Organo diana y efectos criticos

El objetivo prioritario de la toxicología profesional y ambiental es mejorar la prevención o la

limitación sustancial de los efectos que tiene sobre la salud la exposición a agentes peligrosos en el
medio ambiente general y profesional. Con ese fin se han elaborado sistemas para evaluar
cuantitativamente el riesgo relacionado con una determinada exposición.

Los efectos de una sustancia química sobre un determinado sistema u órgano están relacionados con
la magnitud de la exposición y con el carácter agudo o crónico de ésta. Habida cuenta de la
diversidad de efectos tóxicos que se producen incluso en un solo sistema u órgano, se ha propuesto
una línea de pensamiento uniforme acerca del órgano crítico y el efecto crítico con miras a evaluar
los riesgos y desarrollar “concentraciones límite recomendadas basadas en criterios de salud para
las sustancias tóxicas” presentes en los diferentes medios ambientales.

Desde el punto de vista de la medicina preventiva es especialmente importante la identificación

precoz de los efectos adversos, sobre la base del supuesto general de que la prevención o la
limitación de los primeros efectos pueden impedir que aparezcan otros efectos más graves.
Este planteamiento se ha aplicado a los metales pesados.

Aunque los metales pesados, como el plomo, el cadmio y el mercurio, pertenecen a un grupo
específico de tóxicos en el que el efecto crónico de su actividad depende de su acumulación en
los órganos, las definiciones que se ofrecen a continuación fueron publicadas por el Grupo de
Trabajo sobre Toxicidad de los Metales (Nordberg 1976) .

Se ha adoptado la definición de órgano crítico que propuso este grupo de trabajo, pero con una leve
modificación: se ha sustituido el término metal por la expresión sustancia potencialmente
Tóxica (Duffus 1993). El que un determinado órgano o sistema se considere crítico depende no
sólo de la toximecánica del agente peligroso, sino también de la vía de absorción y de la población
expuesta.

• Concentración celular crítica: la concentración en la que se producen en la célula cambios

funcionales adversos, sean reversibles o irreversibles.

•Concentración crítica en un órgano : la concentración media en el órgano en el momento en el

que el tipo más sensible de células del órgano alcanza la concentración crítica.

•Organo crítico : el órgano que primero alcanza la concentración crítica del metal en determinadas
circunstancias de exposición y en una población dada.

•Efecto crítico: punto definido en la relación entre la dosis y el efecto en el individuo, a saber, el
punto en el que se produce un efecto adverso en la función celular del órgano crítico. A un nivel de
exposición inferior al que provoca una concentración crítica del metal en el órgano crítico, pueden
producirse algunos efectos que no deterioran la función celular en sí, aunque son detectables por
medio de pruebas bioquímicas y de otro tipo. Esos efectos se denominan efectos subcríticos .
En ocasiones no está claro el significado biológico de la expresión “efecto subcrítico”; puede
equivaler a un biomarcador de exposición, a un índice de adaptación o a un precursor del efecto
crítico . Esta última posibilidad puede ser especialmente importante de cara a las actividades
profilácticas.

En la Tabla 1 se ofrecen ejemplos de órganos y efectos críticos respecto de diferentes sustancias

químicas.
En la exposición ambiental crónica al cadmio, donde la ruta de absorción es de importancia menor
(las concentraciones de cadmio en el aire oscilan entre 10 y 20 μ g/m3 en las zonas urbanas y entre 1
y 2 μ g/m 3 en las zonas rurales), el órgano crítico es el riñón. En el contexto profesional, donde el
TLV llega a 50 μg/m3 y la principal ruta de exposición es la inhalación, se consideran críticos dos
órganos: el pulmón y el riñón. En el caso del plomo, los órganos críticos en los adultos son el
sistema hematopoyético y el sistema nervioso periférico, donde los efectos críticos (por ejemplo
una elevada concentración de protoporfirina eritrocitaria libre (FEP), un aumento de la excreción de
ácido delta-aminolevulínico en la orina o un deterioro de la conducción de los nervios periféricos)
se manifiestan cuando el nivel de plomo en sangre (que es un índice de la absorción de plomo en el
sistema) se acerca a 200-300 μg/l. En los niños pequeños el órgano crítico es el sistema nervioso
central (SNC), y se ha comprobado que los síntomas de disfunción detectados con el uso de una
batería de pruebas psicológicas aparecen en las poblaciones examinadas incluso a concentraciones
del orden de unos 100 μg/l de plomo en la sangre.

TABLA 1

Tabl
a

Se han formulado otras definiciones que quizás reflejen mejor el significado de este concepto.
Según la OMS (1989), el efecto crítico es “el primer efecto adverso que aparece cuando se alcanza
en el órgano crítico el umbral de concentración o dosis (crítica). Los efectos adversos que, como el
cáncer, no tienen un umbral de concentración definido suelen considerarse críticos.

La decisión de si un efecto es crítico o no es una cuestión de juicio de experto”. En las directrices

para elaborar los Environmental Health Criteria Documents del Programa Internacional de
Seguridad de las Sustancias Químicas (IPCS), el efecto crítico se describe como “el efecto adverso
que se considera más adecuado para determinar la cantidad tolerable que puede entrar en el cuerpo”.
Esta última definición se formuló directamente con miras a evaluar los límites de exposición en el
medio ambiente general, basados en consideraciones de salud. En este contexto, parece que lo más
esencial es determinar qué efecto puede considerarse adverso. Conforme a la terminología actual, el
efecto adverso es el “cambio en la morfología, fisiología, crecimiento, desarrollo o tiempo de vida
de un organismo que tiene como resultado un deterioro de la capacidad de compensar una tensión
adicional o un aumento de la susceptibilidad a los efectos nocivos de otras influencias ambientales.
La decisión de si un efecto es adverso o no es una cuestión que requiere el juicio del experto”.

En la Figura 1 se presentan curvas de dosis-respuesta hipotéticas respecto de diversos efectos. En el

caso de la exposición al plomo, A puede representar un efecto subcrítico (inhibición de la ALA-
deshidratasa eritrocitaria), B el efecto crítico (incremento de la zinc-protoporfirina eritrocitaria o
incremento de la excreción de ácido delta-aminolevulínico), C el efecto clínico (anemia) y D el
efecto letal (muerte). En el caso de la exposición al plomo está ampliamente demostrado que
determinados efectos de la exposición dependen de la concentración de plomo en la sangre
(contrapartida práctica de la dosis), ya sea en forma de relación dosis-respuesta o en relación con
diferentes variables (sexo, edad, etc.). La determinación de los efectos críticos y de la relación
dosis-respuesta correspondiente a esos efectos en los seres humanos permite predecir la frecuencia
de un efecto dado a una determinada dosis o su contrapartida (concentración en el material
biológico) en una población.

Figura 1

Los efectos críticos pueden ser de dos tipos: los que se estima que tienen un umbral y aquellos otros
en los que puede haber cierto riesgo a cualquier nivel de exposición (carcinógenos genotóxicos y
mutágenos de células germinales: sin umbral). Siempre que sea posible, la evaluación del riesgo se
ha de basar en datos humanos adecuados. Para determinar los efectos con umbral en la población
general se han de elaborar hipótesis sobre el nivel de exposición (cantidad tolerable que puede
entrar en el cuerpo, biomarcadores de la exposición) como es que la frecuencia del efecto crítico en
la población expuesta a un agente peligroso dado se corresponda con la frecuencia de ese efecto en
la población general. En la exposición al plomo, la concentración máxima de plomo en sangre
recomendada para la población general (200 μ g/l, mediana inferior a 100 μ g/l) (OMS 1987) está
prácticamente por debajo del valor de umbral del efecto crítico supuesto (alto nivel de
protoporfirina eritrocitaria libre), aunque no por debajo del nivel asociado a los efectos sobre el
SNC en los niños o sobre la tensión arterial en los adultos. En general, cuando la evaluación de la
seguridad se basa en los datos obtenidos en estudios bien hechos sobre poblaciones humanas que
definen un nivel sin efecto adverso observable, se considera adecuado aplicar un factor de
incertidumbre de 10. En el caso de la exposición profesional, los efectos críticos pueden referirse
a una determinada parte de la población (por ejemplo el 10 %). En consecuencia, en la exposición
profesional al plomo la concentración de plomo en sangre recomendada basada en criterios de salud
se ha establecido en 400 mg/l en los hombres donde un 10 % de la población presente un nivel de
ALA-U de 5 mg/l como respuesta a unas concentraciones de PbB de 300 a 400 mg/l. En el caso de
la exposición laboral al cadmio (partiendo de que el efecto crítico es el aumento de la excreción
urinaria de proteínas de bajo peso molecular), se ha estimado como valor admisible un nivel de 200
ppm de cadmio en la zona cortical del riñón, pues ese efecto se ha observado en el 10 % de la
población expuesta. En muchos países se está considerando actualmente (es decir, en 1996) la
posibilidad de rebajar estos dos valores. No hay un consenso claro sobre la metodología adecuada
para evaluar el riesgo de las sustancias químicas en las que el efecto crítico puede no tener umbral,
como los carcinógenos genotóxicos. Para la evaluación de esos efectos se han adoptado diversos
enfoques basados en gran parte en la caracterización de la relación dosis-respuesta. Como en el
plano social y político no se acepta el riesgo de los carcinógenos para la salud, en documentos tales
como las Air Quality Guidelines for Europe (OMS 1987) se ofrecen únicamente, para los efectos
sin umbral, valores como la unidad riesgo a lo largo de toda la vida (es decir, el riesgo asociado a la
exposición a lo largo de toda la vida a 1 μ g/m 3 del agente peligroso)

En la actualidad, el componente básico de las actividades de evaluación del riesgo es la

determinación del órgano crítico y los efectos críticos. Las definiciones tanto de efecto crítico como
de efecto adverso reflejan la responsabilidad de decidir qué efectos de entre los que se observan en
un determinado órgano o sistema deben considerarse críticos, y ello está directamente relacionado
con la determinación ulterior de los valores recomendados respecto de una determinada sustancia
química en el medio ambiente general —por ejemplo, las Air Quality Guidelines for Europe o los
límites de exposición laboral basados en criterios de salud (OMS 1980). Determinar el efecto crítico
desde el intervalo de efectos subcríticos puede llevar a una situación en la que los límites
recomendados sobre concentraciones de sustancias tóxicas en el medio ambiente general o
profesional quizás sean en la práctica imposibles de mantener. Es posible que considerar como
crítico un efecto que puede superponerse a los efectos clínicos tempranos lleve a adoptar valores
con los que pueden desarrollarse efectos adversos en una parte de la población. La decisión de
considerar crítico o no un determinado efecto sigue siendo responsabilidad de los grupos de
expertos especializados en toxicidad y evaluación del riesgo.
Referencias Bibliográficas

Duffus, J H. 1993. Glossary for chemists of terms used in toxicology. Pure Appl Chem 65:2003-
2122.

Nordberg, GF. 1976. Effect and Dose-Response Relationships of Toxic Metals. Amsterdam:
Elsevier

Organización Mundial de la Salud (OMS). 1980.Recommended Health-Based Limits in

Occupational Exposure to Heavy Metals.Technical Report Series, No. 647. Ginebra: OMS.

OMS 1987. Air Quality Guidelines for Europe. European Series, No. 23. Copenhague:
Publicaciones Regionales de la OMS

OMS 1989.Glossary of Terms On Chemical Safety for Use in IPCS Publications. Ginebra: OMS