalización de las concentraciones de glucosa en

• Exenatida, liraglutida: estimulación leve y ayunas, especialmente en

transitoria 150
concentraciones farmacológicas de
GLP-1 146

Hiperglucemia • Estimulación importante (2-3 veces en las excursiones • Sin efecto o estimulación menor (importancia • GLP-1 (concentración fisiológica • GLP-1 (concentraciones fisiológicas):
glucémicas posprandiales) 7,31 o durante la pinza límite), 19,151 evento traciones): Estimulación 7,31 Estimulación menor 19
hiperglucémica en farmacológico • GLP-1 (farmacológico • GLP-1 (farmacológico
experimentos 19 concentraciones 143 concentraciones): mayor estimulación 19 concentraciones): mayor estimulación 19
• GLP-1 RA: Estimulación mayor 2

Hipoglucemia C • Ratas: Sin efecto 152 • Lo más probable es que no haya efecto • GLP-1 (farmacológico • Exenatida (GLP-1 RA): poco o ningún efecto 150
concentraciones): Sin efecto 24

Secreción de glucagón Ayuno normal • Ratas: Estimulación 152; humano • Sin efecto además del GLP-1; • GLP-1: Supresión leve y transitoria 24,27 • GLP-1: Ningún efecto en sujetos previamente
glucosa plasmática un temas: Estimulación 26 prevención de la supresión por GLP-1 143 hiperglucémicos que alcanzan
normoglucemia 146,153

Hiperglucemia • Efecto más importante 19 • Estimulación menor 19 • GLP-1: supresión menor 19 • GLP-1: supresión 19
• GLP-1 RA: supresión 1,2 • GLP-1 RA: supresión 1,2

Hipoglucemia • Contrarregulación mejorada • No estudiado • Sin efecto sobre la respuesta contrarreguladora • Exenatida (GLP-1 RA): Sin efecto sobre el
del glucagón 24
respuesta al glucagón (sujetos diabéticos tipo glucagón contrarregulador
1) 154
respuesta 150

Glucosa plasmática
Ayuno normal • Como máximo reducción mínima • No estudiado • Como máximo reducción mínima • Reducción menor como máximo re; no más reducción
(sin hipoglucemia) 7 (sin hipoglucemia) 7,27,149
glucosa plasmática un después de lograr
normoglucemia con exógenos
GLP-1 146

Hiperglucemia • Reducción (por inferencia: estimulación de la
secreción de insulina) 155
• Mayor infusión de glucosa necesaria para mantener el
nivel de pinzamiento hiperglucémico)
• Como máximo reducción menor 143
• Casi no se necesitan cambios en la infusión de
glucosa para mantener el nivel de pinzamiento
hiperglucémico 19
• Reducción (por inferencia: estimulación de la • Reducción 143,146,156
secreción de insulina) 7,19,155
• Mayor infusión de glucosa necesaria para mantener el
• Aumento de la infusión de glucosa necesaria para nivel de pinzamiento hiperglucémico) 143
mantener la pinza hiperglucémica
nivel 19,155

Hipoglucemia • No estudiado • No estudiado • No estudiado • No estudiado

un Aproximadamente 4 - 5,5 mmol L - 1 ( 80 - 100 mg dl - 1). segundo En pacientes diabéticos tipo 2, la

hiperglucemia en ayunas es un hallazgo típico.

C Por debajo de 3,8 mmol L - 1 ( 66 mg dl - 1). re Difícil de estudiar ya que la normoglucemia no es un hallazgo típico en sujetos

diabéticos tipo 2.
15
dieciséis
De nueva aparición
diabetes tipo 2
(Más lejos)
reducción en el
efecto incretina
1. Reducción de la masa 2. Expresión reducida
de células ß de los receptores GIP
Saludable Tipo 2 Saludable Tipo 2
asignaturas diabetes asignaturas diabetes
Glucotoxicidad
infiltración de células ß, etc.) desencadenan este desarrollo. Los estudios que utilizan un
tratamiento intensivo con insulina para un control glucémico óptimo sugieren que la reducción de
la hiperglucemia en el rango casi normal de concentraciones de glucosa mejorará, pero no
normalizará, la actividad insulinotrópica de GIP y GLP-1 en sujetos diabéticos tipo 2 y las
excursiones de glucosa después de una combinación comida, lo que quizás indique una mejora
en su efecto incretina. 157,158
Otra pregunta es si la incapacidad para secretar insulina en respuesta a GIP está
relacionada específicamente con anomalías en el estímulo. - acoplamiento de secreciones para la
vía GIP, como una expresión reducida de receptores GIP u otros componentes de la vía de
transducción de señales, 159 o más bien puede estar relacionado con características más
generales del páncreas endocrino diabético tipo 2, a saber, reducciones en la masa de células ß y
capacidad secretora funcional de insulina. 4.148 UN
Se ha descrito una expresión reducida de los receptores GIP en animales con hiperglucemia
diabética. 159 pero, hasta ahora, no en muestras de páncreas humano. Se puede suponer que una
reducción en la masa de células ß y en la capacidad secretora funcional de insulina conduce a una
reducción del efecto incretina, ya que la glucosa oral es un fuerte estímulo para la secreción de
insulina, mientras que " isoglucémico " La glucosa intravenosa es un estímulo débil. Se puede
especular que la respuesta de la insulina a este estímulo débil ya está cerca del límite superior de la
capacidad secretora general, de modo que un estímulo más fuerte difícilmente puede provocar una
respuesta aún mayor. 148
Si bien las anomalías en el sistema de incretinas, principalmente la incapacidad del
páncreas endocrino para responder a GIP, no parecen estar involucradas en la progresión de
estados prediabéticos a diabetes mellitus manifiesta, 148 bien pueden contribuir a la progresión
típica de esta enfermedad. Es probable que la pérdida de un mecanismo fisiológico importante
que estimula la secreción de insulina deteriore aún más el control glucémico, dando lugar a un
círculo vicioso al empeorar la toxicidad de la glucosa, que a su vez puede reducir la masa de
células ß y la capacidad funcional y la expresión de los receptores GIP y un reducción progresiva
del efecto incretina (Figura 4).
NAUCK Y MEIER
FIGURA 4 Círculo vicioso que ilustra el papel de la
eficacia reducida de GIP sobre la secreción de insulina
en la diabetes tipo 2 establecida y, potencialmente, en
el deterioro progresivo del control glucémico en la
diabetes tipo 2 avanzada. Dos hipótesis pueden
Empeoramiento de
explicar la capacidad de respuesta reducida de la
control glucémico
secreción de insulina de las células ß pancreáticas
endocrinas a la administración endógena
(fisiopatología) y exógena (potencialmente terapéutica
de) GIP en el tipo
2 diabetes: una masa de células ß reducida o una expresión
reducida de los receptores GIP en las células ß en pacientes
con diabetes tipo 2
7 | POTENCIAL TERAPÉUTICO DE
AUMENTA LAS HORMONAS EN LA DIABETES TIPO 2 (AGONISTAS
DEL RECEPTOR DE GLP-1 E INHIBIDORES DE DPP-4)
Sobre la base de los efectos fisiológicos descritos anteriormente con gran detalle, no existe un
potencial terapéutico obvio para la GIP en la diabetes tipo 2, porque solo tiene efectos insignificantes
sobre la secreción de insulina en tales pacientes, porque aumenta más bien la secreción de glucagón
y porque no hay efectos medibles. efectos de dosis / concentraciones incluso suprafisiológicas sobre
las concentraciones de glucosa plasmática. Aún se están realizando investigaciones para identificar
las condiciones en las que GIP puede tener mayores efectos beneficiosos, por ejemplo, después del
tratamiento con un inhibidor de DPP-4. 160 Sobre la base de los hallazgos que sugieren un papel de
GIP en el aumento de la deposición de triglicéridos durante la alimentación hipercalórica (basado
principalmente en estudios en animales), se han sugerido antagonistas del receptor de GIP para el
tratamiento del síndrome metabólico y la prediabetes. 161 Sin embargo, esto nunca ha llevado a
ensayos clínicos que respalden estas afirmaciones.
Por el contrario, el potencial terapéutico del GLP-1 para el tratamiento de la obesidad y la
diabetes tipo 2 es obvio, ya que el propio compuesto original es capaz de reducir la hiperglucemia
tanto en ayunas como en estado posprandial. 1,2 Se tuvieron que desarrollar agonistas del receptor
de GLP-1 para derivar agentes con eliminación más lenta que el propio GLP-1, que tiene una vida
media de 1 - 2 min y debe administrarse de forma continua para obtener completamente su
potencial terapéutico. Las propiedades de los agonistas del receptor de GLP-1 se describirán con
más detalle en otra parte de este volumen. El otro desarrollo que se originó a partir de la
caracterización de la degradación e inactivación in vivo de GLP-1 fue el de los inhibidores de
DPP-4, que conservan principalmente GLP-1 (y, potencialmente, otros péptidos insulinotrópicos)
en su (sus) intactos, biológicamente activos. estado (tratado en otro artículo de este volumen).
Especialmente, la última terapia emplea concentraciones de hormona incretina que se asemejan
mucho al rango fisiológico y enfatiza la importante
NAUCK Y MEIER
papel fisiológico de las hormonas incretinas en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a la Sra. Laura Kupfer por su ayuda con la recuperación de literatura y la asistencia de
secretaría y a la Dra. Sandra Ueberberg por proporcionar microfotografías del intestino humano y el
tejido pancreático endocrino.
Contribuciones de autor
Ambos autores redactaron el manuscrito y contribuyeron al diseño de figuras y tablas y a la
redacción del texto. Ambos autores participaron en la revisión del manuscrito de contenido
intelectual crítico y tomaron conjuntamente la decisión de publicar la versión final. MAN asume la
plena responsabilidad de la integridad de la información recopilada y es el garante del manuscrito
en su conjunto.
Conflicto de intereses
MAN ha recibido una compensación por conferencias o consejos consultivos de AstraZeneca,
Boehringer Ingelheim, Eli Lilly & Co., Fractyl, GlaxoSmithKline, Intarcia / Servier, Menarini / Berlin
Chemie, Merck, Sharp & Dohme y NovoNordisk. Ha recibido subvenciones de AstraZeneca,
Boehringer Ingelheim, Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline, Menarini / Berlin-Chemie, Merck, Sharp &
Dohme y Novartis. JJM ha recibido compensación por conferencias o juntas asesoras de Astra
Zeneca, Boehringer-Ingelheim, BristolMyersSquibb, Eli Lilly, Merck, Sharp & Dohme, Novo
Nordisk, Servier y Sanofi. Ha recibido apoyo para la investigación de Boehringer-Ingelheim,
Merck, Sharp & Dohme, Novo Nordisk y Sanofi.
ORCID
Michael A. Nauck http://orcid.org/0000-0002-5749-6954
Juris J. Meier http://orcid.org/0000-0002-5835-8019
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Cómo citar este artículo: Nauck MA, Meier JJ. Hormonas incretinas: su papel en la
salud y la enfermedad. Diabetes Obes Metab.
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