revisión DIARIO

DE HEPATOLOGÍA

Papel de las células endoteliales sinusoidales del hígado en grasas no alcohólicas

enfermedad del higado

Adel Hammoutene 1 , 2 , Pierre-Emmanuel Rautou 1 , 3 , 4 , 5 , ⇑

Palabras llave: Endotelio; Resumen

Esteatosis; Capilarización;
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y sus complicaciones son un problema de salud en expansión asociado con el síndrome
Disfunción endotélica;
Angiogénesis. metabólico. Las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC) son células endoteliales altamente especializadas localizadas en la interfaz entre
la sangre derivada del intestino y el tejido adiposo por un lado y otras células del hígado por el otro lado. En condiciones fisiológicas, los LSEC son los
Recibido el 5 de enero de 2019; recibido en
guardianes de la homeostasis hepática. Las LSEC muestran propiedades antiinflamatorias y anti fi brogénicas al prevenir la activación de las células
forma revisada el 10 de 2019; aceptado el

13 de febrero de 2019
de Kupffer y las células estrelladas hepáticas y regular la resistencia vascular intrahepática y la presión portal. Esta revisión se centra en los cambios
que ocurren en las LSEC en la NAFLD y en sus consecuencias en la progresión y las complicaciones de la NAFLD. Capilarización, es decir, la
pérdida de LSEC fenestrae, y la disfunción de LSEC, es decir, la pérdida de la capacidad de las LSEC para generar agentes vasodilatadores en
respuesta a un mayor esfuerzo de cizallamiento, ambos ocurren temprano en NAFLD. Estos cambios de LSEC favorecen el desarrollo de esteatosis y
preparan el escenario para la progresión de NAFLD. En la etapa de la esteatohepatitis no alcohólica, las LSEC alteradas liberan mediadores
inflamatorios y contribuyen al reclutamiento de células inflamatorias, promoviendo así la lesión hepática y la inflamación. Los LSEC alterados tampoco
logran mantener la quiescencia de las células estrelladas hepáticas y liberan mediadores fibrógenos, incluidas moléculas de señalización Hedgehog,
que promueven la fibrosis hepática. La angiogénesis hepática aumenta en la EHGNA y contribuye a la inflamación y fibrosis del hígado, pero también
al desarrollo de carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, mejorar la salud de LSEC parece ser un enfoque prometedor para prevenir la progresión y las
complicaciones de la NAFLD.

2019 Asociación Europea para el Estudio del Hígado. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.

1 Inserm, UMR-970, Centro de Investigación
Cardiovascular de París, PARCC, París, Francia;
2 Universidad Paris Descartes, Paris, Francia;
3 INSERM, UMR1149, Centre de
Recherche sur l'In fl ammation,
París, Francia;
4 Universidad Paris Diderot, Paris, Francia;
5 Service d'Hépatologie, Centre de
Référence des Maladies Vascu-
laires du Foie, DHU Unity, Pôle des
Maladies de l'Appareil Digestif, Hôpital
Beaujon, AP-HP, Clichy, Francia
⇑ Autor correspondiente.
Dirección: Service d'hépatologie,
Hôpital Beaujon, 100 boulevard du Général
Leclerc, 92100 Cli-
chy, Francia. Tel .: +33 1 40 87 52
83; fax: +33 1 40 87 55 30.
Dirección de correo electrónico: pierre-emma-
nuel.rautou@inserm.fr
(P.-E. Rautou).
Introducción
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) abarca un
espectro de afecciones que incluyen la esteatosis simple
y no alcohólico esteatohepatitis
(NASH), definido como la asociación de esteatosis, daño
hepatocelular, inflamación y diversos grados de fibrosis. 1 NAFLD se
asocia con obesidad, resistencia a la insulina y / o diabetes tipo 2 y
otras anomalías metabólicas, denominadas colectivamente síndrome
metabólico. 2,3 NAFLD es un problema de salud en expansión con una
prevalencia global estimada del 25%. 2,4 Un enfoque de modelado
reciente estimó que los casos de NAFLD en los Estados Unidos se
expandirán de 83 millones en 2015, lo que corresponde a
aproximadamente el 25% de la población, a 100 millones en
2030, correspondiente a más del 33% de la población. 4 Si bien la
esteatosis simple es generalmente benigna, la EHNA puede
progresar tanto a cirrosis como a enfermedad hepática en etapa
terminal. La NASH es actualmente una de las principales causas de
enfermedad hepática entre los adultos que esperan un trasplante de
hígado en Europa y Estados Unidos y se prevé que se convierta en la
indicación más común de trasplante de hígado en la próxima década. 2,4 lípidos y lipoproteínas, a través del sinusoide. 7,8 Esta revisión se
Es importante destacar que los pacientes con síndrome metabólico y
NASH también desarrollan carcinoma hepatocelular (HCC) en
ausencia de cirrosis. 5,6 A pesar de su prevalencia y gravedad, no
existe una terapia aprobada para NASH y los tratamientos
disponibles solo tienen como objetivo controlar
condiciones. 1 Comprender los mecanismos de NAFLD, y en particular
cómo la esteatosis simple progresa a NASH y luego a cirrosis y / o
cáncer de hígado, es de suma importancia.
La visión actual de la patogenia de la EHNA se centra en la
respuesta de los hepatocitos a la resistencia a la insulina y la
lipotoxicidad. El sistema inmunológico y la activación de las células
estrelladas hepáticas se consideran eventos secundarios. 1 El
endotelio vascular, que representa la interfaz entre la sangre y otros
tejidos del cuerpo, no es solo una barrera física sino que está
implicado en diferentes funciones fisiológicas, como hemostasia,
transporte de metabolitos, inflamación, trombosis, angiogénesis y
tono vascular. El endotelio hepático está formado principalmente por
células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) que son células
endoteliales altamente especializadas en la interfaz entre la sangre
derivada del tejido adiposo visceral y el intestino, por un lado, y las
células estrelladas hepáticas y los hepatocitos, por el otro. lado. Las
LSEC tienen un fenotipo único en el cuerpo humano, ya que carecen
de membrana basal y tienen una multitud de fenestrae organizados en
tamices, que regulan el transporte de macromoléculas, incluidos
centrará específicamente en el papel de las LSEC en la fisiopatología
de la NAFLD y sus complicaciones.

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LSEC y esteatosis simple
Papel de las LSEC en la transferencia de lípidos en el hígado normal
Los lípidos de la dieta presentes en la circulación deben
transportarse a través del endotelio vascular para ser metabolizados
por los tejidos. En condiciones fisiológicas, las LSEC son los
principales reguladores del intercambio lipídico bidireccional entre la
sangre y el parénquima hepático. Primero, LSEC fenestrae permiten
la transferencia eficiente de lipoproteínas, remanentes de
quilomicrones (pequeñas lipoproteínas derivadas de quilomicrones
generados por enterocitos a partir de lípidos de la dieta) y otras
macromoléculas, desde la sangre sinusoidal al espacio de Disse,
donde son captadas por los hepatocitos. 9-11 LSEC fenestrae
forman una barrera selectiva para los lípidos. De hecho, estudios más antiguos que
utilizan lipoproteínas marcadas radiactivamente demostraron que las lipoproteínas
más grandes no cruzan LSEC fenestrae
y permanecer en el lumen de la sinusoide. 12 Además, cuando los
LSEC pierden su fenestrae después de la interrupción de la vía del
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), 11,13,14 captación de fl
uorescente
los lípidos marcados están alterados. 11,15 En segundo lugar, las LSEC también
regulan la transferencia de lípidos a través de su alta capacidad de endocitosis,
como lo demuestra su capacidad para absorber rápidamente lipoproteínas
oxidadas o acetiladas de baja densidad. 8,16,17
La capilarización de LSEC ocurre temprano en NAFLD y promueve la
esteatosis
Las LSEC sufren cambios morfológicos y funcionales durante la
esteatosis hepática. 18-21 Uno de los cambios fenotípicos más notables
es la pérdida de fenestrae, también llamada defenestración o
capilarización sinusoidal, asociada con la formación de una
membrana basal en la superficie abluminal de las LSEC. Varios
grupos independientes informaron que la capilarización sinusoidal
aparece muy temprano en NAFLD. 18-20 Miyao y sus colegas
observaron que la defenestración comienza después de 1 semana de
dieta de fi ciente en colina y de fi nida en L-aminoácidos en ratones. 18
Se hicieron observaciones similares en ratas alimentadas con una
dieta alta en grasas durante 3 semanas. 20
Los desencadenantes de la capilarización sinusoidal no están
completamente identificados, pero podemos especular que los
macronutrientes dietéticos excesivos, incluidos los lípidos, los
carbohidratos y los productos derivados de la microbiota intestinal, juegan
un papel. 19 Cogger y sus colegas demostraron en ratones desafiados con
varias dietas que variaban en contenido de macronutrientes y energía que
la porosidad y fenestrae frecuencia están inversamente correlacionados
con la ingesta de grasas en la dieta, mientras que
fenestrae el diámetro se correlaciona inversamente con la ingesta de
proteínas o carbohidratos. 19 En este estudio, los autores también
encontraron una correlación negativa entre LSEC fenestrae frecuencia, inhibir la HMGCoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de la
porosidad y diámetro) y niveles de ácidos grasos libres circulantes biosíntesis de colesterol de los hepatocitos, activando en consecuencia
(FFA). 19 In vitro los estudios sugirieron que la defenestración se
produce después de una exposición excesiva a los lípidos. Por
ejemplo, la exposición de LSEC primarias humanas a lipoproteínas
de baja densidad oxidadas (ox-LDL) reduce el diámetro y la
porosidad de la
Revista de Hepatología 2019 vol. 70 j 1278–1291
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DE HEPATOLOGÍA
fenestrae. 21 El efecto de FFA en fenestrae También se ha probado en
LSEC primarios de rata, pero no se pueden sacar conclusiones
firmes ya que los autores no probaron varias concentraciones de FFA
sino más bien la presencia vs. la ausencia de FFA, que no imita
adecuadamente en vivo condiciones. 22 Reciente
La evidencia apunta a la microbiota intestinal en la patogenia de la
EHGNA. 3,23 Cogger y sus colegas demostraron que LSEC fenestrae correlacionada
inversamente con la abundancia de Bacteroidetes en el intestino y se
correlaciona positivamente con la abundancia de Firmicutes. 19 Además,
se ha demostrado que una sola inyección de endotoxina en ratas
induce una disminución tanto del diámetro como del número de fenestrae
lo que sugiere que los productos derivados de la microbiota intestinal
pueden contribuir a la capilarización de LSEC, aunque se necesita
precaución ya que la concentración de endotoxina utilizada en ese
estudio fue alta. 24
A su vez, la capilarización favorece la esteatosis hepática ( Figura
1 ), como se observa en ratones deficientes en la proteína asociada a
la vesícula del plasmalema (PLVAP), una glicoproteína integral de
membrana específica del endotelio necesaria para la formación de fenestrae.
25 Estos ratones muestran una reducción pronunciada en el número
de LSEC fenestrae, asociado con una disminución de la
permeabilidad sinusoidal, 25
y desarrollan espontáneamente esteatosis extensa. 25
Estos ratones también tienen hiperlipoproteinemia y aumento de
trigliceridemia debido a la retención de restos de quilomicrones en la
sangre. Como se ha mencionado más arriba, Vegfb - / - los ratones
también presentan una reducción en el número de LSEC fenestrae y
una menor absorción de ácido oleico marcado debido a la capilarización,
pero no se evaluó la esteatosis. 15
Una primera hipótesis que explique esta consecuencia de la
capilarización en la esteatosis podría ser que la reducción de la
permeabilidad de LSEC altera el paso de lipoproteínas de muy baja
densidad derivadas de hepatocitos hacia la luz sinusoidal, induciendo
así la retención de colesterol y triglicéridos en el hígado. Sin
embargo, estas lipoproteínas pueden escapar del hígado a través del
sistema linfático. 26 Como explicación alternativa, Herrnberger et al. propuso
que los restos de quilomicrones que se originan en la sangre y que
los hepatocitos requieren para la síntesis de lipoproteínas de muy
baja densidad no pueden llegar a los hepatocitos debido a la
capilarización de LSEC; su ausencia en los hepatocitos podría
entonces estimular de novo síntesis de lípidos hepáticos e inducen
esteatosis como mecanismo compensatorio. 25,27 Sin embargo, no hay
datos disponibles para confirmar esta hipótesis. Asimismo, Fraser y
colaboradores postularon que, siguiendo
LSEC capilarización, quilomicrones
los remanentes y el colesterol de la dieta ya no cruzan el fenestrae para
Punto clave
la síntesis de colesterol endógeno en los hepatocitos. 28
Capilarización LSEC y
En conjunto, estos datos sugieren que las características del la disfunción ocurre muy
temprano en la progresión de NAFLD y
síndrome metabólico están asociadas con la capilarización LSEC,
contribuyen a la esteatosis inducida por la
que promueve la esteatosis ( Figura 1 ). dieta.
1279
revisión

Condiciones fisiologicas Síndrome metabólico

↑ Endógeno Hepatocito
Endógeno
colesterol y
colesterol y
triglicéridos
triglicéridos
síntesis

Síntesis de VLDL Síntesis de VLDL

Esteatosis

Exógeno ↓ Exógeno
VLDL
colesterol y colesterol y
exportar
triglicéridos triglicéridos

Espacio de Disse Fenestrae Espacio de Disse Periférico

VLDL Vasos linfáticos
circulación

LSEC LSEC Capilarización Capilarización

Lumen Lumen
VLDL LDL
ox-LDL / FFA Quilomicrón
Circulante
Carbohidratos / Proteínas restos
Periférico quilomicrones Hiperlipidemia
Restos de quilomicrones Productos de microbiota intestinal
tejidos restos

Fig. 1. La capilarización de LSEC promueve la esteatosis. En condiciones fisiológicas, restos de quilomicrones cruzan LSEC fenestrae y proporcionan colesterol y triglicéridos para la síntesis
de VLDL. Las VLDL son luego liberadas por los hepatocitos y alcanzan el flujo sanguíneo a través de
fenestrae. En condiciones de síndrome metabólico, La capilarización de LSEC surge temprano en el curso de NAFLD, posiblemente debido a la exposición de LSEC a macronutrientes
dietéticos. A su vez, la capilarización de LSEC promueve la esteatosis, posiblemente porque la capilarización bloquea la transferencia de remanentes de quilomicrones a los hepatocitos,
estimulando así la síntesis endógena de colesterol y triglicéridos, como mecanismo compensador de la síntesis de VLDL, que llegan al flujo sanguíneo a través del sistema linfático. FFA,
ácidos grasos libres; LDL, lipoproteína de baja densidad; LSEC, células endoteliales sinusoidales hepáticas; NAFLD, enfermedad del hígado graso no alcohólico; ox-LDL, lipoproteína de baja
densidad oxidada; VLDL; lipoproteínas de muy baja densidad.

La disfunción de LSEC ocurre temprano en NAFLD y promueve la
esteatosis
La esteatosis hepática se asocia con aumento de la presión portal y
aumento de la resistencia vascular intrahepática. 29–32 En los pacientes, el
gradiente de presión venosa hepática se correlaciona con el grado de
esteatosis. 29 Mediante el uso de la fluxometría Doppler, Seifalian y sus
colegas observaron una alteración de la perfusión sinusoidal en los
4 semanas. 40,41 Los experimentos de hígado perfundido aislado
realizados en estos animales mostraron una presión de perfusión
portal aumentada y una respuesta vasodilatadora reducida a la
acetilcolina, lo que indica disfunción endotelial hepática. Estos
cambios se observaron en ausencia de inflamación y fibrosis, lo que
sugiere que la disfunción endotelial es una característica temprana
asociada con la esteatosis en la EHGNA. 41,42

injertos de hígado graso humano en comparación con los injertos de

Punto clave
Vascular intrahepático
la resistencia aumenta
incluso cuando la esteatosis es la única
característica histológica de NAFLD. Esto
se debe a la combinación de una
compresión de los sinusoides por
hepatocitos agrandados cargados de
grasa.
y de una disfunción de las LSEC debido a la
reducción de la biodisponibilidad del óxido
nítrico.
hígado normal. 33 Se obtuvieron resultados similares en conejos y ratas
con esteatosis inducida por la dieta, con una correlación inversa entre la
microcirculación del parénquima hepático y la gravedad de la esteatosis.
34,35
Este aumento de la resistencia vascular intrahepática tiene un
componente mecánico y dinámico. La parte mecánica se debe a la
compresión de la luz sinusoidal por hepatocitos cargados de grasa
agrandados. 29,36–38 La parte dinámica se debe a la disfunción endotelial
hepática. La disfunción endotelial es una condición patológica, común a
todos los lechos vasculares, definida como la incapacidad de los vasos
sanguíneos para dilatarse en respuesta al aumento del flujo sanguíneo.
La disfunción endotelial generalmente está indicada por la pérdida de
biodisponibilidad del óxido nítrico debido a la inhibición de eNOS
(también llamada NOS3). 39 Varias líneas de evidencia muestran que la
disfunción LSEC ocurre en hígados grasos y está involucrada en el
aumento de la resistencia vascular intrahepática asociada con la
esteatosis. 40–43 La activación de eNOS y el contenido de óxido nítrico
hepático se reducen en ratones y ratas alimentados con una dieta alta
Varios mecanismos podrían explicar esta disfunción endotelial
hepática asociada con la esteatosis ( Figura 2 ). Primero, la disfunción de
las LSEC puede ser inducida por la sobreabundancia de lípidos durante la
esteatosis. In vitro Los experimentos demostraron que la estimulación de
las LSEC primarias humanas con ox-LDL regula negativamente la
expresión de eNOS a través del receptor ox-LDL, LOX1. 21 Además, la
exposición de las LSEC primarias al ácido palmítico también atenúa la
biodisponibilidad del óxido nítrico a través de la producción de peroxinitrito
por NOX1, una enzima que consume óxido nítrico altamente expresada en
las LSEC de ratones alimentados con una dieta rica en grasas. 44
En segundo lugar, la esteatosis induce resistencia a la insulina en las
LSEC, lo que conduce a un deterioro de la vasodilatación
insulinodependiente. 41,45,46 Este efecto se debe, por un lado, a la
regulación a la baja de la actividad de eNOS, 41 y por otro lado a la
regulación positiva de iNOS (también llamado NOS2), la forma
inducible de NOS que puede causar disfunción endotelial a través del

en grasas o una dieta rica en ácidos grasos saturados para aumento del estrés nitro-oxidativo. 46–48

Curiosamente, V-PYRRO / NO - un ion diolato de diazenio

metabolizado en el hígado que espontáneamente

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se descompone en óxido nítrico con una vida media muy corta a pH
fisiológico y que desencadena la guanosina cíclica 3 0, 5 0- síntesis de
monofosfato (cGMP)
- mejora la microcirculación hepática en ratones con esteatosis
inducida por una dieta rica en grasas. 49 En tercer lugar, la microbiota
intestinal también parece contribuir a la disfunción endotelial
hepática. De hecho, García-Lezana y sus colegas demostraron que
la restauración de una microbiota saludable vía El trasplante fecal
normaliza la hipertensión portal mejorando la resistencia vascular
intrahepática y la disfunción endotelial en ratas. 43
A su vez, la disfunción LSEC favorece la esteatosis ( Figura 2 ).
De hecho, la deficiencia de óxido nítrico en
eNos / los ratones producen una deposición masiva de gotas de grasa y
aumentan el contenido de triglicéridos en el hígado. 40,50
El óxido nítrico contribuye a la regulación del contenido de lípidos
hepáticos al limitar la síntesis de citrato en las mitocondrias, que
participa en la producción de ácidos grasos. 50 El óxido nítrico también
atenúa la síntesis de ácidos grasos en hepatocitos de rata cultivados
aislados mediante la nitrosilación de acetil-CoA. 51 y activación de la
proteína quinasa activada por AM, 52–54 un inhibidor de
glicerol-3-fosfato aciltransferasa y, por tanto, de síntesis de
triacilglicerol. 55,56 Además, el óxido nítrico también permite la
betaoxidación eficaz de los ácidos grasos mediante la s-nitrosilación
de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga en los
hepatocitos. 57
Curiosamente, las terapias que aumentan la disponibilidad de óxido nítrico
en el hígado mejoran la esteatosis. El V-PYRRO / NO o la mejora de la
señalización del óxido nítrico / cGMP con el inhibidor de la
fosfodiesterasa-5 sildenafil protegen contra la esteatosis hepática en
ratones alimentados con una dieta rica en grasas. 40,58,59 Además, el
tratamiento con simvastatina, un fármaco capaz de aumentar la expresión
y la actividad de la expresión de eNOS en el hígado, disminuye la
esteatosis inducida por una dieta rica en grasas en ratas.
60
En resumen, la esteatosis se asocia con la disfunción LSEC que
a su vez empeora la esteatosis ( Figura 2 ).
Angiogénesis y esteatosis
La angiogénesis, definida como la formación de nuevos vasos a partir
de vasos preexistentes, es un evento clave en la progresión de la
NAFLD. 61–65 VEGF es el regulador proangiogénico maestro de este
proceso apoyado por la activación de factores inducibles por hipoxia
(HIF) en áreas hipóxicas. 64
Los niveles séricos de VEGF son más altos en pacientes con
esteatosis comprobada por biopsia que en individuos sanos. 62,63,65 En
modelos animales, la expresión hepática de VEGF y CD105, un
marcador de células endoteliales, aumenta después de 3 días de dieta
deficiente en metionina y colina en obesos y diabéticos. db / db ratones
transgénicos y después de 1 semana de esta dieta en ratones
C57BL6 / J, antes de que aparezca NASH. 63 Sin embargo, 3 estudios
informaron que se desarrollan nuevos vasos en el hígado de pacientes
con NASH, pero no en individuos con esteatosis simple o hígados
normales. 66–68 Esto sugiere que los eventos moleculares
Revista de Hepatología 2019 vol. 70 j 1278–1291
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DE HEPATOLOGÍA
asociados con la regulación positiva de factores angiogénicos comienzan temprano en
el curso de NAFLD, mientras que la angiogénesis aparece más tarde, como se detalla
a continuación.
LSEC en NASH
Las LSEC contribuyen al estrés oxidativo en NASH
En respuesta a la lipotoxicidad, los hepatocitos generan especies
reactivas de oxígeno (ROS) e inician una fuerte respuesta inflamatoria
que acentúa la lesión hepática. 1,3 Además de los hepatocitos, 1,3 la
respuesta lipotóxica también ocurre en LSEC que contribuyen a la
generación de ROS. 44,69 De hecho, se han detectado ROS no solo en
hepatocitos, sino también en células sinusoidales en pacientes con
NASH. 70 Los lípidos circulantes parecen explicar el estrés oxidativo en
las LSEC. De hecho, la exposición de las LSEC murinas al ácido
palmítico aumenta la expresión de NOX1, una enzima implicada en la
producción de ROS. 44 Además, la estimulación de las LSEC primarias
humanas con ox-LDL aumenta la generación de ROS después de
unirse a LOX1. 21 Este estrés oxidativo en LSEC contribuye a NASH. De
hecho, los ratones con una deficiencia global de NOX1, que se expresa
altamente en LSEC en NAFLD, tenían lesiones hepáticas atenuadas
cuando se alimentaban con una dieta rica en grasas, como lo
demuestran los niveles más bajos de ALT sérica y la expresión de
caspasa-3 hendida hepática más baja. 44
Por lo tanto, en la EHNA, la producción de ROS tiene lugar no solo en
los hepatocitos, sino también en cierta medida en las LSEC, y parece
contribuir a la lesión de los hepatocitos.
Papel antiinflamatorio de las LSEC en las etapas iniciales de NASH
La progresión de la esteatosis simple a la esteatohepatitis se
acompaña de adhesión de leucocitos al endotelio sinusoidal seguida
de infiltración de leucocitos dentro del parénquima hepático para
formar focos inflamatorios. 71 Moderado y resuelto
Las respuestas inflamatorias son beneficiosas para el hígado, ya que
promueven el restablecimiento de la homeostasis, contribuyen a la
reparación tisular y ejercen funciones hepatoprotectoras.
efectos. 72 Sin embargo, crónico Punto clave
la inflamación, como se observa en la EHNA, conduce a la muerte de
Asociación de eventos moleculares
los hepatocitos y daña el parénquima hepático. 72 En condiciones afectados con angiogénesis se inician
fisiológicas, las LSEC constituyen una barrera que regula la entrada durante
esteatosis, pero angiogénesis
de leucocitos circulantes dentro del parénquima hepático y
en sí solo se detecta en NASH.
desempeñan un papel antiinflamatorio. 73–76 Temprano
etapas de progresión de la NAFLD, alguna evidencia indica que las LSEC
también exhiben funciones antiinflamatorias. 40,77 De hecho, Tateya y sus
colegas demostraron elegantemente que el óxido nítrico derivado de las LSEC
inhibe la activación de las células de Kupffer en ratones alimentados con una
dieta alta en grasas durante un corto período de tiempo (8 semanas). 40
In vitro, Tanto las LSEC humanas como las murinas expuestas a FFA
durante un período corto (16 horas) exhiben una regulación a la baja
de las quimiocinas proinflamatorias involucradas en el reclutamiento
de monocitos y macrófagos,
mediante una MAPK dependiente
ruta. 77
1281
revisión

Condiciones fisiologicas Síndrome metabólico

Hepatocito Triglicéridos ↑ Triglicéridos

NO ↓ NO

X
Ácidos grasos Ácidos grasos
Ácidos grasos
β-oxidación
Ácidos grasos
β-oxidación Esteatosis
GPAT GPAT

ACC Citrato ACC Citrato

X
Acetil CoA Acetil CoA

Nit
Citrato Citrato

Nit

ros
ros

ila
ila
AMPK AMPK

ció
ció

n
n

NO ↓ NO Hepatocito
ampliación

Intrahepático
NO ↓ NO
tono vascular
Espacio de Disse Espacio de Disse

↑ iNOS
LSEC Peroxinitritos LSEC LSEC LSEC
↑ NOX1 ↓ eNOS
eNOS disfunción disfunción

Lumen Fenestrae Lumen

ox-LDL, FFA
↑ IHVR
Resistencia a la insulina

Fig. 2. La disfunción LSEC promueve la esteatosis. En condiciones fisiológicas, Las LSEC liberan NO que regula el tono vascular intrahepático, por un lado, y el metabolismo de los lípidos
hepáticos, por otro. El NO limita el contenido de lípidos hepáticos al inhibir los de novo lipogénesis, a través de una limitación de la síntesis de citrato en las mitocondrias, una inhibición de la
ACC y de la GPAT, y al promover la beta-oxidación de los ácidos grasos. En condiciones de síndrome metabólico, La sobreabundancia de lípidos y la resistencia a la insulina conducen a la
regulación a la baja de la actividad de la eNOS y a la regulación al alza de la iNOS y del NOX1 (una enzima que consume óxido nítrico), lo que provoca estrés nitrooxidativo a través de la
producción de peroxinitrito y, finalmente, una disfunción endotelial. La disponibilidad reducida de NO promueve la esteatosis. La esteatosis hepática se asocia a un aumento de la resistencia
vascular intrahepática que tiene un componente mecánico, debido a la compresión de la luz sinusoidal por los hepatocitos cargados de grasa agrandados, y un componente dinámico, debido
a una disfunción endotelial hepática. ACC, acetil CoA carboxilasa; AMPK, proteína quinasa activada por AMP; eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial; GPAT, glicerol-3-fosfato aciltransferasa;
LSEC, células endoteliales sinusoidales hepáticas; IHRV; resistencia vascular intrahepática; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; NO, óxido nítrico;

Punto clave
Lipotoxicidad e in fl amabilidad
mación inducir endotelial
Inflamación. Activado
Las LSEC liberan citocinas
y quimiocinas y sobreexpresan
moléculas de adhesión
cules, manteniendo así la inflamación del
hígado.
Las LSEC promueven la inflamación del hígado en etapas más mediadores inflamatorios en la EHNA, incluido el TNF una,
avanzadas de NASH IL-6, IL-1 y MCP1 (CCL2). 68,82–84
Como se mencionó, las alteraciones de LSEC surgen temprano en la Este fenotipo proin fl amatorio de las LSEC en la EHNA está
progresión de NAFLD, antes de la inflamación del hígado. 18,41 De hecho, la asociado con funciones proin fl amatorias ( Fig. 3 ). En primer lugar, las
capilarización de LSEC precede a la activación de las células de Kupffer. 18,41 LSEC disfuncionales no logran mantener la inactividad de las células
y el contenido de óxido nítrico en el hígado cae antes que la activación del de Kupffer. 40 En segundo lugar, la liberación de mediadores
NF-kB del hígado y el TNF una, Regulación positiva de IL-6 e ICAM-1. 30,40,41 inflamatorios por las LSEC contribuye a la respuesta inflamatoria
La capilarización y disfunción de LSEC son permisivas para el activando las células de Kupffer vecinas y favoreciendo el
reclutamiento, la adhesión y la transmigración de los leucocitos
establecimiento de inflamación hepática. De hecho, los ratones con
deficiencia de eNOS exhiben una respuesta inflamatoria hepática sanguíneos. 82,85,86 Los mecanismos de interacción entre leucocitos y
acelerada, mientras mejoran LSEC en NASH se han revisado en detalle en otra parte y se
resumen en Fig. 3 . 80,87–89 La expresión de LSEC de ICAM-1, VCAM-1
óxido / cGMP señalización con el y VAP-1 es crucial para estas interacciones, ya que en vivo y in vitro Los

El inhibidor de la fosfodiesterasa-5, el sildenafilo o con simvastatina, previene estudios mostraron una reducción de la adhesión de los leucocitos a
la inflamación del hígado en roedores alimentados con una dieta rica en los sinusoides hepáticos cuando estos receptores están bloqueados o
grasas. 40,60 no funcionan. 80,90

Durante la progresión de NALFD, las LSEC adquieren un

fenotipo y funciones proinflamatorias ( Fig. 3 ). El fenotipo
proinflamatorio de las LSEC durante la EHNA se caracteriza por la
sobreexpresión progresiva de moléculas de adhesión que incluyen
ICAM-1, VCAM-1 y VAP-1 (AOC3) en la superficie de las LSEC,
como se observa en modelos de EHNA en ratones. 68,78–82
Además, la inhibición del ligando VCAM-1, VLA4 (o ITGA4), en
monocitos usando un anticuerpo anti-VLA-4 inhibe la adhesión y
migración transendotelial de monocitos a través de LSEC, de ratones
de tipo salvaje alimentados con una dieta alta en grasas y de ob / ob

LSEC además Produce una número de Pro- ratones obesos - y mejora la inflamación del hígado. 82

1282 Revista de Hepatología 2019 vol. 70 j 1278–1291

 DIARIO
DE HEPATOLOGÍA

Aunque los estímulos responsables del fenotipo inflamatorio y las

Celda de Kupffer activada
funciones de las LSEC en la EHNA no se identi fi can con fi rmeza,
varios mediadores son candidatos potenciales. Esto incluye Crónico
inflamación
productos derivados del tejido adiposo visceral, como ox-LDL, FFA y
adipokines. En efecto, in vitro Inactivo
Espacio de Disse Célula de Kupffer

Los estudios demostraron que la estimulación de LSEC con ox-LDL y

FFA (palmitato) activa NF-kB y TLR-4, respectivamente. 21,44,91 Además, LSEC ↓ NO
las concentraciones circulantes de varias adipocinas, incluido el TNF una Disfunción endotélica
NF-κB
e IL-6, aumentan en la vena porta en el contexto del síndrome VCAM-1, ICAM-1, VAP-1

metabólico y pueden contribuir al fenotipo inflamatorio de las LSEC. 92

Lipotoxicidad
Inflamación
Transndotelial
La microbiota intestinal también tiene un papel emergente en la EHNA Microbiota intestinal
migración
como fuente de estímulos inflamatorios. 1,3 productos derivados MCP1, TNFα,
Linfocitos
IL-6, IL-1
Monocitos, Neutrófilos,
Aumento de la permeabilidad intestinal y concentraciones Lumen sinusoidal Leucocitos Células NK / NKT

plasmáticas elevadas de lipopolisacárido (LPS) 93,94 observado en

NASH también puede contribuir a la función proinflamatoria de LSEC. 83 Fig. 3. Las LSEC adquieren funciones proinflamatorias en NASH. La lipotoxicidad, la inflamación y los productos derivados de la microbiota
Además de los mediadores derivados de la vena porta, los intestinal inducen el fenotipo y la función inflamatorios de las LSEC mediadas por la activación de NF-kB, que orquesta la liberación de
hepatocitos y las células inflamatorias del hígado también liberan mediadores proinflamatorios y la sobreexpresión de moléculas de adhesión. Los mediadores inflamatorios y la disfunción LSEC promueven la

mediadores inflamatorios en la EHNA que pueden activar las LSEC. 1,95
En resumen, mientras que las LSEC desempeñan un papel
activación de las células de Kupffer y la quimioatracción de los leucocitos. La sobreexpresión de la molécula de adhesión permite la adhesión
y migración transendotelial de los leucocitos reclutados en el parénquima hepático. ICAM-1, molécula de adhesión intercelular-1; IL-1,
interleucina 1; IL-6, interleucina 6; LSEC, células endoteliales sinusoidales hepáticas; MCP1, proteína quimioatrayente de monocitos 1; NASH,
esteatohepatitis no alcohólica; NF-kB, factor nuclear kappa B; NK, asesino natural; NO, óxido nítrico; TNF una, factor de necrosis tumoral
alfa; VAP-1, proteína de adhesión vascular 1; VCAM-1, molécula de adhesión celular vascular-1.

antiinflamatorio en las etapas iniciales de la EHGNA, durante el curso

del desarrollo de la EHGNA se produce un cambio hacia funciones
proinflamatorias, lo que allana el camino para la progresión de la EHNA.

sis y EHNA comprobada por biopsia que en individuos sanos. 62,66–68,98

De forma similar, en modelos animales de NASH, la vasculatura Punto clave

Angiogénesis en la inflamación del hígado en NASH hepática se altera y la expresión hepática de VEGF y CD105
La inflamación promueve
Patológico angiogénesis aumenta con aumenta. 63
angiogénesis que a su vez empeora la

NASH 61,68,96,97 ( Figura 4 ). De hecho, varios estudios informaron sobre la Varios mecanismos desencadenan la angiogénesis durante la inflamación del hígado
como lo demuestra el antiinflamatorio
formación de nuevos vasos en el hígado de pacientes con NASH. EHNA. Primero, la inflamación crónica promueve la angiogénesis. De
Además, los niveles séricos de VEGF y sVEGFR1 son más altos en hecho, la inflamación crónica mantiene la hipoxia tisular e induce la
efecto de anti-angiogénico
pacientes con esteato- transcripción de terapias.

Derivado de hepatocitos

Hipoxia microvesículas

Lesión de hepatocitos
↑ Angiogénesis

Inflamación Angiopoeitina-2
VEGF
Leptina
Fibrosis

Esteatosis Inflamación Fibrosis

Bloqueo
Angiopoyetina2-Tie Angiotensina-II
Anti-VEGFR2
Interacción
receptor
(Pepticuerpo L1-10)
bloqueadores

Anti-angiogénico
terapias

Fig. 4. Angiogénesis en NASH. La hipoxia, la lesión hepática, los lípidos, el estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis inducen la liberación de factores proangiogénicos, como microvesículas
derivadas de hepatocitos, VEGF y angiopoyetina-2, de células parenquimatosas y no parenquimatosas, incluidas las LSEC, lo que promueve la angiogénesis patológica. Las adipocinas,
como la leptina, también exhiben actividad proangiogénica que contribuye a la angiogénesis patológica en la EHNA. A su vez, la angiogénesis promueve la inflamación y la fibrosis del hígado,
como lo demuestran las terapias antiangiogénicas que previenen la inflamación y la fibrosis del hígado en modelos experimentales de EHNA. LSEC, células endoteliales sinusoidales
hepáticas; NASH, esteatohepatitis no alcohólica; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; VEGFR2, receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular.

Revista de Hepatología 2019 vol. 70 j 1278–1291 1283

revisión

Recuadro 1. Los cambios de LSEC no son específicos para ciertos modelos animales de EHNA. LSEC, células endoteliales sinusoidales
Expresión de VCAM-1, ICAM-1 y MCP1 en células endoteliales
hepáticas; NASH, esteatohepatitis no alcohólica. hepáticas aisladas de ratones alimentados con una dieta deficiente
en metionina y colina. 68 Esta
Se observan alteraciones de LSEC en varios modelos dietéticos o genéticos de NAFLD, sin especificidad aparente. De hecho, la capilarización de
El efecto antiinflamatorio del tratamiento anti-angiogénico no es específico para
LSEC se observa en animales alimentados con una dieta deficiente en colina, definida en L-aminoácidos o con una dieta alta en grasas. 18 - 20 La
la EHNA, como se observa en la mayoría de los modelos de enfermedad
disfunción de las LSEC puede ser inducida por una dieta alta en grasas, una dieta rica en ácidos grasos saturados o una dieta alta en grasas, alta hepática crónica, a saber, tetracloruro de carbono y ligadura de los conductos
en glucosa y alta en fructosa. 40,41,43 Los marcadores del fenotipo inflamatorio LSEC se observan en animales alimentados con una dieta alta en biliares. 102-106
grasas o con una dieta deficiente en metionina y colina. 68,82 Los marcadores de angiogénesis aparecen después de una dieta deficiente en
En resumen, la inflamación estimula la angiogénesis que a su
metionina y colina en db / db ratones obesos y en ratones C57BL / 6 y en ratas alimentadas con una dieta deficiente en colina, definida en
vez empeora la inflamación, como lo demuestra el efecto
L-aminoácidos. 63,129
antiinflamatorio de las terapias antiangiogénicas ( Figura 4 ).

LSEC en la fibrosis hepática relacionada con NASH

genes angiogénicos modulados por HIF-1 a. 61,99 Los mediadores
La fibrosis hepática se define como el depósito excesivo
proinflamatorios también provocan una respuesta angiogénica directa a
ción de la matriz extracelular en el parénquima hepático. El principal
través de la inducción de HIF-1 una
mecanismo que conduce a la fibrosis hepática es un proceso de curación
actividad transcripcional y producción de VEGF. 61
de heridas de larga duración causado por una lesión e inflamación
Además, las citocinas y ROS liberadas durante la EHNA pueden
hepatocelular y mediado por la activación de las células estrelladas
activar la vía MAPK / ERK, una vía de señalización implicada en la
hepáticas. 1.107
migración celular y la angiogénesis. 61
Las células estrelladas hepáticas son células no parenquimatosas
Segundo, derivado de hepatocitos
cercanas a las LSEC, en el espacio de Disse, que almacenan
las microvesículas relacionan la lipotoxicidad con la angiogénesis. De
retinoides en condiciones fisiológicas y cambian su fenotipo a un
hecho, los hepatocitos expuestos in vitro a cantidades excesivas de
estado mio fi broblástico activado durante la lesión hepática y la
AGL saturados, que imita la esteatosis, liberan microvesículas con
inflamación, donde secretan grandes cantidades de compuestos de la
actividad proangiogénica. 100 Asimismo, los ratones alimentados con
matriz extracelular. 107 Como se detalló anteriormente, las LSEC son los
una dieta deficiente en metionina y colina tienen altos niveles
principales efectores de la inflamación hepática en la EHNA y, en
circulantes de microvesículas derivadas de hepatocitos capaces de
consecuencia, también promueven la fibrosis hepática. Por ejemplo, las
inducir angiogénesis. En tercer lugar, la angiopoyetina-2 es otro
LSEC sobreexpresan VAP-1 durante la inflamación que, además de
mecanismo de angiogénesis hepática en NASH. Las angiopoyetinas
sus funciones proinflamatorias en la EHNA, está directamente
son reguladores clave de la angiogénesis. Aunque las
involucrada en la activación de las células estrelladas hepáticas. La
angiopoyetinas-1 y 2 contribuyen a la estabilidad y quiescencia
inhibición o deficiencia de VAP-1 en ratones alimentados con una dieta
vascular en condiciones fisiológicas, la angiopoyetina-2 promueve la 80
deficiente en metionina y colina o con una dieta alta en grasas atenúa
angiogénesis patológica en condiciones inflamatorias. 101 Lefere y
la fibrosis hepática. 80 LSEC
colaboradores demostraron recientemente que los niveles séricos de
angiopoyetina-2 están aumentados en pacientes con EHNA y se
correlacionan con esteatosis hepática, inflamación y dilatación de los
también contribuyen a la fibrosis hepática a través de la capilarización
hepatocitos, pero no con la fibrosis hepática. 68 Hallazgos similares
y la disfunción endotelial, como se detalla en las siguientes secciones.
fueron

observado con 2 modelos murinos de NASH, a saber, ratones
alimentados con una dieta deficiente en metionina y colina y ratones con
inyección neonatal de estreptozotocina seguida de 16 semanas de dieta
occidental. 68 La principal fuente de angiopoyetina-2 hepática fueron las
LSEC. 68
La capilarización LSEC promueve la fibrosis hepática
Se observa capilarización en pacientes y modelos animales de
EHNA, precediendo a la fibrosis, 18,41,108–112
sino también promoviendo su desarrollo ( Caja 1 ). De hecho, los
ratones deficientes en PLVAP, que muestran una reducción

Inhibiendo angiopoyetina-2 niveles utilizando el pronunciada en el número de LSEC fenestrae, desarrollar

Punto clave
Capilarización LSEC y
disfunción precede al hígado
fibrosis y son permisivos para ella, a
través de la pérdida de la capacidad de
las LSEC para mantener la quiescencia
de
células estrelladas hepáticas.
El pepticuerpo L1-10 inhibidor del receptor de angiopoyetina-2 / Tie2
redujo la angiogénesis hepática y normalizó la microarquitectura
vascular. 68
A su vez, la angiogénesis promueve la inflamación, ya que varias
estrategias de inhibición de la angiogénesis mejoran la inflamación del
hígado ( Figura 4 ). Coulon y sus colegas demostraron en un modelo de
ratón de NASH que el tratamiento con el anticuerpo anti-VEGFR2 mejora
la vasculatura del hígado y disminuye la expresión de genes inflamatorios
del hígado, tanto usando enfoques preventivos como terapéuticos. 63 Lefere
espontáneamente fibrosis hepática perisinusoidal. 25
Los experimentos realizados con LSEC cultivadas y células estrelladas
hepáticas destacaron la importancia de la intercomunicación entre estos
tipos de células para regular el fenotipo de cada uno. Mientras que las LSEC
sanas mantienen la quiescencia de las células estrelladas hepáticas, las
LSEC capilarizadas pierden esta capacidad 112,113 ( Figura 5 ). A continuación,
se produce un círculo vicioso entre la capilarización de LSEC y la activación
de las células estrelladas hepáticas durante el proceso fibroso.

y sus colegas demostraron que el bloqueo de la interacción

angiopoyetina-2 / Tie2 con el pepticuerpo L1-10 también alivia la lesión
hepática y la inflamación en ratones alimentados con una dieta deficiente
en metionina y colina. 68 Es importante destacar que este efecto de la
terapia L1-10 es al menos parcialmente mediado por un efecto sobre las
LSEC, ya que el tratamiento L1-10 regula a la baja
En la EHNA, los hepatocitos hinchados producen moléculas
Hedgehog. 114 La vía de Hedgehog regula la capilarización, ya que la
inhibición de la señalización de Hedgehog previene la capilarización y
revierte parcialmente el fenotipo de las LSEC de un estado
desdiferenciado a su diferenciado.

1284 Revista de Hepatología 2019 vol. 70 j 1278–1291

 DIARIO
DE HEPATOLOGÍA

estado. 115 Por tanto, las LSEC son células sensibles a Hedgehog, pero Moléculas de hh ↑ Fibrosis
también son células productoras de Hedgehog. De manera similar, las
Secreción de ECM
células estrelladas hepáticas inactivas son células sensibles a
Hedgehog, mientras que las células estrelladas hepáticas activadas se
Activado
convierten en células productoras de Hedgehog, que también pueden
HSC
liberar macrovesículas cargadas con moléculas de señalización Inactivo
Fibronectina Espacio de Disse
HSC
Hedgehog que interactúan con las LSEC. 116,117 Por tanto, es tentador Laminina
TGF-β
NO
especular que durante la EHNA, los hepatocitos y las LSEC liberan ↓
Moléculas de hh
Moléculas de hh

ligandos de Hedgehog, lo que activa las propias LSEC, así como las
células estrelladas hepáticas inactivas, mediante efectos autocrinos y Alterado
LSEC
paracrinos. Las células estrelladas hepáticas activadas pueden entonces Disfunción endotélica
secretar moléculas Hedgehog, promoviendo la capilarización de LSEC Capilarización
↑ Hh señalización
que a su vez favorece la activación de las células estrelladas hepáticas,
Lumen
promoviendo el proceso fibrógeno.

Fig. 5. LSEC en fibrosis relacionada con NASH. Los LSEC sanos son guardianes de la fibrosis hepática al mantener la quiescencia de las
HSC a través del NO, mientras que las LSEC alteradas (después de la capilarización y disfunción de las LSEC) pierden esta capacidad.
Además, las LSEC alteradas liberan moléculas profrogénicas como TGF- si, Moléculas de erizo, laminina y fibonectina, que activan las HSC.
Las HSC activadas producen moléculas Hedgehog que refuerzan su propia activación y capilarización de LSEC. Entonces, las HSC activadas
producen grandes cantidades de matriz extracelular, lo que induce fibrosis hepática. ECM, matriz extracelular; Hh, erizo; HSC, células
La disfunción de las LSEC promueve la fibrosis hepática
estrelladas hepáticas; LSEC, célula endotelial sinusoidal hepática; NO, óxido nítrico; TGF- si, factor de crecimiento transformador si.
La disfunción endotelial aparece muy temprano en el curso de la
EHGNA y precede a la fibrosis en modelos animales de EHNA. 30,40,41 Varias
líneas de evidencia sugieren que la disfunción endotelial hepática
contribuye a la fibrosis hepática. Primero, en ratas alimentadas con
una dieta alta en grasas, la simvastatina aumenta la expresión de Progresión tumoral
eNOS hepática y mejora la fibrosis hepática. 60

Entorno inmunosupresor

En segundo lugar, la inhibición de eNOS utilizando L-NAME bloquea la Tolerancia de las células T hacia

capacidad de las LSEC sanas para mantener inactivas las células asociado al cáncer
Mayor capacidad de adherencia con
antígenos Menor adherencia
estrelladas hepáticas. 118,119 En tercer lugar, un activador de la guanilato células cancerosas
capacidad con

ciclasa soluble, un receptor del óxido nítrico, puede recapitular el efecto de leucocitos

las LSEC sanas y revertir la activación de las células estrelladas hepáticas. 13

Sin embargo, una limitación de estos estudios es que la mayoría de los
enfoques podrían actuar no solo sobre la función endotelial sino también
Mayor
sobre la capilarización de LSEC. 112,118 expresión de
Inferior
Integrinas
Estabilina LYVE-1 CD32b Integrinas ICAM-1 expresión de
αvβ3, αvβ5
1/2 (SE-1) αvβ3 ICAM-1
αvβ5
De hecho, aunque L-NAME bloquea la quiescencia de las células estrelladas
Célula endotelial hepática
hepáticas inducida por LSEC, la adición de un donante de óxido nítrico no
revierte directamente la activación de las células estrelladas hepáticas. in vitro, 13
lo que sugiere que factores adicionales derivados de LSEC podrían ser
responsables de la reversión de las células estrelladas hepáticas activadas a la Fig. 6. Papel de las células endoteliales hepáticas en el desarrollo de CHC en enfermedades hepáticas crónicas (no específico para NAFLD). Durante
inactividad. la progresión del HCC, las células endoteliales pierden secuencialmente sus marcadores específicos, incluidos estabilina-1, estabilina-2,
LYVE-1 y CD32b (SE-1). Por el contrario, la expresión endotelial de las integrinas aumenta, lo que facilita la adhesión de las células del
cáncer de hígado. En paralelo, la expresión endotelial de ICAM-1 disminuye, lo que conduce a una menor capacidad de los leucocitos para
En resumen, estos datos demuestran que la capilarización y la disfunción
adherirse e infiltrar el CHC. Las células endoteliales dentro del HCC también pueden alterar las respuestas inmunes asociadas a tumores vía su
LSEC no solo preceden a la fibrosis hepática, sino que también la promueven ( Figura
capacidad para conferir tolerancia a las células T frente a los antígenos asociados al cáncer y para crear un entorno inmunosupresor. ICAM-1,
5 ). En su estado diferenciado, las LSEC son capaces de mantener la molécula de adhesión intercelular-1; LYVE-1, receptor 1 de ácido hialurónico endotelial de vasos linfáticos; HCC, carcinoma hepatocelular;
quiescencia de las células estrelladas hepáticas, lo que convierte a las LSEC NAFLD, enfermedad del hígado graso no alcohólico.

diferenciadas en guardianes de la fibrosis en la EHNA, como en otras

enfermedades hepáticas crónicas.

Transición del endotelio al mesenquimal del hígado: ¿un proceso que
promueve la fibrosis hepática?
Otro proceso importante que une las células endoteliales
a Organo fibrosis es endotelial a
transición mesenquimal, es decir mecanismo por el cual las células
endoteliales se convierten en fibroblastos de tomio y contribuyen al
depósito de la matriz extracelular. 120,121 Transición endotelial a
mesenquimal
se presenta en diversas enfermedades fibróticas cardiovasculares y
pulmonares. 120-122 In vitro los estudios demostraron que las LSEC
saludables producen la mayor cantidad de colágeno y fibonectina. 123 Las
LSEC capilarizadas secretan
factores fibrógenos, como TGF- si 1, y proteínas de la matriz
extracelular, como la fibonectina y la laminina, que pueden
considerarse una transición endotelial-tomesenquimatosa, además de
estimular la activación de las células estrelladas hepáticas vecinas. 8.124.125
En el campo de la enfermedad hepática, solo un estudio ha descrito la
transición del endotelio al mesenquimal en vivo, en pacientes con
cirrosis relacionada con el alcohol o el virus de la hepatitis C y en
pacientes tratados con tetracloruro de carbono. 126 Este proceso
también puede ocurrir durante la fibrosis hepática en NASH, pero se
requieren más estudios.

Revista de Hepatología 2019 vol. 70 j 1278–1291 1285

revisión

Adipokines
mejora la fibrosis hepática en estrategias preventivas y terapéuticas
Síndrome metabólico
↑ FABP4 en ratones alimentados con una dieta deficiente en metionina y
NAFLD
↑ leptina
colina. La aplicación terapéutica de pepticuerpo L1-10 también
FABP4 previene la fibrosis hepática en ratones diabéticos con NASH
(estreptozotocina y modelo de dieta occidental). 68 Cabe señalar que
también se ha observado un efecto anti-fibrótico de los tratamientos
↑ VEGF Desarrollo de HCC
↑ angiogénesis anti-angiogénicos en modelos de enfermedad hepática crónica sin
↑ angiopoeitina-2 y progresión
EHNA. 102–106,133–139
Bloqueadores de los receptores de angiotensina II

(Losartan, Telmisartan)

Bloqueo de angiopoyetina2-Tie
interacción (pepticuerpo L1-10)
LSEC en el HCC inducido por NASH
Sorafenib
En la mayoría de los casos, el CHC se desarrolla en un contexto de
Anti-angiogénico enfermedad hepática crónica (70 a 90% de todos los pacientes). El papel
terapias de las células endoteliales hepáticas en el desarrollo de HCC, fuera del
entorno de NAFLD, se ha revisado en otra parte y se resume en Figura 6 . 8,76,140–143
Fig. 7. Papel de las células endoteliales hepáticas en el desarrollo del carcinoma hepatocelular en el entorno de NAFLD. Las concentraciones
circulantes de factores angiocrinos, como el VEGF y la angiopoeitina-2, y las adipocinas, como la leptina, aumentan en la NAFLD. Estos
Los pacientes con síndrome metabólico y NAFLD también
mediadores inducen la angiogénesis que promueve el crecimiento de HCC. La adipocina FABP4 es liberada por el tejido adiposo y las células
endoteliales y contribuye al desarrollo y progresión del HCC. FABP4, proteína de unión a ácidos grasos 4; HCC, carcinoma hepatocelular;
desarrollan CHC en ausencia de cirrosis subyacente, lo que sugiere
NAFLD, enfermedad del hígado graso no alcohólico. vías oncogénicas específicas para NAFLD. 5,6 Las adipocinas y la
angiogénesis asociadas con NAFLD parecen explicar, al menos en
parte, este vínculo específico entre NAFLD y HCC.

Punto clave
Corrección de la angiogénesis hepática
Se relaciona con la gravedad de la
fibrosis hepática y promueve su
desarrollo. Una vez
establecida, estimulación de la fibrosis
Angiogénesis en la fibrosis hepática relacionada con NASH
La angiogénesis hepática se correlaciona con la fibrosis hepática en
pacientes con NASH. 66,67 Los mecanismos que conducen a la angiogénesis
hepática en la fibrosis relacionada con NASH incluyen los mencionados
anteriormente, a saber, hipoxia tisular,
61
derivado de hepatocitos
Las concentraciones circulantes de la adipocina FABP4 aumentan
en pacientes con NAFLD sin HCC y se correlacionan con la inflamación
y fibrosis del hígado. 144 Curiosamente, Laouirem y sus colegas
demostraron recientemente que las LSEC expuestas a condiciones que
imitan la NAFLD, es decir, altas concentraciones de glucosa, insulina o
microvesi- VEGFA, liberan FABP4. También observaron que la FABP4 liberada por

lates angiogénesis por
aumento de la hipoxia tisular.
Bloqueo angiopatológico
génesis previene el hígado
fibrosis.
cles 100,127 y angiopoyetina-2, 68 pero también leptina. Las
concentraciones de leptina aumentan en el suero de pacientes con
NAFLD. 128 Esta adipocitocina tiene efectos proangiogénicos, 129 y
directo
efectos profrogénicos, a través de la regulación positiva de TGF- si en
LSEC y células de Kupffer. 130
A su vez, la angiogénesis promueve la fibrosis hepática ya que
las LSEC ejerce efectos pro-oncogénicos, ya que induce la proliferación
de hepatocitos. En ratones alimentados con una dieta rica en grasas, la
inhibición específica de FABP4 reduce el crecimiento del HCC. 145
Podemos especular que FABP4 de LSEC no solo contribuye a la
progresión del HCC sino también al desarrollo de HCC en un entorno

Punto clave varios enfoques que inhiben la angiogénesis hepática previenen la
fibrosis relacionada con la EHNA ( Figura 4 ). En primer lugar, en el
Las adipocinas contribuyen a
estudio de Kitade et al., No se observó angiogénesis ni fibrosis en
Desarrollo de HCC en
ausencia de señalización de leptina en un modelo de EHNA en rata. 129
NAFLD.
En segundo lugar, bloquear la liberación de microvesículas
proangiogénicas de los hepatocitos cargados de grasa o inhibir su
unión a las células diana protege a los ratones de la angiogénesis
patológica inducida por esteatohepatitis y da como resultado una
reducción de la fibrosis hepática. 100 Tercero, Zhou y colaboradores
demostraron recientemente que una deleción específica del inhibidor
fisiológico de la angiogénesis, prolil-hidroxilasa-
de NAFLD ( Figura 7 ).
En NAFLD, la angiogénesis está altamente estimulada y promueve
el HCC asociado a NAFLD, ya que varios inhibidores de la
angiogénesis previenen el desarrollo de HCC. En primer lugar, se ha
demostrado que la angiogénesis mediada por leptina está implicada en
el desarrollo de CHC, ya que ni la angiogénesis ni el CHC se
desarrollan en ausencia de señalización de leptina en ratas Zucker
alimentadas con una dieta de fi ciente en colina y definida en
L-aminoácidos. 129 En segundo lugar, Yoshiji y sus colegas demostraron
que un tratamiento antiangiogénico convencional con sorafenib inhibe
la aparición de lesiones preneoplásicas en ratas alimentadas con un de
fi ciente de colina, L- Dieta de fi nida en aminoácidos. 146 En esto

2, en las células endoteliales da como resultado una sobreexpresión de

Punto clave
Angiopatía asociada a NALFD
la génesis promueve el HCC.
Bloqueo angiopatológico
génesis previene el HCC
desarrollo y
progresión.
angiopoyetina-2 y TGF- si 1 en el hígado y promueve la fibrosis hepática
inducida por la dieta en ratones. 131,132
Si este efecto profibrótico de la prolil-hidroxilasa-2 endotelial
deficiencia
inducida por la promoción de la angiogénesis queda por demostrar.
En cuarto lugar, 2 estudios informaron que la inhibición del receptor
de angiotensina-II con telmisartán o candesartán inhibe la
angiogénesis y la fibrosis hepática en ratas alimentadas con una
dieta de fi ciente en colina y definida en laminoácidos. 96,97 Finalmente,
Lefere y sus colegas demostraron que bloquear la angiogénesis
En el estudio, los autores también demostraron que un tratamiento que
combinaba dosis bajas de sorafenib con el inhibidor del receptor de
angiotensina-II losartán también inhibía con éxito las lesiones
es directamente preneoplásicas. 146 En tercer lugar, Tamaki y sus colegas demostraron
que la inhibición del receptor de angiotensina-II con telmisartán inhibe
HIF-1 una actividad y expresión de VEGF y previene el desarrollo de
HCC en el hígado de ratas alimentadas con una dieta de fi ciente en
colina y de fi nida en L-aminoácidos durante 48 semanas. 96 Finalmente,
Lefere y sus colaboradores demostraron recientemente que la inhibición
terapéutica de la angiopoyetina-2 alivia la esteatohepatitis y previene la

inhibiendo la interacción entre angiopoyetina-2 / Tie2 usando el progresión del CHC asociado con NASH en ratones. 68

pepticuerpo L1-10

1286 Revista de Hepatología 2019 vol. 70 j 1278–1291

 DIARIO
DE HEPATOLOGÍA

Brechas en el conocimiento y direcciones futuras
Incluso si nuestra comprensión del papel de los LSEC en la EHGNA ha
progresado en los últimos años, varios aspectos siguen siendo esquivos.
Primero, los desencadenantes responsables de las alteraciones de LSEC
en NAFLD son en su mayoría desconocidos. Se ha sugerido que los
mediadores derivados del tejido adiposo visceral y del intestino son los
responsables, pero esto no se ha establecido de manera convincente.
NASH. De hecho, las LSEC alteradas no logran mantener las células de
Kupffer y las células estrelladas hepáticas en un estado inactivo. En la
etapa de NASH, las LSEC alteradas contribuyen a la angiogénesis
hepática, la inflamación, la fibrosis y el CHC. Mejorar la salud de LSEC
tiene un gran potencial terapéutico para NAFLD. El desafío actual es la
identificación de estrategias para apuntar específicamente a las LSEC
con el fin de modular su actividad.

En efecto, disponible en vitro estudios

consideró a cada mediador individualmente y no en combinación,
Soporte financiero
como en vivo en la sangre venosa portal. 21,44,77 En segundo lugar, los
Este trabajo fue apoyado por el "Institut National de la Santé et de la
mecanismos subyacentes
Recherche Médicale" (ATIP AVENIR), la Universidad Paris
Es necesario definir los cambios endoteliales en la EHGNA, incluida la
Descartes, la "Agence Nationale pour la Recherche" (ANR-14-CE12-
capilarización, que podrían proporcionar nuevas dianas terapéuticas para
la EHGNA. En tercer lugar, no se ha investigado específicamente el
0011, ANR-14-CE35-0022, ANR-18-CE14-0006-
papel de las LSEC en la cirrosis relacionada con NASH. Queda por
01) y por la 'Association Française pour l'Etude du foie ”(AFEF 2014).
evaluar si la función y el fenotipo de LSEC difieren en la cirrosis
AH contó con el apoyo del "Ministère de l'Enseignement Supérieur et
relacionada con NASH de la cirrosis relacionada con otras causas. 147 En
de la Recherche".
cuarto lugar, aunque se reconoce que la NAFLD favorece el desarrollo de
HCC, todavía estamos en una etapa muy temprana de comprensión de
cómo los cambios de LSEC podrían favorecer el desarrollo de HCC.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener con fl ictos de interés relacionados con
este trabajo.
Consulte los formularios de divulgación del ICMJE adjuntos para
Conclusión
obtener más detalles.
Los LSEC son los guardianes de la homeostasis hepática en condiciones
fisiológicas. En la EHGNA, las alteraciones endoteliales sinusoidales,
incluida la capilarización y la disfunción de LSEC, ocurren al principio de la Contribuciones de los autores

progresión de la enfermedad, en la etapa de esteatosis simple. Estos AH y PE.R escribieron el manuscrito.

cambios iniciales, desencadenados por lipotoxicidad, adipocinas,

inflamación y productos derivados de la microbiota intestinal, están Dato suplementario
asociados con una pérdida de la capacidad de las LSEC para prevenir la
Se pueden encontrar datos complementarios a este artículo en línea
inflamación y fibrosis hepática asociadas con
en https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.
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