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Artículo de investigación 2016

NRO XXX10.1177 / 1073858416654453 El neurocientífico Tang y col.

Artículo original

El neurocientífico
1-16
Analgesia inducida por acupuntura: A © Autor (es) 2016
Reimpresiones y permisos:

Base neurobiológica en la señalización purinérgica sagepub.com/journalsPermissions.nav

DOI: 10.1177 / 1073858416654453
nro.sagepub.com

Yong Tang 1, Hai-Yan Yin 1, Patrizia Rubini 2, y Peter Illes 2

Abstracto
El dolor crónico es un problema de salud debilitante y bastante común. La actual escasez de fármacos analgésicos de espectro favorable
pero sin efectos secundarios destacables impulsó la búsqueda de manipulaciones terapéuticas alternativas. La creciente evidencia de la
investigación básica y clínica sobre la acupuntura, una de las principales terapias alternativas de la medicina tradicional china, sugiere que el
dolor crónico es sensible a los procedimientos de acupuntura. La clarificación de los mecanismos subyacentes es un desafío de gran
trascendencia teórica y práctica. La hipótesis fundamental de Geoffrey Burnstock y los asombrosos hallazgos de Maiken Nedergaard sobre la
participación de la señalización purinérgica en los efectos beneficiosos de la acupuntura fertilizaron el campo y condujeron a una
intensificación de la investigación sobre las acupurinas. En esta revisión,

Palabras clave

analgesia de acupuntura, señalización purinérgica, ATP, adenosina, receptores P2X, receptores P2Y, receptores de adenosina

Introducción en los puntos de acupuntura utilizando una variedad de técnicas (Conferencia de

Consenso de NIH 1998; ver también más abajo).

Acupuntura (AP; del latín acu "Con una aguja"; latín
En la AP tradicional, las agujas pueden manipularse manualmente
punctura, desde pungere "Pinchar"), la palabra inventada por Wilhelm ten
(Fig. 1A, B) o estimularse eléctricamente, esto último se denomina
Rhyne en su tratado latino De acupuntura se caracteriza originalmente por la
electroacupuntura (EAP). Manipulación de las causas de las agujas deqi, una
inserción de agujas metálicas finas y sólidas en la piel oa través de ella en
sensación de dolor, entumecimiento, distensión, dolor o pesadez, que se
sitios específicos, los llamados puntos de acupuntura (también denominados
cree que es esencial para el resultado terapéutico (Loyeung y Cobbin
puntos de acupuntura) (Berman y otros 2010; Johnson 2006).
2013). Moxibustión significa quemar una preparación en forma de cono de
Probablemente se ha utilizado en la medicina tradicional china (MTC) como
moxa (hecha de artemisa seca) sobre o cerca de la piel, a menudo pero no
manipulación terapéutica durante los últimos 3000 a 4000 años, aunque el
siempre cerca de un punto de acupuntura (Fig. 1A, B; Fu y otros 2016). La
primer documento llamado El Clásico de Medicina Interna del Emperador
terapia con ventosas es una antigua forma china de medicina alternativa
Amarillo ( conocido como el Huangdi Neijing) que describió inequívocamente
en la que se crea una succión local en la piel (Fig. 1A, B; Cao y otros
la PA como un sistema organizado de diagnóstico y tratamiento se remonta
2012). En esta publicación, el término acupuntura
aproximadamente al año 100 a. C. (Cheng 2010; White y Ernst 2004).
Durante la dinastía Ming (1368-1644),

se utilizará en su sentido amplio para incluir la punción corporal tradicional,

la moxibustión, la electroacupuntura, la acupuntura láser, etc. (Fig.1A;
El gran compendio de acupuntura y moxibustión
Organización Mundial de la Salud
( Zhenjiu Dacheng) fue publicado, que es una síntesis del clásico AP y
2002). Las sesiones únicas de AP duran unos 30 minutos,
forma la base para su uso en los tiempos modernos.

1 Escuela de Acupuntura y Tuina, Universidad de Medicina Tradicional China de

Hasta la fecha, AP ha ganado popularidad desde la histórica
Chengdu, Chengdu, China
Conferencia de Consenso de los NIH en 1997; se ha empleado en más de 2 Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität

180 países y regiones de todo el mundo según un informe publicado por la Leipzig, Leipzig, Alemania
Federación Mundial de Sociedades de Acupuntura-Moxibustión (WFAS) en
Autor correspondiente:
2013. Actualmente, el término acupuntura debe referirse a una familia de
Peter Illes, Instituto Rudolf Boehm de Farmacología y Toxicología, Universidad de Leipzig,
procedimientos que involucran estimulación física o química Haertelstrasse 16-18, Leipzig 04107, Alemania. Correo electrónico: peter.illes@medizin.uni
-leipzig.de

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2 El neurocientífico

Figura 1. Terapia del dolor con diferentes procedimientos familiares de acupuntura. (A) El oso panda de Chengdu ofrece una variedad de procedimientos de acupuntura (AP) para la
selección. En Chengdu (China), los 2 primeros autores llevan a cabo una intensa investigación sobre AP en la Universidad de Medicina Tradicional China, y también en esta ciudad la
famosa Base de Investigación de Chengdu cría osos panda. Guasha, técnica de ventosas; EAP, electroacupuntura; TEAS, estimulación eléctrica transdérmica del punto de acupuntura. (B)
Técnicas de inserción de agujas, moxibustión y ventosas. Las agujas se insertan en puntos de acupuntura específicos y se manipulan manualmente o se estimulan eléctricamente (EAP).
Moxibustión significa quemar preparaciones en forma de cono de moxa (artemisa seca) sobre o cerca de la piel, a menudo pero no siempre cerca de un punto de acupuntura. La terapia de
ventosas significa la succión local de la piel. La Figura B ha sido modificada de Cheng (2010).

Por lo general, se repiten dos veces por semana al principio y se continúan una
vez a la semana después, durante un mínimo de 12 sesiones. El tratamiento
AP se ve favorecido por la incidencia relativamente baja de efectos adversos
importantes, que se pueden atribuir menos al procedimiento en sí que a las
habilidades moderadas del acupunturista (Berman y otros 2010; Ernst y otros
2011).
otros 2010; Lu y otros 2016; Staud y Price 2006; Vickers y otros 2012;
Vickers y Linde 2014; Zhang y otros 2014). En este artículo, resumiremos
los datos disponibles sobre acupurinas, es decir, el papel de las purinas y
la señalización purinérgica en la acupuntura, a partir de investigaciones
publicadas en los últimos años sobre el mecanismo de AA.

En 1979, la Organización Mundial de la Salud llevó a cabo un simposio en

Beijing, China, para identificar las condiciones que podrían beneficiarse del
tratamiento con acupuntura. Los participantes internacionales elaboraron una
lista de 43 enfermedades adecuadas. En 1996, el número se actualizó a 64 en
otra reunión en Milán, Italia. En 2002, la Organización Mundial de la Salud
publicó un libro titulado Acupuntura: revisión y análisis de informes sobre
ensayos clínicos controlados, en el que se identificaron 29 afecciones para las
que se ha demostrado, mediante ensayos controlados, que la acupuntura es
un tratamiento eficaz. Entre las 29 afecciones, 12 se asociaron con dolor. En la
base de datos de PubMed, encontramos que en un total de
24.430 publicaciones sobre acupuntura, 2.236 (9,15%) se centran en la
analgesia por acupuntura (AA) y 6.553 (26,82%) en la acupuntura y el dolor.
Además, la creciente evidencia de la investigación básica y clínica sobre la
PA ha indicado que el dolor es particularmente sensible a la acupuntura
(Berman y
Efectividad clínica y
Base neurobiológica de
Analgesia de acupuntura
La efectividad clínica de la PA en diversas condiciones de dolor es un
tema muy debatido con defensores poderosos y oponentes igualmente
poderosos. Los argumentos de los oponentes son básicamente los
siguientes (Colquhoun y Novella 2013; Madsen y otros 2009): (1)
Grandes ensayos clínicos multicéntricos realizados en Alemania y
Estados Unidos revelaron consistentemente que AP verdadero (verum) y
falso (estimulación en puntos de acupuntura inespecíficos) no difieren en
su efectividad para disminuir los niveles de dolor en múltiples trastornos
de dolor crónico; (2) las diferencias existentes entre los grupos AP (verum
o simulado) y no AP en mejora fueron solo menores y, por lo tanto,

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Tang y col. 3

Figura 2. El sistema purinérgico neuronal. 1. El ATP se libera de las células sanas al espacio extracelular mediante liberación vesicular (como sustancia transmisora o
cotransmisora) o mediante canales iónicos / hemicanales / transportadores. 2. La salida espontánea de purinas se produce a partir de células lesionadas o moribundas que dan
lugar a concentraciones patológicas de ATP en el espacio extracelular. 3. Las ectoenzimas hidrolizan rápidamente o interconvierten los nucleótidos extracelulares terminando así su
acción o produciendo un metabolito activo de selectividad de receptor alterada. 4. Los receptores P2X ionotrópicos postsinápticos y P2Y metabotrópicos median las respuestas
sinápticas rápidas y lentas, respectivamente. 5. Las purinas extracelulares activan los receptores P2X y P2Y presinápticos y postsinápticos; la adenosina estimula su propio tipo de
receptor P1. Estos receptores (divididos además en subtipos) modulan los efectos de los neurotransmisores clásicos (p. Ej., El glutamato que actúa en sus receptores ionotrópicos);
por lo tanto, las purinas representan un sistema neuromodulador complejo involucrado en el ajuste fino de la neurotransmisión. Además, las purinas, por supuesto, también
funcionan como moléculas de señalización entre células de origen no neuronal. Modificado de Köles y otros (2016).

podría deberse a un efecto placebo; (3) es difícil entender por qué la PA
alivia algunos tipos de dolor sin afectar otros tipos de etiología
probablemente similar; (4) Curiosamente, la evidencia más sólida de un
resultado positivo del tratamiento con AP se encuentra en el caso de
náuseas y vómitos posoperatorios, una afección no relacionada con el dolor.
Sin embargo, los argumentos de los defensores de AP también parecen
ser significativos. (1) Numerosos autores publicaron metanálisis de
investigaciones clínicas aleatorias y controladas de forma simulada o
evaluaron revisiones Cochrane, que son reconocidas internacionalmente
como el más alto nivel de evidencia. Llegaron a la conclusión de que la PA es
eficaz en el tratamiento a corto plazo del dolor lumbar, el dolor de cuello y la
osteoartritis que afecta a la rodilla, pero ineficaz en el tratamiento del dolor
dental, el dolor de la coloscopia y la analgesia intraoperatoria (Johnson 2006;
Lee y Ernst 2011; Wang y otros
como la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía
computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la resonancia
magnética funcional (fMRI), todos sugirieron que la AP da como
resultado una activación significativa de múltiples áreas del cerebro de
voluntarios humanos sanos, incluido el hipotálamo, la corteza
somatosensorial primaria y corteza cingulada anterior rostral, importante
para la sensación de dolor en los centros cerebrales superiores (Lewith
y otros 2005; Staud y Price 2006; Wang y otros 2008). (3) Existe
evidencia convincente de que la AP al estimular las terminales
nerviosas sensoriales en el tejido cutáneo / subcutáneo y muscular
provoca la liberación de péptidos opioides endógenos en el cerebro y la
médula espinal. Los experimentos clásicos en ratones demostraron que
la administración del antagonista opioide naloxona bloqueaba la
analgesia inducida por AP (Pomeranz y Chiu 1976). Del mismo modo,
en un modelo humano,

2008). Se afirmó que la mayoría de las primeras revisiones llegaron a

conclusiones negativas (Johnson 2006), mientras que la mayoría de las 1977) .Aparentemente, la analgesia por AP se origina en todos los niveles del
revisiones recientes fueron positivas, lo que probablemente indica una evaluación sistema nervioso central (SNC) .Opioides liberados en el tejido inflamado de
parcial o incompleta de los primeros estudios (Ernst y otros 2011). (2) Técnicas de linfocitos, monocitos / macrófagos y granulocitos por receptores específicos (R)
neuroimagen como activados por EAP en

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4 El neurocientífico
terminales nerviosas sensoriales para suprimir la nocicepción
(Cabot y otros 1997; Zhang y otros 2014). En estudios, con ratas
no lesionadas, la EAP de baja frecuencia liberó endorfinas β y
encefalinas, mientras que la EAP de alta frecuencia liberó
dinorfinas para suprimir la nocicepción según lo evaluado por la
prueba de movimiento de la cola (Han 2003). Con el tiempo, se
ha demostrado que la EAP inhibe la dimensión sensorial del
dolor al dirigirse a muchos sitios del cerebro, como el gris
periacueductal, el locus coeruleus, la habénula, el núcleo
accumbens y el núcleo caudado (Zhao 2008). Se ha planteado
la hipótesis de que el gris periacueductal está conectado
neuronalmente con los núcleos del rafe que envían fibras
serotoninérgicas descendentes al asta dorsal de la médula
espinal activando las interneuronas encefalinérgicas mediadoras
de la analgesia (Takeshige y otros 1992).
El sistema purinérgico
Desde el descubrimiento de la neurotransmisión purinérgica en el organismo
de los mamíferos (Burnstock 1972) y la observación de que los nucleótidos de
adenina y uridina, así como sus productos de degradación enzimática (p. Ej.,
Adenosina) tienen una función de señalización generalizada que coordina las
actividades de casi todos los neuronales y no neuronales. células neuronales
(ver Ralevic y Burnstock 1998), las actividades de investigación de muchos
científicos se han concentrado en los mecanismos purinérgicos /
pirimidinérgicos. Se ha notado relativamente temprano que las purinas juegan
un papel importante en la sensación de estímulos nocivos en la periferia y la
transmisión / modulación de dichos impulsos por vías neuronales en el SNC
(Burnstock 2006, 2009a, 2016).
En este contexto, el ATP se identificó como un autacoide liberado al
espacio extracelular desde el interior de las células dañadas a través de
orificios en su membrana plasmática provocados por estímulos nocivos,
o desde células sanas como consecuencia de esfuerzo cortante,
estiramiento, hinchazón osmótica o limitación metabólica ( Figura 2;
Lazarowski 2012). Posteriormente, el ATP actúa en sus receptores o es
degradado por las familias de ectonucleotidasa E-NPTDasas
(ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasas), E-NPP (ectonucleótido
pirofosfatasa y / o fosfodiesterasas), fosfatasas alcalinas y
ectoquinasa-5'-nucleotidasa 2008. Las enzimas individuales difieren en
su especificidad de sustrato y formación de producto. E-NPTDases y
E-NPP hidrolizan ATP y ADP a AMP, que se hidroliza aún más a
adenosina por la ecto-5′-nucleotidasa (Abbracchio y otros 2009). Las
fosfatasas alcalinas hidrolizan igualmente los tri-, di- y monofosfatos de
nucleósidos. La adenosina se genera extracelularmente a partir de AMP
por la ecto-5'nucleotidasa o intracelularmente por la
endo-5'-nucleotidasa; Este último puede salir de la célula por medio de
un transportador de adenosina equilibrante (Sawynok y Liu 2003).
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Finalmente, la adenosina es inactivada por la adenosina-desaminasa a inosina
o por la adenosina-quinasa a AMP.
Los nucleótidos actúan en dos tipos de receptores llamados P2X (canales
catiónicos activados por ligandos; subtipos P2X1-7) o P2Y
(Receptores acoplados a proteína G; P2Y 1,2,4,6,11-14 subtipos) (Fig.2;
Abbracchio y Burnstock 1994; Köles y otros
2007). La adenosina actúa en sus propios tipos de receptores, que son
todos acoplados a proteínas G (A 1, UN 2A, UN 2B, UN 3; Fredholm y otros 2011). Los
P2XR ocurren como construcciones triméricas del
misma subunidad (homomérico) o de diferentes subunidades
(heteromérico) receptores (Köles y otros 2008). Cada subunidad P2X tiene
dos dominios transmembrana, un bucle extracelular grande y extremos N y
C intracelulares. Los receptores P2Y y de adenosina tienen siete dominios
transmembrana típicos, un extremo N extracelular y un extremo C
intracelular. Los P2YR también pueden constituir conjuntos homoméricos o
heteroméricos con otros receptores P2Y o de adenosina. Los ensamblajes
heteroméricos agregan mayor diversidad a los receptores purinérgicos, al
combinar las características biofísicas y farmacológicas originales de sus
subunidades parentales.
Farmacología de purinérgicos
Receptores y bloqueadores de enzimas degradantes de
purina implicadas en la sensación de dolor
Varios subtipos P2X y P2YR, así como todos los tipos de receptores de
adenosina, están involucrados en la sensación de dolor (Tabla 1). P2X3R
homoméricos y P2X2 / 3R heteroméricos
están ubicados en las terminales de A δ y fibras C que se proyectan desde las
neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal hacia el interior
tejidos vacíos (Chen y otros 1995; Lewis y otros
1995). Los P2X3R responden al análogo estructural de ATP α, β-metileno
ATP (α, β-meATP) y se desensibilizan rápidamente durante la aplicación de
agonistas. Los P2X2 / 3R también son sensibles al ATP / α, β-meATP, pero
no exhiben propiedades desensibilizantes. P2X3 y P2X2 / 3R participan en
el dolor agudo, inflamatorio, neuropático y por cáncer, como se ha
demostrado en varios modelos experimentales de dolor (Burnstock 2006;
Wirkner y otros 2007). La aplicación subcutánea o intraplantar de ATP y α,
β-meATP provoca respuestas nociceptivas e hiperalgesia / alodinia como
características del dolor agudo y neuropático, respectivamente. Además, los
antagonistas farmacológicos no selectivos (suramina) y P2X3R selectivos
(A317491), así como los oligonucleótidos antisentido, mejoran los estados
de dolor mencionados en modelos animales (Donnelly-Roberts y otros 2008;
Kennedy y otros
2003). Por consiguiente, los ratones deficientes en P2X3R exhiben un
comportamiento nocifensivo disminuido en comparación con sus antecedentes de tipo
salvaje en estados experimentales de dolor.
Los P2X4R en la microglía espinal median el dolor neuropático (Coull
y otros 2005; Inoue y otros 2007). La activación inducida por ATP de
P2X4R microgliales conduce a la
Tang y col. 5

Tabla 1. Purinas involucradas en la sensación de dolor.

Modulación de
Receptor Receptor Inflamatorio/
Purinas Tipos Subtipos Dolor neuropático Referencias

Adenosina P1 A1 ↓ Lima y otros (2010); Maione y otros (2007); Sawynok

(2015); Zylka (2011)
A2A ↑ o↓ Sawynok (2015); Zylka (2011)
A2B ↑ o↓ Sawynok (2015)
A3 ↓ o↑ Little y otros (2015); Sawynok (2015)
ATP P2X P2X1 -
P2X2 -
P2X3, P2X2 / 3 ↑ Burnstock (2006); Donnelly-Roberts y otros (2008); Kennedy y
otros (2003); Wirkner y otros (2007)
P2X4 ↑ Coull y otros (2005); Inoue y otros (2007)
P2X5 -
P2X6 -
P2X7 ↑ Carroll y otros (2009); Honore y otros (2006); Inoue y otros
(2007); Villa y otros 2010
ATP, ADP, UTP, P2Y UDP P2Y1 ↑ o↓ Barragán-Iglesias y otros (2014, 2015, 2016); Gerevich y otros
(2007)
P2Y2 ↑ Moriyama y otros (2003)
P2Y4 -
P2Y6 ↑ Barragán-Iglesias y otros (2014, 2015); Okada y otros (2002);
Syhr y otros (2014)
P2Y11 ↑ Barragán-Iglesias y otros (2014, 2015); Okada y otros (2002);
Syhr y otros (2014)
P2Y12 ↑ Kobayashi y otros (2008); Tozaki-Saitoh y otros (2008)

P2Y13 -
P2Y14 -

↑ , potenciación del dolor; ↓, inhibición del dolor; -, sin relevancia para el dolor.

secreción del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), que estaba
implicado en la hipersensibilidad de las neuronas del asta dorsal que sigue a
la sensibilización y la inflamación.
BDNF provoca un cambio despolarizante en el E anión de las neuronas de la lámina
espinal I en el asta espinal dorsal, lo que resulta en
conversión de GABA UN e inhibición de la excitación mediada por el receptor
de glicina. De hecho, administración intratecal
de la proteína de fusión secuestradora de BDNF recombinante (TrkB-Fc)
inhibió agudamente la alodinia y el cambio de
mi anión de las neuronas de la lámina I (Coull y otros 2005).
Los P2X7R también están involucrados en procesos inflamatorios y
dolor neuropático (Carroll y otros 2009; Inoue y otros 2007). Las subunidades
P2X7R poseen un extremo C-terminal intracelular particularmente largo que
se ha implicado en la regulación de la función del receptor, incluida la
activación de la vía de señalización, la localización celular, las interacciones
proteína-proteína y la modificación postraduccional (Costa-Junior y otros
2011). Además, los P2X7R funcionan como canales catiónicos no selectivos
después de la activación por concentraciones relativamente bajas de ATP,
pero forman poros de gran diámetro en su activación prolongada por altas
concentraciones de ATP o, alternativamente, poros abiertos formados por una
proteína accesoria (p. Ej., Hemicanales de pannexina-1) (Sperlágh y
otros 2006; Sperlágh e Illes 2014). Los P2X7R también activan la
cascada de la enzima caspasa apoptótica e inducen una rápida
maduración y liberación de la citocina proinflamatoria interleucina-1β
(IL-1β). Todas estas propiedades, así como la localización de P2X7R
en inmunocitos periféricos y centrales (linfocitos, monocitos /
macrófagos, microglia, astrocitos) les permiten convertirse en actores
clave en la interfaz neuroinmune (Burnstock y otros 2011; Carroll y
otros 2009).
La aplicación sistémica de antagonistas de P2X7R como A438079
produjo efectos antinociceptivos dependientes de la dosis en modelos
de neuropatía (Nelson y otros).
2006) y dolor inflamatorio (Honore y otros 2006). En el caso del dolor
neuropático, las P2X7R ubicadas en las células gliales satélite (células
parecidas a astrocitos en los ganglios sensoriales) inician una reacción
inflamatoria (Villa y otros).
2010). En consecuencia, la deleción del gen p2rx7 no solo alteró el dolor
inflamatorio sino que también redujo el dolor asociado con la lesión
nerviosa (Chessell y otros 2005). Otras manipulaciones genéticas del
sistema IL-1, incluida la alteración genética dirigida del receptor de IL-1
tipo I o la proteína accesoria de IL-1 (IL-1acp), han generado ratones que
muestran respuestas nociceptivas reducidas en relación con

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6 El neurocientífico
Figura 3. Inhibición de Ca sensible al voltaje 2+ canales y corrientes P2X3R por
ATP y ADP- β- S, respectivamente. (A) Ca 2+ Las corrientes se registraron en DRG
de rata cultivadas utilizando la configuración de células completas de la técnica
de pinzamiento de parche. Trazados individuales con una solución de pipeta que
contiene GTP normal (0,3 mM) (a) y una solución de pipeta en la que se
reemplazó GTP por GDP- β- S (0,3 mM) (b). Se provocaron pasos de
despolarización de -90 a -10 mV cada 20 segundos durante 80 ms. Respuestas
actuales antes (control) y durante la aplicación de ATP (100 μM) durante 2
minutos. Un experimento representativo de 6 (a) o 7 (b) similares. La inhibición
de las proteínas G por GDP intracelular β- S bloqueó la apertura mediada por
P2Y1R de voltaje sensible
California 2+ canales. Por tanto, los receptores P2Y1 parecen bloquear I Ca2 +
por una vía que involucra el β, γ subunidad de una G q / 11 proteína. (B) Las corrientes
P2X3R fueron inducidas por 3 μM α, β- meATP
en células HEK293 transfectadas con P2X3R humano. Se utilizó la configuración
de celda completa de la técnica de pinzamiento de parche. El agonista P2X3R α,
β- meATP se aplicó durante 1 segundo cada 5 minutos. El agonista de
P2Y1,12,13R ADP-
β- Se aplicó S (1 μM) durante 10 min, durante la duración de dos aplicaciones de
agonistas, ya sea a través de un GTP normal (0,3
mM) -que contiene una solución de pipeta (a) o mediante un GDP- β- Solución de
pipeta que contiene S (0,3 mM) (b). Una grabación representativa de 7 (a) o 9 (b)
experimentos similares. Dado que el GDP intracelular β- S bloqueó el efecto
inhibidor de ADP-
β- S, se concluyó que la activación de los receptores P2Y de forma
dependiente de la proteína G facilita la desensibilización de los receptores
P2X3 y suprime la recuperación del estado desensibilizado. Modificado de
Gerevich y otros (2004) (A) y Gerevich y otros (2007) (B).
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animales de tipo salvaje (Donnelly-Roberts y otros 2008; Wolf y
otros 2003).
La contribución de los P2YR metabotrópicos al dolor normal y
patológico ha sido menos examinada que la de los P2XR (Burnstock
2009a). Se ha descrito que los P2Y1R causan analgesia al bloquear
a través de las proteínas G Ca de tipo N 2+ canales responsables de
la liberación de transmisores nociceptivos en la médula espinal (Fig.
3A; Gerevich y otros 2004; Gerevich e Illes 2004) o vía P2X3Rs (Fig.
3B; Gerevich y otros 2007). El efecto analgésico del agonista ADP
de P2Y1R endógeno se ha demostrado en el dolor agudo térmico y
neuropático (Andó y otros 2010; Barragán-Iglesias y otros
2016). El potencial receptor transitorio vanilloide 1 (TRPV1) es un
detector polimodal de estímulos físicos y químicos que producen dolor.
Se ha informado que el ATP extracelular potencia las corrientes de
TRPV1 evocadas por la capsaicina o los protones y reduce el umbral
de temperatura para su activación a través de P2Y2R metabotrópicos
(Moriyama y otros 2003). La coexpresión de ARNm de TRPV1 con
ARNm de P2Y2 se demostró en el DRG lumbar de rata usando
histoquímica de hibridación in situ.
La creciente evidencia indica que los P2Y6R sensibles a UDP están
involucrados en el dolor, aunque también se ha informado que el
antagonista de P2Y6R (MRS2578) no tiene ningún efecto sobre el
comportamiento del dolor neuropático en ratones (Syhr y otros 2014).
En el modelo de dolor neuropático inducido por ligadura parcial del
nervio ciático de ratas, la administración intratecal de UDP produjo
efectos antialodínicos significativos (Okada y otros 2002). En estas
ratas, la expresión de P2Y6,11R se incrementó en la médula espinal
lumbar ipsolateral de 7 a 21 días después de la lesión
(Barragán-Iglesias y otros 2014). El tratamiento intratecal con
antagonistas selectivos de P2Y6 y P2Y11R redujo tanto la alodinia
inducida por la lesión como la regulación positiva del receptor
acompañante. La aplicación espinal de la microglía dañada por
minociclina y, en consecuencia, deprimió la regulación positiva de P2Y6
inducida por lesión nerviosa,
En el dolor inflamatorio inducido por formalina, el pretratamiento con
agonistas P2Y1, P2Y6 y P2Y11R aumentó el comportamiento de
estremecimiento en la pata ipsilateral (BarragánIglesias y otros 2015). Al
mismo tiempo, el pretratamiento con antagonistas selectivos de estos
receptores disminuyó esta reacción conductual al dolor. El análisis de
transferencia de Western confirmó la presencia de P2Y1, P2Y6 y P2Y11R en
los ganglios de la raíz dorsal y el nervio ciático. Se ha concluido que estos
receptores tienen un papel pronociceptivo en el dolor inducido por formalina.
La evidencia acumulada implica que las P2Y12R microgliales participan
de manera crítica en el desarrollo del dolor neuropático a través de la
activación de p38 MAPK (Kobayashi y otros 2008). Primero, expresión
regulada al alza de P2Y12R
Tang y col.
se observó en la microglía después de una lesión del nervio periférico
en ratas (Kobayashi y otros 2008; Tozaki-Saitoh y otros 2008). En
segundo lugar, la inhibición de P2Y12R mediante la administración
intratecal de los antagonistas selectivos AR-C69931MX o MRS2395, o
la administración oral de clopidogrel (un profármaco de un metabolito
intermediario antagonista de P2Y12R), la eliminación antisentido de la
expresión de P2Y12R o la deleción del gen P2ry12 , todos previnieron
el desarrollo de alodinia táctil e inhibieron la hiperalgesia térmica
(Kobayashi y otros 2008; Tozaki-Saitoh y otros 2008).
Los efectos de la adenosina sobre el sistema nociceptivo son bastante
divergentes, debido a la existencia de 4 tipos diferentes de receptores de
adenosina y también a la localización de estos receptores en diferentes
niveles jerárquicos del sistema nervioso (Sawynok 2015; Sawynok y Liu
2003; Sawynok y Sweeney 1989). La opinión general es que los agonistas
de A1R producen acciones que alivian el dolor en modelos de dolor
inflamatorio y neuropático que exhiben hipersensibilidad (alodinia,
hiperalgesia). Los A1R están ubicados en las terminaciones nerviosas
sensoriales periféricas (Lima y otros 2010), dentro de las capas
superficiales del asta dorsal de la médula espinal (Ackley y otros, 2010).
2003) y en sitios supraespinales específicos (Maione y otros 2007) dentro del
neuroeje de señalización del dolor. Los A2AR son principalmente neuronales, pero
también se encuentran en los inmunocitos; parece que con una inflamación más
prolongada, la pérdida de A2AR inhibidores en las células inflamatorias compensaría
la pérdida de A2AR pronociceptivos en las terminaciones nerviosas, de modo que
ahora hubo un aumento general en la señalización nociceptiva (Sawynok 2015). Las
A2B y A3R tienen una ubicación preferencial en las células inmunitarias y su
estimulación da como resultado la potenciación de muchas respuestas inflamatorias
(Haskó y otros 2009). Los efectos periféricos y centrales pueden oponerse entre sí y,
en consecuencia, la aplicación sistémica de ligandos A2BR puede generar acciones
altamente impredecibles; por el contrario, los datos recientes aportan pruebas
convincentes de la antinocicepción por los agonistas de A3R en el dolor neuropático
(Sawynok 2015). De hecho, la activación de A3R generó un alivio selectivo de los
estados de dolor neuropático persistente y una disminución del procesamiento del
dolor de la médula espinal al reducir la excitabilidad de las neuronas de rango
dinámico de la columna y causar la inhibición supraespinal de la nocicepción espinal
a través de la activación de los circuitos bulboespinales y serotoninérgicos
noradrenérgicos (Little y otros 2015). ). Finalmente, es importante señalar que la
propia adenosina tiene una mayor afinidad por los A1 y los A2AR que por los A2B y
los A3R y, por tanto, la modulación de las funciones neuronales predomina cuando
esta purina se libera de forma endógena. La activación de A3R generó un alivio
selectivo de los estados de dolor neuropático persistente y una disminución del
procesamiento del dolor de la médula espinal al reducir la excitabilidad de las
neuronas de rango dinámico de la columna y causar una inhibición supraespinal de la
nocicepción espinal a través de la activación de los circuitos bulboespinal y
serotonérgico noradrenérgicos (Little y otros 2015). Finalmente, es importante señalar
después
que la propia adenosina tiene una mayor afinidad por los A1 y los A2AR que por los A2B y los
A3R y, por la acupuntura
Los receptores de adenosina pueden activarse mediante la aplicación de la
propia adenosina o mediante fármacos que bloqueen la degradación
enzimática o la captación tisular de la adenosina (adenosina desaminasa,
desoxicoformicina; adenosina
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7
quinasa, 5'-yodotubercidina; transportador de adenosina equilibrante,
dipiridamol), lo que conduce a concentraciones endógenas más altas del
agonista. Los moduladores alostéricos positivos son una posibilidad
adicional para inducir los efectos mediados por receptores con una
incidencia posiblemente menor de efectos no deseados que la observada
en el caso de la aplicación de adenosina o sus análogos de estructura
agonista (Jacobson y Müller 2016). Los niveles endógenos de adenosina
también pueden elevarse aplicando ectonucleotidasas recombinantes que
facilitan la conversión de AMP en adenosina (Zylka 2011). Una sola
inyección intratecal de versiones secretoras (no unidas a la membrana) de
fosfatasa de ácido prostático o ecto-5′-nucleotidasa tiene un efecto
antinociceptivo de larga duración (2-3 días) en ratones sin experiencia y en
modelos de ratón de dolor inflamatorio y dolor neuropático ( Sowa y otros
2010; Zylka y otros 2008; ver también la siguiente sección). En todos los
casos, estos efectos antinociceptivos dependían de la activación de A1R.
Hay muchos antagonistas selectivos para los 4 tipos de receptores de
adenosina disponibles que permiten el uso de estos ligandos según sea
necesario. Es interesante que la cafeína, el ingrediente estimulante del
café negro o el té, que la mayoría de la población adulta en todo el mundo
consume regularmente, es un antagonista combinado de A2A / A2BR
(Sawynok 2011). En estudios preclínicos, la cafeína produce efectos
antinociceptivos intrínsecos en varios modelos de roedores y aumenta la
acción de fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
Analgesia inducida por acupuntura y
Señalización purinérgica
Desde el primer informe sobre acupurinas demostró que (1) la aplicación de una
estimulación PEA débil en los puntos de acupuntura
(GB34) y Xuanzhong (GB39) prolongaron la latencia del reflejo de
abstinencia nociceptivo de las extremidades traseras y (2) la
administración intraperitoneal de los antagonistas del receptor de
adenosina teofilina y cafeína bloqueó la elevación del umbral nociceptivo
inducida por EAP (Liu y otros).
1994), el interés sobre el papel de las purinas en la analgesia AP ha aumentado
continuamente.
El tratamiento con acupuntura libera ATP / ADP de los
queratinocitos, el principal tipo de células de la piel y de los mastocitos
subcutáneos tanto durante la PA como durante la moxibustión (Figura
4; Burnstock 2009b; Wang y otros 2015; Yao y otros 2014). La salida
de toda la gama de metabolitos de ATP (ADP / AMP / adenosina) se
ha medido en el intersticio vecino mediante una sonda de microdiálisis
después del AP del punto Zusanli de ratones (Goldman y otros 2010).
Se observó un espectro de purinas muy similar en el microdializado
detanto,
del
la modulación de punto Zusanli
las funciones de sujetos
neuronales humanos;
predomina laesta purina se libera d
cuando
concentración de purinas no aumentó cuando la aguja solo se insertó
pero no se giró (Takano y otros 2012).
8 El neurocientífico
Figura 4. La inserción y torsión de las agujas de acupuntura libera ATP por estimulación
mecánica de los queratinocitos, el principal tipo de célula de la piel y de los mastocitos
subcutáneos, sin dañar directamente las membranas celulares respectivas. Antes de su
rápida degradación a adenosina, el ATP puede estimular las neuronas P2X3 y P2X2 / 3R
localizadas en los terminales nociceptivos de los ganglios sensoriales (p. Ej., Ganglio de
la raíz dorsal [DRG]). Luego, el mensaje de señalización se transmite a través de los
GRD a la médula espinal y, posteriormente, a través de vías ascendentes al tallo cerebral
que contiene neuronas motoras que controlan las funciones del intestino, pulmón,
corazón, arterias y órganos reproductivos, todos los principales objetivos de la
acupuntura. Las señales también viajan a ciertos centros de la corteza que perciben el
dolor y localizan los estímulos dolorosos en el cuerpo. Estos centros pueden ser
modulados por adenosina liberada localmente para transmitir un mensaje para inhibir el
dolor. Reproducido de Burnstock (2011; obra de arte de Lucy Reading-Ikkanda).
Las purinas se identificaron mediante cromatografía líquida de alta resolución.
La concentración extracelular de ATP volvió pronto a la línea de base después de
AP, mientras que la adenosina, AMP y ADP permanecieron significativamente
elevados (Goldman y otros 2010). ATP / ADP desencadena el aumento de Ca
citosólico 2+ señalización en una línea celular de fibroblastos humanos cultivados y
esto conduce a la remodelación de su citoesqueleto de actina
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(Goldman y otros 2013). Una situación similar puede surgir en condiciones in vivo
y podría contribuir a cambios transitorios en la citoarquitectura de fibroblastos que
probablemente esté relacionada con los efectos locales beneficiosos de la AP.
Además de la activación de P2R en fibroblasto, P1 / P2R en terminales
nerviosos sensoriales intracutáneos también pueden ser estimulados por el
ATP liberado o sus productos de degradación enzimática ADP y adenosina. De
hecho, el nervio libre
terminaciones de ambos A δ Las clases C y C de fibras sensoriales se encuentran
en la dermis y la epidermis que se extienden a la
tum granulosum y son activados por ATP (Zhang y otros 2006). Con base
en estos hallazgos, se presentó una hipótesis sobre el papel crucial de las
purinas en la analgesia inducida por AP (Burnstock 2009b). Se ha sugerido
que la actividad nerviosa sensorial iniciada en la piel por AP ejercería un
efecto modulador inhibidor sobre los tractos espinoparabraquial y
espinotalámico hacia los centros del dolor cerebral mediante un mecanismo
que aún no se ha dilucidado. En los siguientes pasajes informaremos sobre
experimentos destinados a respaldar esta "hipótesis purinérgica de la
acupuntura".
Un número excepcionalmente grande de estudios se ha ocupado de
la participación de P2X3R (la estructura de este receptor se aclaró
recientemente después de la cristalización exitosa del pez cebra (zf)
P2X4R; Fig.5A) en el alivio del dolor neuropático mediado por AP
(Fig.5B ). El dolor neuropático en ratas se indujo contrayendo un nervio
ciático con una ligadura (lesión por constricción crónica;
CCI). Luego, el umbral de abstinencia a la presión y la latencia de abstinencia al calor
radiante, como dos parámetros de hiperalgesia y alodinia, respectivamente, se han
medido durante 14 días en total. Durante los primeros 7 días de observación, los dos
parámetros disminuyeron gradualmente y luego se estabilizaron a un valor mínimo. A
partir del séptimo día, se aplicó EAP a los puntos de acupuntura ipsilaterales o
contralaterales (Zusanli, ST36; Yanglinquan, GB34) durante 30 minutos diarios y
durante 7 días en total (Cheng y otros 2013; Tu y otros 2012; Wang y otros 2014).
Este tratamiento provocó una reversión gradual y moderada de los síntomas de la
neuropatía en aproximadamente un 40%; la recuperación fue casi idéntica para el
dolor mecánico y la sensación de temperatura, y fue prácticamente indistinguible para
la EAP ipsi y contralateral. La aplicación intratecal del antagonista selectivo de P2X3R
A317491 en el décimo día facilitó de forma inmediata y espectacular la analgesia
inducida por EAP (Wang y otros 2014). Desafortunadamente, A317491 se aplicó solo
en combinación con EAP pero nunca solo y, por lo tanto, no se pudo decidir si los
efectos de EAP y A317491 eran aditivos o no. Una interacción aditiva indicaría que el
mecanismo de analgesia es el mismo, mediado en ambos casos por la exclusión de
la función P2X3R. Sin embargo, la eficacia igual de EAP ipsi- y contralateral sugiere
tentativamente que este tratamiento actúa a nivel espinal o supraespinal en lugar de
en las terminales periféricas de las neuronas DRG. A317491 se aplicó solo en
combinación con EAP pero nunca solo y, por lo tanto, no se pudo decidir si los
efectos de EAP y A317491 eran aditivos o no. Una interacción aditiva indicaría que el
mecanismo de analgesia es el mismo, mediado en ambos casos por la exclusión de
la función P2X3R. Sin embargo, la eficacia igual de EAP ipsi- y contralateral sugiere
tentativamente que este tratamiento actúa a nivel espinal o supraespinal en lugar de
en las terminales periféricas de las neuronas DRG. A317491 se aplicó solo en
combinación con EAP pero nunca solo y, por lo tanto, no se pudo decidir si los
efectos de EAP y A317491 eran aditivos o no. Una interacción aditiva indicaría que el mecanismo de analgesi
Tang y col.
Figura 5. Participación de P2X3R en la analgesia por acupuntura (AP). (A)
Modelo de homología del P2X3R humano (h) en su estado cerrado generado
sobre la base de la estructura P2X4R cristalizada publicada del pez cebra (zf)
(Kawate y otros 2009). Las tres subunidades del P2X3R están indicadas en
diferentes colores. Los extremos N y C intracelulares de zfP2X4R no se
cristalizaron y, por lo tanto, también faltan en el modelo de homología. Las
bolsas de unión de agonistas están ubicadas en el borde de dos subunidades
vecinas en la parte superior del receptor. Modificado de Stephan y otros
(2016). (B) Presentación esquemática del efecto de la acupuntura contra los
síntomas del dolor neuropático; el "umbral de retirada mecánica" es una
medida de hiperalgesia y el "umbral de retirada térmica" es
una medida de alodinia. La ligadura del nervio ciático derecho (lesión por
constricción crónica [CCI]) provocó 7 días después una hiperalgesia manifiesta y
alodinia en ratas del lado ipsilateral. La CCI simulada en el lado contralateral no
provocó ningún síntoma de dolor. La electroacupuntura diaria (EAP) en los puntos
ipsilaterales de Zusanli (ST36) y Yanglingquan (GB34) provocó una mejora
dependiente del tiempo de estos síntomas tanto ipsi como contralateralmente
durante los siguientes 7 días. Cuando se aplicó el antagonista de P2X3R A317491
por vía intratecal, se produjo una mejora más espectacular de los síntomas de la
neuropatía. El esquema se realizó sobre la base de las figuras 1 y 2 de Wang y
otros (2014).
Otro grupo de investigadores obtuvo resultados muy similares que
utilizaron filamentos de von Frey y un aparato de placa caliente para medir
la intensidad del dolor después de la CCI y un horario algo diferente; EAP a
Zusanli-Yanglingquan
Descargado de nro.sagepub.com en UNIV CALIFORNIA SANTA BARBARA el 28 de junio de 2016
9
Los puntos de acupuntura 3 días después de la ligadura del nervio ciático
nuevamente causaron analgesia moderada (Yu y otros 2013). Una posible debilidad
de este estudio es que el dolor neuropático puede no alcanzar su máximo en este
punto de tiempo temprano y, por lo tanto, el efecto de la EAP no puede evaluarse de
manera confiable.
Todos los estudios demostraron igualmente un aumento de las amplitudes de
corriente inducidas por α, β-meATP en neuronas DRG agudamente disociadas
preparadas a partir de ratas que se sometieron a
CCI, en comparación con sus contrapartes no operadas (Cheng y otros
2013; Tu y otros 2012; Wang y otros 2014). Cuando las células DRG se
prepararon a partir de ratas operadas que obtuvieron también un
tratamiento con EAP ipsi o contralateral, las corrientes de α, β-meATP
estaban deprimidas pero aún mayores que las amplitudes de corriente
medidas en los DRG no operados. La reacción en cadena de la
polimerasa con transcripción inversa cuantitativa (RT-PCR), la hibridación
in situ, la inmunohistoquímica cuantitativa y la transferencia Western
mostraron un aumento de la apariencia del ARNm / proteína P2X3R en las
neuronas DRG y el asta dorsal de la médula espinal después de la CCI en
nervio ciático unilateral (Tu y otros 2012, Yu y otros 2013; Wang y otros
2014). EAP contrarrestó moderadamente este aumento, sin ninguna
preferencia secundaria.
También se supone que el dolor visceral reacciona a la PA. El modelo del
síndrome del intestino irritable doloroso se generó en ratas de pocos días al
inflar un globo en su colon / recto terminal dos veces al día durante 14 días en
total (Weng y otros 2013, 2015). Estas ratas desarrollaron hipersensibilidad a la
distensión intestinal dentro de un período adicional de 6 semanas,
transcurriendo sin ninguna estimulación por presión. Se utilizó una puntuación
arbitraria del reflejo de abstinencia para determinar la intensidad de la reacción
al dolor causada por la distensión colorrectal posterior. En ratas tratadas a
presión, la puntuación de abstinencia del dolor aumentó de forma EAP
reversible. Los niveles de expresión de ARNm de P2X3R (RT-PCR en tiempo
real) y proteína (inmunohistoquímica cuantitativa) en los GRD también
respondieron con aumento y disminución a la distensión del balón y la EAP,
respectivamente. Estos cambios en la expresión de P2X3R se reflejaron en
cambios similares en la médula espinal, la corteza prefrontal y la corteza
cingulada anterior. Por tanto, los P2X3R parecían regularse positivamente a lo
largo de las vías neuronales que median el dolor en los centros cerebrales
superiores. Se realizaron mediciones cuantitativas de RT-PCR
en L 4- L 6 DRG que inervan el colon y el recto. No obstante, nos
queda una duda justificada,
porque los criterios para preparar la médula espinal para RT-PCR no se
informaron en los artículos discutidos. Por supuesto el
segmentos de la médula espinal correspondientes a la L 4- L 6 Los GRD deben
prepararse (de manera óptima, solo sus partes dorsales
manteniendo el asta dorsal) y procesado para RT-PCR.
En total acuerdo con estos hallazgos, un modelo de dolor neuropático en
ratas mostró niveles de proteína P2X3R regulados al alza en el gris
periacueductal (PAG) del mesencéfalo, un sitio crucial en los sistemas
moduladores del dolor endógeno (Xiao y
10
otros 2010). EAP en Zusanli y Sanyinjiao (SP6) ipsilateral al lado del nervio
ligado contrarrestó el aumento de la proteína P2X3R, mientras que la
acupuntura simulada fue ineficaz. Curiosamente, la expresión de P2X3R
regulada negativamente en el PAG con un oligonucleótido antisentido para el
gen p2rx3 atenuó significativamente el efecto antinociceptivo de EAP. Al
mismo tiempo, un oligonucleótido antisentido de emparejamiento erróneo no
tenía una acción comparable.
En conclusión, la CCI como modelo de dolor neuropático en ratas
aumentó la expresión y función de P2X3R en los GRD, así como en
áreas relevantes para el dolor de la médula espinal y el cerebro.
Tanto la EAP ipsi como la contralateral contrarrestaron
invariablemente estos efectos. Es reconfortante que la CCI simulada
(la misma operación pero sin constricción nerviosa) se realizara de
forma rutinaria como control. Un modelo de dolor visceral causado
por el inflado del balón en el colon / recto proporcionó datos similares
con respecto a la EAP. Por lo tanto, se decidió que los P2X3R
periféricos y centrales participaran en la atenuación del dolor
mediante EAP, aunque los P2X4 y P2X7R también podrían contribuir
(ver más abajo). Desafortunadamente, el EAP falso casi siempre falta
en los diseños experimentales. Este es un déficit importante,
Como se mencionó anteriormente, la estimulación de las P2X4R
microgliales mediada por ATP provoca la secreción de BDNF en las
neuronas de la lámina I del asta dorsal de la médula espinal y, por lo tanto,
es uno de los factores causales del dolor neuropático (Inoue y otros 2007). El
interferón-γ (IFN-γ) facilitó la activación de la microglía dotada de P2X4R
(Tsuda y otros 2009). En consecuencia, la liberación excesiva de IFN-γ
después de una lesión nerviosa puede transformar la microglía espinal
inactiva en un estado activado asociado con la expresión de P2X4R. Se ha
informado que en ratas con CCI, EAP aumentó significativamente el umbral
de retirada de la pata en relación con los controles (Chen y otros 2015). De
acuerdo con las expectativas, EAP redujo la expresión de P2X4R e IFN-γ en
la médula espinal después de una regulación positiva anterior de estas
proteínas por CCI.
La EAP en ratas en los puntos de acupuntura de Shangjuxu (ST37) y
Tianshu (ST25) mejoró la hipersensibilidad visceral después de la distensión
colorrectal (Guo y otros 2013). Por consiguiente, la inmunorreactividad de
P2X4R en el colon y la médula espinal también disminuyó después de EAP.
En otro estudio, la moxibustión en Dachangsu (BL25) normalizó la puntuación
del reflejo abdominal después de la distensión con balón colorrectal de ratas
(Liu y otros 2015). La regulación al alza de
P2X7Rs en L 6- S 1 Los GRD causados por la distensión del globo también fueron
prevenidos por la moxibustión según lo documentado por cuantificación.
inmunohistoquímica tativa, RT-PCR en tiempo real y Western Blot. Sin
embargo, no está claro si P2X4 o P2X7R, en lugar de, por ejemplo,
P2X3R, están involucrados principalmente en el efecto analgésico de EAP.
En otras palabras, el efecto inhibidor de los antagonistas farmacológicos,
antisentido
Descargado de nro.sagepub.com en UNIV CALIFORNIA SANTA BARBARA el 28 de junio de 2016
El neurocientífico
Los oligonucleótidos o ARNip deben documentar la eficacia del
bloqueo de P2X4,7R en el dolor visceral.
La importancia de la adenosina endógena, generada por la
degradación enzimática de ATP, liberada localmente después de la
estimulación de AP, es mucho más clara que la importancia del propio
ATP para la inducción de analgesia. El grupo de Nedergaard ha
demostrado de manera convincente que, en ratones, después de AP en
un punto de Zusanli, aparecieron cantidades considerables de ATP en el
microdializado que se convirtió rápidamente en ADP, AMP y adenosina;
el aumento en la concentración local de adenosina fue mayor y más
duradero que el de ATP (ver más arriba; Goldman y otros 2010). Estos
autores modelaron el dolor inflamatorio inyectando adyuvante completo
de Freund en la pata derecha de los ratones y el dolor neuropático
evitando la lesión del nervio ciático. Inyección de un antagonista selectivo
de A1R (2-cloro-N 6- ciclopentiladenosina;
CCPA) en el punto de Zusanli redujo tanto el dolor inflamatorio como el
neuropático con igual eficacia. La AP en el punto de Zusanli también redujo
el dolor inflamatorio y neuropático, aparentemente a través de la
acumulación de adenosina y la estimulación consecutiva de A1R. Esta
relación causal ha sido confirmada por experimentos que muestran que la
AP no logró reducir el dolor en ratones deficientes en A1R. La adenosina se
degrada a inosina farmacológicamente inactiva por la adenosina
desaminasa. El bloqueo de la adenosina desaminasa por la
desoxicofomicina condujo a concentraciones aumentadas y prolongadas de
adenosina en el microdializado; al mismo tiempo, la desoxicoformicina alargó
considerablemente la duración de la analgesia después de la PA.
La inyección del agonista selectivo de A1R
N6ciclopentiladenosina (CPA) en la fosa poplítea (punto de
acupuntura de Weizhong; UB40) de los ratones, mientras se
monitorea la hipersensibilidad térmica y mecánica en modelos
de dolor neuropático e inflamatorio (Hurt y Zylka 2012) ). CPA
provocó analgesia que fue antagonizada por el antagonista
selectivo de A1R 8-ciclopropil-1,3-dipropilxantina (CPX). En
experimentos adicionales, los niveles endógenos de adenosina
se manipularon inyectando una versión secretora de fosfatasa
de ácido prostático humana (hPAP) en la fosa poplítea de
ratones. Como ya se mencionó anteriormente, la hPAP genera
adenosina al desfosforilar AMP y por lo tanto aumenta en gran
medida la concentración local de adenosina. Curiosamente,
Los resultados de los grupos Nedergaard y Zylka confirman
inequívocamente que los aumentos en la concentración local de adenosina, ya
sea por el aumento de la producción enzimática (hPAP) o la disminución de la
degradación enzimática (desoxicofomicina), potencian la analgesia en ciertos
puntos de acupuntura relevantes para el dolor (Zusanli, Weizhong). Estos
efectos
Tang y col. 11

Figura 6. Los procedimientos familiares de acupuntura alivian el dolor. Estas técnicas (enfoques físicos o químicos, ver Fig. 1) se pueden aplicar, por ejemplo, a Zusanli (ST36)
para liberar purinas en el espacio intersticial tanto localmente como probablemente también en la médula espinal / cerebro. El ATP, ADP, AMP y adenosina activan
purinoceptores relevantes para el dolor de las clases P1 y P2 en neuronas y células gliales (ver Tabla 1). UTP también puede liberarse, degradarse a UDP y estimular algunos
purinoceptores. Sugerimos que se agrega mayor complejidad a la analgesia inducida por AP a través de interacciones entre estos receptores en la membrana plasmática o
interacciones entre sus mecanismos de señalización aguas abajo. Los polimorfismos de un solo nucleótido de los receptores o la generación de variantes de corte y empalme
pueden dar como resultado variantes de ganancia de función o pérdida de función. CAR1-4, cuatro subtipos de receptores de AMPc ligados a proteína G; AC, adenilciclasa;
PI-PLC, fosfatidilinositol-bisfosfato fosfodiesterasa; PLA, fosfolipasa A; Src, Src tirosinkinasa; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; DG, diacilglicerol; IP3, trisfosfato de
inositol; PG, prostaglandinas; MAPK, proteína quinasas activadas por mitógenos; PKC, proteína quinasa C; PKA, proteína quinasa A; Akt, proteína quinasa B; GSK, GS quinasa;
CaMK, Ca 2 + /

proteína quinasa dependiente de calmodulina; RhoK, Rho quinasa; CREB, proteína de unión a elementos de respuesta a AMPc; STAT3, transductor de señal y activador de la
transcripción 3.

fueron causados por la activación de A1R. Además, se ha informado que
los A2AR median la antiinflamación por EAP en la sinovitis en la artritis
inducida por colágeno (Li y otros
2015). El tratamiento con EAP resultó en cambios patológicos significativamente
reducidos en el tejido articular; los efectos antiinflamatorios y protectores de los
tejidos de EAP fueron revertidos por la co-aplicación del antagonista de A2AR
SCH58261.
causada por AP, y además proporciona una explicación científica natural para la
efectividad observada de AP en pacientes humanos. Se plantea la hipótesis de
que la estimulación mecánica o eléctrica de los puntos de acupuntura mediante
agujas AP provoca la liberación de ATP, que puede degradarse
enzimáticamente a una amplia gama de metabolitos biológicamente activos
(ATP, ADP, AMP, adenosina). El ATP causa dolor al actuar en P2X3,4,7R,
mientras que el ADP y / o UTP causan analgesia al actuar en P2Y1,12 o dolor al
actuar en P2Y2R. Eventualmente, la adenosina tiene una actividad analgésica
especialmente por estimulación de A1R, aunque en condiciones especiales

Efectos de ATP versus adenosina: ¿Quién (dolor inflamatorio, A2AR; dolor neuropático, A3R) también pueden participar

es responsable de la analgesia inducida por otros tipos de receptores de adenosina.

acupuntura?

En los últimos dos años se ha sugerido que las purinas median la analgesia Alrededor del cambio de esta década, se enviaron argumentos
inducida por PA. Este es un tema de suma importancia, porque complementa sólidos que confirman que los A1R median los efectos AP para el dolor
una teoría según la cual principalmente los opioides centrales son inflamatorio y neuropático. La concentración de adenosina endógena en
responsables de la analgesia el sitio de AP podría ser

Descargado de nro.sagepub.com en UNIV CALIFORNIA SANTA BARBARA el 28 de junio de 2016

12
planteada por un bloqueo de su eliminación metabólica, o por un aumento
de su producción a partir del precursor AMP; la intensidad del dolor inducido
por AP reflejaba estas manipulaciones. Además, las metilxantinas
antagonistas de A1R contrarrestaron el efecto de la AP.
Fue solo después de establecer la relación causal entre la PA y la
analgesia inducida por adenosina que muchos científicos comenzaron a
dilucidar la posible participación de los P2XR en este proceso. Numerosos
autores demostraron una mayor expresión y función de estos tipos P2XR
durante el dolor inflamatorio, neuropático y visceral a diferentes niveles
del sistema nervioso central y periférico. También se ha demostrado que
AP, por un lado, inducía analgesia y, por otro lado, disminuía la expresión
y función facilitadas de los tipos P2X3,4,7R. Sin embargo, la modulación
de los tipos P2XR podría ser la consecuencia más que la razón de la
antinocicepción. En otras palabras, la AP puede actuar a través de los
A1R y, como resultado de la sensación de dolor normalizada, la
regulación ascendente de P2XR puede volver a niveles casi normales.
Un déficit real de la mayoría de los estudios es que se ha utilizado un
antagonista selectivo de P2X3R sólo en algunos casos y no se han utilizado
antagonistas de P2X4 y P2X7R en absoluto. Por supuesto, la modulación de
la degradación de ATP por inhibidores de ecto-ATPasa no ayudaría
realmente a diferenciar entre ATP y adenosina como ejecutores de la
analgesia inducida por AP, porque un mayor nivel de concentración local de
ATP eventualmente resultaría en un nivel correspondientemente más alto de
adenosina.
Perspectivas y preguntas abiertas
Otras preguntas interesantes también esperan una respuesta inequívoca:
1. Purinas: Hasta ahora, la concentración de purinas (ATP, ADP,
AMP, adenosina) después de AP solo se ha detectado en el sitio
de punción. ¿Se producen cambios en la concentración de
purinas en respuesta a la PA en áreas del cerebro relevantes
para el dolor? Este enfoque ayudaría a diferenciar entre los
efectos centrales y periféricos de las purinas por AP.
2. Purinoceptores: Aparte de A1, A2A, P2X3, P2X4 y P2X7R,
¿también participan otros receptores de purina relevantes para el
dolor (Tabla 1) en la analgesia inducida por AP? De hecho,
todavía no está claro cómo la estimulación de P2XR por ATP
liberado en respuesta a AP puede generar analgesia
directamente. Hay dos posibilidades principales: (a) La
estimulación de las aferencias sensoriales activa el sistema
opioide suprimiendo el sistema nociceptivo. Una alternativa
atractiva es que (b) la estimulación de las aferencias sensoriales
por AP excluye la excitación de las neuronas del dolor, ya sea en
el cuerno espinal del asta dorsal o en los centros del dolor del
cerebro (Burnstock
Descargado de nro.sagepub.com en UNIV CALIFORNIA SANTA BARBARA el 28 de junio de 2016
El neurocientífico
2009b). Además, es más probable que las interacciones
entre diferentes receptores de purina (p. Ej., P2X4 y
P2X7 o P2Y1 y P2X3) (Fig.6) o entre purinoceptores
sensibles al dolor y no purinoceptores (p. Ej., TRPV1 y
P2X3) puedan afinar el efecto analgésico de AP. La
desensibilización de P2X3R en los terminales
periféricos o centrales de las neuronas de los ganglios
sensoriales y la consiguiente interrupción de la
señalización del dolor es una posibilidad adicional.
Eventualmente, los polimorfismos de un solo nucleótido
y la regulación transcripcional de los receptores
involucrados también podrían modificar el alivio del
dolor por AP. A diferencia de varios P2X y AR, la
participación de los P2YR en la analgesia inducida por
AP es hasta ahora una caja negra. Tales
investigaciones son muy necesarias,
3. Nuevas herramientas experimentales: Podría resultar de gran ayuda
introducir nuevas herramientas experimentales para dilucidar el
papel de los purinoceptores en la analgesia inducida por PA, como la
optogenética, los receptores de diseño activados exclusivamente por
fármacos de diseño (DREADD), etc.
4. Acupuntura en humanos: Es muy probable, pero de ninguna manera
probado sin ninguna duda, que ATP / adenosina participan en la
analgesia inducida por AP en humanos. Por lo tanto, queda un resto
de incertidumbre sobre la traducción de datos de animales de
laboratorio a humanos. Casi todos los experimentos con animales
fueron realizados por EAP, que es un estímulo más poderoso que el
AP que se suele aplicar en las clínicas. Por supuesto, también debe
tenerse en cuenta que concentraciones más altas de ATP causan
dolor, mientras que concentraciones comparables de adenosina
alivian el dolor. Los diversos mecanismos por los cuales
concentraciones bajas, liberadas de forma endógena del ATP
excitador podrían producir analgesia se han discutido en la sección
“Efectividad clínica y base neurobiológica de la analgesia por
acupuntura”.
La adenosina se ha probado en ensayos clínicos y mostró un
efecto analgésico en la aplicación intravenosa o intratecal
(Hayashida y otros 2005). La inyección de fosfatasa ácida
prostática (denominada PAPuncture por Zylka y otros 2008) en el
punto de acupuntura Weizhong mostró analgesia durante un
período prolongado de tiempo. En esta línea de pensamiento, los
análogos enzimáticamente estables de ATP a bajas
concentraciones y adenosina podrían inyectarse en varios puntos
de acupuntura. Finalmente, la observación de que la AP parece
ser menos eficaz en la población occidental que en China podría
deberse a
Tang y col.
el consumo regular de café con un alto contenido de cafeína
antagonista de la adenosina por europeos y estadounidenses,
mientras que en China, el té es el estimulante preferido con un
contenido mucho más bajo de cafeína.
Declaración de intereses en conflicto
Los autores declararon no tener ningún conflicto de intereses potencial con respecto
a la investigación, autoría y / o publicación de este artículo.
Fondos
Los autores revelaron haber recibido el siguiente apoyo financiero para la
investigación, autoría y / o publicación de este artículo: Este trabajo ha sido
apoyado por subvenciones de Deutsche Forschungsgemeinschaft (IL 20 / 21-1),
Sino-German Center ( GZ919), Programa del equipo de investigación innovador de
la provincia de Sichuan (2014TD0018, 2015TD0010), Equipo de investigación
innovador en la Universidad de la provincia de Sichuan (16TD0015) y Fundación
Nacional de Ciencias Naturales de China (81373735).
Referencias
Abbracchio MP, Burnstock G. 1994. Purinoceptors: are there
familias de purinoceptores P2X y P2Y? Pharmacol Ther 64: 445–75.
Abbracchio MP, Burnstock G, Verkhratsky A, Zimmermann H.
2009. Señalización purinérgica en el sistema nervioso: una descripción general.
Trends Neurosci 32: 19-29.
Ackley MA, Governo RJ, Cass CE, Young JD, Baldwin SA,
Rey AE. 2003. Control de la neurotransmisión glutamatérgica en el asta
dorsal espinal de rata por el transportador de nucleósidos ENT1. J Physiol
548: 507-17.
Andó RD, Méhész B, Gyires K, Illes P, Sperlágh B. 2010.
Un análisis comparativo de la actividad de los ligandos que actúan en los
subtipos de receptores P2X y P2Y en modelos de dolor neuropático, agudo
e inflamatorio. Br J Pharmacol 159: 1106–17.
Barragán-Iglesias P, Mendoza-Garcés L, Pineda-Farias JB,
Solano-Olivares V, Rodríguez-Silverio J, Flores-Murrieta FJ, entre otros.
2015. Participación de los receptores periféricos P2Y1, P2Y6 y P2Y11 en el
dolor inflamatorio inducido por formalina en ratas. Pharmacol Biochem
Behav 128: 23–32. Barragán-Iglesias P, Pineda-Farias JB,
Bravo-Hernández
M, Cervantes-Durán C, Price TJ, Murbartián J, y otros. 2016. Papel
predominante de los receptores espinales P2Y1 en el desarrollo del dolor
neuropático en ratas. Brain Res 1636: 43–51.
Barragán-Iglesias P, Pineda-Farias JB, Cervantes-Durán C,
Bravo-Hernández M, Rocha-González HI, Murbartián J, y otros. 2014. Papel
de los receptores espinales P2Y6 y P2Y11 en el dolor neuropático en ratas:
posible afectación de las células gliales. Mol Pain 10:29.
Berman BM, Langevin HM, Witt CM, Dubner R. 2010.
Acupuntura para el dolor lumbar crónico. N Engl J Med 363: 454–61.
Burnstock G. 1972. Purinergic nerves. Pharmacol Rev
24: 509–81.
Descargado de nro.sagepub.com en UNIV CALIFORNIA SANTA BARBARA el 28 de junio de 2016
13
Burnstock G. 2006. Receptores P2 purinérgicos como dianas para nuevos
analgésicos. Pharmacol Ther 110: 433–54.
Burnstock G. 2009a. Receptores purinérgicos y dolor. Curr Pharm
Des 15: 1717–35.
Burnstock G. 2009b. Acupuntura: una hipótesis novedosa para el
participación de la señalización purinérgica. Med Hypotheses 73: 470–72.
Burnstock G. 2011. Perforando el mito. Señalización purinérgica,
no energía mística, puede explicar cómo funciona la acupuntura. Científico 25:
24–5.
Burnstock G. 2016. Mecanismos purinérgicos y dolor. Adv
Pharmacol 75: 91-137.
Burnstock G, Krügel U, Abbracchio MP, Illes P. 2011.
Señalización purinérgica: del comportamiento normal a la función cerebral
patológica. Prog Neurobiol 95: 229–74.
Cabot PJ, Carter L, Gaiddon C, Zhang Q, Schafer M, Loeffler
JP y otros. 1997. β-endorfina derivada de células inmunes. Producción,
liberación y control del dolor inflamatorio en ratas. J Clin Invest 100:
142–8.
Cao H, Li X, Liu J. 2012. Una revisión actualizada de la eficacia de
terapia de catación. PLoS One 7: e31793.
Carroll WA, Donnelly-Roberts D, Jarvis MF. 2009. Selectivo
Antagonistas del receptor P2X7 para la inflamación y el dolor crónicos. Señal
purinérgica 5: 63–73.
Chen CC, Akopian AN, Sivilotti L, Colquhoun D, Burnstock G,
Wood JN. 1995. Un purinoceptor P2X expresado por un subconjunto de neuronas
sensoriales. Nature 377: 428–31.
Chen XM, Xu J, Song JG, Zheng BJ, Wang XR. 2015.
La electroacupuntura inhibe la sobrerregulación excesiva evocada por
interferón-γ del receptor P2X4 en la microglía espinal en un modelo de rata CCI
para el dolor neuropático. Br J Anaesth 114: 150–7. Cheng RD, Tu WZ, Wang WS,
Zou EM, Cao F, Cheng B y
otros (2013) Efecto de la electroacupuntura en la patomorfología del
nervio ciático y la sensibilización de los receptores P2X3 en el ganglio
de la raíz dorsal en ratas con lesión constrictiva crónica. Chin J Integr
Med 19: 374–9. Cheng X. 2010. Acupuntura y moxibustión chinas. 3ª
ed.
Beijing, China: Foreign Languages Press.
Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP,
Green P y otros. 2005. La interrupción del gen purinoceptor P2X7
elimina el dolor neuropático e inflamatorio crónico. Pain 114:
386–96.
Colquhoun D, Novella SP. 2013. La acupuntura es un lugar teatral
cebo. Anesth Analg 116: 1360–3.
Costa-Junior HM, Sarmento VF, Coutinho-Silva R. 2011. C ter-
menos del receptor P2X7: búsqueda del tesoro. Señal purinérgica 7: 7-19.
Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, Inoue K,
y otros. 2005. El BDNF de la microglía provoca el cambio en el gradiente
aniónico neuronal subyacente al dolor neuropático. Nature 438: 1017-21.
Donnelly-Roberts D, McGaraughty S, Shieh CC, Honore P,
Jarvis MF. 2008. Receptores purinérgicos dolorosos. J Pharmacol Exp Ther 324:
409-15.
Ernst E, Lee MS, Choi TY. 2011. Acupuntura: ¿alivia
dolor y existen riesgos graves? Una revisión de reseñas. Pain 152: 755–64.
Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Linden J, Müller
CE. 2011. Unión Internacional de Básicos y Clínicos
14
Farmacología. LXXXI. Nomenclatura y clasificación de los receptores de
adenosina: una actualización. Pharmacol Rev 63: 1–34. Fu SF, Kun W, Zeng
XX, Zhang L, Cheng CW, Song L y
otros. 2016. Necesidad urgente de mejorar la calidad del informe de casos en la
medicina tradicional china: evaluación de la calidad de los informes de 3.417 casos.
Chin J Integr Med [Publicación electrónica antes de la impresión].
Gerevich Z, Borvendég SJ, Schröder W, Franke H, Wirkner
K, Nörenberg W y otros. 2004. La inhibición de los canales de calcio activados por
voltaje de tipo N en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal de rata por los
receptores P2Y es un posible mecanismo de analgesia inducida por ADP. J
Neurosci 24: 797–807.
Gerevich Z, Illes P. 2004. Receptores P2Y y transmisión del dolor.
Señal purinérgica 1: 3-10.
Gerevich Z, Zádori Z, Müller C, Wirkner K, SchröderW, Rubini
P, y otros. 2007. Los receptores P2Y metabotrópicos inhiben los canales del
receptor P2X3 mediante la facilitación dependiente de la proteína G de su
desensibilización. Br J Pharmacol 151: 226–36. Goldman N., Chandler-Militello D,
Langevin HM, Nedergaard
M, Takano T. 2013. Remodelación del citoesqueleto de actina mediada por
receptores de purina de fibroblastos humanos. Cell Calcium 53: 297-301.
Goldman N, Chen M, Fujita T, Xu Q, Peng W, Liu W y
otros. 2010. Los receptores de adenosina A1 median los efectos
antinociceptivos locales de la acupuntura. Nat Neurosci 13: 883–8.
Guo X, Chen J, Lu Y, Wu L, Weng Z, Yang L y otros. 2013.
La electroacupuntura en los puntos He-Mu reduce la expresión del receptor
P2X4 en la hipersensibilidad visceral. Neural Regen Res 8: 2069–77.
Han JS. 2003. Acupuntura: liberación de neuropéptidos producida
por estimulación eléctrica de diferentes frecuencias. Trends Neurosci 26:
17-22.
Haskó G, Csóka B, Németh ZH, Vizi ES, Pacher P. 2009. A2B
Receptores de adenosina en inmunidad e inflamación. Trends Immunol 30:
263–70.
Hayashida M, Fukuda K, Fukunaga A. 2005. Aplicaciones clínicas
catión de adenosina y ATP para el control del dolor. J Anesth 19: 225–35.
Honore P, Donnelly-Roberts D, Namovic MT, Hsieh G,
Zhu CZ, Mikusa JP y otros. 2006. A-740003 [N- (1 {[(cianoimino)
(5-quinolinilamino) metil] amino} -2,
2-dimetilpropil) -2- (3,4-dimetoxifenil) acetamida], a
antagonista del receptor P2X7 novedoso y selectivo, reduce de forma
dosis-dependiente el dolor neuropático en la rata. J Pharmacol Exp Ther 319:
1376–85.
Herido JK, Zylka MJ. 2012. PAPupuncture ha localizado y
efectos antinociceptivos de larga duración en modelos de ratón de dolor agudo
y crónico. Mol Pain 8:28.
Inoue K, Tsuda M, Tozaki-Saitoh H. 2007. Modificación de
Sensación de dolor neuropático a través de receptores de ATP microgliales. Señal
purinérgica 3: 311–6.
Irnich D, Beyer A. 2002. Mecanismos neurobiológicos de acu-
analgesia por punción. Schmerz 16: 93-102.
Jacobson KA, Müller CE. 2016. Química medicinal de ade-
receptores nosine, P2Y y P2X. Neurofarmacología 104: 31–49.
Johnson MI. 2006. La eficacia clínica de la acupuntura para
alivio del dolor: puede estar seguro de la incertidumbre. Acupunct Med 24: 71–9.
Descargado de nro.sagepub.com en UNIV CALIFORNIA SANTA BARBARA el 28 de junio de 2016
El neurocientífico
Kawate T, Michel JC, Birdsong WT, Gouaux E. 2009. Crystal
estructura del canal iónico P2X4 controlado por ATP en el estado cerrado. Nature
460: 592–8.
Kennedy C, Assis TS, Currie AJ, Rowan EG. 2003. Cruce
la barrera del dolor: los receptores P2 como dianas de nuevos analgésicos. J
Physiol 553: 683–94.
Kobayashi K, Yamanaka H, Fukuoka T, Dai Y, Obata K,
Noguchi K. 2008. La regulación positiva del receptor P2Y12 en la microglía activada es
una puerta de entrada a la señalización de p38 y al dolor neuropático. J Neurosci 28:
2892–902.
Köles L, Fürst S, Illes P. 2007. Receptor ionotrópico de purina (P2X)
tors. Curr Pharm Des 13: 2368–84.
Köles L, Gerevich Z, Oliveira JF, Zádori ZS, Wirkner K, Illes
P. 2008. Interacción de receptores purinérgicos P2 con macromoléculas
celulares. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 377: 1–33.
Köles L, Kató E, Hanuska A, Zádori ZS, Al-Khrasani A, Zelles
T y otros. 2016. Modulación de la neurotransmisión excitadora por
moléculas de señalización neuronal / glial: interacción entre los sistemas
purinérgico y glutamatérgico. Señal purinérgica 12: 1–24.
Lazarowski ER. 2012. Mecanismos vesiculares y conductores de
liberación de nucleótidos. Señal purinérgica 8: 359–373.
Lee MS, Ernst E. 2011. Acupuntura para el dolor: una descripción general de
Revisiones Cochrane. Chin J Integr Med 17: 187–9.
Lewis C, Neidhart S, Holy C, North RA, Buell G, Surprenant A.
1995. La coexpresión de las subunidades del receptor P2X2 y P2X3 puede dar cuenta
de las corrientes controladas por ATP en las neuronas sensoriales. Nature 377: 432–5.
Lewith GT, White PJ, Pariente J. 2005. Investigating acupunc-
tura mediante técnicas de imagen cerebral: la situación actual.
Complemento basado en Evid Alternat Med 2: 315–9.
Li QH, Xie WX, Li XP, Huang KT, Du ZH, Cong WJ y otros
ers. 2015. Los receptores de adenosina A2A median los efectos antiinflamatorios
de la electroacupuntura en la sinovitis en ratones con artritis inducida por
colágeno. Complemento basado en Evid Alternat Med 2015: 809560.
Lima FO, Souza GR, Verri WA., Jr, Parada CA, Ferreira SH,
Cunha FQ y otros. 2010. Bloqueo directo de la hipernocicepción
inflamatoria por receptores periféricos de adenosina A1: afectación de la
vía de señalización NO / cGMP / PKG / KATP. Pain 151: 506-15.
Pequeño JW, Ford A, Symons-Liguori AM, Chen Z, Janes K,
Doyle T y otros. 2015. La activación del receptor endógeno de adenosina A3
alivia selectivamente los estados de dolor persistente. Cerebro 138: 28–35.
Liu C, Zhao F, Zhu L. 1994. Participación de las purinas en analgésicos
sia producida por electroacupuntura débil. Zhen Ci Yan Jiu 19: 59–62.
Liu S, Shi Q, Zhu Q, Zou T, Li G, Huang A y otros. 2015.
El receptor P2X7 de los ganglios de la raíz dorsal de rata participa en el efecto de la
moxibustión sobre la hiperalgesia visceral. Señal purinérgica 11: 161–9.
Loyeung BYK, Cobbin DM. 2013. Investigando los efectos de
Tres parámetros de punción (manipulación, tiempo de retención y lugar de inserción)
sobre la sensación de punción y los perfiles de dolor: un estudio de ocho
intervenciones de punción profunda. Complemento basado en Evid Alternat Med
2013: 136763.
Lu KW, Hsu CK, Hsieh CL, Yang J, Lin YW. 2016. Probing the
efectos y mecanismos de la electroacupuntura en ipsilateral
Tang y col.
o puntos de acupuntura ST36-ST37 contralaterales en el dolor inflamatorio inducido
por CFA. Sci Rep 6: 22123.
Madsen MV, Gotzsche PC, Hrobjartsson A. 2009. Acupuntura
tratamiento para el dolor: revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorios
con grupos de acupuntura, acupuntura placebo y sin acupuntura. BMJ 338:
a3115.
MaioneS, deNovelisV, Cappellacci L, PalazzoE, VitaD, Luongo
L, y otros. 2007. El efecto antinociceptivo de
2-cloro2′-C-metil-N6-ciclopentiladenosina (2′-Me-CCPA), un
agonista del receptor de adenosina A1 altamente selectivo, en la rata. Pain 131:
281–92.
Moriyama T, Iida T, Kobayashi K, Higashi T, Fukuoka T,
Tsumura H y otros. 2003. Posible participación de los receptores
metabotrópicos P2Y2 en el potencial receptor transitorio inducido por ATP
hipersensibilidad térmica mediada por el receptor vainilloide 1. J Neurosci 23:
6058–62.
Nelson DW, Gregg RJ, Kort ME, Perez-Medrano A, Voight EA,
Wang Y y otros. 2006. Estudios de relación estructura-actividad en una
serie de nuevos antagonistas del 1-bencil-5-feniltetrazol P2X7 sustituidos. J
Med Chem 49: 3659–66. Conferencia de Consenso de los NIH. 1998.
Acupuntura. JAMA
280: 1518–24.
Okada M, Nakagawa T, Minami M, Satoh M. 2002. Analgésico
efectos de la administración intratecal de agonistas del receptor de
nucleótidos P2Y UTP y UDP en ratas modelo de dolor neuropático y normal. J
Pharmacol Exp Ther 303: 66–73. Pomeranz B, Chiu D. 1976. Bloqueo de
acupuntura con naloxona
analgesia: endorfina implicada. Life Sci 19: 1757–62. Ralevic V,
Burnstock G. 1998. Receptores de purinas y
pirimidinas. Pharmacol Rev 50: 413–92.
Sawynok J. 2011. Metilxantinas y dolor. Handb Exp
Pharmacol. 311-29.
Sawynok J. 2015. Dianas del receptor de adenosina para el dolor.
Neurociencia [Publicación electrónica antes de la impresión].
Sawynok J, Liu XJ. 2003. Adenosina en la médula espinal y
periferia: liberación y regulación del dolor. Prog Neurobiol 69: 313–40.
Sawynok J, Sweeney MI. 1989. El papel de las purinas en nocicep-
ción. Neuroscience 32: 557–69.
Sjölund B, Terenius L, Eriksson M. 1977. Incremento cerebro-
niveles de endorfinas en el líquido cefalorraquídeo después de electroacupuntura. Acta
Physiol Scand 100: 382–4.
Sowa NA, Voss MK, Zylka MJ. 2010. Ecto-5′- recombinante
La nucleotidasa (CD73) tiene efectos antinociceptivos de larga duración que
dependen de la activación del receptor de adenosina A1. Mol Pain 6:20.
Sperlágh B, Illes P. 2014. Receptor P2X7: un objetivo emergente
en enfermedades del sistema nervioso central. Trends Pharmacol Sci 35: 537–47.
Sperlágh B, Vizi ES, Wirkner K, Illes P. 2006. Receptores P2X7
en el sistema nervioso. Prog Neurobiol 78: 327–46.
Staud R, Price DD (2006) Mecanismos de análisis de acupuntura
gesia para el dolor clínico y experimental. Expert Rev Neurother 6:
661–7.
Stephan G, Kowalski-Jahn M, Zens C, Schmalzing G, Illes P,
Hausmann R. 2016. El bloqueo por disulfuro entre subunidades del receptor
P2X3 humano aclara los movimientos del ectodominio asociados con la
activación del canal. Señal purinérgica 12: 221–33.
Descargado de nro.sagepub.com en UNIV CALIFORNIA SANTA BARBARA el 28 de junio de 2016
15
Syhr KM, Kallenborn-Gerhardt W, Lu R, Olbrich K, Schmitz
K, Mannich J y otros. 2014. Falta de efecto de un antagonista del receptor P2Y6
sobre el comportamiento del dolor neuropático en ratones. Pharmacol Biochem
Behav 124: 389–95.
Takano T, Chen X, Luo F, Fujita T, Ren Z, Goldman N y otros
ers. 2012. La acupuntura tradicional desencadena un aumento local de
adenosina en sujetos humanos. J Pain 13: 1215–23. Takeshige C, Sato T, Mera
T, Hisamitsu T, Fang J. 1992.
Sistema inhibidor del dolor descendente implicado en la analgesia por acupuntura.
Brain Res Bull 29: 617–34.
Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, Miyata H, Ueda K, Kohsaka S,
Inoue K. 2008. Los receptores P2Y12 en la microglía espinal son necesarios para el
dolor neuropático después de una lesión del nervio periférico. J Neurosci 28: 4949–56.
Tsuda M, Masuda T, Kitano J, Shimoyama H, Tozaki-Saitoh
H, Inoue K. 2009. La señalización del receptor de IFN-γ media la activación de la
microglía espinal que conduce al dolor neuropático. Proc Natl Acad Sci USA 106:
8032–7.
Tu WZ, Cheng RD, Cheng B, Lu J, Cao F, Lin HY y otros.
2012. Efecto analgésico de la electroacupuntura en el dolor neuropático crónico
mediado por receptores P2X3 en neuronas del ganglio de la raíz dorsal de rata.
Neurochem Int 60: 379-86.
Vickers AJ, Cronin AM, Maschino AC, Lewith G, MacPherson
H, Foster NE y otros. 2012. Colaboración de los ensayistas de acupuntura.
Acupuntura para el dolor crónico: metanálisis de datos de pacientes
individuales. Arch Intern Med 172: 1444–53. Vickers AJ, Linde K. 2014.
Acupuntura para el dolor crónico.
JAMA 311: 955–6.
Villa G, Fumagalli M, Verderio C, Abbracchio MP, Ceruti S.
2010. Expresión y contribución de purinoceptores de células gliales satélite a la
transmisión del dolor en los ganglios sensoriales: una actualización. Neuron Glia
Biol 6: 31-42.
Wang L, Hu L, Grygorczyk R, Shen X, Schwarz W. 2015.
Modulación del contenido de ATP extracelular de mastocitos y neuronas DRG
por irradiación: estudios sobre el mecanismo subyacente de la terapia con láser
de bajo nivel. Mediadores Inflamm 2015: 630361.
Wang SM, Kain ZN, PF blanco. 2008. Analgesia por acupuntura:
II. Consideraciones clínicas. Anesth Analg 106: 611-21.
Wang WS, Tu WZ, Cheng RD, He R, Ruan LH, Zhang L y
otros. 2014. Electroacupuntura y A-317491 deprimen la transmisión del
dolor aferente primario mediada por el receptor P2X3 en ratas con
estados de dolor neuropático crónico. J Neurosci Res 92: 1703-13.
Weng Z, Wu L, Lu Y, Wang L, Tan L, Dong M y otros.
2013. La electroacupuntura disminuye la expresión del receptor purinérgico
P2X2 y P2X3 en los ganglios de la raíz dorsal de ratas con hipersensibilidad
visceral. Neural Regen Res 8: 802–8. Weng ZJ, Wu LY, Zhou CL, Dou CZ, Shi
Y, Liu HR y otros
ers. 2015. Efecto de la electroacupuntura sobre la regulación del receptor P2X3
en el sistema nervioso central y periférico de ratas con dolor visceral causado
por síndrome del intestino irritable. Señal purinérgica 11: 321–9.
White A, Ernst E. 2004. Una breve historia de la acupuntura.
Reumatología (Oxford) 43: 662–3.
Wirkner K, Sperlágh B, Illes P. 2007. Participación del receptor P2X3:
ment en estados de dolor. Mol Neurobiol 36: 165–83.
Wolf G, Yirmiya R, Goshen I, Iverfeldt K, Holmlund L, Takeda K,
y otros. 2003. Deterioro de la señalización de interleucina-1 (IL-1)
dieciséis
reduce la sensibilidad al dolor basal en ratones: aspectos genéticos,
farmacológicos y de desarrollo. Pain 104: 471–80.
Organización Mundial de la Salud. 2002. Acupuntura: revisión y
análisis de informes sobre ensayos clínicos controlados. Ginebra, Suiza:
Organización Mundial de la Salud. http: //www.quien. int / iris / mango /
10665/42414
Xiao Z, Ou S, He WJ, Zhao YD, Liu XH, Ruan HZ. 2010.
Papel de los receptores P2X3 grises periacueductales del mesencéfalo en los sistemas
moduladores del dolor endógeno mediados por electroacupuntura. Brain Res.1330:
31–44.
Yao W, Yang H, Yin N, Ding G. 2014. Mastocito-célula nerviosa
interacción en el punto de acupuntura: modelado de la vía de
mecanotransducción inducida por la acupuntura. Int J Biol Sci 10: 511–9. Yegutkin
GG. 2008. Conversión de nucleótidos y nucleósidos
ectoenzimas: importantes moduladores de la cascada de señalización
purinérgica. Biochim Biophys Acta 1783: 673–94.
Yu J, Zhao C, Luo X. 2013. Los efectos de electroacupuntura
tura en la quinasa regulada por señal extracelular 1/2 / P2X3
Descargado de nro.sagepub.com en UNIV CALIFORNIA SANTA BARBARA el 28 de junio de 2016
El neurocientífico
vía de señales en la médula espinal de ratas con lesión por constricción
crónica. Anesth Analg 116: 239–46.
Zhang Q, Zhao Y, Guo Y, Cao DY, Tang XD, Tian YL y
otros. 2006. Activación y sensibilización de C y A δ
fibras aferentes mediadas por receptores P2X en la piel dorsal de rata.
Brain Res 1102: 78–85.
Zhang R, Lao L, Ren K, Berman BM. 2014. Mecanismos
de acupuntura-electroacupuntura sobre dolor persistente. Anestesiología
120: 482–503.
Zhao ZQ. 2008. Mecanismo neuronal subyacente a la acupuntura.
analgesia. Prog Neurobiol 85: 355–75.
Zylka MJ. 2011. Perspectivas analgésicas de la adenosina
receptores y ectonucleotidasas. Trends Mol Med 17: 188–96.
Zylka MJ, Sowa NA, Taylor-Blake B, Twomey MA, Herrala
A, Voikar V y otros. 2008. La fosfatasa de ácido prostático es una
ectonucleotidasa y suprime el dolor al generar adenosina. Neuron 60:
111-22.