Arco Tóxico
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DOI 10.1007/s00204-016-1843-3
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Factores de riesgo del síndrome de Down
Fabio Coppedè1
Recibido: 2 de agosto de 2016 / Aceptado: 29 de agosto de 2016
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016
Resumen El síndrome de Down (SD) se origina, en la
mayoría de los casos (95 %), a partir de una trisomía
completa del cromosoma 21. El resto de los casos se deben
o bien a un mosaicismo por el cromosoma 21 o bien a la
herencia de un reordenamiento estructural que conduce a
una trisomía parcial de la mayor parte de su contenido. La
trisomía 21 completa y el mosaicismo no se heredan, sino
que se originan por errores en las divisiones celulares
durante el desarrollo del óvulo, el espermatozoide o el
embrión. Además, la trisomía completa para la
cromoterapia 21 debe dividirse a su vez en casos de origen
materno, la mayoría, y en casos de origen paterno, menos
del 10 %. Entre los casos de origen materno, se debe
realizar una estratificación adicional de los errores que se
han producido u originado durante la primera división
meiótica en el cuerpo de la abuela materna y los errores
que se produjeron más tarde en la vida durante la segunda
división meiótica materna. Este complejo escenario sugiere
que nuestra comprensión de los factores de riesgo de la
trisomía 21 debería tener en cuenta la estratificación
anterior, ya que refleja diferentes individuos y
generaciones en las que se ha producido el primer error.
Desafortunadamente, la mayor parte de la literatura
disponible se centra en los factores de riesgo maternos, y
los únicos factores de riesgo seguros para el nacimiento de
un niño con SD son la edad materna avanzada en el
momento de la concepción y los errores de recomposición,
aunque los mecanismos moleculares que conducen a la no
disyunción del cromosoma 21 son todavía objeto de
debate. Este artículo revisa críticamente las hipótesis y los han sugerido que las imágenes de individuos que tienen
factores de riesgo que se ha sugerido que contribuyen al
nacimiento de un niño con SD, incluyendo el metabolismo
del folato, la dieta, el estilo de vida, el medio ambiente, el
trabajo, la genética y la
Los rasgos característicos de la enfermedad se pueden encontrar en la cultura grecorromana...
factores epigenéticos, centrándose en los factores de riesgo
materno y paterno, y teniendo en cuenta la posible
contribució n de la abuela materna y la del embrión
trisómico en desarrollo, en un escenario complejo que
describe el nacimiento de un niño con SD como resultado
de complejas interacciones genético-ambientales y procesos
de selección que implican a diferentes generaciones.
Palabras clave Síndrome de Down - Factores de riesgo -
Recombinación - Folato - Edad - Madre - Padre - Abuela
- Epigenética
Introducción
El síndrome de Down (SD) es el trastorno neurológico y
mental más común con una causa genética conocida y tiene
una prevalencia de nacimientos reportada de alrededor de 1:700-
1:1000 nacimientos vivos (Weijerman y de Winter 2010;
Oster-Granite et al. 2011). La enfermedad (OMIM 190685)
es el resultado de la presencia de una copia extra del
material genético del cromosoma 21, en la mayoría de los
casos una trisomía completa para el cromosoma 21 (Pat-
terson 2009). La prevalencia de la enfermedad varía entre
los países como resultado de variables socioculturales y
económicas, incluyendo la edad media de la madre en el
momento de la concepción, así como la detección prenatal
y las oportunidades de aborto (Weijerman y de Winter
2010). Desde un punto de vista histórico, algunos autores
una enfermedad física
13

* Fabio Coppedè
fabio.coppede@med.unipi.it
1Sección
de Genética Médica, Laboratorio de Genética Médica,
Departamento de Investigación Traslacional y Nuevas
Tecnologías en Medicina y Cirugía, Universidad de Pisa,
Facultad de Medicina, Via Roma 55, 56126 Pisa, Italia
13
Arco Tóxico
en muchas culturas precolombinas de América Central y
del Sur, en los templos jemeres de Camboya, así como en
las pinturas renacentistas europeas (Dobson 2003; Levitas y
Reid 2003; Martínez-Frías 2005; Stahl y Tourame 2013).
Sin embargo, sólo en la primera mitad del siglo XIX se
describieron algunos aspectos de la condición (Séguin
1846), y la enfermedad fue nombrada en honor a John del centrómero como origen de la isocorona 21q-romosoma
Langdon Down, el médico británico que la describió por (Zhao y otros, 1994). Se han notificado anomalías
primera vez como una entidad clínica unos años más tarde cromosómicas más complejas que afectan al 21q en menos
(Down 1866). Desde 1959, el fenotipo de la SD se ha del 1% de los casos (Flores-Ramírez y otros, 2015).
asociado con la trisomía del cromosoma 21 (Lejeune et al. En resumen, la mayoría de los casos de SD no son
1959). Estudios posteriores han revelado que la trisomía hereditarios, sino que son el resultado de errores en la
para el cromosoma 21 representa alrededor del 90-95% de división celular durante el desarrollo
los casos, y el resto del SD se debe al mosaicismo (2-4%),
una condición en la que los individuos también tienen líneas
celulares trisómicas y euploides, o resulta de la herencia de
un reordenamiento cromosómico que involucra al
cromosoma 21 (2-4% de los casos) (Patterson 2009;
Papavassiliou et al. 2015).
La trisomía 21 (también denominada trisomía 21 "libre",
"completa" o "pri- maría") es el resultado del fracaso de la
segregación normal de los cromo-mosomas durante la
meiosis, un acontecimiento denominado no disyunción
meiótica que conduce a la producción de un gameto que
contiene dos copias del cromosoma 21, en lugar de una
sola copia como se espera de una meiosis normal. A pesar
de que tal evento puede ocurrir durante la formación del
óvulo o del espermatozoide, es de origen materno en la
mayoría de los casos y ocurre principalmente durante la
primera división meiótica en el ovocito en maduración;
como resultado, sólo menos del 10 % de la trisomía 21
primaria es de origen paterno (Antonarakis 1998).
El mosaicismo es la causa del 2-4% de los casos de SD.
Los individuos con SD en mosaico tienen algunas células
del cuerpo con trisomía 21, mientras que otros tienen una
disposición cromosómica normal (46 cromosomas y dos
copias del cromosoma 21). El mosaicismo para el
cromosoma 21 se notificó por primera vez en 1961 (Clarke
et al. 1961; Fitzgerald y Lycette 1961) y puede ocurrir de
una de las dos maneras: a) después de la fecundación, un
cigoto normal con 46 cromosomas sufre un error mitótico
temprano, que da lugar a una fracción de las células con
tri- somy 21 y b) a partir de un embrión con trisomía 21,
un error mitótico temprano permite que algunas de las
células vuelvan a un cariotipo normal (Papavassiliou y
otros, 2015).
El resto del SD se debe a reordenamientos
cromosómicos que afectan al brazo largo del cromosoma
21 (21q) y que dan lugar a una trisomía parcial del
cromosoma 21 en los individuos afectados. La mayoría
de esos reordenamientos son translocaciones
Robertsonianas entre el cromosoma 21 y otro cromosoma
acrocéntrico, con mayor frecuencia el cromosoma 14, pero
también el propio 21 (Flores-Ramírez et al. 2015). Para los
padres de un niño con SD con una translocación
Robertsoniana, puede haber una mayor probabilidad de SD
en futuros embarazos, porque uno de los dos padres puede
ser un portador equilibrado del reordenamiento
cromosómico. También se observan casos de verdaderos
isocromosomas 21q, con la división mitótica transversal
del óvulo, el esperma o el embrión. Los eventos meióticos
maternales sin eyaculación son la principal causa del SD,
representando en total alrededor del 88 % de los casos
(Karmiloff-Smith et al. 2016). Este es un punto muy
importante que es necesario destacar para entender por
qué la mayor parte de la literatura que aborda los factores
de riesgo del SD se centra en los factores de riesgo
maternos (Coppedè 2009, 2015).
ejemplo, los déficits verbales surgen y persisten en la edad
escolar, y los déficits en las funciones de
atención/ejecución están presentes en la infancia y se
acentúan con la edad (Grieco et al. 2015). Los individuos
con SD también corren un gran riesgo de padecer la
enfermedad de Alzheimer (EA) de aparición temprana al

La correlación genotipo-fenotipo

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad incluyen

varios rasgos dismórficos y un retraso en el desarrollo
psicomotor, que se han descrito en gran medida en la
literatura (Roizen y Patterson 2003; Weijerman y de
Winter 2010). Los signos neonatales incluyen orejas
pequeñas, braquicefalia, cara plana, pliegues epicánticos,
puente nasal plano, boca pequeña con una lengua grande
sobresaliente, cuello corto con un bulto de grasa en la
espalda, manos anchas, una línea transversal en la palma
de la mano llamada "pliegue de simio", un espacio entre el
primer y segundo dedos del pie conocido como "espacio
de la sandalia", hipotonía e hiperflexibilidad (Roizen y
Patterson 2003; Weijerman y de Winter 2010). Los
defectos cardíacos congénitos (CHD), la pérdida de
audición y los problemas oftalmológicos deben ser
evaluados en los niños con SD poco después del
nacimiento (Roizen y Patterson 2003). De hecho, los
CHDs están presentes en casi la mitad de los neonatos con
SD (44-58 %), principalmente en forma de defectos
septales auriculoventriculares (ASVs) y defectos septales
ventriculares (VSDs). Los trastornos de la visión son
comunes en los individuos con SD (38-80 %), incluyendo
estrabismo, nistagmo, cataratas, errores refractivos y
glaucoma. De manera similar, la pérdida de audición se
encuentra entre el 38 y el 78% de los individuos con SD
(Roi- zen y Patterson 2003; Weijerman y de Winter
2010). Otras manifestaciones clínicas incluyen trastornos
del sueño (encontrados en más del 50%), trastornos
respiratorios (hasta el 36%), defectos congénitos del tracto
gastrointestinal (4-10%), trastornos endocrinos (28-40%) y
del tracto urinario (3%), complicaciones ortopédicas
(hasta el 30%) y problemas dermatológicos (hasta el 39%)
(Weijerman y de Winter 2010). La prevención de la
obesidad y la enfermedad periodontal es una tarea
importante en el SD (Roizen y Patterson 2003). Además,
los niños con SD tienen un mayor riesgo de leucemia, y
en particular de leucemia megacarióblatica aguda y
leucemia linfoblástica aguda. De hecho, una preleucemia
llamada trastorno mieloproliferativo transitorio afecta
hasta el 30% de los recién nacidos con SD (Mateos y otros
2015). Los individuos con SD también poseen perfiles
neurocognitivos y de neurocomportamiento únicos que
surgen dentro de periferias de desarrollo específicas. Por
Arco Tóxico

su quinta década de vida, y dos tercios de ellos desarrollan epigenéticas entre los individuos con SD (Dekker et al.
demencia a la edad de 60 años. Es probable que este riesgo 2014; Bacalini et al. 2015; Coppedè 2015; Sailani et al.
se vea contrarrestado por la presencia de tres copias del 2015; Lu et al. 2016).
gen APP (proteína precursora del amiloide), un gen
causante de la EA familiar que se asigna al cromosoma 21
y codifica para la proteína precursora del amiloide, aunque
otros genes del cromosoma 21 también pueden desempeñar
un papel (Wiseman et al. 2015). En este contexto, los
síntomas conductuales y psicológicos pueden observarse
mucho antes del diagnóstico clínico de la demencia y
podrían representar indicadores tempranos de la progresión
hacia la EA (Dek- ker y otros, 2015).
Se ha sugerido la hipótesis de un desequilibrio en la
dosis de los genes, que sugiere que los niveles de expresión
de los genes triplicados son 1,5 veces superiores a los de
las células euploides, para explicar el fenotipo DS (Asim et
al. 2015). Esta hipótesis podría explicar en parte el hecho
de que las manifestaciones clínicas del mosaicismo de la
trisomía 21 son muy variables, y van desde presentaciones
fenotípicas comparables a las de la trisomía 21 primaria
hasta un fenotipo casi normal (Papavassiliou y otros,
2015). Sin embargo, no se ha observado universalmente una
relación clara entre el porcentaje de células trisómicas y el
grado de manía clínica en todos los rasgos en el caso del
mosaicismo de la trisomía 21 (Papavassiliou y otros,
2015). Además, a pesar de que todos los individuos con
trisomía 21 completa tienen tres copias de los genes del
cromosoma 21, cada vez se reconoce más que existen
grandes diferencias fenotípicas individuales entre ellos
(Karmiloff-Smith et al. 2016). Por ejemplo, las
enfermedades coronarias sólo se presentan en alrededor del
50% de los recién nacidos con SD, no todos los individuos con
SD desarrollan leucemia, hay grandes diferencias
individuales en el resultado cognitivo y, a pesar de las tres
copias del gen APP, sólo alrededor del 70% de los
individuos con SD desarrollan EA a la edad de 60 años
(Karmiloff-Smith et al. 2016). Debido a esto, Karmiloff-
Smith et al. (2016) han señalado recientemente que no se
concede que una copia adicional del cromosoma 21 resulte
en un aumento de 1,5 veces el nivel de expresión genética
de todos los genes que se le asignan. Además, los
diferentes alelos de los genes del cromosoma 21 y las
diferencias en otros cromosomas, como las variaciones del
número de copias (VNC), los polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) y las mutaciones de novo, pueden
explicar la variabilidad individual en el fenotipo del SD, de
modo que, como han afirmado los autores: "pensar en el
SD simplemente en términos de una copia extra del
cromosoma 21 sería sim- plístico" (Karmiloff-Smith et al.
2016). Además, varios genes del cromosoma 21 están
implicados en el metabolismo de un carbono y en los
procesos epigenéticos, por lo que muchos investigadores
sugieren cada vez más que parte de la variabilidad del
fenotipo de la SD podría explicarse por las diferencias

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 Arco Tóxico
Factores de riesgo del síndrome de Down variaciones hormonales relacionadas con la edad, o una
disminución relacionada con la edad en la capacidad del
Edad materna punto de control del ciclo celular para vigilar los errores; d)
Una combinación de acontecimientos que se producen en
La gran mayoría de la trisomía 21 es el resultado de diferentes etapas de la meiosis, como los errores de
errores en la oogénesis durante la primera división recombinación en las etapas fetales de la oogénesis, que
meiótica materna, y el principal factor de riesgo para tener harían que los cromosomas fueran más susceptibles de no
un nacimiento con SD es la edad materna avanzada en la unirse tras un segundo "golpe" que se produce varios años
concepción. De hecho, después de los 35 años de edad más tarde en el envejecimiento
materna, el riesgo de un embarazo con SD aumenta,
durante varios años, de manera proporcional al aumento
de la edad materna (Morris et al. 2002). La asociación
entre la edad materna en el momento de la concepción y la
trisomía 21 completa se ha reproducido en varias
poblaciones diferentes y en distintos períodos de tiempo,
de modo que la edad materna avanzada es el único factor
de riesgo seguro para la gran mayoría de los embarazos
con SD (Morris et al. 2003). No sólo la trisomía 21, sino
también la mayoría de las aneuploidías se derivan de
errores en la oogénesis, y se esperaría que esto aumentara
su incidencia entre los embarazos clínicamente
reconocidos en países desarrollados como Europa o los
Estados Unidos, debido a que la edad media de la madre
en el parto ha aumentado notablemente en los últimos
decenios (Martin et al. 2012; Loane et al. 2013).
Lamentablemente, los mecanismos celulares y
moleculares que vinculan la edad materna con los eventos
de no disyunción meiótica aún no se comprenden
completamente, a pesar de que se han formulado por lo
menos cuatro hipótesis principales, basadas en la etapa de
desarrollo de la oogénesis en la que se postula que ocurre
el evento principal (Rowsey et al. 2013). En los seres
humanos, los ovocitos primordiales entran en la meiosis I
(IM) a las 10-13 semanas de gestación aproximadamente,
se someten a la replicación del ADN y a la recombinación
homóloga y luego permanecen detenidos en la profase I
(etapa de dictioteno) durante varios años hasta la
ovulación que puede ocurrir desde casi 13 hasta más de 40
años después en el ovario adulto. La meiosis II (MII) se
completa sólo después de la fecundación (Rowsey et al.
2013). Los principales mecanismos que se han postulado
para explicar el aumento de la aneuploidía relacionada
con la edad en las mujeres han sido muy bien resumidos
por Rowsey et al. (2013) e incluyen:
a) Los acontecimientos que ocurren en el ovario fetal
cuando los ovocitos
entrar en la profase meiótica, como los errores de
recombinación; b) los acontecimientos que ocurren
durante el largo paro del dictado, como la acumulación
relacionada con la edad de daños en el ADN o la
degradación de las proteínas de cohesina necesarias para
la adecuada separación de los cromosomas homólogos o de
las cromátides hermanas durante la meiosis; c) Los
acontecimientos que ocurren en el momento de las
divisiones de las células mióticas o en torno a él, como las

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Fig. 1 Factores de riesgo para el síndrome de Down. La dieta, el
Los estilos, el genotipo y la exposición ambiental y laboral pueden
genotipo, los estilos de vida y las exposiciones ambientales y
favorecer la disomía del cromosoma 21 en los espermatozoides,
laborales de la abuela materna en la peri-concepción pueden
contribuyendo así a los casos de trisomía 21 de origen paterno. d Las
favorecer tanto los errores de recombinación que conducen a la no
complejas interacciones entre el genoma del embrión trisómico en
disyunción del cromosoma 21 en la meiosis materna I (que ocurre
desarrollo y la dieta materna, las exposiciones ambientales y el
durante el desarrollo fetal en el cuerpo de la abuela materna) como
genotipo pueden contribuir al aborto de los embarazos con trisomía
los primeros eventos en los errores de meiosis secuencial I y meiosis
21 o a la supervivencia hasta el nacimiento. Del mismo modo, las
II. b La edad materna al momento de la concepción, y la dieta
variantes genéticas heredadas de ambos padres y las modificaciones
materna, el genotipo, los estilos de vida, las exposiciones ambientales
epigenéticas inducidas por el medio ambiente durante el desarrollo
y ocupacionales pueden favorecer los errores meióticos en la mei-
temprano podrían contribuir a la supervivencia hasta el nacimiento, a
osis II materna o el segundo evento en los errores de meiosis
los trastornos congénitos o a la predisposición al desarrollo de
secuencial I y II que conducen a la no disyunción del cromosoma 21.
enfermedades relacionadas con la edad en los individuos con SD.
c Los hábitos dietéticos paternos, la vida

durante la oogénesis (Hassold y Sherman 2000), se ha

ovario (Rowsey et al. 2013). Otras hipótesis no evocan formulado una hipótesis más compleja, que sugiere que la
errores en la meiosis, sino que se ha propuesto que el formación, el desarrollo y el
mosaicismo de la trisomía 21 gerencial, que surge durante
las etapas muy tempranas de la oogénesis materna con la
acumulación de células germinales de la trisomía 21 a
medida que proliferan mitóticamente, puede ser el
principal factor predisponente (Hultén et al. 2008). Según
los autores, estas células ovularían más tarde que los
óvulos euploides en la vida reproductiva, lo que daría lugar
a un aumento de los óvulos aneuploides dependiente de la
edad (Hultén et al. 2008). Sin embargo, también para esta
hipótesis los datos son contradictorios (Rowsey et al. 2013;
Hultén et al. 2014). Teniendo en cuenta la interacción
compleja entre los factores genéticos y ambientales que
probablemente contribuyen a los eventos de no disyunción
(Coppedè 2009), y la hipótesis de múltiples impactos que
sugiere que pueden producirse errores en diferentes etapas
La supervivencia hasta el nacimiento de un individuo con
trisomía 21 debe considerarse un acontecimiento complejo
que implica modificaciones epigenéticas inducidas por el
medio ambiente, factores genéticos, interacciones entre
genes y medio ambiente y entre genes y nutrientes, y
procesos de selección que se extienden a lo largo de al
menos tres generaciones diferentes: la abuela materna, la
madre y el individuo trisómico en desarrollo (Martínez-
Frías et al. 2006; Coppedè 2009, 2015). En la figura 1 se
presenta un panorama general de los principales pasos y
factores que probablemente contribuyan al nacimiento de
un niño con SD. En las siguientes secciones de este
artículo se ofrecen más detalles al respecto.
En lo que respecta al mosaicismo con trisomía 21,
Morris (2012) estimó que dos tercios de los casos
dependen de la edad de la madre. Sin embargo, casi el
33% de los casos de mosaicismo con trisomía 21 no
depende de la edad de la madre, lo que sugiere la
existencia de factores de riesgo adicionales que aún deben
ser aclarados (Morris 2012).
Errores de recombinación Los micronúcleos representan un biomarcador muy utilizado
de la cromo-
Se reconoce cada vez más que la recombinación deficiente algunos daños y aneuploidías, ya que pueden originarse por
del cromosoma 21 representa otro factor de riesgo materno fragmentos de cromosomas o cromosomas enteros perdidos
para su no disyunción durante la meiosis (Lamb y otros, durante la división celular (Migliore et al. 2011). La
1997; Oliver y otros, 2008). En particular, los errores de la aplicación del ensayo de micronúcleos, junto con la
meiosis se han vinculado a la ausencia de recombinación o fluorescencia in situ
con la presencia de un único evento cerca del telómero del
21q (Warren et al. 1987; Lamb et al. 1997) que no dependen
de la edad del ovocito (Oliver et al. 2012). Por el contrario,
los errores de MII se han asociado con la recombinación
que ocurre cerca del telómero del 21q y se correlacionan
con el aumento de la edad del ovocito (Lamb et al. 1997;
Oliver et al. 2012). A este respecto, el cribado de más de
20.000 ovocitos señaló que la mayoría de los casos de
trisomía 21 se deben a errores ocurridos en el IM
materno o a errores secuenciales de IM y MII, ambos
relacionados con una deficiencia de recombinación
ocurrida o inducida durante el desarrollo fetal de la madre
(Kuliev et al. 2011). Sin embargo, el mismo estudio reveló
que alrededor de un tercio de los casos se debían a errores
de MII maternos, ocurridos en la vida adulta, y sugirió que
el origen miótico del error podría influir en la probabilidad
de sobrevivir hasta el nacimiento para los portadores de la
trisomía 21 (Kuliev et al. 2011). La búsqueda de los
mecanismos biológicos en la base de esas deficiencias de
recombinación sugiere que los factores característicos del
ADN pericentromérico, como la estructura de la cromatina
y la metilación del ADN, pueden afectar a la accesibilidad
de una región cromosómica específica a la recombinación,
en particular en las regiones proximales (Oliver y otros
2014).

Inestabilidad genómica en madres de personas con

síndrome de Down

El principal límite para la investigación de los mecanismos

moleculares que conducen a la malagregación del
cromosoma 21 es la escasa disponibilidad de ovocitos de
las madres de los niños con SD, por lo que se han realizado
varios estudios encaminados a abordar los factores de
riesgo maternos para la malagregación del cromosoma 21,
distintos de la edad materna, en células y tejidos de
sustitución, incluidos los linfocitos periféricos de mujeres
que dieron a luz a un niño con SD a una edad temprana,
por lo general antes de los 35 años (Migliore et al. 2009).
En conjunto, esas investigaciones revelaron que los
linfocitos periféricos de las madres jóvenes de niños con
SD se caracterizan por varios marcadores de inestabilidad
del genoma y envejecimiento prematuro, entre ellos una
mayor frecuencia de micronúcleos, telómeros cortos y
cambios globales en las pautas de metilación del ADN

et al. 2006; Albizua et al. 2015; Božović et al. 2015).

(Migliore
La hibridación (FISH) con sondas para cromosomas complejo sintasa reductasa de metión-nueve/metionina
acrocéntricos, reveló que los linfocitos periféricos de las (MTR/MTRR) que produce metionina y tetrahidrofolato
madres jóvenes de personas con SD tienen una mayor (THF). La metionina puede entonces convertirse en SAM,
susceptibilidad a los daños en los cromosomas y a los y el THF funciona como un cofactor para la síntesis de
eventos de mala segregación que los de las madres de precursores de ácidos nucleicos (Fig. 2). Un artículo muy
control (Migliore et al. 2006; Abdel Hady et al. 2015). interesante, publicado en el American Journal of Clinical
Además, el análisis de la longitud de los telómeros en los Nutrition por James
linfocitos periféricos reveló que las mujeres que tuvieron
un hijo con trisomía 21 a una edad temprana tienen
telómeros más cortos que las madres de control
emparejadas, lo que sugiere que podrían ser
"biológicamente mayores" que las madres de bebés
eufloides del mismo grupo de edad (Albizua et al. 2015).
Otro hallazgo interesante en las madres de individuos con
SD es que tienen un riesgo cinco veces mayor de
desarrollar la enfermedad de Alzheimer más tarde en la
vida que otras mujeres (Schupf et al. 2001), y muchos
autores han sugerido que esto podría deberse a una mayor
inestabilidad genómica en las neuronas (Migliore et al.
2009). Recientemente, el análisis de los niveles de
metilación del elemento nucleótido-1 (LÍNEA1) en el
ADN extraído de los linfocitos de la sangre periférica, un
biomarcador ampliamente aplicado de la metilación global
del ADN, reveló niveles de metilación global del ADN
más bajos en las madres de individuos con SD que en las

se redujo con el avance de la edad materna (Božović et al.

madres de control que eran fur-

2015). La mayoría de los marcadores de inestabilidad

genómica observados
en las células de las mujeres que dieron a luz a un niño
con tri- somy 21 resultan de un metabolismo del folato o
de la capacidad de disponibilidad (Coppedè 2015), lo que
apoya una hipótesis original que se remonta a 1999 y
vincula esta vía metabólica (Fig. 2) con el riesgo materno
de tener un nacimiento con SD (James et al. 1999).

El metabolismo del folato y el riesgo materno de

nacimiento de un niño con síndrome de Down

Los folatos alimentarios son vitaminas esenciales del

grupo B que actúan como donantes y aceptantes de
unidades de un carbono durante la síntesis de los
precursores de los ácidos nucleicos, los aminoácidos y la S-
aden-osilmetionina (SAM), el principal agente metilante
intracelular (Fig. 2). Tras la absorción intestinal, los
folatos de la dieta se reducen y se metilan en el hígado
para formar el 5-metil-iltetrahidrofolato (5-MTHF), que
es la principal forma circulante de folatos absorbidos por
las células mediante portadores o receptores, como el
portador de folato reducido de expresión ubicua (portador
de soluto de la familia 19 miembro 1, comúnmente
conocido como portador de folato reducido: RFC-1). En
el interior de las células, el 5-MTHF funciona como
donante de metilos para la remetilación de la
homocisteína (hcy), en una reacción catalizada por el
Fig. 2 Vista general de la vía
metabólica del folato (adaptado
de Coppedè 2015). Los folatos
de la dieta proporcionan
unidades de un carbono para la
síntesis de ADN y las
reacciones de metilación. Las
enzimas: Portador de folato
reducido RFC1; DNMTs
metiltransferasas de ADN;
MTR metionina sintasa; MTRR
metionina sintasa reductasa;
MTHFR metilentetrahidro-
folato reductasa; TYMS timilato
sintasa. Cofactores: Vitamina
B2; vitamina B12. Metabolitos:
SAH S-adenosil- homocisteína;
SAM S-aden- osilmetionina;
5,10-MTHF 5,10-
metilentetrahidrofolato; THF
tetrahidrofolato; DHF
dihidrofolato; 10-formil-THF
10-formil-tetrahidrofolato;
5-MTHF 5-metiltetrahidro-
folato; dUMP monofosfato de
deoxiuridina; dTMP
monofosfato de desoxi-
timidina

(1999), proporcionaron las primeras pruebas de una casos y controles encaminados a abordar esta cuestión, que
posible asso-ciación entre los polimorfismos de un solo recientemente se examinaron sistemáticamente (Coppedè
nucleótido (SNP) en los genes de la vía metabólica del 2015). En conjunto, se han investigado varios polimorfismos
folato y el riesgo materno de nacimiento de un niño con SD en los genes relacionados con el folato y el ácido
(James et al. 1999). En particular, los autores observaron un hialurónico como factores de riesgo maternos para el
aumento en la frecuencia del polimorfismo del nacimiento de un niño con SD, entre ellos: MTHFR 677C>T
methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T (rs1801133) y 1298A>C (rs1801131), MTR 2756A>G
(rs1801133) en las madres de individuos con SD que en las (rs1805087),
madres de control, junto con un aumento en los niveles de
hcy en el primer grupo (James et al. 1999). Como se
muestra en la Fig. 2, el MTHFR es necesario para la
producción de 5-MTHF, que es la subestrategia del MTR
durante la remetilación de hcy a metanfetamina nueve. El
alelo MTHFR 677T, especialmente en portadores
homocigotos, deteriora la estabilidad de la proteína
MTHFR limitando así la tasa de conversión de hcy a
metionina, lo que da lugar a una acumulación de hcy, una
reducción de la producción de SAM y la consiguiente
reducción del potencial de reacciones de metilación del
ADN (James y otros, 1999). Por lo tanto, James y sus
colaboradores llegaron a la conclusión de que los
polimorfismos funcionales en los genes de la vía
metabólica del folato podrían dar lugar a niveles de
metilación deteriorados de las regiones pericentroméricas
del cromosoma 21, favoreciendo su no disyunción durante
la meiosis y actuando como factores de riesgo maternos
para el nacimiento de un niño con SD (James y otros,
1999). A ese documento siguieron más de 50 estudios de
MTR R 66A>G (rs1801394 ) y 524C>T (rs1532268),
RFC1 80A>G (rs1051266), así como los SNPs en
cistatio- nueve β-sintasa (CBS) 844ins68 y 833T>C
(rs5742905), metilentetrahidrofolato deshidrogenasa
(MTHFD1) 1958G>>A (rs2236225), transcobalamina
(TCN2) 776C>G (rs1801198) y 67A>G (rs9606756),
hidroximetil-iltransferasa de serina (SHMT) 1420C>T
(rs1979227), timidilato sintasa (TYMS) 28-bp repetidas
(rs34743033) y 1494 ins/ del (rs34489327), betaine-
homocisteína metiltransferasa (BHMT) 742G>A
(rs3733890), y ADN metiltransferasa 3B (DNMT3B) −
149C>T (rs2424913) y -579G>T
(rs1569686) polimorfismos (Coppedè 2015). Los meta-
análisis de esos trabajos sugieren que al menos tres SNP
en los genes de la vía del folato están nominalmente
asociados con un mayor riesgo materno de trisomía 21, a
saber, MTHFR 677C>T, MTRR 66A>G y RFC1 80A>G
(Coppedè y otros 2013, 2014; Yang y otros 2013;
Victorino y otros 2014). Par- ticularmente, el polimorfismo
del MTHFR 677C>T da como resultado un odds ratio
global de alrededor de 1,2-1,3, alcanzando un máximo de
1,5-1,7 en las poblaciones asiáticas (Yang et al. 2013;
Victorino et al. 2014). Además, el alelo MTHFR 677T se
relacionó con un mayor riesgo materno de un nacimiento
con SD en mujeres con una ingesta reducida de folato en
la dieta (Sukla et al. 2015). El polimorfismo MTRR
66A>G dio lugar a un odds ratio general de
aproximadamente 1,2-1,3 para el riesgo materno de
nacimiento de un niño con trisomía 21 en metanálisis
recientes, particularmente en caucásicos (Yang et al.
2013; Coppedè et al. 2014), y otro SNP en el mismo gen,
MTRR 524C>T, se relacionó con un menor riesgo materno
en asiáticos (Wang et al. 2013). Dos
Los meta-análisis independientes señalaron que también el metilación del promotor del MTHFR en los linfocitos de las
polimorfismo RFC1 80A>G podría aumentar ligeramente madres de individuos con SD que de las madres de niños
el riesgo materno de tener un parto con SD, con un odds euploides, que se correlacionó con un aumento del número
ratio de aproximadamente 1,1, pero los estudios de casos y de micronúcleos (Coppedè et al. 2016). También hay
controles disponibles incluidos en los meta-análisis son pruebas de que la falta de suplementos de folato en la peri-
todavía pocos y se necesitan más estudios para confirmar concepción se correlaciona con una mayor probabilidad de
estos hallazgos (Coppedè et al. 2013; Yang et al. 2013). En CHD entre los recién nacidos con SD (Bean et al. 2011), y
el caso de todos los demás SNP investigados en los genes algunos investigadores han sugerido
metabólicos de folato o hcy, los resultados siguen siendo
escasos, no concluyentes o negativos (Coppedè 2015). Sin
embargo, se están acumulando pruebas que indican que la
presencia combinada de tres o más alelos variantes entre
los genes MTHFR, MTR, MTRR, RFC1 y CBS podría dar
lugar a un aumento del riesgo materno de nacimiento de
SD, que oscilaría entre el doble y el septentrión,
dependiendo del número de alelos de riesgo transportados
(Biselli et al. 2008; Bran- dalize et al. 2010). También hay
indicios de interacciones entre los genes y los nutrientes, lo
que sugiere que el tamaño del efecto de riesgo podría ser
mayor en las mujeres con una ingesta reducida de folato en
la dieta, pero los datos de los cuestionarios sobre la dieta
en el momento de la concepción son todavía escasos para
llegar a una conclusión general (Coppedè 2015).
Muy interesante, un número creciente de estudios es
vinculando el metabolismo del folato a los marcadores
moleculares de inestabilidad del genoma observados en las
madres de niños con SD. Por ejemplo, varios estudios in
vitro revelaron que las células sometidas a privación de
folato aumentan la tasa de mala segregación del
cromosoma 21 (Wang y otros, 2004; Beetstra y otros,
2005). Observamos que los SNP en los genes de la vía del
folato, y en particular los MTHFR 677C>T y 1298A>C, se
correlacionan con la frecuencia de los micronúcleos en los
linfocitos de las madres tanto del SD como de los
individuos sanos (Coppedè et al. 2007, 2009). Un amplio
estudio realizado en los Estados Unidos reveló que la falta
de suplemento de folato en la dieta en el momento de la
concepción estaba vinculada con un mayor riesgo de casos
de SD debido a errores de MII materno-nal en mujeres
mayores de 35 años (Hollis et al. 2013). Además, la
metilación del ADN en las regiones pericentroméricas
puede explicar los errores de recombinación que conducen
a la no disyunción meiótica (Oliver y otros 2014), y
recientemente se demostró que la disponibilidad de folato
en la dieta y el polimorfismo MTHFR 677C>T se
correlacionan con los niveles globales de metilación del

dren (Božović et al. 2015). Varios investigadores revelaron

ADN en los linfocitos de las madres de niños con SD.

que la metilación del promotor del MTHFR se correlaciona

con los marcadores
de deterioro del folato, como fumar mucho,
hiperhomocitocisteinemia o niveles de folato sérico
(Vineis y otros, 2011; Tan-Norella y otros, 2015). De
hecho, observamos un aumento de los niveles de
que los SNP en los genes de la vía del folato podrían del accidente del reactor de Chernobyl, probablemente
aumentar el riesgo materno de CHD en niños con SD debido a la irradiación en dosis bajas en regiones
(Brandalize et al. 2009; Locke et al. 2010). Además, contaminadas por nubes radiactivas (Sperling y otros 2012).
cada vez hay más pruebas de cambios en la metilación
global o específica de un gen en niños con SD y CHD,
con respecto a los individuos con SD sin CHD o a los
individuos con un cariotipo normal (Obermann-Borst et
al. 2011; Serra-Juhé et al. 2015). En conjunto, esos datos
sugieren que los trastornos del metabolismo del folato
podrían explicar no sólo el aumento del riesgo materno de
no disyunción del cromosoma 21, sino también las
modificaciones epigenéticas durante el desarrollo de los
fetos con trisomía 21, que probablemente contribuyan a su
aborto espontáneo o a la supervivencia hasta el
nacimiento, así como a la aparición de trastornos
congénitos relacionados con el SD u otros trastornos en
etapas posteriores de la vida (Coppedè 2015).

Otros factores de riesgo maternos para tener un

hijo con trisomía 21

A pesar de que la mayor parte de la bibliografía sobre el

riesgo materno de trisomía 21 se centra en la edad de la
madre, los patrones de recombinación cromosómica y el
deterioro del metabolismo del folato, se han investigado
algunos otros posibles factores de riesgo, como el peso
materno durante el embarazo, el uso de píldoras
anticonceptivas, las condiciones socioeconómicas, el
tabaquismo y la exposición a la radiación (Yang y otros,
1999; Ghosh y otros, 2011; Sperling y otros, 2012; Hunter
y otros, 2013; Hilde- brand y otros, 2014). Varios autores
han relacionado la obesidad materna con un mayor
riesgo de nacimiento de un niño con SD, y las
concentraciones de marcadores séricos maternos cambian
con el peso de la madre, por lo que los marcadores séricos
para la detección de una posible trisomía 21 deben
ajustarse al peso materno para mejorar la precisión de las
pruebas de detección (Huang et al. 2013; Hildebrand et al.
2014). El aumento del peso materno también es un
indicador de la baja condición socioeconómica, y la baja
condición socioeconómica de la madre se ha asociado con
la no disyunción del cromosoma 21 (Hunter et al. 2013;
Ghosh et al. 2014). En dos trabajos se sugiere que el uso
de productos de tabaco, como el cigarrillo o el tabaco de
mascar, puede verse exacerbado por el uso de píldoras
anticonceptivas orales en la peri-concepción, que actúan
sobre tipos específicos de errores que conducen a la mala
segregación del cromosoma 21 durante la meiosis (Yang
et al. 1999; Ghosh y otros 2011), y cada vez hay más
pruebas de que el tabaquismo materno, que influye en las
modificaciones epigenéticas de la descendencia, puede
vincularse a un mayor riesgo de enfermedades coronarias
también en los lactantes con SD (Alverson y otros 2011;
Bergström y otros 2016). También hay pruebas de un
aumento de los casos de trisomía 21 en Europa después
Un escenario más complejo que involucra tres exposiciones ambientales y la capacidad metabólica podrían
generaciones diferentes interactuar con el genoma del embrión con SD para
determinar la muerte en el útero o la supervivencia hasta el
La figura 1 muestra un escenario más complejo de factores nacimiento (Martínez-Frías et al. 2006). Se trata de una
de riesgo potenciales para el nacimiento de un niño con hipótesis muy interesante, que debería confirmarse con datos
SD. En primer lugar, no debemos olvidar que en casi dos epidemio-lógicos y genómicos que comparen a las madres
tercios de los casos de trisomía primaria 21 la de individuos con trisomía 21 y a las mujeres que sufrieron
predisposición a errores de recombinación del cromosoma la pérdida de la trisomía 21.
21 se establece durante la profase de la primera división
meiótica, durante el desarrollo fetal de la futura madre del
niño con SD en el cuerpo de la abuela materna (Kuliev et al.
2011; Coppedè 2015). Por lo tanto, es probable que la dieta,
los estilos de vida, la ingesta de folato, los hábitos de fumar
y beber de la abuela materna, así como la exposición
ambiental a agentes genotóxicos en la peri-concepción,
en interacción con el genotipo de la abuela materna,
puedan predisponer al primer "golpe" responsable de la
cromatografía, unos 21 no disyuntiva, pero todavía faltan
muchos datos sobre los factores de riesgo de la abuela
(Coppedè 2015).
En el caso de los errores que se producen en la
periconcepción en la vida adulta de la madre, incluidos los
errores secuenciales de IM y MII y los errores meióticos en
el MII, es la edad, la dieta, el estilo de vida, la exposición
ambiental y el genotipo de la madre lo que podría
predisponer a errores no disyuntivos durante el MII o al
segundo "golpe" para los errores secuenciales de IM y MII
(Hassold y Sherman 2000; Coppedè 2015). De acuerdo con
esta hipótesis, se observó que la falta de suplementación
con ácido fólico durante el embarazo aumenta el riesgo de
errores de MII materno a una edad materna avanzada
(Hollis et al. 2013).
Los factores que explican el mosaicismo de la trisomía
21 son menos claros, pero cabe esperar que, al menos en
los casos que se originan a partir de un embrión trisómico
con algunas de las células que vuelven a un cariotipo
normal durante las primeras divisiones mitóticas, los
mecanismos moleculares que conducen a la formación del
embrión trisómico de SD son los mismos que en el caso de
la trisomía 21 primaria (Morris 2012). Sin embargo, la
edad materna, la dieta, la exposición ambiental y el
genotipo podrían favorecer la formación de mosaicismo en
un embrión en desarrollo poco después de la concepción
(Morris 2012; Coppedè 2015).
Más complejo es nuestro entendimiento del mecanismo
que lleva al aborto o a la supervivencia hasta el nacimiento
de bebés aneuploides con trisomía 21, así como a la
aparición o no de complicaciones congénitas como la
enfermedad coronaria en recién nacidos con SD. En este
sentido, se ha planteado una compleja interacción entre la
madre y el niño aneuploide en desarrollo, que sugiere que
los embriones con trisomía 21 podrían tener demandas
nutricionales diferentes a las de los embriones normales,
por lo que la dieta materna, la ingesta de folato, las
embarazos (Coppedè 2015). En este contexto, existe la mayor riesgo de trisomía 21 que los padres de más edad
evidencia de que la falta de suplementos de ácido fólico en (Steiner y otros, 2015). De forma muy interesante, se
la concepción, los polimorfismos maternos en los genes de observó que sólo un tercio de los errores mei-óticos
la vía del folato y la transmisión preferente de ciertos paternos se producen en la meiosis I y dos tercios en la
alelos maternos a la descendencia podrían contribuir a la meiosis II (Oliver et al. 2009). Se observó la falta de
enfermedad coronaria en los recién nacidos con SD, lo recombinación del cromosoma 21, pero la alteración o no
que sugiere la existencia de una interacción entre la dieta de los patrones de
y el genoma maternos y el genoma del individuo con SD
en desarrollo (Brandalize et al. 2009; Locke et al. 2010;
Bean et al. 2011). Por lo tanto, no se puede excluir que
ciertos alelos de la cola transmitidos de la madre al
embrión de SD, en interacción con las modificaciones
epigenéticas inducidas en el embrión aneuploide por el
estado nutricional materno y la exposición ambiental
durante las primeras fases de desarrollo, puedan favorecer
o no un aborto o predisponer al desarrollo de desórdenes
congénitos o relacionados con la edad en aquellos que
sobreviven hasta después del nacimiento (Coppedè 2015).
Otra pregunta importante es cuál es la contribución
paterna al riesgo de nacimiento de un niño con trisomía
21. Desafortunadamente, los casos de trisomía 21 debidos a
errores meióticos paternos son menos del 10% del total de
casos de SD (Karmiloff-Smith et al. 2016), por lo que
nuestra comprensión de la contribución paterna al riesgo
de SD está todavía lejos de ser completamente dilucidada.
Como se muestra en la Fig. 1, no podemos excluir que los
hábitos alimentarios, las condiciones de trabajo, los estilos
de vida y la exposición al medio ambiente de los padres
puedan contribuir a la formación de aneuploidía en los
espermatozoides. Del mismo modo, ciertos alelos de
transmisión paterna podrían contribuir al aborto o a
trastornos congénitos en la descendencia. El actual
conocimiento de los factores de riesgo paterno para el SD
se discute en detalle en la siguiente sección.

Factores de riesgo paternos

Los datos relativos al efecto de la edad paterna sobre las

tasas de aneuploidía, y en particular en lo que respecta a
los pocos casos de SD resultantes de anomalías
cromosómicas numéricas en los espermatozoides
humanos, siguen siendo poco concluyentes o
controvertidos, y los mecanismos moleculares que
conducen a esos acontecimientos todavía son objeto de
debate, de modo que la contribución paterna al nacimiento
de un niño con SD es menos clara que la materna (Oliver
et al. 2009; Hultén et al. 2010; Steiner et al. 2015; Donate
et al. 2016; Ren et al. 2016). Varios autores no lograron
encontrar un aumento del riesgo paterno de trisomía 21
relacionado con la edad, o se informó de un modesto aumento
del riesgo sólo en el caso de los varones mayores de 40 años
(Erickson y Bjerkedal 1981; Stene et al. 1981; Oliver et
al. 2009). Sin embargo, no existe acuerdo en la
bibliografía, incluidos algunos hallazgos recientes que
indican que los varones más jóvenes podrían tener un
La explicación de la recombinación de los errores durante la de origen materno, se debe realizar una estratificación
meiosis paterna sigue siendo controvertida, y los adicional en los errores que han ocurrido u originado
mecanismos que subyacen a los casos de SD en los que el durante la primera división meiótica en el cuerpo de la
cromosoma 21 adicional se origina en el padre aún no se abuela materna (casi dos tercios) y los errores que
han aclarado (Oliver et al. 2009; Hultén et al. 2010; Ren et ocurrieron más tarde en la vida durante la segunda división
al. 2016). meiótica materna (casi un tercio) (Kuliev et al. 2011). Por el
Entre los factores del estilo de vida que probablemente contrario, casi dos tercios de los errores originados durante
contribuyen a la aniloxia en los espermatozoides, se han la meiosis paterna parecen ocurrir durante la segunda
estudiado ampliamente el tabaquismo, el alcohol y la división (Oliver et al. 2009). Por lo que se refiere a los casos
cafeína, pero los efectos combinados de los tres son de SD debidos
difíciles de separar porque son comportamientos comunes
en el estilo de vida (Templado et al. 2011). Recientemente
se ha asociado la obesidad con la aneuploidía del
cromosoma 21 en los espermatozoides (Jurewicz et al.
2014). Además, los hombres con una alta ingesta de folato
tenían una menor frecuencia de espermatozoides con las
disomías X y 21, nulisomía sexual y una menor medida
agregada de aneuploidía de espermatozoides en
comparación con los hombres con una menor ingesta
(Young et al. 2008). De manera similar, los patrones
dietéticos caracterizados por una alta ingesta de pescado,
pollo, frutas, verduras crucíferas, tomates, verduras de hoja
verde, legumbres y granos enteros disminuyen la disomía
de los cromosomas X y 21, en comparación con los
patrones dietéticos occidentales caracterizados por una alta
ingesta de carne roja y procesada, grasas y azúcares
(Jurewicz et al. 2016).
La exposición ambiental a los insecticidas piretroides se
vinculó a un aumento de la tasa de aneuploidía en los
espermatozoides, incluida la disomía del cromosoma 21
(Radwan y otros, 2015a), la exposición a contaminantes
atmosféricos específicos (PM2,5) se vinculó al aumento de
la disomía del cromosoma 21 y los cromosomas sexuales
(Jurewicz y otros, 2015a). 2015), y a factores
ocupacionales existentes en un entorno laboral
contemporáneo, como la exposición a vibraciones
mecánicas o el estar sentado durante más de seis horas en
el trabajo, el aumento de la disomía de los cromosomas
sexuales (Radwan et al. 2015b).

Conclusiones y perspectivas

Tres mecanismos principales pueden explicar el fenotipo

del SD, la trisomía completa del cromosoma 21, el
cromosoma 21 y la herencia de un reordenamiento
estructural que conduce a una trisomía parcial del
cromosoma 21. Los dos primeros de estos acontecimientos
no son hereditarios, sino que se originan por errores en las
divisiones celulares durante el desarrollo del óvulo, el
espermatozoide o el embrión (Karmiloff-Smith et al. 2016).
Además, la trisomía completa para el cromosoma 21 debe
dividirse a su vez en casos de origen materno, la mayoría, y
casos de origen paterno, menos del 10 %. Entre los casos
 al mosaicismo, deben dividirse en casos originados en un producen en el IM o el IMI maternos; e) A menudo faltan
cigoto trisómico, cuyo origen es probablemente similar datos sobre los factores que podrían interferir en el
al de las trisomías completas, y casos originados en un metabolismo del folato, como la ingesta de suplementos
cigoto euploide, que sufren errores mitóticos durante las dietéticos, el hábito de fumar o de beber; f) No hay datos
primeras divisiones (Morris 2012). Este complejo que confirmen la dieta y el genotipo de la abuela materna en
escenario sugiere que nuestra comprensión de los factores el momento de la concepción. Por lo tanto, como ha
de riesgo de la trisomía 21 debería tener en cuenta la examinado recientemente el autor (Coppedè 2015), a pesar
estratificación anterior, ya que refleja diferentes de que cada vez hay más pruebas de una posible
individuos y generaciones en las que se ha producido el contribución de la alteración del metabolismo del folato a la
primer error, es decir, la abuela materna, la madre, el
padre o el embrión en desarrollo (Coppedè 2015).
Teniendo esto en cuenta, no debemos olvidar que el
nacimiento de un niño con SD puede ser el resultado de
un primer error ocurrido tres o cuatro décadas antes en el
cuerpo de la abuela materna, seguido de un segundo
"acierto" resultante de un evento materno relacionado con
la edad en la peri-concepción, y las subsiguientes
interacciones complejas y procesos de selección entre el
entorno materno y el genotipo del individuo con SD en
desarrollo durante los nueve meses anteriores al
nacimiento (Martínez- Frías et al. 2006; Hollis et al. 2013;
Coppedè 2015). Desgraciadamente, los principales límites
para la comprensión moderna de los factores de riesgo que
conducen a la SD son que la mayoría de la literatura
disponible se centra en los factores de riesgo maternos, de
modo que los únicos factores de riesgo seguros para la SD
son la edad materna avanzada en el momento de la
concepción y los errores de recombinación (Morris et al.
2002; Lamb et al. 1997; Oliver et al. 2008; Morris 2012),
pero los mecanismos moleculares que conducen a la no
disyunción del cromosoma 21 siguen siendo objeto de
debate (Rowsey et al. 2013; Hultén et al. 2014).
Los estudios en madres de individuos con SD revelaron que
el mundo
marcadores de envejecimiento prematuro e inestabilidad del
genoma, que probablemente sean el resultado de deficiencias

et al. 2006; Albizua et al. 2015; Božović et al. 2015). Fur-

en el metabolismo del folato (Migliore

thermore, los resultados de más de 50 estudios de control de

casos sugieren
que los SNPs de los genes de la vía del folato, que
probablemente interactúan entre sí y con factores
ambientales, podrían aumentar el riesgo materno de
nacimiento de un niño con SD (Coppedè 2015).
Desafortunadamente, los principales límites de esos
estudios son el follaje: a) cada uno de ellos tiene un
tamaño de muestra muy pequeño, que suele incluir unas
100 madres de caso y control o menos; b) la ingesta de
folato en la dieta a menudo no se incluye o no se compara
entre los diferentes estudios, porque se utilizaron
diferentes métodos para medirla o estimarla; c) las madres
de caso y control no suelen dividirse en subgrupos de edad
materna, por lo que suele ser difícil discriminar entre las
madres jóvenes y las viejas; d) En la mayor parte de la
literatura disponible no se mencionan los errores que se
riesgo materno de nacimiento de un niño con SD, sólo Referencias
estudios prospectivos bien diseñados que abarquen al
menos tres generaciones posteriores podrían ayudar a Abdel Hady S, Afifi HH, Abdel Ghany EA, Taher MB, Eid MM
aclarar esta cuestión (Coppedè 2015). Otro límite de la (2015) Ensayo de micronúcleos como biomarcador de la mala
segregación cromosómica en madres jóvenes con hijos con
literatura actual es que no hay datos que vinculen los SNPs síndrome de Down. Consejos genéticos 26:13-19
en los genes relacionados con el folato con los casos Albizua I, Rambo-Martin BL, Allen EG, He W, Amin AS, Sherman SL
paternos de tri- somy 21 o con los casos de SD debido al (2015) Asociación entre la longitud de los telómeros y la no
disyunción del cromosoma 21 en el ovocito. Hum Genet
mosaicismo o a las translocaciones (Coppedè 2015). Es 134:1263-1270
muy interesante que la acumulación de pruebas sugiere que
los trastornos del metabolismo del folato podrían dar lugar
a modificaciones epigenéticas en el embrión en desarrollo
de SD, actuando como factores de selección de la
supervivencia o predisponiendo a la aparición de fenotipos
relacionados con la enfermedad más adelante en la vida
(Martínez-Frías y otros 2006; Brandalize y otros 2009;
Locke y otros 2010; Bean y otros 2011; Coppedè 2015),
pero se necesitan estudios prospectivos adicionales y bien
diseñados para aclarar esta cuestión.
Tampoco debemos olvidar que, a pesar de que se han
realizado varios estudios para buscar la asociación entre los
SNP en los genes de las vías del folato y el riesgo materno
de nacimiento de un niño con SD, no se han investigado
significativamente otros genes o vías como posibles
factores de riesgo (Coppedè 2015). A este respecto, según
los conocimientos actuales del autor, se ha sugerido la
creación de consorcios internacionales que compartan
muestras de ADN (Coppedè 2009), pero todavía no se ha
realizado, de modo que faltan estudios de asociación a
nivel de todo el genoma o del epigenoma que busquen
otros factores de riesgo genético maternos que no sean los
SNP relacionados con el folato. Del mismo modo, faltan
estudios que aborden los factores de riesgo genético o
epigenético para el origen de la abuela paterna o materna.
Se están dilucidando varios posibles factores de riesgo
ambiental que aumentan el riesgo de disomía del
cromosoma 21 en los espermatozoides humanos (Jurewicz
y otros 2014, 2015, 2016; Radwan y otros 2015a, b), pero
el complejo escenario descrito en la Fig. 1 está todavía lejos
de ser dilucidado.
En conclusión, puede ser que la disponibilidad actual de
pruebas de detección prenatal no invasivas, junto con las
oportunidades de aborto en muchos países desarrollados,
haya reducido el interés en la búsqueda de factores de
riesgo de la trisomía 21 (Nor- witz y Levy 2013), que hoy
en día es más bien un campo de nicho restringido a unos
pocos grupos de investigación en el mundo. No obstante,
como se ha analizado ampliamente en este artículo, todavía
se requiere una gran cantidad de investigaciones para
aclarar esta cuestión, que sólo podría lograrse mediante
proyectos de colaboración de orientación internacional y
bien diseñados, que en gran medida son necesarios y se
fomentan.
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