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DIRECCIÓN FRANCO DÍEZ, EDUARDO (2) ARREO DEL VAL, VIVIANA (11)
EDITORIAL RUIZ MATEOS, BORJA (56) SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (11)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (18) GALLO SANTACRUZ, SARA (18)
SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (58) SESMA ROMERO, JULIO (37)
(1) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. (18) H. U. 12 de Octubre. Madrid. (34) C. H. Insular de Gran Canaria. (50) C. H. U. de Santiago de Compostela.
(2) H. U. Ramón y Cajal. Madrid. (19) H. U. de Cabueñes. Gijón. Las Palmas de Gran Canaria. Santiago de Compostela.
(3) H. Ruber Internacional. Madrid. (20) H. C. San Carlos. Madrid. (35) H. U. San Juan de Alicante. Alicante. (51) Instituto de Neuropsiquiatría y
(4) H. U. de Burgos. Burgos. (21) H. Ntra. Sra. de América. Madrid. (36) H. U. de Móstoles. Madrid. Adicciones, PSMAR. Barcelona.
(5) H. U. del Sureste. Arganda del Rey, Madrid. (22) U. of California. San Francisco, EE.UU. (37) H. G. U. de Alicante. Alicante. (52) Psiquiatra en ámbito privado. Madrid.
(6) H. U. Severo Ochoa. Madrid. (23) H. de Manacor. Mallorca. (38) H. C. U. Virgen de la Arrixaca. Murcia. (53) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
(7) H. U. Virgen del Rocío. Sevilla. (24) H. U. Virgen de Valme. Sevilla. (39) H. HM Sanchinarro. Madrid. (54) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.
(8) Phoenix Children´s Hospital. Phoenix, EE.UU. (25) H. U. de Getafe. Madrid. (40) H. U. Sagrat Cor. Barcelona. (55) H. U. de La Princesa. Madrid.
(9) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid. (26) H. U. Morales Meseguer. Murcia. (41) Mútua Terrassa. Terrassa. (56) H. Central de la Cruz Roja. Madrid.
(10) H. U. de Cruces. Bilbao. (27) H. U. Puerta de Hierro. Madrid. (42) H. Regional U. de Málaga. Málaga. (57) H. U. Río Hortega. Valladolid.
(11) H. U. La Paz. Madrid. (28) H. U. Son Espases. Palma de Mallorca. (43) H. de Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. (58) Clínica U. de Navarra. Madrid.
(12) H. U. Vall d’Hebron. Barcelona. (29) H. U. Reina Sofía. Córdoba. (44) C. H. U. de A Coruña. La Coruña. (59) H. U. Fundación Alcorcón. Madrid.
(13) H. Clinic. Barcelona. (30) H. U. Joan XIII. Tarragona. (45) H. U. Parc Taulí. Sabadell. (60) H. U. de Torrejón. Madrid.
(14) H. U. Virgen de la Macarena. Sevilla. (31) H. Quironsalud A Coruña. La Coruña. (46) H. U. Virgen de las Nieves. Granada. (61) H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
(15) H. C. U. de Valencia. Valencia. (32) H. U. de Bellvitge. L’Hospitalet de (47) Parc de Salut Mar. Barcelona. (62) H. U. HM Montepríncipe. Madrid.
(16) H. U. de Fuenlabrada. Madrid. Llobregat, Barcelona. (48) H. U. Infanta Elena. Madrid.
(17) H. U. Central de Asturias. Oviedo. (33) H. U. de Basurto. Bilbao. (49) H. U. Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
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ÍNDICE
TEMA 1 GENERALIDADES..............................................................................................................................11
Autores: Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
TEMA 2 INMUNIDAD CELULAR......................................................................................................................15
2.1. Generalidades......................................................................................................................................... 15
2.2. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC, CMH ó HLA)............................................................ 15
2.3. Células T................................................................................................................................................. 16
2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag por las células T.......................................................................... 21
2.5. NK (“Natural Killer”) o linfocitos grandes granulares................................................................................ 21
2.6. Células NK/T............................................................................................................................................ 22
2.7. Células presentadoras de antígeno (APC)................................................................................................ 22
2.7. Leucocitos polimormonucleares (PMN).................................................................................................... 23
2.8. Citoquinas............................................................................................................................................... 24
Autores: Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante.
TEMA 3 INMUNIDAD HUMORAL....................................................................................................................25
3.1. Anticuerpos (inmunoglobulinas).............................................................................................................. 25
3.2. Antígenos............................................................................................................................................... 26
3.3. Linfocitos B............................................................................................................................................. 29
3.4. El sistema del complemento.................................................................................................................... 31
Autores: Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba.
TEMA 4 PATOLOGÍA DEL SISTEMA INMUNITARIO.........................................................................................33
4.1. Reacciones de hipersensibilidad............................................................................................................... 33
4.2. Inmunodeficiencias primarias................................................................................................................... 36
Autores: Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso.
TEMA 5 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO DE TRASPLANTES..............................................................41
5.1. Tipos de trasplantes................................................................................................................................. 41
5.2. Dirección de rechazo............................................................................................................................... 41
Autores: Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso.
TEMA 6 INMUNOTERAPIA.............................................................................................................................43
6.1. Inmunización........................................................................................................................................... 43
6.2. Inmunosupresores................................................................................................................................... 43
6.3. Gammaglobulinas................................................................................................................................... 43
6.4. Inmunoterapia y cáncer........................................................................................................................... 43
Autores: Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante.
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Tema 1
Generalidades
Autores: Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Álex Bataller Torralba, H.
Clínic (Barcelona).
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Manual AMIR · Inmunología
y senos medulares con linfocitos B, T, macrófagos y células - Bazo: pulpa blanca (vainas linfoides periarteriolares).
plasmáticas. - MALT (áreas interfoliculares).
(Ver figura 1) - Piel.
- Bazo. • Áreas B- dependientes.
Los antígenos proceden de la sangre. Existe predominio de - Médula ósea.
linfocitos B. El tejido linfoide se localiza en la pulpa blanca. - Sangre: 15% de los linfocitos circulantes.
Esta se organiza alrededor de una arteriola central y se - Ganglios linfáticos: cortical (MIR) (folículos linfoides).
compone de la vaina linfoide periarteriolar (donde predo- Senos/cordones medulares.
minan T), y alrededor los folículos linfoides (predominan B) - Bazo: pulpa blanca (folículos linfoides), zona marginal.
y una zona marginal (en la que además de linfocitos B, en- Predominio de B sobre T.
contramos macrófagos y CPA). En la pulpa roja (senos ve- - MALT (folículos linfoides).
nosos) hallamos células plasmáticas y macrófagos. Destacar - Mucosas.
que en el bazo se va a dar eliminación de microorganismos, - Serosas/cavidades (linfocitos B1).
secuestro de células sanguíneas, regulación de la circula-
ción portal, y en ocasiones hematopoyesis extramedular
(MIR). Señalar que las células endoteliales que tapizan in- Fisiología del sistema inmune
ternamente los vasos sanguíneos, son clave en el tráfico de
Podemos dividir el sistema inmune en dos equipos: uno más
células del sistema inmune.
rudimentario que se encarga de atacar rápidamente y sin di-
- Tejido linfoide asociado a mucosas o “MALT” (amígda-
ferenciar el patógeno (inmunidad innata), y otro equipo más
las, placas de Peyer, apéndice ileocecal, etc.).
“refinado”, que sólo se dirige a por un agresor en concreto
Los antígenos derivan de las luces de las mucosas. Se pro-
para el que ha sido diseñado (inmunidad adquirida).
ducirá sobre todo IgA, que se secreta a la luz. Existen linfo-
citos T intraepiteliales (sobre todo gamma-delta). (Ver tabla 1 en la página siguiente)
- Tejido linfoide difuso (tejido conectivo del organismo).
Inmunidad innata (natural o inespecífica)
Vasos linfáticos Aparece de manera temprana en la evolución de las especies
Cápsula (más antigua) (MIR). Constituye la primera línea de defensa.
Está constituida por barreras físico/químicas (capa córnea de
Folículos linfoides la piel, cilios del epitelio respiratorio, enzimas antimicrobianas
(primarios y secundarios)
Trabécula como lisozima, defensinas, fagocitos superficiales) además de
componentes celulares (monocito-macrófagos y PMN que son
los fagocitos, y las NK) y humorales (complemento, RFA y cito-
quinas como el TNF). Actúa con rapidez; su tiempo de acción
(o periodo de latencia) es de minutos-horas. Las células de este
sistema expresan receptores de reconocimiento de patrones
(RRP), como por ejemplo los TLR (“Toll Like Receptors”) a nivel
de membrana o los NOD-like receptors (a nivel citoplasmático)
(MIR 18, 60). Estos receptores están codificados por genes de
la línea germinal (no experimentan reordenamiento) y son ca-
paces de reconocer PMAP (patrones moleculares asociados a
patógenos) (MIR 12, 215); se trata de estructuras microbianas
altamente conservadas y compartidas por diferentes tipos de
especies (es una respuesta inespecífica o estereotípica). Entre
Área paracortical los PAMP encontramos componentes comunes de membrana
Arteria y vena linfáticas bacteriana (peptidoglicano, ácido lipoteicoico, mananos), DNA
microbiano no metilado, RNAds (doble cadena) viral, otros
Figura 1. Glanglio linfático. antígenos comunes microbianos pero no animales (glucanos,
polisacáridos,…), etc. Así los RRP no presentan el alto polimor-
Recuerda... fismo ni la distribución clonal de los receptores de la inmuni-
dad adaptativa (MIR 10, 214); tras el reconocimiento ponen en
Distribución de los linfocitos en el ganglio linfático:
marcha diversos mecanismos como la fagocitosis y la activación
Corteza: Linfocitos B
del sistema del complemento. No genera memoria, por lo
Paracorteza: Linfocitos T
que no aumenta de intensidad con la siguiente exposición al
Médula: Linfocitos B y T activados
mismo patógeno, como ocurre en la inmunidad adquirida. Uno
Cordones medulares: Células plasmáticas
de sus componentes celulares, los monocito-macrófago además
de fagocitos pueden comportarse como células presentadoras
de antígeno (CPA) que como veremos más adelante se incluyen
Distribución de las poblaciones linfocitarias en la inmunidad adaptativa. Los linfocitos B (y sus productos
• Áreas T-dependientes. los anticuerpos) y T no pertenecen a esta inmunidad. En la ma-
- Timo. yoría de las ocasiones su acción es suficiente para controlar al
- Sangre periférica. patógeno; cuando no es así, la inmunidad innata participa en la
70-80% de los linfocitos circulantes son células T (MIR 13, activación de la inmunidad adaptativa, que a su vez amplifica a
215) (cociente CD4/CD8 de 2:1). la inmunidad innata. Existe una estrecha relación entre ambas.
- Linfa (90% de linfocitos del conducto torácico). (Ver tabla 2 en la página siguiente)
- Ganglios linfáticos: paracortical (MIR).
Senos/cordones medulares (maduros).
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Tema 1 · Generalidades
INNATA ADAPTATIVA
ESPECIFICIDAD No Sí
CARACTERÍSTICAS
Muy amplia:
Limitada:
DIVERSIDAD codificada por la línea germinal
los receptores son producidos por la
recombinación somática de segmentos génicos
MEMORIA No Sí
Tabla 2. Principales receptores de reconocimiento de patrones (RRP) del sistema inmune innato.
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Manual AMIR · Inmunología
Inmunidad adaptativa (adquirida o específica) anticuerpos producidos por las células B al pasar a células plas-
De evolución más reciente, de ella dependen las respuestas in- máticas). Puede generar memoria inmunitaria permanente,
munes mediadas por linfocitos B y T (MIR), basadas en el reco- lo que permite una respuesta más intensas y rápidas tras cada
nocimiento específico de antígenos (por ello es una respuesta exposición, gracias a la especialización de linfocitos B y T me-
específica) por receptores clonotípicos (Inmunoglobulina de moria. En su funcionamiento es muy importante la participación
superficie ó BCR para la célula B y TCR para los linfocitos T) co- de las células presentadoras de antígeno o CPA (linfocitos B,
dificados por genes que experimentan reordenamiento durante células dendríticas y monocito-macrófago; recuerda que estas
el desarrollo y maduración de estas células. La respuesta puede últimas pertenecen a la inmunidad innata). A diferencia de la
ser por medio citotoxicidad celular (por medio de Linfocitos T inmunidad innata, su periodo de latencia es más largo (días o
citotóxicos, habitualmente CD8) o humoral (por medio de los semanas), es una respuesta más lenta.
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Tema 2
Inmunidad celular
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de
Octubre (Madrid).
Recuerda...
2.1. Generalidades En resumen las moléculas de histocompatibilidad son:
• Poligénicas. Las moléculas de HLA se encuentran en múltiples
genes.
Las dos principales formas de inmunidad celular son la citotoxi- • Polimórficas. Para cada gen del HLA existen numerosas variantes
cidad celular (la célula ataca mediante la secreción de sustancias o alotipos.
citotóxicas) y la fagocitosis. Las principales células encargadas • Codominantes (MIR). Cada persona expresa todos los alelos del
de la inmunidad celular son los linfocitos T, aunque como ya MCH heredados tanto de la madre como del padre.
veremos, también son muy importantes de forma indirecta en • Herencia en haplotipos (MIR). Existen combinaciones de alelos
la inmunidad humoral. Las células T, para reconocer antígenos de estos genes que casi siempre se heredan juntos, en bloque (el
por medio de su TCR, requieren que éstos le sean presentados DQ2 en la mayoría de los casos se hereda con DR3).
en el contexto de moléculas HLA por la célula presentadora (es
lo que se conoce como restricción de histocompatibilidad).
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Manual AMIR · Inmunología
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Tema 2 · Inmunidad celular
Psoriasis Cw6 ++
B8
Hipertiroidismo (Graves) +
DR3
DRB1*1501
Esclerosis múltiple DR2 ++
AUTOINMUNES DRB5*0101
NEUROLÓGICAS B8
Miastenia gravis +
DR3
Narcolepsia DR2 ++++
Hiperplasia suprarrenal 21OH
B47 +++
congénita (Cyp21B)
Síndrome de Goodpasture
DR2 ++
(anti-MBG)
Reacción de hiper-
HLA-B*5701
sensibilidad a abacavir
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Manual AMIR · Inmunología
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Tema 2 · Inmunidad celular
Recuerda...
Subpoblaciones linfocitarias T La molécula CD4 es el correceptor de la célula CD4:
Población CD4+ interacciona con la molécula MHC-II. Además, es el receptor
Son el 66% de los linfocitos T. En la mayoría de los casos son Th al que se une el VIH para penetrar en la célula.
(no siempre). Es el auténtico “director de orquesta”. Expresan
en la membrana las moléculas CD2, CD3/TCRαβ, CD4.
Presentan restricción MHC (HLA) de clase II (sólo reconocen al Población CD8+
antígeno cuando les es presentado en conjunción con una mo- Son el 33% de los linfocitos T. En la mayoría de los casos son
lécula de histocompatibilidad de clase II (HLA-D). Reconocen Tc (no siempre). Expresan en la membrana las moléculas CD2,
péptidos exógenos asociados a moléculas HLA-2 (MIR). Al CD3/TCRαβ, CD8. Presentan restricción MHC (HLA) de clase I
activarse liberan citoquinas capaces de activar la práctica tota- (sólo reconocen al antígeno cuando les es presentado en con-
lidad de las células del sistema inmune (Th, Tc, B, NK, mono- junción con una molécula de histocompatibilidad de clase I
citos…). (HLA-A,B,C). Reconocen péptidos citosólicos (endógenos)
• Funciones. asociados a moléculas MHC clase I (MIR) y destruyen a la célula
Los linfocitos Th (casi siempre CD4) han sido divididos clásica- que lo presenta (es la llamada citotoxicidad celular específica de
mente en 2 tipos (Th1 y Th2) según el tipo de citoquina que antígeno) (MIR). Así, por ejemplo, detectan y destruyen células
producen (MIR), aunque en la actualidad muchos autores infectadas por virus que presentan antígenos virales en su mem-
consideran también a las Th3. brana asociadas a HLA-1.
- Células Th1.
Su principal función es la activación de la inmunidad celular
(macrófagos y linfocitos Tc) para luchar contra patógenos Recuerda...
intracelulares (bacterias intracelulares, virus, protozoos…).
La molécula CD8 es el correceptor de la célula CD8:
También activan la inmunidad humoral no IgE. Segregan
interacciona con la molécula MHC-I.
IL-2 (MIR), IFN-γ, TNF-α, GM-CSF y TNF-β. La diferencia-
ción de las células CD4 “naive” (también llamados Th0) a
Th1 es facilitada por IL-12 e IFN-γ, y dificultada por IL-4,
IL-10 y TGF-β. • Funciones.
- Células Th2. Citotoxicidad celular (Tc) y en casos puntuales supresión
Su principal función es la activación de la inmunidad hu- (Treg). Es posible que también ejercen una regulación nega-
moral (células B) contra patógenos extracelulares (como tiva de la respuesta inmune (MIR).
helmintos) y alérgenos (IgE). Segregan IL-4 (principal estí- - Citotoxicidad celular.
mulo para producción IgE por células plasmáticas, la cual Con ella se da la destrucción de una célula por otra que
será reconocida por mastocitos), IL-5 (principal estímulo está en contacto con ella. La liberación de perforinas
de eosinófilos), IL-6, IL-10 y IL-13. La diferenciación de las (proteína análoga a C9, polimerizan en la membrana de
células CD4 “naive” (Th0) a Th2 es facilitada por la IL-4 y la célula diana) y granzimas (penetran en el citoplasma
IFN-α, y dificultada por el IFN-γ. de la célula diana a través de los poros abiertos por las
- Células T reguladoras (Th3, Treg): antiinflamatorias. perforinas e inducen su apoptosis mediante la activación
Son células CD4+ (también se han descrito algunas CD8+). de caspasas) constituye el principal mecanismo de citotoxi-
Expresan constitutivamente la cadena α del receptor de IL-2 cidad. La expresión de Fas- Ligando también es importante.
(CD25) y producen grandes cantidades de IL-10 y TGF-β. La secreción de citokinas (IFN-γ, TNF-α, TNF-β) contribuye
Pueden suprimir tanto respuestas T como B. Estas célu- adicionalmente.
las T reguladoras son inducidas por células dendríticas in- Según el mecanismo de reconocimiento de la célula diana
maduras y son importantes para mantener la tolerancia a por parte de la célula citotóxica distinguimos tres variedades:
antígenos propios en la periferia y controlar la magnitud • Reconocimiento específico de antígeno, restringido por
y duración de las respuestas inmunes frente a microorga- MHC-I (células T CD8 citotóxicas).
nismos.
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Manual AMIR · Inmunología
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Tema 2 · Inmunidad celular
Otra señal inhibidora de la sinapsis inmune a conocer es la in- proteica, que se unen directamente, sin necesidad de proce-
teracción entre PD1 (linfocito T) y PD-L1, que también se busca samiento previo (MIR), a la superficie lateral de la molécula
bloquear en Oncología para fomentar la inmunidad contra el MHC-II y a la región Vβ del TCR (completamente independiente
tumor. de la cadena alfa) estimulando así la proliferación de hasta el
Otra molécula coestimuladora clave en la sinapsis es la interac- 20% del total de células T (MIR) (siempre producen expansio-
ción de CD40 (en CPA) como CD40-L (CD-154) en el linfocito nes clonales de las poblaciones de células T que posean cade-
T (MIR). En el caso del linfocito B, le va a permitir el switching nas Vβ capaces de unirse al superantígeno) (MIR); esto genera
o cambio de clase (se estudia en el tema 3.3. Linfocitos B). la secreción de gran cantidad de interleukinas por las mismas
(MIR). Son sustancias producidas por diversos patógenos (ori-
Las señales coestimuladoras, además de moléculas de super-
gen infeccioso) y contribuyen a la patogenicidad de los mismos.
ficie como las que hemos visto, también incluyen mediadores
Los superantígenos bacterianos mejor conocidos son las entero-
solubles (MIR).
toxinas estafilocócicas y la toxina del síndrome del shock tóxico
(TSST) (MIR). El papel de los superantígenos víricos es menos
conocido. Se piensa que los virus de la rabia y Epstein-Barr po-
seen superantígenos, pero no han sido aún identificados. Po-
drían estar implicados en la patogenia de la artritis reumatoide
o la Enfermedad de Kawasaki (MIR).
Otros
APC
Otras moléculas que pueden activar a los linfocitos T de forma
IL-12 inespecífica son los mitógenos policlonales (concavalina A, fi-
IL-18
IL-23 tohemaglutinina o PHA, fitoloca o mitógeno pokeweed o PWK;
IL-27
este último también activa a los linfocitos B).
MHC CD80
CD40
CD86
2.5. NK (“Natural Killer”) o linfocitos grandes
AG
granulares
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Manual AMIR · Inmunología
Este hecho se explica por el modelo del doble receptor: se basa alveolares), hígado (células de Kupffer), hueso (osteoclastos),
en que las células NK expresan tanto receptores activadores SNC (microglía), y sinovial (células de revestimiento tipo A).
como inhibidores. Los más conocidos de ellos son los KIR (Killer Los monocitos-macrófagos forman la primera línea de de-
Ig-like Receptors). Estos receptores se unen a diferentes ligan- fensa inmune innata (por medio de la fagocitosis y la libera-
dos al entrar en contacto con la célula. Los ligandos de los KIR ción de citoquinas actúan antes que la inmunidad adaptativa).
son las MHC-1, que se expresan en la mayor parte de las células Sin embargo, en una segunda fase, también desempeñan un
normales. Cuando tanto los receptores activadores como inhi- importante papel inductor de respuestas inmunes adaptativas
bidores están ocupados por su ligando, domina la influencia de mediante la presentación de antígeno (recuerda que pertenecen
los inhibidores y la célula NK no se activa. Por el contrario, la a las CPA y expresan HLA-2) a las células Th (MIR) y la secreción
célula NK matará a su diana cuando recibe una señal activadora de ciertas citokinas (IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-12) fundamentales para
en ausencia de una inhibidora. la activación antigenoespecífica de los linfocitos B y T.
Los linfocitos Th1 activados (a lo cual los macrófagos han contri-
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC, buido por medio sobre todo de IL-12) secretan citoquinas (como
mediada por FcγR) el IFN-γ, principal molécula activadora de macrófagos) que au-
Proceso por el que los linfocitos NK provocan la lisis de células mentan el poder microbicida y tumoricida de los macrófagos.
cubiertas por IgG. La unión de la célula NK a la IgG se realiza Un ejemplo clásico es la infección por Mycobacterium tubercu-
a través de la molécula CD16, que se expresa en casi todas las losis, en la que el bacilo queda latente dentro del macrófago
células NK y que actúa como un receptor de baja afinidad de la (mecanismo de resistencia a la fagocitosis) salvo que el macró-
IgG. En virtud de esta unión, la célula NK recibe una señal de fago sea estimulado por el IFN-gamma, con lo que conseguirá
activación e inicia su acción citotóxica. erradicarlo (MIR). La interacción con el CD40-L (del linfocito
Th1) así como la unión del LPS vuelven más sensible al macró-
fago a la acción del IFN-gamma.
2.6. Células NK/T Aunque los monocitos-macrófagos fueron en principio conside-
rados las principales células presentadoras de antígeno (CPAs)
del sistema inmunitario, actualmente está claro que esta distin-
Algunas células NK expresan también CD3 y se denominan cé-
ción debe recaer en las células dendríticas (la expresión consti-
lulas NK/T. Estas células fabrican una forma oligoclonal de TCR
tuida de HLA-2 en los macrófagos es más baja). Van a presentar
capaz de reconocer moléculas lipídicas de bacterias intracelula-
patógenos fagocitados que son incapaces de eliminar.
res (Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) pre-
sentadas por células presentadoras de antígeno en el contexto La fagocitosis es llevada a cabo gracias a sus receptores; fago-
de moléculas CD1 (emparentadas con el MHC), y parecen ser citan y destruyen bacterias que reconocen directamente o que
un mecanismo importante de defensa frente a estos patógenos. están recubiertas por anticuerpos/complemento (opsonizadas).
Este tipo de reconocimiento está a caballo entre la inmunidad Una vez fagocitado el microorganismo (fagosoma), se fusiona
innata y adaptativa. con lisosoma formando el fagolisosoma. Aquí intervendrán RLO
(anión superóxido), reactivos del nitrógeno (NO), lactoferrina,
proteínas catiónicas (catepsina G)…
2.7. Células presentadoras de antígeno (APC) También pueden eliminar células tumorales por un mecanismo
independiente de anticuerpo (esta actividad es mediada en gran
parte por citokinas, como TNF-α y IL-1).
Estas células se encargan de captar el antígeno del medio que
Los monocitos-macrófagos expresan moléculas de superficie
las rodea para presentárselo a los linfocitos CD4 (Th). Como ya
características y más aún en su forma activa.
hemos dicho, presentan HLA-2 y B7. Recordar que hablamos de
CPA profesionales (linfocitos B, monocito-macrófago y células Receptores directos para productos microbianos (son los RRP
dendríticas interdigitadas) (MIR). Existen otras células que se ya mencionados) como CD14/LBP/TLR-4 (receptor LPS), Rc de
puede convertir en CPA de forma inducible (con HLA-2) como manosa, Rc “scavenger” o “basureros” (que unen LDL). Recep-
linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos… cuando se esti- tores indirectos para la opsonización: Rc de Fc de la IgG (CD16,
mulan con IFN-γ o TNF-α. Además, cualquier célula nucleada CD32) (MIR), Rc de complemento (CR1, CR3, CR4) (MIR), Rc
puede presentar un patógeno endógeno asociado a HLA-1, que para “manose binding lectines” o MBL (se trata de una vía del
será reconocido por T-CD8 (Tc). complemento) y receptores para varias citokinas (como el Rc
de IL-2).
Recuerda que el Rc de IL-2 lo encontramos en más celulas
Monocito-macrófago (monocito circulante y macrófago en (linfocitos T, linfocitos B, NK, macrófagos…) (MIR). También
tejido) expresarán B7, CD40+ y por supuesto HLA-2 (ésta última en
Son, junto a los neutrófilos, los fagocitos del organismo. Los menor medida que las células dendríticas interdigitantes o los
monocitos se originan a partir de células precursoras en la mé- linfocitos B).
dula ósea y circulan en sangre periférica durante varios días, Los productos secretados por los macrófagos activados son muy
hasta que pasan a los tejidos y se transforman en macrófagos diversos, más que en cualquier otra célula del sistema inmuni-
(o histiocitos), donde pueden también proliferar localmente y tario. Incluyen enzimas hidrolíticas, productos del metabolismo
permanecen meses. oxidativo y múltiples citokinas (IL-1, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12,
Los macrófagos son especialmente abundantes en algunas lo- IL-15, IL-18 y quimiokinas).
calizaciones, como ganglios linfáticos (seno marginal y senos/ Recuerda que los macrófagos pueden fusionarse para formar
cordones medulares), bazo (zona marginal y pulpa roja), médula células gigantes multinucleadas. Para ello son importantes pro-
ósea, tejido conjuntivo perivascular, cavidades serosas (perito- ductos procedentes de los linfocitos Th activados (IFN-gamma)
neo, pleura), tejido conjuntivo de la piel, pulmón (macrófagos (MIR).
22
Tema 2 · Inmunidad celular
Células Dendríticas
2.8. Leucocitos polimorfonucleares (PMN)
Las células dendríticas son las principales células presentado-
ras de antígeno, ya que presentan una excepcional capacidad
para captar y presentar antígenos a los linfocitos T (MIR). Se Son leucocitos pero no linfocitos. Constituyen el 70% de los
caracterizan por la elevada expresión de antígenos MHC clase leucocitos circulantes. Pertenecen a la inmunidad innata y ac-
II (y moleculas coestimuladoras). No cuentan con un marcador túan con rapidez (bajo periodo de latencia) (MIR). Los encon-
común para todas, caracterizándose más bien por la ausencia tramos circulantes pero también en tejidos. Están presentes en
de marcadores de otros leucocitos, como el CD14 (monocitos), prácticamente todas las formas de inflamación y actúan como
CD3 (linfocitos T), CD19, CD20 y CD24 (linfocitos B), CD56 amplificadores y efectores de las respuestas inmunes innatas.
(células NK) y CD56b (granulocitos). Su acumulación y activación incontrolada puede producir gra-
ves daños tisulares. Existen 3 tipos según la coloración de sus
Las células dendríticas son de origen linfoide o mieloide. Estos
gránulos al aplicar colorantes: neutrófilos, basófilos y eosinó-
dos tipos de células no solo se diferencian en cuanto a su ori-
filos.
gen, sino también fenotípica y funcionalmente:
Células dendríticas linfoides o plasmocitoides
Se localizan en las zonas T-dependientes de los tejidos linfoides
Neutrofilos
y circulan en sangre periférica. Son importantes en las respues- Representan más del 90% de los PMN circulantes. Son, junto
tas inmunes antivirales y en procesos autoinmunes. Constituyen con los macrófagos, los fagocitos del organismo; al contra-
la principal fuente de INF I tras las infecciones. Presentan antí- rio que éstos, los neutrófilos tienen una vida media corta (2-3
genos a las células T. días). Representan una importante defensa contra bacterias
piógenas (al contrario con los macrófagos más implicados en
defensa frente a gérmenes intracelulares como bacterias, virus
Células dendríticas mieloides
y protozoos). Otras diferencias con los macrófagos es que los
Hay dos tipos: neutrófilos no producen IL-1, ni presentan HLA-2 (no son CPA)
• Células dendríticas intersticiales (también llamadas células ni Rc de IL-2.
dendríticas foliculares). Expresan CD16 (Rc de baja afinidad para la Fc de la IgG) y
Se localizan en las áreas B-dependientes (folículos linfoides) CR1=CD35 (Rc para C3b). Al interaccionar con bacterias op-
de ganglios linfáticos y bazo. Presentan Rc para Fc de IG y sonizadas o inmunocomplejos liberan el contenido de sus grá-
para complemento. Su función es capturar Ag en forma de nulos azurofílicos (mieloperoxidasa, lisozima, elastasa, y otras
inmunocomplejos que se adosan a su superficie, donde el enzimas) y sus gránulos específicos (lactoferrina, lisozima, co-
Ag puede ser reconocido por las células B. Son las células lagenasa y otras enzimas) y generan radicales superóxido (O2-)
responsables de la maduración de la afinidad de los linfocitos en su superficie, con acción microbicida, pero potencialmente
B (que a su vez se da gracias a la hipermutación somática). dañino para los tejidos por su capacidad para alterar macro-
No expresan HLA-2. moléculas como colágeno y ADN. Presentan Rc para C5a que
• Células de Langerhans/células dendríticas interdigitan- estimula su quimiotaxis (quimiotaxina).
tes (CDI).
Expresan CD1a y son fundamentales en la presentación de
antígeno y activación de las células T (presentan HLA-2) en Eosinófilos
los epitelios y otras localizaciones (MIR). Las células de Lan-
Antihelmintos
gerhans, que residen en los epitelios cutáneo e intestinal, po-
seen capacidad de capturar antígenos, y tienen Rc de Ig y de Son potentes células efectoras citotóxicas en la defensa frente
complemento (CR1). Éstas migran al ganglio linfático donde a helmintos. Los helmintos son tapizados por anticuerpoe IgE, a
pasan a llamarse CDI. Las CDI expresa B7 y secreta DC-CK (las los que se adhieron los eosófilos que poseen Rc Fc IgE (CD32),
células de Langerhans no). lo que desencaden CCDA (MIR). También presentan Rc Fc IgG.
Liberan varias proteínas (proteína básica mayor, proteína ca-
tiónica, neurotoxina) con potencial para producir daño tisular
Los TLR (que pertenecen a los RRP) son los receptores princi-
y responsables en parte de las manifestaciones clínicas el sín-
pales de las células dendríticas. Diversos productos bacterianos,
drome hipereosinofílico. Entre sus funciones principales no está
proteínas víricas y ciertas proteínas endógenas liberadas como
la eliminación de virus (MIR).
“señales de peligro” por células propias dañadas son reconoci-
dos por distintos TLR en la superficie de las células dendríticas
induciendo su activación y la liberación de citokinas que actúan Antiinflamatorias
tanto sobre células del sistema inmunitario innato como sobre Sus gránulos contienen enzimas antiinflamatorias (histaminasa,
células B y T. Por medio de los TLR también se induce mayor arilsulfatasa o anti SRS-A, fosfolipasa D) que pueden atenuar o
expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras (B7). abolir la respuesta inflamatoria. De hecho, modula la respuesta
Por tanto, las células dendríticas actúan como puente entre la anafiláctica, lo cual explica la hipereosinofilia de los atópicos (no
inmunidad innata y la adaptativa. es responsable directo de la reacción anafiláctica, sino que son
los mastocitos/basófilos). Su principal estímulo es la IL-4.
23
Manual AMIR · Inmunología
Basófilos / Mastocitos
PRINCIPALES
Ambas células funcionan de modo muy similar y son las pro- INTER- ORIGEN ACCIONES
tagonistas en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I LEUKINAS
(alergia, atopia, anafilaxia). Sus funciones en relación con la
defensa inmunitaria son inciertas. Expresan receptores de alta Macrófagos, Múltiples acciones. Fiebre.
afinidad para la Fc de la IgE y tras la interacción de la IgE con el IL-1 muchos otros Inflamación. Síntesis proteínas
alergeno liberan productos preformados (histamina, heparina, tipos celulares fase aguda.
factor quimiotáctico para eosinófilos o ECF-A (MIR), y produc- TNF-α Citotoxicidad células tumorales,
tos fabricados de novo (leucotrienos como B4, SRS-A, prosta- Macrófagos,
(Factor de fiebre, inflamación, síntesis pro-
glandinas, tromboxanos, PAF o factor activador de plaquetas). células NK,
necrosis teínas fase aguda, patogenia del
Asimismo liberan citokinas, principalmente IL-4 (principal estí- células T
tumoral-alfa) shock séptico y caquexia
mulo para la producción de IgE y para la diferenciación a Th2).
Expresan también receptores para componentes activados del Células T Activación, proliferación y
IL-2
complemento. Su acción es potenciada por la IL-9. (Th0, Th1) diferenciación de células T
IF-γ Células T Activación de macrófagos
(interferón- (Th1, CD8), (MIR), induce diferenciación
2.9. Citoquinas gamma) células NK célula T CD4 a Th1
Células T,
Los términos citokina, linfokina e interleukina se utilizan a me- IL-3 células epitelia- Hematopoyesis
nudo de forma intercambiable. Designan a ciertas moléculas, les del timo
generalmente glucoproteínas de bajo peso molecular, produ-
cidas por linfocitos, macrófagos y otros tipos celulares, que ac- G-CSF, Células T, Hematopoyesis, granulocitos
túan a bajas concentraciones como mensajeros intercelulares GM-CSF macrófagos y monocitosis
en las respuestas inmunes (tanto innatas como adquiridas). Células T (Th2), Proliferación células B,
IL-4
Entre sus características encontramos: acciones redundantes mastocitos síntesis de IgE (MIR 18, 58)
(misma acción llevada a cabo por diferentes citoquinas), in-
Células T (Th2), Proliferación y diferenciación de
terrelacionadas (unas influyen en la acción/síntesis de otras), IL-5
mastocitos células B, proliferación eosinófilos
diana celular variable (autocrina, paracrina, endocrina), y múl-
tiple (pleitropismo, una misma citoquina puede actuar sobre Fiebre. Inflamación. Síntesis
IL-6 Macrófagos
diferentes células). proteínas fase aguda
La tabla 3 reúne las mejor conocidas. Las 4 principales clases Estroma Hematopoyesis,
son: IL, IFN, TNF y CSF. Un grupo de interleukinas que me- IL-7
médula ósea precursores linfoides
rece mención especial son las “citokinas proinflamatorias” (IL-
1, IL-6, TNF-α). Son producidas por monocitos y macrófagos. Macrófagos, Quimiotaxis neutrófilos y
IL-8
Entre otras acciones, inducen fiebre (“pirógenos endógenos”) otras células T
y estimulan la síntesis hepática de “proteínas de fase aguda”. IL-9 Células T Potencia actividad de mastocitos
Entre las proteínas de fase aguda encontramos la proteína C
reactiva, lectina fijadora de manano, surfactantes pulmonares A Células T
IL-10
y D, fibrinógeno y proteína amiloide sérica. El IFN-α, empleado (Th2 y Th3) y Supresor de función macrofágica
(MIR 14, 56)
en el tratamiento de hepatitis virales, inhibe la replicación vírica macrófagos
y suprime la citolisis a través de sus efectos antivíricos e inmuno- Fibroblastos
moduladores (MIR). Entre los efectos beneficiosos de la fiebre Acción sinérgica con IL-3 y IL-4
IL-11 estroma
destaca la inhibición del crecimiento y replicación bacteriano y en hematopoyesis
médula ósea
vírico, y la estimulación de la actividad bactericida de los fagoci-
tos. Además, estimula la síntesis y actividad de los linfocitos T y Células B, Activación células NK, induce
IL-12
la producción de inmunoglobulinas. Por otra parte, “secuestra” macrófagos diferenciación célula T CD4 a Th1
hierro y zinc en el suero, evitando que las bacterias puedan
Crecimiento y diferenciación de
utilizarlos para su metabolismo. La fiebre no activa el sistema
IL-13 Células T células B, inhibe producción
del complemento por ninguna vía (MIR 14, 55). La fiebre au-
macrofágica de citokinas
menta el consumo metabólico y en casos extremos (>40,5º C)
puede producir desnaturalización de proteínas, lo que supone
un riesgo vital. Temperaturas >43º C son prácticamente incom- Tabla 3. Principales citokinas.
patibles con la vida.
24
Manual AMIR · Inmunología
Estas tres regiones, se localizan yuxtapuestas y, junto con las Conceptos de interés relacionados con los antígenos
tres regiones hipervariables de la otra cadena, determinan el
sitio de unión al Ag y la especificidad antigénica del Ac. Las Antigenicidad
regiones hipervariables se denominan también, en relación con Capacidad de interaccionar específicamente con los productos
esta función, regiones determinantes de la complementa- de una respuesta inmune específica (anticuerpos o TCR de lin-
riedad (CDRs). Existen tres regiones hipervariables para cada focitos T).
cadena pesada y otras tres para cada cadena ligera. Las dife-
rencias de secuencia en estas regiones permiten distinguir Acs Determinantes antigénicos (epítopos)
producidos por diferentes clones de células B y son la base es-
tructural del idiotipo. Un epítopo es aquella zona específica del antígeno que reco-
noce el anticuerpo o receptor T. Es la zona del antígeno donde
reside la antigenicidad. Cada antígeno posee un número va-
Conceptos de interés relacionados con las inmunoglobulinas riable de epítopos. Los epítopos pueden ser conformacionales
(discontinuos) o lineales (continuos). Habitualmente, las células
Isotipos
B reconocen (mediante sus Ig de superficie) epítopos confor-
Son aquellas variantes antigénicas que son expresadas por macionales, mientras que las células T reconocen (mediante sus
todos los individuos de la especie. Tenemos cinco clases (IgG, TCR) epítopos lineales o fragmentados previamente.
IgA, IgM, IgD, IgE), cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4) y dos subclases de IgA (IgA1, IgA2) según la porción cons-
tante de la cadena pesada (γ1, γ2, γ3, γ4, μ, α1, α2, δ, y ξ) Inmunogenicidad
(MIR). Según la porción constante de la cadena ligera tenemos Capacidad de inducir una respuesta inmune específica. A mayor
dos tipos (κ y λ) y cuatro subtipos de cadena λ. Habitualmente, complejidad y mayor peso molecular, mayor será la inmunoge-
isotipo suele hacerse sinónimo de clase, y el número de isotipos nicidad. En cuanto a la composición, de mayor a menor inmu-
relevantes se limita a cinco. nogenicidad van proteínas, Hidratos de carbono, lípidos.
Alotipos Antígenos
Son variantes antigénicas determinadas por marcadores gené- Molécula con antigenicidad (con o sin inmunogenicidad).
ticos alélicos, no presentes en todos los individuos de la espe- Pueden encontrarse disueltos o libres (p. ej., toxina diftérica),
cie. Se han descrito muchos y su utilidad principal es servir de asociados a la pared de microorganismos (p. ej., los antígenos
marcadores de la identidad individual (criminología, pruebas de de superficie bacterianos), o asociados a moléculas HLA en la
exclusión de la paternidad). superficie de la CPA.
Los podemos dividir en 2 tipos:
Idiotipo • Completo.
Es el conjunto de determinantes antigénicos de la región variable Aquella sustancia que posee antigenicidad pero también in-
de la Ig (MIR). Está definido por variaciones en las secuencias munogenicidad.
aminoacídicas de las zonas hipervariables, que confieren indivi- • Incompleto (hapteno).
dualidad antigénica y especificidad a cada clon de células B. Sustancias químicas de bajo peso molecular (<4000 D) que
poseen antigenicidad, pero no inmunogenicidad (son capaces
de unirse a anticuerpos pero incapaces de estimular su pro-
ducción). Puede equipararse a un determinante antigénico
aislado. Pueden hacerse inmunógenas uniéndose covalente-
mente a una proteína transportadora (carrier) (MIR). Aunque
se parece, no es sinónimo de antígeno Tindependiente (MIR),
ya que como veremos, estos últimos son capaces por sí solos
Diferencias isotípicas Diferencias alotípicas Diferencias idiotípicas
de estimular la producción de anticuerpos (IgM e IgG2) mien-
IgG, lambda IgG IgG tras que los haptenos no (salvo que sean conjugados con el
carrier) (MIR).
Adyuvantes
Son sustancias que provocan una estimulación general e ines-
pecífica de la respuesta inmunitaria. Se añaden a antígenos que
también son inmunógenos. Potencian la respuesta a antígenos
específicos cuando se administran junto a ellos. A diferencia de
IgA, kappa IgG IgG los carrier, no forman uniones estables con el antígeno.
3.2. Antígenos
26
Tema 3 · Inmunidad humoral
Antígenos T-dependientes A partir del segundo encuentro con el mismo antígeno (res-
La mayoría de los antígenos naturales (MIR) precisan, para puesta secundaria) hay una respuesta de anticuerpos más
poder desencadenar una adecuada respuesta de anticuerpos, rápida (fase de latencia 3-5 días) y se alcanzan títulos mucho
antígenos T-dependientes (o timo-dependientes). Son siempre más elevados que en la respuesta primaria. La cantidad de
de naturaleza proteica. Generan respuestas de tipo secundario IgM producida es similar a la de la respuesta primaria, pero se
que ahora estudiaremos (memoria, cambio de clase de inmuno- producen cantidades mucho mayores de IgG (y otros isotipos
globulinas, maduración de la afinidad). Recuerda que la célula -IgA, y a veces IgE-), (por switching) que alcanzan títulos muy
B, además de necesitar reconocer este antígeno, tendrá que elevados y persisten durante mucho más tiempo. Además son
recibir una segunda señal por el LTh2. anticuerpos de mayor afinidad (por el fenómeno de hipermu-
tación somática). Esto se debe a la persistencia de células B
de memoria, que aparecieron durante la respuesta primaria y
Antígenos T-independientes que se activan y multiplican rápidamente al entrar de nuevo en
Pueden activar directamente las células B y no precisan de la co- contacto con el mismo antígeno (memoria inmunológica). Las
laboración T. En estos casos, la respuesta es predominantemente respuestas de tipo secundario sólo ocurren frente a antígenos
IgM y no se genera memoria inmune (respuesta de tipo primario) T-dependientes (MIR).
(MIR). Se diferencian 2 tipos de antígenos Tindependientes: Nota: las molécula CD40 en las células B y el CD40 ligando
• TI-1. en las células T forman un par ligando-receptor crítico para es-
Capacidad intrínseca de activar la célula B. A altas concen- timular el cambio de isotipo, junto con la acción de citokinas
traciones se comportan como mitógenos consiguiendo una derivadas de las células T como IL-4 y TGF-β. Las IL-1, -2, -4, -5
activación policlonal de linfocitos B; el ejemplo clásico es el y -6 actúan sinérgicamente para dirigir la proliferación y dife-
lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram negativas. A renciación de las células B maduras hacia células secretoras de
bajas concentraciones, activan la célula B de forma específica. anticuerpos (células plasmáticas).
Recuerda que el LPS es un PMAP, que es reconocido por un
RRP presenta en la superficie de los macrófagos; está for-
mado por la unión de LBP (proteína de unión a LPS) + CD14
Concentración de anticuerpo
+ TLR-4.
• TI-2.
Su estructura consiste en polímeros de unidades repetiti- IgG
vas (determinantes antigénicos repetidos que provocan el
entrecruzamiento masivo de Ig de superficie activándolo).
Ejemplos son los polisacáridos de las cápsulas bacterianas IgG
IgM
(neumococo, Haemophilus), ficoll, polivinilpirrolidona, dextra- IgM
nos, etc. Tras ser reconocidos por la célula B, estos antígenos
no son presentados a la célula T (MIR). Días
0 7 14 21 28 35 0 7 14 21 28 35
En la respuesta a estos polisacáridos están implicados los linfo- Primera exposición al antígeno Segunda exposición al antígeno
citos B-1 (CD5+). CD5 es un marcador también de células T. En
la vida postnatal ya no se producen en la médula ósea sino que Figura 3. Respuesta inmune primaria y secundaria (MIR).
se autorrenuevan de forma continua en los tejidos linfoides se-
cundarios. Se distribuyen predominantemente en las cavidades
Afinidad y avidez
(peritoneal y pleural). Consiguen una respuesta rápida por
medio de IgM pero de de baja afinidad y sin generar memo- La afinidad mide la fuerza de unión entre un único sitio de
ria. Además, son anticuerpos multirreactivos (capaces de unirse unión al antígeno y su epítopo. La avidez mide la fuerza global
a numerosos ligandos diferentes). Se elevan con frecuencia en de interacción entre un antígeno y un anticuerpo cuando se
procesos autoinmunes. La LLC-B suelen ser CD5+. producen interacciones multivalentes entre los mismos. Esto
implica que moléculas de anticuerpo de baja afinidad, pueden,
Como hemos dicho, un ejemplo de este tipo de antígenos son
a pesar de todo, unirse fuertemente al antígeno ya que muchas
las bacterias encapsuladas. La respuesta inmune frente a ellas
interacciones de baja afinidad pueden dar lugar a una interac-
no genera memoria; sin embargo, podemos fabricar vacunas.
ción de gran avidez.
Es posible generar respuesta secundaria y memoria por medio
de su conjugación a un carrier (se estudia en el tema 6.
Inmunoterapia). Reacción antigénica cruzada
Existen mitógenos policlonales capaces de activar células B, Un Ac desarrollado contra un epítopo A es capaz de reaccionar
como el ya mencionado LPS de las bacterias gram negativas y con otro epítopo B que, casualmente, presenta similitudes en
el Fitolaca (PKW), que también activa a los linfocitos T. su estructura conformacional.
27
Manual AMIR · Inmunología
IgG IgM
IgG
Es la inmunoglobulina más abundante (MIR). Constituye el
75% del total de las Igs séricas. Su nivel medio es de 800 a
1500 mg/dl. Un 45% se distribuye intravascularmente. Su vida
media es de 21 días (la mayor de todas las Igs). Tiene estruc-
tura monomérica y un peso molecular 150.000. Presenta cuatro
dominios en la cadena pesada. Activa el complemento por vía
clásica (IgG1++, IgG2+, IgG3++, pero no la IgG4) (MIR). Di-
funde muy bien por las membranas al interior de los espacios
extracelulares y de hecho es la única Ig capaz de atravesar IgD IgA IgE
la placenta (MIR 13, 212; MIR) (sobre todo IgG1 e IgG3).
Es la Ig más abundante en secreciones internas (MIR). Es la
inmunoglobulina de mayor concentración en el recién nacido
(por trasferencia a través de placenta, gracias a una proteína
trasportadora placentaria llamada FcRn) y le van a proteger du-
rante 6-12 meses tras el nacimiento (MIR). Se une por su Fc a la
proteína A de S. aureus (IgG 1, 2, 4). Neutralización de toxinas
bacterianas (antitoxina) (MIR).
Opsonización y citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)
(MIR) debido a que varias células tienen Rc Fc IgG (monocito- Cadena J
macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, NK, B). Es marcador de
respuesta humoral secundaria. Es la forma más frecuente de
mieloma múltiple (paraproteína IgG); recuerda que una frac-
ción de los mielomas múltiples secretan sólo cadenas ligeras
(kappa o lambda) de inmunoglobulinas (MIR). La IgG3 también
se llama factor C3 nefrítico.
IgA
Figura 4. IgA dimérica.
Nivel sérico 220 mg/dl (predomina IgA1, en forma monomérica
−90% del total). Vida media 6 días.
Peso molecular 160.000 (385.000 el dímero), coeficiente de se- 1 2 3 4
Unión de la IgA Transporte hasta Liberación de IgA
dimentación 7s, cuatro dominios en la cadena pesada. Gracias al receptor celular Endocitosis la zona apical de la en la parte apical
al MALT, es la Ig más abundante en las superficies mucosas y de la célula epitelial célula epitelial de la célula epitelial
secreciones externas (bronquios, tubo digestivo, lágrimas, etc.) Zona vascular
(MIR) predominando IgA2, en forma dimérica con cadena J
(sintetizada por la célula plasmática) y componente S (derivado
del receptor poli-Ig de la membrana basal de la célula epitelial, Célula
que acompaña al dímero de IgA durante el transporte a través epitelial
del epitelio). Acción local antibacteriana y antivírica en las mu-
cosas (MIR 17, 50). Bloqueo de potenciales alergenos a nivel de
las mucosas (protección frente alergias). La mayoría de la IgA de
la leche materna queda en la luz del tubo digestivo del lactante
(no se absorbe) (MIR). Protege la superficie del intestino del
recién nacido. Aumenta su producción en la respuesta humoral Membrana
basal
secundaria (MIR).
(Ver figuras 4 y 5) Cadena J Lámina propia
de la mucosa
IgA
IgM Célula secretora
Nivel medio 130 mg/dl (10% de las Ig séricas) (MIR). Distribu- de IgA
ción intravascular en el 80% debido a que es la inmunoglobu-
lina de mayor peso molecular 190.000 (970.000 el pentámero) Figura 5. Proceso de transporte de la IgA a través del epitelio, formación de la
(MIR). Vida media 5 días. Pentámero con cadena J con cinco IgA secretora.
dominios en la cadena pesada. Activa el complemento (++++)
(MIR) por la vía clásica (IgM-unida a Ag formando inmunocom-
plejo) y además con gran eficacia ya que lo hace por 5 sitios a la inmunoglobulinas IgM anti-IgG) (MIR), isohemaglutininas, y
vez (5 Fc). Es el primer isotipo producido en la respuesta inmune aglutininas frías (crioaglutininas). Pierde su actividad aglutinante
humoral (MIR). Es el predominante en la respuesta primaria de después de ser tratada con 2-mercaptoetanol (MIR).
anticuerpos, es útil como marcador de infección aguda (MIR). (Ver figura 6 en la página siguiente)
Puede utilizarse como indicador de infección intrauterina (ya
que es la primera Ig de producción fetal) (MIR). Menor afinidad,
pero mayor avidez que IgG. Ejemplos de Acs IgM de relevancia
clínica son el factor reumatoide (anticuerpo contras las propias
28
Tema 3 · Inmunidad humoral
IgE
También se llama Reargina. Nivel sérico <5 μg/dl. Peso mole-
cular 190.000 D. Cinco dominios en la cadena pesada. Coefi-
ciente de sedimentación 8s. Contenido en hidratos de carbono
12%. Vida media en suero 2 días. Hipersensibilidad tipo I
(Unión mediante receptores FceR de alta afinidad a mastocitos
y basófilos) (MIR). Protege frente a infestaciones helmínti-
cas, ya que los mismos son tapizados por anticuerpos IgE, a
los que se adhieron los eosófilos que poseen Rc Fc IgE, lo que
Cadena J desencadena CCDA. La IgE esta aumentada en enfermedades
alérgicas, helmintiasis y algunas inmunodeficiencias (síndrome
de Job, síndrome de Wiskot Aldrich).
(Ver tabla 1)
Recuerda...
GAMDE
Orden de las cinco clases de Igs de mayor a menor atendiendo a:
- Su concentración en suero
- Su vida media
Figura 6. IgM pentamérica.
- Proteínas monoclonales más frecuentes en el mieloma múltiple
IgD
Nivel sérico 3 mg/dl. Peso molecular 180.000 D. Cuatro domi- 3.3. Linfocitos B
nios en la cadena pesada. Presente como Ig de superficie, junto
a IgM, en linfocito B naive. Intravascular. En ella predomina
lambda sobre kappa (al contrario que las demás). Funciones Constituyen el 15% de los linfocitos circulantes (recuerda: T>B).
desconocidas. Es la célula protagonista de la inmunidad humoral. Sus 2 princi-
pales moléculas de superficie son la Ig de superficie (BCR, para
reconocer antígenos) (MIR) y el HLA-2 (para presentar antíge-
nos) (MIR). Producen inmunoglobulinas que pueden secretar
(anticuerpos).
G A M D E
Dimérica (20%,
ESTRUCTURA Monomérica Pentamérica Monomérica Monomérica
en secreciones)
SUBCLASES 4 2 1 1 1
29
Manual AMIR · Inmunología
30
Tema 3 · Inmunidad humoral
TIPO CELULAR
Cadena μ
transitoriamente
IgD e IgM
en superficie Cadena μ IgM en
IG DE SUPERFICIE Ausente Ausente Ausente
(R pre-B) en citoplasma superficie celular
(procesamiento
alternativo)
Principalmente
intracelular
CD10
CD34 CD19 CD19 CD19
CD19 CD19
CD10 CD20 CD20 CD20
MARCADOR CD34
CD19
CD20
CD38 CD38
CD20
CD21
CD38 CD40
CD38 CD40 CD40 CD40
CD40
Adicionalmente, durante la fase Ag-dependiente de la proli- inmunidad adaptativa. El sistema del complemento fue descu-
feración linfocitaria ocurre la hipermutación somática (mu- bierto hace ya muchos años, como un componente termolábil
taciones puntuales afectando las regiones hipervariables). Este del plasma (MIR) que “complementaba” la acción bactericida
último fenómeno explica la maduración de la afinidad, ob- de ciertos anticuerpos. Está constituido por numerosas proteí-
servada en el curso de la respuesta inmune humoral (MIR 16, nas plasmáticas diferentes que se activan unas a otras según
49) (recuerda el papel clave de la celulas dendríticas foliculares) una secuencia establecida (en cascada) (MIR). Los pasos tem-
y es un fenómeno exclusivo de la inmunoglobulina de los linfo- pranos de la activación consisten en el clivaje proteolítico de
citos B, que no se da en los TCR de los linfocitos T). precursores inactivos que dan lugar a un fragmento grande (b),
que se fija a la superficie del microorganismo y contribuye al
clivaje del siguiente precursor inactivo, y un fragmento pequeño
Cambio de isotipo o clase (“switching”)
(a), que se libera al medio y suele tener propiedades proinfla-
La misma región variable de la cadena pesada puede asociarse matorias. Esta fase temprana de la activación finaliza con la for-
con distintas regiones constantes. Ello se debe a un proceso de mación de un complejo con actividad proteasa denominado C3
recombinación genética que coloca la secuencia VDJ junto a convertasa. C3 es el principal componente del complemento.
otro gen C, eliminando el ADN sobrante. Ocurre normalmente
La iniciación de esta fase temprana puede seguir tres vías dife-
durante la fase Ag específica de la respuesta humoral. Recuerda
rentes: la vía clásica (cuando se desencadena por la unión de
que en esta fase es muy importante la interacción entre CD40
moléculas de anticuerpo a sus antígenos, es decir, por medio
y CD40L.
de inmunocomplejos) que activan C1q; la vía de la lectina fi-
jadora de manano (MBL) (iniciada por la unión de la proteína
Concepto de receptores clonotípicos plasmática MBL a carbohidratos que contienen manosa en la
Tras el proceso de generación del receptor de célula B, el lin- superficie de los microorganismos); y la vía alternativa (unión
focito resultante tendrá una inmunoglobulina propia, distinta a la superficie del microorganismo de C3b generado espontá-
a la de los otros linfocitos y su descendencia mantendrá ese neamente).
mismo reordenamiento, generando el mismo receptor con la
misma especificidad hacia un antígeno en concreto (concepto (Ver figura 8 en la página siguiente)
de receptores clonotípicos) (MIR 18, 57).
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Manual AMIR · Inmunología
Opsonización
de patógenos Proteínas reguladoras del complemento
Eliminación de
inmunocomplejos Se trata de factores que inhiben o frenan la activación del sis-
tema del complemento. Entre ellas encontramos CD59 (protec-
MBL: lectina fijadora de manano MASP: serinproteasa asociada a MBL.
tina), DAF (factor acelerador de la degeneración), MCP (proteína
Los isotipos capaces de activar la vía clásica del complemento son IgG e IgM cofactor de membrana), inhibidor de C1 (C1-inhibidor, ver más
(MIR). adelante su relación con el angioedema hereditario) y otras.
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